JPH11510508A

JPH11510508A - Methods for reducing the amount of exogenous insulin administered to non-insulin dependent diabetes mellitus patients

Info

Publication number: JPH11510508A
Application number: JP9508479A
Authority: JP
Inventors: ホイツトカム，ランドル・ダブルユー
Original assignee: ワーナー−ランバート・コンパニー
Priority date: 1995-08-10
Filing date: 1996-07-29
Publication date: 1999-09-14
Also published as: WO1997005875A3; CZ32998A3; NO980556L; AU6641196A; NO980556D0; IL122191A0; CN1192683A; EP0851757A2; HUP9802543A2; SK16498A3; NZ313874A; BG102235A; WO1997005875A2; CA2221241A1; AU724989B2; KR19990036290A; EA199800177A1

Abstract

(57)【要約】本発明はインシュリン非依存性真性糖尿病患者にチアゾリジン誘導体及び／又は関連する化合物の治療的に有効な量を投与することからなる前記患者に投与する外来インシュリンの量を減らす方法を提供する。 (57) [Summary] The present invention provides a method of reducing the amount of exogenous insulin administered to a non-insulin dependent diabetes mellitus patient comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a thiazolidine derivative and / or related compound.

Description

【発明の詳細な説明】インシュリン非依存性真性糖尿病患者に投与される外来インシュリンの量を減らす方法発明の分野本発明はインシュリン非依存性真性糖尿病患者に投与される外来インシュリンの量を減らす方法に関する。発明の背景糖尿病は患者及びその家族、そして社会に対しても重大な個人的及び経済的な負担を伴う最も広まっている世界的な慢性疾患の一つである。病因の異なる種々の型の糖尿病が存在する。例えば、真性糖尿病は高い血糖及び糖尿を特徴とする炭水化物代謝の疾患であり、そして不適当なインシュリンの生産や利用が原因で起こる。インシュリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、又はII型糖尿病は成人に主として起こり、この場合適当に生産されるインシュリンが利用可能である一方で、末梢組織におけるインシュリンが仲介するグルコースの利用及び代謝に欠陥が存在する。顕在ＮＩＤＤＭは三つの主要な代謝異常、すなわち、インシュリン仲介グルコース処理に対する抵抗性、栄養刺激インシュリン分泌機能障害、及び肝臓によるグルコースの過剰生産を特徴とする。ＮＩＤＤＭ治療（すなわち血中グルコース濃度の抑制）に失敗すると心臓血管系疾患並びに網膜症、腎臓病及び末梢神経疾患を含む他の糖尿病合併症により死に至ることがあり得る。患者の血中グルコース濃度を抑制するＮＩＤＤＭの治療は食事療法及び運動療法、並びにスルホニルウレア及びビグアニド治療用化合物の使用を含む。さらに、化合物メトホルミン及びアカルボースが最近ＮＩＤＤＭ患者の治療に使用されている。しかしながら、患者によっては高血糖を食事療法及び運動療法及び／又はそのような治療用化合物の使用により適切に抑制することができない。このような場合、外来インシュリンを患者に投与しなければならない。患者への注射によるインシュリンの投与は費用と苦痛を伴う外、患者にとって有害ないろいろな症状又は合併症を引き起こすことがあり得る。例えば、インシュリン反応（低血糖症）はインシュリン投与における過誤、誤った食事療法、無計画な運動療法又は明白な原因なしに起こり得る。さらには、インシュリンに対する局所及び／又は全身的なアレルギー反応及び免疫抵抗が起こることがある。ここで、本発明はインシュリン非依存性真性糖尿病患者に投与される外来インシュリンの量を減らす方法である。インシュリン非依存性真性糖尿病に投与される外来インシュリン量を部分的又は全面的に減らすことは「インシュリンレスキュー」とも云われ、これは患者が血清中グルコース濃度を抑制するために外来インシュリンを使用することから救済されるからである。下で説明するように、進行中の臨床試験において本発明の化合物の投与を受けた17人の患者のうち７人が外来インシュリンの必要から完全に解放されるか又は救済された。これは極めて刺激に富み且つ予期し得ない発見であったといえ、なぜならこの技術分野の熟練者はＮＩＤＤＭでインシュリンを必要とした患者はインシュリン抵抗性及びＢ細胞欠損にかかっていたと考えていたからである。Ｂ細胞は膵臓において内生インシュリンを作る細胞である。例えば、The American Journal of Medicine(1991年)，90巻，229-235ページに所載の Saad M.F.の論文が参照され、ここではＮＩＤＤＭに対するインシュリン抵抗性の進行の過程で消尽される膵臓Ｂ細胞の役割を論じている。発明の要約本発明はインシュリン非依存性真性糖尿病患者に式Ｉ（式中、R₁及びR₂は同じか又は異なり、そして各々水素原子又はC₁〜C₅アルキル基を表し、 R₃は水素原子、C₁〜C₆脂肪族アシル基、脂環式アシル基、芳香族アシル基、複素環式アシル基、アリール脂肪族アシル基、（C₁〜C₆アルコキシ）カルボニル基、又はアラルキルオキシカルボニル基を表し、 R₄及びR₅は同じか又は異なり、そして各々水素原子、C₁〜C₅アルキル基又はC₁ 〜C₅アルコキシ基を表すか、又はR₄及びR₅は一緒になってC₁〜C₄アルキレンジオキシ基を表し、ｎは１、２又は３であり、Ｗは-CH₂-，CO又はCH-OR₆基（ここでR₆はR₃で定義された原子又は基のいずれか一つを表しそしてR₃と同じか又は異なっていてもよい）を表し、そしてＹ及びＺは同じか又は異なり、そして各々酸素原子又はイミノ(＝NH)基を表す）の化合物、及びその薬学的に許容し得る塩の治療的に有効な量を投与することからなる前記患者に投与する外来インシュリンの量を減らす方法を提供する。この方法の好ましい実施態様において、式Ｉの化合物は５−［［４−［(3,4− ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１ −ベンゾピラン−２−イル)メトキシ］フェニル］メチル］−2,4−チアゾリジンジオンである。別の実施態様はインシュリン非依存性真性糖尿病患者に式II （式中、R₁₁は置換されたか又は置換されていないアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニルアルキル、フェニル、芳香族アシル基、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選ばれる１個又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環式基、又は式（式中R₁₃及びR₁₄は同じか又は異なり、そして各々低級アルキルであるか、又は R₁₃及びR₁₄は互いに直接結合するか又は窒素、酸素及び硫黄からなる群より選ばれるヘテロ原子基が介在して結合するかのいずれかにより５員又は６員環を形成する）の基であり、 R₁₂は結合又は低級アルキレン基を意味し、そして L₁及びL₂は同じか又は異なり、そして各々水素又は低級アルキルであるか、又はL₁及びL₂は結合してアルキレン基を形成する）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の治療的に有効な量を投与することからなる前記患者に投与する外来インシュリンの量を減らす方法を提供する。又、インシュリン非依存性真性糖尿病患者に式III （式中、R₁₅及びR₁₆は独立して水素、１〜６個の炭素原子を含む低級アルキル、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ、ハロゲン、エチニル、ニトリル、メチルチオ、トリフルオロメチル、ビニル、ニトロ又はハロゲン置換ベンジルオキシであり、ｎは０〜４である）の化合物、及びその薬学的に許容し得る塩の治療的に有効な量を投与することからなる前記患者に投与する外来インシュリンの量を減らす方法も提供される。本発明はインシュリン非依存性真性糖尿病患者に式IV （式中、点線は結合又は結合なしを表し、Ｖは-CH=CH-、-N=CH-、-CH=N-又はＳであり、ＤはCH₂、CHOH、CO、C=NOR₁₇又はCH=CHであり、ＸはＳ、Ｏ、NR₁₈、-CH=N又は-N=CHであり、ＹはCH又はＮであり、Ｚは水素、（C₁〜C₇）アルキル、（C₃〜C₇）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル、チエニル、又は（C₁〜C₃）アルキル、トリフルオロメチル、（C₁〜C₃）アルコキシ、フルオロ、クロロ又はブロモである同じか又は異なる基で一又は二置換されたフェニルであり、 Z₁は水素又は（C₁〜C₃）アルキルであり、 R₁₇及びR₁₈は各々独立して水素又はメチルであり、そしてｎは１、２又は３である）の化合物、その薬学的に許容し得る陽イオン塩、そして化合物が塩基性窒素を含む場合その薬学的に許容し得る酸付加塩の治療的に有効な量を投与することからなる前記患者に投与する外来インシュリンの量を減らす方法を提供する。別の実施態様において、本発明はインシュリン非依存性真性糖尿病患者に式Ｖ（式中、点線は結合又は結合なしを表し、Ａ及びＢは、Ａ又はＢがＮの場合他はＣＨであることを条件として、各々独立してCH又はＮであり、 X₁はＳ、SO、SO₂、CH₂、CHOH、又はCOであり、ｎは０又は１であり、 Y₁は、ｎが１そしてY₁がNR₂₁の場合、X₁はSO₂又はCOであることを条件として、CH₂₀又はR₂₁であり、であり、 R₁₉、Ｒ₂₀、R₂₁及びR₂₂は各々独立して水素又はメチルであり、そして X₂及びX₃は各々独立して水素、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、フェノキシ、ブロモ、クロロ又はフルオロである）の化合物、その薬学的に許容し得る陽イオン塩、又はＡもしくはＢがＮの場合その薬学的に許容し得る酸付加塩の治療的に有効な量を投与することからなる前記患者に投与する外来インシュリンの量を減らす方法を提供する。別の実施態様において、本発明はインシュリン非依存性真性糖尿病患者に式VI （式中、R₂₃が１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、フェニル、又は置換基が独立して１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜３個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルである一又は二置換されたフェニルである）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の治療的に有効な量を投与することからなる前記患者に投与する外来インシュリンの量を減らす方法を提供する。別の実施態様において、本発明はインシュリン非依存性真性糖尿病患者に式VI I （式中、A₂はアルキル基、置換されたか又は置換されていないアリール基、又はアルキレン又はアリール部分が置換されたか又は置換されていないアラルキル基を表し、 A₃は全部で三つまでの随意の置換基を有するベンゼン環を表し、 R₂₄は水素原子、アルキル基、アシル基、アルキル又はアリール部分が置換されたか又は置換されていないアラルキル基、又は置換されたか又は置換されていないアリール基を表し；又は A₂はR₂₄と一緒になって置換されたか又は置換されていないＣ_2-3ポリメチレン基を表し、ここでポリメチレン基の随意の置換基はアルキル又はアリールから選ばれるか又は隣接する置換基はそれらが結合しているメチレン炭素原子と一緒になって置換されたか又は置換されていないフェニレン基を形成し、 R₂₅及びR₂₆は各々水素を表すか、又はR₂₅及びR₂₆は一緒になって結合を表し、 X₄はＯ又はＳを表し、そしてｎは２〜６の整数を表す）の化合物、又はその互変異性体、及び／又はその薬学的に許容し得る塩、及び／又はその薬学的に許容し得る溶媒和物の治療的に有効な量を投与することからなる前記患者に投与する外来インシュリンの量を減らす方法を提供する。別の実施態様において、本発明はインシュリン非依存性真性糖尿病患者に式VI II （式中、R₂₇及びR₂₈は各々独立してアルキル基、置換されたか又は置換されていないアリール基、又はアリール又はアルキル部分が置換されたか又は置換されていないアラルキル基を表し、又は R₂₇はR₂₈と一緒になって連結基を表し、この連結基は場合により置換されたメチレン基及びさらに場合により置換されたメチレン基又はＯもしくはＳ原子のいずれかからなり、ここで前記メチレン基の随意の置換基はアルキル、アリール又はアラルキルから選ばれるか又は隣接するメチレン基の置換基はそれらが結合している炭素原子と一緒になって置換されたか又は置換されていないフェニレン基を形成し、 R₂₉及びR₃₀は各々水素を表すか、又はR₂₉各々R₃₀は一緒になって結合を表し、 A₄は全部で三つまでの随意の置換基を有するベンゼン環を表し、 X₅はＯ又はＳを表し、そしてｎは２〜６の整数を表す）の化合物、又はその互変異性体、及び／又はその薬学的に許容し得る塩、及び／又はその薬学的に許容し得る溶媒和物の治療的に有効な量を投与することからなる前記患者に投与する外来インシュリンの量を減らす方法を提供する。別の実施態様において、本発明はインシュリン非依存性真性糖尿病患者に式IX （式中、A₅は置換されたか又は置換されていない芳香族複素環式基を表し、 A₆は全部で五つまでの置換基を有するベンゼン環を表し、 X₆はＯ、Ｓ又はNR₃₂を表し、ここでR₃₂は水素原子、アルキル基、アシル基、アリール部分が置換されたか又は置換されていないアラルキル基、又は置換されたか又は置換されていないアリール基を表し、 Y₂はＯ又はＳを表し、 R₃₁はアルキル、アラルキル又はアリール基を表し、そしてｎは２〜６の整数を表す）の化合物、又はその互変異性体、及び／又はその薬学的に許容し得る塩、及び／又はその薬学的に許容し得る溶媒和物の治療的に有効な量を投与することからなる前記患者に投与する外来インシュリンの量を減らす方法を提供する。別の実施態様において、本発明はインシュリン非依存性真性糖尿病患者に式Ｘ（式中、A₇は置換されたか又は置換されていないアリール基を表し、 A₈は全部で五つまでの置換基を有するベンゼン環を表し、 X₈はＯ、Ｓ又はNR₃₉を表し、ここでR₃₉は水素原子、アルキル基、アシル基、アリール部分が置換されたか又は置換されていないアラルキル基、又は置換されたか又は置換されていないアリール基を表し、 Y₃はＯ又はＳを表し、 R₃₇は水素を表し、 R₃₈は水素又はアルキル、アラルキル又はアリール基を表すか、又はR₃₇はR₃₈ と一緒になって結合を表し、そしてｎは２〜６の整数を表す）の化合物、又はその互変異性体、及び／又はその薬学的に許容し得る塩、及び／又はその薬学的に許容し得る溶媒和物の治療的に有効な量を投与することからなる前記患者に投与する外来インシュリンの量を減らす方法を提供する。図面の簡単な説明図１は本発明の方法による化合物を投与する間における患者の平均の血中グルコース濃度及び平均の１日当たり全外来インシュリン量を示す図である。発明の詳細な説明５−［４−（クロマンアルコキシ）ベンジル］チアゾリジン誘導体である本発明の方法に使用する化合物は式(Ｉａ)、(１ｂ)及び(１ｃ) （式中、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、ｎ、Ｙ及びＺは上で定義した通りである）で表され、そしてその薬学的に許容し得る塩を包含する。 R₁及びR₂がアルキル基を表す本発明の化合物において、アルキル基は１〜５個の炭素原子の直鎖又は枝分かれ鎖のアルキル基であり、好ましくは第一又は第二アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル又はイソペンチルである。 R₃及びR₆が脂肪族アシル基を表す場合、脂肪族アシル基は好ましくは１〜６個の炭素原子を有し、そして一つ又はそれより多くの炭素−炭素二重又は三重結合を含むことができる。そのような基の例はホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、メタクリロイル及びクロトニルを包含する。 R₃及びR₆が脂環式アシル基を表す場合、好ましくはシクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、又はシクロヘプタンカルボニル基である。 R₃及びR₆が芳香族アシル基を表す場合、その芳香族部分は場合により一つ又はそれより多くの置換基を有する（例えばニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ハロ、アルキル又はヒドロキシ置換基）。そのような芳香族アシル基の例はベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｍ−フルオロベンゾイル、ｏ−クロロベンゾイル、ｐ−アミノベンゾイル、ｍ−（ジメチルアミノ）ベンゾイル、ｏ−メトキシベンゾイル、3,4−ジクロロベンゾイル、3,5−ジ− ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイル、及び１−ナフトイル基を包含する。 R₃及びR₆が複素環式アシル基を表す場合、その複素環式部分は好ましくは１個又はそれより多くの、好ましくは１個の酸素、硫黄又は窒素ヘテロ原子と４〜７個の環原子とを含む。そのような複素環式アシル基の例は２−フロイル、３−テノイル、３−ピリジンカルボニル（ニコチノイル）、及び４−ピリジンカルボニル基を包含する。 R₃及びR₆がアリール脂肪族アシル基を表す場合、その脂肪族部分は場合により一つ又はそれより多くの炭素−炭素二重又は三重結合を、そしてそのアリール部分は場合により一つ又はそれより多くの置換基（例えばニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ハロ、アルキル又はヒドロキシ置換基）を有する。そのようなアリール脂肪族アシル基の例はフェニルアセチル、ｐ −クロロフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、及びシンナモイル基を包含する。 R₃及びR₆が（C₁〜C₆アルコキシ）カルボニル基を表す場合、そのアルキル部分はR₁及びR₂で定義したようなアルキル基のいずれか一つであり得るが、好ましくはメチル又はエチル基であり、従ってR₃及びR₆で表されるアルコキシカルボニル基は好ましくはメトキシカルボニル又はエトキシカルボニル基である。 R₃及びR₆がアラルキルオキシカルボニル基を表す場合、そのアラルキル部分は R₃及びR₆で表されるアリール脂肪族アシル基に包含されるいずれか一つの基であり得るが、好ましくはベンジルオキシカルボニル基である。 R₄及びR₅がアルキル基を表す場合、アルキル基は同じか又は異なってよくそして直鎖又は枝分かれ鎖であることができる。アルキル基は好ましくは１〜５個の炭素原子を有し、例としてメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル又はイソペンチル基を包含する。 R₄及びR₅がアルコキシ基を表す場合、アルコキシ基は同じか又は異なってよくそして直鎖又は枝分かれ鎖であることができ、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。例としてメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシ基を包含する。もしくはR₄及びR₅は一緒になってC₁〜C₄アルキレンジオキシ基、より好ましくはメチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を表すことができる。好ましい種類の式Ｉの化合物は下記の通りである。 (１) R₃が水素原子、C₁〜C₆脂肪族アシル基、芳香族アシル基、又は複素環式アシル基を表す化合物。 (２) Ｙが酸素原子を表し、R₁及びR₂が同じか又は異なりそして各々水素原子又はC₁〜C₅アルキル基を表し、R₃が水素原子、C₁〜C₆脂肪族アシル基、芳香族アシル基、又はピリジンカルボニル基を表し、そしてR₄及びR₅が同じか又は異なりそして各々水素原子、C₁〜C₅アルキル基又はC₁もしくはC₂アルコキシ基を表す化合物。 (３) R₁、R₂、R₄及びR₅が同じか又は異なりそして各々水素原子又は C₁〜C₅アルキル基を表し、ｎが１又は２であり、そしてＷが-CH₂-又は＞CO基を表す上の（２）で定義した化合物。 (４) R₃が水素原子、C₁〜C₅脂肪族アシル基、ベンゾイル基又はニコチニル基を表す上の（３）で定義した化合物。 (５) R₁及びR₄が同じか又は異なりそして各々C₁〜C₅アルキル基を表し、R₂及びR₅が同じか又は異なりそして各々水素原子又はメチル基を表し、そしてR₃が水素原子又はC₁〜C₄脂肪族アシル基を表す上の(4)で定義した化合物。 (６) Ｗが-CH₂−又は＞CO基を表し、Ｙ及びＺが共に酸素原子を表し、ｎが１又は２であり、R₁及びR₄が同じか又は異なりそして各々C₁〜C₄アルキル基を表し、R₂及びR₅が同じか又は異なりそして各々水素原子又はメチル基を表し、そして R₃が水素原子又はC₁〜C₄脂肪族アシル基を表す化合物。 (７) ｎが１である上の(６)で定義した化合物。 (８) Ｗが−CH₂−基を表す上の(６)又は(７)で定義した化合物。式Ｉの化合物の中で好ましい化合物は R₁がC₁〜C₄アルキル基、より好ましくはメチル又はイソブチル基、最も好ましくはメチル基であり、 R₂が水素原子又はC₁〜C₄アルキル基、好ましくは水素原子、又はメチル又はイソプロピル基、より好ましくは水素原子又はメチル基、最も好ましくはメチル基であり、 R₃が水素原子、C₁〜C₄脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はピリジンカルボニル基、好ましくは水素原子、又はアセチル、ブチリル、ベンゾイル又はニコチニル基、より好ましくは水素原子又はアセチル、ブチリル又はベンゾイル基、最も好ましくは水素原子又はアセチル基であり、 R₄が水素原子、C₁〜C₄アルキル基又はC₁もしくはC₂アルコキシ基、好ましくはメチル、イソプロピル、ｔ−ブチル又はメトキシ基、より好ましくはメチル又はｔ−ブチル基、最も好ましくはメチル基であり、 R₅が水素原子、C₁〜C₄アルキル基又はC₁もしくはC₂アルコキシ基、好ましくは水素原子、又はメチル又はメトキシ基、より好ましくは水素原子又はメチル基、そして最も好ましくはメチル基であり、ｎが１又は２、好ましくは１であり、Ｙが酸素原子であり、Ｚが酸素原子又はイミノ基、最も好ましくは酸素原子であり、そしてＷが-CH₂-又は＞CO基、好ましくは-CH₂-基である化合物である。一般式IIにおいて、置換基としてはニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ハロ、アルキル又はヒドロキシから選ばれる１〜３つのいずれかであり、芳香族アシル基はベンゾイル及びナフトイルである。アルキル基R₁₁としては１〜10個の炭素原子の直鎖又は枝分かれ鎖のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ− ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシルであり、シクロアルキル基Ｒ₁₁としては３〜７個の炭素原子のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルであり、そしてフェニルアルキル基R₁₁としては７〜11個の炭素原子のフェニルアルキル基、例えばベンジル及びフェネチルである。複素環式基R₁₁の例として各々が窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１個又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の基、例えばピリジル、チエニル、フリル、チアゾリルなどが挙げられる。 R₁₁がの場合、低級アルキルR₁₃及びR₁₄は各々炭素原子１〜４個の低級アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル及びｎ−ブチルであり得る。R₁ ₃ 及びR₁₄が互いに結合して隣接するＮ原子と一緒に５員又は６員の複素環式基を形成し、すなわち下式の場合、この複素環式基は窒素、酸素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子をさらに含むことができ、例としてピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ及びピペラジノが挙げられる。低級アルキレン基R₁₂は１〜３個の炭素原子を含み、従って例えばメチレン、エチレン又はトリメチレンであることができる。結合R₁₂は化学構造式に使用される記号「−」、「・」などと同等であり、そしてR₁₂がそのような結合を表す場合、一般式IIの化合物は次の一般式II（ａ）により表される。従って、R₁₂が結合である場合、両側でそれに隣接する原子は直接一緒に結合する。低級アルキルL₁及びL₂の例として、１〜３個の炭素原子の低級アルキル基、例えばメチル及びエチルが挙げられる。L₁及びL₂が一緒に連結して形成されるアルキレン基は式-(CH₂)_n-（式中ｎは２〜６の整数である）の基である。上述のシクロアルキル、フェニルアルキル、フェニル及び複素環式基、並びに前記複素環式基はそれぞれの環の随意の位置に１〜３つの置換基をもつことができる。そのような置換基の例として低級アルキル(例えばメチル、エチルなど)、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシなど）、ハロゲン（例えば塩素、臭素など）、及びヒドロキシルが挙げられる。この事例はメチレンジオキシのような式-O-(CH₂)_m -O-（ｍは１〜３の整数である）のアルキレンジオキシ基が二つの隣接する炭素原子に結合して追加の環を形成する一般式IIの範囲内にも入るものである。式IIIの好ましい化合物はR₁₅及びR₁₆が独立して水素、１〜６個の炭素原子を含む低級アルキル、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ、ハロゲン、エチニル、ニトリル、トリフルオロメチル、ビニル又はニトロであり、ｎが１又は２である化合物及びその薬学的に許容し得る塩である。式IVで好ましいのは点線が結合なしを表し、特にＤがCO又はCHOHの化合物である。より好ましいのはＶが-CH=CH-、-CH=N-、又はＳでありそしてｎが２である化合物、特にＸがＯそしてＹがＮであり、ＸがＳそしてＹがＮであり、ＸがＳそしてＹがＣＨであり、又はＸが-CH=N-そしてＹがCHである化合物である。最も好ましい化合物の場合、ＸがＯ又はＳそしてＹがＮであって、オキサゾール−４− イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−４−イル、又はチアゾール−５− イル基を形成し、中でも特に２−［（２−チエニル）、（２−フリル）、フェニル、又は置換されたフェニル］−５−メチル−４−オキサゾリル基を形成する。式Ｖの好ましい化合物はａ）点線が結合なしを表し、Ａ及びＢが各々CHであり、X₁がＣＯであり、ｎが０であり、R₁₉が水素であり、Z₂がCH₂CH₂又はCH=CHであり、そしてX₃が水素であり、特にX₂が水素、２−メトキシ、４−ベンジルオキシ、又は４−フェニルである化合物、ｂ）Ａ及びＢが各々CHであり、X₁がＳ又はSO₂であり、ｎが０であり、R₁₉が水素であり、Z₂がCH₂CH₂であり、そしてX₃が水素であり、特にX₂が水素又は４−クロロである化合物である。好ましい化合物の群は式VIにおいてR₂₃が(C₁〜C₆)アルキル、（C₃〜C₇）シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル又は（C₁〜C₆）アルキルフェニルである化合物である。この群において特に好ましいのはR₂₃がフェニル、メチルフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル又はシクロヘキシルの化合物である。本明細書において式VIIからＸまでに使用される、用語「アリール」はフェニル及びナフチル、置換されたフェニルを包含し、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、又はアルキルカルボニル基から選ばれる五つまでの、好ましくは三つまでの基により随意に置換される。用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素、特に塩素を指す。用語「アルキル」及び「アルコキシ」は12個までの炭素原子を含む直鎖又は枝分かれ鎖を有する基を指す。適当なアルキル基はC₁〜C₁₂アルキル基、特にC₁〜C₆アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又は第三ブチル基である。任意のアルキル基の適当な置換基は用語「アリール」に関して上に示したそれを含む。任意の複素環式基の適当な置換基はアルキル、アルコキシ、アリール及びハロゲンからなる群より選ばれる四つまでの置換基を包含するか、又は隣接する炭素原子の任意の二つの置換基はそれらが結合している炭素原子と一緒になってアリール基好ましくはベンゼン環を形成し、この場合前記二つの置換基で表されるアリール基の炭素原子自身は置換されても又は置換されなくてもよい。本発明の最も好ましい化合物は５−［［４−［（3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル− 2H−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−2,4−チアゾリジンジオンである。本発明の方法のその他の好ましい化合物はシグリタゾン、ピオグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、及びBRL 49653を包含する。シグリタゾンは５−［ｐ−［（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］−2,4−チアゾリジンジオンとしても知られる。ピオグリタゾンは５−［ｐ−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］−2,4−チアゾリジンジオンとしても知られる。ダルグリタゾンは５−[ｐ−［３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピオニル］ベンジル]−2,4−チアゾリジンジオンとしても知られる。エングリタゾンは５−［[(2R)−２−ベンジル−６−クロマニル）メチル］−2,4−チアゾリジンジオンとしても知られる。 BRL 49653は５−［（４−［２−メチル−２−（ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル］−2,4−チアゾリジンジオン−(Ｚ)−２−ブテンジオエート（１：１）としても知られる。用語「患者」は人間及び他の動物を含む。用語「外来インシュリン」は患者の膵臓から分泌されるインシュリンである内生インシュリンに対して外部起源から患者に投与されるインシュリンを意味する。字句「インシュリン非依存性真性糖尿病患者に投与される外来インシュリンの量を減らす」は血糖濃度の抑制に外来インシュリンの使用を必要とする患者において、本発明の化合物の不在下において所望の血糖濃度の抑制を達成するに要するインシュリン量が本発明の化合物を患者に投与する場合に要するインシュリン量を上回ることを意味する。用語「減少」には患者への外来インシュリンの投与の完全な停止も含めるものとする。血中グルコース濃度が食事療法及び運動療法及び／又はいずれかの通常使用される治療用物質をもってしては抑制されないため外来インシュリンを必要とした患者がインシュリンから完全に解放されそして本発明の方法による化合物の投与により血液グルコースの適当な抑制が達成されたことは驚くべき且つ予期し得ないことである。このように本発明は外来インシュリンを必要とするインシュリン非依存性真性糖尿病の最も重篤な症状を治療する方法を提供する。その上、本発明の方法は今までインシュリンを必要とした患者に対する外来インシュリン投与の完全な中止をもたらすものである。一般に、ＮＩＤＤＭ患者はその空腹時血液グルコース濃度を米国糖尿病協会が規定する正常範囲である約80mg／dLから約140mg／dLの範囲に調節するのが望ましい。約150mg／dLから約200mg／dLの範囲が適当な調節であると考えられる。一般に、真性糖尿病に罹患した人間は140mg／dL又はそれより高い空腹時グルコースを有する人間と定義される。本発明の方法を施す患者は通常1.5ng／mL又はそれより高いＣペプチド濃度（空腹時）を示す。式ＩからＸの化合物はさらに薬学的に許容し得る酸付加塩及び／又は塩基塩の両方を形成することが可能である。これらのすべての形態は本発明の範囲内である。式ＩからＸの化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は無毒の無機酸例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などから得られる塩、並びに無毒の有機酸、例えば脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などから得られる塩を包含する。従ってそのような塩は硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸−水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを包含する。アミノ酸の塩例えばアルギネートなどそしてグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩、ｎ−メチルグルカミンなども意図されている（例えばBerge等、“Pharmaceutical Salts"，Jour nal of Pharmaceutical Science(1977年)，66巻，1-19ページが参照される)。前記塩基性化合物の酸付加塩は常法で遊離塩基形態を十分量の所望の酸と接触させて塩を生成させることにより製造される。遊離塩基形態は塩形態体を常法で又は上により塩基と接触させそして遊離塩基を単離することにより再生される。遊離塩基形態はその対応する塩形態とある種の物理特性例えば極性溶媒中の溶解度の点でいくらか異なるが、その他の点ではその対応する遊離塩基と本発明の目的にとって同等である。薬学的に許容し得る塩基付加塩は金属又はアミン、例えばアルカリ及びアルカリ土類金属又は有機アミンを使用して形成される。陽イオンとして使用される金属の例はナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。適当なアミンの例はＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン及びプロカインである(例えばBerge等、“Pharmaceutical Salts "，Journal of Pharmaceutical Science(1977年)，66巻，1-19ページが参照される)。前記酸性化合物の塩基付加塩は常法で遊離酸形態を十分量の所望の塩基と接触させて塩を生成させることにより製造される。遊離酸形態は塩形態を常法で又は上のように酸と接触させそして遊離酸を単離することにより再生される。遊離酸形態はその対応する塩形態とある種の物理特性例えば極性溶媒中の溶解度の点でいくらか異なるが、その他の点ではその対応する遊離塩基と本発明の目的にとって同等である。本発明の化合物のあるものは非溶媒和形態並びに水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に、水和形態を含む溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、そして本発明の範囲内に含めるものである。本発明の化合物のあるものは一つ又はそれより多くのキラル中心を有し、そして各中心は異なる立体配置で存在することができる。従ってこれらの化合物は立体異性体を形成する。これらはすべて本明細書において限定された数の分子式で表されているが、本発明はそのラセミ体を含む個別の単離された異性体及び混合物の両方の使用を包含する。化合物の製造において立体特異的合成法が使用されるか又は光学的活性化合物を出発物質として使用する場合、個々の異性体は直接製造されるが、一方、異性体混合物が製造された場合、個々の異性体は慣用的な分割方法を使用して収得することができ、又は混合物を分割することなくそのまま使用することもある。その上、式ＩからＸの化合物のチアゾリジン部分は互変異性体の形で存在することができる。すべての互変異性体は式ＩからＸで表され、そしてこれらは本発明の一部とするものである。本発明の化合物から医薬組成物を製造する場合、薬学的に許容し得る担体は固体又は液体のいずれでもよい。固体製剤は散剤、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒を包含する。固体担体は希釈剤、着香剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又はカプセル封入材としても働く一つ又はそれより多くの物質とすることができる。散剤の場合、担体は微粉末活性成分と混合物にする微粉末固体である。錠剤の場合、活性成分を必要な結合性を有する担体と適当な割合で混合しそして所望の形と大きさに圧縮する。適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターなどである。用語「製剤」には活性化合物のカプセルを作る担体であるカプセル封入材との処方物であって、活性成分はカプセル中でその他の担体を併用するか又はしないで担体によって囲まれ、それにより担体と会合している前記処方物を含めるものとする。同様にカシェ剤及びトローチも含まれる。錠剤、散剤、カプセル、丸剤、カシェ剤及びトローチは経口投与に適当な固体投薬形態として使用することができる。坐剤を製造するには、低融点ワックス例えば脂肪酸グリセリドの混合物又はココアバターを最初に熔融し、そして活性成分をその中に撹拌しながら入れ均一に分散させる。熔融した均質な混合物を次に適当な大きさの型に注入し、冷却して固化させる。液体製剤は溶液、懸濁液、及び乳液、例えば水溶液又は水性プロピレングリコール溶液を包含する。非経口注射用液体製剤は水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として処方することができる。経口用途に適する水溶液は活性成分を水に溶解し、そして所望により適当な着色剤、着香料、安定剤及び増粘剤を添加して製造することができる。経口用途に適する水性懸濁液は微粉末活性成分を粘性物質例えば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤と一緒に水に分散させて作ることができる。使用直前、経口投与のための液体製剤に変えることを意図した固体製剤も包含される。そのような液体製剤は溶液、懸濁液及び乳液を包含する。これらの製剤は活性成分のほかに着色剤、着香料、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでよい。医薬製剤は単位投薬形態であるのが好ましい。そのような形態においては、製剤は適当量の活性成分を含有する単位用量に分割される。単位投薬形態は包装された製剤、多数の別々の製剤を含む包装、例えば分包錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル中の散剤とすることができる。又、単位投薬形態はカプセル、錠剤、カシェ剤又はトローチ自体であってもよいし、又は包装形態になった適当な数のいずれかのこれら投薬形態であることもできる。単位用量製剤中の活性成分の量は特定の適用及び活性成分の力価により0.1mg 〜600mg、好ましくは0.5mg〜400mgの間で変動させ又は調節することができる。組成物は所望によりその他の相容性のある治療剤を含有させることもできる。しかしながら、投与量は患者の必要度、治療する症状の重篤度、及び使用する化合物により変動させることができる。特定の状況における適当な投与量の決定はこの分野の熟練者の技量の範囲内のことである。一般に、治療は化合物の適当な用量より低い少ない投与量で開始する。その後、投与量は周囲の環境下で最適の効果が得られるまで少しづつ増す。便宜上、所望により、一日当たりの全投与量を分割し、一日の間に少しづつ投与してよい。本発明の化合物、及びこれらの化合物の製造方法は既知であり、そして1993年６月29日に付与された米国特許5,223,522；1992年７月12日に付与された5,132,3 17；1992年６月９日に付与された5,120,754；1991年10月29日に付与された5,061 ,717；1990年１月30日に付与された4,897,405；1989年10月10日に付与された4,8 73,255；1987年８月18日に付与された4,687,777；1986年２月25日に付与された4 ,572,912；1981年９月１日に付与された4,287,200に開示されている。これらの付与された特許は参考として本明細書中に組み入れる。以下に示す実施例は本発明の特定の実施態様を例証するためのものであり、決して特許請求の範囲を含めて本明細書を限定しようとするものではない。実施例臨床研究−インシュリンを必要とするＮＩＤＤＭ患者における５−[[４−［（3, 4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベンゾピラン −２−イル）メトキシ］フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオンの研究研究プロトコル下記に示す患者選択基準を満たした後、研究に参加するすべての患者は当初は現行のインシュリン療法を維持しながら一日当たり400mgの５−［［４−［（3,4 −ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベンゾピラン −２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−2,4−チアゾリジンジオン（200mg の錠剤２個）の投与を受けた。