CN1788007A - 苯并咪唑衍生物的晶体及其生产方法 - Google Patents

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Abstract

用作治疗剂的苯并咪唑衍生物的晶体。它们是4－(1－((4－甲基苯并噻吩－3－基)甲基)苯并咪唑－2－基硫)丁酸的多晶形。

Description

苯并咪唑衍生物的晶体及其生产方法
发明领域
本发明涉及一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体、生产它的方法和含有它的药物组合物。该化合物在活体中具有糜酶抑制活性，并且能用作预防和/或治疗炎症疾病、变态反应性疾病、呼吸道疾病、循环疾病或骨和/或软骨代谢疾病的药物。
背景技术
当某一化合物具有两种或多种晶体时，这些不同的晶体被称为晶体的多晶形现象。通常认为稳定性随各个晶体多晶形的结晶形态而变化。例如，日本未经审查的专利公开(Kokai)No.62-226980描述了两种具有不同稳定性的哌唑嗪盐酸盐的晶形以及对长期储存稳定性的结果产生影响。同样，日本未经审查的专利公开(Kokai)No.64-71816描述了不同丁螺环酮盐酸盐晶形当中的一种特殊晶形，其在贮存期间或生产条件下保持特定的物理性能是有利的。
在用于药品的药物生产中，获得结晶形态的药物对药物和药物组合物的贮存稳定性及生产过程的控制是有利的。
在具有两种或多种结晶形态的化合物用作药品时，物理化学性质，如熔点、溶解度和稳定性，和药物动力学性质，如吸收、分布、代谢和排泄随各个结晶形态而变化，因此例如药效状态的生物学特性往往会发生变化。为了确保得到的药品具有上述稳定的性质，常常需要生产具有特定结晶形态的药物。而且在药物的生产过程中，重要的是在结晶处理中沉淀特定的结晶形态以便保持收率和纯化效果。
通过化合物的结构来预料晶体多晶形的存在是不可能的，重要的是在药物研究中发现晶形。
如WO 00/03997和WO 01/53291中所述，已知的由以下式(I)表示的4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸具有抑制糜酶的作用。
[化学式1]
但是，关于晶体或晶体多晶形在上述参考文献中没有任何描述。
糜酶是存在于肥大细胞粒中的一种中性蛋白酶并且和各种与肥大细胞有关的生命反应有密切关系。现已报道了各种作用，例如从肥大细胞去粒的促进作用、白细胞介素-1-β(IL-1β)的活化、基质蛋白酶的活化、纤连蛋白和IV型胶原的分解、转化生长因子-β(TGF-β)释放的促进作用、物质P和bathoactive肠内多肽(VIP)的活化，血管紧张素(Ang I)到Ang II转化的作用和内皮素转化作用。从以上描述明显可知，人们认为可将抗糜酶活性抑制剂用作预防和/或治疗呼吸道疾病例如支气管性哮喘；炎症和/或变态反应性疾病例如过敏性鼻炎、异位性皮炎和荨麻疹；循环疾病例如硬化血管损害(sclerosing vascularlesion)、血管内狭窄、周围循环障碍、肾机能不全和心功能不全；以及骨和/或软骨代谢疾病，如风湿和骨关节炎。
本发明的一个目的是提供一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸或其溶剂化物的晶体。
本发明的另一目的是提供一种生产4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸或其溶剂化物晶体的方法。
本发明的又一目的是提供一种具有糜酶抑制活性的用于预防和/或治疗炎症疾病、变态反应性疾病、呼吸道疾病、循环疾病和骨和/或软骨代谢疾病的药物。
本发明者经过深入研究，发现了4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸存在四种晶形和五种以晶体存在的溶剂化物，并且任何晶体都适于用作药物或生产本发明的药物组合物的中间体，由此完成了本发明。
本发明提供了(1)4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸或其溶剂化物的晶体。
本发明还提供了(2)一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体(晶体A)，其产生的粉末X-射线衍射图谱在大约9.0°、15.2°、16.4°、19.2°、20.6°、22.3°和22.6°的2θ反射角处具有特征峰，也就是(3)一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体(晶体A)，其产生的粉末X-射线衍射图谱事实上如图1所示。
本发明还提供了(4)一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体(晶体B)，其产生的粉末X-射线衍射图谱在大约14.1°、17.7°、18.6°、22.3°、23.5°、24.3°和26.2°的2θ反射角处具有特征峰，也就是(5)一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体(晶体B)，其产生的粉末X-射线衍射图谱事实上如图2所示。
本发明还提供了(6)一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体(晶体D)，其产生的粉末X-射线衍射图谱在大约11.4°、13.8°、16.7、22.4°、23.9°和25.5°的2θ反射角处具有特征峰，即(7)一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体(晶体D)，其产生的粉末X-射线衍射图谱事实上如图3所示。
本发明还提供了(8)一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体(晶体E)，其产生的粉末X-射线衍射图谱在大约16.4°、16.8°、19.6°、20.4°、21.5°、22.6°、23.4°和24.1°的2θ反射角处具有特征峰，即(9)一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体(晶体E)，其产生的粉末X-射线衍射图谱事实上如图4所示。
本发明还提供了(10)一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸水合物的晶体(水合物晶体)，其产生的粉末X-射线衍射图谱在大约10.3°、15.2°、15.8°、21.0°、23.1°、24.2°和25.1°的2θ反射角处具有特征峰，即(11)一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸水合物的晶体(水合物晶体)，其产生的粉末X-射线衍射图谱事实上如图5所示。
本发明还提供了(12)一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸甲醇化物的晶体(甲醇化物晶体)，其产生的粉末X-射线衍射图谱在大约7.8°、12.4°、17.3°、25.0°和25.8°的2θ反射角处具有特征峰，即(13)一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸甲醇化物的晶体(甲醇化物晶体)，其产生的粉末X-射线衍射图谱事实上如图6所示。
本发明还提供了(14)一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸乙醇化物的晶体(乙醇化物晶体)，其产生的粉末X-射线衍射图谱在大约7.8°、12.1°、17.2°、20.4°、20.6°、22.9°、24.4°和25.5°的2θ反射角处具有特征峰，即(15)一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸乙醇化物的晶体(乙醇化物晶体)，其产生的粉末X-射线衍射图谱事实上如图7所示。
本发明还提供了(16)一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸1-丙醇化物的晶体(1-丙醇化物晶体)，其产生的粉末X-射线衍射图谱在大约7.7°、12.1°、17.1°、20.5°、22.4°和25.0°的2θ反射角处具有特征峰，即(17)一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸1-丙醇化物的晶体(1-丙醇化物晶体)，其产生的粉末X-射线衍射图谱事实上如图8所示。
本发明还提供(18)一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸2-丙醇化物的晶体(2-丙醇化物晶体)，其产生的粉末X-射线衍射图谱在大约7.8°、12.0°、17.1°、20.1°、20.6°、22.7°、24.0°和25.2°的2θ反射角处具有特征峰，即(19)一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸2-丙醇化物的晶体(2-丙醇化物晶体)，其产生的粉末X-射线衍射图谱事实上如图9所示。
