JP2003515582A - （ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸の結晶形 - Google Patents

（ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸の結晶形

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JP2003515582A JP2001541858A JP2001541858A JP2003515582A JP 2003515582 A JP2003515582 A JP 2003515582A JP 2001541858 A JP2001541858 A JP 2001541858A JP 2001541858 A JP2001541858 A JP 2001541858A JP 2003515582 A JP2003515582 A JP 2003515582A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は式Ｉに示される、化合物（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸の新規な結晶形、若しくはその薬学的に許容される塩、或いはその溶媒和物に関する。本発明はまた、１つ又はそれ以上の代謝異常、特にインシュリン抵抗性症候群、を治療する方法、並びに、その化合物の結晶形、若しくはその薬学的に許容される塩、或いはその溶媒和物の、該代謝異常の１つ又はそれ以上における治療上の使用のための薬剤の製造における使用に関する。本発明はさらに、本化合物の結晶形、若しくはその薬学的に許容される塩、或いはその溶媒和物の製造過程と共に、本化合物の結晶形、若しくはその薬学的に許容される塩、或いはその溶媒和物を活性成分として含む医薬組成物に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、以下の式Ｉ；
【０００２】
【化２】
【０００３】 に示される、化合物（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスル
ホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸の結晶形、若しくは
その薬学的に許容される塩、或いはその溶媒和物に関する。本発明はまた、１つ
又はそれ以上の代謝異常状態、特にインシュリン抵抗性症候群に関するそれらの
もの、を治療する方法、並びに、その化合物の結晶形、若しくはその薬学的に許
容される塩、或いはその溶媒和物の、１つ又はそれ以上の該代謝異常における治
療上の使用のための薬剤の製造における使用に関する。
【０００４】 本発明はさらに、本化合物の結晶形、若しくはその薬学的に許容される塩、或
いはその溶媒和物の製造工程と共に、本化合物の結晶形、若しくはその薬学的に
許容される塩、或いはその溶媒和物を活性成分として含む医薬組成物に関する。
【０００５】 薬剤組成物の製剤において、薬剤物質が簡便に処理かつ加工されうる形態をと
ることは重要である。これは、商業的に実行可能な製造過程を得るという観点か
らだけでなく、活性化合物を含む医薬組成物の、それに続く製造の点からもまた
重要である。
【０００６】 化学的安定性、固体状態での安定性、及び活性成分の貯蔵寿命も又大変重要な
因子である。薬剤物質、及びそれを含む組成物は、適当な期間にわたって、活性
成分の物理化学的特性（例えばその化学組成、濃度、吸湿性及び溶解度）の重要
な変化を示さずに、効果的に貯蔵されうることが当然可能であるべきである。
【０００７】 さらに、薬剤を可能な限り化学的に純度の高い形で供給することができること
が重要である。 アモルファス物質はこの点において重要な問題を提示することがありうる。例
えば、その様な物質は典型的には処理かつ調合することが結晶物質より難しく、
信頼できる溶解度を供給せず、しばしば、不安定かつ化学的に不純であることが
見いだされている。
【０００８】 当業者は、もし薬剤が安定な結晶形でたやすく得られることが可能であれば、
該問題が解決されることが可能であることを、理解するであろう。 このように、商業的に価値があり、かつ医薬的に許容である薬物組成物の製造
において、可能である限り、物質的に結晶でかつ安定な形で薬物を供給すること
が望ましい。
【０００９】 しかしながら、この目標はいつも達成可能ではないことに、特に注目するべき
である。それどころか、典型的には、分子構造のみからある化合物がどのような
結晶化挙動をするかを予測することは可能ではなく、これは通常経験によっての
み決定される。
【００１０】 上記化合物はインスリン抵抗性症候群（ＩＲＳ）の治療的使用を目的としてお
り、それは、インスリン過剰血症、２型糖尿病に成りうる人、動脈性高血圧症、
中心性（内臓）脂胖症、ＶＬＤ（超低分子リポ蛋白）濃度の上昇及びＨＤＬ（高
分子リポ蛋白）濃度の減少によって典型的に特徴づけられるリポ蛋白レベル障害
として観察される脂血症異常（ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ）、及びフィブリン
溶解の減少が付随するインスリン抵抗性を含む、一群の発症に関連する。
【００１１】 最近の疫学研究が証明したところによると、インスリン抵抗性を有する個人は
、心血管罹病率及び死亡率、特に心筋梗塞及び発作を被る危険性が著しく増加し
た。２型糖尿病ではアテローム性動脈硬化症に関係する状態が全死亡の８０％ま
で引き起こす。
【００１２】 臨床医学ではＩＲＳを患う患者ではインスリン感受性を増加し、それによって
アテローム性動脈硬化症の加速的な進行を引き起こすと考えられる脂血症異常を
