SK16498A3 - A method of reducing the amount of exogenous insulin administered to a patient having noninsulin-dependent diabetes mellitus - Google Patents

A method of reducing the amount of exogenous insulin administered to a patient having noninsulin-dependent diabetes mellitus Download PDF

Info

Publication number
SK16498A3
SK16498A3 SK164-98A SK16498A SK16498A3 SK 16498 A3 SK16498 A3 SK 16498A3 SK 16498 A SK16498 A SK 16498A SK 16498 A3 SK16498 A3 SK 16498A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
compound
substituted
alkyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
SK164-98A
Other languages
English (en)
Inventor
Randall W Whitcomb
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of SK16498A3 publication Critical patent/SK16498A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Liečivo na zníženie množstva exogénneho inzulínu
Oblasť techniky
Vynález sa týka výroby liečiva exogénneho inzulínu podávaného noninzulindependentný diabetes mellitus ďalej definovaných zlúčenín.
na zníženie pacientovi pri použití množstva majúcemu určitých
Doterajší stav techniky
Diabetes Je jednou z najviac po celom svete rozšírených chronických chorOb s významnými osobnými a finančnými dopadmi pre pacientov a ich rodiny, ako aj pre spoločnosť. Existujú rôzne druhy diabetes so zretelnou etlológiou a patogenézou. Napríklad, diabetes mellitus je porucha metabolizmu uhlohydrátov charakterizovaná hyperglykémiou a glykozúriou a je následkom nedostatočnej produkcie alebo využitia inzulínu.
Noninzulindependentný diabetes typu II. je forma predovšetkým u dospelých osôb primeraná potrebe ale sprostredkovanom využití a tkanivách.
diabetes mellitus diabetes mellitus, , u ktorých je síce porucha spočíva metabolizme glukózy
CNIDDM). alebo vyskytujúca sa tvorba inzulínu v inzulínom v periférnych
Zretelný NIDDN je charakterizovaný tromi hlavnými anomáliami: rezistenciou na inzulínom sprostredkované odbúravanie glukózy; zhoršenie potravou stimulovanej sekrécie inzulínu; a nadprodukciou glukózy pečeňou.
Zanedbanie liečby NIDDI*I C to znamená riadenia krvnej glukózy) môže mať za následok smrť spôsobenú kardiovaskulárnou chorobou alebo iné komplikácie diabetes zahrnujúce retinopatiu, nefropatiu a periférnu neuropatiu.
Liečenie NIDDN smerujúce k riadeniu hladín krvnej glukózy pacientov trpiacich NIDDM zahrnuje diétu a cviCenie a takisto podávanie sulfonylmočovlny a biguanidových terapeutík. V súCasnosti sa na liečenie pacientov trpiacich NlDDľl používajú aj zlúCeniny ako je metformln a akarbóza. Avšak u niektorých pacientov trpiacich NIDDM nie je možné primeraným spôsobom riadiť hyperglykémiu diétou a cviCenlm a/alebo použitím uvedených V týchto prípadoch je nutné pacientovi InjekCné podávanie inzulínu pacientovi, okrem toho že je nákladné a bolestivé, môže mať za následok rôzne stavy alebo komplikácie škodlivé pre pacienta. Napríklad sa môže objaviť reakcia na inzulín Chypoglykémla) ako dôsledok chybného dávkovania inzulínu, vynechaného jedla, neplánovaného cvlCenia alebo bez zrejmej príClny. Okrem toho sa môžu objaviť lokálne a/alebo generalizované alergické reakcie a imuloglcká rezistencia na inzulín.
terapeutických zlúCenln. podávať exogénny inzulín.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka spôsobu zníženia exogénneho inzulínu podávaného pacientovi majúcemu nonirizullndependentný diabetes mellltus. Čiastočné zníženie množstva alebo úplné obmedzenie exogénneho inzulínu podávaného pacientovi majúcemu noninzullndependentný diabetes mellltus je možné tiež nazvať záchranu inzulínu podlá zbavovania sa potreby používania inzulínu na riadenie hladín glukózy v sére. Ako je uvedené nižšie, v ešte pokraCujúcich klinických skúškach sa 7 zo 17 lieCiacich sa ludi úplne zbavilo potreby exogénneho inzulínu, Co je velml podnetný a neoCakávaný objav. keďže podlá doterajších znalosti v obore sa usudzovalo, že pacient majúci NIDDM a vyžadujúci inzulín trpí rezistenciou na inzulín a zlyhaním B-buniek. B-bunky sú bunky v pankrease, v ktorých sa tvor! endogénny inzulín.
Pozri napríklad prácu Saad 1*1.F., The American Journal of Medicíne. 1991; 90x229-235, v ktorej je diskutovaná úloha opotrebovania pankreatických B-buniek v progresii inzulínovej rezistencie pri NIDDM.
Vynález poskytuje spôsob zníženia množstva exogénneho
Inzulínu podávaného pacientovi majúcemu nonlnzullndependentný dlabetes mellltus, ktorý zahrnuje podávanie terapeuticky úClnného množstva zlúčeniny so vzorcom I tomuto pacientovi«
2—CH—C=Y Λ I I
S>-NH
T
Z v ktorom
Ri a Ra majú rovnaký alebo rôzny význam a každý znamená atóm vodíka alebo Cx-Cs alkylskupinu;
Rs znamená atóm vodíka. Cx-CA alifatickú acylskuplnu. allcykllckú acylskuplnu, aromatickú acylskuplnu, heterocyklickú acyluplnu. aralifatickú acylskuplnu, CCx-CA alkoxy)karbonyluplnu, alebo aralkoxykarbonylskuplnu:
R4 a Rs majú rovnaký alebo rôzny význam a každý znamená atóm vodíka, Cx-Cs alkylskupinu. Cx-Cs alkoxyskupinu, alebo R4 a Rs spoločne znamenajú C x-C.* alkyléndioxyskuplnu:
znamená 1, 2 alebo 3;
U znamená -CH2-. -CO, alebo skupinu CH-ORä Cv ktorej RA znamená ktorýkoľvek z atómov alebo skupín definovaných pre Rs a môže mat rovnaký alebo rôzny význam ako R3) ; a
Y a Z majú rovnaký alebo rôzny význam a každý znamená atóm kyslíka alebo imlnoskuplnu <=NH);
a jej farmaceutický prijateľných soli.
Vo výhodnej realizácii tohoto spôsobu Je zlúčeninou so vzorcom I 5-Ľ C 4-Ľ C 3,4-dihydro-6-hydroxy-2, 5, 7. 8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-2-yl)metoxy] fenyl]metyl]-2. 4-tiazolidíndión.
Ďalšia realizácia poskytuje spôsob zníženia množstva exogénneho inzulínu podávaného pacientovi majúcemu noninzulíndependentný diabetes mellitus, kde tento spôsob zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny so vzorcom II pacientovi majúcemu noninzulíndependentný diabetes mellltusi
IX v ktorom
Rn Je substituovaný alebo nesubstltuovaný alkyl, alkoxy, cykloalkyl, fenylalkyl, fenyl. aromatická acylskupinu, 5alebo 6-členná heterocyklická skupinu obsahujúca 1 alebo 2 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru. alebo skupina so vzorcom ‘13
N— ‘14 v ktorom Ri3 a Ri* znamená nižší alkyl, buď priamo alebo zahrnujúcej dusík, 6-členného kruhu;
majú rovnaký alebo rôzny význam a každý alebo Ris a Ri^ sa vzájomne spoja a to cez heteroatóm vybraný zo skupiny kyslík a síru za tvorby 5- alebo
Ria znamená väzbu alebo nižšiu alkylénovú skupinu; a
Lx a La majú rovnaký alebo rôzny význam a každý znamená vodík alebo nižší alkyl, alebo Ι_χ a Ľ2 sa spoja za vzniku alkylénovej skupiny, alebo jej farmaceutický prijateľných soli.
Vynález tiež poskytuje spôsob zníženia množstva exogénne podávaného inzulínu pacientovi majúcemu noninzullndependentný dlabetes mellitus, kde tento spôsob zahrnuje podávanie terapeuticky úClnného množstva zlúCenlny so vzorcom III pacientovi majúcemu noninzullndependentný dlabetes mellituss
III
Rie a R nezávisle znamenajú vodík, nižší alkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxy obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka, halogén. etinyl, nitril, metyltio, trífluórmetyl. vinyl, nitro alebo halogénom substituovaný benzyloxy;
n znamená 0 až 4;
a jej farmaceutický prijateľných solí.
