KR20060011997A - 벤즈이미다졸 유도체의 결정 및 이의 제조 방법 - Google Patents

벤즈이미다졸 유도체의 결정 및 이의 제조 방법 Download PDF

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KR20060011997A
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미츠루 데라모토
나오키 츠치야
히로시 사이토
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데이진 화-마 가부시키가이샤
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Abstract

치료제로서 유용한 벤즈이미다졸 유도체의 결정. 상기 결정은 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 다형성 결정이다.

Description

벤즈이미다졸 유도체의 결정 및 이의 제조 방법 {CRYSTAL OF BENZIMIDAZOLE DERIVATIVE AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME}
본 발명은 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물은 생체에서 키마제 (chymase) 저해활성을 가지고, 염증 질환, 알레르기 질환, 호흡기 질환, 순환기 질환 또는 뼈 및/또는 연골 대사질환의 예방 및/또는 치료제로서 사용될 수 있다.
특정 화합물이 2 종 이상의 결정형을 갖는 경우, 상기 상이한 결정형을 결정 다형성 (polymorphism)으로 지칭한다. 안정성이 결정 다형성의 각 결정형에 따라 다르다는 것이 통상적으로 공지되어 있다. 예를 들면, 일본 무심사 특허공개공보 (Kokai) 제 62-226980 호에는, 프라조신 히드로클로라이드의 2 종의 결정형이 안정성이 다르고, 장기 보존 안정성 결과에 영향을 미치는 것으로 기재되어 있다. 또한, 일본 무심사 특허공개공보 (Kokai) 제 64-71816 호에는, 부스피론 히드로클로라이드의 상이한 결정형 중 특정 결정이 저장 중 또는 제조 조건 하에서의 특정 물리적 성질의 유지 면에서 유리한 것으로 기재되어 있다.
의약품 (medicine)의 원약 물질 (drug substance) 제조에 있어서, 원약 물질 을 결정 형태로 얻는 것이 원약 물질 및 약학 조성물의 보존 안정성 및 제조공정의 조절에 유리하다.
2 이상의 결정형을 갖는 화합물을 의약품으로서 이용하는 경우, 각각의 결정에 따라 융점, 용해도 및 안정성과 같은 물리화학적 특성, 흡수성, 분포, 대사 및 분비와 같은 약동학이 다르고, 따라서, 약효 발현과 같은 생물학적 특성이 종종 다르다. 생성된 의약품이 안정한 상기 특성을 갖도록 하기 위하여, 특정 결정형을 갖는 원약 물질을 제조하는 것이 종종 필요하다. 또한, 원약 물질의 제조 방법에 있어서, 수율 및 정제 효과를 유지하도록, 결정화 실행 중 특정 결정형을 침전시키는 것이 중요하다.
화합물의 구조에 의해 결정 다형성의 존재를 예측하는 것이 불가능하고, 의약품 개발에 있어서 결정형을 발견하는 것이 중요한 것으로 여겨지고 있다.
WO 00/03997 및 WO 01/53291 에 기재되어 있는 바와 같이, 하기 화학식 (1)의 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산이 키마제를 억제하는 효과를 갖는 것으로 공지되어 있다.
Figure 112005064994102-PCT00001
그러나, 상기 문헌에는 결정 또는 결정 다형성에 관한 어떠한 기재도 없다.
키마제는 비만 세포 (mast cell) 과립 내에 존재하는 중성 단백질 분해 효소 (proteinase) 중 하나이고, 비만 세포에 관련된 각종 생명 반응에 밀접한 관련이 있다. 각종 작용, 예를 들면, 비만 세포로부터의 탈 과립화 촉진, 인터류킨-1-β (IL-1β)의 활성화, 매트릭스 프로테아제(matrix protease)의 활성화, 피부로넥틴 및 IV 형 콜라겐의 분해, 전환 성장 인자-β (TGF-β)의 방출 촉진, 물질 (material) P 및 혈관작용 장 폴리펩티드 (VIP)의 활성화, 안지오텐신 (angiotensin) (Ang I)에서 Ang II 로의 전환 작용 및 엔도텔린 (endothelin) 전환 작용이 보고되어 왔다. 상기 설명으로부터 명백하듯이, 키마제에 대한 활성 억제제가 기관지 천식과 같은 호흡기 질환, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염 및 두드러기와 같은 염증 및/또는 알레르기성 질환; 경화성 혈관병변, 혈관내 협착, 말초순환장애, 신부전 및 심부전과 같은 순환기 질환; 및 류머티즘 및 뼈관절염과 같은 뼈 및/또는 연골 대사질환에 대한 예방제 및/또는 치료제로서 유용한 것으로 생각된다.
본 발명의 목적은, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 또는 그의 용매 화합물의 결정을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 또는 그의 용매 화합물의 결정을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은, 키마제 저해활성을 갖는, 염증 질환, 알레르기성 질환, 호흡기 질환, 순환기 질환 및 뼈 및/또는 연골 대사질환의 예방 및/또는 치료제를 제공하는 것이다.
본 발명자는 집중 연구한 결과, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산에는 4 종의 결정형이 존재하고, 5 종의 용매 화합물이 결정으로 존재하고, 더욱이, 임의의 결정은 본 발명의 약학 조성물의 원약 물질 또는 제조 중간체로서의 이용에 적합하다는 것을 발견하였고, 이로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 (1) 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 또는 그의 용매 화합물의 결정을 제공한다.
또한, 본 발명은, (2) 대략 9.0°, 15.2°, 16.4°, 19.2°, 20.6°, 22.3°및 22.6°의 반사각 2θ 에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 (결정 A), 즉, (3) 도 1 에 실질적으로 제시된 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 (결정 A)을 제공한다.
또한, 본 발명은, (4) 대략 14.1°, 17.7°, 18.6°, 22.3°, 23.5°, 24.3°및 26.2°의 반사각 2θ 에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 (결정 B), 즉, (5) 도 2 에 실질적으로 제시된 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 (결정 B)을 제공한다.
또한, 본 발명은, (6) 대략 11.4°, 13.8°, 16.7°, 22.4°, 23.9°및 25.5°의 반사각 2θ 에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 (결정 D), 즉, (7) 도 3 에 실질적으로 제시된 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 (결정 D)을 제공한다.
또한, 본 발명은, (8) 대략 16.4°, 16.8°, 19.6°, 20.4°, 21.5°, 22.6°, 23.4°및 24.1°의 반사각 2θ 에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 (결정 E), 즉, (9) 도 4 에 실질적으로 제시된 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 (결정 E)을 제공한다.
또한, 본 발명은, (10) 대략 10.3°, 15.2°, 15.8°, 21.0°, 23.1°, 24.2°및 25.1°의 반사각 2θ 에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 히드레이트의 결정 (히드레이트 결정), 즉, (11) 도 5 에 실질적으로 제시된 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 히드레이트의 결정 (히드레이트 결정)을 제공한다.
또한, 본 발명은, (12) 대략 7.8°, 12.4°, 17.3°, 25.0°및 25.8°의 반사각 2θ 에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 메탄올레이트의 결정 (메탄올레이트 결정), 즉, (13) 도 6 에 실질적으로 제시된 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 메탄올레이트의 결정 (메탄올레이트 결정)을 제공한다.
또한, 본 발명은, (14) 대략 7.8°, 12.1°, 17.2°, 20.4°, 20.6°, 22.9°, 24.4°및 25.5°의 반사각 2θ 에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 에탄올레이트의 결정 (에탄올레이트 결정), 즉, (15) 도 7 에 실질적으로 제시된 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 에탄올레이트의 결정 (에탄올레이트 결정)을 제공한다.
또한, 본 발명은, (16) 대략 7.7°, 12.1°, 17.1°, 20.5°, 22.4°및 25.0°의 반사각 2θ 에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 1-프로판올레이트의 결정 (1-프로판올레이트 결정), 즉, (17) 도 8 에 실질적으로 제시된 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 1-프로판올레이트의 결정 (1-프로판올레이트 결정)을 제공한다.
또한, 본 발명은, (18) 대략 7.8°, 12.0°, 17.1°, 20.1°, 20.6°, 22.7°, 24.0°및 25.2°의 반사각 2θ 에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 2-프로판올레이트의 결정 (2-프로판올레이트 결정), 즉, (19) 도 9 에 실질적으로 제시된 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 2-프로판올레이트의 결정 (2-프로판올레이트 결정)을 제공한다.
또한, 본 발명은, (20) 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 스펙트럼에 있어서 대략 1711, 1442, 1285, 1252, 1204, 771 및 750 cm- 1 의 파수 (wavenumber)에서 피크를 갖는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 (결정 A), 즉, (21) 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 스펙트럼에서 도 10 에 제시된 흡수 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 (결정 A)을 제공한다.
또한, 본 발명은, (22) 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 스펙트럼에 있어서 대략 1716, 1701, 1290, 1252, 1207, 1151, 768 및 743 cm- 1 의 파수에서 피크를 갖는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 (결정 B), 즉, (23) 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 스펙트럼에서 도 11 에 제시된 흡수 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 (결정 B)을 제공한다.
또한, 본 발명은, (24) 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 스펙트럼에 있어서 대략 1703, 1441, 1383, 1321, 1245, 1196, 766 및 746 cm- 1 의 파수에서 피크를 갖는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 (결정 D), 즉, (25) 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 스펙트럼에서 도 12 에 제시된 흡수 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 (결정 D)을 제공한다.
또한, 본 발명은, (26) 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 스펙트럼에 있어서 대략 1716, 1286, 1221, 1196, 1144, 761 및 742 cm- 1 의 파수에서 피크를 갖는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 (결정 E), 즉, (27) 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 스펙트럼에서 도 13 에 제시된 흡수 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 (결정 E)을 제공한다.
