CN1192683A - 减少非胰岛素依赖型糖尿病患者外源性胰岛素给药量的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供通过向患者施用治疗有效量的噻唑烷二酮衍生物和/或相关化合物来减少非胰岛素依赖型糖尿病患者外源性胰岛素给药量的方法。

Description

减少非胰岛素依赖型糖尿病患者外源性胰岛素给药量的方法
                    发明领域
本发明提供减少非胰岛素依赖型糖尿病患者外源性胰岛素给药量的方法。
                    发明背景
糖尿病是世界上最常见的慢性疾病之一，给患者及其家庭和社会造成身体及经济上的消耗。不同类型的糖尿病存在着不同的病因学和发病机理。例如，糖尿病是一种糖代谢疾病，其特征是高血糖和糖尿，其原因是胰岛素的产生或利用不足。
非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，或II型糖尿病，是一种主要发生于成年人的糖尿病型，此类患者可以产生足够使用的胰岛素，但在胰岛素介导的利用和外周组织糖代谢方面存在缺陷。
典型的NIDDM的特征在于三个主要的代谢异常：对胰岛素介导的葡萄糖代谢抗性；营养物质刺激的胰岛素分泌损伤；肝葡萄糖的过度生产。
对非胰岛素依赖型糖尿病治疗(即控制血糖水平)无效，会由于心血管疾病和其它糖尿病并发症(包括视网膜病、肾病和外周神经病)而导致死亡。
对于患有非胰岛素依赖型糖尿病患者的血糖水平进行控制来治疗非胰岛素依赖型糖尿病的方法包括饮食疗法和锻练，以及使用磺酰脲和双胍治疗性化合物。另外，近期已将化合物二甲双胍和阿卡波斯用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病患者。然而，在某些患者中，通过饮食疗法和锻练和/或利用所述的治疗化合物不能使高血糖得到充分控制。在这种情况下，必需向患者施用外源性胰岛素。通过注射向患者施用胰岛素，除费用昂贵并且痛苦外，还会导致不利于患者的各种疾病或并发症。例如，因胰岛素剂量错误、误餐、无计划的锻练或未知原因会导致胰岛素反应(低血糖症)。另外，还会发生局部和/或全身性的过敏反应和对胰岛素的免疫抗性。
因此，本发明是减少非胰岛素依赖型糖尿病患者外源性胰岛素给药量的方法。部分或全部降低非胰岛素依赖型糖尿病患者外源性胰岛素的给药量也称为“胰岛素获救”，原因是患者不再需要外源性胰岛素来控制血清葡萄糖水平。如下所述，在所进行的临床试验中，施用本发明方法化合物的17名患者中有7人完全不再需要外源性胰岛素，这是非常令人激动和意想不到的发现，因为本领域技术人员认为患有非胰岛素依赖型糖尿病并需要胰岛素的患者会产生胰岛素抗性和B细胞衰竭。B细胞是产生内源性胰岛素的胰腺中的细胞。
参见，例如，Saad M.F.,美国药物杂志(The American Journal ofMedicine)，1991；90：229-235，该文献讨论了对于非胰岛素依赖型糖尿病，胰腺B细胞衰竭在胰岛素抗性发展中的作用。
                    发明概述
本发明提供减少非胰岛素依赖型糖尿病患者外源性胰岛素给药量的方法，包括向患者给予治疗有效量的式I化合物及其可药用盐，
Figure A9619619100111
其中R1和R2相同或不同，各自表示氢原子或C1-C5烷基；
R3表示氢原子、C1-C6脂族酰基、脂环酰基、芳酰基、杂环酰基、芳脂酰基、(C1-C6烷氧基)羰基、或芳基烷氧羰基；
R4和R5相同或不同，各自表示氢原子、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基、或R4和R5一起表示C1-C4亚烷基二氧基；
n是1、2、或3；
W表示-CH2-、CO、或CH-OR6(其中R6表示R3所定义的原子或基团中的任意一个并且可与R3相同或不同)；
Y和Z相同或不同，各自表示氧原子或亚氨基(＝NH)。
在该方法的优选实施方案中，式I化合物是5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
另一个实施方案提供减少非胰岛素依赖型糖尿病患者外源性胰岛素给药量的方法，该方法包括向非胰岛素依赖型糖尿病患者给予治疗有效量的式II化合物或其可药用盐，
Figure A9619619100121
其中R11是取代或未取代的烷基、烷氧基、环烷基、苯烷基、苯基、芳酰基、含1或2个杂原子的5或6元杂环基团，所述杂原子选自氮、氧和硫，或是下式的基团
Figure A9619619100122
其中R13和R14相同或不同，分别是低级烷基，或R13和R14直接地、或被一个选自氮、氧和硫的杂原子间断地合在一起形成5或6元环；其中R12表示化学键或低级亚烷基；其中L1和L2相同或不同，分别是氢或低级烷基，或L1和L2合在一起形成亚烷基。
还提供减少非胰岛素依赖型糖尿病患者外源性胰岛素给药量的方法，该方法包括向非胰岛素依赖型糖尿病患者给予治疗有效量的式III化合物或其可药用盐，其中R15和R16彼此独立的是氢、含1-6个碳原子低级烷基、含1-6个碳原子低级烷氧基、卤素、乙炔基、腈、甲硫基、三氟甲基、乙烯基、硝基或卤素取代的苄氧基；n是0-4。
本发明还提供减少非胰岛素依赖型糖尿病患者外源性胰岛素给药量的方法，该方法包括向非胰岛素依赖型糖尿病患者给予治疗有效量的式IV化合物、其可药用阳离子盐、以及化合物带有碱性氮时的可药用酸加成盐，