癒す必要性に気づいている。しかし、現在これは普遍的に良く定義された疾病で
はない。
【００１３】 本発明は式Ｉの化合物の結晶固体形に関する。例えば、規制による承認及び製
剤化の簡便さと均一性に必要とされる、純度及び均一性での化合物の製造におい
て、式Ｉの化合物が結晶形で単離されるとき、重要な利点は生じうる。
【００１４】 我々は式Ｉの化合物を結晶固体として単離した。単離された特別な結晶形は実
質的若しくは本質的に溶媒を含まない形で存在する（以下“無水形”と記述され
る）。そうでなければ溶媒和形、例えば水和物形で作製されても良い。
【００１５】 我々は、本発明の特徴として、式Ｉの化合物の結晶形、若しくはその溶媒和物
を提供する。本発明のそれと代わる特徴として、式Ｉの化合物の医薬的に受容さ
れる塩の結晶形若しくはその溶媒和物を提供する。
【００１６】 “溶媒和された”という用語の使用に際して、水和されたもまた含む。“結晶
形”という用語の使用に際して、式Ｉの化合物のそれぞれの及びすべての可能な
結晶形、好ましくは無水形を意味する。
【００１７】 式Ｉの化合物の結晶形は融点、粉末Ｘ線回折パターン及び単結晶Ｘ線データを
参照して定義されることが可能である。 式Ｉの化合物の結晶形の融点は、一般に純度に依存し、当業者に周知の通常の
方法、例えば示差操作熱量測定（ＤＳＣ）によって決定されることも可能である
。典型的には無水形は８２−９２℃、例えば約８５−８９℃の範囲の融点を有す
る。
【００１８】 無水形は６．２、４．４７、及び４．１５Åに、強い強度の特徴的なピークを
持つＸ線粉末回折パターンを有する。最初のピークに比べてより弱い相対強度の
追加のピークは４．６９、３．６４、３．６０、及び３．４５Åにある。
【００１９】 式Ｉの化合物の結晶形は、式Ｉの化合物の非結晶形の、適当な溶媒（有機溶媒
、水性溶液及びそれらの混合物を含む）、例えばトルエン及び酢酸エチル、若し
くは溶媒の混合物、例えばエタノール／水、イソプロパノール／水、若しくはト
ルエン／イソオクタンの混合物、からの結晶化により得られても良い。結晶化を
開始するには、式Ｉの結晶化合物で種晶する必要があるかもしれない。適当な溶
媒系からの化合物の結晶化は、例えば冷却、溶媒減圧溜去、及び／又は排斥溶媒
（式Ｉの化合物がほとんど溶けない溶媒、適当な排斥溶媒の例はヘプタン若しく
はイソオクタンを含む）の添加により過飽和を達成することにより得ることが可
能である。結晶化の温度と時間は溶液中での式Ｉの化合物の濃度、使用される溶
媒系、及び採用される結晶化方法により変わるであろう。
【００２０】 式Ｉの化合物の結晶形は、当業者に周知の技術、例えば傾斜法、濾過、又は遠
心分離を用いて単離されても良い。同様に結晶形は周知の方法により乾燥されて
も良い。
【００２１】 場合により再結晶段階（単数又は複数）は、さらなる不純物、例えばアモルフ
ァス物質、化学不純物を減少するために、或いは結晶形を溶媒和／水和若しくは
無水形に変換するために、同じ若しくは異なった溶媒系を用いて実施されて良い
。
【００２２】 好ましくは結晶化は反応溶液から直接実施される。それに代わる方法として結
晶化はそれに続く溶液から実施される。 本発明のさらなる特徴は、式Ｉの化合物を結晶化することを含む式Ｉの化合物
の結晶形の製造方法である。
【００２３】 “無水形”という用語の使用により、結晶の格子構造における、水を含むいく
つかの溶媒の存在を除外するわけではない。水を含む溶媒は、結晶格子構造の外
側に存在することも可能である。
【００２４】 本発明の特徴は、医学的治療における使用のための上述した式Ｉの化合物の結
晶形である。 本発明のさらなる特徴によると、薬学的に受容される希釈剤若しくは担体とと
もに、上述した式Ｉの化合物の結晶形を含む医薬組成物が提供される。上述した
式Ｉの化合物の結晶形を薬学的に受容される希釈剤若しくは担体と組合せること
による、医薬組成物の調製における、式Ｉの化合物の使用が提供される。
【００２５】 組成物は経口使用、例えば、錠剤、カプセル、水性若しくは油性溶液、懸濁液
、或いは乳濁液；局所使用、例えば、クリーム、軟膏、ジェル或いは水性若しく
は油性溶液若しくは懸濁液；鼻腔内使用、例えば吸入剤、鼻腔内スプレー若しく
は鼻腔内滴剤；膣内若しくは直腸使用、例えば坐薬；例えば、乾燥粉末、微結晶
形、若しくは液体エアゾールのように微細に分割された粉末としての吸入による
投与；舌下若しくは口内使用、例えば錠剤若しくはカプセル；或いは（静脈内、
皮下、筋肉内、血管内若しくは注射を含む）非経口使用、例えば無菌水性若しく
は油性溶液或いは懸濁液；に適した形体であっても良い。
【００２６】 一般に、該組成物は通常の医薬品添加物を用い通常の方法により作製されても
良い。 １つ又はそれ以上の医薬品添加物と組合せて単一の投与形体を調製する、上述
した式Ｉの化合物の結晶形の量は、必然的に治療されるホストと特定の経路によ
って変化するであろう。
【００２７】 例えば、人への経口投与を目的とする製剤は、一般に、例えば０．００１ｍｇ
から５０ｍｇの活性薬剤を、全組成物の約１０から約９９．９９９９重量％迄変
化しても良い、適当かつ簡便な量の医薬品添加物（単数又は複数）と、混合して
含むであろう。
【００２８】 本発明はまた、以下の使用のための薬剤の製造において、上述した本発明の結
晶化合物の使用を含む： （ｉ） 脂血症異常の治療； （ｉｉ） ２型糖尿病の治療； （ｉｉｉ） 高血糖症の治療； （ｉｖ） インスリン過剰血症の治療； （ｖ） 高脂血症の治療 （ｖｉ） 動脈性高血圧症の治療；及び／又は （ｖｉｉ） 腹部脂胖症。
【００２９】 本発明はまた、本明細書中に既に定義された効果を引き起こす、又は本明細書
中にすでに定義された疾病又は不全を治療する方法を含み、その方法は、そのよ
うな治療を必要とする、常温動物、好ましくはヒトに、上述した式Ｉの化合物の