本发明还提供了(20)一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体(晶体A)，其在溴化钾的红外吸收光谱中在波数大约1711、1442、1285、1252、1204、771和750cm-1处具有峰，即(21)一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体(晶体A)，其在溴化钾的红外吸收光谱中产生如图10所示的吸收图谱。
本发明还提供了(22)一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体(晶体B)，其在溴化钾的红外吸收光谱中在波数大约1716、1701、1290、1252、1207、1151、768和743cm-1处具有峰，即(23)一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体(晶体B)，其在溴化钾的红外吸收光谱中产生吸收图谱事实上如图11所示。
本发明还提供了(24)一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体(晶体D)，其在溴化钾的红外吸收光谱中在波数大约1703、1441、1383、1321、1245、1196、766和746cm-1处具有峰，(25)一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体(晶体D)，其在溴化钾的红外吸收光谱中产生如图12所示的吸收图谱。
本发明还提供了(26)一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体(晶体E)，其在溴化钾的红外吸收光谱中在波数大约1716、1286、1221|1196、1144、761和742cm-1处具有峰，即(27)一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体(晶体E)，其在溴化钾的红外吸收光谱中产生如图13所示的吸收图谱。
本发明还提供了(28)一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸水合物的晶体(水合物晶体)，其在溴化钾的红外吸收光谱中在波数大约1705、1310、1288、1248、1194、760和746cm-1处具有峰，即(29)一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸水合物的晶体(水合物晶体)，其在溴化钾的红外吸收光谱中产生如图14所示的吸收图谱。
本发明还提供了(30)一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸甲醇化物的晶体(甲醇化物晶体)，其在溴化钾的红外吸收光谱中在波数大约1728、1444、1250、1190、1038、764和748cm-1处具有峰，(31)一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸甲醇化物的晶体(甲醇化物晶体)，其在溴化钾的红外吸收光谱中产生吸收图谱事实上如图15所示。
本发明还提供(32)一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸乙醇化物的晶体(乙醇化物晶体)，其在溴化钾的红外吸收光谱中在波数大约1724、1444、1250、1194、1047、766和746cm-1处具有峰，即(33)一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸乙醇化物的晶体(乙醇化物晶体)，其在溴化钾的红外吸收光谱中产生如图16所示的吸收图谱。
本发明还提供(34)一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸1-丙醇化物的晶体(1-丙醇化物晶体)，其在溴化钾的红外吸收光谱中在波数大约1722、1444、1252、1195、974、764和744cm-1处具有峰，(35)一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸1-丙醇化物的晶体(1-丙醇化物晶体)，其在溴化钾的红外吸收光谱中产生如图17所示的吸收图谱。
本发明还提供(36)一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸2-丙醇化物的晶体(2-丙醇化物晶体)，其在溴化钾的红外吸收光谱中在波数大约1722、1444、1250、1198、953、766和744cm-1处具有峰，(37)一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸2-丙醇化物的晶体(2-丙醇化物晶体)，其在溴化钾的红外吸收光谱中产生如图18所示的吸收图谱。
本发明的结晶形态的具体例子包括：
(38)4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的溶剂化物；
(39)4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的水合物；
(40)4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的甲醇化物；
(41)4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的乙醇化物；
(42)4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的1-丙醇化物；
(43)4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的2-丙醇化物。
本发明还提供：
(44)一种生产晶体B的方法，其包括从4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸和乙酸、四氢呋喃、甲醇、2-丁酮、水或两种或多种选自它们的混合溶剂的溶液中进行冷却结晶；
(45)一种生产晶体B的方法，其包括在4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸和乙酸、四氢呋喃、甲醇、2-丁酮、水或两种或多种选自它们的混合溶剂的溶液的冷却结晶中加入少量作为晶种的晶体B；
(46)一种生产晶体D的方法，其包括在4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸和乙酸、四氢呋喃、甲醇、2-丁酮、水或两种或多种选自它们的混合溶剂的溶液的冷却结晶中加入少量作为晶种的晶体D；
(47)一种生产晶体D的方法，其包括通过向4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的乙酸溶液中加入作为不良溶剂的水来进行结晶；
(48)一种生产晶体D的方法，其包括通过向4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的乙酸溶液中加入作为不良溶剂的非极性烃类来进行结晶；
(49)根据(48)的生产晶体D的方法，其中非极性烃类是戊烷、己烷、环己烷、庚烷或两种或多种选自它们的混合溶剂。
(50)一种生产晶体B的方法，其包括通过向4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的碱金属盐和水以及四氢呋喃、甲醇、2-丁酮或一种或多种选自它们的混合溶剂的溶液中加入酸，同时保持大约50℃或更高温度来进行中和结晶；
(51)一种生产水合物晶体的方法，其包括通过向4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的碱金属盐和水以及四氢呋喃、甲醇、2-丁酮或一种或多种选自它们的混合溶剂的溶液中加入酸，同时保持大约40℃或更低温度来进行中和结晶；
(52)一种生产晶体E的方法，其包括干燥4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的水合物晶体；
(53)一种生产甲醇化物晶体的方法，其包括从4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸和含有甲醇作为主要溶剂的溶剂的溶液中进行冷却结晶；
(54)一种生产甲醇化物晶体的方法，其包括使4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体E或水合物晶体或其混合物与甲醇接触；
(55)一种生产乙醇化物晶体的方法，其包括从4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸和含有乙醇作为主要溶剂的溶剂的溶液中进行冷却结晶；
(56)一种生产乙醇化物晶体的方法，其包括使4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体E或水合物晶体或其混合物与乙醇接触；
(57)一种生产1-丙醇化物晶体的方法，其包括从4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸和含有1-丙醇作为主要溶剂的溶剂的溶液中进行冷却结晶；
