JPWO2012046681A1 - 脂質代謝関連mRNAの発現抑制剤 - Google Patents
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Abstract
本発明の課題は、Angptl4 mRNA、SCD−1 mRNA及びSREBP1c mRNAからなる群から選択される少なくとも1種の脂質代謝関連mRNAの発現を抑制する医薬を提供することにある。また、本発明の課題は、Angptl4 mRNA、SCD−1 mRNA及びSREBP1c mRNAからなる群から選択される少なくとも1種の脂質代謝関連mRNAの発現を抑制することによる、各種疾患の予防及び/又は治療剤を提供することにある。本発明は、下記一般式(I):(式中、各記号は明細書で示される記号と同じ。)で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、上記脂質代謝関連mRNAの発現抑制剤に関するものである。
Description
本発明は、アンジオポエチン様蛋白質4(Angptl4)mRNA、ステロール調節因子結合蛋白質1c(sterol regulatory element−binding protein 1c)mRNA又はステアロイル−補酵素A−不飽和化酵素1(stearoyl−Coenzyme A desaturase 1)mRNAの脂質代謝関連mRNAの発現抑制剤に関する。また、本発明は、アンジオポエチン様蛋白質4、ステロール調節因子結合蛋白質1c又はステアロイル−補酵素A−不飽和化酵素1の脂質代謝関連蛋白の産生抑制剤に関する。
近年、高齢化社会の進行、食生活の欧米化により糖尿病患者、癌、骨粗鬆症などの疾患が増加してきている。日本における平成19年度国民健康・栄養調査によると糖尿病が強く疑われる患者数は推定890万人となっており、糖尿病は症状が進行すると神経障害、網膜症、腎症や脂質異常症などの合併症を引き起こすことが知られている。また高齢化社会が進むに伴い、骨粗鬆症の患者数も年々増加し、(財)骨粗鬆症財団によると日本におけるその患者数は約1100万人とも言われている。骨粗鬆症による骨折はその後寝たきりとなる危険性も高いため、その予防は重要である。
Angiopoietin−like protein(Angptl)は血管新生に重要な役割を持つAngiopoietinと相同性の高い分泌性糖蛋白質の一つである。AngptlはAngiopoietinとは異なり血管内皮に存在するTie1、Tie2受容体に結合できず、Angiopoietinとは異なる生物学的な作用を持つことが報告されている(非特許文献1参照)。Angptlには幾つかのファミリー蛋白質があり、Angptl1〜Angptl6が同定されているが、その中のAngptl4にはLipoprotein Lipase(LPL)活性及びインスリン抵抗性などへの作用が報告されている(非特許文献2および3参照)。
Angptl4はLPL活性を阻害するため、Angptl4の阻害によりLPLの活性化が起こり血中トリグリセリド濃度は低下する(非特許文献2参照)。更に、LPLの活性化はstreptozotocinにより糖尿病を発症させたマウスにおいて、糖尿病により誘発される血中のコレステロールの上昇を抑制することも報告されている(非特許文献4参照)。このことから、Angptl4の阻害により血中トリグリセリド濃度の低下だけでなく、糖尿病の合併症の改善効果が期待される。
さらに、Angptl4により破骨細胞の骨吸収が高まることが報告されている(非特許文献5参照)。また、Angptl4が乳癌の肺への転移を促進することが報告されている(非特許文献6参照)。このようにAngptl4には様々な生物学的活性が知られている。
また、近年、メタボリックシンドロームの増加に伴い、脂質異常症、糖尿病、高血圧症などの疾患が増加しているが、同様に脂肪肝が見られる患者も増加してきている。脂肪肝の中には飲酒が無いにもかかわらず、肝臓に脂肪が蓄積するものがあり、このような脂肪肝の中にはその後肝硬変や肝癌へと移行するものがある。これは非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)と呼ばれ、現在有効な治療薬がなく、その治療薬の開発が望まれている(非特許文献7参照)。
ステロール調節因子結合蛋白質(SREBP)は脂質代謝に関わる蛋白質の発現量を調節している転写因子である。そのサブタイプとして、SREBP1a、SREBP1c及びSREBP2があるが、このうちSREBP1cは肝臓及び脂肪細胞に多く発現しており、これらの細胞でのトリグリセリド合成を制御している(非特許文献8参照)。
肥満モデルマウスであるob/obマウスのSREBP1cを欠損させると肝臓の脂肪酸合成酵素が減少し、それに伴い肝臓のトリグリセリド量が減少する。このことからSREBP1c活性化と脂肪肝は相関すると考えられ、実際SREBP1cの発現量を上昇させる薬剤を投与することにより脂肪肝が促進されることが報告されている(非特許文献8及び9参照)。
脂肪肝はその後、肝硬変、肝癌へと進行するNASHを発症する可能性があり、SREBP1cはNASHの危険因子であることが示唆されている。SREBP1cを強制発現させたマウスでは加齢に伴い肝臓において脂肪の蓄積及び肝臓の線維化がみられ、NASH様の病態を示すことが報告されている(非特許文献10参照)。このモデルでは肝癌までの進行はみられていないが、SREBP1cの活性化による脂肪肝がNASHへと移行する可能性を示唆するものである。NASHについては効果的な薬剤の開発が急がれており、様々なターゲットに対する薬剤が開発中であるが、SREBP1cも創薬ターゲットの一つとなりうる可能性があると考えられる。
一方で、C型肝炎ウイルス非構造性蛋白質2(HCV NS2)がSREBP1cの転写を亢進し、このことがC型肝炎ウイルス関連脂肪症に対する寄与因子と考えられている(非特許文献11参照)。また、SREBP1cの発現亢進が、腎臓での脂質蓄積、糸球体硬化、尿細管間質性線維化、蛋白尿を引き起こす上で重要な役割を果たしていることが示されている(非特許文献12参照)。また、向精神薬投与による副作用として、髄鞘の機能低下又は形成低下、並びに悪性症候群又は錐体外路症状が示されているが、これら副作用はSREBP1cの発現亢進によるものであることが示唆されている(非特許文献13参照)。
また、近年、肥満が高脂血症、動脈硬化や糖尿病など様々な疾患の原因となることが報告されている。このため抗肥満薬の開発が進められており、中枢に作用し食欲を抑制するカンナビノイド遮断薬、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬や小腸でのリパーゼ阻害による脂質吸収阻害薬などがいくつかの国で上市された。しかしながらこれらの薬剤は有害事象が多数報告されるなど安全性に問題があることから、安全な抗肥満薬が期待されており、現在も様々な抗肥満薬が開発の途中にある。
SCD−1(stearoyl−Coenzyme A desaturase 1)は飽和脂肪酸からモノ不飽和脂肪酸を合成する酵素であり、主にパルミチン酸及びステアリン酸をそれぞれパルミトレイン酸及びオレイン酸へと変換する。SCD−1は不飽和脂肪酸を合成することにより不飽和脂肪酸欠損又は飽和脂肪酸の脂肪毒性から細胞を保護しており、また皮膚においては皮脂腺の発達に重要な役割を果していることが報告されている(非特許文献14)。
一方で、SCD−1欠損マウスにおいては脂肪酸及びトリグリセリドの合成が阻害されたことから、SCD−1が脂質代謝に対して重要な蛋白質であることが示唆されている(非特許文献15)。さらにヒトにおいても不飽和脂肪酸/飽和脂肪酸の比と血中トリグリセリド量とが正の相関を示すことが報告されている他(非特許文献16)、SCD−1の欠損により脂肪酸のAMP activated protein kinase(AMPK)の活性化を介したβ−酸化が促進し体内のエネルギー代謝を亢進していることも報告されている(非特許文献17)。これらの結果から、SCD−1阻害による抗肥満作用が期待され、実際に肥満モデルマウスではSCD−1欠損により体重増加が抑制されている(非特許文献18)。
肥満や過度の脂質の蓄積は動脈硬化やインスリン抵抗性のような生活習慣病の原因となることから、SCD−1阻害には生活習慣病の改善効果も期待されている。SCD−1欠損マウスではグルコース産生の抑制作用とインスリン受容体の下流のシグナル伝達が亢進することによるインスリン抵抗性の改善作用があることが示唆されており(非特許文献19)、SCD−1強制発現により細胞のATP−binding Cassette Transporter A1(ABCA1)蛋白質が減少し、細胞内からのコレステロールの流出が減少することが報告されている(非特許文献20)。これらの結果はSCD−1阻害に脂質改善、抗肥満作用だけでなく動脈硬化や糖尿病の改善効果もあることを示唆しており、SCD−1阻害剤は新たな生活習慣病治療薬として開発が進んでいる。
生化学 第77巻,1412−1417
Arterioscler Thromb Vasc Biol.27,2420−7
Proc Natl Acad Sci U S A.102,6086−91
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J Biol Chem.277,19353−7(2002)
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Journal of General Virology 89,5,1225−1230(2008)
Diabetes 54:8,2328−2335(2005)
Pharmacogenomics Journal 5:5,298−304(2005)
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J Lipid Res.43,1899−907(2002)
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J Clin Invest.116,1686−95(2006)
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本発明の課題は、Angptl4 mRNA、SCD−1 mRNA及びSREBP1c mRNAからなる群から選択される少なくとも1種の脂質代謝関連mRNAの発現を抑制する医薬を提供することにある。また、本発明の課題は、Angptl4 mRNA、SCD−1 mRNA及びSREBP1c mRNAからなる群から選択される少なくとも1種の脂質代謝関連mRNAの発現を抑制することによる、各種疾患の予防及び/又は治療剤を提供することにある。
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を続けた結果、以下の一般式(I)で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物がAngptl4 mRNA、SCD−1 mRNA又はSREBP1c mRNAに対し優れた発現抑制作用を有していること、及びこの物質がAngptl4、SCD−1又はSREBP1cの産生抑制作用を有することを見出し、その結果としてこの物質が各種疾患の予防及び/又は治療にも有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は一般式(I):
(式中、Rは低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、又は低級アルキルスルホニル低級アルキル基を示す。)で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、Angptl4 mRNA、SCD−1 mRNA及びSREBP1c mRNAからなる群から選択される少なくとも1種の脂質代謝関連mRNAの発現抑制剤を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式(I)で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、Angptl4、SCD−1及びSREBP1cからなる群から選択される少なくとも1種の脂質代謝関連蛋白の産生抑制剤を提供するものである。
