KR20020015389A - 신규 티아진 또는 피라진 유도체 - Google Patents

신규 티아진 또는 피라진 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20020015389A
KR20020015389A KR1020027001054A KR20027001054A KR20020015389A KR 20020015389 A KR20020015389 A KR 20020015389A KR 1020027001054 A KR1020027001054 A KR 1020027001054A KR 20027001054 A KR20027001054 A KR 20027001054A KR 20020015389 A KR20020015389 A KR 20020015389A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
oxo
compound
phenyl
isopropyl
film
Prior art date
Application number
KR1020027001054A
Other languages
English (en)
Inventor
마쯔모토준조
니쉬무라가주오
반마사카주
후지무라겐이치
고바야시나오유키
호리마사노리
혼다다카히로
Original Assignee
모리타 다카카즈
산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 모리타 다카카즈, 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 filed Critical 모리타 다카카즈
Publication of KR20020015389A publication Critical patent/KR20020015389A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명의 목적은 3-옥소-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진 또는 2-옥소-1, 2, 3, 4-테트라히드로피라진을 주골격으로 하는 신규 화합물의 합성을 제공하는 것이다. 본 발명은 하기 일반식 [Ⅰ]로 표시되는 화합물 및 그 염에 관한 것이다. 상기 일반식 중, X는 S 또는 R6-(A2)n-N이고, R1및 R2는 H, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이며, R3및 R4는 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 방향족 복소환류(複素環類; heterocycles)이고, R5는 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 A3-A4-R7이며, R6은 H, 알킬, 시클로알킬, OH, 알콕시, 아릴, 아릴옥시 또는 방향족 복소환류이고, R7은 H, 알킬, OH, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 방향족 복소환류 또는 비방향족 복소환류이며, A1은 알킬렌이고, A2는 카르보닐 또는 설포닐이며, A3은 저급 알킬렌이고, A4는 카르보닐 또는 옥살릴이다.

Description

신규 티아진 또는 피라진 유도체{NOVEL THIAZINE OR PYRAZINE DERIVATIVES}
3-옥소-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진 또는 2-옥소-1, 2, 3, 4-테트라히드로피라진을 주골격으로 하는 화합물로서 환(環) 내에 하나의 이중 결합을 가지는 화합물에 관한 연구는 거의 없었다. 다만, 3-옥소-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진 유도체의 5번 위치에 페닐 기를 도입하는 연구(일본 공개 특허 공보 275869/1990), 진통제 또는 진해제를 목적으로 한 1, 5-이미노-3-벤조아조신 유도체의 합성 중간체로서의 2-옥소-1, 2, 3, 4-테트라히드로피라진 유도체의 합성 연구(일본 공개 특허 공보 35176/1983) 등에 관한 보고가 있었을 뿐이다.
하물며, 3-옥소-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진 유도체의 4번 위치의 질소 원자 또는 2-옥소-1, 2, 3, 4-테트라히드로피라진 유도체의 1번 위치의 질소 원자에 도입되는 각종 치환체 및 이의 약학적 유용성을 검토하는 연구에 관한 보고는 전혀 없었다. 특히, 본 발명의 주제인, 카르복시-저급 알킬렌을 아미드로 변환시키는 화합물에 관하여는 전혀 연구된 바 없다.
3-옥소-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진 또는 2-옥소-1, 2, 3, 4-테트라히드로피라진을 주골격으로 하는 신규 화합물로서 환 내의 질소 원자에 각종 치환체가 도입된 화합물을 합성하고, 상기 화합물의 약학적 유용성을 연구하는 것은 매우 흥미로운 과제이다.
본 발명은 약제(藥劑)로서 유용한 신규 3-옥소-3, 4-히드로-2H-1, 4-티아진 유도체 또는 2-옥소-1, 2, 3, 4-테트라히드로피라진 유도체에 관한 것이다.
본 발명자들은 3-옥소-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진 또는 2-옥소-1, 2, 3, 4-테트라히드로피라진을 주골격으로 하는 각종 신규 화합물의 제조를 연구하였다. 그 연구의 초점은 1) 3-옥소-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진 유도체의 4번 위치의 질소 원자 또는 2-옥소-1, 2, 3, 4-테트라히드로피라진 유도체의 1번 위치의 질소 원자에 아미드로 변환되는 카르복시-저급 알킬렌이 도입된 신규 화합물을 제조하고; 2) 2-옥소-1, 2, 3, 4-테트라히드로피라진 유도체의 4번 위치의 질소 원자에 각종 치환기가 도입된 신규 화합물을 제조하는 것이다. 결과적으로, 본 발명자들은 후술하는 바와 같은 다수의 신규 화합물을 제조하는데 성공하였다. 그 약리 작용에 관하여 검토한 결과, 이들 신규 화합물은 키마제(chymase) 저해 효과를 나타내고, 약제로서 유용하다는 것이 밝혀졌다. 또한, 본 발명자들은 전술한 3-옥소-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진 또는 2-옥소-1, 2, 3, 4-테트라히드로피라진 유도체의 제조 방법에 있어서의 합성 중간체로서 유용한 신규 화합물을 제조하는데 성공하였다.