結晶形の効果的な量を投与することを含む。
【００３０】 式Ｉの化合物の結晶形の治療若しくは予防の目的での投与量は、医学的状態の
性質及び深刻度、治療を受ける動物又は患者の年齢及び性別並びに投与経路によ
って、周知の医学的原則に従って自然に変化するであろう。
【００３１】 ヒトの治療上の処置における、本発明の化合物の適切な一日あたりの投与量は
、およそ０．００１−５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１−１０ｍｇ／ｋ
ｇ体重である。
【００３２】 式Ｉの化合物の結晶形は、単一の治療として投与されることも可能であり、或
いは、抗糖尿病、抗高血圧、利尿、又は抗高脂血症薬のような他の薬理的に活性
な薬剤と組み合わせて投与されても良い。
【００３３】 以下の実施例（単数又は複数）に従って調製された結晶は、本質的には同じ粉
末Ｘ線回折パターン及び／又はＤＳＣ熱重量変化図を示した。関連したパターン
／熱重量変化図を（実験誤差を考慮して）比較すると、同じ結晶形が得られたこ
とは明らかであった。ＤＳＣ開始温度は±５℃（例えば±２℃）の範囲で変化し
ても良く、及び粉末Ｘ線回折パターンの距離の値は最小小数桁で±５の範囲で変
化しても良い。
【００３４】 略称 ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー ｉ−ＰｒＯＡｃ＝酢酸イソプロピル ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリジノン ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン （Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェ ニル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸の合成 １）（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エ チル ａ）２−エトキシ酢酸エチルの調製 ２−クロロ酢酸（５０ｇ、５２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の無水エタノール（
１１０ｍｌ、２．２ｖｏｌ．（ここにおいてｖｏｌ．は以下体積等量を意味する
））溶液を、ナトリウムエトキシド（４９４ｍｌ、９０ｇ、１．３２ｍｏｌ、２
．５ｖｏｌ．）のエタノール溶液に加えた。添加する間の温度は１５−２５℃に
保った。添加が完了したら温度は５０℃にあげた。＞９５％変換が達成されたら
、反応混合物を１５℃に冷却した。その後混合物のｐＨが＜１までＨＣl（ｇ）
を添加した。変換が＞９５％の時、スラリーを１５℃に冷却し、ナトリウムエト
キシド溶液（はじめに添加した量のおよそ５−２０％）でｐＨ５−７に中和した
。中和後、スラリーを５℃まで冷却し、酢酸エチル（１５０ｍｌ、３ｖｏｌ．）
を加えた。反応中で作られた塩化ナトリウムを濾別し、酢酸エチルで洗浄した。
溶液をその後減圧溜去した。最大残留エタノールは２０ｗ／ｗ％だった。
【００３５】 副題の化合物の全収率は理論値の５８％だった（損失は減圧溜去中であった）
。化学的純度は＞９９％だった。 ｂ）２−エトキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロペン酸エチルの調製 ４−メトキシベンズアルデヒド（１００ｇ、７３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）
及び２−エトキシ酢酸エチル（１１６ｇ、８８１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を窒
素雰囲気下ＴＨＦ（６００ｍｌ、６ｖｏｌ．）に溶解した。溶液を−２０℃に冷
却した。得られた溶液に第三ブトキシドナトリウム（９８．８ｇ、８８０ｍｍｏ
ｌ、１．２ｅｑ．）のＴＨＦ溶液（７０４ｍｌ、第三ブトキシドナトリウムに対
して７．１ｖｏｌ．）をゆっくり加え、その間温度は＜−１０℃に保った。添加
が完了すると、反応混合物を−１５℃ないし−１０℃で一時間撹拌した。スラリ
ーにその後温度を＜＋５℃に保ったまま氷酢酸（５３ｇ、１．２４ｍｏｌ、１．
７ｅｑ．）を加えた。その後、ＴＨＦを１／３が残るまで減圧溜去した。トルエ
ン（８２４ｍｌ、８．２４ｖｏｌ．）を加え、残りのＴＨＦを減圧溜去した。水
層のｐＨが２−３になるように水（２００ｍｌ，２ｖｏｌ．）及び、メタンスル
ホン酸（５０ｍｌ、０．５ｖｏｌ．）をトルエンスラリーに加えた。水層を分別
した。トルエン層をその後減圧溜去し残った水を除去した。トルエン溶液にメタ
ンスルホン酸（２．１１ｇ、２２ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ．）を加えた。トルエ
ン溶液を、完全に変換されるまでディーンスターク装置を結合して加熱環流した
。溶液を２５℃まで冷却した。溶液をその後水（１５ｍｌ）で希釈した水酸化ナ
トリウム（ａｑ．、４８％）（１．８３ｇ、２２ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ．）で
洗浄した。
【００３６】 副題の化合物の全収率は理論値のおよそ５２％であった。 ｃ）２−エトキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロペン酸の調製 ＮａＯＨ（ａｑ．、４８％）（１２２ｇ、１．４６ｍｏｌ、２．０ｅｑ．）水
（２４４ｍｌ，２．４４ｖｏｌ．）及びＥｔＯＨ（９０ｍｌ、０．９ｖｏｌ．）
を、２−エトキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロペン酸エチル（およそ９
