WO2004101551A1 - ベンズイミダゾール誘導体の結晶及びその製造方法 - Google Patents

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WO2004101551A1
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methyl
butanoic acid
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methylbenzothiophene
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Mitsuru Teramoto
Naoki Tsuchiya
Hiroshi Saitoh
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Teijin Pharma Limited
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Definitions

  • the present invention relates to 4- (1 — ((4-methylbenzothiophene-3-yl) methyl) benzimidazole-2-ylthio) butanoic acid crystals.
  • the present invention relates to a production method thereof, and a pharmaceutical composition containing them.
  • This compound has chymase inhibitory activity in the living body and can be used as a prophylactic / therapeutic agent for inflammatory diseases, allergic diseases, respiratory diseases, cardiovascular diseases, or bone / cartilage metabolic diseases.
  • crystalline polymorphs When a compound forms two or more crystalline states, these different crystalline states are called crystalline polymorphs. It is generally known that the stability of a polymorphic crystal form (crystal form) may vary. For example, Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 62-26-29980 describes that the two crystal forms of brazocine hydrochloride differ in their stability and affect the results of long-term storage stability. . In JP-A-6 4-7 1 8 16, the specific crystalline form of buspirone hydrochloride is advantageous in that it retains specific physical properties under storage and production conditions. It is described that.
  • obtaining the drug substance in a crystalline state is advantageous in terms of storage stability of the drug substance and the pharmaceutical composition, control of the manufacturing process, and the like.
  • the melting point, solubility, or stability depends on the crystal.
  • Physicochemical and pharmacokinetics may differ, and as a result, biological properties such as drug efficacy may differ.
  • Chymase is one of the neutral proteases present in mastce no 1 (mastce 1 1) granules and is deeply involved in various biological reactions involving mast cells. For example, promotion of degranulation from mast cells, activation of interleukin I_j3 (Inter 1 eukin—l j3, 1 L-1 ⁇ ), matrix protease activation of (matrixprotease), degradation of fibronectin and type IV collagen, transformation factor—— ⁇ ⁇ T ransforminggrowthfact or — j3, TGF-j3) release, substance P (substance P) is a passive intestine Various actions have been reported, such as the activation of narbolopeptide (bathoactiveintestinal polypeptide, VIP), the conversion of angiotensin (Angiotensin, Ang) I to Anglll, and the conversion of endothelin (Endothe 1 in) Has been.
  • I_j3 Inter 1 eukin—l j3, 1 L-1 ⁇
  • the activity inhibitors for chymase are respiratory diseases such as bronchial asthma; allergic rhinitis, atopic dermatitis, inflammation such as urticaria allergic diseases; sclerosing vascular lesions, intravascular stenosis Peripheral circulatory disorder, renal failure, heart failure and other cardiovascular diseases; rheumatoid arthritis, osteoarthritis and other bone / cartilage metabolic diseases, etc. Disclosure of the invention
  • the object of the present invention is to provide crystals of 4 ((1-((4-methylbenzothiophene-3-yl) methyl) benzimidazole-2-ylthio) butanoic acid or solvates thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a process for producing crystals of 4- (1 1 ((4 1-methylbenzothiophene-3-yl) methyl) benzimidazole-2-ylthio) butanoic acid or a solvate thereof. It is.
  • a further object of the present invention is to provide a prophylactic / therapeutic agent for chymase inhibitory activity and for inflammatory diseases, allergic diseases, respiratory diseases, cardiovascular diseases, and bone / cartilage metabolic diseases.
  • the present invention also provides: (2) Reflection angle 20 expressed as approximately 9.0 °, 15.2 °, 16.4 °, 19.2 °, 20.6 °, 22.3 4 _ (1 (((4-methylbenzothiophene-3-yl) methyl) benzimidazole 2—) showing a powder X-ray diffraction pattern with a characteristic peak around 2 ° and 22.6 ° Ilthio) butanoic acid crystals (crystal A), which are (3) nearly identical to the powder X-ray diffraction pattern shown in Figure 1, 4 1 (1 1 ((4 1 methylbenzothiophene 1 3— Yl) methyl) benzimidazole-2-ylthio) butanoic acid crystals (crystal A).
  • the present invention also provides: (4) Reflection angle 20 represented approximately 14.1 °, 17.7 °, 18.6 °, 22.3 °, 23.5 °, 24. 4 1 (1 ((4 1-methylbenzothiophene 1-yl) methyl) benzimidazole, which shows a powder X-ray diffraction pattern with characteristic peaks around 3 ° and 2 6.2 ° 2- (Ilthio) butanoic acid crystals (crystal B) are provided, which are (5) 4— (1-((4-methylbenzothiophene 1 1) methyl) benzimidazole 2-ylthio) butanoic acid crystals (crystal B).
  • the present invention also includes (6) a reflection angle of 20 and approximately 11.4 °, 13.8 °, 16.7 °, 22.4 °, 23.9 °, and 25 .
  • the present invention also represents (8) Reflection angle 2 ⁇ , which is approximately 16.4 °, 16.8 °, 19.6 °, 20.4 °, 21.5 °, 2 2.
  • the present invention also represents (1 0) reflection angle 2 0, approximately 1 0. 3
  • the present invention also represents (1 4) reflection angle 20, approximately 7.8 °, 12.1 °, 17.2 °, 20.4 °, 20.6 °, 2 2.
  • the present invention also expressed in (1 6) reflection angle 2 0, approximately 7. 7 0, 1 2. 1 ° , 1 7. 1 °, 2 0. 5 °, 2 2. 4 °, and 2 5 .
  • the present invention also represents (1 8) reflection angle 20, approximately 7.8 °, 12.0 °, 17.1 °, 20.1 °, 20.6 °, 2 2.
  • the present invention also provides that the wave number is approximately 1 7 1 1, 1 4 4 2, 1 2 8 5, 1 2 5 2 in the infrared absorption spectrum in (2 0) bromide power rhombus.
  • 1 2 0 4, 7 7 1 and 7 5 0 cm- 1 4 has a peak near (1 i ((4-methylbenzoyl Chio phen one 3-I) methyl) Benzui Midazo one Lou 2- Iruchio ) Butanoic acid crystals (A crystals) are provided, and these crystals show the absorption pattern shown in Fig. 10 in the infrared absorption spectrum of (2 1) bromide power. 4
  • the present invention also has wavenumbers of approximately 1 7 1 6, 1 7 0 1, 1 2 90, 1 2 5 2 , 1
  • the present invention also has wavenumbers of about 1700, 1 4 4 1, 1 3 8 3, 1 3 2 1, 1 2 4 5 1 1 9 6, 7 6 6, and 7 4 6 cm- 1 that have a peak around 4 one (1 - ((4-methylcarbamoyl Honoré benzo Chio phen one 3- Inore) Mechinore) Benzui (Midazol-2-ylthio) butanoic acid crystals (crystal D) were provided, which were absorbed in the infrared absorption spectrum of (25) potassium bromide as shown in FIG. 4- (1 ((4 1-methylbenzothiophene 1-yl) methyl) benzii midazo 1-ru 2-ylthio) Butanoic acid crystals (crystal D) showing the pattern.
  • the present invention also relates to (2 6) infrared absorption spectra in potassium bromide, with wavenumber powers of approximately 1 7 1 6, 1 2 8 6, 1 2 2 1, 1 1 9 6 , 1 1 4 4, 7 6 1 and 7 4 2 c m-1 4 has a peak near one (1 - ((4 one-methylbenzoyl Chio phen one 3-I) methyl) Benzui Midazo one Lou 2- Ilthio) Butanoic acid crystals (E crystals) are provided, and these crystals show the absorption pattern shown in Fig. 13 in the infrared absorption spectrum of (27) Calcium bromide. 1 ((4-Methyl benzothiophene 1-yl) methyl) benzimidazole 2-ylthio) Butanoic acid crystals (E-crystal).
  • the present invention also has wavenumbers of about 1 700, 1 3 10, 1 2 8 8, 1 2 4 8, 1
  • the present invention also has wavenumbers of approximately 1 7 2 8, 1 4 4 4, 1 2 5 0, 1 1 90, 10 3 8, 7 6 4, and 7 4 8 cm— 1 with a peak in the vicinity of 4 1 (1 ((4 1 Methylbenzothiophene 1 —yl) methyl) Benzid Midazo 1 Lou 2 —Ilthio) Butanoic acid Methanol hydrate crystals (Methanol hydrate crystals) were provided, and this crystal was (3 1) in the infrared absorption spectrum in lithium bromide absorption pattern shown in Fig. 15 4 _ (1 — ((4-methylbenzothiophene 1 —yl) methyl) benzimidazole _ 2 —ylthio) Butanolic acid methylate crystals (methanolate crystals).
  • the present invention also provides (3 2) infrared absorption spectra in potassium bromide where the wavenumbers are approximately: 1 7 2 4, 1 4 4 4, 1 2 5 0, 1 1 9 4, 1 0 4 7, 7 6 6, and 7 4 4 one having 6 c m-1 peak at about (1 i ((4-methylbenzoyl Chio phen one 3 - I) methyl) Benzui Midazo one Roux 2 —Ilthio) crystals of ethanolate butanoate (ethanolate crystals of ethanol) were provided, which were shown in Figure 16 in the infrared absorption spectrum in (3 3) potassium bromide. 4 1 (1 ((4 1-methylbenzothiophene 1 -yl) methyl) benzimidazole 2 -ilthio) Butanoic acid ethanol hydrate crystals (ethanol hydrate crystals).
  • the present invention also has wavenumbers of approximately 1 7 2 2, 1 4 4 4, 1 2 5 2, 1 1 9 5, 9
  • the present invention also provides that the wave number is approximately 1 7 2 2, 1 4 4 4, 1 2 5 0, 1 1 9 8 , 9 5 3, 7 6 6, and 7 4 4 cm—having a peak near 1 4 _ (1 ((4 1-methylbenzothiophene 1 —inole) methyl) benzimidazole 2 —ilthio) Crystal of butanoic acid 2-propanolate (
  • 2-Propanol hydrate crystal which shows (3 7) the absorption pattern shown in Fig. 18 in the infrared absorption spectrum in the bromide power lume.
  • 1 ((4-Methylbenzothiophene 3 —yl) methyl) benzimidazole 1 2-ylthio) Butanoic acid 2-propanolate crystals (2-propanol hydrate crystals).
  • the present invention also provides the following method:
  • the present invention also provides (62) a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient the crystal according to any one of (1) to (37) or a mixture of two or more selected from them. provide.
  • the present invention also provides (63) a chymase inhibitor comprising as an active ingredient the crystal according to any one of (1) to (37) or a mixture of two or more selected from them. To do.
  • the present invention also provides (64) an inflammatory disease or allergy comprising, as an active ingredient, the crystal according to any one of (1) to (37) or a mixture of two or more selected from them.
  • a prophylactic and / or therapeutic agent for diseases, respiratory diseases, cardiovascular diseases, or bone / cartilage metabolic diseases are provided.
  • FIG. 1 shows an XRD diagram of the crystal A of the present invention.
  • FIG. 2 shows an XRD diagram of the B crystal of the present invention.
  • FIG. 3 shows an XRD diagram of the crystal D of the present invention.
  • FIG. 4 shows an XRD diagram of the crystal E of the present invention.
  • FIG. 5 shows an XRD diagram of the hydrate crystal of the present invention.
  • FIG. 6 shows an XRD diagram of the methanol monohydrate crystal of the present invention.
  • FIG. 7 shows an XRD diagram of the ethanol monohydrate crystal of the present invention.
  • FIG. 8 shows an XRD diagram of the 1-propanol crystal of the present invention.
  • FIG. 9 shows an XRD diagram of the 2-propanol hydrate crystal of the present invention.
  • FIG. 10 shows an IR diagram of crystal A of the present invention.
  • FIG. 11 shows the IR diagram of the crystal B of the present invention.
  • FIG. 12 shows the IR diagram of the D crystal of the present invention.
  • FIG. 13 shows the IR diagram of the E crystal of the present invention.
  • Figure 14 shows the IR diagram of the hydrate crystals of the present invention.
  • FIG. 15 shows an IR diagram of the methanol solvate of the present invention.
  • FIG. 16 shows an IR diagram of the ethanol solvate of the present invention.
  • FIG. 17 shows an IR diagram of a 1-propanore crystal of the present invention.
  • FIG. 18 shows an IR diagram of the 2-propanol solvate of the present invention.
  • the crystal of the present invention is characterized by an X-ray powder diffraction pattern and an infrared absorption peak in Z or potassium bromide. These crystals show a characteristic X-ray powder diffraction pattern (XRD), each crystal having a specific 20 value. These crystals are also analyzed by infrared spectroscopy.
  • XRD X-ray powder diffraction pattern
  • the crystal A of the present invention has a powder X-ray diffraction pattern of approximately 9.0 °, 15.2 °, 16.4 °, 19.2 °, 20.6, as represented by a reflection angle of 20
  • I max indicates the intensity of the strongest peak of each crystal
  • I indicates the intensity of each peak.
  • the 2 ⁇ value of the powder X-ray diffraction pattern may vary by about 0.5 ° depending on the sample condition and measurement conditions. Powder X-ray diffraction is based on the nature of the data, and the overall pattern is important in identifying the identity of the crystal. Should not be interpreted exactly as it is
  • the crystal B of the present invention has a powder X-ray diffraction pattern represented by a reflection angle of 2 ⁇ , and is approximately 14.1 °, 17.7 °, 18.6 °, 22.3 °, 23.5. It shows the powder X-ray diffraction pattern with the characteristic peaks shown in Table 2 at °, 24.3 °, and 26.2 ° (see Figure 2).
  • the crystal D of the present invention has a powder X-ray diffraction pattern represented by a reflection angle of 20 and is approximately 11.4 °, 13.8 °, 16.7 °, 22.4 °, 23.9.
  • the powder X-ray diffraction pattern with the characteristic peaks shown in Table 3 is shown in more detail (see Fig. 3).
  • the crystal E of the present invention has a powder X-ray diffraction pattern represented by a reflection angle 2 ⁇ of approximately 16.4 °, 16.8 °, 19.6 °, 20.4 °, 21.5. It shows the powder X-ray diffraction patterns with the characteristic peaks shown in Table 4 at °, 22.6 °, 23.4 °, and 24.1 ° (Fig. 4) Table 4 (E-crystal)
  • the hydrate crystal of the present invention has a powder X-ray diffraction pattern represented by a reflection angle of 2 ⁇ , which is approximately 10.3 °, 15.2 °, 15.8 °, 21.0 °, 2
  • the powder X-ray diffraction patterns with the characteristic peaks shown in Table 5 are shown at 3.1 °, 24.2 °, and 25.1 ° (see Fig. 5).
  • the methanol solvate of the present invention has a powder X-ray diffraction pattern represented by a reflection angle of 20 and is approximately 7.8 °, 12.4 °, 17.3 °, 25.0 °, and 25. 8 °, and more detailed in Table 6 An X-ray powder diffraction pattern with various peaks is shown (see Fig. 6).
  • the ethanol solvate of the present invention has a powder X-ray diffraction pattern represented by a reflection angle of 20 and is approximately 7.8 °, 12.1 °, 17.2 °, 20.4 °, 20 °. 6 °, 22.9 °, 24.4 °, and 25.5 °, and in more detail, powder X-ray diffraction patterns with characteristic peaks shown in Table 7 are shown ( (See Figure 7.)
  • the 1-propanol solvate crystal of the present invention has a powder X-ray diffraction pattern represented by a reflection angle 20 of about 7.7 °, 12.1 °, 17.1 °, 20.5 °, 22.4 ° and 25.0 °, and more specifically shows the powder X-ray diffraction pattern with the characteristic peaks shown in Table 8. (See Figure 8).
  • the 2-propanol solvate of the present invention has a powder X-ray diffraction pattern represented by a reflection angle of 20 and is approximately 7.8 °, 12.0 °, 17.1 °, 20.1 °, 20.6 °, 22.7 °, 24.0 °, and 25.2
  • the crystal A of the present invention has a wave number of approximately 1 7 1 1, 1 4 4 2, 1 2 8 5, 1 2 5 2, 1 2 0 4, 7 7 1, and 7 5 It has a peak at 0 cm 1 (see Fig. 10).
  • the crystal B of the present invention has a wave number of approximately 1 7 1 6, 1 7 0 1, 1 2 90, 1 2 5 2, 1 2 0 7, 1 1 5 1, 7 6 8, and 7 4 3 cm— 1 has a peak (see Fig. 1 1).
  • the crystal D of the present invention has wavenumbers of approximately 1700, 1 4 4 1, 1 3 8 3, 1 3 2 1, 1 2 4 5, 1 1 9 6, 7 6 6, and 7 4 6 cm - having a peak 1 (see FIG. 1 2).
  • the crystal E of the present invention has peaks at wave numbers of approximately 1 7 1 6, 1 2 8 6, 1 2 2 1, 1 1 9 6, 1 1 4 4, 7 6 1, and 7 4 2 cm 1 (See Figure 13).
  • the hydrate crystals of the present invention have wavenumbers peaking at approximately 1 7 0 5, 1 3 10, 1 2 8 8, 1 2 4 8, 1 1 9 4, 7 6 0, and 7 4 6 cm— 1 . (Refer to Fig. 14).
  • the methanol solvate of the present invention has wavenumbers of approximately 1 7 2 8, 1 4 4 4, 1 2 5 0, 1 1 90, 1 0 3 8, 7 6 4, and 7 4 8 cm- 1 . It has a peak (see Fig. 15).
