KR20010021615A - 디페닐에틸렌 화합물의 신규한 헤테로고리 유사체 - Google Patents
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Abstract
티아졸리딘디온 또는 옥사졸리딘디온 성분을 포함하는 신규한 디페닐에틸렌 화합물이 제공되며, 그것은 타입 II 당뇨병의 동물모델에서 혈당 수준, 혈청 인슐린, 트리글리세리드 및 유리지방산 수준을 낮추는데 효과적이다. 렙틴 수준을 낮추는 것으로 알려진 상기한 티아졸리딘 화합물과 대조적으로 본 화합물은 렙틴 수준을 증가시키고 간 독성을 갖고 있지 않은 것으로 알려져있다.
Description
타입 I 및 타입 II 당뇨병의 원인은 아직 알려져 있지 않지만, 둘다 유전 및 환경이 요인이 되는 것으로 생각되고 있다. 인슐린 의존성 타입 I 및 비인슐린 타입 II가 알려져 있는 유형이다. 타입 I은 자가면역질환으로서 그 원인이 되는 자가 항원이 여전히 알려져 않다. 타입 I의 환자는 생존을 위해 인슐린을 정맥투여 받아야 한다. 그러나, 보다 일반적인 형태인 타입 II 당뇨병은 체내에서 충분한 양의 인슐린을 만들어 내지 못하거나 또는 생산된 인슐린을 적절하게 사용하지 못하는 데서 결과되는 대사 장애이다. 인슐린 분비 및 인슐린 저항성이 주요한 결함인 것으로 생각되나 그 기전에 수반되는 정확한 유전적 요인을 알려지지 않고 있다. 당뇨병을 가진 환자들은 통상 1개 이상의 다음과 같은 결함을 가진다:
췌장의 인슐린의 생산저하;
간의 글루코오스 과다분비;
골격근의 독자적의 글루코오스 업테이크;
글루코오스 수송의 결함, 인슐린 수용체의 감감작(減感作) ; 및
다당류의 대사적 분해의 결함.
인슐린의 정맥투여외에, 약 4가지 종류의 경구 혈당강하제가 사용되고 있다.
| 종류 | 승인된 약물 | 작용기전 | 제한 |
| 설포닐유레아 | 4(제 1 세대)및 2(제 2세대) | 췌장에 작용하여 인슐린 분비를 증가시킴 | 저항성의 증가 |
| 비구아나이드 | 메트포민 | 간의 글루코오스 분비감소; 인슐린 감수성의 향상 | 간독성, 락트산 산증 |
| 알파-글루코시다제 저해제 | 아카르보스 | 소화과정의 방해; 글루코오스 흡수의 감소 | 식후 수준에서만 유효 |
| 티아졸리딘-디온 | 트로글리타존 | 인슐린 저항의 감소 | 인슐린과 함께 사용; 심장 및 간질환을 가진 사람에게 사용할 수 없음. |
상기 표로부터 명백한 바와 같이, 현재 당뇨병의 치료에 유용한 작용제 각각은 몇가지 단점을 가진다. 따라서, 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 새로운 작용제, 특히 경구투여가능한 수용성 작용제의 동정 및 개발에 대한 계속적인 관심이 있어 왔다.
본 출원은 디페닐에틸렌 화합물을 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 중간체와 화학적으로 결합시킴으로써 생성된 신규한 항당뇨 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 타입 II 당뇨병의 동물모델에서 혈당, 혈청 인슐린 및 트리글리세리드 수준을 낮추는 데 효과적이다. 그러나, 놀랍게도, 이들 화합물은 렙틴(leptin) 수준을 증가시키고 조금의 간독성도 없다.
도 1A 및 1B는 15일간 본 발명에 따르는 화합물을 투여한 db/db(자발적 당뇨) 수컷 래트의 혈당 수준과 체중의 그래프를 각각 나타낸다.
도 2A 및 2B는 15일간 본 발명에 따르는 화합물을 투여한 ob/ob(유전적 비만 및 자발적 당뇨) 수컷 래트의 혈당 수준과 체중의 그래프를 나타낸다.
도 3A 및 3B는 20-25일간 본 발명에 따르는 화합물을 투여한 db/db 마우스 및 ob/ob 마우스에서의 혈당 수준과 체중의 그래프를 각각 나타낸다.
도 4는 본 화합물의 약용량을 복용한 후, 72시간에 걸친 db/db 수컷 마우스에서의 혈당 수준의 그래프이다.
도 5A, 5B, 5C 및 5D는 본 발명에 따르는 화합물로 치료한 db/db 마우스의 혈청중 트리글리세리드 수준, 유리 지방산 수준, Glyc-Hb 수준 및 렙틴 수준의 그래프를 나타낸다.
도 6A, 6B, 6C 및 6D는 본 발명에 따르는 화합물로 치료한 ob/ob 마우스의 혈청 인슐린수준, 혈청중 트리글리세리드 수준, 유리 지방산 수준 및 Glyc-Hb 수준을 나타내는 그래프이다.