また、本発明は上記一般式(I)で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、骨粗鬆症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、C型肝炎ウイルス関連脂肪症、悪性症候群、錐体外路症状、糖尿病及び肥満からなる群から選択される少なくとも1つの疾患の予防及び/又は治療剤を提供するものである。
また、本発明は上記一般式(I)で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、腎臓での脂質蓄積、糸球体硬化、尿細管間質性線維化及び蛋白尿からなる群から選択される少なくとも1つの症状を有する腎疾患の予防及び/又は治療剤を提供するものである。
また、本発明は上記一般式(I)で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、癌転移抑制剤、又は髄鞘の機能低下若しくは形成低下抑制剤を提供するものである。
さらに本発明は、Angptl4 mRNA、SCD−1 mRNA及びSREBP1c mRNAからなる群から選択される少なくとも1種の脂質代謝関連mRNAの発現抑制、あるいはAngptl4、SCD−1及びSREBP1cからなる群から選択される少なくとも1種の脂質代謝関連蛋白の産生抑制のための、上記一般式(I)で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
さらに本発明は、骨粗鬆症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、C型肝炎ウイルス関連脂肪症、悪性症候群、錐体外路症状、糖尿病及び肥満からなる群から選択される少なくとも1つの疾患の予防及び/又は治療のための、上記一般式(I)で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
さらに本発明は、腎臓での脂質蓄積、糸球体硬化、尿細管間質性線維化及び蛋白尿からなる群から選択される少なくとも1つの症状を有する腎疾患の予防及び/又は治療のための、上記一般式(I)で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
さらに本発明は、癌転移抑制、又は髄鞘の機能低下若しくは形成低下抑制のための、上記一般式(I)で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
さらに本発明は、Angptl4 mRNA、SCD−1 mRNA及びSREBP1c mRNAからなる群から選択される少なくとも1種の脂質代謝関連mRNAの発現抑制剤、あるいはAngptl4、SCD−1及びSREBP1cからなる群から選択される少なくとも1種の脂質代謝関連蛋白の産生抑制剤の製造のための上記一般式(I)で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用を提供するものである。
さらに本発明は、骨粗鬆症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、C型肝炎ウイルス関連脂肪症、悪性症候群、錐体外路症状、糖尿病及び肥満からなる群から選択される少なくとも1つの疾患の予防及び/又は治療剤の製造のための上記一般式(I)で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用を提供するものである。
さらに本発明は、腎臓での脂質蓄積、糸球体硬化、尿細管間質性線維化及び蛋白尿からなる群から選択される少なくとも1つの症状を有する腎疾患の予防及び/又は治療剤の製造のための上記一般式(I)で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用を提供するものである。
さらに本発明は、癌転移抑制剤、又は髄鞘の機能低下若しくは形成低下抑制剤の製造のための上記一般式(I)で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用を提供するものである。
さらに本発明は、上記一般式(I)で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、Angptl4 mRNA、SCD−1 mRNA及びSREBP1c mRNAからなる群から選択される少なくとも1種の脂質代謝関連mRNAの発現抑制、あるいはAngptl4、SCD−1及びSREBP1cからなる群から選択される少なくとも1種の脂質代謝関連蛋白の産生抑制のための方法を提供するものである。
さらに本発明は、上記一般式(I)で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、骨粗鬆症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、C型肝炎ウイルス関連脂肪症、悪性症候群、錐体外路症状、糖尿病及び肥満からなる群から選択される少なくとも1つの疾患の予防及び/又は治療のための方法を提供するものである。
さらに本発明は、上記一般式(I)で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、腎臓での脂質蓄積、糸球体硬化、尿細管間質性線維化及び蛋白尿からなる群から選択される少なくとも1つの症状を有する腎疾患の予防及び/又は治療のための方法を提供するものである。
さらに本発明は、上記一般式(I)で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、癌転移抑制剤、又は髄鞘の機能低下若しくは形成低下抑制のための方法を提供するものである。
前記一般式(I)で表される化合物は、後述する実施例に具体的に開示されているとおり、Angptl4 mRNA、SCD−1 mRNA又はSREBP1c mRNAに対して強い発現抑制作用を有している。また、これら化合物は、Angptl4、SCD−1又はSREBP1cの産生を抑制することにより、これらのタンパク質が関与する各種疾患の予防及び/又は治療に有効に用いることができる。
本発明の医薬の有効成分は、上記一般式(I)で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である。これらの化合物は、特許文献1に記載されており、コレステロール転送タンパク(CETP)阻害活性を有することが知られている。しかし、Angpt14、SCD−1及びSREBP1cの産生に対してどのような作用をするのかについては知られていない。
本明細書において、「低級アルキルチオ低級アルキル基」、「低級アルキルスルフィニル低級アルキル基」、及び「低級アルキルスルホニル低級アルキル基」における「低級アルキル」部としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数1〜6のアルキル(C1−C6アルキルと表記する)が挙げられる。「C1−C6アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、2−メチルブチル、1−エチルプロピル、n−ヘキシル、イソヘキシル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、3,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル等が挙げられる。
本明細書において、「低級アルキルチオ低級アルキル基」における「低級アルキルチオ」部としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数1〜6のアルキルチオ(C1−C6アルキルチオと表記する)が挙げられる。「C1−C6アルキルチオ」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、n−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、2−メチルブチルチオ、1−エチルプロピルチオ、n−ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、3−メチルペンチルチオ、2−メチルペンチルチオ、1−メチルペンチルチオ、3,3−ジメチルブチルチオ、2,2−ジメチルブチルチオ、1,1−ジメチルブチルチオ、1,2−ジメチルブチルチオ、1,3−ジメチルブチルチオ、2,3−ジメチルブチルチオ、1−エチルブチルチオ、2−エチルブチルチオ等が挙げられる。
本明細書において、「低級アルキルスルフィニル低級アルキル基」における「低級アルキルスルフィニル」部としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数1〜6のアルキルスルフィニル(C1−C6アルキルスルフィニルと表記する)が挙げられる。「C1−C6アルキルスルフィニル」としては、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、n−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、n−ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、sec−ブチルスルフィニル、tert−ブチルスルフィニル、n−ペンチルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル、ネオペンチルスルフィニル、2−メチルブチルスルフィニル、1−エチルプロピルスルフィニル、n−ヘキシルスルフィニル、イソヘキシルスルフィニル、3−メチルペンチルスルフィニル、2−メチルペンチルスルフィニル、1−メチルペンチルスルフィニル、3,3−ジメチルブチルスルフィニル、2,2−ジメチルブチルスルフィニル、1,1−ジメチルブチルスルフィニル、1,2−ジメチルブチルスルフィニル、1,3−ジメチルブチルスルフィニル、2,3−ジメチルブチルスルフィニル、1−エチルブチルスルフィニル、2−エチルブチルスルフィニル等が挙げられる。
本明細書において、「低級アルキルスルホニル低級アルキル基」における「低級アルキルスルホニル」部としては、直鎖、又は分岐鎖の炭素数1〜6のアルキルスルホニル(C1−C6アルキルスルホニルと表記する)が挙げられる。「C1−C6アルキルスルホニル」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニル、n−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、2−メチルブチルスルホニル、1−エチルプロピルスルホニル、n−ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、3−メチルペンチルスルホニル、2−メチルペンチルスルホニル、1−メチルペンチルスルホニル、3,3−ジメチルブチルスルホニル、2,2−ジメチルブチルスルホニル、1,1−ジメチルブチルスルホニル、1,2−ジメチルブチルスルホニル、1,3−ジメチルブチルスルホニル、2,3−ジメチルブチルスルホニル、1−エチルブチルスルホニル、2−エチルブチルスルホニル等が挙げられる。
一般式(I)で表される化合物として、光学的に純粋な異性体又は上記異性体の任意の混合物、ラセミ体、任意の幾何異性体又は幾何異性体の任意の混合物など、任意の立体異性体又はそれらの任意の混合物を使用することができる。
一般式(I)で表される化合物の立体異性体の例としては、次の一般式(II)及び一般式(III)で表される化合物が挙げられる。
(式中、Rは前記と同じものを示す)
一般式(I)〜(III)中、Rとしては、低級アルキルスルホニル低級アルキル基が好ましく、さらにC1〜C6アルキルスルホニルC1〜C6アルキル基が好ましく、特に2−(メチルスルホニル)エチル基が好ましい。
一般式(I)で表される化合物には、生体内において代謝されて一般式(I)で表される化合物に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて包含される。一般式(I)で表される化合物のプロドラッグを形成可能な基としては、例えば、「プログレス・イン・メディシン(Progress in Medicine)」、ライフサイエンス・メディカ社、1985年、5巻、2157−2161ページに記載されている基や、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻 分子設計163−198ページに記載されている基が挙げられる。