본 발명은 하기 일반식 [Ⅰ]로 표시되는 화합물 및 그 염(이하, 특별한 언급이 없는 한 "본 발명의 화합물"이라 칭함); 활성 성분으로서 상기 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물; 및 본 발명의 합성 중간체 및 상기 중간체의 염(이하, 특별한 언급이 없는 한 "본 발명의 합성 중간체"라 칭함)으로서 유용한 하기 일반식 [Ⅱ]로 표시되는 화합물에 관한 것이다:
[I]
[상기 일반식 중,
X는 S 또는 R6-(A2)n-N이고,
동일하거나 상이한 R1및 R2는 수소, 저급 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이며,
동일하거나 상이한 R3및 R4는 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 방향족 복소환류(複素環類; heterocycles)이고,
R5는 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 A3-A4-R7이며,
R6은 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 아릴, 아릴옥시 또는 방향족 복소환류이고,
R7은 수소, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 저급 알킬아미노, 아릴아미노, 방향족 복소환류 또는 비방향족 복소환류이며,
n은 0 또는 1이고,
A1은 저급 알킬렌이며,
A2는 카르보닐 또는 설포닐이고,
A3은 저급 알킬렌이며,
A4는 카르보닐 또는 옥살릴이고,
상기 각 저급 알킬은 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 아릴 또는 아릴옥시에 의해 치환가능하며,
상기 각 저급 알콕시는 아릴에 의해 치환가능하고,
상기 각 저급 알킬렌은 아릴에 의해 치환가능하다.(이하, 동일함)]
[상기 일반식 중, Q는 -CH(OH)CO- 또는 -CH(OH)-이다.(이하 동일함)]
상기 정의된 기는 본 명세서 전반에 걸쳐 다음과 같은 의미를 갖는다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
저급 알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 또는 이소헥실)이다. 저급 알킬은 할로겐, 시클로알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 아릴 또는 아릴옥시에 의해 치환가능하다.
시클로알킬은 3개 내지 8개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬(예: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸)이다. 시클로알킬은 할로겐, 저급 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 아릴 또는 아릴옥시에 의해 치환가능하다.
저급 알콕시는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시(예: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, t-부톡시 또는 헥실옥시)이다. 저급 알콕시는 할로겐, 시클로알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 아릴 또는 아릴옥시에 의해 치환가능하다.
저급 알킬렌은 1개 또는 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌(예: 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 메틸메틸렌, 디메틸메틸렌, 에틸메틸렌, 프로필메틸렌, 이소프로필메틸렌, 부틸메틸렌, 이소부틸메틸렌, sec-부틸메틸렌, tert-부틸메틸렌, tert-부틸에틸렌, 디메틸에틸렌, 에틸에틸렌, 프로필에틸렌, 이소프로필에틸렌, 메틸트리메틸렌 또는 프로필렌)이다. 저급 알킬렌은 할로겐, 시클로알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 아릴 또는 아릴옥시에 의해 치환가능하다.
아릴은 페닐, 나프틸 등의 단환(monocyclic) 또는 축합 방향족 탄화 수소를 나타내고, 상기 아릴은 할로겐, 저급 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아실 또는 니트로에 의해 치환가능하다.
방향족 복소환류는 피롤, 푸란, 티오펜, 피리딘 등의 고리 내에 1개의 헤테로 원자를 갖는 방향족 복소환류; 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 이소옥사졸, 이소티아졸 등의 아졸계 방향족 복소환류; 피라진, 피리미딘 등의 고리 내에 2개의 질소 원자를 갖는 방향족 복소환류; 인돌, 이소인돌, 벤조이미다졸, 벤조옥사졸,벤조티아졸, 퀴놀린 등의 축합 방향족 복소환류을 나타내고, 각 방향족 복소환류은 할로겐, 저급 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 아릴, 아릴옥시 또는 아실에 의해 치환가능하다.