(58)一种生产1-丙醇化物晶体的方法，其包括使4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体E或水合物晶体或其混合物与1-丙醇接触；
(59)一种生产2-丙醇化物晶体的方法，其包括从4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸和含有2-丙醇作为主要溶剂的溶剂的溶液中进行冷却结晶；
(60)一种生产2-丙醇化物晶体的方法，其包括使4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体E或水合物晶体或其混合物与2-丙醇接触；和
(61)一种生产晶体D的方法，其包括将4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸或其溶剂化物的结晶或两种或多种选自它们的混合晶体悬浮在乙酸、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、4-甲基-2-戊酮、2-丁酮、丙酮、四氢呋喃、乙腈、己烷、环己烷、庚烷、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、水或两种或多种选自它们的混合溶剂中。
本发明还提供了(62)含有(1)至(37)中任意一种晶体或两种或多种选自它们的混合物作为活性成分的药物组合物。
本发明进一步提供了(63)含有(1)至(37)中任意一种晶体或两种或多种选自它们的混合物作为活性成分的糜酶抑制剂。
本发明进一步提供了(64)一种用于预防和/或治疗炎症疾病、变态反应性疾病、呼吸道疾病、循环疾病、或骨和/或软骨代谢疾病的药物，包含(1)至(37)任意一种晶体或两种或多种选自它们的混合物作为活性成分。
附图简述
图1是本发明的晶体A的XRD图谱。
图2是本发明的晶体B的XRD图谱。
图3是本发明的晶体D的XRD图谱。
图4是本发明的晶体E的XRD图谱。
图5是本发明的水合物晶体的XRD图谱。
图6是本发明的甲醇化物晶体的XRD图谱。
图7是本发明的乙醇化物晶体的XRD图谱。
图8是本发明的1-丙醇化物晶体的XRD图谱。
图9是本发明的2-丙醇化物晶体的XRD图谱。
图10是本发明的晶体A的IR图谱。
图11是本发明的晶体B的IR图谱。
图12是本发明的晶体D的IR图谱。
图13是本发明的晶体E的IR图谱。
图14是本发明的水合物晶体的IR图谱。
图15是本发明的甲醇化物晶体的IR图谱。
图16是本发明的乙醇化物晶体的IR图谱。
图17是本发明的1-丙醇化物晶体的IR图谱。
图18是本发明的2-丙醇化物晶体的IR图谱。
本发明的优选方式
本发明的晶体是通过粉末X-射线衍射图谱和/或溴化钾中的红外吸收峰等来表征的。这些晶体产生特征性粉末X-射线衍射图谱(XRD)，并且每种晶体具有特定的2θ值。这些晶体还会在红外分光光度测定(IR)中产生特定的吸收图谱。
本发明的晶体A在大约9.0°、15.2°、16.4°、19.2°、20.6°、22.3°和22.6°的2θ反射角处产生粉末X-射线衍射图谱，更具体地，其产生的粉末X-射线衍射图谱具有表1中所示的特征峰(见表1)。在粉末X-射线衍射图谱中，表1中的强度Imax表示每种晶体的具有最大强度的峰的强度，I表示每个峰的强度。粉末X-射线衍射图谱的2θ值可随样品的状态和测定条件有大约0.5°的变化。由于粉末X-射线衍射图谱数据的特性，总的图谱在鉴别晶形中是重要的。因为相对强度可以随晶体的生长方向、粒径和测量条件略微变化，所以不应该精确地理解它。
[表1]
                   A
  衍射角(2θ，°)   强度(I/Imax*100)
  9.0   100
  15.2   91
  16.4   54
  19.2   59
  20.6   63
  22.3   77
  22.6   59
本发明的晶体B在大约14.1°、17.7°、18.6°、22.3°、23.5°、24.3°和26.2°的2θ反射角处产生粉末X-射线衍射图谱，更具体地，其产生的粉末X-射线衍射图谱具有表2中所示的特征峰(见表2)。
[表2]
                    B
  衍射角(2θ，°)   强度(I/Imax*100)
  14.1   100
  17.7   23
  18.6   31
  22.3   55
  23.5   29
  24.3   49
  26.2   34
本发明的晶体D在大约11.4°、13.8°、16.7°、22.4°、23.9°和25.5°的2θ反射角处产生粉末X-射线衍射图谱，更具体地，其产生的粉末X-射线衍射图谱具有表3中所示的特征峰(见表3)。
[表3]
                 D
  衍射角(2θ，°)   强度(I/Imax*100)
  11.4   16
  13.8   25
  16.7   100
  22.4   18
  23.9   23
  25.5   22
本发明的晶体E在大约16.4°、16.8°、19.6°、20.4°、21.5°、22.6°、23.4°和24.1°的2θ反射角处产生粉末X-射线衍射图谱，更具体地，其产生的粉末X-射线衍射图谱具有表4中所示的特征峰(见表4)。
[表4]
                 E
  衍射角(2θ，°)   强度(I/Imax*100)
  16.4   58
  16.8   53
  19.6   67
  20.4   54
  21.5   89
  22.6   100
  23.4   52
  24.1   68
本发明的水合物晶体在大约10.3°、15.2°、15.8°、21.0、23.1°、24.2°和25.1°的2θ反射角处产生粉末X-射线衍射图谱，更具体地，其产生的粉末X-射线衍射图谱具有表5中所示的特征峰(见表5)。
[表5]
                水合物
  衍射角(2θ，°)   强度(I/Imax*100)
  10.3   43
  15.2   36
  15.8   70
  21.0   58
  23.1   70
  24.2   34
  25.1   100
本发明的甲醇化物晶体在大约7.8°、12.4°、17.3°、25.0°和25.8°的2θ反射角处产生粉末X-射线衍射图谱，更具体地，其产生的粉末X-射线衍射图谱具有表6中所示的特征峰(见表6)。
[表6]
                甲醇化物
  衍射角(2θ，°)   强度(I/Imax*100)
  7.8   61
  12.4   40
  17.3   100
  22.3   55
  25.0   61
本发明的乙醇化物晶体在大约7.8°、12.1°、17.2°、20.4°、20.6°、22.9°、24.4°和25.5°的2θ反射角处产生粉末X-射线衍射图谱，更具体地，其产生的粉末X-射线衍射图谱具有表7中所示的特征峰(见表7)。
[表7]
              乙醇化物
  衍射角(2θ，°)   强度(I/Imax*100)
  7.8   52
  12.1   41
  17.2   100
  20.4   41
  20.6   44
  22.9   44
  24.4   52
  25.5   35
本发明的1-丙醇化物晶体在大约7.7°、12.1°、17.1°、20.5°、22.4°和25.0°的2θ反射角处产生粉末X-射线衍射图谱，更具体地，其产生的粉末X-射线衍射图谱具有表8中所示的特征峰(见表8)。
[表8]
               1-丙醇化物
  衍射角(2θ，°)   强度(I/Imax*100)
  7.7   40
  12.1   40
  17.1   100
  20.5   87
  22.4   60
  25.0   51
本发明的2-丙醇化物晶体在大约7.8°、12.0°、17.1°、20.1°、20.6°、22.7°、24.0°和25.2°的2θ反射角处产生粉末X-射线衍射图谱，更具体地，其产生的粉末X-射线衍射图谱具有表9中所示的特征峰(见表9)。
[表9]
              2-丙醇化物
  反射角(2θ，°)   强度(I/Imax*100)
  7.8   48
  12.0   54
  17.1   100
  20.1   48
  20.6   58
  22.7   78
  24.0   65
  25.2   52
利用红外线分光光度法测定，本发明的晶体A在大约1711、1442、1285、1252、1204、771和750cm-1波数处具有峰(见图10)。
利用红外线分光光度法测定，本发明的晶体B在大约1716、1701、1290、1252、1207、1151、768和743cm-1波数处具有峰(见图11)。
利用红外线分光光度法测定，本发明的晶体D在大约1703、1441、1383、1321、1245、1196、766和746cm-1波数处具有峰(见图12)。
利用红外线分光光度法测定，本发明的晶体E在大约1716、1286、1221、1196、1144、761和742cm-1波数处具有峰(见图13)。
利用红外线分光光度法测定，本发明的水合物晶体在大约1705、1310、1288、1248、1194、760和746cm-1波数处具有峰(见图14)。