  • the ethanol solvate of the present invention has wavenumbers of approximately 1 7 2 4, 1 4 4 4, 1 2 5 0, 1 1 9 4, 1 0 4 7, 7 6 6, and 7 4 6 cm- 1 . It has a peak (see Figure 16).
  • the 1 propanol hydrate crystals of the present invention have wavenumbers of approximately 1 7 2 2, 1 4 4 4, 1 2 5 2, 1 1 9 5, 9 7 4, 7 6 4, and 7 4 4 cm- 1 Has a peak (see Figure 17).
  • the 2-propanol solvate of the present invention has wavenumbers of approximately 1 7 2 2, 1 4 4 4, 1 2 5 0, 1 1 9 8, 9 5 3, 7 6 6, and 7 4 4 cm— 1 . Has a peak (see Figure 18).
  • the wave number by infrared spectroscopic analysis of the present invention can vary by about 5 cm- 1 depending on the measurement conditions and the state of the sample.
  • Each of the crystals of the present invention can be obtained by various production methods. A typical example is shown below.
  • 4 1 (1 1 ((4 1 methylbenzothiophene 1 3 -yl) methyl) benzimidazole 1 2 -ilthio) butanoic acid is WO 0 0/0 3 9 9 It can be synthesized by the method described in No. 7 publication or WOO 1/5 3 2 9 1 publication. For example, 3 -bromomethyl monomethyl benzothiophene and 4 _ (benzimidazo di luo 2-monothio) butanoic acid methyl in the presence of an alkyl group such as tertiary amine in a hydrocarbon solvent such as toluene. (1)
  • the stability of the four types of crystals, excluding solvates, is in the order of crystal D, crystal B, crystal A, crystal E, and so on.
  • Crystals A, B, and D can be crystallized by a cooling crystallization method from a solution using various solvents or a poor solvent addition method to a rich solvent solution.
  • the solvents include aceton, anisole, ethanol, formic acid, ethyl formate, tamen, acetic acid, isobutyl acetate, isopropyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate, propyl acetate, methyl acetate, ethyl ether, t-butyl. methyl ether, 1 Butano Ichiru, 2 - Butanonore, 1 - Purono ⁇ 0 Nonore, 2 - Puroha.
  • More preferred solvents from an economic and industrial point of view are acetic acid, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, 4-monomethyl 2-pentanone, 2-butanone.
  • the mixed solvent of 2 or more types chosen can be mentioned.
  • the alcohol solvate is likely to be crystallized, so that an alcoholol with 3 or less carbon atoms, ie, methanol, ethanol, and monoprono. It is necessary to avoid the main component of nor 2-propanol.
  • the cooling crystallization method or the poor solvent addition method it is used as a raw material.
  • Butanoic acid is preferably free of D crystals. Since crystal D has very low solubility in solvents, not only does it require a large amount of solvent and high temperature to dissolve, but it also takes a long time to dissolve, and crystal crystallization of crystal D proceeds or is insoluble. Crystallization of crystal D progresses due to a sudden drop in the solution temperature during hot filtration. In addition, D crystals may be obtained by promoting the transition of crystallized crystals A and B to crystal D.
  • the temperature of the solution is not particularly limited, but the boiling point of the solvent used is 40 ° C or higher. preferable.
  • the amount of the solvent is not particularly limited, but is preferably 5 to 100 times, more preferably 50 times or less, and further preferably 20 times or less.
  • 1-fold amount means 1 mL of the solvent amount with respect to 1 g of raw material.
  • the highly soluble solvent that is preferably used for the purpose of reducing the amount of solvent include acetic acid and tetrahydrofuran.
  • crystal A, crystal B, or crystal D is obtained by the cooling crystallization method, it is effective to add a seed crystal having the same crystal form as the target crystal.
  • the amount is usually about 0.1 to 20% of the raw material, preferably in the range of 0.1 to 10%, and is preferably pulverized in advance.
  • the solution temperature at the time of addition needs to be in the supersaturated region of the crystal to be obtained.
  • the stirring conditions after the start of crystallization of A-crystal, B-crystal, or D-crystal, cooling pattern, and time until filtration are not particularly limited, but these conditions depend on crystal yield, chemical purity, and particle size. Since it may affect the particle size distribution and the like, it is preferable to set in combination according to the purpose.
  • the filtration can be performed by a usual method such as natural filtration, pressure filtration, vacuum filtration, or centrifugal separation. Drying is a normal method, for example, natural drying, reduction Pressure drying, heat drying, and heat drying under reduced pressure can be used.
  • Crystal D is 4- (1-((4-methylbenzothiophene-3-yl) methyl) benzimidazole-2-ylthio) butanoic acid in acetic acid solution with water or nonpolar hydrocarbon as poor solvent.
  • the nonpolar hydrocarbon include pentane, hexane, cyclohexane, heptane, or a mixed solvent of two or more selected from these.
  • the amount of poor solvent is preferably more than half of the amount of acetic acid, preferably the same or more.
  • Crystal B is (1 (((4-methylbenzothiophene_ 3-yl) methyl) benzmidazol-2-ylthio) alkali metal salt of butanoic acid and water, tetrahydrofuran, methanol, 2-butanone Alternatively, it can also be obtained by neutralizing crystallization by adding an acid to a solution with two or more mixed solvents selected from these while maintaining the temperature at 40 ° C. or higher.
  • the alkali metal sodium or potassium is preferable.
  • Al power Li metal salt is (1-1 ((4 -methylbenzothiophene-3 -yl) methyl) benzimidazole 1 -2 -ilthio) (1-((4- Methylpenzothiophene 3-yl) Methyl) benzimidazole-2-ylthio) Obtained by hydrolysis of an ester of butanoic acid and a lower alcohol.
  • the aqueous solution may contain an organic solvent such as tetrahydrofuran, methanol, 2-butanone.
  • the amount of water relative to the alkali metal salt depends on the type and amount of the organic solvent that coexists, it is 1 to 10 times the amount of the alkali metal salt, preferably so that it is in a solution state at the neutralization temperature. Is 2 to 5 times the amount.
  • acids used for neutralization include sulfur Strong acids such as acid and hydrochloric acid may crystallize by forming a strong acid salt of butanoic acid (11 (((4-Methylbenzothiophene-1-3-inole) methyl) benzimidazole-2-ylthio) An organic acid such as acetic acid is preferably used.
  • crystal B is crystallized if it is preferably about 50 ° C or higher, and if it is low, preferably about 40 ° C or lower. Hydrate crystals crystallize. Acetic acid is also a rich solvent, so if acetic acid is added beyond the amount necessary for neutralization, the target crystals may not be obtained.
  • Crystal E can be obtained by drying hydrate crystals. Drying can be performed by a normal method such as natural drying, vacuum drying, heat drying, and heat drying under reduced pressure. In order to shorten the drying time, vacuum drying or vacuum heat drying is preferably used. In the middle of drying, it exists as a mixture of hydrate crystals and E crystals.
  • Methanol solvate, ethanol solvate, 1 propanol solvate, and 2-propanol solvate can be obtained by cooling crystallization from a solvent solution using these alcohols as a product.
  • the solvent an alcohol alone solvent is most preferable, but another solvent may be included as long as it is a solvent other than other alcohols. Alcohols with 4 or more carbon atoms have no corresponding alcohol solvate.
  • methanol solvate, ethanol solvate, 1-propanol solvate, and 2-propanol solvate are obtained by bringing the corresponding alcohol into contact with crystal E, hydrate, or a mixture thereof.
  • crystal E e.g., E crystal, hydrate crystal or a mixture thereof It is possible to fist the method of suspending in alcohol and stirring, or the method of passing the alcohol through a crystal filled with E crystals, hydrate crystals or a mixture thereof.
  • crystal D is a stable crystal
  • other crystals that are crystal A, crystal B, crystal E, hydrate, alcohol hydrate, or a mixture of two or more selected from these are suspended in a solvent. It can also be produced by transferring to a D crystal (solvent-mediated transfer).
  • Solvents used for solvent-mediated transition from other crystals to crystal D include: acetone, anisole, ethanol, formic acid, ethyl formate, tamen, acetic acid.
  • 2-Ethoxymethanol methylcyclohexane, tetralin, toluene, xylene, water, or a mixed solvent of two or more selected from these can be mentioned.
  • preferred solvents from the economic and industrial viewpoints are acetic acid, methyl acetate, acetyl acetyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, 4-methyl-2-pentanone, 2-butanol.
  • crystal D As a seed crystal.
  • the amount is usually in the range of about 0.1 to 20%, preferably 0.1 to 10% of the other crystals to be transferred, and is preferably pulverized in advance.
  • the seed crystal may be mixed with the raw material in advance, or may be added to the suspension later.
  • the amount of solvent at the time of transfer so that it is in a suspended state at the temperature of transfer, and is usually 2 to 100 times the amount of other crystals to be transferred, preferably 50 times. Less than the amount, more preferably less than 20 times the amount.
  • 4_ (1 (((4-Methylolbenzothiophene-1-3-Inole) Methinole) Benzimid Midazol / Lay-2-ylthio) Crystals precipitated when the amount of butanoic acid is relatively large Even if all of them are transferred to D crystal, crystals other than D crystal may be precipitated in the cooling process to the filtration temperature, but D crystal can be precipitated by slowing the cooling rate.
  • crystal D can be obtained by appropriately combining the transition temperature, the amount of solvent, and the cooling rate. Moreover, since the transition rate increases, stirring is preferable.
  • the powder X-ray diffraction pattern may be calculated by analytical methods such as infrared absorption spectrum and thermal analysis. In that case, solvent-mediated transfer can be said to be relatively easy as a production method in that the mixing ratio can be monitored sequentially.
  • Each crystal of the present invention can be distinguished from other crystal forms by a characteristic powder X-ray diffraction pattern or an infrared absorption spectrum, but it does not mention the mixing rate of other crystal forms. In the case of obtaining a specific crystal alone, at least contamination that cannot be detected by these patterns and spectra is allowed. In addition, when a specific crystal is used as a drug as a drug substance, it does not mean that other crystals are not allowed to be contained.
  • Each of the crystals of the present invention can be used as an active ingredient of a medicine. Moreover, it can be used not only as a single crystal but also as a mixture of two or more.
  • crystal D is preferably used as a stable crystal having excellent reproducibility, stability and storage stability during production.
  • Crystals A, B, E, hydrate, methanol solvate, ethanol solvate, 1 propanol hydrate crystal, and 2-propanol solvate crystal are also easy to handle.
  • each crystal of the present invention (1-((4-methylbenzothiophene-3-yl) methyl) benzimidazole-2-ylthio) butanoic acid or its solvate is pharmaceutically acceptable.
  • the pharmaceutical composition can be molded into various dosage forms and administered orally or parenterally. Examples of parenteral administration include intravenous, subcutaneous, intramuscular, transdermal, rectal, nasal, and intraocular administration.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include the following.
  • dosage forms such as tablets, pills, granules, powders, liquids, suspensions, syrups, capsules and the like can be mentioned.
  • the tablet can be molded by a conventional method using a pharmaceutically acceptable carrier such as an excipient, a binder, and a disintegrant. Pills, granules, and powders can be formed by ordinary methods using excipients as in the case of tablets.
  • Liquids, suspensions, and syrups can be formed by conventional methods using glycerin esters, alcohols, water, vegetable oils, and the like.
  • a force push agent As a method for molding a force push agent, it can be molded by filling a capsule such as gelatin with a granule, a powder, or a liquid.
  • parenteral agents intravenous, subcutaneous and intramuscular administration can be administered as an injection.
  • the 4- (1-((4-methylbenzothiophene-3-yl) methyl) benzimidazole-2-ylthio) butanoic acid crystals of the present invention can be used as an aqueous solution such as physiological saline.
  • dissolution for example, it may be dissolved in a water-insoluble liquid agent composed of an organic ester such as propylene glycol, polyethylene glycol or vegetable oil.
  • an ointment in the case of transdermal administration, for example, an ointment, It can be used as a dosage form such as a cream agent.
  • the ointment can be formed by mixing the crystal of the present invention with fats and oils, petroleum jelly, etc.
  • the cream can be formed by mixing a benzoic acid derivative with an emulsifier.
  • gelatin soft capsules can be used as suppositories.
  • nasal administration it can be used as a preparation comprising a liquid or powder composition.
  • the base of the liquid agent water, saline solution, phosphate buffer solution, acetate buffer solution, etc. are used, and even if it contains antioxidant, stabilizer, preservative, viscosity imparting agent, etc. Good.
  • Examples of the base of the powdery agent include water-absorbable polyacrylic acid salts, cellulose low-grade alkynol ethers, polyethylene glycol polybulurpyrrolidone, amylose, pullulan, or the like, or Examples include poorly water-soluble materials such as celluloses, starches, proteins, gums, and crosslinked vinyl polymers, and water-absorbing materials are preferred. These may be used in combination. Furthermore, an antioxidant, a coloring agent, a preservative, an antiseptic, a corrigent and the like may be added to the powdery agent. Such liquid agents and powders can be administered using, for example, a spray device. In the case of intraocular administration, it can be used as an aqueous or non-aqueous eye drop.
  • aqueous eye drop sterilized purified water, physiological saline, or the like can be used as a solvent.
  • purified water When only sterilized purified water is used as a solvent, it can be used as an aqueous suspension ophthalmic solution by adding a suspending agent such as a polymer thickener.
  • a non-aqueous solvent for injection can be used as a solvent, and it can be used as a non-aqueous suspension eye drop.
  • a dosage form such as an eye ointment, a coating solution, a spray, or an insert.
  • pharmaceutically acceptable carriers such as tonicity agents, preservatives, preservatives, wetting agents, buffers, emulsifiers, dispersants, stabilizers, etc. are added as necessary. be able to.
  • these various preparations can be sterilized by treatment with a bactericidal agent, filtration using a pacteria retention filter, heating, irradiation, etc., if necessary.
  • a sterile solid preparation can be produced and dissolved or suspended in a suitable sterile solution immediately before use.
  • the dose of 4- (1 ((4-methylbenzothiophene-3-yl) methyl) benzimidazole-2-ylthio) butanoic acid crystals of the present invention is determined by the type of disease, the route of administration, the patient's symptoms, Generally, it is about 1 to 500 mgZ daily, preferably 10 to 300 mg / day, depending on age, sex, body weight, etc.
  • parenteral administration such as intravenous, subcutaneous, muscle, transdermal, rectal, nasal, instillation, inhalation, etc., 0.1 to: LO Omg / day / person, preferably 0.3 to 3 O m gZ days Z people.
  • Examples of the target diseases of the preventive agent and the therapeutic agent according to the present invention include respiratory diseases such as bronchial asthma, inflammations such as allergic rhinitis, atopic dermatitis and urticaria Z allergic diseases; Intravascular stenosis, peripheral circulation Examples include cardiovascular diseases such as ring disorders, renal failure, and heart failure; bone / cartilage metabolic diseases such as rheumatism and osteoarthritis.
  • respiratory diseases such as bronchial asthma, inflammations such as allergic rhinitis, atopic dermatitis and urticaria Z allergic diseases
  • Intravascular stenosis peripheral circulation
  • cardiovascular diseases such as ring disorders, renal failure, and heart failure
  • bone / cartilage metabolic diseases such as rheumatism and osteoarthritis.
  • the measurement was performed by FT—IR (Reso 1 u tio n: 4, S CAN: 40, Ga in: AU T O).
  • Each crystal of the present invention can also be identified by DSC, but the DSC value may vary depending on the measurement conditions and sample conditions, and the DSC values shown in the examples are absolute. It cannot be specified as a numerical value.
  • the mixture was cooled to 0 ° C, and the crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure at 80 ° C for 4 hours. From the XRD and IR, the obtained crystal was found to be B crystal. Yield 65%.
  • the melting peak top at DSC was 16 1 ° C.
  • Example 8 (1 ((4_methylbenzothiophene 1-3-yl) methyl) benzidomidazol-2-ylthio) butanoic acid hydrate crystals obtained in Example 8 were placed in a petri dish. It dried under reduced pressure at ° C for 8 hours. The obtained crystal was found to be E crystal from XRD and IR. The melting peak top at DSC was 159 ° C.
  • Example 1 4- (1-((4-methylbenzothiophene-3-yl) methyl) benzimidazole-2-ylthio) Preparation of butanolic acid methanol hydrate crystals
  • Example 1 2.4— (1— ((4 Methylbenzothiophene 1 3 — Inole) Methinore) Benzimid dazonole 1 2 — Inolecio) Preparation of ethanolate crystals of butanoic acid
  • Example 8 Ethanol 1 O mL to 2 g of hydrate crystals of butanoic acid The mixture was suspended and stirred at ⁇ 30 ° C. for 5 hours. The crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure at 20 ° C for 1 hour. The obtained crystals were ethanol solvate crystals from XRD and IR. Yield 88%.
  • Example 1 4.4— (1- ((4-Methylbenzothiophene-1-yl) methyl) benzimidazole-2-ylthio) Preparation of 1-propanol solvate crystals of butanoic acid 4 1 (1-((4 1-methylbenzothiophene 1-yl) methyl) benzimidazole 2-ylthio) 1 monopropanol 80 mL, 2-butanol 2 O mL to 5 g butanoic acid In addition, it was dissolved by heating under reflux in an oil pass, and insoluble matters were removed by hot filtration. The mixture was heated and refluxed again to confirm dissolution, and cooled at a rate of about 20 ° CZ while stirring in an oil pass.
