CZ32998A3 - Výroba léčiva pro snížení množství exogenního insulinu - Google Patents
Výroba léčiva pro snížení množství exogenního insulinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ32998A3 CZ32998A3 CZ98329A CZ32998A CZ32998A3 CZ 32998 A3 CZ32998 A3 CZ 32998A3 CZ 98329 A CZ98329 A CZ 98329A CZ 32998 A CZ32998 A CZ 32998A CZ 32998 A3 CZ32998 A3 CZ 32998A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- compound
- alkyl
- substituted
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 156
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims abstract description 78
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims abstract description 78
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims abstract description 78
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 89
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 50
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 61
- -1 3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 41
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 34
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 30
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 10
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 7
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 4
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N darglitazone Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCC(=O)C(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 4
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 claims description 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Chemical group C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 claims description 3
- 229950006689 darglitazone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- YTGCNYZBCVYTOQ-UHFFFAOYSA-N COBr(O)(OCC1=CC=CC=C1)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound COBr(O)(OCC1=CC=CC=C1)OC1=CC=CC=C1 YTGCNYZBCVYTOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims 1
- SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N methylidenecarbene Chemical group C=[C] SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 30
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 32
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 32
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 15
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 description 4
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GXPHKUHSUJUWKP-CYFREDJKSA-N (5s)-5-[[4-[[(2s)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C([C@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-CYFREDJKSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- WTFNSXYULBQCQV-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanyloxymethane Chemical group CO[O] WTFNSXYULBQCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYQVCYCHUWIDIS-UHFFFAOYSA-N 2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-ol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(C)CCC2=C1C PYQVCYCHUWIDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- APJAEXGNDLFGPD-AWCRTANDSA-N 3-amino-n-{4-[2-(2,6-dimethyl-phenoxy)-acetylamino]-3-hydroxy-1-isobutyl-5-phenyl-pentyl}-benzamide Chemical compound C([C@@H]([C@@H](O)C[C@H](CC(C)C)NC(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)COC=1C(=CC=CC=1C)C)C1=CC=CC=C1 APJAEXGNDLFGPD-AWCRTANDSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035197 Disorder of carbohydrate metabolism Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 1
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000020450 carbohydrate metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidenemethanone Chemical group O=C=C1CCCCC1 NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940036948 metformin and acarbose Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 125000003145 oxazol-4-yl group Chemical group O1C=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004304 oxazol-5-yl group Chemical group O1C=NC=C1* 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004496 thiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC=C1* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká výroby léčiva pro snížení množství exogenního insulinu podávaného pacientovi majícímu noninsulindependentní diabetes mellitus za použití určitých dále definovaných sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Diabetes je jednou z nejvíce po celém světě rozšířených chronických chorob s významnými osobními i finančními dopady pro .pacienty a jejich rodiny, rovněž jako pro společnost. Existují různé druhy diabetů se zřetelnou etiologií a patogenesí. Například, diabetes mellitus je porucha metabolismu uhlohydrátů charakterizovaná hyperg1ykemií a glykosurií a je následkem nedostatečné produkce nebo využití insulinu.
Noninsulindependentní diabetes mellitus (NIDDM), nebo diabetes typu II, je forma diabetes mellitus, vyskytující se především u dospělých osob, u kterých je sice tvorba insulinu přiměřená potřebě ale porucha spočívá v insulinem zprostředkovaném využití a metabolismu glukosy v periferních tkáních.
Zřetelný NIDDM je charakterizován třemi hlavními anomáliemi: rezistencí na insulinem zprostředkované odbourávání glukosy; zhoršení potravou stimulované sekrece insulinu; a nadprodukcí glukosy játry.
Opomenutí léčby NIDDM (t.j. řízení hladin krevní glukosy) může mít za následek smrt způsobenou kardiovaskulární chorobou
nebo jiné komplikace diabetů zahrnující retinopatii, nefropatii a periferní neuropatii.
i Léčení NIDDM směřující k řízení hladin krevní glukosy pacientů trpících NIDDM zahrnuje dietu a cvičení a rovněž podávání sulfonylmočoviny a biguanidových terapeutik. V současné době se k léčení pacientů trpících NIDDM používají i sloučeniny jako je metformin a akarbosa. Nicméně u některých pacientů c trpících NIDDM není možné přiměřeným způsobem řídit hyperglykemii dietou a cvičením a/nebo použitím uvedených terapeutických sloučenin. V těchto případech je nutné pacientovi podávat exogenní insulin. Injekční podávání insulinu pacientovi, kromě toho že je nákladné a bolestivé, může mít za následek různé stavy nebo komplikace škodlivé pro pacienta. Například se může objevit reakce na insulin (hypoglykemie) jako důsledek chybného dávkování insulinu, vynechaného jídla, neplánovaného cvičení nebo bez zjevné příčiny. Kromě toho se mohou objevit lokální a/nebo generál izované alergické reakce a imunologická rezistence na insulin.
Podstata vynálezu
Vynález se tedy týká způsobu snížení exogenního insulinu podávaného pacientovi majícímu noninsulindependentní diabetes mellitus. Částečné snížení množství nebo úplné omezení exogenního insulinu podávaného pacientovi majícímu noninsulindependentní f- diabetes mellitus lze také nazvat jako záchranu insulinu podle zbavování se potřeby používání exogenního insulinu k řízení č hladin glukosy v seru. Jak je uvedeno níže, v ještě pokráčújíčh klinických zkouškách se 7 ze 17 léčících se lidí úplně zbavilo nebo oprostilo od potřeby exogenního insulinu, což je velice podnětný a neočekávaný objev, jelikož podle dosavadních znalostí v oboru se soudilo, že pacient mající NIDDM a vyžadující insulin
trpí resistencí na insulin a selháním B-buněk. B-buňky jsou buňky v pankreatu, ve kterých se tvoří endogenní insulin.
Viz například práci Saad M.F., The Američan Journal of Medicine, 1991;90:229-235, ve které je diskutována úloha opotřebení pankreatických B-buněk v progresi insulinové resistence při NIDDM.
Vynález poskytuje způsob snížení množství exogenního insulinu podávaného pacientovi majícího noninsulindependentní diabetes mellitus, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I tomuto pacientovi:
ve kterém Ri a R2 mají stejný nebo různý význam a každý znamená atom vodíku nebo C1-C5 alkylskupinu;
R3 znamená atom vodíku, Ci-Cď alifatickou acylskupinu, alicyklickou acylskupinu, aromatickou acylskupinu, heterocyklickou acylskupinu, aralifaťickou’acy1 skupinu, (Ci-Cď alkoxy)karbony 1 skupinu, nebo aralkyloxykarbonylskupinu;
R4 a R5 mají stejný nebo různý význam a každý znamená atom vodíku, C1-C5 alkylskupinu, C1-C5 alkoxyskupinu, nebo R4 a R5 společně znamenají C1-C4 alkylendioxyskupinu;
n znamená 1, 2, nebo 3;
J W znamená -CH2-, CO, nebo skupinu CH-ORe (ve které Ré znamená kterýkoli jeden z atomů nebo skupin definovaných pro R3 a může mít stejný nebo různý význam jako R3); a
Y a Z mají stejný nebo různý význam a každý znamenají atom kyslíku nebo iminoskupinu (=NH);
a jejích farmaceuticky přijatelných solí.
Ve výhodném provedení tohoto způsobu je sloučeninou vzorce I 5-[[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-
2-y1)methoxy]fenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion.
Další provedení poskytuje způsob snížení množství exogenního insulinu podávaného pacientovi majícímu noninsulindependentní diabetes mellitus, kde tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce II pacientovi majícímu noninsulindependentní diabetes mellitus:
II ve kterém R11 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkoxy, cykloalkyl, fenylalkyl, fenyl, aromatická acylskupina, 55
nebo 6- členná heterocyklická skupina obsahující 1 nebo 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, nebo skupina vzorce
ve kterém Rb a Ria mají stejný nebo různý význam a každý znamená nižší alkyl, nebo R13 a R14 se vzájemně spojí a to bud přímo a nebo přes heterůatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru za tvorby 5- nebo 6- členného kruhu;
kde R12 znamená vazbu nebo nižší alkylenovou skupin; a kde Li a L2 mají stejný nebo různý význam a každý znamená vodík nebo nižší alkyl, nebo Li a L2 se spojí za vzniku alkylenové skupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Vynález také poskytuje způsob snížení množství exogenně podávaného insulinu pacientovi majícímu noninsulindependentní diabetes mellitus, kde tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce III pacientovi majícímu noninsulindependentní diabetes mellitus:
III ·· ···· kde R15 a Ri6 nezávisle znamenají vodík, nižší alkyl obsahující 1 až 6 atornů uhlíku, alkoxy obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, halogen, ethinyl, nitril, methylthio, trifluormethy1, vinyl, nitro, nebo halogenem substituovaný benzyloxy; n znamená 0 až 4, a její farmaceuticky přijatelné soli.