도 7A 및 7B는 본 발명에 따르는 화합물로 처리한 지 21일 후, 마우스에서의 간 효소 시험을 나타낸다.
도 8A 및 8B는 본 발명의 화합물 및 트로글리타존에 대한 3T3-L1 세포에서의 글루코오스 업테이크 시험을 나타낸다.
발명의 개요
화학식 1의 항당뇨 화합물이 제공된다:
n, m, q 그리고 r은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; p와 s는 독립적으로 0 내지 5의 정수이며; a, b 그리고 c는 존재하거나 또는 부재할 수 있는 이중결합이며;
R, R' 그리고 R''는 독립적으로 H, C1-C20선형 또는 분지된 알킬, C2-C20선형 또는 분지된 알케닐, -CO2H, -CO2R''', -NH2, -NHR''', -NR2''', -OH, -OR''', 할로, 치환 C1-C20선형 또는 분지된 알킬 또는 치환 C2-C20선형 또는 분지된 알케닐이고, 여기서 R'''은 C1-C20선형 또는 분지된 알킬 또는 선형 또는 분지된 알케닐이며;
A, A' 그리고 A''는 독립적으로 H, C1-C20아실아미노, C1-C20아실옥시, C1-C20알카노일, C1-C20알콕시카르보닐, C1-C20알콕시, C1-C20알킬아미노, C1-C20알킬로카르복실아미노, 카르복실, 시아노, 할로, 히드록시이며;
B, B' 그리고 B''는 독립적으로 H, C1-C20아실아미노, C1-C20아실옥시, C1-C20알카노일, C1-C20알케노일, C1-C20알콕시카르보닐, C1-C20알콕시, C1-C20알킬아미노, C1-C20알킬카르복실아미노, 아로일, 아랄카노일, 카르복실, 시아노, 할로, 히드록시이며;
X, X'는 독립적으로 -NH, -NR''', O 또는 S이다.
화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 당뇨병 치료를 위해 제공되며 생리학적으로 허용되는 담체내에 치료적으로 효과적인 양의 화합물을 포함한다.
또한 제공되는 당뇨병 치료 방법은 당뇨병 상태로 고통받는 피검자에게 화학식 1의 치료적으로 효과적인 양의 화합물을 경구로 투여하는 단계를 포함한다.
바람직한 구체예의 설명
본 발명에 따르는 디페닐에틸렌 화합물은 다양한 충전재 및 결합제를 가지는 정제 또는 캅셀 형태중 동결건조 파우더와 같이 약학적 조성물중 생리적으로 허용되는 비히클과 함께 결합될 수 있다. 조성물중 화합물의 유효량은 당기술에서 선택될 수 있고, 경험적으로 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물은 혈당수준이 증가된 것으로 특징되는 당뇨, 즉 타입 I 및 II 당뇨병 둘다를 포함하는 당뇨병과 같은 고혈당 질환의 치료에 유용하다. 비만, 콜레스테롤의 증가, 신장 관련질환 등의 다른 고혈당 관련 질환에도 유용하다.
"치료"는 고혈당 질환을 앓는 환자에게 혈당 수준을 적어도 감소시키기 위해 화합물을 투여하는 것을 의미한다. 본 화합물은 혈당 수준, 유리 지방산 수준, 콜레스테롤 수준 등을 허용되는 범위로 감소시키기에 충분한 양으로 투여된다. 여기서 허용되는 범위란 환자의 정상적인 범위의 혈당수준의 + 또는 -10% , 통상 + 또는 -5%를 의미한다. 사람 뿐만 아니라 가축류, 야생 또는 희귀 동물, 애완 동물 등의 다양한 환자가 혈당 수준을 낮추기 위해 이 화합물로 치료될 수 있다. 본 화합물은 정맥, 피내, 근육내, 피하, 경구 등을 포함하는 편리한 투여기술을 사용하여 고혈당 질환을 앓는 환자에게 투여될 수 있다. 그러나 경구 투여가 바람직하다. 숙주에 송달되는 약용량은 필수적으로 화합물이 송달되는 경로에 좌우될 것이나, 일반적으로 약 5-500mg/kg 사람체중 또는 전형적으로 약 50 내지 200mg/kg 사람체중의 범위가 된다.
특히 관심있는 것은, 고혈당 질환을 앓는 사람에게 환자의 혈당 수준을 사람의 정상 혈당 범위가 되게 적어도 감소시키기 위해 본 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는, 타입 I 및 타입 II를 포함하는 당뇨와 같은 사람의 고혈당 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명에 따르는 대표적인 화합물은 반응식 IA, IB, II 및 III에서 하기 개시된 방법에 의해 합성될 수 있다.
