JPWO2009123221A1 - 細胞保護作用を有するピリミジン誘導体およびその用途 - Google Patents

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Abstract

【課題】細胞保護剤として、特に脳細胞傷害又は脳細胞死の抑制剤として、例えば、虚血性脳疾患や神経変性疾患などの神経疾患等に対する予防治療薬や、抗酸化作用が有効な疾病に対する予防治療薬を提供する。【解決手段】 式（１）：【化２５３】で表される化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。【選択図】図１

Description

本発明は、優れた細胞保護剤として、詳しくは虚血性脳疾患や神経変性疾患といった神経疾患、あるいは抗酸化作用が有効な種々の疾病に対する予防治療薬として有用な新規ピリミジン誘導体に関する。
細胞死は物理的な要因による壊死性細胞死と、プログラム細胞死（アポトーシス）の２種に大分されるが、様々な疾患における両者の発生原因や機序に関して本質的な違いは無いと考えられており（非特許文献１〜３）、何れも様々な疾病に深く関与している。特に中枢性の疾患においては一度失った神経組織の機能を回復させることが極めて困難であるため、細胞死の様式を問わず脳細胞死をいかに抑制するかが病態を大きく左右する。
脳組織はアストロサイトを含む数多くのグリア細胞と神経細胞、脳血管細胞などから構成されている。一般的に、アストロサイトはストレスに対する抵抗性が神経細胞よりも高く、神経細胞の分化・機能維持の役割を担っていると古くから考えられている。しかし最近では、一部のアストロサイトは神経細胞よりも虚血に対して脆弱であること（非特許文献４）、虚血中心部においては神経細胞死に先行してアストロサイトの細胞死が起きることが知られている（非特許文献５〜７）。また、アルツハイマー病やパーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症といった様々な神経変性疾患や神経精神疾患においてもアストロサイトを含むグリア細胞の異常が多数報告されている（非特許文献８、９）。これらのことから、虚血性脳疾患や神経変性疾患、精神疾患といった神経疾患の予防や治療において、神経細胞だけでなくグリア細胞を含む脳細胞全体の機能を正常に保つことこそが重要であるといえる。
脳梗塞とは脳血管における動脈硬化や、脳以外の血管に生じた血栓が脳に運搬されることなどを原因として、脳血管の閉塞または狭窄により脳の血流が不足して血流障害組織が壊死やアポトーシスに陥る疾病をいう。我が国では近年、高血圧、心臓病、高脂血症、糖尿病などの生活習慣病といわれる疾病が増加しており、それに伴って脳梗塞の危険性が増している。さらに脳梗塞では、認知障害や言語障害、運動機能障害といった重大な後遺症が深刻な問題となることが多いため、脳損傷の拡大を抑制し後遺障害を軽減する画期的な治療法の創出が切望されている。
ところが、これまでのところ真に有効な治療手段は未だ見出されていない。例えば、脳梗塞の原因となった血栓を溶解して血流を再開させるための血栓溶解剤として、組織型プラスミノーゲンアクチベータ（ｔＰＡ）が使用されている。しかし、発症２〜３時間以内のｔＰＡの使用は脳損傷を著明に抑制するものの、発症３時間以降の使用では逆に脳出血や脳浮腫による脳損傷を増悪するリスクが高まることが知られている（非特許文献１０）。このことにより脳梗塞に対するｔＰＡの適応は発症３時間以内の脳梗塞超急性期に限られており、実際に、我が国の臨床現場でｔＰＡが使用されているケースは脳梗塞患者のうちのごく一部に過ぎない。そのため、ｔＰＡのような脳梗塞超急性期治療薬の治療可能時間域（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔｉｍｅ Ｗｉｎｄｏｗ）を拡大するような新たな薬剤の創出が望まれている。また、脳虚血時や血流再開時に生じる過酸化水素などの活性酸素種（フリーラジカル）が脳損傷の増悪に深く関与することが知られていることから（非特許文献１１）、フリーラジカルによる脳細胞死を抑制する薬剤すなわち抗酸化薬が脳梗塞の治療に有効であると考えられている。我が国においては、抗酸化作用に基づいた脳保護薬としてフリーラジカルスカベンジャーであるエダラボンが唯一市販されているが、当該薬剤には急性腎不全や肝機能障害といった重大な副作用が報告されている。その他、脳梗塞に対する薬剤以外の治療手段としては脳低温療法があるが、その維持管理の難しさや免疫力の低下による感染症の危険性等から、多くの施設で簡便に行うことが困難な状況にある。
また、脳虚血時には、神経細胞の異常な脱分極によって過剰量のグルタミン酸が細胞外に放出されるため、近接する神経細胞ではグルタミン酸受容体を介したＣａ２＋の異常流入が起こり、神経細胞死が惹起されることが知られている（非特許文献１２、１３）。さらに、脳梗塞以外の数多くの中枢組織の疾患でも、グルタミン酸作動性神経の異常やグルタミン酸合成・放出・取り込みなどの異常が知られており、グルタミン酸と病態との関連が指摘されている（非特許文献１４〜１８）。従って、グルタミン酸による神経細胞死を抑制することは、虚血性脳疾患とともに数多くの神経疾患の予防や治療にも有効であると考えられる。そのため、グルタミン酸受容体拮抗剤やＣａ２＋チャネル阻害剤の開発が試みられているが、未だ有効な薬剤は創出されておらず、新たな治療薬の創出が望まれている。
以上のように、虚血性脳疾患や神経変性疾患、精神疾患といった神経疾患に対する既存の治療手段は十分な効果を挙げているとは言えず、従って、より効果的な処置手段の創出が切望されている。
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虚血性脳疾患や神経変性疾患、精神疾患といった神経疾患を治療するための薬剤はこれまでにも知られていたが、何れも副作用や有効性などの点でさらなる改善が望まれており、より効果的な新規薬剤の創出が切望されている。
そこで本発明が解決すべき課題は、有効な細胞保護剤、あるいは神経疾患等の様々な疾病に対する予防・治療薬を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決すべく、細胞傷害又は細胞死の抑制に有効な薬剤につき種々検討を進めた。その結果、以下に記述する新規な細胞保護作用を有するピリミジン誘導体、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグが抗酸化作用を有し、また細胞傷害や細胞死に対する抑制効果を有していることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明によれば、ピリミジン誘導体、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグが提供される。上記ピリミジン誘導体は、下記式（１ａ）：
で表される化合物である。
上記式（１ａ）中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（２ａ）：
からそれぞれ独立して選択されるか；あるいは、その何れか一つが、１または２のＲ５により置換されたアミノ基、もしくはフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であって、他の二つが上記式（２ａ）から独立して選択される。
また、本発明によれば、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の何れか１つが、上記式（２ａ）中の式（５）：
である化合物もさらに提供される。
また、本発明によれば、Ｒ２およびＲ３が、上記式（２ａ）中の式（５）：
である化合物もさらに提供される。
また、本発明によれば、Ｒ１が：、上記式（２ａ）中の式（４）：
である化合物もさらに提供される。
上記式（１ａ）中、Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ホルミル基、フェニル基、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表す。なお、上記フェニル基は１または２のＲ６により置換されていてもよい。
上記式（２ａ）中、ｍは、０または１である。また、ｎは、１、２または３である。
また、上記式（２ａ）中、Ｒ５は、−Ｈ、カルボキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルメチル基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ピペラジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルピペラジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、モルホリノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペリジン、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基またはフェニル基を表す。なお、上記アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基中のアミノ基は、１または２の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；あるいは、１つの（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基；により置換されていてもよい。また、上記アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、その炭素鎖中にカルボニル基を含んでもよい。また、上記フェニル基は１または２のＲ６により置換されていてもよい。
また、上記式（２ａ）中、Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アシル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ基、フェニル基、ベンジル基、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基またはヒドロキシル基を表す。
また、上記式（２ａ）中、Ａｒは、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、ピロール基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基；あるいは、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、ピロール基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基が２以上縮環した縮合環基；を表す。なお、上記フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、ピロール基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基；あるいは、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、ピロール基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基が２以上縮環した縮合環基；は、１または２のＲ６により置換されていてもよい。
また、上記式（２ａ）中、Ｇ１は、酸素原子、硫黄原子、あるいは、Ｒ７により置換された炭素原子または窒素原子である。なお、上記Ｇ１がＲ７により置換された炭素原子の場合には、この炭素原子は、隣接する炭素原子との間に不飽和結合を形成してもよい。
例えば、Ｒ７により置換された炭素原子または窒素原子は、式（３）：
により表される構造となる。
また、Ｒ７は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノチオカルボニル基、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルファモイル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アシル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピコリル基、ピリミジル基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基を表す。なお、上記アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、その炭素鎖中にカルボニル基を含んでもよい。また、上記フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピコリル基、ピリミジル基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基は、Ｒ６により置換されていてもよい。
ただし、上記式（１ａ）中で、Ｒ１、Ｒ２、あるいはＲ３の何れか一つが、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または、式（４）：
である場合、Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ホルミル基、ニトロ基、フェニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アミノ基、アセチルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基またはシアノ基である。なお、上記フェニル基は、１または２のＲ６より置換されていてもよい。
また、本発明によれば、上記の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを含む、細胞保護剤が提供される。
さらに、本発明によれば、ピリミジン誘導体あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、を含む細胞保護剤が提供される。上記ピリミジン誘導体は、下記式（１ｂ）：
で表される化合物である。
上記式（１ｂ）中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（２ｂ）：
からそれぞれ独立して選択される。
上記式（１ｂ）中、Ｒ４は、−Ｈ、ベンジル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、ベンジル基またはシアノ基を表す。
上記式（２ｂ）中、ｍは、０または１である。また、ｎは、１、２または３である。
また、上記式（２ｂ）中、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基またはフェニル基を表す。なお、上記フェニル基は、１または２のＲ６により置換されていてもよい。
また、上記式（２ｂ）中、Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アシル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、フェニル基、ベンジル基、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基またはヒドロキシル基を表す。
また、上記式（２ｂ）中、Ａｒは、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、ピロール基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基；あるいは、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、ピロール基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基が２以上縮環した縮合環基；を表す。なお、上記フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、ピロール基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基；あるいは、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、ピロール基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基が２以上縮環した縮合環基；は、１または２のＲ６により置換されていてもよい。
また、上記式（２ｂ）中、Ｇ１は、酸素原子、硫黄原子、あるいは、Ｒ７により置換された炭素原子または窒素原子である。なお、上記Ｇ１がＲ７により置換された炭素原子の場合には、この炭素原子は、隣接する炭素原子との間に不飽和結合を形成してもよい。
例えば、Ｒ７により置換された炭素原子または窒素原子は、式（３）：
により表される構造となる。
また、Ｒ７は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アシル基、ニトロ基、シアノ基またはヒドロキシル基；あるいは、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリミジル基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基；を表す。なお、上記フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリミジル基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基は、Ｒ６により置換されていてもよい。
また、本発明によれば、上記の何れかの化合物（ピリミジン誘導体）、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを含む脳細胞保護剤も提供される。
さらに、本発明によれば、上記の何れかの化合物（ピリミジン誘導体）、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを含む虚血性脳疾患の予防薬または治療薬も提供される。
さらに、本発明によれば、上記の何れかの化合物（ピリミジン誘導体）、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを含む神経疾患の予防薬または治療薬も提供される。
本発明は、特定の化学構造からなるピリミジン誘導体、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを有効成分含むため、細胞傷害等に対する抑制効果を奏する。
グルタミン酸による神経細胞の傷害と化合物の保護作用を説明するための顕微鏡写真である。 グルタミン酸による神経細胞の傷害と化合物の保護作用を説明するためのグラフである。 一過性脳虚血（中大脳動脈９０分閉塞‐再灌流モデル）による梗塞巣形成に対する化合物の効果（脳梗塞率）を説明するためのグラフである。 一過性脳虚血（中大脳動脈１８０分閉塞‐再灌流モデル）による梗塞巣形成に対する化合物の効果（脳梗塞率）を説明するためのグラフである。 一過性脳虚血（中大脳動脈１８０分閉塞‐再灌流モデル）による梗塞巣形成に対する化合物の効果（神経症状）を説明するためのグラフである。 脳血管永久閉塞による梗塞巣形成に対する化合物の効果（脳梗塞率）を説明するためのグラフである。 脳血管永久閉塞による梗塞巣形成に対する化合物の効果（神経症状）を説明するためのグラフである。
発明を実施するための形態
以下、本発明の実施の形態について、詳細に説明する。
〔用語の説明〕
本明細書中においては、次の用語は以下に示す意味を有する。
「ハロゲン」もしくは「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
「ヒドロキシル」という用語は、-ＯＨ基を意味する。
「シアノ」という用語は、-ＣＮ基を意味する。
「アセチル」という用語は、ＣＨ３-(Ｃ=Ｏ)-基を意味する。
「アミノ」という用語は、-ＮＨ２基、あるいは水素が他の原子に置換する二価または三価の基を意味する。
「ニトロ」という用語は、-ＮＯ２基を意味する。
「ホルミル」という用語は、-(Ｃ=Ｏ)Ｈ基を意味する。
「カルボニル」という用語は、二価の基である-(Ｃ=Ｏ)-基を意味する。
「チオカルボニル」という用語は、二価の基である-(Ｃ=Ｓ)-基を意味する。
「アルキル」、「アルケニル」または「シクロアルキル」という用語は、一価の基のみならず、場合によっては二価またはそれ以上の基を意味する。例えば、二価の基を意味する場合、それぞれ、「アルキレン」、「アルケレン」または「シクロアルキレン」と同じ意味で用いられる。
「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」、「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルケニル」または「（Ｃｘ−Ｃｙ）シクロアルキル」という用語の接頭辞は、ｘからｙ個の炭素原子を有するそれぞれの基を意味する。
また、任意の二価以上の基について、単環あるいは複環を形成可能な位置で置換する場合、特に限定されない限り、その二価以上の基は環構造を形成してもよい。
「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」または「（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン」という用語は、１から６の炭素原子を有する、分岐状または直鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルキルなどを含むする。代表的な（Ｃ１−Ｃ６）アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、プロピル(例えば、プロパン-１-イル、プロパン-２-イル(もしくはｉｓｏ-プロピル))、ブチル(例えば、２-メチルプロパン-２-イル(もしくはｔｅｒｔ-ブチル)、ブタン-１-イル、ブタン-２-イル)、ペンチル(例えば、ペンタン-１-イル、ペンタン-２-イル、ペンタン-３-イル)、２-メチルブタン-１-イル、３-メチルブタン-１-イル、ヘキシル(例えば、ヘキサン-１-イル)などが挙げられる。
「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」という用語は、２から６の炭素原子と、少なくとも１つの炭素-炭素二重結合とを有する直鎖状または分岐鎖状の非芳香族性の炭化水素基を意味し、例えば、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ４−Ｃ６）アルケニルなどを含むする。代表的な（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基としては、例えば、ビニル、１-プロペニル、２-プロペニル、ｉｓｏ-プロペニル、１,３-ブタジエニル、１-ブテニル、２-ブテニル、３-ブテニル、２-メチル-１-プロペニル、１-ペンテニル、２-ペンテニル、３-ペンテニル、４-ペンテニル、３-メチル-２-ブテニル、１-ヘキセニル、２-ヘキセニル、３-ヘキセニル、２,４-ヘキサジエニル、および５-ヘキセニルなどが挙げられる。
「（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル」という用語は、２から６の炭素原子と、少なくとも１つの炭素-炭素三重結合とを有する直鎖状または分岐鎖状の非芳香族性の炭化水素基を意味し、例えば、（Ｃ２−Ｃ３）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ６）アルキニルなどを含むする。代表的な（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基としては、例えば、２-プロピニル、２-ブチニルおよび１,３-ヘキサジエン-５-イニルなどが挙げられる。
ここで用いられる「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」という用語は、３から６の炭素原子を有する飽和単環性炭素環を意味する。代表的な（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」という用語は、Ｒが前述のアルキルである-Ｏ-Ｒ基を意味する。同様に、「Ｒオキシ」という用語を用いる場合、それは一価または二価の基である-Ｏ-Ｒ基を意味する。
「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」という用語は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル-Ｏ-基を意味し、例えば、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシなどを含する。代表的な（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、１-プロポキシ、２-プロポキシ)、ブトキシ(例えば、１-ブトキシ、２-ブトキシ、２-メチル-２-プロポキシ)、ペンチルオキシ(１-ペンチルオキシ、２-ペンチルオキシ)、ヘキシルオキシ(１-ヘキシルオキシ、３-ヘキシルオキシ)などが挙げられる。
同様に、「アルキルチオ」という用語は、Ｒが前述のアルキルである-Ｓ-Ｒ基を意味する。同様に、「Ｒチオ」という用語を用いる場合、それは一価または二価の基である-Ｓ-Ｒ基を意味する。
「置換されていてもよい」という用語は、対象の基が、無置換であるか、あるいは、一または複数の特定の置換基により置換されているかのどちらかであることを意味する。例えば、置換数は、１、２、３、４、または５などである。対象の基が複数の置換基により置換されている時、置換基は同じでもよく、異なっていてもよい。
「炭素鎖中にカルボニル基を含んでいてもよい」という用語は、対象の基が、無置換であるか、あるいは、その基を構成する炭素鎖中にカルボニルを含んでいるかの、どちらかであることを意味する。例えば、カルボニル含有数は、１または２などである。例えば、「カルボニル基を含んでいてもよいアルキレン基」は、アルキレン基、アルキレンカルボニル基、カルボニルアルキレン基、アルキレンカルボニルアルキレン基、カルボニルアルキレンカルボニル基を含む。
上記の用語の一部は、構造式中に複数回用いられてもよく、それぞれの用語は、互いに独立した範囲であってもよい。
上記の用語の一部は、組み合わせて用いられ得るが、その場合、最初に記された基が、後に記された基上の置換基となり、置換点（付加点）は、その基全体の最後に記された部分上にある。
〔発明の経緯〕
従来、虚血性脳疾患や神経変性疾患、精神疾患といった神経疾患に対する既存の治療手段は十分な効果を挙げているとは言えず、従って、より効果的な処置手段の創出が切望されていた。
そこで、本発明者らは、細胞傷害又は細胞死の抑制に有効な薬剤につき種々検討を進めた。その結果、以下に記述する細胞保護作用を有するピリミジン誘導体等が優れた抗酸化作用を有し、また細胞傷害や細胞死に対する優れた抑制効果を有していることを見出した。すなわち、本発明者らは、以下に記述するピリミジン誘導体等が、優れた細胞保護剤として、特に脳細胞傷害又は脳細胞死の抑制剤として、詳しくは虚血性脳疾患や神経変性疾患といった神経疾患等に対する予防治療薬や、抗酸化作用が有効な疾病に対する予防治療薬として用いることができることを見出した。
〔実施形態〕
以下に本発明の実施の形態について説明する。
本発明の実施形態に係るピリミジン誘導体は、下記の実施態様１および２に示されるように、一般式（１ａ）または（１ｂ）で表される化合物である。
〔実施態様１〕
本発明のある態様は、式（１ａ）：
［上式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（２ａ）：
［上式中、ｍは０または１であり、ｎは１、２または３であり、
Ｒ５は、−Ｈ、カルボキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルメチル基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（該アミノ基は、１または２の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；あるいは、１つの（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基；により置換されていてもよく、また、炭素鎖中にカルボニル基を含んでもよい）、ピペラジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルピペラジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、モルホリノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペリジン、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、またはフェニル基を表し、該フェニル基は、さらに１または２のＲ６により置換されていてもよく、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アシル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ基、フェニル基、ベンジル基、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基またはヒドロキシル基を表し、
Ａｒは、１または２のＲ６により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、ピロール基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基；あるいは、１または２のＲ６により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、ピロール基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基が２以上縮環した縮合環基；を表し、
Ｇ１は、酸素原子、硫黄原子、あるいは、Ｒ７により置換された炭素原子または窒素原子であり；さらに、Ｒ７により置換された炭素原子の場合は、該炭素原子は、隣接する炭素原子との間に不飽和結合を形成してもよく、
Ｒ７は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（炭素鎖中にカルボニル基を含んでもよい）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノチオカルボニル基、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルファモイル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アシル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基またはアミノ基；あるいは、Ｒ６により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピコリル基、ピリミジル基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基；を表す］
からそれぞれ独立して選択されるか；あるいは、その何れか一つが、１または２のＲ５により置換されたアミノ基、もしくはフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であって、他の二つが上式（２ａ）から独立して選択され、
Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ホルミル基、フェニル基、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、該フェニル基は１または２のＲ６により置換されていてもよく、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、あるいはＲ３の何れか一つが、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または、式（４）：
である場合、Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ホルミル基、ニトロ基、フェニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アミノ基、アセチルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基またはシアノ基であり、該フェニル基は１または２のＲ６により置換されていてもよい］
で表される化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグである。
また、本発明の更なる態様は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の何れか１つが、式（５）：
［上式中、Ｇ１は、酸素原子、硫黄原子、あるいは、Ｒ７により置換された炭素原子または窒素原子であり；さらに、Ｒ７により置換された炭素原子の場合は、該炭素原子は、隣接する炭素原子との間に不飽和結合を形成してもよく、
Ｒ７は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（炭素鎖中にカルボニル基を含んでもよい）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノチオカルボニル基、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルファモイル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アシル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基またはアミノ基；あるいは、Ｒ６により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピコリル基、ピリミジル基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基；を表す］
である上記の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグである。
また、本発明の更なる態様は、Ｒ２およびＲ３が、式（５）：
［上式中、Ｇ１は、酸素原子、硫黄原子、あるいは、Ｒ７により置換された炭素原子または窒素原子であり；さらに、Ｒ７により置換された炭素原子の場合は、該炭素原子は、隣接する炭素原子との間に不飽和結合を形成してもよく、
Ｒ７は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（炭素鎖中にカルボニル基を含んでもよい）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノチオカルボニル基、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルファモイル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アシル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基またはアミノ基；あるいは、Ｒ６により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピコリル基、ピリミジル基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基；を表す］
である上記の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグである。
また、本発明の更なる態様は、Ｒ１が、式（４）：
［上式中、ｎは１、２または３であり、
Ｒ５は、−Ｈ、カルボキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルメチル基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（該アミノ基は、１または２の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；あるいは、１つの（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基；により置換されていてもよく、また、炭素鎖中にカルボニル基を含んでもよい）、ピペラジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルピペラジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、モルホリノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペリジン、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基またはフェニル基を表し、該フェニル基は、さらに１または２のＲ６により置換されていてもよく、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アシル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ基、フェニル基、ベンジル基、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基またはヒドロキシル基を表し、
Ａｒは、１または２のＲ６により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、ピロール基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基；あるいは、１または２のＲ６により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、ピロール基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基が２以上縮環した縮合環基；を表す］
である、上記の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグである。
また、上記の何れかの態様において、さらに好ましくは、Ｒ５は、−Ｈ、カルボキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルメチル基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（該アミノ基は、１または２の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；あるいは、１つの（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基により置換されていてもよく、また、炭素鎖中にカルボニル基を含んでもよい）、ピペラジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルピペラジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、モルホリノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペリジンである。
また、上記の何れかの態様において、さらに好ましくは、Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ基、ニトロ基、アミノ基またはヒドロキシル基である。
また、上記の何れかの態様において、さらに好ましくは、Ａｒは、１または２のＲ６により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、チエニル基またはピロール基；あるいは、１または２のＲ６により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、チエニル基またはピロール基が２以上縮環した縮合環基；である。
また、上記の何れかの態様において、さらに好ましくは、Ｒ７は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（炭素鎖中にカルボニル基を含んでもよい）、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルファモイル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基またはアミノ基；あるいは、Ｒ６により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基またはピリジル基；である。
また、上記の何れかの態様において、さらに好ましくは、Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである。
また、上記の何れかの態様において、Ｒ１、Ｒ２、あるいはＲ３の何れか一つが、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または、式（４）：
である場合、さらに好ましくは、Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ニトロ基、アミノ基、アセチルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基またはシアノ基であり、該フェニル基は１または２のＲ６により置換されていてもよい。
上記実施態様１のピリミジン誘導体の一例としては、例えば、以下の化合物を挙げることができるが、本発明のピリミジン誘導体は、これらの化合物に限定されるものではない。
４，６−ジモルホリノ−５−フェニル−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物４６）
２，４−ジモルホリノ−５−フェニル−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物４７）
５−メトキシ−２，４−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物５０）
５−アセチルアミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物７９）
５−フルオロ−４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物８２）
５−フルオロ−２，４−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物８３）
４−ジメチルアミノ−５−フルオロ−６−モルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物８４）
２−ジメチルアミノ−５−フルオロ−４−モルホリノ−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物８５）
４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２−ジメチルアミノ−５−フルオロ−６−モルホリノピリミジン（化合物８６）
５−フルオロ−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２,６−ジモルホリノピリミジン（化合物８７）
４−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノ）−５−フルオロ−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物８８）
５−フルオロ−２−（イソインドリン−２−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物８９）
４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−５−フルオロ−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物９０）
２−ジメチルアミノ−５−フルオロ−４−モルホリノ−６−[４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル]ピリミジン（化合物９１）
５−フルオロ−４，６−ジモルホリノ−２−[４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル]ピリミジン（化合物９２）
５−フルオロ−４，６−ジモルホリノ−２−（３−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物９３）
５−フルオロ−２，４−ジモルホリノ−６−（３−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物９４）
５−フルオロ−２，４−ジモルホリノ−６−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（化合物９５）
５−フルオロ−２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物９６）
５−フルオロ−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物９７）
５−フルオロ−２−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物９８）
５−フルオロ−４−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物９９）
２−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１００）
４−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１０１）
２−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１０２）
２−［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１０３）
５−フルオロ−２−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１０４）
５−フルオロ−４，６−ジモルホリノ−２−［４−（２，３−キシリル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（化合物１０５）
５−フルオロ−２−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１０６）
５−フルオロ−２−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１０７）
５−フルオロ−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１０８）