Vynález tiež poskytuje spôsob zníženia množstva exogénneho inzulínu podávaného pacientovi majúcemu noninzullndependentný dlabetes mellitus. kde tento spôsob zahrnuje podávanie terapeuticky ÚClnného množstva zlúCenlny so vzorcom IV pacientovi majúcemu noninzullndependentný dlabetes mellitus:
IV kde prerušovaná Čiara znamená väzbu alebo žiadnu väzbu;
V znamená -CH=CH-. -N=CH. -CH=N- alebo S;
D znamená CHa. CHOH, CO. CSNOR17 alebo CH=CH;
X znamená S. O. NRxe. -CH=N alebo -N=CH;
Y znamená CH alebo N,Z znamená vodík. <Cx-Ct-) alkyl, CC3-C7)cykloalkyl, fenyl. naftyl, pyridyl, furyl, tienyl alebo fenyl mono- alebo disubstltuovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami zahrnujúcimi CCx-C3)alkyl. trifluúrmetyl, CCx-C3)alkoxy, fluór, chlór alebo bróm;
Zx znamená vodík alebo CCx-C3)alkyl;
R i?- a Rxb znamenajú nezávisle vodík alebo metyl; a n je 1, 2 alebo 3;
a jej farmaceutický prijateľných farmaceutický prijateľných adičných zlúCenina obsahuje bázický dusík.
katiónových soli; a jej soli s kyselinou, ak táto
Podľa ďalšej realizácie vynález poskytuje spôsob množstva exogénneho inzulínu podávaného pacientovi mellitus, kde tento noninzullridependentný dlabetes zahrnuje podávanie terapeuticky vzorcom V pacientovi majúcemu mellitus t zníženia majúcemu spôsob účinného množstva zlúCeniny so noninzullndependentný dlabetes
kde prerušovaná čiara znamená väzbu alebo žiadnu väzbu;
A a B znamenajú nezávisle každý CH alebo N s tou výhradou, že ak A alebo B znamená N. tak druhý znamená CH;
X x znamená S, SO. SO, CH2. CHOH alebo CO,· n je 0 alebo 1;
Yx znamená CHR2O alebo CHR21 s tou výhradou. že ak n je 1 a
Yx znamená NR21. Xx znamená SO2 alebo CO;
Z2 znamená CHR22. CH2CH2. CH=CH, CH-CH. OCHa, SCH2, SOCH2 alebo \ /
SO2CH2;
Ri9. Rao> R21 a R22 každý nezávisle znamenajú vodík alebo metyl a
X2 a X3 každý nezávisle znamenajú vodík, metyl, trifluúrmetyl, fenyl. benzyl, hydroxy, inetoxy, fenoxy, benzyloxy, bróm, chlór alebo fluór;
jej farmaceutický prijatelnej katlónovej soli; alebo jej farmaceutický prijatelnej adičnej soli s kyselinou v prípade ak A alebo B znamenajú N.
Podlá ďalšej realizácie vynález poskytuje spôsob zníženia množstva exogénneho inzulínu podávaného pacientovi majúcemu noninzulíndependentný dlabetes mellltus. kde tento spôsob zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny so vzorcom VI pacientovi majúcemu inellltus s nonlnzullndependentný dlabetes
alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, kde
Ras znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, fenyl, mono- alebo dlsubstltuovaný fenyl, kde uvedené substltuenty nezávisle znamenajú alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxy s 1 až 3 atómami uhlíka, halogén alebo trifluórmetyl.
Podľa ďalšej realizácie vynález poskytuje spôsob zníženia množstva exogénneho inzulínu podávaného pacientovi majúcemu noninzulíridependentný dlabetes mellltus, kde tento spOsob zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny so vzorcom VII s
Aj-O-CO-M- (CH2)—Xjf a3+ch-9-^hh s-i o
VII alebo jej tautomérnej formy a/alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu, kde
Aa znamená alkylskupinu, substituovanú alebo nesubstltuovanú arylskupinu, alebo aralkylskupinu, v ktorej alkylénová alebo arylová zložka mOže byt substituovaná alebo nesubstituovaná;
A3 znamená benzénový kruh majúci celkovo až 3 prípadné substltuenty;
Ra-* znamená atóm vodíka, alkylskupinu. acylskupinu. aralkylskuplnu, v ktorej alkylová alebo arylová zložka môže byt substituovaná alebo nesubstltuovaná, alebo substituovanú alebo nesubstituovanú arylskupinu; alebo Aa spoloCne s Ra-* znamená substituovanú alebo nesubstituovanú Ca-3 polymetylénovú skupinu, kde prípadné substltuenty polymetylénovej skupiny sa zvolia z alkylu alebo z arylu. alebo susediace substltuenty spoloCne s atómami uhlíka metylénovej skupiny ku ktorej sú pripojené vytvoria substituovanú alebo nesubstituovanú fenylénovú skupinu;
Ras a R2á každý znamená vodík, alebo Ras a Ra<«. spoloCne tvoria väzbu s znamená O alebo S; a n znamená Cislo v rozmedzí od 2 do 6.
Podlá ďalšej realizácie vynález poskytuje spôsob zníženia množstva exogénneho inzulínu podávaného pacientovi majúcemu nonlnzullndependentný dlabetes mellitus, kde tento spôsob zahrnuje podávanie terapeuticky úCinného množstva zlúCeniny so vzorcom VIII pacientovi majúcemu nonlnzullndependentný dlabetes mellitus * R27 R28
CO ^N-(CH2)
CO
-r
VIII alebo jej tautomérnej formy a/alebo jej farmaceutický prijatelnej soli, a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu, kde« s Räb každý nezávisle znamená alkylskupinu. substituovanú alebo nesubstituovanú arylskupinu, alebo aralkylskupinu, ktorá je substituovaná alebo nesubstltuovaná v arylovej alebo alkylovej Časti;
R27 spoloCne s Raa znamenajú spájaciu skupinu, kde spájacia skupina Je tvorená pripadne substituovanou metylénovou skupinou a buď ďalej pripadne substituovanou metylénovou skupinou alebo atómom O alebo S, kde prípadné substltuenty uvedených metylénových skupín sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej alkylaryl alebo aralkyl. alebo substltuenty susedných metylénových skupín' spoloCne s atómami uhlíka ku ktorým sú pripojené vytvoria substituovanú alebo nesubstituovanú fenylénovú skupinu;
R2<? a R3c> každý znamená vodík. alebo Ra9 a R3O spoloCne tvoria väzbu;
znamená benzénový kruh majúci až 3 prípadné substltuenty;
Xs znamená O alebo S; a n znamená číslo v rozmedzí od 2 do 6.
Podlá ďalSeJ realizácie vynález poskytuje spôsob zníženia množstva exogénneho inzulínu podávaného pacientovi majúcemu noninzullndependentný diabetes mellitus. kde tento spôsob zahrnuje podávanie terapeuticky úClnného množstva zlúCeniny so vzorcom IX pacientovi majúcemu noninzullndependentný diabetes mellitus«
A5Xr<CH2>í ^310
IX alebo Jej tautomérnej formy a/alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu. kdex
As znamená substituovanú alebo nesubstltuovanú heterocyklickú skupinu;
Αώ znamená benzénový kruh majúci celkovo až 5 substituentov;
XA znamená O, S alebo NR3as, kde R32 znamená atóm vodíka, alkylskuplnu. acylskuplnu. aralkylskuplnu v ktorej arylová zložka môže byt substituovaná alebo nesubstltuovaná, alebo substituovanú alebo nesubstltuovanú arylskuplnu;
Y2 znamená O alebo S;
R31 znamená alkyl, aralkyl alebo arylskuplnu; a n v rozmedzí od 2 do 6.
znamená Clslo
Podlá ďalšej realizácie vynález poskytuje spôsob zníženia množstva exogénneho Inzulínu podávaného pacientovi majúcemu noninzullndependentný dlabetes mellltus, kde tento spôsob zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúCenlny so vzorcom X pacientovi majúcemu noninzullndependentný dlabetes mellltus >
Γ38Ο l7“xr <CB NH alebo jej tautomérnej formy a/alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu, kde*
I znamená substituovanú alebo nesubstltuovanú arylskuplnu;
As znamená benzénový kruh majúci celkovo až 5 substituentov;
Xs znamená O, S alebo NR39. kde R39 znamená atóm vodíka, alkylskuplnu. acylskuplnu, aralkylskuplnu. v ktorej arylová zložka môže byť substituovaná alebo nesubstltuovaná. alebo substituovanú alebo nesubstltuovanú arylskuplnu;
Y3 znamená O alebo S;
R37 znamená vodík;
Rss znamená vodík alebo alkyl. aralkyl. alebo arylskuplnu alebo R37 spoloCne s R3q znamená väzbu; a n znamená Clslo v rozmedzí od 2 do 6.
Popis obrázkov na pripojenom nákrese
Na obrázku 1 je znázornený graf znázorňujúci stredné hodnoty hladiny glukózy v krvi a strednú celkovú dennú dávku exogénneho inzulínu pacientov počas obdobia podávania zlúCeniny podlá vynálezu pacientom.
Podrobný popis vynálezu
ZlúCeniny vhodné pre spôsob podlá vynálezu, ktoré sú derivátmi 5-C4-Cchromoanalkoxy)benzyl]tiazolidénu je možné znázorniť vzorcami Cla). CIb) a Cic) >
(la)
<Ib) (Ic)
C kde Ri. Ra. Rs. R·*. Rs a RÄ. n, Y a Z sú definované vyššie) a zahrnujú ich farmaceutický prijateľné soli.
V zlúčeninách podľa vynálezu. kde Rx alebo Ra znamená alkylskuplnu, môže táto alkylskuplna byt alkylskuplna s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 5 atómami uhlika a výhodne je to primárna alebo sekundárna alkylskuplna, napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl. butyl, izobutyl, pentyl alebo izopentyl.