本発明における好ましい化合物としては、例えば、
trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸(化合物1)、
(S)−(−)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸(化合物2)、及び
(R)−(+)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸(化合物3)
を挙げることができるが、本発明の範囲はこれらの化合物に限定されることはない。
trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸(化合物1)、
(S)−(−)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸(化合物2)、及び
(R)−(+)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸(化合物3)
を挙げることができるが、本発明の範囲はこれらの化合物に限定されることはない。
一般式(I)で表される化合物の塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩等が挙げられ、医薬として許容される塩であれば特に制限されない。例えば、酸付加塩であれば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような無機酸との酸付加塩;安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸との酸付加塩が挙げられる。また、塩基付加塩であればナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金属との塩基付加塩;アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、コリジン、ルチジン等のアミン塩;リシン、アルギニン等の有機塩基との塩基付加塩等が挙げられる。
一般式(I)で表される化合物又はその塩の溶媒和物を形成する溶媒としては、水のほか、生理学的に許容される有機溶媒、例えばエタノール、ヘキサン、酢酸エチルなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。本発明の医薬の有効成分としては、例えば、水和物等が挙げられるが、これに限定されるものではない。
一般式(I)で表される化合物は特許文献1に記載された方法により製造することができる。本発明において好ましく使用される化合物1は、上記特許文献1の実施例45に開示されている。また、その鏡像体である化合物2及び化合物3は、化合物1からキラルカラムを用いる方法、化合物1の誘導体より優先晶析法等を用いて分取した後に化合物2に誘導する方法等により製造することができる。
一般式(I)の化合物を含有する医薬は、Angptl4 mRNA、SCD−1 mRNA又はSREBP1c mRNAに対して強い発現抑制作用を有しており、骨粗鬆症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、C型肝炎ウイルス関連脂肪症、悪性症候群、錐体外路症状、糖尿病又は肥満の予防及び/又は治療に有効に用いることができる。また、一般式(I)の化合物を含有する医薬は、腎臓での脂質蓄積、糸球体硬化、尿細管間質性線維化及び蛋白尿からなる群から選択される少なくとも1つの症状を有する腎疾患の予防及び/又は治療、あるいは癌転移抑制剤、又は髄鞘の機能低下若しくは形成低下抑制に有効に用いることができる。
ここで、一般式(I)の化合物を適用可能な骨粗鬆症としては、例えば、原発性骨粗鬆症、続発性骨粗鬆症等が挙げられる。原発性骨粗鬆症としては、例えば、I型骨粗鬆症(閉経後骨粗鬆症)、II型骨粗鬆症(退行性骨粗鬆症または老人性骨粗鬆症)、特発性骨粗鬆症等が挙げられる。一方、一般式(I)の化合物を適用可能な癌の転移抑制としては、例えば、乳房組織から肺組織への癌の転移抑制等が挙げられる。
血管新生に重要な役割を持つAngiopoietinと相同性の高い分泌性糖蛋白質の一つであるAngptlは、Angiopoietinとは異なる生物学的な作用を持つ蛋白でありAngptl1〜Angptl6が同定されているが、これらのうちAngptl4により破骨細胞の骨吸収が高まることが報告されている。破骨細胞の骨吸収の上昇は骨粗鬆症の原因となるため、Angptl4 mRNAの発現を抑制することが骨粗鬆症の予防および治療に繋がると考えられる。一方で、Angptl4により乳癌の肺への転移が促進されることが報告されているため、Angptl4 mRNAの発現を抑制することがある種の癌の転移を抑制することに繋がると考えられる。
肥満モデルマウスであるob/obマウスのSREBP1cを欠損させると肝臓の脂肪酸合成酵素が減少し、それに伴い肝臓のトリグリセリド量が減少することが知られている。このことからSREBP1c活性化と脂肪肝は相関すると考えられ、実際SREBP1cの発現量を上昇させる薬剤を投与することにより脂肪肝が促進されることが報告されている。脂肪肝はその後、NASHを発症する可能性があり、SREBP1cは NASHの危険因子であることが示唆されている。SREBP1cを強制発現させたマウスでは加齢に伴い肝臓において脂肪の蓄積及び肝臓の線維化がみられ、NASH様の病態を示すことが報告されている。従って、一般式(I)の化合物は脂肪肝又はNASHの予防及び/又は治療に有効に用いることができると考えられる。
また、C型肝炎ウイルス非構造性蛋白質2(HCV NS2)がSREBP1cの転写を亢進し、このことがC型肝炎ウイルス関連脂肪症に対する寄与因子と考えられているため、一般式(I)の化合物はC型肝炎ウイルス関連脂肪症の予防及び/又は治療に有効に用いることができると考えられる。また、SREBP1cの発現亢進が、腎臓での脂質蓄積、糸球体硬化、尿細管間質性線維化、蛋白尿を引き起こす上で重要な役割を果たしていることが示されているため、一般式(I)の化合物は腎臓での脂質蓄積、糸球体硬化、尿細管間質性線維化及び蛋白尿からなる群から選択される少なくとも1つの症状を有する腎疾患の予防及び/又は治療に有効に用いることができると考えられる。さらに、向精神薬投与による副作用である髄鞘の機能低下又は形成低下、並びに悪性症候群又は錐体外路症状はSREBP1cの発現亢進によるものであると考えられているため、一般式(I)の化合物は髄鞘の機能低下又は形成低下抑制、並びに悪性症候群又は錐体外路症状の予防及び/又は治療に有効に用いることができると考えられる。
本発明に係る化合物を適用可能な糖尿病としては、例えば、1型糖尿病、2型糖尿病等が挙げられる。一方、一般式(I)の化合物を適用可能な肥満としては、例えば、内臓脂肪型肥満、皮下脂肪型肥満等が挙げられる。
生体内におけるSCD−1の欠損により脂肪酸のAMP activated protein kinase(AMPK)の活性化を介したβ−酸化が促進され、体内のエネルギー代謝が亢進されていることも報告されており、また実際に肥満モデルマウスではSCD−1欠損により体重増加が抑制されたことが報告されているため、一般式(I)の化合物は肥満の予防及び/又は治療に有効に用いることができると考えられる。一方で、SCD−1欠損マウスではインスリン受容体の下流のシグナル伝達が亢進されることによるインスリン抵抗性の改善作用が報告されているため、一般式(I)の化合物は糖尿病の予防及び/又は治療に有効に用いることができると考えられる。
本発明の医薬は、上記の一般式(I)で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む。本発明の医薬としては上記の有効成分自体を投与してもよいが、好ましくは、当業者に周知の方法によって製造可能な経口用あるいは非経口用の医薬組成物として投与することができる。経口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、静脈内注射剤や筋肉内注射剤などの注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
上記の医薬組成物は、薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物を加えて製造することができる。薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物の例としては、例えば、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、希釈剤などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
本発明の医薬の投与量は特に限定されず、疾患の種類、予防又は治療の目的、有効成分の種類などに応じて適宜選択することができ、さらに患者の体重や年齢、症状、投与経路など通常考慮すべき種々の要因に応じて、適宜増減することができる。例えば、経口投与の場合には成人一日あたり一般式(I)で表される化合物の重量として1日あたり0.1mgから1000mg、好ましくは1mgから1000mg、より好ましくは1mgから500mgで用いることができるが、投与量は当業者に適宜選択可能であり、上記の範囲に限定されることはない。
次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s:シングレット(singlet)
d:ダブレット(doublet)
t:トリプレット(triplet)
q:クアルテット(quartet)
m:マルチプレット(multiplet)
br:ブロード(broad)
J:カップリング定数(coupling constant)
Hz:ヘルツ(Hertz)
CDCl3:重クロロホルム
1H−NMR:プロトン核磁気共鳴
s:シングレット(singlet)
d:ダブレット(doublet)
t:トリプレット(triplet)
q:クアルテット(quartet)
m:マルチプレット(multiplet)
br:ブロード(broad)
J:カップリング定数(coupling constant)
Hz:ヘルツ(Hertz)
CDCl3:重クロロホルム
1H−NMR:プロトン核磁気共鳴
製造例1
化合物1は、国際公開第2008/129951号パンフレットの実施例45に開示されている方法に従って製造したものを使用した。また、化合物1の両鏡像体である化合物2及び化合物3は、化合物1を下記条件のキラルカラムを用いる分取により単離したものを使用した。
化合物1は、国際公開第2008/129951号パンフレットの実施例45に開示されている方法に従って製造したものを使用した。また、化合物1の両鏡像体である化合物2及び化合物3は、化合物1を下記条件のキラルカラムを用いる分取により単離したものを使用した。
Column:CHIRALCEL OD−H(4.6×250mm)
Flow rate:1.0mL/min
Detector:UV 242nm
Temp.:40℃
Mobile phase:Hexane/EtOH/TFA=90/10/0.1
Retention time:(R)−(+)−form 21.3min,(S)−(−)−form 23.7min
Flow rate:1.0mL/min
Detector:UV 242nm
Temp.:40℃
Mobile phase:Hexane/EtOH/TFA=90/10/0.1
Retention time:(R)−(+)−form 21.3min,(S)−(−)−form 23.7min
化合物2
1H−NMR(CDCl3)δ:0.80−0.96(7H,m),1.38(1H.m),1.47(3H,d,J=7.1Hz),1.65−1.77(5H,m),2.19(2H,d,J=6.8Hz),2.72(1H,m),2.81−2.91(3H,m),3.08(3H,s),3.45(2H,t,J=5.4Hz),4.44(2H,t,J=5.4Hz),4.62(1H,d,J=17.1Hz),4.86(1H,d,J=17.1Hz),6.21(1H,q,J=7.1Hz),7.13(1H,d,J=8.3Hz),7.19(1H,s),7.38(1H,d,J=8.3Hz),7.71(1H,s),7.73(2H,s),8.15(2H,s).