또한, 본 발명은, (28) 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 스펙트럼에 있어서 대략 1705, 1310, 1288, 1248, 1194, 760 및 746 cm- 1 의 파수에서 피크를 갖는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 히드레이트의 결정 (히드레이트 결정), 즉, (29) 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 스펙트럼에서 도 14 에 제시된 흡수 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 히드레이트의 결정 (히드레이트 결정)을 제공한다.
또한, 본 발명은, (30) 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 스펙트럼에 있어서 대략 1728, 1444, 1250, 1190, 1038, 764 및 748 cm- 1 의 파수에서 피크를 갖는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 메탄올레이트의 결정 (메탄올레이트 결정), 즉, (31) 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 스펙트럼에서 도 15 에 제시된 흡수 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 메탄올레이트의 결정 (메탄올레이트 결정)을 제공한다.
또한, 본 발명은, (32) 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 스펙트럼에 있어서 대략 1724, 1444, 1250, 1194, 1047, 766 및 746 cm- 1 의 파수에서 피크를 갖는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 에탄올레이트의 결정 (에탄올레이트 결정), 즉, (33) 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 스펙트럼에서 도 16 에 제시된 흡수 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 에탄올레이트의 결정 (에탄올레이트 결정)을 제공한다.
또한, 본 발명은, (34) 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 스펙트럼에 있어서 대략 1722, 1444, 1252, 1195, 974, 764 및 744 cm- 1 의 파수에서 피크를 갖는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 1-프로판올레이트의 결정 (1-프로판올레이트 결정), 즉, (35) 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 스펙트럼에서 도 17 에 제시된 흡수 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 1-프로판올레이트의 결정 (1-프로판올레이트 결정)을 제공한다.
또한, 본 발명은, (36) 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 스펙트럼에 있어서 대략 1722, 1444, 1250, 1198, 953, 766 및 744 cm- 1 의 파수에서 피크를 갖는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 2-프로판올레이트의 결정 (2-프로판올레이트 결정), 즉, (37) 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 스펙트럼에서 도 18 에 제시된 흡수 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 2-프로판올레이트의 결정 (2-프로판올레이트 결정)을 제공한다.
본 발명의 결정형의 특정 예에는 하기가 포함된다:
(38) 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 용매 화합물;
(39) 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 히드레이트;
(40) 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 메탄올레이트;
(41) 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 에탄올레이트;
(42) 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 1-프로판올레이트; 및
(43) 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 2-프로판올레이트.
본 발명은 또한 하기를 제공한다:
(44) 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산, 및 아세트산, 테트라히드로퓨란, 메탄올, 2-부타논, 물, 또는 이들로부터 선택되는 2 종 이상의 혼합 용매의 용액로부터 냉각 결정화시키는 것을 포함하는, 결정 B 의 제조 방법;
(45) 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산, 및 아세트산, 테트라히드로퓨란, 메탄올, 2-부타논, 물, 또는 이들로부터 선택되는 2 종 이상의 혼합 용매의 용액으로부터의 냉각 결정화 중 결정핵 (seed crystal)으로서 소량의 결정 B 를 첨가하는 것을 포함하는, 결정 B 의 제조 방법;
(46) 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산, 및 아세트산, 테트라히드로퓨란, 메탄올, 2-부타논, 물, 또는 이들로부터 선택되는 2 종 이상의 혼합 용매의 용액으로부터의 냉각 결정화 중 결정핵으로서 소량의 결정 D 를 첨가하는 것을 포함하는, 결정 D 의 제조 방법;
(47) 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 아세트산 용액에 빈용매 (poor solvent)로서 물을 첨가하여 결정화시키는 것을 포함하는, 결정 D 의 제조 방법;
(48) 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 아세트산 용액에 빈용매로서 비극성 탄화수소를 첨가하여 결정화시키는 것을 포함하는, 결정 D 의 제조 방법;
(49) 상기 (48)에 있어서, 비극성 탄화수소가 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 또는 이들로부터 선택되는 2 종 이상의 혼합 용매인, 결정 D 의 제조 방법;
(50) 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 알칼리 금속염 및 물, 및 테트라히드로퓨란, 메탄올, 2-부타논, 또는 이들로부터 선택되는 2 종 이상의 혼합 용매의 용액에, 약 50 ℃ 이상을 유지하면서 산을 첨가하여 중화 결정화시키는 것을 포함하는, 결정 B 의 제조 방법;
(51) 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 알칼리 금속염 및 물, 및 테트라히드로퓨란, 메탄올, 2-부타논, 또는 이들로부터 선택되는 2 종 이상의 혼합 용매의 용액에, 약 40 ℃ 이하를 유지하면서 산을 첨가하여 중화 결정화시키는 것을 포함하는, 히드레이트 결정의 제조 방법;
(52) 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 히드레이트 결정을 건조시키는 것을 포함하는, 결정 E 의 제조 방법;
(53) 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산, 및 주성분으로서 메탄올을 함유하는 용매의 용액으로부터 냉각 결정화시키는 것을 포함하는, 메탄올레이트 결정의 제조 방법;
(54) 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 E 또는 히드레이트 결정, 또는 그들의 혼합물과 메탄올을 접촉시키는 것을 포함하는, 메탄올레이트 결정의 제조 방법;
(55) 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산, 및 주성분으로서 에탄올을 함유하는 용매의 용액으로부터 냉각 결정화시키는 것을 포함하는, 에탄올레이트 결정의 제조 방법;
(56) 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 E 또는 히드레이트 결정, 또는 그들의 혼합물과 에탄올을 접촉시키는 것을 포함하는, 메탄올레이트 결정의 제조 방법;
(57) 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산, 및 주성분으로서 1-프로판올을 함유하는 용매의 용액으로부터 냉각 결정화시키는 것을 포함하는, 1-프로판올레이트 결정의 제조 방법;
(58) 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 E 또는 히드레이트 결정, 또는 그들의 혼합물과 1-프로판올을 접촉시키는 것을 포함하는, 1-프로판올레이트 결정의 제조 방법;
(59) 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산, 및 주성분으로서 2-프로판올을 함유하는 용매의 용액으로부터 냉각 결정화시키는 것을 포함하는, 2-프로판올레이트 결정의 제조 방법;
(60) 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 E 또는 히드레이트 결정, 또는 그들의 혼합물과 2-프로판올을 접촉시키는 것을 포함하는, 2-프로판올레이트 결정의 제조 방법;
(61) 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 또는 그의 용매 화합물의 결정, 또는 이들로부터 선택되는 2 종 이상의 혼합 결정을 아세트산, 메틸아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 4-메틸-2-펜타논, 2-부타논, 아세톤, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 톨루엔, 자일렌, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 물, 또는 이들로부터 선택되는 2 종 이상의 혼합 용매에 현탁시키는 것을 포함하는, 결정 D 의 제조 방법.
또한, 본 발명은, (62) 상기 (1) 내지 (37) 중 어느 하나에 따른 결정, 또는 이들로부터 선택되는 2 종 이상의 혼합물을 활성 약학 성분으로서 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
추가로, 본 발명은, (63) 상기 (1) 내지 (37) 중 어느 하나에 따른 결정, 또는 이들로부터 선택되는 2 종 이상의 혼합물을 활성 성분으로서 함유하는 키마제 억제제를 제공한다.
추가로, 본 발명은, (64) 상기 (1) 내지 (37) 중 어느 하나에 따른 결정, 또는 이들로부터 선택되는 2 종 이상의 혼합물을 활성 성분으로서 함유하는, 염증 질환, 알레르기성 질환, 호흡기 질환, 순환기 질환, 또는 뼈 및/또는 연골 대사질환의 예방 및/또는 치료제를 제공한다.
도면의 간단한 설명
도 1 은 본 발명의 결정 A 의 XRD 를 나타내는 그래프이다.
도 2 는 본 발명의 결정 B 의 XRD 를 나타내는 그래프이다.
도 3 은 본 발명의 결정 D 의 XRD 를 나타내는 그래프이다.
도 4 는 본 발명의 결정 E 의 XRD 를 나타내는 그래프이다.
도 5 는 본 발명의 히드레이트 결정의 XRD 를 나타내는 그래프이다.
도 6 은 본 발명의 메탄올레이트 결정의 XRD 를 나타내는 그래프이다.
도 7 은 본 발명의 에탄올레이트 결정의 XRD 를 나타내는 그래프이다.
도 8 은 본 발명의 1-프로판올레이트 결정의 XRD 를 나타내는 그래프이다.
도 9 는 본 발명의 2-프로판올레이트 결정의 XRD 를 나타내는 그래프이다.
도 10 은 본 발명의 결정 A 의 IR 을 나타내는 그래프이다.
도 11 은 본 발명의 결정 B 의 IR 을 나타내는 그래프이다.
도 12 는 본 발명의 결정 D 의 IR 을 나타내는 그래프이다.
도 13 은 본 발명의 결정 E 의 IR 을 나타내는 그래프이다.
도 14 는 본 발명의 히드레이트 결정의 IR 을 나타내는 그래프이다.
도 15 는 본 발명의 메탄올레이트 결정의 IR 을 나타내는 그래프이다.
도 16 은 본 발명의 에탄올레이트 결정의 IR 을 나타내는 그래프이다.
도 17 은 본 발명의 1-프로판올레이트 결정의 IR 을 나타내는 그래프이다.
도 18 은 본 발명의 2-프로판올레이트 결정의 IR 을 나타내는 그래프이다.
본 발명의 바람직한 양태
본 발명의 결정은 분말 X 선 회절 패턴 및/또는 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 피크 등에 의해 특징지워진다. 상기 결정은 특징적인 분말 X 선 회절 패턴 (XRD)을 나타내고, 각 결정은 특정 2θ 값을 갖는다. 또한, 상기 결정은 적외 분광광도계 (IR)에서 특정 흡수 패턴을 나타낸다.