Ak Rs alebo RÄ znamenajú alifatickú acylskupinu. výhodne má táto alifatická acylskupina do 1 do 6 atómov uhlika a môže zahrnovať jednu alebo viac dvojitých alebo trojitých väzieb uhlik-uhlík. Príklady týchto skupín zahrnujú formyl, acetyl. propionyl, butyryl, izobutyryl, pivaloyl, hexanoyl. akryloyl, metakryloyl a krotonyl.
Ak R3 alebo RÄ znamenajú alicyklickú acylskupinu, výhodná je cyklopentánkarbonylová, cyklohexánkarbonylová alebo cykloheptánkarbonylová skupina.
Ak R3 alebo RÄ znamenajú aromatickú acylskupinu. jej aromatická zložka môže mať prípadne jeden alebo viac substituentov (napríklad substituentov ako je nitro, amino. alkylamino, dialkylamlno, alkoxy, halo, alkyl alebo hydroxy); príklady týchto aromatických acylskupíri zahrnujú benzoyl. P-nitrobenzoyl, m-fluórbenzoyl, o-chlórberizoyl, p-aminobenzoyl. m-(dlmetylamlno)benzoyl. o-metoxybenzoyl, 3, 4-dichlórbenzoyl, 3, 5-di.terc.butyl-4-hydroxybenzoyl a 1-naftoyl skupiny.
Ak Rs alebo RÄ znamenajú heterocyklickú acylskupinu. tak jej heterocyklická zložka má výhodne jeden kyslíkový, sírový alebo dusíkový heteroatóm a má o 4 do 7 atómov v kruhu; príklady takýchto heterocyklických acylskupín zahrnujú 2-furoyl, 3-tenoyl. 3-pyridínkarbonyl (nikotinoyl) a 4-pyrldínkarbonyl skupiny.
Ak Rs alebo R4 znamenajú aralifatickú acylskupinu, alifatická zložka môže prípadne mať jednu alebo viac dvojitých alebo trojitých väzieb uhlík-uhlík a arylová zložka môže mat pripadne Jeden alebo viac substituentov (napríklad substltuentov ako Je nitro. amino. alkylamino. dialkylamino. alkoxy. halo. alkyl alebo hydroxy): príklady takýchto aralifatických acylskupln zahrnujú fenylacetyl. p-chlórfenylacetyl a fenylpropionyl a clnamoyl.
Ak R3 alebo RÄ znamená CCi-CAalkoxy)karbonylskupinu, alkylová zložka môže byt ktorákoľvek z alkylových skupín definovaných pre Ri a Ra. ale výhodne je to metylová alebo etylová skupina a alkoxykarbonylová skupina vo význame Rs alebo RÄ je potom výhodne metoxykarbonylová alebo etoxykarbonylová skupina.
Ak Rs alebo RÄ znamená aralkoxykarbonylovú skupinu, jej aralkylová zložka môže byt ktorákoľvek z tých, ktoré sú zahrnuté medzi aralifatické acylskupiny znázorňujúce R3 a RÄ, ale výhodne je to benzyloxykarbonylová skupina.
Ak R-q. a Rs znamenajú alkylskupiny. môžu tieto alkylskuplny byt rovnaké alebo rôzne a môžu to byt alkylskupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom. Tieto alkylskuplny majú výhodne od 1 do 5 atómov uhlíka a ich príklady zahrnujú metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc.butyl, pentyl a lzopentyl.
Ak R^ a Rs znamenajú alkoxyskupiny, môžu tieto alkoxyskupiny byt rovnaké alebo rôzne a môžu mat priamy alebo rozvetvený reťazec a výhodne majú od 1 do 4 atómov uhlíka. Ich príklady zahrnujú skupinu metoxy, etoxy. propoxy. lzopropoxy a butoxy. Alternatívne môžu R« a Rs spoločne znamenať Ci-C^alkyléndioxyskuplnu, výhodnejšie metyléndioxy alebo etyléndioxyskuplnu.
Výhodné triedy zlúčenín so vzorcom I sú tieto s (1) Zlúčeniny v ktorých R3 znamená vodíkový atóm, Ci-CAalifatickú acylskupinu. aromatickú acylskupinu alebo heterocyklickú acylskuplnu;
ζ23 ZlúCenlny v ktorých Y znamená atóm kyslíka; Ri a R2 sú rovnaké alebo rôzne a každý znamená atóm vodíka alebo Cx-Cs alkylskupinu; Rs znamená atóm vodíka. Ci-(^alifatickú acylskuplnu, aromatickú acylskuplnu alebo pyrldlnkarboriylovú skupinu; a R4 a Rs sú rovnaké alebo rôzne a každý znamená atóm vodíka, Ci-Csalkylskuplnu, alebo Cx alebo C2alkoxyskuplriu;
C 3) ZlúCeniny vyššie definované v bode C2) v ktorých Rx, R2, R^ a Rs majú rovnaký alebo rôzny význam a každý znamená atóm vodíka alebo Cx-Csalkylskuplnu; n je 1 alebo 2; a U znamená skupinu -CHa- alebo >C0;
C4) ZlúCeniny definované vyššie v bode C3) v ktorých R3 znamená atóm vodíka, Ci-Csalifatickú acylskuplnu, benzoylskupinu alebo nikotlnylovú skupinu;
C5) ZlúCeniny vyššie definované v bode (4) v ktorých: Rx a R2 majú rovnaký alebo rôzny význam a každý znamená Ci-Cs alkylskupinu; R2 a Rs majú rovnaký alebo rôzny význam a každý znamená atóm vodíka alebo metylskupinu; a Rs znamená atóm vodíka alebo Cx-C-»alifatickú acylskuplnu;
C6) ZlúCeniny v ktorých: U znamená skupinu -CH2- alebo >CO; Y a Z obidva znamenajú atóm kyslíka; n je 1 alebo 2; Rx a R2 majú rovnaký alebo rôzny význam a každý znamená Cx-Csalkylskuplnu; Ra s R= majú rovnaký alebo rôzny význam a každý znamená atóm vodíka alebo metylskupinu; a Rs znamená atóm vodíka alebo Ci-C^alifatickú acylskuplnu;
C7) ZlúCeniny definované vyššie v bode C6) v ktorých n je 1;
C8) ZlúCeniny definované vyššie v bode C6) alebo <7) v ktorých U znamená skupinu -CH2-.
Výhodné ZlúCeniny zo zlúCenln podlá vzorca I sú tie zlúCeniny. v ktorých«
Ri znamená Ci-C4alkylskuplnu. výhodnejšie metylskuplnu alebo lzobutylskuplnu, najvýhodnejšie metylskuplnu;
R» znamená atóm vodík alebo Ci-C4alkylskupinu. výhodne atóm vodíka. alebo metylskuplnu alebo Izopropylskuplnu. výhodnejšie atóm vodíka alebo metylskuplnu. najvýhodnejšie metylskuplnu;
R3 znamená atóm vodíka, Ci-C4alifatickú acylskupinu. aromatickú acylskupinu alebo pyrldinkarbonylovú skupinu, výhodne atóm vodíka alebo acetylovú. butyrylovú. benzoylovú alebo nikotlnylovú skupinu, ešte výhodnejšie atóm vodíka alebo acetylovú. butyrylovú alebo benzoylovú skupinu, najvýhodnejšie atóm vodíka alebo acetylovú skupinu;
R4 znamená atóm vodíka. Ci-C4alkylskupinu alebo Cx alebo C» alkoxyskupinu, výhodne skupinu zahrnujúcu metyl, ízopropyl, terc.butyl alebo metoxy, výhodnejšie metyl alebo terc.butyl, najvýhodnejšie metylskuplnu;
R-s znamená atóm vodíka. Ci-C4alkylskupinu alebo Cx alebo C» alkoxyskupinu, výhodne atóm vodíka alebo metylskuplnu alebo metoxyskuplnu. výhodnejšie atóm vodíka alebo metylskuplnu a najvýhodnejšie metylskuplnu;
n je 1 alebo 2. výhodnejšie 1;
Y znamená atóm kyslíka;
Z znamená atóm kyslíka alebo imlnoskuplnu, najvýhodnejšie atóm kyslíka; a
U znamená skupinu -CH»- alebo >C0. výhodne skupinu -CH»-.
