KR20060120601A

KR20060120601A - 키마제 저해제를 유효 성분으로서 함유하는 약제

Info

Publication number: KR20060120601A
Application number: KR1020067003536A
Authority: KR
Inventors: 히데노리 우라타; 나오키 하세; 나오키 츠치야
Original assignee: 데이진 화-마 가부시키가이샤
Priority date: 2003-08-22
Filing date: 2004-08-20
Publication date: 2006-11-27
Also published as: JPWO2005018672A1; EP1666067A1; AU2004266536A1; JP4387360B2; EP1666067A4; WO2005018672A1; US20070032466A1; CA2536435A1; CN1871029A

Abstract

본 발명은 키마제 저해제를 유효 성분으로 하는 내당능 이상 개선제 또는 내당능 이상에 기인하는 질환의 예방제 및/또는 치료제이다. 내당능 이상에 기인하는 질환으로서는, 당뇨병 및/또는 당뇨병 합병증이 있고, 당뇨병 합병증으로서는, 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 말초 신경 장애, 고인슐린혈증, 인슐린 저항성 증후군, 동맥 경화증, 심장 급성관 증후군, 폐색성 동맥 경화증, 혈관염, 뇌경색, 고혈압증, 신부전, 신장증, 신장염, 신동맥류, 신장 경색, 비만증 등이다.

Description

키마제 저해제를 유효 성분으로서 함유하는 약제{DRUG CONTAINING CHYMASE INHIBITOR AS THE ACTIVE INGREDIENT}

본 발명은 키마제 저해제를 유효 성분으로서 함유하는 약제로, 내당능(耐糖能) 이상 개선제 또는 내당능 이상에 기인하는 질환의 예방제 및/또는 치료제에 관한 것이다.

더욱 구체적으로는 내당능 이상에 기인하는 질환이, 당뇨병 및/또는 당뇨병 합병증으로서, 그 당뇨병 합병증이, 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 말초 신경 장애, 고인슐린혈증, 인슐린 저항성 증후군, 동맥 경화증, 심장 급성관 증후군, 폐색성 동맥 경화증, 혈관염, 뇌경색, 고혈압증, 신장증, 신장염, 신동맥류, 신장 경색, 또는 비만증인 약제에 관한 것이다.

내당능 이상은 당 부하에 의한 인슐린 분비 응답의 부전이나 골격근이나 지방 조직에 있어서 인슐린의 작용이 감약된 상태를 가리킨다. 내당능 이상은 인슐린 저항성에 의해서 야기되고 있는 경우가 많다. 내당능 이상은 당뇨병의 발증에 앞서 관찰되는 상태로 파악되어 있고, 여러 대사성 질환 (비만, 고혈압, 고지혈증 등) 과 복합적으로 관여한다. 이들의 복합적인 대사 이상은 죽음의 사중주 (더 데들리 쿼르테트. 어퍼 보디, 오베시티, 글루코스 인톨러런스, 하이퍼트리 글리세리데미아, 앤드 하이퍼텐션 (The deadly quartet. Upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia, and hypertension.)」아카이브스 오브 인터네셔널 메디신 (Archives of International Medicine), (미국) 1989년, 149권, 7호, p 1514.), 인슐린 저항성 증후군 (「인슐린 레지스턴스. 어 멀티페이스트 신드롬 레스폰시블 포 NIDDM, 오베시티, 하이퍼텐션, 디슬리피데미아, 앤드 아세로스클레로틱 카르디오바스큘라 디지즈 (insulin resistance. A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease.)」 다이아베테스 케어 (Diabetes Care), (미국) 1991년, 14권, 3호, p 173), 멀티플 리스크 팩터 증후군 등이라고도 불리고 있다. 당내당능 이상은 예를 들어, 협심증, 심근경색, 또는 뇌경색 등의 관동맥 질환의 빈도도 증가시킨다.

내당능 이상 상태가 계속됨으로써 당뇨병의 신규 발증이 유발되어, 당뇨병 병태의 진전에도 기여하는 점에서, 내당능 이상을 개선하는 것은 당뇨병의 발증 예방이나 진전 저지 그리고 합병증의 발증 예방에 유효하다고 생각된다.

당뇨병은 식전이나 식후의 혈당치의 상승을 가져오는 병이고, 췌장으로부터의 인슐린 분비가 현저히 저하되는 1형 당뇨병과, 식사 섭취 과다나 운동 부족 등에 의해, 간장, 골격근 및 지방 조직 등에서의 인슐린 저항성과 췌장으로부터의 인슐린 분비 부족이 되는 2형 당뇨병이 알려져 있다. 2형 당뇨병 환자가 당뇨병 환자의 대부분을 차지한다.

당뇨병은 병태의 진전에 따라, 당뇨병 합병증인, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장증, 또는 당뇨병성 말초 신경 장애 등을 유발하고, 나아가 신부전, 동맥 경화증, 또는 고혈압 등 다양하고 심각한 질병을 야기하는 점에서, 당뇨병의 예방 또는 치료가 당뇨병 합병증의 예방에 중요하다.

내당능 이상 및/또는 당뇨병의 치료에는 식사 요법이나 운동 요법에 더하여, 혈당을 컨트롤하는 약제인 술포닐우레아제나, 비구아나이드제, 알파 글리코시다제 저해제, 퍼옥시좀 증식 관련 리셉터 감마의 애고니스트 등 외, 여러 약제를 사용한 치료가 널리 행해지고 있지만, 어느 치료 방법도 효과, 환자의 컴플라이언스 및 부작용 등의 점에서, 아직 만족할 수 있는 것이라고는 하기 어렵다. 사실, 당뇨병 환자수 그리고 잠재적인 당뇨병 환자는 최근, 증가 경향을 나타내고 있어, 현재도 유효성이 높고 부작용이 적은 치료약이 요구되고 있다.

키마제 (chymase) 는 마스트 셀 (mast cell) 과립 중에 존재하는 중성 프로테아제의 하나이고, 마스트 셀이 관여하는 여러 생체 반응에 깊이 관여하고 있다. 예를 들어 마스트 셀로부터의 탈과립 촉진, 인터류킨-1-β (Interleukin-1β, IL-1β) 의 활성화, 매트릭스 프로테아제 (matrix protease) 의 활성화, 피브로넥틴이나 IV형 콜라겐의 분해, 트랜스포밍 그로스 팩터 -β (Transforming growth factor-β, TGF-β) 의 유리 촉진, 서브스탠스 P (substance P) 나 바토액티브 인테스티널 폴리펩티드 (Vathoactive intestinal polypeptide, VIP) 의 활성화, 안지오텐신 (Angiotensin, Ang) I 에서 Ang II 로의 변환 작용, 엔도세린 (Endothelin) 변환 작용 등 다양한 작용이 보고되어 있다.

그러나, 키마제를 함유하는 마스트 세포와 당대사의 관련에 관해서는, 현재 까지 보고가 적어 해명되지 않은 점이 많다. 췌장이나 신장에는 마스트 세포는 거의 분포되어 있지 않다는 보고도 있고 (「마스트 셀 디스트리뷰션 인 랫츠 (MastCell distribution in rats)」 알츠나이밋텔포르슝 (Arzneimittelforschung), (독일) 1994년 44권, 3호, p. 370), 또한 췌장에서의 랑게르한스섬 β세포와 마스트 세포의 관계나 인슐린 분비에 대한 키마제의 관여에 관해서는 보고가 없다.

발명의 개시

본 발명의 목적은 키마제 저해제를 유효 성분으로 하는 내당능 이상 개선제 또는 당뇨병 및/또는 당뇨병 합병증 등의 내당능 이상에 기인하는 질환의 예방제 및/또는 치료제를 제공하는 것이다.

본 발명자들은 키마제 저해제가 당내능 이상을 개선하는 것을 발견하여 본 발명에 도달하였다.

즉 본 발명은 키마제 저해제를 유효 성분으로 하는 내당능 이상 개선제 또는 내당능 이상에 기인하는 질환의 예방제 및/또는 치료제이다.

또한 본 발명은 상기 내당능 이상에 기인하는 질환이, 당뇨병 및/또는 당뇨병 합병증인 예방제 및/또는 치료제로서, 상기 당뇨병 합병증이, 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 말초 신경 장애, 고인슐린혈증, 인슐린 저항성 증후군, 동맥 경화증, 심장 급성관 증후군, 폐색성 동맥 경화증, 혈관염, 뇌경색, 고혈압증, 신부전, 신장증, 신장염, 신동맥류, 신장 경색, 또는 비만증인 예방제 및/또는 치료제이다.

도 1 은 당 부하 후의 Wild, TGM, TGM/ChI 의 혈중 글루코스 농도를 나타내는 그래프이다. 도 2 는 당 부하 후의 Wild, TGM, TGM/ChI 의 혈중 인슐린 농도를 나타내는 그래프이다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명의 약제는 키마제 저해제를 유효 성분으로서 사용한다.

본 발명의 내당능 이상에 기인하는 질환에는 당뇨병 및/또는 당뇨병 합병증이 포함된다. 당뇨병 합병증에는 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 말초 신경 장애, 고인슐린혈증, 인슐린 저항성 증후군, 동맥 경화증, 심장 급성관 증후군, 폐색성 동맥 경화증, 혈관염, 뇌경색, 고혈압증, 신부전, 신장증, 신장염, 신동맥류, 신장 경색, 또는 비만증 등이 포함된다.

본 발명에서 사용되는 키마제 저해제로서는 특별히 한정되지 않지만, 상기 기술한 국제공개 제01/53291호 팜플렛, 국제공개 제01/53272호 팜플렛, 국제공개 제00/03997호 팜플렛에서 개시된 벤즈이미다졸 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염 등을 들 수 있다. 특히, 이하의 화합물 (I) 등이 바람직하다.

[식 (I) 중, R¹ 및 R² 는 동시에 또는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 트리할로메틸기, 시아노기, 수산기, 탄소수 1∼4 의 알킬기, 탄소수 1∼4 의 알콕시기, 또는 R¹ 및 R² 는 하나로 되어 -O-CH₂-O-, -O-CH₂CH₂-O-, 또는 -CH₂CH₂CH₂- (이 경우, 그 탄소원자는 1개 또는 복수의 탄소수 1∼4 의 알킬기로 치환되어 있어도 된다.) 를 나타낸다.;

A 는 치환 또는 무치환의 탄소수 1∼7 의 직쇄, 고리형, 또는 분지형의 알킬렌기 또는 알케닐렌기를 나타내고, 도중에 -O-, -S-, -SO₂-, -NR³- (여기서, R³ 은 수소원자 또는 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타낸다.) 를 1개 또는 복수개 함유하고 있어도 된다. 이들의 기가 가질 수 있는 치환기는 할로겐원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알킬기, 직쇄형 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알콕시기 (인접하는 2개가 아세탈 결합을 형성하고 있는 경우를 포함한다.), 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알킬티오기, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알킬술포닐기, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 아실기, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 아실아미노기, 트리할로메틸기, 트리할로메톡시기, 페닐기, 옥소기, 또는 1개 이상의 할로겐원자로 치환되어도 되는 페녹시기이다. 이들의 치환기는 알킬렌기 또는 알케닐렌기의 임의 장소에서 1개 또는 복수개 각각 독립적으로 치환되어 있어도 된다. 단, 식 (I) 중, M 이 단결합으로 M 에 결합하는 A 의 탄소에 수산기와 페닐기가 동시에 치환하는 경우에 는 제외한다.;

E 는 -COOR³, -SO₃R³, -CONHR³, -SO₂NHR³, 테드라졸-5-일기, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일기, 또는 5-옥소-1,2,4-티아디아졸-3-일기 (여기서, R³ 은 상기와 동일한 것을 나타낸다.) 를 나타낸다.;

G 는 치환 또는 무치환의 탄소수 1∼6 의 직쇄 또는 분지형의 알킬렌기를 나타내고, 도중에 -O-, -S-, -SO₂-, -NR³- (여기서, R³ 은 상기 정의와 같다. 이들의 원자 또는 원자단이 함유되는 경우에는 그들은 직접 벤즈이미다졸고리에 결합하는 경우는 없다.) 을 1개 또는 복수개 함유하고 있어도 된다. 이러한 알킬렌기가 가질 수 있는 치환기는 할로겐원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알킬기, 직쇄형 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알콕시기 (인접하는 2개가 아세탈 결합을 형성하고 있는 경우를 포함한다.), 트리할로메틸기, 트리할로메톡시기, 페닐기, 또는 옥소기이다.;

M 은 단결합 또는 -S(O)_m- 을 나타내고, m 은 0∼2 의 정수이다.;

J 는 치환 또는 무치환의 (산소원자, 질소원자, 및 황원자로 이루어지는 군에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 고리 상에 갖는 탄소수 4∼10 의 헤테로아릴기) 를 나타낸다. 단, 이미다졸고리, 및 무치환의 피리딘고리는 제외한다. 이러한 헤테로아릴기가 가질 수 있는 치환기는 할로겐원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알킬기, 직쇄형 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알콕시기 (인접하는 2개가 아세탈 결합을 형성하고 있는 경우를 포함한다.), 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알킬티오기, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알킬술포닐기, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 아실기, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 아실아미노기, 치환 또는 무치환의 아닐리드기, 트리할로메틸기, 트리할로메톡시기, 페닐기, 옥소기, COOR³기, 또는 1개 이상의 할로겐원자로 치환되어도 되는 페녹시기이다. 이들의 치환기는 고리의 임의 위치에서 1개 또는 복수개 각각 독립적으로 치환되어 있어도 된다.;

X 는 -CH= 또는 질소원자를 나타낸다.]

본 발명의 상기 식 (1) 로 표현되는 화합물의 치환기는 이하와 같다.

R¹ 및 R² 는 동시에 또는 각각 독립적으로, 수소원자, 할로겐원자, 트리할로메틸기, 시아노기, 수산기, 탄소수 1∼4 의 알킬기, 탄소수 1∼4 의 알콕시기, 또는 R¹ 및 R² 는 하나로 되어 -O-CH₂-O-, -O-CH₂CH₂-O- 또는 -CH₂CH₂CH₂- 를 나타낸다. 이 경우, 그 탄소는 1개 또는 복수의 탄소수 1∼4 의 알킬기로 치환되어 있어도 된다.

R¹ 및 R² 의 탄소수 1∼4 의 알킬기로서는, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, (n-, i-)프로필기, (n-, i-, s-, t-)부틸기를 들 수 있다. 바람직하게는 메틸기를 들 수 있다. 탄소수 1∼4 의 알콕시기로서는 구체적으로는 메톡시기, 에톡시기, (n-, i-)프로필옥시기, (n-, i-, s-, t-)부틸옥시기를 들 수 있다.

R¹ 및 R² 의 바람직한 기로서는 수소원자, 할로겐원자, 트리할로메틸기, 시아노기, 수산기, 탄소수 1∼4 의 알킬기, 탄소수 1∼4 의 알콕시기를 들 수 있다. 바람직하게는 수소원자, 할로겐원자, 트리할로메틸기, 시아노기, 탄소수 1∼4 의 알킬기, 탄소수 1∼4 의 알콕시기이고, 보다 바람직하게는 수소원자, 탄소수 1∼4 의 알킬기, 탄소수 1∼4 의 알콕시기, 할로겐원자, 시아노기이고, 나아가 수소원자, 염소원자, 불소원자, 트리플루오로메틸기, 메틸기, 메톡시기, 에톡시기가 보다 바람직하고, 나아가 수소원자, 탄소수 1∼4 의 알킬기, 탄소수 1∼4 의 알콕시기가 보다 바람직하고, 특히 수소원자, 메틸기, 메톡시기가 바람직하다.

A 는 치환 또는 무치환의 탄소수 1∼7 의 직쇄, 고리형, 또는 분지형의 알킬렌기 또는 알케닐렌기를 나타낸다. 이러한 무치환의 탄소수 1∼7 의 직쇄, 고리형, 또는 분지형의 알킬렌기로서는 메틸렌기, 에틸렌기, (n-, i-)프로필렌기, 2,2-디메틸프로필렌기, (n-, i-, t-)부틸렌기, 1,1-디메틸부틸렌기, n-펜틸렌기, 시클로헥실렌기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 에틸렌기, n-프로필렌기, 2,2-디메틸프로필렌기, (n-, t-)부틸렌기를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 n-프로필렌기, 2,2-디메틸프로필렌기를 들 수 있다. 특히 바람직하게는 n-프로필렌기를 들 수 있다. 무치환의 탄소수 1∼7 의 직쇄 또는 분지형의 알케닐렌기로서는, 비닐렌기, 프로페닐렌기, 부테닐렌기, 펜테닐렌기 등을 들 수 있다.

이러한 알킬렌기 또는 알케닐렌기는 도중에 -O-, -S-, -SO₂-, -NR₃- (여기서, R³ 은 수소원자 또는 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타낸다.) 을 1개 또는 복수개 함유하고 있어도 되지만, 이들의 원자 또는 원자단이, 직접 M 에 결합하는 경우는 없다. 구체적으로는 에틸렌기, n-프로필렌기, (n-, t-)부틸렌기 사이에 끼여있는 기를 들 수 있다. 더욱 구체적으로는 -CH₂OCH₂-, -CH₂OCH₂CH₂-, -CH₂SCH₂-, -CH₂SCH₂CH₂-, -CH₂SO₂CH₂-, -CH₂SO₂CH₂CH₂-, -CH₂NR⁴CH₂-, -CH₂NR⁴CH₂CH₂- 등을 들 수 있다. 바람직하게는 -CH₂OCH₂-, -CH₂SCH₂-, -CH₂SO₂CH₂- 을 들 수 있다.