２週間毎に空腹時血清グルコース（FSG）、ヘモグロビンＡ_1c(HbA_1c)、Ｃペプチド、及び全インシュリンの測定を行った。病院訪問までの間における血液グルコース濃度を監視し、そして病院訪問時インシュリン投薬調節のための臨床判断をするため家庭日記を使用した。事前２週間の家庭日記情報に基づいてインシュリン投与量を調節した。血糖抑制が達成された最初の訪問時、インシュリン投与量をベースライン期間における値の半分に減らした。その後の病院訪問の際、血糖抑制がなお明白である場合現行のインシュリン投与量を半分にした。この減少は患者がもはや外来インシュリンを必要としなくなるまで継続した。患者の選択患者の選択は次の基準によった。１）米国糖尿病データ群（National Diabetes Data Group）の基準で定義したNIDDMに罹患している；２）スルホニルウレアによる血糖抑制に成功しなかった証拠がある；３）正常範囲を超えるグリコシル化ヘモグロビンにより記録された不十分な抑制の証拠がある(すなわち、正常範囲の上限より高いHbA_1c)；４）1.5ng／mLより高いＣペプチドの記録がある；５）年齢が18歳を超えている；そして６）６箇月又はそれ未満の間インシュリンによる同時療法を受けている。研究では単一の施設で17人の患者が２週間にわたって登録された。すべての患者は２週間のベースライン期間を経過し、その間患者へのインシュリン投与量は一定の水準に維持され、そして家庭内グルコースモニタリングを１日２〜３回実行した。この家庭内グルコースモニタリングの頻度は研究の間維持され、そして値は日記カードに記録された。これらの記録は研究の間を通して２週間間隔で検査された。研究者は、血糖抑制がグルコースモニタリングの水準に基づいて改善されているか又は安定していると見られる場合は患者が来院時に、又は安全上の理由から減らすことが必要な場合は研究の間随時患者のインシュリン投与量を減らすことを指示されていた。同様に、研究者は血糖調節が悪化していると見られる場合インシュリン投与量を増やすことができた。データは12週間の研究の８週間のデータを示しており、最後の４週間はなお進行中である。患者の特性患者17人（男性１０人、女性７人）平均年齢（範囲） 57歳（35〜72）平均体重 104kg（76〜126）平均HbA1_c 11.8％（8.6〜15.4）平均Ｃペプチド 2.8ng／mL（1.5〜4.2）平均血液グルコース 205mg／dL（101〜363）平均糖尿病期間 11年（２〜31）平均インシュリン使用期間４年（６箇月〜15年）平均インシュリン投与量 58単位／日（20〜21）結果上に述べたように、ここに示すのは12週間の研究の中の８週間の中間データである。血液グルコース濃度の順調な減少に基づいて、すべての17人の患者はそれらのインシュリン投与量を減らすか又は中止した。平均のインシュリン投与量の減少は60％、範囲は30％〜100％であった。グルコース濃度は全群で10％(20mg／ dL)減少し、範囲は０〜133mg／dLであった（図１参照）。全部で７人の患者がこの間（８週間）そのインシュリンを中止した。これらの患者はそれらの群としての平均血液グルコースにおける全体的な減少はなかったが、160mg／dLのそれらの平均濃度は42単位／日のインシュリンを０に減らしても維持された。これらの患者の内３人はその空腹時血液グルコースが140mg／dL より低いレベルに減少した。７人の患者の内４人は１箇月間インシュリンを中止してもそのグルコース抑制が保たれた。７人全員が現在も５−［［４−［(3,4− ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベンゾピラン− ２−イル)メトキシ］フェニル］メチル］−2,4−チアゾリジンジオンの投与を維持している。インシュリンになお依存している10人の患者はそれらの毎日のインシュリン投与量に平均で45％（39単位）の減少を示し、そしてそれらのインシュリン要求を減らすため継続していると思われる。同時にそれらの血糖抑制は血液グルコースが平均して15％（36mg／dL）減少しており改善されつつある。この患者の群はそれらの血糖抑制における改善と共にそれらの全外来インシュリン必要性に著しい減少が示された。この研究に先立って、これらの患者は適当な教育と積極的なグルコース抑制管理を伴う三次医療設定(tertiary care setti ng)による治療を受けていた。しかしながら、この種の管理にも拘らず、グルコース抑制は11.8の平均ＨｂＡ_1cに示されるように不十分であった。この値はインシュリンの治療を受けた患者は一般にインシュリン治療の負担にも拘らず十分に抑制されていないことを示している。すべての患者はそれらのインシュリン投与量が減少し、その内７人はインシュリンを完全に中止することができた。この後者の群の内、3／7は空腹時グルコース濃度が糖尿病管理の望ましい範囲内にあった。大量の外来インシュリンを注射することによる心臓血管系疾患の危険率増大の可能性があるとすれば、使用するインシュリンを減らし、そして血糖抑制を改善する能力は重要である。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Administered to non-insulin dependent diabetes mellitus patients How to reduce the amount of exogenous insulin Field of the invention The present invention relates to exogenous insulin administered to non-insulin dependent diabetes mellitus patients On how to reduce the amount of. Background of the Invention Diabetes has significant personal and economic consequences for patients, their families, and society. It is one of the most widespread global chronic diseases with a burden. Different etiologies There are types of diabetes. For example, diabetes mellitus is characterized by high blood sugar and diabetes Diseases of carbohydrate metabolism and due to inappropriate production or use of insulin Occur. Non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM) or type II diabetes is predominant in adults While in this case properly produced insulin is available Deficiency in insulin-mediated glucose utilization and metabolism in peripheral tissues Exists. Overt NIDDM has three major metabolic abnormalities: insulin-mediated glucosamine. Resistance to glucose treatment, impaired nutrient-stimulating insulin secretory function, and liver Characterized by overproduction of glucose. Failure of NIDDM treatment (ie, suppression of blood glucose levels) results in cardiovascular Systemic disease and other diabetic complications including retinopathy, kidney disease and peripheral nerve disease Can be reached. Treatment of NIDDM, which suppresses blood glucose levels in patients, is diet and exercise And the use of sulfonylurea and biguanide therapeutic compounds. further , The compounds metformin and acarbose recently became NID It is used to treat DM patients. However, some patients eat high blood sugar And the use of such therapeutic compounds to adequately control Can not be. In such cases, foreign insulin must be given to the patient. No. Insulin administration by injection to patients is costly and painful, Can cause various symptoms or complications that are harmful to the patient. For example Insulin response (hypoglycemia) is a mistake in insulin administration, incorrect diet It can occur without therapy, unplanned exercise therapy or obvious causes. In addition, Local and / or systemic allergic reactions and immune resistance to phosphorus There is. Here, the present invention relates to an exogenous insulin administered to non-insulin-dependent diabetes mellitus patients. This is a way to reduce the amount of shrine. Administered for non-insulin dependent diabetes mellitus To reduce the amount of exogenous insulin partially or completely is called `` insulin-less This is an outpatient procedure for patients to control serum glucose levels. This is because they are rescued from using insulin. As explained below, Of the 17 patients receiving the compounds of the present invention in the ongoing clinical trial, 7 Completely relieved or rescued from the need for exogenous insulin. This is extremely It was a stimulating and unexpected discovery because of the skill of the art. Patients who needed insulin on NIDDM had insulin resistance and B He thought that he had a cell defect. B cells are endogenous in the pancreas It is a cell that makes shrin. For example, The American Journal of Medicine (1991), Vol. 90, pp. 229-235 Reference is made to a paper by Saad M.F. Role of pancreatic B cells exhausted during the progression of cancer resistance Discuss the percent. Summary of the Invention The present invention provides non-insulin dependent diabetes mellitus patients with Formula I (Where R₁And R_TwoAre the same or different and are each a hydrogen atom or C₁~ C_FiveAlkyl Represents a group, R_ThreeIs a hydrogen atom, C₁~ C₆Aliphatic acyl group, alicyclic acyl group, aromatic acyl group, A cyclic acyl group, an aryl aliphatic acyl group, (C₁~ C₆Alkoxy) carbonyl group Or represents an aralkyloxycarbonyl group, R_FourAnd R_FiveAre the same or different and are each a hydrogen atom, C₁~ C_FiveAlkyl group or C₁ ~ C_FiveRepresents an alkoxy group or R_FourAnd R_FiveIs together C₁~ C_FourAlkylenedio Represents a xy group, n is 1, 2 or 3; W is -CH_Two-, CO or CH-OR₆Group (where R₆Is R_ThreeAny of the atoms or groups defined in Or one and R_ThreeMay be the same or different), and Y and Z are the same or different and each represent an oxygen atom or an imino (= NH) group A) administering a therapeutically effective amount of the compound, and pharmaceutically acceptable salts thereof. Or a method for reducing the amount of exogenous insulin administered to said patient. In a preferred embodiment of this method, the compound of formula I is 5-[[4-[(3,4- Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1 -Benzopyran-2-yl) methoxy] phenyl] methyl] -2,4-thiazolidine Zion. Another embodiment provides a non-insulin dependent diabetes mellitus patient with formula II (Where R₁₁Is a substituted or unsubstituted alkyl, alkoxy, cycloalkyl Loalkyl, phenylalkyl, phenyl, aromatic acyl group, nitrogen, oxygen and sulfur 5- or 6-membered complex containing one or two heteroatoms selected from the group consisting of yellow Cyclic group or formula (Where R₁₃And R₁₄Are the same or different and are each lower alkyl; or R₁₃And R₁₄Are directly bonded to each other or selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur Form a 5- or 6-membered ring either by intervening heteroatom groups To do), R₁₂Represents a bond or a lower alkylene group, and L₁And L_TwoAre the same or different and are each hydrogen or lower alkyl; Is L₁And L_TwoIs bonded to form an alkylene group), or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Ambulatory administration to said patient, comprising administering a therapeutically effective amount of a tolerable salt. Provide a way to reduce the amount of insulin. In addition, non-insulin dependent diabetes mellitus patients have formula III (Where R_FifteenAnd R₁₆Is independently hydrogen, lower alkyl containing 1-6 carbon atoms, Alkoxy, halogen, ethynyl, nitrile, methyl containing 1 to 6 carbon atoms With thio, trifluoromethyl, vinyl, nitro or halogen substituted benzyloxy And n is 0-4), and the pharmaceutically acceptable salts thereof. Reducing the amount of exogenous insulin administered to the patient comprising administering an effective amount. Also provided is a method of cleaning. The present invention relates to non-insulin dependent diabetes mellitus patients with formula IV (In the formula, the dotted line represents bonding or no bonding, V is -CH = CH-, -N = CH-, -CH = N- or S; D is CH_Two, CHOH, CO, C = NOR₁₇Or CH = CH, X is S, O, NR₁₈, -CH = N or -N = CH, Y is CH or N; Z is hydrogen, (C₁~ C₇) Alkyl, (C_Three~ C₇) Cycloalkyl, phenyl, naph Chill, pyridyl, furyl, thienyl, or (C₁~ C_Three) Alkyl, trifluorome Chill, (C₁~ C_Three) The same or different, alkoxy, fluoro, chloro or bromo Phenyl mono- or di-substituted by the group Z₁Is hydrogen or (C₁~ C_Three) Alkyl; R₁₇And R₁₈Is each independently hydrogen or methyl; and n is 1, 2 or 3), a pharmaceutically acceptable cation salt