Pokiaľ Ide o všeobecný vzorec II. substituenty môžu byt ktorékoľvek 1 až 3 vybrané zo skupiny zahrnujúcej nitro, amino, alkylainlno, dialkylamino, alkoxy, halo, alkyl alebo hydroxy, aromatická skupina môže byt benzoyl alebo naftoyl. Alkylskuplna Rii môže mat priamy alebo rozvetvený retazec s 1 až 10 atómami uhlíka, ako je metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, terc.butyl, n-pentyl, i-pentyl. n-hexyl, n-heptyl. n-oktyl, n-nonyl a n-decyl; cykloalkylová skupina Rn môže byt cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, ako je cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl; fenylalkylová skupina R1& môže byt fenylalkylová skupina so 7 až 11 atómami uhlíka, ako je benzyl a fenetyl. Ako príklady heterocyklickej skupiny R1X je možné uviest 5- alebo 6-Clenné skupiny, z ktorých každá obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru, ako je pyridyl, tienyl, furyl, tiazolyl atď. Ak Ri * znamená ‘13 ‘14
N— nižšie alkyl R1S a R14 môžu byt nižšími alkylmi s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metyl, etyl. n-propyl, i-propyl a n-butyl. Ak RiS a R χ.4 sú vzájomne spojené a tvoria v spojení so súvisiacim atómom N 5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu, to znamená vo forme
môže táto heterocyklická skupina ďalej zahrnovat heteroatóm vybraný zo skupiny zahrnujúcej dusík. kyslík a síru a ako príklady je možné uviest skupiny, ako je plperldlno, morfollno, pyrolldino a plperazino. Nižšia alkylénová skupina Rx2 môže obsahovať 1 až 3 atómy uhlíka a môže to teda byt napríklad metylénová. etylénová alebo trimetylénová skupina. Väzba Ri2 je ekvivalentná symbolu alebo podobne, ktorý sa používa v chemických štruktúrnych vzorcoch a ak RX2 znamená takúto väzbu.
tak zlúčenina s všeobecným vzorcom II je znázornená nasledujúcim všeobecným vzorcom II Ca)
Ak teda R31 znamená väzbu, tak atómy susediace s touto väzbou na obidvoch stranách sú vzájomne priamo spojené. Ako príklady nižších alkylov Li a Ľ2 je možné uviesť nižšie alkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, ako je metyl a etyl. Alternatívne skupina vytvorená vzájomným spojením Li a L3 je skupina so vzorcom -CCHa)n- (kde n je číslo od 2 do 6). Cykloalkylová, fenylalkylová. fenylová a heterocyklické skupiny uvedené vyššie, takisto ako uvedená heterocykllcká skupina l13 r14/
N— môžu mať 1 až 3 substituenty vo voliteľných polohách na príslušných kruhoch. Ako príklady týchto substltuentov je možné uviesť nižšie alkyly Cnapríklad metyl, etyl, atď.), nižšie alkoxyskuplny (napríklad metoxy. etoxy. atď.). halogény (napríklad chlór, bróm, atď.) a hydroxyl. Do rozsahu všeobecného vzorca II tiež patrí alkyléndioxyskupiria so vzorcom -O-(CH3)m-O(m je číslo od 1 do 3), ako je inetyléndioxyskupina. ktorá je pripojená na dva susediace atómy uhlíka v kruhu za tvorby ďalšieho kruhu.
Výhodné zlúčeniny so vzorcom III sú zlúčeniny, v ktorých Ris a Riň nezávisle znamenajú vodík, nižší alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, halogén, etinyl, nitrll. trifluúrmetyl, vlnyl alebo nitros n je 1 alebo 2 a Ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodné zlúčeniny podlá vzorca IV sú zlúčeniny, v ktorých prerušovaná čiara neznamená žiadnu väzbu a najmä tie. kde D znamená CO alebo CHOH. Výhodnejšie sú zlúčeniny, kde V znamená -CH=CH-. -CH=N- alebo Sa n je 2, najmä tie zlúčeniny, kde X znamená 0 a Y znamená N. X znamená S a Y znamená N. X znamená S a Y znamená CH alebo X znamená -CH=N- a Y znamená CH. V najvýhodnejších zlúčeninách X znamená O alebo Sa Y znamená N a vznikajú tak skupiny oxazol-4-yl, oxazol-5-yl, tiazol-4-yl alebo tiazol-5-yls predovšetkým 2-CC2-tienyl), C2-furyl), fenyl. alebo substituovaný fenyl]-5-metyl-4-oxazolylskup±na.
Výhodné zlúčeniny so vzorcom V sú:
a) zlúčeniny, v ktorých prerušovaná čiara neznamená väzbu, každý A a B znamená CH, Xi znamená CO, n je 0. Rt9 znamená vodík, Za znamená CH2CH2 alebo CH=CH a X3 znamená vodík, najmä ak X2 znamená vodík. 2-metoxy, 4-benzyloxy alebo 4-fenyls
b) zlúčeniny. v ktorých každý A a B znamená CH. Xx znamená S alebo S02. n je 0, Ri9 znamená vodík. Z2 znamená CH2CH2 a X3 znamená vodík, najmä ak X2 znamená vodík alebo 4-chlór.
Výhodná skupina zlúčenín so vzorcom VI je skupina zlúčenín, v ktorej R23 znamená CCi-CA)alkyl, CC3-C7)cykloalkyl, fenyl. halofenyl alebo <Ci-CÄ)alkylfenyl. V rámci tejto skupiny sú veľmi výhodné zlúčeniny, v ktorých R23 znamená fenyl, metylfenyl. fluórfenyl. chlórfenyl alebo cyklohexyl.
Vzhľadom na vzorce VII až X. výraz aryl použitý v tomto texte zahrnuje fenyl a naftyl, substituovaný fenyl prípadne substituovaný až 5 skupinami, výhodne až 3. vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, alkyl, fenyl. alkoxy, haloalkyl. hydroxy. amino. nitro. karboxy. alkoxykarbonyl. alkoxykarbonylalkyl, alkylkarbonyloxy alebo alkylkarbonyl.
Výraz halogén sa týka fluóru, chlóru, brómu a jódu; výhodne chlóru.
Výraz alkyl a alkoxy sa týka skupín majúcich priamy alebo rozvetvený reťazec atómov uhlíka obsahujúci až 12 atómov uhlíka.
Vhodné alkylskupiny sú Cx-Cia-alkylskupiny, predovšetkým Ci-CAalkylskupiny, napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, izobutyl alebo terc.butyl.
Vhodné substltuenty pre ktorúkoľvek alkylskupinu zahrnujú substltuenty uvedené vyššie pre výraz aryl.
Vhodné substltuenty pre ktorúkoľvek heterocyklíckú skupinu zahrnujú až 4 substltuenty vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkyl, alkoxy, aryl a halogén alebo niektoré dva substltuenty na susediacich atómoch uhlíka spoločne s atómami uhlíka ku ktorým sú pripojené inóžu vytvoriť arylovú skupinu, výhodne benzénový kruh a atómy uhlíka tejto arylovej skupiny predstavované uvedenými dvoma substituentmi mOžu byť samy substituované alebo nesubstituované.
Najvýhodnejšou zlúčeninou podľa vynálezu je:
5-ĽĽ4-ĽC3. 4-dihydro-G-hydroxy-2, 5, 7, 8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-2-yl)metoxy]fenyl]metyl3-2, 4-tiazolidlndlón.
Ďalšie výhodné zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú ciglitazon, pioglitazon, darglitazon, englitazori a BRL 49653.
Ciglitazon je tiež známy ako 5-Cp-ĽCl-metylcyklohexyl)metoxy]benzyl]-2, 4-tiazolidíndión.
Pioglitazon je tiež známy ako 5-Ľp-Ľ2-<5-etyl-2-pyridyl>etoxy]benzyl]-2. 4-tiazolidíndión.
Darglitazon je tiež známy ako 5-Ep-Ľ3-<5-etyl-2-fenyl-4-oxazolyl)propionyl]benzyl]-2, 4-tiazolidindión.
Englitazon je tiež známy ako 5-CCC2R)-2-benzyl-6-chromanyl]metyll-2, 4-tiazolídindión.
BRL 49653 je tiež známy ako 5-ĽC4-C2-metyl-2-(pyridinylamino)etoxy]fenyDmetyll-2, 4-tiazolídindión-(Z)-2-butándioát Clxl).
Výraz pacient zahrnuje ľudí a ďalšie žlvoClchy. Výraz exogénny inzulín znamená inzulín, ktorý je podávaný pacientovi z externého zdroja v porovnaní s endogénnym inzulínom, ktorý je vyluCovaný pankreasom pacienta.
Veta zníženie množstva exogénneho inzulínu podávaného pacientovi majúcemu noninzullndependentný diabetes mellitus znamená, že u pacienta, ktorému je nutné riadiť hladiny krvného cukru použitím exogénneho inzulínu, je množstva inzulínu potrebné pre udržanie požadovaných hladín krvného cukru bez podávania zlúCeniny podľa vynálezu vyššie ako potrebné množstvo inzulínu pri podávaní zlúCeniny podľa vynálezu. Tiež sa rozumie, že výraz zníženie zahrnuje tiež úplné vysadenie podávania exogénneho inzulínu pacientovi.
Prekvapujúce a neočakávané je. že u pacientov vyžadujúcich exogénny inzulín z dôvodu ich hladín krvnej glukózy, ktoré nebolo možné regulovať diétou a cvičením a/alebo bežne používanými terapeutickými prostriedkami bolo možné inzulín úplne vysadiť a primeraná regulácia krvnej glukózy sa dosiahla podávaním zlúCeniny podľa predloženého spôsobu. Predložený spôsob teda poskytuje spôsob lieCenia najťažších prípadov noninzulindependentného diabetes mellitus. ktoré vyžadujú exogénny inzulín. Navyše. predložený vynález umožňuje úplné vyradenie podávania exogénneho inzulínu pacientom. ktorí ho až do tejto doby potrebovali.