２−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１０９）
６−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−ジメチルアミノ−５−フルオロ−４−モルホリノピリミジン（化合物１１０）
２−ジメチルアミノ−５−フルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン（化合物１１１）
２−ジメチルアミノ−５−フルオロ−４−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン（化合物１１２）
４−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−ジメチルアミノ−５−フルオロ−６−モルホリノピリミジン（化合物１１３）
２−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１１４）
４−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１１５）
５−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１１６）
５−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１１７）
２−（４−アセチル−４−フェニルピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１１８）
４−（４−アセチル−４−フェニルピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１１９）
５−フルオロ−４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ピリミジン（化合物１２０）
５−フルオロ−２，４−ジモルホリノ−６−（４−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ピリミジン（化合物１２１）
５−フルオロ−４，６−ジモルホリノ−２−（１，２, ３，４−テトラヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−２−イル）ピリミジン（化合物１２２）
２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−５−フルオロ−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１２３）
４−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−５−フルオロ−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１２４）
５−フルオロ−４−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物１２５）
２，４−ビス［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−６−モルホリノピリミジン（化合物１２６）
５−フルオロ−２−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン（化合物１２７）
５−フルオロ−４−モルホリノ−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−２−［４−（２−メチルフェニルピペラジン−１−イル］ピリミジン（化合物１２８）
２，４−ビス［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−６−モルホリノピリミジン（化合物１２９）
５−クロロ−４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物１３０）
５−アミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１３１）
５−アミノ−４，６−ジモルホリノ−２−［２−（２−チエニル）ビニル］ピリミジン（化合物１３２）
５−アミノ−２−［２−（４−メチルチオフェノ［１，２−ｂ］ピロール−５−イル）ビニル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１３３）
５−アミノ−４，６−ジモルホリノ−２−［２−（ピリジン−４−イル）ビニル］ピリミジン（化合物１３４）
５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１３５）
５−アミノ−４，６−ジモルホリノ−２−［２−（４−ピペリジン−１−イルフェニル）ビニル］ピリミジン（化合物１３６）
５−アミノ−２−［２−（２−メチルフェニル）ビニル］−４，６−ジモルホリノ−ピリミジン（化合物１３７）
５−アミノ−４−ジメチルアミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−６−モルホリノピリミジン（化合物１３８）
５−アミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−４−メチルアミノ−６−モルホリノピリミジン（化合物１３９）
５−ホルミル−４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物１４２）
５−アミノ−２−［４−（４−ジエチルアミノフェニル）ブタン−１，３−ジエニル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１４４）
５−アミノ−２−［４−（４−ジエチルアミノフェニル）ブチル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１４５）
４−[４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル]−５−フルオロ−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１４６）
５−フルオロ−４−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノ−２−（１−ピペラジニル）ピリミジン （化合物１４９）
２−[４−（tert-ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル] −５−フルオロ−４−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン （化合物１５０）
５−フルオロ−４−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノピリミジン （化合物１５１）
５−フルオロ−２−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−モルホリノ−６−（１−ピペラジニル）ピリミジン （化合物１５２）
４−[４−（tert-ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル]−５−フルオロ−２−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン （化合物１５３）
５−フルオロ−２−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノピリミジン （化合物１５４）
５−フルオロ−４−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−モルホリノピリミジン （化合物１５５）
２−[４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル]−５−フルオロ−４−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン （化合物１５６）
５−フルオロ−２−｛４−[２−（tert-ブトキシカルボニルアミノ）エチル]ピペラジン−１−イル｝−４−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン （化合物１５７）
５−フルオロ−４−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノ−２−[２−(ピペラジン−１−イル)−エチルアミノ]ピリミジン （化合物１５８）
２−[２−（４−tert-ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル)エチルアミノ]−５−フルオロ−４−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン （化合物１５９）
５−フルオロ−４−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン （化合物１６０）
４−[４−（tert-ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル]−５−フルオロ−６−モルホリノ−２−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン （化合物１６１）
５−フルオロ−４−モルホリノ−６−（１−ピペラジニル）−２−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン （化合物１６２）
５−フルオロ−４，６−ジモルホリノ−２−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン （化合物１６３）
５−フルオロ−２，４−ジモルホリノ−６−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン （化合物１６４）
５−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノ−２−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン （化合物１６６）
５−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−１−イル）ピリミジン （化合物１６７）
４−[４−（tert-ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル]−５−フルオロ−６−モルホリノ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−１−イル）ピリミジン （化合物１６８）
５−フルオロ−２−（１−ピペラジニル）−４−モルホリノ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−１−イル）ピリミジン （化合物１６９）
５−アミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−４−モルホリノ−６−（１−ピペラジニル）ピリミジン （化合物１７０）
５−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−モルホリノ−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン （化合物１７１）
５−アミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノピリミジン （化合物１７２）
５−アミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−４−モルホリノ−６−[２-（１−ピペラジニル）エチルアミノ]ピリミジン （化合物１７３）
５−アミノ−４−（２−アミノエチルアミノ）−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−６−モルホリノピリミジン （化合物１７４）
５−アミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−４−［４−（２−ジメチルアミノエチル−ピペラジン−1−イル）]−６−モルホリノピリミジン （化合物１７５）
５−アミノ−４−（４−アミノメチルカルボニルピペラジン−１−イル)−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−６−モルホリノピリミジン （化合物１７６）
２−（４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−５−フルオロ−４−モルホリノ−６−［４−（２,３−キシリル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン （化合物１７７）
５−フルオロ−４−モルホリノ−２−（１−ピペラジニル）−６−［４−（２,３−キシリル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン （化合物１７８）
４−（４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−５−フルオロ−６−モルホリノ−２−［４−（２,３−キシリル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン （化合物１７９）
５−フルオロ−４−モルホリノ−６−（１−ピペラジニル）−２−［４−（２,３−キシリル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン （化合物１８０）
４−（４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−５−フルオロ−２−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン （化合物１８１）
５−フルオロ−２−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−モルホリノ−６−（１−ピペラジニル）ピリミジン （化合物１８２）
５−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−モルホリノ−６−［４−（２,３−キシリル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン （化合物１８３）
５−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノ−２−［４−（２,３−キシリル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン （化合物１８４）
５−フルオロ−２−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノピリミジン （化合物１８５）
５−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−モルホリノ−６−［４−（２,３−キシリル）ピペラジン−１−イル］−ピリミジン （化合物１８６）
２−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−モルホリノピリミジン （化合物１８７）
４−（４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−６−モルホリノピリミジン （化合物１８８）
２−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−４−モルホリノ−６−（１−ピペラジニル）ピリミジン （化合物１８９）
２−［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノピリミジン （化合物１９０）
５−フルオロ−４−モルホリノ−２−［４−（４−ピリジニルメチル）ピペラジン−１−イル］−６−［４−（２,３−キシリル）ピペラジン−１−イル］−ピリミジン （化合物１９１）
５−フルオロ−２−［４−（４−ジメチルアミノベンジル）ピペラジン−１−イル］−４−モルホリノ−６−［４−（２,３−キシリル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン （化合物１９２）
２−［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノベンジル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−４−モルホリノ−６−［４−（２,３−キシリル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン （化合物１９３）
２−［４−（４−アミノベンジル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−４−モルホリノ−６−［４−（２,３−キシリル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン （化合物１９４）
５−アミノ−４−（４−tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−６−モルホリノピリミジン （化合物１９５）
５−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−６−モルホリノピリミジン （化合物１９６）
５−アミノ−４−（４−tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ）−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−６−モルホリノピリミジン （化合物１９７）
５−アミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−４−[Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ]−６−モルホリノピリミジン （化合物１９８）
５−アミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−（１−ピペラジニル）−６−モルホリノピリミジン （化合物１９９）
５-アミノ-４-[４-(カルボキシメチル)ピペラジン-1-イル]-２-［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］-６-モルホリノピリミジン （化合物２００）
４-アミノ-２-［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］-６-モルホリル-５-ニトロピリミジン （化合物２０１）
４,５−ジアミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−６−モルホリノピリミジン （化合物２０２）
５−アミノ−４−［４（３−アミノプロピオニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］ピリミジン （化合物２０３）
５−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノ−２−［４−（４−ピリジニルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン （化合物２０４）
５−アミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−４−（４−ジメチルチオカルバモイルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノピリミジン （化合物２０５）
５−アミノ−４−カルバモイルメチルアミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−６−モルホリノピリミジン （化合物２０６）
５−アミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−４−モルホリノ−６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン （化合物２０７）
５-アミノ-２-［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］-４-（１−ピペラジニル）-６-[２-（１−ピペラジニル）エチルアミノ)ピリミジン （化合物２０８）
５−アミノ−４−（３−エトキシカルボニルチオモルホリン−４−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−６−モルホリノピリミジン （化合物２０９）
５-アミノ-４-ジメチルアミノ-２-［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］-６-（１−ピペラジニル）ピリミジン （化合物２１０）
５-アミノ-２-［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］-４-(４-メチルピペラジンー１−イル)-６-（１−ピペラジニル）ピリミジン （化合物２１１）
５-アミノ-４-(４-tert-ブトキシカルボニルメチルピペラジン-１-イル)-２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］-６-モルホリノピリミジン （化合物２１２）
４-(４-アセチルピペラジン-1-イル)-５-アミノ-２-［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］-６-（ピペラジンー１−イル）ピリミジン （化合物２１３）
５-アミノ-４-(４-ジメチルスルファモイルピペラジン-1-イル)-２-[２-(４-メトキシフェニル)エチル]-６-モルホリノピリミジン （化合物２１４）
５-アミノ-４-(４-ジメチルスルファモイルピペラジン-1-イル)-２-[２-(４-メトキシフェニル)ビニル]-６-モルホリノピリミジン （化合物２１５）
５-フルオロ-２-[２-(４-メトキシフェニル)ビニル]-４,６-ジモルホリノピリミジン （化合物２１６）
〔実施態様２〕
本発明の別の態様は、式（１ｂ）：
［上式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（２ｂ）：
［上式中、ｍは０または１であり、ｎは１、２または３であり、
Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基またはフェニル基を表し、該フェニル基は、さらに１または２のＲ６により置換されていてもよく、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アシル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、フェニル基、ベンジル基、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基またはヒドロキシル基を表し、
Ａｒは、１または２のＲ６により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、ピロール基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基；あるいは、１または２のＲ６により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、ピロール基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基が２以上縮環した縮合環基；を表し、
Ｇ１は、酸素原子、硫黄原子、あるいは、Ｒ７により置換された炭素原子または窒素原子であり；さらに、Ｒ７により置換された炭素原子の場合は、該炭素原子は、隣接する炭素原子との間に不飽和結合を形成してもよく、
Ｒ７は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アシル基、ニトロ基、シアノ基またはヒドロキシル基；あるいは、Ｒ６により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリミジル基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基；を表す］
からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ４は、−Ｈ、ベンジル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、ベンジル基またはシアノ基を表す］
で表される化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグである。
上記実施態様２のピリミジン誘導体の一例としては、例えば、以下の化合物を挙げることができるが、本発明のピリミジン誘導体は、これらの化合物に限定されるものではない。
４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物１）
４−ジメチルアミノ−６−モルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物２）
２，４−ジモルホリノ−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物３）
２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物４）
４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物５）
４．６−ジモルホリノ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−２−イル）ピリミジン（化合物６）
２−（６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物７）
４，６−ジモルホリノ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）ピリミジン（化合物８）
２，４−ジモルホリノ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）ピリミジン（化合物９）
２−（イソインドリン−２−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１０）
２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４，６−ジモルホノピリミジン（化合物１１）
４，６−ジモルホリノ−２−[４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル]ピリミジン（化合物１２）
２，４−ジモルホリノ−６−[４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン）−１−イル]ピリミジン（化合物１３）
４，６−ジモルホリノ−２−[４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル]ピリミジン（化合物１４）
２，４−ジモルホリノ−６−[４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル]ピリミジン（化合物１５）
４，６−ジモルホリノ−２−（３−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物１６）
２，４−ジモルホリノ−６−（３−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物１７）
４，６−ジモルホリノ−２−（４−ニトロフェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物１８）
２，４−ジモルホリノ−６−（４−ニトロフェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物１９）
２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物２０）
４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物２１）
２−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物２２）
４−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物２３）
２−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物２４）
４−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物２５）
２−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物２６）
２−［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物２７）
２−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物２８）
４，６−ジモルホリノ−２−［４−（２，３−キシリル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（化合物２９）
２−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物３０）
２−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物３１）
２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物３２）
２−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物３３）
２−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物３４）
４−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物３５）
２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物３６）
４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物３７）
２−（４−アセチル−４−フェニルピペリジン−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物３８）
４−（４−アセチル−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物３９）
４，６−ジモルホリノ−２−［４−フェニル（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）］ピリミジン（化合物４０）
２，４−ジモルホリノ−６−［４−フェニル（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）］ピリミジン（化合物４１）
２−［４−（４−シクロヘキシル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物４２）
４−［４−（４−シクロヘキシル）ピペラジン−１−イル］−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物４３）
５−メチル−４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物４４）
５−メチル−２，４−ジモルホリノ−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物４５）
５−ベンジル−４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物４８）
５−ベンジル−２，４−ジモルホリノ−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物４９）
２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４−ジメチルアミノ−６−モルホリノピリミジン（化合物５１）
４−モルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物５２）
４−（４−ホルミルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物５３）
４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物５４）
６−ジブチルアミノ−４−モルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物５５）
４−モルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−６−プロピルアミノピリミジン（化合物５６）
２，４−ビス（４−フェニル）ピペラジン−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（化合物５７）
４−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物５８）
２，４−ビス［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン（化合物５９）
２−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン（化合物６０）
２−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノ−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル］ピリミジン（化合物６１）
２，４−ビス［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン（化合物６２）
５−アミノ−４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物６３）
５−アミノ−２，４−ジモルホリノ−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物６４）
５−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−モルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物６５）
５−アミノ−２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物６６）
５−アミノ−４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物６７）
５−アミノ−２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−４−ジメチルアミノ−６−モルホリノピリミジン（化合物６８）
５−アミノ−２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−４−ジメチルアミノ−６−チオモルホリノピリミジン（化合物６９）
５−アミノ−４，６−ジモルホリノ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）ピリミジン（化合物７０）
５−アミノ−２−（６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物７１）
５−アミノ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物７２）
５−アミノ−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物７３）
５−アミノ−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４−ジメチルアミノ−６−モルホリノピリミジン（化合物７４）
５−アミノ−４，６−ジモルホリノ−２−[４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル]ピリミジン（化合物７５）
５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物７６）
５−アセチルアミノ−４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物７７）
５−アセチルアミノ−４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物７８）
５−エチルアミノ−４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物８０）
４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−５−エチルアミノ−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物８１）
５−アミノ−４，６−ビス（ジメチルアミノ）−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］ピリミジン（化合物１４０）
５−ジメチルアミノ−４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物１４１）
６−ジメチルアミノ−２−メチル−４−モルホリノ−５−ニトロピリミジン（化合物１４３）
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−モルホリノ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−２−イル）ピリミジン （化合物１６５）
〔本発明の更なる態様〕
本発明の化合物（ピリミジン誘導体）としては、上記実施態様１または２、あるいはそれらに含まれるより具体的な構造の化合物・特定の化合物を用いてもよい。以下の記述も同様に、上記実施態様１または２、あるいはそれらに含まれるより具体的な構造の化合物・特定の化合物（ピリミジン誘導体）に関してのものを含む。
上記ピリミジン誘導体は、その構造中に不斉炭素原子を有する場合、不斉炭素原子由来の異性体およびそれらの混合物（ラセミ体混合物）の何れも含むものとする。
ラセミ体混合物または非ラセミ体混合物から、所望の立体異性体を調製・分離・単離する方法は、当業者には公知であり、例えば結晶化により分離され得るジアステレオ異性体塩または錯体の調製；例えば結晶化、ガス-液体または液体クロマトグラフィーにより分離され得るジアステレオ異性体の調製；光学異性体特異的試薬を用いた一方の光学異性体の選択的反応、例えば酵素的酸化または還元とそれに続く光学異性体の分離；またはキラル環境（例えば結合キラルリガンド結合シリカのようなキラル支持体、またはキラル溶媒の存在下）におけるガス-液体または液体クロマトグラフィーなどにより分離することができる。
さらに、上記ピリミジン誘導体は、例えば、水、エタノールなどのような製薬学的に許容される溶媒に溶解した形態であってもよい。一般に溶解した形態は、本発明の目的については、溶解していない形態と等しいと考えられる。
さらに、上記ピリミジン誘導体は、水和物、溶媒和物または製薬学的に許容される塩（酸付加塩または塩基付加塩）などの形態をとってもよい。「製薬学的に許容される塩」とは、製薬学的に許容可能であり、親化合物の所望の薬理活性を奏することが可能な塩を意味する。製薬学的に許容される塩は、無毒性あるいは人体に適用可能な毒性の範囲内であると解される。適切な製薬学的に許容される塩についての更なる情報は、参照によりここに援用されるRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985、S.M.Bergeら, "Pharmaceutical Salts", J.Pharm.Sci., 1977; 66: 1-19などに記載のように当該技術分野では既知である。
製薬学的に許容される酸付加塩の例には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；並びに、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサノン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、３−(４−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１,２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４,４'−メチレンビス−(３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸)、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ステアリン酸、ムコン酸、およびサリチル酸などの有機酸、などの付加により形成される塩が含まれる。
製薬学的に許容される塩基付加塩の例には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩など、親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオンにより置き換わった塩が含まれる。さらに、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、置換アミンおよび環状アミンなどによる有機塩基由来の塩も含まれる。有機塩基の例には、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ポリアミン樹脂などが含まれる。代表的な有機塩基としては、例えば、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインが挙げられる。
溶媒和物の例には、例えば、ジメチルスルホキシド溶媒和物、ジメチルホルムアミド溶媒和物、あるいは、エタノール溶媒和物、メタノール溶媒和物またはｎ−プロピルアルコール溶媒和物などのアルコール溶媒和物、などの有機溶媒和物などが含まれる。
また、上記ピリミジン誘導体、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物は、非晶質体で存在してもよい。一般に多くの有機化合物やその塩について、様々な結晶多形が存在することが知られており、当該技術分野で周知の各種の方法によって、種々の結晶形を製造することができる。具体的には、例えば、溶融法、エクストルーダーなどにより、非晶質を含む様々な結晶形を製造することができる。また、非晶質体は、賦形剤などを含む固体分散体の形態でも提供され得る。
また、上記ピリミジン誘導体、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物などは、プロドラッグの形態も取り得る。プロドラッグは、例えば、血液中での加水分解により、ｉｎ ｖｉｖｏで変換して、親化合物をもたらす化合物を意味する。一般的な例としては、これに限られるものではないが、カルボキシル基を有する化合物のエステルおよびアミド形が、同様に、アミノ基を有する化合物のアミド形が含まれる。製薬学的に許容されるエステルの例には、これに限られるものではないが、アルキル基が直鎖または分枝鎖であるアルキルエステル（例えば、１から６個の炭素を有する）が含まれる。許容されるエステルには、例えば、シクロアルキエステル、ベンジルなどのアリールアルキルエステルも含まれる。製薬学的に許容されるアミドの例には、これに限られるものではないが、第一級アミド、および第二級および第三級アルキルアミド（例えば、１から６個の炭素を有する）が含まれる。これらのアミドおよびエステルは、当該技術分野で既知の方法に従い、調製することができる。
また、他のプロドラッグも、当該技術分野で既知の方法により調製することができる。一般に、これらの方法によれば、化合物の適切な官能基が修飾される。これらの修飾された官能基は、所定の操作もしくはｉｎ ｖｉｖｏでの変換により、元の官能基を再形成する。プロドラッグについての詳細は、参照によりここに援用されるT.HiguchiおよびV.Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series、およびBioreversible Carriers in Drug Design, ed.Edward B.Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に記載されるように、当該技術分野において既知である。
上記ピリミジン誘導体、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物などの実施の形態には、上記ピリミジン誘導体のＮ−オキシド誘導体および保護化誘導体も含まれる。例えば、上記ピリミジン誘導体が酸化され得る窒素原子を含む場合、窒素原子は、当該技術分野で既知の方法により、Ｎ−オキシドへと変換することができる。上記ピリミジン誘導体が、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、もしくは窒素原子を含む基を含む場合、これらの基は、適切な保護基により保護され得る。適切な保護基の代表例は、その開示内容が参照によりここに援用されるT.W.Greene, protective groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1991中に記載されている。上記ピリミジン誘導体の保護化誘導体もまた、当該技術分野で既知の方法により、調製することができる。
特に限定されて用いられないか、あるいは、矛盾を生じない限り、本明細書中における「ピリミジン誘導体等」という用語は、上記ピリミジン誘導体の取り得る上記の様々な形態のものを全て含めた総称として用いられる。
他の本発明の実施形態は、上記ピリミジン誘導体等を含む組成物、医薬組成物、製剤、医薬または薬剤である。上記の組成物、医薬組成物、製剤、医薬または製剤は、上記ピリミジン誘導体等に加え、製薬学的に許容される補助剤、希釈剤および／または担体を含んでもよい。さらに、上記の組成物、医薬組成物、製剤、医薬または製剤はさらに、他の医薬品または薬剤などを含有してもよい。上記の組成物、医薬組成物、製剤、医薬または製剤が投与される場合、有効量のピリミジン誘導体等を含むことが望ましい。