반응식 1a에 있어서, 알데히드 (II)와 산(III)은 아세트 안히드라이드와 트리에틸아민에서 축합되어 불포화산(IV)을 형성한다. 산의 에스테르화 후에, 페놀 히드록시기는 p-플루오로벤즈알데히드를 갖는 에테르(VI)로 된다. 그 후 알데히드(VI)는 티아졸리딘디온과 축합되며 두개의 비-고리형 이중결합은 수소와 환원되어 목적하는 화합물(VIII)을 형성한다.
반응식 1a에서의 단계는 반응식 1b에서 일반화된다. 일반적인 화합물 IIIB, IVB, VIB, VIIB 그리고 VIIIB는 반응식 1a에서 각각 화합물 III, IV, VI, VII 그리고 VIII에 상응한다.
반응식 2에, Z=-H, -A'' 또는 -OB''인 화합물의 일반적인 합성이 나타나있다. 알데히드 또는 케톤(IX)은 헤테로고리 디온과 축합하여 2고리형 화합물(X)을 형성하며, 그것은 선택적으로 수소화하여 생성물(XI)을 형성한다.
반응식 3에, 삼고리형 생성물(XV)와 (XVI)의 일반적인 합성이 나타나있다. 알데히드 또는 케톤(XII)은 (XIII)과 축합하여 2고리형 화합물(XIV)을 형성한다. 화합물(XIV)는 헤테로고리 디온과 축합하여 삼고리형 생성물(XV)을 형성하며, 그것은 선택적으로 (XVI)로 수소화될 수 있다.
화학식 1에서, C1-C20선형 또는 분지된 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, sec-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸 등과 같은 기를 의미한다. C2-C20선형 또는 분지된 알케닐은 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 이소부테닐과 같고, 1,3-부타디엔 등과 같은 여러개의 불포화 지점을 갖는 기를 포함하는 불포화기를 의미한다. 할로기는 플루오로, 브로모, 요오도를 포함한다. 치환된 C1-C20선형 또는 분지된 알킬 또는 치환된 C2-C20선형 또는 분지된 알케닐은 알킬 또는 알케닐기가 할로, 히드록시, 카르복실, 시아노, 아미노, 알콕시 등과 같은 기로 치환될 수 있음을 의미한다. C1-C20아실아미노 또는 아실옥시기는 아실기(RCO)에 결합된 산소 또는 아미노기를 의미하며, 여기서 R은 수소, C1-C20선형 또는 분지된 알킬 또는 C2-C20선형 또는 분지된 알케닐일 수 있다. 알케닐기는 -C=C-이며, 여기서 R은 수소, C1-C20선형 또는 분지된 알킬 또는 C2-C20선형 또는 분지된 알킬일 수 있다. 알콕시카르보닐은 ROCO-기를 의미하며, 여기서 R은 수소, C1-C20선형 또는 분지된 알킬 또는 C2-C20선형 또는 분지된 알케닐일 수 있다. C1-C20알킬 카르복실 아미노기는 RCON(R)-를 의미하며 여기서 R은 독립적으로 수소, C1-C20선형 또는 분지된 알킬 또는 C2-C20선형 또는 분지된 알케닐일 수 있다. 카르복실은 HOC2-기이고, 알카노일은 RCO-기이며 여기서 R은 선형 또는 분지된 탄소사슬이다. 아로일기는 Ar-CO-이며 여기서 Ar은 페닐, 나프틸, 치환 페닐 등과 같은 방향족기이다. 아랄카노일은 Ar-R-CO-기이고 여기서 Ar은 페닐, 나프틸, 치환 페닐 등과 같은 방향족기이며 R은 선형 분지된 알킬사슬이다.
도면을 참조하면, 본 발명에 따르는 화합물, 5-(4-(4-(1-카르보메톡시)-2-(3,5-디메톡시페닐)-에틸)-페녹시)-벤질)-2,4-티아졸리딘디온(VIII)은 도 1A에 나타낸 바와 같이 db/db 수컷 마우스에 단일 경구 복용량(50mg/kg 체중)으로 15일간 투여하였다. 혈당 수준의 실질적인 감소가 발견되었다. 활성 성분없이 비히클로 처리한 콘트롤에 비하여 치료군에서 조금의 체중 증가도 없었다, 도 IB.
ob/ob 마우스에 본 화합물을 단일 경구 복용량(50mg/kg 체중)으로 경구투여하였다. 도 2A에 나타낸 바와 같이 혈당 수준에서 62%의 감소가 있었고, 도 2B에 나타낸 바와 같이 db/db 마우스와 유사하게, 콘트롤군과 치료군사이에 어떤 현저한 체중의 증가가 없었다. 이것은 체중을 증가시키는 것으로 알려진 티아졸리딘계 화합물에 의한 당뇨병 동물의 치료에 반대되는 것이다. Okuno et al., J. Clin. Invest., 101, 1354-1361(1998) 및 Yoshioka et al., Metabolism, 42, 75-80(1993) 참조. 두 모델에서 15일 후 치료를 중단함으로써, 도 3A 및 3B에 나타낸 바와 같이 글루코오스 수준의 증가가 나타났다. 약물효과의 시간적 경과는 도 4에 나타낸다. db/db 마우스에의 본 발명의 화합물의 단일 복용량의 경구투여는 24시간 이상 유효하였다.