[α]D 20=−46.68(c=1.0,CHCl3)
1H−NMR(CDCl3)δ:0.80−0.96(7H,m),1.38(1H.m),1.47(3H,d,J=7.1Hz),1.65−1.77(5H,m),2.19(2H,d,J=6.8Hz),2.72(1H,m),2.81−2.91(3H,m),3.08(3H,s),3.45(2H,t,J=5.4Hz),4.44(2H,t,J=5.4Hz),4.62(1H,d,J=17.1Hz),4.86(1H,d,J=17.1Hz),6.21(1H,q,J=7.1Hz),7.13(1H,d,J=8.3Hz),7.19(1H,s),7.38(1H,d,J=8.3Hz),7.71(1H,s),7.73(2H,s),8.15(2H,s).
[α]D 20=−46.68(c=1.0,CHCl3)
化合物3
1H−NMR(CDCl3)δ:化合物2と同じ
[α]D 20=+48.92(c=1.0,CHCl3)
1H−NMR(CDCl3)δ:化合物2と同じ
[α]D 20=+48.92(c=1.0,CHCl3)
製造例2:優先晶析法による、実質的に光学的に純粋な(S)体化合物2の製造
本発明者らが実施した、優先晶析法による実質的に光学的に純粋な(S)体化合物2の製造方法の概略をスキーム1として以下に示す。
なお、各化合物の絶対配置は、工程1で確認された(R)−1−ブロモ−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エタンの絶対配置から判断した。
また、工程6で得られた(S)体化合物2((S)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸)の光学純度は、上記製造例1に記載の条件によるキラルHPLC分析により決定した。
さらに、工程1で得られた1−ブロモ−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エタン、工程4及び5で得られたtrans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステルの光学純度は、それぞれ下記条件によるキラルHPLC分析により決定した。
本発明者らが実施した、優先晶析法による実質的に光学的に純粋な(S)体化合物2の製造方法の概略をスキーム1として以下に示す。
なお、各化合物の絶対配置は、工程1で確認された(R)−1−ブロモ−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エタンの絶対配置から判断した。
また、工程6で得られた(S)体化合物2((S)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸)の光学純度は、上記製造例1に記載の条件によるキラルHPLC分析により決定した。
さらに、工程1で得られた1−ブロモ−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エタン、工程4及び5で得られたtrans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステルの光学純度は、それぞれ下記条件によるキラルHPLC分析により決定した。
1−ブロモ−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エタンのキラルHPLC分析条件
カラム:CHIRALPAK AS−RH
移動相:エタノール/水=60/40
流速:0.5mL/min
カラム温度:25℃
検出波長:220nm
保持時間:第一ピーク/21.8min((R)体)、 第二ピーク/26.0min((S)体)
カラム:CHIRALPAK AS−RH
移動相:エタノール/水=60/40
流速:0.5mL/min
カラム温度:25℃
検出波長:220nm
保持時間:第一ピーク/21.8min((R)体)、 第二ピーク/26.0min((S)体)
trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステルのキラルHPLC分析条件
カラム:CHIRALCEL OD−H
移動相:ヘキサン/エタノール=80/20
流速:1.0mL/min
カラム温度:40℃
検出波長:242nm
保持時間:第一ピーク/11.3min((R)体)、第二ピーク/13.0min((S)体)
カラム:CHIRALCEL OD−H
移動相:ヘキサン/エタノール=80/20
流速:1.0mL/min
カラム温度:40℃
検出波長:242nm
保持時間:第一ピーク/11.3min((R)体)、第二ピーク/13.0min((S)体)
スキーム1
(スキーム中、Etはエチル基を示し、Bnはベンジル基を示す。)
工程1:(R)−1−ブロモ−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エタンの製造
(R)−1−ブロモ−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エタンを下記1−(a)の方法により製造し、その絶対配置を以下の通り確認した。すなわち、得られた(R)−1−ブロモ−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エタンを(S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミンに導いたうえで、市販されている絶対配置既知の(S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミンの標準品と比旋光度の実測値の符号を比較することで確認した。
また、(R)−1−ブロモ−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エタンを別途下記1−(b)の方法によっても製造した。
(R)−1−ブロモ−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エタンを下記1−(a)の方法により製造し、その絶対配置を以下の通り確認した。すなわち、得られた(R)−1−ブロモ−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エタンを(S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミンに導いたうえで、市販されている絶対配置既知の(S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミンの標準品と比旋光度の実測値の符号を比較することで確認した。
また、(R)−1−ブロモ−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エタンを別途下記1−(b)の方法によっても製造した。
1−(a):(R)−1−ブロモ−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エタンの製造 その1
アルゴン雰囲気下、1,2−ジブロモ−1,1,2,2−テトラクロロエタン(7.57g、23.2mmol)をトルエン(12.5mL)に溶解し、0℃にてトリフェニルホスフィン(6.1g、23.2mmol)を加え30分間撹拌した。これに(S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エタノール(1)(5.0g、19.4mmol、>99.5%ee)のトルエン溶液(12.5mL)を0℃で10分以上かけて滴下した後、室温まで昇温し、同温にて1時間撹拌した。反応液にn−ヘキサン(25mL)を加え、セライトろ過した。ろ液を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を減圧蒸留(56oC、0.7mmHg)することで、5.52gの(R)−1−ブロモ−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エタン(2)を無色油状物として得た(収率:88.6%)。
アルゴン雰囲気下、1,2−ジブロモ−1,1,2,2−テトラクロロエタン(7.57g、23.2mmol)をトルエン(12.5mL)に溶解し、0℃にてトリフェニルホスフィン(6.1g、23.2mmol)を加え30分間撹拌した。これに(S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エタノール(1)(5.0g、19.4mmol、>99.5%ee)のトルエン溶液(12.5mL)を0℃で10分以上かけて滴下した後、室温まで昇温し、同温にて1時間撹拌した。反応液にn−ヘキサン(25mL)を加え、セライトろ過した。ろ液を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を減圧蒸留(56oC、0.7mmHg)することで、5.52gの(R)−1−ブロモ−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エタン(2)を無色油状物として得た(収率:88.6%)。
キラルHPLC分析:光学純度>99.5%ee(メインピーク:第一ピーク)、転化率≧99%
[α]D 25+59.1(c=1.03,CHCl3)
1H‐NMR(CDCl3)δ: 2.08(3H,d,J=7.1Hz),5.21(1H,q,J=7.1Hz),7.81(1H,s),7.87(2H,s)
[α]D 25+59.1(c=1.03,CHCl3)
1H‐NMR(CDCl3)δ: 2.08(3H,d,J=7.1Hz),5.21(1H,q,J=7.1Hz),7.81(1H,s),7.87(2H,s)
(R)−1−ブロモ−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エタンの絶対配置の確認
上記1−(a)で得られた(R)−1−ブロモ−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エタン(2)(106mg、0.336mmol、99%ee)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(1mL)にアジ化ナトリウム(64.4mg、0.990mmol)を加え−18〜−15℃にて4時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル/n−ヘキサン(1:1)及び水より抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することで111.5mgの1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアジド(粗生成物:111.5mg)を得た。
上記1−(a)で得られた(R)−1−ブロモ−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エタン(2)(106mg、0.336mmol、99%ee)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(1mL)にアジ化ナトリウム(64.4mg、0.990mmol)を加え−18〜−15℃にて4時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル/n−ヘキサン(1:1)及び水より抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することで111.5mgの1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアジド(粗生成物:111.5mg)を得た。
1H‐NMR(CDCl3)δ:1.61(3H,d,J=6.8Hz),4.79(1H,q,J=6.8Hz),7.78(2H,s),7.84(1H,s)
得られた1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアジド(粗生成物:111.5mg)をメタノール(6mL)に溶解し、パラジウム−フィブロイン(18mg)を加え水素置換し、室温で1時間撹拌した。セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1〜5:1)にて精製し、77.6mgの1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミンを無色油状物として得た(収率:91%、2工程)。
1H‐NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,d,J=6.8Hz),1.58(2H,br‐s),4.30(1H,q,J=6.8Hz),7.75(1H,s),7.85(2H,s)
得られた1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミンの比旋光度は以下の通りであった。
