JPWO2004101551A1 - ベンズイミダゾール誘導体の結晶及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の結晶、それらの製造方法、及びそれらを含有する医薬組成物に関する。この化合物は、生体においてキマーゼ阻害活性を有し、炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患、又は骨・軟骨代謝疾患の予防・治療薬として用いうる。
一般的に、医薬原薬の製造において、原薬を結晶状態で得ることは、原薬及び医薬組成物の保存安定性や製造工程のコントロール等において有利である。
さらに2つ以上の結晶形が存在する化合物を医薬品として利用する場合、それぞれの結晶によって、その融点、溶解度、又は安定性等の物理化学的及び体内動態(吸収性、分布、代謝、又は排泄等)が異なり、結果として薬効発現等の生物学的性質が異なる場合がある。医薬品としてこれらの性質が一定であることを保証するためには、特定の結晶形の原薬を製造することが求められることが多い。また、原薬を製造する過程においても、収率や精製効果を一定に保持するためには晶析操作において特定の結晶形を析出させることがしばしば重要になる。
化合物の構造から結晶多形の有無を予測することは不可能であり、結晶形を見出すことは医薬品開発上重要とされている。
下記式(I)で示される4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸は、WO00/03997号公報及びWO01/53291号公報に記載されているように、キマーゼを阻害する作用を有することが知られている。
しかし、上記文献には結晶あるいは結晶多形に関しては何ら記載されていない。
キマーゼ(chymase)はマストセル(mast cell)顆粒中に存在する中性プロテアーゼの一つであり、マストセルが関与する様々な生体反応に深く関与している。例えばマストセルからの脱顆粒促進、インターロイキン−1−β(Interleukin−1β,IL−1β)の活性化、マトリックスプロテアーゼ(matrix protease)の活性化、フィブロネクチンやIV型コラーゲンの分解、トランスフォーミングファクター−β(Transforming growth factor−β,TGF−β)の遊離促進、サブスタンスP(substanceP)やバソアクティブインテスティナルポリペプチド(bathoactive intestinal polypeptide,VIP)の活性化、アンジオテンシン(Angiotensin,Ang)IからAngIIへの変換作用、及びエンドセリン(Endothelin)変換作用等多様な作用が報告されている。以上のことから、該キマーゼに対する活性阻害剤は、気管支喘息等の呼吸器疾患;アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹等の炎症/アレルギー疾患;硬化性血管病変、血管内狭窄、末梢循環障害、腎不全、心不全等の循環器疾患;リウマチ、変形性関節症等の骨/軟骨代謝疾患等に対する予防剤及び/又は治療剤として有望と考えられる。
また本発明の目的は、4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸又はその溶媒和物の結晶の製造方法を提供することである。
さらに本発明の目的は、キマーゼ阻害活性を有し、炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患、骨・軟骨代謝疾患の予防・治療薬を提供することである。
本発明者らは鋭意研究した結果、4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸には4種の結晶形が存在すること、5種の溶媒和物も結晶として存在すること、さらに、これらの結晶はいずれも本発明の医薬組成物の原体もしくはその製造中間物として好適であることを見出し、本発明の完成に至った。
すなわち、本発明は、
(1)4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸又はその溶媒和物の結晶を提供する。
本発明はまた、(2)反射角度2θで表わして、ほぼ9.0°、15.2°、16.4°、19.2°、20.6°、22.3°、及び22.6°付近に特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の結晶(A晶)を提供し、この結晶は、(3)ほぼ図1で示される粉末X線回折パターンを示す4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の結晶(A晶)である。
本発明はまた、(4)反射角度2θで表わして、ほぼ14.1°、17.7°、18.6°、22.3°、23.5°、24.3°、及び26.2°付近に特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の結晶(B晶)を提供し、この結晶は(5)ほぼ図2で示される粉末X線回折パターンを示す4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の結晶(B晶)である。
本発明はまた、(6)反射角度2θで表わして、ほぼ11.4°、13.8°、16.7°、22.4°、23.9°、及び25.5°付近に特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の結晶(D晶)を提供し、この結晶は、(7)ほぼ図3で示される粉末X線回折パターンを示す4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の結晶(D晶)である。
本発明はまた、(8)反射角度2θで表わして、ほぼ16.4°、16.8°、19.6°、20.4°、21.5°、22.6°、23.4°、及び24.1°付近に特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の結晶(E晶)を提供し、この結晶は、(9)ほぼ図4で示される粉末X線回折パターンを示す4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の結晶(E晶)である。
本発明はまた、(10)反射角度2θで表わして、ほぼ10.3°、15.2°、15.8°、21.0°、23.1°、24.2°、及び25.1°付近に特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸水和物の結晶(水和物晶)を提供し、この結晶は、(11)ほぼ図5で示される粉末X線回折パターンを示す4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸水和物の結晶(水和物晶)である。
本発明はまた、(12)反射角度2θで表わして、ほぼ7.8°、12.4°、17.3°、25.0°、及び25.8°付近に特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸メタノール和物の結晶(メタノール和物晶)を提供し、この結晶は、(13)ほぼ図6で示される粉末X線回折パターンを示す4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸メタノール和物の結晶(メタノール和物晶)である。
本発明はまた、(14)反射角度2θで表わして、ほぼ7.8°、12.1°、17.2°、20.4°、20.6°、22.9°、24.4°、及び25.5°付近に特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸エタノール和物の結晶(エタノール和物晶)を提供し、この結晶は、(15)ほぼ図7で示される粉末X線回折パターンを示す4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸エタノール和物の結晶(エタノール和物晶)である。
本発明はまた、(16)反射角度2θで表わして、ほぼ7.7°、12.1°、17.1°、20.5°、22.4°、及び25.0°付近に特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸1−プロパノール和物の結晶(1−プロパノール和物晶)を提供し、この結晶は、(17)ほぼ図8で示される粉末X線回折パターンを示す4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸1−プロパノール和物の結晶(1−プロパノール和物晶)である。
本発明はまた、(18)反射角度2θで表わして、ほぼ7.8°、12.0°、17.1°、20.1°、20.6°、22.7°、24.0°、及び25.2°付近に特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸2−プロパノール和物の結晶(2−プロパノール和物晶)を提供し、この結晶は、(19)ほぼ図9で示される粉末X線回折パターンを示す4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸2−プロパノール和物の結晶(2−プロパノール和物晶)である。
本発明はまた、(20)臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ1711、1442、1285、1252、1204、771、及び750cm−1付近にピークを有する4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の結晶(A晶)を提供し、この結晶は、(21)臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図10で示される吸収パターンを示す4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の結晶(A晶)である。
本発明はまた、(22)臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ1716、1701、1290、1252、1207、1151、768、及び743cm−1にピークを有する4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の結晶(B晶)を提供し、この結晶は、(23)臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図11で示される吸収パターンを示す4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の結晶(B晶)である。