Vynález také poskytuje způsob snížení množství exogenního insulinu podávaného pacientovi majícímu noninsulindependentní diabetes mellitus, kde tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce IV pacientovi majícímu noninsulindependentní diabetes mellitus:
IV kde přerušovaná linie znamená vazbu nebo žádnou vazbu;
V znamená -CH=CH-, -N=CH, -CH=N- nebo S;
D znamená CH2, CHOH, CO, C=NORi7 nebo CH=CH;
X znamená S, 0, NRis, -CH=N nebo -N=CH;
Y znamená CH nebo N;
Z znamená vodík, (C1-C7)alkyl, (C3-C7)cykloalky1, fenyl, naftyl, pyridyl, furyl, thienyl, nebo fenyl mono- nebo disubstituovaný stejnými nebo různými skupinami zahrnujícími «··· ♦· • · • 9 999 9
·· • ·9 ·
9 99
999 9 9
9 9
99 (C1-C3)alky 1 , trifluormethyl, (C1-C3)alkoxy, fluor, chlor, nebo brom;
Zi znamená vodík nebo (C1-C3)alkyl;
R17 a R1 8 znamenají nezávisle vodík nebo methyl; a n je 1, 2, nebo 3; a její farmaceuticky přijatelné kationtové soli; a její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou jestliže tato sloučenina obsahuje bazický dusík.
Podle dalšího provedení vynález poskytuje způsob snížení množství exogenního insulinu podávaného pacientovi majícímu noninsulindependentní diabetes mellitus, kde tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce V pacientovi majícímu noninsulindependentní diabetes mellitus:
kde přerušovaná linie znamená vazbu nebo žádnou vazbu;
A a B znamenají nezávisle každý CH nebo N s tou výhradou, že jestliže A nebo B znamená N, tak druhý znamená CH;
Xi znamená S, SO, SO2, CH2, CHOH, nebo CO;
n j e 0 nebo 1;
···· ·· * ·« • ·· • · ·· • · · ·
4«·· *· · · •· ·· ··· 9*
9·
99··
Yi znamená CHR20 nebo CHR21 s tou výhradou, že jestliže n je 1 a Yi znamená NR21, Xi znamená SO2 nebo CO;
Z2 znamená CHR22, CH2CH2, CH=CH, CH—CH ,OCH2, SCH2, SOCH2, nebo SO2CH2;O
Rig, R20, R21, a R22 každý nezávisle znamenají vodík nebo methyl; a
X2 a X3 každý nezávisle znamenají vodík, methyl, trifluormethy1, fenyl, benzyl, hydroxy, methoxy, fenoxy, benzyloxy, brom, chlor, nebo fluor;
její farmaceuticky přijatelnou kationtovou sůl; nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou v případě když A nebo b znamená N.
Podle dalšího provedení vynález poskytuje způsob snížení množství exogenního insulinu podávaného pacientovi majícímu noninsulindependentní diabetes mellitus, kde tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce VI pacientovi majícímu noninsulindependentní diabetes mellitus:
nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde R23 znamená
alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, fenyl, mono- nebo disubstituovaný fenyl kde uvedené substituenty nezávisle znamenají alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxy o 1 až 3 atomech uhlíku, halogen, nebo trifluromethyl.
Podle dalšího provedení vynález poskytuje způsob snížení množství exogenního insulinu podávaného pacientovi majícímu noninsulindependentní diabetes mellitus, kde tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce VII:
'24 mMjí ArO-CO-N-(CH2)-X4-AAA-CH-C^NH s-s o
nebo její tautomerní formy a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli, a/nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvatu, kde
A2 znamená aIky1 skupinu, substituovanou nebo nebo nesubstituovanou arylskupinu, nebo aralkylskupinu ve které alkylenová nebo arylová složka může být substituovaná nebo nesubstituovaná;
A3 znamená benzenový kruh mající celkem až 3 případné substituenty;
R24 znamená atom vodíku, alky1 skupinu, acylskupinu, aralkylskupinu ve které alkylová nebo arylová složka může být substituovaná nebo nesubstituovaná, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou arylskupinu; nebo A2 společně s R24 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou C2-3 polymethylenovou skupinu, kde případné substituenty polymethy1enové skupiny se zvolí z alkylu nebo z arylu, nebo sousedící substituenty společně s atomy uhlíku methylenové skupiny ke které jsou připojeny vytvoří substituovanou nebo nesubstituovanou fenylenovou skupinu;
R25 a R26 každý znamená vodík, nebo R25 a R26 společně tvoří vazbu;
X4 znamená O nebo S; a n znamená číslo v rozmezí od 2 do 6.
Podle dalšího provedení vynález poskytuje způsob snížení množství exogenního insulinu podávaného pacientovi majícímu noninsulindependentní diabetes mellitus, kde tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce VIII pacientovi majícímu noninsulindependentní diabetes mellitus:
R27~CO /N“(CH2)-X r28~co
^29^300
NH
VIII nebo., její ta_utomerní formy a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli, a/nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvatu, kde:
R27 a R28 každý nezávisle znamenají alky 1 skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylskupinu, nebo aralkylskupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná v
1 arylové nebo alkylové části;
R27 společně s R28 znamenají spojovací skupinu, kde spojovací skupina je tvořena případně substituovanou methylenovou skupinou a bud dále případně substituovanou methylenovou skupinou nebo atomem O nebo S, kde případné substituenty uvedených methylenových skupin jsou zvoleny ze skupiny zahrnující alkyl-, aryl nebo aralkyl, nebo susbstituenty sousedních methylenových skupin společně s atomy uhlíku ke kterým jsou připojeny vytvoří substituovanou nebo nesubstituovanou fenylenovou skupinu;
R29 a R30 každý znamenají vodík, nebo R29 a R30 společně tvoří vazbu;
Aa znamená benzenový kruh mající až 3 případné substituenty;
X5 znamená 0 nebo S; a n znamená číslo v rozmezí od 2 do 6.
Podle dalšího provedení vynález poskytuje způsob snížení množství exogenního insulinu podávaného pacientovi majícímu noninsulindependentní diabetes mellitus, kde tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce IX pacientovi majícímu noninsulindependentní diabetes mel 1 i tus:
IX • · · · · · • · • · · · • ·
nebo její tautomerní formy a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvatu, kde :
A5 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu;
znamená benzenový kruh mající celkem až 5 substituentů;
X6 znamená 0, S, nebo NR32, kde R32 znamená atom vodíku, alky 1 skupinu, acylskupinu, aralkylskupinu ve které arylová složka může být substituovaná nebo nesubstituovaná, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou arylskupinu;
Y2 znamená 0 nebo S;
R31 znamená alkyl, aralkyl, nebo arylskupinu; a n znamená číslo v rozmezí od 2 do 6.
Podle dalšího provedení vynález poskytuje způsob snížení množství exogenního insulinu podávaného pacientovi majícímu noninsulindependentní diabetes mellitus, kde tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce X pacientovi majícímu noninsulindependentní diabetes mellitus;
nebo její tautomerní formy a/nebo její farmaceuticky
přijatelné soli, a/nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvatu, kde:
A7 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou arylskupinu;
As znamená benzenový kruh mající celkem až 5 substituentů;
Xe znamená 0, S, nebo NR39, kde R39 znamená atom vodíku, alkylskupinu, acylskupinu, aralkylskupinu, ve které arylová složka může být substituovaná nebo nesubstituovaná, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou arylskupinu;
Y3 znamená 0 nebo S;
R37 znamená vodík;
R38 znamená vodík nebo alkyl, aralkyl, nebo arylskupinu nebo R37 společně s R38 znamená vazbu; a n znamená číslo v rozmezí od 2 do 6.
Popis obrázku na připojeném nákresu
Na obrázku 1 je znázorněn graf znázorňující střední hodnoty hladiny glukosy v krvi a střední celkovou denní dávku exogenního insulinu pacientů během období podávání sloučeniny podle vynálezu pacientům.