利用红外线分光光度法测定，本发明的甲醇化物晶体在大约1728、1444、1250、1190、1038、764和748cm-1波数处具有峰(见图15)。
利用红外线分光光度法测定，本发明的乙醇化物晶体在大约1724、1444、1250、1194、1047、766和746cm-1波数处具有峰(见图16)。
利用红外线分光光度法测定，本发明的1-丙醇化物晶体在大约1722、1444、1252、1195、974、764和744cm-1波数处具有峰(见图17)。
利用红外线分光光度法测定，本发明的2-丙醇化物晶体在大约1722、1444、1250、1198、953、766和744cm-1波数处具有峰(见图18)。
利用红外线分光光度法测定的本发明的波数可随测定条件和样品的状态等有大约5cm-1的变化。
本发明的晶体可以通过各种方法得到，其典型例子如下所示。
本发明的化合物4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸可通过WO 00/03997或WO 01/53291中描述的方法合成。例如，在碱例如叔胺的存在下，将3-溴乙基-4-甲基苯并噻吩和甲基4-(苯并咪唑-2-基硫)丁酯在烃类溶剂例如甲苯中进行偶联反应，以得到甲基1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酯。将所得的化合物在四氢呋喃溶剂中通过氢氧化钠水溶液等进行水解，然后中和得到4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸。
除溶剂化物外，四种晶体的稳定性按晶体D、晶体B、晶体A和晶体E的顺序依次降低，而在溶剂中的溶解度按照这个顺序依次升高。
可通过使用各种溶剂从溶液中冷却结晶的方法，或向良溶剂溶液中加入不良溶剂的方法来形成晶体A、B和D。溶剂的例子包括丙酮、苯甲醚、乙醇、甲酸、甲酸乙酯、枯烯、乙酸、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸甲酯、二乙醚、叔丁基甲基醚、1-丁醇、2-丁醇、1-丙醇、2-丙醇、庚烷、1-戊醇、4-甲基-戊酮、2-丁酮、3-甲基-1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、四氢呋喃、乙腈、环己烷、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、2-乙氧基乙醇、己烷、戊烷、甲醇、2-乙氧基甲醇、甲基环己烷、1，2，3，4-四氢化萘、甲苯、二甲苯、水或两种或多种选自它们的混合溶剂。从经济和工业的观点考虑优选的溶剂的例子包括乙酸、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、4-甲基-2-戊酮、2-丁酮、丙酮、四氢呋喃、乙腈、己烷、环己烷、庚烷、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、水或两种或多种选自它们的混合溶剂。更优选的溶剂的例子包括乙酸、四氢呋喃、甲醇、2-丁酮、水或两种或多种选自它们的混合溶剂。如下文描述，因为醇化物很可能结晶化，所以必须避免使用具有3或更少个碳原子的醇如甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇作为主要溶剂。
在通过冷却结晶方法或加入不良溶剂的方法获得晶体A或B的情况下，优选晶体D不存在于用作原料的4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸中。{因为晶体D在溶剂中的溶解度很低，它的溶解过程不仅需要大量溶剂和高温，而且需要长时间，因此促进晶体D的形成，而且在加热过滤不溶物质的过程中溶液温度的快速降低会促进晶体D的形成。将晶体A或B转化来获得晶体D往往会促进形成晶体D。
在通过冷却结晶方法或加入不良溶剂的方法获得晶体A或B的情况下，作为原料的4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的化学纯度被认为是重要的。在原料包含大量合成过程中所产生的副产品的情况下，例如，通过HPLC分析测定原料具有95％或更低的纯度的情况下，优先形成晶体A。在原料具有比较高的纯度的情况下，例如，通过HPLC分析测定原料具有97％或更高的纯度的情况下，优先形成晶体B。具有比较高的纯度的原料可以通过不形成大量副产物的合成，随后通过柱层析等纯化来获得。
在通过冷却结晶方法或加入不良溶剂的方法获得晶体A、B或D的情况下，对于溶液温度没有特殊的限制，优选40℃或更高并低于所用溶剂的沸点。对于溶剂的用量没有特殊的限制，优选是原料用量的5-到100-倍，优选不超过50-倍，更优选不超过20-倍。在此使用的1-倍量是指基于1g原料的溶剂的量(1ml)。具有高溶解度的溶剂(优选被用来降低溶剂的用量)的例子包括乙酸和四氢呋喃。
在通过冷却结晶方法得到晶体A、B或D的情况下，加入与目标晶体相同结晶形态的晶种是有效的。其用量通常为从大约0.01％至20％，优选为从0.1％到10％(基于该原料)，并且优选预先研磨该晶种。
对于晶体A、B或D开始生成后的搅拌条件、冷却方式和通过过滤收集所需的时间没有特殊的限制。因为这些条件有时对晶体的收率、化学纯度、粒径和粒径分布有影响，所以要根据目的最佳组合并设置这些条件。在通过过滤收集的情况下，可以采用例如自然过滤、压滤、减压过滤或离心分离的常规方法。在干燥时，可以采用例如自然干燥、减压干燥、加热干燥或在减压下加热干燥的常规方法。
可以通过向4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的乙酸溶液中加入作为不良溶剂的水或非极性烃类来获得晶体D。非极性烃类的例子包括戊烷、己烷、环己烷、庚烷或两种或多种选自它们的混合溶剂。要加入不良溶剂的乙酸溶液的温度越高越好，因为可以减少乙酸的用量，从而提高收率。当不良溶剂的用量基于乙酸较小时，往往会产生冷却结晶状态，从而不能形成晶体D。尽管不良溶剂的量会随溶液温度而变化，但是其用量超过乙酸用量的一半，并且优选与乙酸用量相同或更多，。
可以通过中和结晶获得晶体B，即通过向4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的碱金属盐和水以及四氢呋喃、甲醇、2-丁酮或两种或多种选自它们的混合溶剂的溶液中加入酸，同时保持大约40℃或更高。碱金属优选钠或钾。碱金属盐是通过4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸与碱反应，或将4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的酯和低级醇进行水解得到的。水溶液可以含有例如四氢呋喃、甲醇或2-丁酮的有机溶剂。基于碱金属盐的水的用量随共存的有机溶剂的种类和用量而变化，优选为碱金属盐用量的1-至10-倍，最好为2-至5-倍以便确保在中和温度下的溶液状态。因为例如硫酸或盐酸的强酸有时是通过形成4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的强酸盐而结晶的，所以优选例如乙酸的有机酸来用于中和作用。
当在完成中和时盐的溶液温度较高时，优选大约50℃或更高时，形成晶体B。另一方面，当溶解温度低时，优选大约40℃或更低时，形成水合物晶体。因为乙酸也是一种良溶剂，所以在所加乙酸的量高于中和需要的量时往往不能得到目标晶体，因此必须予以注意。
可以通过干燥水合物晶体来得到晶体E。在干燥时，可以采用例如自然干燥、减压干燥、加热干燥或在减压下加热干燥的常规干燥方法。为了缩短干燥时间，优选采用减压干燥或在减压下加热干燥。在干燥期间，存在水合物晶体和晶体E的混合物。
因此，在获得水合物晶体时，必须选择适度的干燥条件例如短时间内在室温下减压干燥，以便只除去附着的水。
甲醇化物、乙醇化物、1-丙醇化物、2-丙醇化物晶体可以通过从含有它的醇作为主要成分的溶剂的溶液中冷却结晶获得。作为溶剂，单独的醇溶剂是最优选的，但可以含有另一种溶剂，只要它是不同于另一种醇的溶剂。对于具有4个或更多个碳原子的醇，从来没有发现相应的醇化物。
此外，甲醇化物、乙醇化物、1-丙醇化物和2-丙醇化物晶体还可以通过晶体E、水合物晶体或其混合物与相应的醇接触来获得。该方法具体的例子包括在醇中悬浮晶体E、水合物晶体或其混合物，并且搅拌该悬浮液的方法，和让醇通过充满晶体E、水合物晶体或其混合物的容器的方法。
因为晶体D是一种稳定的晶体，所以它还可以通过在溶剂中悬浮另一晶体(晶体A、晶体B、晶体E、水合物晶体、醇化物晶体或两种或多种选自它们的混合晶体)并转化成晶体D(通过溶剂调节转化)来产生。
用于从另一晶体转变成晶体D的溶剂(通过该溶剂调节)的例子包括丙酮、苯甲醚、乙醇、甲酸、甲酸乙酯、枯烯、乙酸、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸甲酯、二乙醚、叔丁基甲基醚、1-丁醇、2-丁醇、1-丙醇、2-丙醇、庚烷、1-戊醇、4-甲基-戊酮、2-丁酮、3-甲基-1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、四氢呋喃、乙腈、环己烷、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、2-乙氧基乙醇、己烷、戊烷、甲醇、2-乙氧基甲醇、甲基环己烷、1，2，3，4-四氢化萘、甲苯、二甲苯、水或两种或多种选自它们的混合溶剂。而且，从经济和工业的观点，优选的溶剂的例子包括乙酸、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、4-甲基-2-戊酮、2-丁酮、丙酮、四氢呋喃、乙腈、己烷、环己烷、庚烷、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、水或两种或多种选自它们的混合溶剂。当使用混合溶剂时，优选在溶剂相容的状态下进行转化。