비방향족 복소환류는 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피페리딘, 테트라히드로피란, 호모피페라진 등의 고리 내에 1개의 헤테로 원자를 갖는 포화 비방향족 복소환류; 이미다졸리딘(Imidazolidine), 옥사졸리딘(Oxazolidine) , 티아졸리딘(Thiazolidine), 피라졸리딘(Pyrazolidine), 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 호모피페리딘, 호모모르폴린 등의 고리 내에 2개의 헤테로 원자를 갖는 포화 비방향족 복소환류; 피롤린, 디히드로푸란, 디히드로티오펜, 테트라히드로피페리딘, 디히드로피페리딘, 디히드로피란, 피란 등의 고리 내에 1개의 헤테로 원자를 갖는 불포화 비방향족 복소환류; 이미다졸린, 옥사졸린, 티아졸린, 피라졸린 등의 2개의 헤테로 원자를 갖는 불포화 비방향족 복소환류을 나타내고, 각 비방향족 복소환류은 할로겐, 저급 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 아릴, 아릴옥시 또는 카르바모일에 의해 치환가능하다.
아실은 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 피발로일, 펜탄카르보닐기 등의 2∼6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알카노일 또는 벤조일을 나타내고, 상기 벤조일의 페닐 고리는 할로겐, 저급 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아실 또는 니트로에 의해 치환가능하다.
본 발명의 화합물 또는 본 발명의 합성 중간체가 유리(遊離) 히드록시 또는 유리 아미노, -NHR(R은 저급 알킬) 또는 이미노를 포함하는 경우, 이들은 범용되는보호기에 의해 보호가능하다.
히드록시기의 보호기로서 히드록시기의 보호기로 범용되는 것을 사용할 수 있다. 상기 보호기의 구체적 예로는 포르밀기, 저급 알카노일기, 할로게노 저급 알카노일기, 벤조일기 등의 아실기; 저급 알콕시카르보닐기, 페닐 저급 알콕시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기; 알릴기, 저급 알콕시 저급 알킬기, 치환 저급 알콕시 저급 알킬기, 페닐 저급 알킬기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로푸라닐기 등의 치환 알킬 유도체; 저급 알킬실릴기, 페닐실릴기 등의 치환 실릴기를 들 수 있다. 상기 벤조일기, 페닐-저급 알콕시카르보닐기, 페닐-저급 알킬기 및 페닐실릴기의 각 페닐 고리는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 니트로기에 의해 치환가능하다.
히드록시기의 보호기의 보다 구체적인 예로는 포르밀기, 아세틸기, 피발로일기, 모노클로로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 벤조일기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등의 아실기; 알릴기, 메톡시메틸기, 1-에톡시에틸기, 2-메톡시에톡시메틸기, 벤질옥시메틸기, 벤질기, 4-메톡시벤질기, 트리틸기, 2-테트라히드로피라닐기, 2-테트라히드로푸라닐기 등의 치환 알킬 유도체; 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, t-부틸디메틸실릴기, t-부틸디페닐실릴기 등의 치환 실릴기를 들 수 있다.
아미노기 혹은 이미노기의 보호기로서 아민의 보호기로서 범용되는 것을 사용할 수 있다. 구체적으로는 포르밀기, 저급 알카노일기, 할로게노 저급 알카노일기, 벤조일기, 저급 알콕시카르보닐기, 치환 저급 알콕시카르보닐기, 페녹시카르보닐기 등의 아실기; 아릴기, 페닐 저급 알킬기, 벤조일 저급 알킬기 등의 치환 알킬 유도체; 저급 알킬설포닐기, 페닐설포닐기 등의 치환 설포닐기; 저급 알콕시기를 들 수 있다. 또, 상기 벤조일기, 페녹시카르보닐기, 페닐 저급 알킬기, 벤조일 저급 알킬기 및 페닐설포닐기의 페닐 고리는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 니트로기에 의해 치환가능하다.