Podrobný popis vynálezu
Sloučeniny vhodné pro způsob podle vynálezu, které jsou deriváty 5-[4-(chromoanalkoxy)benzy1]thiazo1idenu lze znázornit vzorci (Ia), (lb) a (Ic):
(Ib)
CH—C=Y i t
Z (Ic) (kde Ri, R2, R3, Rá, R5, Re, η, Y a Z jsou definovány výše) a zahrnují jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Ve sloučeninách podle vynálezu, kde Ri nebo R2 znamená alky 1 skupinu, může tato alkylskupina být alkylskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 5 atomech uhlíku a výhodně je to primární nebo sekundární alkylskupina, například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, nebo isopentyl.
Jestliže R3 nebo Rď znamená alifatickou acylskupinu, výhodně má tato alifatická acylskupina od 1 do 6 atomů uhlíku a může zahrnovat jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb uhlík-uhlík. Příklady těchto skupin zahrnují formýl ,’áčetyl; =propionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl, hexanoyl, akryloyl, methakryloy1, a krotonyl.
Jestliže R3 nebo R6 znamená alicyklickou acylskupinu, • · · · · · • · · · · ·
výhodná je cyklopentankarbony1ová, cyklohexankarbonylová, nebo cykloheptankarbonylová skupina.
». Jestliže R3 nebo Re znamená aromatickou acylskupinu, její aromatická složka může mít popřípadě jeden nebo více substituentů (například substituentů jako nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, halo, alkyl, nebo hydroxy); příklady těchto aromatických acylskupin zahrnují benzoyl , p-nitrobenzoy1, m-fluorbenzoy1, o-chlorbenzoy1, p-aminobenzoy 1 , m-(dimethylamino)benzoyl, o-methoxybenzoyl, 3,4-dichlorbenzoyl ,
3,5-di-terc.buty1-4-hydroxybenzoy1, a 1-naftoyl skupiny.
Jestliže R3 nebo Re znamená heterocyklickou acylskupinu, tak její heterocyklická složka má výhodně jeden kyslíkový, sírový nebo dusíkový heteroatom a má od 4 do 7 atomů v kruhu; příklady takových heterocyklických acylskupin zahrnují 2-furoyl,
3-thenoyl, 3-pyridinkarbony1 (nikotinoy1) , a 4-pyridnkarbony1 skupiny.
Jestliže R3 nebo R4 znamená aralifatickou acylskupinu, alifatická složka může případně mít jednu nebo více dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík a arylová složka může mít případně jeden nebo více substituentů (například substituentů jako nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, halo, alkyl, nebo hydroxy); příklady takovýchto aralifatických acylskupin zahrnují fenylacetyl, p-chlorfenylacetyl, a fenylpropionyl a cinnamoyl.
* ~· Jestliže R3 nebo R& znamená (Ci-Cealkoxy)karbony1skupinu, alkylová složka může být kterákoli z alkylových skupin definovaných pro Ri a R2, ale výhodně je to methylová nebo ethylová skupina a alkoxykarbony1ová skupina ve významu R3 nebo Re je potom výhodně methoxykarbonylová nebo ethoxykarbonylová . ’ skupina.
«Μ» ·· ···· · · · · ···
| ř ř.i | Jestliže R3 nebo Re znamená aralkyloxykarbonylovou skupinu, její aralkylová složka může být kterákoliv z těch, zahrnutých mezi aralifatické acylskupiny znázorňující R3 a Re, ale výhodně je to benzy1oxykarbony1ová skupina. Jestliže R4 a Rs znamenají alky 1 skupiny, mohou tyto alkylskupiny být stejné nebo různé a mohou to být alkylskupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Tyto alkylskupiny mají výhodně od 1 do 5 atomů uhlíku a jejich příklady zahrnují methyl, ethyl, propyl , isopropyl, butyl, isobutyl, terc.butyl, pentyl a i sopenty1. Jestliže R4 a Rs znamenají alkoxyskupiny, mohou tyto alkoxyskupiny být stejné nebo různé a mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, a výhodně mají od 1 do 4 atomů uhlíku. Jejich příklady zahrnují skupinu methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy a butoxy. Alternativně mohou R4 a Rs společně znamenat C1-C4alky 1endioxyskupinu, výhodněji methy1endioxy nebo ethylendioxy skupinu Výhodné třídy sloučenin vzorce I jsou následující: (1) Sloučeniny ve kterých R3 znamená vodíkový atom, Ci-Ce alifatickou acylskupinu, aromatickou acylskupinu nebo heterocyklickou acylskupinu. (2) Sloučeniny ve kterých Y znamená atom kyslíku; Ri a R2 jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo C1-C5 alkyl skupinu; R3 znamená atom vodíku, Ci-Cealifatickou acylskupinu, aromatickou acylskupinu, nebo pyridinkarbonylovou skupinu; a R4 a Rs jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku, C1-C5 alkyl skupinu, nebo Ci nebo C2alkoxyskupinu. |
(3) Sloučeniny výše defnované v bodě (2) ve kterých Ri, R2, R4 , a R5 mají stejný nebo různý význam a každý znamená atom vodíku nebo C1-C5 alky1 skupí nu; n je 1 nebo 2; a W znamená skupinu -CH2- nebo >CO.
(4) znamená
Sloučeniny atom vodíku benzoylskupinu nebo definované výše v bodě (3) C1-C5 alifatickou acylskupinu, nikotiny1ovou skupinu.
ve kterých R3 (5) Sloučeniny
R2 mají stejný nebo výše definované v bodě (4) ve kterých: Ri a různý význam a každý znamená C1-C5 alkylskupinu; R2 a R5 mají stejný nebo různý význam a každý znamená atom vodíku nebo methyl skupinu; a R3 znamená atom vodíku nebo C1-C4 alifatickou acylskupinu.
(6) Sloučeniny ve kterých: W znamená skupinu -CH2- nebo >C0; Y a Z oba znamenají atomy kyslíku; n je 1 nebo 2; Ri a R2 mají stejný nebo různý význam a každý znamenají C1-C4 alkylskupinu; R2 a R5 mají stejný nebo různý význam a každý znamenají atom vodíku nebo methyl skupinu; a R3 znamená atom vodíku nebo C1-C4 alifatickou acylskupinu.
(7)
Sloučeniny definované výše v bodě (6) ve kterých n je 1 (8) Sloučeniny definované výše v bodě (6) nebo (7) ve kterých W znamená skupinu -CH2-.
Výhodné sloučeniny ze sloučenin podle vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých:
Ri znamená C1-C4 alkylskupinu, výhodněji methyl skupinu nebo isobutylskupinu, nejvýhodněji methyl skupinu;
R2 znamená atom vodíku nebo C1-C4 alky1 skupí nu, výhodně atom vodíku, nebo methyl skupinu nebo isopropylskupinu, výhodněji atom vodíku nebo methyl skupinu, nejvýhodněji methyl skupinu.
Rj znamená atom vodíku, C1-C4 alifatickou acylskupinu, aromatickou acylskupinu nebo pyridinkarbonylovou skupinu, výhodně atom vodíku nebo acetylovou, butyrylovou, benzoylovou , nebo nikotiny1ovou skupinu, ještě výhodněji atom vodíku nebo acetylovou, butyrylovou nebo benzoylovou skupinu, nejvýhodněji atom vodíku nebo acetylovou skupinu;
R4 znamená atom vodíku, C1-C4 alkylskupinu nebo Ci nebo C2 alkoxyskupinu, výhodně skupinu zahrnující methyl, isopropyl, terc.butyl nebo methoxy, výhodněji methyl nebo terc.butyl, nejvýhodněji methyl skupinu;
R5 znamená atom vodíku, C1-C4 alkylskupinu nebo Ci nebo C2 alkoxyskupinu, výhodně atom vodíku, nebo methyl skupinu nebo methoxyskupinu, výhodněji atom vodíku nebo methyl skupinu a nejvýhodněji methylskupinu;
n j e 1 nebo 2, výhodně 1;
Y znamená atom kyslíku;
Z znamená atom kyslíku nebo iminoskupinu, nejvýhodněji atom kyslíku; a ------------- =.....- W znamená skupinu -CH2- nebo >C=0, výhodně skupinu —CH2-.