Figure A9619619100131
其中的虚线表示化学键或没有键；V是-CH＝CH-、-N＝CH-、-CH＝N-或S；D是CH2、CHOH、CO、C＝NOR17、CH＝CH；X是S、O、NR18、-CH＝N或-N＝CH；Y是CH或N；Z是氢、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或带有相同或不同取代基的单或二取代苯基，所述基团是(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、氟、氯或溴；Z1是氢或(C1-C3)烷基；R17和R18彼此独立的是氢或甲基；n是1、2或3。
在另一个实施方案中，本发明提供减少非胰岛素依赖型糖尿病患者外源性胰岛素给药量的方法，该方法包括向非胰岛素依赖型糖尿病患者给予治疗有效量的式V化合物、其可药用阳离子盐、或当A或B是N时的化合物的可药用酸加成盐，其中的虚线表示化学键或没有键；A和B彼此独立地是CH或N，条件是当A或B是N时，另一个是CH；X1是S、SO、SO2、CH2、CHOH或CO；n是0或1；Y1是CHR20或R21，条件是当n是1并且Y1是NR21时，X1是SO2或CO；Z是CHR22、CH2CH2、CH＝CH、 OCH2、SCH2、SOCH2或SO2CH2；R19、R20、R21和R22彼此独立地是氢或甲基；X2和X3彼此独立地是氢、甲基、三氟甲基、苯基、苄基、羟基、甲氧基、苯氧基、苄氧基、溴、氯或氟。
在另一个实施方案中，本发明提供减少非胰岛素依赖型糖尿病患者外源性胰岛素给药量的方法，该方法包括向非胰岛素依赖型糖尿病患者给予治疗有效量的式VI化合物或其可药用盐，
Figure A9619619100143
R23是1-6个碳原子的烷基、3-7个碳原子的环烷基、苯基、单或二取代的苯基，其中所述取代基彼此独立地是1-6个碳原子的烷基、1-3个碳原子的烷氧基、卤素或三氟甲基。
在另一个实施方案中，本发明提供减少非胰岛素依赖型糖尿病患者外源性胰岛素给药量的方法，该方法包括向非胰岛素依赖型糖尿病患者给予治疗有效量的式VII化合物、或其互变异构形式和/或其可药用盐，和/或其可药用溶剂化物，
Figure A9619619100151
其中：A2表示烷基、取代或未取代的芳基、或芳烷基，其中的亚烷基或芳基部分可以是取代或未取代的；A3表示带有最多3个选择性取代基的苯环；R24表示氢原子、烷基、酰基、芳烷基，其中的烷基或芳基可以是取代或未取代的、或取代或未取代的芳基；或A2与R24一起表示取代或未取代的C2-3聚亚甲基，聚亚甲基的选择性取代基选自烷基或芳基，或相邻的取代基与它们所连接的亚甲基碳原子一起形成取代或未取代的亚苯基；R25和R26各自表示氢，或R25和R25一起表示化学键；X4表示O或S；n表示2-6的整数。
在另一个实施方案中，本发明提供减少非胰岛素依赖型糖尿病患者外源性胰岛素给药量的方法，该方法包括向非胰岛素依赖型糖尿病患者给予治疗有效量的式VIII化合物、或其互变异构形式和/或其可药用盐，和/或其可药用溶剂化物，
Figure A9619619100152
其中：R27和R28彼此独立地表示烷基、取代或未取代的芳基、或在芳基或烷基部分上取代或未取代的芳烷基；或R27和R28一起表示连接基团，该连接基团由一个选择性取代的亚甲基和另一个选择性取代的亚甲基或O或S原子组成，所述亚甲基上的选择性取代基选自烷基、芳基或芳烷基，或相邻亚甲基的取代基与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的亚苯基；R29和R30彼此独立地表示氢，或R29和R30一起表示化学键；A4表示带有最多3个选择性取代基的苯环；X5表示O或S；n表示2-6的整数。
在另一个实施方案中，本发明提供减少非胰岛素依赖型糖尿病患者外源性胰岛素给药量的方法，该方法包括向非胰岛素依赖型糖尿病患者给予治疗有效量的式IX化合物、或其互变异构形式和/或其可药用盐，和/或其可药用溶剂化物，其中：A5表示取代或未取代的芳杂环基团；A6表示带有最多5个取代基的苯环；X6表示O、S或NR32、其中R32表示氢原子、烷基、酰基、芳烷基，其中的芳基部分可以是取代或未取代的、或取代或未取代的芳基；Y2表示O或S；R31表示烷基、芳烷基或芳基；n表示2-6的整数。
在另一个实施方案中，本发明提供减少非胰岛素依赖型糖尿病患者外源性胰岛素给药量的方法，该方法包括向非胰岛素依赖型糖尿病患者给予治疗有效量的式X化合物、或其互变异构形式和/或其可药用盐，和/或其可药用溶剂化物，其中：A7表示取代或未取代的芳基；A8表示带有最多5个取代基的苯环；X8表示O、S或NR39、其中R39表示氢原子、烷基、酰基、芳烷基，其中的芳基部分可以是取代或未取代的、或取代或未取代的芳基；Y3表示O或S；R37表示氢；R38表示氢或烷基、芳烷基或芳基，或R37和R38一起表示化学键；n表示2-6的整数。
                    附图概述
图1表示在施用本发明化合物的时间内，患者平均血糖水平和平均每日总的外源性胰岛素用量随时间变化的图。
                    发明详述
用于本发明方法的化合物，即5-[4-(苯并二氢吡喃烷氧基)苄基]噻唑烷衍生物，可用下式(Ia)、(Ib)和(Ic)表示。
Figure A9619619100172
Figure A9619619100173