본 발명의 결정 A 는, 대략 9.0°, 15.2°, 16.4°, 19.2°, 20.6°, 22.3°및 22.6°의 반사각 2θ에서 분말 X 선 회절 패턴을 나타내고, 더욱 상세하게는, 이는 표 1 에 제시된 특징 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다 (도 1 참조). 상기 표의 분말 X 선 회절 패턴 강도에 있어서, I최대 는 각 결정의 가장 큰 강도를 갖는 피크의 강도를 나타내고, I 는 각 피크의 강도를 나타낸다. 분말 X 선 회절 패턴의 2θ 값은 샘플의 상태 및 측정 조건에 따라 대략 0.5°의 차이가 있을 수 있다. 분말 X 선 회절 패턴 데이타의 특성 때문에, 결정형을 확인하는데 있어서 일반적 패턴이 중요하다. 상대적 강도는 결정의 성장 방향, 입자의 크기 및 측정 조건에 따라 약간 달라질 수 있으므로, 이는 절대적인 것으로 이해되어서는 안된다.
A
회절각 (2θ, °) 강도 (I/I최대*100)
9.0 100
15.2 91
16.4 54
19.2 59
20.6 63
22.3 77
22.6 59
본 발명의 결정 B 는 대략 14.1°, 17.7°, 18.6°, 22.3°, 23.5°, 24.3°및 26.2°의 반사각 2θ 에서 분말 X 선 회절 패턴을 나타내고, 더욱 상세하게는, 이는 표 2 에 제시된 특징 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다 (도 2 참조).
B
회절각 (2θ, °) 강도 (I/I최대*100)
14.1 100
17.7 23
18.6 31
22.3 55
23.5 29
24.3 49
26.2 34
본 발명의 결정 D 는 대략 11.4°, 13.8°, 16.7°, 22.4°, 23.9°및 25.5°의 반사각 2θ 에서 분말 X 선 회절 패턴을 나타내고, 더욱 상세하게는, 이는 표 3 에 제시된 특징 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다 (도 3 참조).
D
회절각 (2θ, °) 강도 (I/I최대*100)
11.4 16
13.8 25
16.7 100
22.4 18
23.9 23
25.5 22
본 발명의 결정 E 는 대략 16.4°, 16.8°, 19.6°, 20.4°, 21.5°, 22.6°, 23.4°및 24.1°의 반사각 2θ 에서 분말 X 선 회절 패턴을 나타내고, 더욱 상세하게는, 이는 표 4 에 제시된 특징 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다 (도 4 참조).
E
회절각 (2θ, °) 강도 (I/I최대*100)
16.4 58
16.8 53
19.6 67
20.4 54
21.5 89
22.6 100
23.4 52
24.1 68
본 발명의 히드레이트 결정은 대략 10.3°, 15.2°, 15.8°, 21.0°, 23.1°, 24.2°및 25.1°의 반사각 2θ 에서 분말 X 선 회절 패턴을 나타내고, 더욱 상세하게는, 이는 표 5 에 제시된 특징 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다 (도 5 참조).
히드레이트
회절각 (2θ, °) 강도 (I/I최대*100)
10.3 43
15.2 36
15.8 70
21.0 58
23.1 70
24.2 34
25.1 100
본 발명의 메탄올레이트 결정은 대략 7.8°, 12.4°, 17.3°, 25.0°및 25.8°의 반사각 2θ 에서 분말 X 선 회절 패턴을 나타내고, 더욱 상세하게는, 이는 표 6 에 제시된 특징 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다 (도 6 참조).
메탄올레이트
회절각 (2θ, °) 강도 (I/I최대*100)
7.8 61
12.4 40
17.3 100
25.0 55
25.8 61
본 발명의 에탄올레이트 결정은 대략 7.8°, 12.1°, 17.2°, 20.4°, 20.6°, 22.9°, 24.4°및 25.5°의 반사각 2θ 에서 분말 X 선 회절 패턴을 나타내고, 더욱 상세하게는, 이는 표 7 에 제시된 특징 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다 (도 7 참조).
에탄올레이트
회절각 (2θ, °) 강도 (I/I최대*100)
7.8 52
12.1 41
17.2 100
20.4 41
20.6 44
22.9 44
24.4 52
25.5 35
본 발명의 1-프로판올레이트는 대략 7.7°, 12.1°, 17.1°, 20.5°, 22.4°및 25.0°의 반사각 2θ 에서 분말 X 선 회절 패턴을 나타내고, 더욱 상세하게는, 이는 표 9 에 제시된 특징 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다 (도 8 참조).
1- 프로판올레이트
회절각 (2θ, °) 강도 (I/I최대*100)
7.7 40
12.1 40
17.1 100
20.5 87
22.4 60
25.0 51
본 발명의 2-프로판올레이트 결정은 대략 7.8°, 12.0°, 17.1°, 20.1°, 20.6°, 22.7°, 24.0°및 25.2°의 반사각 2θ 에서 분말 X 선 회절 패턴을 나타내고, 더욱 상세하게는, 이는 표 9 에 제시된 특징 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다 (도 9 참조).
2- 프로판올레이트
회절각 (2θ, °) 강도 (I/I최대*100)
7.8 48
12.0 54
17.1 100
20.1 48
20.6 58
22.7 78
24.0 65
25.2 52
적외선 분광분석에 의해, 본 발명의 결정 A 는 대략 1711, 1442, 1285, 1252, 1204, 771 및 750 cm- 1 의 파수에서 피크를 갖는다 (도 10 참조).
본 발명의 결정 B 는 대략 1716, 1701, 1290, 1252, 1207, 1151, 768 및 743 cm- 1 의 파수에서 피크를 갖는다 (도 11 참조).
본 발명의 결정 D 는 대략 1703, 1441, 1383, 1321, 1245, 1196, 766 및 746 cm- 1 의 파수에서 피크를 갖는다 (도 12 참조).
본 발명의 결정 E 는 대략 1716, 1286, 1221, 1196, 1144, 761 및 742 cm-1 의 파수에서 피크를 갖는다 (도 13 참조).
본 발명의 히드레이트 결정은 대략 1705, 1310, 1288, 1248, 1194, 760 및 746 cm- 1 의 파수에서 피크를 갖는다 (도 14 참조).
본 발명의 메탄올레이트 결정은 대략 1728, 1444, 1250, 1190, 1038, 764 및 748 cm- 1 의 파수에서 피크를 갖는다 (도 15 참조).
본 발명의 에탄올레이트 결정은 대략 1724, 1444, 1250, 1194, 1047, 766 및 746 cm- 1 의 파수에서 피크를 갖는다 (도 16 참조).
본 발명의 1-프로판올레이트 결정은 대략 1722, 1444, 1252, 1195, 974, 764 및 744 cm- 1 의 파수에서 피크를 갖는다 (도 17 참조).
본 발명의 2-프로판올레이트 결정은 대략 1722, 1444, 1250, 1198, 953, 766 및 744 cm- 1 의 파수에서 피크를 갖는다 (도 18 참조).
적외선 분광분석에 의한 본 발명의 파수는 측정 조건 및 샘플의 상태 등에 따라 대략 5 cm- 1 의 변동이 있을 수 있다.
본 발명의 결정물을 각종 방법에 의해 수득할 수 있고, 그의 대표적 예가 하기에 제시된다.
본 발명 화합물인 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산은 WO 00/03997 또는 WO 01/53291 에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다. 예를 들면, 3-브로모메틸-4-메틸벤조티오펜과 메틸 4-(벤즈이미다졸-2-일티오)부타노에이트를, 3차 아민과 같은 알칼리 존재 하에, 톨루엔과 같은 탄화수소 용매 중에 커플링 (coupling) 반응시켜 메틸 (1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부타노에이트를 수득한다. 생성 화합물을 수산화나트륨 수용액 등에 의해 테트라히드로퓨란 용매 중에서 가수분해시키고, 이어서, 중화시켜, (1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산을 수득한다.
용매 화합물을 제외한 4 종의 결정의 안정성은, 결정 D, 결정 B, 결정 A 및 결정 E 순으로 낮아지고, 용매에의 용해도는 상기 순으로 높아진다.
결정 A, 결정 B 및 결정 D 는 각종 용매를 사용한 용액으로부터의 냉각 결정화법 또는 부용매 용액에의 빈용매 첨가법에 의해 형성될 수 있다. 상기 용매의 예에는, 아세톤, 아니솔, 에탄올, 포름산, 에틸 포르메이트, 쿠멘, 아세트산, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 디에틸 에테르, t-부틸메틸 에테르, 1-부탄올, 2-부탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 헵탄, 1-펜탄올, 4-메틸-펜타논, 2-부타논, 3-메틸-1-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 시클로헥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 2-에톡시에탄올, 헥산, 펜탄, 메탄올, 2-에톡시메탄올, 메틸시클로헥산, 테트랄린, 톨루엔, 자일렌, 물, 또는 이들로부터 선택되는 2 종 이상의 혼합 용매가 포함된다. 경제적 및 공업적 관점에서 바람직한 용매의 예로서는 아세트산, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 4-메틸-2-펜타논, 2-부타논, 아세톤, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 톨루엔, 자일렌, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 물, 또는 이들로부터 선택되는 2 종 이상의 혼합 용매가 포함된다. 더욱 바람직한 용매의 예에는 아세트산, 테트라히드로퓨란, 메탄올, 2-부타논, 물, 또는 이들로부터 선택되는 2 종 이상의 혼합 용매가 포함된다. 하기에 기재된 바와 같이, 알코올레이트는 결정화될 가능성이 높기 때문에, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 또는 2-프로판올과 같은 탄소수 3 이하의 알코올을 주용매로 사용하는 것을 피할 필요가 있다.