이러한 알킬렌기가 가질 수 있는 치환기는 할로겐원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알킬기, 직쇄형 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알콕시기 (인접하는 2개가 아세탈 결합을 형성하고 있는 경우를 포함한다.), 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알킬티오기, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알킬술포닐기, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 아실기, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 아실아미노기, 트리할로메틸기, 트리할로메톡시기, 페닐기, 옥소기, 또는 1개 이상의 할로겐원자로 치환되어도 되는 페녹시기이다. 이들의 치환기는 알킬렌기 또는 알케닐렌기의 임의 위치에서 1개 또는 복수개 각각 독립적으로 치환되어 있어도 된다. 단, 식 (1) 중, M 이 단결합으로 M 에 결합하는 A 의 탄소에 수산기와 페닐기가 동시에 치환하는 경우는 제외한다.

이러한 할로겐원자로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 들 수 있다. 바람직하게는 불소원자, 염소원자를 들 수 있다.

직쇄형 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알킬기로서는 구체적으로는 메틸기, 에틸기, (n-, i-)프로필기, (n-, i-, s-, t-)부틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 메틸기를 들 수 있다.

직쇄형 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알콕시기로서는 구체적으로는 메톡시기, 에톡시기, (n-, i-)프로필옥시기, (n-, i-, s-, t-)부틸옥시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 메톡시기를 들 수 있다.

직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알킬티오기로서는 구체적으로는 메틸티오기, 에틸티오기, (n-, i-)프로필티오기, (n-, i-, s-, t-)부틸티오기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸티오기, 에틸티오기를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 메틸티오기를 들 수 있다.

직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 직쇄 또는 분지형의 알킬술포닐기로서는 구체적으로는 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, (n-, i-)프로필술포닐기, (n-, i-, s-, t-)부틸술포닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸술포닐기, 에틸술포닐기를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 메틸술포닐기를 들 수 있다.

직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 아실기로서는 아세틸기, 에틸카르보닐기, (n-, i-)프로필카르보닐기, (n-, i-, s-, t-)카르보닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아세틸기, 에틸카르보닐기를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 아세틸기를 들 수 있다.

직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 아실아미노기로서는 구체적으로는 아세 틸아미노기, 에틸카르보닐아미노기, (n-, i-)프로필카르보닐아미노기, (n-, i-, s-, t-)카르보닐아미노기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아세틸아미노기, 에틸카르보닐아미노기를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 아세틸아미노기를 들 수 있다.

트리할로메틸기로서는 구체적으로는 트리플루오로메틸기, 트리브로모메틸기, 트리클로로메틸기를 들 수 있다. 바람직하게는 트리플루오로메틸기를 들 수 있다.

그중에서도, A 로서 바람직하게는 치환 또는 무치환의 탄소수 1∼7 의 직쇄, 고리형, 또는 분지형의 알킬렌기 {도중에 -O-, -S-, -SO₂-, -NR³- (여기서, NR³ 은 상기 정의와 동일하다.) 를 1개 또는 복수개 함유하고 있어도 되지만, 이들의 원자 또는 원자단이 직접 M 에 결합하는 경우는 없다.} 를 들 수 있다. 바람직하게는 -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂C(=O)CH₂-, -CH₂OCH₂-, -CH₂SCH₂-, -CH₂S(=O)CH₂-, -CH₂CF₂CH₂-, -CH₂SO₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂SO₂CH₂CH₂-, -CH₂C(=O)CH₂CH₂-, -CH₂C(=O)(CH₃)₂CH₂-, -CH₂C(=O)C(=O)CH₂- 등을 들 수 있다. 바람직하게는 -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂C(=O)CH₂-, -CH₂OCH₂-, -CH₂SCH₂-, -CH₂S(=O)CH₂-, -CH₂CF₂CH₂-, -CH₂SO₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)₂CH₂- 을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)₂CH₂- 을 들 수 있다. 특히 바람직하게는 -CH₂CH₂CH₂- 을 들 수 있다.

E 는 -COOR³, -SO₃R³, -CONHR³, -SO₂NHR³, 테트라졸-5-일기, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일기, 또는 5-옥소-1,2,4-티아디아졸-3-일기를 나타낸다 (여기서, R³ 은 수소원자 또는 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타낸다.).

이러한 R³ 으로서는 수소원자, 메틸기, 에틸기, (n-, i-)프로필기, (n-, i-, s-, t-)부틸기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 수소원자, 메틸기, 에틸기를 들 수 있다. 특히 바람직하게는 수소원자를 들 수 있다.

그중에서도, E 로서 바람직하게는 -COOR³, -SO₃R³, 테트라졸-5-일기를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 -COOR³ 을 들 수 있다. 특히 바람직하게는 -COOH를 들 수 있다.

G 는 치환 또는 무치환의 탄소수 1∼6 의 직쇄 또는 분지형의 알킬렌기를 나타내고, 도중에 -O, -S-, -SO₂, -NR³- 를 1개 또는 복수개 함유해도 된다.

여기서, R³ 은 상기 정의와 동일하다. 또한, 이들의 헤테로원자 또는 원자단이 함유되는 경우는 직접 벤즈이미다졸고리에는 결합하지 않는다. 이러한 알킬렌기가 가질 수 있는 치환기는 할로겐원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알킬기, 직쇄형 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알콕시기 (인접하는 2개가 아세탈 결합을 형성하고 있는 경우를 포함한다.), 트리할로 메틸기, 트리할로메톡시기, 페닐기 또는 옥소기이다. 구체적으로는 예를 들어 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CO-, -CH₂CH₂O-, -CH₂CONH-, -CO-, -SO₂-, -CH₂SO₂-, -CH₂S-, -CH₂CH₂S- 등을 들 수 있고, 바람직한 것으로서는 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CO-, -CH₂CH₂O- 를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 -CH₂-, -CH₂CH₂- 을 들 수 있고, 특히 -CH₂- 가 바람직하다. 단, 여기에 언급된 기는 좌측이 벤즈이미다졸의 1위치 (N 원자) 와 결합하고 있고, 우측이 J 와 결합하고 있다.

M 은 단결합 또는 -S(O)_m- 를 나타내고, m 은 0∼2 의 정수를 나타낸다. 바람직하게는 -S- 또는 -SO₂- 을 들 수 있다. 특히 바람직하게는 -S- 을 들 수 있다.

J 는 치환 또는 무치환의 (산소원자, 질소원자, 및 황원자로 이루어지는 군에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 고리 상에 갖는 탄소수 4∼10 의 헤테로아릴기) 를 나타낸다. 단, 이미다졸고리, 및 무치환의 피리딘고리는 제외한다. 또한, 화학적으로 합성가능한 것에 한정된다.

무치환의 (산소원자, 질소원자, 및 황원자로 이루어지는 군에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 고리 상에 갖는 탄소수 4∼10 의 헤테로아릴기) 로서는 구체적으로는 푸릴기, 티에닐기, 티아졸릴기, 피리미디닐기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 벤조푸릴기, 벤조이미다졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴녹살리닐기, 벤조옥사디아졸릴기, 벤조티아디아졸릴기, 인돌릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조티에닐기, 벤조이속사졸릴기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 2환식의 헤테로 방향고리, 더욱 바람직하게는 벤조푸릴기, 벤조이미다졸릴, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴녹살리닐기, 벤조옥사디아졸릴기, 벤조티아디아졸릴기, 인돌릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조티에닐기, 벤조이소옥사졸릴기를 들 수 있고, 특히 바람직하게는 벤조티에닐기 또는 인돌릴기를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 벤조티에닐기를 들 수 있다.

이러한 헤테로아릴기가 가질 수 있는 치환기는 할로겐원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알킬기, 직쇄형 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알콕시기 (인접하는 2개가 아세탈 결합을 형성하고 있는 경우를 포함한다.), 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알킬티오기, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알킬술포닐기, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 아실기, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 아실아미노기, 치환 또는 무치환의 아닐리드기, 트리할로메틸기, 트리할로메톡시기, 페닐기, 또는 1개 이상의 할로겐원자로 치환되어도 되는 페녹시기이다. 이들의 치환기는 고리의 임의 위치에서 1개 또는 복수개가 각각 독립적으로 치환해도 된다.

직쇄형 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알콕시기로서는 구체적으로는 메톡시 기, 에톡시기, (n-, i-)프로필옥시기, (n-, i-, s-, t-)부틸옥시기, 메틸렌디옥시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 메톡시기를 들 수 있다.

직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 아실아미노기로서는 구체적으로는 아세틸아미노기, 에틸카르보닐아미노기, (n-, i-)프로필카르보닐아미노기, (n-, i-, s-, t-)카르보닐아미노기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아세틸아미노기, 에틸카르보닐아미노기를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 아세틸아미노기를 들 수 있다.

트리할로메틸기로서는 구체적으로는 트리플루오로메틸기, 트리브로모메틸 기, 트리클로로메틸기를 들 수 있다.

J 의 치환기로서는 할로겐원자, 시아노기, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼4 의 알킬기, 직쇄형 또는 분지형의 탄소수 1∼4의 알콕시기 (인접하는 2개가 아세탈 결합을 형성하고 있는 경우를 포함한다.), 트리할로메틸기가 바람직하고, 보다 바람직하게는 F, Cl, 시아노기, 메틸기, 메톡시기, 트리플루오로메틸기이고, 보다 더 바람직하게는 메틸기이다.

X 는 -CH= 또는 질소원자를 나타내고, 바람직하게는 -CH= 을 들 수 있다.

상기 식 (1) 로 표현되는 화합물로서 바람직한 것은, 바람직한 것으로서 상기한 각각의 기를 조합하여 구성되는 각종 화합물군이다. 한정하는 의도는 아니지만, 그중에서도 다음 표에 기재된 것이 바람직하다. 이중에서 특히 바람직한 것으로서는 화합물 번호 34, 38, 39, 41, 42, 52, 54, 56, 58, 59, 63, 135, 137, 148, 152, 154, 244, 340, 436, 514, 519, 521, 532, 534, 536, 538, 615, 628, 1112, 1114 의 화합물이다.

또, 다음 표 중의 A1∼A3 및 J1∼J32 는 다음 식으로 표현되는 기이다. 식 중, E, G, M, m, 및 X 는 상기 정의와 동일하지만, 여기서는 특히 E 가 COOH, G 가 CH₂, M 이 S (m 은 0) 또는 단결합 (표 중에서는 - 로 표기), X 가 -CH= 인 것으로 대표시켜 기재하였지만, 그들에 한정되는 것은 아니다.

식 (I) 로 표현되는 벤즈이미다졸 유도체는 필요에 따라 의학상 허용되는 비독성의 염으로 변환시킬 수 있다. 이러한 염으로서는 Na⁺, K⁺ 등의 알칼리금속 이온; Mg² ⁺, Ca² ⁺ 등의 알칼리 토금속 이온; Al³ ⁺, Zn² ⁺ 등의 금속 이온; 또는 암모니아, 트리에틸아민, 에틸렌디아민, 프로판디아민, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 피리딘, 리신 (Lysine), 콜린, 에탄올아민, N,N-디메틸에탄올아민, 4-히드록시피페리딘, 글루코사민, N-메틸글루카민 등의 유기염기의 염을 들 수 있다. 그중에서도, Na⁺, K⁺, Ca² ⁺, 리신 (Lysine), 콜린, N,N-디메틸에탄올아민, N-메틸글루카민의 염이 바람직하다. 또한, 산과의 염도 조제할 수 있다. 이러한 산으로서, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 탄산 등의 광산; 말레산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 푸마르산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 포름산 등의 유기산을 들 수 있다. 또한, 식 (II) 에 관련되는 화합물은 라세미체, 양 대장체 및 모든 입체 이성체 (디아스테레오머, 에피머, 에난티오머 등) 를 포함한다.

본 발명에 있어서의 키마제 저해제로서, 국제공개 제00/05204호 팜플렛에 기재된 하기 식 (II) 으로 표현되는 것도 들 수 있다.

[식 (II) 중, A²⁰⁰ 은 단결합, -CO-, -COO-, -COCO-, -CONH- 또는 SO₂- 이고, R²⁰¹ 은 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알케닐, 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알키닐, 치환기를 갖고 있어도 되는 시클로 알킬, 치환기를 갖고 있어도 되는 시클로알케닐 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴이고, A²⁰⁰ 이 단결합, -CO-, -COCO-, -CONH-, 또는 SO₂- 인 경우, R²⁰¹ 은 수소이어도 되고, R²⁰² 및 R²⁰³ 은 각각 독립하여 수소, 할로겐, 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 갖고 있어도 되는 아실, 치환기를 갖고 있어도 되는 아미노, 치환기를 갖고 있어도 되는 카르바모일, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴이고, B²⁰⁰ 은 단결합, -S-, -O-, -S-S-, -SO- 또는 SO₂- 이고, R²⁰⁴ 는 수소, 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로고리이고, 또한 B²⁰⁰ 이 단결합, -S-, -O-, -SO- 또는 SO₂- 인 경우, 치환기를 갖고 있어도 되는 아실이어도 된다.]

또한, 식(II'):

(식 중, A²⁰⁰ 및 R²⁰¹ 은 식 (II) 과 동일한 의미이고, R²⁰³ 은 수소, 할로겐, 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 갖고 있어도 되는 아실, 치환기를 갖고 있어도 되는 아미노, 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 벤질이고, R^213a 및 R^213b 는 각각 독립하여 수소, 할로겐, 히드록시, 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알콕시, 치환기를 갖고 있어도 되는 아미노, 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알킬티오이거나, 하나로 되어 저급 알킬렌디옥시를 형성하고, R²¹⁴ 는 수소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 아실옥시이고, R^207a 는 수소,

(식 중, X²⁰⁰ 및 W²⁰⁰ 은 단결합, 메틸렌 또는 비닐렌이고, R²⁰⁸ 은 메틸 또는 카르바모일이고, R²⁰⁹ 는 수소 또는 저급 알킬이고, R²¹⁰ 은 치환기 (저급 알킬아미노; 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 페닐; 카르복시; 또는 아릴로 치환되어 있어도 되는 저급 알콕시카르보닐) 를 갖고 있어도 되는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알킬아미노, 페닐아미노, 페닐 또는 벤젠술포닐이고, R²¹¹ 은 수소 또는 치환기 (저급 알킬아미노; 아실옥시; 할로겐 또는 메틸렌디옥시로 치환되어 있어도 되는 페닐; 헤테로고리) 를 갖고 있어도 되는 저급 알킬이고, R²¹² 는 탄소수 1∼3 의 알킬 또는 시클로헥실이다))

이고, R^207b 는 수소이고, B²⁰⁰ 은 O 또는 S 이다)

로 표현되는 화합물: 그 프로드러그, 제약상 허용되는 염 또는 그들의 수화물, 또는 4-[1-[N-[비스(4-메틸페닐)메틸]카르바모일]-3(2-에톡시벤질)-4-옥소아제티딘-2-일옥시]벤조산 (4-[1-[N-[Bis(4-methylphenyl)methyl]carbamoyl]-3(2-ethoxybenzyl)-4-oxoazetidin-2-y1oxy]benzoic acid), 4-[1-{[비스-(4-메톡시-페닐)-메틸]-카르바모일}-3-(2-에톡시-벤질)-4-옥소-아제티딘-2-일옥시]-벤조산, 또는 (6R, 7R)-3-[1-(카르복시메틸)테트라졸-5-일술파닐메틸]-7-메톡시-7-(2-메톡시벤즈아미드)-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 3-메틸벤질에스테르 ((6R, 7R)-3-[1-(Carboxymethyl)tetrazol-5-ylsulfanylmethyl]-7-methoxy-7-(2-methoxybenzamido)-1-oxa-3-cephem-4-carboxylic acid 3-methylbenzyl ester), 그 프로드러그, 제약상 허용되는 염 또는 그들의 수화물을 키마제 저해제로서 들 수 있다.

식 (II) 에 있어서, 각 용어는 이하와 같이 정의된다.

「할로겐」 이란 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 특히 염소 및 브롬이 바람직하다.

「저급 알킬」 이란, 탄소수 1∼10, 바람직하게는 탄소수 1∼6, 더욱 바람직하게는 탄소수 1∼3 의 직쇄 또는 분지형의 알킬을 의미하고, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 이소헵틸, 옥틸, 이소옥틸, 노닐, 데실 등 을 포함한다.

「치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알킬」 이란, 예를 들어 임의 위치가 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬을 포함하고, 그 치환기로서는 히드록시, 할로겐, 저급 알콕시, 카르복시, 아실, 아실옥시, 시클로알킬, 치환기 (저급 알킬로 치환되어 있어도 되는 아미노, 아릴 등) 를 갖고 있어도 되는 저급 알콕시카르보닐, 치환기 (저급 알킬, 아실 등) 를 갖고 있어도 되는 아미노, 카르바모일, 치환기 [할로겐, 치환기 {카르복시, 치환기 (아릴, 알킬아미노 등) 를 갖고 있어도 되는 저급 알콕시카르보닐, 치환기 (아릴, 알킬아미노 등) 를 갖고 있어도 되는 저급 알케닐옥시카르보닐, 치환기 (아릴, 알킬아미노 등) 를 갖고 있어도 되는 아릴옥시카르보닐 또는 치환기 (저급 알킬, 카르바모일 등) 를 갖고 있어도 되는 헤테로고리카르보닐 등} 를 갖고 있어도 되는 저급 알킬, 치환기 {카르복시, 치환기 (아릴, 알킬아미노 등) 를 갖고 있어도 되는 저급 알콕시카르보닐, 저급 알케닐옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 치환기 (저급 알킬, 카르바모일 등) 를 갖고 있어도 되는 헤테로고리카르보닐 등} 를 갖고 있어도 되는 저급 알케닐, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 아릴, 아실, 치환기 (저급 알킬 등) 를 갖고 있어도 되는 아미노, 치환기 {치환기 (저급 알킬아미노, 아릴 등) 를 갖고 있어도 되는 저급 알킬, 치환기 (저급 알킬아미노, 아릴 등) 를 갖고 있어도 되는 저급 알케닐, 치환기 (저급 알킬아미노, 아릴 등) 를 갖고 있어도 되는 아릴 등} 를 갖고 있어도 되는 카르바모일, 아릴옥시, 헤테로고리, 치환기 (저급 알킬, 카르바모일 등) 를 갖고 있어도 되는 헤테로고리카르보닐 또는 저급 알킬렌디옥시 등] 를 갖고 있어도 되는 아릴, 헤테로고리, 치환기 (저급 알킬 등) 를 갖고 있어도 되는 헤테로고리카르보닐 등을 들 수 있다. 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴로 치환된 저급 알킬의 바람직한 예로서 비치환 벤질, 저급 알콕시벤질 및 디페닐메틸을 들 수 있다.