아미노기 혹은 이미노기의 보호기의 보다 구체적인 예로서는 포르밀기, 아세틸기, 트리클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 벤조일기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 디페닐메톡시카르보닐, 페녹시카르보닐기 등의 아실기; 알릴기, 벤질기, 트리틸기 등의 치환 알킬 유도체; 벤젠설포닐기, 2,4,6-트리메틸벤젠설포닐기, 톨루엔설포닐기 등의 치환 설포닐기를 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 예로는 일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서 각 기(들)이 다음과 같은 것인 화합물 또는 그 염류를 들 수 있다:
(1a) X는 S 및 R6-(A2)n-N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고/기이거나,
(2a) 동일하거나 상이한 R1및 R2는 수소, 저급 알킬, 시클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고/기이거나(여기서, 상기 저급 알킬은 히드록시 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환가능함),
(3a) 동일하거나 상이한 R3및 R4는 수소, 저급 알킬, 아릴 및 방향족 복소환류로 이루어진 군으로 부터 선택되는 기 또는 고리이고/고리이거나(여기서, 상기 아릴기는 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환가능하며, 상기 저급 알콕시는 아릴기에 의해 치환가능함),
(4a) R5는 -A3-A4-R7이고/-A3-A4-R7이거나,
(5a) R6은 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시, 아릴 및 방향족 복소환류로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 또는 고리이고/고리이거나(여기서, 상기 저급 알킬은 알콕시, 아릴 및 아릴옥시로 이루어진 군으로 부터 선택되는 기에 의해 치환가능하며, 상기 각 저급 알콕시는 아릴에 의해 치환가능하고, 상기 각 아릴은 할로겐, 저급 알콕시 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환가능함),
(6a) R7은 수소, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 저급 알킬아미노, 방향족 복소환류 및 비방향족 복소환류로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 또는 고리이고/고리이거나(여기서, 상기 시클로알킬은 저급 알킬에 의해 치환가능하며, 상기 저급 알킬은 할로겐 또는 히드록시에 의해 치환가능하고, 상기 비방향족 복소환류은 저급 알킬, 시클로알킬 또는 아미노카르보닐에 의해 치환가능함),
(7a) n은 1이고/이거나,
(8a) A1은 저급 알킬렌이고/알킬렌이거나(여기서, 상기 저급 알킬렌은 아릴에 의해치환가능함),
(9a) A2는 카르보닐 및 설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고/기이거나,
(10a) A3은 저급 알킬렌이고/알킬렌이거나(여기서, 상기 저급 알킬렌은 아릴에 의해 치환가능하며, 상기 아릴은 할로겐에 의해 치환가능함),
(11a) A4는 카르보닐 및 옥살릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이다.
즉,
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (1a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (2a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (3a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (4a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (5a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (6a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (7a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (8a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (9a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (10a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (11a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (1a), (2a), (3a), (4a), (5a), (6a), (7a), (8a), (9a), (10a), (11a)의 2개 이상의 조합으로 이루어지는 화합물또는 그 염류이다.
본 발명의 화합물의 보다 바람직한 예로는 일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서 각 기가 다음과 같은 것인 화합물 또는 그 염류를 들 수 있다;
(1a) X가 S 및 R6-(A2)n-N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고/기이거나,
(2a) 동일하거나 상이한 R1및 R2는 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고/기이거나,
(3a) 동일하거나 상이한 R3및 R4는 수소 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고/기이거나(여기서, 상기 아릴은 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환가능하며, 상기 저급 알콕시는 아릴에 의해 치환가능함),
(4a) R5는 -A3-A4-R7이고/-A3-A4-R7이거나,
(5a) R6은 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴 및 방향족 복소환류로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고/기이거나(여기서, 상기 저급 알킬은 저급 알콕시, 아릴 및 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환가능함),
(6a) R7은 저급 알킬, 저급 알콕시, 방향족 복소환류 및 비방향족 복소환류로 이루어진 군으로부터 선택되고/선택되거나(여기서, 상기 저급 알킬은 할로겐에 의해 치환가능하며, 상기 비방향족 복소환류는 저급 알킬에 의해 치환가능함),
(7a) n은 1이고/1이거나,
(8a) A1은 저급 알킬렌이고/알킬렌이거나,
(9a) A2는 카르보닐 및 설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고/기이거나,
(10a) A3은 저급 알킬렌이고/알킬렌이거나(여기서, 상기 저급 알킬렌은 아릴에 의해 치환가능함),
(11a) A4는 카르보닐 및 옥살릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이다.
즉,
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (1a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (2a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (3a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (4a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (5a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (6a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (7a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (8a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (9a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (10a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (11a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (1a), (2a), (3a), (4a), (5a),(6a), (7a), (8a), (9a), (10a), (11a)의 2개 이상의 조합으로 이루어지는 화합물 또는 그 염류이다.