Všeobecne je žiadúce riadiť hladiny krvnej glukózy na laCno u pacientov majúcich NIDDň na rozmedzí od asi BO mg/dl do asi 140 mg/dl. Co je normálne rozmedzie podľa definície American
Diabetes Association. Rozmedzia od asi 150 mg/dl do asi 200 mg/dl sa pokladajú za hodnoty, ktoré je potrebné regulovať. Všeobecne je ako osoba majúca diabetes mellltus definovaná osoba s hodnotami glukózy na laCno 140 mg/dl alebo vyššími.
Pacienti pri predloženom spôsobe obvykle vykazujú hladinu C-peptldu C na lačno) 1,5 ng/ml alebo vyššiu.
ZlúCeniny so vzorcom I až X sú schopné tvoriť farmaceutický prijatelné soli a to obidvoch typov, adičné soli s kyselinou alebo bázické soli. Obidva tieto typy sú v rozsahu vynálezu.
Farmaceutický prijatelné adičné soli zlúCenln I až X s kyselinami zahrnujú sali odvedené od netoxických anorganických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková. duslCná, fosforeCná. sírová, broinovodlková, jodovodlková. fluorovodíková. fosforeCná a podobne a takisto soli odvodené od netoxických organických kyselín. ako sú alifatické mono- a dikarboxylové kyseliny, fenyl-substituované alkánové kyseliny, hydroxyalkánové kyseliny, alkándloové kyseliny. aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfónové kyseliny. atrf. Tieto soli teda zahrnujú síran, pyrosíran, hydrogensíran, siriCitari, hydrogensiriCitan, dusičnan, fosforeCnan, moriohydrogenfosforeCnan. dihydrogenfosforeCnan, metafosforeCnan, pyrofosforeCnan. chlorid, bromld. jodid, acetát, trifluóracetát, propíonát, kaprylát, izobutyrát. šťavelan. malonát, jantaran, suberát. sebakát. fumarát. mandlan, benzoát, chlórbenzoát, metylbenzoát, dinitrobenzoát, ftalát, benzénsulf oriát, toluénsulfonát. fenylacetát. citrát, mllečnan, maleát, vinári, metánsulfonát a podobne. Predpokladá sa tiež forma aminokyselinových soli. ako je arginát a podobne a formy, ako je glukoriát, galakturonát. n-nietylglukamln (pozri' napríklad Berge
S. 1*1., a sp.. Pharmaceutical Salts Journal of Pharmaceutical Science. 1977; 66«1—19).
Tieto adiCné solí s kyselinami uvedených bázických zlúčenín sa pripravia uvedením zlúčeniny vo forme voľnej bázy do styku s dostatoCným množstvom požadovanej kyseliny za získania soli obvyklým spôsobom. Zlúčenina vo forme voľnej bázy môže byt regenerovaná uvedením tejto soľnej formy do styku s bázou a Izoláciou voľnej bázy obvyklým spôsobom alebo ako je uvedené vyššie. Zlúčeniny vo forme voľných báz sa trocha líšia od ich príslušných soli v určitých fyzikálnych vlastnostiach, ako je rozpustnost v polárnych rozpúšťadlách, ale inak pre ciele tohoto vynálezu sú tieto soli ekvivalentné ich príslušným voľným bázam.1
Farmaceutický prijateľné bázické adičné soli sa pripravia s kovmi alebo amlnml, ako sú alkalické kovy a kovy alkalických zemín alebo organické amlny. Príklady kovov vo forme katiónov zahrnujú sodík. draslík. horčík. vápnik a podobne. Príkladom vhodných amlnov sú N. N'-dibenzyletyléndiamin. chlórprokain. cholln. dletanolamln, dlcyklohexylamln, etyléndiamín, N-metylglukamln a prokaln (pozri napríklad Berge S. 1*1.. a sp.. Pharmaceutical Salts Journal of Pharmaceutical Science. 1977; 66 s 1-19).
Bázické adičné soli uvedených kyslých zlúčenín sa pripravia uvedením do styku zlúčeniny vo forme voľnej kyseliny s dostatočným množstvom požadovanej bázy za získania soli obvyklým spôsobom. Zlúčenina vo forme voľnej kyseliny môže byt regenerovaná uvedením tejto soľnej formy do styku s kyselinou a izoláciou voľnej kyseliny obvyklým spôsobom alebo ako je uvedené vyššie. Zlúčeniny vo forme voľných kyselín sa trocha líšia od ich príslušných soli v niektorých fyzikálnych vlastnostiach, ako je rozpustnost v polárnych rozpúšťadlách, ale inak pre ciele tohoto vynálezu sú tieto soli ekvivalentné ich príslušným voľným kyselinám.
Určité zlúčeniny podľa vynálezu môžu existovať v nesolvátovaných formách a takisto v solvátovaných formách zahrnujúcich hydrátované formy. Všeobecne, tieto solvátované formy. vrátane foriem hydrátovaných, sú ekvivalentné riesolvátovaným formám a predpokladá sa ich zahrnutie do rozsahu tohoto vynálezu.
Určité zlúčeniny podlá vynálezu majú jedno alebo viac chirálnych centier a každé toto centrum môže existovať v odlišných konfiguráciách. Tieto zlúčeniny preto teda tvoria stereoizoméry. Aj keď tieto zlúčeniny sú tu v tomto popise znázornené obmedzeným počtom molekulárnych vzorcov, tento vynález zahrnuje použitie ako jednotlivých izolovaných izomérov, tak aj ich zmesí vrátane Ich racemátov. Tam, kde sa použijú stereošpecifické spôsoby syntézy alebo ako východiskové zlúčeniny sa použijú pri príprave týchto zlúčenín opticky aktívne zlúčeniny. pripravia sa jednotlivé izoméry priamo; na druhej strane, ak sa pripraví zmes izomér. je možné jednotlivé Izoméry získať obvyklými spôsobmi štiepenia, alebo je možné tieto zmesi použiť ako také. bez štiepenia.
Ďalej, tlazolidénová zložka zlúčenín 1 až X môže existovať vo forme tautomérnych izomérov. Všetky tieto tautomérne formy znázornené vzorcami 1 až X sa pokladajú za súčasť tohoto vynálezu.
Farmaceutický prijateľné nosiče pre prípravu farmaceutických kompozícií zlúčenín podlá vynálezu môžu byť pevné alebo tekuté. Pevné formy týchto prípravkov zahrnujú prášky, tablety, pilulky, kapsulky, oblátky. čapíky a dispergovatelné granulky. Pevným nosičom môže byť jedna alebo viac substancií, ktoré môžu pôsobiť tiež ako riedidlá. pachové a chuťové korlgencie, spojivá, konzervačné látky, látky uľahčujúce rozpadavosť alebo prostriedok na zapuzdrenie.
V práškoch je nosičom jemne delená pevná látka, zmiešaná s jemne delenou účinnou látkou.
V tabletách sa účinná zložka zmieša vo vhodných pomeroch s nosičom, ktorý má potrebné spojivové vlastnosti a zlisuje sa na požadovaný tvar a veľkosť.
Tieto prášky a tablety výhodne obsahujú od piatich až desiatich do asi sedemnástich percent účinnej zlúčeniny. Vhodnými nosičmi sú uhličitan horečnatý, stearan horečnatý, mastenec, cukor, laktóza, pektín, dextrín, škrob, želatína, tragant, metylcelulóza. sodná soľ karboxymetylcelulózy, nízkotopiacl sa vosk. kakaové maslo a podobne. Výraz prípravok je myslený tak, aby zahrnoval spracovanú účinnú zložku s prostriedkom na zapuzdrenie, ako je nosič do formy kapsulky, v ktorej účinná zložka spolu s ďalšími nosičmi alebo bez nich je obklopená nosičom a je tak s ním spojená. Podobné je to, pokiaľ ide o oblátky a pastilky. Tablety, prášky, kapsulky a pastilky je možné používať ako pevné dávkové formy vhodné per orálne použitie.
Pre prípravu čapíkov sa najprv roztaví vosk s nízkou teplotou topenia, ako zmes glycerldov mastných kyselín alebo kakaové maslo a miešaním sa do neho homogénne dísperguje účinná zložka. Roztavená homogénna zmes sa potom vleje do vhodne tvarovaných formičiek a nechá sa ochladiť, čím stuhne.
Prípravky v tekutej forme zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie, napríklad vodné roztoky alebo roztoky obsahujú vodu a propylénglykol. Pre parenterálnu injekciu sa tekuté prípravky môžu spracovať vo forme roztoku vodného polyetylénglykolu.
Vodné roztoky vhodné pre orálne použitie je možné pripraviť rozpustením účinnej zložky vo vode a prídavkom vhodných farbív, chuťových a pachových korigencií, stabilizačných prostriedkov a zahusťovacích prostriedkov tak, ako je to žiadúce.
Vodné suspenzie vhodné pre orálne použitie je možné pripraviť dispergáciou jemne delenej účinnej zložky vo vode s viskóznou látkou, ako sú prírodné alebo syntetické gumy. živice, metylcelulóza. sodná soľ karboxymetylcelulózy a ďalšie dobre známe suspenzačné prostriedky.