thereof, And the pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof when the compound contains a basic nitrogen Reducing the amount of exogenous insulin administered to the patient comprising administering an effective amount. Provide a way to clean. In another embodiment, the present invention provides a non-insulin dependent diabetes mellitus patient with Formula V (In the formula, the dotted line represents bonding or no bonding, A and B are each independently provided that when A or B is N, the others are CH. And CH or N X₁Is S, SO, SO_Two, CH_Two, CHOH or CO, n is 0 or 1, Y₁Is that n is 1 and Y₁Is NR_{twenty one}Then X₁Is SO_TwoOr on condition that it is CO , CH₂₀Or R_{twenty one}And And R₁₉, R₂₀, R_{twenty one}And R_{twenty two}Is each independently hydrogen or methyl; and X_TwoAnd X_ThreeAre each independently hydrogen, methyl, trifluoromethyl, phenyl, Zyl, hydroxy, methoxy, phenoxy, bromo, chloro or fluoro Or a pharmaceutically acceptable cation salt thereof, or A or B is N. Prior to administering a therapeutically effective amount of the pharmaceutically acceptable acid addition salt A method is provided for reducing the amount of exogenous insulin administered to a patient. In another embodiment, the present invention provides a non-insulin-dependent diabetes mellitus patient with formula VI (Where R_{twenty three}Is alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 7 carbon atoms Alkyl, phenyl, or a substituent independently of alkyl of 1 to 6 carbon atoms, One or two of alkoxy, halogen or trifluoromethyl of 3 carbon atoms Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Administering to the patient an amount of exogenous insulin which comprises administering an effective amount of Provide a way to reduce. In another embodiment, the present invention provides a non-insulin-dependent diabetes mellitus patient with formula VI I (Where A_TwoIs an alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or An aralkyl group substituted or unsubstituted with an alkylene or aryl moiety Represents A_ThreeRepresents a benzene ring having up to three optional substituents in total, R_{twenty four}Is substituted with a hydrogen atom, an alkyl group, an acyl group, an alkyl or aryl moiety. Substituted or unsubstituted aralkyl group, or substituted or substituted Represents no aryl group; or A_TwoIs R_{twenty four}Substituted or unsubstituted C together with_2-3Polymethylene Where the optional substituents of the polymethylene group are selected from alkyl or aryl. The substituted or adjacent substituents together with the methylene carbon atom to which they are attached. Replaced or unsubstituted Forming a phenylene group, R_{twenty five}And R₂₆Each represents hydrogen, or R_{twenty five}And R₂₆Together represent a bond, X_FourRepresents O or S, and n represents an integer of 2 to 6), or a tautomer thereof, and / or a drug thereof. Of a physiologically acceptable salt and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof. Reducing the amount of exogenous insulin administered to the patient comprising administering an effective amount. Provide a way to In another embodiment, the present invention provides a non-insulin-dependent diabetes mellitus patient with formula VI II (Where R₂₇And R₂₈Are each independently an alkyl group, substituted or substituted Aryl groups, or aryl or alkyl moieties substituted or substituted Represents no aralkyl group, or R₂₇Is R₂₈Together with represents a linking group, which is optionally substituted Tylene groups and optionally further substituted methylene groups or O or S atoms Wherein the optional substituents of the methylene group are alkyl, aryl or Is selected from aralkyl or the substituent of the adjacent methylene group is Substituted or unsubstituted phenylene group together with a substituted carbon atom To form R₂₉And R₃₀Each represents hydrogen, or R₂₉Each R₃₀Together represent a bond, A_FourRepresents a benzene ring having up to three optional substituents in total, X_FiveRepresents O or S, and n represents an integer of 2 to 6), or a tautomer thereof, and / or a drug thereof. Of a physiologically acceptable salt and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof. Reducing the amount of exogenous insulin administered to the patient comprising administering an effective amount. Provide a way to In another embodiment, the present invention provides a non-insulin-dependent diabetes mellitus patient with formula IX (Where A_FiveRepresents a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, A₆Represents a benzene ring having up to five substituents in total, X₆Is O, S or NR₃₂Where R₃₂Represents a hydrogen atom, an alkyl group, an acyl group, An aryl moiety substituted or unsubstituted aralkyl group, or substituted Represents an unsubstituted or unsubstituted aryl group, Y_TwoRepresents O or S, R₃₁Represents an alkyl, aralkyl or aryl group, and n represents an integer of 2 to 6), or a tautomer thereof, and / or a drug thereof. Of a physiologically acceptable salt and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof. Reducing the amount of exogenous insulin administered to the patient comprising administering an effective amount. Provide a way to In another embodiment, the present invention provides a method for treating insulin-independent diabetes mellitus with a compound of formula X (Where A₇Represents a substituted or unsubstituted aryl group, A₈Represents a benzene ring having up to five substituents in total, X₈Is O, S or NR₃₉Where R₃₉Represents a hydrogen atom, an alkyl group, an acyl group, An aryl moiety substituted or unsubstituted aralkyl group, or substituted Represents an unsubstituted or unsubstituted aryl group, Y_ThreeRepresents O or S, R₃₇Represents hydrogen, R₃₈Represents hydrogen or an alkyl, aralkyl or aryl group, or R₃₇Is R₃₈ Together with represent a bond, and n represents an integer of 2 to 6), or a tautomer thereof, and / or a drug thereof. Of a physiologically acceptable salt and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof. Reducing the amount of exogenous insulin administered to the patient comprising administering an effective amount. Provide a way to BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES FIG. 1 shows the mean blood glucose of a patient during administration of a compound according to the method of the invention. It is a figure which shows a course density | concentration and the average total amount of foreign insulin per day. Detailed description of the invention The present invention is a 5- [4- (chromanalkoxy) benzyl] thiazolidine derivative The compounds used in the methods described above have the formulas (Ia), (1b) and (1c) (Where R₁, R_Two, R_Three, R_Four, R_Five, R₆, N, Y and Z are as defined above) And its pharmaceutically acceptable salts. R₁And R_TwoIn the compounds of the present invention, wherein represents an alkyl group, 1 to 5 alkyl groups Is a linear or branched alkyl group of carbon atoms of Alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobu Tyl, pentyl or isopentyl. R_ThreeAnd R₆When represents an aliphatic acyl group, the number of aliphatic acyl groups is preferably 1 to 6 And has one or more carbon-carbon double or triple bonds Can be included. Examples of such groups are formyl, acetyl, propionyl, Butyryl, isobutyryl, pivaloyl, hexanoyl, acryloyl, methacryl Includes royl and crotonyl. R_ThreeAnd R₆When represents an alicyclic acyl group, preferably cyclopentanecarbonyl , Cyclohexanecarbonyl, or cycloheptanecarbonyl Group. R_ThreeAnd R₆When represents an aromatic acyl group, the aromatic moiety is optionally one or With more substituents (eg nitro, amino, alkylamino, dia Alkylamino, alkoxy, halo, alkyl or hydroxy substituents). Like that Examples of suitable aromatic acyl groups are benzoyl, p-nitrobenzoyl, m-fluorobenz Zoyl, o-chlorobenzoyl, p-aminobenzoyl, m- (dimethylamino ) Benzoyl, o-methoxybenzoyl, 3,4-dichlorobenzoyl, 3,5-di- Includes t-butyl-4-hydroxybenzoyl, and 1-naphthoyl groups. R_ThreeAnd R₆When represents a heterocyclic acyl group, the heterocyclic moiety is preferably one Or more, preferably one oxygen, sulfur or nitrogen heteroatom and 4-7 Ring atoms. Examples of such heterocyclic acyl groups are 2-furoyl, 3-te Noyl, 3-pyridinecarbonyl (nicotinoyl), and 4-pyridinecarboni And a hydroxyl group. R_ThreeAnd R₆When represents an arylaliphatic acyl group, the aliphatic moiety is optionally One or more carbon-carbon double or triple bonds, and an aryl moiety The moiety may be optionally substituted with one or more substituents (eg, nitro, amino, Ruamino, dialkylamino, alkoxy, halo, alkyl or hydroxy substituted Group). Examples of such aryl aliphatic acyl groups are phenylacetyl, p -Includes chlorophenylacetyl, phenylpropionyl, and cinnamoyl groups I do. R_ThreeAnd R₆Is (C₁~ C₆When it represents an alkoxy) carbonyl group, its alkyl moiety Is R₁And R_TwoCan be any one of the alkyl groups as defined in Is a methyl or ethyl group and therefore R_ThreeAnd R₆Alkoxycarbonyl represented by The group is preferably methoxycarbonyl or eth It is a xycarbonyl group. R_ThreeAnd R₆When represents an aralkyloxycarbonyl group, the aralkyl moiety is R_ThreeAnd R₆Any one group included in the aryl aliphatic acyl group represented by But preferably a benzyloxycarbonyl group. R_FourAnd R_FiveWhen represents an alkyl group, the alkyl groups may be the same or different. And can be straight or branched. Alkyl groups preferably have from 1 to 5 Has carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, Includes isobutyl, t-butyl, pentyl or isopentyl groups. R_FourAnd R_FiveWhen represents an alkoxy group, the alkoxy groups may be the same or different And can be straight or branched, preferably having 1 to 4 carbon atoms Have. Examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and butoxy. Includes thio groups. Or R_FourAnd R_FiveIs together C₁~ C_FourAlkylenedioxy group Can more preferably represent a methylenedioxy or ethylenedioxy group . Preferred types of compounds of formula I are as follows: (1) R_ThreeIs a hydrogen atom, C₁~ C₆Aliphatic acyl group, aromatic acyl group, or heterocyclic A compound representing an acyl group. (2) Y represents an oxygen atom;₁And R_TwoAre the same or different and each is a hydrogen atom Or C₁~ C_FiveRepresents an alkyl group, R_ThreeIs a hydrogen atom, C₁~ C₆Aliphatic acyl group, aromatic group Represents a sil group or a pyridinecarbonyl group;_FourAnd R_FiveAre the same or different And each hydrogen atom, C₁~ C_FiveAlkyl group or C₁Or C_TwoRepresentation of an alkoxy group Compound. (3) R₁, R_Two, R_FourAnd R_FiveAre the same or different and are each a hydrogen atom or C₁~ C_FiveRepresents an alkyl group, n is 1 or 2, and W is -CH_Two-Or> CO group A compound as defined in (2) above. (4) R_ThreeIs a hydrogen atom, C₁~ C_FiveAliphatic acyl group, benzoyl group or nicotinyl group A compound as defined in (3) above. (5) R₁And R_FourAre the same or different and each is C₁~ C_FiveRepresents an alkyl group, R_TwoPassing And R_FiveAre the same or different and each represent a hydrogen atom or a methyl group, and R_ThreeBut water Elementary atom or C₁~ C_FourA compound as defined in (4) above, which represents an aliphatic acyl group. (6) W is -CH_TwoOr> CO, Y and Z both represent an oxygen atom, and n is 1 Or 2 and R₁And R_FourAre the same or different and each is C₁~ C_FourRepresents an alkyl group , R_TwoAnd R_FiveAre the same or different and each represent a hydrogen atom or a methyl group, and R_ThreeIs a hydrogen atom or C₁~ C_FourA compound representing an aliphatic acyl group. (7) The compound as defined in (6) above, wherein n is 1. (8) W is -CH_Two-A compound as defined in (6) or (7) above, which represents a group. Preferred compounds among the compounds of formula I are R₁Is C₁~ C_FourAlkyl groups, more preferably methyl or isobutyl groups, most preferred Is a methyl group, R_TwoIs a hydrogen atom or C₁~ C_FourAn alkyl group, preferably a hydrogen atom, or methyl or i Sopropyl group, more preferably hydrogen atom or methyl group, most preferably methyl group And R_ThreeIs a hydrogen atom, C₁~ C_FourAliphatic acyl group, aromatic acyl group or pyridine carbonyl Group, preferably a hydrogen atom, or acetyl, butyryl, benzoyl or nicotini Group, more preferably a hydrogen atom or an acetyl, butyryl or benzoyl group, most preferably Preferably a hydrogen atom or an acetyl group, R_FourIs a hydrogen atom, C₁~ C_FourAlkyl group or C₁Or C_TwoAn alkoxy group, preferably Methyl, isopropyl, t-butyl or methoxy groups, more preferably methyl or a t-butyl group, most preferably a methyl group, R_FiveIs a hydrogen atom, C₁~ C_FourAlkyl group or C₁Or C_TwoAn alkoxy group, preferably A hydrogen atom, or a methyl or methoxy group, more preferably a hydrogen atom or a methyl group, And most preferably a methyl group, n is 1 or 2, preferably 1. Y is an oxygen atom, Z is an oxygen atom or an imino group, most preferably an oxygen atom, and W is -CH_Two-Or> CO group, preferably -CH_Two-A compound that is a group. In the general formula II, nitro, amino, alkylamino, dial 1-3 selected from killamino, alkoxy, halo, alkyl or hydroxy Wherein the aromatic acyl groups are benzoyl and naphthoyl. Archi R group R₁₁As a linear or branched alkyl of 1 to 10 carbon atoms, such as Methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t- Butyl, n-pentyl, i-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl Tyl, n-nonyl and n-decyl, a cycloalkyl group R₁₁As 3-7 Cycloalkyl groups of 12 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclopentyl, Cyclohexyl and cycloheptyl, and a phenylalkyl group R₁₁As Is a phenylalkyl group of 7 to 11 carbon atoms such as benzyl and phenethyl is there. Heterocyclic group R₁₁Examples of one or each selected from nitrogen, oxygen and sulfur Is a 5- or 6-membered group containing two heteroatoms, such as pyridyl, thienyl, free And thiazolyl. R₁₁But In the case of, lower alkyl R₁₃And R₁₄Is lower alkyl, each having from 1 to 4 carbon atoms, e.g. For example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl and n-butyl. R₁ _Three And R₁₄Is bonded to each other to form a 5- or 6-membered heterocyclic group together with an adjacent N atom. Form, ie, In this case, the heterocyclic group further comprises a heteroatom selected from nitrogen, oxygen and sulfur. And may include, for example, piperidino, morpholino, pyrrolidino and piperazino Is mentioned. Lower alkylene group R₁₂Contains 1 to 3 carbon atoms, so For example, it can be methylene, ethylene or trimethylene. Join R₁₂Is a chemical structure It is equivalent to the symbols "-", "."₁₂Like that When the compound of formula (II) is represented by the following general formula (II): Is represented by Therefore, R₁₂Is a bond, the atoms adjacent to it on both sides are Join directly together. Lower alkyl L₁And L_TwoAs an example of 1 to 3 carbon atoms Lower alkyl groups include, for example, methyl and ethyl. You. L₁And L_TwoAre linked together to form an alkylene group of the formula-(CH_Two)_n-(Where n is Which is an integer of 2 to 6). Cycloalkyl, phenylalkyl as described above, Phenyl and heterocyclic groups, and the above heterocyclic groups Can have from 1 to 3 substituents at any position on each ring. Like that Examples of suitable substituents include lower alkyl (e.g., methyl, ethyl, etc.) and lower alkoxy. Groups (eg, methoxy, ethoxy, etc.), halogens (eg, chlorine, bromine, etc.), and And hydroxyl. This example is based on the formula -O- (CH_Two)_m An alkylenedioxy group of -O- (m is an integer of 1 to 3) has two adjacent carbon atoms It also falls within the scope of general formula II in which the atoms are bonded to form an additional ring. Preferred compounds of formula III are R_FifteenAnd R₁₆Independently represents hydrogen, 1 to 6 carbon atoms Containing lower alkyl, alkoxy containing 1 to 6 carbon atoms, halogen, ethynyl , Nitrile, trifluoromethyl, vinyl or nitro, and n is 1 or 2. And pharmaceutically acceptable salts thereof. Preferred in formula IV are those in which the dashed line represents no bond, especially where D is CO or CHOH. You. More preferred is when V is -CH = CH-, -CH = N-, or S and n is 2. Compounds, especially X is O and Y is N, X is S and Y is N, and X is S And Y is CH, or X is -CH = N- and Y is CH. Most favorable In the case of a preferred compound, X is O or S and Y is N, and oxazole-4- Yl, oxazol-5-yl, thiazol-4-yl, or thiazol-5 Form an yl group, Above all, 2-[(2-thienyl), (2-furyl), phenyl, or substituted Phenyl] -5-methyl-4-oxazolyl group. Preferred compounds of formula V are a) The dotted line represents no bond, A and B are each CH, X₁Is CO, and n is 0 and R₁₉Is hydrogen and Z_TwoIs CH_TwoCH_TwoOr CH = CH, and X_ThreeIs hydrogen Especially X_TwoIs hydrogen, 2-methoxy, 4-benzyloxy, or 4-phenyl Compound b) A and B are each CH and X₁Is S or SO_TwoWhere n is 0 and R₁₉But water Elementary and Z_TwoIs CH_TwoCH_TwoAnd X_ThreeIs hydrogen, especially X_TwoIs hydrogen or 4-h A compound that is lolo. A group of preferred compounds is represented by R_{twenty three}Is (C₁~ C₆) Alkyl, (C_Three~ C₇) Shiku Loalkyl, phenyl, halophenyl or (C₁~ C₆) Alkylphenyl It is a compound. Particularly preferred in this group is R_{twenty three}Is phenyl, methylphenyl , Fluorophenyl, chlorophenyl or cyclohexyl. As used herein in Formulas VII through X, the term "aryl" refers to phenyl And phenyl, including substituted phenyl, halogen, alkyl, phenyl , Alkoxy, haloalkyl, hydroxy, amino, nitro, carboxy, al Coxycarbonyl, alkoxycarbonyloxy, alkylcarbonyloxy, Or up to five, preferably up to three groups selected from alkylcarbonyl groups More arbitrarily substituted. The term "halogen" refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine, especially chlorine. The terms "alkyl" and "alkoxy" are straight or branched containing up to 12 carbon atoms. Refers to a group having a branched chain. A suitable alkyl group is C₁~ C₁₂Alkyl groups, especially C₁~ C₆Alkyl groups such as methyl , Ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl Group. Suitable substituents for any alkyl group are those indicated above with respect to the term "aryl". including. Suitable substituents on any heterocyclic group are alkyl, alkoxy, aryl and halo. Up to four substituents selected from the group consisting of Any two substituents of an atom together with the carbon atom to which they are attached, A benzene ring, in which case the alcohol represented by the two substituents The carbon atoms of the reel group may themselves be substituted or unsubstituted. The most preferred compounds of the present invention are 5-[[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl- 2H-1-benzopyran-2-yl) methoxy] phenyl] methyl] -2,4-thia Zolidinedione. Other preferred compounds of the method of the present invention are ciglitazone, pioglitazone, Luglitazone, englitazone, and BRL 49653. Ciglitazone is 5- [p-[(1-methylcyclohexyl) methoxy] benzyl Ru] -2,4-thiazolidinedione. Pioglitazone