냉각 결정화법 또는 빈용매 첨가법으로 결정 A 또는 B 를 수득하는 경우, 원료로서 사용하는 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산에는 결정 D 가 존재하지 않은 것이 바람직하다. 결정 D 는 용매에의 용해성이 현저히 불량하므로, 이의 용해 과정은 다량의 용매 및 고온뿐만 아니라 장 시간을 필요로 하므로, 결정 D 의 형성이 가속화되고, 또한, 가열에 의한 불용물의 여과 중 용액 온도의 급저하로 인해 결정 D 의 형성이 촉진된다. 또한, 상기와 같이 수득된 결정 A 또는 결정 B 의 결정 D 로의 전이가 종종 가속화되어 결정 D 를 형성한다.
냉각 결정화법 또는 빈용매 첨가법으로 결정 A 또는 B 를 수득하는 경우, 원료로서 사용하는 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 화학순도가 중요하다. 합성 과정 중 생성된 다량의 부산물을 함유하는 원료, 예를 들면, HPLC 분석으로 측정된, 순도가 95% 이하인 원료의 경우에는 결정 A 가 우선적으로 형성된다. 비교적 순도가 높은 원료, 예를 들면, HPLC 분석으로 측정된, 순도가 97% 이상인 원료의 경우에는 결정 B 가 우선적으로 형성된다. 비교적 순도가 높은 개시 물질은, 상당량의 부산물을 형성하지 않고 컬럼 크로마토그래피 등에 의한 정제가 후속하는 합성에 의해 수득될 수 있다.
냉각 결정화법 또는 빈용매 첨가법에 의해 결정 A, B 또는 D 를 수득하는 경우에는, 용액의 온도가 특별히 한정되지 않으나, 40 ℃ 이상 및 사용 용매의 비등점 미만이 바람직하다. 용매량은 특별히 한정되지 않고, 원료의 5 내지 100 배량, 바람직하게는 50 배량 이하, 더욱 바람직하게는 20 배량 이하가 바람직하다. 본원에서 사용된 1 배량은 1 g 의 원료에 대한 용매량 (1 mL) 를 지칭한다. 용매량을 감소시킬 목적으로 바람직하게 사용되는, 높은 용해도를 갖는 용매의 예에는 아세트산 및 테트라히드로퓨란이 포함된다.
냉각 결정화법에 의한 결정 A, B 또는 D 의 경우에, 목적 결정형과 동일한 결정형을 갖는 결정핵을 첨가하는 것이 효과적이다. 그 양은 통상적으로 원료에 대해 약 0.01% 내지 20%, 바람직하게는 0.1% 내지 10% 이고, 상기 결정핵을 미리 분쇄하여 놓은 것이 바람직하다. 첨가 시의 용액 온도는 수득되는 결정의 과포화 영역 내일 필요가 있다.
교반조건, 냉각 패턴, 및 결정 A, B 또는 D 의 형성 개시 후 여과에 의한 채취에 걸리는 시간은 특별히 한정되지 않는다. 상기 조건이 때때로 결정의 수율, 화학적 순도, 입자 크기 및 입자 크기 분포에 영향을 주기 때문에, 상기 조건은 목적에 따라 조합되고 설정되는 것이 바람직하다. 여과 채취의 경우, 통상적인 방법, 예를 들면, 자연 여과, 가압 여과, 감압 여과 또는 원심 분리를 사용할 수 있다. 건조의 경우, 통상적인 방법, 예를 들면, 자연 건조, 감압 건조, 가열 건조 또는 감압 가열 건조를 사용할 수 있다.
4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 아세트산 용액에 물 또는 비극성 탄화수소를 빈용매로서 첨가하여 결정 D 를 수득할 수 있다. 비극성 탄화수소의 예에는 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 또는 이들로부터 선택되는 2 종 이상의 혼합 용매가 포함된다. 빈용매 첨가시 사용되는 아세트산용액의 온도가 높을수록, 아세트산 함량을 더욱 양호하게 감소시킬 수 있으므로 수율을 향상시킬 수 있다. 빈용매 함량이 아세트산에 대해 소량인 경우, 냉각 결정화 상태가 때때로 발생하여, 결정 D 가 형성될 수 없다. 용액 온도에 따라 변동한다 하더라도, 빈용매량은 아세트산 함량의 절반 초과, 바람직하게는 아세트산 함량 이상이다.
4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 알칼리 금속염 및 물, 및 테트라히드로퓨란, 메탄올, 2-부타논, 또는 이들로부터 선택되는 2 종 이상의 혼합 용매의 용액에, 약 40 ℃ 이상을 유지하면서, 산을 첨가하여 중화 결정화시켜 결정 B 를 수득할 수 있다. 상기 알칼리 금속은 나트륨 또는 칼륨이 바람직하다. 상기 알칼리 금속염은 (1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산에 알칼리를 반응시키거나 또는 (1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산과 저급 알코올과의 에스테르를 가수분해하여 수득한다. 수용액은 테트라히드로퓨란, 메탄올 또는 2-부타논과 같은 유기 용매를 함유할 수 있다. 알칼리 금속염에 대한 물의 함량은 공존하는 유기 용매의 종류 및 함량에 따라 다르고, 중화 온도에서 용액 상태이도록 하기 위해, 알칼리 금속염의 1 배 내지 10 배량, 바람직하게는 2 배 내지 5 배량이 바람직하다. 황산 또는 염산과 같은 강산은 때때로 (1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 강산염을 형성하여 결정화되기 때문에, 아세트산과 같은 유기산을 중화에 사용하는 것이 바람직하다.
중화가 완료되는 동안 염의 용액 온도가 높은 경우, 바람직하게는 약 50 ℃ 이상인 경우, 결정 B 가 형성된다. 반면, 용액의 온도가 낮은 경우, 바람직하게는 약 40 ℃ 이하인 경우, 히드레이트 결정이 형성된다. 아세트산은 부용매이기 때문에, 중화에 필요한 함량을 초과하여 아세트산을 첨가하는 경우에는 때때로 목적 결정을 수득할 수 없으므로, 주의를 기울여야 한다.
결정 E는 히드레이트 결정을 건조시켜 수득할 수 있다. 상기 건조의 경우는, 통상적인 건조법, 예를 들면 자연 건조, 감압 건조, 가열 건조 또는 감압 가열 건조를 사용할 수 있다. 건조 시간을 단축하기 위해서, 감압 건조 또는 감압 가열 건조가 바람직하게 사용된다. 건조 도중에는 히드레이트 결정과 결정 E 의 혼합물이 존재한다.
따라서 히드레이트 결정을 수득하는 경우에는, 부착수(付着水) 만 제거되도록, 실온에서 감압 하에 단기 건조시키는 것과 같은 적당한 건조 조건을 선택하여야 한다.
메탄올레이트 결정, 에탄올레이트 결정, 1-프로판올레이트 결정 및 2-프로판올레이트 결정은 그것들의 알코올을 주성분으로 함유하는 용매의 용액으로부터의 냉각 결정화에 의해 수득될 수 있다. 상기 용매로서는, 알코올 단독 용매가 가장 바람직하고, 다른 알코올 이외의 용매인 경우에 한해서 또 다른 용매를 함유할 수 있다. 탄소수 4 이상의 알코올에 관하여는, 대응하는 알코올레이트가 발견되지 않았다.
더욱이, 메탄올레이트, 에탄올레이트, 1-프로판올레이트 및 2-프로판올레이트 결정은 결정 E, 히드레이트 결정 또는 그것들의 혼합물을 대응하는 알코올과 접촉시켜 수득할 수 있다. 상기 방법의 구체적인 예에는, 결정 E, 히드레이트 결정 또는 그것들의 혼합물을 알코올에 현탁하고 현탁액을 교반하는 방법 및 결정 E, 히드레이트 결정 또는 그것들의 혼합물로 충전된 용기에 알코올을 통과시키는 방법이 포함된다.
또한, 결정 D 는 안정적인 결정이기 때문에, 결정 A, 결정 B, 결정 E, 히드레이트 결정, 알코올레이트 결정 또는 이들로부터 선택되는 2 종 이상의 혼합 결정인 다른 결정을 용매에 현탁시키고, 결정 D 로 전이 (용매 매개 전이)시켜 제조할 수 있다.
다른 결정으로부터 결정 D 로의 용매 매개 전이에 사용되는 용매의 예에는 아세톤, 아니솔, 에탄올, 포름산, 에틸 포르메이트, 쿠멘, 아세트산, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 디에틸 에테르, t-부틸메틸 에테르, 1-부탄올, 2-부탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 헵탄, 1-펜탄올, 4-메틸-2-펜타논, 2-부타논, 3-메틸-1-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 시클로헥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 2-에톡시에탄올, 헥산, 펜탄, 메탄올, 2-에톡시메탄올, 메틸시클로헥산, 테트랄린, 톨루엔, 자일렌, 물, 또는 이들로부터 선택되는 2 종 이상의 혼합 용매가 포함된다. 더욱이, 경제적 및 공업적 관점에서 바람직한 용매의 예에는 아세트산, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 4-메틸-2-펜타논, 2-부타논, 아세톤, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 톨루엔, 자일렌, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 물, 또는 이들로부터 선택되는 2 종 이상의 혼합 용매가 포함된다. 혼합 용매를 사용하는 경우에는, 용매가 상용성인 상태로 전이시키는 것이 바람직하다.
다른 결정으로부터 결정 D 로의 용매 매개 전이에 필요한 시간을 단축하기 위하여, 결정핵으로서 결정 D 를 첨가하는 것이 효과적이다. 상기 함량은 통상적으로, 전이되는 다른 결정 함량의 약 0.01% 내지 20%, 바람직하게는 0.1% 내지 10% 이고, 미리 상기 결정을 분쇄시켜 놓는 것이 바람직하다. 상기 결정핵은 미리 원료와 혼합되거나 후에 현탁액에 첨가될 수 있다.