ľledzi prípravky pre orálne použitie sú tiež zahrnuté pevné prípravky, určené krátko pred použitím na prevedenie z pevných foriem do formy tekutých prípravkov. Tieto prípravky zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie. Tieto prípravky môžu obsahovať okrem účinnej zložky farbivá, chuťové a pachové korigencie, stabilizátory, pufry, umelé a prírodné sladidlá, dispergačné prostriedky, zahusťovacle prostriedky, rozpúšťacle prostriedky a podobne.
Farmaceutický prípravok býva výhodne v jednotkovej dávkovej forme. V tejto forme je prípravok rozdelený do jednotkových dávok obsahujúcich príslušné množstvo účinnej zložky. Táto jednotková dávková forma môže byť v balenej forme, obsahujúcej jednotlivé množstvá prípravku, ako sú tablety, kapsulky v obalovom prostriedku a prášky vo fľaštičkách alebo ampulkách. Touto jednotkovou dávkovou formou môže byť kapsulka, tableta, oblátka alebo pastilka sama. alebo ňou môže byť príslušný počet ktorejkoľvek z uvedených v balenej forme.
Množstvo účinnej zložky v jednotke dávky prípravku sa môže meniť alebo upravovať do 0.1 mg do 600 mg, výhodne od 0, 5 mg do 400 mg podľa konkrétnej aplikácie a potencie účinnej zložky. Kompozícia môže tiež, ak je to žiadúce, obsahovať ďalšie kompatibilné terapeutické prostriedky.
Tieto dávky však je možné meniť v
pacienta. vážnosti stavu. ktorý má byť
zlúčeniny. Stanovenie správnej dávky pre
možnostiach skúsených pracovníkov v obore.
závislosti od potrieb liečený a použitej konkrétny stav je v obore. Všeobecne sa liečenie začína s menšími dávkami, než sú optimálne dávky danej zlúčeniny. Potom sa dávkovanie po malých prídavkoch zvyšuje až sa pri týchto okolnostiach docieli optimálny účinok. Pre výhodnosť a ak je to žiadúce sa celková denná dávka môže rozdeliť a podávať po častiach počas dňa.
Zlúčeniny podľa sú uvedené v U.S. 5,132,317, vydanom 12. júla 1992; 5, 061. 717, vydanom 29 vynálezu a spôsoby ich prípravy sú známe a patente 5.223.522, vydanom 29. júna 1993;
1992; 5.120,754, vydanom 9. júna októbra 1991; 4, 897, 405. vydanom
30. januára 1990; 4.673,255, vydanom 10. októbra 1989;
4, 687. 777, vydanom 18. augusta 1987; 4. 572, 912, vydanom 25.
februára 1988; a 4,287,200. vydanom 1. septembra 1981. Tieto vydané patenty sú do tohoto textu včlenené odkazom.
Ďalej nižšie uvedené príklady sú určené na objasnenie jednotlivých realizácii vynálezu a žiadnym spôsobom neobmedzujú ani popis ani patentové nároky.
I
Príklady realizácie vynálezu
Príklad
Klinická štúdia - štúdia 5-Ľ C4-ĽC3,4-dihydro-6-hydroxy-2, 5.7. 8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-2-yl)inetoxy3 fenyl]metyl] -2. 4-tiazolidlndiúnu s NlDDľl pacientmi vyžadujúcimi inzulín
Protokol štúdie
Všetci pacienti zúčastňujúci sa na štúdii a spĺňajúci výberové kritériá uvedené nižšie brali 400 mg 5-ĽĽ4-Ľ<3, 4-dihydro-6-hydroxy-2, 5, 7. 8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-2-yl)metoxy]fenyl.]metyl]-2.4-tlazolidindiúnu denne C vo forme dvoch 200 mg tabliet), pričom na začiatku zachovávali svoju obvyklú terapiu inzulínom. Každé dva týždne bolo uskutočnené stanovenie glukózy na lačno <FSG), hemoglobínu Alc CHbAXc>, C-peptldu a celkového inzulínu v sére. Pacienti používali domáce záznamníky s cieľom sledovania hladín krvnej glukózy medzi návštevníkmi kliniky a pre rozhodnutie úprav dávkovania inzulínu pri návšteve kliniky.
Na základe informácii z domáceho záznamníka boli podľa údajov z predchádzajúcich dvoch týždňov dávky inzulínu upravované. Pri prvej návšteve, pri ktorej bola dosiahnutá riadená hladina * glukózy, bola dávka inzulínu znížená o jednu polovicu dávky pôvodnej. Pri ďalších návštevách kliniky, ak bolo stále zrejmé udržiavanie hladiny glukózy. bola podávaná dávka znížená o polovicu. Toto znižovanie sa uskutočňovalo až do stavu vysadenia exogénneho inzulínu.
Výber pacientov
Pacienti museli spĺňať tieto kritériá; 1) mať stanovenú diagnózu NIDDM podľa kritérií National Diabetes Data Group; 2) mať dokázané zlyhanie sulfonylmočovín pri riadení hladiny krvného cukru; 3) mať dokázané zlé riadenie na základe hodnôt glykozylovaného hemoglobínu nad normálne rozmedzie (to znamená hodnotu HbAic väčšiu ako je horný limit normálnych hodnôt); 4) mať hodnotu C-peptidu vyššiu ako 1,5 ng/ml; 5) mať vek nad 18 rokov; a G) podrobovať sa súčasnej terapii inzulínom počas 6 mesiacov alebo kratšej.
Štúdia zahrnovala 17 pacientov pri dvojtýždennom intervale v jednom centre. U všetkých pacientov bolo 2-týždenné základné obdobie, kedy sa ich dávky Inzulínu udržiavali na konštantných hodnotách a hladina glukózy sa sledovala doma 2-3 krát/deň. Táto frekvencia sledovania glukózy doma bola zachovaná počas celej štúdie a hodnoty boli zaznamenávané do domáceho záznamníka. Tieto hodnoty boli vyhodnocované počas štúdie v 2-týždenných Intervaloch. Hodnotitelia boli Inštruovaní, aby znížili dávku inzulínu u tých pacientov, u ktorých sa pri návštevách riadenie hladiny glukózy javilo ako zlepšení alebo stabilizované na základe sledovania hladín glukózy alebo kedykoľvek počas štúdie, ak redukcia bola potrebná z bezpečnostných dôvodov. Podobne hodnotiteľ mohol dávky inzulínu zvýšiť, ak sa javilo riadenie hladiny glukózy zhoršené. Uvedené údaje predstavujú výsledky po 8 týždňoch z celkových 12 týždňov plánovanej štúdie, posledné 4 týždne stále prebiehajú.
Charakteristika pacientov pacientov priemerný vek (rozmedzie) priemerná hmotnosť priemerný HbAie priemerný C-peptid priemerná krvná glukóza priemerná doba trvania diabetes (10 mužov. 7 žien) 57 rokov (35-72)
104 kg (76-126)
11,8 % (8.6-15.4)
2. 8 mg/ml (1. 5-4, 2) 205 mg/dl (101-363) 11 rokov (2-31) priemerná doba podávania inzulínu priemerná dávka inzulínu
Výsledky
Ako je uvedené vyššie, tento výsledky 12-týždennej štúdie. Na roky (6 mesiacov až 15 rokov) jednotiek/deň C20-21) súhrn predstavuje predbežné základe priaznivého zníženia hladín krvnej glukózy u všetkých pacientov došlo k zníženiu Ich dávok inzulínu alebo jeho vysadeniu. Stredné zníženie dávky inzulínu je 60 X s rozmedzím 30 X až 100 X. Hladiny glukózy sa znížili u celej skupiny o 10 X (20 mg/dl) s rozmedzím 0 až 133 mg/dl). (Pozri obrázok 1).
U celkovo 7 pacientov bol v súčasnosti (8 týždňov) inzulín vysadený. U týchto pacientov ako u skupiny nedošlo k celkovému zníženiu strednej hladiny glukózy v krvi. ale ich stredná hladina sa udržiavala na 160 mg/dl so znížením inzulínu z 42 jednotiek/deň na 0. Traja z týchto pacientov mali zníženú hladinu krvnej glukózy na lačno na hodnotu pod 140 mg/dl. Štyria z týchto 7 pacientov boli bez inzulínu mesiac s udržaním riadenej hladiny ich glukózy. Všetkých sedem pacientov je súčasne udržiavaných na 5-Ľ Ľ 4-Ľ(3, 4-dihydro-6-hydroxy-2. 5. 7, 8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-2-yl)metoxy] f enyl) metyl) -2, 4-tiazolidlndióne.
U 10 pacientov, ktorým je stále ešte podávaný inzulín, došlo k 45X (39 jednotiek) strednému zníženiu ich dennej dávky inzulínu a zdá sa, že zníženie ich nárokov na inzulín bude pokračovať. Ten istý čas sa zlepšilo ich riadenie glykémie s priemerným znížením 15 X (36 mg/dl) krvnej glukózy.
