SK16498A3 - A method of reducing the amount of exogenous insulin administered to a patient having noninsulin-dependent diabetes mellitus - Google Patents
A method of reducing the amount of exogenous insulin administered to a patient having noninsulin-dependent diabetes mellitus Download PDFInfo
- Publication number
- SK16498A3 SK16498A3 SK164-98A SK16498A SK16498A3 SK 16498 A3 SK16498 A3 SK 16498A3 SK 16498 A SK16498 A SK 16498A SK 16498 A3 SK16498 A3 SK 16498A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- compound
- substituted
- alkyl
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 169
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims abstract description 85
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims abstract description 84
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims abstract description 84
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 85
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 64
- -1 methoxy, phenoxy, benzyloxy Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 41
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 37
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 32
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 32
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 28
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 23
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N methylidenecarbene Chemical group C=[C] SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 32
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 32
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 description 4
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N darglitazone Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCC(=O)C(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006689 darglitazone Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 2
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSZGTYWWBPNKB-VYKNHSEDSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O KZSZGTYWWBPNKB-VYKNHSEDSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JIMXJAFZPUUCAD-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 JIMXJAFZPUUCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMLWNNMYODLLJO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)CSC1=O HMLWNNMYODLLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYGPGKTNQNXMH-UHFFFAOYSA-N 4-nitroacetophenone Chemical group CC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YQYGPGKTNQNXMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VNDRGDPFIHXEEC-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OBrOC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OBrOC1=CC=CC=C1 VNDRGDPFIHXEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 1
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 1
- 102000007513 Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 108010085682 Hemoglobin A Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000020450 carbohydrate metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidenemethanone Chemical group O=C=C1CCCCC1 NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 208000017745 inborn carbohydrate metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940036948 metformin and acarbose Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 125000003145 oxazol-4-yl group Chemical group O1C=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004304 oxazol-5-yl group Chemical group O1C=NC=C1* 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 238000009369 viticulture Methods 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Liečivo na zníženie množstva exogénneho inzulínuDrug for reducing the amount of exogenous insulin
Oblasť technikyTechnical field
Vynález sa týka výroby liečiva exogénneho inzulínu podávaného noninzulindependentný diabetes mellitus ďalej definovaných zlúčenín.The invention relates to the manufacture of a medicament for exogenous insulin administered to non-insulin dependent diabetes mellitus of the compounds defined below.
na zníženie pacientovi pri použití množstva majúcemu určitýchto reduce the patient using an amount having certain
Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Diabetes Je jednou z najviac po celom svete rozšírených chronických chorOb s významnými osobnými a finančnými dopadmi pre pacientov a ich rodiny, ako aj pre spoločnosť. Existujú rôzne druhy diabetes so zretelnou etlológiou a patogenézou. Napríklad, diabetes mellitus je porucha metabolizmu uhlohydrátov charakterizovaná hyperglykémiou a glykozúriou a je následkom nedostatočnej produkcie alebo využitia inzulínu.Diabetes is one of the most widespread chronic diseases worldwide with significant personal and financial implications for patients and their families, as well as for society. There are various types of diabetes with clear ethology and pathogenesis. For example, diabetes mellitus is a carbohydrate metabolism disorder characterized by hyperglycemia and glycosuria and is due to insufficient insulin production or utilization.
Noninzulindependentný diabetes typu II. je forma predovšetkým u dospelých osôb primeraná potrebe ale sprostredkovanom využití a tkanivách.Non-insulin-dependent type II diabetes. is a form, particularly in adults, proportionate to the need but mediated use and tissues.
diabetes mellitus diabetes mellitus, , u ktorých je síce porucha spočíva metabolizme glukózydiabetes mellitus diabetes mellitus, in which the disorder is glucose metabolism
CNIDDM). alebo vyskytujúca sa tvorba inzulínu v inzulínom v periférnychCNIDDM). or occurring insulin formation in insulin in peripheral
Zretelný NIDDN je charakterizovaný tromi hlavnými anomáliami: rezistenciou na inzulínom sprostredkované odbúravanie glukózy; zhoršenie potravou stimulovanej sekrécie inzulínu; a nadprodukciou glukózy pečeňou.Clear NIDDN is characterized by three major anomalies: insulin-mediated glucose degradation; worsening of food-stimulated insulin secretion; and hepatic overproduction of glucose.
Zanedbanie liečby NIDDI*I C to znamená riadenia krvnej glukózy) môže mať za následok smrť spôsobenú kardiovaskulárnou chorobou alebo iné komplikácie diabetes zahrnujúce retinopatiu, nefropatiu a periférnu neuropatiu.Failure to treat with NIDDI (IC (blood glucose control)) may result in cardiovascular death or other complications of diabetes including retinopathy, nephropathy and peripheral neuropathy.
Liečenie NIDDN smerujúce k riadeniu hladín krvnej glukózy pacientov trpiacich NIDDM zahrnuje diétu a cviCenie a takisto podávanie sulfonylmočovlny a biguanidových terapeutík. V súCasnosti sa na liečenie pacientov trpiacich NlDDľl používajú aj zlúCeniny ako je metformln a akarbóza. Avšak u niektorých pacientov trpiacich NIDDM nie je možné primeraným spôsobom riadiť hyperglykémiu diétou a cviCenlm a/alebo použitím uvedených V týchto prípadoch je nutné pacientovi InjekCné podávanie inzulínu pacientovi, okrem toho že je nákladné a bolestivé, môže mať za následok rôzne stavy alebo komplikácie škodlivé pre pacienta. Napríklad sa môže objaviť reakcia na inzulín Chypoglykémla) ako dôsledok chybného dávkovania inzulínu, vynechaného jedla, neplánovaného cvlCenia alebo bez zrejmej príClny. Okrem toho sa môžu objaviť lokálne a/alebo generalizované alergické reakcie a imuloglcká rezistencia na inzulín.Treatment of NIDDNs to control blood glucose levels of patients suffering from NIDDM includes diet and exercise as well as the administration of sulfonylureas and biguanide therapeutics. Currently, compounds such as metformin and acarbose are also used to treat patients suffering from N1DDI1. However, in some patients suffering from NIDDM, hyperglycemia cannot be adequately controlled by diet and exercise, and / or by the use of such patients. patient. For example, reactions to insulin (hypoglycaemic) may occur as a result of faulty dosing of insulin, missed food, unplanned exercise or without obvious benefit. In addition, local and / or generalized allergic reactions and immunological resistance to insulin may occur.
terapeutických zlúCenln. podávať exogénny inzulín.of therapeutic compounds. administer exogenous insulin.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Vynález sa týka spôsobu zníženia exogénneho inzulínu podávaného pacientovi majúcemu nonirizullndependentný diabetes mellltus. Čiastočné zníženie množstva alebo úplné obmedzenie exogénneho inzulínu podávaného pacientovi majúcemu noninzullndependentný diabetes mellltus je možné tiež nazvať záchranu inzulínu podlá zbavovania sa potreby používania inzulínu na riadenie hladín glukózy v sére. Ako je uvedené nižšie, v ešte pokraCujúcich klinických skúškach sa 7 zo 17 lieCiacich sa ludi úplne zbavilo potreby exogénneho inzulínu, Co je velml podnetný a neoCakávaný objav. keďže podlá doterajších znalosti v obore sa usudzovalo, že pacient majúci NIDDM a vyžadujúci inzulín trpí rezistenciou na inzulín a zlyhaním B-buniek. B-bunky sú bunky v pankrease, v ktorých sa tvor! endogénny inzulín.The invention relates to a method of reducing exogenous insulin administered to a patient having a non-insulin dependent diabetes mellltus. A partial reduction or total reduction of exogenous insulin administered to a patient having non-insulin-dependent diabetes mellltus may also be called insulin rescue as the need to use insulin to control serum glucose is eliminated. As shown below, in still ongoing clinical trials, 7 of the 17 human subjects were totally deprived of the need for exogenous insulin, a highly stimulating and unexpected discovery. whereas to the knowledge of the art, it has been concluded that a patient having NIDDM and requiring insulin suffers from insulin resistance and B-cell failure. B cells are cells in the pancreas in which they are formed. endogenous insulin.
Pozri napríklad prácu Saad 1*1.F., The American Journal of Medicíne. 1991; 90x229-235, v ktorej je diskutovaná úloha opotrebovania pankreatických B-buniek v progresii inzulínovej rezistencie pri NIDDM.See, for example, Saad 1 * 1.F., The American Journal of Medicine. 1991 90x229-235, which discusses the role of pancreatic B-cell wear in the progression of insulin resistance in NIDDM.
Vynález poskytuje spôsob zníženia množstva exogénnehoThe invention provides a method of reducing the amount of exogenous
Inzulínu podávaného pacientovi majúcemu nonlnzullndependentný dlabetes mellltus, ktorý zahrnuje podávanie terapeuticky úClnného množstva zlúčeniny so vzorcom I tomuto pacientovi«Insulin administered to a patient having a non-insulin dependent dlabetes mellltus comprising administering to said patient a therapeutically effective amount of a compound of Formula I.
2—CH—C=Y Λ I I2 — CH — C = Y Λ II
S>-NHS> NH
TT
Z v ktoromFrom which
Ri a Ra majú rovnaký alebo rôzny význam a každý znamená atóm vodíka alebo Cx-Cs alkylskupinu;R and R a are the same or different and each is H or C-C alkyl;
Rs znamená atóm vodíka. Cx-CA alifatickú acylskuplnu. allcykllckú acylskuplnu, aromatickú acylskuplnu, heterocyklickú acyluplnu. aralifatickú acylskuplnu, CCx-CA alkoxy)karbonyluplnu, alebo aralkoxykarbonylskuplnu:R 5 represents a hydrogen atom. Cx-C A aliphatic acyl group. an all-cyclic acyl group, an aromatic acyl group, a heterocyclic acyl group. araliphatic acyl, CCx-C ( alkoxy) carbonyl, or aralkoxycarbonyl:
R4 a Rs majú rovnaký alebo rôzny význam a každý znamená atóm vodíka, Cx-Cs alkylskupinu. Cx-Cs alkoxyskupinu, alebo R4 a Rs spoločne znamenajú C x-C.* alkyléndioxyskuplnu:R 4 and R 5 have the same or different meanings and each represents a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group. Cx-C, alkoxy group, or R 4 and R s together are C x C. * Alkyléndioxyskuplnu:
znamená 1, 2 alebo 3;represents 1, 2 or 3;
U znamená -CH2-. -CO, alebo skupinu CH-ORä Cv ktorej RA znamená ktorýkoľvek z atómov alebo skupín definovaných pre Rs a môže mat rovnaký alebo rôzny význam ako R3) ; aU is -CH 2 -. -CO, or a group CH-OR a (wherein R A is any of the atoms or groups defined for R 5 and may have the same or different meanings as R 3 ); and
Y a Z majú rovnaký alebo rôzny význam a každý znamená atóm kyslíka alebo imlnoskuplnu <=NH);Y and Z have the same or different meanings and each represents an oxygen atom or an imocappline (= NH);
a jej farmaceutický prijateľných soli.and pharmaceutically acceptable salts thereof.
Vo výhodnej realizácii tohoto spôsobu Je zlúčeninou so vzorcom I 5-Ľ C 4-Ľ C 3,4-dihydro-6-hydroxy-2, 5, 7. 8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-2-yl)metoxy] fenyl]metyl]-2. 4-tiazolidíndión.In a preferred embodiment of the process, the compound of formula I is 5-C 4-C C 3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl) methoxy] phenyl] methyl] -2. 4-thiazolidinedione.
Ďalšia realizácia poskytuje spôsob zníženia množstva exogénneho inzulínu podávaného pacientovi majúcemu noninzulíndependentný diabetes mellitus, kde tento spôsob zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny so vzorcom II pacientovi majúcemu noninzulíndependentný diabetes mellltusiAnother embodiment provides a method of reducing the amount of exogenous insulin administered to a patient having noninsulin-dependent diabetes mellitus, the method comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of Formula II to a patient having noninsulin-dependent diabetes mellitus.