다른 결정으로부터 결정 D 로의 용매 매개 전이 동안의 온도가 높을수록, 전이 속도가 증가한다. 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 분해를 피하기 위해서, 상기 온도를 100 ℃ 이하로 조절하는 것이 바람직하다.
전이 중에 사용되는 용매량은, 전이 온도에서 현탁 상태가 확실하도록 설정되어야 하고, 통상적으로, 전이되는 다른 결정의 2 내지 100 배량, 바람직하게는 50 배량 이하, 더욱 바람직하게는 20 배량 이하이다. 용매량이 많고, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 용해량이 상대적으로 많은 경우, 석출되는 결정 전부가 결정 D 로 전이되더라도, 여과 온도까지의 냉각 과정에서 결정 D 이외의 결정이 석출될 수 있어, 냉각 속도를 느리게 하여 결정 D를 석출할 수 있다.
이상의 점을 고려하여, 전이 온도, 용매량 및 냉각 속도를 적절히 조합하여 결정 D 를 수득할 수 있다. 전이 속도가 증가하기 때문에 교반하는 것이 바람직하다.
2 종 이상의 결정 혼합물을 목적물로 수득하는 경우, 각각의 결정을 별도로 제조하고 혼합할 뿐만 아니라, 상기 혼합물을 한번에 제조할 수 있다. 목표로 하는 혼합 비율로 혼합물을 수득하기 위해, 면밀한 사전검토에 의거하여 조건을 설정하여야 한다. 혼합 비율은 결정의 배합 및 비율에 따라 다르고, 분말 X 선 회절 패턴, 적외선 흡수 스펙트럼 및 열 분석과 같은 분석 수단에 의해 계산될 수 있다. 이 경우, 혼합 비율을 연속적으로 모니터할 수 있기 때문에, 제조방법으로서 용매 매개 전이가 비교적 용이하게 수행되는 것으로 생각된다.
본 발명의 각각의 결정은 특징적인 분말 X 선 회절 패턴 또는 적외선 흡수 스펙트럼에 의해 다른 결정형과 구별될 수 있지만, 상기 다른 결정형의 혼입 (contamination)율에 관해서 언급하는 것은 아니다. 특정 결정을 단독으로 사용하는 경우, 그것의 패턴 또는 스펙트럼에 의해서 검출할 수 없는 혼입은 허용될 수 있다. 특정 결정을 의약품의 원약 물질로서 사용하는 경우, 다른 결정의 혼합을 허용하는 것이 의도된다.
본 발명의 임의의 결정은 의약품의 활성 약학 성분으로서 사용될 수 있다. 상기 결정은 단독으로 또는 그들의 2 종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 또는 그 용매 화합물의 결정의 사용은, 결정을 사용하지 않는 경우에 비해, 제조 시의 취급, 재현성 및 안정성, 및 보존 안정성이 유리하다.
특히, 결정 D 가, 제조 시의 재현성 및 안정성, 및 보존안정성이 뛰어난 안정 결정으로서 바람직하게 사용된다. 결정 A, 결정 B, 결정 E, 히드레이트 결정, 메탄올레이트 결정, 에탄올레이트 결정, 1-프로판올레이트 결정 및 2-프로판올레이트 결정은 그들의 결정형 때문에 취급이 용이하고, 정제 및 건조 효과가 용이하게 발휘되고, 또한, 상기 결정은 보존안정성이 탁월하고, 결정 D 로의 전이 원료 (제조 중간물)로서 유용하다. 더욱이, 결정 A, 결정 E 및 수화물은 용매에의 용해성이 탁월하고, 흡수성이 비교적 우수하다. 결정 B 는 준안정 결정이므로, 제조 시의 재현성 및 안정성, 및 보존 안정성이 탁월하고, 결정 D 로의 전이 원료 (제조 중간물)로서도 특히 유용하다.
본 발명의 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 또는 그의 용매 화합물의 각 결정은, 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 약학 조성물을 구성할 수 있고, 각종 제형 (dosage form)으로 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 비경구 투여에는, 예를 들면, 정맥내, 피하, 근육내, 경피, 직장내, 경비 (transnasal) 및 점안내 투여가 포함된다.
상기 약학 조성물의 제형에는, 예를 들면, 경구 투여의 경우, 정제, 환제, 과립제, 분말, 용액, 현탁액, 시럽 또는 캡슐이 포함된다. 정제의 제조 방법으로서, 부형제, 결합제 또는 붕괴제 등과 같은 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 통상적인 기술로 이를 제조할 수 있다. 또한, 환제, 과립제 또는 분말 형태는, 상기 정제와 동일한 방식으로, 부형제 등을 사용하여 통상적인 기술로 제조할 수 있다. 용액, 현탁액 또는 시럽 형태는, 글리세롤 에스테르, 알코올, 물 또는 식물유 등을 사용하여 통상적인 기술로 제조할 수 있다. 캡슐 형태는 과립제, 분말 또는 용액 등을 젤라틴 등으로 제조된 캡슐에 충전시켜 제조할 수 있다. 비경구 투여제 중, 정맥내, 피하 또는 근육내 투여의 경우에는, 이를 주사제로서 투여할 수 있다. 주사제는, 본 발명의 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 결정을 생리 염수과 같은 수용성 용액 또는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 식물유 등과 같은 유기 에스테르로 이루어진 비 수용성 용액에 용해시켜 제조할 수 있다. 경피 투여의 경우에는, 예를 들면, 연고 또는 크림과 같은 제형을 사용할 수 있다. 연고는, 본 발명의 결정을 지방 및 오일 또는 바셀린 등과 혼합시켜 제조할 수 있고, 크림은 벤조산 유도체를 유화제와 혼합하여 제조할 수 있다. 직장 투여의 경우에는, 이는 젤라틴 연 (soft) 캡슐 등을 사용한 좌약 형태일 수 있다. 경비 투여의 경우에는, 이는 액상 또는 분말상 조성물로 이루어지는 제제로서 사용할 수 있다. 액상 제제의 기제로서는, 물, 염 용액, 포스페이트 버퍼 또는 아세테이트 버퍼 등이 사용되고, 이는 또한 계면 활성제, 산화방지제, 안정제, 보존제 또는 증점제를 함유할 수 있다. 분말상 제제의 기제로서는, 매우 수용성인 폴리아크릴레이트, 셀룰로스 저급알킬 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 폴리비닐 피롤리딘, 아밀로스 또는 풀루란 등과 같은 물흡수성 물질 또는, 예를 들면, 셀룰로스, 전분, 단백질, 검 또는 가교 비닐 중합체와 같은 비물흡수성 물질이 포함될 수 있다. 물흡수성 물질이 바람직하다. 상기 물질은 혼합되어 사용될 수 있다. 또한, 분말상 제제에 산화방지제, 착색제, 보존제, 방부제 또는 무균제 등을 첨가할 수 있다. 상기 액상 또는 분말상 제제는 스프레이 장치를 사용하여 투여될 수 있다. 점안내 투여의 경우, 수성 또는 비수성 점안제를 사용할 수 있다. 수성 점안제에는, 용매로서 멸균 정제수 또는 생리 염수 등을 사용할 수 있다. 용매로서 멸균 정제수만이 사용되는 경우, 계면활성제 또는 고분자 증점제와 같은 현탁액를 첨가하여 수성 현탁 점안액을 제조할 수 있거나, 비이온성 계면활성제와 같은 가용화제를 첨가하여 가용성 점안액을 제조할 수 있다. 비수성 점안액에 있어서는, 용매로서 주사용 비수성 용매를 사용하여 비수성 현탁 점안액을 제조할 수 있다. 점안액 이외의 방법으로 눈을 통해 투여하는 경우에는, 눈 연고, 도포 용액, 확산제 (diffusing agent) 또는 인서트제 (insert agent) 와 같은 제형이 사용될 수 있다. 또한, 코 또는 입을 통해 흡입하는 경우, 본 발명의 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 각 결정 및 일반적으로 이용되는 약학적 부형제를 함유하는 용액 또는 현탁액이 흡입용 에어로졸 (aerosol) 스프레이 등을 통하여 흡입된다. 또한, 건조 분말상인 본 발명의 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 각 결정은 폐와 직접 접촉하는 흡입기 등을 통해 투여될 수 있다. 상기 제제에는, 필요한 경우, 등장화제, 보존제, 방부제, 습윤제, 버퍼, 유화제, 분산제 또는 안정화제 등과 같은 약학적으로 허용가능한 담체가 첨가될 수 있다. 또한, 필요한 경우, 상기 제제는 살균제 첨가, 박테리아-보류 필터를 사용한 여과, 또는 가열 또는 조사 등을 사용한 처리로 무균화될 수 있다. 선택적으로, 사용 직전에 적당한 무균 용액에 용해 또는 현탁되어 사용될 수 있는 무균 고형 제제를 제조할 수 있다.
본 발명의 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정의 투여량은, 질환의 종류, 투여 경로 또는 환자의 증상, 연령, 성별 또는 체중 등에 따라 다르나, 일반적으로, 경구 투여의 경우 약 1∼500 mg/일/인체, 바람직하게는 10∼300 mg/일/인체이고, 정맥내, 피하, 근육내, 경피, 직장내, 경비, 점안 또는 흡입의 경우에는 약 0.1∼100 mg/일/인체, 바람직하게는 0.3∼30 mg/일/인체이다.
본 발명의 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정을 예방제로서 사용하는 경우에는, 각 증상에 의존하여, 주지된 방법에 따라 이를 투여할 수 있다.