６ｇ、３８２ｍｍｏｌ、０．５２ｅｑ．）のトルエン溶液に添加した。反応混合
物を５０℃に加熱し、完全に変換されるまで撹拌した。反応が完了した後、トル
エン層を分別し、その後水層をトルエン（１００ｍｌ、１ｖｏｌ．）で洗浄した
。分離後、水層を＋５℃まで冷却し濃塩酸（およそ１７３ｍｌ、２．１ｍｏｌ、
２．９ｅｑ．）で酸性にした。酸を加える間は温度を＜１０℃に保った。ＥｔＯ
Ａｃ（１００ｍｌ、１ｖｏｌ．）を酸性水スラリーに加えた。抽出後、層を分離
した。ＥｔＯＡｃ溶液を減圧溜去しトルエン（２８８ｍｌ、３ｖｏｌ．）を加え
た。
【００３７】 トルエン溶液に２−エトキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロペン酸で種
晶し、０℃に冷却した。結晶化の後物質を濾取した。湿った物質を乾燥せずに次
の段階で使用した。
【００３８】 副題の化合物の全収率は、ｂ）及びｃ）を一緒にして理論値の４２％であった
。化学純度は９９．７％であった。 ｄ）２−エトキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸の調製 パラジウム炭（５％、６０％水湿）（１３．２ｇ、０．２６ｇＰｄ、２．４４
ｍｍｏｌＰｄ、０．００５４ｅｑ．）を、２−エトキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）プロペン酸（１００ｇ、４５０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のエタノール（
８００ｍｌ、８ｖｏｌ．）溶液に窒素雰囲気下で加えた。容器を水素で全圧４ｂ
ａｒまで加圧した。水素化は完全な変換が達成されるまで続けられた。触媒を濾
別し、エタノールを減圧下で溜去した。トルエン（５００ｍｌ、５ｖｏｌ．）を
加え、その後減圧溜去した。残渣をトルエン（５００ｍｌ、５ｖｏｌ．）に溶か
し、体積２６０ｍｌまで減圧溜去した。溶液を５０℃まで加熱しイソオクタン（
８００ｍｌ，８ｖｏｌ．）を加えた。溶液を３５℃まで冷却し、２−エトキシ−
３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸で種晶した。温度を３５℃に３０分
間保持した。薄いスラリーをその後１０℃／時間の速度で＋５℃まで冷却し、終
夜保持した。結晶を濾取し、イソオクタン（２２０ｍｌ、２．２ｖｏｌ．）で洗
浄した。結晶を減圧下３０℃で乾燥した。
【００３９】 副題の化合物の収率は理論値の８８％であった。化学純度は９９．８％であっ
た。 ｅ）（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（
１Ｓ）−１−（１−ナフチル）−１−エチルアミン塩の調製 ２−エトキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（１００ｇ、４４
６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のｉ−ＰｒＯＡｃ（２０００ｍｌ、２０ｖｏｌ．）
溶液を窒素雰囲気下０−５℃で撹拌した。（Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル
アミン（４５．８ｇ、２６８ｍｍｏｌ、０．６ｅｑ．）を得られた溶液に加えた
。得られた懸濁液を７５−８０℃に加熱し、すべての粒子を溶解し、それにより
溶液を得た。溶液をその後冷却し、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−メトキ
シフェニル）プロピオン酸（Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩で種晶
した。目的のジアステレオマー塩を濾過により集めた。結晶をｉ−ＰｒＯＡｃで
洗浄した。
【００４０】 得られた（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン
酸（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩（６７ｇ、１６９ｍｍｏｌ、
１．０ｅｑ．）をｉ−ＰｒＯＡｃ（１３４０ｍｌ、２０ｖｏｌ．）中７５−８０
℃に加熱することにより溶解した。得られた生成物は濾過により集められ、ｉ−
ＰｒＯＡｃで洗浄し、重量が一定になるまで４０℃で減圧下乾燥した。
【００４１】 ２回の結晶化段階の全収率は理論値の７４％だった。化学純度は＞９９％だっ
た。鏡像異性体過剰率（ｅ．ｅ）は９７．８％だった。 ｆ）（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸の
調製 （２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（１Ｓ
）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩（１００ｇ、２５３ｍｍｏｌ、１．０
ｅｑ．）をトルエンに分散した。混合物をその後ＮａＯＨ（１１．１ｇ、２７８
ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）の水溶液（２８０ｍｌ、５ｖｏｌ．）で処理した。キ
ラルアミンを含む上部トルエン層を分離した。下部水層をさらに２度トルエン（
２８０ｍｌ、５ｖｏｌ．）で洗浄した。下部水層を水性３７％ＨＣｌ（３０ｇ、
３０４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）でｐＨ＝１に酸性化した。（Ｓ）−２−エトキ
シ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を含む水溶液はＥｔＯＡｃ（２