  • Crystallization started at an internal temperature of about 40 ° C. The mixture was further cooled to 0 ° C, and the crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure at 20 ° C for 1 hour. The obtained crystals were 1 propanol hydrate crystals from XRD and IR. Yield 76%.
  • Example 1 4- (1-((4-Methylbenzothiophene-3-yl) methyl) benzimidazole-2-ylthio) Preparation of 1-propanol solvate crystals of butanoic acid
  • Example 8 4- (1-((4-methylbenzothiophene-1-3-yl) methyl) benzidomidazol-2-ylthio) butanoic acid hydrate crystals obtained in Example 8 1-propanol 9 mL Then, 1 mL of water was added to suspend the mixture, and the mixture was stirred at 30 ° C for 8 hours. The crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure at 30 for 1 hour. The obtained crystals were 1 monopropanolate crystals from XRD and IR. Yield 9 1%.
  • Example 1 7. 4 (1 — ((4-Methylbenzothiophene 3-yl) methyl) benzidi midazol 2-ylthio) Preparation of 2-monopropanol crystals of butanoic acid
  • Example 9 2- 4- (1-((4-methylbenzothiophene 1-3-inole) methyl) obtained in Example 9 2- (8-L 2-propanol) to 2 g of crystal E of butanoic acid E 2 mL of butanone was added and suspended, and the mixture was stirred at 30 ° C for 8 hours. The crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure at 30 for 1 hour. The obtained crystals were 2_propanolate crystals from XRD and IR. Yield 90%.
  • Example 1 4- (1-((4-methylbenzothiophene-3-yl) methyl) benzimidazole-2-ylthio) Preparation of crystal D by transferring crystal B of butanoic acid

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Abstract

治療剤として有用なベンズイミダゾール誘導体の結晶及びその製造方法を提供する。４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の結晶多形およびその製造方法を提供する。

Description

ベンズィ ミダゾール誘導体の結晶及びその製造方法
発明の分野
本発明は、 4— ( 1 — ( ( 4 —メチルベンゾチォフェン一 3 —ィ ル） メチル） ベンズイ ミダゾールー 2 —ィルチオ） ブタン酸の結晶 明
、 それらの製造方法、 及びそれらを含有する医薬組成物に関する。
田
この化合物は、 生体においてキマーゼ阻害活性を有し、 炎症疾患、 アレルギー疾患、 呼吸器疾患、 循環器疾患、 又は骨 · 軟骨代謝疾患 の予防 · 治療薬と して用いう る。
背景技術
ある化合物が 2種以上の結晶状態を形成するとき、 これらの異な る結晶状態は結晶多形とよばれる。 結晶多形のそれぞれの結晶形 （ 晶形） によって、 その安定性が相違することがあることは一般的に 知られている。 例えば特開昭 6 2— 2 2 6 9 8 0号公報には、 ブラ ゾシン塩酸塩の 2種の結晶形はその安定性が異なり、 長期保存安定 性の結果に影響することが記載されている。 また、 特開昭 6 4— 7 1 8 1 6号公報には、 ブスピロン塩酸塩の異なる結晶形の内、 特定 のものが、 貯蔵や製造条件下での特定物理的性質の保持という意味 で有利であることが記載されている。
一般的に、 医薬原薬の製造において、 原薬を結晶状態で得ること は、 原薬及び医薬組成物の保存安定性や製造工程のコントロール等 において有利である。
さ らに 2つ以上の結晶形が存在する化合物を医薬品と して利用す る場合、 それぞれの結晶によって、 その融点、 溶解度、 又は安定性 等の物理化学的及び体内動態 （吸収性、 分布、 代謝、 又は排泄等） が異なり、 結果として薬効発現等の生物学的性質が異なる場合があ る。 医薬品と してこれらの性質が一定であることを保証するために は、 特定の結晶形の原薬を製造することが求められることが多い。 また、 原薬を製造する過程においても、 収率や精製効果を一定に保 持するためには晶析操作において特定の結晶形を析出させることが しばしば重要になる。
化合物の構造から結晶多形の有無を予測することは不可能であり 、 結晶形を見出すことは医薬品開発上重要とされている。
下記式 （ I ) で示される 4一 ( 1 - ( ( 4 _メチルベンゾチオフ ェン一 3 —ィル） メチル） ベンズィ ミダゾール— 2 —ィルチオ） ブ タン酸は、 WO O 0 / 0 3 9 9 7号公報及び WO O 1 / 5 3 2 9 1 号公報に記載されているように、 キマーゼを阻害する作用を有する ことが知られている。
Figure imgf000004_0001
しかし、 上記文献には結晶あるいは結晶多形に関しては何ら記载 されていなレ、。
キマーゼ ( c h y m a s e ) はマス トセノレ (m a s t c e 1 1 ) 顆粒中に存在する中性プロテアーゼの一つであり、 マス トセル が関与する様々な生体反応に深く関与している。 例えばマス トセル からの脱顆粒促進、 インターロイキン一 I _ j3 ( I n t e r 1 e u k i n— l j3， 1 L - 1 β ) の活性化、 マ ト リ ックスプロテアーゼ (m a t r i x p r o t e a s e ) の活性化、 フイブロネクチン や I V 型コラーゲンの分解、 トランスフォーミ ングファクタ—— β ^T r a n s f o r m i n g g r o w t h f a c t o r — j3 , T G F - j3 ) の遊離促進、 サブスタンス P ( s u b s t a n c e P ) ゃパソアクティブイ ンテスティナルボリペプチ ド （ b a t h o a c t i v e i n t e s t i n a l p o l y p e p t i d e , V I P ) の活性化、 アンジォテンシン （A n g i o t e n s i n , A n g ) Iから A n g l lへの変換作用、 及びエンドセリ ン （E n d o t h e 1 i n ) 変換作用等多様な作用が報告されている。 以 上のことから、 該キマーゼに対する活性阻害剤は、 気管支喘息等の 呼吸器疾患 ； アレルギー性鼻炎、 ア ト ピー性皮膚炎、 蓴麻疹等の炎 症 アレルギー疾患 ； 硬化性血管病変、 血管内狭窄、 末梢循環障害 、 腎不全、 心不全等の循環器疾患 ； リ ウマチ、 変形性関節症等の骨 /軟骨代謝疾患等に対する予防剤及び Z又は治療剤と して有望と考 えられる。 発明の開示
本発明の目的は、 4一 ( 1 - ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸 又はその溶媒和物の結晶を提供することである。
また本発明の目的は、 4— ( 1 一 ( ( 4一メチルベンゾチォフエ ンー 3—ィル） メチル） ベンズィ ミダゾールー 2ーィルチオ） ブタ ン酸又はその溶媒和物の結晶の製造方法を提供することである。 さらに本発明の目的は、 キマーゼ阻害活性を有し、 炎症疾患、 ァ レルギ一疾患、 呼吸器疾患、 循環器疾患、 骨 · 軟骨代謝疾患の予防 • 治療薬を提供することである。
本発明者らは鋭意研究した結果、 4一 （ 1 — ( ( 4ーメチルベン ゾチォフェン一 3—ィノレ） メチノレ） ベンズイ ミダゾール一 2—ィル チォ） ブタン酸には 4種の結晶形が存在すること、 5種の溶媒和物 も結晶として存在すること、 さらに、 これらの結晶はいずれも本発 明の医薬組成物の原体もしく はその製造中間物と して好適であるこ とを見出し、 本発明の完成に至った。
すなわち、 本発明は、
( 1 ) 4一 ( 1 - ( ( 4一メチルベンゾチオフヱンー 3—ィル） メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸又はその溶 媒和物の結晶を提供する。
本発明はまた、 （ 2 ) 反射角度 2 0で表わして、 ほぼ 9. 0 ° 、 1 5. 2 ° 、 1 6. 4° 、 1 9. 2 ° 、 2 0. 6 ° 、 2 2. 3 ° 、 及び 2 2. 6 ° 付近に特徴的なピークを有する粉末 X線回折パター ンを示す、 4 _ ( 1 一 ( ( 4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル ) メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の結晶 （ A晶） を提供し、 この結晶は、 （ 3 ) ほぼ図 1で示される粉末 X線 回折パターンを示す 4一 ( 1 一 ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸 の結晶 （A晶） である。
本発明はまた、 （ 4 ) 反射角度 2 0で表わして、 ほぼ 1 4. 1 ° 、 1 7. 7 ° 、 1 8. 6 ° 、 2 2. 3 ° 、 2 3. 5 ° 、 2 4. 3 ° 、 及び 2 6. 2 ° 付近に特徴的なピークを有する粉末 X線回折パタ ーンを示す、 4一 （ 1 一 ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィ ル） メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の結晶 (B晶） を提供し、 この結晶は （ 5 ) ほぼ図 2で示される粉末 X線 回折パターンを示す 4— ( 1 - ( ( 4—メチルベンゾチォフェン一 3一ィル) メチル） ベンズィ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸 の結晶 （B晶） である。 本発明はまた、 （ 6 ) 反射角度 2 0で表わして、 ほぼ 1 1 . 4 ° 、 1 3. 8 ° 、 1 6. 7 ° 、 2 2. 4° 、 2 3. 9 ° 、 及び 2 5 .
5 ° 付近に特徴的なピークを有する粉末 X線回折パ'ターンを示す、 4一 ( 1 - ( ( 4ーメチノレベンゾチォフェ ン一 3 —ィノレ） メチノレ） ベンズイ ミダゾール _ 2—ィルチオ） ブタン酸の結晶 （D晶） を提 供し、 この結晶は、 （ 7 ) ほぼ図 3で示される粉末 X線回折パター ンを示す 4一 （ 1 一 （ （ 4—メチルベンゾチォフェン一 3 —ィル） メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の結晶 （ D 晶） である。
本発明はまた、 （ 8 ) 反射角度 2 Θで表わして、 ほぼ 1 6. 4 ° 、 1 6. 8 ° 、 1 9 . 6 ° 、 2 0. 4° 、 2 1 . 5 ° 、 2 2. 6 ° 、 2 3. 4 ° 、 及び 2 4. 1 ° 付近に特徴的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す、 4— ( 1 — ( ( 4一メチルベンゾチオフ ェン— 3—ィル） メチル） ベンズィ ミ ダゾールー 2 —ィルチオ） ブ タン酸の結晶 （E晶） を提供し、 この結晶は、 （ 9 ) ほぼ図 4で示 される粉末 X線回折パターンを示す 4― ( 1一 ( ( 4一メチルベン ゾチォフェン一 3 —ィル） メチル） ベンズィ ミダゾール一 2—ィル チォ） ブタン酸の結晶 （E晶） である。
本発明はまた、 （ 1 0 ) 反射角度 2 0で表わして、 ほぼ 1 0. 3
° 、 1 5. 2 ° 、 1 5 . 8 ° 、 2 1 . 0 ° 、 2 3. 1 ° 、 2 4. 2
° 、 及び 2 5. 1 ° 付近に特徴的なピークを有する粉末 X線回折パ ターンを示す、 4一 （ 1 — ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3 — ィル） メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸水和 物の結晶 （水和物晶） を提供し、 この結晶は、 （ 1 1 ) ほぼ図 5で 示される粉末 X線回折パターンを示す 4一 ( 1 - ( ( 4一メチルベ ンゾチォフェン一 3 —ィル） メチル） ベンズイ ミダゾール一 2—ィ ルチオ） ブタン酸水和物の結晶 （水和物晶） である。 本発明はまた、 （ 1 2 ) 反射角度 2 0で表わして、 ほぼ 7. 8 ° 、 1 2. 4° 、 1 7. 3 ° 、 2 5. 0 ° 、 及び 2 5. 8 ° 付近に特 徴的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す、 4— ( 1 - ( ( 4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイ ミダ ゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸メ タノール和物の結晶 （メ タノー ル和物晶） を提供し、 この結晶は、 （ 1 3 ) ほぼ図 6で示される粉 末 X線回折パターンを示す 4 _ ( 1 - ( ( 4一メチルベンゾチオフ ェン _ 3—ィル） メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブ タン酸メタノール和物の結晶 （メタノール和物晶） である。
本発明はまた、 （ 1 4 ) 反射角度 2 0で表わして、 ほぼ 7. 8 ° 、 1 2. 1 ° 、 1 7. 2 ° 、 2 0. 4° 、 2 0. 6 ° 、 2 2. 9 ° 、 2 4. 4 ° 、 及び 2 5. 5 ° 付近に特徴的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す、 4— ( 1 — ( ( 4一メチルベンゾチオフ ェンー 3—ィル） メチル） ベンズイ ミ ダゾールー 2—ィルチオ） ブ タン酸エタノール和物の結晶 （エタノール和物晶） を提供し、 この 結晶は、 （ 1 5 ) ほぼ図 7で示される粉末 X線回折パターンを示す 4— ( 1 一 ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズィ ミ ダゾ一ルー 2—ィルチオ） ブタン酸エタノール和物の結 晶 （エタノール和物晶） である。
本発明はまた、 （ 1 6 ) 反射角度 2 0で表わして、 ほぼ 7. 70 、 1 2. 1 ° 、 1 7. 1 ° 、 2 0. 5 ° 、 2 2. 4° 、 及び 2 5.