「저급 알콕시」, 「저급 알콕시카르보닐」, 「저급 알킬아미노」,「저급 알킬티오」 의 알킬 부분은 상기 「저급 알킬」 과 동일하고, 이들이 치환기를 갖고 있는 경우의 치환기도 상기 알킬의 것과 동일하다.

「저급 알킬렌」 이란 탄소수 1∼6 의 직쇄형 또는 분지형의 알킬렌을 포함한다. 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 프로필렌, 에틸에틸렌 등을 포함한다. 바람직하게는 메틸렌이다.

「저급 알킬렌디옥시」 이란 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등을 포함하고, 바람직하게는 메틸렌디옥시이다.

「저급 알케닐」 이란 탄소수 2∼10, 바람직하게는 탄소수 2∼6, 더욱 바람직하게는 탄소수 2∼4 의 직쇄 또는 분지형의 알케닐을 포함한다. 구체적으로는 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 부타디에닐, 펜테닐, 이소펜테닐, 펜타디에닐, 헥세닐, 이소헥세닐, 헥사디에닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등을 포함하고, 임의 위치에 1 이상의 2중결합을 갖는다. 「치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알케닐」 의 치환기로서는 히드록시, 할로겐, 저급 알콕시, 카르복시, 아실, 아실옥시, 시클로알킬, 저급 알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로고리, 치환기 (저급 알킬, 카르바모일 등) 를 갖고 있어도 되는 헤테로고리 카르 보닐 등을 들 수 있고, 1 이상의 임의 위치가 이들의 치환기로 치환되어 있어도 된다.

「저급 알케닐옥시카르보닐」 의 저급 알케닐 부분 및 「치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알케닐옥시카르보닐」 의 치환기 부분도 상기와 동일하다.

「저급 알케닐렌」 이란 예를 들어 탄소수 2∼6, 바람직하게는 탄소수 2∼4 의 상기 「저급 알킬렌」 의 임의 위치에 1 이상의 2중결합을 갖는 기 등을 포함한다. 구체적으로는 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌 및 메틸프로페닐렌 등을 들 수 있다.

「저급 알키닐」 이란 탄소수 2∼10, 바람직하게는 탄소수 2∼6, 더욱 바람직하게는 탄소수 2∼4 의 직쇄형 또는 분지형의 알키닐 등을 의미하고, 구체적으로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등을 포함한다. 이들은 임의 위치에 1 이상의 3중결합을 갖고 있고, 또한 2중결합을 갖고 있어도 된다. 「치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알키닐」 의 치환기는 상기 저급 알케닐의 것과 동일하다.

「아실」 이란 탄소수 1∼10, 바람직하게는 탄소수 1∼6, 더욱 바람직하게는 탄소수 1∼3 의 지방족아실 및 아로일 등을 포함한다. 구체적으로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 피발로일, 헥사노일, 아크릴로일, 프로피오로일, 메타크릴로일 및 크로토노일, 시클로헥산카르보닐, 벤조일 등을 포함한다. 「치환기를 갖고 있어도 되는 아실」 의 치환기란 히드록시, 할로겐, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 아릴 또는 헤테로고리 등을 의 미하고, 1 이상의 임의 위치가 이들의 치환기로 치환되어 있어도 된다.

「아실옥시」, 「아실아미노」 의 아실 부분 및「치환기를 갖고 있어도 되는 아실옥시」, 「치환기를 갖고 있어도 되는 아실아미노」 의 치환기도 상기 아실과 동일하다. 아실옥시의 바람직한 예는 아세틸옥시이다.

「시클로알킬」 이란 예를 들어 탄소수 3∼6 의 탄소고리 등이고, 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다. 「치환기를 갖고 있어도 되는 시클로알킬」 의 치환기란 히드록시, 할로겐, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알콕시, 아릴, 헤테로고리 등을 들 수 있고, 1 이상의 임의 위치가 이들의 치환기로 치환되어 있어도 된다.

「시클로알케닐」 이란 상기 시클로알킬의 고리 중의 임의 위치에 1 이상의 2중결합을 갖고 있는 것을 의미하고, 구체적으로는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐 등을 포함한다. 「치환기를 갖고 있어도 되는 시클로알케닐」 의 치환기는 상기 시클로알킬의 것과 동일하고, 1 이상의 임의 위치에 치환기를 갖고 있어도 된다. 「치환기를 갖고 있어도 되는 아미노」 란 치환 아미노 및 비치환 아미노를 포함하고, 치환기로서 1 이상의 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알킬아미노, 아실, 카르바모일, 아릴, 헤테로고리 등을 갖고 있어도 된다.

「치환기를 갖고 있어도 되는 카르바모일」 이란 치환 카르바모일 및 비치환 카르바모일을 포함하고, 치환기로서는 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알킬 (예를 들어 비치환 저급 알킬 등), 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알케닐 (예를 들어 비치환 저급 알케닐 등), 저급 알킬술포닐, 술파모일, 치환기 (할로겐 등) 를 갖고 있어도 되는 아실, 아미노 및 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴 (예를 들어 비치환 아릴 등) 등을 들 수 있다.

「아릴」 이란 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 인데닐, 페난트레닐 등을 포함한다. 특히 페닐이 바람직하다.

「치환기를 갖고 있어도 되는 아릴」 의 치환기로서는 히드록시, 할로겐, 치환기 「할로겐, 카르복시, 치환기 (저급 알킬아미노, 아릴 등) 를 갖고 있어도 되는 저급 알콕시카르보닐, 치환기 (저급 알킬아미노아릴 등) 를 갖고 있어도 되는 저급 알케닐옥시카르보닐, 치환기 (저급 알킬아미노, 아릴 등) 를 갖고 있어도 되는 아릴옥시카르보닐, 치환기 (저급 알킬 또는 카르바모일 등) 을 갖고 있어도 되는 헤테로고리카르보닐 등] 를 갖고 있어도 되는 저급 알킬, 치환기 [할로겐, 카르복시, 치환기 (저급 알킬아미노, 아릴 등) 를 갖고 있어도 되는 저급 알콕시카르보닐, 치환기 (저급 알킬아미노, 아릴 등) 를 갖고 있어도 되는 저급 알케닐옥시카르보닐, 치환기 (저급 알킬아미노, 아릴 등) 를 갖고 있어도 되는 아릴옥시카르보닐, 치환기 (저급 알킬, 카르바모일 등) 를 갖고 있어도 되는 헤테로고리카르보닐 등] 를 갖고 있어도 되는 저급 알케닐, 치환기 (히드록시, 할로겐, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 아미노, 저급 알킬아미노 등) 를 갖고 있어도 되는 저급 알콕시, 카르복시, 치환기 (아실옥시; 저급 알킬아미노; 알킬렌디옥시 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 아릴; 헤테로고리 등) 를 갖고 있어도 되는 저급 알콕시카르보닐, 저급 알케닐옥시카르보닐, 저급 알킬렌디옥시, 아실, 아실옥시, 치환기 (저급 알킬, 아실 등) 를 갖고 있어도 되는 아미노, 니트로, 치환기 [치환기 (카르복시; 저급 알킬 또는 아로일로 치환되어 있어도 되는 아미노; 아릴로 치환되어 있어도 되는 저급 알콕시카르보닐; 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 치환되어 있어도 되는 아릴 등) 를 갖고 있어도 되는 저급 알킬, 치환기 (아릴 등) 를 갖고 있어도 되는 시클로알킬, 치환기 (저급 알킬아미노, 아릴 등) 를 갖고 있어도 되는 저급 알케닐, 치환기 (저급 알킬, 아릴 등) 를 갖고 있어도 되는 아미노, 치환기 (저급 알킬아미노, 아릴 등) 를 갖고 있어도 되는 아릴, 아릴술포닐 등] 를 갖고 있어도 되는 카르바모일, 아릴, 아릴옥시, 헤테로고리 또는 치환기 (저급 알킬, 저급 알킬렌디옥시로 치환되어 있어도 되는 아릴알킬, 시클로알킬, 카르바모일, 헤테로고리 등) 를 갖고 있어도 되는 헤테로고리카르보닐 등을 들 수 있고, 1 이상의 임의 위치가 이들의 치환기로 치환되어 있어도 된다. 「아릴옥시」, 「아릴술포닐」, 「아릴아미노」 의 아릴 부분은 상기 「아릴」 과 동일하고, 「치환기를 갖고 있어도 되는 아릴옥시」, 「치환기를 갖고 있어도 되는 아릴술포닐」 의 치환기 부분도 상기 아릴의 치환기와 동일하다.

「치환기를 갖고 있어도 되는 벤질」 은 벤질의 메틸렌 부분에 상기 「치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알킬」 의 치환기 또는 저급 알킬기를 갖고 있어도 되고, 페닐 부분에 상기 「치환기를 갖고 있어도 되는 아릴」 의 치환기를 갖고 있어도 된다. 메틸렌 부분의 치환기로서 구체적으로는 저급 알킬, 아릴 등을 들 수 있다.

「헤테로고리」 이란 O, S 및 N 에서 임의로 선택되는 헤테로원자를 고리 내 에 1 이상 갖는 헤테로고리를 의미하고, 구체적으로는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸릴 및 티에닐 등의 5∼6원의 방향족 헤테로고리나, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌리디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프타라지닐, 퀴나졸리닐, 나프틸리디닐, 퀴녹살리닐, 프테리디닐, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 키사디아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐 등의 축합 방향족 헤테로고리, 에틸렌옥시디닐, 디옥사닐, 티이라닐, 옥사티오라닐, 아제티디닐, 티아닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르포닐 등의 지환식 헤테로고리를 포함한다.

「치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로고리」 의 치환기로서는 히드록시, 할로겐, 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알킬 (예를 들어 비치환 저급 알킬 등), 저급 알케닐, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 갖고 있어도 되는 카르바모일 (예를 들어 비치환 카르바모일 등), 아릴, 헤테로고리 등을 들 수 있고, 1 이상의 임의 위치에 치환기를 갖고 있어도 된다. 「헤테로고리카르보닐」 및 「치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로고리카르보닐」 의 헤테로고리 부분 및 치환기도 상기 「헤테로고리」 및 「치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로고리」 과 동일하다. 바람직한 「헤테로고리카르보닐」 의 예로서는 모르포릴카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 메틸피페라지닐카르보닐, 피리미디닐피페라지닐카르보닐, 시클로헥실피페라지닐카르보닐, 피페리딜카르보닐, 비피페리딜카르보닐 등을 들 수 있다.

화합물 (II) 의 제약상 허용되는 염으로서는 예를 들어 염산, 황산, 질산, 인산, 불화수소산: 브롬화수소산 등의 광산의 염; 포름산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 숙신산 등의 유기산의 염; 암모늄, 트리메틸암모늄, 트리에틸암모늄 등의 유기염기의 염; 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속의 염 또는 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속의 염 등을 들 수 있다. 식 (II) 의 화합물은 그 수화물도 포함하고, 화합물 (II), (II') 또는 (II'') 1분자에 대하여, 임의 수의 수분자와 배위하고 있어도 된다. 또, 식 (II) 에 관련되는 화합물은 라세미체, 양 대장체 및 모든 입체 이성체 (디아스테레오머, 에피머, 에난티오머 등) 를 포함한다.

식 (II) 로 표현되는 키마제 저해제 중, 4-[1-{[비스(4-메틸페닐)메틸]카르바모일}-3-(2-에톡시벤질)-4-옥소-아제티딘-2-일오일]벤조산은 햄스터 심근 경색 모델에 있어서의 단독 효과가 이미 보고되어 있고 (Life Sci 2002년 71권 437페이지), 내당능 이상에 관한 각종 질환에 있어서 저명한 효과를 기대할 수 있는 것이다.

본 발명에 있어서의 키마제 저해제로서, 하기 식 (III) 으로 표현되는 국제공개 제98/09949호 팜플렛에 개시되어 있는 키마제 저해제를 들 수도 있다.

[식 중, R³⁰⁰ 은 페닐기이고, 그 고리 상에는 하기에 정의되는 기 A³⁰⁰ 에서 선택되는 1개 또는 그 이상의 치환기를 갖는 경우가 있다 (기 A³⁰⁰; 기 A³⁰⁰ 은 할로겐, 니트로, 수산기, 저급 알콕시기, 저급 알킬기 또는 할로게노 치환 저급 알킬기를 나타낸다.).

R³⁰¹ 은 (III-i) 아릴, (III-ii) 헤테로아릴 또는 (III-iii) C₁ _∼ ₆ 의 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 알킬기이고, 각각 독립적으로, 기 A³⁰⁰ 에 관해서 정의된 치환기를 1개 또는 그 이상 갖는 경우가 있다; 또는 R³⁰¹ 은 상기 (III-i)∼(III-iii) 의 기 상에 OR^300a, COOR^300a, CONR^300bR^300c, NR^300bR^300c, NR^300bCHO, NR^300bCOR^300a, SO₂OR^300a, SO₂R^300a, CONR^300bSO₂R^300a 및 P(O)(OR^300a)₂ 로 이루어지는 기 B³⁰⁰ 에서 선택되는 1개 또는 그 이상의 치환기를 갖는 경우가 있다 (이중에서, R^300a∼R^300c 는 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 치환 저급 알킬; 또는 R^300a∼R^300c 는 독립적으로 아릴 (C1-7) 알킬, 헤테로아릴 (C1-7) 알킬, 아릴 및 헤테로아릴이고, 이들 중, 아릴 또는 헤테 로아릴의 고리 상에는 상기 정의된 기 A 에서 선택되는 1개 또는 그 이상, 통상 1 내지 3개의 치환기를 갖는 경우가 있다. 또한 치환 저급 알킬은 치환기로서 할로겐, 니트로, 수산기에서 선택되는 원자 또는 기를 1 내지 3개 갖는다.); 또는 R³⁰¹ 은 상기 (III-i)∼(III-iii) 의 기 상에 하기에 정의되는 고리형기 G³⁰⁰ 을, 치환기로서 하나 또는 그 이상 갖는 경우가 있다 (고리형기 G³⁰⁰; 고리형기 G 는 산소원자 또는 질소원자를 1 내지 3 의 범위에서 포함하는 5 또는 6원 고리로 이루어지는 복소환기를 나타내고, 치환기를 가져도 된다.).

R³⁰² 는 (C1∼8) 알킬, 아릴 (C1∼7) 알킬, 헤테로아릴 (C1∼7) 알킬, 아릴, ; 또는 R³⁰² 는 상기 정의된 기 B³⁰⁰ 또는 기 B³⁰⁰ 을 치환기로서 갖는 (C1∼8) 알킬; 또는 상기 정의된 고리형기 G³⁰⁰ 을 치환기로서 갖는 (C1∼8) 알킬을 나타낸다.

R³⁰³ 은 수소; 또는 R³⁰³ 은 (i) D³⁰⁰(CH₂)_0-3·CO, (ii) D³⁰⁰·CO·E³⁰⁰·CO 또는 (iii) D³⁰⁰·SO₂·E³⁰⁰·CO 인 아실기; 또는 R³⁰³ 은 D³⁰⁰(CH₂)_0-3·SO₂ 또는 D³⁰⁰·CO·E³⁰⁰·SO₂ 인 술포닐기 (여기서 기 D³⁰⁰ 은 수소, C1∼6 의 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 알킬기, 아릴기, 할로게노 저급 알킬, 할로게노 저급 알콕시, 아미노, 저급 알콕시아미노, 할로게노 저급 알킬아미노, R^300bR^300cN, R^300bR^300cN·O, R^300aO, R^300a, R^300aOCO, R^300bR^300cNCO, R^300aSO₂NR^300b, R^300aS, 및 상기 정의된 고리형기 G³⁰⁰ 을 나타낸다. 또한 기 E³⁰⁰ 은 탄소수 1 내지 6 의 2가의 가교기를 나타낸다.); 또는 R³⁰³ 은 기 R^300bR^300cNCO 로 표현되는 우레아기; 또는 R³⁰³ 은 R^300bR^300cN·CS 로 표현되는 티오우레아; 또는 R³⁰³ 은 R^300a 이다.

X³⁰⁰ 및 Y³⁰⁰ 은 각각 독립적으로 질소원자 또는 탄소원자를 나타내고, R^300a∼R^300c 로 표현되는 기로 치환되어 있어도 된다.

Z³⁰⁰ 은 폴리메틸렌기를 나타내고, 폴리메틸렌기 상의 수소원자는 독립적으로 R^300a, R^300b 로 치환되어도 된다.]