本発明はまた、(24)臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ1703、1441、1383、1321、1245、1196、766、及び746cm−1付近にピークを有する4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の結晶(D晶)を提供し、この結晶は、(25)臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図12で示される吸収パターンを示す4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の結晶(D晶)である。
本発明はまた、(26)臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ1716、1286、1221、1196、1144、761、及び742cm−1付近にピークを有する4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の結晶(E晶)を提供し、この結晶は、(27)臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図13で示される吸収パターンを示す4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の結晶(E晶)である。
本発明はまた、(28)臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ1705、1310、1288、1248、1194、760、及び746cm−1付近にピークを有する4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸水和物の結晶(水和物晶)を提供し、この結晶は、(29)臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図14で示される吸収パターンを示す4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸水和物の結晶(水和物晶)である。
本発明はまた、(30)臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ1728、1444、1250、1190、1038、764、及び748cm−1付近にピークを有する4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸メタノール和物の結晶(メタノール和物晶)を提供し、この結晶は、(31)臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図15で示される吸収パターンを示す4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸メタノール和物の結晶(メタノール和物晶)である。
本発明はまた、(32)臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ1724、1444、1250、1194、1047、766、及び746cm−1付近にピークを有する4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸エタノール和物の結晶(エタノール和物晶)を提供し、この結晶は、(33)臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図16で示される吸収パターンを示す4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸エタノール和物の結晶(エタノール和物晶)である。
本発明はまた、(34)臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ1722、1444、1252、1195、974、764、及び744cm−1付近にピークを有する4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸1−プロパノール和物の結晶(1−プロパノール和物晶)を提供し、この結晶は、(35)臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図17で示される吸収パターンを示す4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸1−プロパノール和物の結晶(1−プロパノール和物晶)である。
本発明はまた、(36)臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ1722、1444、1250、1198、953、766、及び744cm−1付近にピークを有する4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸2−プロパノール和物の結晶(2−プロパノール和物晶)を提供し、この結晶は、(37)臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図18で示される吸収パターンを示す4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸2−プロパノール和物の結晶(2−プロパノール和物晶)である。
本発明の結晶形の具体例は、次のものを含む:
(38)4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の溶媒和物;
(39)4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の水和物;
(40)4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸のメタノール和物;
(41)4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸のエタノール和物;
(42)4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の1−プロパノール和物;及び
(43)4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の2−プロパノール和物。
本発明はまた、下記の方法を提供する:
(44)4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸と、酢酸、テトラヒドロフラン、メタノール、2−ブタノン、水、またはこれらより選ばれる2種以上の混合溶媒との溶液からの、冷却晶析によるB晶の製造方法;
(45)4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸と、酢酸、テトラヒドロフラン、メタノール、2−ブタノン、水、またはこれらより選ばれる2種以上の混合溶媒との溶液からの冷却晶析において、種晶として少量のB晶を添加するB晶の製造方法;
(46)4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸と、酢酸、テトラヒドロフラン、メタノール、2−ブタノン、水、またはこれらより選ばれる2種以上の混合溶媒との溶液からの冷却晶析において、種晶として少量のD晶を添加するD晶の製造方法;
(47)4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の酢酸溶液に、貧溶媒として水を添加して結晶化させることによるD晶の製造方法;
(48)4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の酢酸溶液に、貧溶媒として非極性炭化水素を添加して結晶化させることによるD晶の製造方法;
(49)非極性炭化水素がペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンまたはこれらより選ばれる2種以上の混合溶媒である請求項48に記載のD晶の製造方法;
(50)4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸のアルカリ金属塩と水と、テトラヒドロフラン、メタノール、2−ブタノン、またはこれらより選ばれる2種以上の混合溶媒との溶液に、約50℃以上を保ちながら酸を添加して中和晶析することによるB晶の製造方法;
(51)4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸のアルカリ金属塩と水と、テトラヒドロフラン、メタノール、2−ブタノン、またはこれらより選ばれる2種以上の混合溶媒との溶液に、約40℃以下を保ちながら酸を添加して中和晶析することによる水和物晶の製造方法;
(52)4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の水和物晶を乾燥することによるE晶の製造方法;
(53)4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸とメタノールを主成分とする溶媒との溶液からの、冷却晶析によるメタノール和物晶の製造方法;
(54)4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸のE晶、水和物晶、またはそれらの混合物に、メタノールを接触させることによるメタノール和物晶の製造方法;
(55)4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸とエタノールを主成分とする溶媒との溶液からの、冷却晶析によるエタノール和物晶の製造方法;
(56)4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸のE晶、水和物晶、またはそれらの混合物に、エタノールを接触させることによるメタノール和物晶の製造方法;
(57)4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸と1−プロパノールを主成分とする溶媒との溶液からの、冷却晶析による1−プロパノール和物晶の製造方法;