IX v ktoromIX in which
Rn Je substituovaný alebo nesubstltuovaný alkyl, alkoxy, cykloalkyl, fenylalkyl, fenyl. aromatická acylskupinu, 5alebo 6-členná heterocyklická skupinu obsahujúca 1 alebo 2 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru. alebo skupina so vzorcom ‘13R 11 is substituted or unsubstituted alkyl, alkoxy, cycloalkyl, phenylalkyl, phenyl. an aromatic acyl group, a 5 or 6-membered heterocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur. or a group of formula ‘13
N— ‘14 v ktorom Ri3 a Ri* znamená nižší alkyl, buď priamo alebo zahrnujúcej dusík, 6-členného kruhu;N-14 wherein R 13 and R 13 are lower alkyl, either directly or including nitrogen, of the 6-membered ring;
majú rovnaký alebo rôzny význam a každý alebo Ris a Ri^ sa vzájomne spoja a to cez heteroatóm vybraný zo skupiny kyslík a síru za tvorby 5- alebohave the same or different meanings, and each or R 18 and R 16 are joined to each other through a heteroatom selected from oxygen and sulfur to form 5- or 2-
Ria znamená väzbu alebo nižšiu alkylénovú skupinu; aR 1a represents a bond or a lower alkylene group; and
Lx a La majú rovnaký alebo rôzny význam a každý znamená vodík alebo nižší alkyl, alebo Ι_χ a Ľ2 sa spoja za vzniku alkylénovej skupiny, alebo jej farmaceutický prijateľných soli.L x and L a have the same or different meanings and each represents hydrogen or lower alkyl, or χ χ and 2 2 combine to form an alkylene group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Vynález tiež poskytuje spôsob zníženia množstva exogénne podávaného inzulínu pacientovi majúcemu noninzullndependentný dlabetes mellitus, kde tento spôsob zahrnuje podávanie terapeuticky úClnného množstva zlúCenlny so vzorcom III pacientovi majúcemu noninzullndependentný dlabetes mellitussThe invention also provides a method of reducing the amount of exogenously administered insulin to a patient having a non-insulin-dependent dlabetes mellitus, the method comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of Formula III to a patient having a non-insulin-dependent dlabetes mellituss
IIIIII
Rie a R nezávisle znamenajú vodík, nižší alkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxy obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka, halogén. etinyl, nitril, metyltio, trífluórmetyl. vinyl, nitro alebo halogénom substituovaný benzyloxy;R 1 and R 2 independently represent hydrogen, lower alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, halogen. ethynyl, nitrile, methylthio, trifluoromethyl. vinyl, nitro or halogen substituted benzyloxy;
n znamená 0 až 4;n is 0 to 4;
a jej farmaceutický prijateľných solí.and pharmaceutically acceptable salts thereof.
Vynález tiež poskytuje spôsob zníženia množstva exogénneho inzulínu podávaného pacientovi majúcemu noninzullndependentný dlabetes mellitus. kde tento spôsob zahrnuje podávanie terapeuticky ÚClnného množstva zlúCenlny so vzorcom IV pacientovi majúcemu noninzullndependentný dlabetes mellitus:The invention also provides a method of reducing the amount of exogenous insulin administered to a patient having a noninsulin-dependent dlabetes mellitus. wherein the method comprises administering a therapeutically effective amount of a compound of Formula IV to a patient having a noninsulin-dependent dlabetes mellitus:
IV kde prerušovaná Čiara znamená väzbu alebo žiadnu väzbu;IV wherein the dotted line represents a bond or no bond;
V znamená -CH=CH-. -N=CH. -CH=N- alebo S;V is -CH = CH-. N-CH. -CH = N- or S;
D znamená CHa. CHOH, CO. CSNOR17 alebo CH=CH;D is CH and . CHOH, CO. C. The NOR 17 or CH = CH;
X znamená S. O. NRxe. -CH=N alebo -N=CH;X is SO NR xe . -CH = N or -N = CH;
Y znamená CH alebo N,Z znamená vodík. <Cx-Ct-) alkyl, CC3-C7)cykloalkyl, fenyl. naftyl, pyridyl, furyl, tienyl alebo fenyl mono- alebo disubstltuovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami zahrnujúcimi CCx-C3)alkyl. trifluúrmetyl, CCx-C3)alkoxy, fluór, chlór alebo bróm;Y is CH or N, Z is hydrogen. <-A- C x) alkyl, CC 3 -C 7) cycloalkyl, phenyl. naphthyl, pyridyl, furyl, thienyl or phenyl mono- or disubstituted with the same or different groups ( C 1 -C 3 ) alkyl. trifluoromethyl, ( C 1 -C 3 ) alkoxy, fluoro, chloro or bromo;
Zx znamená vodík alebo CCx-C3)alkyl;Z x is hydrogen or ( C 1 -C 3 ) alkyl;
R i?- a Rxb znamenajú nezávisle vodík alebo metyl; a n je 1, 2 alebo 3;R R - R and x b are independently hydrogen or methyl; and n is 1, 2 or 3;
a jej farmaceutický prijateľných farmaceutický prijateľných adičných zlúCenina obsahuje bázický dusík.and the pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable addition compound thereof contains basic nitrogen.
katiónových soli; a jej soli s kyselinou, ak tátocationic salts; and its acid salts, if any
Podľa ďalšej realizácie vynález poskytuje spôsob množstva exogénneho inzulínu podávaného pacientovi mellitus, kde tento noninzullridependentný dlabetes zahrnuje podávanie terapeuticky vzorcom V pacientovi majúcemu mellitus t zníženia majúcemu spôsob účinného množstva zlúCeniny so noninzullndependentný dlabetesAccording to another embodiment, the invention provides a method for the amount of exogenous insulin administered to a patient of mellitus, wherein the noninsulin-dependent dlabetes comprises administering therapeutically to a patient having mellitus t, having a method of effective amount of a compound with noninsullendependent dlabetes.
kde prerušovaná čiara znamená väzbu alebo žiadnu väzbu;wherein the dotted line represents a bond or no bond;
A a B znamenajú nezávisle každý CH alebo N s tou výhradou, že ak A alebo B znamená N. tak druhý znamená CH;A and B are each independently CH or N, provided that when A or B is N. then the other is CH;
X x znamená S, SO. SO, CH2. CHOH alebo CO,· n je 0 alebo 1;X x is S, SO. SO, CH 2 . CHOH or CO; n is 0 or 1;
Yx znamená CHR2O alebo CHR21 s tou výhradou. že ak n je 1 aY x is CHR 20 or CHR 21 subject to. that if n is 1 and
Yx znamená NR21. Xx znamená SO2 alebo CO;Yx is NR 21 . X x is SO 2 or CO;
Z2 znamená CHR22. CH2CH2. CH=CH, CH-CH. OCHa, SCH2, SOCH2 alebo \ /Z 2 is CHR 22 . CH 2 CH 2 . CH = CH, CH - CH. OCH a , SCH 2 , SOCH 2 or \ /
SO2CH2;SO 2 CH 2 ;
Ri9. Rao> R21 a R22 každý nezávisle znamenajú vodík alebo metyl aRi9. R a> R 21 and R 22 each independently represent hydrogen or methyl and
X2 a X3 každý nezávisle znamenajú vodík, metyl, trifluúrmetyl, fenyl. benzyl, hydroxy, inetoxy, fenoxy, benzyloxy, bróm, chlór alebo fluór;X 2 and X 3 each independently represent hydrogen, methyl, trifluoromethyl, phenyl. benzyl, hydroxy, inethoxy, phenoxy, benzyloxy, bromine, chlorine or fluorine;
jej farmaceutický prijatelnej katlónovej soli; alebo jej farmaceutický prijatelnej adičnej soli s kyselinou v prípade ak A alebo B znamenajú N.a pharmaceutically acceptable cationic salt thereof; or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, when A or B is N.
Podlá ďalšej realizácie vynález poskytuje spôsob zníženia množstva exogénneho inzulínu podávaného pacientovi majúcemu noninzulíndependentný dlabetes mellltus. kde tento spôsob zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny so vzorcom VI pacientovi majúcemu inellltus s nonlnzullndependentný dlabetesAccording to another embodiment, the invention provides a method of reducing the amount of exogenous insulin administered to a patient having a noninsulin-dependent dlabetes mellltus. wherein the method comprises administering a therapeutically effective amount of a compound of Formula VI to a patient having an inellitus with a non-dependent dlabetes
alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, kdeor a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein
Ras znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, fenyl, mono- alebo dlsubstltuovaný fenyl, kde uvedené substltuenty nezávisle znamenajú alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxy s 1 až 3 atómami uhlíka, halogén alebo trifluórmetyl.Ras is alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 7 carbon atoms, phenyl, mono- or di-substituted phenyl, wherein said substituents independently represent alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkoxy of 1 to 3 carbon atoms, halogen or trifluoromethyl .
Podľa ďalšej realizácie vynález poskytuje spôsob zníženia množstva exogénneho inzulínu podávaného pacientovi majúcemu noninzulíridependentný dlabetes mellltus, kde tento spOsob zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny so vzorcom VII sAccording to another embodiment, the invention provides a method of reducing the amount of exogenous insulin administered to a patient having a noninsulin-dependent dlabetes mellltus, the method comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula VII with
Aj-O-CO-M- (CH2)—Xjf a3+ch-9-^hh s-i oA 1 -O-CO-M- (CH 2 ) - X f and 3 + ch-9- hh
VII alebo jej tautomérnej formy a/alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu, kdeVII or a tautomeric form thereof and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, wherein:
Aa znamená alkylskupinu, substituovanú alebo nesubstltuovanú arylskupinu, alebo aralkylskupinu, v ktorej alkylénová alebo arylová zložka mOže byt substituovaná alebo nesubstituovaná; And A represents an alkyl group, a substituted or nesubstltuovanú aryl, or aralkyl, wherein the alkylene or the aryl moiety may be substituted or unsubstituted;
A3 znamená benzénový kruh majúci celkovo až 3 prípadné substltuenty;A 3 represents a benzene ring having a total of up to 3 optional substituents;
Ra-* znamená atóm vodíka, alkylskupinu. acylskupinu. aralkylskuplnu, v ktorej alkylová alebo arylová zložka môže byt substituovaná alebo nesubstltuovaná, alebo substituovanú alebo nesubstituovanú arylskupinu; alebo Aa spoloCne s Ra-* znamená substituovanú alebo nesubstituovanú Ca-3 polymetylénovú skupinu, kde prípadné substltuenty polymetylénovej skupiny sa zvolia z alkylu alebo z arylu. alebo susediace substltuenty spoloCne s atómami uhlíka metylénovej skupiny ku ktorej sú pripojené vytvoria substituovanú alebo nesubstituovanú fenylénovú skupinu;R a - represents a hydrogen atom, an alkyl group. acyl. an aralkyl group in which the alkyl or aryl component may be substituted or unsubstituted or substituted or unsubstituted aryl; or A and together with R a - * represent a substituted or unsubstituted C and -3 polymethylene group, wherein optional polymethylene group substituents are selected from alkyl or aryl. or adjacent substituents together with the carbon atoms of the methylene group to which they are attached form a substituted or unsubstituted phenylene group;
Ras a R2á každý znamená vodík, alebo Ras a Ra<«. spoloCne tvoria väzbu s znamená O alebo S; a n znamená Cislo v rozmedzí od 2 do 6.R a and R a are each hydrogen, or R a is R a. together form a bond with is O or S; and n is a number ranging from 2 to 6.
Podlá ďalšej realizácie vynález poskytuje spôsob zníženia množstva exogénneho inzulínu podávaného pacientovi majúcemu nonlnzullndependentný dlabetes mellitus, kde tento spôsob zahrnuje podávanie terapeuticky úCinného množstva zlúCeniny so vzorcom VIII pacientovi majúcemu nonlnzullndependentný dlabetes mellitus * R27 R28In another embodiment, the invention provides a method of reducing the amount of exogenous insulin administered to a patient having nonlnzullndependentný dlabetes mellitus, the method comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula VIII to a patient having nonlnzullndependentný dlabetes mellitus * R 27 R 28
CO ^N-(CH2)CO 2 N- (CH 2 )
CO WHAT
-r-r
VIII alebo jej tautomérnej formy a/alebo jej farmaceutický prijatelnej soli, a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu, kde« s Räb každý nezávisle znamená alkylskupinu. substituovanú alebo nesubstituovanú arylskupinu, alebo aralkylskupinu, ktorá je substituovaná alebo nesubstltuovaná v arylovej alebo alkylovej Časti;VIII, or a tautomeric form thereof, and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, wherein R ab each independently represents an alkyl group. substituted or unsubstituted aryl, or aralkyl which is substituted or unsubstituted in the aryl or alkyl moiety;
R27 spoloCne s Raa znamenajú spájaciu skupinu, kde spájacia skupina Je tvorená pripadne substituovanou metylénovou skupinou a buď ďalej pripadne substituovanou metylénovou skupinou alebo atómom O alebo S, kde prípadné substltuenty uvedených metylénových skupín sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej alkylaryl alebo aralkyl. alebo substltuenty susedných metylénových skupín' spoloCne s atómami uhlíka ku ktorým sú pripojené vytvoria substituovanú alebo nesubstituovanú fenylénovú skupinu;R 27 together with R aa denote a linking group wherein the linking group consists of an optionally substituted methylene group and either a further optionally substituted methylene group or an O or S atom, wherein optional substituents of said methylene groups are selected from the group consisting of alkylaryl or aralkyl. or substituents of adjacent methylene groups together with the carbon atoms to which they are attached form a substituted or unsubstituted phenylene group;
R2<? a R3c> každý znamená vodík. alebo Ra9 a R3O spoloCne tvoria väzbu;R 2 <? and R 3c each represents hydrogen. and R a9 and R N3 together form a bond;
znamená benzénový kruh majúci až 3 prípadné substltuenty;represents a benzene ring having up to 3 optional substituents;
Xs znamená O alebo S; a n znamená číslo v rozmedzí od 2 do 6.X a is O or S; and n is a number ranging from 2 to 6.