Pokud jde o obecný vzorec II, substituenty mohou být kterékoli 1 až 3 vybrané ze skupiny zahrnující nitro, amino, **·* ·· ·· ···· • · · ·♦· · alkylamino, dialkylamino, alkoxy, halo, alkyl, nebo hydroxy, aromatická skupina může být benzoyl nebo naftoyl. Alkylskupina Ri 1 může mít přímý řetězec nebo rozvětvený řetězec o 1 až 10 atomech uhlíku jako methyl, ethyl, n-propyl, i—propyl, n-butyl, i-butyl, terč.butyl, n-pentyl, i-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, a n-decyl; cykloalky1ová skupina Rii může být cykloalkylová skupina o 3 až 7 atomech uhlíku jako cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, a cykloheptyl; fenylalkylová skupina Rii může být fenylalkylová skupina o 7 až 11 atomech uhlíku jako benzyl a fenethyl. Jako příklady heterocyk1 ické skupiny Rii lze uvést 5- nebo 6-členné skupiny z nichž každá obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, jako pyridyl, thienyl, furyl, thiazolyl atd. Jestliže Rii znamená
R nižší alkyly R13 a R14 mohou být nižšími alkyly o 1 až 4 atomech uhlíku jako methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, a n-butyl.
Jestliže R13 a R14 jsou vzájemně spojeny a tvoří ve spojení se souvisejícím atomem N 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, t.j. ve formě
H
může tato heterocyk1 ická skupina dále zahrnovat heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a jako příklady lze uvést skupiny jako piperidino, morfolino,
ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ ·9 ·· ··· · · · · · · Φ » Φ · φ Φ Φ φ Φ Φ Φ ·· Φ · 9 Φ · · ΦΦΦ Φ Φ
Φ Φ φ · Φ Φ Φ Φ ΦΦΦ pyrrolidino, a piperazino. Nižší alkylenová skupina R12 může obsahovat 1 až 3 atomy uhlíku a může to tedy být například methylenová, ethylenová, nebo trimethy1enová skupina. Vazba R12 ekvivalentní symbolu nebo podobně, který se používá v chemických strukturních vzorcích a jestliže R12 znamená takovou vazbu, tak sloučenina obecného vzorce II je znázorněna následujícím obecným vzorcem II (a)
Jestliže tedy R12 znamená vazbu, tak atomy sousedící s touto vazbou na obou stranách jsou vzájemně přímo spojeny. Jako příklady nižších alkylů Li a L2 lze uvést nižší alkylskupiny o t až 3 atomech uhlíku, jako methyl a ethyl. Alkylenová skupina vytvořená vzájemným spojením Li a L2 je skupina vzorce -(CH2)n~ (kde n je číslo od 2 do 6). Cykloalky1ová, fenylaikylová, fenylová a heterocyklické skupiny uvedené výše, rovněž jako uvedená heterocyklická skupina
mohou mít 1 až 3 substituenty ve vo1 itelných po 1ohách na _ odpovídajících kruzích, jako příklady těchto substituentů lze uvést nižší alkyly (například methyl, ethyl, atd.), nižší alkoxyskupiny (například methoxy, ethoxy, atd.), halogeny (například chlor, brom, atd.), a hydroxyl. Do rozsahu obecného vzorce II také patří alkylendioxyskupina vzorce -0-(CH2)m-0 (m je číslo od 1 do 3) jako je methylendioxyskupina, která je připojena na dva sousedící atomy uhlíku v kruhu za tvorby dalšího kruhu.
Výhodné sloučeniny vzorce III jsou sloučeniny, ve kterých
R15 a Ri6 nezávisle znamenají vodík, nižší alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxy o 1 až 6 atomech uhlíku, halogen, ethinyl, nitril, trifluormethy1, vinyl nebo nitro; n je 1 nebo 2 , a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné sloučeniny podle vzorce IV jsou sloučeniny, ve kterých přerušovaná linie neznamená žádnou vazbu, a zvláště ty, kde D znamená CO nebo CHOH. Výhodnější jsou sloučeniny, kde V znamená -CH=CH-, -CH=N-, nebo S a n je 2, zvláště ty sloučeniny, kde X znamená O a Y znamená N, X znamená S a Y znamená N, X znamená S a Y znamená CH nebo X znamená -CH=N- a Y znamená CH. V nejvýhodnějších sloučeninách X znamená 0 nebo S a Y znamená N a vznikají tak skupiny oxazol-4-yl, oxazol-5-yl, thiazo1-4-y1, nebo thiazol-5-yl; zejména 2-[(2 —thienyl) , (2-furyl), fenyl, nebo substituovaný fenyl]-5-methyl-4-oxazolylskupina.
Výhodné sloučeniny vzorce V jsou:
a) sloučeniny, ve kterých přerušovaná linie neznamená vazbu, každý A a B znamenají CH, Xi znamená CO, n je 0, R19 znamená vodík, Z2 znamená CH2CH2 nebo CH=CH a X3 znamená vodík, zvláště když X2 znamená vodík, 2-methoxy,
4-benzyloxy, nebo 4-fenyl.
b) sloučeniny ve kterých každý A a B znamenají CH, Xi znamená S nebo SO2, n je 0, R19 znamená vodík, Z2 znamená CH2CH2, a X3 znamená vodík, zvláště když X2 znamená vodík nebo 4-chlor.
Výhodná skupina sloučenin vzorce VI je skupina sloučenin, ve které R23 znamená (C1-Ce)alky1, (C3-C7)cykloalky1, fenyl, halofenyl, nebo (Ci-Ce)alkylfenyl. V rámci této skupiny jsou zvláště výhodné sloučeniny, ve kterých R23 znamená fenyl, methylfenyl, fluorfenyl, chlorfenyl, nebo cyklohexyl.
S ohledem na vzorce VII až X, výraz aryl použitý v tomto textu zahrnuje fenyl a naftyl, substituovaný fenyl případně substituovaný až 5 skupinami, výhodně až 3, vybranými ze skupiny zahrnující halogen, alkyl, fenyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxy, amino, nitro, karboxy, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalky1, alkylkarbony1oxy, nebo alkylkarbonyl.
Výraz halogen se týká fluoru, chloru, bromu, a jodu; výhodně chloru.
Výraz alkyl a alkoxy se týká skupin majících přímý nebo rozvětvený řetězec atomů uhlíku obsahující až 12 atomů uhlíku.
Vhodné alkylskupiny jsou C1-C12alkylskupiny, zejména C1-C6 alkyl skupiny, například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, isobutyl, nebo terc.butyl.
Vhodné substituenty pro kteroukoli alkylskupinu zahrnují substituenty uvedené výše pro výraz aryl.
Vhodné substituenty pro kteroukoli heterocyklickou skupinu zahrnují až 4 substituenty vybrané ze skupiny zahrnující alkyl, alkoxy, aryl, a halogen nebo některé dva substituenty na sousedících atomech uhlíku společně s atomy uhlíku ke kterým jsou připojeny mohou vytvořit arylovou skupinu, výhodně benzenový kruh, a atomy uhlíku této arylové skupiny představované uvedenými • ••4 ♦* 44 4·44 4444 • 44 ·· · 4 4 ·4
4 4 44 4 · 44 ·
444 4 44 4···· dvěma substituenty mohou být sami substituované nebo nesubstituované.
Nejvýhodnější sloučeninou podle vynálezu je:
5-[[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethy1-2H-1benzopyran-2-y1)methoxy]f enyl]methy1]-2,4-thiazo1 idindi on.
Další výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují ciglitazon, pioglitazon, darglitazon, englitazon, a BRL 49653.
Ciglitazon je také znám jako 5-[p-[(1-methy1cyklohexyl)methoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion.
Pioglitazon je také znám jako 5-[p-[2-(5-ethy1-2-pyridy1)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion.
Darglitazon je také znám jako 5-[p-[3-(5-methyl-2-fenyl4-oxazolyl)propionyl]benzyl]-2,4-thiazolidindion.
Englitazon je také znám jako 5-[[(2R)-2-benzyl-6-chromanyl]methy1]-2,4-thiazo1 idindi on.
BRL 49653 je také znám jako 5-[(4-[2-methyl-2-(pyridinylamino)ethoxy]f enyl)methyl]-2,4-thiazo1idindi on-(Z)-2-butandioat (1:1).
Výraz pacient zahrnuje lidi a další živočichy. Výraz exogenní insulin znamená insulin, podávaný pacientovi z externího zdroje ve srovnání s endogenním insulinem, který je vylučován pankreatem pacienta.
Věta snížení množství exogenního insulinu podávaného • · ·♦ 4 · ·· · 4 4 4
44· 44 ·4444
44 4 · ·4444
444 4 44 *4444
4444 44444·4 pacientovi majícímu noninsulindependentní diabetes mellitus znamená, že u pacienta u kterého je nutné řídit hladiny krevního cukru použitím exogenního insulinu, je množství insulinu potřebné pro udržení požadovaných hladin krevního cukru bez podávání sloučeniny podle vynálezu vyšší než potřebné množství insulinu při podávání sloučeniny podle vynálezu. Také se rozumí, že výraz snížení zahrnuje také úplné vysazení podávání exogenního insulinu pacientovi.