식 (III) 에 있어서, R³⁰⁰ 은 무치환 페닐기, R³⁰¹ 은 무치환 페닐기, R³⁰² 는 무치환의 (C1∼8) 알킬 또는 치환기로서 피롤리딘-1-일, 피리딜옥시, 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일, 피리미딜옥시, 피라질옥시, 피리다질옥시 또는 저급 알킬 치환 피페라진-1-일 또는 저급 알킬 치환 피페라진-1-일카르보닐에서 선택되는 기를 갖는 (C1∼8) 알킬기, X³⁰⁰ 은 무치환 탄소원자, Y³⁰⁰ 은 질소원자, Z³⁰⁰ 은 -CH₂- 인 아세트아미드 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 2-(5-아미노 또는 t-부틸옥시카르보닐아미노, 벤질술포닐아미노, 포르밀아미노, 벤질아미노술포닐아 미노, 4-피리딜메틸옥시카르보닐아미노, 또는 아세틸아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-N-{2,3-디옥소-6-(2-피리딜옥시)-1-페닐메틸}헥실아세트아미드 또는 N-[1-벤질-2,3-디옥소-6-(2-피리딜옥시)헥실]-2-[5-(포르밀아미노)-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로피리미딘-1-일]아세트아미드 (N-[1-Benzyl-2,3-dioxo-6-(2-pyridyloxy)hexyl]-2-[5-(formylamino)-6-oxo-2-phenyl-1,6-dihydropyrimidin-1-yl]acetamide) 도 키마제 저해제로서 들 수 있다.

식 III 의 화합물에 있어서, 기 A³⁰⁰ 은 할로겐, 수산기, 저급 알콕시기, 저급 알킬기 및 할로게노 치환 저급 알킬기에서 선택되는 기를 나타낸다.

기 B³⁰⁰ 은 OR^300a, COOR^300a, CONR^300bR^300c, NR^300bR^300c, NR^300bCHO, NR^300bCOR^300a, SO₂OR^300a, SO₂R^300a, CONR^300bSO₂R^300a 및 P(O)(OR^300a)₂ 로 이루어지는 것에서 선택되는 기를 나타낸다.

R^300a∼R^300c 는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴 (C1-7) 알킬, 헤테로아릴 (C1-7) 알킬, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 기를 나타내고, 이들 중, 아릴 또는 헤테로아릴의 고리 상에는 상기 정의된 기 A 에서 선택되는 1개 또는 그 이상의 치환기를 가져도 된다.

고리형기 G³⁰⁰ 은 산소원자 또는 질소원자를 1 내지 3 의 범위에서 함유하는 5 또는 6원 고리로 이루어지는 복소환기를 나타내고, 치환기를 가져도 된다.

기 D³⁰⁰ 은 수소, C1∼6 의 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 알킬기, 트리플루오로메틸 등의 할로게노 저급 알킬, 2,2,2-트리플루오로에톡시 등의 할로게노 저급 알콕시, 메톡시아미노 등의 저급 알콕시아미노, 2,2,2-트리플루오로에틸아미노 등의 할로게노 저급 알킬아미노, R^300bR^300cN, R^300bR^300cN·O, R^300aO, R^300a, R^300aOCO, R^300bR^300cNCO, R^300aSO₂NR^300b, R^300aS, 및 상기 정의된 기 G³⁰⁰ 을 나타낸다.

기 E³⁰⁰ 은 탄소수 1 내지 6 의 2가의 가교기를 나타내고, 산소, 질소, 황에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개 함유하고 있어도 되고, 예를 들어 2가의 벤젠핵인 페닐렌, 2가의 헤테로아릴핵인 헤테로아릴렌, 1,4-피페라진-디-일 및 2가의 C1∼6 의 직쇄 또는 분지쇄의 지방족 가교기 예를 들어 메틸렌, 디메틸렌, 트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌 또는 고리형의 지방족 가교기 예를 들어 시클로헥실렌, 1,4-시클로헥사디에닐렌 등을 들 수 있다.

식 (III) 에 있어서, 각 용어는 다음과 같이 정의된다.

할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.

알킬 및 알콕시 등에 있어서의 알킬쇄는 직쇄 및 분지쇄의 양방 또는 고리형의 알킬을 나타내고, 탄소수는 1 내지 20 이 바람직하다.

저급 알킬 및 저급 알콕시는 탄소수가 1 에서 6 까지를 갖는 분지 또는 직쇄의 기를 나타낸다. 저급 아실옥시는 카르보닐기에 결합하는 알킬쇄의 탄소수가 1 에서 약 6 까지인 것을 나타낸다. 아릴은 페닐기 및 오르토위치에서 축환된, 적어도 1환이 방향고리인 9 에서 10개의 고리 구성원자로부터 형성되는 탄소고리 및 복소탄소고리기를 나타낸다. 헤테로아릴은 탄소, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 2 에서 4개의 다른 원자를 함유하고, 5 에서 6개의 고리 구성원자로부터 형성되는 단환의 방향고리 또는 오르토위치에서 축환된 약 8 에서 10개의 고리 구성원자로부터 형성되는 복환 복소환기를 나타낸다.

화학식 (III) 중 「*」 으로 나타낸 키랄 중심의 위치에서 비대칭으로 치환된 탄소원자에 의해, 화학식 (III) 으로 표현되는 화합물은 단일한 광학 활성체, 또는 라세미체로서 존재한다. 화학식 (III) 의 화합물이 또 1개의 키랄원소를 갖는 경우에는, 화학식 (III) 으로 표현되는 화합물은 단일한 디아스테레오머, 또는 디아스테레오머의 혼합물로서 존재한다. 이들은 모두 단리될 가능성이 있다. 본 발명에서는 화학식 (III) 의 화합물로서 개개의 디아스테레오머로부터 디아스테레오머 혼합물까지 포함하고, 나아가 화학식 (III) 의 화합물로서 개개의 에난티오머로부터 에난티오머의 혼합물까지를 모두 포함하는 것이다.

당업자에게는 이해되는 바와 같이, 화학식 (III) 의 연속된 디카르보닐 구조는 용매화물, 특히 수화물로서 존재하는 경우가 있다. 따라서 화학식 (III) 의 화합물에 관한 용매화물은 식 (III) 으로 표현되는 화합물에 포함된다.

화학식 (III) 의 화합물은 상기 용매화물 외에도, 예를 들어 용매화물의 호변 이성체 등과 같이 여러 다형을 나타내는 경우가 있다. 따라서 본 발명에 있어서는 어떤 다형, 라세미체, 광학 활성체 또는 용매화물이든지, 키모트립신형 효소에 대하여 저해 작용을 갖는 화합물은 그 모두를 포함한다.

이하의 항목에 식 (III) 의 기의 구체적인 예시를 하지만, 그들은 단순한 예시이고, 그들에 한정되는 것은 아니다.

바람직한 기 A³⁰⁰ 으로서는 불소, 염소, 브롬, 니트로, 수산기, 메틸, 에틸, 메톡시이다.

R^300a, R^300b 또는 R^300c 로서는 예를 들어 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 등의 저급 알킬, 벤질, 페네틸, 페닐프로필 등의 아릴 (C1-7) 알킬, 피리딜메틸, 피리딜에틸, 피리딜프로필, 푸릴메틸, 푸릴에틸, 푸릴프로필 등의 헤테로아릴 (C1-7) 알킬, 페닐, 할로게노 치환 페닐 등의 아릴, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴 및 티에닐 등의 헤테로아릴이다.

기 B³⁰⁰ 또는 기 D³⁰⁰ 등에 있어서의 OR^300a 로서는 예를 들어 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부톡시, 벤질옥시, 피리딜메틸옥시, 페녹시, 피리딜옥시, 피롤리디노옥시 등이다.

기 B³⁰⁰ 또는 기 D³⁰⁰ 등에 있어서의 COOR^300a 로서는 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로필옥시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, 부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 피리딜메틸옥시카르보닐, 페녹시카르보닐 등이다.

기 B³⁰⁰ 또는 기 D³⁰⁰ 등에 있어서의 CONR^300bR^300c 로서는 예를 들어 디메틸아미노카르보닐, 메틸에틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 디프로필아미노카르보닐 등이다.

기 B³⁰⁰ 또는 기 D³⁰⁰ 등에 있어서의 NR^300bR^300c 로서는 예를 들어 모노메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 등이다. 기 B³⁰⁰ 등에 있어서의 NR^300bCHO 로서는 예를 들어 포르밀아미노, 포르밀메틸아미노 등이다. 기 B³⁰⁰ 등에 있어서의 NR^300bCOR^300a 로서는 예를 들어 메틸카르보닐아미노, 에틸카르보닐아미노, 프로필카르보닐아미노, 메틸카르보닐메틸아미노 등이다. 기 B 등에 있어서의 SO₂OR^300a 로서는 예를 들어 술폰산기 등을 들 수 있다. 기 B³⁰⁰ 등에 있어서의 SO₂R^300a 로서는 예를 들어 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 부틸술포닐, t-부틸술포닐, 벤질술포닐, 톨루엔술포닐, 벤젠술포닐, 포름아미노벤젠술포닐, 니트로벤젠술포닐, 메톡시벤젠술포닐, 피리딜술포닐, 피리딜메틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐 등이다.

기 B³⁰⁰ 등에 있어서의 CONR^300bSO₂R^300a 로서는 예를 들어 메틸술포닐아미노카르보닐, 페닐술포닐아미노카르보닐, 페닐메틸아미노술포닐카르보닐 등을 들 수 있다. 기 B³⁰⁰ 등에 있어서의 P(O)(OR^300a)₂ 로서는 예를 들어 디에틸포스포노, 디페닐포스포노, 디벤질포스포노 등을 들 수 있다. 기 B³⁰⁰ 으로서 바람직한 기는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 페닐메틸옥시, 페네틸옥시, 페닐프로필옥시, 피리딜메틸옥시, 피리딜에틸옥시, 피리딜프로필옥시, 푸릴메틸옥시, 푸 릴에틸옥시, 푸릴프로필옥시, 피리딜옥시에틸옥시, 피리딜, 옥시프로필옥시이다.

기 G³⁰⁰ 으로서는 예를 들어, 5 내지 6원 고리의 헤테로아릴 또는 5 내지 6원 고리의 헤테로원자를 함유하는 지방족 환식기를 들 수 있고, 바람직한 기는 4-모르폴린-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 및 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일, 2-피리딜옥시이다. 기 D 로서 바람직한 기는 수소, 메틸, 시클로헥실, 페닐, 피리딜, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸옥시, 메틸옥시아미노, 2,2,2-트리플루오로에틸아미노, 페닐메틸아미노 등이다.

R³⁰³ 에 있어서의 D³⁰⁰(CH₂)_0-3·CO 로서는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 시클로프로판카르보닐, 발레릴, 부티릴, 시클로프로필메틸카르보닐, 피발로일, 트리플루오로아세틸, 페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐, 피리딜카르보닐, 벤조일, 테트라히드로-2-푸로일, 테트라히드로-3-푸로일, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로필옥시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, 부틸옥시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐옥시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 히드록시옥사릴 등을 들 수 있다.

R³⁰³ 에 있어서의 D³⁰⁰·CO·E³⁰⁰·CO 또는 D³⁰⁰·SO₂·E³⁰⁰ ·CO 인 아실기로서는 4-[1-(4-모르폴린-1-일)카르보닐]벤젠카르보닐, [4-(1-피롤리딘-1-일)카르보닐]벤젠카르보닐, [4-(1-피페리딘-1-일)카르보닐]벤젠카르보닐, 페닐술포닐아미노카르보닐 등을 들 수 있다.

R³⁰³ 에 있어서의 D³⁰³(CH₂)_0-3·SO₂ 로서는 예를 들어 톨루엔술포닐, 벤젠술포닐, 포름아미노벤젠술포닐, 니트로벤젠술포닐, 메톡시벤젠술포닐, 피리딜술포닐, 피리딜메틸술포닐, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 부틸술포닐, t-부틸술포닐, 벤질술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 펜아실술포닐, 아미노술포닐, 메틸아미노술포닐, 에틸아미노술포닐, 프로필아미노술포닐, 이소프로필아미노술포닐, 부틸아미노술포닐, t-부틸아미노술포닐, 페닐아미노술포닐, 벤질아미노술포닐, 피리딜아미노술포닐, 피리딜메틸아미노술포닐 등을 들 수 있다.

R³⁰³ 에 있어서의 D³⁰⁰·CO·E³⁰⁰·SO₂ 로서는 벤질아미노술포닐 등을 들 수 있다.

R³⁰³ 에 있어서의 R^300bR^300cN·CS 로 나타내는 티오우레아로서는 메틸아미노티오카르보닐, 에틸아미노티오카르보닐, 프로필아미노티오카르보닐, 부틸아미노티오카르보닐, 이소프로필아미노티오카르보닐, 발레릴아미노티오카르보닐, 벤질아미노티오카르보닐 등을 들 수 있다.

R³⁰⁰ 으로서 바람직한 기는 페닐기이고, 그 고리 상에는 기 A³⁰⁰ 으로서 할로겐, 니트로, 수산기, 저급 알콕시기, 저급 알킬기, 트리플루오로메틸기에서 선택되는 1개에서 4개까지의 치환기를 갖는 경우가 있다.

R³⁰¹ 로서 바람직한 기는 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, 이들의 고리 상에는 기 A³⁰⁰ 으로 정의되는 치환기를 1개 또는 2개 갖는 경우가 있다.

R³⁰² 로서 바람직한 기는 (C1∼4) 알킬, 아릴 (C1∼3) 알킬 및 이미 정의된 기 G³⁰⁰ 을 치환기로서 갖는 G³⁰⁰ (C1∼3) 알킬이다. 보다 바람직한 것은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 피리딜메틸, 피리딜에틸, 피리딜프로필, 푸릴메틸, 푸릴에틸, 푸릴프로필, 피리딜옥시메틸, 피리딜옥시에틸, 피리딜옥시프로필, 또는 4위치에 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 벤질 또는 피리딜메틸에서 선택되는 치환기를 갖는 경우가 있는 피페라진-1-일- (C1∼3) 알킬, 피페리딘-1-일- (C1∼3) 알킬, 4-모르폴린-4-일- (C1∼3) 알킬, 2-피리딜옥시 (C1∼3) 알킬, 피롤리딘-1-일- (C1∼3) 알킬, 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일- (C1∼3) 알킬, 메톡시카르보닐 (C0∼3) 알킬, 에톡시카르보닐 (C0∼3) 알킬, 프로필옥시카르보닐 (C0∼3) 알킬, 부틸옥시카르보닐 (C0∼3) 알킬, 벤질옥시카르보닐 (C0∼3) 알킬, t-부톡시카르보닐 (C0∼3) 알킬, 페닐옥시카르보닐 (C0∼3) 알킬, 니트로페닐옥시카르보닐 (C0∼3) 알킬, 브로모페닐옥시카르보닐 (C0∼3) 알킬이다. 더욱 바람직한 것은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페닐프로필, 4-모르폴린-4-일- (C1∼3) 알킬, 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일- (C1∼3) 알킬, 2-피리딜옥시 (C1∼3) 알킬, 에톡시카르보닐 (C0∼3) 알킬, 4-메틸피페라진-1-일-카르보닐 (C1∼3) 알킬이다.

R³⁰³ 으로서 바람직한 기는 수소, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 시클로프로판 카르보닐, 발레릴, 부티릴, 시클로프로필메틸카르보닐, 피발로일, 트리플루오로아세틸, 페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐, 피리딜카르보닐, 벤조일, 테트라히드로-2-푸로일, 테트라히드로-3-푸로일, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로필옥시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, 부틸옥시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐옥시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 히드록시옥사릴, 4-[1-(4-모르폴린-4-일)카르보닐]벤젠카르보닐, [4-(1-피롤리딘-1-일)카르보닐]벤젠카르보닐, [4-(1-피페리딘-1-일)카르보닐]벤젠카르보닐, 톨루엔술포닐, 벤젠술포닐, 포름아미노벤젠술포닐, 니트로벤젠술포닐, 메톡시벤젠술포닐, 피리딜술포닐, 피리딜메틸술포닐, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 부틸술포닐, t-부틸술포닐, 벤질술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 펜아실술포닐, 아미노술포닐, 메틸아미노술포닐, 에틸아미노술포닐, 프로필아미노술포닐, 이소프로필아미노술포닐, 아미노술포닐, 부틸아미노술포닐, t-부틸아미노술포닐, 페닐아미노술포닐, 벤질아미노술포닐, 피리딜아미노술포닐, 피리딜메틸아미노술포닐, 메틸아미노술포닐, 메틸아미노티오카르보닐, 에틸아미노티오카르보닐, 프로필아미노티오카르보닐, 부틸아미노티오카르보닐, 이소프로필아미노티오카르보닐, 발레릴아미노티오카르보닐, 벤질아미노티오카르보닐 (여기서 페닐 또는 헤테로아릴을 부분 구조로 하는 경우에는 1개 또는 1개의 할로게노기 또는 메틸기를 고리 상에 갖는 경우가 있다), 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 벤질, 페네틸, 티아졸릴, 피리딜메틸, 5-테트라졸릴메틸이다 (여기서 페닐 또는 헤테로아릴을 부분 구조로 하는 경우에는 1개 또는 2개의 할로게노기 또는 메틸기를 고리 상에 갖는 경우가 있다).

X³⁰⁰ 및 Y³⁰⁰ 으로서 바람직한 원소는 탄소 또는 질소이다.