is 5- [p- [2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy] [Benzyl] -2,4-thiazolidinedione. Darglitazone is 5- [p- [3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxa). Zolyl) propionyl] benzyl] also known as 2,4-thiazolidinedione . Englitazone is 5-[[(2R) -2-benzyl-6-chromanyl) meth Tyl] -2,4-thiazolidinedione. BRL 49653 is 5-[(4- [2-methyl-2- (pyridinylamino) ethoxy] ) Phenyl) methyl] -2,4-thiazolidinedione- (Z) -2-butenedioate Also known as (1: 1). The term "patient" includes humans and other animals. The term "outpatient insulin" is Endogenous insulin, an insulin secreted by the pancreas, from an external source Means insulin administered to the patient. The lexical expression of exogenous insulin administered to non-insulin-dependent diabetes mellitus patients `` Reduce volume '' is for patients who require the use of exogenous insulin to control blood glucose levels. To achieve the desired suppression of blood glucose concentration in the absence of the compound of the present invention. Insulin level required when administering the compound of the present invention to a patient Means greater than amount. The term "decrease" refers to the administration of exogenous insulin to the patient Complete suspension of Blood glucose levels are measured in diet and exercise regimens and / or any Need exogenous insulin because it is not suppressed with therapeutic substances Patient is completely released from insulin and administration of compound according to the method of the invention Surprisingly and unexpectedly achieved adequate suppression of blood glucose That is. As described above, the present invention relates to insulin requiring exogenous insulin. Methods are provided for treating the most severe symptoms of independent diabetes mellitus. In addition, Ming's method is ambulatory insulin administration to patients who have ever required insulin Will result in a complete suspension. Generally, NIDDM patients have their fasting blood glucose levels measured by the American Diabetes Association. From the specified normal range of about 80 mg / dL to about 140 mg / dL It is desirable to adjust. A range of about 150 mg / dL to about 200 mg / dL is a suitable adjustment it is conceivable that. Generally, people with diabetes mellitus have a dose of 140 mg / dL or higher. Is defined as a person with fasting glucose. Patients receiving the method of the invention usually have a C peptide concentration of 1.5 ng / mL or higher ( On an empty stomach). The compounds of the formulas I to X can further be used as pharmaceutically acceptable acid addition and / or base salts. It is possible to form both. All these forms are within the scope of the present invention. You. Pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formulas I to X are non-toxic inorganic acids such as hydrochloric acid , Nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, hydrofluoric acid, phosphorous acid And the salts obtained therefrom, and non-toxic organic acids, such as aliphatic mono- and dicarboxylic acids, Phenyl-substituted alkanoic acid, hydroxyalkanoic acid, alkane diacid, aromatic acid, fat Salts obtained from aliphatic and aromatic sulfonic acids are included. Therefore such salt Are sulfates, pyrosulfates, bisulfates, sulfites, bisulfites, nitrates, phosphates, Phosphate-hydrogen salt, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate, hydrochloride, bromide Hydrochloride, hydroiodide, acetate, trifluoroacetate, propionate, potassium Prilate, isobutyrate, oxalate, malonate, succinate, suberate , Sebacate, fumarate, maleate, mandelate, benzoate, chromate B benzoate, methyl benzoate, dinitro benzoate, phthalate, benzene Sulfonate, toluenesulfonate, phenylacetate, citrate, lactate, Includes maleate, tartrate, methanesulfonate and the like. Examples of amino acid salts Alginate etc. and gluconate, galacturonate, n-methyl glu Cumin and the like are also intended (eg, Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, Jour nal of Pharmaceutical Science (1977), vol. 66, pages 1-19). The acid addition salt of the basic compound is prepared by contacting the free base form with a sufficient amount of the desired acid in a conventional manner. It is produced by producing a salt. In the free base form, the salt form Alternatively, it is regenerated by contacting with a base above and isolating the free base. The free base form has the corresponding salt form and certain physical properties, such as dissolution in polar solvents In some respects, it differs from the corresponding free base in other respects by the present invention. It is equivalent to a target. Pharmaceutically acceptable base addition salts are metals or amines, such as alkali and alkali. Formed using earth metal or organic amine. Gold used as cation Examples of genera are sodium, potassium, magnesium, calcium and the like. Appropriate Examples of amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, coli , Diethanolamine, dicyclohexylamine, ethylenediamine, N-meth Tilglucamine and procaine (eg, Berge et al., “Pharmaceutical Salts ", Journal of Pharmaceutical Science (1977), Vol. 66, pp. 1-19. ). The base addition salt of the acidic compound is prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base in a conventional manner. It is produced by producing a salt. The free acid form may be converted to a salt form by a conventional method or Regenerated by contacting with the acid as above and isolating the free acid. Free acid The form differs from its corresponding salt form in terms of certain physical properties, such as solubility in polar solvents. Somewhat different, but otherwise, with the corresponding free base for the purposes of the present invention. Are equivalent. Certain compounds of the present invention are in unsolvated as well as solvated forms, including hydrated forms. Can exist. In general, solvated forms, including hydrated forms, are the same as unsolvated forms. And are within the scope of the present invention. Certain compounds of the present invention have one or more centers of chirality, and Each center can exist in a different configuration. Therefore, these compounds are Form isomers. These are all a limited number of molecular formulas herein. Although depicted, the present invention is directed to individual isolated isomers, including racemates thereof, and mixtures. Encompasses both uses of the product. Stereospecific synthetic methods are used in the production of compounds When using an optically active compound as starting material, the individual isomers Are produced, while, when a mixture of isomers is produced, the individual Can be obtained using the splitting method, or the mixture can be May also be used. Moreover, the thiazolidine moiety of the compounds of formulas I to X exists in tautomeric forms be able to. All tautomers are represented by Formulas I through X, and these are It is part of the Ming. For preparing pharmaceutical compositions from the compounds of the present invention, pharmaceutically acceptable carriers are fixed. It may be either a body or a liquid. Solid preparations include powders, tablets, pills, capsules, And suppositories and dispersible granules. Solid carrier is diluent, flavoring agent, binder, storage One or more substances that also act as fillers, disintegrants, or encapsulants It can be. In powders, the carrier is a finely divided solid which is in a mixture with the finely divided active component. In the case of tablets, the active ingredient is mixed with the carrier having the necessary binding properties in suitable proportions. To the desired shape and size. Suitable carriers are magnesium carbonate, stearic acid Magnesium, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, Latin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethyl Lulose, low melting wax, cocoa flutter -And so on. The term “formulation” includes Capsule, a carrier that makes capsules of active compounds. Formulation with an encapsulant, where the active ingredient is combined with other carriers in the capsule Said formulation surrounded by a carrier or not and thereby associated with the carrier Shall be included. Similarly, cachets and lozenges are included. Tablets, powders, mosquitoes Pexels, pills, cachets and lozenges are used as solid dosage forms suitable for oral administration. Can be used. For preparing suppositories, a low melting wax such as a mixture of fatty acid glycerides or Melt the core butter first, then stir the active ingredient into it and mix evenly Disperse. The molten homogeneous mixture is then poured into appropriately sized molds and allowed to cool. Let it solidify. Liquid preparations include solutions, suspensions, and emulsions, for example, aqueous or aqueous propylene glycol. Solution. Liquid preparation for parenteral injection is aqueous polyethylene glycol solution It can be formulated as a solution in. Aqueous solutions suitable for oral use dissolve the active component in water; It can be produced by adding a coloring agent, a flavor, a stabilizer and a thickener. Aqueous suspensions suitable for oral use consist of a finely divided active ingredient, which is a viscous substance such as natural or synthetic. Rubber, resin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and It can be made by dispersing in water together with other well-known suspending agents. Immediately before use, also includes solid formulations