트리글리세리드 수준을 또한 측정하였다. 트리글리세리드, 즉 지방산과 글리세롤의 에스테르는 혈장에서 자유롭게 순환하지 않고 단백질에 결합하여 지단백질로 불리는 거대분자 착체로서 수송된다. 트리글리세리드는 McGowen 등, 1983에 기재된 효소적 방법에 의해, db/db 및 ob/ob 마우스에서 트리글리세리드 수준을 측정하기 위해 변형을 가해 측정하였다. 본 화합물로 15일동안 치료한 후, db/db 마우스에서는 트리글리세리드 수준에서 24%의 감소(도 5A), ob/ob 마우스에서는 10일동안 치료한 후 콘트롤과 비교하여 트리글리세리드에서 65%의 감소(도 6B)를 나타냈다.
유리 지방산(FFA, free fatty acid)은 아실 CoA 합성효소(Wako Chemicals USA)의 존재하에 보조효소 A(coenzyme A)를 사용하여 효소적으로 측정하였다. 본 화합물로 처리한 db/db 및 ob/ob 마우스에서는 콘트롤 동물에 비해 유리지방산 수준이 현저하게 더 낮았다. db/db 마우스에서는 FFA 수준에서의 34%의 감소(도 5B)가 본 화합물로 처리한 지 15일 후 나타났다. ob/ob 마우스에서는, 치료한지 10일 후, 콘트롤에 비하여 FFA에서의 33%의 감소를 나타냈다(도 6C).
혈중 글리코헤모글로빈(GHb)의 백분율은 평균 혈당 농도를 반영한다. 이것은 전체 당뇨병 조절의 척도이고 평균 혈당 수준을 모니터하기 위해 사용될 수 있다. 헤모글로빈의 당화는 적혈구에서 계속적으로 일어난다. 그러나 반응이 비효소적이고 비가역적이기 때문에, 세포내 글리코헤모글로빈의 농도는 세포가 생존하는 동안 세포에 의해 보여지는 평균 혈당 수준을 반영한다. 시험은 Abraham et al., J. Lab. Clin. Med., 102, 187(1983)에 기재된 바와 같이 보로네이트로 친화성 크로마토그래피를 사용하여 수행하였다. 본 화합물로 처리한 지 15일 후 db/db 마우스에서는 GHb 수준에 있어서 0.7%의 감소(도 5C)가 있고, ob/ob 마우스에서는 치료한 지 14일 후 콘트롤에 비하여 GHb 수준에 있어서의 1.3%의 감소(도 6D)가 있다.
혈중 인슐린 수준은 표준 프로토콜에 따라서 ELISA에 의해 측정하였다. ob/ob 마우스에서 혈청 인슐린에서의 58%의 감소(도 6A)는 본 화합물로 처리한 지 10일 후 나타났고, 따라서 인슐린 감작약으로서 작용하는 능력을 나타내었다.
비만은 당뇨병 및 심장질환과 같은 여러가지 성인 질병의 중요한 위험 인자로서 생각된다. 비만 유전 생성물인 렙틴은 이 유전자에서의 돌연변이에 의해 렙틴이 결핍된 ob/ob 마우스를 조사하여 동정되어졌다(Zhiang et al., Nature, 372, 425(1994)). 렙틴은 지방조직에서 발현되는 약 16kDa의 단백질이고, 이것은 식욕을 억제하고 대사를 자극함으로써 체중 손실을 촉진시킨다. 현재 렙틴은 당뇨 증후군에서 핵심적인 역할을 하는 것으로 생각된다. 실험에 따라서 db/db 마우스에서, 렙틴 수준을 표준 프로토콜에 따르는 ELISA에 의해 측정하였다. 본 화합물로 처리한 지 15일 후, 콘트롤군에 비해 혈청 렙틴 수준에서의 23%의 증가(도 5D)가 있다.
간 효소 글루탐산 옥살아세트산 트랜스아미나제/아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST/GOT) 및 글루탐산 피루브산 트랜스아미나제/알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT/GPT)는 시험 화합물로 처리(경구, 50mg/kg)한 지 21일 후 ob/ob 마우스의 혈청에서 시험하였다. 시험은 또한 트로글리타존을 사용하여 수행하였다. 이들 효소의 수준은 몇가지 종류의 간장애 또는 간괴사의 경우 상승되는 것으로 알려져 있다. 도 7A에서, 마우스에서의 AST 수준은 비처리된 마우스 또는 트로글리타존으로 처리된 마우스에 비하여 상승되지 않았다. 유사하게, 도 7B는 ALT 수준이 비처리된 마우스 또는 트로글리타존으로 처리된 마우스에 비하여 증가되지 않았음을 나타낸다.