0 ° 付近に特徴的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す、
4一 （ 1 — ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイ ミ ダゾール— 2—ィルチオ） ブタン酸 1 —プロパノール和 物の結晶 （ 1 一プロパノール和物晶） を提供し、 この結晶は、 （ 1
7 ) ほぼ図 8で示される粉末 X線回折パターンを示す 4一 ( 1 - (
( 4一メチルベンゾチォフェン— 3—ィル） メチル） ベンズイ ミ ダ ゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸 1 —プロパノール和物の結晶 （ 1 一プロパノール和物晶） である。
本発明はまた、 （ 1 8 ) 反射角度 2 0で表わして、 ほぼ 7. 8 ° 、 1 2. 0 ° 、 1 7. 1 ° 、 2 0. 1 ° 、 2 0. 6 ° 、 2 2. 7 ° 、 2 4. 0 ° 、 及び 2 5. 2° 付近に特徴的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す、 4一 ( 1 - ( ( 4一メチルベンゾチオフ ェン _ 3—ィル） メチル） ベンズイ ミダゾール一 2—ィルチオ） ブ タン酸 2 _プロパノール和物の結晶 （ 2—プロパノール和物晶） を 提供し、 この結晶は、 （ 1 9 ) ほぼ図 9で示される粉末 X線回折パ タ一ンを示す 4一 ( 1 — ( ( 4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィ ル） メチル） ベンズィ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸 2—プ ロパノール和物の結晶 （ 2—プロパノール和物晶） である。
本発明はまた、 （ 2 0 ) 臭化力 リ ゥム中の赤外吸収スぺク トルに おいて、 波数がほぼ 1 7 1 1、 1 4 4 2、 1 2 8 5、 1 2 5 2、 1 2 0 4、 7 7 1、 及び 7 5 0 c m— 1付近にピークを有する 4— ( 1 一 ( ( 4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズィ ミダゾ一ルー 2—ィルチオ) ブタン酸の結晶 （A晶） を提供し、 こ の結晶は、 （ 2 1 ) 臭化力 リ ゥム中の赤外吸収スぺク トルにおいて 、 図 1 0で示される吸収パターンを示す 4一 （ 1 — ( (4—メチル ベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイ ミダゾールー 2— ィルチオ） ブタン酸の結晶 （A晶） である。
本発明はまた、 （ 2 2 ) 臭化カ リ ゥム中の赤外吸収スぺク トルに おいて、 波数がほぼ 1 7 1 6、 1 7 0 1、 1 2 9 0、 1 2 5 2、 1
2 0 7、 1 1 5 1、 7 6 8、 及び 7 4 3 c m— 1にピークを有する 4 一 ( 1 - ( ( 4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベ ンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の結晶 （B晶） を提供 し、 この結晶は、 （ 2 3 ) 臭化カ リ ゥム中の赤外吸収スぺク トルに おいて、 図 1 1 で示される吸収パターンを示す 4一 ( 1 - ( (4一 メチルベンゾチォフェン— 3 _ィル） メチル） ベンズイ ミダゾ一ル 一 2—ィルチオ） ブタン酸の結晶 （B晶） である。
本発明はまた、 （ 2 4 ) 臭化カリ ゥム中の赤外吸収スぺク トルに おいて、 波数がほぼ 1 7 0 3、 1 4 4 1、 1 3 8 3、 1 3 2 1、 1 2 4 5、 1 1 9 6、 7 6 6、 及び 7 4 6 c m—1付近にピークを有す る 4一 ( 1 - ( ( 4ーメチノレベンゾチォフェン一 3—ィノレ） メチノレ ) ベンズイ ミダゾール〜 2—ィルチオ） ブタン酸の結晶 （D晶） を 提供し、 この結晶は、 （ 2 5 ) 臭化カリ ゥム中の赤外吸収スぺク ト ルにおいて、 図 1 2で示される吸収パターンを示す 4― ( 1一 ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイ ミダゾ 一ルー 2—ィルチオ） ブタン酸の結晶 （D晶） である。
本発明はまた、 （ 2 6 ) 臭化カリ ゥム中の赤外吸収スぺク トノレに おいて、 波数力 sほぼ 1 7 1 6、 1 2 8 6、 1 2 2 1、 1 1 9 6、 1 1 4 4、 7 6 1、 及び 7 4 2 c m-1付近にピークを有する 4一 （ 1 ― ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズィ ミダゾ一ルー 2—ィルチオ） ブタン酸の結晶 （E晶） を提供し、 こ の結晶は、 （ 2 7 ) 臭化カ リ ウム中の赤外吸収スペク トルにおいて 、 図 1 3で示される吸収パターンを示す 4一 （ 1一 ( (4ーメチル ベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイ ミダゾールー 2— ィルチオ） ブタン酸の結晶 （ E晶） である。
本発明はまた、 （ 2 8 ) 臭化カ リ ウム中の赤外吸収スペク トルに おいて、 波数がほぼ 1 7 0 5、 1 3 1 0、 1 2 8 8、 1 2 4 8、 1
1 9 4、 7 6 0、 及び 7 4 6 c m-1付近にピークを有する 4一 （ 1 一 ( ( 4ーメチノレベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル) ベンズィ ミダゾ一ルー 2—ィルチオ） ブタン酸水和物の結晶 （水和物晶） を 提供し、 この結晶は、 （ 2 9 ) 臭化力 リ ゥム中の赤外吸収スぺク ト ルにおいて、 図 1 4で示される吸収パターンを示す 4— ( 1 - ( ( 4ーメチノレベンゾチォフェン一 3 —ィノレ） メチノレ） ベンズイ ミダゾ 一ルー 2—ィルチオ） ブタン酸水和物の結晶 （水和物晶） である。 本発明はまた、 （ 3 0 ) 臭化カ リ ウム中の赤外吸収スペク トルに おいて、 波数がほぼ 1 7 2 8、 1 4 4 4、 1 2 5 0、 1 1 9 0、 1 0 3 8、 7 6 4、 及び 7 4 8 c m— 1付近にピークを有する 4 一 （ 1 一 ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3 —ィル） メチル） ベンズィ ミダゾ一ルー 2—ィルチオ） ブタン酸メ タノール和物の結晶 （メ タ ノール和物晶） を提供し、 この結晶は、 （ 3 1 ) 臭化力 リ ウム中の 赤外吸収スぺク トルにおいて、 図 1 5で示される吸収パターンを示 す 4 _ ( 1 — ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3 —ィル） メチル ) ベンズイ ミダゾール _ 2—ィルチオ） ブタン酸メ タノール和物の 結晶 （メ タノール和物晶） である。
本発明はまた、 （ 3 2 ) 臭化カ リ ゥム中の赤外吸収スぺク トルに おいて、 波数がほぼ： 1 7 2 4、 1 4 4 4、 1 2 5 0、 1 1 9 4、 1 0 4 7、 7 6 6、 及び 7 4 6 c m-1付近にピークを有する 4一 （ 1 一 ( ( 4—メチルベンゾチォフェン一 3 —ィル） メチル） ベンズィ ミダゾ一ルー 2—ィルチオ） ブタン酸エタノール和物の結晶 （エタ ノール和物晶） を提供し、 この結晶は、 （ 3 3 ) 臭化カ リ ウム中の 赤外吸収スぺク トルにおいて、 図 1 6で示される吸収パターンを示 す 4一 （ 1 一 ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3 —ィル） メチル ) ベンズイ ミ ダゾールー 2 —ィルチオ） ブタン酸エタノール和物の 結晶 （エタノール和物晶） である。
本発明はまた、 （ 3 4 ) 臭化カリ ゥム中の赤外吸収スぺク トルに おいて、 波数がほぼ 1 7 2 2、 1 4 4 4、 1 2 5 2、 1 1 9 5、 9
7 4、 7 6 4、 及び 7 4 4 c m-1付近にピークを有する 4一 ( 1 -
( ( 4—メチルベンゾチォフェン一 3 —ィル） メチル） ベンズイ ミ ダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸 1 一プロパノール和物の結晶 （
1 —プロパノール和物晶） を提供し、 この結晶は、 （ 3 5 ) 臭化力 リ ゥム中の赤外吸収スぺク トルにおいて、 図 1 7で示される吸収パ ターンを示す 4— ( 1 — ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3 —ィ ル） メチル） ベンズイ ミダゾールー 2 —ィルチオ） ブタン酸 1 ープ ロパノール和物の結晶 （ 1 —プロパノール和物晶） である。
本発明はまた、 （ 3 6 ) 臭化力 リ ゥム中の赤外吸収スぺク トルに おいて、 波数がほぼ 1 7 2 2、 1 4 4 4、 1 2 5 0、 1 1 9 8、 9 5 3、 7 6 6、 及び 7 4 4 c m— 1付近にピークを有する 4 _ ( 1 一 ( ( 4一メ チルベンゾチォフェ ン一 3 —ィノレ） メチル） ベンズィ ミ ダゾールー 2 —ィルチオ） ブタン酸 2—プロパノール和物の結晶 （
2—プロパノール和物晶） を提供し、 この結晶は、 （ 3 7 ) 臭化力 リ ゥム中の赤外吸収スぺク トルにおいて、 図 1 8で示される吸収パ ターンを示す 4一 （ 1 — ( ( 4—メチルベンゾチォフェン一 3 —ィ ル） メチル） ベンズィ ミ ダゾ一ル一 2 ーィルチオ） ブタン酸 2—プ ロパノール和物の結晶 （ 2 —プロパノール和物晶） である。
本発明の結晶形の具体例は、 次のものを含む ： '
( 3 8 ) 4 - ( 1 一 ( ( 4—メ チルベンゾチォフエ ンー 3 —ィル ) メチル） ベンズイ ミダゾールー 2 —ィルチオ） ブタン酸の溶媒和 物 ；
( 3 9 ) 4― ( 1 — ( ( 4—メチルベンゾチォフェン一 3 —ィル ) メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の水和物
( 4 0 ) 4一 （ 1 — ( ( 4—メ チルベンゾチォフェン一 3 —ィル ) メチル） ベンズィ ミダゾ一ルー 2—ィルチオ） ブタン酸のメ タノ 一ル和物 ；
( 4 1 ) 4 - ( 1 一 ( ( 4 メチルベンゾチオフ ) メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸のエタノ 一ル和物 ；
( 4 2 ) 4一 （ 1 — ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル ) メチル） ベンズイ ミダゾ一ル一 2—ィルチオ） ブタン酸の 1 ープ ロパノ一ル和物 ； 及び
( 4 3 ) 4— ( 1 — ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル ) メチル） ベンズイ ミダゾール— 2—ィルチオ） ブタン酸の 2—プ ロ ノヽ0ノーノレ禾ロ物。
本発明はまた、 下記の方法を提供する ：
( 4 4) 4 - ( 1 — ( ( 4ーメチ /レベンゾチォフェン一 3—ィノレ ) メチル） ベンズイ ミダゾール _ 2—ィルチオ） ブタン酸と、 酢酸 、 テ トラヒ ドロフラン、 メ タノール、 2—ブタノ ン、 水、 またはこ れらよ り選ばれる 2種以上の混合溶媒との溶液からの、 冷却晶析に よる B晶の製造方法 ；
( 4 5 ) 4— ( 1 — ( ( 4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィノレ ) メチル） ベンズイ ミダゾ一ルー 2—ィルチオ） ブタン酸と、 酢酸 、 テ トラヒ ドロフラン、 メ タノール、 2—プタノ ン、 水、 またはこ れらょ り選ばれる 2種以上の混合溶媒との溶液からの冷却晶析にお いて、 種晶と して少量の B晶を添加する B晶の製造方法 ；
( 4 6 ) 4— ( 1 一 ( ( 4ーメチノレべンゾチオフヱンー 3—ィノレ ) メチル） ベンズイ ミダゾ一ルー 2—ィルチオ） ブタン酸と、 酢酸 、 テ トラヒ ドロフラン、 メ タノール、 2—プタノ ン、 水、 またはこ れらよ り選ばれる 2種以上の混合溶媒との溶液からの冷却晶析にお いて、 種晶と して少量の D晶を添加する D晶の製造方法 ；
( 4 7 ) 4 - ( 1 — ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル
) メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタ ン酸の酢酸溶 液に、 貧溶媒と して水を添加して結晶化させるこ とによる D晶の製 造方法 ；
( 4 8 ) 4 - ( 1 — ( ( 4一メ チルベンゾチォフェン一 3—ィル ) メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の酢酸溶 液に、 貧溶媒と して非極性炭化水素を添加して結晶化させることに よる D晶の製造方法 ；
( 4 9 ) 非極性炭化水素がペンタン、 へキサン、 シクロへキサン 、 ヘプタンまたはこれらよ り選ばれる 2種以上の混合溶媒である請 求項 4 8に記載の D晶の製造方法 ；
( 5 0 ) 4 - ( 1 - ( ( 4ーメチノレベンゾチォフェン一 3—ィノレ ) メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸のアル力 リ金属塩と水と、 テ トラヒ ドロフラン、 メタノール、 2—ブタノ ン 、 またはこれらよ り選ばれる 2種以上の混合溶媒との溶液に、 約 5 0 °C以上を保ちながら酸を添加して中和晶析することによる B晶の 製造方法 ；
( 5 1 ) 4 - ( 1 - ( ( 4一メ チルベンゾチォフェン一 3—ィル ) メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸のアル力 リ金属塩と水と、 テ トラヒ ドロフラン、 メタノール、 2—ブタノ ン 、 またはこれらよ り選ばれる 2種以上の混合溶媒との溶液に、 約 4 0 °C以下を保ちながら酸を添加して中和晶析することによる水和物 晶の製造方法 ；
( 5 2 ) 4一 ( 1 - ( ( 4一メ チルベンゾチォフェン一 3—ィル ) メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の水和物 晶を乾燥することによる E晶の製造方法 ；
( 5 3 ) 4 - ( 1 — ( ( 4—メ チルベンゾチォフェン一 3—ィル ) メチル） ベンズィ ミダゾールー 2ーィルチオ） ブタン酸とメタノ ールを主成分とする溶媒との溶液からの、 冷却晶析によるメタノー ル和物晶の製造方法 ； ( 5 4) 4― ( 1 一 ( ( 4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィノレ ) メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の E晶、 水和物晶、 またはそれらの混合物に、 メタノールを接触させること によるメタノール和物晶の製造方法 ；
( 5 5 ) 4― ( 1 — ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル ) メチル） ベンズィ ミ ダゾール— 2—ィルチオ） プタン酸とェタノ ールを主成分とする溶媒との溶液からの、 冷却晶析によるエタノー ル和物晶の製造方法 ；
( 5 6 ) 4 - ( 1 — ( ( 4—メチルペンゾチォフェン一 3—ィル ) メチル） ベンズイ ミ ダゾール一 2—ィノレチォ） ブタン酸の E晶、 水和物晶、 またはそれらの混合物に、 エタノールを接触させるこ と によるメ タノール和物晶の製造方法 ；
( 5 7 ) 4 - ( 1 一 ( ( 4 _メチルベンゾチォフェン一 3—ィル ) メチル） ベンズイ ミダゾール _ 2—ィルチオ） ブタン酸と 1—プ 口パノールを主成分とする溶媒との溶液からの、 冷却晶析による 1 一プロパノール和物晶の製造方法 ；
( 5 8 ) 4― ( 1 — ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル ) メチル） ベンズイ ミ ダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の E晶、 水和物晶、 またはそれらの混合物に、 1 一プロパノールを接触させ ることによる 1 一プロパノール和物晶の製造方法 ；
( 5 9 ) 4一 ( 1 - ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル ) メチル） ベンズイ ミ ダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸と 2—プ ロパノールを主成分とする溶媒との溶液からの、 冷却晶析による 2 —プロパノール和物晶の製造方法 ；
( 6 0 ) 4一 ( 1 - ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル
) メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の E晶、 水和物晶、 またはそれらの混合物に、 2—プロパノールを接触させ ることによる 2—プロパノール和物晶の製造方法 ； 及び
( 6 1 ) 4一 ( 1 - ( ( 4一メチルベンゾチォフ ェ ン一 3—ィル ) メチル） ベンズイ ミダゾール _ 2—ィルチオ） ブタン酸もしく は その溶媒和物の結晶、 またはそれらより選ばれる 2種以上の混合結 晶を、 酢酸、 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロ ピル、 酢酸イ ソプ 口 ピル、 酢酸プチル、 4一メチル一 2—ペンタノ ン、 2—ブタノ ン 、 アセ ト ン、 テ トラヒ ドロフラン、 ァセ トニ ト リル、 へキサン、 シ ク ロへキサン、 ヘプタン、 トノレェン、 キシレン、 メ タノーノレ、 エタ ノール、 1一プロノヽ。ノール、 2—プロ ノ ノール、 水、 またはこれら よ り選ばれる 2種以上の混合溶媒に懸濁することによる D晶の製造 方法。
本発明はまた、 （ 6 2 ) 前記 （ 1 ) 〜 （ 3 7 ) のいずれか 1項に 記載の結晶またはそれらよ り選ばれる 2種以上の混合物を有効成分 と して含有する医薬組成物を提供する。
本発明はまた、 （ 6 3 ) 前記 （ 1 ) 〜 （ 3 7 ) のいずれか 1項に 記載の結晶またはそれらより選ばれる 2種以上の混合物を有効成分 と して含有するキマーゼ阻害剤を提供する。