(58)4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸のE晶、水和物晶、またはそれらの混合物に、1−プロパノールを接触させることによる1−プロパノール和物晶の製造方法;
(59)4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸と2−プロパノールを主成分とする溶媒との溶液からの、冷却晶析による2−プロパノール和物晶の製造方法;
(60)4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸のE晶、水和物晶、またはそれらの混合物に、2−プロパノールを接触させることによる2−プロパノール和物晶の製造方法;及び
(61)4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸もしくはその溶媒和物の結晶、またはそれらより選ばれる2種以上の混合結晶を、酢酸、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、4−メチル−2−ペンタノン、2−ブタノン、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、水、またはこれらより選ばれる2種以上の混合溶媒に懸濁することによるD晶の製造方法。
本発明はまた、(62)前記(1)〜(37)のいずれか1項に記載の結晶またはそれらより選ばれる2種以上の混合物を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。
本発明はまた、(63)前記(1)〜(37)のいずれか1項に記載の結晶またはそれらより選ばれる2種以上の混合物を有効成分として含有するキマーゼ阻害剤を提供する。
本発明はまた、(64)前記(1)〜(37)のいずれか1項に記載の結晶またはそれらより選ばれる2種以上の混合物を有効成分として含有する炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患、又は骨・軟骨代謝疾患の予防剤及び/又は治療剤を提供する。
図2は、本発明のB晶のXRD図を示す。
図3は、本発明のD晶のXRD図を示す。
図4は、本発明のE晶のXRD図を示す。
図5は、本発明の水和物晶のXRD図を示す。
図6は、本発明のメタノール和物晶のXRD図を示す。
図7は、本発明のエタノール和物晶のXRD図を示す。
図8は、本発明の1−プロパノール晶のXRD図を示す。
図9は、本発明の2−プロパノール和物晶のXRD図を示す。
図10は、本発明のA晶のIR図を示す。
図11は、本発明のB晶のIR図を示す。
図12は、本発明のD晶のIR図を示す。
図13は、本発明のE晶のIR図を示す。
図14は、本発明の水和物晶のIR図を示す。
図15は、本発明のメタノール和物晶のIR図を示す。
図16は、本発明のエタノール和物晶のIR図を示す。
図17は、本発明の1−プロパノール晶のIR図を示す。
図18は、本発明の2−プロパノール和物晶のIR図を示す。
本発明のA晶は、粉末X線回折パターンが反射角度2θで表わしてほぼ9.0°、15.2°、16.4°、19.2°、20.6°、22.3°、及び22.6°である。さらに詳細には、表1で表された特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示す(図1参照)。表中の粉末X線回折パターン強度において、Imaxは各結晶の最も強度が強いピークの強度を示し、Iは各ピークの強度を表す。なお、粉末X線回折パターンの2θ値は、試料状態や測定条件によって、0.5°程度は変動しうる。粉末X線回折はデータの性質上、結晶の同一性認定においては、全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって、多少変わりうるものであるから、厳密に解されるべきではない。
本発明のB晶は、粉末X線回折パターンが反射角度2θで表わして、ほぼ14.1°、17.7°、18.6°、22.3°、23.5°、24.3°、及び26.2°であり、さらに詳細には表2で表された特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す(図2参照)。
本発明のD晶は、粉末X線回折パターンが反射角度2θで表わして、ほぼ11.4°、13.8°、16.7°、22.4°、23.9°、及び25.5°であり、さらに詳細には表3で表した特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す(図3参照)。
本発明のE晶は、粉末X線回折パターンが反射角度2θで表わして、ほぼ16.4°、16.8°、19.6°、20.4°、21.5°、22.6°、23.4°、及び24.1°であり、さらに詳細には表4で表した特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す(図4参照)。
本発明の水和物晶は、粉末X線回折パターンが反射角度2θで表わして、ほぼ10.3°、15.2°、15.8°、21.0°、23.1°、24.2°、及び25.1°であり、さらに詳細には表5で表した特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す(図5参照)。
本発明のメタノール和物晶は、粉末X線回折パターンが反射角度2θで表わして、ほぼ7.8°、12.4°、17.3°、25.0°、及び25.8°であり、さらに詳細には表6で表した特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す(図6参照)。
本発明のエタノール和物晶は、粉末X線回折パターンが反射角度2θで表わして、ほぼ7.8°、12.1°、17.2°、20.4°、20.6°、22.9°、24.4°、及び25.5°であり、さらに詳細には表7で表した特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す(図7参照)。
本発明の1−プロパノール和物晶は、粉末X線回折パターンが反射角度2θで表わして、ほぼ7.7°、12.1°、17.1°、20.5°、22.4°、及び25.0°であり、さらに詳細には表8で表した特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す(図8参照)。
本発明の2−プロパノール和物晶は、粉末X線回折パターンが反射角度2θで表わして、ほぼ7.8°、12.0°、17.1°、20.1°、20.6°、22.7°、24.0°、及び25.2°であり、さらに詳細には表9で表した特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す(図9参照)。
本発明のA晶は、赤外分光分析によれば、波数がほぼ1711、1442、1285、1252、1204、771、及び750cm−1にピークを有する(図10参照)。
本発明のB晶は、波数がほぼ1716、1701、1290、1252、1207、1151、768、及び743cm−1にピークを有する(図11参照)。
本発明のD晶は、波数がほぼ1703、1441、1383、1321、1245、1196、766、及び746cm−1にピークを有する(図12参照)。
本発明のE晶は、波数がほぼ1716、1286、1221、1196、1144、761、及び742cm−1にピークを有する(図13参照)。
本発明の水和物晶は、波数がほぼ1705、1310、1288、1248、1194、760、及び746cm−1にピークを有する(図14参照)。
本発明のメタノール和物晶は、波数がほぼ1728、1444、1250、1190、1038、764、及び748cm−1にピークを有する(図15参照)。
本発明のエタノール和物晶は、波数がほぼ1724、1444、1250、1194、1047、766、及び746cm−1にピークを有する(図16参照)。
本発明の1−プロパノール和物晶は、波数がほぼ1722、1444、1252、1195、974、764、及び744cm−1にピークを有する(図17参照)。
本発明の2−プロパノール和物晶は、波数がほぼ1722、1444、1250、1198、953、766、及び744cm−1にピークを有する(図18参照)。
なお、本発明の赤外分光分析による波数については、測定条件およびサンプルの状態等により、5cm−1程度は変動しうる。
本発明の結晶はそれぞれ、種々の製造方法で取得することができるが、その典型的な例を以下に示す。
なお、本発明の化合物、4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸は、WO00/03997号公報又はWO01/53291号公報に記載の方法などで合成できる。例えば、3−ブロモメチル−4−メチルベンゾチオフェンと4−(ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸メチルとを3級アミンなどのアルカリの存在下、トルエンなどの炭化水素溶媒中でカップリング反応させて(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸メチルを得る。これをテトラヒドロフラン溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液などで加水分解し、中和して(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸を得ることができる。
溶媒和物を除く4種の結晶の安定性は、高い順にD晶、B晶、A晶、E晶の順であり、溶媒への溶解度はこの順に低い。