上記の組成物、医薬組成物、製剤、医薬または薬剤は、経口または非経口で投与可能であり、経口投与の剤型としては、例えば、錠剤、細粒剤、コーティング錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（例えば、硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプセル）、マイクロカプセル剤、シロップ剤などが使用できる。また、非経口投与の剤型としては、例えば、注射剤（用時溶解して用いる注射用凍結乾燥剤を含む）、坐剤などが使用できる。また、リポソーム剤として調製することも可能である。さらに、上記ピリミジン誘導体等を製薬学的に許容可能な溶媒中に予め分散させた液剤として使用することもでき、この場合は、例えば、経口投与用のシロップ剤や非経口投与用の注射剤（用時溶解して用いる注射用凍結乾燥剤を含む）などとして用いることができる。
また、上記の組成物、医薬組成物、製剤、医薬または薬剤は、例えば、溶液、懸濁液、エマルション、マイクロエマルション、多相エマルション、フォーム、膏薬、ペースト、プラスター、軟膏、コート錠剤、リンス、直腸用カプセル、ドロップ、ゲル、スプレー、パウダー、エアゾール、吸入剤、点眼剤、眼軟膏、眼用リンス、輸液、または移植片などとして投与されてもよい。
上記の組成物、医薬組成物、製剤、医薬または薬剤の調製には、補助剤および／または担体（賦形剤）を用いることができる。補助剤としては、例えば、着色剤、甘味剤、着香剤、結合剤、吸着剤、滑沢剤、崩壊剤、軟化剤、懸濁化剤、乳化剤、防腐剤、酸化防止剤、界面活性剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、分散剤、等張剤、湿潤剤、溶解剤、溶解補助剤、および／または吸収促進剤などを用いることができる。これらの各種剤型は、常法に従い調製され、無菌的に調製されてもよい。
また、上記の剤型には、用いられる状況に応じて、腸溶性コーティングなどの機能性コーティングをさらに施されていてもよい。固体投与形態の場合、例えば、腸溶性コーティングのようなコーティングおよびシェルなどを用いて調製することができる。また、このような剤型は、遅延化された様式で、腸管のある部分に化合物を放出させるようにすることもできる。適切な包埋組成物の代表例は、例えば、ポリマー性物質およびロウなどである。また、賦形剤と共に、マイクロカプセル化された形態にしてもよい。
上記の賦形剤（担体）としては、例えば、結晶セルロース、糖類（ブドウ糖、白糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトールなど）、デンプン類（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプンなど）、ケイ酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カルシウム、クエン酸ナトリウム、タルクなどが挙げられる。
上記の崩壊剤としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、アラビアゴム、デンプン類（トウモロコシデンプン、ポテトデンプン、コムギデンプン、タピオカデンプン、コメデンプンなど）、寒天、アルギン酸、ケイ酸塩錯体、トラガント、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。
上記の結合剤としては、例えば、セルロース誘導体、デンプン、アルギナート類、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアガムなどが挙げられる。
上記の湿潤剤としては、例えば、グリセロール、セチルアルコール、およびモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、固体状ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
上記の吸収促進剤としては、例えば、第四級アンモニウム化合物などが挙げられる。
上記の吸着剤としては、例えば、カオリンおよびベントナイトなどが挙げられる。
上記の滑沢剤としては、例えば、カルナウバロウ、硬化油、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カルシウム、サラシミツロウなどが挙げられる。
上記の防腐剤としては、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などが挙げられる。
上記の等張剤としては、例えば、糖、塩化ナトリウムなどが挙げられる。
上記の懸濁化剤としては、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカントなどが挙げられる。
上記の溶解剤としては、例えば、エタノール、希塩酸、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、オリーブ油、スクワレン、スクワラン、生理食塩水、注射用水、ナタネ油、ブドウ糖、プロピレングリコール、ポリソルベート、マクロゴールなどが挙げられる。
上記の溶解補助剤としては、例えば、上記の溶解剤に加えて、さらに、Ｌ−アルギニン、α―シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、Ｄ−ソルビトール、ダイズ油、尿素、白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポピドン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
また、注射可能な薬剤の吸収を遅らせる薬剤として、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどを使用することもできる。
上記の補助剤などの例は、例示にしか過ぎず、所望の効果を奏するものであれば、当該技術分野で既知の様々な補助剤を使用することができる。
上記の組成物、医薬組成物、製剤、医薬または薬剤の経口投与用の液体投与形態には、製薬的に許容可能なエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。このような投与形態は、一般に、例えば、上記ピリミジン誘導体等を、例えば、蒸留水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなど；例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミドのような溶解剤および乳化剤；例えば、綿実油、ラッカセイ油、コーン胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類、およびソルビタンの脂肪酸エステル油のような油；またはこれらの物質の混合物などの担体に、溶解または分散させ、溶液または懸濁液を形成させることにより調製される。
上記の組成物、医薬組成物、製剤、医薬または薬剤の注射に適した投与形態は、生理学的に許容可能な水性または非水性の滅菌溶液、分散液、懸濁液またはエマルション、滅菌した注射用溶液および／または分散液に再構成される滅菌パウダーを用いて調製することができる。適切な水性または非水性担体、希釈液、溶媒またはビヒクルの代表例としては、例えば、蒸留水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど)、適切なそれらの混合物、植物性油(例えばオリーブ油など)、オレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルなどが挙げられる。これらの水性または非水性担体、希釈液、溶媒またはビヒクルは、例えば生理的食塩水のように、さらに適切な塩、ｐＨ調節剤などを含んでいてもよい。
上記の組成物、医薬組成物、製剤、医薬または薬剤の直腸投与に適した投与形態は、例えば、適切な担体（賦形剤）を用いて坐薬として調製することができる。賦形剤は、好ましくは非刺激的賦形剤であり、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または通常の温度では固体状であるが、体温では液状であり、適切な体腔で溶解し、そこで活性成分を放出することのできる坐薬ロウなどが挙げられる。
本発明の化合物の局所適用のための投与形態には、軟膏、パウダー、スプレー、および吸入剤が含まれる。活性成分は、製薬的に許容可能な担体、および必要な場合は任意の防腐剤、バッファー、または噴霧剤と、滅菌条件下で混合される。眼用調製物、眼用軟膏、パウダー、および溶液は、この発明の範囲内に入ると考えられる。
上記の投与形態に調製するための方法は、当該技術分野で既知であり、例えば、参照によりここに援用されるRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed.,(Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)などに記載されている。
上記ピリミジン誘導体等を、哺乳類、特にヒトに適用する場合においては、所望の送達経路に適した任意の剤形を用い、例えば、経口、経皮、皮内、気管支内、鼻内、動脈内、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、経膣、経直腸、舌下、頭蓋内、硬膜外、気管内、眼内または他の局所的部位のような経路により送達することができる。
予防的に用いられる場合も含め、投与の好ましい経路の一例は、対象となる病的状態の重症度に従い投与量などが調節可能で、利用者の生活の質も高くなる経口投与である。
上記ピリミジン誘導体等は、優れた抗酸化作用を有し、細胞傷害や細胞死に対する優れた抑制効果を奏する。そのため、上記ピリミジン誘導体等は、抗酸化作用、または細胞傷害や細胞死に対する抑制作用が有効な疾患の予防薬・治療薬としても用いることができる。例えば、上記ピリミジン誘導体等は、細胞保護剤、特に長時間にわたる虚血などの脳障害に対して有効な脳細胞保護剤、あるいは、虚血性脳疾患、神経変性疾患、または精神疾患といった神経疾患の予防・治療薬などとして用いることができる。
また、上記ピリミジン誘導体等は、抗酸化作用と共に、あるいは独立して、細胞死または細胞傷害から細胞を保護する優れた細胞保護作用も有する。そのため、本発明のある実施態様は、上記ピリミジン誘導体等（例えば、実施態様１または２の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグなど）を含む細胞保護剤；もしくは、上記ピリミジン誘導体等（例えば、実施態様１または２の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグなど）を用いた（細胞と接触させることを含む）細胞の保護方法である。
さらに、上記ピリミジン誘導体等は、脳細胞にも有効であるため、脳細胞に対して好適に用いることができる。すなわち、本発明の更なる実施態様は、上記ピリミジン誘導体等（例えば、実施態様１または２の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグなど）を含む脳細胞保護剤（脳細胞傷害または脳細胞死の抑制剤）；もしくは、上記ピリミジン誘導体等（例えば、実施態様１または２の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグなど）を用いた（脳細胞と接触させることを含む）脳細胞の保護方法（脳細胞の傷害または死の抑制方法）である。
なお、細胞死の形態として壊死性細胞死とアポトーシスがあるが、上記の化合物の細胞傷害又は細胞死に対する抑制効果については、細胞死の様式を問わない。
また、脳細胞には、例えば、脳神経細胞およびアストロサイトが含まれ、脳細胞傷害、脳細胞死の刺激としては、過酸化水素（酸化ストレス）およびグルタミン酸が含まれる。
また、各種細胞（脳細胞・神経細胞などを含む）をｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏにおいて処置するために用いることもできる。
さらに、上記ピリミジン誘導体等は、抗酸化作用、または細胞傷害や細胞死に対する抑制作用が有効な疾患の予防薬・治療薬としても用いることができ、上記ピリミジン誘導体等を哺乳動物に投与することにより、抗酸化作用、または細胞傷害や細胞死に対する抑制作用が有効な疾患の予防、治療を行うことができる。抗酸化作用または細胞傷害や細胞死に対する抑制作用が有効な疾患、および／または上記ピリミジン誘導体等治療上有効な疾患としては、特に限定されるものではないが、例えば、虚血性脳疾患、神経変性疾患または精神疾患などの神経疾患、あるいは、心疾患、肝疾患、腎疾患、膵疾患などの末梢組織の疾患を挙げることができる。特に、虚血性脳疾患または神経疾患に対して好適に用いることができる。
すなわち、本発明の他の実施態様は、上記ピリミジン誘導体等（例えば、実施態様１または２の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグなど）を含む虚血性脳疾患の予防薬または治療薬；もしくは、上記ピリミジン誘導体等（例えば、実施態様１または２の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグなど）を哺乳動物に投与することを含む、虚血性脳疾患の予防方法または治療方法；である。また、本発明の他の実施態様は、上記ピリミジン誘導体等（例えば、実施態様１または２の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグなど）を含む神経疾患の予防薬または治療薬；もしくは、上記ピリミジン誘導体等（例えば、実施態様１または２の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグなど）を哺乳動物に投与することを含む、神経疾患の予防方法または治療方法である。
虚血性脳疾患には、例えば、脳梗塞、脳出血、頭蓋内出血、くも膜下出血、高血圧性脳疾患、脳塞栓症、または一過性脳虚血発作などが含まれる。本発明のある実施態様では、虚血性脳疾患は、脳梗塞である。また、他の実施態様では、虚血性脳疾患は、一過性脳虚血発作である。また、他の実施態様では、頭蓋内出血、脳出血、くも膜下出血、高血圧性脳疾患、または脳塞栓症である
神経疾患には、例えば、アルツハイマー病、頭部外傷、脊髄損傷、脳性麻痺、ハンチントン病、ピック病、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、エイズ脳症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、小脳失調症、てんかん、緑内障、うつ病、または統合失調症などが含まれる。すなわち、本発明のある実施態様では、神経疾患は、アルツハイマー病、頭部外傷、脊髄損傷、脳性麻痺、ハンチントン病、ピック病、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、エイズ脳症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、緑内障、うつ病、統合失調症、または小脳失調症である。
心疾患には、例えば、狭心症、心筋梗塞、心不全などが含まれる。肝疾患には、例えば、肝炎、肝硬変、肝不全などが含まれる。腎疾患には、例えば、腎梗塞、腎炎、腎不全などが含まれ、膵疾患には例えば膵炎などが含まれる。
上記ピリミジン誘導体等の用いられる脳細胞保護剤の具体例としては、一過性局所脳虚血に対する脳細胞保護剤、または脳血管永久閉塞脳梗塞に対する脳細胞保護剤が挙げられる。上記ピリミジン誘導体等は、一過性局所脳虚血および／または脳血管永久閉塞脳梗塞に対し、脳梗塞巣縮小効果または神経症状改善効果を有し、一過性局所脳虚血および／または脳血管永久閉塞脳梗塞に対する脳細胞保護剤として好適に用いることができる。
さらに、上記ピリミジン誘導体等は、虚血性脳疾患治療薬および／または虚血性脳疾患予防薬としても用いることができる。上記ピリミジン誘導体等は、一過性局所脳虚血に対し、脳梗塞巣縮小効果または神経症状改善効果を有し、虚血性脳疾患治療薬および／または虚血性脳疾患予防薬として好適に用いることができる。
適切な投与計画は、既知の技術知識、本明細書で提供される情報および処置される個々の被検体についての経験に基づいて決定することができる。通常、上記ピリミジン誘導体等は、危険または有害な副作用を起こすことなく効果的な結果を生じ得る濃度で投与されることが好ましい。
「有効量」とは、治療対象に投与した場合、疾患の症状を改善する本発明のピリミジン誘導体の治療的有効量、および予防対象に投与した場合、疾患状態が生じることを予防する本発明の誘導体の予防的有効量を含む。上記ピリミジン誘導体等の有効量は、それぞれの化合物の活性度、代謝安定性、作用時間、排出速度、送達様式（投与方式）および投与時間、治療対象の年齢、体重、一般的健康状態、性別および日常の飲食物、投与時の薬剤組み合わせ（薬物相互作用）、対象の症状の重篤性などを含む多様な要因に依存して変動し得る。有効量は、当業者により、当該技術分野で既知の情報および本開示を考慮して慣用的に決定することができる。いくつかに分割した用量を１日当たりに投与する（例えば、１日当たり分割用量を２〜４回）こともでき、また、単回用量を投与することもできる。また、投与は、毎日、毎週または毎月の何れを基本としてもよい。
上記ピリミジン誘導体等は、例えば、１日当たり０．００１〜６０００ｍｇの範囲の用量で患者に投与することができる。経口剤として使用される場合、有効成分の投与量は、患者の症状、年齢、体重などによって異なるが、一例として、体重６０ｋｇの成人に対しては、１日量として６０〜６０００ｍｇを、１回あるいは２〜３回またはそれ以上に分割して投与することができる。また、注射剤として使用される場合、有効成分の投与量は、患者の症状、年齢、体重などによって異なるが、一例として、体重６０ｋｇの成人に対しては、１日量として６〜６００ｍｇを、１回あるいは２〜３回またはそれ以上に分割して投与することができる。また、点眼剤、肺や鼻腔への吸入を目的とした場合、患者の症状に応じて異なるが、成人に対する１日量として１〜１０００μｇを、１回あるいは２〜３回またはそれ以上に分割して投与することができる。さらに、予防薬として用いられる場合、有効成分の投与量は、患者の症状、年齢、体重などによって異なるが、一例として、体重６０ｋｇの成人に対しては、１日当たり０．００１〜６０００ｍｇを、１回あるいは２〜３回またはそれ以上に分割して投与することができる。
固定用量で製剤化される場合、上記の用量範囲内のピリミジン誘導体等が用いられ得る。また、組み合わせ製剤としては、上記の用量範囲内のピリミジン誘導体等と、認可された用量範囲内の他の医薬的に活性な薬剤とが用いられる。組み合わせ製剤が適切でない場合、ピリミジン誘導体等は、認可された用量範囲内の他の医薬的に活性な薬剤と、連続して用いられてよい。
「（治療・予防）対象」または「患者」には、哺乳動物および他の生物、特にヒトが含まれる。したがって、本方法は、ヒトの治療および獣医学的用途の双方に適用することができる。好ましくは、「（治療・予防）対象」または「患者」は、ヒトである。
ここで用いられる疾患、異常、もしくは症候群についての「治療する」もしくは「治療」は、（ｉ）疾患状態（あるいは疾患の進展）を阻害すること；または（ｉｉ）疾患状態を緩和する（疾患状態を後退させる）ことの少なくとも１つが含まれる。好ましくは、上記の（ｉｉ）である。治療に関する詳細は、当該技術分野の専門家による通常の実験・検討等により確認することができる。
また、ここで用いられる疾患、異常、もしくは症候群についての「予防する」もしくは「予防」は、ある対象が、疾患状態に陥りやすいが、まだその疾患を有するとは診断されていない場合に、その対象に疾患状態が生じることを予防することが含まれる。予防に関する詳細は、当該技術分野の専門家による通常の実験・検討等により確認することができる。
以上、本発明の実施形態について述べたが、これらは本発明の例示であり、上記以外の様々な構成を採用することもできる。例えば、上記実施の形態は、細胞保護剤としての用途・治療薬としての医薬品用途を中心に説明したが、特に医薬品用途に限定する趣旨ではない。本発明は、例えば、医薬品用途の他にも、動物薬、診断薬、研究試薬、畜産食品加工用の添加剤、水産食品加工用の添加剤、臓器移植用の人工臓器の製造保管時における細胞保護剤などの医薬品用途以外の幅広い用途などの幅広い用途が想定されるものであり、それらの用途を排除することを意図するものではない。
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、これらはそれぞれ一例であり、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、実施例で言及されている市販試薬は、特に示さない限りは製造者の使用説明もしくは定法に従い使用した。
〔一般的製造工程〕
一般式（１ａ）または（１ｂ）で表される本実施形態の化合物の製造工程としては、下記反応式（６）に示されるように、アミン（Ａ−Ｈ、Ｂ−Ｈ、Ｃ−Ｈ）を順番に反応させることで、位置異性体（Ｖ）および（ＶＩＩＩ）を製造することができる。
このとき、アミンを加える順番を変えることで、下記一般式（７）の３種の位置異性体（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩ）をそれぞれ合成することが出来る。
なお、上記の各種位置異性体に対する５位の置換基の導入に関しては、下記反応式（８）に示されるように、従来法を用いることで簡便に導入できる。
また、上記の位置異性体（ＩＩ）およびアミン（Ａ−Ｈ）の反応で２種類の位置異性体（ＩＩＩ）および（ＶＩ）が生成するため、アミンの置換位置を確定するために、下記反応式（９）に示されるように、別スキームでの合成法で、ピリミジン誘導体を合成し、確認している。
一方で、ビニル誘導体の合成は、下記反応式（１０）に示されるスキームで行った。
すなわち、上記一般式（１ａ）または（１ｂ）で表される本実施形態の化合物を製造するためには、一部の説明を繰り返すことになるが、上記反応式（６）で説明したように、トリクロロピリミジン誘導体に、等量から過剰のアミン（Ａ−Ｈ）と共に−１５℃〜室温で１〜２４時間反応させ、好ましくは室温で２４時間反応させジクロロピリミジン誘導体を得る。次に、等量から過剰のアミン（Ｂ−Ｈ）と共に０℃〜１００℃で１〜２４時間反応させモノクロロピリミジン誘導体を得る。さらに等量から過剰のアミン（Ｃ−Ｈ）と共に室温〜１００℃で１〜２４時間反応させ、目的とするピリミジン誘導体を得る。なお、このときにアミンを加える順番を変えることで、上記一般式（７）の３種の位置異性体を生成可能である。
これらの反応では、必要に応じて溶媒中、塩化水素補足剤の存在下で、反応させる。この反応で用いる塩化水素補足剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン又はピリジン等が挙げられ、溶媒としてはアセトン、トルエン、ヘキサン、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等が挙げられる。本反応は、上述の溶媒として塩基を用いて行ってもよい。又、アミンが低沸点の場合には加熱下封管中で行うことが好ましい。
次に、ピリミジン環の５位にアミノ基を導入する場合、上記反応式（８）に示されるように、５−無置換ピリミジン誘導体を酢酸あるいは水−酢酸の混合溶媒中０℃〜室温で１〜２モルの亜硝酸ナトリウムと５分〜５時間反応させた後、還元して上記一般式（１ａ）または（１ｂ）の５−アミノ体を得る。還元剤としてパラジウム炭素を用いて水素添加する場合は、酢酸エチル、酢酸、酢酸−無水酢酸、エタノール、メタノール、ＤＭＦ、メチルセロソルブを溶媒とし、室温〜１００℃、１〜５気圧で０．５〜４８時間行う。還元剤としてハイドロサルファイトナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等を用いる場合は、メタノール、エタノール又はそれらと水の混合溶媒を使用し１〜１０モルの還元剤と室温〜１００℃で０．５〜２４時間反応させる。５−アミノ誘導体は、アシル化やその後還元することで、アミドやアルキルアミノ基などに変換できる。
ピリミジン環の５位にフッ素原子を導入する場合にも、上記反応式（９）に示されるように、５−無置換ピリミジン誘導体を含む有機溶媒中（好ましくはハロゲン系溶媒中）に、フッ素化剤ＤＡＳＴまたはＢＡＳＴを加え、−７８℃〜室温で１〜２４時間反応させ、好ましくは−１５℃で１時間反応させて、５−フルオロピリミジン誘導体を得る。ピリミジン環の５位にハロゲン原子を導入する場合にも、上記反応式（８）に示されるように、５−無置換ピリミジン誘導体を含む有機溶媒中（好ましくはハロゲン系溶媒中）に、ハロゲン化剤（ＮＣＳ、ＮＢＳなどに加えて、必要に応じてラジカル開始剤）を加え、−１５℃〜還流温度で、１〜２４時間反応させ、好ましくは１００℃で１時間反応させ、５位がハロゲン化されたピリミジン誘導体を得る。
アミンの置換位置を確定するための別スキームでの合成法によってピリミジン誘導体を合成するためには、上記反応式（９）に示されるように、４，６−ジヒドロキシ−２−メチルチオピリミジンを出発原料とし、過剰の塩素化剤を溶媒とし室温〜１００℃の温度で１〜２時間反応させるか、或いはジメチルアニリン、ジエチルアニリン等の塩基性溶媒中で２〜３モルの塩素化剤を反応させて４，６−ジクロロ−２−メチルチオピリミジンとする。次いで、等量から過剰のアミンと共に０℃〜１００℃で１〜２４時間反応させモノクロロピリミジン誘導体を得る。さらに等量から過剰のアミンと共に室温〜１００℃で１〜２４時間反応させ、目的とする４，６−二アミノ置換ピリミジン誘導体を得る。
次に、有機溶媒中、好ましくはハロゲン系溶媒中、酸化剤（例えば、メタクロル過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）や過酸化水素など）を加え、−１５℃〜６０℃で、１〜２４時間反応させ、好ましくは−１５℃で１時間反応させ、スルホン誘導体を得る。さらに、等量から過剰のアミンと共に、必要に応じて有機溶媒を加え、室温〜還流温度で、１〜２４時間反応させ、好ましくは１００℃で６時間反応させ、１位がアミノ基で置換されたピリミジン誘導体を得る。この反応では、必要に応じて溶媒中、塩化水素補足剤の存在下で、反応させる。この反応で用いる塩化水素補足剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン又はピリジン等が挙げられ、溶媒としてはアセトン、トルエン、ヘキサン、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等が挙げられる。本反応は、上述の溶媒として塩基を用いて行ってもよい。また、アミンが低沸点の場合には加熱下封管中で行うことが好ましい。
ビニル誘導体は、上記反応式（１０）に示されるように、４，６−ジヒドロキシ−５−ニトロ−２−メチルピリミジンを出発原料とし、上記化合物と同様に、クロロ化、２個のアミノ基の導入した後、芳香族、複素環アルデヒドと、ピペリジンまたは塩基の存在下、室温〜還流温度で、１〜２４時間反応させ、好ましくは１００℃で６時間反応させ、２−ビニルピリミジン誘導体を得る。さらに、亜鉛還元を行うことで、ニトロ基をアミノ基に変換した。先に示したように、５位のアミノ基は、必要に応じて他の置換基に変換した。
なお、上記各工程で得られる生成物は必要に応じて通常の方法、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カラムクロマトグラフィー等で分離精製することができる。
＜実施例１＞
４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物１）
（１−１） ４，６−ジクロロ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジンおよび２，４−ジクロロ−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジンの合成
（下記反応式（１１）を参照）
具体的な合成方法を以下順を追って説明する。２，４，６−トリクロロピリミジン（２０ｍｌ、１６５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２７．７ｍｌ）をエーテル（２００ｍｌ）に溶解し、氷冷下でフェニルピペラジン（２５．２ｍｌ、１６５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で約１時間攪拌後水を加えエーテルで２回抽出した。エーテル層を飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）で精製し、４，６−ジクロロ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジンを１７．６ｇ（収率３４％）得た。得られた４，６−ジクロロ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジンのＮＭＲデータを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ：3.23(4H, m), 3.99(4H, m), 6.56(1H, s), 6.95(3H, m), 7.27(2H, m)
さらにシリカゲルクロマトグラフィーのカラムを別の溶媒（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で溶出し、２，４−ジクロロ−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジンを３０ｇ（収率５９％）得た。得られた２，４−ジクロロ−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジンのＮＭＲデータを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ：3.25-3.29(4H, m), 3.83(4H, m), 6.47(1H, s), 6.90-6.96(3H, m), 7.26-7.33(2H, m).
（１−２） ４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物１）の合成
（下記反応式（１２）を参照）
具体的な合成方法を以下順を追って説明する。４，６−ジクロロ−２−フェニルピペラジノピリミジン（５．３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）に氷冷下でモルホリン（３０ｍｌ、３４０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で終夜加熱攪拌した。室温まで放冷した後、水を加え酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、次にＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を水−エタノールより再結晶し、４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジンを５．６ｇ（８０％）得た。得られた化合物１の融点測定結果、ＭＳ測定結果、ＮＭＲデータを下記に示す。
融点：182-184℃、
MS m/z: 410(M+)、
NMR(CDCl3)δ：3.21(4H, m), 3.51(8H, m), 3.77(8H, m), 4.12(4H, m), 5.09(1H, s), 6.85-7.31(5H, m).
＜実施例２＞
４−ジメチルアミノ−６−モルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物２）
実施例１と同様の方法で、２，４，６位の置換基の異なるピリミジン誘導体を合成した（下記反応式（１３）を参照）。
具体的な合成方法を以下順を追って説明する。４，６−ジクロロ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（１．０１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に５０％ジメチルアミン水溶液（２．９ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。水を加え酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄のち、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去し４−クロロ−６−ジメチルアミノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジンの粉末を得た。この粉末を単離精製することなく次の反応に使用した。この粉末にモルホリン（６．０ｍｌ）を加え、１００℃で終夜加熱攪拌した。放冷後、水を加えジクロロメタンで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をエーテル洗浄し６−ジメチルアミノ−４−モルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジンの粗結晶を８１０ｍｇ（２段階収率：７０％）得た。得られた化合物２の融点測定結果、ＭＳ測定結果、ＮＭＲデータを下記に示す。
融点：149℃、
MS m/z: 236、368(M＋)、
NMR(CDCl3)δ：3.04(6H, s), 3.21(4H, m), 3.50(4H, m), 3．78(4H, m), 3.90(4H, m), 5.00(1H, s), 6.84-6.98(3H, m), 7.25-7.31(2H, m).
＜実施例３＞
実施例１や実施例２と同様の方法で、相当する出発原料から下記化合物（化合物３〜５０）を製造した。
２，４−ジモルホリノ−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物３）
（下記式（１４）を参照）
得られた化合物３のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:3.24(4H, m), 3.50(4H, m), 3.73(16H, m), 5.15(1H, s), 6.86-6.97(3H, m), 7.26-7.31(2H, m).
２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物４）
（下記式（１５）を参照）
得られた化合物４のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:1.10-1.30(2H, m), 1.60-1.80(3H, m), 2.55(2H, d), 2.70(2H, m), 3.48(8H, m), 3.75(8H, m), 4.64(2H, m), 5.04(1H, s), 7.10-7.31(5H, m).
４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２，６−ジモルホリノピリミジン （化合物５）
（下記式（１６）を参照）
得られた化合物５のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:1.20(2H, m), 1.60-1.80(3H, m), 2.54(2H, d), 2.71(2H, m), 3.47(4H, m), 3.67-3.77(12H, m), 4.25(2H, m), 5.11(1H, s), 7.10-7.30(5H, m).
４，６−ジモルホリノ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−２−イル）ピリミジン（化合物６）
（下記式（１７）を参照）
得られた化合物６のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:2.88(2H, m), 3.52(8H, m), 3.78(8H, m), 3.99(2H, m), 4.86(2H, s), 5.08(1H, s), 7.16(4H, m).
２−（６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物７）
（下記式（１８）を参照）
得られた化合物７のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:1.20(3H, d, J=6.4Hz), 1.57(1H, m), 2.22(1H, m), 2.64(2H, m), 3.47(8H, m), 3.75(8H, m), 5.04(1H, m), 5.17(1H, s), 6.78(2H, m), 7.63(1H, m).
４，６−ジモルホリノ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）ピリミジン（化合物８）
（下記式（１９）を参照）
得られた化合物８のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:1.98(2H, m), 2.77(2H, m), 3.49(8H, m), 3.75(8H, m), 4.00(2H, m), 5.19(1H, s), 6.91(1H, m), 7.09(2H, m), 7.80(1H, m).
２，４−ジモルホリノ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）ピリミジン（化合物９）
（下記式（２０）を参照）
得られた化合物９のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:1.92(2H, m), 2.76(2H, m), 3.43(4H, m), 3.72(4H, m), 3.74(8H, s), 3.92(2H, m), 5.62(1H, s), 6.93(1H, m), 7.12(2H, m), 7.40(1H, m).
２−（イソインドリン−２−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン （化合物１０）
（下記式（２１）を参照）
得られた化合物１０の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 194.0-198.0 ℃、
MS m/z: 367(M+)、
NMR(CDCl3)δ：3.55(8H, t, J=4.9Hz), 3.77(8H, t, J=4.9Hz), 4.83(4H, s), 5.10(1H, s), 7.20-7.30 (4H, m).
２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１１）
（下記式（２２）を参照）
得られた化合物１１のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:2.46 (4H, t, J=5.1Hz), 3.47 (8H, t, J=4.7Hz), 3.53 (2H, s), 3.72-3.77 (12H, m), 5.05(1H, s), 7.23-7.36 (5H, m).
４，６−ジモルホリノ−２−[４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル]ピリミジン（化合物１２）
（下記式（２３）を参照）
得られた化合物１２のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:3.53(8H, m), 3.59(4H, m), 3.77(8H, m), 3.85(4H, m), 5.09(1H, s), 6.61-6.68(2H, m), 7.50(1H, m), 8.21(1H, m).
２，４−ジモルホリノ−６−[４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル]ピリミジン（化合物１３）
（下記式（２４）を参照）
得られた化合物１３のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:3.50-3.87(24H, m), 5.14(1H, s), 6.65(2H, m), 7.50(1H, m),8.21(1H, m).
４，６−ジモルホリノ−２−[４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル]ピリミジン（化合物１４）
（下記式（２５）を参照）
得られた化合物１４の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 212.0-215.0 ℃、
MS m/z: 412(M+)、
NMR(CDCl3)δ：3.52(8H, t, J=4.9Hz), 3.75-3.90(16H, m), 5.10(1H, s), 6.50(1H, t, J=4.7Hz), 8.33(2H, d, J=4.7Hz).
２，４−ジモルホリノ−６−[４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル]ピリミジン（化合物１５）
（下記式（２６）を参照）
得られた化合物１５のＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
MS m/z: 412(M+)、
NMR(CDCl3)δ：3.51(4H, t, J=4.9Hz), 3.60-3.95(20H, m), 5.12(1H, s), 6.52(1H, t, J=4.7Hz), 8.33(2H, d, J=4.7Hz).
４，６−ジモルホリノ−２−（３−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物１６）
（下記式（２７）を参照）
得られた化合物１６の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 100.0-104.0 ℃、
MS m/z: 410(M+)、
NMR(CDCl3)δ：2.80(1H, dd, J=13.1, 10.6Hz), 2.97(2H, d, J=10.6Hz), 3.13(1H, d, J=8.2Hz), 3.47(8H, t, J=4.7Hz), 3.75(10H, t, J=4.7Hz), 4.64(2H, d, J=10.6Hz) , 5.06(1H, s), 7.25-7.45(5H, m).
２，４−ジモルホリノ−６−（３−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物１７）
（下記式（２８）を参照）
得られた化合物１７の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 181.0-185.0 ℃、
MS m/z: 410(M+)、
NMR(CDCl3)δ：2.78(1H, dd, J=13.1, 10.6Hz), 2.90-3.00(2H, m), 3.10-3.20(1H, m), 3.46(4H, t, J=4.7Hz), 3.64-85(14H, m), 4.21(2H, t, J=13.5Hz) , 5.10(1H, s), 7.25-7.45(5H, m).
４，６−ジモルホリノ−２−（４−ニトロフェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物１８）
（下記式（２９）を参照）
得られた化合物１８のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:3.49(12H, m), 3.77(8H, m), 3.91(4H, m), 5.11(1H, s), 6.82(2H, d, J=9.5Hz), 8.16(2H, d, J=9.5Hz).
２，４−ジモルホリノ−６−（４−ニトロフェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物１９）
（下記式（３０）を参照）
得られた化合物１９のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:3.52(8H, m), 3.75(16H, m), 5.11(1H, s), 6.80(2H, d, J=9.4Hz), 8.16(2H, d, J=9.4Hz).
２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物２０）
（下記式（３１）を参照）
得られた化合物２０の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 196.0-199.0 ℃、
MS m/z: 428(M+)、
NMR(CDCl3)δ：3.12(4H, t, J=5.0Hz), 3.51(8H, t, J=4.9Hz), 3.77(8H, t, J=4.9Hz), 3.88(4H, t, J=5.0Hz), 5.09(1H, s), 6.85-7.00(4H, m).
４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物２１）
（下記式（３２）を参照）
得られた化合物２１の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 215.0-218.0 ℃、
MS m/z: 428(M+)、
NMR(CDCl3)δ：3.15(4H, t, J=5.0Hz), 3.51(4H, t, J=5.0Hz), 3.65-3.80(16H, m), 5.13(1H, s), 6.85-7.05(4H, m).
２−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物２２）
（下記式（３３）を参照）
得られた化合物２２の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 191.0-194.0 ℃、
MS m/z: 424(M+)、
NMR(CDCl3)δ：2.28(3H, s), 3.21(4H, t, J=5.0Hz), 3.51(8H, t, J=4.9Hz), 3.77(8H, t, J=4.9Hz), 3.88(4H, t, J=5.0Hz), 5.09(1H, s), 6.89 (2H, d, J=8.6Hz), 7.09 (2H, d, J=8.6Hz).
４−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物２３）
（下記式（３４）を参照）
得られた化合物２３の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 219.0-222.0 ℃、
MS m/z: 428(M+)、
NMR(CDCl3)δ：2.28(3H, s), 3.18(4H, t, J=5.0Hz), 3.48(4H, t, J=5.0Hz), 3.65-3.80(16H, m), 5.16(1H, s), 6.91 (2H, d, J=8.6Hz), 7.10 (2H, d, J=8.6Hz).
２−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物２４）
（下記式（３５）を参照）
得られた化合物２４の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 162.0-166.0 ℃、
MS m/z: 452(M+)、
NMR(CDCl3)δ：2.53(3H, s), 3.40(4H, t, J=5.0Hz), 3.51(8H, t, J=4.9Hz), 3.76(8H, t, J=4.9Hz), 3.89(4H, t, J=5.0Hz), 5.10(1H, s), 6.89 (2H, d, J=9.1Hz), 7.89 (2H, d, J=9.1Hz).