[α]D 25 −15.9(c=1.31,CHCl3)
[α]D 25 −15.9(c=1.31,CHCl3)
一方、市販の標準品((S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミン(セントラル硝子社製:Lot.0102000:光学純度:99%ee))の比旋光度は以下の通りであった。
[α]D 25 −15.9(c=1.15,CHCl3)
[α]D 25 −15.9(c=1.15,CHCl3)
比旋光度の実測値の符号が、市販の標準品の符号と一致したことから、得られた1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミンは(S)体であることが確認された。そして、当該アミンはアジ化物イオンの求核置換反応を経て1−ブロモ−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エタンから得られていることから、上記1−(a)で得られた1−ブロモ−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エタンは(R)体であることが確認された。
1−(b):(R)−1−ブロモ−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エタンの製造 その2
アルゴン雰囲気下、(S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エタノール(1)(300g、1.16mol、96%ee)に水浴下、20℃以下で三臭化リン(157.3g、0.58mol)を滴下し、19〜22℃で30分撹拌した。反応液を冷却し、0℃以下で臭化水素(30%酢酸溶液)(228mL、1.16mol)を滴下し、13〜15℃で16時間撹拌した。反応液を氷水に注加し、n−ヘキサン(3L×2)で抽出した。有機層を合わせ、飽和重曹水(3L)、飽和食塩水(3L)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下(90〜100mmHg)濃縮し、389.2gの粗体を得た。得られた粗体をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル900g、展開溶媒:n−ヘキサン)で精製することにより、349.8gの(R)−1−ブロモ−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エタン(2)を無色油状物として得た(収率93.8%)。
なお、下記の通りキラルHPLC分析において、第一ピークがメインピークとして現れたことから、1−(b)で製造した1−ブロモ−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エタンも1−(a)と同様に、(R)体であることが確認された。
アルゴン雰囲気下、(S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エタノール(1)(300g、1.16mol、96%ee)に水浴下、20℃以下で三臭化リン(157.3g、0.58mol)を滴下し、19〜22℃で30分撹拌した。反応液を冷却し、0℃以下で臭化水素(30%酢酸溶液)(228mL、1.16mol)を滴下し、13〜15℃で16時間撹拌した。反応液を氷水に注加し、n−ヘキサン(3L×2)で抽出した。有機層を合わせ、飽和重曹水(3L)、飽和食塩水(3L)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下(90〜100mmHg)濃縮し、389.2gの粗体を得た。得られた粗体をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル900g、展開溶媒:n−ヘキサン)で精製することにより、349.8gの(R)−1−ブロモ−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エタン(2)を無色油状物として得た(収率93.8%)。
なお、下記の通りキラルHPLC分析において、第一ピークがメインピークとして現れたことから、1−(b)で製造した1−ブロモ−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エタンも1−(a)と同様に、(R)体であることが確認された。
キラルHPLC分析:光学純度>93.9%ee(メインピーク:第一ピーク)、転化率97.8%
1H‐NMR(CDCl3)δ: 2.08(3H,d,J=7.1Hz),5.21(1H,q,J=7.1Hz),7.81(1H,s),7.87(2H,s)
1H‐NMR(CDCl3)δ: 2.08(3H,d,J=7.1Hz),5.21(1H,q,J=7.1Hz),7.81(1H,s),7.87(2H,s)
工程2:trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルチオ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸の、(S)体優位のセミキラル体の製造
アルゴン雰囲気下、特許文献2(国際公開第2008/129951号パンフレット)記載の方法により合成したtrans−[4−([(エチル){2−[({5−[2−(メチルチオ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ]メチル)シクロヘキシル]酢酸エチル(3)(565.4g、0.99mol)の無水テトラヒドロフラン(THF、2.26L)溶液に氷冷下、NaH(60% in oil、119g、2.98mol)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液を−30℃に冷却し、工程1で得られた(R)−1−ブロモ−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エタン(2)(682g、1.99mol、93.9%ee)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(4.53L)溶液を反応系内が−15℃以下となるように滴下し、−15℃〜−1℃で5時間撹拌した。反応液を氷水(35L)とトルエン(30L)の混合溶液に注加し、pHが6.9になるまでクエン酸を加え、有機層を分離した。
アルゴン雰囲気下、特許文献2(国際公開第2008/129951号パンフレット)記載の方法により合成したtrans−[4−([(エチル){2−[({5−[2−(メチルチオ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ]メチル)シクロヘキシル]酢酸エチル(3)(565.4g、0.99mol)の無水テトラヒドロフラン(THF、2.26L)溶液に氷冷下、NaH(60% in oil、119g、2.98mol)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液を−30℃に冷却し、工程1で得られた(R)−1−ブロモ−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エタン(2)(682g、1.99mol、93.9%ee)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(4.53L)溶液を反応系内が−15℃以下となるように滴下し、−15℃〜−1℃で5時間撹拌した。反応液を氷水(35L)とトルエン(30L)の混合溶液に注加し、pHが6.9になるまでクエン酸を加え、有機層を分離した。
水層をトルエン(20L)で2回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗体を得た。粗体をエタノール(8L)に溶解させ、氷冷下2M NaOH水溶液(1.24L、2.48mol)を加え、50℃にて3.5時間撹拌した。反応液に氷冷下、pH5.4になるまで1M HCl水溶液を加え、水(25L)に注ぎ、酢酸エチル(22L)で2回抽出した。有機層を飽和食塩水(12L)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 21g、展開溶媒:ヘプタン/アセトン=7/1→3/1)で精製することによりtrans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルチオ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸のセミキラル体(4)を得た(黄色油状物、744.1g、収率96%)。
なお、上記工程1に記載の通り絶対配置が確認された(R)−1−ブロモ−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エタン(2)を原料として使用し、アミン(3)による求核置換反応が進行していることから、得られたセミキラル体(4)は(S)体が優位である。
1H‐NMR(CDCl3)δ: 0.85‐0.96(7H,m),1.35‐1.45(4H,m),1.60‐1.78(5H,m),2.18‐2.21(5H,m),2.69(1H,m),2.81‐2.91(5H,m),4.16(2H,q,J=6.8Hz),4.61(1H,d,J=17.1Hz),4.85(1H,d,J=17.1Hz),6.22(1H,q,J=6.8Hz),7.11(1H,d,J=8.6Hz),7.23(1H,s),7.37(1H,d,J=8.3Hz),7.70(1H,s),7.73(2H,s),8.14(2H,s)
工程3:trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルチオ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステルの、(S)体優位のセミキラル体の製造
アルゴン雰囲気下、工程2で得られたtrans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルチオ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸の、(S)体優位のセミキラル体(4)(744.1g、0.95mol)の無水ジクロロエタン(11.6L)溶液に、氷冷下、ベンジルアルコール(113.1g、1.05mol)、WSC・HCl(200.5g、1.05mol)及びDMAP(11.9g、98mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水(10L)を加え、クロロホルム(19L、14L)にて抽出し、有機層を飽和食塩水(12L)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 28g、展開溶媒:ヘプタン/酢酸エチル=6/1)で精製することにより、trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルチオ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステルのセミキラル体(5)を得た(黄色油状物、745.8g、収率90%)。
アルゴン雰囲気下、工程2で得られたtrans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルチオ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸の、(S)体優位のセミキラル体(4)(744.1g、0.95mol)の無水ジクロロエタン(11.6L)溶液に、氷冷下、ベンジルアルコール(113.1g、1.05mol)、WSC・HCl(200.5g、1.05mol)及びDMAP(11.9g、98mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水(10L)を加え、クロロホルム(19L、14L)にて抽出し、有機層を飽和食塩水(12L)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 28g、展開溶媒:ヘプタン/酢酸エチル=6/1)で精製することにより、trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルチオ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステルのセミキラル体(5)を得た(黄色油状物、745.8g、収率90%)。
なお、得られたセミキラル体(5)は、セミキラル体(4)と同様(S)体が優位である。