为了缩短通过溶剂介导的从另一晶体转化成晶体D所需要的时间，加入作为晶种的晶体D是有效的。其用量通常为另一被转化晶体量的大约0.01％至20％，优选0.1％到10％，并且优选预先研磨该晶体。可以预先将晶种与原料混合，或将其添加到后面的悬浮液中。
在通过溶剂介导的由另一晶体到晶体D的转化过程中的温度越高，越会提高转化率。为了避免4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸分解，优选将温度控制在100℃或更低。
必须调整在转化过程中所用溶剂的量以确保在转化温度下为悬浮状态，并且该用量通常为要被转化的另一晶体用量的2-到100-倍，优选不超过50-倍，更优选不超过20-倍。在溶剂的量很大并且要被溶解的4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的量相对很大的情况下，除晶体D以外的晶体会在最高达过滤温度下的冷却过程中沉淀，甚至全部沉淀晶体转化成晶体D，因此可以通过降低冷却速率来沉淀晶体D。
从以上描述的观点可知，可以通过适当地将转化温度、溶剂的用量和冷却速率结合来获得晶体D。优选搅拌，因为会增加转化率。
在得到两种或多种晶体的混合物作为目标产物的情况下，不但会分别地产生和混合各个晶体，而且每次都会产生混合物。为了得到目标混合比例的混合物，必须要根据详细的预先研究来设定条件。混合比例随晶体的组合和比例而变化，其可以通过例如粉末X-射线衍射图谱、红外吸收光谱和热分析的分析方法计算。在那种情况下，认为通过作为生产方法的溶剂介导的转化是相对容易进行的，因为可以连续地监测混合比例。
尽管可以通过特征粉末X-射线衍射图谱或红外吸收光谱将本发明的各个晶体与另一晶形区别开来，但是没有参考文献涉及另一晶形的污染速率。当单独使用一种特定晶体时，有可能容许不能通过它的图谱或光谱而被检测到的杂质污染。当特定的晶体被用作药品的药物时，其目的是允许掺入另一晶体。
本发明的任何晶体都能被用作药品的活性药物成分。这些晶体可以被单独使用或以两种或多种它们的混合物来使用。
在本发明中，使用4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸或其溶剂化物的晶体与没有使用晶体的情况相比，在处理、再现和在制备期间的稳定性和贮存稳定性上是有利的。
特别地，晶体D被优选用作稳定的晶体，其具有出色的再现性和制备期间的稳定性以及贮存稳定性。晶体A、晶体B、晶体E、水合物晶体、甲醇化物晶体、乙醇化物晶体、1-丙醇化物和2-丙醇化物易于处理，因为它们的晶形和纯化以及干燥作用容易发挥，同时这些晶体具有出色的贮存稳定性，而被用作转化成晶体D的原料(生产中间体)。此外，晶体A、晶体E和水合物晶体在溶剂中具有出色的溶解性和相对出色的吸收率。因为晶体B是一种亚稳态晶体，其具有出色的再现性和在生产期间的稳定性以及贮存稳定性，也特别被用作转化成晶体D的原料(生产中间体)。
本发明的4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸或其溶剂化物的各个晶体可以和药学上可接受的载体一起构成药物组合物，并且可以以各种剂型进行口服或胃肠外给药。胃肠外给药包括，例如，通过静脉注射、皮下注射、肌内、经皮、直肠内、经鼻和滴注法给药。
药物组合物的剂型在口服给药情况下包括，例如，片剂、丸剂、粒剂、粉剂、溶液、悬浮液、糖浆或胶囊。作为生产片剂的方法，可以通过使用例如赋形剂、粘合剂或崩解剂等药学上可接受的载体的传统方法形成。同样，丸剂、粒剂或粉剂的形成可以通过和片剂相同的方式，使用赋形剂等的传统方法生产。同样，溶液、悬浮液或糖浆的形成可以通过使用甘油酯、醇、水或植物油等的传统方法生产。胶囊剂的形成可以通过用粒剂、粉剂或溶液等来填充由明胶等制成的胶囊生产。用于肠胃外给药的制剂中，在静脉注射、皮下注射或肌肉注射给药的情况下，可以作为注射剂给药。注射剂可以通过在水溶性溶液(例如生理盐水)或由有机酯(例如丙二醇、聚乙二醇或植物油等)组成的水不溶性溶液中溶解本发明的4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸晶体来产生。在经皮给药的情况下，例如，可以使用软膏或乳剂的剂型。软膏可以通过将本发明的晶体和油脂或凡士林等一起混合来制备。乳剂可以通过将苯甲酸衍生物和乳化剂一起混合来制备。在直肠给药的情况下，可以以使用明胶软胶囊等的栓剂形式给药。在经鼻给药的情况，可以使用由液体或粉状的组合物组成的制剂。作为液体制剂的基质，使用水、盐溶液、磷酸盐缓冲液或乙酸盐缓冲液等。并可含有表面活性剂、抗氧化剂、稳定剂、防腐剂或增粘剂。粉状制剂的基质可包括吸水的材料例如高度水溶性的聚丙烯酸盐、纤维素低-烷基醚、聚乙二醇聚乙烯基吡咯烷酮、直链淀粉或支链淀粉等，或不吸水的材料例如纤维素、淀粉、蛋白质、树胶或交联的乙烯基聚合物。优选吸水的材料。这些材料可以混合使用。此外，也可在粉剂中添加抗氧化剂、着色剂、防腐剂(conservatives)、保存剂(preservatives)或抗菌剂等。可以使用喷雾器来给药液体或粉状制剂。在滴眼给药的情况下，可以使用含水或无水的滴眼剂。以含水滴眼剂中，可用灭菌的和净化的水或生理盐水等作为溶剂。当仅仅将灭菌的和净化的水用作溶剂时，可以通过加入例如表面活性剂或高分子增粘剂的悬浮液来形成含水的悬浮滴眼剂，或通过加入例如非离子型表面活性剂的增溶剂来形成可溶的滴眼剂。在无水的滴眼剂中，可以通过使用可注射的无水溶剂作为溶剂来形成无水的悬浮滴眼剂。在通过除滴眼剂以外方式经眼给药的情况下，可使用例如眼用软膏、施用溶液、扩散剂或插入剂的剂型。此外，在经鼻或口腔吸入的情况，含有本发明的4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的各个晶体和药物赋形剂的溶液或悬浮液通常是经过吸入剂气溶胶喷雾等吸入使用的。同样，以干粉形式的本发明的4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的各个晶体可以经过直接与肺接触的吸入器等给药。如果必要，可将药学上可接受的载体例如等渗剂、保存剂、防腐剂、润湿剂、缓冲液、乳化剂、分散剂或稳定剂等加入这些制剂。同样，如果必要，可以通过加入杀菌剂、使用截留细菌的过滤器或用加热或照射处理等给这些制剂灭菌。或者，有可能制成无菌的固态剂型，可在使用之前立即溶解或悬浮在适宜的无菌溶液中。
本发明的4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸晶体的剂量会根据疾病的种类、给药途径或患者的病症、年龄、性别或体重等变化，但是在口服给药的情况下通常为大约1-500毫克/天/人体，优选10-300毫克/天/人体，而在静脉注射、皮下注射、肌内、经皮、直肠内、经鼻、滴注或吸入给药的情况下大约为0.1-100毫克/天/人体，优选0.3-30毫克/天/人体。
当本发明的晶体被用作预防剂时，可以按照公知的方法，根据各自的病症给药。
本发明的预防和/或治疗药物的目标疾病的例子包括呼吸道疾病，如支气管性哮喘；炎性和/或变态反应性疾病，如过敏性鼻炎、异位性皮炎和荨麻疹；循环疾病，如硬化血管损害(sclerosing vascularlesion)、血管内狭窄、周围循环障碍、肾机能不全和心功能不全；以及骨和/或软骨代谢疾病，如风湿病和骨关节炎。
实施例
将使用以下实施例来举例说明生产本发明晶体的方法。但是，这些实施例并不以任何方式限制本发明的范围。
在以下条件下分析本发明的晶体。
粉末X-射线衍射图谱的测定条件
装置：RIGAKU ROTAFLEX RU3OO(粉末X-射线衍射仪)
X-射线源：Cu-Kα(λ＝1.5418)，50kV-200mA
狭缝：DS10-SS10-RS0.15mm石墨单色仪-0.45mm
方法：2θ-θ扫描，0.05步/秒、扫描范围：5到80°
红外吸收光谱的测定条件
装置：HORIBA FT-270
红外吸收光谱是按照溴化钾方法通过FT-IR测定的(分辨率：4、扫描：40、增益：AUTO)。
差示扫描量热法的条件(DSC)
装置：Shimazu差示扫描量热计：DSC-50
热分析体系：TA-50
参照：空白
扫描速度：10℃/分钟。
采样： 0.5秒
上限： 230℃
下限： 300℃
气氛：N2
样品盘：铝(密封的)
样品量：1-3毫克
尽管本发明的每种晶体可用DSC具体说明，但是DSC值往往随测量条件和样品情况而变化，并且实施例中所示的DSC值并不能作为一个绝对的数值来规定。
实施例1
4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体A的制备