本発明はまた、 （ 6 4) 前記 （ 1 ) 〜 （ 3 7 ) のいずれか 1項に 記載の結晶またはそれらよ り選ばれる 2種以上の混合物を有効成分 と して含有する炎症疾患、 アレルギー疾患、 呼吸器疾患、 循環器疾 患、 又は骨 · 軟骨代謝疾患の予防剤及び/又は治療剤を提供する。 図面の簡単な説明
図 1 は、 本発明の A晶の X R D図を示す。
図 2は、 本発明の B晶の XR D図を示す。
図 3は、 本発明の D晶の XR D図を示す。
図 4は、 本発明の E晶の X R D図を示す。 図 5は、 本発明の水和物晶の X R D図を示す
図 6は 、 本発明のメタノ一ル和物晶の X R D図を示す。
図 7は 、 本発明のェタ ノ一ル和物晶の X R D図を示す。
図 8は 、 本発明の 1 ープ パノール晶の X R D図を示す。
図 9は 、 本発明の 2—プ パノール和物晶の X R D図を示す。 図 1 0は、 本発明の A晶の I R図を示す。
図 1 1は、 本発明の B晶の I R図を示す。
図 1 2は、 本発明の D晶の I R図を示す。
図 1 3は、 本発明の E晶の I R図を示す。
図 1 4は、 本発明の水和物晶の I R図を示す
図 1 5は、 本発明のメタノール和物晶の I R図を示す。
図 1 6は、 本発明のエタノール和物晶の I R図を示す。
図 1 7は、 本発明の 1一プロパノーノレ晶の I R図を示す。
図 1 8は、 本発明の 2—プロパノール和物晶の I R図を示す。 発明の実施の形態
本発明の結晶は、 粉末 X線回折パターン及び Z又は臭化カ リ ウム 中の赤外吸収ピーク等によって特徴付けられる。 これらの結晶は、 特徴的な X線粉末回折パターン （XR D) を示し、 それぞれの結晶 は特異的な 2 0値を有する。 また、 これらの結晶は、 赤外分光分析
( I R) においても、 それぞれに特徴的な吸収パターンを示す。 本発明の A晶は、 粉末 X線回折パターンが反射角度 2 0で表わし てほぼ 9. 0 ° 、 1 5. 2 ° 、 1 6. 4 ° 、 1 9. 2 ° 、 2 0. 6
° 、 2 2. 3 ° 、 及び 2 2. 6 ° である。 さ らに詳細には、 表 1で 表された特徴的なピークを有する X線粉末回折パターンを示す （図
1参照） 。 表中の粉末 X線回折パターン強度において、 I maxは各 結晶の最も強度が強いピークの強度を示し、 I は各ピークの強度を 表す。 なお、 粉末 X線回折パターンの 2 Θ値は、 試料状態や測定条 件によって、 0. 5 ° 程度は変動しう る。 粉末 X線回折はデータの 性質上、 結晶の同一性認定においては、 全体的なパターンが重要で あり、 相対強度は結晶成長の方向、 粒子の大きさ、 測定条件によつ て、 多少変わり うるものであるから、 厳密に解されるべきではない 表 1 ( Α晶）
Figure imgf000018_0001
本発明の B晶は、 粉末 X線回折パターンが反射角度 2 Θで表わし て、 ほぼ 1 4. 1 ° 、 1 7. 7 ° 、 1 8. 6 ° 、 2 2. 3 ° 、 2 3 . 5 ° 、 2 4. 3 ° 、 及び 2 6. 2 ° であり、 さらに詳細には表 2 で表された特徴的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す （ 図 2参照） 。
表 2 (B晶）
Figure imgf000019_0001
本発明の D晶は、 粉末 X線回折パターンが反射角度 2 0で表わし て、 ほぼ 1 1. 4° 、 1 3. 8 ° 、 1 6. 7 ° 、 2 2. 4° 、 2 3 . 9 ° 、 及び 2 5. 5 ° であり、 さらに詳細には表 3で表した特徴 的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す （図 3参照） 。
表 3 (D晶）
Figure imgf000019_0002
本発明の E晶は、 粉末 X線回折パターンが反射角度 2 Θで表わし て、 ほぼ 1 6. 4° 、 1 6. 8 ° 、 1 9. 6 ° 、 2 0. 4° 、 2 1 . 5 ° 、 2 2. 6 ° 、 2 3. 4° 、 及び 2 4. 1 ° であり、 さ らに 詳細には表 4で表した特徴的なピークを有する粉末 X線回折パター ンを示す （図 4参照） 。 表 4 ( E晶）
Figure imgf000020_0001
本発明の水和物晶は、 粉末 X線回折パターンが反射角度 2 Θで表 わして、 ほぼ 1 0. 3 ° 、 1 5. 2 ° 、 1 5. 8 ° 、 2 1. 0 ° 、 2 3. 1 ° 、 2 4. 2 ° 、 及び 2 5. 1 ° であり、 さ らに詳細には 表 5で表した特徴的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す (図 5参照） 。
表 5 (水和物晶）
Figure imgf000020_0002
本発明のメタノール和物晶は、 粉末 X線回折パターンが反射角度 2 0で表わして、 ほぼ 7. 8 ° 、 1 2. 4 ° 、 1 7. 3 ° 、 2 5. 0 ° 、 及び 2 5. 8 ° であり、 さ らに詳細には表 6で表した特徴的 なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す （図 6参照） 。
表 6 (M e O H和物晶）
Figure imgf000021_0001
本発明のエタノール和物晶は、 粉末 X線回折パターンが反射角度 2 0で表わして、 ほぼ 7. 8 ° 、 1 2. 1 ° 、 1 7. 2 ° 、 2 0. 4° 、 2 0. 6 ° 、 2 2. 9 ° 、 2 4. 4 ° 、 及び 2 5. 5 ° であ り、 さ らに詳細には表 7で表した特徴的なピークを有する粉末 X線 回折パターンを示す （図 7参照） 。
表 7 (E t OH和物晶）
Figure imgf000021_0002
本発明の 1 一プロパノール和物晶は、 粉末 X線回折パターンが反 射角度 2 0で表わして、 ほぼ 7. 7 ° 、 1 2. 1 ° 、 1 7. 1 ° 、 2 0. 5 ° 、 2 2. 4° 、 及び 2 5. 0 ° であり、 さ らに詳細には 表 8で表した特徴的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す (図 8参照） 。
表 8 ( 1 — P r OH和物晶）
Figure imgf000022_0001
本発明の 2—プロパノール和物晶は、 粉末 X線回折パターンが反 射角度 2 0で表わして、 ほぼ 7. 8 ° 、 1 2. 0 ° 、 1 7. 1 ° 、 2 0. 1 ° 、 2 0. 6 ° 、 2 2. 7 ° 、 2 4. 0 ° 、 及び 2 5. 2
° であり、 さ らに詳細には表 9で表した特徴的なピークを有する粉 末 X線回折パターンを示す （図 9参照） 。
表 9 ( 2— P r OH和物晶）
Figure imgf000022_0002
本発明の A晶は、 赤外分光分析によれば、 波数がほぼ 1 7 1 1、 1 4 4 2、 1 2 8 5、 1 2 5 2、 1 2 0 4、 7 7 1、 及び 7 5 0 c m 1にピークを有する （図 1 0参照） 。 本発明の B晶は、 波数がほぼ 1 7 1 6、 1 7 0 1、 1 2 9 0、 1 2 5 2、 1 2 0 7、 1 1 5 1、 7 6 8、 及び 7 4 3 c m— 1にピーク を有する （図 1 1参照） 。
本発明の D晶は、 波数がほぼ 1 7 0 3、 1 4 4 1、 1 3 8 3、 1 3 2 1、 1 2 4 5、 1 1 9 6、 7 6 6、 及び 7 4 6 c m-1にピーク を有する （図 1 2参照） 。
本発明の E晶は、 波数がほぼ 1 7 1 6、 1 2 8 6、 1 2 2 1、 1 1 9 6、 1 1 4 4、 7 6 1、 及び 7 4 2 c m-1にピークを有する （ 図 1 3参照） 。
本発明の水和物晶は、 波数がほぼ 1 7 0 5、 1 3 1 0、 1 2 8 8 、 1 2 4 8、 1 1 9 4、 7 6 0、 及び 7 4 6 c m— 1にピークを有す る （図 1 4参照） 。
本発明のメタノール和物晶は、 波数がほぼ 1 7 2 8、 1 4 4 4、 1 2 5 0、 1 1 9 0、 1 0 3 8 , 7 6 4、 及び 7 4 8 c m-1にピー クを有する （図 1 5参照） 。
本発明のエタノール和物晶は、 波数がほぼ 1 7 2 4、 1 4 4 4、 1 2 5 0、 1 1 9 4、 1 0 4 7、 7 6 6、 及び 7 4 6 c m-1にピー クを有する （図 1 6参照） 。
本発明の 1 一プロパノール和物晶は、 波数がほぼ 1 7 2 2、 1 4 4 4、 1 2 5 2、 1 1 9 5、 9 7 4、 7 6 4、 及び 7 4 4 c m-1に ピークを有する （図 1 7参照） 。
本発明の 2—プロパノール和物晶は、 波数がほぼ 1 7 2 2、 1 4 4 4、 1 2 5 0、 1 1 9 8、 9 5 3、 7 6 6、 及び 7 4 4 c m— 1に ピークを有する （図 1 8参照） 。
なお、 本発明の赤外分光分析による波数については、 測定条件お よびサンプルの状態等によ り、 5 c m— 1程度は変動しうる。
本発明の結晶はそれぞれ、 種々の製造方法で取得することができ るが、 その典型的な例を以下に示す。
なお、 本発明の化合物、 4一 （ 1 一 ( ( 4 一メチルベンゾチオフ ェン一 3 —ィル） メチル） ベンズイ ミダゾール一 2 —ィルチオ） ブ タン酸は、 W O 0 0 / 0 3 9 9 7号公報又は W O O 1 / 5 3 2 9 1 号公報に記載の方法などで合成できる。 例えば、 3 —ブロモメチル 一 4 一メチルベンゾチォフェンと 4 _ (ベンズィ ミダゾ一ルー 2 一 ィルチオ） ブタン酸メチルとを 3級アミ ンなどのアル力 リ の存在下 、 トルエンなどの炭化水素溶媒中でカ ップリ ング反応させて （ 1 一
( ( 4 一メチルベンゾチォフェン一 3 —ィル） メチル） ベンズィ ミ ダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸メチルを得る。 これをテ ト ラヒ ドロフラン溶媒中、 水酸化ナ ト リ ウム水溶液などで加水分解し、 中 和して （ 1 — ( ( 4 一メチルベンゾチォフェン一 3 —ィル） メチル ) ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸を得るこ とができ る。
溶媒和物を除く 4種の結晶の安定性は、 高い順に D晶、 B晶、 A 晶、 E晶の順であり、 溶媒への溶解度はこの順に低い。
A晶、 B晶、 及び D晶は種々の溶媒を用いた溶液からの冷却晶析 法、 または富溶媒溶液への貧溶媒添加法によって結晶化するこ とが できる。 その溶媒としては、 アセ トン、 ァニソール、 エタノール、 ギ酸、 ギ酸ェチル、 タメ ン、 酢酸、 酢酸イ ソプチル、 酢酸イ ソプロ ピル、 酢酸ェチル、 酢酸ブチル、 酢酸プロ ピル、 酢酸メチル、 ジェ チルエーテル、 t —プチルメチルエーテル、 1 ーブタノ一ル、 2 - ブタノーノレ、 1 —プロノヽ0ノーノレ、 2 —プロハ。ノーノレ、 ヘプタン、 1 —ペンタノール、 4 —メチルーペンタノ ン、 2 —ブタノ ン、 3 —メ チルー 1 ープタノール、 2—メチルー 1 一プロパノール、 テ トラヒ ドロ フラン、 ァセ トニ ト リ ル、 シク ロへキサン、 1 , 2—ジメ トキ シェタン、 1 ， 4 —ジォキサン、 2 —エ トキシエタノール、 へキサ ン、 ペンタン、 メタノール、 2 —エ トキシメ タノール、 メチルシク 口へキサン、 テ トラリ ン、 トルエン、 キシレン、 水、 またはこれら より選ばれる 2種以上の混合溶媒を挙げることができる。 経済的観 点や工業的観点からよ り好ましい溶媒と しては、 酢酸、 酢酸メチル 、 酢酸ェチル、 酢酸プロ ピル、 酢酸イ ソプロ ピル、 酢酸プチル、 4 一メチル一 2 —ペンタノン、 2 —ブタノ ン、 アセ トン、 テ トラヒ ド 口フラン、 ァセ トニ ト リル、 へキサン、 シク ロへキサン、 ヘプタン 、 トノレェン、 キシレン、 メタノー/レ、 エタノーノレ、 1 一プロパノー ル、 2—プロパノール、 水、 またはこれらより選ばれる 2種以上の 混合溶媒を挙げることができる。 さらに好ましくは、 酢酸、 テ トラ ヒ ドロ フラン、 メ タノール、 2—ブタノ ン、 水、 またはこれらよ り 選ばれる 2種以上の混合溶媒である。 ただし、 後に説明するように 、 アルコール和物が結晶化する可能性が高いことから、 炭素数 3以 下のァノレコール、 すなわちメ タノーノレ、 エタノーノレ、 1 一プロノヽ。ノ ール、 2—プロパノールが主成分となるこ とを避ける必要がある。 冷却晶析法や貧溶媒添加法によって A晶または B晶を取得しょ う とする場合、 原料と して用いる 4一 （ 1 一 ( ( 4一メチルベンゾチ ォフェン一 3 —ィル） メチル） ベンズイ ミダゾールー 2 —ィルチオ ) ブタン酸には、 D晶が存在しないことが好ましい。 D晶は溶媒へ の溶解性が非常に低いために、 溶解に多量の溶媒や高い温度を必要 とするだけでなく、 溶解に時間がかかることで D晶の結晶化が進行 したり、 不溶物を熱時ろ過する際の溶液温度の急低下で D晶の結晶 化が進行したりする。 また、 一旦結晶化した A晶、 B晶の D晶への 転移を促進するなどして D晶が取得されることがある。
冷却晶析法や貧溶媒添加法によつて A晶または B晶を取得しょ う とする場合、 原料と して用いる 4— ( 1 一 （ （ 4—メチルベンゾチ ォフェン _ 3 —ィル） メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ ) ブタン酸の化学純度が重要である。 合成過程で生じた副生物を多 く含有する原料、 例えば H P L C分析で約 9 5 %以下の純度を有す る原料の場合には A晶が優先的に、 比較的純度の高い原料、 例えば H P L C分析で約 9 7 %以上の純度を有する原料の場合には B晶が 優先的に結晶化する。 比較的純度の高い原料は、 合成時に副生物が 多く生じないよ うに調整したり、 カラムクロマ トグラフィー等によ る精製等で得ることができる。
冷却晶析法や貧溶媒添加法によって、 A晶、 B晶、 又は D晶を取 得しよう とする場合、 溶液の温度に特に限定はないが、 4 0 °C以上 で使用溶媒の沸点以下が好ましい。 溶媒量は特に限定されないが、 5〜 1 0 0倍量が好ましく、 5 0倍量以下がよ り好ましく、 さ らに は 2 0倍量以下が好ましい。 ここで 1倍量とは、 l gの原料に対し て 1 m Lの溶媒量をいう。 溶媒量を少なくする目的で好ましく用い られる溶解性の高い溶媒と しては、 酢酸、 テ トラヒ ドロフランなど を挙げることができる。
A晶、 B晶、 又は D晶を冷却晶析法で取得しょ う とする場合、 目 的の結晶と同じ結晶形の種晶を添加することが有効である。 その量 は通常、 原料の 0 . 0 1 %から 2 0 %程度、 好ましくは 0 . 1 %か ら 1 0 %の範囲であり、 あらかじめ粉砕しておく ことが好ましい。 添加する際の溶液温度は、 取得しよ う とする結晶の過飽和領域であ ることが必要である。
A晶、 B晶、 又は D晶の結晶化が開始した後の撹拌条件、 冷却パ ターン、 濾別までの時間は特に限定されないが、 それらの条件が結 晶の収率、 化学純度、 粒子径、 粒度分布などに影響することがある ので、 目的に応じて組み合わせて設定することが好ましい。 濾取は 通常の方法、 例えば自然濾過、 加圧濾過、 減圧濾過、 または遠心分 離を用いることができる。 乾燥は通常の方法、 例えば自然乾燥、 減 圧乾燥、 加熱乾燥、 減圧加熱乾燥を用いることができる。
D晶は、 4— ( 1 - ( ( 4 —メチルベンゾチォフェン一 3 —ィル ) メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の酢酸溶 液に、 水もしくは非極性炭化水素を貧溶媒と して添加することで取 得することができる。 非極性炭化水素としてはペンタン、 へキサン 、 シクロへキサン、 ヘプタン、 またはこれらよ り選ばれる 2種以上 の混合溶媒が挙げられる。 貧溶媒を添加する際の酢酸溶液の温度が 高いほど、 酢酸量を少なくでき、 収率の向上につながるので好まし いが、 酢酸量に対して貧溶媒量が少ないと、 冷却晶析状態となって D晶を結晶化できない場合がある。 溶液温度にもよるが、 貧溶媒量 は酢酸量の半分以上、 できれば同量以上が好ましい。
B晶は、 ( 1 一 （ ( 4ーメチルベンゾチオフェン _ 3—ィル) メ チル） ベンズィ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸のアルカ リ金 属塩と水と、 テ トラヒ ドロフラン、 メタノール、 2—ブタノンまた はこれらよ り選ばれる 2種以上の混合溶媒との溶液に、 4 0 °C以上 を保ちながら酸を添加して中和晶析することでも取得できる。 アル カ リ金属と してはナト リ ゥムもしく はカ リ ゥムが好ましい。 アル力 リ金属塩は、 （ 1 一 （ （ 4 一メチルベンゾチオフヱンー 3 —ィル） メチル） ベンズイ ミダゾール一 2—ィルチオ） ブタン酸にアルカリ を作用させる力 、 ( 1 - ( ( 4—メチルペンゾチォフェン一 3—ィ ル） メチル） ベンズイ ミダゾール— 2—ィルチオ） ブタン酸と低級 アルコールとのエステルを加水分解することで得られる。 その水性 溶液には、 テ トラヒ ドロフラン、 メタノール、 2—ブタノンなどの 有機溶媒が含まれていてよい。 アルカリ金属塩に対する水の量は、 共存する有機溶媒の種類と量にもよるが、 中和温度において溶液状 態となるように、 アル力 リ金属塩の 1倍量から 1 0倍量、 好ましく は 2倍量から 5倍量である。 中和に用いる酸と しては、 たとえば硫 酸や塩酸などの強酸は （ 1一 （ （ 4 一メチルベンゾチォフ ェ ン一 3 ーィノレ） メチル） ベンズイ ミダゾール一 2—ィルチオ） ブタン酸の 強酸塩を形成して結晶化することがあるので、 酢酸などの有機酸が 好ましく用いられる。
ここで、 中和を完了するあいだの塩の溶液温度が高い場合、 好ま しくは約 5 0 °C以上であれば B晶が結晶化し、 低い場合、 好ましく は約 4 0 °C以下であれば水和物晶が結晶化する。 酢酸は富溶媒でも あるので、 中和に必要な量以上に酢酸を添加した場合に.は、 目的と する結晶が得られないことがあるので注意を要する。
E晶は水和物晶を乾燥することで取得できる。 乾燥は通常の方法 、 例えば自然乾燥、 減圧乾燥、 加熱乾燥、 減圧加熱乾燥を用いるこ とができるが、 乾燥時間を短くするために、 減圧乾燥もしく は減圧 加熱乾燥が好ましく用いられる。 乾燥の途中においては、 水和物晶 と E晶との混合物と して存在している。
したがって水和物晶を敢得したい場合には、 付着水だけが留去さ れるよう、 室温において減圧で短時間に乾燥するなどゆるやかな乾 燥条件を選ぶ必要がある。