８０ｍｌ、５ｖｏｌ．）で２回抽出した。一緒にしたＥｔＯＡｃ抽出物を水（２
８０ｍｌ、５ｖｏｌ．）で１回洗浄した。溶媒を減圧下でＮＭＰと置換した。
【００４２】 ＮａＯＨ（ビーズ）（４５．５ｇ、１．１４ｍｏｌ、４．５ｅｑ．）及びオク
タンチオール（１２９ｇ、１５４ｍｌ、８８４ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ．）を窒素
雰囲気下（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（
およそ５６．６ｇ、２５３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＮＭＰ（６８０ｍｌ、１
２ｖｏｌ．）溶液に加えた。反応混合物を１２０℃まで加熱し、ＨＰＬＣにより
反応が完了したことを確認するまで１１５−１２５℃に保った。
【００４３】 反応混合物を６０℃まで冷却し、その後水で反応を止めた。その後ｐＨを濃塩
酸で２−３に調製した。温度を６０−７０℃に維持した。２層ができ、その上層
が主にオクタンチオール及び相当する（反応中で作られた）メチルエーテルを含
む。その層を分離し、水とＮＭＰを含む層を内部温度８０−１００℃で３−４体
積に濃縮した。
【００４４】 残渣をＨ2Ｏ：ＥｔＯＡｃの混合物で抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を続けて１５
％ＮａＣｌ溶液で３回洗浄した。 ＥｔＯＡｃを減圧溜去し残渣を直接続く段階に用いたか、或いはまたトルエン
から結晶化して白色固体を得ることも可能だった。
【００４５】 結晶化を用いて収率は５２％、減圧溜去のみで９０％だった。化学純度は９９
．８％だった。鏡像異性体過剰率（ｅ．ｅ）は９７．８％だった。 ｇ）（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチ
ルの調製 （Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（８７
４ｇ、４．１６ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＥｔＯＡｃ（１２５０ｍｌ）に溶解し
た。この溶液にエタノール（３０００ｍｌ）及びＨＣｌ（３７％水溶液）（４０
ｍｌ、０．４８ｍｏｌ、０．１２ｅｑ．）を加えた。溶液を沸騰するまで（約７
２℃）加熱し、水／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨを蒸留で除いた。別のＥｔＯＨ（２０
００ｍｌ）を加え、別の２０００ｍｌを溜去した。この手順をもう一度繰り返し
た。この時点でおよそ９５％の変換が達成された。その後ＥｔＯＨ（９９．５％
、１０００ｍｌ）を加え、減圧溜去した。これは＞９７．５％の変換が達成され
るまで繰り返された。溶液はその後減圧下で体積１７００−２０００ｍｌまで濃
縮され、その後２０℃に冷却された。
【００４６】 （Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチル
を含むＥｔＯＡｃ溶液を、その後激しく撹拌しながらゆっくり（３０−４０分）
ＮａＨＣＯ3（７％ｗ／ｗ、３５００ｍｌ）の溶液に添加した。結晶化は２、３
分後に起こった。添加後スラリーを０−５℃に冷却し、その後少なくとも１時間
０−５℃で撹拌した。結晶をその後濾取し、減圧下で乾燥した。
【００４７】 収率は約９３％だった。化学純度は＞９９％だった。鏡像異性体過剰率（ｅ．
ｅ）は９７．８％だった。 ２）２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホン酸 ２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノール（３５６ｇ、２．５８ｍｏｌ、１
．０ｅｑ）を塩化メチレン（３５００ｍｌ）及びトリエチルアミン（６５３ｇ、
６．４４ｍｏｌ、２．５ｅｑ．）に溶解した。混合物を−２０℃に冷却した。塩
化メタンスルホニル（６５７ｇ、５．７４ｍｏｌ、２．２ｅｑ．）をその後、温
度を−２５℃ないし−１５℃に保ちながら加えた。変換が＞９５％以上の時、反
応中に形成された塩を濾別し、塩化メチレン（６００ｍｌ）で洗浄した。有機層
をはじめに飽和炭酸水素ナトリウム溶液（７００ｍｌ）で２０℃で、次に水（７
００ｍｌ）で洗浄した。塩化メチレンを減圧溜去し、アセトニトリルで置換した
。そのアセトニトリル溶液をその後、続く段階で使用した。
【００４８】 ３）（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシ フェニル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸エチル （Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチル
（３２５ｇ、１．３４ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をアセトニトリル（２６００ｍｌ
）に溶解した。均一溶液が形成されると、炭酸カリウム（５６０ｇ、４．０５ｍ
ｏｌ、３．０ｅｑ．）及び硫酸マグネシウム（１１０ｇ、（０．２ｇ／ｇＫ2Ｃ
Ｏ3））を加えた。２−（４−（メタンスルホニルオキシフェニル）エチルメタ
ンスルホン酸のアセトニトリル溶液（全体積約２０５０ｍｌ（０．３ｇ／ｍｌ、
２．２１ｍｏｌ、１．６５ｅｑ．））を反応容器に加え混合物を激しく撹拌しな
がら８２℃で環流し、アセトニトリルを少しずつ加えながら体積を一定に保った
。変換が＞９８％になったとき反応を室温まで冷却した。残った塩を濾別し、ア
セトニトリル（８００ｍｌ）で洗浄した。濾液は乾固するまで減圧溜去した。残