Z³⁰⁰ 으로서 바람직한 기는 탄소수 1 내지 3 의 폴리메틸렌기이고, 보다 바람직하게는 메틸렌기이다.

(C1-8) 의 직쇄 및 분지쇄 알킬로서 특히 유용한 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 아밀, 이소아밀, 헥실, 헵틸 및 옥틸이다. 또한 고리형 알킬로서 특히 유용한 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실이다. 아릴 (C1-7) 알킬, 헤테로아릴 (C1-7) 알킬에 있어서의 알킬렌에 관해서 유용한 기는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 및 헵타메틸렌이다. 아릴로서 특히 유용한 기는 페닐이다. 헤테로아릴로서 특히 유용한 기는 피리딜, 피리미디닐, 푸릴 및 티에닐이다.

바람직한 아릴 (C1-7) 알킬로서는 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐이소프로필, 페닐부틸, 페닐이소부틸, 페닐아밀, 페닐이소아밀, 페닐헥실, 페닐헵틸 등 을 들 수 있고, 헤테로아릴 (C1-7) 알킬에 있어서의 바람직한 것으로서는 헤테로아릴이 피리딜, 피리미디닐, 푸릴 및 티에닐인 경우에도 페닐기의 경우와 동일한 것을 들 수 있다.

저급 알킬로서 특히 유용한 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 t-부틸이다. 저급 알콕시기로서 특히 유용한 기는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시 및 부톡시이다. 할로겐으로서 특히 유용한 기는 불소, 염소 및 브롬이다.

화학식 (III) 의 화합물의 특별한 그룹은 R³⁰⁰, R³⁰², R³⁰³, X³⁰⁰, Y³⁰⁰, 및 Z³⁰⁰ 이 상기한 것 중 어느 하나이고, R³⁰¹ 이 페닐이다.

보다 특정한 화학식 (III) 의 화합물의 특별한 그룹 중 1개는 각 기호가 하기 의미를 나타내는 화합물이다.

R³⁰⁰ 은 페닐기이고, 그 고리 상에는 기 A³⁰⁰ 으로서 할로겐, 수산기, 저급 알콕시기, 저급 알킬기, 트리플루오로메틸기에서 선택되는 1개에서 3개까지의 치환기를 갖는 경우가 있다.

R³⁰¹ 은 페닐기이고, 그 고리 상에는 상기 정의된 기 A³⁰⁰ 을 독립적으로 1개 이상 갖는 경우가 있다.; 또는 R³⁰¹ 은 OR^300a, COOR^300a, CONR^300bR^300c, NR^300bR^300c, NR^300bCHO, NR^300bCOR^300a, SO₂OR^300a, SO₃R^300a, CONR^300bSO₂R^300a 및 P(O)(OR^300a)₂ 로 이루어지는 기 B³⁰⁰ 에서 선택되는 1개 또는 그 이상의 치환기를 갖는 경우가 있다.

R³⁰² 는 피리딜옥시 (C1∼4) 알킬을 나타낸다.

R³⁰³ 은 수소; 또는 R³⁰³ 은 (i) D³⁰⁰·(CH₂)_0-3·CO, (ii) D³⁰⁰·CO·E³⁰⁰·CO 또는 (iii) D³⁰⁰·SO₂·E³⁰⁰·CO 인 아실기, 또는 D³⁰⁰·(CH₂)_0-3·SO₂ 및 D³⁰⁰·CO·E³⁰⁰· SO₂ 인 술포닐기, (여기서 기 D³⁰⁰ 은 수소, C1∼6 의 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 알킬기, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에틸아미노, COOR^300a, CONR^300bR^300c, NR^300bR^300c 또는 정의된 기 G³⁰⁰ 을 나타낸다 ; 또는 R³⁰³ 은 R^300bR^300cN·CS 로 나타내는 티오우레아; 또한 기 E³⁰⁰ 은 독립적으로, 페닐, 헤테로아릴, 1,4-피페라진-디-일, 시클로헥실, 1,4-시클로헥사디에닐을 나타낸다); 또는 R³⁰³ 은 R^300a 이다.

X³⁰⁰ 및 Y³⁰⁰ 은 각각 독립적으로 질소원자 또는 무치환 탄소원자를 나타낸다.

Z³⁰⁰ 은 -CH₂- 를 나타내고, 2개의 수소원자는 독립적으로 R^300a, R^300b 로 치환되어도 된다.

보다 특정된 화학식 (I) 의 화합물의 특별한 그룹은 R³⁰⁰ 이 페닐기 (페닐기는 독립으로 1개 또는 2개의 할로겐, 수산기 또는 메틸기를 갖는 경우가 있다), R³⁰² 가 메틸, 부틸, 페닐프로필, 4-모르폴린-4-일-프로필, 1-(에톡시카르보닐)프로필, 4-메틸피페라진-1-일-프로필, 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일-프로필, 2-피리딜옥시프로필, R³⁰³ 이 수소, 포르밀, X³⁰⁰ 및 Y³⁰⁰ 은 무치환의 탄소 또는 질소, Z³⁰⁰ 이 무치환의 메틸렌기이다. 더욱 특정하면, R³⁰⁰ 은 페닐, 3-플루오로페닐, 4- 플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-플루오로-4-히드록시페닐이다.

또한 화학식 (III) 의 화합물의 약리학적으로 허용되는 염으로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 화학식 (III) 의 화합물이 산성 화합물일 때에는 그 약리학적으로 허용되되는 염으로서는 알칼리금속염, 알칼리 토금속염, 알루미늄염, 암모늄염 또는 제 1 내지 제 3 급 저급 알킬아민 등의 약제학적으로 허용되는 양이온을 생성시키는 유기염기로부터 얻어지는 염; (B) 화학식 (III) 의 화합물이 염기성 화합물일 때, 그 약리학적으로 허용되는 염이 약제학적으로 허용되는 음이온을 생성시키는 산 예를 들어 염산, 황산, 술폰산, 인산 등의 산을 사용함으로써 생성되는 산부가염 등을 들 수 있다.

(B) 화학식 (III) 의 화합물이 염기성 화합물일 때, 그 약리학적으로 허용되는 염이 약제학적으로 허용되는 음이온을 생성시키는 산 예를 들어 염산, 황산, 술폰산, 인산 등의 산을 사용함으로써 생성되는 산 부가염 등을 들 수 있다.

특히, 식 (III) 으로 표현되는 화합물 중, 다음 식 (III-I) 로 나타내는 화합물은 개 심근경색 모델에 있어서 경구 투여에 의한 유효성이 보고되어 있어 (제 75 회 일본 약리학회 연회 보고), 내당능 이상이 관여하는 질환 등에 있어서, 본 발명에 있어서의 키마제 저해제로서의 유용성을 기대할 수 있다.

본 발명의 키마제 저해제로서, 하기 식 (IV) 로 나타내는 국제공개 제98/18794호 팜플렛에 개시되어 있는 화합물도 들 수 있다.

식 (IV) 에 있어서, R⁴⁰⁰ 은 수소원자, 알킬, -CHO, -CONH₂, -COR⁴⁰¹, -COOR⁴⁰¹, -CONHOR⁴⁰¹, -CONHR⁴⁰¹, -CONR⁴⁰¹R^401', -CONHSO₂R⁴⁰¹, -COSR⁴⁰¹, -COCOR⁴⁰², -COCOOR⁴⁰², -CONHCOOR⁴⁰², -COCONR⁴⁰³R⁴⁰⁴, -CSX⁴⁰⁰R⁴⁰¹, -SO₂WR⁴⁰¹, -SO₂NR⁴⁰¹R^401' 또는 -SO₂E⁴⁰⁰ (상기 식 중, R⁴⁰¹, R^401' 는 동일 또는 상이해도 되고 각각 독립하여 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클알킬을 나타내고, R⁴⁰², R⁴⁰³, R⁴⁰⁴ 는 동일 또는 상이해도 되고 각각 독립하여 수소원자, 알킬 또는 아릴알킬을 나타내고, 또한 -NR⁴⁰³R⁴⁰⁴ 는 하나로 되어 헤테로사이클을 나타내도 되고, X⁴⁰⁰ 은 단결합, -NH-, -O- 또는 -S- 를 나타내고, W⁴⁰⁰ 은 단결합, -NH-, -NHCO-, -NHCOO- 또는 -NHCONH- 를 나타내고, E⁴⁰⁰ 은 수산기 또는 아미노를 나타낸다) 를 나타내고, R⁴⁰⁵, R⁴⁰⁶, R⁴⁰⁷ 은 동일 또는 상이해도 되고 각각 독립하여 수소원자 또는 알킬을 나타내거나, 또는 R⁴⁰⁵, R⁴⁰⁶, R⁴⁰⁷ 중 1개는 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐을, 나머지는 수소원자를 나타내고, M⁴⁰⁰ 은 탄소원자 또는 질소원자를 나타내고, 단, M⁴⁰⁰ 이 질소원자인 경우에는 R⁴⁰⁶ 은 존재하지 않고, Y⁴⁰⁰ 은 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, Z⁴⁰⁰ 은 식 (IV-i), 식 (IV-ii), 또는 식 (IV-iii)

{식 중, R⁴⁰⁸, R⁴⁰⁹ 는 동일 또는 상이해도 되고 각각 독립하여 수소원자, 알 킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, -NR⁴¹⁰R^410', -NHSO₂R⁴¹⁰, -OR⁴¹⁰, -COOR⁴¹⁰, -CONHSO₂R⁴¹⁰ 또는 -CONR⁴¹⁰R^410' (R⁴¹⁰, R^410' 는 동일 또는 상이해도 되고 각각 독립하여 수소원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내고, 또한 -NR⁴¹⁰R^410' 는 하나로 되어 헤테로사이클을 나타내도 된다) 를 나타내고, A⁴⁰⁰ 은 -O-, -S- 또는 -NR⁴¹²- (R⁴¹² 는 수소원자, 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬을 나타낸다) 를 나타내고, a⁴⁰⁰, b⁴⁰⁰, c⁴⁰⁰, d⁴⁰⁰ 은 모두 탄소원자이거나, 또는 어느 1개가 질소원자이고 나머지가 탄소원자를 나타낸다} 으로 표현되는 기를 나타내고, n 은 0 또는 1 을 나타낸다.

또, 상기 기 중, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬은 각각 치환기를 갖고 있어도 된다.〕

로 표현되는 복소환식 아미드 화합물 또는 그 약리학상 허용될 수 있는 염이다.

또한, 식 (IV) 에 있어서 Y⁴⁰⁰ 이 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴, Z⁴⁰⁰ 이 식 (IV-i) 로 표현되는 기, R⁴⁰⁵, R⁴⁰⁶, R⁴⁰⁷ 중 1개가 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴, 나머지가 수소원자이고, 단 M 이 질소원자인 경우에는 R⁴⁰⁶ 은 존재하지 않는 것, 또는 2-[2-[2-[5-아미노-2-(3-메톡시페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]아세트아미드]-3-페닐프로피온일]벤족사졸-5-카르복실산메틸에스테르 또는 2-[2-[5-아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]아세트아미드]-3-페닐프로피온일]벤족사졸-5-카르복실산메틸에스테르(2-[2-[5-Amino-2-(4-fluorophenyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-1-yl]acetamido]-3-phenylpropionyl)benzoxazole-5-carboxylic acid methylester) 인 복소환식 아미드 화합물 또는 그 약리학상 허용될 수 있는 염도 키마제 저해제로서 들 수 있다.

식 (IV) 에 있어서, 각 용어는 이하와 같이 정의된다.

R⁴⁰⁰, R⁴⁰¹, R^401', R⁴⁰²∼R⁴¹⁰, R^410', R⁴¹² 에 있어서의 알킬이란, 바람직하게는 탄소수 1∼6 이고 직쇄형이라도 분지쇄형이어도 되고, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실 등을 들 수 있다.

R⁴⁰¹, R^401', R⁴¹⁰, R^410', R⁴¹², Y⁴⁰⁰ 에 있어서의 시클로알킬이란, 바람직하게는 탄소수 3∼7 이고, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 들 수 있다.

R⁴⁰¹, R^401', R⁴¹⁰, R^410', R⁴¹² 에 있어서의 시클로알킬알킬이란, 그 시클로알킬부는 상기와 동일하고, 그 알킬부는 바람직하게는 탄소수 1∼3 이고 직쇄형이어도 분지쇄형이어도 되고, 예를 들어 시클로프로필메틸, 2-시클로부틸에틸, 3-시클로펜틸프로필, 시클로헥실메틸, 2-시클로헥실에틸, 시클로헵틸메틸 등을 들 수 있다.

R⁴⁰¹, R^401', R⁴⁰⁵∼R⁴¹⁰, R^410', Y⁴⁰⁰ 에 있어서의 아릴이란, 바람직하게는 페닐, 나프틸, 또는 오르토 융합한 2환식의 기이고 8∼10개의 고리원자를 갖고 적어도 하나의 고리가 방향고리인 것 (예를 들어 인데닐 등) 등을 들 수 있다.

R⁴⁰¹, R^401', R⁴⁰²∼R⁴¹⁰, R^410' 에 있어서의 아릴알킬이란, 그 아릴부는 상기 와 동일하고, 그 알킬부는 바람직하게는 탄소수 1∼3 이고 직쇄형이어도 분지쇄형이어도 되고, 예를 들어 벤질, 페네틸, 3-페닐프로필, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2-(1-나프틸)에틸, 2-(2-나프틸)에틸, 3-(1-나프틸)프로필, 3-(2-나프틸)프로필 등을 들 수 있다. R⁴⁰⁵∼R⁴⁰⁷ 에 있어서의 아릴알케닐이란, 그 아릴부는 상기와 동일하고, 그 알케닐부는 바람직하게는 탄소수 2∼6 이고 직쇄형이어도 분지쇄형이어도 되고, 예를 들어 스티릴, 3-페닐-2-프로페닐, 4-페닐-3-부테닐, 5-페닐-4-펜테닐, 6-페닐-5-헥세닐, 3-(1-나프틸)-2-프로페닐, 4-(2-나프틸)-3-부테닐 등을 들 수 있다.

R⁴⁰¹, R^401', R⁴⁰⁵∼R⁴¹⁰, R^410', Y⁴⁰⁰ 에 있어서의 헤테로아릴이란, 바람직하게는 탄소원자 및 1∼4개의 헤테로원자 (산소원자, 황원자 또는 질소원자) 를 갖는 5∼6원 고리기, 또는 그것으로부터 유도되는 8∼10개의 고리원자를 갖는 오르토 융합된 2환식 헤테로아릴, 특히 벤즈 유도체, 또는 프로페닐렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌을 그것에 융합하여 유도되는 것, 및 그 안정된 N-옥사이드옥사이드옥사이드있다. 예를 들어, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 티 아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,3,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피라닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 티아나프테닐, 이소티아나프테닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프타라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 벤족사지닐 등을 들 수 있다.

R⁴⁰¹, R^401', R⁴⁰⁵∼R⁴¹⁰, R^410' 에 있어서의 헤테로아릴알킬이란, 그 헤테로아릴부는 상기와 동일하고, 그 알킬부는 바람직하게는 탄소수 1∼3 이고 직쇄형이어도 분지쇄형이어도 되고, 예를 들어 2-피롤릴메틸, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-티에닐메틸, 2-(2-피리딜)에틸, 2-(3-피리딜)에틸, 2-(4-피리딜)에틸, 3-(2-피롤릴)프로필 등을 들 수 있다.

R⁴⁰⁵∼R⁴⁰⁷ 에 있어서의 헤테로아릴알케닐이란, 그 헤테로아릴부는 상기와 동일하고, 그 알케닐부는 바람직하게는 탄소수 2∼6 이고 직쇄형이어도 분지쇄형이어도 되고, 예를 들어 2-(2-피리딜)에테닐, 3-(2-피리딜)-2-프로페닐, 4-(3-피리딜)-3-부테닐, 5-(2-피롤릴)-4-펜테닐, 6-(2-티에닐)-5-헥세닐 등을 들 수 있다. R⁴⁰¹, R^401' 로 표현되는 헤테로사이클이란, 탄소원자 및 1∼4개의 헤테로원자 (산소원자, 황원자 또는 질소원자) 를 갖는 4∼6원 고리기이고, 예를 들어 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 옥소티오모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 디 옥사시클로헥실 등을 들 수 있다.

-NR⁴⁰³R⁴⁰⁴, -NR⁴¹⁰R^410' 로 표현되는 헤테로사이클이란, 탄소원자 및 적어도 1개의 질소원자를 갖고 또 다른 헤테로원자 (산소원자 또는 황원자) 를 갖고 있어도 되는 4∼6원 고리기이고, 예를 들어 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 옥소티오모르폴리노, 디옥소티오모르폴리노 등을 들 수 있다.

R⁴⁰¹, R^401' 에서의 헤테로사이클알킬이란, 그 헤테로사이클부는 상기 (R⁴⁰¹, R^401') 와 동일한 것 등을 들 수 있고, 그 알킬부는 바람직하게는 탄소수 1∼3 이고 직쇄형이어도 분지쇄형이어도 되고, 예를 들어 아제티디닐에틸, 피롤리디닐프로필, 피페리디닐메틸, 피페리디노에틸, 피페라지닐에틸, 모르폴리닐프로필, 모르폴리노메틸, 티오모르폴리닐에틸, 옥소티오모르폴리닐에틸, 디옥소티오모르폴리닐에틸, 테트라히드로피라닐프로필, 디옥사시클로헥실메틸 등을 들 수 있다.

R⁴⁰⁸, R⁴⁰⁹ 에 있어서의 할로겐이란, 불소, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있다.