Figure A9619619100181
(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、Y和Z如上所定义)，包括其可药用盐。
在本发明的化合物中，当R1或R2表示烷基时，该烷基可以是含有1-5个碳原子的直链或支链烷基并优选伯或仲烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基或异戊基。
当R3或R6表示脂酰基时，该脂酰基优选含有1-6个碳原子并可以带有一个或多个碳-碳双键或单键。所述基团的离子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、己酰基、丙烯酰基、异丁烯酰基和巴豆酰基。
当R3或R6表示脂环酰基时，优选为环戊酰基、环己酰基或环庚酰基。
当R3或R6表示芳酰基时，其芳基部分可选择性地带有一个或多个取代基(例如硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷氧基、卤素、烷基或羟基取代基)；所述芳酰基的例子包括苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、间氟苯甲酰基、邻氯苯甲酰基、对氨基苯甲酰基、3，4-二氯苯甲酰基、3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲酰基和1-萘酰基。
当R3或R6表示杂环酰基时，其杂环部分优选带有一个或多个、优选一个氧、硫或氮杂原子并有4至7个环原子；所述杂环酰基的例子包括2-呋喃甲酰、3-噻吩甲酰、3-吡啶甲酰(烟酰基)和4-吡啶甲酰。
当R3或R6表示芳脂酰基时，其脂基部分可选择性地带有一个或多个碳-碳双键或三键，其芳基部分可选择性地带有一个或多个取代基(例如硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷氧基、卤素、烷基或羟基取代基)；所述芳脂酰基的例子包括苯乙酰基、对氯苯乙酰基、苯丙酰基和肉桂酰基。
当R3或R6表示(C1-C6烷氧基)羰基时，其烷基部分可以是R1和R2所定义的烷基中的任意一种，但优选为甲基或乙基，因此，R3或R6表示烷氧羰基优选为甲氧羰基或乙氧羰基。
当R3或R6表示芳烷氧羰基时，其芳烷基部分可以是R3或R6表示的芳脂酰基中所包括的任意一种，但优选为苄氧羰基。
当R4和R5表示烷基时，所述烷基可以相同或不同，并可以是直链或支链的烷基。该烷基优选含有1-5个碳原子，其例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和异戊基。
当R4和R5表示烷氧基时，所述烷氧基可以相同或不同，并可以是直链或支链的基团，并优选含有1-4个碳原子。其例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。或者，R4和R5可以一起表示C1-C4亚烷二氧基，更优选为亚甲二氧基或亚乙二氧基。
优选的式I化合物的种类如下：
(1)其中R3表示氢原子、C1-C6脂酰基、芳酰基或杂环酰基的化合物。
(2)其中Y表示氧原子；R1和R2相同或不同，并各自表示氢原子或C1-C5烷基；R3表示氢原子、C1-C6脂酰基、芳酰基或吡啶甲酰基；R4和R5相同或不同，并各自表示氢原子、C1-C5烷基或C1或C2烷氧基的化合物。
(3)上述(2)中定义的化合物，其中：R1、R2、R4和R5相同或不同，并各自表示氢原子或C1-C5烷基；n是1或2；W表示-CH2-或＞CO基团。
(4)上述(3)中定义的化合物，其中R3表示氢原子、C1-C5脂酰基、苯甲酰基或烟酰基。
(5)上述(4)中定义的化合物，其中：R1和R4相同或不同，各自表示C1-C5烷基；R2和R5相同或不同，各自表示氢原子或甲基；R3表示氢原子或C1-C4脂酰基。
(6)化合物，其中：W表示-CH2-或＞CO基团；Y和Z均表示氧原子；n是1或2；R1和R4相同或不同，各自表示C1-C4烷基；R2和R5相同或不同，各自表示氢原子或甲基；R3表示氢原子或C1-C4脂酰基。
(7)上述(6)中定义的化合物，其中n是1。
(8)上述(6)或(7)中定义的化合物，其中W表示-CH2-基团。
优选的式I化合物是如下化合物，其中：
R1是C1-C4烷基，更优选甲基或异丁基，首选甲基；
R2是氢原子或C1-C4烷基，优选氢原子、甲基或异丁基，更优选氢原子或甲基，首选甲基；
R3是氢原子、C1-C4脂酰基、芳酰基或吡啶甲酰基。优选氢原子或乙酰基、丁酰基、苯甲酰基或烟酰基，更优选氢原子或乙酰基、丁酰基或苯甲酰基，首选氢原子或乙酰基。
R4是氢原子、C1-C4烷基或C1或C2烷氧基，优选甲基、异丙基，叔丁基或甲氧基，更优甲基或叔丁基，首选甲基；
R5是氢原子、C1-C4烷基或C1或C2烷氧基，优选氢原子、或甲基或甲氧基，更优氢原子或甲基，首选甲基；
n是1或2，优选1
Y是氧原子；
Z是氧原子或氨基，首选氧原子；
W是-CH2-或＞C＝O基团，优选-CH2-基团。
对于通式II，取代基可以是1至3个选自硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷氧基、卤素、烷基或羟基的基团，芳酰基可以是苯甲酰基或萘酰基。烷基R11可以是直链或支链的1至10个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基；环烷基R11可以是3至7个碳原子的环烷基，例如环丙基、环戊基、环己基和环庚基；苯烷基R11可以是7至11个碳原子的苯烷基如苄基和苯乙基。杂环基团R11可以是5或6元杂环基团，其中各自含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子，例如吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基等。如果R11是低级烷基R13和R14可以是1至4个碳原子的低级烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基。当R13和R14与相邻的氮原子一起形成5或6元杂环基团时，即如下的形式
Figure A9619619100211
该杂环基团还可以另外含有一个选自氮、氧和硫的杂原子，例如1-哌啶基、4-吗啉基、1-吡咯烷基和1-哌嗪基。低级亚烷基R12可以含有1至3个碳原子，可以是例如亚甲基、亚乙基或1，3-亚丙基。化学键R12相当于化学结构式中使用的符号“-”、“·”等，当R12表示这样的键时，通式II的化合物可用下式II(a)表示
Figure A9619619100212
因此，当R12是化学键时，与其相邻两侧的原子直接连在一起。低级烷基L1和L2的例子是1至3个碳原子的低级烷基，例如甲基和乙基。L1和L2连在一起形成的亚烷基是结构式为-(CH2)n-[其中n是2至6的整数]的基团。上述环烷基、苯烷基、苯基、杂环基团，以及所述杂环基团可以在各环的选择性位置上带有1至3个取代基。所述取代基的例子是低级烷基(例如甲基、乙基等)、低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、卤素(氯、溴等)和羟基。当式-O-(CH2)m-O-[m是1至3的整数]的亚烷二氧基如亚甲二氧基与环上的两个相邻碳原子连接形成另一个环时，这种情况也属于通式II的范围之内。
优选的式III化合物是其中R15和R16彼此独立地是氢、含1至6个碳原子的低级烷基、含1至6个碳原子的低级烷氧基、卤素、乙炔基、腈、三氟甲基、乙烯基或硝基；n是1或2的化合物及其可药用盐。
优选的式IV化合物是其中的虚线表示没有键的化合物，特别是其中D是CO或CHOH的化合物。更优选其中V是-CH＝CH-、-CH＝N-或S并且n是2的化合物，特别是其中X是O而Y是N、X是S而Y是N、X是S而Y是CH或X是-CH＝N-而Y是CH的化合物。首选X是O或S、Y是N从而形成噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-4-基、或噻唑-5-基；首选2-[(2-噻吩基)、(2-呋喃基)、苯基或取代的苯基]-5-甲基-4-噁唑基。
优选的式V化合物是：
a)其中虚线表示没有键，A和B是CH，X1是CO，n是0，R19
是氢，Z2是CH2CH2或CH＝CH，X3是氢，特别是当X2是氢、
2-甲氧基、4-苄氧基或4-苯基的化合物；
b)其中A和B是CH，X1是S或SO2，n是0，R19是氢，Z2是
CH2CH2，X3是氢，特别是当X2是氢或4-氯的化合物；
一组优选的式VI化合物是其中R23是(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基、卤代苯基或(C1-C6)烷基苯基。该组化合物中，特别优选其中R23是苯基、甲基苯基、氟苯基、氯苯基或环己基的化合物。
当用于式VII到X时，术语“芳基”包括苯基和萘基、取代的苯基，可选择性地带有最多5个、优选3个基团，所述基团选自卤素、烷基、苯基、烷氧基、卤代烷基、羟基、氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷氧羰酰氧基或烷基羰基。
术语“卤素”指氟、氯、溴和碘；优选氯。
术语“烷基”和“烷氧基”指带有直链或支链碳链的、含有最多12个碳原子的基团。
适宜的烷基是C1-12烷基，尤其是C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
对于所有烷基，适宜的取代基包括如上术语“芳基”中所指出的基团。
对于所有杂环基团，适宜的取代基包括最多4个如下取代基，所述取代基选自烷基、烷氧基、芳基和卤素；或邻近碳原子上的2个取代基与它们所连接的碳原子一起可以形成芳基、优选苯环，并且芳基中由所述2个取代基所表示的碳原子本身也可以是取代或未取代的。
本发明最优选的化合物是：
5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
本发明的其它优选化合物包括ciglitazone、pioglitazone、darglitazone、englitazone和BRL 49653。
ciglitazone也称为5-[对[(1-甲基环己基)甲氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮。
pioglitazone也称为5-[对[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮。
darglitazone也称为5-[对[3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)丙酰基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮。
englitazone也称为5-[[(2R)-2-苄基-6-苯并二氢吡喃基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
BRL 49653也称为5-[(4-[2-甲基-2-(吡啶氨基)乙氧基]苯基)甲基]-2，4-噻唑烷二酮-(Z)-2-丁烯二酸酯(1∶1)。
术语“患者”包括人类以及其它动物。术语“外源性胰岛素”指相对于内源性胰岛素而言通过外部途径向患者施用的胰岛素，内源性胰岛素是患者的胰腺所分泌的胰岛素。
短语“减少非胰岛素依赖型糖尿病患者的外源性胰岛素给药量”指在需要用外源性胰岛素控制血糖水平的患者中，在不用本发明化合物的情况下，用以控制血糖所需的胰岛素量多于将本发明化合物施用给患者后所需的胰岛素量。术语“减少”还包括完全停止向患者施用外源性胰岛素。
令人惊奇和意想不到的是，由于不能仅由饮食和锻练和/或任何常用的治疗物质来控制其血液葡萄糖水平，所以需要外源性胰岛素的患者可通过施用本发明方法的化合物来完全除去胰岛素并充分控制血糖。因此，本发明方法提供了一种治疗很严重的需外源性胰岛素的非胰岛素依赖型糖尿病患者的方法。此外，本发明的方法可用于在迄今为止仍需胰岛素的患者中完全停止施用外源性胰岛素。
总之，需要将非胰岛素依赖型糖尿病患者的饥饿血糖水平控制在约80mg/dL到约140mg/dL的范围内，该范围是由美国糖尿病协会定义的正常范围。认为约150mg/dL到约200mg/dL的范围是充分控制。通常，将饥饿葡萄糖水平为140mg/dL或更高的人定义为患有糖尿病的人。
本发明方法的患者的C-肽水平(饥饿)为1.5ng/mL或更高。
式I到X的化合物能够形成可药用酸加成盐和/或碱盐。所有这些形式均在本发明的范围内。
式I到X的化合物能够形成可药用酸加成盐包括与无毒的无机酸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等形成的盐，以及与无毒的有机酸如脂族一元或二元羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷双酸、芳香族酸、脂肪和芳香族磺酸等形成的盐。所述盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还包括氨基酸的盐如精氨酸盐等以及谷氨酸和半乳糖醛酸盐、N-甲基葡糖胺(参见例如Berge S.M.等，“药物盐”，药学杂志，1977；66：1-19)。
所述碱性化合物的酸加成盐通过用常规方法将游离碱与足量的所需酸接触成盐来制备。可通过将盐与碱接触并以常规方式或按照上述方法分离游离碱而使离碱再生。游离碱与其相应的盐在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度不同，但就本发明目的而言，盐与其相应的游离碱是等同的。
可药用碱加成盐可与金属或胺形成，例如碱金属、碱土金属或有机胺。用作阳离子的金属例子是钠、钾、镁、钙等。适宜的胺是N，N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因(参见例如Berge S.M.等，“药物盐”，药学杂志，1977；66：1-19)。
所述酸性化合物的碱加成盐通过用常规方法将游离酸与足量的所需碱接触成盐来制备。可通过将盐与酸接触并以常规方式或按照上述方法分离游离酸而使离酸再生。游离酸与其相应的盐在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度不同，但就本发明目的而言，盐与其相应的游离酸是等同的。
本发明的某些化合物可以非溶剂化物和溶剂化物包括水合物的形式存在。通常，溶剂化物(包括水合物)的形式等同于非溶剂化物的形式并包括在本发明的范围内。
本发明的某些化合物可以具有一个或多个手性中性，并且每个中性均可以不同的构型存在。因此，这些化合物可以形成立体异构体。尽管在本文中它们仅由有限量的分子式来表示，但本发明可以使用分离的异构体和混合物(包括外消旋体)。当使用立体特异性合成技术或用光学活性的化合物作为制备所述化合物的原料时，可以直接制得单独的异构体；另一方面，如果制得了异构体的混合物，可通过常规的拆分技术来得到单独的异构体，或不经拆分而使用混合物。
此外，式I到式X的化合物中的噻唑烷部分可以互变异构体的形式存在。式I到式X代表了所有的互变异构体，而且是本发明的一部分。
为了从本发明的化合物制备药物组合物，可药用载体可以是固体或液体的。固体形式的制剂包括粉末剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂以及可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种下列物质，它们可作为稀释剂、矫味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂、或包封材料。
在粉末剂中，载体是精细分散的固体，该固体是精细分散的活性成分的混合物。
在片剂中，将活性成分与具有所需粘合特性的载体以适宜比例混合并压成所需的形状和大小。
粉末剂和片剂优选含有5或10到约70％的活性化合物。适宜的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”包括含有以包封材料为载体的活性成分的胶囊，其中含或不含其它载体的活性成分被载体所包封而形成一体。同样，还包括扁囊剂和锭剂。可将片剂、粉末剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂作为适用于口服的固体制剂。
为了制备栓剂，首先将低熔点的蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂熔化，然后在搅拌下将活性成分均匀地分散在其中。然后将熔融的均匀混合物倒入常用大小的模具中，使其冷却、固化。
液体制剂包括溶液剂、悬浮剂和乳剂，例如水或水丙二醇溶液。可将胃肠外注射液体制剂用水丙二醇溶液配制成溶液。
适用于口服应用的水溶液可通过将活性成分溶于水中，并加入所需的适宜着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适用于口服应用的含水悬浮剂可通过将精细分散的活性成分分散在含有粘稠物质如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及其它公知悬浮剂的水中来制备。
还包括可在临用前转变为用于口服给药的液体形式制剂的固体形式制剂。所述液体形式包括溶液剂、悬浮剂和乳剂。除活性成分外，这些制剂还可含有着色剂矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
药物制剂优选是单位剂量形式。在所述形式中，制剂被再分为含有适宜量的活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装的制剂，含有不同量制剂的包，如小包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末剂。另外，单位剂量形式还可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或是其适宜数量的包装形式。
按照活性成分的具体应用和效力，单位剂量制剂中活性成分的量可以改变或在0.1mg-600mg、优选0.5mg-400mg的范围内调整。如果需要，组合物还可含有其它相容的治疗剂。
但剂量可以根据患者的需要、所治疗疾病的严重程度和所用的化合物而改变。用于具体情况的适宜剂量的确定是本领域熟知的。通常，治疗是从低于化合物最佳剂量的较小剂量开始。然后，小幅度地增加剂量直到在该条件下达到最佳效果。为了方便，可随需要将总的每日剂量成数份在一天内施用。
本发明的化合物以及制备这些化合物的方法已知的，并记载于美国专利5223522(1993年6月29日授权)、5132317(1992年7月12日授权)、5120754(1992年6月9日授权)、5061717(1991年10月29日授权)、4897405(1990年1月30日授权)、4873255(1989年10月10日授权)、4687777(1987年8月18日授权)、4572912(1986年2月25日授权)、4287200(1981年9月1日授权)。这些授权的专利引入本文作为参考。
下列实施例用于说明本发明的具体实施方案，但不以任何方式限制说明书包括权利要求。
                        实施例临床研究：在需要胰岛素的非胰岛素依赖型糖尿病后者中研究5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮研究方法
在符合下述患者选择标准后，所有参与研究的患者均每日服用400mg5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(以2片200mg片剂的形式)并在开始时维持其目前的胰岛素治疗。
每隔两周测量饥饿血清葡萄糖(FSG)、血红蛋白A1c(HbA1c)、C-肽、以及总胰岛素。用家庭日记来监测门诊患者的血糖水平并对门诊患者的胰岛素剂量调整作出临床判断。基于开始两周的家庭日记的信息，对胰岛素剂量进行相应的调整。当达到血糖控制时，将胰岛素的剂量减至基值的一半。在以后的门诊中，如果血糖控制仍很明显，将目前的胰岛素剂量再减半。这样持续减少至到患者不再需要外源性胰岛素。患者选择
患者为：1)患有根据国家糖尿病资料组的标准所定义的非胰岛素依赖型糖尿病；2)具有磺酰脲不能控制其血糖的迹象；3)具有糖基化血红蛋白高于正常值(即HbA1c高于正常值的上限)所表明的控制不好的迹象；4)C-肽高于1.5ng/mL；5)年龄在18岁以上；6)用胰岛素伴随治疗6个月或以下。
在一个中心于2周内有17名患者登记参加该研究。所有患者均有2周的基线期，在此期见内，他们维持恒定的胰岛素剂量并在每日进行2-3次的家庭葡萄糖监测。在研究期间内维持该家庭葡萄糖监测频率并将数值记录在每日的卡片上。在研究过程中，以2周为间隔进行检测。如果基于葡萄糖监测水平的葡萄糖控制得到改善或稳定，或在研究过程中的任何时间由于安全的原因需要减少胰岛素剂量时，研究者就可以减少患者的胰岛素剂量。同样，如果血糖控制变得不好时，研究者可以增加胰岛素剂量。数据代表12周研究中的8周的数据，其最后4周仍在进行中。患者特征17名患者            (10名男性，7名女性)平均年龄(范围)：    57岁(35-72岁)平均体重            104kg(76-126)平均HbA1c           11.8％(8.6-15.4)平均C-肽            2.8ng/mL(1.5-4.2)平均血液葡萄糖      205mg/dL(101-363)平均患糖尿病时间    11年(2-31)平均使用胰岛素时间  4年(6个月-15年)平均胰岛素剂量      58单位/天(20-21)结果
如上所述，该总结表明12周研究中的8周的数据。基于最佳降低血糖水平，所有17名患者均减少了其胰岛素剂量或停止使用胰岛素。胰岛素剂量的平均降低为60％，降低范围为30％-100％。全组中，葡萄糖水平降低了10％(20mg/dL)，降低范围为0至133mg/dL。(参见图1)。
共有7名患者在此期间(8周)内停止了使用胰岛素。这些患者的平均血糖并没有全组都降低，但在胰岛素的用量从42单位/天降至0时，将其平均水平维持在了160mg/dL。这些患者中，有3名的饥饿血糖降至了140mg/dL的水平以下。7名患者中有4名停止使用胰岛素一个月以上并维持了其葡萄糖控制。所有7名患者目前仍维持使用5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
仍需使用胰岛素的10名患者中，其胰岛素每日剂量的平均降低值为45％(39单位)，而且其胰岛素的需要量似乎仍在继续减少。同时，他们的血糖控制得到改善，血糖平均降低了15％(36mg/dL)。
该组患者的总外源性胰岛素需要量明显降低，并且其血糖控制得到改善。在该研究之前，这些患者在三级监护病房中接受治疗并接受了适当的患者教育和进展性葡萄糖控制管理。然而，即使在这种类型的管理下，葡萄糖的控制仍然不好，其平均HbA1c为11.8。这些数值表明，对于胰岛素治疗的患者，尽管承受了胰岛素治疗的负担，但并没有得到很好的控制。
所有患者均降低了他们的胰岛素剂量并有7名患者可以完全终止胰岛素。在后一组中，3/7患者的饥饿葡萄糖水平在糖尿病控制的所需范围内。由于注射大剂量外源性胰岛素可引起动脉粥样硬化疾病的可能性增加，降低胰岛素用量并改善血糖控制是非常重要的。

Claims (21)

1.减少非胰岛素依赖型糖尿病患者外源性胰岛素给药量的方法，该方法包括向患者给予治疗有效量的式I化合物及其可药用盐，
Figure A9619619100021
其中R1和R2相同或不同，各自表示氢原子或C1-C5烷基；
R3表示氢原子、C1-C6脂族酰基、脂环酰基、芳酰基、杂环酰基、芳脂酰基、(C1-C6烷氧基)羰基、或芳基烷氧羰基；
R4和R5相同或不同，各自表示氢原子、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基、或R4R5一起表示C1-C4亚烷基二氧基；
n是1、2、或3；
W表示-CH2-、CO、或CH-OR6(其中R6表示R3所定义的原子或基团中的任意一个并且可与R3相同或不同)；
Y和Z相同或不同，各自表示氧原子或亚氨基(＝NH)。
2.减少非胰岛素依赖型糖尿病患者外源性胰岛素给药量的方法，该方法包括向非胰岛素依赖型糖尿病患者给予治疗有效量的权利要求1的化合物和可药用赋性剂、稀释剂或载体形成的混合物。
3.权利要求2的方法，包括向患者给予治疗有效量的式1的化合物，其中Y和Z是氧。
4.权利要求2的方法，包括向患者给予治疗有效量的式1的化合物，其中W是-CH2-。
5.权利要求2的方法，包括向患者给予治疗有效量的式1的化合物，其中n是1。
6.权利要求2的方法，包括向患者给予治疗有效量的式1的化合物，其中R1、R2、R4和R5是低级烷基并且R3是H。
7.权利要求2的方法，包括向患者给予治疗有效量的式1的化合物，其中Z和Y是氧，n是1并且W是-CH2-。
8.权利要求2的方法，包括向患者给予治疗有效量的式1的化合物，其中所述化合物是5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
9.减少非胰岛素依赖型糖尿病患者外源性胰岛素给药量的方法，该方法包括向非胰岛素依赖型糖尿病患者给予治疗有效量的式II化合物或其可药用盐，其中R11是取代或未取代的烷基、烷氧基、环烷基、苯烷基、苯基、芳酰基、含1或2个杂原子的5或6元杂环基团，所述杂原子选自氮、氧和硫，或是下式的基团
Figure A9619619100032
其中R13和R14相同或不同，分别是低级烷基，或R13和R14直接地、或被一个选自氮、氧和硫的杂原子间断地合在一起形成5或6元环；其中R12表示化学键或低级亚烷基；其中L1和L2相同或不同，分别是氢或低级烷基，或L1和L2合在一起形成亚烷基。
10.减少非胰岛素依赖型糖尿病患者外源性胰岛素给药量的方法，该方法包括向非胰岛素依赖型糖尿病患者给予治疗有效量的权利要求9的化合物和可药用赋性剂、稀释剂或载体形成的混合物。
11.权利要求10的方法，包括向患者给予治疗有效量的式II化合物，其中所述化合物是pioglitazone。
12.权利要求10的方法，包括向患者给予治疗有效量的式II化合物，其中所述化合物是ciglitazone。
13.减少非胰岛素依赖型糖尿病患者外源性胰岛素给药量的方法，该方法包括向非胰岛素依赖型糖尿病患者给予治疗有效量的式III化合物或其可药用盐，其中R15和R16彼此独立的是氢、含1-6个碳原子低级烷基、含1-6个碳原子烷氧基、卤素、乙炔基、腈、甲硫基、三氟甲基、乙烯基、硝基或卤素取代的苄氧基；n是0-4。
14.减少非胰岛素依赖型糖尿病患者外源性胰岛素给药量的方法，该方法包括向非胰岛素依赖型糖尿病患者给予治疗有效量的式IV化合物、其可药用阳离子盐、以及化合物带有碱性氮时的可药用酸加成盐，
Figure A9619619100042
其中的虚线表示化学键或没有键；
V是-CH＝CH-、-N＝CH-、-CH＝N-或S；
D是CH2、CHOH、CO、C＝NOR17或CH＝CH；
X是S、O、NR18、-CH＝N或-N＝CH；
Y是CH或N；
Z是氢、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或带有相同或不同取代基的单或二取代苯基，所述基团是(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、氟、氯或溴；
Z1是氢或(C1-C3)烷基；
R17和R18彼此独立的是氢或甲基；
n是1、2或3。
15.减少非胰岛素依赖型糖尿病患者外源性胰岛素给药量的方法，该方法包括向非胰岛素依赖型糖尿病患者给予治疗有效量的式V化合物、其可药用阳离子盐、或当A或B是N时的化合物的可药用酸加成盐，其中的虚线表示化学键或没有键；
A和B彼此独立地是CH或N，条件是当A或B是N时，另一个是CH；
X1是S、SO、SO2、CH2、CHOH或CO；
n是0或1；
Y1是CHR20或R21，条件是当n是1并且Y1是NR21时，X1是SO2或CO；
Z是CHR22、CH2CH2、CH＝CH、
Figure A9619619100052
OCH2、SCH2、SOCH2或SO2CH2；
R19、R20、R21和R22彼此独立地是氢或甲基；
X2和X3彼此独立地是氢、甲基、三氟甲基、苯基、苄基、羟基、甲氧基、苯氧基、苄氧基、溴、氯或氟。
16.减少非胰岛素依赖型糖尿病患者外源性胰岛素给药量的方法，该方法包括向非胰岛素依赖型糖尿病患者给予治疗有效量的式VI化合物或其可药用盐，
Figure A9619619100061
R23是1-6个碳原子的烷基、3-7个碳原子的环烷基、苯基、单或二取代的苯基，其中所述取代基彼此独立地是1-6个碳原子的烷基、1-3个碳原子的烷氧基、卤素或三氟甲基。
17.减少非胰岛素依赖型糖尿病患者外源性胰岛素给药量的方法，该方法包括向非胰岛素依赖型糖尿病患者给予治疗有效量的式VII化合物、或其互变异构形式和/或其可药用盐，和/或其可药用溶剂化物，
Figure A9619619100062
其中：
A2表示烷基、取代或未取代的芳基、或芳烷基，其中的亚烷基或芳基部分可以是取代或未取代的；
A3表示带有最多3个选择性取代基的苯环；
R24表示氢原子、烷基、酰基、芳烷基，其中的烷基或芳基可以是取代或未取代的、或取代或未取代的芳基；或
A2与R24一起表示取代或未取代的C2-3聚亚甲基，聚亚甲基的选择性取代基选自烷基或芳基，或相邻的取代基与它们所连接的亚甲基碳原子一起形成取代或未取代的亚苯基；
R25和R26各自表示氢，或R25和R25一起表示化学键；
X4表示O或S；
n表示2-6的整数。
18.减少非胰岛素依赖型糖尿病患者外源性胰岛素给药量的方法，该方法包括向非胰岛素依赖型糖尿病患者给予治疗有效量的式VIII化合物、或其互变异构形式和/或其可药用盐，和/或其可药用溶剂化物，
Figure A9619619100071
其中：
R27和R28彼此独立地表示烷基、取代或未取代的芳基、或在芳基或烷基部分上取代或未取代的芳烷基；或
R27和R28一起表示连接基团，该连接基团由一个选择性取代的亚甲基和另一个选择性取代的亚甲基或O或S原子组成，所述亚甲基上的选择性取代基选自烷基、芳基或芳烷基，或相邻亚甲基的取代基与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的亚苯基；
R29和R30彼此独立地表示氢，或R29和R30一起表示化学键；
A4表示带有最多3个选择性取代基的苯环；
X5表示O或S；
n表示2-6的整数。
19.减少非胰岛素依赖型糖尿病患者外源性胰岛素给药量的方法，该方法包括向非胰岛素依赖型糖尿病患者给予治疗有效量的式IX化合物、或其互变异构形式和/或其可药用盐，和/或其可药用溶剂化物，其中：
A5表示取代或未取代的芳杂环基团；
A6表示带有最多5个取代基的苯环；
X6表示O、S或NR32，其中R32表示氢原子、烷基、酰基、芳烷基，其中的芳基部分可以是取代或未取代的、或取代或未取代的芳基；
Y2表示O或S；
R31表示烷基、芳烷基或芳基；
n表示2-6的整数。
20.减少非胰岛素依赖型糖尿病患者外源性胰岛素给药量的方法，该方法包括向非胰岛素依赖型糖尿病患者给予治疗有效量的式X化合物、或其互变异构形式和/或其可药用盐，和/或其可药用溶剂化物，其中：
A7表示取代或未取代的芳基；
A8表示带有最多5个取代基的苯环；
X8表示O、S或NR39、其中R39表示氢原子、烷基、酰基、芳烷基，其中的芳基部分可以是取代或未取代的、或取代或未取代的芳基；
Y3表示O或S；
R37表示氢；
R38表示氢或烷基、芳烷基或芳基，或R37和R38一起表示化学键；
n表示2-6的整数。
21.减少非胰岛素依赖型糖尿病患者外源性胰岛素给药量的方法，该方法包括向患者给予治疗有效量的下列化合物：
[(±)-5-[(4-[2-甲基-2-(吡啶氨基)乙氧基]苯基)甲基]-2，4-噻唑烷二酮-(Z)-2-丁烯二酸酯；englitazone；或darglitazone。
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