본 발명의 화합물의 보다 바람직한 예로는 일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서 각 기가 다음과 같은 것인 화합물 또는 그 염류를 들 수 있다;
(1a) X는 S 및 R6-(A2)n-N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고/기이거나,
(2a) 동일하거나 상이한 R1및 R2는 수소 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고/기이거나,
(3a) 동일하거나 상이한 R3및 R4는 수소 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고/기이거나,
(4a) R5는 -A3-A4-R7이고/-A3-A4-R7이거나,
(5a) R6은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 메톡시메틸, 페닐, 펜에틸, 벤질옥시 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 또는 고리이고/고리이거나,
(6a) R7은 메틸, 트리플루오로메틸, 헵타플루오로메틸, 메톡시, 이소프로필옥시, 피롤리딘, 디히드로푸란, 옥사졸린, 4,4-디메틸옥사졸린, 티아졸린, 5,5-디메틸티아졸린, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 옥사졸, 티아졸 및 벤조티아졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 또는 고리이고/고리이거나,
(7a) n은 1이고/1이거나,
(8a) A1은 메틸렌이고/메틸렌이거나,
(9a) A2는 카르보닐 및 설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고/기이거나,
(10a) A3은 페닐메틸메틸렌이고/페닐메틸메틸렌이거나,
(11a) A4는 카르보닐 및 옥살릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이다.
즉,
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (1a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (2a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (3a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (4a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (5a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (6a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (7a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (8a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (9a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (10a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (11a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (1a), (2a), (3a), (4a), (5a), (6a), (7a), (8a), (9a), (10a), (11a)의 2개 이상의 조합으로 이루어지는 화합물 또는 그 염류이다.
본 발명 화합물의 가장 바람직한 예로는 일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서 각 기가 다음과 같은 것인 화합물 또는 그 염류를 들 수 있다:
(1a) X가 S 및 R6-(A2)n-N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고/기이거나,
(2a) 동일하거나 상이한 R1및 R2는 수소 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고/기이거나,
(3a) 동일하거나 상이한 R3및 R4는 수소 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고/기이거나,
(4a) R5는 -A3-A4-R7이고/-A3-A4-R7이거나,
(5a) R6은 메틸, 페닐 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 또는 고리이고/고리이거나,
(6a) R7은 트리플루오로메틸, 이소프로필옥시, 옥사졸린, 티아졸린, 4,4-디메틸옥사졸린, 5,5-디메틸티아졸린 및 벤조티아졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 또는 고리이고/고리이거나,
(7a) n은 1이고/1이거나,
(8a) A1은 메틸렌이고/메틸렌이거나,
(9a) A2는 카르보닐이고/카르보닐이거나,
(10a) A3은 페닐메틸메틸렌이고/페닐메틸메틸렌이거나,
(11a) A4는 카르보닐 및 옥살릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이다.
즉,
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (1a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (2a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (3a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (4a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (5a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (6a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (7a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (8a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (9a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (10a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (11a)의 화합물 또는 그 염류
·일반식 [I]로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (1a), (2a), (3a), (4a), (5a), (6a), (7a), (8a), (9a), (10a), (11a)의 2개 이상의 조합으로 이루어지는 화합물 또는 그 염류이다.
본 발명에 있어서의 염류란 약학적 허용 염이라면 특별히 제한은 없으며, 염산, 질산, 황산 등의 무기산과의 염, 초산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산 등의 유기산과의 염, 나트륨, 칼륨, 칼슘 등의 알칼리 금속 혹은 알칼리 토금속과의 염 또는 유기 할로겐 화합물과의 4급염 등을 들 수 있다.
4급염의 바람직한 예로는 할로겐화 알킬 유도체와의 4급염을 들 수 있고, 구체적으로는 요드화메틸, 브롬화벤질, 브롬화초산메틸, 2-브로모아세트아미드, 2-요오드아세타미드, 4-브로모-2-메틸-2-부텐, 파아네실(farnesyl) 브로마이드, 게라닐(geranyl) 브로마이드 등과의 4급염을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 중간체는 비대칭 탄소 원자를 갖는 경우가 있어, 기하 이성질체 또는 광학 이성질체가 존재하는 경우에는 이들 이성질체도 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 본 발명 화합물 또는 본 발명 중간체는 용매합물, 예컨대 수화물의 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물의 일반식 [I]로 표시되는 화합물은 예컨대, 이하의 대표적인 방법에 의해 또는 이 방법에 준하여 합성할 수 있다.
상기 방법에는 다음 3가지의 합성 경로가 포함된다.
합성 경로 A: 화합물 [III]→화합물 [I]
합성 경로 B: 화합물 [III]→화합물[II]→화합물[I]
합성 경로 C: 화합물 [III]→화합물[IV]→화합물[V]→화합물 [VI]→화합물 [II]→화합물 [I]
이들 합성 경로를 다음에 구체적으로 설명한다.