또, 상기 치환기 중, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬은 이하에 나타내는 1개 이상의 치환기에 의해 각각 치환되어 있어도 된다.

이들 치환기의 치환기로서는 예를 들어, 할로겐, 수산기, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 포르밀, 아실옥시, 옥소, 페닐, 아릴알킬, -COOR^400a, -CH₂COOR^400a, -OCH₂COOR^400a, -CONR^400bR^400c, -CH₂CONR^400bR^400c, -OCH₂CONR^400bR^400c, -COO(CH₂)₂NR^400eR^400f, -SO₂T⁴⁰¹, -CONR^400dSO₂T⁴⁰¹, -NR^400eR^400f, -NR^400gCHO, -NR^400gCOT⁴⁰², -NR^400gCOOT⁴⁰², -NR^400hCQ^400NR⁴⁰⁰ⁱR^400j, -NR^400kSO₂T⁴⁰³, -SO₂NR⁴⁰¹R^400m, -SO₂NR⁴⁰⁰ⁿCOT⁴⁰⁴ 등을 들 수 있다.

여기서, 상기 치환기의 치환기에 있어어, 할로겐, 알킬, 아릴알킬은 전술한 것과 동일한 것을 들 수 있다. 알콕시는 바람직하게는 탄소수 1∼6 이고 직쇄형이어도 분지쇄형이어도 되고, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있다. 알킬티오는 바람직하게는 탄소수 1∼6 이고 직쇄형이어도 분지쇄형이어도 되고, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등을 들 수 있다.

아실옥시는 바람직하게는 탄소수 1∼6 이고 직쇄형이라도 분지쇄형이어도 되고, 예를 들어 포르밀옥시, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 발레릴옥시, 피발로일옥시, 헥사노일옥시 등을 들 수 있다.

또한, R^400a∼R⁴⁰⁰ⁿ 은 수소원자, 알킬 (전술한 것과 동일), 아릴알킬 (전술한 것과 동일) 을 나타낸다. 또, -NR^400bR^400c, -NR^400eR^400f, -NR⁴⁰⁰ⁱR^400j, -NR⁴⁰¹R^400m 은 하나로 되어 헤테로사이클 (전술한 -NR⁴⁰³R⁴⁰⁴ 및 -NR⁴¹⁰R^410' 로 예시된 것과 동일하고, 이것은 상기 기술한 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다) 을 나타내도 되고, 또한 -NR^400eR^400f 는 =O 를 갖는 헤테로사이클 (예를 들어 2-피롤리디논-1-일, 숙신이미드, 옥사졸리딘-2-온-3-일, 2-벤족사졸리논-3-일, 프탈이미드, 시스-헥사히드로프탈이미드 등) 을 나타낼 수도 있다. T⁴⁰¹∼T⁴⁰⁴ 는 전술한 R⁴⁰¹ 과 동일한 기를 나타내고, 이것은 상기 기술한 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다. Q⁴⁰⁰ 은 =O 또는 =S 를 나타낸다.

화합물 (IV) 는 -(CH₂)_n-Y⁴⁰⁰ 기가 결합되어 있는 부제 탄소원자에 의해, 광학 활성체 및 라세미체로서 존재할 수 있지만, 당해 라세미체는 자체 공지된 수법에 의해 각 광학 활성체로 분리할 수 있다. 또한, 이들의 화합물이 추가로 부가적인 부제 탄소원자를 갖고 있는 경우에는, 그 화합물은 디아스테레오머 혼합물로서, 또는 단일 디아세테레오머로서 존재할 수 있지만, 이들도 역시 자체 공지된 수법에 의해 각각 분리할 수 있다.

화합물 (IV) 은 다형 (polymorphism) 을 나타낼 수 있고, 또한, 1 보다 많은 호변 이성체로서 존재할 수 있고, 또한, 용매화물 (예를 들어, 케톤 용매화물, 수화물 등) 로서 존재할 수 있다.

따라서, 본 발명은 상기한 바와 같은 어떠한 입체 이성체, 광학 이성체, 다형체, 호변 이성체, 용매화물, 및 그들의 임의 혼합물 등을 포함하는 것이다.

화합물 (IV) 이 산성 화합물인 경우, 그 약리학상 허용될 수 있는 염으로서는 알칼리금속염 (예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨 등과의 염), 알칼리 토금속염 (예를 들어, 칼슘, 마그네슘 등과의 염), 알루미늄염, 암모늄염, 유기염기와의 염 (예를 들어, 트리에틸아민, 모르폴린, 피페리딘, 트리에탄올아민 등과의 염) 등을 들 수 있다.

화합물 (IV) 이 염기성 화합물인 경우, 그 약리학상 허용될 수 있는 염으로서는 무기산부가염 (예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등과의 염), 유기산부가염 (예를 들어, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 시트르산, 말론산, 푸마르산, 글루탈산, 아디프산, 말레산, 타르타르산, 숙신산, 만델산, 말산 등과의 염), 아미노산과의 염 (예를 들어, 글루타민산, 아스파라긴산 등과의 염) 등을 들 수 있다.

화합물 (IV) 에 있어서, 바람직한 화합물로서는 식 (IV) 에 있어서 Y⁴⁰⁰ 이 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴인 화합물; 식 (IV) 에 있어서 Z 가 식 (IV-i) 인 화합물; 식 (IV) 에 있어서 R⁴⁰⁵, R⁴⁰⁶, R⁴⁰⁷ 중 1개가 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴, 나머지가 수소원자인 화합물 (단 M⁴⁰⁰ 이 질소원자인 경우에는 R⁴⁰⁶ 은 존재하지 않는다) 등을 들 수 있다.

식 IV 로 표현되는 화합물 중, 다음 식 (IV-I) 로 표현되는 화합물은 경구 투여에 의한 키마제 저해 활성이 마우스 알레르기 모델 등에서 보고되어 있고 (국제공개 제00/51640호 팜플렛, J. Med. Chem., 2001, 44권, 1286페이지), 내당능 이 상에 관여하는 각종 질환에 있어서, 본 발명에 있어서의 키마제 저해제의 효과를 기대할 수 있다.

현재 시점에서 상기 기술한 것 이외에도, 많은 키마제 저해제가 보고되어 있다. 그들 모두, 본 발명에 있어서의 키마제 저해제로서 사용함으로써, 내당능 이상이나 이것에 수반되는 각종 질환에 있어서 유용한 가능성을 갖는다.

예를 들어, WO02/22595 에 기재된 식 (V) 으로 표현되는 화합물을 들 수 있다.

[식 중, X⁵⁰⁰ 은 수소원자, 할로겐원자 또는 저급 알킬기를, Y⁵⁰⁰ 은 저급 알킬기를, R⁵⁰¹ 및 R⁵⁰² 는 각각 상이해도 되고, 수소원자, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬술포닐기, 벤조일기, 탄소수 1∼4개의 아실기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시 카르보닐메틸티오아세틸기, 니트로기, -CONHR⁵⁰⁴ (식 중, R⁵⁰⁴ 는 수소원자, 저급 알콕시카르보닐메틸기, 카르복시메틸기 또는 -CH(CH₂OH)COOR⁵⁰⁵ (식 중, R⁵⁰⁵ 는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다.) 를 나타낸다),

로 표현되는 기 (식 중, R⁵⁰⁵ 는 상기와 동일한 의미이다), CO₂R⁵⁰⁵ (식 중, R⁵⁰⁵ 는 상기와 동일한 의미이다) 로 치환되어 있어도 되는

또는

(A⁵⁰⁰ 은 O, S 또는 NH 를, 점선 부분은 단결합 또는 2중결합을 나타낸다) 으로 표현되는 단환 복소환기, 히드록시 저급 알킬기 또는 시아노기 (단, R⁵⁰¹ 과 R⁵⁰² 는 동시에 수소원자가 아니다), R⁵⁰³ 은 수소원자, 저급 알콕시기 또는 저급 알킬기를 나타낸다] 에 의해 표현되는 N 치환 벤조티오펜술폰아미드 유도체 (단, 식

으로 나타내는 화합물을 제외한다) 또는 그 염이다.

식 (V) 에 있어서, 각 용어는 이하와 같이 정의된다.

X⁵⁰⁰ 의 할로겐원자로서는 예를 들어 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 들 수 있고, 그중에서도 불소원자 또는 염소원자가 바람직하다. X⁵⁰⁰ 의 저급 알킬기로서는 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 또는 tert-부틸기를 들 수 있고, 그중에서도 메틸기 또는 에틸기가 바람직하다.

Y⁵⁰⁰ 의 저급 알킬기로서는 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 또는 tert-부틸기를 들 수 있고, 그중에서도 메틸기 또는 에틸기가 바람직하다.

R⁵⁰¹ 및 R⁵⁰² 의 저급 알콕시카르보닐기로서는 예를 들어 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐 기, 이소부톡시카르보닐기, sec-부톡시카르보닐기 또는 tert-부톡시카르보닐기를 들 수 있고, 그중에서도 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 또는 tert-부톡시카르보닐기가 바람직하다.

R⁵⁰¹ 및 R⁵⁰² 의 저급 알킬술포닐기로서는 예를 들어 메탄술포닐기, 에탄술포닐기, 프로판술포닐기, 이소프로판술포닐기, 부탄술포닐기, 이소부탄술포닐기, sec-부탄술포닐기 또는 tert-부탄술포닐기를 들 수 있고, 그중에서도 메탄술포닐기 또는 에탄술포닐기가 바람직하다.

R⁵⁰¹ 및 R⁵⁰² 의 탄소수 1∼4개의 아실기로서는 예를 들어 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기 또는 이소부티릴기를 들 수 있고, 그중에서도 아세틸기가 바람직하다.

R⁵⁰¹, R⁵⁰² 및 R⁵⁰³ 의 저급 알콕시기로서는 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기 또는 tert-부톡시기를 들 수 있고, 그중에서도 메톡시기 또는 에톡시기가 바람직하다.

R⁵⁰¹ 및 R⁵⁰² 의 저급 알콕시카르보닐메틸티오아세틸기로서는 예를 들어 메톡시카르보닐메틸티오아세틸기, 에톡시카르보닐메틸티오아세틸기, 프로폭시카르보닐메틸티오아세틸기, 이소프로폭시카르보닐메틸티오아세틸기, 부톡시카르보닐메틸티오아세틸기, 이소부톡시카르보닐메틸티오아세틸기, sec-부톡시카르보닐메틸티오아세틸기 또는 tert-부톡시카르보닐메틸티오아세틸기를 들 수 있고, 그중에서도 메톡 시카르보닐메틸티오아세틸기 또는 에톡시카르보닐메틸티오아세틸기가 바람직하다.

R⁵⁰¹ 및 R⁵⁰² 의 -CONHR⁵⁰⁴ 의 경우, R⁵⁰⁴ 의 저급 알콕시카르보닐메틸기로서는 예를 들어 메톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기, 프로폭시카르보닐메틸기, 이소프로폭시카르보닐메틸기, 부톡시카르보닐메틸기, 이소부톡시카르보닐메틸기, sec-부톡시르보닐메틸기 또는 tert-부톡시카르보닐메틸기를 들 수 있고, 그중에서도 메톡시카르보닐메틸기 또는 에톡시카르보닐메틸기, 이소프로폭시카르보닐메틸기가 바람직하다.

R⁵⁰¹ 및 R⁵⁰² 가 -CONHR⁵⁰⁴ 이고, R⁵⁰⁴ 가 -CH(CH₂OH)COOR⁵⁰⁵ 기인 경우의 R⁵⁰⁵ 의 저급 알킬기로서는 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 또는 tert-부틸기를 들 수 있고, 그중에서도 메틸기 또는 에틸기가 바람직하다.

R⁵⁰¹ 및 R⁵⁰² 가

로 표현되는 기이고, R⁵⁰⁵ 가 저급 알킬기인 경우에는 상기와 동일하다.

R⁵⁰¹ 및 R⁵⁰² 가, CO₂R⁵⁰⁵ 로 치환되어 있어도 되는

또는

로 표현되는 단환 복소환기인 경우에 있어서, R⁵⁰⁵ 의 저급 알킬기는 상기와 동일하고, 로 치환되어 있어도 되는

또는

(A⁵⁰⁰ 은 O, S 또는 NH 를, 점선 부분은 단결합 또는 2중결합을 나타낸다) 으로 표현되는 단환 복소환기는 예를 들어,

를 들 수 있다. 구체적으로는

가 바람직하고, 또한 이들의 치환기는 R⁵⁰² 로서 치환되어 있는 것이 바람직하다. 또한, 이 때, R⁵⁰¹ 이 메탄술포닐기이고, R⁵⁰³ 이 수소원자인 것이 더욱 바람직하다.

R⁵⁰¹ 및 R⁵⁰² 의 히드록시 저급 알킬기로서는 예를 들어 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 히드록시프로필기, 히드록시부틸기 등의 탄소수 1∼4개의 직쇄형 또는 분지형의 히드록시 저급 알킬기를 들 수 있고, 그중에서도 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기가 바람직하다.

R⁵⁰³ 의 저급 알킬기로서는 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 또는 tert-부틸기를 들 수 있고, 그중에서도 메틸기 또는 에틸기가 바람직하다.

또, 구체적인 화합물의 예로서는 메틸 4-(5-클로로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-술포닐아미노)-3-메탄술포닐벤조에이트, 메틸 4-(5-클로로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-술포닐아미노)-3-메탄술포닐벤조에이트나트륨염, 이소프로필 4-(5-클로로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-술포닐아미노)-3-메탄술포닐벤조에이트, 5-클로로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-술폰산(4-아세틸-2-메탄술포닐페닐)아미드, 5-클로로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-술폰산(4-벤조일-2-메탄술포닐페닐)아미드, 에틸 4-(5-클로로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-술포닐아미노)-3-메탄술포닐벤조에이트, tert-부틸 4-(5-클로로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-술포닐아미노)-3-메탄술포닐벤조에이트, 메틸 4-(5-클로로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-술포닐아미노)-3-에탄술포닐벤조에이트, 메틸 4-(5-클로로-3-메틸벤조 [b]티오펜-2-술포닐아미노)-5-메탄술포닐-2-메틸벤조에이트, 디메틸 4-(5-클로로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-술포닐아미노)이소프탈레이트, 메틸 4-(5-클로로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-술포닐아미노)-3-메톡시벤조에이트, 메틸 4-(5-클로로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-술포닐아미노)-3-니트로벤조에이트, 에틸 4-(5-클로로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-술포닐아미노)벤조에이트, 5-클로로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-술폰산(2,4-디메탄술포닐페닐)아미드, 5-클로로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-술폰산(4-아세틸-2-니트로페닐)아미드, 5-클로로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-술폰산(4-히드록시메틸-2-메탄술포닐페닐)아미드, 5-클로로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-술폰산(4-벤조일페닐)아미드, 5-클로로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-술폰산(2-메탄술포닐페닐)아미드, 메틸 4-(5-플루오로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-술포닐아미노)-3-메탄술포닐벤조에이트, 메틸 4-(5-메틸-3-메틸벤조[b]티오펜-2-술포닐아미노)-3-메탄술포닐벤조에이트, 5-플루오로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-술폰산(4-아세틸-2-메탄술포닐페닐)아미드, 메틸 4-(3-메틸벤조[b]티오펜-2-술포닐아미노)-3-메탄술포닐벤조에이트, 2-[4-(5-클로로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-술포닐아미노)-3-메탄술포닐페닐]옥사졸-4-카르복실산메틸, 2-[4-(5-플루오로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-술포닐아미노)-3-메탄술포닐페닐]옥사졸-4-카르복실산메틸, 2-[4-(5-클로로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-술포닐아미노)-3-메탄술포닐페닐]옥사졸-4-카르복실산, 2-[4-(5-플루오로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-술포닐아미노)-3-메탄술포닐페닐]옥사졸-4-카르복실산, 2-[4-(5-클로로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-술포닐아미노)-3-메탄술포닐페닐]옥사졸-4-카르복실산2나트륨염, 2-[4-(5-플루오로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-술포닐아미노)-3-메탄술포닐페닐]옥사졸-4-카르복실산2나트 륨염, 2-[4-(5-플루오로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)술폰아미드-3-메탄술포닐페닐]옥사졸-4-카르복실산 (2-[4-(5-fluoro-3-methylbenzo[b]thiophene-2-yl)sulfonamide-3-methanesulfonylphenyl]oxazole-4-carboxylic acid) 을 들 수 있다.

또한, 4-[1-{[비스-(4-메틸-페닐)-메틸]-카르바모일}-3-(2-에톡시-벤질)-4-옥소-아제티딘-2-일옥시]-벤조산 (4-[1-{[bis-(4-Methyl-phenyl)-methyl]-carbamoyl}-3-(2-ethoxy-benzyl)-4-oxo-azetidine-2-yloxy]-benzoic acid) 나, 2-(5-포르밀아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-N-[{3,4-디옥소-1-페닐-7-(2-피리딜옥시)}-2-헵틸]아세트아미드 (2-(5-Formylamino-6-oxo-2-phenyl-1,6-dihydropyrimidine-1-yl)-N-[{3,4-dioxo-1-phenyl-7-(2-pyridyloxy)}-2-heptyl]acetamide) 도 키마제 저해제로서 들 수 있다.

또한, 상기 이외에 이미 제안되어 있는 키마제 저해제로서는, 예를 들어, 국제공개 제01/32214호 팜플렛, 국제공개 제02/18378호 팜플렛, 국제공개 제01/12226호 팜플렛, 국제공개 제01/32621호 팜플렛, 일본 공개특허공보 평10-87493호, 일본 공개특허공보 평11-1479호, 일본 공개특허공보 평10-251239호, 일본 공개특허공보 평8-208654호, 일본 공개특허공보 2001-97957호, 일본 공개특허공보 2000-95770호 등에 개시되어 있는 것이 있다.