４−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物２５）
（下記式（３６）を参照）
得られた化合物２５の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 198.0-201.0 ℃、
MS m/z: 452(M+)、
NMR(CDCl3)δ：2.53(3H, s), 3.45(4H, t, J=5.0Hz), 3.49(4H, t, J=5.0Hz), 3.65-3.80(16H, m), 5.12(1H, s), 6.88 (2H, d, J=8.9Hz), 7.90 (2H, d, J=8.9Hz).
２−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物２６）
（下記式（３７）を参照）
得られた化合物２６の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点：156 ℃、
MS m/z: 444(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 3.07(4H, t, J=5.0Hz), 3.52(8H, t, J=4.8Hz), 3.77(8H, t, J=4.8Hz), 3.91(4H, t, J=5.0Hz), 5.09(1H, s), 6.96-7.06(2H, m), 7.20-7.23(1H, m), 7.38(1H, dd, J=1.5, 7.9Hz).
２−［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物２７）
（下記式（３８）を参照）
得られた化合物２７の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点：184 ℃、
MS m/z: 454(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 1.48 (3H, t, J=7.0Hz), 3.11 (4H, t, J=4.9Hz), 3.52 (8H, t, J=4.8Hz), 3.77 (8H, t, J=4.8Hz), 3.91 (4H, t, J=4.9Hz), 4.09 (2H, q, J=7.0Hz), 5.09 (1H, s), 6.86-7.98 (4H, m).
２−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノ−ピリミジン（化合物２８）
（下記式（３９）を参照）
得られた化合物２８の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点：149 ℃、
MS m/z: 424(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 2.35(3H, s), 2.93(4H, t, J=4.9Hz), 3.52(8H, t, J=4.9Hz), 3.76(8H, q, J=4.9Hz), 3.87(4H, t, J=4.9Hz), 5.09(1H, s), 6.97-7.02(2H, m), 7.16-7.19(2H, m).
４，６−ジモルホリノ−２−［４−（２，３−キシリル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（化合物２９）
（下記式（４０）を参照）
得られた化合物２９の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点：141℃、
MS m/z: 438(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 2.27(3H, s), 2.28(3H, s), 2.90(4H, t, J=4.7Hz), 3.51 (8H, t, J=4.9Hz), 3.73-3.82 (12H, m), 5.09 (1H, s), 6.88-6.91 (2H, m), 7.08 (1H, t, J=7.8Hz).
２−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物３０）
（下記式（４１）を参照）
得られた化合物３０の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点：113 ℃、
MS m/z: 426(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 3.07(4H, t, J=5.1Hz), 3.51(8H, t, J=4.8Hz), 3.77(8H, t, J=4.8Hz), 3.88(4H, t, J=5.1Hz), 5.09(1H, s), 6.77(2H, d, J=8.9Hz), 6.89(2H, d, J=8.9Hz).
２−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物３１）
（下記式（４２）を参照）
得られた化合物３１の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点：148 ℃、
MS m/z: 428(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 3.10(4H, t, J=4.9Hz), 3.51(8H, t, J=4.9Hz), 3.77(8H, t, J=4.9Hz), 3.90(4H, t, J=4.9Hz), 5.09(1H, s), 6.91-7.09(4H, m).
２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物３２）
（下記式（４３）を参照）
得られた化合物３２の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点：214 ℃、
MS m/z: 440(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 3.08(4H, t, J=4.9Hz), 3.51(8H, t, J=4.9Hz), 3.77(8H, t, J=4.9Hz), 3.89(3H, s), 3.92(4H, t, J=4.9Hz), 5.09(1H, s), 6.87-7.05(4H, m).
２−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物３３）
（下記式（４４）を参照）
得られた化合物３３の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点：213 ℃、
MS m/z: 444(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 3.16(4H, t, J=5.0Hz), 3.51(8H, t, J=4.8Hz), 3.77(8H, t, J=4.8Hz), 3.88 (4H, t, J=5.0Hz), 5.09(1H, s), 6.87(2H, d, J=8.9Hz), 7.22(2H, d, J=8.9Hz).
２−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物３４）
（下記式（４５）を参照）
得られた化合物３４のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:1.95-2.15(4H, m), 3.25(2H, m), 3.50(8H, m), 3.82(8H, m), 4.90(2H, m), 5.10(1H, s), 7.26-7.50(5H, m).
４−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物３５）
（下記式（４６）を参照）
得られた化合物３５のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:2.00-2.16(4H, m), 3.32(2H, m), 3.51(4H, m), 3.72(12H, m), 4.47(2H, m), 5.18(1H, s), 7.31-7.50(5H, m).
２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物３６）
（下記式（４７）を参照）
得られた化合物３６の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 157.0-159.0 ℃、
MS m/z: 425(M+)、
NMR(CDCl3)δ：1.74(2H, d, J=12.2Hz), 2.06(2H, dd, J=18.8, 6.6Hz), 3.28(2H, dd, J=12.9, 2.5Hz), 3.53(8H, t, J=5.0Hz), 3.71(8H, t, J=4.7Hz), 4.62(2H, d, J=13.0Hz) , 5.06(1H, s), 7.26(1H, m), 7.34(2H, t, J=7.4Hz), 7.48(2H, d, J=7.4Hz).
４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物３７）
（下記式（４８）を参照）
得られた化合物３７の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 189.0-192.0 ℃、
MS m/z: 425(M+)、
NMR(CDCl3)δ：1.76(2H, d, J=12.0Hz), 2.07(2H, dd, J=18.8, 6.6Hz), 3.31(2H, dd, J=12.9, 2.5Hz), 3.48(4H, t, J=5.0Hz), 3.74(12H, m), 4.22(2H, d, J=13.2Hz) , 5.12(1H, s), 7.28(1H, t, J=7.2Hz), 7.34(2H, t, J=7.4Hz), 7.46(2H, d, J=7.4Hz).
２−（４−アセチル−４−フェニルピペリジン−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物３８）
（下記式（４９）を参照）
得られた化合物３８の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 115.0-118.0 ℃、
MS m/z: 451(M+)、
NMR(CDCl3)δ：1.95(3H, s), 2.00-2.10(2H, m), 2.42(2H, d, J=14.0Hz), 3.20-3.30(2H, m), 3.49(8H, t, J=4.9Hz), 3.76(8H, t, J=4.9Hz), 4.15-4.25(2H, m), 5.05(1H, s), 7.25-7.40(5H, m).
４−（４−アセチル−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物３９）
（下記式（５０）を参照）
得られた化合物３９の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 146.0-147.0 ℃、
MS m/z: 451(M+)、
NMR(CDCl3)δ：1.94(3H, s), 2.00-2.10(2H, m), 2.44(2H, d, J=14.0Hz), 3.20-3.30(2H, m), 3.48(4H, t, J=4.9Hz), 3.70-3.80(12H, m), 3.90-4.00(2H, m), 5.12(1H, s), 7.25-7.40(5H, m).
４，６−ジモルホリノ−２−［４−フェニル（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）］ピリミジン（化合物４０）
（下記式（５１）を参照）
得られた化合物４０の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 157.0-160.0 ℃、
MS m/z: 407(M+)、
NMR(CDCl3)δ：2.57 (2H, brs), 3.51(8H, t, J=4.8Hz), 3.76(8H, t, J=4.8Hz), 3.97(2H, t, J=5.7Hz), 4.33(2H, brs), 5.07(1H, s), 6.12(1H, brs), 7.25-7.40(5H, m).
２，４−ジモルホリノ−６−［４−フェニル（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）］ピリミジン（化合物４１）
（下記式（５２）を参照）
得られた化合物４１の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 165.0-168.0 ℃、
MS m/z: 407(M+)、
NMR(CDCl3)δ：2.62 (2H, brs), 3.54(4H, t, J=4.8Hz), 3.61(14H, t, J=4.8Hz), 4.22(2H, brs), 6.09(1H, brs) , 5.11(1H, s), 7.25-7.40(5H, m).
２−［４−（４−シクロヘキシル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物４２）
（下記式（５３）を参照）
得られた化合物４２の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 171.0-174.0 ℃、
MS m/z: 416(M+)、
NMR(CDCl3)δ：1.15-1.25(4H, m), 1.60-1.70(2H, m), 1.75-1.95(4H, m), 2.27 (1H, brs), 2.58(4H, t, J=5.0Hz), 3.49(8H, t, J=5.0Hz), 3.74 (12H, t, J=5.0Hz), 5.06(1H, s).
４−［４−（４−シクロヘキシル）ピペラジン−１−イル］−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物４３）
（下記式（５４）を参照）
得られた化合物４３の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 144.0-147.0 ℃、
MS m/z: 416(M+)、
NMR(CDCl3)δ：1.15-1.25(4H, m), 1.60-1.70(2H, m), 1.80-1.95(4H, m), 2.28 (1H, brs), 2.61(4H, t, J=5.0Hz), 3.50(8H, t, J=5.0Hz), 3.74 (12H, t, J=5.7Hz), 5.10(1H, s).
５−メチル−４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物４４）
（下記式（５５）を参照）
得られた化合物４４の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 99.0-102.0 ℃、
MS m/z: 424(M+)、
NMR(CDCl3)δ：2.00(3H, s), 3.22(4H, t, J=5.1Hz), 3.30(8H, t, J=4.6Hz), 3.79(8H, t, J=4.6Hz), 3.88(4H, t, J=5.1Hz), 6.88(1H, t, J=7.3Hz), 6.97(2H, d, J=7.3Hz), 7.30(2H, d, J=7.3Hz).
５−メチル−２，４−ジモルホリノ−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物４５）
（下記式（５８）を参照）
得られた化合物４５の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 149.0-152.0 ℃、
MS m/z: 424(M+)、
NMR(CDCl3)δ：2.03(3H, s), 3.25-3.32(8H, m), 3.48(4H, t, J=4.6Hz), 3.70-3.80(12H, m), 6.88(1H, t, J=7.3Hz), 6.96(2H, d, J=7. 3Hz), 7.26(2H, d, J=7.3Hz).
４，６−ジモルホリノ−５−フェニル−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物４６）
（下記式（５７）を参照）
得られた化合物４６の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 163.0-165.0 ℃、
MS m/z: 486(M+)、
NMR(CDCl3)δ：2.97(8H, t, J=4.6Hz), 3.25(4H, t, J=5.1Hz), 3.50(8H, t, J=4.6Hz), 3.95(4H, t, J=5.1Hz), 6.89(1H, t, J=7.3Hz), 6.99(2H, d, J=7.8Hz), 7.21(1H, d, J=7.3Hz), 7.30-7.40(6H, m).
２，４−ジモルホリノ−５−フェニル−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物４７）
（下記式（５８）を参照）
得られた化合物４７の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 203.0-206.0 ℃、
MS m/z: 486(M+)、
NMR(CDCl3)δ：2.97(8H, t, J=5.1Hz), 3.14(4H, t, J=5.1Hz), 3.49(4H, t, J=4.6Hz), 3.77(8H, s), 6.80-6.90(4H, m), 7.21(2H, t, J=7.3Hz), 7.36(2H, t, J=7.8Hz), 7.42(2H, d, J=7.3Hz).
５−ベンジル−４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物４８）
（下記式（５９）を参照）
得られた化合物４８の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 141.0-144.0 ℃、
MS m/z: 500(M+)、
NMR(CDCl3)δ：3.25-3.20(12H, m), 3.53(8H, t, J=4.7Hz), 3.89(2H, s), 3.91(4H, t, J=4.6Hz), 6.89(1H, t, J=7.3Hz), 6.99(2H, d, J=7.8Hz), 7.10-7.35(7H, m).
５−ベンジル−２，４−ジモルホリノ−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物４９）
（下記式（６０）を参照）
得られた化合物４９の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 162.0-165.0 ℃、
MS m/z: 500(M+)、
NMR(CDCl3)δ：3.06(4H, t, J=4.9Hz), 3.20(4H, t, J=4.6Hz), 3.36(4H, t, J=4.9Hz), 3.51(4H, t, J=4.6Hz), 3.75(8H, m) , 3.91(2H, s), 6.86(3H, t, J=7.3Hz), 6.99(2H, d, J=7.8Hz), 7.10-7.30(5H, m).
５−メトキシ−２，４−ジモルホリノ−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物５０）
（下記式（６１）を参照）
得られた化合物５０の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 118.0-120.0 ℃、
MS m/z: 440(M+)、
NMR(CDCl3)δ：3.25(4H, t, J=4.9Hz) , 3.54(3H, s), 3.55-3.70(8H, m), 3.70-3.80(12H, m), 6.87(1H, t, J=7.8Hz), 6.96(2H, d, J=7.8Hz), 7.30(2H, d, J=7.8Hz).
＜実施例４＞
実施例１と同様の方法で、三回アミンと反応させることで、相当する出発原料から下記化合物（化合物５１〜６２）を製造した。
２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−６−ジメチルアミノ−４−モルホリノピリミジン（化合物５１）
（下記式（６２）を参照）
得られた化合物５１のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:2.46 (4H, t, J=5.0Hz), 3.00 (6H, s), 3.47 (4H, t, J= 4.7Hz), 3.53 (2H, s), 3.73-3.77 (8H, m), 4.97 (1H, s), 7.25-7.36 (5H, m).
４−モルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物５２）
（下記式（６３）を参照）
得られた化合物５２の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点：149-150℃、
MS m/z: 409(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 2.93 (4H, t, J=5.0Hz), 3.21 (4H, t, J=5.1Hz), 3.50-3.52 (8H, m), 3.77 (4H, t, J=4.8Hz), 3.89 (4H, t, J=5.1Hz), 5.10 (1H, s), 6.87 (1H, t, J=7.3Hz), 6.97 (2H, d, J=7.9Hz), 7.25-7.31 (2H, m).
４−（４−ホルミルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物５３）
（下記式（６４）を参照）
得られた化合物５３の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点：171-172℃、
MS m/z: 437(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 3.22 (4H, t, J=5.1Hz), 3.43-3.45 (2H, m), 3.52-3.53 (6H, m), 3.62-3.64 (4H, m), 3.78 (4H, t, J=4.9Hz), 3.89 (4H, t, J=5.1Hz), 5.12 (1H, s), 6.88 (1H, t, J=7.3Hz), 6.97 (2H, d, J=7.8Hz), 7.27-7.30 (2H, m), 8.12 (1H, s).
４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物５４）
（下記式（６５）を参照）
得られた化合物５４の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点：171-172℃、
MS m/z: 451(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 2.14 (3H, s), 3.21 (4H, t, J=5.0Hz), 3.48-3.56 (8H, m), 3.66-3.71 (4H, m), 3.78 (4H, t, J=4.9Hz), 3.89 (4H, t, J=5.0Hz), 5.10 (1H, s), 6.88 (1H, t, J=7.4Hz), 6.97 (2H, d, J=7.9Hz), 7.27-7.30 (2H, m).
６−ジブチルアミノ−４−モルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物５５）
（下記式（６６）を参照）
得られた化合物５５の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点：84-85℃、
MS m/z: 452（M+）、
NMR(CDCl3) δ: 0.93 (6H, t, J=7.3Hz), 1.31-1.36 (4H, m), 1.51-1.62 (4H, m), 3.21 (4H, t, J=5.1Hz), 3.38 (4H, t, J=7.4Hz), 3.48 (4H, t, J=4.9Hz), 3.78 (4H, t, J=4.8Hz), 3.88 (4H, t, J=5.0Hz), 4.98 (1H, s), 6.87 (1H, t, J=7.3Hz), 6.97 (2H, d, J=7.9Hz), 7.25-7.31 (2H, m).
４−モルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−６−プロピルアミノピリミジン（化合物５６）
（下記式（６７）を参照）
得られた化合物５６のＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
MS m/z: 382（M+）、
NMR(CDCl3) δ: δ: 0.98 (3H, t, J=7.3Hz), 1.62 (2H, dd, J=3.6, 7.2Hz), 3.13-3.22 (6H, m), 3.49-3.56 (5H, m), 3.77 (4H, t, J=4.9Hz), 3.88 (4H, t, J=5.1Hz), 4.94 (1H, s), 6.87 (1H, t, J=7.3Hz), 6.97 (2H, d, J=7.9Hz), 7.25-7.31 (2H, m).
２，４−ビス（４−フェニルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノピリミジン （化合物５７）
（下記式（６８）を参照）
得られた化合物５７のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR(CDCl3) δ: 3.24(8H, m), 3.52(4H, m), 3.72(4H, m), 3.78(4H, m), 3.91(4H, m), 5.16(1H, s), 6.85-6.99(6H, m), 7.26-7.32(4H, m).
４−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物５８）
（下記式（６９）を参照）
得られた化合物５８の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点：90-91℃、
MS m/z: 503（M+）、
NMR(CDCl3) δ: 3.15 (4H, t, J=4.6Hz), 3.22 (4H, t, J=5.2Hz), 3.53 (4H, t, J=4.8Hz), 3.75 (8H, m), 3.91 (4H, t, J=4.9Hz), 5.17 (1H, s), 6.90-7.04 (7H, m, ), 7.27-7.30 (2H, m).
２，４−ビス［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン（化合物５９）
（下記式（７０）を参照）
得られた化合物５９の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点：98-99℃、
MS m/z: 521（M+）、
NMR(CDCl3) δ: 3.11-3.15 (8H, m), 3.53 (4H, t, J=4.9Hz), 3.75 (8H, m), 3.93 (4H, t, J=4.9Hz), 5.17 (1H, s), 6.94-7.11 (8H, m,).
２−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン（化合物６０）
（下記式（７１）を参照）
得られた化合物６０の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点： 98-99℃、
MS Ms m/z: 517(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 2.35 (3H, s), 2.97 (4H, t, J=5.1Hz), 3.12 (4H, t, J=4.9Hz), 3.53 (4H, t, J=4.8Hz), 3.69 (4H, t, J=4.6Hz), 3.78 (4H, t, J=4.8Hz), 3.93 (4H, t, J=4.9Hz), 5.17 (1H, s), 6.97-7.05 (6H, m), 7.17-7.20 (2H, m).
２−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノ−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物６１）
（下記式（７２）を参照）
得られた化合物６１の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点： 93-94℃、
MS m/z: 499(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 2.36 (3H, s), 2.95 (4H, t, J=4.9Hz), 3.26 (4H, t, J=4.9Hz), 3.53 (4H, t, J=4.7Hz), 3.72 (4H, t, J=5.0Hz), 3.78 (4H, t, J=4.8Hz), 3.89 (4H, t, J=4.9Hz), 5.16 (1H, s), 6.92-6.99 (6H, m), 7.18-7.29 (3H, m).
２，４−ビス［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン（化合物６２）
（下記式（７３）を参照）
得られた化合物６２の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点： 98-99℃、
MS m/z: 513（M+）、
NMR(CDCl3) δ: 2.35 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.96 (8H, t, J=8.7Hz), 3.53 (4H, t, J=4.7Hz), 3.69 (4H, t, J=4.9Hz), 3.78 (4H, t, J=4.9Hz), 3.89 (4H, t, J=4.6Hz), 5.17 (1H, s), 7.00-7.03 (4H, m), 7.17-7.20 (4H, m).
＜実施例５＞
５−アミノ−４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物６３）の合成
（下記反応式（７４）を参照）
具体的な合成方法を以下順を追って説明する。４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（３．０ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍｌ）に溶解し、亜硝酸ナトリウム（６０５ｍｇ、８．７８ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍｌ）を水冷下滴下し、室温で３０分撹拌した。２Ｎ ＮａＯＨ水溶液でｐＨを約４．０にした後、ジクロロメタンで２回抽出した。水で洗浄後ＭｇＳＯ４乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をメタノール（４０ｍｌ）−酢酸エチル（４０ｍｌ）混合溶媒に溶解し、Ｐｄ／Ｃ ３００ｍｇを加え常圧で２時間接触水素化に付した。セライトを用いてＰｄ／Ｃをろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣をエーテルで洗浄し５−アミノ−４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジンを１．６３ｇ（収率５２％）得た。得られた化合物６３の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点：185-186℃、
MS m/z: 425（M＋）、
NMR(CDCl3)δ：2.96(2H, bs), 3.20-3.31(12H, m), 3.78-3.83(12H, m), 6.85-7.31(5H, m).
＜実施例６＞
実施例５と同様の方法で、相当する出発原料から下記化合物（化合物６４〜７６）を製造した。
５−アミノ−２，４−ジモルホリノ−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物６４）
（下記式（７５）を参照）
得られた化合物６４のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:2.99(2H, s), 3.29(8H, m), 3.45(4H, m), 3.64(4H, m), 3.75-3.83(8H, m), 6.85-6.99(3H, m), 7.25-7.32(2H, m).
５−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−モルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物６５）
（下記式（７６）を参照）
得られた化合物６５のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:2.88 (6H, s), 2.95 (2H, brs), 3.22-3.00 (8H, m), 3.80-3.83 (8H, m), 6.87 (1H, t, J=7.3Hz), 6.99 (2H, dd, J=0.9, 8.83Hz), 7.28-7.31 (2H, m).
５−アミノ−２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物６６）
（下記式（７７）を参照）
得られた化合物６６のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:1.19(2H, m), 1.69(3H, m), 2.90(2H, s), 2.53-2.72(4H, m), 3.26(8H, m), 3.79(8H, m), 4.56(2H, m), 7.20-7.31(5H, m).
５−アミノ−４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物６７）
（下記式（７８）を参照）
得られた化合物６７のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:1.32(2H, m), 1.72(3H, m), 2.57-2.72(4H, m), 2.93(2H, s), 3.26(4H, m), 3.60(4H, m), 3.57-3.81(10H, m), 7.14-7.29(5H, m).
５−アミノ−２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−４−ジメチルアミノ−６−モルホリノピリミジン（化合物６８）
（下記式（７９）を参照）
得られた化合物６８のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:1.20-1.69(5H, m), 2.53-2.80(4H, m), 2.84(8H, brs), 3.25(4H, m), 3.80(4H, m), 4.58(2H, m), 7.14-7.31(5H, m).
５−アミノ−２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−４−ジメチルアミノ−６−チオモルホリノピリミジン（化合物６９）
（下記式（８０）を参照）
得られた化合物６９のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:1.20(2H, m), 1.56-1.74(5H, m), 2.53-2.80(4H, m), 2.74(4H, m), 2.84(6H, s), 3.52(4H, m), 4.56(2H, m), 7.14-7.31(5H, m).
５−アミノ−４，６−ジモルホリノ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）ピリミジン（化合物７０）
（下記式（８１）を参照）
得られた化合物７０のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:2.91(4H, m), 3.30(8H, m), 3.82(8H, m), 3.95(2H, m), 4.81(2H, s), 7.12-7.18(4H, m).
５−アミノ−２−（６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物７１）
（下記式（８２）を参照）
得られた化合物７１のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:1.21(3H, d, J=6.43Hz), 1.66(1H, m), 2.23(1H, m), 2.67(2H, m), 3.02(2H, s), 3.25(8H, m), 3.80(8H, m), 5.00(1H, m), 6.77(2H, m), 7.67(1H, m).
５−アミノ−４，６−ジモルホリノ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）ピリミジン（化合物７２）
（下記式（８３）を参照）
得られた化合物７２のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:1.96(2H, m), 2.78(2H, m), 3.04(2H, s), 3.28(8H, m), 3.81(8H, m), 3.97(2H, m), 6.90(1H, m), 7.06(2H, m), 7.87(1H, m).
５−アミノ−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物７３）
（下記式（８４）を参照）
得られた化合物７３のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:2.48 (4H, t, J=5.0Hz), 2.92 (2H, brs), 3.25 (8H, t, J=4.6 Hz), 3.54 (2H, s), 3.65 (4H, t, J=5.0Hz), 3.79 (8H, t, J=4.6Hz), 7.24-7.33 (5H, m).
５−アミノ−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−６−ジメチルアミノ−４−モルホリノピリミジン（化合物７４）
（下記式（８５）を参照）
得られた化合物７４のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:2.48 (4H, t, J=5.0Hz), 2.84 (6H, s), 2.92 (2H, brs), 3.25 (4H, t, J= 4.7Hz), 3.55 (2H, s), 3.66 (4H, t, J=4.7Hz), 3.79 (4H, t, J=5.0Hz), 7.24-7.34 (5H, m).
５−アミノ−４，６−ジモルホリノ−２−[４−（ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル]ピリミジン（化合物７５）
（下記式（８６）を参照）
得られた化合物７５のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:2.95(2H, s), 3.28(8H, m), 3.60(4H, s), 3.75-3.83(12H, m), 6.60-6.70(2H, m), 7.49(1H, m), 8.22(1H, m).
５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物７６）
（下記式（８７）を参照）
得られた化合物７６のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ: 2.33 (3H, s), 2.45 (4H, t, J=5.0Hz), 2.93 (2H, brs), 3.27 (8H, t, J=4.7Hz), 3.67 (4H, t, J=5.0Hz), 3.80 (8H, t, J=4.7Hz).
＜実施例７＞
５−アセチルアミノ−４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物７７）の合成
（下記反応式（８８）を参照）
具体的な合成方法を以下順を追って説明する。５−アミノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン（７００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、無水酢酸（５ｍｌ）、ピリジン（数滴）の溶液を、６０℃で１時間加熱攪拌した。析出した固体を濾取し、エーテルで洗浄し、５−アセチルアミノ−４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジンを３３０ｍｇ得た（収率４３％）。得られた化合物７７の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点：229-230℃、
MS m/z: 335、467(M+)、
NMR(CDCl3)δ：1.78(3H, s), 3.18-3.91(24H, m), 6.25(1H, s), 6.87-7.32(5H, m).
＜実施例８＞
実施例７と同様の方法で、相当する出発原料から下記化合物７８および７９を製造した。
５−アセチルアミノ−４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物７８）
（下記式（８９）を参照）
得られた化合物７８のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:1.25(2H, ｍ), 1.56-1.72(3H, m), 1.73(3H, s), 2.52(2H, m), 2.72(2H, m), 3.34(4H, m), 3.71(12H, m), 3.90(2H, m), 6.30(1H, s), 7.21-7.31(5H, m).
５−アセチルアミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物７９）
（下記式（９０）を参照）
得られた化合物７９の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 189.0-191.0 ℃、
MS m/z: 439(M+)、
NMR(CDCl3)δ：1.82+2.17(3H, s), 3.30-3.70(8H, m), 3.70-3.80(8H, m), 3.84(3H, s), 6.27+6.59(1H, brs), 6.85(1H, d, J=15.5Hz), 6.91(2H, d, J=8.7Hz), 7.54(2H, d, J=8.6Hz), 7.78(1H, d, J=15.5Hz).
＜実施例９＞
５−エチルアミノ−４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物８０）の合成
（下記反応式（９１）を参照）
具体的な合成方法を以下順を追って説明する。ＬｉＡｌＨ４を乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）に分散し、次いで、５−アセチルアミノ−４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、約３時間加熱還流した。水を加え析出した固体をセライト濾過で除き、濾液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、４，６−ジモルホリノ−５−エチルアミノ−２−フェニルピペラジノピリミジン５０ｍｇ（収率３４％）を得た。得られた化合物８０の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点 100-104℃、
MS m/z: 453(M＋)、
NMR(CDCl3)δ：1.07(3H, t, J=7.1Hz), 2.88(2H, q, J=7.1Hz), 3.21-3.33(12H, m), 3.78-3.83(12H, m), 6.87-7.31(5H, m).
＜実施例１０＞
実施例９と同様の方法で、相当する出発原料から下記化合物を製造した。
４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−５−エチルアミノ−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物８１）
（下記式（９２）を参照）
得られた化合物８１のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:1.06(3H, t, J=7.1Hz), 1.35(1H, m), 1.70(2H, m), 2.57(2H, m), 2.67(2H, m), 2.87(2H, q, J=7.1Hz), 3.25(1H, bs), 3.35(4H, m), 3.59-3.79(16H, m), 7.14-7.31(5H, m).