합성 방법 A:
화합물 [III]과 아민 유도체 [VII]를 아미드 결합 형성에 범용되는 방법을 이용하여 축합시켜, 본 발명 화합물 [I]을 수득하였다. 구체적으로는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 등의 탈수 축합제를 이용하는 방법, 이소부틸 클로로포르메이트 등의 혼합 산무수물법 등을 들 수 있다.
합성 방법 B:
화합물 [III]과 아민 유도체 [VIII]를 합성 방법 A와 같은 방법으로 축합시켜, 본 발명 합성 중간체 [II]를 수득하였다. 이어서, 화합물 [II]의 수산기를 범용되는 산화 방법[예: 스웨른(Swern) 산화법, 모파트(Moffatt) 산화법, 데스-마틴 (Dess-Martin) 산화법 등]을 이용하여 산화되어, 본 발명 화합물 [I]을 수득하였다.
합성 방법 C:
화합물 [III]과 아민 유도체 [IX]를 합성 방법 A와 같은 방법으로 축합시켜,화합물 [IV]을 수득하였다. 이어서, 화합물 [IV]의 수산기를 범용되는 산화 방법(예컨대, 스웨른 산화법, 모파트 산화법, 데스-마틴 산화법 등)으로 산화되어, 화합물 [V]을 수득하였다. 또한, 화합물 [V]을 시안화칼륨과 반응시켜, 시아노히드린 유도체 [VI]를 수득하였다. 이어서, 화합물 [VI]을 염화아세틸 및 저급 알콜(예컨대, 에탄올 등)과 반응시켜 이미노에스테르 유도체로 한 후, 이것을 아미노알콜 유도체 [X]와 반응시켜, 본 발명의 합성 중간체 [II]를 수득하였다. 이어서, 합성 방법 B와 같은 산화 방법을 이용함으로써, 본 발명의 화합물 [I]을 수득하였다.
여기서 이용한 아민 유도체 [VII], [VIII] 및 [IX]은 WO93/25574, WO93/25574 또는 J. Med. Chem., 33, 2707-2714(1990)에 기재의 방법에 의해 합성할 수 있다.
상기 화합물 [III]은 예컨대, 하기 전형적인 방법 또는 이와 유사한 방법에 의하여 합성할 수 있다.
상기 합성 경로 중, X는 S 또는 R6-(A2)n-N을 나타내고, Y는 -SH, -NH2 또는-NHR(R은 R6-(A2)n-N)를 나타낸다. 동일하거나 상이한 Ra및 Rb는 저급 알킬기를 나타낸다.
이 합성 경로를 구체적으로 설명한다.
염기성 조건하에서, 화합물 [XI]을 화합물 [XVI]와 반응시켜, 화합물 [XII]을 수득하였다(단, Y가 -NH2의 경우에는 화합물 [XI]를 화합물 [XVI]를 반응시킨 후, 산무수물 [XVIII] 또는 산염화물 [XIX]을 반응시켜, 화합물 [XII]을 수득하였다). 이어서, 화합물 [XII]를 암모니아와 반응시켜 아미드 유도체 [XIII]로 한 후, 이것을 산성 조건하, 가열 환류함으로써 고리화시켜, 화합물 [XIV]을 수득하였다. 계속해서, 화합물 [XIV]를 금속 수소화물의 첨가후, 화합물 [XVII]과 반응시켜 화합물 [XV]을 수득하였다. 화합물 [XV]을 염기성 조건하에서 에스테르 부분을 가수 분해하여 화합물 [III]을 수득하였다.
또한, 식 [III]은 일본 공개 특허공보 35176/1983에 기재되어 있는 방법에 의해 합성할 수도 있다.
화합물 [II]은 신규 화합물이며, 본 발명 화합물 [I]의 유용한 합성 중간체이다. 식에서, X, R1, R2, R3, R4, R7, A1, A3은 일반식 [I]에 있어서의 정의와 동의이며, 또, 본 발명 합성 중간체 [II]의 바람직한 예도, 본 발명 화합물 [I]의 바람직한 예로서 먼저 예를 든 것에 대응하는 화합물이다.
상기한 방법에 의해 얻어진 화합물 [I] 및 [II]는 통상의 방법에 의해 전술한 것과 같은 염류로 할 수 있다. 또한, 전술한 것과 같이 일반식으로 표시되는 화합물에는 부분입체 이성질체 및 광학 이성질체가 존재하지만, 이들은 전부 본 발명에 포함된다. 광학 활성인 원료를 이용하면 단일한 부분입체 이성질체 및 광학 이성질체를 얻을 수 있지만, 라사미체를 원료로서 이용한 경우에는 범용되는 방법, 예컨대 광학 분할 등을 이용하는 방법에 의해 각 이성질체를 분리할 수 있다.