渣をその後続く段階で使用した。
【００４９】 ４）（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシ フェニル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸 （Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェ
ニル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸エチルのオイル（７２３ｇ（７１．２
％分析）、１．１８ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）にＴＨＦ（３９００ｍｌ）を加えた
。均一溶液が形成された時水（９００ｍｌ）を加えた。混合物を＋１０℃に冷却
した。水酸化リチウム溶液（３９０ｍｌ、４Ｍ，１．３２ｅｑ．）を１時間にわ
たって加えた。温度をその後＋３０℃まであげ、反応をこの温度で２−３時間進
行させた。変換が＞９９％の時反応を止めた。ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）を添加
し混合物を室温まで冷却した。溶液を約３０分撹拌しＴＨＦを減圧溜去した。８
０−９０％のＴＨＦが減圧溜去されたとき、水（１９００ｍｌ）を加えた。減圧
溜去はＴＨＦが混合物中になくなるまで続けた。そのアルカリ水溶液をその後Ｅ
ｔＯＡｃ（１０００ｍｌ、２×１２５０ｍｌ、及び９５０ｍｌ）で洗浄した。（
Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル
｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸水溶液のｐＨをＨＣｌ（ａｑ）（５５０ｍ
ｌ、３．０Ｍ）で２．０−２．５に調製した。ＥｔＯＡｃ（２５００ｍｌ）を加
え、層を分離した。（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスル
ホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸の酢酸エチル溶液を
その後水（７００ｍｌ）で洗浄し、分離後乾固するまで減圧溜去した。残ったオ
イルをその後続く結晶化に使用した。
【００５０】 （Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェ ニル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸の結晶化 ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）を含む（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛
４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸の３
バッチからの粗物質（１８７１ｇ総重量、１２６２ｇ化合物、３．０９ｍｏｌ、
１．０ｅｑ）を５０℃でトルエン（５０００ｍｌ）に溶解した。透明な溶液が得
られたとき、存在するＥｔＯＡｃの量が減少するように溶液を減圧溜去した。減
圧溜去前の体積は６７５０ｍｌであった。トルエン（２５００ｍｌ）を再び一度
に加え、添加後の体積は７７５０ｍｌになり、減圧溜去を続けた。その後、３回
目のトルエン（２５００ｍｌ）を一度に加え、添加前の体積は６３００ｍｌであ
り、添加後の体積は８８００ｍｌであった。不透明な溶液が形成され、体積８２
００ｍｌになるまで減圧溜去を継続した。４０℃まで加熱された溶液にイソオク
タン（１０００ｍｌ）を加えた。４０℃で種晶することにより結晶化を開始した
。混合物をスラリーが形成されるまで激しく撹拌した。その後撹拌速度を減少し
た。スラリーは結晶化するように終夜放置した。スラリーをその後濾過し、トル
エン：イソオクタン５：１（１８００ｍｌ）で洗浄した。結晶をその後４０℃で
減圧下乾燥した。
【００５１】 （Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェ ニル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸の再結晶 （Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェ
ニル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸（１０４０ｇ（９６．４％分析）、２
．４５ｍｏｌ、１．０ｅｑ）をトルエン（７０００ｍｌ）に温度６０℃で溶解し
た。透明な溶液が得られたときイソオクタン（１７２０ｍｌ）を溶液に加えた。
溶液をその後シリカ６０ゲルで濾過した。溶液をその後５０℃から４５℃に冷却
し、この温度で結晶化が起こった。スラリーを２０℃に冷却した。固体をその後
濾過し、トルエン：イソクタン５：１（１５００ｍｌ）で洗浄した。結晶は４０
℃で減圧下乾燥した。
【００５２】 融点決定 示差操作熱量測定（ＤＳＣ）はＭｅｔｔｌｅｒＤＳＣ８２０装置を用い、標準
的な方法に従って行われ、それらは例えば以下に記載されている：Ｈｏｈｍｅ，
Ｇ．Ｗ．ｅｔ ａｌ（１９９６），Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎ
ｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｏｒｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂｅｒｌｉｎ。無水形のＤ
ＳＣは約８７℃（約１０２Ｊ／ｇ）の外挿開始温度の吸熱を示した。