도 8A 및 8B를 참조하면, 3T3-L1 분화 지방세포에서의 글루코오스의 업테이크는 트로글리타존 또는 시험 화합물로 처리한 후 측정하였다. 이 시험은 Tafuri, Endocrinology, 137, 4706-4712(1996)의 방법에 따라서 수행하였다. 혈청이 없는 세포를 서로 다른 농도의 시험화합물(또는 트로글리타존)로 48시간동안 처리하고 세척하고 글루코오스가 없는 배양물에서 37℃에서 30분동안 인큐베이션하였다. 그런 다음,14C-디옥시글루코오스를 가하고 업테이크를 인큐베이션하 30분동안 모니터하였다. 세척한 후, 세포를 용해(0.1% SDS)하고 계산하였다. 도 8A에 나타낸 바와 같이, 시험화합물의 지시된 농도에서의 글루코오스 업테이크가 기준 수준에 비하여 3.5 내지 4배 증가한다. 도 8B에 나타낸 바와 같이, 시험화합물의 50배의 농도에서 트로글리타존을 사용하였을 때는 업테이크에 있어서 단지 2 내지 2.7배의 증가가 있었다.
따라서, 상기 시험은 본 발명에 따르는 화합물이 체중의 어떤 현저한 증가나 간독성을 나타내지 않으면서 혈당 수준, 트리글리세리드 수준, 유리 지방산 수준, 글리코헤모글로빈 및 혈청 인슐린을 낮출 뿐만 아니라 렙틴 수준을 증가시키는 것을 나타내는 것으로 보여진다.
Claims (27)
- 화학식 1의 화합물.(화학식 1)(n, m, q 그리고 r은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; p와 s는 독립적으로 0 내지 5의 정수이며; a, b 그리고 c는 존재하거나 또는 없을 수도 있는 이중결합이며;R, R' 그리고 R''는 독립적으로 H, C1-C20선형 또는 분지된 알킬, C2-C20선형 또는 분지된 알케닐, -CO2H, -CO2R''', -NH2, -NHR''', -NR2''', -OH, -OR''', 할로, 치환 C1-C20선형 또는 분지된 알킬 또는 치환 C2-C20선형 또는 분지된 알케닐이고, 여기서 R'''은 C1-C20선형 또는 분지된 알킬 또는 선형 또는 분지된 알케닐이며;A, A' 그리고 A''는 독립적으로 H, C1-C20아실아미노, C1-C20아실옥시, C1-C20알카노일, C1-C20알콕시카르보닐, C1-C20알콕시, C1-C20알킬아미노, C1-C20알킬로카르복실아미노, 카르복실, 시아노, 할로, 히드록시이며;B, B' 그리고 B''는 독립적으로 H, C1-C20아실아미노, C1-C20아실옥시, C1-C20알카노일, C1-C20알케노일, C1-C20알콕시카르보닐, C1-C20알콕시, C1-C20알킬아미노, C1-C20알킬카르복실아미노, 아로일, 아랄카노일, 카르복실, 시아노, 할로, 히드록시이며;X, X'는 독립적으로 -NH, -NR''', O 또는 S임)
- 제 1 항에 있어서, Z가 아래의 화학식인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, Z가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, Z가 A''인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, Z=OB''인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, Z가 아래의 화학식인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 항에 있어서, X가 황이며, X1은 -NH-이고; A''n, B''O, B'O, Ap, Aq, R 그리고 R''가 모두 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 7 항에 있어서, BO가 메톡시이고, s=2이며 그리고 R'가 카르보메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 8 항에 있어서, 5-(4-(4-(1-카르보메톡시-2-(3,5-디메톡시 페닐)에틸)-페녹시)-벤질)-2,4-티아졸리딘디온인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 생리학적으로 허용되는 담체내의, 화학식 1의 치료적으로 효과적인 양의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병을 치료하는 약학 조성물.(화학식 1)(n, m, q 그리고 r은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; p와 s는 독립적으로 0 내지 5의 정수이며; a, b 그리고 c는 존재하거나 또는 없을 수도 있는 이중결합이며;R, R' 그리고 R''는 독립적으로 H, C1-C20선형 또는 분지된 알킬, C2-C20선형 또는 분지된 알케닐, -CO2H, -CO2R''', -NH2, -NHR''', -NR2''', -OH, -OR''', 할로, 치환 C1-C20선형 또는 분지된 알킬 또는 치환 C2-C20선형 또는 분지된 알케닐이고, 여기서 R'''은 C1-C20선형 또는 분지된 알킬 또는 선형 또는 분지된 알케닐이며;A, A' 그리고 A''는 독립적으로 H, C1-C20아실아미노, C1-C20아실옥시, C1-C20알카노일, C1-C20알콕시카르보닐, C1-C20알콕시, C1-C20알킬아미노, C1-C20알킬로카르복실아미노, 카르복실, 시아노, 할로, 히드록시이며;B, B' 그리고 B''는 독립적으로 H, C1-C20아실아미노, C1-C20아실옥시, C1-C20알카노일, C1-C20알케노일, C1-C20알콕시카르보닐, C1-C20알콕시, C1-C20알킬아미노, C1-C20알킬카르복실아미노, 아로일, 아랄카노일, 카르복실, 시아노, 할로, 히드록시이며;X, X'는 독립적으로 -NH, -NR''', O 또는 S임)