＜実施例１１＞
５−フルオロ−４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物８２）の合成
（下記反応式（９３）を参照）
具体的な合成方法を以下順を追って説明する。４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（３８０ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かし、Ｎ−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムトリフラート（４０２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分攪拌後、水を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、４，６−ジモルホリノ−５−フルオロ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジンを１２２ｍｇ（収率３１％）を得た。得られた化合物８２の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点：181℃、
MS m/z: 296, 428(M+)、
NMR(CDCl3)δ：3.18-3.22(4H,m), 3.54-3.58(8H, m), 3.76-3.82(12H, m), 6.85-7.31(5H, m).
＜実施例１２＞
実施例１１と同様の方法で、相当する出発原料から下記化合物（化合物８３〜１２９、化合物１４９〜１６４、化合物１６６〜１６９、化合物１７１、化合物１７７〜１９４、化合物２０４および化合物２１６）を製造した。
５−フルオロ−２，４−ジモルホリノ−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物８３）
（下記式（９４）を参照）
得られた化合物８３のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:3.24(4H, m), 3.54-3.78(20H, m), 6.85-6.96(3H, m), 7.24-7.31(2H, m).
６−ジメチルアミノ−５−フルオロ−４−モルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物８４）
（下記式（９５）を参照）
得られた化合物８４のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:3.07(6H, s), 3.20(4H, m), 3.53(4H, m), 3.80(8H, m), 6.84-6.98(3H, m), 7.30(2H, m).
２−ジメチルアミノ−５−フルオロ−６−モルホリノ−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物８５）
（下記式（９６）を参照）
得られた化合物８５のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:3.05(6H, s), 3.25(4H, m), 3.54(4H, m), 3.70-3.79(8H, m), 6.85-6.97(3H, m), 7.25-7.31(2H, m).
４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２−ジメチルアミノ−５−フルオロ−６−モルホリノピリミジン（化合物８６）
（下記式（９７）を参照）
得られた化合物８６のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:1.32(2H, m), 1.68-1.75(3H, m), 2.54(2H, m), 2.78(2H, m), 3.03(6H, s), 3.52 (4H, m), 3.76(4H, m), 4.20(2H, m), 7.13-7.31(5H, m).
５−フルオロ−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物８７）
（下記式（９８）を参照）
得られた化合物８７のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:2.94(2H, m), 3.52-3.84(18H, m), 4.72(2H, s), 7.15(4H, m).
４−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノ）−５−フルオロ−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物８８）
（下記式（９９）を参照）
得られた化合物８８のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:1.19(3H, t, J=6.9Hz), 3.46(4H, m), 3.63-3.86(12H, m), 3.93(2H, q, J=6.9Hz), 7.13(2H, m), 7.26-7.33(3H, m).
５−フルオロ−２−（イソインドリン−２−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物８９）
（下記式（１００）を参照）
得られた化合物８９の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 172.0-175.0 ℃、
MS m/z: 385(M+)、
NMR(CDCl3)δ：3.62(8H, t, J=4.8Hz), 3.79 (8H, t, J=4.8Hz), 4.79(4H, s), 7.25-7.30 (4H, m).
４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−５−フルオロ−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物９０）
（下記式（１０１）を参照）
得られた化合物９０の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 108.0-111.0 ℃、
MS m/z: 442(M+)、
NMR(CDCl3)δ：2.50(4H, t, J=5.0Hz), 3.50-3.60(14H, m), 3.70-3.80(8H, m), 7.25-7.35(5H, m).
２−ジメチルアミノ−５−フルオロ−６−モルホリノ−４−[４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル]ピリミジン（化合物９１）
（下記式（１０２）を参照）
得られた化合物９１のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:3.05(6H, s), 3.54-3.79(16H, m), 6.64(2H, m), 7.51(1H, m), 8.21(1H, m).
５−フルオロ−４，６−ジモルホリノ−２−[４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル]ピリミジン（化合物９２）
（下記式（１０３）を参照）
得られた化合物９２のＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 163.0-165.0 ℃、
MS m/z: 430(M+)、
NMR(CDCl3)δ：3.54(8H, t, J=4.9Hz), 3.70-3.90(16H, m), 6.50(1H, t, J=4.7Hz), 8.32(2H, d, J=4.7Hz).
５−フルオロ−４，６−ジモルホリノ−２−（３−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物９３）
（下記式（１０４）を参照）
得られた化合物９３の融点測定結果、ＭＳ測定結果、ＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 170.0-175.0 ℃、
MS m/z: 428(M+)、
NMR(CDCl3)δ：2.81(1H, dd, J=13.1, 10.6Hz), 2.96(2H, dd, J=10.6, 5.3Hz), 3.12(1H, d, J=9.2Hz), 3.50(8H, t, J=4.7Hz), 3.75(10H, t, J=4.7Hz), 4.50(2H, d, J=12.2Hz) , 7.25-7.45(5H, m).
５−フルオロ−２，４−ジモルホリノ−６−（３−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物９４）
（下記式（１０５）を参照）
得られた化合物９４の融点測定結果、ＭＳ測定結果、ＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 121.0-124.0 ℃、
MS m/z: 428(M+)、
NMR(CDCl3)δ：2.79(1H, dd, J=13.1, 10.6Hz), 2.90-3.00(2H, m), 3.42(4H, t, J=4.7Hz), 3.52(4H, t, J=4.7Hz), 3.62(8H, t, J=4.7Hz), 3.78(1H, dd, J=10.4, 2.6Hz), 4.07(2H, d, J=8.1Hz) , 7.25-7.45(5H, m).
５−フルオロ−２，４−ジモルホリノ−６−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（化合物９５）
（下記式（１０６）を参照）
得られた化合物９５のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:3.47(4H, m), 3.56(8H, m), 3.75-3.84(12H, m), 6.84 (2H, d, J=9.4Hz), 8.15(2H, d, J=9.4Hz).
５−フルオロ−２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物９６）
（下記式（１０７）を参照）
得られた化合物９６の融点測定結果、ＭＳ測定結果、ＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 195.0-198.0 ℃、
MS m/z: 446 (M+)、
NMR(CDCl3)δ：3.11(4H, t, J=5.0Hz), 3.56(4H, t, J=4.9Hz), 3.78(8H, t, J=4.9Hz), 3.88(12H, m), 6.85-7.05(4H, m).
５−フルオロ−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物９７）
（下記式（１０８）を参照）
得られた化合物９７の融点測定結果、ＭＳ測定結果、ＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 171.0-174.0 ℃、
MS m/z: 446(M+)、
NMR(CDCl3)δ：3.16(4H, t, J=5.0Hz), 3.56(4H, t, J=5.0Hz), 3.62(4H, t, J=5.0Hz), 3.70-3.80(12H, m), 6.85-7.05(4H, m).
５−フルオロ−２−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物９８）
（下記式（１０９）を参照）
得られた化合物９８の融点測定結果、ＭＳ測定結果、ＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 201.0-203.0 ℃、
MS m/z: 442(M+)、
NMR(CDCl3)δ：2.28(3H, s), 3.14(4H, t, J=5.0Hz), 3.56(8H, t, J=4.9Hz), 3.78(12H, m), 6.88 (2H, d, J=8.6Hz), 7.09 (2H, d, J=8.6Hz).
５−フルオロ−４−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物９９）
（下記式（１１０）を参照）
得られた化合物９９の融点測定結果、ＭＳ測定結果、ＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 177.0-180.0 ℃、
MS m/z: 442(M+)、
NMR(CDCl3)δ：2.28(3H, s), 3.18(4H, t, J=5.0Hz), 3.55(4H, t, J=5.0Hz) , 3.62(4H, t, J=5.0Hz), 3.65-3.80(12H, m), 6.86 (2H, d, J=8.6Hz), 7.09 (2H, d, J=8.6Hz)
２−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１００）
（下記式（１１１）を参照）
得られた化合物１００の融点測定結果、ＭＳ測定結果、ＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 195.0-198.0 ℃、
MS m/z: 470(M+)、
NMR(CDCl3)δ：2.53(3H, s), 3.40(4H, t, J=5.0Hz), 3.56(8H, t, J=4.9Hz), 3.78(12H, m), 6.89 (2H, d, J=9.1Hz), 7.09 (2H, d, J=9.1Hz).
４−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１０１）
（下記式（１１２）を参照）
得られた化合物１０１の融点測定結果、ＭＳ測定結果、ＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 186.0-190.0 ℃、
MS m/z: 442(M+)、
NMR(CDCl3)δ：2.54(3H, s), 3.43(4H, t, J=5.0Hz), 3.65(4H, t, J=5.0Hz) , 3.62(4H, t, J=5.0Hz), 3.70-3.80(12H, m), 6.88 (2H, d, J=8.6Hz), 7.90 (2H, d, J=8.6Hz).
２−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１０２）
（下記式（１１３）を参照）
得られた化合物１０２の融点測定結果、ＭＳ測定結果、ＮＭＲデータを下記に示す。
融点：118 ℃、
MS m/z: 462(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 3.46(4H, t, J=4.9Hz), 3.56(8H, t, J=4.8Hz), 3.77-3.82(12H, m), 6.97-7.04(4H, m).
２−［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１０３）
（下記式（１１４）を参照）
得られた化合物１０３の融点測定結果、ＭＳ測定結果、ＮＭＲデータを下記に示す。
融点：145 ℃、
MS m/z: 472(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 1.48(3H, t, J=7.0Hz), 3.10(4H, t, J=5.0Hz), 3.56(8H, t, J=4.7Hz), 3.75-3.81(12H, m), 4.09(2H, q, J=7.0Hz), 6.86-7.02(4H, m).
５−フルオロ−２−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１０４）
（下記式（１１５）を参照）
得られた化合物１０４の融点測定結果、ＭＳ測定結果、ＮＭＲデータを下記に示す。
融点：72 ℃、
MS m/z: 442(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 2.35(3H, s), 2.92(4H, t, J=4.7Hz), 3.56(8H, t, J=4.7Hz), 3.77(12H, t, J=4.7Hz), 6.98-7.16(4H, m).
５−フルオロ−４，６−ジモルホリノ−２−［４−（２，３−キシリル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（化合物１０５）
（下記式（１１６）を参照）
得られた化合物１０５の融点測定結果、ＭＳ測定結果、ＮＭＲデータを下記に示す。
融点：132 ℃、
MS m/z: 456(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 2.26(3H, s), 2.28(3H, s), 2.89(4H, t, J=4.7Hz), 3.56(8H, t, J=4.7Hz), 3.77(12H, t, J=4.7Hz), 6.91-7.09(3H, m).
５−フルオロ−２−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン （化合物１０６）
（下記式（１１７）を参照）
得られた化合物１０６の融点測定結果、ＭＳ測定結果、ＮＭＲデータを下記に示す。
融点：144 ℃、
MS m/z: 446(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 3.10(4H, t, J=4.9Hz), 3.56 (8H, t, J=4.7Hz), 3.76-3.83(12H, m), 6.96-7.04(4H, m).
５−フルオロ−２−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１０７）
（下記式（１１８）を参照）
得られた化合物１０７の融点測定結果、ＭＳ測定結果、ＮＭＲデータを下記に示す。
融点：141℃
MS m/z: 444(M+)
NMR(CDCl3) δ: 2.05(1H, bs), 3.07(4H, t, J=4.7Hz), 3.56(8H, t, J=4.7Hz), 3.77(12H, t, J=4.7Hz), 6.80-6.92(4H, m).
５−フルオロ−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１０８）
（下記式（１１９）を参照）
得られた化合物１０８の融点測定結果、ＭＳ測定結果、ＮＭＲデータを下記に示す。
融点：171 ℃、
MS m/z: 458(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 3.08(4H, t, J=5.0Hz), 3.56(8H, t, J=4.8Hz), 3.77(8H, t, J=4.8Hz), 3.83(4H, t, J=5.0Hz), 3.89(3H, s), 6.87-7.02(4H, m).
２−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１０９）
（下記式（１２０）を参照）
得られた化合物１０９の融点測定結果、ＭＳ測定結果、ＮＭＲデータを下記に示す。
融点：215 ℃、
MS m/z: 462(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 3.16(4H, t, J=4.6Hz), 3.56(8H, t, J=4.6Hz), 3.77(12H, t, J=4.6Hz), 6.87(2H, d, J=8.9Hz), 7.22(2H, d, J=8.9Hz).
４−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−ジメチルアミノ−５−フルオロ−６−モルホリノピリミジン（化合物１１０）
（下記式（１２１）を参照）
得られた化合物１１０の融点測定結果、ＭＳ測定結果、ＮＭＲデータを下記に示す。
融点：98 ℃、
MS m/z: 420(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 3.06(6H s), 3.12(4H, t, J=4.8Hz), 3.56(4H, t, J=4.7Hz), 3.73-3.79(8H, m), 6.95-7.06(2H, m), 7.21(1H, dd, J=1.2, 7.7Hz), 7.37(1H, dd, J=1.5, 7.9Hz).
２−ジメチルアミノ−５−フルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン（化合物１１１）
（下記式（１２２）を参照）
得られた化合物１１１の融点測定結果、ＭＳ測定結果、ＮＭＲデータを下記に示す。
融点：108 ℃、
MS m/z: 416(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 3.06(6H, s), 3.13(4H, t, J=4.8Hz), 3.55(4H, t, J=4.8Hz), 3.77(8H, m), 3.89(3H, s), 6.87-7.05(4H, m).
２−ジメチルアミノ−５−フルオロ−４−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン（化合物１１２）
（下記式（１２３）を参照）
得られた化合物１１２の融点測定結果、ＭＳ測定結果、ＮＭＲデータを下記に示す。
融点：95 ℃、
Ms m/z: 404(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 3.06(6H, s), 3.15(4H, t, J=4.9Hz), 3.56(4H, t, J=4.8Hz), 3.72-3.79(8H, m), 6.93-7.07(4H, m).
４−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−ジメチルアミノ−５−フルオロ−６−モルホリノピリミジン（化合物１１３）
（下記式（１２４）を参照）
得られた化合物１１３の融点測定結果、ＭＳ測定結果、ＮＭＲデータを下記に示す。
融点：152 ℃、
MS m/z: 420(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 3.06(6H, s), 3.21(4H, t, J=5.0Hz), 3.56(4H, t, J=4.8Hz), 3.71(4H, t, J=5.0Hz), 3.77(4H, t, J=4.8Hz), 6.86(2H, d, J=8.9Hz), 7.22(2H, d, J=8.9Hz)
２−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１１４）
（下記式（１２５）を参照）
得られた化合物１１４のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:1.95-2.15(4H, m), 3.22(2H, m), 3.55(8H, m), 3.77(8H, m), 4.75(2H, m), 7.30-7.50(5H, m).
４−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１１５）
（下記式（１２６）を参照）
得られた化合物１１５のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:2.13(4H, m), 3.37(2H, m), 3.55-3.78(16H, m), 4.36(2H, m), 7.31-7.51(5H, m).
５−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１１６）
（下記式（１２７）を参照）
得られた化合物１１６の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 177.0-180.0 ℃、
MS m/z: 443(M+)、
NMR(CDCl3)δ：1.74(2H, d, J=12.0Hz), 2.04(2H, dd, J=18.8, 6.6Hz), 3.26(2H, dd, J=12.9, 2.6Hz), 3.53(8H, t, J=4.8Hz), 3.75(8H, t, J=4.8Hz), 4.47(2H, d, J=13.0Hz), 7.25(1H, m), 7.34(2H, t, J=7.4Hz), 7.48(2H, d, J=7.4Hz).
５−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１１７）
（下記式（１２８）を参照）
得られた化合物１１７の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 128.0-131.0 ℃、
MS m/z: 443(M+)、
NMR(CDCl3)δ： 1.75(2H, d, J=12.0Hz), 2.15(2H, dd, J=13.2, 4.5Hz), 3.39(2H, dd, J=12.9, 2.6Hz), 3.53(4H, t, J=4.7Hz) , 3.60(4H, t, J=4.7Hz), 3.60-3.80(8H, m), 4.15(2H, d, J=14.5Hz), 7.26(1H, t, J=7.2Hz), 7.34(2H, t, J=7.4Hz), 7.47(2H, d, J=7.4Hz).
２−（４−アセチル−４−フェニルピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１１８）
（下記式（１２９）を参照）
得られた化合物１１８の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 201.0-205.0 ℃、
MS m/z: 469(M+)、
NMR(CDCl3)δ：1.95(3H, s), 2.00-2.10(2H, m), 2.42(2H, d, J=14.0Hz), 3.20-3.30(2H, m), 3.49(8H, t, J=4.9Hz), 3.76(8H, t, J=4.9Hz), 4.15-4.25(2H, m), 7.25-7.40(5H, m).
４−（４−アセチル−４−フェニルピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１１９）
（下記式（１３０）を参照）
得られた化合物１１９のＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
MS m/z: 469(M+)、
NMR(CDCl3)δ：1.94(3H, s), 2.05-2.15(2H, m), 2.45(2H, d, J=14.0Hz), 3.25-3.35(2H, m), 3.52(4H, t, J=4.9Hz), 3.60(4H, t, J=4.9Hz), 3.70-3.80(8H, m), 3.85-3.95(2H, m), 7.25-7.40(5H, m).
５−フルオロ−４，６−ジモルホリノ−２−［４−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］ピリミジン（化合物１２０）
（下記式（１３１）を参照）
得られた化合物１２０の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 132.0-135.0 ℃、
MS m/z: 425(M+)、
NMR(CDCl3)δ：2.56 (2H, brs), 3.55(8H, t, J=4.8Hz), 3.76(8H, t, J=4.8Hz), 3.89(2H, t, J=3.0Hz), 4.24(2H, brs), 6.12(1H, brs), 7.25-7.40(5H, m).
５−フルオロ−２，４−ジモルホリノ−６−（４−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ピリミジン（化合物１２１）
（下記式（１３２）を参照）
得られた化合物１２１の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 139.0-142.0 ℃、
MS m/z: 425(M+)、
NMR(CDCl3)δ：2.62 (2H, brs), 3.53(4H, t, J=4.8Hz), 3.62(4H, t, J=4.8Hz), 3.70-3.80(10H, m), 4.22(2H, brs), 6.10(1H, brs), 7.25-7.40(5H, m).
５−フルオロ−４，６−ジモルホリノ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−２−イル）ピリミジン（化合物１２２）
（下記式（１３３）を参照）
得られた化合物１２２のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:2.87(2H, m), 3.57(8H, m), 3.78(8H, m), 3.91(2H, m), 4.78(2H, s), 7.15(4H, m).
２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−５−フルオロ−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１２３）
（下記式（１３４）を参照）
得られた化合物１２３の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 132.0-135.0 ℃、
MS m/z: 416(M+)、
NMR(CDCl3)δ：1.15-1.25(4H, m), 1.60-1.70(2H, m), 1.75-1.95(4H, m), 2.27 (1H, brs), 2.58(4H, t, J=5.0Hz), 3.49(8H, t, J=4.9Hz), 3.74 (12H, t, J=5.7Hz).
４−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−５−フルオロ−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１２４）
（下記式（１３５）を参照）
得られた化合物１２４の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 125.0-128.0 ℃、
MS m/z: 416(M+)、
NMR(CDCl3)δ：1.15-1.25(4H, m), 1.60-1.70(2H, m), 1.75-1.95(4H, m), 2.28 (1H, brs), 2.65 (4H, t, J=4.7Hz), 3.53(4H, t, J=4.9Hz), 3.60 (8H, t, J=5.7Hz), 3.81 (8H, t, J=5.7Hz).
５−フルオロ−４−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物１２５）
（下記式（１３６）を参照）
得られた化合物１２５の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点 : 140-141℃、
Ms m/z: 521(M+)、
NMR(CDCl3) δ: 3.19 (8H, ｍ), 3.57 (4H, t, J=4.5Hz), 3.74-3.84 (12H, m), 6.90-7.04 (7H, m, ), 7.27-7.31 (2H, m).
２，４−ビス［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−６−モルホリノピリミジン（化合物１２６）
（下記式（１３７）を参照）
得られた化合物１２６の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点： 131-132℃、
MS m/z: 539（M+）、
NMR(CDCl3) δ: 3.13 (8H, ｍ), 3.57 (4H, t, J=4.7Hz), 3.77-3.83 (12H, m), 6.94-7.10 (8H, m).
５−フルオロ−２−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン（化合物１２７）
（下記式（１３８）を参照）
得られた化合物１２７の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点： 71-72℃、
MS m/z: 535（M+）、
NMR(CDCl3) δ: 2.35 (3H, s), 2.98 (4H, t, J=4.9Hz), 3.11 (4H, t, J=4.9Hz), 3.57 (4H, t, J=4.7Hz), 3.72 (4H, t, J=4.8Hz), 3.78 (4H, t, J=4.7Hz), 3.84 (4H, t, J=4.8Hz), 6.98-7.07 (6H, m), 7.17-7.20 (2H, m).
５−フルオロ−２−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノ−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物１２８）
（下記式（１３９）を参照）
得られた化合物１２８の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点： 77-78℃、
Ms m/z: 517（M+）、
NMR(CDCl3) δ: 2.35 (3H, s), 2.94 (4H, t, J = 4.9Hz), 3.26 (4H, t, J =4.9Hz), 3.58 (4H, t, J = 4.6Hz), 3.72-3.80 (12H, m), 6.91-7.00 (6H, m), 7.18-7.29 (3H, m).
２，４−ビス［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−６−モルホリノピリミジン（化合物１２９）
（下記式（１４０）を参照）
得られた化合物１２９の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点： 106-107℃、
Ms m/z: 531（M+）、
NMR(CDCl3) δ: 2.34 (6H, bs), 3.11 (8H, t, J=5.6Hz), 3.92-3.94 (8H, m), 4.11-4.13 (4H, m), 4.24-4.26 (4H, m), 7.03-7.06 (4H, m), 7.16-7.23 (4H, m, )
＜実施例１３＞
５−クロロ−４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物１３０）の合成
（下記反応式（１４１）を参照）
具体的な合成方法を以下順を追って説明する。４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジンの（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５ｍｌ）溶液に、ベンゾイルパーオキサイド（０．３ｍｇ、０．００１４ｍｍｏｌ）とＮ−クロロこはく酸イミド（１１７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。水を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、５−クロロ−４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジンを１４２ｍｇ（収率４６％）を得た。得られた化合物１３０の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点：131-133℃、
MS m/z: 312, 444(M+)、
NMR(CDCl3)δ：3.19-3.22(4H, m), 3.48-3.51(8H, m), 3.77-3.89(12H, m), 6.86-7.32(5H, m).
＜実施例１４＞
５−アミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１３１）の合成
（１３-１） ２−メチル−４，６−ジモルホリノ−５−ニトロピリミジンの合成
（下記反応式（１４２）を参照）
具体的な合成方法を以下順を追って説明する。４，６−ジヒドロキシ−２−メチル−５−ニトロピリミジン（４．３７ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２２ｍｌ）溶液にオキシ塩化リン（９．５４ｍｌ、１０２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１７．８ｍｌ、１０２ｍｍｏｌ）を加え１００℃で１時間加熱攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、しばらく攪拌後に酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層にモルホリン（２２ｍｌ）を加え室温で終夜攪拌した。水を加えて酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、２−メチル−４，６−ジモルホリノ−５−ニトロピリミジンを５．１３ｇ（収率６５％）を得た。得られた２−メチル−４，６−ジモルホリノ−５−ニトロピリミジンのＮＭＲデータを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ：2.31(3H, s), 3.73(8H, m), 3.81(8H, m).
（１３-２） ２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−４，６−ジモルホリノ−５−ニトロピリミジンの合成
（下記反応式（１４３）を参照）
具体的な合成方法を以下順を追って説明する。２−メチル−４，６−ジモルホリノ−５−ニトロピリミジン（１．１３ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）とｐ−アニスアルデヒド（３．５０ｍｌ，２９．３ｍｍｏｌ）のピペリジン（５ｍｌ）溶液を１３０℃で４時間加熱攪拌した。水を加えて酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−４，６−ジモルホリノ−５−ニトロピリミジンを５３５ｍｇ（収率５８％）を得た。得られた２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−４，６−ジモルホリノ−５−ニトロピリミジンのＮＭＲデータを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ：3.41-3.86(16H, m), 3.84(3H, s), 6.72(1H, d, J=15.8Hz), 6.90(2H, d, J=8.9Hz), 7.54(2H, d, J=8.9Hz), 7.80(1H, d, J=15.8Hz).
（７−３）５−アミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−４，６−ジモルホリノピリミジン （化合物１３１）の合成
（下記反応式（１４４）を参照）
具体的な合成方法を以下順を追って説明する。２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−４，６−ジモルホリノ−５−ニトロピリミジン（１．３５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、亜鉛末（６．１９ｇ、９４．８ｍｍｏｌ）、塩化カルシウム（２２４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の混合液を１時間加熱還流した。不溶物をセライトで濾別し、濾液を減圧留去し残渣に水を加え析出した結晶濾取し、５−アミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（９４０ｍｇ、収率７５％）を得た。得られた化合物１３１の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点：173-182℃、
MS m/z:397(M＋)、
NMR(CDCl3)δ：3.24-3.34(8H, m), 3.44(2H, bs), 3.75-3.88(8H, m), 3.83(3H, s), 6.88(2H, d, J=8.6Hz), 6.90(1H, d, J=15.8Hz), 7.52(2H, d, J=8.6Hz), 7.66(1H, d, J=15.8Hz).
＜実施例１５＞
実施例１４と同様の方法で、相当する出発原料から下記化合物（化合物１３２〜１４０、化合物１７０、化合物１７２〜１７６、化合物１９５〜２０３、化合物２０５〜２１５）を製造した。
５−アミノ−４，６−ジモルホリノ−２−［２−（２−チエニル）ビニル］ピリミジン（化合物１３２）
（下記式（１４５）を参照）
得られた化合物１３２の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 221.0-223.0 ℃、
MS m/z: 373(M+)、
NMR(CDCl3)δ： 3.32(8H, t, J=4.6Hz), 3.82(2H, s), 3.86(8H, t, J=4.6Hz), 6.85(1H, d, J=15.7Hz), 7.01(1H, dd, J=5.1, 3.6Hz), 7.16(1H, d, J=3.6Hz), 7.23(1H, d, J=5.1Hz) , 7.80(1H, d, J=15.7Hz).
５−アミノ−２−［２−（４−メチルチオフェノ［１，２−ｂ］ピロール−５−イル）ビニル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１３３）
（下記式（１４６）を参照）
得られた化合物１３３の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 175.0-178.0 ℃、
MS m/z: 426(M+)、
NMR(CDCl3)δ： 3.33(8H, t, J=4.6Hz), 3.49(2H, s), 3.87(3H, s), 3.89(8H, t, J=4.6Hz), 6.80(1H, brs), 6.90(1H, d, J=15.7Hz), 6.91(1H, d, J=5.3Hz) , 7.09(1H, d, J=5.3Hz), 7.70(1H, d, J=15.7Hz).
５−アミノ−４，６−ジモルホリノ−２−［２−（ピリジン−４−イル）ビニル］ピリミジン（化合物１３４）
（下記式（１４７）を参照）
得られた化合物１３４の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 216.0-220.0 ℃、
MS m/z: 368(M+)、
NMR(CDCl3)δ： 3.33(8H, t, J=4.5Hz), 3.58(2H, s), 3.85(8H, t, J=4.5Hz), 7.20(1H, d, J=15.7Hz), 7.53(2H, d, J=5.7Hz), 7.59(1H, d, J=15.7Hz), 8.66(2H, d, J=5.7Hz).