Podlá ďalSeJ realizácie vynález poskytuje spôsob zníženia množstva exogénneho inzulínu podávaného pacientovi majúcemu noninzullndependentný diabetes mellitus. kde tento spôsob zahrnuje podávanie terapeuticky úClnného množstva zlúCeniny so vzorcom IX pacientovi majúcemu noninzullndependentný diabetes mellitus«According to another embodiment, the invention provides a method of reducing the amount of exogenous insulin administered to a patient having non-insulin dependent diabetes mellitus. wherein the method comprises administering a therapeutically effective amount of a compound of Formula IX to a patient having non-insulin dependent diabetes mellitus.
A5Xr<CH2>í ^310A5 X r < CH 2> ^ 310
IX alebo Jej tautomérnej formy a/alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu. kdexIX or a tautomeric form thereof and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof. where X
As znamená substituovanú alebo nesubstltuovanú heterocyklickú skupinu;A s represents a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
Αώ znamená benzénový kruh majúci celkovo až 5 substituentov;Α ώ represents a benzene ring having up to 5 substituents in total;
XA znamená O, S alebo NR3as, kde R32 znamená atóm vodíka, alkylskuplnu. acylskuplnu. aralkylskuplnu v ktorej arylová zložka môže byt substituovaná alebo nesubstltuovaná, alebo substituovanú alebo nesubstltuovanú arylskuplnu;X A is O, S, or NR 35a , wherein R 32 is hydrogen, alkyl. acylskuplnu. an aralkyl group in which the aryl component may be substituted or unsubstituted, or a substituted or unsubstituted aryl group;
Y2 znamená O alebo S;Y 2 is O or S;
R31 znamená alkyl, aralkyl alebo arylskuplnu; a n v rozmedzí od 2 do 6.R 31 represents alkyl, aralkyl or aryl; and n is from 2 to 6.
znamená Clslomeans Clslo
Podlá ďalšej realizácie vynález poskytuje spôsob zníženia množstva exogénneho Inzulínu podávaného pacientovi majúcemu noninzullndependentný dlabetes mellltus, kde tento spôsob zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúCenlny so vzorcom X pacientovi majúcemu noninzullndependentný dlabetes mellltus >According to another embodiment, the invention provides a method of reducing the amount of exogenous Insulin administered to a patient having a noninsulin-dependent dlabetes mellltus, the method comprising administering to a patient having a noninsulin-dependent dlabetes mellltus a therapeutically effective amount of a compound of Formula X.
Γ38Ο l7“xr <CB NH alebo jej tautomérnej formy a/alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu, kde*Γ38Ο l 7 "x r <CB NH, or a tautomeric form thereof and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, wherein *
I znamená substituovanú alebo nesubstltuovanú arylskuplnu;I represents a substituted or unsubstituted aryl group;
As znamená benzénový kruh majúci celkovo až 5 substituentov;As is a benzene ring having up to 5 substituents in total;
Xs znamená O, S alebo NR39. kde R39 znamená atóm vodíka, alkylskuplnu. acylskuplnu, aralkylskuplnu. v ktorej arylová zložka môže byť substituovaná alebo nesubstltuovaná. alebo substituovanú alebo nesubstltuovanú arylskuplnu;X 5 is O, S or NR 39 . wherein R 39 represents a hydrogen atom, an alkyl group. acyl, aralkyl. wherein the aryl component may be substituted or unsubstituted. or a substituted or unsubstituted aryl group;
Y3 znamená O alebo S;Y 3 is O or S;
R37 znamená vodík;R37 is hydrogen;
Rss znamená vodík alebo alkyl. aralkyl. alebo arylskuplnu alebo R37 spoloCne s R3q znamená väzbu; a n znamená Clslo v rozmedzí od 2 do 6.R 5 is hydrogen or alkyl. aralkyl. or aryl group or R 37 together with R 3 q represents a bond; and n is Clslo ranging from 2 to 6.
Popis obrázkov na pripojenom nákreseDescription of the figures in the attached drawing
Na obrázku 1 je znázornený graf znázorňujúci stredné hodnoty hladiny glukózy v krvi a strednú celkovú dennú dávku exogénneho inzulínu pacientov počas obdobia podávania zlúCeniny podlá vynálezu pacientom.Figure 1 is a graph showing mean blood glucose levels and mean total daily dose of exogenous insulin of patients during a period of administration of a compound of the invention to patients.
Podrobný popis vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
ZlúCeniny vhodné pre spôsob podlá vynálezu, ktoré sú derivátmi 5-C4-Cchromoanalkoxy)benzyl]tiazolidénu je možné znázorniť vzorcami Cla). CIb) a Cic) >Compounds suitable for the process of the invention which are derivatives of 5-C4-Cromoanalkoxy) benzyl] thiazolidene can be represented by formulas (C a). (Cb) and cic)
(la)(Ia)
<Ib) (Ic)(Ib) (Ic)
C kde Ri. Ra. Rs. R·*. Rs a RÄ. n, Y a Z sú definované vyššie) a zahrnujú ich farmaceutický prijateľné soli.C wherein R 1. R a . Rs. · R *. Rs and R Ä . n, Y and Z are as defined above) and include their pharmaceutically acceptable salts.
V zlúčeninách podľa vynálezu. kde Rx alebo Ra znamená alkylskuplnu, môže táto alkylskuplna byt alkylskuplna s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 5 atómami uhlika a výhodne je to primárna alebo sekundárna alkylskuplna, napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl. butyl, izobutyl, pentyl alebo izopentyl.In the compounds of the invention. where R x or R a represents an alkyl group, the alkyl group may be a straight or branched chain alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and is preferably a primary or secondary alkyl group, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl. butyl, isobutyl, pentyl or isopentyl.
Ak Rs alebo RÄ znamenajú alifatickú acylskupinu. výhodne má táto alifatická acylskupina do 1 do 6 atómov uhlika a môže zahrnovať jednu alebo viac dvojitých alebo trojitých väzieb uhlik-uhlík. Príklady týchto skupín zahrnujú formyl, acetyl. propionyl, butyryl, izobutyryl, pivaloyl, hexanoyl. akryloyl, metakryloyl a krotonyl.When R a and R a represents an aliphatic acyl group. preferably, the aliphatic acyl group has up to 1 to 6 carbon atoms and may include one or more double or triple carbon-carbon bonds. Examples of these groups include formyl, acetyl. propionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl, hexanoyl. acryloyl, methacryloyl and crotonyl.
Ak R3 alebo RÄ znamenajú alicyklickú acylskupinu, výhodná je cyklopentánkarbonylová, cyklohexánkarbonylová alebo cykloheptánkarbonylová skupina.When R 3 or R a represents an alicyclic acyl group, preferred is a cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl or cycloheptanecarbonyl group.
Ak R3 alebo RÄ znamenajú aromatickú acylskupinu. jej aromatická zložka môže mať prípadne jeden alebo viac substituentov (napríklad substituentov ako je nitro, amino. alkylamino, dialkylamlno, alkoxy, halo, alkyl alebo hydroxy); príklady týchto aromatických acylskupíri zahrnujú benzoyl. P-nitrobenzoyl, m-fluórbenzoyl, o-chlórberizoyl, p-aminobenzoyl. m-(dlmetylamlno)benzoyl. o-metoxybenzoyl, 3, 4-dichlórbenzoyl, 3, 5-di.terc.butyl-4-hydroxybenzoyl a 1-naftoyl skupiny.When R 3 or R a is aromatic acyl group. the aromatic component thereof may optionally have one or more substituents (for example, substituents such as nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, halo, alkyl or hydroxy); examples of these aromatic acyl groups include benzoyl. P-nitrobenzoyl, m-fluorobenzoyl, o-chlorobenzoyl, p-aminobenzoyl. m (dlmetylamlno) benzoyl. o-methoxybenzoyl, 3,4-dichlorobenzoyl, 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoyl and 1-naphthoyl groups.
Ak Rs alebo RÄ znamenajú heterocyklickú acylskupinu. tak jej heterocyklická zložka má výhodne jeden kyslíkový, sírový alebo dusíkový heteroatóm a má o 4 do 7 atómov v kruhu; príklady takýchto heterocyklických acylskupín zahrnujú 2-furoyl, 3-tenoyl. 3-pyridínkarbonyl (nikotinoyl) a 4-pyrldínkarbonyl skupiny.Where R or R a represents a heterocyclic acyl group. thus, the heterocyclic component thereof preferably has one oxygen, sulfur or nitrogen heteroatom and has 4 to 7 ring atoms; examples of such heterocyclic acyl groups include 2-furoyl, 3-tenoyl. 3-pyridinecarbonyl (nicotinoyl) and 4-pyridinecarbonyl groups.
Ak Rs alebo R4 znamenajú aralifatickú acylskupinu, alifatická zložka môže prípadne mať jednu alebo viac dvojitých alebo trojitých väzieb uhlík-uhlík a arylová zložka môže mat pripadne Jeden alebo viac substituentov (napríklad substltuentov ako Je nitro. amino. alkylamino. dialkylamino. alkoxy. halo. alkyl alebo hydroxy): príklady takýchto aralifatických acylskupln zahrnujú fenylacetyl. p-chlórfenylacetyl a fenylpropionyl a clnamoyl.Where R 5 or R 4 is an araliphatic acyl group, the aliphatic component may optionally have one or more carbon-carbon double or triple bonds and the aryl component may optionally have one or more substituents (for example, substituents such as nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, halo). (alkyl or hydroxy): examples of such araliphatic acyl groups include phenylacetyl. p-chlorophenylacetyl and phenylpropionyl and clnamoyl.
Ak R3 alebo RÄ znamená CCi-CAalkoxy)karbonylskupinu, alkylová zložka môže byt ktorákoľvek z alkylových skupín definovaných pre Ri a Ra. ale výhodne je to metylová alebo etylová skupina a alkoxykarbonylová skupina vo význame Rs alebo RÄ je potom výhodne metoxykarbonylová alebo etoxykarbonylová skupina.When R 3 or R a is C A CCI-alkoxy) carbonyl group, the alkyl moiety may be any of the alkyl groups defined for R and R a. but is preferably a methyl or ethyl group, and the alkoxycarbonyl group represented by R p and R f is then preferably methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl.
Ak Rs alebo RÄ znamená aralkoxykarbonylovú skupinu, jej aralkylová zložka môže byt ktorákoľvek z tých, ktoré sú zahrnuté medzi aralifatické acylskupiny znázorňujúce R3 a RÄ, ale výhodne je to benzyloxykarbonylová skupina.When R a and R a is an aralkoxycarbonyl group, the aralkyl moiety may be any one of those included within the araliphatic acyl showing R 3 and R @ R, but is preferably a benzyloxycarbonyl group.
Ak R-q. a Rs znamenajú alkylskupiny. môžu tieto alkylskuplny byt rovnaké alebo rôzne a môžu to byt alkylskupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom. Tieto alkylskuplny majú výhodne od 1 do 5 atómov uhlíka a ich príklady zahrnujú metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc.butyl, pentyl a lzopentyl.If Rq. and R a means alkyl. the alkyl groups may be the same or different and may be straight or branched chain alkyl groups. These alkyl groups preferably have from 1 to 5 carbon atoms and examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl and isopentyl.