【００５３】 Ｘ線粉末結晶パターン決定 Ｘ線粉末回折図(ＸＲＰＤ)はＳｉｅｍｅｎｓＤ５０００Ｘ線回折計及び／又は
Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＭＰＤ Ｘ線回折計を用いて決定された。ＸＲ
ＰＤは標準的な方法に従って調製されたサンプルに対して行われ、例えばそれら
は以下に記述されている：Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ，Ｃ．ｅｔ ａｌ（１９９５）
，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ， Ｏｘ
ｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ； Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ．ａｎｄ
Ｓｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．（１９９６），Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｘ
−Ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌ
ｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｂｕｎｎ，Ｃ．Ｗ．（１９４
８），Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃｌａｒｅｎｄｏ
ｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ；又はＫｌｕｇ，Ｈ．Ｐ．ａｎｄ Ａｌｅｘａｎ
ｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．（１９７４），Ｘ−Ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｐｒｏ
ｃｅｄｕｒｅｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ
． 式Ｉの化合物の無水結晶形の典型的な試料のＸ線粉末回折図を図１に示した。
【００５４】 無水形の結晶をＸＲＰＤにより分析し、結果を下の表１に表にし（ここにおい
てＲＩは相対強度を表す）、及び図１に示した。回折図は可変スリットで、かつ
内部標準を用いずに測定された。強度は背景控除無しに可変スリット測定で観察
された強度に基づいた強度である。相対強度はあまり信頼性がなく、絶対値の代
わりに、以下の定義が用いられる： ％相対強度 定義 ２５−１００ ｖｓ（とても強い） １０−２５ ｓ（強い） ３−１０ ｍ（中間） １−３ ｗ（弱い） 回折図に発見されたいくつか追加の弱い又はとても弱いピークは表１から割愛
された。
【００５５】 表１． 図１に示された、式Ｉの化合物の結晶形の無水形のＸ線粉末回折デー
タ ｄ値／Å ＲＩ ｄ値／Å ＲＩ ｄ値／Å ＲＩ １２．３ ｗ ３．６４ ｓ ２．７４ ｗ ９．４ ｍ ３．６０ ｓ ２．７２ ｍ ７．２ ｍ ３．５６ ｍ ２．６７ ｗ ６．９ ｍ ３．４５ ｓ ２．６０ ｗ ６．２ ｖｓ ３．４３ ｍ ２．４５ ｗ ５．３ ｍ ３．３５ ｗ ２．３５ ｗ ５．２ ｗ ３．２９ ｗ ２．３１ ｗ ４．９０ ｗ ３．２６ ｍ ２．２０ ｗ ４．６９ ｓ ３．１７ ｗ ２．１８ ｗ ４．４７ ｖｓ ３．１２ ｍ ２．１１ ｗ ４．４２ ｍ ３．１０ ｗ ２．０８ ｗ ４．２２ ｍ ３．０３ ｗ ２．０２ ｗ ４．１５ ｖｓ ２．９５ ｗ １．９９ ｗ ４．０８ ｗ ２．８５ ｗ １．９３ ｗ ３．９５ ｗ ２．８０ ｍ ３．７９ ｗ ２．７８ ｗ Ｘ線粉末回折パターンのｄ値は装置ごとに僅かに変化することも可能であり、
そのため引用される値は絶対値とは解釈されるべきではないことは理解されるで
あろう。もしｄ値が小数の一番下の桁が±５以内、とりわけ小数の一番下の桁が
±２以内であれば、式Ｉの化合物の結晶形は、本明細書中に記載のものと仮定す
ると妥当である。
【００５６】 単結晶Ｘ線回折パターン決定 単位格子は無水形の単結晶Ｘ線データから決定された。それはＰ２1２1２1対
称、Ｚ＝４，及び以下の次元の斜方晶形であった：ａ＝５．７６２Å、ｂ＝１４
．４２６Å、ｃ＝２４．７８５Å、α＝β＝γ＝９０°及びＶ＝２０６０．２Å 3 。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 5/48 Ａ６１Ｐ 5/48 5/50 5/50 9/12 9/12 Ｃ０７Ｃ 303/44 Ｃ０７Ｃ 303/44 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 イングハードト，トード スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ル，アストラゼネカ・エアル・オー・デ ー・メルンダル Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 JA06 MA01 MA04 NA14 ZA42 ZC03 ZC33 ZC35 4H006 AA01 AA02 AA03 AB20 AB23 AB27 AD15

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式Ｉ； 【化１】 に示される、化合物（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスル
    ホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸の結晶形、若しくは