본 발명의 예방제 및/또는 치료제의 대상 질환의 예에는 기관지 천식과 같은 호흡기질환, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염 및 두드러기와 같은 염증 및/또는 알레르기성 질환; 경화성 혈관병변, 혈관내협착, 말초순환장애, 신부전 및 심부전과 같은 순환기질환; 및 류머티즘 및 골관절염과 같은 뼈 및/또는 연골 대사 질환이 포함된다.
하기의 실시예를 사용하여 본 발명의 결정의 제조 방법을 설명할 것이다. 그러나, 본 발명의 범주는 이 실시예에 의해서 한정되는 것이 결코 아니다.
본 발명의 결정 분석은 하기의 조건 하에서 실시되었다.
분말 X 선 회절 패턴의 측정 조건
장치: RIGAKU ROTAFLEX RU300 (분말 X 선 회절측정장치)
X 선 공급원: Cu-Kα (λ=1.5418 Å), 50 kV - 200 mA
슬릿: DS1°-SS1°-RS0.15 mm-흑연 단색광분광계-0.45 mm
방법: 2θ-θ 스캔, 0.05 단계/초, 스캔 범위 5 내지 80°
적외선 흡수 스펙트럼의 측정 조건
장치: HORIBA FT-270
브롬화칼륨법에 따라서, FT-IR (해상도: 4, 스캔: 40, 게인 (gain): AUTO) 로 적외선 흡수 스펙트럼을 측정하였다.
시차 주사 열량 측정 ( DSC ) 조건
장치: Shimazu
시차 주사 열량 측정기: DSC-50
열 분석 시스템: TA-50
기준: 비워둠 (empty)
스캔 속도: 1O℃/분
샘플화 (sampling): 0.5 초
상한: 230 ℃
하한: 30 ℃
대기: N2
샘플 팬: 알루미늄 (밀봉)
샘플량: 1 내지 3 mg
본 발명의 각 결정은 DSC 로 특정될 수 있으나, DSC 값은 때때로 측정 조건 및 샘플 조건에 따라 변화하여, 실시예에 제시된 DSC 값은 절대적인 수치로서 특정될 수 없다.
실시예 1
4-(1-((4- 메틸벤조티오펜 -3-일) 메틸 ) 벤즈이미다졸 -2- 일티오 )부탄산 결정 A 의 제조
10 g 의 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 (순도: HPLC 분석에 의해 93% 로 측정)에, 50 mL 의 부틸 아세테이트를 첨가하고, 오일 배스 (oil bath)에서 가열 환류한 후, 가열 여과시켜 불용물을 제거하였다. 다시 가열 환류시켜 용해를 확인하고, 상기 용액을, 오일 배스에서 교반하면서, 약 40 ℃/시간의 속도로 냉각하였다. 약 90 ℃ 의 내부 온도에서 결정화가 시작되었다. 20 ℃ 로 냉각시킨 후, 결정을 여과 채취하고, 이어서, 60 ℃ 에서 4 시간 동안 감압 건조시켰다. XRD 및 IR 은 생성된 결정이 결정 A 임을 나타내었다. 수율은 75% 였다. DSC 로 측정된 용융 피크 온도는 160 ℃ 였다.
실시예 2
4-(1-((4- 메틸벤조티오펜 -3-일) 메틸 ) 벤즈이미다졸 -2- 일티오 )부탄산 결정 B 의 제조
컬럼 크로마토그래피로 정제된 10 g 의 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 (순도: HPLC 분석에 의해 99% 로 측정)에, 100 mL 의 부틸 아세테이트를 첨가하고, 오일 배스에서 가열 환류시키고, 가열 여과시켜 불용물을 제거하였다. 다시 가열 환류시켜 용해를 확인하고, 상기 용액을 오일 배스에서 교반하면서, 약 20 ℃/시간의 속도로 냉각하였다. 약 100 ℃ 의 내부 온도에서 결정화가 시작되었다. 실온까지 냉각시킨 후, 결정을 여과 채취하고, 60 ℃ 에서 4 시간 동안 감압 건조시켰다. XRD 및 IR 은 생성된 결정이 결정 B 임을 나타내었다. 수율은 70% 였다. DSC 로 측정된 용융 피크 온도는 160 ℃ 였다.
실시예 3
4-(1-((4- 메틸벤조티오펜 -3-일) 메틸 ) 벤즈이미다졸 -2- 일티오 )부탄산 결정 B 의 제조
10 g 의 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산에, 60 mL 의 아세트산 및 60 mL 의 2-부타논을 첨가하고, 오일 배스에서 재가열시키고 90 ℃ 의 내부 온도에서 용해시킨 후, 가열 여과시켜 불용물을 제거하였다. 재가열하여, 80 ℃ 의 내부 온도에서 용해를 확인하고, 상기 용액을, 오일 배스에서 교반하면서, 약 20 ℃/시간의 속도로 냉각하였다. 약 40 ℃ 의 내부 온도에서 결정화가 시작되었다. 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 결정을 여과 채취하고, 이어서, 80 ℃ 에서 4 시간 동안 감압 건조시켰다. XRD 및 IR 은 생성된 결정이 결정 B 임을 나타내었다. 수율은 65% 였다. DSC 로 측정된 용융 피크 온도는 161 ℃ 였다.
실시예 4
4-(1-((4- 메틸벤조티오펜 -3-일) 메틸 ) 벤즈이미다졸 -2- 일티오 )부탄산 결정 B 의 제조
10 g 의 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산에 60 mL 의 아세트산 및 60 mL 의 2-부타논을 첨가하고, 오일 배스에서 가열하고 90 ℃ 의 내부 온도에서 용해시킨 후, 가열 여과시켜 불용물을 제거하였다. 재가열하여 80 ℃의 내부 온도에서 용해를 확인하고, 상기 용액을 오일 배스에서 교반하면서 냉각하였다. 40 ℃ 의 내부 온도에서, 10 mg 의 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오) 부탄산 결정 B 를 첨가하여 결정화를 가속화시켰다. 약 20 ℃/시간의 속도로 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 상기 결정을 여과 채취하고, 이어서, 60 ℃ 에서 4 시간 동안 감압 건조시켰다. XRD 및 IR 은 생성 결정이 결정 B 임을 나타내었다. 수율은 85% 였다. DSC 로 측정된 용융 피크 온도는 159 ℃ 이었다.
실시예 5
4-(1-((4- 메틸벤조티오펜 -3-일) 메틸 ) 벤즈이미다졸 -2- 일티오 )부탄산 결정 D 의 제조
10 g 의 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산에 60 mL 의 아세트산 및 60 mL 의 2-부타논을 첨가하고, 오일 배스에서 가열하고 90 ℃ 의 내부 온도에서 용해시킨 후, 가열 여과시켜 불용물을 제거하였다. 재가열하여 80 ℃ 의 내부 온도에서 용해를 확인하고, 상기 용액을 오일 배스에서 교반하면서 냉각하였다. 50 ℃ 의 내부 온도에서, 10 mg 의 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 D 를 첨가하여 결정화를 가 속화시켰다. 약 20 ℃/시간의 속도로 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 상기 결정을 여과 채취하고, 이어서, 60 ℃ 에서 4 시간 동안 감압 건조시켰다. XRD 및 IR 은 생성 결정이 결정 D 임을 나타내었다. 수율은 85% 였다. DSC 로 측정된 용융 피크 온도는 180 ℃ 였다.
실시예 6
4-(1-((4- 메틸벤조티오펜 -3-일) 메틸 ) 벤즈이미다졸 -2- 일티오 )부탄산 결정 D 의 제조
10 g 의 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산에 60 mL 의 아세트산을 첨가하고, 오일 배스에서 가열하고 95 ℃ 의 내부 온도에서 용해시킨 후, 가열 여과시켜 불용물을 제거하였다. 재가열하여 90 ℃ 의 내부 온도에서 용해를 확인하고, 상기 용액을 오일 배스에서 교반하면서 냉각하고, 이어서, 약 60 ℃ 의 내부 온도에서 60 mL 의 물을 첨가하여, 상기 용액을 결정화시켰다. 약 40 ℃/시간의 속도로 20 ℃ 로 냉각시킨 후, 상기 결정을 여과 채취하고, 이어서, 60 ℃ 에서 4 시간 동안 감압 건조시켰다. XRD 및 IR 은 생성 결정이 결정 D 임을 나타내었다. 수율은 90% 였다. DSC 로 측정된 용융 피크 온도는 178 ℃ 였다.
실시예 7
4-(1-((4- 메틸벤조티오펜 -3-일) 메틸 ) 벤즈이미다졸 -2- 일티오 )부탄산 결정 B 의 제조
10 g 의 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 의 메틸 에스테르에 20 mL 의 테트라히드로퓨란 및 1 mol/L의 수산화나트륨 수용액 50 mL 를 첨가하고, 오일 배스에서 재가열시킨 후, 60 ℃ 의 내부 온도에서 가수분해 반응을 수행하였다. 가열 여과하여 불용물을 제거하고, 이어서, 60 ℃ 의 내부 온도를 유지하면서, 5 mL 의 아세트산을 첨가하였다. 오일 배스에서 교반하면서, 약 40 ℃/시간의 속도로 20 ℃ 로 냉각시킨 후, 상기 결정을 여과 채취하고, 이어서, 80 ℃ 에서 4 시간 동안 감압 건조시켰다. XRD 및 IR 은 생성 결정이 결정 B 임을 나타내었다. 수율은 95% 였다. DSC 로 측정된 용융 피크 온도는 160 ℃ 였다.