Ak R^ a Rs znamenajú alkoxyskupiny, môžu tieto alkoxyskupiny byt rovnaké alebo rôzne a môžu mat priamy alebo rozvetvený reťazec a výhodne majú od 1 do 4 atómov uhlíka. Ich príklady zahrnujú skupinu metoxy, etoxy. propoxy. lzopropoxy a butoxy. Alternatívne môžu R« a Rs spoločne znamenať Ci-C^alkyléndioxyskuplnu, výhodnejšie metyléndioxy alebo etyléndioxyskuplnu.When R ^ and R s is alkoxy, the alkoxy groups may be the same or different and may be straight or branched and preferably have from 1 to 4 carbon atoms. Examples thereof include methoxy, ethoxy. propoxy. isopropoxy and butoxy. Alternatively, R 6 and R 8 may together represent C 1 -C 4 alkylenedioxy, preferably methylenedioxy or ethylenedioxy.
Výhodné triedy zlúčenín so vzorcom I sú tieto s (1) Zlúčeniny v ktorých R3 znamená vodíkový atóm, Ci-CAalifatickú acylskupinu. aromatickú acylskupinu alebo heterocyklickú acylskuplnu;Preferred classes of compounds of formula I are the following: (1) Compounds in which R 3 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 aliphatic acyl group. an aromatic acyl group or a heterocyclic acyl group;
ζ23 ZlúCenlny v ktorých Y znamená atóm kyslíka; Ri a R2 sú rovnaké alebo rôzne a každý znamená atóm vodíka alebo Cx-Cs alkylskupinu; Rs znamená atóm vodíka. Ci-(^alifatickú acylskuplnu, aromatickú acylskuplnu alebo pyrldlnkarboriylovú skupinu; a R4 a Rs sú rovnaké alebo rôzne a každý znamená atóm vodíka, Ci-Csalkylskuplnu, alebo Cx alebo C2alkoxyskuplriu;Zl23 Compounds in which Y represents an oxygen atom; R and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C x -C alkyl; R p is hydrogen. C - (^ acylskuplnu aliphatic, aromatic or acylskuplnu pyrldlnkarboriylovú group; and R 4 and R s are the same or different and each is H, C p alkylskuplnu or C x and C 2 alkoxyskuplriu;
C 3) ZlúCeniny vyššie definované v bode C2) v ktorých Rx, R2, R^ a Rs majú rovnaký alebo rôzny význam a každý znamená atóm vodíka alebo Cx-Csalkylskuplnu; n je 1 alebo 2; a U znamená skupinu -CHa- alebo >C0;C3) a compound as defined in item C-2) wherein R x, R 2, R and R are the same or different and each is H or C-C in alkylskuplnu; n is 1 or 2; and U is -CH and - or>CO;
C4) ZlúCeniny definované vyššie v bode C3) v ktorých R3 znamená atóm vodíka, Ci-Csalifatickú acylskuplnu, benzoylskupinu alebo nikotlnylovú skupinu;4) The compounds as defined in the above 3) wherein R 3 is H, C s aliphatic acylskuplnu, benzoyl or a radical nikotlnylovú;
C5) ZlúCeniny vyššie definované v bode (4) v ktorých: Rx a R2 majú rovnaký alebo rôzny význam a každý znamená Ci-Cs alkylskupinu; R2 a Rs majú rovnaký alebo rôzny význam a každý znamená atóm vodíka alebo metylskupinu; a Rs znamená atóm vodíka alebo Cx-C-»alifatickú acylskuplnu;5) The compounds as defined in item (4) wherein: R x and R 2 are the same or different and each is a C-C alkyl; R 2 and R s are the same or different and each is hydrogen or methyl; and R is H or C x -C »acylskuplnu aliphatic;
C6) ZlúCeniny v ktorých: U znamená skupinu -CH2- alebo >CO; Y a Z obidva znamenajú atóm kyslíka; n je 1 alebo 2; Rx a R2 majú rovnaký alebo rôzny význam a každý znamená Cx-Csalkylskuplnu; Ra s R= majú rovnaký alebo rôzny význam a každý znamená atóm vodíka alebo metylskupinu; a Rs znamená atóm vodíka alebo Ci-C^alifatickú acylskuplnu;6) the compounds wherein: U is -CH 2 - or>CO; Y and Z are both oxygen; n is 1 or 2; R x and R 2 are the same or different and each is a C x-Csalkylskuplnu; Ra and R = the same or different meanings and each represents a hydrogen atom or a methyl group; and R is H or Ci-C ^ aliphatic acylskuplnu;
C7) ZlúCeniny definované vyššie v bode C6) v ktorých n je 1;C7) Compounds as defined in (6) above wherein n is 1;
C8) ZlúCeniny definované vyššie v bode C6) alebo <7) v ktorých U znamená skupinu -CH2-.8) The compounds as defined in the above 6) and <7) wherein U is -CH 2 -.
Výhodné ZlúCeniny zo zlúCenln podlá vzorca I sú tie zlúCeniny. v ktorých«Preferred compounds of the compounds of formula I are those compounds. In which"
Ri znamená Ci-C4alkylskuplnu. výhodnejšie metylskuplnu alebo lzobutylskuplnu, najvýhodnejšie metylskuplnu;R 1 represents a C 1 -C 4 alkyl group. more preferably methyl or isobutyl, most preferably methyl;
R» znamená atóm vodík alebo Ci-C4alkylskupinu. výhodne atóm vodíka. alebo metylskuplnu alebo Izopropylskuplnu. výhodnejšie atóm vodíka alebo metylskuplnu. najvýhodnejšie metylskuplnu;R 6 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl. preferably a hydrogen atom. or methylcapher or isopropylcapher. more preferably a hydrogen atom or a methyl group. most preferably methylcap;
R3 znamená atóm vodíka, Ci-C4alifatickú acylskupinu. aromatickú acylskupinu alebo pyrldinkarbonylovú skupinu, výhodne atóm vodíka alebo acetylovú. butyrylovú. benzoylovú alebo nikotlnylovú skupinu, ešte výhodnejšie atóm vodíka alebo acetylovú. butyrylovú alebo benzoylovú skupinu, najvýhodnejšie atóm vodíka alebo acetylovú skupinu;R 3 is H, Ci-C4 aliphatic acyl group. an aromatic acyl group or a pyrdinecarbonyl group, preferably a hydrogen atom or an acetyl group. butyryl. benzoyl or nicotinyl, more preferably hydrogen or acetyl. a butyryl or benzoyl group, most preferably a hydrogen atom or an acetyl group;
R4 znamená atóm vodíka. Ci-C4alkylskupinu alebo Cx alebo C» alkoxyskupinu, výhodne skupinu zahrnujúcu metyl, ízopropyl, terc.butyl alebo metoxy, výhodnejšie metyl alebo terc.butyl, najvýhodnejšie metylskuplnu;R 4 is hydrogen. Ci-C 4 alkyl or C x and C "alkoxy group, preferably a group consisting of methyl, isopropyl, t-butyl or methoxy, more preferably methyl or tert-butyl, most preferably metylskuplnu;
R-s znamená atóm vodíka. Ci-C4alkylskupinu alebo Cx alebo C» alkoxyskupinu, výhodne atóm vodíka alebo metylskuplnu alebo metoxyskuplnu. výhodnejšie atóm vodíka alebo metylskuplnu a najvýhodnejšie metylskuplnu;R 5 represents a hydrogen atom. Ci-C 4 alkyl or C x and C "alkoxy group, preferably hydrogen or metylskuplnu or metoxyskuplnu. more preferably a hydrogen atom or a methyl group and most preferably a methyl group;
n je 1 alebo 2. výhodnejšie 1;n is 1 or 2. more preferably 1;
Y znamená atóm kyslíka;Y represents an oxygen atom;
Z znamená atóm kyslíka alebo imlnoskuplnu, najvýhodnejšie atóm kyslíka; aZ represents an oxygen atom or an immunocappline, most preferably an oxygen atom; and
U znamená skupinu -CH»- alebo >C0. výhodne skupinu -CH»-.U is -CH 2 - or> CO. preferably -CH 2 -.
Pokiaľ Ide o všeobecný vzorec II. substituenty môžu byt ktorékoľvek 1 až 3 vybrané zo skupiny zahrnujúcej nitro, amino, alkylainlno, dialkylamino, alkoxy, halo, alkyl alebo hydroxy, aromatická skupina môže byt benzoyl alebo naftoyl. Alkylskuplna Rii môže mat priamy alebo rozvetvený retazec s 1 až 10 atómami uhlíka, ako je metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, terc.butyl, n-pentyl, i-pentyl. n-hexyl, n-heptyl. n-oktyl, n-nonyl a n-decyl; cykloalkylová skupina Rn môže byt cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, ako je cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl; fenylalkylová skupina R1& môže byt fenylalkylová skupina so 7 až 11 atómami uhlíka, ako je benzyl a fenetyl. Ako príklady heterocyklickej skupiny R1X je možné uviest 5- alebo 6-Clenné skupiny, z ktorých každá obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru, ako je pyridyl, tienyl, furyl, tiazolyl atď. Ak Ri * znamená ‘13 ‘14As regards the general formula II. the substituents may be any of 1 to 3 selected from nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, halo, alkyl or hydroxy; the aromatic group may be benzoyl or naphthoyl. The alkyl group R 11 may have a straight or branched chain of 1 to 10 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, tert-butyl, n-pentyl, i-pentyl. n-hexyl, n-heptyl. n-octyl, n-nonyl and n-decyl; the cycloalkyl group R 11 may be a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl; the phenylalkyl group R < 1 > can be a phenylalkyl group having 7 to 11 carbon atoms such as benzyl and phenethyl. Examples of the heterocyclic group R 1X include 5- or 6-membered groups each containing 1 or 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, such as pyridyl, thienyl, furyl, thiazolyl, and the like. If Ri * means '13 '14
N— nižšie alkyl R1S a R14 môžu byt nižšími alkylmi s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metyl, etyl. n-propyl, i-propyl a n-butyl. Ak RiS a R χ.4 sú vzájomne spojené a tvoria v spojení so súvisiacim atómom N 5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu, to znamená vo formeN-lower alkyl, R 1 S, and R 14 may be lower alkyl of 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl. n-propyl, i-propyl and n-butyl. When R 1 S and R 4 are linked to each other to form a 5- or 6-membered heterocyclic group, i.e.
môže táto heterocyklická skupina ďalej zahrnovat heteroatóm vybraný zo skupiny zahrnujúcej dusík. kyslík a síru a ako príklady je možné uviest skupiny, ako je plperldlno, morfollno, pyrolldino a plperazino. Nižšia alkylénová skupina Rx2 môže obsahovať 1 až 3 atómy uhlíka a môže to teda byt napríklad metylénová. etylénová alebo trimetylénová skupina. Väzba Ri2 je ekvivalentná symbolu alebo podobne, ktorý sa používa v chemických štruktúrnych vzorcoch a ak RX2 znamená takúto väzbu.the heterocyclic group may further comprise a heteroatom selected from the group consisting of nitrogen. oxygen and sulfur, and examples include groups such as plperdino, morpholino, pyrrolinedino and plperazino. The lower alkylene group R x 2 may contain 1 to 3 carbon atoms and may, for example, be methylene. ethylene or trimethylene. The bond R 12 is equivalent to a symbol or the like used in the chemical structural formulas and when R X 2 represents such a bond.
tak zlúčenina s všeobecným vzorcom II je znázornená nasledujúcim všeobecným vzorcom II Ca)the compound of formula II is represented by the following formula II Ca)
Ak teda R31 znamená väzbu, tak atómy susediace s touto väzbou na obidvoch stranách sú vzájomne priamo spojené. Ako príklady nižších alkylov Li a Ľ2 je možné uviesť nižšie alkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, ako je metyl a etyl. Alternatívne skupina vytvorená vzájomným spojením Li a L3 je skupina so vzorcom -CCHa)n- (kde n je číslo od 2 do 6). Cykloalkylová, fenylalkylová. fenylová a heterocyklické skupiny uvedené vyššie, takisto ako uvedená heterocykllcká skupina l13 r14/Thus, when R 31 is a bond, the atoms adjacent to the bond on both sides are directly linked to each other. Examples of lower alkyls L 1 and L 2 include lower alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, such as methyl and ethyl. Alternatively, the group formed by linking Li and L 3 together is a group of formula -CCH a ) n - (where n is a number from 2 to 6). Cycloalkyl, phenylalkyl. the phenyl and heterocyclic groups mentioned above, as well as a group of said heterocykllcká l 13 y 14 /
N— môžu mať 1 až 3 substituenty vo voliteľných polohách na príslušných kruhoch. Ako príklady týchto substltuentov je možné uviesť nižšie alkyly Cnapríklad metyl, etyl, atď.), nižšie alkoxyskuplny (napríklad metoxy. etoxy. atď.). halogény (napríklad chlór, bróm, atď.) a hydroxyl. Do rozsahu všeobecného vzorca II tiež patrí alkyléndioxyskupiria so vzorcom -O-(CH3)m-O(m je číslo od 1 do 3), ako je inetyléndioxyskupina. ktorá je pripojená na dva susediace atómy uhlíka v kruhu za tvorby ďalšieho kruhu.N - may have 1 to 3 substituents at optional positions on the respective rings. Examples of such substituents include lower alkyls (e.g., methyl, ethyl, etc.), lower alkoxy groups (e.g., methoxy, ethoxy, etc.). halogens (e.g., chlorine, bromine, etc.) and hydroxyl. Also included in formula II is an alkylenedioxy group of the formula -O- (CH 3 ) m -O (m is from 1 to 3), such as ethylenedioxy. which is attached to two adjacent carbon atoms in the ring to form another ring.