５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１３５）
（下記式（１４８）を参照）
得られた化合物１３５の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 193.0-195.0 ℃、
MS m/z: 385(M+)、
NMR(CDCl3)δ： 3.33(8H, t, J=4.6Hz), 3.55(2H, s), 3.87(8H, t, J=4.6Hz), 6.95(1H, d, J=15.7Hz), 7.04(2H, t, J=8.9Hz), 7.55(1H, dd, J=8.9, 5.4Hz), 7.66(1H, d, J=15.7Hz).
５−アミノ−４，６−ジモルホリノ−２−［２−（４−ピペリジノフェニル）ビニル］ピリミジン（化合物１３６）
（下記式（１４９）を参照）
得られた化合物１３６の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 185.0-188.0 ℃、
MS m/z: 450(M+)、
NMR(CDCl3)δ： 1.5-1.7(6H, m) , 3.22(4H, t, J=4.6Hz), 3.32(8H, t, J=4.6Hz), 3.42(2H, s), 3.86(8H, t, J=4.6Hz), 6.86(1H, d, J=15.7Hz), 6.89(2H, t, J=8.7Hz), 7.47(2H, d, J=8.7Hz), 7.65(1H, d, J=15.7Hz).
５−アミノ−２−［２−（２−メチルフェニル）ビニル］−４，６−ジモルホリノ−ピリミジン（化合物１３７）
（下記式（１５０）を参照）
得られた化合物１３７の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 151.0-154.0 ℃、
MS m/z: 381(M+)、
NMR(CDCl3)δ： 2.46(3H, s) , 3.33(8H, t, J=4.6Hz), 3.46(2H, s),3.87(8H, t, J=4.6Hz), 6.95(1H, d, J=15.7Hz), 7.15-7.25(3H, m), 7.67(1H, m), 7.99(1H, d, J=15.7Hz).
５−アミノ−４−ジメチルアミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−６−モルホリノピリミジン（化合物１３８）
（下記式（１５１）を参照）
得られた化合物１３８の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 130.0-133.0 ℃、
MS m/z: 355(M+)、
NMR(CDCl3)δ：2.93(6H, s), 3.32(4H, t, J=4.6Hz), 3.44(2H, s), 3.83(3H, s), 3.87(4H, t, J=4.6Hz), 6.88(2H, d, J=8.9Hz), 6.92(1H, d, J=15.5Hz), 7.52(2H, d, J=8.9Hz), 7.68(1H, d, J=15.5Hz).
５−アミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−４−メチルアミノ−−６−モルホリノピリミジン（化合物１３９）
（下記式（１５２）を参照）
得られた化合物１３９のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:3.11 (3H, d, J=4.3Hz), 3.17 (4H, t, J=4.7Hz), 3.82 (3H, s), 3.86 (4H, t, J=4.7Hz), 4.34-4.36 (1H, br), 6.88 (2H, d, J=8.7Hz), 6.92 (1H, d, J=16.0Hz), 7.53 (2H, d, J=8.7Hz), 7.70 (1H, d, J=16.0Hz).
５−アミノ−４，６−ビス（ジメチルアミノ）−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］ピリミジン（化合物１４０）
（下記式（１５３）を参照）
得られた化合物１４０の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点: 135.0-138.0 ℃、
MS m/z: 313(M+)、
NMR(CDCl3)δ：2.92(12H, s), 3.42(2H, s), 3.85(3H, s), 6.87(2H, d, J=8.9Hz), 6.94(1H, d, J=15.5Hz), 7.52(2H, d, J=8.9Hz), 7.66(1H, d, J=15.5Hz).
＜実施例１６＞
５−ジメチルアミノ−４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物１４１）の合成
（下記反応式（１５４）を参照）
具体的な合成方法を以下順を追って説明する。５−アミノ−４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（４２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液にホルマリン（０．８ｍｌ、１０ｍｍｍｏｌ）、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（１８８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１ｍｌ）を加え１時間攪拌した。２Ｎ ＮａＯＨ水を加え、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、５−ジメチルアミノ−４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジンを２６０ｍｇ（収率５７％）を得た。得られた化合物１４１の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点：208-210℃、
MS m/z:453 (M＋)、
NMR(CDCl3)δ：2.65(6H, s), 3.19-3.33(12H, m), 3.82-3.85(12H, m), 6.85-7.31(5H, m).
＜実施例１７＞
５−ホルミル−４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物１４２）の合成
（下記反応式（１５５）を参照）
具体的な合成方法を以下順を追って説明する。ジメチルホルムアミド（０．３ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（０．１２ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で５分攪拌した。この溶液に４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジンをジメチルホルムアミド（６ｍｌ）に溶かして加え１００℃で１時間加熱攪拌した。２Ｎ ＮａＯＨ水を加え反応液を塩基性にした後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）で精製し、４，６−ジモルホリノ−５−ホルミル−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジンを３５０ｍｇ（収率８０％）を得た。得られた化合物１４２の融点測定結果、ＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
融点：162-163℃、
MS m/z: 438(M＋) 、
NMR(CDCl3)δ：3.20(4H, m), 3.67-3.99(20H, m), 6.87-7.32(5H, m), 9.23(1H, s).
＜実施例１８＞
６−ジメチルアミノ−２−メチル−４−モルホリノ−５−ニトロピリミジン （化合物１４３）の合成
（下記反応式（１５６）を参照）
具体的な合成方法を以下順を追って説明する。４，６−ジクロロ−２−メチル−５−ニトロピリミジン（２．６５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２００ｍｌ）溶液に−１５℃で、５０％−ジメチルアミン水溶液（１．１０ｍｌ）を滴下し、さらに１時間撹拌し、０℃で１時間、室温で１６時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を合わせ飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で分離精製し、６−クロル−４−ジメチルアミノ−２−メチル−５−ニトロピリミジンを８２７．４ｍｇ（収率３１％）を得た。得られた６−クロル−４−ジメチルアミノ−２−メチル−５−ニトロピリミジンのＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
MS m/z: 216(M+)、
NMR(CDCl3)δ: 3.15(6H, s), 2.52(3H, s).
さらに、６−クロル−４−ジメチルアミノ−２−メチル−５−ニトロピリミジン４３２．０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を氷冷下に、モルホリン２．０ｍｌに加え、８時間加熱還流した。放冷後、反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を合わせ飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で分離し６−ジメチルアミノ−２−メチル−４−モルホリノ−５−ニトロピリミジン（化合物１４３）を３１９．９ｍｇ（収率６０％）を得た。得られた化合物１４３のＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
MS m/z: 267(M+)、
NMR(CDCl3)δ: 3.9-3.7(8H, s),3.20(6H, s), 2.52(3H, s).
＜実施例１９＞
実施例１４と同様の方法で、相当する出発原料から５−アミノ−２−［４−（４−ジエチルアミノフェニル）ブタン−１，３−ジエニル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１４４）（下記式（１５７）を参照）を製造した。得られた化合物１４４のＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
MS m/z: 464(M+)
NMR(CDCl3)δ：1.17(6H, t, J=7.1Hz), 3.31(8H, t, J=4.6Hz), 3.37(4H, q, J=7.1 Hz) , 3.41(2H, brs), 3.83(8H, t, J=4.6Hz), 6.49 (1H, d, J=15.0Hz), 6.63(2H, d, J=8.9Hz), 6.69 (1H, d, J=15.5Hz), 6.79 (1H, dd, J=10.2, 15.0Hz), 7.32(2H, d, J=8.9Hz), 7.52 (1H, dd, J=10.2, 15.5Hz).
＜実施例２０＞
５−アミノ−２−［４−（４−ジエチルアミノフェニル）ブチル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１４５）の合成
（下記反応式（１５８）を参照）
具体的な合成方法を以下順を追って説明する。５−アミノ−２−［４−（４−ジエチルアミノフェニル）ブタン−１，３−ジエニル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（５００ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）（化合物１４４）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ ３００ｍｇを加え、室温で１８時間、接触還元を行った。反応液から、セライトを用いてＰｄ／Ｃをろ過し、ろ液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で分離精製し、５−アミノ−２−［４−（４−ジエチルアミノフェニル）ブチル］−４，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１４５）を１３１．４ｍｇ（収率２６％）得た。得られた化合物１４５のＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
MS m/z: 468(M+)
NMR(CDCl3)δ: 1.31(6H, t, J=7.1Hz), 1.61(2H, quint, J=7.8Hz), 1.79(2H, quint, J=7.8Hz), 2.53(2H, quint, J=7.8Hz), 2.72(2H, quint, J=7.8Hz), 3.25-3.35(14H, m), 3.82(8H, t, J=4.5Hz), 6.61(2H, d, J=8.8Hz), 7.02(2H, d, J=8.8Hz).
＜実施例２１＞
実施例１１と同様の方法で、相当する出発原料から４−[４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル]−５−フルオロ−２，６−ジモルホリノピリミジン（化合物１４６）（下記式（１５９）を参照）を製造した。得られた化合物１４６のＭＳ測定結果およびＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:3.06-3.10(4H, m), 3.45(2H, bs), 3.53-3.57(4H, m), 3.59-3.63(4H, m), 3.69-3.78(12H, m), 6,65(2H, m), 6.83(2H, m)
＜実施例２２＞
４，６−ジクロロ−２−メチルスルフィニルピリミジンを中間体とする４−ジメチルアミノ−６−モルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物２）の合成
ｉ）４−ジメチルアミノ−２−メチルスルファニル−６−モルホリノピリミジン（化合物１４７）の合成
４，６−ジクロロ−２−メチルメルカプトピリミジン（１０．０ｇ、５１ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１７．５ｍｌ、１０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）に溶解し、この溶液に氷冷下で５０％ジメチルアミン水溶液（７．６ｍｌ、８４ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。この混液を室温で終夜攪拌した後、水を加え酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去し６−クロロ−４−ジメチルアミノ−２−メチルメルカプトピリミジンを得た。これを単離精製することなく次の反応に使用した。このものにモルホリン（１００ｍｌ）を加え、１００℃で終夜加熱攪拌した。放冷後、水を加えジクロロメタンで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をエーテル洗浄し４−ジメチルアミノ−２−メチルスルファニル−６−モルホリノピリミジンの粗結晶を１１．３ｇ（２段階収率：８７％）得た。
MS m/z: 254(M＋)、
NMR(CDCl3)δ：2.48(3H, s), 3.05(6H, s), 3.53(4H, t, J=5.1Hz), 3.76(4H, t, J=5.1Hz), 5.17(1H, s).
ｉｉ）４−ジメチルアミノ−２−メチルスルファニル−６−モルホリノピリミジン（化合物１４８）の合成
４−ジメチルアミノ−２−メチルスルファニル−６−モルホリノピリミジン（３．８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に、８０％ｍＣＰＢＡ（８．０ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液を氷冷下で３０分かけて滴下した。同温で２時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え、５分間攪拌した。ジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、４−ジメチルアミノ−２−メチルスルファニル−６−モルホリノピリミジンを１．８ｇ（収率４５％）得た。
MS m/z: 270(M＋)、
NMR(CDCl3)δ：2.85(3H, s), 3.10(6H, s), 3.59(4H, t, J=5.1Hz), 3.78(4H, t, J=5.1Hz), 5.33(1H, s).
ｉｉｉ）６−ジメチルアミノ−６−モルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジンの合成
４−ジメチルアミノ−２−メチルスルファニル−６−モルホリノピリミジン（８００ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）に１−フェニルピペラジン（５ｍｌ）を加え、１００℃で終夜加熱攪拌した。放冷後、水を加えジクロロメタンで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、６−ジメチルアミノ−４−モルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジンを５１１ｍｇ（収率５１％）得た。
得られた化合物のＭＳおよびＮＭＲスペクトルデータは化合物２の構造と一致した。
５−フルオロ−４−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノ−２−（１−ピペラジニル）ピリミジン（化合物１４９）
（下記式（１５３）を参照）
得られた化合物１４９のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ：2.28(3H, s), 2.92(4H, t, J=5.0Hz), 3.19(4H, t, J=4.9Hz), 3.55(4H, m), 3.72(12H, m), 6.87 (2H, d, J=8.6Hz), 7.09 (2H, d, J=8.6Hz).
２−[４−（tert-ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル] −５−フルオロ−４−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン（化合物１５０）
（下記式（１５４）を参照）
得られた化合物１５０のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ：1.48(9H, s),2.28(3H, s), 3.18(4H, t, J=4.9Hz), 3.40-3.80(20H, m), 6.87 (2H, d, J=8.6Hz), 7.09 (2H, d, J=8.6Hz).
５−フルオロ−４−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（化合物１５１）
（下記式（１５５）を参照）
得られた化合物１５１のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ：2.33(3H, s), 2.51(3H, s), 2.63(4H, t, J=4.9Hz), 3.18(4H, t, J=4.9Hz), 3.55(4H, t, J=4.9Hz), 3.74(12H, m), 6.87 (2H, d, J=8.6Hz), 7.09 (2H, d, J=8.6Hz).
５−フルオロ−２−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−モルホリノ−６−（１−ピペラジニル）ピリミジン（化合物１５２）
（下記式（１５６）を参照）
得られた化合物１５２のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ：2.28(3H, s), 2.97(4H, t, J=4.9Hz), 3.14(4H, t, J=4.9Hz), 3.55(8H, t, J=4.6Hz), 3.78(8H, t, J=4.6Hz), 6.88 (2H, d, J=8.5Hz), 7.09 (2H, d, J=8.5Hz).
４−[４−（tert-ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル]−５−フルオロ−２−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン（化合物１５３）
（下記式（１５７）を参照）
得られた化合物１５３のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ：1.48(9H, s), 2.28(3H, s), 3.14(4H, t, J=4.9Hz), 3.50-3.60(12H, m), 3.78(8H, m), 6.88 (2H, d, J=8.4Hz), 7.10 (2H, d, J=8.4Hz).
５−フルオロ−２−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（化合物１５４）
（下記式（１５８）を参照）
得られた化合物１５４のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ：2.28(3H, s), 2.36(3H, s), 2.53(4H, t, J=4.9Hz), 3.14(4H, t, J=4.9Hz), 3.62-3.55(8H, m), 3.78(8H, m), 6.88 (2H, d, J=8.6Hz), 7.09 (2H, d, J=8.6Hz).
５−フルオロ−４−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−モルホリノピリミジン（化合物１５５）
（下記式（１５９）を参照）
得られた化合物１５５のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ：2.28(3H, s), 2.36(3H, s), 2.50(4H, t, J=4.9Hz), 3.22(4H, t, J=4.9Hz), 3.50-3.77(16H, m), 6.87 (2H, d, J=8.6Hz), 7.09 (2H, d, J=8.6Hz).
２−[４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル]−５−フルオロ−４−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン（化合物１５６）
（下記式（１６０）を参照）
得られた化合物１５６のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ：2.29(3H, s), 2.50(8H, ｍ), 2.94(4H, t, J=4.8Hz), 3.17(4H, t, J=4.8Hz), 3.46(4H, ｍ), 3.70(8H, ｍ), 6.87 (2H, d, J=8.6Hz), 7.10 (2H, d, J=8.6Hz).
５−フルオロ−２−｛４−[２−（tert-ブトキシカルボニルアミノ）エチル]ピペラジン−１−イル｝−４−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン（化合物１５７）
（下記式（１６１）を参照）
得られた化合物１５７のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ：1.49(9H, s), 2.29(3H, s), 2.50(8H, ｍ), 2.94(4H, t, J=4.8Hz), 3.17(4H, t, J=4.8Hz), 3.46(4H, ｍ), 3.70(8H, ｍ), 6.87 (2H, d, J=8.6Hz), 7.10 (2H, d, J=8.6Hz).
５−フルオロ−４−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノ−２−[２−(ピペラジン−１−イル)−エチルアミノ]ピリミジン（化合物１５８）
（下記式（１６２）を参照）
得られた化合物１５８のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ：2.28(3H, s), 2.46(6H, t, J=5.0Hz), 2.86(2H, t, J=5.0Hz), 3.14(4H, t, J=5.0Hz), 3.50-3.75(16H, ｍ), 6.87 (2H, d, J=8.6Hz), 7.09 (2H, d, J=8.6Hz).
２−[２−（４−tert-ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル)エチルアミノ]−５−フルオロ−４−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン（化合物１５９）
（下記式（１６３）を参照）
得られた化合物１５９のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ：1.48(9H, s), 2.28(3H, s), 2.46(6H, t, J=5.0Hz), 2.86(2H, t, J=5.0Hz), 3.14(4H, t, J=5.0Hz), 3.50-3.75(16H, ｍ), 6.87 (2H, d, J=8.6Hz), 7.10 (2H, d, J=8.6Hz).
５−フルオロ−４−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン（化合物１６０）
（下記式（１６４）を参照）
得られた化合物１６０のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ：2.28(3H, s), 2.48(6H, t, J=5.0Hz), 2.86(2H, t, J=6.0Hz), 3.18(4H, t, J=5.0Hz), 3.50-3.80(16H, ｍ), 6.87 (2H, d, J=8.4Hz), 7.09 (2H, d, J=8.4Hz).
４−[４−（tert-ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル]−５−フルオロ−６−モルホリノ−２−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（化合物１６１）
（下記式（１６５）を参照）
得られた化合物１６１のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ：1.48(9H, s), 3.51-3.59(16H, m), 3.75(8H, m), 6.65(2H, m), 7.49(1H, m), 8.21(1H, m) .
５−フルオロ−４−モルホリノ−６−（１−ピペラジニル）−２−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（化合物１６２）
（下記式（１６６）を参照）
得られた化合物１６２のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ：2.95(4H, m), 3.45-3.86(20H, m), 6.65(2H, m), 7.50(1H, m), 8.20(1H, m)
５−フルオロ−４，６−ジモルホリノ−２−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（化合物１６３）
（下記式１６７を参照）
得られた化合物１６３のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ：3.56(12H, m), 3.77(12H, m), 6.64(2H, m), 7.50(1H, m), 8.21(1H, m).
５−フルオロ−２，４−ジモルホリノ−６−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（化合物１６４）
（下記式１６８を参照）
得られた化合物１６４のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ：3.59-3.79(24H, m), 6.65(2H, m), 7.50(1H, m), 8.20(1H, m).
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−モルホリノ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−２−イル）ピリミジン（化合物１６５）
（下記式（１６９）を参照）
得られた化合物１６５のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ：2.33(3H, s), 2.47(4H, m), 2.90(2H, m), 3.57(4H, m), 3.75(8H, s), 3.82(2H, m), 4.65(2H, s), 5.17(1H, s), 7.17(4H, m).
５−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノ−２−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（化合物１６６）
（下記式（１７０）を参照）
得られた化合物１６６のＮＲデータを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ：2.35(3H, s), 2.52(4H, m), 3.58(12H, m), 3.76(8H, m), 6.64(2H, m), 7.49(1H, m), 8.21(1H, m)
５−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−１−イル）ピリミジン（化合物１６７）
（下記式（１７１）を参照）
得られた化合物１６７のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ：1.94(2H, m), 2.34(3H, s), 2.51(4H, m), 2.76(2H, m), 3.53(4H, m), 3.61(4H, m), 3.76(4H, m), 3.92(2H, m), 6.90(1H, m), 7.07(2H, m), 7.76(1H, m).
４−[４−（tert-ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル]−５−フルオロ−６−モルホリノ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−１−イル）ピリミジン（化合物１６８）
（下記式（１７２）を参照）
得られた化合物１６８のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ：1.48(9H, m), 1.95(2H, m), 2.75(2H, m), 3.53(12H, m), 3.76(4H, m), 3.93(2H, m), 6.92(1H, m), 7.08(2H, m), 7.75(1H, m).
５−フルオロ−２−（１−ピペラジニル）−４−モルホリノ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−１−イル）ピリミジン（化合物１６９）
（下記式（１７３）を参照）
得られた化合物１６９のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ：2.00(2H, m), 2.82(2H, t, J=6.4Hz), 2.93(4H, m), 3.56-3.82(14H, m), 6.85(2H, m), 7.05(2H, m).
５−アミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−４−モルホリノ−６−（１−ピペラジニル）ピリミジン（化合物１７０）
（下記式（１７４）を参照）
得られた化合物１７０のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ：3.03(4H, m), 3.27(4H, m), 3.32(4H, m), 3.34(2H, s), 3.83(3H, s), 3.85(4H, m), 6.88(2H, d, J=8.7Hz), 6.92 (1H, d, J=16.0Hz), 7.52(2H, d, J=8.7Hz), 7.65(1H, d, J=16.0Hz).
５−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−モルホリノ−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（化合物１７１）
（下記式１７５）を参照）
得られた化合物１７１のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ：2.31(3H, s), 2.47(4H, m), 3.24(4H, m), 3.56(8H, m), 3.73(8H, m), 6.85-6.96(3H, m), 7.28(2H, m).
５−アミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（化合物１７２）
（下記式１７６を参照）
得られた化合物１７２のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ：2.36(3H, s), 2.58(4H, s), 3.30-3.40(10H, m), 3.83(3H, s), 3.86(4H, m), 6.87(2H, d, J=8.6Hz), 6.90 (1H, d, J=16.0Hz), 7.51(2H, d, J=8.6Hz), 7.65(1H, d, J=16.0Hz).
５−アミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−４−モルホリノ−６−[２-（１−ピペラジニル）エチルアミノ]ピリミジン（化合物１７３）
（下記式１７７を参照）
得られた化合物１７３のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:2.83 (2H, t, J = 5.7Hz), 3.33 (2H, t, J = 5.7Hz), 3.32-3.43 (4H, m), 3.55-3.65 (4H, m), 3.66-3.76 (4H, m), 3.81 (3H, m), 3.83-3.87 (4H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.7Hz), 6.91 (1H, d, J = 16.0Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.65 (1H, d, J = 16.0Hz).
５−アミノ−４−（２−アミノエチルアミノ）−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−６−モルホリノピリミジン（化合物１７４）
（下記式１７８を参照）
得られた化合物１７４のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:3.10-3.17 (4H, m), 3.79-3.84 (8H, m), 3.82 (3H, s), 6.61-6.89 (3H, m), 7.51 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.65 (1H, d, J = 16.0Hz).
５−アミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−４−［４−（２−ジメチルアミノエチル−ピペラジン−1−イル）]−６−モルホリノピリミジン（化合物１７５）
（下記式１７９を参照）
得られた化合物１７５のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:2.28 (6H, s), 2.48-2.51 (1H, m), 2.54-2.58 (1H, m), 2.61-2.65 (2H, m), 3.30-3.45 (8H, m), 3.82 (3H, s), 3.84-3.87 (8H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.7Hz), 6.90 (1H, d, J = 16.0Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.64 (1H, d, J = 16.0Hz).
５−アミノ−４−（４−アミノメチルカルボニルピペラジン−１−イル)−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−６−モルホリノピリミジン（化合物１７６）
（下記式１８０を参照）
得られた化合物１７６のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:3.17-3.45 (8H, m), 3.46-3.49 (2H, m), 3.67-3.88 (8H, m), 3.83 (3H, s), 6.83-6.92 (3H, m), 7.51 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.64 (1H, d, J = 16.0Hz).