Překvapující a nečekané je, že u pacientů vyžadujících exogenní insulin z důvodů jejich hladin krevní glukosy, které nešlo regulovat dietou a cvičením a/nebo běžně používanými terapeutickými prostředky bylo možné insulin úplně vysadit a přiměřené regulace krevní glukosy se docílilo podáváním sloučeniny podle předloženého způsobu. Předložený způsob tedy poskytuje způsob léčby nejtěžších případů noninsulindependentního diabetes mellitus které vyžadují exogenní insulin. Navíc, předložený způsob umožňuje úplné vysazení podávání exogenního insulinu pacientům, u kterých to bylo až do té doby nutné.
Obecně je žádoucí řídit hladiny krevní glukosy na lačno u pacientů majících NIDDM na rozmezí od asi 80 mg/dl do asi 140 mg/dl, což je normální rozmezí podle definice Američan Diabetes Association. Rozmezí od asi 150 mg/dl do asi 200 mg/dl se pokládají za hodnoty potřebné regulovat. Obecně je jako osoba mající diabetes mellitus definována osoba s hodnotami glukosy na lačno 140 mg/dl nebo vyšší.
Pacienti při předloženém způsobu obvykle vykazují hladinu C-peptidu (na lačno) 1,5 ng/ml nebo vyšší.
Sloučeniny vzorce I až X jsou schopné tvorby farmaceuticky ··*♦ *· ·· ···· ·· ·« ··· ·· · · · · · ··· · · · · · ·· • · ··· · · · ···· · • · · · · · « · ··· přijatelných solí a to obou typů, adičních soli s kyselinou/ nebo bazických solí. Obě tyto formy jsou v rozsahu vynálezu.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin I až X s kyselinami zahrnují soli odvozené od netoxických anorganických kyselin jako je kyselina chlorovodíková, dusičná, fosforečná, sírová, bromovodíková, jodovodíková, fluorovodíková, fosforečná a podobně, a rovněž soli odvozené od netoxických organických kyselin jako jsou alifatické mono- a dikarboxylové kyseliny, feny1-substituované alkanové kyseliny, hydroxyalkanové kyseliny, alkandioové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny, atd. Tyto soli tedy zahrnují síran, pyrosíran, hydrogensíran, siřičitan, hydrogensiřičitan, dusičnan, fosforečnan, monohydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, pyrofosforečnan, chlorid, bromid, jodid, acetat, trifluoracetat, propionat, kaprylat, isobutyrat, štavelan, malonat, jantaran, suberat, sebakat, fumarat, maleat, mandlan, benzoat, chlorbenzoat, methylbenzoat, dinitrobenzoat, ftalat, benzensulfonat, toluensulfonat, fenylacetat, citrát, mléčnan, maleat, vinan, methansulfonat a podobně. Předpokládá se také forma aminokyselinových solí jako arginat a podobně a formy jako je glukonat, galakturonat, n-methylglukamin (viz například Berge
S.M., a sp., Pharmaceutical Salts Journal of Pharmaceuti ca 1 Science. 1977; 66:1-19).
Tyto adiční soli s kyselinami uvedených bazických sloučenin se připraví uvedením sloučeniny ve formě volné baze do styku s dostatečným množstvím požadované kyseliny za získání soli obvyklým způsobem. Sloučenina ve formě volné baze může být regenerována uvedením této solné formy do styku s baží a izolací volné baze obvyklým způsobem nebo jak je uvedeno výše. Sloučeniny ve formě volných baží se poněkud liší od jejich příslušných solí v určitých fyzikálních vlastnostech jako je
| ···· | ·· | ·♦ | • •9« | 99 | 9f | ||||
| • | • | • | • | • | • | • 9 | • | • | |
| • | • | • | • | • | • | 9 · | 9 9 | ||
| • | • | • | * 9 | • | • | • 999 | 9 | 9 | |
| • · | • | • | * | 9 | • « | * | '9 | 9 | |
| • 4 | 9· | • · | 0« | 99 | 9* |
rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale jinak pro účely tohoto vynálezu jsou tyto soli ekvivalentní jejich příslušným volným bažím.
’·
Farmaceuticky přijatelné bazické adiční soli se připraví s kovy nebo aminy jako jsou alkalické kovy a kovy alkalických zemin nebo organické aminy. Příklady kovů ve formě kationtů zahrnují sodík, draslík, hořčík, vápník a podobně. Příklad vhodných aminů jsou Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, cholin, diethano1amin, dicyklohexylamin, ethy1endiamin, N-methylglukamin, a prokain (viz například Berge S.M. a sp., Pharmaceutical Salts, Journal of Pharamceutical Science, 1977;66:1-19).
Bazické adiční soli uvedených kyselých sloučenin se připraví uvedením do styku sloučeniny ve formě volné kyseliny s dostatečným množstvím požadované baze za získání soli obvyklým způsobem. Sloučenina ve formě volné kyseliny může být regenerována uvedením této solné formy do styku s kyselinou a izolací volné kyseliny obvyklým způsobem a nebo jak je uvedeno výše. Sloučeniny ve formě volných kyselin se poněkud liší od jejich příslušných solí v některých fyzikálních vlastnostech jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale jinak pro účely tohoto vynálezu jsou tyto soli ekvivalentní jejich příslušným volným kyselinám.
Určité sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v * nesolvatovaných formách a rovněž v so1vatovaných formách t zahrnujících hydratované formy. Obecně, tyto solvatované formy, » včetně forem hydratovaných jsou ekvivalentní nesolvatovaným ; formám a předpokládá se jejich zahrnutí do rozsahu tohoto í vynálezu.
Určité sloučeniny podle vynálezu mají jedno nebo více chirálních center a každé toto centrum může existovat v odlišných konfiguracích. Tyto sloučeniny proto tedy tvoří stereoisomery. Ačkoliv tyto sloučeniny jsou zde v tomto popise znázorněny omezeným počtem molekulárních vzorců, tento vynález zahrnuje použití jak jednotlivých izolovaných isomerů tak jejich směsí včetně jejich racematů. Tam, kde se použijí stereospecifické způsoby syntézy nebo jako výchozí sloučeniny se použijí při přípravě těchto sloučenin opticky aktivní sloučeniny, tak pak se připraví jednotlivé isomery přímo; na druhé straně, jestliže se připraví směs isomerů, lze jednotlivé isomery získat obvyklými způsoby štěpení, nebo lze tyto směsi použít jako takové, bez štěpení.
Dále, thiazolidenová složka sloučenin I až X může existovat ve formě tautomerních isomerů. Všechny tyto tautomerní formy znázorněné vzorci I až X se pokládají za součást tohoto vynálezu.
Farmaceuticky přijatelné nosiče pro přípravu farmaceutických kompozic sloučenin podle vynálezu mohou být pevné nebo tekuté. Pevné formy těchto přípravků zahrnují prášky, tablety, pilulky, tobolky, oplatky, čípky a dipergovatelné granule. Pevným nosičem může být jedna nebo více substancí, které mohou působit také jako ředidla, čichová a chuťová korigencia, pojivá, konzervační látky, látky usnadňující rozpadavost nebo prostředek pro zapouzdření.
V prášcích je nosičem jemně dělená pevná látka, smísená s jemně dělenou účinnou složkou.
V tabletách se účinná složka smísí ve vhodných poměrech s nosičem který má potřebné pojivové vlastnosti a slisuje se na požadovaný tvar a velikost.
Tyto prášky a tablety výhodně obsahují od pěti nebo deseti
44
4 4 4 do asi sedmdesáti pročet účinné sloučeniny. Vhodnými nosiči jsou uhličitan horečnatý, stearan horečnatý, talek, cukr, laktosa, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, methy1celulosa, sodná sůl karboxymethy1ce1ulosy, nízkotající vosk, kakaové máslo a podobně. Výraz přípravek je míněn tak, aby zahrnoval zpracovanou účinnou složku s prostředkem pro zapouzdření jako je nosič do formy tobolky ve které účinná složka spolu s dalšími nosiči nebo bez nich je obklopena nosičem a je tak s ním spojena. Podobně je tomu u oplatek a pastilek. Tablety, prášky, tobolky a pastilky lze použít jako pevné dávkové formy vhodné pro orální použ i t í.