メタノール和物晶、 エタノール和物晶、 1 一プロパノール和物晶 、 2—プロパノール和物晶は、 それらのアルコールを生成分とする 溶媒の溶液からの冷却晶析によつて取得することができる。 溶媒と してはアルコール単独溶媒が最も好ましいが、 他のアルコール以外 の溶媒であれば別な溶媒が含まれてもよい。 炭素数 4以上のアルコ ールは、 対応するアルコール和物が見出されていない。
さ らに、 メタノール和物晶、 エタノール和物晶、 1 一プロパノー ル和物晶、 2 _プロパノール和物晶は、 E晶、 水和物晶またはそれ らの混合物に、 対応するアルコールを接触させることでも取得する ことができる。 具体的には、 E晶、 水和物晶またはそれらの混合物 をアルコールに懸濁して撹拌する方法や、 E晶、 水和物晶またはそ れらの混合物を充填したものにアルコールを通過させる方法などを 拳げることができる。
D晶は安定な結晶なので、 A晶、 B晶、 E晶、 水和物晶、 アルコ ール和物晶、 またはそれらより選ばれる 2種以上の混合結晶である 他の結晶を溶媒に懸濁し、 D晶に転移 （溶媒媒介転移） させて製造 することもできる。
他の結晶から D晶への溶媒媒介転移に用いる溶媒と しては、 ァセ ト ン、 ァニソール、 ェタノ一ル、 ギ酸 、 ギ酸ェチル、 タメ ン、 酢酸
、 齚酸ィソブチル、 酢酸ィソプ口 ピル 、 酢酸ェチル、 酢酸プチル、 酢酸プロ ピノレ、 酢酸メチル、 ジェチルエーテル、 t ーブチノレメチノレ エーテル、 1 —プタノール、 2 一ブタノール、 1 一プロパノール、
2—プロパノール、 へブタン 、 1 一ぺンタノール、 4 —メチル一 2 一ペンタノ ン、 2—ブタノ ン 、 3 一メチルー 1 ーブタノール、 2— メチルー 1 一プロパノ —ル、 テ トラヒ ドロフラン、 ァセ トニ ト リル
、 シク ロへキサン、 1 ， 2 -ジメ トキシェタン、 1 ， 4ージォキサ ン、 2 —エ トキシエタノール 、 へキサン、 ペンタン、 メ タノール、
2—エ トキシメ タノール、 メチルシク ロへキサン、 テ ト ラ リ ン、 ト ルェン、 キシレ ン、 水、 またはこれらよ り選ばれる 2種以上の混合 溶媒を挙げることができる。 さ らに、 経済的観点や工業的観点から 好ましい溶媒と しては、 酢酸、 酢酸メチル、 酢酸ヱチル、 酢酸プロ ピル、 酢酸イ ソプロ ピル、 酢酸プチル、 4—メチルー 2 —ペンタノ ン、 2 —ブタノ ン、 アセ トン、 テ トラヒ ドロ フラン、 ァセ トニ ト リ ノレ、 へキサン、 シク 口へキサン、 ヘプタン、 トノレエン、 キシレン、 メ タノーノレ、 エタノーノレ、 1 一プロノヽ0ノーノレ、 2—プロパノーノレ、 水、 またはこれらよ り選ばれる 2種以上の混合溶媒を挙げることが できる。 混合溶媒を用いる場合は、 溶媒が相溶している状態で転移 させるのが好ましい。
他の結晶から D晶への溶媒媒介転移にかかる時間を短縮するため には、 種晶と して D晶を添加することが有効である。 その量は通常 、 転移させる他の結晶の 0 . 0 1 %から 2 0 %程度、 好ましく は 0 . 1 %から 1 0 %の範囲であり、 あらかじめ粉砕しておく ことが好 ましい。 種晶はあらかじめ原科に混ぜておいてもよいし、 後から懸 濁液に添加してもよい。
他の結晶から D晶への溶媒媒介転移時の温度は、 高いほど転移速 度は増加するが、 4一 （ 1— ( ( 4一メチルベンゾチォフ ェ ン一 3 一ィル） メチル） ベンズィ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の 分解を避けるため、 1 0 0 °C以下に抑えることが好ましい。
転移させるときの溶媒量は、 転移させる温度において懸濁状態で あるように設定する必要があり、 通常、 転移させる他の結晶の 2倍 量から 1 0 0倍量であり、 好ましくは 5 0倍量以下、 さらに好まし くは 2 0倍量以下である。 溶媒量が多くて 4 _ ( 1一 ( ( 4—メチ ノレベンゾチォフ ェ ン一 3—ィノレ） メチノレ） ベンズイ ミダゾ一/レー 2 ーィルチオ) ブタン酸の溶解量が相対的に多い場合、 析出している 結晶がすべて D晶に転移していても、 濾過温度までの冷却過程で D 晶以外の結晶が析出する可能性があるが、 冷却速度を遅くすること で D晶を析出させることができる。
以上の点を考慮して、 転移温度、 溶媒量、 冷却速度を適切に組み 合わせることで、 D晶を取得することができる。 また、 転移速度が 増加するので撹拌することが好ましい。
2種以上の結晶の混合物を目的物とする場合、 それぞれの結晶を 製造して混合するだけでなく、 混合物を一度に製造することもでき る。 ただし、 目標とする混合比率の混合物を得るためには、 詳細.な 事前検討にもとづいて条件設定を行う必要がある。 混合比率の定量 については、 結晶の組合せや比率にもよるが、 粉末 X線回折パター ンゃ赤外吸収スぺク トル、 熱分析などの分析手法によって算出でき る場合もある。 その場合、 混合比率の逐次モニターをすることがで きるという点で、 製造方法として溶媒媒介転移であれば比較的容易 といえる。
本発明のそれぞれの結晶は、 特徴的な粉末 X線回折パターンや赤 外吸収スぺク トルによって他の結晶形と区別できるが、 他の結晶形 の混入率という点について言及するものではない。 特定の結晶を単 独で得る場合、 少なく とも、 これらのパターンやスぺク トルによつ て検出できない程度の混入であれば許容される。 また、 医薬と して それぞれ特定の結晶を原体と して使用する場合、 他結晶の含有を許 容しない趣旨でも無い。
本発明のそれぞれの結晶は、 いずれも医薬の有効成分として用い ることができる。 また、 単独の結晶のみならず、 2種以上の混合物 で用いることができる。
本発明において、 4 — ( 1 一 ( ( 4 一メチルベンゾチォフェン一 3 —ィル） メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタ ン酸 又はその溶媒和物の結晶を得ることにより、 結晶でないものに比べ 、 製造時の取り扱いや再現性、 安定性、 また、 保存安定性などが有 利となる。
特に、 D晶は、 製造時の再現性や安定性、 保存安定性が優れる安 定晶と して好ましく用いられる。 また、 A晶、 B晶、 E晶、 水和物 晶、 メタノール和物晶、 エタノール和物晶、 1 一プロパノール和物 晶、 及び 2—プロパノール和物晶も、 結晶ゆえに取り扱いが容易で
、 精製や乾燥の効果が得やすく、 保存安定性がよく、 また、 D晶へ の転移の原料 （製造中間物） と して有用である。 さ らに、 A晶、 E 晶および水和物は溶媒への溶解性が高く、 比較的吸収性に優れる。 B晶は準安定晶ゆえ、 製造時の再現性や安定性、 保存安定性に優れ 、 D晶への転移の原料 （製造中間物） としてとくに有用である。 本発明の 4一 ( 1 - ( ( 4 一メチルベンゾチォフェン一 3 —ィル ) メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸も しく は その溶媒和物の各結晶は、 製薬学的に許容される担体と ともに医薬 組成物と して、 該医薬組成物を種々の剤型に成型して経口あるいは 非経口によって投与することができる。 非経口投与としては、 例え ば、 静脈、 皮下、 筋肉、 経皮、 直腸、 経鼻、 点眼内への投与が挙げ られる。
該医薬組成物の剤型と しては、 以下のようなものが挙げられる。 例えば、 経口投与剤の場合は、 錠剤、 丸剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤、 懸濁剤、 シロ ップ剤、 カプセル剤等の剤型が挙げられる。 ここで、 錠剤の成型方法と しては、 賦形剤、 結合剤、 崩壊剤等の製薬学的に 許容される担体を用いて通常の方法により成型することができる。 丸剤、 顆粒剤、 散剤も錠剤の場合と同様に賦形剤等を用いて通常の 方法によ り成型することができる。 液剤、 懸濁剤、 シロ ップ剤の成 型方法は、 グリセリ ンエステル類、 アルコール類、 水、 植物油等を 用いて通常の方法によ り成型することができる。 力プセル剤の成型 方法は、 顆粒剤、 散剤、 あるいは液剤等を、 ゼラチン等のカプセル に充填することによって成型することができる。 非経口投与剤のう ち、 静脈、 皮下、 筋肉内投与の場合には、 注射剤と して投与するこ とができる。 注射剤と しては、 本発明の 4一 ( 1 - ( ( 4—メチル ベンゾチォフェン— 3 —ィル） メチル） ベンズイ ミダゾールー 2— ィルチオ） ブタン酸の結晶を、 例えば生理食塩水等水溶性液剤に溶 解する場合、 あるいは、 例えばプロ ピレングリ コール、 ポリエチレ ングリ コール、 植物油等の有機エステルからなる非水溶性液剤に溶 解する場合等が挙げられる。 経皮投与の場合には、 例えば軟膏剤、 ク リーム剤等の剤型と して用いることができる。 軟膏剤は、 本発明 の結晶を油脂類、 ワセ リ ン等と混合して用いて、 ク リーム剤は安息 香酸誘導体を乳化剤と混合して成型することができる。 直腸投与の 場合には、 ゼラチンソフ トカプセル等を用いて坐剤とすることがで きる。 経鼻投与の場合には、 液状又は粉末状の組成物からなる製剤 と して用いることができる。 液状剤の基剤と しては、 水、 食塩水、 リ ン酸緩衝液、 酢酸緩衝液等が用いられ、 更に、 酸化防止剤、 安定 剤、 保存剤、 粘性付与剤などを含んでいてもよい。 粉末状剤の基剤 としては、 例えば、 水易溶性のポリ アク リル酸塩類、 セルロース低 級アルキノレエ一テル類、 ポリ エチレングリ コールポリ ビュルピロ リ ドン、 アミ ロース、 プルラン等の水吸収性のもの、 あるいは、 例え ば、 セルロース類、 澱粉類、 タ ンパク類、 ガム類、 架橋ビニル重合 体類等の水難溶性ものが挙げられ、 水吸収性のものが好ましい。 ま た、 これらを混合して用いてもよい。 さらに粉末状剤には、 酸化防 止剤、 着色剤、 保存剤、 防腐剤、 矯腐剤等を添加してもよい。 かか る液状剤、 粉末状剤は、 例えばスプレー器具等を用いて投与するこ とができる。 点眼内投与の場合は、 水性あるいは非水性の点眼剤と して使用することができる。 水性点眼剤と しては、 溶剤に滅菌精製 水、 生理食塩水等を用いることができる。 溶剤と して滅菌精製水の みを用いた場合、 高分子増粘剤等の懸濁剤を加えて水性懸濁点眼液 として用いることができる。 非水性点眼剤としては、 溶剤に注射用 非水性溶剤を用いることができ、 非水性懸濁点眼液と して用いるこ とができる。 点眼剤以外の方法で眼に投与する場合と しては、 眼軟 膏剤、 塗布液剤、 散布剤、 インサー ト剤等の剤型とすることができ る。 また、 鼻、 口等から吸入する場合においては、 本発明の 4— (
1 一 ( ( 4一メ チルベンゾチォフェン一 3 —ィル） メチル） ベンズ イ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の各結晶と一般的に用いら れる製薬賦形剤との溶液又は懸濁液と して、 例えば、 吸入用エアゾ ルスプレー等を用いて吸入される。 また、 乾燥粉末状と した本発明 の 4— ( 1— ( (4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル ) ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の各結晶を、 肺と 直接接触させる吸入器等を用いて投与することができる。 これら種 々の製剤には、 必要に応じて、 等張化剤、 保存剤、 防腐剤、 湿潤剤 、 緩衝剤、 乳化剤、 分散剤、 安定剤等の製薬学的の許容される担体 を添加することができる。 また、 これら種々の製剤には、 必要に応 じて、 殺菌剤の配合、 パクテリア保留フィルターを用いた濾過、 加 熱、 照射等の処置を行い無菌化することができる。 あるいは、 無菌 の固形製剤を製造し、 使用直前に適当な無菌溶液に溶解あるいは懸 濁して使用することもできる。
本発明の 4— ( 1一 ( (4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル ) メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の結晶の 投与量は、 疾患の種類、 投与経路、 患者の症状、 年齢、 性別、 体重 等によ り異なるが、 一般的に、 経口投与では l〜 5 00m gZ日ノ 人程度であり、 好ましくは 1 0〜3 0 0 m g/日ノ人である。 静脈 、 皮下、 筋肉、 経皮、 直腸、 経鼻、 点眼、 吸入等の非経口的投与で は、 0. 1〜： L O Om g /日 /人程度であり、 好ましくは 0. 3 〜3 O m gZ日 Z人である。
また、 本発明の 4 _ (1一 ( (4一メチルベンゾチォフェン一 3 —ィル） メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の 結晶を予防剤と して用いる場合には、 各症状に応じて、 予め公知の 方法に従い投与することができる。
本発明の予防剤及びノ又は治療剤の対象疾患と しては、 気管支喘 息等の呼吸器疾患、 アレルギー性鼻炎、 ア トピー性皮膚炎、 蓴麻疹 等の炎症 Zアレルギー疾患 ； 硬化性血管病変、 血管内狭窄、 末梢循 環障害、 腎不全、 心不全等の循環器疾患 ； リ ウマチ、 変形性関節症 等の骨/軟骨代謝疾患が挙げられる。
実施例
以下、 実施例によ り本発明の結晶の取得方法を示すが、 本発明は これによつて限定されるものではない。
本発明の結晶の分析は以下の条件で実施した。
粉末 X線回折パターン測定条件
機器 ： R I GAKU O T A F L E X R U 3 0 0 (粉末 X線回 折測定装置）
X - r a y s o u r c e : C u— Κ α ( λ = 1 . 5 4 1 8 A) 、 5 0 k V- 2 0 0 mA
S I i t ： D S 1 ° - S S I 0 一 R S O . 1 5 mm— g r a p h i t e m o n o c h r o m e t e r — 0. 4 5 mm
M e t h o d : 2 0 — Θ スキャ ン、 0. 0 5 s t e p / l秒、 スキ ヤン範囲 5〜 8 0 °
赤外吸収スぺク トル測定条件
機器 ： HO R I B A F T— 2 7 0
臭化カ リ ウム法に従って、 F T— I R (R e s o 1 u t i o n ： 4 、 S C AN ： 4 0、 G a i n ： AU T O) で測定した。
示差走査熱量測定 （D S C) 条件
機器 ： 島津
示差走査カロ リ メーター ： D S C— 5 0
熱分析システム ： T A— 5 0
R e f e r e n c e ： e m p t y
S c a n s p e e d : 1 0 °C/分
S a m p l i n g : 0. 5秒
U p e r l i m i t : 2 3 0 °C L o e r 1 i m i t : 3 0 °C
雰囲気 ： 窒素
サンプルパン ： アルミニウム （密封）
試料重 ： 1〜 3 m g
なお、 本発明のそれぞれの結晶は D S Cによっても特定が可能で あるが、 D S Cの値については、 測定条件およびサンプル条件によ り変化することがあり、 実施例に示す D S Cの値が絶対的な数値と しては特定できない。
実施例 1. 4 - ( 1 - ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィ ル） メチル） ベンズイミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の A晶 の製造
4一 （ 1 一 ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル ) ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸 （H P L C分析で 純度 9 3 % ) の 1 0 gに、 5 0 m Lの酢酸ブチルを加え、 オイルバ ス中で加熱還流し、 不溶物を熱時ろ過で除いた。 再び加熱還流して 溶解を確認し、 オイルパス中で撹拌しながら、 およそ 4 0 °Cノ時の 速度で冷却した。 内温約 9 ◦ °Cで結晶化し始めた。 2 0 °Cまで冷却 して結晶を濾取し、 6 0 °Cで 4時間減圧乾燥した。 得られた結晶は XR D及び I Rよ り A晶とわかった。 収率 7 5 %。 D S Cでの融解 ピーク トップは 1 6 0 °Cであった。
実施例 2. 4 - ( 1 - ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィ ル） メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の B晶 の製造
カラムクロマ トグラフィーで精製した 4一 （ 1 — ( ( 4—メチル ベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイ ミダゾール一 2— ィルチオ） ブタン酸 （11 ? 。分析で純度 9 9 %) の 1 0 gに、 1
0 0 m Lの酢酸プチルを加え、 オイルパス中で加熟還流し、 不溶物 を熱時ろ過で除いた。 再び加熱還流して溶解を確認し、 オイルパス 中で撹拌しながら、 およそ 2 0 °CZ時の速度で冷却した。 內温約 1 0 0 °Cで結晶化し始めた。 室温まで冷却して結晶を濾取し、 6 0 °C で 4時間減圧乾燥した。 得られた結晶は X R D及び I Rより B晶と わかった。 収率 7 0 %。 D S Cでの融解ピーク ト ップは 1 6 0 °Cで あつに。
実施例 3. 4 - ( 1 — ( ( 4 _メチルベンゾチォフェン一 3—ィ ル） メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の B晶 の製造
4一 ( 1 - ( ( 4 _メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル ) ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の 1 0 gに酢酸 6 0 m L、 2—ブタノ ン 6 O m Lを加え、 オイルバス中で加熱して内 温 9 0 °Cで溶解し、 不溶物を熱時ろ過で除いた。 再び加熱して内温 8 0 °Cで溶解を確認し、 オイルパス中で撹拌しながら、 およそ 2 0 °CZ時の速度で冷却した。 内温約 4 0 °Cで結晶化し始めた。 0 °Cま で冷却し、 結晶を濾取して 8 0 °Cで 4時間減圧乾燥した。 得られた 結晶は XR D及び I Rよ り B晶とわかった。 収率 6 5 %。 D S Cで の融解ピーク ト ップは 1 6 1 °Cであった。
実施例 4. 4一 ( 1 - ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィ ル） メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の B晶 の製造
4 - ( 1 — ( ( 4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル
) ベンズィ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の 1 0 gに酢酸 6