본 발명에서 사용하는 키마제 저해제는 인간 카마제 활성을 저해하는 것이면 된다. 구체적으로는 이하에 기재하는 IC₅₀ 의 측정 방법 (A) 에 있어서, IC₅₀ 이 1000nM 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 500nM 이하, 보다 더 바람직하게는 100nM 이하, 특히 바람직하게는 10nM 이하이다.

IC₅₀ 의 측정 방법 (A) 이란, 다음 방법에 의한다. 우선, 재조합 인간 마스트 셀 키마제의 조제는, 재조합 프로형 인간 마스트 셀 키마제는 우라타 등의 보고 (저널·오브·바이오로지컬·케미스트리 제266권, 17173페이지 (1991년) 에 따라서 조제한다. 즉, 인간 마스트 셀 키마제를 코드하는 cDNA 를 함유하는 재조합 바큘로바이러스를 감염시킨 곤충 세포 (Th 5) 의 배양액 상청으로부터, 헤파린세파로스에 의해 정제한다. 또한 무라카미 등의 보고 (저널·오브·바이오로지컬·케미스트리 제270권, 2218페이지 (1995년)) 에 따라서 활성화한 후, 헤파린세파로스로 정제하여 활성형 인간 마스트 셀 키마제가 얻어진다. 다음으로, 재조합 인간 마스트 셀 키마제의 효소 활성 저해 측정을 행한다. 상기 1∼5ng 의 활성형 인간 마스트 셀 키마제를 함유하는 50μl 의 버퍼 A (0.5∼3.0MNaCl, 50mM 트리스염산, pH8.0) 에 키마제 저해 화합물을 함유하는 DMSO 용액 2μl 를 첨가한 후, 기질로서 0.5mM 숙시닐-알라닐-히스티딜-프로릴-페닐알라닐파라니트로아닐리드를 함유하는 50μl 의 버퍼 A 를 첨가하여 실온에서 5분간 반응시킨다. 405nm 의 흡광도의 경시 변화를 측정하여 저해 활성을 조사할 수 있다. 이 방법은 국제공개 제01/53291호 팜플렛의 실시예 16 및 실시예 17 과 동일하다.

IC₅₀ 의 측정 방법으로서는 그외에, 국제공개 제01/53272호 팜플렛의 실시예 19 와 20, 국제공개 제00/03997호 팜플렛의 실시예 22 와 23, 국제공개 제 00/005204호 팜플렛에 기재된 시험예 1 의 방법, 국제공개 제98/009949호 팜플렛의 시험예 1 의 방법, 또는 국제공개 제98/018794호 팜플렛 실험예 1 에 기재된 방법 등이 있다. 이들의 방법에서, 각각의 공보에 기재된 화합물은 키마제 저해 활성이 있는 것이 확인되어 있다.

또한, 본 발명의 키마제 저해제를 유효 성분으로 하는 내당능 이상 개선제는 다른 내당능 이상 개선제, 인슐린 저항성 개선제, 당뇨병 및/또는 당뇨병 합병증 치료제와 병용해도 되고, 병용에 의해서 상승 효과를 기대할 수 있는 경우도 있다. 병용하는 약제로서는 예를 들어, 내당능 이상을 개선하는 로시글리타존, 피오글리타존 등의 PPARγ 애고니스트 등을 들 수 있다.

또한, ACE 의존 또는 비 ACE 의존과 같은 안지오텐신 II 의 생성 경로에 관계없이, 안지오텐신 II 의 주요한 작용을 억제하는 AT1 수용체 길항제가 인슐린 저항성 개선 작용을 나타내는 것 (이펙츠 오브 안지오텐신 리셉터 안타고니스트 앤드 안지오텐신 컨버팅 엔자임 인히비터 온 인슐린 센시티비티 인 프룩토스-페드 하이퍼텐시브 랫츠 앤드 에센셜 하이퍼텐시브즈 (Effects of angiotensin receptor antagonist and angiotensin converting enzyme inhibitor on insulin sensitivity in fructose-fed hypertensive rats and essential hypertensives)) 아메리칸 저널 오브 하이퍼텐션 (American Journal of Hypertension), (미국) 1995년 8권, 4 파트 1호, p.353), 대규모 임상 시험에 있어서, 고혈압 치료약의 ACE 저해제인 캡토프릴 (CARPPP 임상 시험) 이나 라미프릴 (HOPE 시험) 또는 AT1 수용체 길항제인 로사르탄 (LIFE 임상 시험) 이 당뇨병의 신규 발증을 억제하는 것 (「카르디오바스큘러 모비디티 앤드 모탈리티 인 더 로사르탄 인터벤션 포 엔드포인트 리덕션 인 하이퍼텐션 스터디 (라이프); 어 랜더마이즈드 트라이얼 어게인스트 어테노롤 (Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol)」 란셋 (Lancet), (미국) 2002년 359권, 9311호, p.995), ACE 저해약의 이미다프릴은 1형 당뇨병에 수반되는 당뇨병성 신장증에서의 적용을 취득한 것 등의 보고로부터, 본 발명의 약제에 더하여, 이들의 ACE 저해제 등의 약제를 병용하는 것도 바람직하다.

본 발명에 있어서의 약제는 키마제 저해제를 유효 성분으로서 함유하고 있으면 되고, 어떠한 형태의 약제이더라도 상관없다.

약제의 형태로서는 정제, 환제, 과립제, 산제, 액제, 현탁제, 시럽제, 또는 캡슐제 등의 제형이 있다. 약제의 형태는 고체 또는 액체끼리이어도 되고, 고체와 액체이어도 되고, 특별히 한정되지 않는다. 투여 방법으로서는 경구 또는 비경구이어도 된다.

본 발명에 있어서의 키마제 저해제 중에서, 식 (I) 로 표현되는 벤즈이미다졸 유도체는 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 의약 조성물로서, 그 의약 조성물을 여러 제형으로 성형하여 경구 또는 비경구에 의해서 투여되는 것이 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물의 제형으로서는 이하와 같은 것을 들 수 있다. 예를 들어 경구 투여제의 경우에는 정제, 환제, 과립제, 산제, 액제, 현탁제, 시럽제, 또는 캡슐제 등의 제형을 들 수 있다.

여기서, 정제의 성형 방법으로서는 부형제, 결합제, 및/또는 붕괴제 등의 제약학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상의 방법에 의해 성형할 수 있다. 환제, 과립제, 또는 산제도 정제의 경우와 동일하게 부형제 등을 사용하여 통상의 방법에 의해 성형할 수 있다. 액제, 현탁제, 또는 시럽제제의 성형 방법은 글리세린에스테르류, 알코올류, 물, 및/또는 식물유 등을 사용하여 통상의 방법에 의해 성형할 수 있다. 캡슐제의 성형 방법은 과립제, 산제, 또는 액제 등을, 젤라틴 등의 캡슐에 충전함으로써 성형할 수 있다.

본 발명을 이하에 실시예에 의해 구체적으로 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위는 이들 실시예에 의해 어떠한 의미에 있어서도 제한되지 않는다.

[실시예 1]

내당능 이상의 개선 작용

생후 22주 된 야성형 마우스 (C57Black) (Wild), TGM (인간 키마제 유전자 발현 마우스), 및 생후 10주 부터 12주간 계속하여 키마제 저해제 (Chymase Inhibitor: ChI, 화합물 번호 58 의 황산염, 화합물 58 의 IC₅₀=1nM 이상 10nM 이하) 를 0.1% 사료에 섞어 투여한 TGM (TGM/ChI) 의 3군을 하룻밤 절식 상태에 두고, 1.5g/kg 글루코스를 경구 투여, 60분 후의 혈중 글루코스 농도와 인슐린 농도를 측정하였다.

결과:

당 부하 후 60분에서의 혈중 글루코스 농도는 Wild: 119±20mg/dl, TGM: 181±22mg/dl, TGM/ChI: 134±18mg/dl†(mean±S.D, *p<0.01v. sWild, p=0.01v. sTGM) 이 되고, 당 부하 후의 TGM 에서 유의한 혈중 글루코스 농도의 상승이 관찰되었지만, ChI 의 투여에 의해 이것을 유의하게 억제하였다 (도 1).

한편, 동 시점에서의 혈중 인슐린 농도는 Wild: 386±97ng/l, TGM: 809±288 ng/l, TGM/ChI: 425±158ng/l (mean±S. D) 이 되고, 글루코스 농도와 마찬가지로 TGM 에서 유의한 높은 수치로 되었지만, ChI 의 투여에 의해 유의한 억제를 나타냈다 (도 2).

인간 키마제 유전자 발현 마우스는 야생형 마우스와 비교하면, 혈당치 및 혈중 인슐린 수치가 유의하게 높고, 인간 키마제의 발현에 의해서 내당능 이상이 야기되는 것이 판명되었다. 또한, 키마제 저해약 투여에 의해서 혈당치 및 혈중 인슐린 수치는 현저히 저하되어, 내당능 이상을 개선하는 것이 판명되었다. 따라서, 본 발명에서 사용하는 키마제 저해제는, 인간 키마제에 의해 유발되는 내당능 이상에 관여하는 각종 질환의 예방 및/또는 치료에 사용되는 임상 응용가능한 인간 키마제 활성 저해 물질인 것이 판명되었다.

본 발명의 키마제 저해제를 함유하는 약제에 의해서, 내당능 이상의 개선, 또는 내당능 이상에 기인하는 질환, 당뇨병 및/또는 당뇨병 합병증, 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 말초 신경 장애, 고인슐린혈증, 인슐린 저항성 증후군, 동맥 경화증, 심장 급성관 증후군, 폐색성 동맥 경화증, 혈관염, 뇌경색, 고 혈압증, 신부전, 신장증, 신장염, 신동맥류, 신장 경색, 비만증 등이 예방 및/또는 치료된다.

Claims

키마제 저해제를 유효 성분으로 하는 내당능(耐糖能) 이상 개선제.
키마제 저해제를 유효 성분으로 하는 내당능 이상에 기인하는 질환의 예방제 및/또는 치료제.
제 2 항에 있어서,

내당능 이상에 기인하는 질환이, 당뇨병 및/또는 당뇨병 합병증인 예방제 및/또는 치료제.
제 3 항에 있어서,

당뇨병 합병증이, 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 말초 신경 장애, 고인슐린혈증, 인슐린 저항성 증후군, 동맥 경화증, 심장 급성관 증후군, 폐색성 동맥 경화증, 혈관염, 뇌경색, 고혈압증, 신부전, 신장증, 신장염, 신동맥류, 신장 경색, 또는 비만증인 예방제 및/또는 치료제.
제 3 항에 있어서,

당뇨병 합병증이, 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 망막증, 또는 당뇨병성 말초 신경 장애인 예방제 및/또는 치료제.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 키마제 저해제가, 내당능 이상을 개선하는 양으로 배합되어 있는 약제.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,

ACE 저해제를 함유하는 약제.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,

키마제 저해제가 하기 식 (I) 으로 표현되는 화합물인 약제.

[식 (I) 중, R¹ 및 R² 는 동시에 또는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 트리할로메틸기, 시아노기, 수산기, 탄소수 1∼4 의 알킬기, 탄소수 1∼4 의 알콕시기, 또는 R¹ 및 R² 는 하나로 되어 -O-CH₂-O-, -O-CH₂CH₂-O-, 또는 -CH₂CH₂CH₂- (이 경우, 그 탄소원자는 1개 또는 복수의 탄소수 1∼4 의 알킬기로 치환되어 있어도 된다.) 을 나타낸다.;

A 는 치환 또는 무치환의 탄소수 1∼7 의 직쇄, 고리형, 또는 분지형의 알킬렌기 또는 알케닐렌기를 나타내고, 도중에 -O-, -S-, -SO₂-, -NR³- (여기서, R³ 은 수소원자 또는 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타낸다.) 을 1개 또는 복수개 함유하고 있어도 된다. 이들의 기가 가질 수 있는 치환기는 할로겐원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알킬기, 직쇄형 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알콕시기 (인접하는 2개가 아세탈 결합을 형성하고 있는 경우를 포함한다.), 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알킬티오기, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알킬술포닐기, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 아실기, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6의 아실아미노기, 트리할로메틸기, 트리할로메톡시기, 페닐기, 옥소기, 또는 1개 이상의 할로겐원자로 치환되어도 되는 페녹시기이다. 이들의 치환기는 알킬렌기 또는 알케닐렌기의 임의 장소에서 1개 또는 복수개 각각 독립적으로 치환되어 있어도 된다. 단, 식 (I) 중, M 이 단결합이고 M 에 결합하는 A 의 탄소에 수산기와 페닐기가 동시에 치환하는 경우는 제외한다.;

E 는 -COOR³, -SO₃R³, -CONHR³, -SO₂NHR³, 테트라졸-5-일기, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일기, 또는 5-옥소-1,2,4-티아디아졸-3-일기 (여기서, R³ 은 상기와 동일한 것을 나타낸다.) 를 나타낸다.;

G 는 치환 또는 무치환의 탄소수 1∼6 의 직쇄 또는 분지형의 알킬렌기를 나 타내고, 도중에 -O-, -S-, -SO₂-, -NR³- (여기서, R³ 은 상기 정의와 동일하다. 이들의 원자 또는 원자단이 함유되는 경우에는, 그들은 직접 벤즈이미다졸고리에 결합하는 경우는 없다.) 을 1개 또는 복수개 함유하고 있어도 된다. 이러한 알킬렌기가 가질 수 있는 치환기는 할로겐원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알킬기, 직쇄형 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알콕시기 (인접하는 2개가 아세탈 결합을 형성하고 있는 경우를 포함한다.), 트리할로메틸기, 트리할로메톡시기, 페닐기, 또는 옥소기이다.;

M 은 단결합 또는 -S(O)_m- 를 나타내고, m 은 0∼2 의 정수이다.;

J 는 치환 또는 무치환의 (산소원자, 질소원자, 및 황원자로 이루어지는 군에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 고리 상에 갖는 탄소수 4∼10 의 헤테로아릴기) 를 나타낸다. 단, 이미다졸고리, 및 무치환의 피리딘고리는 제외한다. 이러한 헤테로아릴기가 가질 수 있는 치환기는 할로겐원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알킬기, 직쇄형 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알콕시기 (인접하는 2개가 아세탈 결합을 형성하고 있는 경우를 포함한다.), 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알킬티오기, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알킬술포닐기, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 아실기, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 아실아미노기, 치환 또는 무치환의 아닐리드기, 트리할로메틸기, 트리할로메톡시기, 페닐기, 옥소기, COOR³ 기, 또는 1개 이상의 할로겐원자로 치환되어도 되는 페녹시기이다. 이들의 치환기는 고리의 임의 위치에서 1개 또는 복수개 각각 독립적으로 치환되어 있어도 된다.;

X 는 -CH= 또는 질소원자를 나타낸다.]
제 8 항에 있어서,

식 (1) 에 있어서,

R¹ 및 R² 가, 동시에 또는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1∼4 의 알킬기, 탄소수 1∼4 의 알콕시기, 할로겐원자, 시아노기

A 는 n-프로필렌기,

E 는 -COOH,

G 는 메틸렌기,

M 은 -S-,

J 는 치환 또는 무치환의 벤조티에닐기 또는 인돌릴기 (치환기는 할로겐원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알킬기, 직쇄형 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알콕시기 (인접하는 2개가 아세탈 결합을 형성하고 있는 경우를 포함한다.), 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알킬티오기, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 알킬술포닐기, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 아실기, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼6 의 아실아미노기, 치환 또는 무치환의 아닐리드기, 트리할로메틸기, 트리할로메톡시기, 페닐기, 옥소기, COOR³ 기, 또는 1 개 이상의 할로겐원자로 치환되어도 되는 페녹시기이다. 이들의 치환기는 고리의 임의 위치에서 1개 또는 복수개 각각 독립적으로 치환되어 있어도 된다.),

X 는 -CH= 인, 약제.
제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,

R¹ 및 R² 가, 동시에 또는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1∼4 의 알킬기, 또는 탄소수 1∼4 의 알콕시기인 약제.
제 10 항에 있어서,

R¹ 및 R² 가, 동시에 또는 각각 독립적으로, 수소원자, 메틸기, 또는 메톡시기인 약제.
제 8 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,

J 가 벤조티에닐기인, 약제.
제 8 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,

J 의 치환기가, 할로겐원자, 시아노기, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼4 의 알킬기, 직쇄형 또는 분지형의 탄소수 1∼4 의 알콕시기 (인접하는 2개가 아세탈 결합을 형성하고 있는 경우를 포함한다.), 트리할로메틸기인 약제.
제 13 항에 있어서,

J 의 치환기가, F, Cl, 시아노기, 메틸기, 메톡시기, 트리플루오로메틸기인 약제.
제 14 항에 있어서,

J 의 치환기가 메틸기인 약제.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,

키마제 저해제가,

4-(1-((3-인돌릴)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산,

4-(1-((3-벤조[b]티에닐)메틸)-5-메톡시벤즈이미다졸-2-일티오)-부탄산,

4-(1-((5-메틸벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-5-메톡시벤즈이미다졸-2-일티오)-부탄산,

4-(1-((4-메틸벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-5-메톡시벤즈이미다졸-2-일티오)-부탄산,

4-(1-((3-벤조[b]티에닐)메틸)-5-시아노벤즈이미다졸-2-일티오)-부탄산,

4-(1-((5-메틸벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-6-메톡시벤즈이미다졸-2-일티오)-부탄산,

4-(1-((4-메틸벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-6-메톡시벤즈이미다졸-2-일티오)-부 탄산,

4-(1-((1,5-디메틸인돌-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산,

4-(1-((1-메틸-4-클로로인돌-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산,

4-(1-((1-메틸-4-플루오로인돌-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산,

4-(1-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산,

4-(1-((5-메틸벤조[b]티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산,

4-(1-((4-메틸벤조[b]티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산,

4-(1-((4-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산,

4-(1-((4,6-디메틸벤조[b]티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산,

4-(1-((1-메틸인돌-3-일)메틸)-5,6-디메틸벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산,

4-(1-((1,4-디메틸인돌-3-일)메틸)-5,6-디메틸벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산,

4-(1-((1-메틸-4-클로로인돌-3-일)메틸)-5,6-디메틸벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산,

4-(1-((벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-5,6-디메틸벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산,

4-(1-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-5,6-디메틸벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산,

4-(1-((5-메틸벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-5,6-디메틸벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산,

4-(1-((4-메틸벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-5,6-디메틸벤즈이미다졸-2-일티오) 부탄산,

4-(1-((1,4-디메틸인돌-3-일)메틸)-5,6-디클로로벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산,

4-(1-((벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-5,6-디클로로벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산,

4-(1-((벤조[b]티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산,

4-(1-((벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-5-메틸벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산,

4-(1-((벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-6-메틸벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산,

4-(1-((1,4-디메틸인돌-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산,

4-(1-((1,4-디메틸인돌-3-일)메틸)-5-메톡시벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산, 또는

4-(1-((1-메틸-4-클로로인돌-3-일)메틸)-5-메톡시벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산인 약제.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,

키마제 저해제가, 4-(1-((4-메틸벤조[b]티오펜-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일티오)부탄산인 약제.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,

키마제 저해제가 하기 식 (II) 로 표현되는 화합물, 그 프로드러그, 제약상 허용되는 염 또는 그들의 수화물인 약제.