Výhodné zlúčeniny so vzorcom III sú zlúčeniny, v ktorých Ris a Riň nezávisle znamenajú vodík, nižší alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, halogén, etinyl, nitrll. trifluúrmetyl, vlnyl alebo nitros n je 1 alebo 2 a Ich farmaceutický prijateľné soli.Preferred compounds of formula III are those wherein R 18 and R 16 independently represent hydrogen, lower alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, halogen, ethynyl, nitrile. trifluoromethyl, wooll or nitros is 1 or 2 and their pharmaceutically acceptable salts.
Výhodné zlúčeniny podlá vzorca IV sú zlúčeniny, v ktorých prerušovaná čiara neznamená žiadnu väzbu a najmä tie. kde D znamená CO alebo CHOH. Výhodnejšie sú zlúčeniny, kde V znamená -CH=CH-. -CH=N- alebo Sa n je 2, najmä tie zlúčeniny, kde X znamená 0 a Y znamená N. X znamená S a Y znamená N. X znamená S a Y znamená CH alebo X znamená -CH=N- a Y znamená CH. V najvýhodnejších zlúčeninách X znamená O alebo Sa Y znamená N a vznikajú tak skupiny oxazol-4-yl, oxazol-5-yl, tiazol-4-yl alebo tiazol-5-yls predovšetkým 2-CC2-tienyl), C2-furyl), fenyl. alebo substituovaný fenyl]-5-metyl-4-oxazolylskup±na.Preferred compounds of formula IV are those in which the dotted line does not indicate any bond and especially those. wherein D is CO or CHOH. More preferred are compounds wherein V is -CH = CH-. -CH = N- or Sa is 2, especially those compounds wherein X is O and Y is N. X is S and Y is N. X is S and Y is CH or X is -CH = N- and Y is CH. In the most preferred compounds, X is O or Sa is N to form oxazol-4-yl, oxazol-5-yl, thiazol-4-yl or thiazol-5-yls (especially 2-CC2-thienyl), C2-furyl) , phenyl. or substituted phenyl] -5-methyl-4-oxazolyl.
Výhodné zlúčeniny so vzorcom V sú:Preferred compounds of formula V are:
a) zlúčeniny, v ktorých prerušovaná čiara neznamená väzbu, každý A a B znamená CH, Xi znamená CO, n je 0. Rt9 znamená vodík, Za znamená CH2CH2 alebo CH=CH a X3 znamená vodík, najmä ak X2 znamená vodík. 2-metoxy, 4-benzyloxy alebo 4-fenylsa) those wherein the dotted line represents a bond, each A and B is CH, X is CO, n is 0, R t 9 is hydrogen, and Z is CH 2 CH 2 or CH = CH and X3 is hydrogen, particularly when X 2 is hydrogen. 2-methoxy, 4-benzyloxy or 4-phenyls
b) zlúčeniny. v ktorých každý A a B znamená CH. Xx znamená S alebo S02. n je 0, Ri9 znamená vodík. Z2 znamená CH2CH2 a X3 znamená vodík, najmä ak X2 znamená vodík alebo 4-chlór.(b) compounds. wherein each A and B is CH. X x is S or SO 2 . n is 0, R 19 is hydrogen. Z 2 is CH 2 CH 2 and X 3 is hydrogen, especially when X 2 is hydrogen or 4-chloro.
Výhodná skupina zlúčenín so vzorcom VI je skupina zlúčenín, v ktorej R23 znamená CCi-CA)alkyl, CC3-C7)cykloalkyl, fenyl. halofenyl alebo <Ci-CÄ)alkylfenyl. V rámci tejto skupiny sú veľmi výhodné zlúčeniny, v ktorých R23 znamená fenyl, metylfenyl. fluórfenyl. chlórfenyl alebo cyklohexyl.A preferred group of compounds of formula VI, a group of compounds wherein R 23 represents a CCI-C) alkyl, CC 3 -C 7) cycloalkyl, phenyl. halophenyl or <R C C) alkyl phenyl. Within this group, compounds in which R 23 is phenyl, methylphenyl are very preferred. phenyl. chlorophenyl or cyclohexyl.
Vzhľadom na vzorce VII až X. výraz aryl použitý v tomto texte zahrnuje fenyl a naftyl, substituovaný fenyl prípadne substituovaný až 5 skupinami, výhodne až 3. vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, alkyl, fenyl. alkoxy, haloalkyl. hydroxy. amino. nitro. karboxy. alkoxykarbonyl. alkoxykarbonylalkyl, alkylkarbonyloxy alebo alkylkarbonyl.With respect to formulas VII to X. the term aryl used herein includes phenyl and naphthyl, substituted phenyl optionally substituted with up to 5 groups, preferably up to 3, selected from the group consisting of halogen, alkyl, phenyl. alkoxy, haloalkyl. hydroxy. amino. nitro. carboxy. alkoxycarbonyl. alkoxycarbonylalkyl, alkylcarbonyloxy or alkylcarbonyl.
Výraz halogén sa týka fluóru, chlóru, brómu a jódu; výhodne chlóru.The term halogen refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine; preferably chlorine.
Výraz alkyl a alkoxy sa týka skupín majúcich priamy alebo rozvetvený reťazec atómov uhlíka obsahujúci až 12 atómov uhlíka.The term alkyl and alkoxy refers to groups having straight or branched chain carbon atoms containing up to 12 carbon atoms.
Vhodné alkylskupiny sú Cx-Cia-alkylskupiny, predovšetkým Ci-CAalkylskupiny, napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, izobutyl alebo terc.butyl.Suitable alkyl groups are C x-Cia-alkyl, especially C-C A alkyl, e.g., methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, isobutyl or tert-butyl.
Vhodné substltuenty pre ktorúkoľvek alkylskupinu zahrnujú substltuenty uvedené vyššie pre výraz aryl.Suitable substituents for any alkyl group include those listed above for the term aryl.
Vhodné substltuenty pre ktorúkoľvek heterocyklíckú skupinu zahrnujú až 4 substltuenty vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkyl, alkoxy, aryl a halogén alebo niektoré dva substltuenty na susediacich atómoch uhlíka spoločne s atómami uhlíka ku ktorým sú pripojené inóžu vytvoriť arylovú skupinu, výhodne benzénový kruh a atómy uhlíka tejto arylovej skupiny predstavované uvedenými dvoma substituentmi mOžu byť samy substituované alebo nesubstituované.Suitable substituents for any heterocyclic group include up to 4 substituents selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, aryl and halogen, or some two substituents on adjacent carbon atoms together with the carbon atoms to which they are attached to form an aryl group, preferably a benzene ring and carbon atoms of that aryl the groups represented by the two substituents may themselves be substituted or unsubstituted.
Najvýhodnejšou zlúčeninou podľa vynálezu je:The most preferred compound of the invention is:
5-ĽĽ4-ĽC3. 4-dihydro-G-hydroxy-2, 5, 7, 8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-2-yl)metoxy]fenyl]metyl3-2, 4-tiazolidlndlón.5-LL4-LC3. 4-Dihydro-N-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl) methoxy] phenyl] methyl-3,4-thiazolidinedione.
Ďalšie výhodné zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú ciglitazon, pioglitazon, darglitazon, englitazori a BRL 49653.Other preferred compounds of the invention include ciglitazone, pioglitazone, darglitazone, englitazori and BRL 49653.
Ciglitazon je tiež známy ako 5-Cp-ĽCl-metylcyklohexyl)metoxy]benzyl]-2, 4-tiazolidíndión.Ciglitazone is also known as 5-Cp-lCl-methylcyclohexyl) methoxy] benzyl] -2,4-thiazolidinedione.
Pioglitazon je tiež známy ako 5-Ľp-Ľ2-<5-etyl-2-pyridyl>etoxy]benzyl]-2. 4-tiazolidíndión.Pioglitazone is also known as 5-lp-12- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy] benzyl] -2. 4-thiazolidinedione.
Darglitazon je tiež známy ako 5-Ep-Ľ3-<5-etyl-2-fenyl-4-oxazolyl)propionyl]benzyl]-2, 4-tiazolidindión.Darglitazone is also known as 5-Ep-13- (5-ethyl-2-phenyl-4-oxazolyl) propionyl] benzyl] -2,4-thiazolidinedione.
Englitazon je tiež známy ako 5-CCC2R)-2-benzyl-6-chromanyl]metyll-2, 4-tiazolídindión.Englitazone is also known as 5-CCC2R) -2-benzyl-6-chromanyl] methyl-2,4-thiazolidinedione.
BRL 49653 je tiež známy ako 5-ĽC4-C2-metyl-2-(pyridinylamino)etoxy]fenyDmetyll-2, 4-tiazolídindión-(Z)-2-butándioát Clxl).BRL 49653 is also known as 5-lC4-C2-methyl-2- (pyridinylamino) ethoxy] phenylmethyl-2,4-thiazolidinedione (Z) -2-butanedioate (XII).
Výraz pacient zahrnuje ľudí a ďalšie žlvoClchy. Výraz exogénny inzulín znamená inzulín, ktorý je podávaný pacientovi z externého zdroja v porovnaní s endogénnym inzulínom, ktorý je vyluCovaný pankreasom pacienta.The term patient encompasses humans and other glandular glands. The term exogenous insulin means insulin that is administered to a patient from an external source as compared to endogenous insulin that is secreted by the patient's pancreas.
Veta zníženie množstva exogénneho inzulínu podávaného pacientovi majúcemu noninzullndependentný diabetes mellitus znamená, že u pacienta, ktorému je nutné riadiť hladiny krvného cukru použitím exogénneho inzulínu, je množstva inzulínu potrebné pre udržanie požadovaných hladín krvného cukru bez podávania zlúCeniny podľa vynálezu vyššie ako potrebné množstvo inzulínu pri podávaní zlúCeniny podľa vynálezu. Tiež sa rozumie, že výraz zníženie zahrnuje tiež úplné vysadenie podávania exogénneho inzulínu pacientovi.The sentence of reducing the amount of exogenous insulin administered to a patient having non-insulin dependent diabetes mellitus means that in a patient in need of blood sugar control using exogenous insulin, the amount of insulin required to maintain the desired blood sugar levels without administration of a compound of the invention is higher than the amount of insulin required. compounds of the invention. It is also understood that the term reduction also includes complete discontinuation of the administration of exogenous insulin to a patient.
Prekvapujúce a neočakávané je. že u pacientov vyžadujúcich exogénny inzulín z dôvodu ich hladín krvnej glukózy, ktoré nebolo možné regulovať diétou a cvičením a/alebo bežne používanými terapeutickými prostriedkami bolo možné inzulín úplne vysadiť a primeraná regulácia krvnej glukózy sa dosiahla podávaním zlúCeniny podľa predloženého spôsobu. Predložený spôsob teda poskytuje spôsob lieCenia najťažších prípadov noninzulindependentného diabetes mellitus. ktoré vyžadujú exogénny inzulín. Navyše. predložený vynález umožňuje úplné vyradenie podávania exogénneho inzulínu pacientom. ktorí ho až do tejto doby potrebovali.Surprising and unexpected is. that in patients requiring exogenous insulin because of their blood glucose levels, which could not be controlled by diet and exercise and / or commonly used therapeutic agents, insulin could be completely discontinued and adequate blood glucose control was achieved by administering the compound of the present method. Thus, the present method provides a method of treating the most severe cases of noninsulin-dependent diabetes mellitus. that require exogenous insulin. In addition. the present invention allows complete exclusion of the administration of exogenous insulin to patients. who needed it until now.