- 제 9 항에 있어서, Z가 아래의 화학식인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 9 항에 있어서, Z=A인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 9 항에 있어서, Z=A''인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 9 항에 있어서, Z=OB''인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 9 항에 있어서, Z가 아래의 화학식인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 10 항에 있어서, X가 황이며, X1은 -NH-이고, A'', B''O, A'q, B'O, Ap, R 그리고 R''가 모두 수소인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 16 항에 있어서, R'가 카르보메톡시이고; BO가 메톡시이며 s=2인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 16 항에 있어서, 상기 화합물이 5-(4-(-1-카르보메톡시-2-(3,5 디메톡시 페닐)에틸)-메톡시)-벤질)-2,4-티아졸리딘디온인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 당뇨병 상태로 고통을받는 피검자에게 생리학적으로 허용되는 담체내의 화학식 1에 따른 치료적으로 효과적인 양의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병을 치료하는 방법.(화학식 1)(n, m, q 그리고 r은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; p와 s는 독립적으로 0 내지 5의 정수이며; a, b 그리고 c는 존재하거나 또는 없을 수도 있는 이중결합이며;R, R' 그리고 R''는 독립적으로 H, C1-C20선형 또는 분지된 알킬, C2-C20선형 또는 분지된 알케닐, -CO2H, -CO2R''', -NH2, -NHR''', -NR2''', -OH, -OR''', 할로, 치환 C1-C20선형 또는 분지된 알킬 또는 치환 C2-C20선형 또는 분지된 알케닐이고, 여기서 R'''은 C1-C20선형 또는 분지된 알킬 또는 선형 또는 분지된 알케닐이며;A, A' 그리고 A''는 독립적으로 H, C1-C20아실아미노, C1-C20아실옥시, C1-C20알카노일, C1-C20알콕시카르보닐, C1-C20알콕시, C1-C20알킬아미노, C1-C20알킬로카르복실아미노, 카르복실, 시아노, 할로, 히드록시이며;B, B' 그리고 B''는 독립적으로 H, C1-C20아실아미노, C1-C20아실옥시, C1-C20알카노일, C1-C20알케노일, C1-C20알콕시카르보닐, C1-C20알콕시, C1-C20알킬아미노, C1-C20알킬카르복실아미노, 아로일, 아랄카노일, 카르복실, 시아노, 할로, 히드록시이며;X, X'는 독립적으로 -NH, -NR''', O 또는 S임)
- 제 18 항에 있어서, Z가 아래의 화학식인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 18 항에 있어서, Z=H인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 18 항에 있어서, Z=A''인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 18 항에 있어서, Z=OB''인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 19 항에 있어서, Z가 아래의 화학식인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 19 항에 있어서, R'', A'', B''O, A'q, B'O, Ap그리고 R 이 모두 수소이고, X는 황이며 X1은 NH인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 24 항에 있어서, R'가 카르보메톡시이고 BO가 메톡시이며 s=2인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 25 항에 있어서, 상기 화합물이 5-(4-(4-(1-카르보메톡시-2-(3,5-디메톡시 페닐)에틸)-페녹시)-벤질)-2,4-티아졸리딘디온인 것을 특징으로 하는 방법.