1H‐NMR(CDCl3)δ: 0.87‐0.95(7H,m),1.37(1H.m),1.43(3H,d,J=7.1Hz),1.65‐1.77(5H,m),2.20(2H,d,J=6.8Hz),2.22(3H,s),2.66‐2.71(2H,m),2.82‐2.91(4H,m),4.15(2H,t,J=6.6Hz),4.62(1H,d,J=17.1Hz),4.85(1H,d,J=17.1Hz),5.10(2H,s),6.21(1H,q,J=7.1Hz),7.10(1H,d,J=8.3Hz),7.22(1H,s),7.28‐7.38(6H,m),7.70(1H,s),7.73(2H,s),8.14(2H,s)
工程4:trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステルの、(S)体優位のセミキラル体の製造
アルゴン雰囲気下、工程3で得られたtrans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルチオ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステルの、(S)体優位のセミキラル体(5)(745.8g、0.87mol)の2−プロパノール(15.2L)溶液に、五塩化タンタル(31.3g、87.3mmol)及び30%過酸化水素水(496mL、4.38mol)を加え、室温にて5時間撹拌した。反応液を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液(3.1L)でクエンチし、水(15L)を加え、クロロホルム(14L、12L)で抽出し、有機層を飽和食塩水(20L)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 26kg、展開溶媒:ヘプタン/酢酸エチル=3/1→2/1)で精製することにより、trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステルのセミキラル体(6)を得た(黄色アモルファス、619.5g、収率79%)。
アルゴン雰囲気下、工程3で得られたtrans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルチオ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステルの、(S)体優位のセミキラル体(5)(745.8g、0.87mol)の2−プロパノール(15.2L)溶液に、五塩化タンタル(31.3g、87.3mmol)及び30%過酸化水素水(496mL、4.38mol)を加え、室温にて5時間撹拌した。反応液を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液(3.1L)でクエンチし、水(15L)を加え、クロロホルム(14L、12L)で抽出し、有機層を飽和食塩水(20L)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 26kg、展開溶媒:ヘプタン/酢酸エチル=3/1→2/1)で精製することにより、trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステルのセミキラル体(6)を得た(黄色アモルファス、619.5g、収率79%)。
なお、得られたセミキラル体(6)は、セミキラル体(4)及びセミキラル体(5)と同様、(S)体が優位である。
キラルHPLC分析:光学純度67.7%ee(メインピーク:第二ピーク)
1H‐NMR(CDCl3)δ:0.87‐0.96(7H,m),1.38(1H.m),1.45(3H,d,J=7.1Hz),1.65‐1.80(5H,m),2.21(2H,d,J=6.6Hz),2.69(1H,m),2.81‐2.91(3H,m),3.08(3H,s),3.44(2H,t,J=5.4Hz),4.44(2H,t,J=5.4Hz),4.64(1H,d,J=17.1Hz),4.86(1H,d,J=17.3Hz),5.10(2H,s),6.19(1H,q,J=6.9Hz),7.12(1H,d,J=8.3Hz),7.19(1H,s),7.30‐7.39(6H,m),7.71(1H,s),7.72(2H,s),8.16(2H,s)
1H‐NMR(CDCl3)δ:0.87‐0.96(7H,m),1.38(1H.m),1.45(3H,d,J=7.1Hz),1.65‐1.80(5H,m),2.21(2H,d,J=6.6Hz),2.69(1H,m),2.81‐2.91(3H,m),3.08(3H,s),3.44(2H,t,J=5.4Hz),4.44(2H,t,J=5.4Hz),4.64(1H,d,J=17.1Hz),4.86(1H,d,J=17.3Hz),5.10(2H,s),6.19(1H,q,J=6.9Hz),7.12(1H,d,J=8.3Hz),7.19(1H,s),7.30‐7.39(6H,m),7.71(1H,s),7.72(2H,s),8.16(2H,s)
工程5:実質的に光学的に純粋な(S)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステルの製造
工程4で得られたtrans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステルの、(S)体優位のセミキラル体(6)(111.7g、123.7mmol、67.7%ee)をエタノール(825mL)に溶解し、別途調製した種晶(下記工程7で製造したラセミ体結晶)2.0mgを15℃〜20℃にて加え、同温にて21時間、0℃にて3時間撹拌した。析出物をろ別し、冷エタノール(165mL)で洗浄した後、母液を減圧濃縮することにより、実質的に光学的に純粋なtrans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステル(7)を得た(黄色アモルファス、66.38g、収率59%)。
なお、得られたtrans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステル(7)は、(S)体優位のセミキラル体(6)からラセミ体優位の結晶をろ別して得られていることから、(S)体である。
工程4で得られたtrans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステルの、(S)体優位のセミキラル体(6)(111.7g、123.7mmol、67.7%ee)をエタノール(825mL)に溶解し、別途調製した種晶(下記工程7で製造したラセミ体結晶)2.0mgを15℃〜20℃にて加え、同温にて21時間、0℃にて3時間撹拌した。析出物をろ別し、冷エタノール(165mL)で洗浄した後、母液を減圧濃縮することにより、実質的に光学的に純粋なtrans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステル(7)を得た(黄色アモルファス、66.38g、収率59%)。
なお、得られたtrans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステル(7)は、(S)体優位のセミキラル体(6)からラセミ体優位の結晶をろ別して得られていることから、(S)体である。
キラルHPLC分析:光学純度>99%ee(メインピーク:第二ピーク)
[α]D 20−42.36(c=1.0w/v%,CHCl3)
[α]D 20−42.36(c=1.0w/v%,CHCl3)
なお、ろ別したラセミ体優位の結晶の光学純度は、キラルHPLC分析の結果、22%eeであった(43.39g、収率39%)。
工程6:実質的に光学的に純粋な(S)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸の製造
窒素雰囲気下、工程5で得られた(S)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステル(7)(34.2g、37.88mmol、>99%ee)のエタノール(340mL)溶液に、10%Pd−C(wet)(3.4g)を加え、水素置換後、室温にて2時間撹拌した。反応懸濁液をセライトろ過し、エタノール(50mL)で洗浄し、洗液を減圧濃縮することにより、実質的に光学的に純粋なtrans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸(化合物2)を得た(白色アモルファス、31.78g、収率100%)。
なお、得られた化合物は、下記比旋光度に示す通り、左旋性の化合物であった。また、得られた化合物は、(S)体であるベンジルエステル(7)よりエステルを脱保護して得られたことから、同様に(S)体である。
窒素雰囲気下、工程5で得られた(S)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステル(7)(34.2g、37.88mmol、>99%ee)のエタノール(340mL)溶液に、10%Pd−C(wet)(3.4g)を加え、水素置換後、室温にて2時間撹拌した。反応懸濁液をセライトろ過し、エタノール(50mL)で洗浄し、洗液を減圧濃縮することにより、実質的に光学的に純粋なtrans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸(化合物2)を得た(白色アモルファス、31.78g、収率100%)。
なお、得られた化合物は、下記比旋光度に示す通り、左旋性の化合物であった。また、得られた化合物は、(S)体であるベンジルエステル(7)よりエステルを脱保護して得られたことから、同様に(S)体である。
キラルHPLC分析:光学純度>99%ee(メインピーク:第二ピーク)
[α]D 20−46.68 (c=1.0,CHCl3)
IR(ATR)cm−1:2921,1706,1479,1279,1134
1H‐NMR(CDCl3)δ:0.80‐0.96(7H,m),1.38(1H.m),1.47(3H,d,J=7.1Hz),1.65‐1.77(5H,m),2.19(2H,d,J=6.8Hz),2.72(1H,m),2.81‐2.91(3H,m),3.08(3H,s),3.45(2H,t,J=5.2Hz),4.44(2H,q,J=5.4Hz),4.62(1H,d,J=17.1Hz),4.86(1H,d,J=17.4Hz),6.21(1H,q,J=7.1Hz),7.13(1H,d,J=8.3Hz),7.19(1H,s),7.38(1H,d,J=6.6Hz),7.71(1H,s),7.73(2H,s),8.15(2H,s)
[α]D 20−46.68 (c=1.0,CHCl3)
IR(ATR)cm−1:2921,1706,1479,1279,1134
1H‐NMR(CDCl3)δ:0.80‐0.96(7H,m),1.38(1H.m),1.47(3H,d,J=7.1Hz),1.65‐1.77(5H,m),2.19(2H,d,J=6.8Hz),2.72(1H,m),2.81‐2.91(3H,m),3.08(3H,s),3.45(2H,t,J=5.2Hz),4.44(2H,q,J=5.4Hz),4.62(1H,d,J=17.1Hz),4.86(1H,d,J=17.4Hz),6.21(1H,q,J=7.1Hz),7.13(1H,d,J=8.3Hz),7.19(1H,s),7.38(1H,d,J=6.6Hz),7.71(1H,s),7.73(2H,s),8.15(2H,s)
工程7:trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステルのラセミ体種晶の製造
特許文献2(国際公開第2008/129951号パンフレット) 実施例45記載の方法により合成したtrans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸(ラセミ体化合物(I))(20g、24.61mmol)の無水ジクロロメタン(200mL)溶液に、氷冷下、ベンジルアルコール(2.93g、27.07mmol)、DMAP(300mg、2.46mmol)及びWSC・HCl(5.19g、27.07mmol)を加え、室温に昇温し、16時間撹拌した。反応液に水(100mL)を加え、クロロホルム(500mL)で抽出し、有機層を2M 塩酸水溶液(100mL)及び飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 350g、展開溶媒:N−ヘキサン/酢酸エチル=3/1→1/1)で精製することにより、trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステル(21.15g、収率95.2%)を白色アモルファスとして得た。