向10g 4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸(纯度：93％(通过HPLC分析测定))中加入50mL乙酸丁酯，然后在油浴中加热回流，通过加热过滤除去不溶物质。再次加热回流以确保溶解，然后在油浴中搅拌着以大约40℃/小时的速度冷却该溶液。在内部温度大约90℃时开始结晶。冷却到20℃后，通过过滤收集晶体，然后在60℃减压干燥4小时。XRD以及IR显示该所得晶体是晶体A。收率是75％。通过DSC测定其熔融峰温度是160℃。
实施例2
4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体B的制备
向10g通过柱层析纯化的4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸(纯度：99％(通过HPLC分析测定))中加入100mL乙酸丁酯，然后在油浴中加热回流，通过加热过滤除去不溶物质。再次加热回流以确保溶解，然后在油浴中搅拌着以大约20℃/小时的速度冷却该溶液。在内部温度大约100℃时开始结晶。冷却到室温后，通过过滤收集晶体，然后在60℃减压干燥4小时。XRD以及IR显示该所得晶体是晶体B。收率是70％。通过DSC测定其熔融峰温度是160℃。
实施例3
4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体B的制备
向10g 4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸中加入60mL乙酸和60mL 2-丁酮，再次在油浴中加热并在内部温度90℃下溶解后，通过加热过滤除去不溶物质。再次加热到内部温度80℃以确保溶解，然后在油浴中搅拌着以大约20℃/小时的速度冷却该溶液。在大约内部温度40℃时开始结晶。冷却到0℃后，通过过滤收集晶体，然后在80℃减压干燥4小时。XRD以及IR显示该所得晶体是晶体B。收率是65％。通过DSC测定其熔融峰温度是161℃。
实施例4
4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体B的制备
向10g 4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸中加入60mL乙酸和60mL 2-丁酮，在油浴中加热并在内部温度90℃下溶解后，通过加热过滤除去不溶物质。再次加热到内部温度80℃以确保溶解，然后在油浴中搅拌着冷却该溶液。在内部温度40℃时，加入10mg 4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体B，从而加速结晶。以大约20℃/小时的速度冷却到0℃后，通过过滤收集晶体，然后在60℃减压干燥4小时。XRD以及IR显示该所得晶体是晶体B。收率是85％。通过DSC测定其熔融峰温度是159℃。
实施例5
4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体D的制备
向10g 4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸中加入60mL乙酸和60mL 2-丁酮，在油浴中加热并在内部温度90℃下溶解后，通过加热过滤除去不溶物质。再次加热到内部温度80℃以确保溶解，然后在油浴中搅拌着冷却该溶液。在内部温度50℃时，加入10mg 4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体D，从而加速结晶。以大约20℃/小时的速度冷却到0℃后，通过过滤收集晶体，然后在60℃减压干燥4小时。XRD以及IR显示该所得晶体是晶体D。收率是85％。通过DSC测定其熔融峰温度是180℃。
实施例6
4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体D的制备
向10g 4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸中加入60mL乙酸，在油浴中加热并在内部温度95℃下溶解后，通过加热过滤除去不溶物质。再次加热到内部温度90℃以确保溶解，然后在油浴中搅拌着冷却该溶液，在内部温度大约60℃时，加入60mL水，从而使该溶液结晶。以大约40℃/小时的速度冷却到20℃后，通过过滤收集晶体，然后在60℃减压干燥4小时。XRD以及IR显示该所得晶体是晶体D。收率是90％。通过DSC测定其熔融峰温度是178℃。
实施例7
4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体B的制备
向10g 4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸甲酯中加入20mL四氢呋喃和50mL 1mol/L的氢氧化钠水溶液，再次在油浴中加热后，在内部温度60℃下进行水解反应，通过加热过滤除去不溶物质。然后在保持内部温度60℃的条件下加入5mL乙酸。在油浴中搅拌着以大约40℃/小时的速度冷却到20℃后，通过过滤收集晶体，然后在80℃减压干燥4小时。XRD以及IR显示该所得晶体是晶体B。收率是95％。通过DSC测定其熔融峰温度是160℃。
实施例8
4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的水合物晶体的制备
向10g 4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸甲酯中加入20mL四氢呋喃和50mL 1mol/L的氢氧化钠水溶液，再次在油浴中加热后，在内部温度40℃下进行水解反应，通过加热过滤除去不溶物质。然后在保持内部温度30℃的条件下加入5mL乙酸。在油浴中搅拌着以大约40℃/小时的速度冷却到室温后，通过过滤收集晶体，然后在20℃减压干燥1小时。XRD以及IR显示该所得晶体是水合物晶体。收率是92％。通过DSC测定其熔融峰温度是158℃。
实施例9
4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体E的制备
将5g实施例8得到的4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的水合物晶体转到陪替氏培养皿中，然后在80℃减压干燥8小时。XRD以及IR显示该所得晶体是晶体E。通过DSC测定其熔融峰温度是159℃。
实施例10
4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的甲醇化物晶体的制备
向5g 4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸中加入100mL甲醇，在油浴中加热并溶解后，通过加热过滤除去不溶物质。再次加热回流以确保溶解，然后在油浴中搅拌着以大约20℃/小时的速度冷却该溶液，在内部温度大约30℃时开始结晶。冷却到0℃后，通过过滤收集晶体，然后在20℃减压干燥1小时。XRD以及IR显示该所得晶体是甲醇化物晶体。收率是60％。
实施例11
4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的甲醇化物晶体的制备
将2g实施例9得到的4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体E悬浮在10mL甲醇中，然后在20℃搅拌1小时。通过过滤收集晶体，然后在20℃减压干燥1小时。XRD以及IR显示该所得晶体是甲醇化物晶体。收率是90％。
实施例12
4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的乙醇化物晶体的制备
向5g 4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸中加入90mL乙醇和10mL乙酸丁酯，在油浴中加热并溶解后，通过加热过滤除去不溶物质。再次加热回流以确保溶解，然后在油浴中搅拌着以大约20℃/小时的速度冷却该溶液，在内部温度大约40℃时开始结晶。冷却到0℃后，通过过滤收集晶体，然后在20℃减压干燥1小时。XRD以及IR显示该所得晶体是乙醇化物晶体。收率是72％。
实施例13
4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的乙醇化物晶体的制备
将2g实施例8得到的4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的水合物晶体悬浮在10mL乙醇中，然后在30℃搅拌5小时。通过过滤收集晶体，然后在20℃减压干燥1小时。XRD以及IR显示该所得晶体是乙醇化物晶体。收率是88％。
实施例14
4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的1-丙醇化物晶体的制备
向5g 4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸中加入80mL 1-丙醇和20mL 2-丁酮，在油浴中加热并溶解后，通过加热过滤除去不溶物质。再次加热回流以确保溶解，然后在油浴中搅拌着以大约20℃/小时的速度冷却该溶液，在内部温度大约40℃时开始结晶。冷却到0℃后，通过过滤收集晶体，然后在20℃减压干燥1小时。XRD以及IR显示该所得晶体是1-丙醇化物晶体。收率是76％。