２−（４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−５−フルオロ−４−モルホリノ−６−［４−（２,３−キシリル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（化合物１７７）
（下記式１８１を参照）
得られた化合物１７７のＮＭＲデータを下記に示す。
融点：81-82℃
MＳ m/z: 555(M+)
NMR(CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 2.26 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.94 (4H, t, J = 4.6Hz), 3.43-3.50 (4H, m), 3.55 (4H, t, J = 4.6Hz), 3.64-3.74 (12H, m), 6.89-6.92 (2H, m), 7.07 (1H, t, J = 7.9Hz)
５−フルオロ−４−モルホリノ−２−（１−ピペラジニル）−６−［４−（２,３−キシリル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（化合物１７８）
（下記式１８２を参照）
得られた化合物１７８のＮＭＲデータを下記に示す。
融点：76-77℃
MＳ m/z: 455(M+)
NMR(CDCl3) δ: 2.26 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.92-2.94 (8H, m), 3.55 (4H, t, J = 4.5Hz), 3.64-3.79 (12H, m), 6.90-6.93 (2H, m), 7.09 (1H, t, J = 7.7Hz)
４−（４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−５−フルオロ−６−モルホリノ−２−［４−（２,３−キシリル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（化合物１７９）
（下記式１８３を参照）
得られた化合物１７９のＮＭＲデータを下記に示す。
融点：62-63℃
MＳ m/z: 555(M+)
NMR(CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 2.26 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.87-2.91 (4H, m), 3.52-3.57 (12H, m), 3.77 (8H, t, J = 4.6Hz), 6.89-6.93 (2H, m), 7.09 (1H, t, J = 7.8Hz)
５−フルオロ−４−モルホリノ−６−（１−ピペラジニル）−２−［４−（２,３−キシリル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（化合物１８０）
（下記式１８４を参照）
得られた化合物１８０のＮＭＲデータを下記に示す。
MＳ m/z: 455(M+)
NMR(CDCl3) δ: 2.26 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.82-3.07 (8H, m), 3.55-3.61 (8H, m), 3.72-3.86 (8H, m), 6.86-6.96 (2H, m), 7.09 (1H, t, J = 7.9Hz)
４−（４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−５−フルオロ−２−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン（化合物１８１）
（下記式１８５を参照）
得られた化合物１８１のＮＭＲデータを下記に示す。
融点：137-138℃
MＳ m/z: 545(M+)
NMR(CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 3.10 (4H, t, J = 4.9Hz), 3.52-3.57 (12H, m), 3.76-3.83 (8H, m), 6.90-7.10 (4H, m)
５−フルオロ−２−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−モルホリノ−６−（１−ピペラジニル）ピリミジン（化合物１８２）
（下記式１８６を参照）
得られた化合物１８２のＮＭＲデータを下記に示す。
融点：51-52℃
MＳ m/z: 445(M+)
NMR(CDCl3) δ: 2.94 (4H, t, J = 4.6Hz), 3.09 (4H, t, J = 4.5Hz), 3.54 (8H, m), 3.732-3.81 (8H, m), 6.96-7.04 (4H, m)
５−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−モルホリノ−６−［４−（２,３−キシリル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（化合物１８３）
（下記式１８７を参照）
得られた化合物１８３のＮＭＲデータを下記に示す。
融点：56-57℃
MＳ m/z: 469(M+)
NMR(CDCl3) δ: 2.26 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.43 (4H, t, J = 4.6Hz), 2.94 (4H, t, J = 4.6Hz), 3.55 (4H, t, J = 4.6Hz), 3.69-3.78 (12H, m), 6.90-6.93 (2H, m), 7.08 (1H, t, J = 8.0Hz)
５−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノ−２−［４−（２,３−キシリル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（化合物１８４）
（下記式１８８を参照）
得られた化合物１８４のＮＭＲデータを下記に示す。
融点：67-68℃
MＳ m/z: 469(M+)
NMR(CDCl3) δ: 2.26 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.47-2.50 (4H, m), 2.90 (4H, t, J = 4.5Hz), 3.53-3.61 (8H, m), 3.77 (8H, t, J = 4.7Hz), 6.90-6.93 (2H, m), 7.09 (1H, t, J = 7.8Hz)
５−フルオロ−２−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（化合物１８５）
（下記式１８９を参照）
得られた化合物１８５のＮＭＲデータを下記に示す。
融点：128-129℃
MＳ m/z: 459(M+)
NMR(CDCl3) δ: 2.33 (3H, s), 2.42-2.48 (4H, m), 3.10-3.20 (4H, m), 3.56-3.59 (8H, m), 3.75-3.93 (8H, m), 6.93-7.07 (4H, m)
５−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−モルホリノ−６−［４−（２,３−キシリル）ピペラジン−１−イル］−ピリミジン（化合物１８６）
（下記式１９０を参照）
得られた化合物１８６のＮＭＲデータを下記に示す。
融点：67-68℃
MＳ m/z: 469(M+)
NMR(CDCl3) δ: 2.26 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.48 (4H, t, J = 4.7Hz), 2.94 (4H, t, J = 4.7Hz), 3.60-3.62 (8H, m), 3.72-3.74 (8H, m), 6.89-6.92 (2H, m), 7.09 (1H, t, J = 7.7Hz)
２−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−モルホリノピリミジン（化合物１８７）
（下記式１９１を参照）
得られた化合物１８７のＮＭＲデータを下記に示す。
MＳ m/z: 475(M+)
NMR(CDCl3) δ: 2.32 (3H, s), 2.48 (4H, t, J = 4.8Hz), 3.07 (4H, t, J = 4.8Hz), 3.55-3.62 (8H, m), 3.76-3.87 (8H, m), 6.98-7.03 (2H, m), 7.20-7.40 (2H, m)
４−（４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−６−モルホリノピリミジン（化合物１８８）
（下記式１９２を参照）
得られた化合物１８８のＮＭＲデータを下記に示す。
融点：75-76℃
MＳ m/z: 561(M+)
NMR(CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 3.06 (4H, t, J = 4.9Hz), 3.51-3.58 (12H, m), 3.76-3.84 (8H, m), 6.96-7.05 (2H, m), 7.21-7.22 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J = 7.9, 1.5Hz)
２−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−４−モルホリノ−６−（１−ピペラジニル）ピリミジン（化合物１８９）
（下記式１９３を参照）
得られた化合物１８９のＮＭＲデータを下記に示す。
融点：70-71℃
MＳ m/z: 461(M+)
NMR(CDCl3) δ: 3.06 (4H, t, J = 4.8Hz), 3.51-3.57 (12H, m), 3.77-3.82 (8H, m), 6.96-7.05 (2H, m), 7.21-7.22 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J = 7.9, 1.3Hz)
２−［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（化合物１９０）
（下記式１９４を参照）
得られた化合物１９０のＮＭＲデータを下記に示す。
融点：41-42℃
MＳ m/z: 485(M+)
NMR(CDCl3) δ: 1.48 (3H, t, J = 6.9Hz), 2.33 (3H, s), 2.49 (4H, t, J = 4.9Hz),3.10 (4H, t, J = 4.9Hz), 3.55-3.61 (8H, m), 3.76-3.85 (8H, m), 4.09 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.85-7.00 (4H, m)
５−フルオロ−４−モルホリノ−２−［４−（４−ピリジニルメチル）ピペラジン−１−イル］−６−［４−（２,３−キシリル）ピペラジン−１−イル］−ピリミジン（化合物１９１）
（下記式１９５を参照）
得られた化合物１９１のＮＭＲデータを下記に示す。
融点：127-128℃
MＳ m/z: 546(M+)
NMR(CDCl3) δ: 2.25 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.47 (4H, t, J = 4.8Hz), 2.93 (4H, t, J = 4.8Hz), 3.53-3.55 (6H, m), 3.68-3.78 (12H, m), 6.90-6.92 (2H, m), 7.08 (1H, t, J = 7.7Hz), 7.30 (2H, d, J = 5.9Hz), 8.55 (2H, d, J = 5.9Hz)
５−フルオロ−２−［４−（４−ジメチルアミノベンジル）ピペラジン−１−イル］−４−モルホリノ−６−［４−（２,３−キシリル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（化合物１９２）
（下記式１９６を参照）
得られた化合物１９２のＮＭＲデータを下記に示す。
融点：79-80℃
MＳ m/z: 588(M+)
NMR(CDCl3) δ: 2.25 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.44 (4H, bs), 2.92-2.95 (10H, m), 3.45 (2H, s), 3.53 (4H, t, J = 4.6Hz), 3.66-3.68 (8H, m), 3.76 (4H, t, J = 4.6Hz), 6.70 (2H, d, J = 8.7Hz) 6.91 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.7Hz)
２−［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノベンジル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−４−モルホリノ−６−［４−（２,３−キシリル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（化合物１９３）
（下記式１９７を参照）
得られた化合物１９３のＮＭＲデータを下記に示す。
融点：104-105℃
MＳ m/z: 660(M+)
NMR(CDCl3) δ: 1.52 (9H, s), 2.25 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.43-2.48 (4H, m), 2.93 (4H, t, J = 4.6Hz), 3.48 (2H, s), 3.53 (4H, t, J = 4.6Hz), 3.65-3.67 (8H, m), 3.76 (4H, t, J = 4.6Hz), 6.43 (1H, bs) 6.91 (2H, d, J = 7.6Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.28-7.31 (4H, m)
２−［４−（４−アミノベンジル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−４−モルホリノ−６−［４−（２,３−キシリル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（化合物１９４）
（下記式１９８を参照）
得られた化合物１９４のＮＭＲデータを下記に示す。
融点：77-78℃
MＳ m/z: 560(M+)
NMR(CDCl3) δ: 2.25 (9H, s), 2.28 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.44 (4H, t, J = 4.8Hz), 2.94 (4H, t, J = 4.8Hz), 3.43 (2H, s), 3.53 (4H, t, J = 4.5Hz), 3.64-3.68 (8H, m), 3.75 (4H, t, J = 4.5Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.2Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.07-7.11 (3H, m)
５−アミノ−４−（４−tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−６−モルホリノピリミジン（化合物１９５）（下記式（１９９）を参照）
得られた化合物１９５のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ： 1.46(9H, s),1.52(2H, m), 1.97(2H, m), 2.90(3H, m), 3.33(2H, m), 3.44(2H, brs), 3.62-3.80(4H, m), 3.80(7H, m), 6.88(2H, d, J=8.7Hz), 6.90(1H, d, J=16.0Hz)7.51(2H, d, J=8.7Hz), 7.65(1H, d, J=16.0Hz).
５−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−６−モルホリノピリミジン（化合物１９６）
（下記式（２００）を参照）
得られた化合物１９６のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ： 1.52(2H, m), 1.95(2H, m), 2.91(3H, m), 3.32(2H, m), 3.45(2H, brs), 3.60-3.80(4H, m), 3.81(7H, m), 6.90(3H, m), 7.51(2H, d, J=8.7Hz), 7.65(1H, d, J=16.0Hz).
５−アミノ−４−（４−tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ）−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−６−モルホリノピリミジン（化合物１９７）
（下記式（２０１）を参照）
得られた化合物１９７のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ：1.50(9H, s), 3.19(4H, t, J=4.7Hz), 3.84(3H, s), 3.86(4H, t, J=4.7Hz), 4.21(2H, t, J=5.1Hz), 4.89(1H, t, J=5.1Hz), 6.87(3H,m), 7.52(2H, d, J=8.6Hz), 7.67(1H, d, J=16.0Hz).
５−アミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−４−[Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ]−６−モルホリノピリミジン（化合物１９８）
（下記式（２０２）を参照）
得られた化合物１９８のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ： 1.81(2H, m), 2.02(2H, m), 2.37(3H, s), 2.83(3H, s), 3.00(2H, m), 3.33(4H, t, J=4.9Hz), 3.45(2H, brs), 3.60(1H, m), 3.85(3H, s), 3.88(4H, t, J=4.9Hz), 6.90(3H, m), 7.51(2H, d, J=8.7Hz), 7.62(1H, d, J=16.0Hz).
５−アミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−（１−ピペラジニル）−６−モルホリノピリミジン（化合物１９９）
（下記式（２０３）を参照）
得られた化合物１９９のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ：2.99(8H, m), 3.21-3.28(10H, m), 3.78(3H, s), 3.82(4H, m), 6.80(2H, d, J=8.6Hz), 7.15(2H, d, J=8.6Hz).
５-アミノ-４-[４-(カルボキシメチル)ピペラジン-1-イル]-２-［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］-６-モルホリノピリミジン（化合物２００）
（下記式（２０４）を参照）
得られた化合物２００のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（DMSO-d6）δ:2.49-2.52 (4H, m), 3.18 (2H, s), 3.43-3.53 (8H, m), 3.60-3.67 (4H, m), 3.78 (3H, s), 6.82 (1H, d, J=15.9Hz), 6.95 (2H, d, J=8.7Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.71 (1H, d, J = 15.9Hz).
４-アミノ-２-［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］-６-モルホリル-５-ニトロピリミジン（化合物２０１）
（下記式（２０５）を参照）
得られた化合物２０１のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ: 3.63 (4H, t, J=4.5Hz), 3.81 (4H, t, J=4.5Hz), 3.84 (3H, s), 6.73 (1H, d, J=15.8Hz), 6.92 (2H, d, J=8.7Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.83 (1H, d, J = 15.8Hz).
４,５−ジアミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−６−モルホリノピリミジン（化合物２０２）
（下記式（２０６）を参照）
得られた化合物２０２のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ: 3.25 (4H, t, J=4.6Hz), 3.83 (3H, s), 3.87 (4H, t, J=4.6Hz), 6.85 (1H, d, J=15.8Hz), 6.89 (2H, d, J=8.7Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.64 (1H, d, J = 15.8Hz).
５−アミノ−４−［４（３−アミノプロピオニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］ピリミジン（化合物２０３）
（下記式（２０７）を参照）
得られた化合物２０３のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:3.33-3.47 (8H, m), 3.49-3.54 (8H, m), 3.83 (3H, s), 3.85-4.01 (4H, m), 6.86-6.91 (3H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.64 (1H, d, J = 16.1Hz).
５−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノ−２−［４−（４−ピリジニルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（化合物２０４）
（下記式（２０８）を参照）
得られた化合物２０４のＮＭＲデータを下記に示す。
MＳ 456m/z: (M+)
NMR(CDCl3) δ: 2.40 (3H, s), 2.46 (4H, t, J = 4.8Hz), 2.58-2.61 (4H, m) 3.51-3.53 (6H, m)3.65-3.70 (8H, m), 3.75 (4H, t, J = 4.8Hz), 7.29 (2H, d, J = 5.9Hz), 8.55 (2H, d, J = 5.9Hz).
５−アミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−４−（４−ジメチルチオカルバモイルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（化合物２０５）
（下記式（２０９）を参照）
得られた化合物２０５のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ： 3.21 (6H, s), 3.33 (4H, t, J=4.5Hz), 3.39 (4H, t, J=4.5Hz), 3.58 (4H, t, J=4.5Hz), 3.83 (3H, s), 3.87 (4H, t, J=4.5Hz), 6.89 (2H, d, J=8.7Hz), 6.90 (1H, d, J=16.0Hz), 7.51 (2H, d, J=8.7Hz), 7.64 (1H, d, J=16.0Hz).
５−アミノ−４−カルバモイルメチルアミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−６−モルホリノピリミジン（化合物２０６）
（下記式（２１０）を参照）
得られた化合物２０６のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ： 3.19(4H, t, J=4.7Hz), 3.84(3H, s), 3.86(4H, t, J=4.7Hz), 4.22(2H, t, J=5.1Hz), 6.82-6.93(3H,m), 7.51(2H, d, J=8.6Hz), 7.60(1H, d, J=16.0Hz).
５−アミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−４−モルホリノ−６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン（化合物２０７）
（下記式（２１１）を参照）
得られた化合物２０７のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ： 2.60(6H, m), 2.86(2H, m), 3.20(4H, m), 3.45(2H, brs), 3.85(3H, s), 3.88(8H, m), 6.90(3H, m), 7.52(2H, d, J=8.7Hz), 7.66(1H, d, J=16.0Hz).
５-アミノ-２-［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］-４-（１−ピペラジニル）-６-[２-（１−ピペラジニル）エチルアミノ)ピリミジン（化合物２０８）
（下記式（２１２）を参照）
得られた化合物２０８のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CD3OD）δ: 2.62(6H, brs), 3.05-3.10(2H, m), 3.41-3.47 (8H, m), 3.50(4H, brs), 3.67(3H, s), 6.73 (1H, d, J=16.0Hz), 6.78 (2H, d, J=8.7Hz), 7.34 (2H, d, J=8.7Hz), 7.46 (1H, d, J=16.0Hz).
５−アミノ−４−（３−エトキシカルボニルチオモルホリン−４−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−６−モルホリノピリミジン（化合物２０９）
（下記式（２１３）を参照）
得られた化合物２０９のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR(CDCl3)δ： 1.28 (3H, t, J=7.1Hz), 2.91-2.98 (2H, m), 3.13-3.22 (4H, m), 3.32 (1H, m), 3.84 (11H, m), 4.25 (2H, q, J=7.1Hz), 6.89 (3H, m), 7.53 (2H, d, J=8.5Hz), 7.71 (1H, d, J=15.8Hz).
５-アミノ-４-ジメチルアミノ-２-［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］-６-（１−ピペラジニル）ピリミジン（化合物２１０）
（下記式（２１４）を参照）
得られた化合物２１０のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CD3OD）δ:2.96 (6H, s), 3.21-3.31 (3H, m), 3.40-3.44 (4H, m), 3.55-3.60 (4H, m), 3.80 (3H, s), 6.87 (1H, d, J=15.8Hz), 6.90 (2H, d, J=8.7Hz), 7.49 (2H, d, J=8.7Hz), 7.63 (1H, d, J=15.8Hz).
５-アミノ-２-［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］-４-(４-メチルピペラジンー１−イル)-６-（１−ピペラジニル）ピリミジン（化合物２１１）
（下記式（２１５）を参照）
得られた化合物２１１のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CD3OD）δ:2.35 (3H, m), 2.64 (4H, brs), 3.17-3.21 (4H, m), 3.30 (3H, brs), 3.31-3.39 (4H, m), 3.55-3.70 (4H, m), 3.78 (3H, s), 6.84 (1H, d, J=15.8Hz), 6.89 (2H, d, J=8.7Hz), 7.44 (2H, d, J=8.7Hz), 7.56 (1H, d, J=15.8Hz).
５-アミノ-４-(４-tert-ブトキシカルボニルメチルピペラジン-１-イル)-２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］-６-モルホリノピリミジン（化合物２１２）
（下記式（２１６）を参照）
得られた化合物２１２のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:1.48 (9H, s), 2.77 (4H, brs), 3.20 (2H, s), 3.29-3.32 (4H, m), 3.39-3.42 (6H, m) 3.81 (3H, s), 3.83-3.86 (4H, m), 6.87 (2H, d, J=8.7Hz), 6.90 (1H, d, J=15.8Hz), 7.50 (2H, d, J=8.7Hz), 7.64 (1H, d, J=15.8Hz).
４-(４-アセチルピペラジン-1-イル)-５-アミノ-２-［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］-６-（ピペラジンー１−イル）ピリミジン（化合物２１３）
（下記式（２１７）を参照）
得られた化合物２１３のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CD3OD）δ:2.02 (3H, s), 3.12-3.18 (6H, m), 3.20-3.27 (2H, m), 3.29-3.41 (4H, m), 3.45-3.50 (4H, m), 3.56-3.63 (3H, m), 3.67 (3H, s), 6.73 (1H, d, J=15.8Hz), 6.77 (2H, d, J=8.7Hz), 7.33 (2H, d, J=8.7Hz), 7.45 (1H, d, J=15.8Hz).
５-アミノ-４-(４-ジメチルスルファモイルピペラジン-1-イル)-２-[２-(４-メトキシフェニル)エチル]-６-モルホリノピリミジン（化合物２１４）
（下記式２１８を参照）
得られた化合物２１４のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR(CDCl3) δ: 2.86 (6H, s), 2.98-3.01 (4H, m), 3.28-3.32 (12H, m), 3.78 (3H, s), 3.82 (4H, t, J=4.6Hz), 6.80 (2H, d, J=8.6Hz), 7.14 (2H, d, J=8.6Hz).
５-アミノ-４-(４-ジメチルスルファモイルピペラジン-1-イル)-２-[２-(４-メトキシフェニル)ビニル]-６-モルホリノピリミジン（化合物２１５）
（下記式２１９を参照）
得られた化合物２１５のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR(CDCl3) δ: 2.87 (6H, s), 3.35-3.42 (12H, m), 3.83 (3H, s), 3.86(4H, t, J=4.5Hz), 6.89 (2H, d, J=8.7Hz), 6.90 (1H, d, J=16.0Hz), 7.52 (2H, d, J=8.7Hz), 7.64 (1H, d, J=16.0Hz)
５-フルオロ-２-[２-(４-メトキシフェニル)ビニル]-４,６-ジモルホリノピリミジン（化合物２１６）
（下記式２２０を参照）
得られた化合物２１６のＮＭＲデータを下記に示す。
NMR（CDCl3）δ:3.64(8H, m), 3.81(8H, m), 3.83(3H, s), 6.78(1H, d, J=16.00Hz), 6.89(2H, d, J=8.7Hz), 7.50(2H, d, J=8.7Hz), 7.62(1H, d, J=16.00Hz).
次に、上記の実施例１〜２２で説明した化合物（化合物１〜２１６）の作用効果を実証するための試験結果について説明する。なお、試験における被験化合物番号は上記実施例１〜２２の化合物番号（化合物１〜２１６）に対応する。
＜実施例２３＞
〔薬理試験１：抗酸化活性試験（ラット脳ホモジネート自動酸化試験）〕
（試験方法）
７−１１週齡のＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（日本医科学）またはＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＩＧＳ）系雄性ラット（チャールスリバー）から大脳を摘出し、生理的食塩液を加え、２０％脳ホモジネートを作製した。脳ホモジネート２００μｌ、ＰＢＳ（−）２００μｌおよびＤＭＳＯに溶解した被験化合物の４μｌを混和し（１００倍希釈）、１６０回／分の振盪数で３７℃、２時間インキュベートして過酸化脂質を生成させた。５分間冷却した後、チオバルビツール酸法によって、生成された過酸化脂質をチオバルビツール酸反応陽性物質として測定した。すなわち、８．１％ドデシル硫酸１００μｌ、ｐＨ３．５に調整した２０％酢酸７５０μｌ、０．８％チオバルビツール酸７５０μｌを加えて６０分間煮沸し、冷却後、蒸留水５００μｌ、Ｎ−ブタノール・ピリジン（１５：１）２．５ｍｌを加えて５分間振盪後、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した上清の吸光度を５３２ｎｍにて測定した。例数は２例とした。各濃度における吸光度／溶媒対照の吸光度ｘ１００で算出し、ロジット変換した上で抗酸化活性として過酸化脂質生成抑制効果（ＩＣ５０値）を算出した。
（試験結果）
上記の化合物（化合物１〜２１６）は強い抗酸化活性を示した。結果の一部を下記表に示す。
化合物の抗酸化活性
＜実施例２４＞
〔薬理試験２：過酸化水素による脳細胞傷害に対する抑制作用〕
（試験方法）
（１）アストロサイトの培養
生後１−２日齢のＷｉｓｔａｒ系ラット（チャールスリバー）またはＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＩＧＳ）系ラット（チャールスリバー）より脳を取り出し、氷冷下で海馬を含む大脳皮質領域を切り出した。この大脳皮質を細断した後、ＤＮａｓｅＩ（３０Ｕ／ｍｌ）を含むパパイン溶液（９Ｕ／ｍｌ）中で３７℃、１５分間処理し細胞を分散させた。さらにピペッティングによる機械的な分散処理を施した後、ポアサイズ７０μｍのセルストレイナーに通して細胞懸濁液を得た。１５０ｍｍ組織培養用ディッシュ（岩城硝子）あたり１．４個分の大脳に由来する細胞を撒き、１０％非働化ウシ胎児血清（ＪＲＨ）を含むＤ−ＭＥＭ培地（インビトロジェン）を用いて、３７℃、５％ＣＯ２中にて初代培養を行った。培養開始から１日後に非接着性の細胞を除去した後、さらに４−５日間培養を継続することによって初代培養アストロサイトを得た。初代培養アストロサイトをトリプシン処理によって分散し、凍結保存溶液中に懸濁して凍結保存した。
（２）アストロサイト−神経細胞共培養
凍結保存した初代培養アストロサイトを融解後、組織培養用プレート（岩城硝子）に撒き、１０％非働化ウシ胎児血清を含むＤ−ＭＥＭ培地を用いて７日間の二次培養を行なって、コンフルエントなアストロサイトレイヤーを作製した。アストロサイトレイヤーとの共培養に用いる神経細胞はラット胎児大脳より得た。すなわち、胎齢１８．５日のＷｉｓｔａｒ系ラット（チャールスリバー）またはＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＩＧＳ）系ラット（チャールスリバー）より脳を取り出し、氷冷下で海馬を含む大脳皮質領域を切り出した。この大脳皮質を細断した後、ＤＮａｓｅＩ（３０Ｕ／ｍｌ）を含むパパイン溶液（９Ｕ／ｍｌ）中で３７℃、１５分間処理し細胞を分散させた。さらにピペッティングによる機械的な分散処理を施した後、ポアサイズ７０μｍのセルストレイナーに通して細胞懸濁液を得た。この細胞懸濁液をアストロサイトレイヤー上に１．３ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２の密度で撒き込み、１０％非働化ウシ胎児血清と５％ウマ血清（インビトロジェン）を含むＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地（インビトロジェン）を用いて共培養を行なった。共培養開始から２日後の細胞を、１０μＭのシトシンアラビノシドで２４時間処理することによってミクログリア等の過剰な細胞増殖を抑制した。共培養開始から８−９日後の細胞を試験に供した。また、一部の細胞を用いて、アストロサイト認識抗体（ａｎｔｉ−ＧＦＡＰ）と神経細胞認識抗体（ａｎｔｉ−ＭＡＰ２）による免疫蛍光染色および核染色を行い、本培養系がアストロサイトと神経細胞との共培養系であることを確認した。
（３）過酸化水素による細胞傷害の誘導と化合物による抑制作用
９６ウェルプレートに培養したアストロサイト−神経細胞共培養を試験に用いた。所定濃度の被験物質と過酸化水素（２５０μＭ）を各ウェルの細胞培地中に同時添加した後、培養を継続し、処置２４時間後に解析を行なった。ＬＤＨ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（タカラバイオ）を用いて、添付説明書に準じて解析を実施し、過酸化水素による共培養系全体の傷害と被験物質の保護作用（ＥＣ５０値）を評価した。さらに、神経細胞の細胞体および神経突起について顕微鏡観察を行なって、神経保護作用を評価した。
（試験結果）
過酸化水素処置によって、神経細胞に細胞死が誘導され、さらにアストロサイトにも傷害や細胞死を生じた。上記の化合物（化合物１〜２１６）は、低濃度粋では系全体のうち特にアストロサイトに生じる傷害を抑制し、より高濃度域ではアストロサイトだけでなく神経細胞に生じる傷害までも抑制した。結果の一部を表２、表３に示す。
過酸化水素の脳細胞傷害に対する化合物の保護作用（ＬＤＨ ａｓｓａｙ）
過酸化水素の脳細胞傷害に対する化合物の保護作用（神経細胞保護作用）
＜実施例２５＞
薬理試験３：グルタミン酸の神経細胞に対する傷害と化合物の抑制作用
（試験方法）
グルタミン酸による細胞死の誘導と化合物による抑制作用
実施例２４の（１）および（２）と同様に細胞培養を行い、２４ウェルプレートに培養したアストロサイト−神経細胞共培養を試験に用いた。所定濃度の被験物質を各ウェルの細胞培地中に添加し１時間の前処置を行った後、被験物質存在下にグルタミン酸（０．５ｍＭ）を添加して培養を継続し、グルタミン酸処置から４８時間後に解析を行った。顕微鏡観察を行った後、ＬＤＨ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔを用いて、添付説明書に準じて解析を実施し、グルタミン酸による共培養系全体の傷害と被験物質の保護作用を評価した。
（試験結果）
顕微鏡観察を行なった結果、本試験で用いた濃度のグルタミン酸（０．５ｍＭ）では半数程度の神経細胞が細胞死を起こし、アストロサイトは全く傷害を受けなかった。そのため、ＬＤＨ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔを用いて得られた試験結果は全て神経細胞に生じた傷害を示すものと定義できる。図１および図２に示すとおり、上記の化合物（化合物１〜２１６）は、神経細胞死を完全に抑制した。
＜実施例２６＞
〔薬理試験４：一過性脳虚血による梗塞巣形成に対する抑制作用〕
（試験方法）
（１）ラット一過性局所脳虚血モデル（中大脳動脈９０分閉塞‐再灌流モデル）
２３０‐３４０ｇのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＩＧＳ）系雄性ラット（チャールスリバー）をペントバルビタールで麻酔し、Ｆｒ３．５サフィードフィーディングチューブ（テルモ）を左側頸静脈に挿入して静注用カニューレを設置した。翌日、ハロタン吸入麻酔下に頸部正中切開後、右側内頸動脈および総頸動脈をマイクロヴェスキュラークランプ（Ｆ．Ｔ．Ｆ．）で留めた。右側外頸動脈切開部から、先端を炎で丸めて０．１％ ｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅでコーティングした３−０サイズのナイロン単糸（秋山製作所）を内頸動脈に挿入後、右側内頸動脈のクランプを除去し、ナイロン単糸の先端に軽い抵抗を感じるまでさらに糸を挿入し右側中大脳動脈起始部を閉塞した。閉塞後、総頸動脈のクランプを除去して手術野を縫合し、動物を覚醒させた。右側中大脳動脈閉塞９０分後、ハロタン再麻酔下にナイロン単糸を引き抜いて再灌流を行い、手術野を縫合し、動物を覚醒させた。再灌流２４時間後に大脳を摘出し、ブレインスライサー（室町機械）を用いて前頭葉極から６ｍｍの位置で厚さ２ｍｍのスライス標本を作製し、１．５％の２，３，５−塩酸トリクロロテトラゾリウム（ＴＣＣ）溶液で染色（３８℃、１０分間）、１０％ホルマリン溶液で固定した。染色・固定した標本をデジタルカメラで撮影し、Ａｄｏｂｅ ＰｈｏｔｏｓｈｏｐＲ（アドビシステムズ）を用いて画像の脳梗塞比率（脳梗塞巣ピクセル数／右大脳半球ピクセル数×１００）を算出し、これを右脳の脳梗塞率とした。
（２）ラット一過性局所脳虚血モデル（中大脳動脈１８０分閉塞‐再灌流モデル）
中大脳動脈１８０分閉塞‐再灌流モデルでは、右側中大脳動脈閉塞１８０分後、ハロタン再麻酔下にナイロン単糸を引き抜いて再灌流を行い、手術野を縫合し、動物を覚醒させた。中大脳動脈閉塞２４時間後にＢｅｄｅｒｓｏｎの変法［Ｓ．Ｇ． Ｓｙｄｓｅｒｆｆ ｅｔ ａｌ． Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １３５，（２００２）］をもとに神経症状スコア付けを行なった。スコアは、左側前肢麻痺、左側回転運動、左側傾斜姿勢、左側後肢痛覚‐屈筋反射減弱の４項目について０，１，２のランク付けを行い、各々の項目におけるスコアを加算した。スコア付けの後、大脳を摘出し、ブレインスライサー（室町機械）を用いて前頭葉極より２ｍｍから１０ｍｍの位置で厚さ２ｍｍのスライス標本を作製し、１．５％の２，３，５−塩酸トリクロロテトラゾリウム（ＴＣＣ）溶液で染色（３８℃、１０分間）、１０％ホルマリン溶液で固定した。染色・固定した標本をデジタルカメラで撮影し、Ａｄｏｂｅ ＰｈｏｔｏｓｈｏｐＲ（アドビシステムズ）を用いて画像の脳梗塞比率（脳梗塞巣ピクセル数／右大脳半球ピクセル数×１００）を算出し、これを右脳の脳梗塞率とした。
（３）被験化合物の調整と投与
中大脳動脈９０分閉塞−再灌流モデルでは、被験化合物は最終濃度として０．０６Ｎ ＨＣｌ／生理食塩水（化合物１３１は０．２Ｎ ＨＣｌ／生理食塩水）に溶解し、３ｍｇ／ｋｇ（化合物１３１は１ｍｇ／ｋｇ）を中大脳動脈閉塞１分前、再灌流直後、再灌流９０分後に静脈内投与した。中大脳動脈１８０分閉塞−再灌流モデルでは、被験物質を最終濃度として０．２Ｎ ＨＣｌ／生理食塩水に溶解し、１ｍｇ／ｋｇを再灌流１分前、再灌流９０分後および１８０分後に静脈内投与した。
（試験結果）
図３に示すとおり、上記の化合物（化合物１〜２１６）は、一過性局所脳虚血による梗塞巣の形成を有意に抑制した。さらに図４および図５に示すとおり、より重篤な中大脳動脈１８０分閉塞‐再灌流モデルにおいても、脳梗塞巣の形成を有意に抑制し（図４）、且つ、神経症状を改善した（図５）。これらのことから、上記の化合物（化合物１〜２１６）は、一過性脳虚血による梗塞巣の形成を抑制し、神経症状を改善することができることが明らかである。また、血流再開時には、結果として脳損傷の増悪を招く場合があるが、上記の化合物（化合物１〜２１６）を処置することによって、血流再開に伴うリスクを軽減することができる。
＜実施例２７＞
〔薬理試験５：脳血管永久閉塞による梗塞巣形成に対する抑制作用〕
（試験方法）
（１）マイクロスフェアー塞栓による脳血管永久閉塞脳梗塞モデルの作製
２００−３００ｇののＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（日本医科学）をペントバルビタールで麻酔し、Ｆｒ３．５サフィードフィーディングチューブ（テルモ）を左側頸静脈に挿入して静注用カニューレを設置した。翌日、このラットをハロタン麻酔し、保温版に背位に固定した。頸部正中切開後、右側の外頸動脈および翼突口蓋動脈を剥離後、それらを一時的に結紮し、右総頸動脈に２５Ｇの針を付けたポリエチレンチューブを刺し入れた。このチューブを経て右の内頸動脈内へヘパリン混在の２０％デキストラン４０（東京化成）溶液に懸濁させた直径５０μｍのマイクロスフェアー（パーキンエルマー）３０００個／０．１５ｍｌ／匹を注入後、右総頸動脈の針抜去部をアロンアルファで修復し、一時的に結紮していた血管を再開通させ、手術野を縫合した。マイクロスフェアー注入の２４時間後に神経症状を観察したのち、脳を摘出しＴＴＣ染色により右脳の脳梗塞率を求めた。
（２）薬物投与
被験化合物は最終濃度として０．０６Ｎ ＨＣｌ／生理食塩水に溶解し、マイクロスフェアー注入の１０ｍｉｎ、９０ｍｉｎおよび１８０ｍｉｎ後に化合物１３１は１ｍｇ／ｋｇ、その他の化合物は各３ｍｇ／ｋｇを静脈カニューレより静注した。
（３）神経学的評価
神経症状はマイクロスフェアー誘発脳梗塞モデルで用いられている方法［Takeo S et al. Stroke 23,62-68,(1992)］に準じて、寡動、斜傾姿勢および歩行時一方向旋回の３項目を選び、重症度合いに応じて各項目０、１、２の３段階にスコア化した。即ち、寡動では０：なし、１：触ると動く、２：触っても動かない、斜傾姿勢では０：なし、１：頭部から前足まで斜傾、２：体全体が斜傾、歩行時一方向旋回では０：なし、１：旋回と直進の両方、２：旋回のみ、として各個体の症状を３項目の合計スコアで示した。
（４）脳梗塞率の測定
脳梗塞率は摘出した脳の前頭葉極から６、８および１０ｍｍの部分をブレインスライサー（室町機械）を用いてスライスして、それぞれの部分について１．５％ＴＴＣで３７℃、１０ｍｉｎ反応させ、健常部の赤色と壊死部の白色を染め分けた。これらのスライスを１０％ホルマリン溶液で固定後、デジタルカメラで撮影し、Ａｄｏｂｅ ＰｈｏｔｏｓｈｏｐＲ（アドビシステムズ）を用いて画像の脳梗塞比率（脳梗塞巣ピクセル数／右大脳半球ピクセル数×１００）を求め３片のスライスの梗塞率の平均値を右脳の梗塞率とした。
（試験結果）
図６に示すとおり、上記の化合物（化合物１〜２１６）は、脳血管永久閉塞による梗塞巣の形成を有意に抑制した。このことから、上記の化合物（化合物１〜２１６）は、脳梗塞後に自然な血流の再開通が起こらず血栓溶解剤も適用されないような脳梗塞の症例においても、脳損傷の拡大を抑制することができる。さらに、図７に示すとおり、上記の化合物（化合物１〜２１６）は神経症状を改善した。このことから、上記の化合物（化合物１〜２１６）は脳梗塞の後遺障害の発生を抑制する作用を有することが明らかである。
〔総括〕
上記実験例からも、上記の化合物（例えば、化合物１〜２１６）が強い抗酸化活性を有し、末梢組織・中枢組織を問わず様々な疾患の細胞保護剤として有効であることが確認された。さらに上記の化合物（例えば、化合物１〜２１６）が過酸化水素による脳細胞傷害を抑制することやグルタミン酸による神経細胞障害を抑制することも確認された。このことから上記の化合物（例えば、化合物１〜２１６）は、虚血性脳疾患、神経変性疾患、神経精神疾患といった神経疾患の優れた予防治療薬、および／または、虚血性脳疾患や神経変性疾患等の神経疾患にともなう脳細胞死の優れた抑制剤として、特に一過性脳虚血や脳血管永久閉塞による虚血性脳疾患の優れた予防治療薬として有効であることが明らかである。
以上の実施例は、本発明を実施例に基づいて例示的に説明したものであり、種々の変形例が可能なこと、また、そうした変形例も本発明の範囲にあることは当業者に理解されるところである。例えば、上記の実施例では試験結果を確認した化合物の一部を用いて具体的に説明したに過ぎず、上記の実施例で用いた化合物以外の化合物も同様の効果を奏し、そのような化合物を用いることも、本発明の技術的範囲に含まれる。また、実施例で用いた疾患（モデル）以外の疾患に用いることも可能であり、本発明の技術的範囲に含まれる。
以上、発明を実施するための形態の記載により説明される各種の形態は、本発明を限定するものではなく、例示することを意図して開示されているものである。本発明の技術的範囲は、特許請求の範囲の記載により定められるものであり、当業者は、特許請求の範囲に記載された発明の技術的範囲において種々の設計的変更が可能である。
本明細書に引用された特許、特許出願、および出版物の開示内容は全て、参照により本明細書に援用される。

Claims (15)

  1. 式（１ａ）：
    ［上式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（２ａ）：
    ［上式中、ｍは０または１であり、ｎは１、２または３であり、
    Ｒ５は、−Ｈ、カルボキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルメチル基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（該アミノ基は、１または２の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；あるいは、１つの（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基；により置換されていてもよく、また、炭素鎖中にカルボニル基を含んでもよい）、ピペラジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルピペラジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、モルホリノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペリジン、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、またはフェニル基を表し、該フェニル基は、さらに１または２のＲ６により置換されていてもよく、
    Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アシル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ基、フェニル基、ベンジル基、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基またはヒドロキシル基を表し、
    Ａｒは、１または２のＲ６により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、ピロール基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基；あるいは、１または２のＲ６により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、ピロール基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基が２以上縮環した縮合環基；を表し、
    Ｇ１は、酸素原子、硫黄原子、あるいは、Ｒ７により置換された炭素原子または窒素原子であり；さらに、Ｒ７により置換された炭素原子の場合は、該炭素原子は、隣接する炭素原子との間に不飽和結合を形成してもよく、