intended to be converted to liquid formulations for oral administration Is done. Such liquid formulations include solutions, suspensions, and emulsions. These preparations Means colorants, flavors, stabilizers, buffers, artificial and natural sweeteners, Powders, thickeners, solubilizers and the like may be included. Preferably, the pharmaceutical preparation is in a unit dosage form. Smell like that In certain cases, the formulations are divided into unit doses containing appropriate quantities of the active component. Unit dosage form Is a packaged preparation, a package containing a number of separate preparations, such as a packaged tablet, capsule, And powders in vials or ampoules. Also, the unit dosage form is Pouches, tablets, cachets, or lozenges themselves, or in packaged form. It can be any suitable number of any of these dosage forms. The quantity of active ingredient in a unit dose preparation may be 0.1 mg depending on the specific application and the potency of the active ingredient. It can be varied or adjusted between 600600 mg, preferably between 0.5 mg and 400 mg. The composition can, if desired, also contain other compatible therapeutic agents. However, the dosage depends on the needs of the patient, the severity of the condition to be treated, and It can be varied depending on the compound. Determination of the appropriate dosage for a particular situation Is within the skill of an expert in this field. Generally, treatment is Start with a lower dose than the lower dose. Then the dosage is optimal under the surrounding environment Increase gradually until the effect is obtained. For convenience, if desired, all doses per day The dose may be divided and administered in portions during the day. The compounds of the present invention, and methods for making these compounds, are known and disclosed in 1993. US Patent 5,223,522 granted on June 29; 5,132,3 granted on July 12, 1992 17; 5,120,754 granted on 9 June 1992; 5,061 granted on 29 October 1991 , 717; 4,897,405 granted on January 30, 1990; 4,8 granted on October 10, 1989 73,255; 4,687,777 granted on August 18, 1987; 4 granted on February 25, 1986 , 572,912; 4,287,200, issued September 1, 1981. these The granted patent is incorporated herein by reference. The following examples are intended to illustrate certain embodiments of the present invention and are not intended to be limiting. It is not intended to limit the invention, including the appended claims. Example Clinical study-5-[[4-[(3,3,4) in NIDDM patients in need of insulin 4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran -2-yl) methoxy] phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedioneResearch Protocol After meeting the patient selection criteria described below, all patients participating in the study 400 mg of 5-[[4-[(3,4 -Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran -2-yl) methoxy] phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione (200 mg 2 tablets). Fasting serum glucose (FSG), hemoglobin every 2 weeks Globin A_1c(HbA_1c), C peptide and total insulin were measured. hospital Monitor blood glucose levels between visits, and A household diary was used to make clinical decisions for phosphorus dosing adjustment. 2 weeks advance house Insulin dosage was adjusted based on garden diary information. When glycemic control is achieved At the first visit, reduce the insulin dose to half of the baseline value Was. If blood glucose control is still evident on subsequent hospital visits, current insulin The dose was halved. This reduction means that patients no longer need exogenous insulin Continued until it became.Patient selection Patient selection was based on the following criteria. 1) US Diabetes Data Group (National Suffering from NIDDM as defined by Diabetes Data Group); 2) sulfonyl There is evidence that urea did not successfully control glycemia; 3) There is evidence of poor suppression recorded by cosylated hemoglobin (i.e., HbA higher than upper limit of normal range_1c); 4) Records of C-peptide higher than 1.5 ng / mL 5) The age is over 18 years; and 6) Insulation for 6 months or less Receiving concurrent therapy with phosphorus. The study enrolled 17 patients in a single center over a two-week period. All illness Patients have a 2-week baseline period during which insulin doses to patients It is maintained at a constant level and home glucose monitoring is performed 2-3 times a day. Done. This frequency of home glucose monitoring was maintained during the study, and The values were recorded on a diary card. These records are reviewed at two-week intervals throughout the study. Was examined. Researchers say glycemic control improves based on glucose monitoring levels If the patient has been treated or appears to be stable, If necessary, reduce the patient's insulin dosage during the study if necessary. Was instructed to do so. Similarly, researchers appear to have worsened glycemic control Insulin dosage could be increased if needed. Data are for 8 weeks of a 12 week study Data during the last four weeks are still ongoing.Patient characteristics 17 patients (10 men, 7 women) Average age (range) 57 years (35-72) Average weight 104kg (76-126) Average HbA1_c 11.8% (8.6 to 15.4) Average C peptide 2.8ng / mL (1.5-4.2) Average blood glucose 205mg / dL (101-363) Average diabetes duration 11 years (2-31) Average insulin use period 4 years (6 months to 15 years) Average insulin dose 58 units / day (20-21)result As mentioned above, here is the 8-week interim data from the 12-week study is there. Based on a steady decrease in blood glucose levels, all 17 patients Their insulin dose was reduced or discontinued. Of average insulin dose The reduction was 60% and the range was 30% to 100%. The glucose concentration was 10% (20 mg / dL) decreased and the range was 0-133 mg / dL (see FIG. 1). A total of 7 patients discontinued their insulin during this time (8 weeks). these Patients had no overall decrease in mean blood glucose as their group But their average concentration of 160 mg / dL reduced insulin to 42 units / day to zero Was also maintained. Three of these patients had a fasting blood glucose of 140 mg / dL Reduced to lower levels. Four of seven patients discontinued insulin for one month Even so, the glucose suppression was maintained. All seven are still 5-[[4-[(3,4- Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran- 2-yl) methoxy] phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione I have Ten patients who are still dependent on insulin have their daily insulin doses. Shows an average reduction of 45% (39 units) in dosages and their insulin demand It seems to be continuing to reduce. At the same time Glycemic control is improving with an average decrease of 15% (36 mg / dL) in blood glucose. There are two. This group of patients has their total ambulatory insulation along with their improvement in glycemic control. Significant reduction in phosphorus requirement was shown. Prior to this study, these patients Tertiary care setting with effective education and active glucose suppression management ng). However, despite this type of management, Source suppression is 11.8 average HbA_1cWas inadequate as shown in This value is Patients treated with insulin are generally adequate despite the burden of insulin treatment Indicates that it is not suppressed. All patients had reduced insulin doses, 7 of which were insulin Phosphorus could be completely discontinued. Of this latter group, 3/7 are fasting glucose Concentration was within the desired range for diabetes management. Injecting large amounts of foreign insulin If possible, increase the risk of cardiovascular disease The ability to reduce insulin and improve glycemic control is important.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＧ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), UA (AM, AZ, BY) , KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AU, BG , CA, CN, CZ, EE, GE, HU, IL, JP, KR, LT, LV, MX, NO, NZ, PL, RO, S G, SI, SK, UA, US, UZ

Claims

[Claims] 1. Formula I for non-insulin dependent diabetes mellitus patients Wherein R ₁ and R ₂ are the same or different and each represent a hydrogen atom or a C ₁ -C ₅ alkyl group, and R ₃ is a hydrogen atom, a C ₁ -C ₆ aliphatic acyl group, an alicyclic acyl group. A group, an aromatic acyl group, a heterocyclic acyl group, an aryl aliphatic acyl group, a (C ₁ -C ₆ alkoxy) carbonyl group, or an aralkyloxycarbonyl group, wherein R ₄ and R ₅ are the same or different, and each hydrogen atom, or represents a C ₁ -C ₅ alkyl or C ₁ -C ₅ alkoxy group, or R ₄ and R ₅ represents a C ₁ -C ₄ alkylenedioxy group together, n represents 1, 2 or 3, W is -CH ₂ -, CO or CH-oR ₆ group (wherein R ₆ represents any one of the atoms or groups defined for R ₃ and the same or different from R ₃ And Y and Z are the same or different and each represents an oxygen atom or an imino (＝ NH) group. And a method of reducing the amount of exogenous insulin administered to the patient comprising administering a therapeutically effective amount of a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. A method comprising administering to a non-insulin dependent diabetes mellitus patient a therapeutically effective amount of the compound of claim 1 in admixture with a pharmaceutically acceptable excipient, diluent, or carrier. How to reduce the amount of exogenous insulin administered. 3. 3. The method of claim 2, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound of Formula I wherein Y and Z are oxygen. 