特許文献2(国際公開第2008/129951号パンフレット) 実施例45記載の方法により合成したtrans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸(ラセミ体化合物(I))(20g、24.61mmol)の無水ジクロロメタン(200mL)溶液に、氷冷下、ベンジルアルコール(2.93g、27.07mmol)、DMAP(300mg、2.46mmol)及びWSC・HCl(5.19g、27.07mmol)を加え、室温に昇温し、16時間撹拌した。反応液に水(100mL)を加え、クロロホルム(500mL)で抽出し、有機層を2M 塩酸水溶液(100mL)及び飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 350g、展開溶媒:N−ヘキサン/酢酸エチル=3/1→1/1)で精製することにより、trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステル(21.15g、収率95.2%)を白色アモルファスとして得た。
得られた白色アモルファスのtrans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルチオ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステル(7.9g)をエタノール(40mL)に溶解し、室温で15時間撹拌することにより得られた析出物をろ取し、冷エタノール(20mL)で洗浄し、60℃で4時間減圧乾燥することにより、trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステルのラセミ体結晶(白色結晶性粉末、6.98g、回収率88.4%)を得た。
本製造例2では、部分ラセミ化により光学純度が低下した結果得られる、中程度の光学純度を有する化合物(約50〜90%ee程度、好ましくは約70〜90%eeの光学純度を有する化合物を「セミキラル体」と称している。さらに、当該セミキラル体において、不斉炭素原子がS配置の化合物がR配置の化合物よりも過剰量存在する場合を、「(S)体優位のセミキラル体」と称している。
試験例1
ヒト肝癌細胞株であるHepG2細胞に被検化合物2を添加し、24時間培養後のAngptl4 mRNA発現量をリアルタイム定量RT−PCR法にて測定した。すなわち、HepG2細胞を24穴プレートに2×105cells/wellの濃度で播種し一晩培養後、ジメチルスルホキシド(DMSO)に被検化合物2を0.1mM,1mM,10mMになるように溶解し、培養液に対して1000分の1倍量加えた。CO2インキュベーターにて37℃で8時間培養後、ISOGEN(ニッポンジーン社、カタログ番号31−02501)を500μL加えてtotal RNAの抽出を行った。抽出したtotal RNAからHigh Capacity cDNA Reverse Transcription kit(アプライドバイオシステムズ社、カタログ番号4368813)を用いてcDNAを合成した。ヒトAngptl4 mRNA発現量はヒトAngptl4に特異的なプライマー:センス 5’−CTCAGATGGAGGCTGGACAGT−3’(配列番号1)、アンチセンス 5’−TGATGCTATGCACCTTCTCCA−3’(配列番号2)及びFast SYBR Green master mix(アプライドバイオシステムズ社、カタログ番号4385614)を用いて測定した。測定機器は7900HT Fast Realtime PCR systemを用いた。
ヒト肝癌細胞株であるHepG2細胞に被検化合物2を添加し、24時間培養後のAngptl4 mRNA発現量をリアルタイム定量RT−PCR法にて測定した。すなわち、HepG2細胞を24穴プレートに2×105cells/wellの濃度で播種し一晩培養後、ジメチルスルホキシド(DMSO)に被検化合物2を0.1mM,1mM,10mMになるように溶解し、培養液に対して1000分の1倍量加えた。CO2インキュベーターにて37℃で8時間培養後、ISOGEN(ニッポンジーン社、カタログ番号31−02501)を500μL加えてtotal RNAの抽出を行った。抽出したtotal RNAからHigh Capacity cDNA Reverse Transcription kit(アプライドバイオシステムズ社、カタログ番号4368813)を用いてcDNAを合成した。ヒトAngptl4 mRNA発現量はヒトAngptl4に特異的なプライマー:センス 5’−CTCAGATGGAGGCTGGACAGT−3’(配列番号1)、アンチセンス 5’−TGATGCTATGCACCTTCTCCA−3’(配列番号2)及びFast SYBR Green master mix(アプライドバイオシステムズ社、カタログ番号4385614)を用いて測定した。測定機器は7900HT Fast Realtime PCR systemを用いた。
測定値はβ−Actin mRNAの発現量で補正し、DMSOのみ添加した細胞のAngptl4 mRNA発現量を1とし、被検化合物2を添加した細胞のAngptl4 mRNA発現量をその相対値で算出した。結果を図1に示す。図1からわかるように、本作用が他のCETP阻害薬アナセトラピブ(Anacetrapib)においては発現しないことから、本作用はCETP阻害作用に起因するものではなく、本発明化合物特有の作用であると考えられた。
以上の薬理試験結果より、一般式(I)の化合物は、強力かつ持続的なAngptl4 mRNAの発現抑制作用を有することが明らかとなった。
試験例2
ヒト肝癌細胞株であるHepG2細胞に被検化合物2を添加し24時間培養後のSREBP1c mRNA発現量をリアルタイム定量RT−PCR法にて測定した。すなわち、HepG2細胞を24穴プレートに2×105cells/wellの濃度で播種し一晩培養後、ジメチルスルホキシド(DMSO)に被検化合物2を0.1mM、1mM、10mMになるように溶解し、培養液に対して1000分の1倍量加えた。CO2インキュベーターにて37℃で8時間培養後、ISOGEN(ニッポンジーン社、カタログ番号31−02501)を500μL加えてtotal RNAの抽出を行った。抽出したtotal RNAからHigh Capacity cDNA Reverse Transcription kit(アプライドバイオシステムズ社、カタログ番号4368813)を用いてcDNAを合成した。ヒトSREBP1c mRNA発現量はヒトSREBP1cに特異的なTaqManプローブ5’−TCGCGGAGCCATGGATTGCACT−3’(配列番号3)とプライマー:センス 5’−GGTAGGGCCAACGGCCT−3’(配列番号4)、アンチセンス 5’−CTGTCTTGGTTGTTGATAAGCTGAA −3’(配列番号5)及びTaqMan Fast Universal PCR Master Mix(アプライドバイオシステムズ社、カタログ番号4367846)を用いて測定した。測定機器は7900HT Fast Realtime PCR systemを用いた。
ヒト肝癌細胞株であるHepG2細胞に被検化合物2を添加し24時間培養後のSREBP1c mRNA発現量をリアルタイム定量RT−PCR法にて測定した。すなわち、HepG2細胞を24穴プレートに2×105cells/wellの濃度で播種し一晩培養後、ジメチルスルホキシド(DMSO)に被検化合物2を0.1mM、1mM、10mMになるように溶解し、培養液に対して1000分の1倍量加えた。CO2インキュベーターにて37℃で8時間培養後、ISOGEN(ニッポンジーン社、カタログ番号31−02501)を500μL加えてtotal RNAの抽出を行った。抽出したtotal RNAからHigh Capacity cDNA Reverse Transcription kit(アプライドバイオシステムズ社、カタログ番号4368813)を用いてcDNAを合成した。ヒトSREBP1c mRNA発現量はヒトSREBP1cに特異的なTaqManプローブ5’−TCGCGGAGCCATGGATTGCACT−3’(配列番号3)とプライマー:センス 5’−GGTAGGGCCAACGGCCT−3’(配列番号4)、アンチセンス 5’−CTGTCTTGGTTGTTGATAAGCTGAA −3’(配列番号5)及びTaqMan Fast Universal PCR Master Mix(アプライドバイオシステムズ社、カタログ番号4367846)を用いて測定した。測定機器は7900HT Fast Realtime PCR systemを用いた。
測定値はβ−Actin mRNAの発現量で補正し、DMSOのみ添加した細胞のSREBP1c mRNA発現量を1とし、被検化合物2を添加した細胞のSREBP1c mRNA発現量をその相対値で算出した。結果を図2に示す。図2からわかるように、SREBP1c mRNA発現量低下への影響は被検化合物2の方がアナセトラピブ(Anacetrapib)より明らかに強い一方で、被検化合物2とアナセトラピブのCETP阻害作用は同等であるため、SREBP1cmRNA発現量の低下作用はCETP阻害作用と独立していると考えられた。
以上の薬理試験結果より、一般式(I)の化合物は、強力かつ持続的なSREBP1c mRNAの発現抑制作用を有することが明らかとなった。
試験例3
ヒト肝癌細胞株であるHepG2細胞に被検化合物2を添加し24時間培養後のSCD−1 mRNA発現量をリアルタイム定量RT−PCR法にて測定した。すなわち、HepG2細胞を24穴プレートに2×105cells/wellの濃度で播種し一晩培養後、ジメチルスルホキシド(DMSO)に被検化合物2を0.1mM,1mM,10mMになるように溶解し、培養液に対して1000分の1倍量加えた。CO2インキュベーターにて37℃で8時間培養後、ISOGEN(ニッポンジーン社、カタログ番号31−02501)を500μL加えてtotal RNAの抽出を行った。抽出したtotal RNAからHigh Capacity cDNA Reverse Transcription kit(アプライドバイオシステムズ社、カタログ番号4368813)を用いてcDNAを合成した。ヒトSCD−1 mRNA発現量はヒトSCD−1に特異的なプライマー:センス 5’−TGTTCGTTGCCACTTTCTTG−3’(配列番号6)、アンチセンス 5’−AGCTCCAAGTGAAACCAGGA−3’(配列番号7)及びFast SYBR Green master mix(アプライドバイオシステムズ社、カタログ番号4385614)を用いて測定した。測定機器は7900HT Fast Realtime PCR systemを用いた。
ヒト肝癌細胞株であるHepG2細胞に被検化合物2を添加し24時間培養後のSCD−1 mRNA発現量をリアルタイム定量RT−PCR法にて測定した。すなわち、HepG2細胞を24穴プレートに2×105cells/wellの濃度で播種し一晩培養後、ジメチルスルホキシド(DMSO)に被検化合物2を0.1mM,1mM,10mMになるように溶解し、培養液に対して1000分の1倍量加えた。CO2インキュベーターにて37℃で8時間培養後、ISOGEN(ニッポンジーン社、カタログ番号31−02501)を500μL加えてtotal RNAの抽出を行った。抽出したtotal RNAからHigh Capacity cDNA Reverse Transcription kit(アプライドバイオシステムズ社、カタログ番号4368813)を用いてcDNAを合成した。ヒトSCD−1 mRNA発現量はヒトSCD−1に特異的なプライマー:センス 5’−TGTTCGTTGCCACTTTCTTG−3’(配列番号6)、アンチセンス 5’−AGCTCCAAGTGAAACCAGGA−3’(配列番号7)及びFast SYBR Green master mix(アプライドバイオシステムズ社、カタログ番号4385614)を用いて測定した。測定機器は7900HT Fast Realtime PCR systemを用いた。
測定値はβ−Actin mRNAの発現量で補正し、DMSOのみ添加した細胞のSCD−1 mRNA発現量を1とし、被検化合物2を添加した細胞のSCD−1 mRNA発現量をその相対値で算出した。結果を図3に示す。図3からわかるように、SCD−1 mRNA発現量低下への影響は被検化合物2の方がアナセトラピブ(Anacetrapib)より明らかに強い一方で、被検化合物2とアナセトラピブのCETP阻害作用は同等であるため、SCD−1 mRNA発現量の低下作用はCETP阻害作用と独立していると考えられた。
以上の薬理試験結果より、一般式(I)の化合物は、強力かつ持続的なSCD−1 mRNAの発現抑制作用を有することが明らかとなった。
一般式(I)の化合物またはそれを含有する医薬は、Angptl4 mRNA、SCD−1 mRNA又はSREBP1c mRNAに対して強い発現抑制作用を有している。また、これら化合物は、Angptl4、SCD−1又はSREBP1cの産生を抑制することにより、上記の通りこれらのタンパク質が関与する各種疾患の予防及び/又は治療に有効に用いることができる。
Claims (52)