Pro přípravu čípků se nejprve roztaví vosk o nízké teplotě tání , jako směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo a mícháním se do něj homogenně disperguje účinná složka. Roztavená homogenní směs se pak vlije do vhodně tvarovaných formiček a nechá se ochladit čímž ztuhne.
Přípravky v tekuté formě zahrnují roztoky, suspenze a emulze, například vodné roztoky nebo roztoky obahující vodu a propylenglykol. Pro parenterání injekci se tekuté přípravky mohou zpracovat ve formě roztoku vodného polyethy1englýkolu.
Vodné roztoky vhodné pro orální použití lze připravit rozpuštěním účinné složky ve vodě a přídavkem vhodných barviv, chuťových a čichových kori gene ií, stabilizačních prostředků a zahušťovacích prostředků tak jak je to žádoucí.
Vodné suspenze vhodné pro orální použití lze připravit dispergací jemně dělené účinné složky ve vodě s viskozní látkou jako jsou přírodní nebo syntetické gumy, pryskyřice, methylcelulosa, sodná sůl karboxymethy1celulosy a další dobře známé suspendační prostředky.
• · · · • ·
Mezi přípravky pro orální použití jsou také zahrnuty pevné přípravky, určené krátce před použitím k převedení z pevných forem do formy tekutých přípravků. Tyto přípravky zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Tyto přípravky mohou obsahovat kromě účinné složky barviva, chuťová a čichová korigencia, stabilizátory, pufry, umělá a přírodní sladidla, dispergační prostředky, zahušťovací prostředky, rozpouštěcí prostředky a podobně.
Farmaceutický přípravek bývá výhodně v jednotkové dávkové přípravek rozdělen do jednotkových dávek množství účinné formě. V této formě je obsahujících příslušná dávková forma může být množství přípravku, prostředku a prášky v lahvičkách nebo dávkovou formou může být tobolka, samotná, balené formě.
v balené formě, jako jsou tablety, složky. Tato jednotková obsahující jednotlivá tobolky v obalovém ampulích. Touto jednotkovou tableta, oplatka nebo pastilka nebo jí může být příslušný počet kterýchkoli z nich v
Množství účinné složky v jednotce dávky přípravku se může měnit nebo upravovat od 0,1 mg do 600 mg, výhodně od 0,5 mg do 400 mg podle konkrétní aplikace a potence účinné složky. Kompozice může také, je-li to žádoucí obsahovat další kompatibilní terapeutické prostředky.
Tyto dávky však lze měnit v závislosti na potřebách pacienta, vážnosti stavu který má být léčen a použité sloučenině. Stanovení správné dávky pro konkrétní stav jev možnostech zkušených pracovníků v oboru. Obecně se léčení zahajuje s menšími dávkami než jsou optimální dávky dané sloučeniny. Potom se dávkování po malých přídavcích zvyšuje až se za těchto okolností docílí optimálního účinku. Pro výhodnost a je-li to žádoucí se celková denní dávka může rozdělit a podávat po částech v průběhu dne.
Sloučeniny podle vynálezu a způsoby jejich přípravy jsou známé a jsou uvedeny v U.S.patentu 5,223,522 vydaném 29.června 1993; 5,132,317 vydaném 12.července 1992; 5,120,754 vydaném
9.června 1992; 5,061,717 vydaném 29.října 1991; 4,897,405 vydaném
30.ledna 1990; 4,873,255 vydaném 10.října 1989; 4,687,777 vydaném
18.srpna 1987; 4,572,912 vydaném 25.února 1986; a 4,287,200 vydaném l.září 1981. Tyto vydané patenty jsou do tohoto textu včleněny odkazem.
Dále níže uvedené příklady jsou určeny k objasnění jednotlivých provedení vynálezu a žádným způsobem neomezují ani popis ani patentové nároky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad
Klinická studie-studie 5-[[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl)methoxy]fenyl]methyl]-2,4thiazolidindionu s NIDDM pacienty vyžadujícími insulin.
Protokol studie
Všichni pacienti účastnící se studie a splňující výběrová kritéria uvedená níže brali 400 mg 5-[[4-[(3,4-dihydro-6hydroxy-2,5,7,8-tetramethy1-2H-1-benzopyran-2-y1)methoxyjfenyl]methyl ]-2,4-thiazolidindionu denně (ve formě dvou 200 mg tablet), přičemž na počátku zachovávali svoji obvyklou terapii insulinem. Každé dva týdny bylo provedeno stanovení glukosy na lačno (FSG), hemoglobinu Aic (HbAic), C-peptidu a celkového insulinu v seru.
Pacienti používali domácí záznamn glukosy mezi návštěvami kliniky insulinu při návštěvě kliniky, záznamníku byly podle údajů z p insulinu upravovány. Při první řízené hladiny glukosy byla dávka polovinu dávky původní. Při dalších bylo stále patrné udržování hladiny snížena na polovinu. Toto snižování vysazení exogenního insulinu.
Výběr pacientů íky a pro
Na základě ředcháze j í c í ch návštěvě i
pro sledování hladin krevní rozhodnutí úprav dávkování informací z domácího dvou týdnů dávky při které bylo dosaženo nsulinu snížena na jednu návštěvách kliniky, pokud glukosy byla podávaná dávka se provádělo až do stavu
Pacienti museli splňovat následující kriteria: 1) mít stanovenou diagnosu NIDDM podle kriterií National Diabetes Data Group; 2) prokázané selhání sulfonylmočovin při řízení hladiny krevního cukru; 3) prokázané špatné řízení na základě hodnot g1ykosylovaného hemoglobinu nad normálním rozmezí (t.j. hodnotu HbAic větší než je horní limit normálních hodnot); 4) hodnotu C-peptidu vyšší než 1,5 ng/ml; 5) věk nad 18 let; a 6) podrobovat se současné terapii insulinem po dobu 6 měsíců nebo kratší .
Studie zahrnovala 17 pacientů při dvoutýdenním intervalu v jednom centru. U všech pacientů bylo 2-týdenní základní období, kdy se jejich dávky insulinu udržovaly na konstantních hodnotách a hladina glukosy se sledovala doma 2-3 krát/denně. Tato frekvence sledování glukosy doma byla zachována během celé studie a hodnoty byly zaznamenávány do domácího záznamníku. Tyto hodnoty byly vyhodnocovány během studie v 2-týdenních intervalech. Hodnotitelé byli instruováni, aby snížili dávku insulinu u těch pacientů, u kterých se při návštěvách řízení hladiny glukosy jevilo zlepšené nebo stabilizované na základě sledování hladin
glukosy nebo kdykoliv během studie jestliže redukce byla potřebná z bezpečnostních důvodů. Podobně hodnotitel mohl dávky insulinu zvýšit pokud řízení hladiny glukosy se jevilo zhoršené. Uvedené údaje představují výsledky po 8 týdnech z celkových 12 týdnů plánovované studie, poslední 4 týdny ještě stále probíhají.
Charakteristika pacientů pacientů (10 mužů, 7 žen)
Průměrný věk (rozmezí):
let (35-72)
Průměrná hmotnost:
104 kg (76-126)
Průměrný HbAlc:
11,8 % (8,6-15,4)
Průměrný C-peptid:
2,8 ng/ml (1,5-4,2)
Průměrná krevní glukosa:
205 mg/dl (101-363)
Průměrná doba trvání diabetů:
let (2-31)
Průměrná doba podávání insulinu: 4 roky (6 měsíců až 15 let)
Průměrná dávka insulinu: 58 jednotek/den (20-21)
Výs1edky
Jak je uvedeno výše, tento souhrn představuje předběžné výs1edky 12-týdenní s tudi e. Na základě příznivého snížení hladin krevní glukosy, u všech pacientů došlo ke snížení jejich dávek insulinu nebo jeho vysazení. Střední snížení dávky insulinu je 60 % s rozmezím 30 % až 100 %. Hladiny glukosy se snížily se snížily • · • ·
u celé skupiny o 10 % (20 mg/dl) s rozmezím 0 až 133 mg/dl). (Viz * obrázek 1) .
<· U celkem 7 pacientů byl v současnosti (8 týdnů) insulin vysazen. U těchto pacientů jako u skupiny nedošlo k celkovému snížení střední hladiny glukosy v krvi, ale jejich střední hladina se udržovala na 160 mg/dl se snížením insulinu z 42 jednotek/den na 0. Tři z těchto pacientů měli sníženou hladina krevní glukosy na lačno na hodnotu pod 140 mg/dl. Čtyři z těchto 7 pacientů byli bez insulinu měsíc s udržením řízené hladiny jejich glukosy. Všech sedm je současně udržováno na 5—[[4—[(3,4— dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetraměthy1-2H-1-benzopyran-2-y1)methoxy]fenyl]methyl]-2,4-thiazolidindionu.