실시예 8
4-(1-((4- 메틸벤조티오펜 -3-일) 메틸 ) 벤즈이미다졸 -2- 일티오 )부탄산 히드레이 트 결정의 제조
10 g 의 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 메틸 에스테르에 20 mL 의 테트라히드로퓨란 및 1 mol/L 의 수산화나트륨 수용액 50 mL 를 첨가하고, 오일 배스에서 재가열시킨 후, 40 ℃ 의 내부 온도에서 가수분해 반응을 수행하였다. 가열 여과시켜 불용물을 제거하고, 이어서, 30 ℃ 의 내부 온도를 유지하면서, 5 mL 의 아세트산을 첨가하였다. 오일 배스에서 교반하면서, 약 40 ℃/시간의 속도로 실온으로 냉각시킨 후, 상기 결정을 여과 채취하고, 이어서, 20 ℃ 에서 1 시간 동안 감압 건조시켰다. XRD 및 IR 은 생성된 결정이 히드레이트 결정임을 나타내었다. 수율은 92% 였다. DSC 로 측정된 용융 피크 온도는 158 ℃ 였다.
실시예 9
4-(1-((4- 메틸벤조티오펜 -3-일) 메틸 ) 벤즈이미다졸 -2- 일티오 )부탄산 결정 E 의 제조
실시예 8 에서 수득된 5 g 의 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 히드레이트 결정을 페트리 (petri) 접시에 놓고, 이어서, 80 ℃ 에서 8 시간 동안 감압 건조시켰다. XRD 및 IR 은 생성 결정이 결정 E 임을 나타내었다. DSC 로 측정된 용융 피크 온도는 159 ℃ 였다.
실시예 10
4-(1-((4- 메틸벤조티오펜 -3-일) 메틸 ) 벤즈이미다졸 -2- 일티오 )부탄산의 메탄올레이트 결정의 제조
5 g 의 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산에 100 mL 의 메탄올을 첨가하고, 오일 배스에서 가열 환류시켜 용해시킨 후, 가열 여과시켜 불용물을 제거하였다. 다시 가열 환류시켜 용해를 확인하고, 상기 용액을 오일 배스에서 교반하면서 약 20 ℃/시간의 속도로 냉각시켰다. 약 30 ℃ 의 내부 온도에서 결정화가 시작되었다. 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 상기 결정을 여과 채취하고, 이어서, 20 ℃ 에서 1 시간 동안 감압 건조시켰다. XRD 및 IR 은 생성된 결정이 메탄올레이트 결정임을 나타내었다. 수율은 60 % 였다.
실시예 11
4-(1-((4- 메틸벤조티오펜 -3-일) 메틸 ) 벤즈이미다졸 -2- 일티오 )부탄산의 메탄올레이트 결정의 제조
실시예 9 에서 수득된 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 E 2 g 을 10 mL 의 메탄올 중에 현탁시키고, 이 후에, 20 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 결정을 여과 채취하고, 이어서, 20 ℃ 에서 1 시간 동안 감압 건조시켰다. XRD 및 IR 은 생성된 결정이 메탄올레이트 결정임을 나타내었다. 수율은 90% 였다.
실시예 12
4-(1-((4- 메틸벤조티오펜 -3-일) 메틸 ) 벤즈이미다졸 -2- 일티오 )부탄산의 에탄올 레이트 결정의 제조
5 g 의 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산에 90 mL 의 에탄올 및 1O mL 의 부틸 아세테이트를 첨가하고, 오일 배스에서 가열 환류시키고 용해시킨 후, 가열 여과시켜 불용물을 제거하였다. 다시 가열 환류시켜 용해를 확인하고, 상기 용액을 오일 배스에서 교반하면서 약 20 ℃/시간의 속도로 냉각시켰다. 약 40 ℃ 의 내부 온도에서 결정화가 시작되었다. 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 상기 결정을 여과 채취하고, 이어서, 20 ℃ 에서 1시간 동안 감압 건조시켰다. XRD 및 IR 은 생성된 결정이 에탄올레이트 결정임을 나타내었다. 수율은 72% 였다.
실시예 13
4-(1-((4- 메틸벤조티오펜 -3-일) 메틸 ) 벤즈이미다졸 -2- 일티오 )부탄산의 에탄올 레이트 결정의 제조
실시예 8 에서 수득된 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2- 일티오)부탄산의 히드레이트 결정 2 g 을 10 mL 의 에탄올 중에 현탁시키고, 이 후에, 30 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 결정을 여과 채취하고, 이어서, 20 ℃ 에서 1 시간 동안 감압 건조시켰다. XRD 및 IR 은 생성된 결정이 에탄올레이트 결정임을 나타내었다. 수율은 88% 였다.
실시예 14
4-(1-((4- 메틸벤조티오펜 -3-일) 메틸 ) 벤즈이미다졸 -2- 일티오 )부탄산의 1- 프로판올레이트 결정의 제조
5 g 의 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산에 80 mL 의 1-프로판올 및 20 mL 의 2-부타논을 첨가하고, 오일 배스에서 가열 환류하고 용해시킨 후, 가열 여과하여 불용물을 제거하였다. 다시 가열 환류하여 용해를 확인하고, 상기 용액을 오일 배스에서 교반하면서 약 20 ℃/시간의 속도로 냉각하였다. 약 40 ℃ 의 내부 온도에서 결정화가 시작되었다. 0 ℃ 로 냉각한 후, 상기 결정을 여과 채취하고, 이어서, 20 ℃ 에서 1 시간 동안 감압 건조시켰다. XRD 및 IR 은 생성된 결정이 1-프로판올레이트 결정임을 나타내었다. 수율은 76% 였다.
실시예 15
4-(1-((4- 메틸벤조티오펜 -3-일) 메틸 ) 벤즈이미다졸 -2- 일티오 )부탄산의 1- 프로판올레이트 결정의 제조
실시예 8 에서 수득한 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 히드레이트 결정 2 g 을 9 mL 의 1-프로판올 및 1 mL 의 물 중에 현탁시키고, 이 후에, 30 ℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 상기 결정을 여과 채취하고, 이어서, 30 ℃ 에서 1 시간 동안 감압 건조시켰다. XRD 및 IR 은 생성된 결정이 1-프로판올레이트 결정임을 나타내었다. 수율은 91% 였다.
실시예 16
4-(1-((4- 메틸벤조티오펜 -3-일) 메틸 ) 벤즈이미다졸 -2- 일티오 )부탄산의 2- 프로판올레이트 결정의 제조
5 g 의 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산에 90 mL 의 2-프로판올 및 10 mL 의 물을 첨가하고, 오일 배스에서 가열 환류하고 용해시킨 후, 가열 여과시켜 불용물을 제거하였다. 다시 가열 환류하여 용해를 확인하고, 상기 용액을 오일 배스에서 교반하면서 약 20 ℃/시간의 속도로 냉각하였다. 약 50 ℃ 의 내부 온도에서 결정화가 시작되었다. 0 ℃ 로 냉각한 후, 상기 결정을 여과 채취하고, 이어서, 30 ℃ 에서 1시간 동안 감압 건조시켰다. XRD 및 IR 은 생성된 결정이 2-프로판올레이트 결정임을 나타내었다. 수율은 82% 였다.
실시예 17
4-(1-((4- 메틸벤조티오펜 -3-일) 메틸 ) 벤즈이미다졸 -2- 일티오 )부탄산의 2- 프로판올레이트 결정의 제조
실시예 9 에서 수득한 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 E 2 g 을 8 mL 의 2-프로판올 및 2 mL 의 2-부타논 중에 현탁시키고, 이 후에, 30 ℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 상기 결정을 여과 채 취하고, 이어서, 30 ℃ 에서 1 시간 동안 감압 건조시켰다. XRD 및 IR 은 생성된 결정이 2-프로판올레이트 결정임을 나타내었다. 수율은 90% 였다.
실시예 18
4-(1-((4- 메틸벤조티오펜 -3-일) 메틸 ) 벤즈이미다졸 -2- 일티오 )부탄산 결정 B 의 전이에 의한 결정 D 의 제조
10 g 의 결정 B 및 100 mg 의 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 D 를 120 mL 의 2-부타논 중에 현탁시키고, 이어서, 오일 배스에서 24 시간 동안 75 ℃ 에서 교반하였다. 오일 배스에서 교반하면서, 약 10 ℃/시간의 속도로 20 ℃ 로 냉각한 후, 상기 결정을 여과 채취하고, 이어서, 60 ℃ 에서 4 시간 동안 감압 건조시켰다. XRD 및 IR 은 생성된 결정이 결정 D 임을 나타내었다. 수율은 90% 였다. DSC 로 측정된 용융 피크 온도는 184 ℃ 였다.
본 발명의 (4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 결정의 이용은 보관안정성 및 제조 방법의 조절에 유리할 것으로 예측될 수 있다.

Claims (64)

  1. 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 또는 그의 용매 화합물의 결정.
  2. 대략 9.0°, 15.2°, 16.4°, 19.2°, 20.6°, 22.3°및 22.6°의 반사각 2θ 에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 (결정 A).
  3. 도 1 에 실질적으로 제시된 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 (결정 A).
  4. 대략 14.1°, 17.7°, 18.6°, 22.3°, 23.5°, 24.3°및 26.2°의 반사각 2θ 에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 (결정 B).
  5. 도 2 에 실질적으로 제시된 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 (결정 B).
  6. 대략 11.4°, 13.8°, 16.7°, 22.4°, 23.9°및 25.5°의 반사각 2θ 에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 (결정 D).
  7. 도 3 에 실질적으로 제시된 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 (결정 D).
  8. 대략 16.4°, 16.8°, 19.6°, 20.4°, 21.5°, 22.6°, 23.4°및 24.1°의 반사각 2θ 에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 (결정 E).
  9. 도 4 에 실질적으로 제시된 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 (결정 E).
  10. 대략 10.3°, 15.2°, 15.8°, 21.0°, 23.1°, 24.2°및 25.1°의 반사각 2θ 에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 히드레이트의 결정 (히드레이트 결정).