U tejto skupiny subjektov došlo k výraznému zníženiu ich nárokov na celkový exogénny inzulín so zlepšením riadenia ich glykémie. Pred touto štúdiou boli pacienti liečení v terciárnej starostlivosti v oblasti poučenia pacientov a aktívneho zvládnutia riadenia glukózy. Avšak aj pri tomto spôsobe liečenia sa na základe strednej hodnoty Hbic 11,8 ukázalo, že riadenie glukózy je nízke. Táto hodnota podčiarkuje skutočnosť, že pacienti liečení Inzulínom nemajú ani napriek tomuto liečeniu správne riadenie hladiny glukózy.
U všetkých pacientov došlo k zníženiu ich dávok inzulínu a u 7 pacientov bolo možné inzulín úplne vysadiť. U tejto poslednej skupiny s 3/7 pacientov bola hladina glukózy na lačno v normálnej hodnote pre diabetické kontroly. Pretože pri injekčnom podávaní velkých dávok exogénneho Inzulínu existuje potenciálne riziko zvýšenia aterosklerózy. je možnosť zníženia používania inzulínu a zlepšenia riadenia glykémle dôležitá.

Claims (13)

  1. NÁROKY
    1. Použitie zlúčeniny s všeobecným vzorcom I (I) kde
    Ri a Rs majú rovnaký alebo rôzny význam a každý znamená atóm vodíka alebo Ci-Cs alkylskuplnu;
    R3 znamená atóm vodíka, Ct-CA alifatickú acylskupinu, alicyklickú acylskuplnu, aromatickú acylskupinu, heterocyklickú acylskuplnu, aralifatickú acylskupinu, (C1-C& alkoxy)karbonylskuplnu, alebo aralkoxykarbonylskupinu;
    R4 a Rs majú rovnaký alebo rôzny význam a každý znamená atóm vodíka, Ci-Cs alkylskuplnu alebo Ci-C3 alkoxyskupinu, alebo R^ a Rs spoločne znamenajú Cx-C4 alkyléridioxyskuplnu;
    n je 1. 2 alebo 3;
    U znamená -CHa-, -CO, alebo skupinu CH-ORÄ, v ktorej RÄ znamená ktorýkoľvek z atómov alebo skupín definovaných pre R3 a môže mať rovnaký alebo rôzny význam vzhladom na R3 a
    Y a Z majú rovnaký alebo rôzny význam a každý znamená atóm kyslíka alebo lmlnoskuplnu (=NH);
    a jej farmaceutický prijatelných solí pre výrobu liečiva na zníženie množstva exogénneho Inzulínu podávaného pacientovi majúcemu noninzulíndependentriý dlabetes mellltus.
  2. 2. Použitie podľa nároku 1, kde zlúčenina s všeobecným vzorcom I sa používa v zmesi s farmaceutický prijateľnou prísadou, riedidlom alebo nosičom.
    3. Použitie podľa nároku 2, kde v zlúčenine s všeobecným vzorcom I Y a Z predstavuje vždy atóm kyslíka. 4. Použitie podľa nároku 2. kde v zlúčenine s všeobecným vzorcom I U predstavuje metylénskupinu. 5. Použitie podľa nároku 2, kde v zlúčenine s všeobecným vzorcom I n predstavuje číslo 1. 6. Použitie podľa nároku 2, kde v zlúčenine s všeobecným
    vzorcom I Rx. Rfi. R< a Rs predstavuje vždy nižšiu alkylskupinu a e
    Rs predstavuje atóm vodíka.
  3. 7. Použitie podľa nároku 2. kde v zlúčenine s všeobecným vzorcom I Z a Y predstavuje vždy atóm kyslíka, n predstavuje číslo 1 a W predstavuje metylénskupinu.
  4. 8. Použitie podľa nároku 2, kde zlúčeninou je 5-ĽL4-ĽC3. 4-dihydro_6-hydroxy-2, 5, 7, 8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-2-yl)metoxy3fenyl]metyl3-2. 4-tiazolidíndión.
  5. 9. Použitie zlúčeniny so vzorcom II kde
    Rn znamená substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl, alkoxy, cykloalkyl. fenylalkyl. fenyl. aromatickú acylskuplnu, 5alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru, alebo skupinu so vzorcom l13 ‘14
    N— kde
    RiS a Ri4 majú rovnaký alebo rôzny význam a každý znamená nižší alkyl, alebo Rxs a R14 sú vzájomne spojené buď priamo alebo v prerušenej forme cez hetertfatóm vybraný zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru za tvorby 5- alebo 6-členného kruhu;
    Ria predstavuje väzbu alebo nižšiu alkylénovú skupinu; a
    Li a La majú rovnaký alebo rôzny význam a každý znamená vodík alebo nižší alkyl, alebo Lx a La sú spojené za tvorby alkylénovej skupiny.
    alebo jej farmaceutický prijatelnej soli pre výrobu liečiva na zníženie množstva exogénneho inzulínu podávaného pacientovi majúcemu noninzulíndependentný dlabetes mellltus.
    10. Použitie podlá nároku 9, kde zlúčenina s všeobecným vzorcom I sa používa v zmesi s farmaceutický prijateľnou prísadou , riedidlom alebo i nosičom. 11. Použitie podľa nároku 10, kde zlúčeninou s 'všeobecným vzorcom II je ploglltazone. 12. Použitie podľa nároku 10, kde zlúčeninou s všeobecným
    vzorcom II je clglitazone.
    (III)
  6. 13. Použitie zlúčeniny s všeobecným vzorcom 111 kde
    Ris a Ri6 nezávisle znamenajú vodík, nižší alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka. alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, halogén. etinyl. nitrílovú skupinu, metyltio. trifluórmetyl, vinyl. nitro alebo halogénom substituovanú benzyloxyskuplnu;
    n znamená 0 až 4;
    a jej farmaceutický prijateľnej soli pre výrobu liečiva na zníženie množstva exogénneho inzulínu podávaného pacientovi majúcemu nonlnzullndependentný diabetes mellitus.
  7. 14. Použitie zlúčeniny s všeobecným vzorcom IV kde (IV) prerušovaná čiara znamená poprípade prítomnú väzbu;
    V znamená -CH=CH-. -N=CH. -CH=N- alebo S;
    D znamená CHa. CHOH. CO. C=NOR17 alebo CH=CH:
    X znamená S. O. NRie. -CH=N alebo -N=CH;
    Y znamená CH alebo N;
    Z znamená vodík, (Cx-Cr)alkyl. CC3-C7)cykloalkyl, fenyl.
    naftyl, pyridyl, furyl, tienyl alebo fenyl mono- alebo disubstituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami zvolenými zo súboru zahrnujúceho CCi-C3)alkyl, trifluúrmetyl,
    CCx-C3)alkoxy. fluór, chlór a bróm;
    Zx znamená vodík alebo <CX-C3)alkyl;
    RX7 a Rib znamenajú nezávisle vždy vodík alebo metyl; a n je 1, 2 alebo 3;
    jej farmaceutický prijateľnej katiónovej soli a jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou, v prípade, kedy zlúčenina obsahuje bázický dusík, pre výrobu liečiva na zníženie množstva exogénneho inzulínu podávaného pacientovi majúcemu noninzulindeperidentný dlabetes mellitus.
  8. 15.
    Použitie zlúčeniny s všeobecným vzorcom V kde prerušovaná čiara znamená poprípade prítomnú väzbu;
    A a B každý znamená nezávisle CH alebo N s tou výhradou, že ak A alebo B znamená N, tak druhý znamená CH;
    Xx znamená S, SO, S0a. CHa. CHOH alebo CO.je 0 alebo 1;
    Yx znamená C.HR2O alebo R2X s tou výhradou, že ak n je 1 a
    Yx znamená NR21. tak Χχ znamená S02 alebo CG;
    Z2 znamená CHR22. CH2CH2, CH=CH. CH-CH, OCH2. SCH2. SOCHa alebo \ /
    O
    SG2CH2;
    R x 9. R2O, R21 a R22 každý nezávisle znamená vodík alebo metyl a
    X2 a X3 každý nezávisle znamená vodík. metyl, trifluórmetyl, fenyl. benzyl. hydroxy. metoxy, fenoxy, benzyloxy. bróm, chlór alebo fluór;
    jej farmaceutický prijateľnej katiónovej soli; alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou, ak A alebo B znamená N, pre výrobu liečiva na zníženie množstva exogénneho inzulínu podávaného pacientovi majúcemu nonlnzullndependentný dlabetes mellltus.
    1G. Použitie zlúčeniny s všeobecným vzorcom VI kde
    R23 znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, fenyl alebo mono- alebo dlsubstltuovaný fenyl, kde substituenty sú nezávisle zvolené zo skupiny zahrnujúcej alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, ‘alkoxy s 1 až 3 atómami uhlíka, halogén alebo trifluórmetyl;
    alebo jej farmaceutický prijateľnej soli pre výrobu liečiva na zníženie množstva exogénneho inzulínu podávaného pacientovi majúcemu nonlnzullndependentný dlabetes mellltus.