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101016875B1 (ko) * | 2006-06-23 | 2011-02-22 | 현대중공업 주식회사 | 밀폐형 방청유 도포장치 |
| WO2022045836A1 (ko) * | 2020-08-28 | 2022-03-03 | (주)셀로스바이오텍 | 신규 티오히단토인 유도체 및 이의 용도 |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7105552B2 (en) * | 1998-05-08 | 2006-09-12 | Theracos, Inc. | Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds |
| US7407978B2 (en) * | 1999-04-06 | 2008-08-05 | Theracos, Inc. | Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds |
| AU7349100A (en) | 1999-08-31 | 2001-03-26 | Maxia Pharmaceuticals, Inc. | Benzylidene-thiazolidinediones and analogues and their use in the treatment of inflammation |
| US20080108825A1 (en) * | 1999-11-08 | 2008-05-08 | Theracos, Inc. | Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders |
| US7323496B2 (en) * | 1999-11-08 | 2008-01-29 | Theracos, Inc. | Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders |
| EP1741445B1 (en) | 2000-01-21 | 2013-08-14 | Novartis AG | Combinations comprising dipeptidylpeptidase-IV inhibitors and antidiabetic agents |
| US20080103302A1 (en) * | 2000-02-04 | 2008-05-01 | Theracos, Inc. | Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders |
| MXPA03008117A (es) | 2001-03-07 | 2004-11-12 | Incyte San Diego Inc | Derivados heterociclicos para el tratamiento del cancer y otras enfermedades proliferativas. |
| WO2002072543A2 (en) | 2001-03-08 | 2002-09-19 | Maxia Pharmaceuticals, Inc. | Rxr activating molecules |
| JP4425628B2 (ja) | 2001-07-23 | 2010-03-03 | ジョンソン・アンド・ジョンソン・コンシューマー・カンパニーズ・インコーポレイテッド | 細胞保護化合物、薬学的処方物および美容用処方物、ならびに方法 |
| KR100468429B1 (ko) * | 2001-09-07 | 2005-01-27 | 주식회사 엔바이오테크놀러지 | 알파-글루코시다제 저해활성이 있는 소나무 추출물 및 그추출방법 |
| EP1456187A4 (en) | 2001-11-15 | 2005-02-09 | Incyte San Diego Inc | N-SUBSTITUTED HETEROCYCLES FOR THE TREATMENT OF HYPERCHOLESTERINEMIA, DYSLIPIDEMIA AND OTHER METABOLIC DISORDER, CANCER AND OTHER DISEASES |
| US7102000B2 (en) | 2002-03-08 | 2006-09-05 | Incyte San Diego Inc. | Heterocyclic amide derivatives for the treatment of diabetes and other diseases |
| US7196108B2 (en) | 2002-03-08 | 2007-03-27 | Incyte San Diego Inc. | Bicyclic heterocycles for the treatment of diabetes and other diseases |
| US7977049B2 (en) | 2002-08-09 | 2011-07-12 | President And Fellows Of Harvard College | Methods and compositions for extending the life span and increasing the stress resistance of cells and organisms |
| US7041693B2 (en) | 2002-10-04 | 2006-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme (TACE) |
| US6794401B2 (en) * | 2003-01-17 | 2004-09-21 | Bexel Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid phenoxy ethers |
| US7781464B2 (en) * | 2003-01-17 | 2010-08-24 | Bexel Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic diphenyl ethers |
| US7521465B2 (en) * | 2003-01-17 | 2009-04-21 | Bexel Pharmaceuticals, Inc. | Diphenyl ether derivatives |
| US20060084135A1 (en) | 2003-07-01 | 2006-04-20 | Howitz Konrad T | Compositions for manipulating the lifespan and stress response of cells and organisms |
| US7087576B2 (en) * | 2003-10-07 | 2006-08-08 | Bexel Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptide phenyl ethers |
| US8017634B2 (en) | 2003-12-29 | 2011-09-13 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions for treating obesity and insulin resistance disorders |
| EP1708689A2 (en) | 2003-12-29 | 2006-10-11 | The President and Fellows of Harvard College | Compositions for treating or preventing obesity and insulin resistance disorders |
| JP2008528510A (ja) * | 2005-01-20 | 2008-07-31 | サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 紅潮および／または薬物誘発性体重増加を処置するためのサーチュイン活性化化合物の使用 |
| WO2006126074A2 (en) * | 2005-05-26 | 2006-11-30 | Orchid Research Laboratories Limited | Heterocyclic derivatives |
| WO2006138418A2 (en) | 2005-06-14 | 2006-12-28 | President And Fellows Of Harvard College | Improvement of cognitive performance with sirtuin activators |
| WO2007042878A1 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Orchid Research Laboratories Limited | Novel heterocyclic analogs of biphenyl ethers |
| CN112209896B (zh) * | 2019-07-10 | 2023-05-16 | 苏州泽璟生物制药股份有限公司 | 噻唑烷二酮衍生物以及包含其的药物组合物 |
Family Cites Families (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3683009A (en) | 1968-10-10 | 1972-08-08 | Du Pont | {60 , {62 -bis(trifluoromethyl) stilbenes |
| US3609183A (en) | 1969-01-08 | 1971-09-28 | Parke Davis & Co | {60 -{8 {11 -(dimethylaminoalkyl)phenyl{9 -4-methoxy-{60 {40 -nitrostilbene compounds |
| US4312855A (en) | 1970-11-16 | 1982-01-26 | Colgate-Palmolive Company | Compositions containing aminopolyureylene resin |
| US4326055A (en) | 1977-12-22 | 1982-04-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stilbene derivatives |
| JPS6045632B2 (ja) | 1978-03-09 | 1985-10-11 | 三菱化学株式会社 | ω−アミノアルコキシスチルベン類及びその酸付加塩 |