U 10 pacientů, kterým je stále ještě podáván insulin, došlo k 45% (39 jednotek) střednímu snížení jejich denní dávky insulinu a zdá se, že snížení jejich nároků na insulin bude pokračovat. Ve stejnou dobu se zlepšilo jejich řízení glykemie s průměrným snížením 15 % (36 mg/dl) krevní glukosy.
U této skupiny subjektů došlo k výraznému snížení jejich nároků na celkový exogenní insulin se zlepšením řízení jejich glykemie. Před touto studií byli pacienti léčeni v terciární péči v oblasti poučení pacientů a aktivního zvládnutí řízení glukosy. Nicméně i při tomto způsobu léčby se na základě střední hodnoty Hbic 11,8 ukázalo, že řízení hladiny glukosy je nízké. Tato hodnota podtrhuje skutečnost, že pacienti lečení insulinem nemají ani přes toto léčení správné řízení hladiny glukosy.
U všech pacientů došlo ke snížení jejich dávek insulinu a u 7 pacientů bylo možné insulin úplně vysadit. U této poslední skupiny u 3/7 pacientů byla hladina glukosy na lačno v normální hodnotě pro diabetické kontroly. Protože při injekčnímpodávání velkých dávek exogenního insulinu existuje potenciální riziko zvýšení aterosklerosy, je možnost snížení používání insulinu a zlepšení řízení glykemie důležitá.
Claims (18)
1. Použití sloučeniny obecného vzorce I ?5 kde
R^ a R2 mají stejný nebo různý význam a každý znamená atom vodíku nebo Cj-Cgalkylskupinu;
R3 znamená atom vodíku, C-^-Cg alifatickou acylskupinu, alicyklickou acylskupinu, aromatickou acylskupinu, heterocyklickou acylskupinu, aralifatickou acylskupinu, (C-^-CgalkoxyJkarbonylskupinu, nebo aralkyloxykarbonylskupinu;
R4 a R5 mají stejný nebo různý význam a každý znamená atom vodíku, Cj-Cg alkylskupinu nebo Cj-Cgalkoxyskupinu, nebo R4 a R5 společně znamenají C1-C4alkylendioxyskupinu;
n j e 1, 2 nebo 3;
W znamená -CH2-, CO, nebo skupinu CH-ORg, ve které
Rg znamená kterýkoli z atomů nebo skupin definovaných pro R3 a může mít stejný nebo různý význam vzhledem k R3 a
Y a Z mají stejný nebo různý význam a každý znamená atom kyslíku nebo iminoskupinu (=NH);
a jejích farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro snížení množství exogenního insulinu podávaného pacientovi majícímu noninsulindependentni diabetes mellitus.
2. Použití podle nároku 1, kde sloučeniny obecného vzorce I se používá ve směsi s farmaceuticky přijatelnou přísadou, ředidlem nebo nosičem.
3. Použití obecného vzorce I Y podle nároku 2, a Z představuje kde ve sloučenině vždy atom kyslíku.
obecného obecného
4. Použití vzorce I W
5. Použití vzorce I n
6. Použití kde ve sloučenině podle nároku 2, představuj e methylenskupinu.
podle nároku 2, kde ve sloučenině představuje číslo 1.
podle nároku 2, kde ve sloučenině vzorce I Rj, R2, R4 a R5 představuje vždy nižší obecného alkylskupinu a R3 představuje atom vodíku.
7. Použití obecného vzorce I Z n představuje číslo podle nároku 2, kde ve sloučenině a Y představuje vždy atom kyslíku, 1 a W představuje methylenskupinu.
podle nároku 2, kde sloučeninou obecného vzorce I 5-[[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8tetraměthyl-2H-l-benzopyran-2-yl)methoxy]fenyljmethyl]2,4-thiazolidindion.
kde R11
8. Použití
9. Použití sloučeniny vzorce II
CH—CH—C-0 ^NH C
O (II) znamená substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkoxy, cykloalkyl, fenylalkyl, fenyl, aromatickou í>
13. Použití sloučeniny obecného vzorce III kde (III) r15 a r16 nezávisle znamenají vodík, nižší alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxy o 1 až 6 atomech uhlíku, halogen, ethinyl, nitrilovou skupinu, methylthio, trifluormethyl, vinyl, nitro nebo halogenem substituovanou benzyloxyskupinu;
n je 0 až 4;
a její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro snížení množství exogenního insulinu podávaného pacientovi majícímu noninsulindependentní diabetes mellitus.
14. Použití sloučeniny obecného vzorce IV
NH 5ί:
o Z1 (IV) kde přerušovaná linie znamená popřípadě přítomnou vazbu;
V znamená -CH=CH-, -N=CH-, -CH=N- nebo S;
D znamená CH2, CHOH, CO, C=NOR17 nebo CH=CH;
znamená S, O, NRlg,
-CH=N nebo -N=CH;
Y znamená CH nebo N;
Z znamená vodík (C1-C7)alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, fenyl, naftyl, pyridyl, furyl, thienyl, nebo fenyl mono- nebo disubstituovaný stejnými nebo různými skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího (C^-Cg)alkyl, trifluormethyl, )alkoxy, fluor, chlor a brom;
Zj znamená vodík nebo (Cj-C-j)alkyl;
R17 a R18 nezávisle znamenají vždy vodík nebo methyl; a n j e 1, 2 nebo 3;
její farmaceuticky přijatelné kationtové soli; a její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, v případě, když sloučenina obsahuje bazický dusík, pro výrobu léčiva pro snížení množství exogenního insulinu podávaného pacientovi majícímu noninsulindependentní diabetes mellitus.
15. Použití sloučeniny obecného vzorce V <Y1>
(V) kde přerušovaná linie znamená popřípadě přítomnou vazbu;
A a B každý nezávisle znamená CH nebo N s tou výhradou, že, když A nebo B znamená N, tak druhý má význam CH;
·· ·
- 39 ·♦ *· ·· ·♦ ··· · · · · · · · · ···· · · ·· · · ·· • · ···· · · · · · · ··· * · ··< ···· · · · ·· · ·· ·· ·· ··
n je 1 a Yj znamená NR21, tak znamená S02 nebo CO;
Z2 znamená CHR22, CH2CH2, CH=CH, qh--CH t 0CH2 ' SCH2 ·
SOCH2 nebo SO2CH2;
R19' R20' R21 a R22 fcaždý nezávisle znamená vodík nebo methyl; a
X2 a X3 každý nezávisle znamená vodík, methyl, trifluormethyl, fenyl, benzyl, hydroxy, methoxy, fenoxy, benzyloxy, brom, chlor, nebo fluor;
její farmaceuticky přijatelné kationtové soli; nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, jestliže A nebo B znamená N, pro výrobu léčiva pro snížení množství exogenního insulinu podávaného pacientovi majícímu noninsulindependentní diabetes mellitus.
16. Použití sloučeniny obecného vzorce VI kde (VI)
R23 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, fenyl, nebo mono- nebo disubstituovaný fenyl, kde substituenty jsou • · nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxy o 1 až 3 atomech uhlíku, halogen nebo trifluormethyl;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli, pro výrobu léčiva pro snížení množství exogenního insulinu podávaného pacientovi majícímu noninsulindependentní diabetes mellitus.
17. Použití sloučeniny obecného vzorce VII ?25 ?26θ CH—9 NH (VII) kde:
A2 znamená alkylskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylskupinu, nebo aralkylskupinu, ve které alkylenová nebo arylová složka může být substituovaná nebo nesubstituovaná;
A3 znamená benzenový kruh popřípadě obsahující až 3 substituenty;
R24 znamená atom vodíku, alkylskupinu, acylskupinu, aralkylskupinu, ve které alkylová nebo arylová složka může být substituovaná nebo nesubstituovaná, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou arylskupinu;
nebo
A2 a R24 společně znamenají substituovanou nebo nesubstituovanou C2-C3 polymethylenovou skupinu, kde případné substituenty polymethylenové skupiny jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu ·· ·
- 41 a arylskupinu, nebo sousední substituenty společně s methylenovými atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří substituovanou nebo nesubstituovanou fenylenovou skupinu;
r25 a r26 každý znamená vodík nebo R25 a R26 společně znamenají vazbu;
X4 znamená O nebo S; a n je číslo v rozsahu od 2 do 6;
nebo její tautomerní formy a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli, a/nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu, pro výrobu léčiva pro snížení množství exogenního insulinu podávaného pacientovi majícímu noninsulindependentní diabetes mellitus.