  9. 17. Použitie zlúčeniny s všeobecným vzorcom VII
    Aj-O-CO—
    C VII) kde
    Aa znamená alkylskuplnu, substituovanú alebo nesubstltuovanú arylskuplnu. alebo aralkylskuplnu. v ktorej alkylénová alebo arylová zložka môže byť substituovaná alebo nesubstituovaná;
    As znamená benzénový kruh poprípade obsahujúci až 3 substituenty;
    R24. znamená atóm vodíka, alkylskuplnu. acylskupinu, aralkylskupinu, v ktorej alkylová alebo arylová zložka mOže byť substituovaná alebo nesubstituovaná, alebo substituovanú alebo nesubstltuovanú arylskuplnu;
    alebo
    A2 a R24 spoločne znamenajú substituovanú alebo nesubstltuovanú C2—s polymetylénovú skupinu, kde prípadné substltuenty polymetylénovej skupiny sú zvolené zo súboru zahrnujúceho alkylskuplnu a arylskuplnu, alebo susediace substltuenty spoločne s metylénovými atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, tvoria substituovanú alebo nesubstltuovanú fenylénovú skupinu;
    I
    R2S a R=a každý znamená vodík, alebo R2S a R2A spoločne znamenajú väzbu;
    je číslo v rozmedzí od 2 do 6;
    X4 znamená G alebo S; a alebo jej tautomérnej formy a/alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu. pre výrobu lieCiva na zníženie množstva exogénneho inzulínu podávaného pacientovi majúcemu nonlnzullndependentný diabetes mellitus.
  10. 18. Použitie zlúCeniny s všeobecným vzorcom VIII kde
    R»7 a R2q každý nezávisle znamená alkylskupinu. substituovanú alebo nesubstituovanú arylskupinu, alebo aralkylskupinu substituovanú alebo nesubstituovanú v arylovej alebo alkylovéj zložke; alebo
    R27 Rsb spoloCne znamenajú spájaciu, ktorá sa skladá z pripadne substituovanej metylénovej skupiny a buď ďalšej prípadne substituovanej metylénovej skupiny. alebo atúmu O alebo S. kde prípadné substituenty uvedených metylénových skupín sa zvolia zo skupiny zahrnujúcej alkyl. aryl alebo aralkyl, alebo substituenty susedných metylénových skupín spoloCne s atómami uhlíka ku ktorým sú pripojené tvoria substituovanú alebo nesubstituovanú fénylénovú skupinu;
    R29 a R=o každý znamená vodík, alebo R29 a Rso spoloCne tvoria väzbu;
    A4 znamená benzénový kruh poprípade obsahujúci až 3 substituenty;
    X znamená O alebo S; a . ·. ι n je číslo v rozmedzí od 2 do 6;
    alebo jej tautomérnej formy a/alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu, pre výrobu liečiva na zníženie množstva exogénneho inzulínu podávaného pacientovi majúcemu noninzulindependentný diabetes mellitus.
  11. 19. Použitie zlúčeniny s všeobecným vzorcom IX
    AšX6'<CH2>“Í2£N¥CHr9'Jt1IB CIX5 s-S
    O kde
    A5 znamená substituovanú alebo nesubstituovanú aromatickú heterocykllckú skupinu;
    znamená benzénový kruh majúci celkovo až 5 substituentov;
    Χώ znamená 0, S alebo NR32. kde NR32 znamená atúm vodíka, alkylskuplnu, acylskupinu. aralkylskupinu v ktorej arylová zložka môže byt substituovaná alebo nesubstltuovaná, alebo substituovanú alebo nesubstituovanú arylskupinu;
    Ya znamená O alebo S;
    R31 znamená skupinu zahrnujúcu alkyl, aralkyl alebo aryl; a n znamená číslo v rozmedzí od 2 do 6;
    alebo jej tautomérnej formy a/alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu, pre výrobu liečiva na zníženie množstva exogénneho inzulínu podávaného pacientovi majúcemu noninzulindependentný diabetes mellitus.
  12. 20. Použitie zlúčeniny s všeobecným vzorcom X ^37^380 S~S
    O kde
    A?- znamená substituovanú alebo nesubstituovanú arylskuplriu;
    Ao znamená benzénový kruh majúci celkovo až 5 substituentov;
    Xs znamená O, S alebo NR39, kde R39 znamená atóm vodíka, alkylskuplnu. acylskupinu, aralkylskuplnu. v ktorej arylová zložka môže byt substituovaná alebo nesubstituovaná, alebo substituovanú alebo nesubstituovanú arylskupinu;
    Y3 znamená O alebo S;
    R37 znamená vodík;
    R3B znamená vodík alebo alkylskuplnu, aralkylskuplnu, alebo arylskupinu alebo R37- spoločne s R3B znamenajú väzbu; a n je číslo v rozmedzí od 2 do 6;
    alebo jej tautomérnej formy a/alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu. pre výrobu liečiva na zníženie množstva exogénneho inzulínu podávaného pacientovi majúcemu noninzulíndependentný diabetes mellltus.
  13. 21. Použitie E(±)-5-E C4-Ľ2-metyl-2-(pyridinylamino)-etoxy]f enyl]metyl] -2» 4-tiazolidíndióri-(Z) -2-buténdioátu, englltazonu alebo darglltazonu pre výrobu liečiva na zníženie množstva exogénneho inzulínu podávaného pacientovi majúcemu noninzulíndependentný diabetes mellltus.
SK164-98A 1995-08-10 1996-07-29 A method of reducing the amount of exogenous insulin administered to a patient having noninsulin-dependent diabetes mellitus SK16498A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US209895P 1995-08-10 1995-08-10
PCT/US1996/012430 WO1997005875A2 (en) 1995-08-10 1996-07-29 A method of reducing the amount of exogenous insulin administered to a patient having noninsulin-dependent diabetes mellitus

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK16498A3 true SK16498A3 (en) 1999-03-12

Family

ID=21699238

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK164-98A SK16498A3 (en) 1995-08-10 1996-07-29 A method of reducing the amount of exogenous insulin administered to a patient having noninsulin-dependent diabetes mellitus

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0851757A2 (sk)
JP (1) JPH11510508A (sk)
KR (1) KR19990036290A (sk)
CN (1) CN1192683A (sk)
AU (1) AU724989B2 (sk)
BG (1) BG102235A (sk)
CA (1) CA2221241A1 (sk)
CZ (1) CZ32998A3 (sk)
EA (1) EA199800177A1 (sk)
HU (1) HUP9802543A2 (sk)
IL (1) IL122191A0 (sk)
NO (1) NO980556D0 (sk)
NZ (1) NZ313874A (sk)
SK (1) SK16498A3 (sk)
WO (1) WO1997005875A2 (sk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9711683D0 (en) * 1997-06-05 1997-08-06 Smithkline Beecham Plc Composition
GB9712866D0 (en) * 1997-06-18 1997-08-20 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
GB2335597A (en) * 1998-03-27 1999-09-29 Glaxo Group Ltd Stereoisomers of Troglitazone in the Treatment of Diabetes
FR2838968A1 (fr) * 2002-04-30 2003-10-31 Lipha Association d'insuline et d'un derive de thiazolidinedione et son utilisation pour traiter le diabete

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6051189A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
US4873255A (en) * 1987-02-04 1989-10-10 Sankyo Company Limited Thiazolidinone derivatives, their preparation and their use
US5478852C1 (en) * 1993-09-15 2001-03-13 Sankyo Co Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus
TWI238064B (en) 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes

Also Published As

Publication number Publication date
KR19990036290A (ko) 1999-05-25
JPH11510508A (ja) 1999-09-14
EA199800177A1 (ru) 1998-10-29
IL122191A0 (en) 1998-04-05
WO1997005875A3 (en) 1997-03-27
CZ32998A3 (cs) 1998-10-14
NO980556L (no) 1998-02-09
HUP9802543A2 (hu) 1999-07-28
CN1192683A (zh) 1998-09-09
BG102235A (en) 1998-09-30
WO1997005875A2 (en) 1997-02-20
AU6641196A (en) 1997-03-05
EP0851757A2 (en) 1998-07-08
NZ313874A (en) 2000-09-29
NO980556D0 (no) 1998-02-09
CA2221241A1 (en) 1997-02-20
AU724989B2 (en) 2000-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5602133A (en) Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US6130216A (en) Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of insulin resistance
AU754740B2 (en) Pharmaceutical composition for the treatment of diabetes
EP1174135B9 (en) Pharmaceutical composition comprising pioglitazone and glimepiride for use in treatment of diabetes
US5708012A (en) Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus
AU731690B2 (en) Use of 5-(4-(2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)-ethoxy)benzyl) 2,4-thiazolidinedione in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes
SK16498A3 (en) A method of reducing the amount of exogenous insulin administered to a patient having noninsulin-dependent diabetes mellitus
US6046202A (en) Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of insulin resistance
AU754479B2 (en) Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes
AU741226B2 (en) Pharmaceutical composition
MXPA97009958A (en) A method to reduce the amount of exogenous insulin administered to a patient with diabetes melitus dependent of insul
MXPA99008411A (en) Use of 5-(4-(2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)-ethoxy)benzyl)2,4-thiazolidinedione in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes
MXPA99008704A (en) Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes
AU5257699A (en) Use of thiazolidinediones to prevent or delay onset of NIDDM