종래 기술로서 기재한 것과 같이, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-티아진이나 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드피라진을 주골격으로 하는 화합물에 관한 연구는 거의 이루어지지 않고 있다.
즉, 본 발명의 화합물은 문헌으로 아직 알려지지 않은 신규 화합물이며, 그 주골격이 되는 화학 구조의 특징은 일반식 [I]에 나타낸 바와 같고, 그 연구의 초점은 1) 3-옥소,-3,4-디히드로-2H-1,4-티아진 유도체의 4번 위치의 질소 원자 또는 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진 유도체의 1번 위치의 질소 원자에, 아미드로 변환된 카르복시 저급 알킬렌기를 도입한 신규 화합물을 창제하는 것, 또한, 2) 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진 유도체의 4번 위치의 질소 원자에 여러 가지 치환기를 도입한 신규 화합물을 창제하는 데에 있다.
본 발명자들은 이 2점에 초점을 두고 예의 연구한 결과, 수많은 신규 화합물을 창제하는 데에 성공했다.
약품의 투여 방법으로서는, 활성체 그 자체를 투여하는 방법과 함께, 생체 내에서 분해하여, 활성체로 변환되는 형태, 즉 프로드래그의 형태로 투여하는 방법도 범용되고 있다. 본 발명 화합물은 분자 중에 카르복실산기를 포함하지만, 본 발명 화합물은 카르복실산의 형태로 투여할 수 있는 동시에, 가수분해를 받아 카르복실산으로 변환될 수 있는 에스테르의 형태로도 투여할 수 있다. 또, 본 발명 화합물이 분자 중에 아미노기 또는 히드록시기를 포함하는 경우, 본 발명 화합물은 이들 기를 적절한 보호기로 보호한 형태로 투여하더라도 좋다.
또한, 본 발명 화합물의 유용성을 조사하기 위해, 본 발명 화합물의 키마제저해 효과를 검토했다. 상세한 것은 후술하는 약리 시험의 항에서 나타내는데, 본 발명 화합물은 우수한 키마제 저해 효과를 보였다. 키마제는 심혈관계의 조직을 중심으로 소화관, 피부, 폐 등의 전신 조직에 존재하여, 심혈관 병변, 염증, 면역 기능, 조직 구축 개변 등의 생리 기능의 발휘에 관여하고 있음이 보고되고 있다(의학의 흐름, 743(10), 743(1995)). 또, 키마제는 심근경색, 심부전, PTCA 후의 혈관 재협착 등의 발생(혈관과 내피, 5(5), 37(1995)), 고혈압(FEBS Lett., 406, 301(1997)), 당뇨병 합병증(Biol Chem Hoppe Seyler(GERMANY, WEST), 369 Suppl p299) , 알레르기성 질환(세포내 단백질 분해, 101-106 페이지, Katsunuma Nobuhiko 저), 천식(J. Pharmacol. Exp. Ther., 244(1), 133(1987)) 등에 관여하고 있음이 보고되고 있고, 키마제 저해제는 이들 질환에 대하여 유효함이 기대된다.
본 발명 화합물은 경구라도, 비경구라도 투여할 수 있다. 투여 제형으로는 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 주사제, 점안제 등을 들 수 있고, 이들은 범용되고 있는 기술을 이용하여 조제할 수 있다. 예컨대, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 경구제는 락토오스, 결정 셀룰로오스, 전분, 식물유 등의 증량제, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 등의 활택제, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 저치환 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 붕해제, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 매크로골(Macrogol), 실리콘 수지 등의 코팅제, 젤라틴 피막 등의 피막 제등을 필요에 따라서 이용하여 조제하면 된다. 또, 점안제는 염화나트륨, 진한 글리세린 등의 등장화제, 인산나트륨, 초산나트륨 등의 완충화제, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트, 스테아린산폴리옥시40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등의 계면 활성제, 시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등의 안정화제, 염화벤잘코늄, 파라벤 등의 방부제 등을 필요에 따라서 이용하여 조제할 수 있고, pH는 안과 제제에 허용되는 범위 내에 있으면 되며, 4∼8의 범위가 보다 바람직하다.
본 발명 화합물의 투여량은 증상, 연령, 제형 등에 의해서 적절하게 선택할 수 있지만, 경구제라면 통상 1일당 0.1∼5000 mg, 바람직하게는 1∼1000 mg을 1회 또는 수회로 나누어 투여하면 된다.