Všeobecne je žiadúce riadiť hladiny krvnej glukózy na laCno u pacientov majúcich NIDDň na rozmedzí od asi BO mg/dl do asi 140 mg/dl. Co je normálne rozmedzie podľa definície AmericanIn general, it is desirable to control blood glucose levels for laCno in patients having NIDDays in the range of about BO mg / dl to about 140 mg / dl. What is the normal range as defined by American
Diabetes Association. Rozmedzia od asi 150 mg/dl do asi 200 mg/dl sa pokladajú za hodnoty, ktoré je potrebné regulovať. Všeobecne je ako osoba majúca diabetes mellltus definovaná osoba s hodnotami glukózy na laCno 140 mg/dl alebo vyššími.Diabetes Association. Ranges of from about 150 mg / dl to about 200 mg / dl are considered to be controlled. Generally, a person having diabetes mellltus is defined as having a glucose value of 140 mg / dl or greater.
Pacienti pri predloženom spôsobe obvykle vykazujú hladinu C-peptldu C na lačno) 1,5 ng/ml alebo vyššiu.In the present method, patients generally exhibit a fasting C-peptide level of 1.5 ng / ml or higher.
ZlúCeniny so vzorcom I až X sú schopné tvoriť farmaceutický prijatelné soli a to obidvoch typov, adičné soli s kyselinou alebo bázické soli. Obidva tieto typy sú v rozsahu vynálezu.The compounds of formulas I to X are capable of forming pharmaceutically acceptable salts of both types, acid addition salts or basic salts. Both of these types are within the scope of the invention.
Farmaceutický prijatelné adičné soli zlúCenln I až X s kyselinami zahrnujú sali odvedené od netoxických anorganických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková. duslCná, fosforeCná. sírová, broinovodlková, jodovodlková. fluorovodíková. fosforeCná a podobne a takisto soli odvodené od netoxických organických kyselín. ako sú alifatické mono- a dikarboxylové kyseliny, fenyl-substituované alkánové kyseliny, hydroxyalkánové kyseliny, alkándloové kyseliny. aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfónové kyseliny. atrf. Tieto soli teda zahrnujú síran, pyrosíran, hydrogensíran, siriCitari, hydrogensiriCitan, dusičnan, fosforeCnan, moriohydrogenfosforeCnan. dihydrogenfosforeCnan, metafosforeCnan, pyrofosforeCnan. chlorid, bromld. jodid, acetát, trifluóracetát, propíonát, kaprylát, izobutyrát. šťavelan. malonát, jantaran, suberát. sebakát. fumarát. mandlan, benzoát, chlórbenzoát, metylbenzoát, dinitrobenzoát, ftalát, benzénsulf oriát, toluénsulfonát. fenylacetát. citrát, mllečnan, maleát, vinári, metánsulfonát a podobne. Predpokladá sa tiež forma aminokyselinových soli. ako je arginát a podobne a formy, ako je glukoriát, galakturonát. n-nietylglukamln (pozri' napríklad BergePharmaceutically acceptable acid addition salts of compounds I to X include salts derived from nontoxic inorganic acids such as hydrochloric acid. nitrous, phosphorous. sulfur, brook, iodine. hydrofluoric. phosphorous and the like, as well as salts derived from non-toxic organic acids. such as aliphatic mono- and dicarboxylic acids, phenyl-substituted alkanoic acids, hydroxyalkanoic acids, alkanedloic acids. aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids. atrf. Thus, these salts include sulfate, pyrosulfate, hydrogen sulfate, sulfite, hydrogen sulfate, nitrate, phosphate, morphine phosphate. dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate. chloride, bromld. iodide, acetate, trifluoroacetate, propionate, caprylate, isobutyrate. oxalate. malonate, succinate, suberate. sebacate. fumarate. mandelate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitrobenzoate, phthalate, benzenesulfonate, toluenesulfonate. phenylacetate. citrate, lactate, maleate, viticulture, methanesulfonate and the like. The amino acid salt form is also contemplated. such as arginate and the like; and forms such as glucorate, galacturonate. n-methylglucamine (see, e.g., Berge
S. 1*1., a sp.. Pharmaceutical Salts Journal of Pharmaceutical Science. 1977; 66«1—19).S. 1 * 1, et al., Pharmaceutical Salts Journal of Pharmaceutical Science. , 1977; 66 «1-19).
Tieto adiCné solí s kyselinami uvedených bázických zlúčenín sa pripravia uvedením zlúčeniny vo forme voľnej bázy do styku s dostatoCným množstvom požadovanej kyseliny za získania soli obvyklým spôsobom. Zlúčenina vo forme voľnej bázy môže byt regenerovaná uvedením tejto soľnej formy do styku s bázou a Izoláciou voľnej bázy obvyklým spôsobom alebo ako je uvedené vyššie. Zlúčeniny vo forme voľných báz sa trocha líšia od ich príslušných soli v určitých fyzikálnych vlastnostiach, ako je rozpustnost v polárnych rozpúšťadlách, ale inak pre ciele tohoto vynálezu sú tieto soli ekvivalentné ich príslušným voľným bázam.1 These acid addition salts of the aforementioned basic compounds are prepared by contacting the free base compound with a sufficient amount of the desired acid to obtain a salt in a conventional manner. The free base compound can be regenerated by contacting the salt form with the base and isolating the free base in the usual manner or as described above. The free base compounds differ somewhat from their respective salts in certain physical properties, such as solubility in polar solvents, but otherwise for the purposes of the present invention these salts are equivalent to their respective free bases. 1
Farmaceutický prijateľné bázické adičné soli sa pripravia s kovmi alebo amlnml, ako sú alkalické kovy a kovy alkalických zemín alebo organické amlny. Príklady kovov vo forme katiónov zahrnujú sodík. draslík. horčík. vápnik a podobne. Príkladom vhodných amlnov sú N. N'-dibenzyletyléndiamin. chlórprokain. cholln. dletanolamln, dlcyklohexylamln, etyléndiamín, N-metylglukamln a prokaln (pozri napríklad Berge S. 1*1.. a sp.. Pharmaceutical Salts Journal of Pharmaceutical Science. 1977; 66 s 1-19).Pharmaceutically acceptable base addition salts are prepared with metals or amines such as alkali and alkaline earth metals or organic amines. Examples of cationic metals include sodium. potassium. magnesium. calcium and the like. Examples of suitable amines are N, N'-dibenzylethylenediamine. chloroprocaine. choline. dletanolamine, dicyclohexylamine, ethylenediamine, N-methylglucamine and procaline (see, e.g., Berge S. 1 * 1 et al., Pharmaceutical Salts Journal of Pharmaceutical Science. 1977; 66 pp. 1-19).
Bázické adičné soli uvedených kyslých zlúčenín sa pripravia uvedením do styku zlúčeniny vo forme voľnej kyseliny s dostatočným množstvom požadovanej bázy za získania soli obvyklým spôsobom. Zlúčenina vo forme voľnej kyseliny môže byt regenerovaná uvedením tejto soľnej formy do styku s kyselinou a izoláciou voľnej kyseliny obvyklým spôsobom alebo ako je uvedené vyššie. Zlúčeniny vo forme voľných kyselín sa trocha líšia od ich príslušných soli v niektorých fyzikálnych vlastnostiach, ako je rozpustnost v polárnych rozpúšťadlách, ale inak pre ciele tohoto vynálezu sú tieto soli ekvivalentné ich príslušným voľným kyselinám.The base addition salts of said acidic compounds are prepared by contacting the free acid compound with a sufficient amount of the desired base to afford the salt in a conventional manner. The free acid compound can be regenerated by contacting the salt form with an acid and isolating the free acid in a conventional manner or as described above. The free acid compounds differ somewhat from their respective salts in some physical properties, such as solubility in polar solvents, but otherwise for the purposes of this invention, these salts are equivalent to their respective free acids.
Určité zlúčeniny podľa vynálezu môžu existovať v nesolvátovaných formách a takisto v solvátovaných formách zahrnujúcich hydrátované formy. Všeobecne, tieto solvátované formy. vrátane foriem hydrátovaných, sú ekvivalentné riesolvátovaným formám a predpokladá sa ich zahrnutie do rozsahu tohoto vynálezu.Certain compounds of the invention may exist in unsolvated forms as well as solvated forms including hydrated forms. In general, these solvated forms. including hydrated forms, are equivalent to the solvated forms and are intended to be included within the scope of this invention.
Určité zlúčeniny podlá vynálezu majú jedno alebo viac chirálnych centier a každé toto centrum môže existovať v odlišných konfiguráciách. Tieto zlúčeniny preto teda tvoria stereoizoméry. Aj keď tieto zlúčeniny sú tu v tomto popise znázornené obmedzeným počtom molekulárnych vzorcov, tento vynález zahrnuje použitie ako jednotlivých izolovaných izomérov, tak aj ich zmesí vrátane Ich racemátov. Tam, kde sa použijú stereošpecifické spôsoby syntézy alebo ako východiskové zlúčeniny sa použijú pri príprave týchto zlúčenín opticky aktívne zlúčeniny. pripravia sa jednotlivé izoméry priamo; na druhej strane, ak sa pripraví zmes izomér. je možné jednotlivé Izoméry získať obvyklými spôsobmi štiepenia, alebo je možné tieto zmesi použiť ako také. bez štiepenia.Certain compounds of the invention have one or more chiral centers, and each center may exist in different configurations. Therefore, these compounds form stereoisomers. Although these compounds are illustrated herein by a limited number of molecular formulas, the present invention encompasses the use of both individual isolated isomers as well as mixtures thereof including racemates thereof. Where stereospecific synthesis methods are used, or optically active compounds are used as starting compounds in the preparation of these compounds. individual isomers are prepared directly; on the other hand, if an isomer mixture is prepared. the individual isomers may be obtained by conventional resolution techniques or may be used as such. without cleavage.
Ďalej, tlazolidénová zložka zlúčenín 1 až X môže existovať vo forme tautomérnych izomérov. Všetky tieto tautomérne formy znázornené vzorcami 1 až X sa pokladajú za súčasť tohoto vynálezu.Furthermore, the azolidene component of compounds 1 to X may exist in the form of tautomeric isomers. All of these tautomeric forms represented by Formulas 1 to X are considered to be part of this invention.
Farmaceutický prijateľné nosiče pre prípravu farmaceutických kompozícií zlúčenín podlá vynálezu môžu byť pevné alebo tekuté. Pevné formy týchto prípravkov zahrnujú prášky, tablety, pilulky, kapsulky, oblátky. čapíky a dispergovatelné granulky. Pevným nosičom môže byť jedna alebo viac substancií, ktoré môžu pôsobiť tiež ako riedidlá. pachové a chuťové korlgencie, spojivá, konzervačné látky, látky uľahčujúce rozpadavosť alebo prostriedok na zapuzdrenie.Pharmaceutically acceptable carriers for the preparation of pharmaceutical compositions of the compounds of the invention may be solid or liquid. Solid forms of such formulations include powders, tablets, pills, capsules, cachets. suppositories and dispersible granules. The solid carrier may be one or more substances which may also act as diluents. odor and flavorings, binders, preservatives, disintegrants or encapsulating agents.
V práškoch je nosičom jemne delená pevná látka, zmiešaná s jemne delenou účinnou látkou.In powders, the carrier is a finely divided solid, admixed with the finely divided active ingredient.
V tabletách sa účinná zložka zmieša vo vhodných pomeroch s nosičom, ktorý má potrebné spojivové vlastnosti a zlisuje sa na požadovaný tvar a veľkosť.In tablets, the active ingredient is admixed in suitable proportions with a carrier having the necessary binding properties and compressed to the desired shape and size.