| US4284637A (en) | 1978-03-09 | 1981-08-18 | Mitsubishi Chemical Ind., Limited | Pharmaceutically active 2-(4-aminobutoxy)stilbenes |
| DE2832213A1 (de) | 1978-07-21 | 1980-01-31 | Bayer Ag | Stilbenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als insektizide |
| JPS5629548A (en) | 1979-08-16 | 1981-03-24 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Omega-aminoalkoxystilbenes and their acid addition salts |
| FR2562539B1 (fr) | 1984-04-06 | 1987-04-17 | Chauvin Blache Lab | Nouveaux derives de l'acide vinyl-4 benzoique, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique et comme ligands |
| US4716905A (en) | 1985-09-25 | 1988-01-05 | Fluorochrome, Inc. | Method of retrograde fluorescent labeling of neurons |
| CA1338645C (en) | 1987-01-06 | 1996-10-15 | George R. Pettit | Isolation, structural elucidation and synthesis of novel antineoplastic substances denominated "combretastatins" |
| GB8716650D0 (en) | 1987-07-15 | 1987-08-19 | Ici Plc | Use of olefinic compounds |
| US5250562A (en) | 1988-02-24 | 1993-10-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stilbene derivatives |
| CA1340955C (en) | 1988-02-24 | 2000-04-11 | Michael Klaus | Stilbene derivatives |
| US5061717A (en) * | 1988-03-08 | 1991-10-29 | Pfizer Inc. | Thiazolidinedione hypoglycemic agents |
| DE3926148A1 (de) | 1989-08-08 | 1991-02-28 | Basf Ag | Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung |
| US5189056A (en) | 1989-12-19 | 1993-02-23 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Protection of moist stratified squamous epithelia against damage from noxious luminal agents |
| US5162337A (en) | 1990-10-05 | 1992-11-10 | Merck & Co., Inc. | Animal growth promotion |
| DK0498095T3 (da) | 1991-02-05 | 1995-06-19 | Merrell Dow Pharma | Sulfoniske stilbenderivater til behandling af virussygdomme |
| CH683151A5 (de) | 1991-04-24 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus. |
| US5171753A (en) | 1991-05-15 | 1992-12-15 | A. H. Robins Company, Incorporated | Derivatives of 2-amino-1-phenylethanol having antiulcer activity |
| DE69233391D1 (de) | 1991-11-07 | 2004-09-02 | Nanotronics Inc | Hybridisierung von mit Chromophoren und Fluorophoren konjugierten Polynukleotiden zur Erzeugung eines Donor-Donor Energietransfersystems |
| US5246936A (en) | 1991-12-20 | 1993-09-21 | American Cyanamid Company | Methods and compositions containing pesticides and stilbene compounds for enhanced pesticidal activity |
| NO302471B1 (no) * | 1991-12-26 | 1998-03-09 | Sankyo Co | Tiazolidinforbindelser og farmasöytisk preparat |
| US5314693A (en) | 1992-02-07 | 1994-05-24 | Kioritz Corporation | Pest control chemicals against pine wood nematodes |
| US5430062A (en) | 1992-05-21 | 1995-07-04 | Research Corporation Technologies, Inc. | Stilbene derivatives as anticancer agents |
| US5589506A (en) | 1993-03-10 | 1996-12-31 | Morinaga Milk Industry Co., Ltd. | Stilbene derivative and stilbene analog derivative, and use thereof |
| TW325458B (en) | 1993-09-08 | 1998-01-21 | Ajinomoto Kk | Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same for anti-cancer |
| US5731353A (en) | 1993-09-08 | 1998-03-24 | Ajinomoto Co., Inc. | Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| IT1264988B1 (it) | 1993-12-14 | 1996-10-17 | Sigma Prod Chim | Composizioni cosmetiche e dermatologiche per la protezione da radiazioni uv contenenti derivati dallo stilbene |
| TW308598B (ko) | 1994-01-14 | 1997-06-21 | Hoffmann La Roche | |
| US5559151A (en) | 1994-11-30 | 1996-09-24 | Allergan | Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of chloride channel blockers |
| TW334418B (en) | 1995-03-07 | 1998-06-21 | Ajinomoto Kk | Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions |
| CA2174582A1 (en) | 1995-05-05 | 1996-11-06 | Alexander Chucholowski | Sulphuric acid esters of amino-sugars |
| US5716928A (en) | 1995-06-07 | 1998-02-10 | Avmax, Inc. | Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds |
| US5770620A (en) | 1995-06-19 | 1998-06-23 | Ontogen Corporation | Aryl acrylic acid derivatives useful as protein tyrosine phosphatase inhibitors |
| US5733909A (en) | 1996-02-01 | 1998-03-31 | Merck Frosst Canada, Inc. | Diphenyl stilbenes as prodrugs to COX-2 inhibitors |
| US5827898A (en) | 1996-10-07 | 1998-10-27 | Shaman Pharmaceuticals, Inc. | Use of bisphenolic compounds to treat type II diabetes |
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2000
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Cited By (3)
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| KR20230093398A (ko) * | 2020-08-28 | 2023-06-27 | (주)셀로스바이오텍 | 신규 티오히단토인 유도체 및 이의 용도 |
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| Rajkumar et al. | Journal of Drug Discovery and Therapeutics 1 (7) 2013, 53-62 | |
| Tripathi et al. | Asian Journal of Pharmaceutical Education and Research | |
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