O m L , 2—ブタノ ン 6 O m Lを加え、 オイルパス中で加熱して内 温 9 0 °Cで溶解し、 不溶物を熱時ろ過で除いた。 再び加熱して内温
8 0 °Cで溶解を確認し、 オイルパス中で撹拌しながら冷却し、 内温
4 0 °Cにおいて、 4一 （ 1 一 ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3 一ィル） メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の B晶 1 0 m gを添加して結晶化を進行させた。 およそ 2 0 °CZ時の 速度で 0 °Cまで冷却し、 結晶を濾取して 6 0 °Cで 4時間減圧乾燥し た。 得られた結晶は X R D及び I Rよ り B晶とわかった。 収率 8 5 %。 D S Cでの融解ピーク トップは 1 5 9 °Cであった。
実施例 5. 4 - ( 1 - ( ( 4ーメチルベンゾチォフエンー 3—ィ ル） メチル） ベンズィ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の D晶 の製造
4 - ( 1 一 ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチノレ ) ベンズィ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の 1 0 gに酢酸 6 0 mL、 2—ブタノ ン 6 O mLを加え、 オイルパス中で加熱して内 温 9 0 °Cで溶解し、 不溶物を熱時ろ過で除いた。 再び加熱して内温 8 0 °Cで溶解を確認し、 オイルパス中で撹拌しながら冷却し、 内温 5 0 °Cにおいて、 4一 （ 1 — ( (4一メチルベンゾチォフェン一 3 ーィノレ） メチノレ） ベンズィ ミダゾーノレ一 2ーィノレチォ） ブタン酸の D晶 1 0 m gを添加して結晶化を進行させた。 およそ 2 0 °C/時の 速度で 0 °Cまで冷却し、 結晶を濾取して 6 0 °Cで 4時間減圧乾燥し た。 得られた結晶は X R D及び I Rよ り D晶とわかった。 収率 8 5 %。 D S Cでの融解ピーク ト ップは 1 8 0 °Cであった。
実施例 6. 4一 ( 1 - ( ( 4 _メチルベンゾチォフェン一 3—ィ ル） メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の D晶 の製造
4 - ( 1 — ( ( 4一メチルベンゾチォフェ ン一 3—ィル） メチル
) ベンズイ ミダゾール— 2—ィルチオ） ブタン酸の 1 0 gに酢酸 6
O m Lを加え、 オイルパス中で加熱して内温 9 5 °Cで溶解し、 不溶 物を熱時ろ過で除いた。 再び加熱して内温 9 0 °Cで溶解を確認し、 オイルパス中で撹拌しながら冷却し、 内温 6 0 °Cにおいて、 水 6 0 m Lを添加して結晶化させた。 およそ 4 0 °CZ時の速度で 2 0 °Cま で冷却し、 結晶を濾取して 6 0 °Cで 4時間減圧乾燥した。 得られた 結晶は XR D及び I Rよ り D晶とわかった。 収率 9 0 %。 D S Cで の融解ピーク ト ップは 1 7 8 °Cであった。
実施例 7. 4 - ( 1 — ( ( 4ーメチルべンゾチオフヱン _ 3—ィ ル） メチル） ベンズイ ミ ダゾール— 2—ィルチオ） ブタン酸の B晶 の製造
4 - ( 1 - ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル ) ベンズイ ミダゾール _ 2—ィルチオ） ブタン酸のメチルエステル 1 0 gにテ トラヒ ドロフラン 2 0 m L、 1 m o 1 /Lの水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 5 0 m Lを加え、 オイルパス中で加熱して内温 6 0 °C で加水分解反応を行った。 不溶物を熱時ろ過で除いた後、 内温 6 0 °Cを維持しながら酢酸 5 m Lを加えた。 オイルパス中で撹拌しなが ら、 およそ 4 0 °C/時の速度で 2 0 °Cまで冷却し、 結晶を濾敢して 8 0 °Cで 4時間減圧乾燥した。 得られた結晶は X R D及び I Rより B晶とわかった。 収率 9 5 %。 D S Cでの融解ピーク トップは 1 6 0 °Cであった。
実施例 8. 4一 ( 1 - ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィ ル） メチ ベンズイ ミ ダゾーノレ一 2—ィノレチォ） ブタン酸の水和 物晶の製造
4一 ( 1 - ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル
) ベンズイ ミ ダゾール一 2—ィルチオ） ブタン酸のメチルエステル
1 0 gにテ トラヒ ドロフラン 2 0 m L、 l m o 1 ZLの水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 5 0 m Lを加え、 オイルパス中で加熱して内温 4 0 °C で加水分解反応を行った。 不溶物を熱時ろ過で除いた後、 内温 3 0
°Cを維持しながら酢酸 5 m Lを加えた。 オイルパス中で撹拌しなが ら、 およそ 4 0 °CZ時の速度で室温まで冷却し、 結晶を濾取して 2 0 °Cで 1時間減圧乾燥した。 得られた結晶は X R D及び I Rよ り水 和物晶とわかった。 収率 9 2 %。 D S Cでの融解ピーク ト ップは 1 5 8 °Cであった。
実施例 9. 4一 （ 1 — ( ( 4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィ ル） メチル） ベンズイ ミダゾール— 2—ィルチオ） ブタン酸の E晶 の製造
実施例 8で得られた 4一 ( 1 一 （ ( 4 _メチルベンゾチォフェン 一 3—ィル） メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン 酸の水和物晶 5 gをシャーレに採り、 8 0 °Cで 8時間減圧乾燥した 。 得られた結晶は X R D及び I Rよ り E晶とわかった。 D S Cでの 融解ピーク ト ップは 1 5 9 °Cであった。
実施例 1 0. 4 - ( 1 - ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3— ィル） メチル) ベンズイ ミ ダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸のメ タノール和物晶の製造
4― ( 1 — ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル ) ベンズイ ミダゾーノレ一 2—ィルチオ） ブタン酸 5 gにメタノール l O O mLを加え、 オイルパス中で加熱還流して溶解し、 不溶物を 熱時ろ過で除いた。 再び加熱還流して溶解を確認し、 オイルバス中 で撹拌しながら、 およそ 2 0 °C/時の速度で冷却した。 内温約 3 0 °Cで結晶化し始めた。 さ らに 0 °Cまで冷却し、 結晶を濾取して 2 0 でで 1時間減圧乾燥した。 得られた結晶は XR D及び I Rよ り メ タ ノール和物晶であった。 収率 6 0 %。
実施例 1 1. 4一 ( 1 - ( ( 4—メチルベンゾチォフェン一 3— ィル） メチル） ベンズイ ミ ダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸のメ タノール和物晶の製造
実施例 9で得られた 4一 ( 1 - ( ( 4—メチルベンゾチォフェン 一 3—ィル） メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン 酸の E晶 2 gにメタノール 1 0 m Lを加えて懸濁させ、 2 0 °Cで 1 時間撹拌した。 結晶を濾取して 2 0 °Cで 1時間減圧乾燥した。 得ら れた結晶は X R D及び I Rよ り メタノール和物晶であった。 収率 9 0 %。
実施例 1 2 . 4— ( 1— ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3— ィノレ） メチノレ） ベンズイ ミ ダゾーノレ一 2 —イノレチォ） ブタン酸のェ タノール和物晶の製造
4 - ( 1 - ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3 —ィノレ） メチル ) ベンズィ ミ ダゾールー 2 ーィルチオ） ブタ ン酸 5 gにエタ ノール 9 0 m L、 酢酸ブチル 1 0 m Lを加え、 オイルバス中で加熱還流し て溶解し、 不溶物を熱時ろ過で除いた。 再び加熱還流して溶解を確 認し、 オイルパス中で撹拌しながら、 およそ 2 0 °C Z時の速度で冷 却した。 内温約 4 0 °Cで結晶化し始めた。 さ らに 0 °Cまで冷却し、 結晶を濾取して 2 0 °Cで 1時間減圧乾燥した。 得られた結晶は X R D及び I Rよ りエタノール和物晶であった。 収率 7 2 %。
実施例 1 3 . 4一 ( 1 - ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3— ィル） メチル） ベンズイ ミダゾールー 2 —ィルチオ） ブタン酸のェ タノール和物晶の製造
実施例 8で得られた 4 一 （ 1 — ( ( 4—メチルベンゾチォフェン 一 3 _ィル） メチル） ベンズイ ミダゾールー 2 —ィルチオ） ブタン 酸の水和物晶 2 gにエタノール 1 O m Lを加えて懸濁させ、— 3 0 °C で 5時間撹拌した。 結晶を濾取して 2 0 °Cで 1時間減圧乾燥した。 得られた結晶は X R D及び I Rよ りエタノール和物晶であった。 収 率 8 8 %。
実施例 1 4 . 4— ( 1 - ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3— ィル） メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の 1 一プロパノール和物晶の製造 4一 ( 1 ― ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル ) ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸 5 gに 1 一プロパ ノール 8 0 m L、 2—ブタノ ン 2 O m Lを加え、 オイルパス中で加 熱還流して溶解し、 不溶物を熱時ろ過で除いた。 再び加熱還流して 溶解を確認し、 オイルパス中で撹拌しながら、 およそ 2 0 °CZ時の 速度で冷却した。 内温約 4 0 °Cで結晶化し始めた。 さらに 0 °Cまで 冷却し、 結晶を濾取して 2 0 °Cで 1時間減圧乾燥した。 得られた結 晶は X R D及び I Rよ り 1 一プロパノール和物晶であった。 収率 7 6 %。
実施例 1 5. 4一 ( 1 - ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3— ィル） メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の 1 一プロパノール和物晶の製造
実施例 8で得られた 4一 ( 1 - ( ( 4一メチルベンゾチォフェン 一 3—ィル） メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン 酸の水和物晶 2 gに 1 —プロパノール 9 m L、 水 1 m Lを加えて懸 濁させ、 3 0 °Cで 8時間撹拌した。 結晶を濾取して 3 0でで 1時間 減圧乾燥した。 得られた結晶は X R D及び I Rより 1 一プロパノー ル和物晶であった。 収率 9 1 %。
実施例 1 6. 4一 （ 1 — ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3一 ィル） メチル） ベンズィ ミダゾール— 2—ィルチオ） ブタン酸の 2 —プロパノール和物晶の製造
一 ( 1 一 ( ( 4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル) メチル
) ベンズイ ミダゾール— 2—ィルチオ） ブタン酸 5 gに 2—プロパ ノール 9 0 m L、 水 1 0 m Lを加え、 オイルパス中で加熱還流して 溶解し、 不溶物を熱時ろ過で除いた。 再び加熱還流して溶解を確認 し、 オイルパス中で撹拌しながら、 およそ 2 0 °〇ノ時の速度で冷却 した。 内温約 5 0 °Cで結晶化し始めた。 さらに 0 °Cまで冷却し、 結 晶を濾敢して 3 0 °Cで 1時間減圧乾燥した。 得られた結晶は X R D 及び I Rよ り 2—プロパノール和物晶であった。 収率 8 2 %。
実施例 1 7. 4一 （ 1 — ( ( 4—メチルベンゾチォフェン一 3— ィル） メチル） ベンズィ ミダゾ一ルー 2—ィルチオ) ブタン酸の 2 一プロパノール和物晶の製造
実施例 9で得られた 4— ( 1 - ( ( 4—メチルベンゾチォフェン 一 3—ィノレ） メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン 酸の E晶 2 gに 2—プロパノール 8 m L、 2—ブタノ ン 2 mLを加 えて懸濁させ、 3 0 °Cで 8時間撹拌した。 結晶を濾取して 3 0 で 1時間減圧乾燥した。 得られた結晶は X R D及び I Rよ り 2 _プロ パノール和物晶であった。 収率 9 0 %。
実施例 1 8. 4一 ( 1 - ( ( 4—メチルベンゾチォフェン一 3— ィル） メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の B 晶を転移させるこ とによる D晶の製造
4— ( 1 — ( ( 4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル ) ベンズイ ミ ダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の B晶 1 0 g と D 晶 1 O O m g とを 2—ブタノ ン 1 2 0 mLに懸濁させ、 オイルパス 中 7 5 °Cにて 2 4時間撹拌した。 オイルバス中で撹拌しながら、 お よそ 1 0 °C //時の速度で 2 0 °Cまで冷却し、 結晶を濾取して 6 0 °C で 4時間減圧乾燥した。 得られた結晶は X R D及び I Rのデータよ り D晶であった。 収率 9 0 %。 D S Cでの融解ピーク ト ップは 1 8 4 °Cであった。

Claims

求 の 範 囲
1 . 4一 ( 1 - ( ( 4—メチルベンゾチォフェン一 3 —ィル） メ チル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸又はその溶媒 和物の結晶。
2. 反射角度 2 0で表わして、 ほぼ 9. 0 ° 、 1 5. 2 ° 、 1 6 . 4 ° 、 1 9 . 2 ° 、 2 0. 6 ° 、 2 2. 3 ° 、 及び 2 2. 6 ° 付 近に特徴的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す、 4一 ( 1 一 ( ( 4ーメチノレベンゾチォフェン一 3—ィノレ） メチノレ） ベンズ イ ミダゾールー 2 —ィルチオ) ブタン酸の結晶 （ Α晶） 。
3..ほぼ図 1で示される粉末 X線回折パターンを示す 4— ( 1 - ( ( 4—メチルベンゾチォフェン一 3 —ィル） メチル） ベンズィ ミ ダゾールー 2 —ィルチオ) ブタン酸の結晶 （A晶） 。
4. 反射角度 2 Θで表わして、 ほぼ 1 4. 1 ° 、 1 7. 7 ° 、 1 8. 6 ° 、 2 2. 3 ° 、 2 3. 5 ° 、 2 4. 3 ° 、 及び 2 6. 2 ° 付近に特徴的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す、 4 - ( 1 - ( ( 4一メチルベンゾチオフヱンー 3 —ィル） メチル） ベ ンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の結晶 （B晶） 。
5. ほぼ図 2で示される粉末 X線回折パターンを示す 4 _ ( 1 - ( ( 4—メチルベンゾチォフェン一 3 —ィル） メチル） ベンズイ ミ ダゾールー 2 —ィルチオ) ブタン酸の結晶 （B晶） 。
6. 反射角度 2 0で表わして、 ほぼ 1 1 . 4 ° 、 1 3. 8 ° 、 1
6. 7 ° 、 2 2. 4 ° 、 2 3. 9 ° 、 及び 2 5. 5 ° 付近に特徴的 なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す、 4一 （ 1 — ( ( 4 一メチルベンゾチォフェン一 3 —ィル） メチル） ベンズイ ミダゾー ル一 2 —ィルチオ) ブタン酸の結晶 （D晶） 。
7. ほぼ図 3で示される粉末 X線回折パターンを示す 4一 （ 1 一 ( ( 4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイ ミ ダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の結晶 （D晶） 。
8. 反射角度 2 Θで表わして、 ほぼ 1 6. 4° 、 1 6. 8 ° 、 1 9. 6 ° 、 2 0. 4 ° 、 2 1. 5 ° 、 2 2. 6 ° 、 2 3. 4° 、 及 び 2 4. 1 ° 付近に特徴的なピークを有する粉末 X線回折パターン を示す、 4― ( 1 一 ( ( 4ーメチノレベンゾチォフェン一 3—ィノレ） メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の結晶 （E 晶） 。
9. ほぼ図 4で示される粉末 X線回折パターンを示す 4一 （ 1一 ( ( 4ーメチノレベンゾチォフェ ン一 3—ィノレ） メチル） ベンズィ ミ ダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の結晶 （ E晶） 。
1 0. 反射角度 2 0で表わして、 ほぼ 1 0. 3 ° 、 1 5. 2 ° 、 1 5. 8 ° 、 2 1. 0 ° 、 2 3. 1 ° 、 2 4. 2 ° 、 及び 2 5. 1 ° 付近に特徴的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す、 4 - ( 1 - ( ( 4ーメチノレべンゾチオフヱン一 3—ィノレ） メチノレ） ベ ンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸水和物の結晶 （水和物 晶） 。
1 1. ほぼ図 5で示される粉末 X線回折パターンを示す 4 _ ( 1 一 ( ( 4 _メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズィ ミダゾ一ルー 2—ィルチオ） ブタン酸水和物の結晶 （水和物晶） 。