18. Použití sloučeniny obecného vzorce VIII zN-(CH2)5-X5-+A44-CH-|-^'hb r28“co S~~^ O kde:
(VIII)
R27 a R28 každý nezávisle znamená alkylskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylskupinu, nebo aralkylskupinu substituovanou nebo nesubstituovanou v arylové nebo alkylové složce; nebo
R27 a R28 společně znamenají spojovací skupinu, která se skládá z případně substituované methylenové skupiny a buď z další případně substituované methylenové skupiny, nebo atomu 0 nebo S, kde případné substituenty uvedených methylenových skupin se volí ze
- 42 skupiny zahrnující alkyl, aryl, nebo aralkyl, nebo substituenty sousedních methylenových skupin společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří substituovanou nebo nesubstituovanou fenylenovou skupinu;
R29 a R30 každý znamená vodík, nebo R29 a R3Q společně tvoří vazbu;
A4 znamená benzenový kruh popřípadě obsahující až 3 substituenty;
X5 znamená O nebo S; a n je číslo v rozmezí od 2 do 6;
nebo její tautomerní formy a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli, a/nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu, pro výrobu léčiva pro snížení množství exogenního insulinu podávaného pacientovi majícímu noninsulindependentní diabetes mellitus.
19. Použití sloučeniny obecného vzorce IX
NH (IX) kde:
A5 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou heterocyklickou skupinu;
A6 znamená benzenový kruh mající celkem až 5 substituentů;
nebo její tautomerní formy a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli, a/nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvatu, pro výrobu léčiva pro snížení množství exogenního insulinu podávaného pacientovi majícímu noninsulindependentní diabetes mellitus.
20. Použití sloučeniny obecného vzorce X kde:
A—Xg-(CH2)-
O (X)
A7 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou arylskupinu;
a8 znamená benzenový kruh mající celkem až 5 substituentů;
Χθ znamená O, S, nebo NR3g, kde R3g znamená atom vodíku, alkylskupinu, acylskupinu, aralkylskupinu, ve které arylová složka může být substituovaná nebo
η je číslo v rozmezí od 2 do 6 nebo její tautomerní formy a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli, a/nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvatu, pro výrobu léčiva pro snížení množství exogenního insulinu podávaného pacientovi majícímu noninsulindependentní diabetes mellitus.
21. Použití [(±)-5-[(4-[2-methyl-2-(pyridinylamino)ethoxy]feny1)methyl]-2,4-thiazolidindion-(Z)-2-butendioatu, englitazonu nebo darglitazonu pro výrobu léčiva pro snížení množství exogenního insulinu podávaného pacientovi majícímu noninsulindependentní diabetes mellitus.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US209895P | 1995-08-10 | 1995-08-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ32998A3 true CZ32998A3 (cs) | 1998-10-14 |
Family
ID=21699238
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ98329A CZ32998A3 (cs) | 1995-08-10 | 1996-07-29 | Výroba léčiva pro snížení množství exogenního insulinu |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0851757A2 (cs) |
| JP (1) | JPH11510508A (cs) |
| KR (1) | KR19990036290A (cs) |
| CN (1) | CN1192683A (cs) |
| AU (1) | AU724989B2 (cs) |
| BG (1) | BG102235A (cs) |
| CA (1) | CA2221241A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ32998A3 (cs) |
| EA (1) | EA199800177A1 (cs) |
| HU (1) | HUP9802543A2 (cs) |
| IL (1) | IL122191A0 (cs) |
| NO (1) | NO980556L (cs) |
| NZ (1) | NZ313874A (cs) |
| SK (1) | SK16498A3 (cs) |
| WO (1) | WO1997005875A2 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9711683D0 (en) * | 1997-06-05 | 1997-08-06 | Smithkline Beecham Plc | Composition |
| GB9712866D0 (en) * | 1997-06-18 | 1997-08-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| GB2335597A (en) * | 1998-03-27 | 1999-09-29 | Glaxo Group Ltd | Stereoisomers of Troglitazone in the Treatment of Diabetes |
| US7045519B2 (en) | 1998-06-19 | 2006-05-16 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
| EP1087963B1 (en) | 1998-06-19 | 2004-08-25 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
| FR2838968A1 (fr) * | 2002-04-30 | 2003-10-31 | Lipha | Association d'insuline et d'un derive de thiazolidinedione et son utilisation pour traiter le diabete |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6051189A (ja) * | 1983-08-30 | 1985-03-22 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジン誘導体およびその製造法 |
| US4873255A (en) * | 1987-02-04 | 1989-10-10 | Sankyo Company Limited | Thiazolidinone derivatives, their preparation and their use |
| US5478852C1 (en) * | 1993-09-15 | 2001-03-13 | Sankyo Co | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| TW438587B (en) | 1995-06-20 | 2001-06-07 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
-
1996
- 1996-07-29 HU HU9802543A patent/HUP9802543A2/hu unknown
- 1996-07-29 IL IL12219196A patent/IL122191A0/xx unknown
- 1996-07-29 CZ CZ98329A patent/CZ32998A3/cs unknown
- 1996-07-29 KR KR1019980700958A patent/KR19990036290A/ko not_active Ceased
- 1996-07-29 EA EA199800177A patent/EA199800177A1/ru unknown
- 1996-07-29 JP JP9508479A patent/JPH11510508A/ja not_active Ceased
- 1996-07-29 CN CN96196191A patent/CN1192683A/zh active Pending
- 1996-07-29 AU AU66411/96A patent/AU724989B2/en not_active Withdrawn - After Issue
- 1996-07-29 SK SK164-98A patent/SK16498A3/sk unknown
- 1996-07-29 WO PCT/US1996/012430 patent/WO1997005875A2/en not_active Application Discontinuation
- 1996-07-29 EP EP96926171A patent/EP0851757A2/en not_active Withdrawn
- 1996-07-29 CA CA002221241A patent/CA2221241A1/en not_active Abandoned
- 1996-07-29 NZ NZ313874A patent/NZ313874A/xx unknown
-
1998
- 1998-02-05 BG BG102235A patent/BG102235A/xx unknown
- 1998-02-09 NO NO980556A patent/NO980556L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH11510508A (ja) | 1999-09-14 |
| NO980556D0 (no) | 1998-02-09 |
| SK16498A3 (en) | 1999-03-12 |
| WO1997005875A3 (en) | 1997-03-27 |
| CN1192683A (zh) | 1998-09-09 |
| NO980556L (no) | 1998-02-09 |
| HUP9802543A2 (hu) | 1999-07-28 |
| WO1997005875A2 (en) | 1997-02-20 |
| NZ313874A (en) | 2000-09-29 |
| BG102235A (en) | 1998-09-30 |
| CA2221241A1 (en) | 1997-02-20 |
| AU724989B2 (en) | 2000-10-05 |
| IL122191A0 (en) | 1998-04-05 |
| KR19990036290A (ko) | 1999-05-25 |
| AU6641196A (en) | 1997-03-05 |
| EP0851757A2 (en) | 1998-07-08 |
| EA199800177A1 (ru) | 1998-10-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5478852A (en) | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus | |
| EP0719140B1 (en) | Use of thiazolidinediones to prevent or delay onset of niddm | |
| US6353009B1 (en) | Method for the treatment and prevention of hyperuricemia | |
| EP0984780A1 (en) | Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes | |
| US5708012A (en) | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus | |
| AU731690B2 (en) | Use of 5-(4-(2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)-ethoxy)benzyl) 2,4-thiazolidinedione in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes | |
| CZ32998A3 (cs) | Výroba léčiva pro snížení množství exogenního insulinu | |
| WO1997018811A1 (en) | A method of treating myotonic dystrophy | |
| AU750615B2 (en) | Use of thiazolidinediones to prevent or delay onset of NIDDM | |
| AU749416B2 (en) | Use of thiazolidinediones to prevent or delay onset of NIDDM | |
| MXPA97009958A (en) | A method to reduce the amount of exogenous insulin administered to a patient with diabetes melitus dependent of insul | |
| AU754479B2 (en) | Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes | |
| HK1092369A (en) | Use of thiazolidinediones to prevent or delay onset of niddm | |
| WO2000007582A2 (en) | Use of thiazolidinedione derivatives for the treatment or prevention of cataracts | |
| HK1011925B (en) | Use of thiazolidinediones to prevent or delay onset of niddm | |
| HK1085134B (en) | Use of thiazolidinediones to prevent or delay onset of niddm |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |