ES2216513T3

ES2216513T3 - Nuevos analogos heterociclicos de compuestos de difeniletileno.

Info

Publication number: ES2216513T3
Application number: ES99922836T
Authority: ES
Inventors: Partha Neogi; Bishwajit Nag; Satyanarayana Medicherla; Debendranath Dey
Original assignee: Theracos Inc
Current assignee: Theracos Inc
Priority date: 1998-05-08
Filing date: 1999-05-07
Publication date: 2004-10-16
Anticipated expiration: 2019-05-07
Also published as: KR20010021615A; DK1007039T3; DE69915223T2; HK1028348A1; EP1007039A4; US6331633B1; JP2002514598A; JP4577985B2; AU751235C; CA2295599C; DE69915223D1; AU751235B2; EP1007039A1; CA2295599A1; WO1999058127A1; PT1007039E; CN1151139C; CN1273528A; KR100595919B1; AU3974199A

Abstract

1. Un compuesto de fórmula I: **(fórmula)** n, m, q y r son independientemente números enteros entre cero y 4; p y s son independientemente números enteros entre cero y 5; a y b son dobles enlaces que pueden estar presentes o ausentes; R, R¿ y R¿ son independientemente H, alquilo (C1 - C C20) lineal o ramificado, alquenilo (C2 - C C20) lineal o ramificado, -CO2H, -CO2R¿¿, -NH2, -NHR¿¿, -NR2¿¿, -OH, -OR¿¿, halo, alquilo (C1 - C20) sustituido lineal o ramificado, o alquenilo (C2 - C C20) sustituido lineal o ramificado, en los que R¿¿ es alquilo (C1 - C C20) lineal o ramificado o alquenilo hasta C20 sustituido lineal o ramificado; A, A¿ y A¿ son independientemente H, acil (C1 - C C20) amino; acil (C1 - C20) oxi; alcanoílo (C1 - C20); alcoxi (C1 - C20) carbonilo; alcoxi (C1 - C20);alquil (C1 - C20) amino; alquil (C1 - C20) carbonilamino; carboxilo; ciano; halo; hidroxi; B, B¿ y B¿ son independientemente H; acil (C1 - C20) amino; acil (C1 - C20) oxi; alcanoílo (C1 - C20); alquenoílo hasta C20; alcoxi (C1 - C C20) carbonilo; alcoxi (C1 - C20); alquil (C1 - C20) amino; alquil (C1 - C20) carbonilamino; aroílo, aralcanoílo; carboxilo; ciano; halo; hidroxi; X, X¿ son independientemente -NH, -NR¿¿, O o S.

Description

Nuevos análogos heterocíclicos de compuestos de difeniletileno.

Antecedentes de la invención

La presente solicitud se refiere a compuestos antidiabéticos novedosos formados acoplando químicamente los compuestos de difeniletileno con intermedios de tiazolidina u oxazolidina. Estos compuestos son eficaces en la reducción de los niveles de glucosa en sangre, insulina en suero y triglicéridos en modelos de animales de diabetes tipo II. Sin embargo sorprendentemente, estos compuestos incrementan el nivel de leptina y no tienen toxicidad hepática.

Las causas de la diabetes tipo I y tipo II son todavía desconocidas, aunque tanto la genética y como el ambiente parecen ser los factores. Los tipos que se conocen son el tipo I insulinodependiente y el tipo II no insulinodependiente. El tipo I en una enfermedad inmune autónoma en la que todavía se desconoce el autoantígeno responsable. Los pacientes de tipo I necesitan tomar insulina intravenosamente para sobrevivir. Sin embargo, la diabetes tipo II, la forma más común, es un trastorno metabólico que se produce a partir de la incapacidad del cuerpo para producir una cantidad suficiente de insulina o usar correctamente la insulina que se produce. La secreción de insulina y resistencia a la insulina se consideran los defectos principales, sin embargo, los factores genéticos precisos implicados en el mecanismo continúan siendo desconocidos. Los pacientes con diabetes tienen habitualmente uno o más de los siguientes
defectos:

Menor producción de insulina por el páncreas;

Exceso de secreción de glucosa por el hígado;

Captación independiente de glucosa por los músculos esqueléticos;

Defectos en los transportadores de glucosa, insensibilización de los receptores de insulina; y

Defectos en la descomposición metabólica de los polisacáridos.

Además de la aplicación intravenosa de insulina, se usan aproximadamente 4 clases de agentes hipoglucémicos orales.

Clase	Fármacos	Mecanismos	Limitaciones
	Aprobados	De Acción
	4 (1ªgeneración)	Actúa sobre el
Sulfonilurea	y	páncreas para	Desarrollo de
		liberar más	resistencia
	2 (2ª generación)	insulina
		Reduce la
		secreción de	Problemas
Biguanidas	Metformina	glucosa por el	hepáticos,
		hígado; mejora la	acidosis láctica
		sensibilidad a
		insulina
		Interviene con el
		proceso digestivo;	Solamente útil en
Inhibidor de	Acarbosa	reduce la	el nivel post-pradiandio
alfaglucosidasa		absorción de glucosa
			"añadir" con
			insulina; no útil
		Reduce la	para las personas
Tiazolidinadiona	Troglitazona	resistencia a	con enfermedad
		insulina	cardiaca y hepática

Como es evidente de la tabla anterior, cada uno de los agentes activos disponibles para uso en el tratamiento de la diabetes tiene ciertas desventajas. De acuerdo con lo anterior, existe un interés continuo en la identificación y desarrollo de nuevos agentes, particularmente, los agentes hidrosolubles que se pueden administrar oralmente, para el uso del tratamiento de la diabetes.

Se enumeran más adelante algunos ejemplos de la técnica anterior que se refieren al mismo campo técnico que la presente invención. La solicitud de la patente europea nº 0332331 describe los agentes hipoglucémicos de tiazolidinadiona. Los compuestos de tiazolidinadiona también se describen en otra solicitud de patente europea nº 0549365.

Además de los documentos de patentes anteriores, otros publicaciones relevantes que describen los compuestos de tiazolidinadiona incluyen: SOHDA T y col., "Antiulcer activity of 5-benzylthiazolidine-2,4-dione derivatives" en CHEMICAL & PHERMACEUTICAL BULLETIN, vol. 31, nº 2, febrero de 1983, páginas 560 - 569;

HULIN y col., "Novel thiazolidine-2,4-diones as potent euglycemic agents" en JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 35, 1992, páginas 1853 - 1864,

SOHDA T y col., "Studies on antidiabetic agents. II. Synthesis of 5-[4-(1-methylcyclohexylmethoxy)-benzyl] thiazolidine-2,4-dione (ADD-3878) and its derivatives" en CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 30, nº 10, 1982, páginas 3580 - 3600;

UNANGST P C y col., "Synthesis and biological evaluation of 5-[[3,5-Bis(1,1 dimethylethyl)-4-hydroxypheyl]methylene]oxazoles, -thiazoles, and imidazoles: Novel dual 5-lipogenase and cyclooxygenase inhibitors with inflammatory activity" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 37, nº 2, 1994, páginas 322 - 328.

Resumen de la invención

Se proporcionan los compuestos antidiabéticos de la fórmula I siguiente:

1

2

n, m, q y r son independientemente números enteros entre cero y 4; p y s son independientemente números enteros entre cero y 5; a y b son dobles enlaces que pueden estar presentes o ausentes;

R, R' y R'' son independientemente H, alquilo (C_{1} - C_{20}) lineal o ramificado, alquenilo (C_{2} - C_{20}) lineal o ramificado, -CO_{2}H, -CO_{2}R''', -NH_{2}, -NHR''', -NR_{2}''', -OH, -OR''', halo, alquilo (C_{1} - C_{20}) sustituido lineal o ramificado, o alquenilo (C_{2} - C_{20}) sustituido lineal o ramificado, en los que R''' es alquilo (C_{1} - C_{20}) lineal o ramificado o alquenilo hasta C_{20} sustituido lineal o ramificado;

A, A' y A'' son independientemente H, acil (C_{1} - C_{20}) amino;

acil (C_{1} - C_{20}) oxi; alcanoílo (C_{1} - C_{20});

alcoxi (C_{1} - C_{20}) carbonilo; alcoxi (C_{1} - C_{20});

alquil (C_{1} - C_{20}) amino; alquil (C_{1} - C_{20}) carbonilamino; carboxilo; ciano; halo; hidroxi;

B, B' y B'' son independientemente H;

acil (C_{1} - C_{20}) amino; acil (C_{1} - C_{20}) oxi; alcanoílo (C_{1} - C_{20});

alquenoílo hasta C_{20}; alcoxi (C_{1} - C_{20}) carbonilo;

alcoxi (C_{1} - C_{20}); alquil (C_{1} - C_{20}) amino;

alquil (C_{1} - C_{20}) carbonilamino; aroílo, aralcanoílo; carboxilo; ciano; halo; hidroxi;

X, X' son independientemente -NH, -NR''', O o S.

Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula I se proporcionan para el tratamiento de la diabetes y comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto en un vehículo fisiológicamente aceptable.

También se proporciona un compuesto de fórmula I para uso en un procedimiento de tratamiento de la diabetes que comprende la etapa de administrar oralmente a un sujeto que padece una afección diabética una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.

Breve descripción de los dibujos

Las figuras 1A y 1B muestran los gráficos de los niveles de glucosa en sangre y pesos corporales, respectivamente, de machos de ratas db/db (diabéticos espontáneos) a los que se les ha suministrado un compuesto según la invención durante un período de 15 días.

Las figuras 2A y 2B muestran los gráficos de los niveles de glucosa en sangre y pesos corporales, de machos de ratas db/db (genéticamente obesos y espontáneamente diabéticos) a los que se les ha suministrado un compuesto según la invención durante un período de 15 días.

Las figuras 3A y 3B con gráficos los niveles de glucosa en sangre y ratones db/db y ratones ob/ob, respectivamente, a los que se les ha suministrado un compuesto según la invención durante un período de 20 - 25 días.

La figura 4 muestra un gráfico de nivel de glucosa en sangre en machos de ratones db/db 72 horas después de una dosificación del compuesto.

Las figuras 5A, 5B, 5C y 5D muestran los gráficos de los niveles de triglicéridos, los niveles de ácidos grasos libres, los niveles de glyc - Hb y los niveles de leptina en suero de los ratones db/db tratados con un compuesto según la presente invención.

Las figuras 6A, 6B, 6C y 6D son los gráficos que muestran los niveles de insulina en sangre, los niveles de triglicéridos, los niveles de ácidos grasos libres y los niveles de glyc - Hb en suero de los ratones ob/ob tratados con un compuesto según la presente invención.

Las figuras 7A y 7B muestran los ensayos de las enzimas hepáticas en ratones 21 días después del tratamiento con un compuesto según la invención.

Las figuras 8A y 8B muestran los ensayos de la captación de la glucosa en las células 3T3-L1 para un compuesto de la invención y troglitazona.

Descripción de las realizaciones preferidas

Los compuestos de difeniletileno según la presente invención se pueden combinar con un vehículo fisiológicamente aceptable en una composición farmacéutica, tal como, polvo liofilizado en la forma de un comprimido o cápsula con diversas cargas y aglutinantes. La dosis eficaz de un compuesto en la composición la seleccionarán los expertos en la técnica y se pueden determinar empíricamente. Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de la diabetes, caracterizada por la presencia de niveles elevados de glucosa en sangre, esto es, los trastornos hiperglicémicos tales como la diabetes mellitus, que incluye la diabetes tipo I y tipo II. Así como otros trastornos hiperglucémicos relacionados tales como la obesidad, aumento de colesterol, trastornos renales relacionados y similares.

Por "tratamiento", se quiere decir que el compuesto se administra al menos para reducir el nivel de glucosa en sangre en el paciente que padece el trastorno hiperglucémico. El compuesto se administra en la cantidad suficiente para reducir el nivel de glucosa en sangre, el nivel de ácidos grasos libres, el nivel de colesterol, y similares a un intervalo aceptable, donde un intervalo aceptable significa + o - 10% y habitualmente + o - 5% del nivel medio normal de glucosa en sangre del sujeto. Con el compuesto se pueden tratar una diversidad de sujetos para reducir los niveles de glucosa en sangre tal como ganado, animales salvajes o raros, mascotas, así como los seres humanos. Los compuestos se pueden administrar al sujeto que padece el trastorno hiperglucémico usando una técnica de administración conveniente, que incluye intravenosa, intradérmica, intramuscular, subcutánea, oral y similares. Sin embargo, se prefiere la dosificación oral. La dosificación administrada al hospedador dependerá necesariamente de la vía mediante la que se administra el compuesto, pero generalmente varía entre aproximadamente 5 y 500 mg/kg de peso corporal humano o habitualmente entre 50 y 200 mg/kg de peso corporal humano.

Son de particular interés los procedimientos de tratamiento de trastornos hiperglucémicos humanos tal como diabetes, incluyendo el tipo I y el tipo II, donde el compuesto se administra al ser humano que padece el trastorno hiperglucémico para al menos reducir el nivel de glucosa en sangre del sujeto hasta la cantidad del intervalo normal de glucosa en sangre para un ser humano.

Los compuestos representativos según la presente invención se pueden sintetizar mediante los procedimientos descritos más adelante en los esquemas IA, IB, II y III.

Esquema IA

3

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Esquema IB

4

Esquema II

5

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Haciendo referencia al esquema IA, el aldehído (II) y el ácido (III) se pueden condensar en anhídrido acético y trietilamina para formar el ácido insaturado (IV). Después de la esterificación del ácido, el grupo hidroxifenólico forma un éster (VI) con p-fluorobenzaldehído. Después el aldehído (VI) se condensa con la tiazolidinadiona y los dos dobles enlaces no cíclicos se reducen con hidrógeno para formar el compuesto objeto (VIII).

Las etapas del esquema IA se generalizan en el esquema IB. Las fórmulas generales IIIB, IVB, VIB, VIIB y VIIIB corresponden respectivamente a las fórmulas III, IV, VI, VII y VIII en el esquema IA.

En el esquema II, se muestra la síntesis general de los productos tricíclicos (XV) y (XVI). El aldehído o cetona (XII) se condensa con (XIII) para formar el compuesto bicíclico (XIV). El compuesto (XIV) se condensa con la diona heterocíclica para formar el producto tricíclico (XV), que se puede hidrogenar opcionalmente a (XVI).

La fórmula I, alquilo (C_{1} - C_{20}) lineal o ramificado significa los grupos tales como metilo, etilo, propilo, isiopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, sec-butilo, isopentilo, neopentilo, etc. El alquenilo (C_{2} - C_{20}) lineal o ramificado significa los grupos insaturados tales como etenilo, propenilo, n-butenilo, isobutenilo, incluyendo los grupos que contienen sitios múltiples de instauración tales como 1,3-butadieno, y similares. Los grupos halo incluyen fluoro, bromo, yodo. Alquilo (C_{1} - C_{20}) sustituido lineal o ramificado o alquenilo (C_{2} - C_{20}) sustituido lineal o ramificado significa que los grupos alquilo o alquenilo se pueden sustituir con los grupos tales como halo, hidroxi, carbonilo, ciano, amino, alcoxi, y similares. El grupo acil (C_{1} - C_{20}) amino o acil (C_{1} - C_{20}) oxi significa un oxígeno o grupo amino unido a un grupo acilo (RCO) donde R puede ser hidrógeno, alquilo (C_{1} -C_{20}) lineal o ramificado o alquenilo (C_{2} - C_{20}) lineal o ramificado. Los grupos alquenilo son -C=C-, donde R puede ser hidrógeno, alquilo (C_{1} - C_{20}) lineal o ramificado o alquenilo (C_{2} - C_{20}) lineal o ramificado. Alcoxicarbonilo significa un grupo ROCO- donde R puede ser hidrógeno, alquilo (C_{1} - C_{20}) lineal o ramificado o alquenilo (C_{2} - C_{20}) lineal o ramificado. El grupo alquil (C_{1} - C_{20}) carbonilamino significa un grupo RCON(R)- donde R puede ser independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1} - C_{20}) lineal o ramificado o alquenilo (C_{2} - C_{20}) lineal o ramificado. Carboxilo es el grupo HOC_{2}-, y alcanoílo es el grupo RCO- donde R es una cadena de carbono lineal o ramificada. El grupo aroílo es Ar-CO- donde Ar es un grupo aromático tal como fenilo, naftilo, fenilo sustituido, y similares. Aralcanoílo es el grupo Ar-R-CO- donde Ar es un grupo aromático tal como fenilo, naftilo, fenilo sustituido, etc., y R es una cadena alquilo lineal o ramificada.

Haciendo referencia a las figuras, un compuesto según la presente invención, 5-(4-(4-(1-carbometoxi)-2-(3,5-dimetoxifenil)etenil) fenoxi)bencil)-2,4-tiazolidinadiona (VIII), se administró en una dosis única oral (50 mg/kg de peso corporal) durante 15 días a machos de ratones db/db como se muestra en la figura 1A. Se observó una reducción sustancial del nivel de glucosa en sangre. No hubo incremento en peso corporal en el grupo de tratamiento cuando se compara con el control tratado con el vehículo sin el ingrediente activo, Fig. 1B.

El compuesto se administró oralmente a ratones ob/ob con una dosis única oral (50 mg/kg de peso corporal). Como se muestra en la Fig. 2A, hubo un 62% de descenso del nivel de glucosa en sangre y, de manera similar para los ratones db/db, no hubo incremento significativo en peso corporal entre el control y los grupos de tratamiento como se muestra en la Fig. 2B. Esto está en contraposición con el tratamiento de animales diabéticos mediante compuestos de tipo tiazolidina que se sabe que están asociados al incremento de peso corporal. Véase Okuno y col., J. Clin. Invest., 101, 1354 - 1361 (1988) y Yoshioka y col., Metabolism, 42, 75 - 80 (1993). Deteniendo el tratamiento después de 15 días en ambos modelos, se mostró un incremento del nivel de glucosa como se representa en las Figuras 3A y 3B. La evolución del efecto del fármaco con el tiempo se muestra en la Fig. 4. La administración oral de una dosis única del compuesto en ratones db/db era eficaz durante 24 horas y más.

También se midieron los niveles de triglicéridos. Los triglicéridos, que son ésteres de ácidos grasos y glicerol, no circulan libremente en el plasma pero se unen a las proteínas y se transportan en forma de complejos moleculares llamados lipoproteínas. Los triglicéridos se midieron mediante el procedimiento enzimático descrito por McGowen y col., 1983, con una modificación para determinar los niveles de triglicéridos en ratones db/db y ob/ob. Se mostró un 24% de descenso de los niveles de triglicéridos en los ratones db/db (Fig. 5A) después de 15 días de tratamiento con el compuesto y en los ratones ob/ob, un 65% de descenso en triglicérido cuando se compara con el control (Fig. 6B) después de tratamiento durante 10 días.

Los ácidos grasos libres (FFA) se midieron enzimáticamente usando coenzima A en presencia de acil CoA sintasa (Wako Chemicals Estados Unidos). Los niveles de ácidos grasos libres en ratones db/db y ob/ob tratados con el compuesto eran significativamente menores comparados con los animales de control. Se mostró un descenso de 34% en los niveles de FFA en ratones db/db (Fig. 5B) después de 15 días de tratamiento con el compuesto. En los ratones ob/ob, después de 10 días de tratamiento, se mostró una reducción del 33% de FFA comparado con el control (Fig. 6C).

El porcentaje de glicohemoglobina (GHb) en sangre refleja la concentración media de glucosa en sangre. Es una medición del control diabético global y se puede usar para controlar los niveles medios de glucosa en sangre. La glicosilación de hemoglobina se produce continuamente en los glóbulos rojos. Pero ya que la reacción es no enzimática e irreversible, la concentración de glicohemoglobina en una célula refleja los niveles medios de glucosa en sangre observados en la célula durante su vida. Se llevó a cabo un ensayo usando cromatografía de afinidad con boronato como describe Abraham y col., J. Lab. Clin. Med., 102, 187 (1983). Hay un 0,7% de descenso en el nivel de GHb en ratones db/db (Fig. 5C) después de 15 días de tratamiento con el compuesto y en los ratones ob/ob después de 14 días de tratamiento, hay 1,3% de disminución (Fig. 6D) en el nivel de GHb comparado con el control.

El nivel de insulina en sangre se midió mediante ELISA siguiendo un protocolo habitual. Se mostró un 58% de descenso en ratones ob/ob (Fig. 6A) después de 10 días de tratamiento con el compuesto, por lo tanto, demostrando su capacidad para actuar como un sensor de insulina.

La obesidad se considera como u factor de riesgo significativo de diversas enfermedades de adultos tales como diabetes y enfermedad cardiaca. La leptina, un producto génico de los obesos, se ha identificado a partir de la investigación de los ratones ob/ob, donde la leptina está ausente debido a una mutación en ese gen (Zhiang y col., Nature, 372, 425 (1994). La leptina es una proteína de aproximadamente 16 kDa, que se expresa en el tejido adiposo, y que estimula la pérdida de peso suprimiendo el apetito y estimulando el metabolismo. Actualmente se cree que la leptina juega un papel clave en el síndrome de la obesidad. En los ratones db/db según el experimento, el nivel de leptina se midió mediante un ELISA, siguiendo un protocolo habitual. Después de 15 días de tratamiento con el compuesto, hay un 23% de incremento (Fig. 5D) en el nivel de leptina en suero comparado con el grupo control.

Las enzimas hepáticas oxalacéticotransaminasa / aspartatoaminotransferasa (AST/GOT) y glutamicopiruvicotransaminasa / alaninaaminotransferasa (abreviadamente en inglés ALT/GPT) se ensayaron en los sueros de ratones ob/ob después de 21 días de tratamiento (oralmente, 50 mg/kg) del compuesto de ensayo. El ensayo se llevó a cabo usando troglitazona. Se encontró que estos niveles de enzimas se elevan en varias clases de trastornos hepáticos o necrosis hepática. En la Fig. 7A, no se elevó el nivel de AST en los ratones cuando se compara con los ratones no tratados o con los ratones tratados con troglitazona. De manera similar, la Fig. 7B muestra que no se elevó el nivel de ALT cuando se compara con los ratones no tratados o con los ratones tratados con troglitazona.

Haciendo referencia a las figuras 8A y 8B se midió la captación de glucosa en los adipocitos diferenciados 3T3-L1 después del tratamiento con troglitazona o con el compuesto de ensayo. El ensayo se llevó a cabo según el procedimiento de Tafuri, Endocrinology, 137, 4706 - 4712 (1996). Las células privadas de suero se trataron con el compuesto de ensayo (o troglitazona) durante 48 horas a diferentes concentraciones, después se lavaron y se incubaron en medio exento de glucosa durante 30 minutos a 37ºC. Después se añadió ^{14}C-desoxiglucosa y se controló la captación durante 30 minutos en incubación. Después de lavar, se lisaron las células (SDS al 0,1%) y se contaron. Como se muestra en la Fig. 8A, hay un incremento de 3,5 a 4,0 veces la captación de glucosa a las concentraciones indicadas de los compuestos de ensayo con respecto a los niveles basales. Hay solamente un incremento de 2 a 2,7 veces en la captación usando troglitazona a 50 veces la concentración del compuesto de ensayo. Como se muestra en la Fig. 8B.

De acuerdo con lo anterior, se ha observado que los ensayos anteriores muestran que los compuestos según la presente invención no solamente reducen el nivel de glucosa en sangre, el nivel de triglicéridos, el nivel de ácidos grasos libres, la glicohemoglobina y la insulina en suero, sino que eleva el nivel de leptina mientras que no muestra incremento significativo del peso corporal o toxicidad hepática.

Claims

1. Un compuesto de fórmula I:

6

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A, A' y A'' son independientemente H, acil (C_{1} - C_{20}) amino;

acil (C_{1} - C_{20}) oxi; alcanoílo (C_{1} - C_{20});

alcoxi (C_{1} - C_{20}) carbonilo; alcoxi (C_{1} - C_{20});

B, B' y B'' son independientemente H;

alquenoílo hasta C_{20}; alcoxi (C_{1} - C_{20}) carbonilo;

alcoxi (C_{1} - C_{20}); alquil (C_{1} - C_{20}) amino;

X, X' son independientemente -NH, -NR''', O o S.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X es azufre, X' es -NH-; A''_{n}, B'', B', A_{p}, A_{q} R y R'' son todos hidrógeno.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que B es metoxi, s = 2 y R' es carbometoxi.

4. Un compuesto según la reivindicación 3, que es 5-(4-(4-(1-carbometoxi)-2-(3,5-dimetoxifenil)etenil)fenoxi)bencil)-2,4-tiazolidinadiona.

5. Una composición farmacéutica para el tratamiento de diabetes que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en un vehículo fisiológicamente aceptable.

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6. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en un vehículo fisiológicamente aceptable, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de diabetes.