[식 (II) 중, A²⁰⁰ 은 단결합, -CO-, -COO-, -COCO-, -CONH- 또는 SO₂- 이고, R²⁰¹ 은 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알케닐, 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알키닐, 치환기를 갖고 있어도 되는 시클로알킬, 치환기를 갖고 있어도 되는 시클로알케닐 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴이고, A²⁰⁰ 이 단결합, -CO-, -COCO-, -CONH-, 또는 SO₂- 인 경우, R²⁰¹ 은 수소이어도 되고, R²⁰² 및 R²⁰³ 은 각각 독립하여 수소, 할로겐, 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 갖고 있어도 되는 아실, 치환기를 갖고 있어도 되는 아미노, 치환기를 갖고 있어도 되는 카르바모일, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴이고, B²⁰⁰ 은 단결합, -S-, -O-, -S-S-, -SO- 또는 SO₂- 이고, R²⁰⁴ 는 수소, 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 고리이고, 또한 B²⁰⁰ 이 단결합, -S-, -O-, -SO- 또는 SO₂- 인 경우, 치환기를 갖고 있어도 되는 아실이어도 된다.]
제 18 항에 있어서,

키마제 저해제가, 식(II'):

(식 중, A²⁰⁰ 및 R²⁰¹ 은 식 (II) 와 동일한 의미이고, R²⁰³ 은 수소, 할로겐, 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 갖고 있어도 되는 아실, 치환기를 갖고 있어도 되는 아미노, 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 벤질이고, R^213a 및 R^213b 는 각각 독립하여 수소, 할로겐, 히드록시, 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알콕시, 치환기를 갖고 있어도 되는 아미노, 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알킬티오이거나, 하나로 되어 저급 알킬렌디옥시를 형성하고, R²¹⁴ 는 수소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 아실옥시이고, R^207a 는 수소,

(식 중, X²⁰⁰ 및 W²⁰⁰ 은 단결합, 메틸렌 또는 비닐렌이고, R²⁰⁸ 은 메틸 또는 카르바모일이고, R²⁰⁹ 는 수소 또는 저급 알킬이고, R²¹⁰ 은 치환기 (저급 알킬아미노; 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 페닐; 카르복시; 또는 아릴로 치환되어 있어도 되는 저급 알콕시카르보닐) 을 갖고 있어도 되는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알킬아미노, 페닐아미노, 페닐 또는 벤젠술포닐이고, R²¹¹ 은 수소 또는 치환기 (저급 알킬아미노; 아실옥시; 할로겐 또는 메틸렌디옥시로 치환되어 있어도 되는 페닐; 헤테로고리) 를 갖고 있어도 되는 저급 알킬이고, R²¹² 는 탄소수 1∼3 의 알킬 또는 시클로헥실이다))

이고, R^207b 는 수소이고, B²⁰⁰ 은 O 또는 S 이다)

로 표현되는 화합물, 그 프로드러그, 제약상 허용되는 염 또는 그들의 수화물인 약제.
제 18 항에 있어서,

키마제 저해제가, 4-[1-[N-[비스(4-메틸페닐)메틸]카르바모일]-3(2-에톡시벤질)-4-옥소-아제티딘-2-일옥시]벤조산 또는 4-[1-{[비스-(4-메톡시-페닐)-메틸]-카르바모일}-3-(2-에톡시-벤질)-4-옥소-아제티딘-2-일옥시]-벤조산, 그 프로드러그, 제약상 허용되는 염 또는 그들의 수화물인 약제.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,

키마제 저해제가, 하기 화학식 (III) 으로 표현되는 신규 아세트아미드 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 약제.

[식 중, R³⁰⁰ 은 페닐기이고, 그 고리 상에는 하기에 정의되는 기 A³⁰⁰ 에서 선택되는 1개 또는 그 이상의 치환기를 갖는 경우가 있다 (기 A³⁰⁰; 기 A³⁰⁰ 은 할로겐, 니트로, 수산기, 저급 알콕시기, 저급 알킬기 또는 할로게노 치환 저급 알킬기를 나타낸다.).

R³⁰¹ 은 (III-i) 아릴, (III-ii) 헤테로아릴 또는 (III-iii) C₁ _∼ ₆ 의 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 알킬기이고, 각각 독립적으로, 기 A³⁰⁰ 에 관해서 정의된 치환기를 1개 또는 그 이상 갖는 경우가 있다 ; 또는 R³⁰¹ 은 상기 (III-i)∼(III-iii) 의 기 상에 OR^300a, COOR^300a, CONR^300bR^300c, NR^300bR^300c, NR^300bCHO, NR^300bCOR^300a, SO₂OR^300a, SO₂R^300a, CONR^300bSO₂R^300a 및 P(O)(OR^300a)₂ 로 이루어지는 기 B³⁰⁰ 에서 선택되는 1개 또는 그 이상의 치환기를 갖는 경우가 있다 (이 중에서, R^300a∼R^300c 는 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 치환 저급 알킬; 또는 R^300a∼R^300c 는 독립적으로 아릴 (C1-7) 알킬, 헤테로아릴 (C1-7) 알킬, 아릴 및 헤테로아릴이고, 이들 중, 아릴 또는 헤테로아릴의 고리 상에는 상기 정의된 기 A 에서 선택되는 1개 또는 그 이상, 통상 1 내지 3개의 치환기를 갖는 경우가 있다. 또한 치환 저급 알킬은 치환기로서 할로겐, 니트로, 수산기에서 선택되는 원자 또는 기를 1 내지 3개 갖는다.); 또는 R³⁰¹ 은 상기 (III-i)∼(III-iii) 의 기 상에 하기 정의되는 고리형기 G³⁰⁰ 을, 치환기로서 1개 또는 그 이상 갖는 경우가 있다 (고리형기 G³⁰⁰; 고리형기 G 는 산소원자 또는 질소원자를 1 내지 3 의 범위에서 함유하는 5 또는 6원 고리로 이루어지는 복소환기를 나타내고, 치환기를 가져도 된다.).

R³⁰² 는 (C1∼8) 알킬, 아릴 (C1∼7) 알킬, 헤테로아릴 (C1∼7) 알킬, 아릴, ; 또는 R³⁰² 는 상기 정의된 기 B³⁰⁰ 또는 기 B³⁰⁰ 을 치환기로서 갖는 (C1∼8) 알킬; 또는 상기 정의된 고리형기 G³⁰⁰ 을 치환기로서 갖는 (C1∼8) 알킬을 나타낸다.

R³⁰³ 은 수소; 또는 R³⁰³ 은 (i) D³⁰⁰(CH₂)_0-3·CO, (ii) D³⁰⁰·CO·E³⁰⁰·CO 또는 (iii) D³⁰⁰·SO₂·E³⁰⁰·CO 인 아실기, ; 또는 R³ 은 D³⁰⁰(CH₂)_0-3·SO₂ 또는 D³⁰⁰·CO·E³⁰⁰·SO₂ 인 술포닐기 (여기서 기 D³⁰⁰ 은 수소, C1∼6 의 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 알킬기, 아릴기, 할로게노 저급 알킬, 할로게노 저급 알콕시, 아미노, 저급 알콕시아미노, 할로게노 저급 알킬아미노, R^300bR^300cN, R^300bR^300cN·O, R^300aO, R^300a, R^300aOCO, R^300bR^300cNCO, R^300aSO₂NR^300b, R^300aS, 및 상기 정의된 고리형기 G³⁰⁰ 을 나타낸다. 또한 기 E³⁰⁰ 은 탄소수 1 내지 6 의 2가의 가교기를 나타낸다.); 또는 R³⁰³ 은 기 R^300bR^300cNCO 로 나타내는 우레아기; 또는 R³⁰³ 은 R^300bR^300cN·CS 로 나타내는 티오우레아; 또는 R³⁰³ 은 R^300a 이다.

X³⁰⁰ 및 Y³⁰⁰ 은 각각 독립적으로 질소원자 또는 탄소원자를 나타내고, R^300a∼R^300c 로 표현되는 기로 치환되어 있어도 된다.

Z³⁰⁰ 은 폴리메틸렌기를 나타내고, 폴리메틸렌기 상의 수소원자는 독립적으로 R^300a, R^300b 로 치환되어도 된다.]
제 21 항에 있어서,

식 (III) 에 있어서, R³⁰⁰ 은 무치환 페닐기, R³⁰¹ 은 무치환 페닐기, R³⁰² 는 무치환의 (C1∼8) 알킬 또는 치환기로서 피롤리딘-1-일, 피리딜옥시, 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일, 피리미딜옥시, 피리딜옥시, 피리다질옥시 또는 저급 알킬 치환 피페라진-1-일 또는 저급 알킬 치환 피페라진-1-일카르보닐에서 선택되는 기를 갖는 (C1∼8) 알킬기, X 는 무치환 탄소원자, Y 는 질소원자, Z 는 -CH₂- 인 약제.
제 21 항에 있어서,

키마제 저해제가, 2-(5-아미노 또는 t-부틸옥시카르보닐아미노 또는 벤질술포닐아미노 또는 포르밀아미노 또는 벤질아미노술포닐아미노 또는 4-피리딜메틸옥시카르보닐아미노 또는 아세틸아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-N-{2,3-디옥소-6-(2-피리딜옥시)-1-페닐메틸}헥실아세트아미드 또는 N-[1-벤질-2,3-디옥소-6-(2-피리딜옥시)헥실]-2-[5-(포르밀아미노)-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로피리미딘-1-일]아세트아미드인 약제.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,

키마제 저해제가, 식 (IV)

식 (IV) 에 있어서, R⁴⁰⁰ 은 수소원자, 알킬, -CHO, -CONH₂, -COR⁴⁰¹, -COOR⁴⁰¹, -CONHOR⁴⁰¹, -CONHR⁴⁰¹, -CONR⁴⁰¹R^401', -CONHSO₂R⁴⁰¹, -COSR⁴⁰¹, -COCOR⁴⁰², -COCOOR⁴⁰², -CONHCOOR⁴⁰², -COCONR⁴⁰³R⁴⁰⁴, -CSX⁴⁰⁰R⁴⁰¹, -SO₂WR⁴⁰¹, -SO₂NR⁴⁰¹R^401' 또는 -SO₂E⁴⁰⁰ (상기 식 중, R⁴⁰¹, R^401' 는 동일 또는 상이해도 되고 각각 독립하여 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클알킬을 나타내고, R⁴⁰², R⁴⁰³, R⁴⁰⁴ 는 동일 또는 상이해도 되고 각각 독립하여 수소원자, 알킬 또는 아릴알킬을 나타내고, 또한 -NR⁴⁰³R⁴⁰⁴ 는 하나로 되어 헤테로사이클을 나타내도 되고, X⁴⁰⁰ 은 단결합, -NH-, -O- 또는 -S- 를 나타내고, W⁴⁰⁰ 은 단결합, -NH-, -NHCO-, -NHCOO- 또는 -NHCONH- 를 나타내고, E⁴⁰⁰ 은 수산기 또는 아미노를 나타낸다) 를 나타내고, R⁴⁰⁵, R⁴⁰⁶, R⁴⁰⁷ 은 동일 또는 상이해도 되고 각각 독립하여 수소원자 또는 알킬을 나타내거나, 또는 R⁴⁰⁵, R⁴⁰⁶, R⁴⁰⁷ 중 1개는 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐을, 나머지는 수소원자를 나타내고, M⁴⁰⁰ 은 탄소원자 또는 질소원자를 나타내고, 단, M⁴⁰⁰ 이 질소원자인 경우에는 R⁴⁰⁶ 은 존재하지 않고, Y⁴⁰⁰ 은 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, Z⁴⁰⁰ 은 식 (IV-i), 식 (IV-ii), 또는 식 (IV-iii)

{식 중, R⁴⁰⁸, R⁴⁰⁹ 는 동일 또는 상이해도 되고 각각 독립하여 수소원자, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, -NR⁴¹⁰R^410', -NHSO₂R⁴¹⁰, -OR⁴¹⁰, -COOR⁴¹⁰, -CONHSO₂R⁴¹⁰ 또는 -CONR⁴¹⁰R^410' (R⁴¹⁰, R^410' 는 동일 또는 상이해도 되고 각각 독립하여 수소원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내고, 또한 -NR⁴¹⁰R^410' 는 하나로 되어 헤테로사이클을 나타내도 된다) 를 나타내고, A⁴⁰⁰ 은 -O-, -S- 또는 -NR⁴¹²- (R⁴¹² 는 수소원자, 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬을 나타낸다) 를 나타내고, a⁴⁰⁰, b⁴⁰⁰, c⁴⁰⁰, d⁴⁰⁰ 은 모두 탄소원자이거나, 또는 어느 1개가 질소원자이고 나머지가 탄소원자를 나타낸다} 으로 표현되는 기를 나타내고, n 은 0 또는 1 을 나타낸다.

또, 상기 기 중, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬은 각각 치환기를 갖고 있어도 된다.〕

로 표현되는 복소환식 아미드 화합물 또는 그 약리학상 허용될 수 있는 염인 약제.
제 24 항에 있어서,

식 (IV) 에 있어서, Y⁴⁰⁰ 이 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴, Z⁴⁰⁰ 이 식 (IV-i) 로 표현되는 기, R⁴⁰⁵, R⁴⁰⁶, R⁴⁰⁷ 중 1개가 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴, 나머지가 수소원자이고, 단 M 이 질소원자인 경우에는 R⁴⁰⁶ 은 존재하지 않는 것인 약제.
제 24 항에 있어서,

키마제 저해제가, 2-[2-[2-[5-아미노-2-(3-메톡시페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]아세트아미드]-3-페닐프로피온일]벤족사졸-5-카르복실산메틸에스테르 또는 2-[2-[5-아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]아세트아미드]-3-페닐프로피온일]벤족사졸-5-카르복실산메틸에스테르인 약제.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,

키마제 저해제가, 식 (V)

[식 중, X⁵⁰⁰ 은 수소원자, 할로겐원자 또는 저급 알킬기를, Y⁵⁰⁰ 은 저급 알킬기를, R⁵⁰¹ 및 R⁵⁰² 는 각각 상이해도 되고, 수소원자, 저급 알콕시카르보닐기, 저 급 알킬술포닐기, 벤조일기, 탄소수 1∼4개의 아실기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시카르보닐메틸티오아세틸기, 니트로기, -CONHR⁵⁰⁴ (식 중, R⁵⁰⁴ 는 수소원자, 저급 알콕시카르보닐메틸기, 카르복시메틸기 또는 -CH(CH₂OH)COOR⁵⁰⁵ (식 중, R⁵⁰⁵ 는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다.) 를 나타낸다),

로 표현되는 기 (식 중, R⁵⁰⁵ 는 상기와 동일한 의미이다), CO₂R⁵⁰⁵ (식 중, R⁵⁰⁵ 는 상기와 동일한 의미이다) 로 치환되어 있어도 되는

또는

(A⁵⁰⁰ 은 O, S 또는 NH 를, 점선 부분은 단결합 또는 2중결합을 나타낸다) 으로 표현되는 단환 복소환기, 히드록시 저급 알킬기 또는 시아노기 (단, R⁵⁰¹ 과 R⁵⁰² 는 동시에 수소원자가 아니다), R⁵⁰³ 은 수소원자, 저급 알콕시기 또는 저급 알킬기를 나타낸다] 에 의해 표현되는 N 치환 벤조티오펜술폰아미드 유도체 (단, 식

으로 나타내는 화합물을 제외한다) 또는 그 염인 약제.
제 27 항에 있어서,

키마제 저해제가, 2-[4-(5-플루오로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)술폰아미드-3-메탄술포닐페닐]옥사졸-4-카르복실산인 약제.