Tieto prášky a tablety výhodne obsahujú od piatich až desiatich do asi sedemnástich percent účinnej zlúčeniny. Vhodnými nosičmi sú uhličitan horečnatý, stearan horečnatý, mastenec, cukor, laktóza, pektín, dextrín, škrob, želatína, tragant, metylcelulóza. sodná soľ karboxymetylcelulózy, nízkotopiacl sa vosk. kakaové maslo a podobne. Výraz prípravok je myslený tak, aby zahrnoval spracovanú účinnú zložku s prostriedkom na zapuzdrenie, ako je nosič do formy kapsulky, v ktorej účinná zložka spolu s ďalšími nosičmi alebo bez nich je obklopená nosičom a je tak s ním spojená. Podobné je to, pokiaľ ide o oblátky a pastilky. Tablety, prášky, kapsulky a pastilky je možné používať ako pevné dávkové formy vhodné per orálne použitie.These powders and tablets preferably contain from five to ten to about seventeen percent of the active compound. Suitable carriers are magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose. sodium carboxymethylcellulose, low melting wax. cocoa butter and the like. The term formulation is intended to include a processed active ingredient with an encapsulating agent, such as a carrier in the form of a capsule, in which the active ingredient, with or without other carriers, is surrounded by the carrier and is thus associated therewith. The same is true for wafers and lozenges. Tablets, powders, capsules and lozenges can be used as solid dosage forms suitable for oral use.
Pre prípravu čapíkov sa najprv roztaví vosk s nízkou teplotou topenia, ako zmes glycerldov mastných kyselín alebo kakaové maslo a miešaním sa do neho homogénne dísperguje účinná zložka. Roztavená homogénna zmes sa potom vleje do vhodne tvarovaných formičiek a nechá sa ochladiť, čím stuhne.To prepare suppositories, a low melting wax, such as a mixture of fatty acid glycerides or cocoa butter, is first melted and the active ingredient is dispersed homogeneously therein by mixing. The molten homogeneous mixture is then poured into suitably shaped molds and allowed to cool to solidify.
Prípravky v tekutej forme zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie, napríklad vodné roztoky alebo roztoky obsahujú vodu a propylénglykol. Pre parenterálnu injekciu sa tekuté prípravky môžu spracovať vo forme roztoku vodného polyetylénglykolu.Liquid form preparations include solutions, suspensions and emulsions, for example, aqueous solutions or solutions containing water and propylene glycol. For parenteral injection, the liquid preparations may be formulated in aqueous polyethylene glycol solution.
Vodné roztoky vhodné pre orálne použitie je možné pripraviť rozpustením účinnej zložky vo vode a prídavkom vhodných farbív, chuťových a pachových korigencií, stabilizačných prostriedkov a zahusťovacích prostriedkov tak, ako je to žiadúce.Aqueous solutions suitable for oral use can be prepared by dissolving the active ingredient in water and adding suitable colorants, flavorings, flavors, stabilizers and thickeners as desired.
Vodné suspenzie vhodné pre orálne použitie je možné pripraviť dispergáciou jemne delenej účinnej zložky vo vode s viskóznou látkou, ako sú prírodné alebo syntetické gumy. živice, metylcelulóza. sodná soľ karboxymetylcelulózy a ďalšie dobre známe suspenzačné prostriedky.Aqueous suspensions suitable for oral use can be prepared by dispersing the finely divided active ingredient in water with a viscous material, such as natural or synthetic gums. resins, methylcellulose. sodium carboxymethylcellulose and other well known suspending agents.
ľledzi prípravky pre orálne použitie sú tiež zahrnuté pevné prípravky, určené krátko pred použitím na prevedenie z pevných foriem do formy tekutých prípravkov. Tieto prípravky zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie. Tieto prípravky môžu obsahovať okrem účinnej zložky farbivá, chuťové a pachové korigencie, stabilizátory, pufry, umelé a prírodné sladidlá, dispergačné prostriedky, zahusťovacle prostriedky, rozpúšťacle prostriedky a podobne.Also included in the oral formulation are solid formulations intended shortly before use to convert from solid forms to liquid formulations. These preparations include solutions, suspensions and emulsions. These preparations may contain, in addition to the active ingredient, coloring agents, flavorings, odorants, stabilizers, buffers, artificial and natural sweeteners, dispersants, thickeners, solvents and the like.
Farmaceutický prípravok býva výhodne v jednotkovej dávkovej forme. V tejto forme je prípravok rozdelený do jednotkových dávok obsahujúcich príslušné množstvo účinnej zložky. Táto jednotková dávková forma môže byť v balenej forme, obsahujúcej jednotlivé množstvá prípravku, ako sú tablety, kapsulky v obalovom prostriedku a prášky vo fľaštičkách alebo ampulkách. Touto jednotkovou dávkovou formou môže byť kapsulka, tableta, oblátka alebo pastilka sama. alebo ňou môže byť príslušný počet ktorejkoľvek z uvedených v balenej forme.The pharmaceutical preparation is preferably in unit dosage form. In this form, the preparation is subdivided into unit doses containing appropriate quantities of the active ingredient. The unit dosage form may be in packaged form containing unitary amounts of the preparation, such as tablets, capsules in a container, and powders in vials or ampoules. The unit dosage form can be a capsule, tablet, cachet, or lozenge itself. or it may be an appropriate number of any of the in packaged form.
Množstvo účinnej zložky v jednotke dávky prípravku sa môže meniť alebo upravovať do 0.1 mg do 600 mg, výhodne od 0, 5 mg do 400 mg podľa konkrétnej aplikácie a potencie účinnej zložky. Kompozícia môže tiež, ak je to žiadúce, obsahovať ďalšie kompatibilné terapeutické prostriedky.The amount of active ingredient in the dosage unit formulation may be varied or adjusted to 0.1 mg to 600 mg, preferably from 0.5 mg to 400 mg, depending on the particular application and potency of the active ingredient. The composition may also, if desired, contain other compatible therapeutic agents.
závislosti od potrieb liečený a použitej konkrétny stav je v obore. Všeobecne sa liečenie začína s menšími dávkami, než sú optimálne dávky danej zlúčeniny. Potom sa dávkovanie po malých prídavkoch zvyšuje až sa pri týchto okolnostiach docieli optimálny účinok. Pre výhodnosť a ak je to žiadúce sa celková denná dávka môže rozdeliť a podávať po častiach počas dňa.Depending on the needs being treated and the particular condition used is in the art. Generally, treatment is initiated at less than optimal doses of the compound. Thereafter, the dosage is increased by small increments until an optimum effect is achieved under these circumstances. For convenience, and if desired, the total daily dosage may be divided and administered in portions throughout the day.
Zlúčeniny podľa sú uvedené v U.S. 5,132,317, vydanom 12. júla 1992; 5, 061. 717, vydanom 29 vynálezu a spôsoby ich prípravy sú známe a patente 5.223.522, vydanom 29. júna 1993;The compounds of the invention are disclosed in U.S. Pat. No. 5,132,317, issued Jul. 12, 1992; 5, 061, 717, issued 29 of the invention, and methods for their preparation are known, and U.S. Patent 5,223,522, issued June 29, 1993;
1992; 5.120,754, vydanom 9. júna októbra 1991; 4, 897, 405. vydanom1992 No. 5,120,754, issued June 9, 1991; 4, 897, 405, issued
30. januára 1990; 4.673,255, vydanom 10. októbra 1989;January 30, 1990; 4,673,255, issued October 10, 1989;
4, 687. 777, vydanom 18. augusta 1987; 4. 572, 912, vydanom 25.4, 687. 777, issued Aug. 18, 1987; 4,572, 912, issued May 25, 1992;
februára 1988; a 4,287,200. vydanom 1. septembra 1981. Tieto vydané patenty sú do tohoto textu včlenené odkazom.February 1988; and 4,287,200. issued September 1, 1981. These patents are incorporated herein by reference.
Ďalej nižšie uvedené príklady sú určené na objasnenie jednotlivých realizácii vynálezu a žiadnym spôsobom neobmedzujú ani popis ani patentové nároky.The examples below are intended to illustrate particular embodiments of the invention and do not limit the description or claims in any way.
II
Príklady realizácie vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
PríkladExample
Klinická štúdia - štúdia 5-Ľ C4-ĽC3,4-dihydro-6-hydroxy-2, 5.7. 8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-2-yl)inetoxy3 fenyl]metyl] -2. 4-tiazolidlndiúnu s NlDDľl pacientmi vyžadujúcimi inzulínClinical study - study 5-C4 C4-CC3,4-dihydro-6-hydroxy-2, 5.7. 8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl) inethoxy-3-phenyl] methyl] -2. 4-thiazolidinediamine with N1DDI1 patients requiring insulin
Protokol štúdieStudy protocol
Všetci pacienti zúčastňujúci sa na štúdii a spĺňajúci výberové kritériá uvedené nižšie brali 400 mg 5-ĽĽ4-Ľ<3, 4-dihydro-6-hydroxy-2, 5, 7. 8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-2-yl)metoxy]fenyl.]metyl]-2.4-tlazolidindiúnu denne C vo forme dvoch 200 mg tabliet), pričom na začiatku zachovávali svoju obvyklú terapiu inzulínom. Každé dva týždne bolo uskutočnené stanovenie glukózy na lačno <FSG), hemoglobínu Alc CHbAXc>, C-peptldu a celkového inzulínu v sére. Pacienti používali domáce záznamníky s cieľom sledovania hladín krvnej glukózy medzi návštevníkmi kliniky a pre rozhodnutie úprav dávkovania inzulínu pri návšteve kliniky.All patients participating in the study and meeting the selection criteria below received 400 mg of 5-Ľ 4 -L <3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl (methoxy) phenyl.] methyl] -2,4-tolzolidinedione daily C (as two 200 mg tablets), while initially maintaining their usual insulin therapy. Fasting glucose (FSG), hemoglobin A 1c CHbA X c >, C-peptide and total insulin in serum were performed every two weeks. Patients used home answering machines to monitor blood glucose levels among clinic visitors and to decide on insulin dose adjustments when they visited the clinic.
Na základe informácii z domáceho záznamníka boli podľa údajov z predchádzajúcich dvoch týždňov dávky inzulínu upravované. Pri prvej návšteve, pri ktorej bola dosiahnutá riadená hladina * glukózy, bola dávka inzulínu znížená o jednu polovicu dávky pôvodnej. Pri ďalších návštevách kliniky, ak bolo stále zrejmé udržiavanie hladiny glukózy. bola podávaná dávka znížená o polovicu. Toto znižovanie sa uskutočňovalo až do stavu vysadenia exogénneho inzulínu.Based on information from your home answering machine, insulin doses were adjusted according to data from the previous two weeks. At the first visit when controlled glucose levels were reached, the insulin dose was reduced by one-half of the original dose. On further visits to the clinic, if maintenance of glucose levels was still evident. the dose administered was halved. This decrease was performed until the exogenous insulin was stopped.
Výber pacientovSelection of patients
Pacienti museli spĺňať tieto kritériá; 1) mať stanovenú diagnózu NIDDM podľa kritérií National Diabetes Data Group; 2) mať dokázané zlyhanie sulfonylmočovín pri riadení hladiny krvného cukru; 3) mať dokázané zlé riadenie na základe hodnôt glykozylovaného hemoglobínu nad normálne rozmedzie (to znamená hodnotu HbAic väčšiu ako je horný limit normálnych hodnôt); 4) mať hodnotu C-peptidu vyššiu ako 1,5 ng/ml; 5) mať vek nad 18 rokov; a G) podrobovať sa súčasnej terapii inzulínom počas 6 mesiacov alebo kratšej.Patients had to meet these criteria; 1) have a diagnosis of NIDDM according to National Diabetes Data Group criteria; 2) have a proven failure of sulfonylureas to control blood sugar levels; 3) have proven poor control based on glycosylated hemoglobin values above the normal range (i.e., an HbAic value greater than the upper limit of normal values); 4) have a C-peptide value greater than 1.5 ng / ml; 5) be over 18 years of age; and G) undergo concurrent insulin therapy for 6 months or less.