实施例15
4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的1-丙醇化物晶体的制备
将2g实施例8得到的4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的水合物晶体悬浮在9mL 1-丙醇和1mL水中，然后在30℃搅拌8小时。通过过滤收集晶体，然后在30℃减压干燥1小时。XRD以及IR显示该所得晶体是1-丙醇化物晶体。收率是91％。
实施例16
4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的2-丙醇化物晶体的制备
向5g 4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸中加入90mL2-丙醇和10mL水，在油浴中加热并溶解后，通过加热过滤除去不溶物质。再次加热回流以确保溶解，然后在油浴中搅拌着以大约20℃/小时的速度冷却该溶液，在内部温度大约50℃时开始结晶。冷却到0℃后，通过过滤收集晶体，然后在30℃减压干燥1小时。XRD以及IR显示该所得晶体是2-丙醇化物晶体。收率是82％。
实施例17
4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的1-丙醇化物晶体的制备
将2g实施例9得到的4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体E悬浮在8mL 2-丙醇和2mL 2-丁酮中，然后在30℃搅拌8小时。通过过滤收集晶体，然后在30℃减压干燥1小时。XRD以及IR显示该所得晶体是2-丙醇化物晶体。收率是90％。
实施例18
通过转化4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体B制备晶体D
将10g 4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体B和100mg晶体D悬浮在120mL 2-丁酮中，在75℃油浴中搅拌24小时。在油浴中搅拌着以大约10℃/小时的速度冷却到20℃，通过过滤收集晶体，然后在60℃减压干燥4小时。收率是90％。通过DSC测定其熔融峰温度是184℃。
工业实用性
可以预期使用本发明的4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体对于贮存稳定性和生产过程的控制是有利的。

Claims (64)

1.一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸或其溶剂化物的晶体。
2.一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体(晶体A)，其产生的粉末X-射线衍射图谱在大约9.0°、15.2°、16.4°、19.2°、20.6°、22.3°和22.6°的2θ反射角处具有特征峰。
3.一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体(晶体A)，其产生的粉末X-射线衍射图谱事实上如图1所示。
4.一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体(晶体B)，其产生的粉末X-射线衍射图谱在大约14.1°、17.7°、18.6°、22.3°、23.5°、24.3°和26.2°的2θ反射角处具有特征峰。
5.一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体(晶体B)，其产生的粉末X-射线衍射图谱事实上如图2所示。
6.一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体(晶体D)，其产生的粉末X-射线衍射图谱在大约11.4°、13.8°、16.7°、22.4°、23.9°和25.5°的2θ反射角处具有特征峰。
7.一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体(晶体D)，其产生的粉末X-射线衍射图谱事实上如图3所示。
8.一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体(晶体E)，其产生的粉末X-射线衍射图谱在大约16.4°、16.8°、19.6°、20.4°、21.5°、22.6°、23.4°和24.1°的2θ反射角处具有特征峰。
9.一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体(晶体E)，其产生的粉末X-射线衍射图谱事实上如图4所示。
10.一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸水合物的晶体(水合物晶体)，其产生的粉末X-射线衍射图谱在大约10.3°、15.2°、15.8°、21.0°、23.1°、24.2°和25.1°的2θ反射角处具有特征峰。
11.一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸水合物的晶体(水合物晶体)，其产生的粉末X-射线衍射图谱事实上如图5所示。
12.一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸甲醇化物的晶体(甲醇化物晶体)，其产生的粉末X-射线衍射图谱在大约7.8°、12.4°、17.3°、25.0°和25.8°的2θ反射角处具有特征峰。
13.一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸甲醇化物的晶体(甲醇化物晶体)，其产生的粉末X-射线衍射图谱事实上如图6所示。
14.一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸乙醇化物的晶体(乙醇化物晶体)，其产生的粉末X-射线衍射图谱在大约7.8°、12.1°、17.2°、20.4°、20.6°、22.9°、24.4°和25.5°的2θ反射角处具有特征峰。
15.一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸乙醇化物的晶体(乙醇化物晶体)，其产生的粉末X-射线衍射图谱事实上如图7所示。
16.一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸1-丙醇化物的晶体(1-丙醇化物晶体)，其产生的粉末X-射线衍射图谱在大约7.7°、12.1°、17.1°、20.5°、22.4°和25.0°的2θ反射角处具有特征峰。
17.一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸1-丙醇化物的晶体(1-丙醇化物晶体)，其产生的粉末X-射线衍射图谱事实上如图8所示。
18.一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸2-丙醇化物的晶体(2-丙醇化物晶体)，其产生的粉末X-射线衍射图谱在大约7.8°、12.0°、17.1°、20.1°、20.6°、22.7°、24.0°和25.2°的2θ反射角处具有特征峰。
19.一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸2-丙醇化物的晶体(2-丙醇化物晶体)，其产生的粉末X-射线衍射图谱事实上如图9所示。
20.一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体(晶体A)，其在溴化钾的红外吸收光谱中在大约为1711、1442、1285、1252、1204、771和750cm-1的波数处具有峰。
21.一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体(晶体A)，其在溴化钾的红外吸收光谱中产生如图10所示的吸收图谱。
22.一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体(晶体B)，其在溴化钾的红外吸收光谱中在大约为1716、1701、1290、1252、1207、1151、768和743cm-1的波数处具有峰。
23.一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体(晶体B)，其在溴化钾的红外吸收光谱中产生如图11所示的吸收图谱。
24.一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体(晶体D)，其在溴化钾的红外吸收光谱中在大约为1703、1441、1383、1321、1245、1196、766和746cm-1的波数处具有峰。
25.一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体(晶体D)，其在溴化钾的红外吸收光谱中产生如图12所示的吸收图谱。
26.一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体(晶体E)，其在溴化钾的红外吸收光谱中在大约为1716、1286、1221、1196、1144、761和742cm-1的波数处具有峰。