A晶、B晶、及びD晶は種々の溶媒を用いた溶液からの冷却晶析法、または富溶媒溶液への貧溶媒添加法によって結晶化することができる。その溶媒としては、アセトン、アニソール、エタノール、ギ酸、ギ酸エチル、クメン、酢酸、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、酢酸メチル、ジエチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、1−ブタノール、2−ブタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、ヘプタン、1−ペンタノール、4−メチル−ペンタノン、2−ブタノン、3−メチル−1−ブタノール、2−メチル−1−プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、シクロヘキサン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、2−エトキシエタノール、ヘキサン、ペンタン、メタノール、2−エトキシメタノール、メチルシクロヘキサン、テトラリン、トルエン、キシレン、水、またはこれらより選ばれる2種以上の混合溶媒を挙げることができる。経済的観点や工業的観点からより好ましい溶媒としては、酢酸、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、4−メチル−2−ペンタノン、2−ブタノン、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、水、またはこれらより選ばれる2種以上の混合溶媒を挙げることができる。さらに好ましくは、酢酸、テトラヒドロフラン、メタノール、2−ブタノン、水、またはこれらより選ばれる2種以上の混合溶媒である。ただし、後に説明するように、アルコール和物が結晶化する可能性が高いことから、炭素数3以下のアルコール、すなわちメタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノールが主成分となることを避ける必要がある。
冷却晶析法や貧溶媒添加法によってA晶またはB晶を取得しようとする場合、原料として用いる4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸には、D晶が存在しないことが好ましい。D晶は溶媒への溶解性が非常に低いために、溶解に多量の溶媒や高い温度を必要とするだけでなく、溶解に時間がかかることでD晶の結晶化が進行したり、不溶物を熱時ろ過する際の溶液温度の急低下でD晶の結晶化が進行したりする。また、一旦結晶化したA晶、B晶のD晶への転移を促進するなどしてD晶が取得されることがある。
冷却晶析法や貧溶媒添加法によってA晶またはB晶を取得しようとする場合、原料として用いる4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の化学純度が重要である。合成過程で生じた副生物を多く含有する原料、例えばHPLC分析で約95%以下の純度を有する原料の場合にはA晶が優先的に、比較的純度の高い原料、例えばHPLC分析で約97%以上の純度を有する原料の場合にはB晶が優先的に結晶化する。比較的純度の高い原料は、合成時に副生物が多く生じないように調整したり、カラムクロマトグラフィー等による精製等で得ることができる。
冷却晶析法や貧溶媒添加法によって、A晶、B晶、又はD晶を取得しようとする場合、溶液の温度に特に限定はないが、40℃以上で使用溶媒の沸点以下が好ましい。溶媒量は特に限定されないが、5〜100倍量が好ましく、50倍量以下がより好ましく、さらには20倍量以下が好ましい。ここで1倍量とは、1gの原料に対して1mLの溶媒量をいう。溶媒量を少なくする目的で好ましく用いられる溶解性の高い溶媒としては、酢酸、テトラヒドロフランなどを挙げることができる。
A晶、B晶、又はD晶を冷却晶析法で取得しようとする場合、目的の結晶と同じ結晶形の種晶を添加することが有効である。その量は通常、原料の0.01%から20%程度、好ましくは0.1%から10%の範囲であり、あらかじめ粉砕しておくことが好ましい。添加する際の溶液温度は、取得しようとする結晶の過飽和領域であることが必要である。
A晶、B晶、又はD晶の結晶化が開始した後の撹拌条件、冷却パターン、濾別までの時間は特に限定されないが、それらの条件が結晶の収率、化学純度、粒子径、粒度分布などに影響することがあるので、目的に応じて組み合わせて設定することが好ましい。濾取は通常の方法、例えば自然濾過、加圧濾過、減圧濾過、または遠心分離を用いることができる。乾燥は通常の方法、例えば自然乾燥、減圧乾燥、加熱乾燥、減圧加熱乾燥を用いることができる。
D晶は、4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の酢酸溶液に、水もしくは非極性炭化水素を貧溶媒として添加することで取得することができる。非極性炭化水素としてはペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、またはこれらより選ばれる2種以上の混合溶媒が挙げられる。貧溶媒を添加する際の酢酸溶液の温度が高いほど、酢酸量を少なくでき、収率の向上につながるので好ましいが、酢酸量に対して貧溶媒量が少ないと、冷却晶析状態となってD晶を結晶化できない場合がある。溶液温度にもよるが、貧溶媒量は酢酸量の半分以上、できれば同量以上が好ましい。
B晶は、(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸のアルカリ金属塩と水と、テトラヒドロフラン、メタノール、2−ブタノンまたはこれらより選ばれる2種以上の混合溶媒との溶液に、40℃以上を保ちながら酸を添加して中和晶析することでも取得できる。アルカリ金属としてはナトリウムもしくはカリウムが好ましい。アルカリ金属塩は、(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸にアルカリを作用させるか、(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸と低級アルコールとのエステルを加水分解することで得られる。その水性溶液には、テトラヒドロフラン、メタノール、2−ブタノンなどの有機溶媒が含まれていてよい。アルカリ金属塩に対する水の量は、共存する有機溶媒の種類と量にもよるが、中和温度において溶液状態となるように、アルカリ金属塩の1倍量から10倍量、好ましくは2倍量から5倍量である。中和に用いる酸としては、たとえば硫酸や塩酸などの強酸は(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の強酸塩を形成して結晶化することがあるので、酢酸などの有機酸が好ましく用いられる。
ここで、中和を完了するあいだの塩の溶液温度が高い場合、好ましくは約50℃以上であればB晶が結晶化し、低い場合、好ましくは約40℃以下であれば水和物晶が結晶化する。酢酸は富溶媒でもあるので、中和に必要な量以上に酢酸を添加した場合には、目的とする結晶が得られないことがあるので注意を要する。
E晶は水和物晶を乾燥することで取得できる。乾燥は通常の方法、例えば自然乾燥、減圧乾燥、加熱乾燥、減圧加熱乾燥を用いることができるが、乾燥時間を短くするために、減圧乾燥もしくは減圧加熱乾燥が好ましく用いられる。乾燥の途中においては、水和物晶とE晶との混合物として存在している。
したがって水和物晶を取得したい場合には、付着水だけが留去されるよう、室温において減圧で短時間に乾燥するなどゆるやかな乾燥条件を選ぶ必要がある。
メタノール和物晶、エタノール和物晶、1−プロパノール和物晶、2−プロパノール和物晶は、それらのアルコールを主成分とする溶媒の溶液からの冷却晶析によって取得することができる。溶媒としてはアルコール単独溶媒が最も好ましいが、他のアルコール以外の溶媒であれば別な溶媒が含まれてもよい。炭素数4以上のアルコールは、対応するアルコール和物が見出されていない。
さらに、メタノール和物晶、エタノール和物晶、1−プロパノール和物晶、2−プロパノール和物晶は、E晶、水和物晶またはそれらの混合物に、対応するアルコールを接触させることでも取得することができる。具体的には、E晶、水和物晶またはそれらの混合物をアルコールに懸濁して撹拌する方法や、E晶、水和物晶またはそれらの混合物を充填したものにアルコールを通過させる方法などを挙げることができる。
D晶は安定な結晶なので、A晶、B晶、E晶、水和物晶、アルコール和物晶、またはそれらより選ばれる2種以上の混合結晶である他の結晶を溶媒に懸濁し、D晶に転移(溶媒媒介転移)させて製造することもできる。
他の結晶からD晶への溶媒媒介転移に用いる溶媒としては、アセトン、アニソール、エタノール、ギ酸、ギ酸エチル、クメン、酢酸、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、酢酸メチル、ジエチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、1−ブタノール、2−ブタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、ヘプタン、1−ペンタノール、4−メチル−2−ペンタノン、2−ブタノン、3−メチル−1−ブタノール、2−メチル−1−プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、シクロヘキサン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、2−エトキシエタノール、ヘキサン、ペンタン、メタノール、2−エトキシメタノール、メチルシクロヘキサン、テトラリン、トルエン、キシレン、水、またはこれらより選ばれる2種以上の混合溶媒を挙げることができる。さらに、経済的観点や工業的観点から好ましい溶媒としては、酢酸、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、4−メチル−2−ペンタノン、2−ブタノン、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、水、またはこれらより選ばれる2種以上の混合溶媒を挙げることができる。混合溶媒を用いる場合は、溶媒が相溶している状態で転移させるのが好ましい。
他の結晶からD晶への溶媒媒介転移にかかる時間を短縮するためには、種晶としてD晶を添加することが有効である。その量は通常、転移させる他の結晶の0.01%から20%程度、好ましくは0.1%から10%の範囲であり、あらかじめ粉砕しておくことが好ましい。種晶はあらかじめ原料に混ぜておいてもよいし、後から懸濁液に添加してもよい。
他の結晶からD晶への溶媒媒介転移時の温度は、高いほど転移速度は増加するが、4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の分解を避けるため、100℃以下に抑えることが好ましい。
転移させるときの溶媒量は、転移させる温度において懸濁状態であるように設定する必要があり、通常、転移させる他の結晶の2倍量から100倍量であり、好ましくは50倍量以下、さらに好ましくは20倍量以下である。溶媒量が多くて4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の溶解量が相対的に多い場合、析出している結晶がすべてD晶に転移していても、濾過温度までの冷却過程でD晶以外の結晶が析出する可能性があるが、冷却速度を遅くすることでD晶を析出させることができる。