Štúdia zahrnovala 17 pacientov pri dvojtýždennom intervale v jednom centre. U všetkých pacientov bolo 2-týždenné základné obdobie, kedy sa ich dávky Inzulínu udržiavali na konštantných hodnotách a hladina glukózy sa sledovala doma 2-3 krát/deň. Táto frekvencia sledovania glukózy doma bola zachovaná počas celej štúdie a hodnoty boli zaznamenávané do domáceho záznamníka. Tieto hodnoty boli vyhodnocované počas štúdie v 2-týždenných Intervaloch. Hodnotitelia boli Inštruovaní, aby znížili dávku inzulínu u tých pacientov, u ktorých sa pri návštevách riadenie hladiny glukózy javilo ako zlepšení alebo stabilizované na základe sledovania hladín glukózy alebo kedykoľvek počas štúdie, ak redukcia bola potrebná z bezpečnostných dôvodov. Podobne hodnotiteľ mohol dávky inzulínu zvýšiť, ak sa javilo riadenie hladiny glukózy zhoršené. Uvedené údaje predstavujú výsledky po 8 týždňoch z celkových 12 týždňov plánovanej štúdie, posledné 4 týždne stále prebiehajú.The study included 17 patients at a two-week interval at one center. In all patients, there was a 2-week baseline period during which their insulin doses were kept constant and glucose levels were monitored at home 2-3 times / day. This frequency of home glucose monitoring was maintained throughout the study and values were recorded in the home recorder. These values were evaluated during the study at 2-week intervals. The evaluators were instructed to reduce the insulin dose in those patients who appeared to improve glucose control at visits on glucose control or stabilized by monitoring glucose levels or at any time during the study if a reduction was necessary for safety reasons. Similarly, the evaluator could increase the insulin dose if glucose control appeared to be impaired. The data presented represent results after 8 weeks of the total of 12 weeks of the planned study, the last 4 weeks still ongoing.
Charakteristika pacientov pacientov priemerný vek (rozmedzie) priemerná hmotnosť priemerný HbAie priemerný C-peptid priemerná krvná glukóza priemerná doba trvania diabetes (10 mužov. 7 žien) 57 rokov (35-72)Patient characteristics average age (range) average weight average HbAi e average C-peptide average blood glucose average duration of diabetes (10 males. 7 females) 57 years (35-72)
104 kg (76-126)104 kg (76-126)
11,8 % (8.6-15.4)11.8% (8.6-15.4)
2. 8 mg/ml (1. 5-4, 2) 205 mg/dl (101-363) 11 rokov (2-31) priemerná doba podávania inzulínu priemerná dávka inzulínu2. 8 mg / ml (1.5-4.2) 205 mg / dl (101-363) 11 years (2-31) average insulin duration average insulin dose
VýsledkyThe results
Ako je uvedené vyššie, tento výsledky 12-týždennej štúdie. Na roky (6 mesiacov až 15 rokov) jednotiek/deň C20-21) súhrn predstavuje predbežné základe priaznivého zníženia hladín krvnej glukózy u všetkých pacientov došlo k zníženiu Ich dávok inzulínu alebo jeho vysadeniu. Stredné zníženie dávky inzulínu je 60 X s rozmedzím 30 X až 100 X. Hladiny glukózy sa znížili u celej skupiny o 10 X (20 mg/dl) s rozmedzím 0 až 133 mg/dl). (Pozri obrázok 1).As mentioned above, this results from a 12-week study. For years (6 months to 15 years) units / day (C20-21), the summary is a preliminary basis of a favorable reduction in blood glucose levels in all patients with a reduction in their insulin dose or withdrawal. The mean dose reduction of insulin is 60 X with a range of 30 X to 100 X. Glucose levels were decreased by 10 X (20 mg / dl) over the range of 0 to 133 mg / dl for the whole group. (See Figure 1).
U celkovo 7 pacientov bol v súčasnosti (8 týždňov) inzulín vysadený. U týchto pacientov ako u skupiny nedošlo k celkovému zníženiu strednej hladiny glukózy v krvi. ale ich stredná hladina sa udržiavala na 160 mg/dl so znížením inzulínu z 42 jednotiek/deň na 0. Traja z týchto pacientov mali zníženú hladinu krvnej glukózy na lačno na hodnotu pod 140 mg/dl. Štyria z týchto 7 pacientov boli bez inzulínu mesiac s udržaním riadenej hladiny ich glukózy. Všetkých sedem pacientov je súčasne udržiavaných na 5-Ľ Ľ 4-Ľ(3, 4-dihydro-6-hydroxy-2. 5. 7, 8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-2-yl)metoxy] f enyl) metyl) -2, 4-tiazolidlndióne.In a total of 7 patients, insulin was currently discontinued (8 weeks). There was no overall decrease in mean blood glucose levels in these patients as in the group. but their mean level was maintained at 160 mg / dl with a decrease in insulin from 42 units / day to 0. Three of these patients had a fasting blood glucose lower than 140 mg / dl. Four of these 7 patients were without insulin for one month, maintaining their glucose control. All seven patients are simultaneously maintained on 5-β-4-β (3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,5,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl) methoxy] phenyl) methyl) -2,4-thiazolidinedione.
U 10 pacientov, ktorým je stále ešte podávaný inzulín, došlo k 45X (39 jednotiek) strednému zníženiu ich dennej dávky inzulínu a zdá sa, že zníženie ich nárokov na inzulín bude pokračovať. Ten istý čas sa zlepšilo ich riadenie glykémie s priemerným znížením 15 X (36 mg/dl) krvnej glukózy.In 10 patients who were still on insulin, there was a 45X (39 units) moderate decrease in their daily insulin dose, and their insulin requirements seem to continue to decrease. At the same time, their blood glucose control improved with an average reduction in blood glucose of 15% (36 mg / dl).
U tejto skupiny subjektov došlo k výraznému zníženiu ich nárokov na celkový exogénny inzulín so zlepšením riadenia ich glykémie. Pred touto štúdiou boli pacienti liečení v terciárnej starostlivosti v oblasti poučenia pacientov a aktívneho zvládnutia riadenia glukózy. Avšak aj pri tomto spôsobe liečenia sa na základe strednej hodnoty Hbic 11,8 ukázalo, že riadenie glukózy je nízke. Táto hodnota podčiarkuje skutočnosť, že pacienti liečení Inzulínom nemajú ani napriek tomuto liečeniu správne riadenie hladiny glukózy.This group of subjects significantly reduced their total exogenous insulin requirements with improved glycemic control. Prior to this study, patients were treated in tertiary care to educate patients and actively manage glucose management. However, even with this method of treatment, glucose control was shown to be low based on a mean Hbi c of 11.8. This value underlines the fact that patients treated with Insulin do not have proper glucose control despite this treatment.
U všetkých pacientov došlo k zníženiu ich dávok inzulínu a u 7 pacientov bolo možné inzulín úplne vysadiť. U tejto poslednej skupiny s 3/7 pacientov bola hladina glukózy na lačno v normálnej hodnote pre diabetické kontroly. Pretože pri injekčnom podávaní velkých dávok exogénneho Inzulínu existuje potenciálne riziko zvýšenia aterosklerózy. je možnosť zníženia používania inzulínu a zlepšenia riadenia glykémle dôležitá.All patients had reduced their insulin doses and 7 patients were able to stop their insulin completely. In this last group of 3/7 patients, fasting glucose was normal for diabetic controls. Because there is a potential risk of increased atherosclerosis when injecting large doses of exogenous Insulin. the possibility of reducing insulin use and improving glycemic control is important.
Claims (13)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US209895P | 1995-08-10 | 1995-08-10 | |
PCT/US1996/012430 WO1997005875A2 (en) | 1995-08-10 | 1996-07-29 | A method of reducing the amount of exogenous insulin administered to a patient having noninsulin-dependent diabetes mellitus |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK16498A3 true SK16498A3 (en) | 1999-03-12 |
Family
ID=21699238
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK164-98A SK16498A3 (en) | 1995-08-10 | 1996-07-29 | A method of reducing the amount of exogenous insulin administered to a patient having noninsulin-dependent diabetes mellitus |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0851757A2 (en) |
JP (1) | JPH11510508A (en) |
KR (1) | KR19990036290A (en) |
CN (1) | CN1192683A (en) |
AU (1) | AU724989B2 (en) |
BG (1) | BG102235A (en) |
CA (1) | CA2221241A1 (en) |
CZ (1) | CZ32998A3 (en) |
EA (1) | EA199800177A1 (en) |
HU (1) | HUP9802543A2 (en) |
IL (1) | IL122191A0 (en) |
NO (1) | NO980556D0 (en) |
NZ (1) | NZ313874A (en) |
SK (1) | SK16498A3 (en) |
WO (1) | WO1997005875A2 (en) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9711683D0 (en) * | 1997-06-05 | 1997-08-06 | Smithkline Beecham Plc | Composition |
GB9712866D0 (en) * | 1997-06-18 | 1997-08-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
GB2335597A (en) * | 1998-03-27 | 1999-09-29 | Glaxo Group Ltd | Stereoisomers of Troglitazone in the Treatment of Diabetes |
FR2838968A1 (en) * | 2002-04-30 | 2003-10-31 | Lipha | ASSOCIATION OF INSULIN AND A THIAZOLIDINEDIONE DERIVATIVE AND USE THEREOF FOR TREATING DIABETES |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6051189A (en) * | 1983-08-30 | 1985-03-22 | Sankyo Co Ltd | Thiazolidine derivative and its preparation |
US4873255A (en) * | 1987-02-04 | 1989-10-10 | Sankyo Company Limited | Thiazolidinone derivatives, their preparation and their use |
US5478852C1 (en) * | 1993-09-15 | 2001-03-13 | Sankyo Co | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus |
TWI238064B (en) | 1995-06-20 | 2005-08-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
-
1996
- 1996-07-29 CN CN96196191A patent/CN1192683A/en active Pending
- 1996-07-29 KR KR1019980700958A patent/KR19990036290A/en not_active Application Discontinuation
- 1996-07-29 HU HU9802543A patent/HUP9802543A2/en unknown
- 1996-07-29 CZ CZ98329A patent/CZ32998A3/en unknown
- 1996-07-29 EA EA199800177A patent/EA199800177A1/en unknown
- 1996-07-29 SK SK164-98A patent/SK16498A3/en unknown
- 1996-07-29 NZ NZ313874A patent/NZ313874A/en unknown
- 1996-07-29 IL IL12219196A patent/IL122191A0/en unknown
- 1996-07-29 WO PCT/US1996/012430 patent/WO1997005875A2/en not_active Application Discontinuation
- 1996-07-29 JP JP9508479A patent/JPH11510508A/en not_active Ceased
- 1996-07-29 AU AU66411/96A patent/AU724989B2/en not_active Withdrawn - After Issue
- 1996-07-29 EP EP96926171A patent/EP0851757A2/en not_active Withdrawn
- 1996-07-29 CA CA002221241A patent/CA2221241A1/en not_active Abandoned
-
1998
- 1998-02-05 BG BG102235A patent/BG102235A/en unknown
- 1998-02-09 NO NO980556A patent/NO980556D0/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR19990036290A (en) | 1999-05-25 |
JPH11510508A (en) | 1999-09-14 |
EA199800177A1 (en) | 1998-10-29 |
IL122191A0 (en) | 1998-04-05 |
WO1997005875A3 (en) | 1997-03-27 |
CZ32998A3 (en) | 1998-10-14 |
NO980556L (en) | 1998-02-09 |
HUP9802543A2 (en) | 1999-07-28 |
CN1192683A (en) | 1998-09-09 |
BG102235A (en) | 1998-09-30 |
WO1997005875A2 (en) | 1997-02-20 |
AU6641196A (en) | 1997-03-05 |
EP0851757A2 (en) | 1998-07-08 |
NZ313874A (en) | 2000-09-29 |
NO980556D0 (en) | 1998-02-09 |
CA2221241A1 (en) | 1997-02-20 |
AU724989B2 (en) | 2000-10-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5602133A (en) | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus | |
US6130216A (en) | Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of insulin resistance | |
AU754740B2 (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of diabetes | |
EP1174135B9 (en) | Pharmaceutical composition comprising pioglitazone and glimepiride for use in treatment of diabetes | |
US5708012A (en) | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus | |
AU731690B2 (en) | Use of 5-(4-(2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)-ethoxy)benzyl) 2,4-thiazolidinedione in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes | |
SK16498A3 (en) | A method of reducing the amount of exogenous insulin administered to a patient having noninsulin-dependent diabetes mellitus | |
US6046202A (en) | Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of insulin resistance | |
AU754479B2 (en) | Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes | |
AU741226B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
MXPA97009958A (en) | A method to reduce the amount of exogenous insulin administered to a patient with diabetes melitus dependent of insul | |
MXPA99008411A (en) | Use of 5-(4-(2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)-ethoxy)benzyl)2,4-thiazolidinedione in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes | |
MXPA99008704A (en) | Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes | |
AU5257699A (en) | Use of thiazolidinediones to prevent or delay onset of NIDDM |