27.一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体(晶体E)，其在溴化钾的红外吸收光谱中产生如图13所示的吸收图谱。
28.一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸水合物的晶体(水合物晶体)，其在溴化钾的红外吸收光谱中在大约为1705、1310、1288、1248、1194、760和746cm-1的波数处具有峰。
29.一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸水合物的晶体(水合物晶体)，其在溴化钾的红外吸收光谱中产生如图14所示的吸收图谱。
30.一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸甲醇化物的晶体(甲醇化物晶体)，其在溴化钾的红外吸收光谱中在大约为1728、1444、1250、1190、1038、764和748cm-1的波数处具有峰。
31.一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸甲醇化物的晶体(甲醇化物晶体)，其在溴化钾的红外吸收光谱中产生如图15所示的吸收图谱。
32.一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸乙醇化物的晶体(乙醇化物晶体)，其在溴化钾的红外吸收光谱中在大约为1724、1444、1250、1194、1047、766和746cm-1的波数处具有峰。
33.一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸乙醇化物的晶体(乙醇化物晶体)，其在溴化钾的红外吸收光谱中产生如图16所示的吸收图谱。
34.一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸1-丙醇化物的晶体(1-丙醇化物晶体)，其在溴化钾的红外吸收光谱中在大约为1722、1444、1252、1195、974、764和744cm-1的波数处具有峰。
35.一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸1-丙醇化物的晶体(1-丙醇化物晶体)，其在溴化钾的红外吸收光谱中产生如图17所示的吸收图谱。
36.一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸2-丙醇化物的晶体(2-丙醇化物晶体)，其在溴化钾的红外吸收光谱中在大约为1722、1444、1250、1198、953、766和744cm-1的波数处具有峰。
37.一种4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸2-丙醇化物的晶体(2-丙醇化物晶体)，其在溴化钾的红外吸收光谱中产生如图18所示的吸收图谱。
38.4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的溶剂化物。
39.4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的水合物。
40.4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的甲醇化物。
41.4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的乙醇化物。
42.4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的1-丙醇化物。
43.4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的2-丙醇化物。
44.一种生产晶体B的方法，其包括从4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸和乙酸、四氢呋喃、甲醇、2-丁酮、水或两种或多种选自它们的混合溶剂的溶液中进行冷却结晶。
45.一种生产晶体B的方法，其包括在4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸和乙酸、四氢呋喃、甲醇、2-丁酮、水或两种或多种选自它们的混合溶剂的溶液的冷却结晶中加入少量作为晶种的晶体B。
46.一种生产晶体D的方法，其包括在4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸和乙酸、四氢呋喃、甲醇、2-丁酮、水或两种或多种选自它们的混合溶剂的溶液的冷却结晶中加入少量作为晶种的晶体D。
47.一种生产晶体D的方法，其包括通过向4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的乙酸溶液中加入作为不良溶剂的水来进行结晶。
48.一种生产晶体D的方法，其包括通过向4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的乙酸溶液中加入作为不良溶剂的非极性烃类来进行结晶。
49.根据权利要求48的生产晶体D的方法，其中非极性烃类是戊烷、己烷、环己烷、庚烷或两种或多种选自它们的混合溶剂。
50.一种生产晶体B的方法，其包括通过向4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的碱金属盐和水以及四氢呋喃、甲醇、2-丁酮或两种或多种选自它们的混合溶剂中加入酸，同时保持大约50℃或更高的温度来进行中和结晶。
51.一种生产水合物晶体的方法，其包括通过向4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的碱金属盐和水以及四氢呋喃、甲醇、2-丁酮或两种或多种选自它们的混合溶剂的溶液中加入酸，同时保持大约40℃或更低的温度来进行中和结晶。
52.一种生产晶体E的方法，其包括干燥4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的水合物晶体。
53.一种生产甲醇化物晶体的方法，其包括从4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸和含有甲醇作为主要溶剂的溶剂的溶液中进行冷却结晶。
54.一种生产甲醇化物晶体的方法，其包括将4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体E或水合物晶体或其混合物与甲醇接触。
55.一种生产乙醇化物晶体的方法，其包括从4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸和含有乙醇作为主要溶剂的溶剂的溶液中进行冷却结晶。
56.一种生产乙醇化物晶体的方法，其包括将4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体E或水合物晶体或其混合物与乙醇接触。
57.一种生产1-丙醇化物晶体的方法，其包括从4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸和含有1-丙醇作为主要溶剂的溶剂的溶液中进行冷却结晶。
58.一种生产1-丙醇化物晶体的方法，其包括使4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体E或水合物晶体或其混合物与1-丙醇接触。
59.一种生产2-丙醇化物晶体的方法，其包括从4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸和含有2-丙醇作为主要溶剂的溶剂的溶液中进行冷却结晶。
60.一种生产2-丙醇化物晶体的方法，其包括使4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸的晶体E或水合物晶体或其混合物与2-丙醇接触。
61.一种生产晶体D的方法，其包括将4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫)丁酸或其溶剂化物的结晶或两种或多种选自它们的混合晶体悬浮在乙酸、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、4-甲基-2-戊酮、2-丁酮、丙酮、四氢呋喃、乙腈、己烷、环己烷、庚烷、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、水或两种或多种选自它们的混合溶剂中。
62.含有权利要求1至37中任意一项的晶体或两种或多种选自它们的混合物为活性成分的药物组合物。
63.含有权利要求1至37中任意一项的晶体或两种或多种选自它们的混合物为活性成分的糜酶抑制剂。
64.一种用于预防和/或治疗炎症、变态反应性疾病、呼吸道疾病、循环疾病、或骨和/或软骨代谢疾病的药物，包含权利要求1至37中任意一项的晶体或两种或多种选自它们的混合物作为活性成分。
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