以上の点を考慮して、転移温度、溶媒量、冷却速度を適切に組み合わせることで、D晶を取得することができる。また、転移速度が増加するので撹拌することが好ましい。
2種以上の結晶の混合物を目的物とする場合、それぞれの結晶を製造して混合するだけでなく、混合物を一度に製造することもできる。ただし、目標とする混合比率の混合物を得るためには、詳細な事前検討にもとづいて条件設定を行う必要がある。混合比率の定量については、結晶の組合せや比率にもよるが、粉末X線回折パターンや赤外吸収スペクトル、熱分析などの分析手法によって算出できる場合もある。その場合、混合比率の逐次モニターをすることができるという点で、製造方法として溶媒媒介転移であれば比較的容易といえる。
本発明のそれぞれの結晶は、特徴的な粉末X線回折パターンや赤外吸収スペクトルによって他の結晶形と区別できるが、他の結晶形の混入率という点について言及するものではない。特定の結晶を単独で得る場合、少なくとも、これらのパターンやスペクトルによって検出できない程度の混入であれば許容される。また、医薬としてそれぞれ特定の結晶を原体として使用する場合、他結晶の含有を許容しない趣旨でも無い。
本発明のそれぞれの結晶は、いずれも医薬の有効成分として用いることができる。また、単独の結晶のみならず、2種以上の混合物で用いることができる。
本発明において、4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸又はその溶媒和物の結晶を得ることにより、結晶でないものに比べ、製造時の取り扱いや再現性、安定性、また、保存安定性などが有利となる。
特に、D晶は、製造時の再現性や安定性、保存安定性が優れる安定晶として好ましく用いられる。また、A晶、B晶、E晶、水和物晶、メタノール和物晶、エタノール和物晶、1−プロパノール和物晶、及び2−プロパノール和物晶も、結晶ゆえに取り扱いが容易で、精製や乾燥の効果が得やすく、保存安定性がよく、また、D晶への転移の原料(製造中間物)として有用である。さらに、A晶、E晶および水和物は溶媒への溶解性が高く、比較的吸収性に優れる。B晶は準安定晶ゆえ、製造時の再現性や安定性、保存安定性に優れ、D晶への転移の原料(製造中間物)としてとくに有用である。
本発明の4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸もしくはその溶媒和物の各結晶は、製薬学的に許容される担体とともに医薬組成物として、該医薬組成物を種々の剤型に成型して経口あるいは非経口によって投与することができる。非経口投与としては、例えば、静脈、皮下、筋肉、経皮、直腸、経鼻、点眼内への投与が挙げられる。
該医薬組成物の剤型としては、以下のようなものが挙げられる。例えば、経口投与剤の場合は、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、カプセル剤等の剤型が挙げられる。ここで、錠剤の成型方法としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤等の製薬学的に許容される担体を用いて通常の方法により成型することができる。丸剤、顆粒剤、散剤も錠剤の場合と同様に賦形剤等を用いて通常の方法により成型することができる。液剤、懸濁剤、シロップ剤の成型方法は、グリセリンエステル類、アルコール類、水、植物油等を用いて通常の方法により成型することができる。カプセル剤の成型方法は、顆粒剤、散剤、あるいは液剤等を、ゼラチン等のカプセルに充填することによって成型することができる。非経口投与剤のうち、静脈、皮下、筋肉内投与の場合には、注射剤として投与することができる。注射剤としては、本発明の4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の結晶を、例えば生理食塩水等水溶性液剤に溶解する場合、あるいは、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油等の有機エステルからなる非水溶性液剤に溶解する場合等が挙げられる。経皮投与の場合には、例えば軟膏剤、クリーム剤等の剤型として用いることができる。軟膏剤は、本発明の結晶を油脂類、ワセリン等と混合して用いて、クリーム剤は安息香酸誘導体を乳化剤と混合して成型することができる。直腸投与の場合には、ゼラチンソフトカプセル等を用いて坐剤とすることができる。経鼻投与の場合には、液状又は粉末状の組成物からなる製剤として用いることができる。液状剤の基剤としては、水、食塩水、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液等が用いられ、更に、酸化防止剤、安定剤、保存剤、粘性付与剤などを含んでいてもよい。粉末状剤の基剤としては、例えば、水易溶性のポリアクリル酸塩類、セルロース低級アルキルエーテル類、ポリエチレングリコールポリビニルピロリドン、アミロース、プルラン等の水吸収性のもの、あるいは、例えば、セルロース類、澱粉類、タンパク類、ガム類、架橋ビニル重合体類等の水難溶性ものが挙げられ、水吸収性のものが好ましい。また、これらを混合して用いてもよい。さらに粉末状剤には、酸化防止剤、着色剤、保存剤、防腐剤、矯腐剤等を添加してもよい。かかる液状剤、粉末状剤は、例えばスプレー器具等を用いて投与することができる。点眼内投与の場合は、水性あるいは非水性の点眼剤として使用することができる。水性点眼剤としては、溶剤に滅菌精製水、生理食塩水等を用いることができる。溶剤として滅菌精製水のみを用いた場合、高分子増粘剤等の懸濁剤を加えて水性懸濁点眼液として用いることができる。非水性点眼剤としては、溶剤に注射用非水性溶剤を用いることができ、非水性懸濁点眼液として用いることができる。点眼剤以外の方法で眼に投与する場合としては、眼軟膏剤、塗布液剤、散布剤、インサート剤等の剤型とすることができる。また、鼻、口等から吸入する場合においては、本発明の4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の各結晶と一般的に用いられる製薬賦形剤との溶液又は懸濁液として、例えば、吸入用エアゾルスプレー等を用いて吸入される。また、乾燥粉末状とした本発明の4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の各結晶を、肺と直接接触させる吸入器等を用いて投与することができる。これら種々の製剤には、必要に応じて、等張化剤、保存剤、防腐剤、湿潤剤、緩衝剤、乳化剤、分散剤、安定剤等の製薬学的の許容される担体を添加することができる。また、これら種々の製剤には、必要に応じて、殺菌剤の配合、バクテリア保留フィルターを用いた濾過、加熱、照射等の処置を行い無菌化することができる。あるいは、無菌の固形製剤を製造し、使用直前に適当な無菌溶液に溶解あるいは懸濁して使用することもできる。
本発明の4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の結晶の投与量は、疾患の種類、投与経路、患者の症状、年齢、性別、体重等により異なるが、一般的に、経口投与では1〜500mg/日/人程度であり、好ましくは10〜300mg/日/人である。静脈、皮下、筋肉、経皮、直腸、経鼻、点眼、吸入等の非経口的投与では、0.1〜100mg/日/人程度であり、好ましくは0.3〜30mg/日/人である。
また、本発明の4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の結晶を予防剤として用いる場合には、各症状に応じて、予め公知の方法に従い投与することができる。
本発明の予防剤及び/又は治療剤の対象疾患としては、気管支喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹等の炎症/アレルギー疾患;硬化性血管病変、血管内狭窄、末梢循環障害、腎不全、心不全等の循環器疾患;リウマチ、変形性関節症等の骨/軟骨代謝疾患が挙げられる。
本発明の結晶の分析は以下の条件で実施した。
粉末X線回折パターン測定条件
機器:RIGAKU ROTAFLEX RU300(粉末X線回折測定装置)
X−ray source:Cu−Kα(λ=1.5418Å)、50kV−200mA
Slit:DS1°−SS1°−RS0.15mm−graphite monochrometer−0.45mm
Method:2θ−θスキャン、0.05step/1秒、スキャン範囲5〜80°
赤外吸収スペクトル測定条件
機器:HORIBA FT−270
臭化カリウム法に従って、FT−IR(Resolution:4、SCAN:40、Gain:AUTO)で測定した。
示差走査熱量測定(DSC)条件
機器:島津
示差走査カロリメーター:DSC−50
熱分析システム:TA−50
Reference:empty
Scan speed:10℃/分
Sampling:0.5秒
Upper limit:230℃
Lower limit:30℃
雰囲気:窒素
サンプルパン:アルミニウム(密封)
試料量:1〜3mg
なお、本発明のそれぞれの結晶はDSCによっても特定が可能であるが、DSCの値については、測定条件およびサンプル条件により変化することがあり、実施例に示すDSCの値が絶対的な数値としては特定できない。
実施例1.4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イ ル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸のA晶 の製造
4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸(HPLC分析で純度93%)の10gに、50mLの酢酸ブチルを加え、オイルバス中で加熱還流し、不溶物を熱時ろ過で除いた。再び加熱還流して溶解を確認し、オイルバス中で撹拌しながら、およそ40℃/時の速度で冷却した。内温約90℃で結晶化し始めた。20℃まで冷却して結晶を濾取し、60℃で4時間減圧乾燥した。得られた結晶はXRD及びIRよりA晶とわかった。収率75%。DSCでの融解ピークトップは160℃であった。
実施例2.4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イ ル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸のB晶 の製造
カラムクロマトグラフィーで精製した4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸(HPLC分析で純度99%)の10gに、100mLの酢酸ブチルを加え、オイルバス中で加熱還流し、不溶物を熱時ろ過で除いた。再び加熱還流して溶解を確認し、オイルバス中で撹拌しながら、およそ20℃/時の速度で冷却した。内温約100℃で結晶化し始めた。室温まで冷却して結晶を濾取し、60℃で4時間減圧乾燥した。得られた結晶はXRD及びIRよりB晶とわかった。収率70%。DSCでの融解ピークトップは160℃であった。
実施例3.4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イ ル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸のB晶 の製造
4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の10gに酢酸60mL、2−ブタノン60mLを加え、オイルバス中で加熱して内温90℃で溶解し、不溶物を熱時ろ過で除いた。再び加熱して内温80℃で溶解を確認し、オイルバス中で撹拌しながら、およそ20℃/時の速度で冷却した。内温約40℃で結晶化し始めた。0℃まで冷却し、結晶を濾取して80℃で4時間減圧乾燥した。得られた結晶はXRD及びIRよりB晶とわかった。収率65%。DSCでの融解ピークトップは161℃であった。
実施例4.4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イ ル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸のB晶 の製造
4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の10gに酢酸60mL、2−ブタノン60mLを加え、オイルバス中で加熱して内温90℃で溶解し、不溶物を熱時ろ過で除いた。再び加熱して内温80℃で溶解を確認し、オイルバス中で撹拌しながら冷却し、内温40℃において、4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸のB晶10mgを添加して結晶化を進行させた。およそ20℃/時の速度で0℃まで冷却し、結晶を濾取して60℃で4時間減圧乾燥した。得られた結晶はXRD及びIRよりB晶とわかった。収率85%。DSCでの融解ピークトップは159℃であった。
実施例5.4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イ ル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸のD晶 の製造
4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の10gに酢酸60mL、2−ブタノン60mLを加え、オイルバス中で加熱して内温90℃で溶解し、不溶物を熱時ろ過で除いた。再び加熱して内温80℃で溶解を確認し、オイルバス中で撹拌しながら冷却し、内温50℃において、4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸のD晶10mgを添加して結晶化を進行させた。およそ20℃/時の速度で0℃まで冷却し、結晶を濾取して60℃で4時間減圧乾燥した。得られた結晶はXRD及びIRよりD晶とわかった。収率85%。DSCでの融解ピークトップは180℃であった。
実施例6.4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イ ル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸のD晶 の製造
4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の10gに酢酸60mLを加え、オイルバス中で加熱して内温95℃で溶解し、不溶物を熱時ろ過で除いた。再び加熱して内温90℃で溶解を確認し、オイルバス中で撹拌しながら冷却し、内温60℃において、水60mLを添加して結晶化させた。およそ40℃/時の速度で20℃まで冷却し、結晶を濾取して60℃で4時間減圧乾燥した。得られた結晶はXRD及びIRよりD晶とわかった。収率90%。DSCでの融解ピークトップは178℃であった。
実施例7.4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イ ル)−メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸のB晶 の製造
4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸のメチルエステル10gにテトラヒドロフラン20mL、1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液50mLを加え、オイルバス中で加熱して内温60℃で加水分解反応を行った。不溶物を熱時ろ過で除いた後、内温60℃を維持しながら酢酸5mLを加えた。オイルバス中で撹拌しながら、およそ40℃/時の速度で20℃まで冷却し、結晶を濾取して80℃で4時間減圧乾燥した。得られた結晶はXRD及びIRよりB晶とわかった。収率95%。DSCでの融解ピークトップは160℃であった。
実施例8.4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イ ル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の水和 物晶の製造
4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸のメチルエステル10gにテトラヒドロフラン20mL、1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液50mLを加え、オイルバス中で加熱して内温40℃で加水分解反応を行った。不溶物を熱時ろ過で除いた後、内温30℃を維持しながら酢酸5mLを加えた。オイルバス中で撹拌しながら、およそ40℃/時の速度で室温まで冷却し、結晶を濾取して20℃で1時間減圧乾燥した。得られた結晶はXRD及びIRより水和物晶とわかった。収率92%。DSCでの融解ピークトップは158℃であった。
実施例9.4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イ ル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸のE晶 の製造
実施例8で得られた4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の水和物晶5gをシャーレに採り、80℃で8時間減圧乾燥した。得られた結晶はXRD及びIRよりE晶とわかった。DSCでの融解ピークトップは159℃であった。
実施例10.4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3− イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸のメ タノール和物晶の製造
4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸5gにメタノール100mLを加え、オイルバス中で加熱還流して溶解し、不溶物を熱時ろ過で除いた。再び加熱還流して溶解を確認し、オイルバス中で撹拌しながら、およそ20℃/時の速度で冷却した。内温約30℃で結晶化し始めた。さらに0℃まで冷却し、結晶を濾取して20℃で1時間減圧乾燥した。得られた結晶はXRD及びIRよりメタノール和物晶であった。収率60%。
実施例11.4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3− イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸のメ タノール和物晶の製造
実施例9で得られた4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸のE晶2gにメタノール10mLを加えて懸濁させ、20℃で1時間撹拌した。結晶を濾取して20℃で1時間減圧乾燥した。得られた結晶はXRD及びIRよりメタノール和物晶であった。収率90%。
実施例12.4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3− イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸のエ タノール和物晶の製造
4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸5gにエタノール90mL、酢酸ブチル10mLを加え、オイルバス中で加熱還流して溶解し、不溶物を熱時ろ過で除いた。再び加熱還流して溶解を確認し、オイルバス中で撹拌しながら、およそ20℃/時の速度で冷却した。内温約40℃で結晶化し始めた。さらに0℃まで冷却し、結晶を濾取して20℃で1時間減圧乾燥した。得られた結晶はXRD及びIRよりエタノール和物晶であった。収率72%。
実施例13.4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3− イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸のエ タノール和物晶の製造
実施例8で得られた4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の水和物晶2gにエタノール10mLを加えて懸濁させ、30℃で5時間撹拌した。結晶を濾取して20℃で1時間減圧乾燥した。得られた結晶はXRD及びIRよりエタノール和物晶であった。収率88%。
実施例14.4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3− イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の−1 −プロパノール和物晶の製造
4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸5gに1−プロパノール80mL、2−ブタノン20mLを加え、オイルバス中で加熱還流して溶解し、不溶物を熱時ろ過で除いた。再び加熱還流して溶解を確認し、オイルバス中で撹拌しながら、およそ20℃/時の速度で冷却した。内温約40℃で結晶化し始めた。さらに0℃まで冷却し、結晶を濾取して20℃で1時間減圧乾燥した。得られた結晶はXRD及びIRより1−プロパノール和物晶であった。収率76%。