1 2. 反射角度 2 Θで表わして、 ほぼ 7. 8 ° 、 1 2. 4 ° 、 1 7. 3 ° 、 2 5. 0 ° 、 及び 2 5. 8 ° 付近に特徴的なピークを有 する粉末 X線回折パターンを示す、 4一 （ 1 一 ( ( 4一メチルベン ゾチォフェン一 3—ィノレ） メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィル チォ） ブタン酸メタノール和物の結晶 （メタノール和物晶） 。
1 3. ほぼ図 6で示される粉末 X線回折パターンを示す 4一 ( 1 一 ( ( 4—メチノレベンゾチォフ ェ ン一 3—ィノレ） メチノレ） ベンズィ ミ ダゾ一ルー 2 —ィルチオ） ブタン酸メタノール和物の結晶 （メタ ノール和物晶） 。
1 4. 反射角度 2 0で表わして、 ほぼ 7. 8 ° 、 1 2. 1 ° 、 1 7 . 2 ° 、 2 0. 4° 、 2 0. 6 ° 、 2 2. 9 ° 、 2 4. 4 ° 、 及 び 2 5. 5 ° 付近に特徴的なピークを有する粉末 X線回折パターン を示す、 4一 （ 1 — ( ( 4—メチルベンゾチォフェン一 3 _ィル） メチル） ベンズィ ミ ダゾ一ルー 2—ィルチオ） ブタン酸エタノール 和物の結晶 （エタノール和物晶） 。
1 5. ほぼ図 7で示される粉末 X線回折パターンを示す 4 _ ( 1 一 ( ( 4—メチノレベンゾチォフェン一 3 —ィル） メチノレ） ベンズィ ミダゾ一ルー 2—ィルチオ） ブタン酸エタノール和物の結晶 （エタ ノール和物晶） 。
1 6 . 反射角度 2 Θで表わして、 ほぼ 7 . 7 ° 、 1 2. 1 ° 、 1 7. 1 ° 、 2 0. 5 ° 、 2 2. 4。 、 及び 2 5. 0 ° 付近に特徴的 なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す、 4一 ( 1 - ( ( 4 —メチノレベンゾチォフェン一 3—ィノレ） メチノレ） ベンズィ ミ ダゾー ルー 2—ィルチオ） ブタン酸 1 一プロパノール和物の結晶 （ 1 ープ ロパノール和物晶） 。
1 7 . ほぼ図 8で示される粉末 X線回折パターンを示す 4一 ( 1 - ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3 —ィル） メチル） ベンズィ ミ ダゾールー 2 —ィルチオ） ブタン酸 1 一プロパノール和物の結晶 ( 1 一プロパノール和物晶） 。
1 8 . 反射角度 2 Θ で表わして、 ほぼ 7. 8 ° 、 1 2. 0 ° 、 1
7. 1 ° 、 2 0. 1 ° 、 2 0. 6 ° 、 2 2. 7 ° 、 2 4. 0 ° 、 及 び 2 5 . 2 ° 付近に特徴的なピークを有する粉末 X線回折パターン を示す、 4― ( 1 — ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3 _ィル） メチル） ベンズイ ミ ダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸 2 —プロパ ノール和物の結晶 （ 2 —プロパノール和物晶） 。
1 9 . ほぼ図 9で示される粉末 X線回折パターンを示す 4一 ( 1 一 ( ( 4ーメチノレベンゾチォフェ ン一 3 —ィル） メチノレ） ベンズィ ミダゾ一ルー 2—ィルチオ） ブタン酸 2 —プロパノール和物の結晶 ( 2 —プロパノール和物晶） 。
2 0. 臭化カ リ ウム中の赤外吸収スペク トルにおいて、 波数がほ ぼ 1 7 1 1 、 1 4 4 2、 1 2 8 5、 1 2 5 2、 1 2 0 4、 7 7 1 、 及び 7 5 0 c m— 1付近にピークを有する 4 _ ( 1 — ( ( 4一メチル ベンゾチォフェン一 3 —ィノレ） メチノレ） ベンズイ ミダゾール _ 2 — ィルチオ） ブタン酸の結晶 （A晶） 。
2 1 . 臭化カ リ ウム中の赤外吸収スペク トルにおいて、 図 1 0で 示される吸収パターンを示す 4— ( 1 一 ( ( 4一メチルベンゾチォ フェ ン一 3 —ィル） メチル） ベンズィ ミ ダゾ一ノレ一 2 —ィルチオ） ブタン酸の結晶 （A晶） 。
2 2. 臭化カ リ ウム中の赤外吸収スペク トルにおいて、 波数がほ ぼ 1 7 1 6、 1 7 0 1、 1 2 9 0、 1 2 5 2、 1 2 0 7、 1 1 5 1 、 7 6 8、 及び 7 4 3 c m— 1にピークを有する 4一 ( 1 - ( ( 4一 メチノレベンゾチォフェン一 3 —ィル） メチル） ベンズイ ミダゾール 一 2 —ィルチオ） ブタン酸の結晶 （B晶） 。
2 3 . 臭化カ リ ウム中の赤外吸収スペク トルにおいて、 図 1 1 で 示される吸収パターンを示す 4一 （ 1 一 ( ( 4一メチルベンゾチォ フェ ン一 3 _ィル） メチル） ベンズイ ミ ダゾールー 2 —ィルチオ） ブタン酸の結晶 （B晶） 。
2 4. 臭化カ リ ウム中の赤外吸収スペク トルにおいて、 波数がほ ぼ 1 7 0 3、 1 4 4 1、 1 3 8 3、 1 3 2 1、 1 2 4 5、 1 1 9 6
、 7 6 6、 及び 7 4 6 c m— 1付近にピークを有する 4一 （ 1 — ( (
4一メチルベンゾチォフェン一 3 —ィル） メチル） ベンズイ ミ ダゾ 一ルー 2 —ィルチオ） ブタン酸の結晶 （D晶） 。
2 5. 臭化カ リ ウム中の赤外吸収スペク トルにおいて、 図 1 2で 示される吸収パターンを示す 4一 ( 1 - ( ( 4—メチルベンゾチォ フェ ン一 3 —ィル） メチル） ベンズイ ミ ダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の結晶 （D晶） 。
2 6. 臭化力 リ ウム中の赤外吸収スぺク トルにおいて、 波数がほ ぼ 1 7 1 6、 1 2 8 6、 1 2 2 1、 1 1 9 6、 1 1 4 4 , 7 6 1、 及び 7 4 2 c m— 1付近にピークを有する 4 _ ( 1 一 ( ( 4—メ チル ベンゾチォフェン一 3 —ィル） メチル） ベンズィ ミダゾ一ノレ一 2 — ィルチオ） ブタン酸の結晶 （E晶） 。
2 7 . 臭化カ リ ウム中の赤外吸収スぺク トルにおいて、 図 1 3で 示される吸収パターンを示す 4一 ( 1 一 ( ( 4ーメチルべンゾチォ フェ ン一 3 —ィル） メ チル） ベンズィ ミ ダゾ一ルー 2 —ィルチオ） ブタン酸の結晶 （E晶） 。
2 8. 臭化カ リ ウム中の赤外吸収スペク トルにおいて、 波数がほ ぼ 1 7 0 5、 1 3 1 0、 1 2 8 8、 1 2 4 8、 1 1 9 4、 7 6 0、 及び 7 4 6 c m— 1付近にピークを有する 4一 （ 1 — ( ( 4一メチル ベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズィ ミダゾ一ルー 2 — ィルチオ） ブタン酸水和物の結晶 （水和物晶） 。
2 9 . 臭化カ リ ウム中の赤外吸収スペク トルにおいて、 図 1 4で 示される吸収パターンを示す 4一 （ 1 一 ( ( 4—メチルベンゾチォ フェン一 3 —ィル） メチル） ベンズィ ミ ダゾールー 2 —ィルチオ） ブタン酸水和物の結晶 （水和物晶） 。
3 0. 臭化カ リ ウム中の赤外吸収スペク トルにおいて、 波数がほ ぼ 1 7 2 8、 1 4 4 4、 1 2 5 0、 1 1 9 0、 1 0 3 8、 7 6 4、 及び 7 4 8 c m— 1付近にピークを有する 4一 （ 1 一 ( ( 4—メチル ベ ンゾチォフェン一 3 —ィ ノレ） メチノレ） ベンズィ ミダゾ一ノレ一 2 - ィルチオ） ブタン酸メタノール和物の結晶 （メタノール和物晶） 。
3 1 . 臭化カ リ ウム中の赤外吸収スペク トルにおいて、 図 1 5で 示される吸収パターンを示す 4一 （ 1 一 （ （ 4一メチルベンゾチォ フェン一 3 _ィル） メチル） ベンズィ ミ ダゾール— 2 —ィルチオ） ブタン酸メ タノール和物の結晶 （メ タノール和物晶） 。
3 2. 臭化カ リ ウム中の赤外吸収スペク トルにおいて、 波数がほ ぼ 1 7 2 4、 1 4 4 4、 1 2 5 0、 1 1 9 4、 1 0 4 7、 7 6 6、 及び 7 4 6 c m—1付近にピークを有する 4一 （ 1 一 ( ( 4—メチル ベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズィ ミ ダゾ一ル— 2 — ィルチオ） ブタン酸エタノール和物の結晶 （エタノール和物晶） 。
3 3. 臭化力 リ ウム中の赤外吸収スぺク トルにおいて、 図 1 6で 示される吸収パターンを示す 4 _ ( 1 一 （ （ 4一メチルベンゾチォ フェン一 3 —ィル） メ チル） ベンズィ ミダゾ一ルー 2 —ィルチオ） ブタン酸エタノール和物の結晶 （エタノール和物晶） 。
3 4. 臭化力 リ ゥム中の赤外吸収スぺク トルにおいて、 波数がほ ぼ 1 7 2 2、 1 4 4 4、 1 2 5 2、 1 1 9 5、 9 7 4、 7 6 4、 及び 7 4 4 c πΓ1付近にピークを有する 4一 （ 1 一 （ （ 4—メチル ベンゾチォフ ェ ン一 3—イスレ） メチル） ベンズイ ミダゾーノレ一 2— ィルチオ） ブタン酸 1 一プロパノール和物の結晶 （ 1 一プロパノー ル和物晶） 。
3 5. 臭化力 リ ゥム中の赤外吸収スぺク トルにおいて、 図 1 7で 示される吸収パターンを示す 4一 （ 1 — ( ( 4—メチルベンゾチォ フェ ン一 3 _ィル） メチノレ） ベンズイ ミダゾーノレ一 2 —ィズレチォ） プタン酸 1 一プロパノール和物の結晶 （ 1 _プロパノール和物晶）
3 6 . 臭化力 リ ゥム中の赤外吸収スぺク トルにおいて、 波数がほ ぼ 1 7 2 2、 1 4 4 4、 1 2 5 0、 1 1 9 8、 9 5 3、 7 6 6、 及 び 7 4 4 c πΤ 1付近にピークを有する 4一 （ 1 一 ( ( 4 —メチルべ ンゾチォフェン一 3―ィル） メチル） ベンズィ 、へ ダゾールー 2—ィ ルチオ） ブタン酸 2—プロパノール和物の結晶 ( 2 一プロパノール 和物晶） ο
3 7 . 臭化力 リ ウム中の赤外吸収スぺク トルにおいて、 図 1 8で 示される吸収パタ一ンを示す 4一 （ 1 一 ( ( 4 ―メチノレベンゾチォ フェン一 3 —ィル） メチル） ベンズィ ミ ダゾール ― 2 —ィルチオ） ブタン酸 2—プロノヽ0ノール和物の結晶 （ 2 —プ ハ0ノール和物晶） o
3 8 . 4一 （ 1 一 ( ( 4—メチルべンゾチォフェンー 3 —ィル） メチル） ベンズィ ミダゾール一 2ーィルチオ） ブタン酸の溶媒和物 o
3 9 . 4 - ( 1 一 ( ( 4—メチルベンゾチォフェンー 3—ィル） メチル） ベンズィ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の水和物。
4 0 . 4 - ( 1 一 ( ( 4 _メチルベンゾチォフェンー 3 —ィル） メチル） ベンズィ ミ ダゾール一 2ーィルチオ） プタン酸のメ タノ一 ル和物。
4 1 . 4 - ( 1 一 ( ( 4 一メチルベンゾチォフェン— 3 —ィル） メチル） ベンズィ ミ ダゾ一ルー 2—ィルチオ) ブタン酸のエタノ一 ル和物。
4 2 . 4 - ( 1 一 ( ( 4 一メチルベンゾチォフェンー 3 —ィル） メチル） ベンズィ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の 1 一プロ パノール和物。
4 3 . 4一 ( 1 一 ( ( 4—メチルべンゾチォフ工ン— 3 —ィル） メチル） ベンズィ ミ ダゾールー 2—ィルチオ） プタン酸の 2 —プロ パノ一ル和物
4 4 . 4— ( 1 一 ( ( 4 一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸と、 酢酸、 テ トラヒ ドロフラン、 メタノール、 2—ブタノン、 水、 またはこれ らより選ばれる 2種以上の混合溶媒との溶液からの、 冷却晶析によ る B晶の製造方法。
4 5 . 4一 ( 1 一 ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3 —ィル) メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸と、 酢酸、 テ トラヒ ドロフラン、 メタノール、 2—ブタノ ン、 水、 またはこれ らより選ばれる 2種以上の混合溶媒との溶液からの冷却晶析におい て、 種晶として少量の B晶を添加する B晶の製造方法。
4 6 . 4 - ( 1 一 ( ( 4—メチルベンゾチォフェン一 3 —ィル） メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸と、 酢酸、 テ トラヒ ドロフラン、 メタノール、 2—ブタノン、 水、 またはこれ らよ り選ばれる 2種以上の混合溶媒との溶液からの冷却晶析におい て、 種晶として少量の D晶を添加する D晶の製造方法。
4 7 . 4一 ( 1 — ( ( 4ーメチルべンゾチォフェン一 3 —ィル） メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の酢酸溶液 に、 貧溶媒と して水を添加して結晶化させることによる D晶の製造 方法。
4 8 . 4 ― ( 1 — ( ( 4 —メチルべンゾチォフェン一 3 —ィル） メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の酢酸溶液 に、 貧溶媒として非極性炭化水素を添加して結晶化させることによ る D晶の製造方法。
4 9 . 非極性炭化水素がペンタン、 へキサン、 シク 口へキサン、 ヘプタンまたはこれらよ り選ばれる 2種以上の混合溶媒である請求 項 4 8に記載の D晶の製造方法。
5 0 . 4一 ( 1 一 ( ( 4一メチルベンゾチォフェン一 3 _ィル） メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸のアルカリ 金属塩と水と、 テ トラヒ ドロフラン、 メタノール、 2 —ブタノ ン、 またはこれらよ り選ばれる 2種以上の混合溶媒との溶液に、 約 5 0 °C以上を保ちながら酸を添加して中和晶析するこ とによる B晶の製 造方法。
5 1 . 4 - ( 1 一 ( ( 4 一メチルベンゾチォフェン一 3 —ィル） メチル） ベンズイ ミダゾールー 2 —ィルチオ） ブタン酸のアルカ リ 金属塩と水と、 テ トラヒ ドロフラン、 メ タノール、 2—ブタノ ン、 またはこれらよ り選ばれる 2種以上の混合溶媒との溶液に、 約 4 0 °C以下を保ちながら酸を添加して中和晶析するこ とによる水和物晶 の製造方法。
5 2 . 4 一 ( 1 一 ( ( 4 一メチルベンゾチォフェン一 3 —ィル) メチル） ベンズイ ミ ダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の水和物晶 を乾燥することによる E晶の製造方法。
5 3 . 4― ( 1 一 ( ( 4 一メチルベンゾチォフェン一 3 —ィル） メチル） ベンズィ ミ ダゾール— 2 —ィルチオ） ブタン酸とメ タノー ルを主成分とする溶媒との溶液からの、 冷却晶析によるメ タノール 和物晶の製造方法。
5 4 . 4— ( 1 — ( ( 4 —メチルベンゾチォフェン一 3 —ィル） メチル） ベンズイ ミ ダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の E晶、 水 和物晶、 またはそれらの混合物に、 メ タノールを接触させるこ とに よるメタノール和物晶の製造方法。
5 5 . 4— （ 1 — ( ( 4 —メチルベンゾチォフェン一 3 —ィル） メチル) ベンズィ ミ ダゾ一ルー 2 ーィルチオ） ブタン酸とエタノー ルを主成分とする溶媒との溶液からの、 冷却晶析によるエタノール 和物晶の製造方法。
5 6 · 4 - ( 1 一 ( ( 4 一メチルベンゾチォフェン一 3 —ィル) メチル） ベンズイ ミ ダゾールー 2 —ィルチオ） ブタン酸の E晶、 水 和物晶、 またはそれらの混合物に、 エタノールを接触させるこ とに よるメ タノール和物晶の製造方法。
5 7 . 4 - ( 1 — ( ( 4 一メチルベンゾチォフェン _ 3 _ィル） メチル） ベンズイ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸と 1 一プロ パノールを主成分とする溶媒との溶液からの、 冷却晶析による 1 一 プロパノール和物晶の製造方法。
5 8 . 4 — ( 1 - ( ( 4 一メチルベンゾチォフェン一 3 —ィル） メチル） ベンズイ ミ ダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の E晶、 水 和物晶、 またはそれらの混合物に、 1 一プロパノールを接触させる こ とによる 1 一プロパノール和物晶の製造方法。
5 9 . 4 - ( 1 — ( ( 4 一メチルベンゾチォフェン一 3 —ィル） メチル） ベンズイ ミ ダゾールー 2 —ィルチオ） ブタン酸と 2—プロ パノールを主成分とする溶媒との溶液からの、 冷却晶析による 2,— プロパノール和物晶の製造方法。
6 0 . 4― ( 1― ( ( 4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイ ミ ダゾールー 2 —ィルチオ） ブタン酸の E晶、 水 和物晶、 またはそれらの混合物に、 2 _プロパノールを接触させる こ とによる 2 _プロパノール和物晶の製造方法。
6 1 . 4 - ( 1 — ( ( 4 _メチルベンゾチォフェン一 3 —ィル） メチル） ベンズイ ミ ダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸もしく はそ の溶媒和物の結晶、 またはそれらよ り選ばれる 2種以上の混合結晶 を、 酢酸、 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロ ピル、 酢酸イ ソプロ ピル、 酢酸プチル、 4 —メチルー 2 —ペンタノ ン、 2 —ブタノ ン、 アセ ト ン、 テ トラヒ ドロフラン、 ァセ トニ ト リル、 へキサン、 シク 口へキサン、 ヘプタン、 トノレェン、 キシレン、 メ タノーノレ、 ェタノ ール、 1 一プロパノール、 2 —プロパノール、 水、 またはこれらよ り選ばれる 2種以上の混合溶媒に懸濁するこ とによる D晶の製造方 法。
6 2 . 請求項 1 〜 3 7のいずれか 1項に記載の結晶またはそれら より選ばれる 2種以上の混合物を有効成分として含有する医薬組成 物。
6 3 . 請求項 1 〜 3 7のいずれか 1項に記載の結晶またはそれら より選ばれる 2種以上の混合物を有効成分と して含有するキマーゼ 阻害剤。
6 4 . 請求項 1 〜 3 7のいずれか 1項に記載の結晶またはそれら より選ばれる 2種以上の混合物を有効成分として含有する炎症疾患 、 アレルギー疾患、 呼吸器疾患、 循環器疾患、 又は骨 ， 軟骨代謝疾 患の予防剤及びノ又は治療剤。
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