4. W is -CH ₂ - Process according a therapeutically effective amount of a compound of formula I is in claim 2 which comprises administering to a patient. 5. 3. The method of claim 2, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound of Formula I wherein n is 1. 6. R _1, is R _2, R ₄ and R ₅ are lower alkyl and Process according a therapeutically effective amount of a compound of formula I R ₃ is H to claim 2 which comprises administering to a patient . 7. Y and Z is oxygen, n is 1, and W is -CH ₂ - Process according a therapeutically effective amount of a compound of formula I is in claim 2 which comprises administering to a patient. 8. The compound is 5-[[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl) methoxy] phenyl] methyl] -2, 3. The method of claim 2, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound of formula I which is 4-thiazolidinedione. 9. Formula II in non-insulin dependent diabetes mellitus patients (Wherein R ₁₁ is one or two hetero atoms selected from the group consisting of substituted or unsubstituted alkyl, alkoxy, cycloalkyl, phenylalkyl, phenyl, aromatic acyl group, nitrogen, oxygen and sulfur. 5- or 6-membered heterocyclic group containing atoms, or a formula Wherein R ₁₃ and R ₁₄ are the same or different and are each lower alkyl, or R ₁₃ and R ₁₄ are directly bonded to each other or a heteroatom group selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur. R ₁₂ represents a bond or a lower alkylene group, and L ₁ and L ₂ are the same or different and are each hydrogen. Or a lower alkyl, or L ₁ and L ₂ combine to form an alkylene group), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. To reduce the amount of exogenous insulin administered to the patient. Ten. A method comprising administering to a non-insulin dependent diabetes mellitus patient a therapeutically effective amount of a compound of claim 9 in admixture with a pharmaceutically acceptable excipient, diluent, or carrier. How to reduce the amount of exogenous insulin administered. 11． 11. The method according to claim 10, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound of formula II, wherein the compound is pioglitazone. 12． 11. The method according to claim 10, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound of formula II wherein the compound is ciglitazone. 13. Formula III in non-insulin dependent diabetes mellitus patients Wherein R ₁₅ and R ₁₆ are independently hydrogen, lower alkyl containing 1-6 carbon atoms, alkoxy containing 1-6 carbon atoms, halogen, ethynyl, nitrile, methylthio, trifluoromethyl, A vinyl, nitro or halogen-substituted benzyloxy wherein n is 0 to 4) and administering a therapeutically effective amount of a pharmaceutically acceptable salt thereof to said patient. How to reduce the amount of insulin. 14. Formula IV in non-insulin dependent diabetes mellitus patients (Wherein the dotted line represents a bond or no bond, V is -CH = CH-, -N = CH-, -CH = N- or S, D is CH ₂ , CHOH, CO, C = NOR ₁₇ or is CH = CH, X is _{S, O, NR 18, -CH} = N or -N = CH, Y is CH or N, Z is hydrogen, (C ₁ -C ₇₎ alkyl, ( C ₃ -C ₇ ) the same being cycloalkyl, phenyl, naphthyl, pyridyl, furyl, thienyl, or (C ₁ -C ₃ ) alkyl, trifluoromethyl, (C ₁ -C ₃ ) alkoxy, fluoro, chloro or bromo Or phenyl mono- or di-substituted by a different group, Z ₁ is hydrogen or (C ₁ -C ₃ ) alkyl, R ₁₇ and R ₁₈ are each independently hydrogen or methyl, and n is 1, 2 or 3), a pharmaceutically acceptable cation salt thereof, and a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof when the compound contains a basic nitrogen. A method of reducing the amount of exogenous insulin administered to said patient, comprising administering an effective amount. 15． Formula V for non-insulin dependent diabetes mellitus patients (Wherein the dashed lines represent a bond or no bond; A and B are each independently CH or N, provided that when A or B is N, the others are CH; X ₁ is S, SO, SO ₂ , CH ₂ , CHOH, or CO, n is 0 or 1, and Y ₁ represents that when n is 1 and Y ₁ is NR ₂₁ , X ₁ is SO ₂ or CO. As conditions, CH ₂₀ or R ₂₁ ; SO ₂ CH ₂ , R ₁₉ , R ₂₀ , R ₂₁ and R ₂₂ are each independently hydrogen or methyl, and X ₂ and X ₃ are each independently hydrogen, methyl, trifluoromethyl, phenyl, Of benzyl, hydroxy, methoxy, phenoxy, bromo, chloro or fluoro), a pharmaceutically acceptable cation salt thereof, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof when A or B is N. A method of reducing the amount of exogenous insulin administered to said patient, comprising administering an effective amount. 16． Formula VI in non-insulin dependent diabetes mellitus patients Wherein R ₂₃ is alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 7 carbon atoms, phenyl, or a substituent independently has 1 to 6 carbon atoms of alkyl, 1 to 3 carbon atoms. A mono- or di-substituted phenyl which is alkoxy, halogen or trifluoromethyl), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. How to reduce the amount of exogenous insulin given to patients. 17． Formula VII in non-insulin dependent diabetes mellitus patients Wherein A ₂ represents an alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or an alkylene or aryl moiety substituted or unsubstituted aralkyl group, and A ₃ represents a total of up to three optional R ₂₄ represents a hydrogen atom, an alkyl group, an acyl group, an aralkyl group substituted or unsubstituted with an alkyl or aryl moiety, or a substituted or unsubstituted aryl group. Or A ₂ together with R ₂₄ represents a substituted or unsubstituted C ₂ -C ₃ polymethylene group, wherein the optional substituents of the polymethylene group are selected from or adjacent to alkyl or aryl substituents form a phenylene group to which they are not or substituted substituted together with the methylene carbon atom bonded to, R ₂₅ and R ₂₆ Or represents s hydrogen or R ₂₅ and R ₂₆ represents a bond together, X ₄ represents O or S, and the compound of n is an integer of 2-6), or a tautomer thereof And / or reducing the amount of exogenous insulin administered to said patient, comprising administering a therapeutically effective amount of a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof. Method. 18． Formula VIII in non-insulin dependent diabetes mellitus patients (Wherein each independently represent an alkyl group R ₂₇ and R ₂₈ represents a substituted or unsubstituted aryl group, or an aryl or alkyl moiety is not or unsubstituted substituted aralkyl group, or R ₂₇ Represents together with R ₂₈ a linking group, which consists of an optionally substituted methylene group and further optionally substituted methylene groups or either O or S atoms, wherein said methylene group The optional substituents are selected from alkyl, aryl or aralkyl or the substituents on the adjacent methylene group together with the carbon atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted phenylene group; or R ₂₉ and R ₃₀ each represents a hydrogen, or R ₂₉ each R ₃₀ represents a bond together, Table benzene ring having an optional substituent of up to three in total a ₄ is , X ₅ represents O or S, and n is the compound of representing) an integer of 2-6, or a tautomer thereof, and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or a pharmaceutically A method of reducing the amount of exogenous insulin administered to said patient, comprising administering a therapeutically effective amount of an acceptable solvate. 19. Formula IX in non-insulin dependent diabetes mellitus patients Wherein A ₅ represents a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, A ₆ represents a benzene ring having up to 5 substituents in total, and X ₆ represents O, S or NR. ₃₂ , wherein R ₃₂ represents a hydrogen atom, an alkyl group, an acyl group, an aralkyl group substituted or unsubstituted on the aryl moiety, or a substituted or unsubstituted aryl group, and Y ₂ represents O R ₃₁ represents an alkyl, aralkyl or aryl group, and n represents an integer of 2 to 6), or a tautomer thereof, and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, And / or administering a therapeutically effective amount of a pharmaceutically acceptable solvate thereof, to reduce the amount of exogenous insulin administered to said patient. 20. Formula X for non-insulin dependent diabetes mellitus patients Wherein A ₇ represents a substituted or unsubstituted aryl group, A ₈ represents a benzene ring having up to 5 substituents in total, X ₈ represents O, S or NR ₃₉ ; Here, R ₃₉ represents a hydrogen atom, an alkyl group, an acyl group, an aralkyl group having a substituted or unsubstituted aryl moiety, or a substituted or unsubstituted aryl group, and Y ₃ represents O or S , R ₃₇ represents hydrogen, or R ₃₈ represents hydrogen or an alkyl, aralkyl or aryl group, or R ₃₇ represents a bond together with R ₃ _8, and n is an integer of 2-6) Or administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), or a tautomer thereof, and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof. To reduce the amount of exogenous insulin administered to the patient. twenty one. [(±) -5-[(4- [2-methyl-2- (pyridinylamino) ethoxy] phenyl) methyl] -2,4-thiazolidinedione- (Z) -2-butene for non-insulin dependent diabetes mellitus patients A method of reducing the amount of exogenous insulin administered to said patient, comprising administering a therapeutically effective amount of geoate, englitazone, or dalglitazone.