実施例15.4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3− イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の1 −プロパノール和物晶の製造
実施例8で得られた4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の水和物晶2gに1−プロパノール9mL、水1mLを加えて懸濁させ、30℃で8時間撹拌した。結晶を濾取して30℃で1時間減圧乾燥した。得られた結晶はXRD及びIRより1−プロパノール和物晶であった。収率91%。
実施例16.4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3− イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の2 −プロパノール和物晶の製造
4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸5gに2−プロパノール90mL、水10mLを加え、オイルバス中で加熱還流して溶解し、不溶物を熱時ろ過で除いた。再び加熱還流して溶解を確認し、オイルバス中で撹拌しながら、およそ20℃/時の速度で冷却した。内温約50℃で結晶化し始めた。さらに0℃まで冷却し、結晶を濾取して30℃で1時間減圧乾燥した。得られた結晶はXRD及びIRより2−プロパノール和物晶であった。収率82%。
実施例17.4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3− イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の2 −プロパノール和物晶の製造
実施例9で得られた4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸のE晶2gに2−プロパノール8mL、2−ブタノン2mLを加えて懸濁させ、30℃で8時間撹拌した。結晶を濾取して30℃で1時間減圧乾燥した。得られた結晶はXRD及びIRより2−プロパノール和物晶であった。収率90%。
実施例18.4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3− イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸のB 晶を転移させることによるD晶の製造
4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸のB晶10gとD晶100mgとを2−ブタノン120mLに懸濁させ、オイルバス中75℃にて24時間撹拌した。オイルバス中で撹拌しながら、およそ10℃/時の速度で20℃まで冷却し、結晶を濾取して60℃で4時間減圧乾燥した。得られた結晶はXRD及びIRのデータよりD晶であった。収率90%。DSCでの融解ピークトップは184℃であった。
Claims (64)
- 4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸又はその溶媒和物の結晶。
- 反射角度2θで表わして、ほぼ9.0°、15.2°、16.4°、19.2°、20.6°、22.3°、及び22.6°付近に特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の結晶(A晶)。
- ほぼ図1で示される粉末X線回折パターンを示す4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の結晶(A晶)。
- 反射角度2θで表わして、ほぼ14.1°、17.7°、18.6°、22.3°、23.5°、24.3°、及び26.2°付近に特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の結晶(B晶)。
- ほぼ図2で示される粉末X線回折パターンを示す4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の結晶(B晶)。
- 反射角度2θで表わして、ほぼ11.4°、13.8°、16.7°、22.4°、23.9°、及び25.5°付近に特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の結晶(D晶)。
- ほぼ図3で示される粉末X線回折パターンを示す4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の結晶(D晶)。
- 反射角度2θで表わして、ほぼ16.4°、16.8°、19.6°、20.4°、21.5°、22.6°、23.4°、及び24.1°付近に特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の結晶(E晶)。
- ほぼ図4で示される粉末X線回折パターンを示す4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の結晶(E晶)。
- 反射角度2θで表わして、ほぼ10.3°、15.2°、15.8°、21.0°、23.1°、24.2°、及び25.1°付近に特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸水和物の結晶(水和物晶)。
- ほぼ図5で示される粉末X線回折パターンを示す4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸水和物の結晶(水和物晶)。
- 反射角度2θで表わして、ほぼ7.8°、12.4°、17.3°、25.0°、及び25.8°付近に特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸メタノール和物の結晶(メタノール和物晶)。
- ほぼ図6で示される粉末X線回折パターンを示す4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸メタノール和物の結晶(メタノール和物晶)。
- 反射角度2θで表わして、ほぼ7.8°、12.1°、17.2°、20.4°、20.6°、22.9°、24.4°、及び25.5°付近に特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸エタノール和物の結晶(エタノール和物晶)。
- ほぼ図7で示される粉末X線回折パターンを示す4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸エタノール和物の結晶(エタノール和物晶)。
- 反射角度2θで表わして、ほぼ7.7°、12.1°、17.1°、20.5°、22.4°、及び25.0°付近に特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸1−プロパノール和物の結晶(1−プロパノール和物晶)。
- ほぼ図8で示される粉末X線回折パターンを示す4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸1−プロパノール和物の結晶(1−プロパノール和物晶)。
- 反射角度2θで表わして、ほぼ7.8°、12.0°、17.1°、20.1°、20.6°、22.7°、24.0°、及び25.2°付近に特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸2−プロパノール和物の結晶(2−プロパノール和物晶)。
- ほぼ図9で示される粉末X線回折パターンを示す4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸2−プロパノール和物の結晶(2−プロパノール和物晶)。
- 臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ1711、1442、1285、1252、1204、771、及び750cm−1付近にピークを有する4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の結晶(A晶)。
- 臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図10で示される吸収パターンを示す4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の結晶(A晶)。
- 臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ1716、1701、1290、1252、1207、1151、768、及び743cm−1にピークを有する4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の結晶(B晶)。
- 臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図11で示される吸収パターンを示す4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の結晶(B晶)。
- 臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ1703、1441、1383、1321、1245、1196、766、及び746cm−1付近にピークを有する4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の結晶(D晶)。
- 臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図12で示される吸収パターンを示す4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の結晶(D晶)。
- 臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ1716、1286、1221、1196、1144、761、及び742cm−1付近にピークを有する4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の結晶(E晶)。
- 臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図13で示される吸収パターンを示す4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の結晶(E晶)。