- 一般式(I)で表される化合物が、trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、(S)−(−)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、又は(R)−(+)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸である、請求項1に記載の発現抑制剤。
- 一般式(I)で表される化合物が、trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、(S)−(−)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、又は(R)−(+)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸である、請求項3に記載の産生抑制剤。
- 癌の転移抑制が、乳房組織から肺組織への癌の転移抑制である、請求項5に記載の癌の転移抑制剤。
- 一般式(I)で表される化合物が、trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、(S)−(−)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、又は(R)−(+)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸である、請求項5又は6に記載の癌の転移抑制剤。
- 一般式(I)で表される化合物が、trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、(S)−(−)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、又は(R)−(+)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸である、請求項8に記載の予防及び/又は治療剤。
- 一般式(I)で表される化合物が、trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、(S)−(−)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、又は (R)−(+)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸である、請求項10に記載の予防及び/又は治療剤。
- 一般式(I)で表される化合物が、trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、(S)−(−)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、又は(R)−(+)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸である、請求項12に記載の髄鞘の機能低下又は形成低下抑制剤。
- 一般式(I)で表される化合物が、trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、(S)−(−)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、又は(R)−(+)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸である、請求項14に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
- 一般式(I)で表される化合物が、trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、(S)−(−)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、又は(R)−(+)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸である、請求項16に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
- 癌の転移抑制が、乳房組織から肺組織への癌の転移抑制である、請求項18に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
- 一般式(I)で表される化合物が、trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、(S)−(−)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、又は(R)−(+)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸である、請求項18又は19に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
- 一般式(I)で表される化合物が、trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、(S)−(−)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、又は(R)−(+)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸である、請求項21に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
- 一般式(I)で表される化合物が、trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、(S)−(−)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、又は(R)−(+)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸である、請求項23に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
- 一般式(I)で表される化合物が、trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、(S)−(−)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、又は(R)−(+)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸である、請求項25に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
- 一般式(I)で表される化合物が、trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、(S)−(−)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、又は(R)−(+)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸である、請求項27に記載の使用。
- 一般式(I)で表される化合物が、trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、(S)−(−)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、又は(R)−(+)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸である、請求項29に記載の使用。
- 癌の転移抑制が、乳房組織から肺組織への癌の転移抑制である、請求項31に記載の使用。
- 一般式(I)で表される化合物が、trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、(S)−(−)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、又は(R)−(+)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸である、請求項31又は32に記載の使用。
- 一般式(I)で表される化合物が、trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、(S)−(−)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、又は(R)−(+)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸である、請求項34に記載の使用。
- 一般式(I)で表される化合物が、trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、(S)−(−)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、又は (R)−(+)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸である、請求項36に記載の使用。
- 一般式(I)で表される化合物が、trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、(S)−(−)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、又は(R)−(+)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸である、請求項38に記載の使用。
- 一般式(I)で表される化合物が、trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、(S)−(−)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、又は(R)−(+)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸である、請求項40に記載の方法。
- 一般式(I)で表される化合物が、trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、(S)−(−)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、又は(R)−(+)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸である、請求項42に記載の方法。
- 癌の転移抑制が、乳房組織から肺組織への癌の転移抑制である、請求項44に記載の方法。
- 一般式(I)で表される化合物が、trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、(S)−(−)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、又は(R)−(+)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸である、請求項44又は45に記載の方法。
- 一般式(I)で表される化合物が、trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、(S)−(−)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、又は(R)−(+)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸である、請求項47に記載の方法。
- 一般式(I)で表される化合物が、trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、(S)−(−)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、又は (R)−(+)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸である、請求項49に記載の方法。
- 一般式(I)で表される化合物が、trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、(S)−(−)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸、又は(R)−(+)−trans−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸である、請求項51に記載の方法。
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