    Ｒ７は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（炭素鎖中にカルボニル基を含んでもよい）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノチオカルボニル基、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルファモイル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アシル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基またはアミノ基；あるいは、Ｒ６により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピコリル基、ピリミジル基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基；を表す］
    からそれぞれ独立して選択されるか；あるいは、その何れか一つが、１または２のＲ５により置換されたアミノ基、もしくはフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であって、他の二つが前記式（２ａ）から独立して選択され、
    Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ホルミル基、フェニル基、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、該フェニル基は１または２のＲ６により置換されていてもよく、
    ただし、Ｒ１、Ｒ２、あるいはＲ３の何れか一つが、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または、式（４）：
    である場合、Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ホルミル基、ニトロ基、フェニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アミノ基、アセチルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基またはシアノ基であり、該フェニル基は１または２のＲ６により置換されていてもよい］
    で表される化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
  2. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の何れか１つが、式（５）：
    ［上式中、Ｇ１は、酸素原子、硫黄原子、あるいは、Ｒ７により置換された炭素原子または窒素原子であり；さらに、Ｒ７により置換された炭素原子の場合は、該炭素原子は、隣接する炭素原子との間に不飽和結合を形成してもよく、
    Ｒ７は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（炭素鎖中にカルボニル基を含んでもよい）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノチオカルボニル基、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルファモイル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アシル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基またはアミノ基；あるいは、Ｒ６により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピコリル基、ピリミジル基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基；を表す］
    である請求項１に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
  3. Ｒ２およびＲ３が、式（５）：
    ［上式中、Ｇ１は、酸素原子、硫黄原子、あるいは、Ｒ７により置換された炭素原子または窒素原子であり；さらに、Ｒ７により置換された炭素原子の場合は、該炭素原子は、隣接する炭素原子との間に不飽和結合を形成してもよく、
    Ｒ７は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（炭素鎖中にカルボニル基を含んでもよい）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノチオカルボニル基、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルファモイル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アシル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基またはアミノ基；あるいは、Ｒ６により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピコリル基、ピリミジル基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基；を表す］
    である請求項１または２に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
  4. Ｒ１が、式（４）：
    ［上式中、ｎは１、２または３であり、
    Ｒ５は、−Ｈ、カルボキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルメチル基、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（該アミノ基は、１または２の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；あるいは、１つの（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基；により置換されていてもよく、また、炭素鎖中にカルボニル基を含んでもよい）、ピペラジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルピペラジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、モルホリノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペリジン、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基またはフェニル基を表し、該フェニル基は、さらに１または２のＲ６により置換されていてもよく、
    Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アシル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ基、フェニル基、ベンジル基、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基またはヒドロキシル基を表し、
    Ａｒは、１または２のＲ６により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、ピロール基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基；あるいは、１または２のＲ６により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、ピロール基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基が２以上縮環した縮合環基；を表す］
    である、請求項１ないし３の何れか一項に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
  5. 前記化合物が、
    ４，６−ジモルホリノ−５−フェニル−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン；
    ２，４−ジモルホリノ−５−フェニル−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン；
    ５−メトキシ−２，４−ジモルホリノ−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン；
    ５−アセチルアミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ５−フルオロ−４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン；
    ５−フルオロ−２，４−ジモルホリノ−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン；
    ６−ジメチルアミノ−５−フルオロ−４−モルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン；
    ２−ジメチルアミノ−５−フルオロ−６−モルホリノ−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン；
    ４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２−ジメチルアミノ−５−フルオロ−６−モルホリノピリミジン；
    ５−フルオロ−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２,６−ジモルホリノピリミジン；
    ４−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノ）−５−フルオロ−２，６−ジモルホリノピリミジン；
    ５−フルオロ−２−（イソインドリン−２−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−５−フルオロ−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ２−ジメチルアミノ−５−フルオロ−６−モルホリノ−４−[４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル]ピリミジン；
    ５−フルオロ−４，６−ジモルホリノ−２−[４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル]ピリミジン；
    ５−フルオロ−４，６−ジモルホリノ−２−（３−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン；
    ５−フルオロ−２，４−ジモルホリノ−６−（３−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン；
    ５−フルオロ−２，４−ジモルホリノ−６−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン；
    ５−フルオロ−２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノ−ピリミジン；
    ５−フルオロ−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２，６−ジモルホリノピリミジン；
    ５−フルオロ−２−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ５−フルオロ−４−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２，６−ジモルホリノピリミジン；
    ２−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ４−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−２，６−ジモルホリノピリミジン；
    ２−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ２−［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ５−フルオロ−２−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ５−フルオロ−４，６−ジモルホリノ−２−［４−（２，３−キシリル）ピペラジン−１−イル］；
    ５−フルオロ−２−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ５−フルオロ−２−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ５−フルオロ−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ２−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ６−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−ジメチルアミノ−５−フルオロ−４−モルホリノピリミジン；
    ２−ジメチルアミノ−５−フルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン；
    ２−ジメチルアミノ−５−フルオロ−４−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン；
    ４−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−ジメチルアミノ−５−フルオロ−６−モルホリノピリミジン；
    ２−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ４−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２，６−ジモルホリノピリミジン；
    ５−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ５−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２，６−ジモルホリノピリミジン；
    ２−（４−アセチル−４−フェニルピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ４−（４−アセチル−４−フェニルピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−２，６−ジモルホリノピリミジン；
    ５−フルオロ−４，６−ジモルホリノ−２−［４−フェニル（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）］ピリミジン；
    ５−フルオロ−２，４−ジモルホリノ−６−［４−フェニル（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）］ピリミジン；
    ５−フルオロ−４，６−ジモルホリノ−２−（１，２, ３，４−テトラヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−２−イル）ピリミジン；
    ２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−５−フルオロ−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ４−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−５−フルオロ−２，６−ジモルホリノピリミジン；
    ５−フルオロ−４−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン；
    ２，４−ビス［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−６−モルホリノピリミジン；
    ５−フルオロ−２−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン；
    ５−フルオロ−６−モルホリノ−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−２−［４−（２−メチルフェニルピペラジン−１−イル］ピリミジン；
    ２，４−ビス［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−６−モルホリノピリミジン；
    ５−クロロ−４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン；
    ５−アミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ５−アミノ−４，６−ジモルホリノ−２−［２−（２−チエニル）ビニル］ピリミジン；
    ５−アミノ−２−［２−（４−メチルチオフェノ［１，２−ｂ］ピロール−５−イル）ビニル］−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ５−アミノ−４，６−ジモルホリノ−２−［２−（ピリジン−４−イル）ビニル］ピリミジン；
    ５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ５−アミノ−４，６−ジモルホリノ−２−［２−（４−ピペリジン−１−イルフェニル）ビニル］ピリミジン；
    ５−アミノ−２−［２−（２−メチルフェニル）ビニル］−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ５−アミノ−４−ジメチルアミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−６−モルホリノピリミジン；
    ５−アミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−４−メチルアミノ−６−モルホリノピリミジン；
    ５−ホルミル−４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン；
    ５−アミノ−２−［４−（４−ジエチルアミノフェニル）ブタン−１，３−ジエニル］−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ５−アミノ−２−［４−（４−ジエチルアミノフェニル）ブチル］−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ４−[４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル]−５−フルオロ−２，６−ジモルホリノピリミジン；
    ５−フルオロ−４−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノ−２−（１−ピペラジニル）ピリミジン；
    ２−[４−（tert-ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル] −５−フルオロ−４−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン；
    ５−フルオロ−４−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノピリミジン；
    ５−フルオロ−２−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−モルホリノ−６−（１−ピペラジニル）ピリミジン；
    ４−[４−（tert-ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル]−５−フルオロ−２−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン；
    ５−フルオロ−２−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノピリミジン；
    ５−フルオロ−４−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−モルホリノピリミジン；
    ２−[４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル]−５−フルオロ−４−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン；
    ５−フルオロ−２−｛４−[２−（tert-ブトキシカルボニルアミノ）エチル]ピペラジン−１−イル｝−４−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン；
    ５−フルオロ−４−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノ−２−[２−(ピペラジン−１−イル)−エチルアミノ]ピリミジン；
    ２−[２−（４−tert-ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル)エチルアミノ]−５−フルオロ−４−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン；
    ５−フルオロ−４−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン；
    ４−[４−（tert-ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル]−５−フルオロ−６−モルホリノ−２−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン；
    ５−フルオロ−４−モルホリノ−６−（１−ピペラジニル）−２−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン；
    ５−フルオロ−４，６−ジモルホリノ−２−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン；
    ５−フルオロ−２，４−ジモルホリノ−６−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン；
    ４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−モルホリノ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−２−イル）ピリミジン；
    ５−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノ−２−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン；
    ５−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−１−イル）ピリミジン；
    ４−[４−（tert-ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル]−５−フルオロ−６−モルホリノ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−１−イル）ピリミジン；
    ５−フルオロ−２−（１−ピペラジニル）−４−モルホリノ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−１−イル）ピリミジン；
    ５−アミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−４−モルホリノ−６−（１−ピペラジニル）ピリミジン；
    ５−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−モルホリノ−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン；
    ５−アミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノピリミジン；
    ５−アミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−４−モルホリノ−６−[２-（１−ピペラジニル）エチルアミノ]ピリミジン；
    ５−アミノ−４−（２−アミノエチルアミノ）−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−６−モルホリノピリミジン；
    ５−アミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−４−［４−（２−ジメチルアミノエチル−ピペラジン−1−イル）]−６−モルホリノピリミジン；
    ５−アミノ−４−（４−アミノメチルカルボニルピペラジン−１−イル)−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−６−モルホリノピリミジン；
    ２−（４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−５−フルオロ−４−モルホリノ−６−［４−（２,３−キシリル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン；
    ５−フルオロ−４−モルホリノ−２−（１−ピペラジニル）−６−［４−（２,３−キシリル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン；
    ４−（４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−５−フルオロ−６−モルホリノ−２−［４−（２,３−キシリル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン；
    ５−フルオロ−４−モルホリノ−６−（１−ピペラジニル）−２−［４−（２,３−キシリル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン；
    ４−（４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−５−フルオロ−２−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン；
    ５−フルオロ−２−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−モルホリノ−６−（１−ピペラジニル）ピリミジン；
    ５−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−モルホリノ−６−［４−（２,３−キシリル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン；
    ５−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノ−２−［４−（２,３−キシリル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン；
    ５−フルオロ−２−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノピリミジン；
    ５−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−モルホリノ−６−［４−（２,３−キシリル）ピペラジン−１−イル］−ピリミジン；
    ２−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−モルホリノピリミジン；
    ４−（４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−６−モルホリノピリミジン；
    ２−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−４−モルホリノ−６−（１−ピペラジニル）ピリミジン；
    ２−［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノピリミジン；
    ５−フルオロ−４−モルホリノ−２−［４−（４−ピリジニルメチル）ピペラジン−１−イル］−６−［４−（２,３−キシリル）ピペラジン−１−イル］−ピリミジン；
    ５−フルオロ−２−［４−（４−ジメチルアミノベンジル）ピペラジン−１−イル］−４−モルホリノ−６−［４−（２,３−キシリル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン；
    ２−［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノベンジル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−４−モルホリノ−６−［４−（２,３−キシリル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン；
    ２−［４−（４−アミノベンジル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−４−モルホリノ−６−［４−（２,３−キシリル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン；
    ５−アミノ−４−（４−tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−６−モルホリノピリミジン；
    ５−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−６−モルホリノピリミジン；
    ５−アミノ−４−（４−tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ）−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−６−モルホリノピリミジン；
    ５−アミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−４−[Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ]−６−モルホリノピリミジン；
    ５−アミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−（１−ピペラジニル）−６−モルホリノピリミジン；
    ５-アミノ-４-[４-(カルボキシメチル)ピペラジン-1-イル]-２-［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］-６-モルホリノピリミジン；
    ４-アミノ-２-［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］-６-モルホリル-５-ニトロピリミジン；
    ４,５−ジアミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−６−モルホリノピリミジン；
    ５−アミノ−４−［４（３−アミノプロピオニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］ピリミジン；
    ５−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノ−２−［４−（４−ピリジニルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン；
    ５−アミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−４−（４−ジメチルチオカルバモイルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノピリミジン；
    ５−アミノ−４−カルバモイルメチルアミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−６−モルホリノピリミジン；
    ５−アミノ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−４−モルホリノ−６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン；
    ５-アミノ-２-［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］-４-（１−ピペラジニル）-６-[２-（１−ピペラジニル）エチルアミノ)ピリミジン；
    ５−アミノ−４−（３−エトキシカルボニルチオモルホリン−４−イル）−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−６−モルホリノピリミジン；
    ５-アミノ-４-ジメチルアミノ-２-［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］-６-（１−ピペラジニル）ピリミジン；
    ５-アミノ-２-［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］-４-(４-メチルピペラジンー１−イル)-６-（１−ピペラジニル）ピリミジン；
    ５-アミノ-４-(４-tert-ブトキシカルボニルメチルピペラジン-１-イル)-２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］-６-モルホリノピリミジン；
    ４-(４-アセチルピペラジン-1-イル)-５-アミノ-２-［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］-６-（ピペラジンー１−イル）ピリミジン；
    ５-アミノ-４-(４-ジメチルスルファモイルピペラジン-1-イル)-２-[２-(４-メトキシフェニル)エチル]-６-モルホリノピリミジン；
    ５-アミノ-４-(４-ジメチルスルファモイルピペラジン-1-イル)-２-[２-(４-メトキシフェニル)ビニル]-６-モルホリノピリミジン；または、
    ５-フルオロ-２-[２-(４-メトキシフェニル)ビニル]-４,６-ジモルホリノピリミジン
    である、請求項１に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
  6. 請求項１ないし５の何れか一項に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを含む、細胞保護剤。
  7. 式（１ｂ）：
    ［上式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（２ｂ）：
    ［上式中、ｍは０または１であり、ｎは１、２または３であり、
    Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基またはフェニル基を表し、該フェニル基は、さらに１または２のＲ６により置換されていてもよく、
    Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アシル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、フェニル基、ベンジル基、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基またはヒドロキシル基を表し、
    Ａｒは、１または２のＲ６により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、ピロール基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基；あるいは、１または２のＲ６により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、ピロール基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基が２以上縮環した縮合環基；を表し、
    Ｇ１は、酸素原子、硫黄原子、あるいは、Ｒ７により置換された炭素原子または窒素原子であり；さらに、Ｒ７により置換された炭素原子の場合は、該炭素原子は、隣接する炭素原子との間に不飽和結合を形成してもよく、
    Ｒ７は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アシル基、ニトロ基、シアノ基またはヒドロキシル基；あるいは、Ｒ６により置換されていてもよい、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ピリミジル基、キノリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはピリダジニル基；を表す］
    からそれぞれ独立して選択され、
    Ｒ４は、−Ｈ、ベンジル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、ベンジル基またはシアノ基を表す］
    で表される化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、を含む細胞保護剤。
  8. 前記化合物が、
    ４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン；
    ４−ジメチルアミノ−６−モルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン；
    ２，４−ジモルホリノ−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（、２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２，６−ジモルホリノピリミジン；
    ４、６−ジモルホリノ−２−（１，２, ３，４−テトラヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−２−イル）ピリミジン；
    ２−（６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ４，６−ジモルホリノ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）ピリミジン；
    ２，４−ジモルホリノ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）ピリミジン；
    ２−（イソインドリン−２−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４，６−ジモルホノピリミジン；
    ４，６−ジモルホリノ−２−[４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル]ピリミジン；
    ２，４−ジモルホリノ−６−[４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル]ピリミジン；
    ４，６−ジモルホリノ−２−[４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル]ピリミジン；
    ２，４−ジモルホリノ−６−[４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル]ピリミジン；
    ４，６−ジモルホリノ−２−（３−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン；
    ２，４−ジモルホリノ−６−（３−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン；
    ４，６−ジモルホリノ−２−（４−ニトロフェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン；
    ２，４−ジモルホリノ−２−（４−ニトロフェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン；
    ２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２，６−ジモルホリノピリミジン；
    ２−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ４−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２，６−ジモルホリノピリミジン；
    ２−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ４−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２，６−ジモルホリノピリミジン；
    ２−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ２−［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ２−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ４，６−ジモルホリノ−２−［４−（２，３−キシリル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン；
    ２−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ２−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ２−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ２−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ４−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２，６−ジモルホリノピリミジン；
    ２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２，６−ジモルホリノピリミジン；
    ２−（４−アセチル−４−フェニルピペリジン−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ４−（４−アセチル−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２，６−ジモルホリノピリミジン；
    ４，６−ジモルホリノ−２−［４−フェニル（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）］ピリミジン；
    ２，４−ジモルホリノ−６−［４−フェニル（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）］ピリミジン；
    ２−［４−（４−シクロヘキシル）ピペラジン−１−イル］−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ４−［４−（４−シクロヘキシル）ピペラジン−１−イル］−２，６−ジモルホリノピリミジン；
    ５−メチル−４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン；
    ５−メチル−２，４−ジモルホリノ−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン；
    ５−ベンジル−４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン；
    ５−ベンジル−２，４−ジモルホリノ−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン；
    ２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４−ジメチルアミノ−６−モルホリノピリミジン；
    ４−モルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン；
    ４−（４−ホルミルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン；
    ４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン；
    ４−ジブチルアミノ−６−モルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン；
    ４−モルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−６−プロピルアミノピリミジン；
    ２，４−ビス（４−フェニル）ピペラジン−１−イル）−６−モルホリノピリミジン；
    ４−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン；
    ２，４−ビス［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン；
    ２−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン；
    ２−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−モルホリノ−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル］ピリミジン；
    ２，４−ビス［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン；
    ５−アミノ−４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン；
    ５−アミノ−２，４−ジモルホリノ−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン；
    ５−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−モルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン；
    ５−アミノ−２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ５−アミノ−４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２，６−ジモルホリノピリミジン；
    ５−アミノ−２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−４−ジメチルアミノ−６−モルホリノピリミジン；
    ５−アミノ−２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−４−ジメチルアミノ−６−チオモルホリノピリミジン；
    ５−アミノ−４，６−ジモルホリノ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）ピリミジン；
    ５−アミノ−２−（６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ５−アミノ−４，６−ジモルホリノ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）ピリミジン；
    ５−アミノ−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ５−アミノ−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４−ジメチルアミノ−６−モルホリノピリミジン；
    ５−アミノ−４，６−ジモルホリノ−２−[４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル]ピリミジン；
    ５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン；
    ５−アセチルアミノ−４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン；
    ５−アセチルアミノ−４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２，６−ジモルホリノピリミジン；
    ５−エチルアミノ−４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン；
    ４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−５−エチルアミノ−２，６−ジモルホリノピリミジン；
    ５−アミノ−４，６−ビス（ジメチルアミノ）−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］ピリミジン；
    ５−ジメチルアミノ−４，６−ジモルホリノ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン；
    ６−ジメチルアミノ−２−メチル−４−モルホリノ−５−ニトロピリミジン；または、
    ４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−モルホリノ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−２−イル）ピリミジン
    である、細胞保護剤。
  9. 請求項１ないし５、７および８の何れか一項に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを含む、脳細胞保護剤。
  10. 請求項１ないし５、７および８の何れか一項に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを含む、虚血性脳疾患の予防薬または治療薬。
  11. 前記虚血性脳疾患が脳梗塞である請求項１０に記載の予防薬または治療薬。
  12. 前記虚血性脳疾患が一過性脳虚血発作である請求項１０に記載の予防薬または治療薬。
  13. 前記虚血性脳疾患が、頭蓋内出血、脳出血、くも膜下出血、高血圧性脳疾患、または脳塞栓症である請求項１０に記載の予防薬または治療薬。
  14. 請求項１ないし５、７および８の何れか一項に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを含む、神経疾患の予防薬または治療薬。
  15. 前記神経疾患が、アルツハイマー病、頭部外傷、脊髄損傷、脳性麻痺、ハンチントン病、ピック病、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、エイズ脳症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、緑内障、うつ病、統合失調症、または小脳失調症である請求項１４に記載の予防薬または治療薬。
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