- 臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ1705、1310、1288、1248、1194、760、及び746cm−1付近にピークを有する4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸水和物の結晶(水和物晶)。
- 臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図14で示される吸収パターンを示す4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸水和物の結晶(水和物晶)。
- 臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ1728、1444、1250、1190、1038、764、及び748cm−1付近にピークを有する4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸メタノール和物の結晶(メタノール和物晶)。
- 臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図15で示される吸収パターンを示す4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸メタノール和物の結晶(メタノール和物晶)。
- 臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ1724、1444、1250、1194、1047、766、及び746cm−1付近にピークを有する4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸エタノール和物の結晶(エタノール和物晶)。
- 臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図16で示される吸収パターンを示す4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸エタノール和物の結晶(エタノール和物晶)。
- 臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ1722、1444、1252、1195、974、764、及び744cm−1付近にピークを有する4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸1−プロパノール和物の結晶(1−プロパノール和物晶)。
- 臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図17で示される吸収パターンを示す4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸1−プロパノール和物の結晶(1−プロパノール和物晶)。
- 臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ1722、1444、1250、1198、953、766、及び744cm−1付近にピークを有する4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸2−プロパノール和物の結晶(2−プロパノール和物晶)。
- 臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図18で示される吸収パターンを示す4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸2−プロパノール和物の結晶(2−プロパノール和物晶)。
- 4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の溶媒和物。
- 4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の水和物。
- 4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸のメタノール和物。
- 4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸のエタノール和物。
- 4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の1−プロパノール和物。
- 4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の2−プロパノール和物。
- 4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸と、酢酸、テトラヒドロフラン、メタノール、2−ブタノン、水、またはこれらより選ばれる2種以上の混合溶媒との溶液からの、冷却晶析によるB晶の製造方法。
- 4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸と、酢酸、テトラヒドロフラン、メタノール、2−ブタノン、水、またはこれらより選ばれる2種以上の混合溶媒との溶液からの冷却晶析において、種晶として少量のB晶を添加するB晶の製造方法。
- 4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸と、酢酸、テトラヒドロフラン、メタノール、2−ブタノン、水、またはこれらより選ばれる2種以上の混合溶媒との溶液からの冷却晶析において、種晶として少量のD晶を添加するD晶の製造方法。
- 4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の酢酸溶液に、貧溶媒として水を添加して結晶化させることによるD晶の製造方法。
- 4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の酢酸溶液に、貧溶媒として非極性炭化水素を添加して結晶化させることによるD晶の製造方法。
- 非極性炭化水素がペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンまたはこれらより選ばれる2種以上の混合溶媒である請求項48に記載のD晶の製造方法。
- 4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸のアルカリ金属塩と水と、テトラヒドロフラン、メタノール、2−ブタノン、またはこれらより選ばれる2種以上の混合溶媒との溶液に、約50℃以上を保ちながら酸を添加して中和晶析することによるB晶の製造方法。
- 4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸のアルカリ金属塩と水と、テトラヒドロフラン、メタノール、2−ブタノン、またはこれらより選ばれる2種以上の混合溶媒との溶液に、約40℃以下を保ちながら酸を添加して中和晶析することによる水和物晶の製造方法。
- 4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸の水和物晶を乾燥することによるE晶の製造方法。
- 4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸とメタノールを主成分とする溶媒との溶液からの、冷却晶析によるメタノール和物晶の製造方法。
- 4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸のE晶、水和物晶、またはそれらの混合物に、メタノールを接触させることによるメタノール和物晶の製造方法。
- 4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸とエタノールを主成分とする溶媒との溶液からの、冷却晶析によるエタノール和物晶の製造方法。
- 4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸のE晶、水和物晶、またはそれらの混合物に、エタノールを接触させることによるメタノール和物晶の製造方法。
- 4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸と1−プロパノールを主成分とする溶媒との溶液からの、冷却晶析による1−プロパノール和物晶の製造方法。
- 4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸のE晶、水和物晶、またはそれらの混合物に、1−プロパノールを接触させることによる1−プロパノール和物晶の製造方法。
- 4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸と2−プロパノールを主成分とする溶媒との溶液からの、冷却晶析による2−プロパノール和物晶の製造方法。
- 4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸のE晶、水和物晶、またはそれらの混合物に、2−プロパノールを接触させることによる2−プロパノール和物晶の製造方法。
- 4−(1−((4−メチルベンゾチオフェン−3−イル)メチル)ベンズイミダゾール−2−イルチオ)ブタン酸もしくはその溶媒和物の結晶、またはそれらより選ばれる2種以上の混合結晶を、酢酸、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、4−メチル−2−ペンタノン、2−ブタノン、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、水、またはこれらより選ばれる2種以上の混合溶媒に懸濁することによるD晶の製造方法。
- 請求項1〜37のいずれか1項に記載の結晶またはそれらより選ばれる2種以上の混合物を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1〜37のいずれか1項に記載の結晶またはそれらより選ばれる2種以上の混合物を有効成分として含有するキマーゼ阻害剤。
- 請求項1〜37のいずれか1項に記載の結晶またはそれらより選ばれる2種以上の混合物を有効成分として含有する炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患、又は骨・軟骨代謝疾患の予防剤及び/又は治療剤。
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