    その薬学的に許容される塩、或いはその溶媒和物。
  2. 【請求項２】 実質的若しくは本質的に溶媒を含まない、請求項１に記載の結晶形。
  3. 【請求項３】 ８２ないし９２℃の融点を有することで特徴づけられる、請求項２に記載の結
    晶形。
  4. 【請求項４】 ６．２、４．４７、及び４．１５Åに、強い強度の特徴的なピークを含むＸ線
    粉末回折パターンを有することで特徴づけられる、請求項２に記載の結晶形。
  5. 【請求項５】 ４．６９、３．６４、３．６０、及び３．４５Åに、第一ピークよりも弱い相
    対強度の、追加の特徴的なピークを持つＸ線粉末回折パターンを有することで特
    徴づけられる、請求項４に記載の結晶形。
  6. 【請求項６】 薬剤としての使用のための、請求項１ないし５のいずれかに記載の式Ｉの化合
    物の結晶形。
  7. 【請求項７】 請求項１ないし５のいずれかに定義された、式Ｉの化合物の結晶形、及び薬学
    的に許容される添加剤、希釈剤若しくは担体を含む薬学的組成物。
  8. 【請求項８】 インシュリンへの感受性が低下した患者に関する状態の、治療若しくは予防の
    ための薬剤の調製における、請求項１ないし５のいずれかに定義された、式Ｉの
    化合物の結晶形の使用。
  9. 【請求項９】 代謝異常の治療における使用のための薬剤の製造における、請求項１ないし５
    のいずれかに定義された物質の使用。
  10. 【請求項１０】 インシュリンへの感受性の低下に関する状態の治療又は予防のための方法であ
    って、インシュリンへの感受性が低下した患者に、請求項１ないし５のいずれか
    に記載の化合物の、治療上有効な量を投与することを含む上記方法。
  11. 【請求項１１】 脂血症異常（ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ）、２型糖尿病、高血糖症、インス
    リン過剰血症、動脈性高血圧症、及び／又は腹部脂胖症の治療又は予防のための
    方法であって、その様な治療若しくは予防が必要な患者に、請求項１ないし５の
    いずれかに記載の化合物の、治療上有効な量を投与することを含む上記方法。
  12. 【請求項１２】 式Ｉの化合物を結晶化することを含む、式Ｉの化合物の結晶形の製造方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CA2307820C (en) 1997-10-27 2007-04-24 Dr. Reddy's Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6369067B1 (en) 1997-10-27 2002-04-09 Dr. Reddy's Research Foundation Monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6531596B1 (en) 1998-10-29 2003-03-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for the preparation of new antidiabetic agents
PL347208A1 (en) 1998-10-29 2002-03-25 Reddy S Res Fundation Dr An improved process for the preparation of new antidiabetic agents
US7084177B2 (en) * 1999-12-03 2006-08-01 Astrazeneca Ab Comminuted form of(S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl] propanoic acid
US6897199B2 (en) 2001-02-05 2005-05-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutically acceptable salts of phenoxazine and phenothiazine compounds
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
CA2546601A1 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
EP1586573B1 (en) 2004-04-01 2007-02-07 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE102004035034A1 (de) * 2004-07-20 2006-02-16 Degussa Ag Racematspaltung von p-Hydroxyphenyl-2-alkoxy-propionsäuren
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9801992D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
MA26634A1 (fr) 1998-06-04 2004-12-20 Astra Ab Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues
SE9801990D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs

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