  11. 도 5 에 실질적으로 제시된 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 히드레이트의 결정 (히드레이 트 결정).
  12. 대략 7.8°, 12.4°, 17.3°, 25.0°및 25.8°의 반사각 2θ 에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 메탄올레이트의 결정 (메탄올레이트 결정).
  13. 도 6 에 실질적으로 제시된 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 메탄올레이트의 결정 (메탄올레이트 결정).
  14. 대략 7.8°, 12.1°, 17.2°, 20.4°, 20.6°, 22.9°, 24.4°및 25.5°의 반사각 2θ 에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 에탄올레이트의 결정 (에탄올레이트 결정).
  15. 도 7 에 실질적으로 제시된 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 에탄올레이트의 결정 (에탄올레이트 결정).
  16. 대략 7.7°, 12.1°, 17.1°, 20.5°, 22.4°및 25.0°의 반사각 2θ 에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 1-프로판올레이트의 결정 (1-프로판올레이트 결정).
  17. 도 8 에 실질적으로 제시된 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 1-프로판올레이트의 결정 (1-프로판올레이트 결정).
  18. 대략 7.8°, 12.0°, 17.1°, 20.1°, 20.6°, 22.7°, 24.0°및 25.2°의 반사각 2θ 에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 2-프로판올레이트의 결정 (2-프로판올레이트 결정).
  19. 도 9 에 실질적으로 제시된 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 2-프로판올레이트의 결정 (2-프로판올레이트 결정).
  20. 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 스펙트럼에 있어서 대략 1711, 1442, 1285, 1252, 1204, 771 및 750 cm- 1 의 파수 (wave number)에서 피크를 갖는, 4-(1-((4-메 틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 (결정 A).
  21. 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 스펙트럼에서 도 10 에 제시된 흡수 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 (결정 A).
  22. 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 스펙트럼에 있어서 대략 1716, 1701, 1290, 1252, 1207, 1151, 768 및 743 cm- 1 의 파수에서 피크를 갖는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 (결정 B).
  23. 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 스펙트럼에서 도 11 에 제시된 흡수 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 (결정 B).
  24. 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 스펙트럼에 있어서 대략 1703, 1441, 1383, 1321, 1245, 1196, 766 및 746 cm- 1 의 파수에서 피크를 갖는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 (결정 D).
  25. 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 스펙트럼에서 도 12 에 제시된 흡수 패턴을 나 타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 (결정 D).
  26. 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 스펙트럼에 있어서 대략 1716, 1286, 1221, 1196, 1144, 761 및 742 cm- 1 의 파수에서 피크를 갖는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 (결정 E).
  27. 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 스펙트럼에서 도 13 에 제시된 흡수 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 (결정 E).
  28. 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 스펙트럼에 있어서 대략 1705, 1310, 1288, 1248, 1194, 760 및 746 cm- 1 의 파수에서 피크를 갖는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 히드레이트의 결정 (히드레이트 결정).
  29. 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 스펙트럼에서 도 14 에 제시된 흡수 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 히드레이트의 결정 (히드레이트 결정).
  30. 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 스펙트럼에 있어서 대략 1728, 1444, 1250, 1190, 1038, 764 및 748 cm- 1 의 파수에서 피크를 갖는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 메탄올레이트의 결정 (메탄올레이트 결정).
  31. 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 스펙트럼에서 도 15 에 제시된 흡수 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 메탄올레이트의 결정 (메탄올레이트 결정).
  32. 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 스펙트럼에 있어서 대략 1724, 1444, 1250, 1194, 1047, 766 및 746 cm- 1 의 파수에서 피크를 갖는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 에탄올레이트의 결정 (에탄올레이트 결정).
  33. 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 스펙트럼에서 도 16 에 제시된 흡수 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 에탄올레이트의 결정 (에탄올레이트 결정).
  34. 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 스펙트럼에 있어서 대략 1722, 1444, 1252, 1195, 974, 764 및 744 cm- 1 의 파수에서 피크를 갖는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 1-프로판올레이트의 결정 (1-프로판올레이트 결정).
  35. 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 스펙트럼에서 도 17 에 제시된 흡수 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 1-프로판올레이트의 결정 (1-프로판올레이트 결정).
  36. 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 스펙트럼에 있어서 대략 1722, 1444, 1250, 1198, 953, 766 및 744 cm- 1 의 파수에서 피크를 갖는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 2-프로판올레이트의 결정 (2-프로판올레이트 결정).
  37. 브롬화칼륨 중의 적외선 흡수 스펙트럼에서 도 18 에 제시된 흡수 패턴을 나타내는, 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 2-프로판올레이트의 결정 (2-프로판올레이트 결정).
  38. 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 용매 화합물.
  39. 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 히드레이트.
  40. 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 메탄올레이트.
  41. 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 에탄올레이트.
  42. 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 1-프로판올레이트.
  43. 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 2-프로판올레이트.
  44. 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산, 및 아세트산, 테트라히드로퓨란, 메탄올, 2-부타논, 물, 또는 이들로부터 선택되는 2 종 이상의 혼합 용매의 용액로부터 냉각 결정화시키는 것을 포함하는, 결정 B 의 제조 방법.
  45. 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산, 및 아세트산, 테트라히드로퓨란, 메탄올, 2-부타논, 물, 또는 이들로부터 선택되는 2 종 이상의 혼합 용매의 용액으로부터의 냉각 결정화 중 결정핵으로서 소량의 결정 B 를 첨가하는 것을 포함하는, 결정 B 의 제조 방법.
  46. 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산, 및 아세트산, 테트라히드로퓨란, 메탄올, 2-부타논, 물, 또는 이들로부터 선택되는 2 종 이상의 혼합 용매의 용액으로부터의 냉각 결정화 중 결정핵으로서 소량의 결정 D 를 첨가하는 것을 포함하는, 결정 D 의 제조 방법.
  47. 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 아세트산 용액에 빈용매 (poor solvent)로서 물을 첨가하여 결정화시키는 것을 포함하는, 결정 D 의 제조 방법.
  48. 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 아세트산 용액에 빈용매로서 비극성 탄화수소를 첨가하여 결정화시키는 것을 포함하는, 결정 D 의 제조 방법.
  49. 제 48 항에 있어서, 비극성 탄화수소가 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 또는 이들로부터 선택되는 2 종 이상의 혼합 용매인, 결정 D 의 제조 방법.
  50. 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 알칼리 금속염 및 물, 및 테트라히드로퓨란, 메탄올, 2-부타논, 또는 이들로부터 선택되는 2 종 이상의 혼합 용매의 용액에, 약 50 ℃ 이상을 유지하면서 산을 첨가하여 중화 결정화시키는 것을 포함하는, 결정 B 의 제조 방법.
  51. 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 알칼리 금속염 및 물, 및 테트라히드로퓨란, 메탄올, 2-부타논, 또는 이들로부터 선택되는 2 종 이상의 혼합 용매의 용액에, 약 40 ℃ 이하를 유지하면서 산을 첨가하여 중화 결정화시키는 것을 포함하는, 히드레이트 결정의 제조 방법.
  52. 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 히드레이트 결정을 건조시키는 것을 포함하는, 결정 E 의 제조 방법.
  53. 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산, 및 주용매로서 메탄올을 함유하는 용매의 용액으로부터 냉각 결정화시키는 것을 포함하는, 메탄올레이트 결정의 제조 방법.
  54. 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 E 또는 히드레이트 결정, 또는 그들의 혼합물과 메탄올을 접촉시키는 것을 포함하는, 메탄올레이트 결정의 제조 방법.
  55. 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산, 및 주용매로서 에탄올을 함유하는 용매의 용액으로부터 냉각 결정화시키는 것을 포함하는, 에탄올레이트 결정의 제조 방법.
  56. 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 E 또는 히드레이트 결정, 또는 그들의 혼합물과 에탄올을 접촉시키는 것을 포함하는, 메탄올레이트 결정의 제조 방법.
  57. 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산, 및 주용매로서 1-프로판올을 함유하는 용매의 용액으로부터 냉각 결정화시키는 것을 포함하는, 1-프로판올레이트 결정의 제조 방법.
  58. 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 E 또는 히드레이트 결정, 또는 그들의 혼합물과 1-프로판올을 접촉시키는 것을 포함하는, 1-프로판올레이트 결정의 제조 방법.
  59. 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산, 및 주용 매로서 2-프로판올을 함유하는 용매의 용액으로부터 냉각 결정화시키는 것을 포함하는, 2-프로판올레이트 결정의 제조 방법.
  60. 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산의 결정 E 또는 히드레이트 결정, 또는 그들의 혼합물과 2-프로판올을 접촉시키는 것을 포함하는, 2-프로판올레이트 결정의 제조 방법.
  61. 4-(1-((4-메틸벤조티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산 또는 그의 용매 화합물의 결정, 또는 이들로부터 선택되는 2 종 이상의 혼합 결정을 아세트산, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 4-메틸-2-펜타논, 2-부타논, 아세톤, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 톨루엔, 자일렌, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 물, 또는 이들로부터 선택되는 2 종 이상의 혼합 용매에 현탁시키는 것을 포함하는, 결정 D 의 제조 방법.
  62. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 따른 결정, 또는 이들로부터 선택되는 2 종 이상의 혼합물을 활성 성분으로서 함유하는 약학 조성물.
  63. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 따른 결정, 또는 이들로부터 선택되는 2 종 이상의 혼합물을 활성 성분으로서 함유하는 키마제 (chymase) 억제제.
  64. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 따른 결정, 또는 이들로부터 선택되는 2 종 이상의 혼합물을 활성 성분으로서 함유하는, 염증 질환, 알레르기성 질환, 호흡기 질환, 순환기 질환, 또는 뼈 및/또는 연골 대사질환의 예방 및/또는 치료제.
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