발명의 실시를 위한 최적의 형태
이하, 본 발명의 제조예, 제제예 및 약리 시험 결과에 대해 상술한다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 명확하게 이해할 수 있도록 하기 위한 것이지 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것은 아니다.
참고예
화합물의 제조
하기 참고예 1 내지 33은 발명의 상세한 설명에 기재되어 있는 아민 유도체 [Ⅶ] 또는 아미노알콜 유도체 [Ⅷ]의 합성예를 나타낸 것이다.
참고예 1
(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-페닐-1-프로판올 (참고 화합물 1-1)
테트라히드로푸란(15 ml) 중의 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-페닐-1-프로판올(1.00 g) 용액에 테트라히드로푸란(5 ml) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트(1.44 g) 용액을 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 감압하에 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 참고 화합물(1.70 g)을 수득하였다.
mp: 95.2-96.7 ℃
[α]D 20: -26.9 °(c= 1.0, 메탄올)
IR(KBr, ㎝-1): 3355, 1688, 1529, 1444, 1367, 1316, 1270, 1252, 1169, 1006, 702
상기 참고예 1과 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 수득한다.
(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-4-메틸-1-펜탄올 (참고 화합물 1-2)
[α]D 20: -25.2 °(c= 1.0, 메탄올)
IR(필름, ㎝-1): 3337, 2957, 2870, 1685, 1522, 1469
참고예 2
(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-페닐-1-페닐프로판올 (참고 화합물 2-1)
디메틸 설폭시드(100 ml) 중의 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-페닐-1-프로판올(5.00 g, 참고 화합물 1-1) 용액에 트리에틸아민(17 ml)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물에 삼산화황-피리딘 착물(11.1 g)을 첨가하고, 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 포화 염화암모늄 수용액, 물, 포화 탄화수소 수용액 및 포화 식염수로 추출액을 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 추출액을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 참고 화합물(4.48 g)을 수득하였다.
IR(KBr, ㎝-1): 1731, 1672, 1561
상기 참고예 2와 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 수득한다.
(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-4-메틸펜탄알 (참고 화합물 2-2)
[α]D 20: +1.8 °(c= 0.99, 클로로포름)
IR(필름, ㎝-1): 3349, 2960, 2871, 1708, 1512, 1391
(2S)-2-(벤질옥시시카르보닐)아미노-3-페닐프포판알 (참고 화합물 2-3)
IR(필름, ㎝-1): 3331, 3063, 3030, 2949, 1706, 1604, 1585, 1517, 1454
참고예 3
(2RS, 3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-2-히드록시-4-페닐부탄니트릴 (참고 화합물 3-1)
빙냉하, (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-페닐프로판알(2.00 g, 참고 화합물 2-1)의 수(水)(20 ml) 현탁액에 아황산수소나트륨(0.92 g) 수(5 ml)용액을 첨가한 후, 실온으로 승온시키고, 밤새도록 혼합물을 교반하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트(100 ml)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 시안화칼륨(0.58 g) 수(5 ml)용액을 첨가하고, 4시간 동안 추가로 교반하였다. 에틸 아세테이트로 반응 혼합물을 추출하고, 포화 식염수로 추출액을 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 추출액을 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 참고 화합물(1.18 g)을 수득하였다.
상기 참고예 3과 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 수득한다.
(2RS, 3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-2-히드록시-5-메틸헥산니트릴 (참고 화합물 3-2)
IR(필름, ㎝-1): 3350, 2960, 2872, 2248, 1688, 1523, 1454, 1393
(2RS, 3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-4-(4-클로로페닐)-2-히드록시부탄니트릴 (참고 화합물 3-3)
mp: 110-119.5 ℃
IR(KBr, ㎝-1): 3499, 3381, 2955, 2932, 2253, 1684, 1512
(2RS, 3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-2-히드록시-5-페닐펜탄니트릴 (참고 화합물 3-4)
mp: 62.0-73.0 ℃
IR(KBr, ㎝-1): 3499, 3381, 2955, 2932, 2253, 1684, 1512
(2RS, 3S)-3-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-히드록시-4-페닐부탄니트릴 (참고 화합물 3-5)
IR(필름, ㎝-1): 3331, 3063, 3030, 2949, 1706, 1604, 1585, 1517, 1454
참고예 4
이소프로필 (2RS, 3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트 (참고 화합물 4-1)
빙냉하, (2RS, 3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-2-히드록시-4-페닐부탄니트릴(1.00 g, 참고 화합물 3-1)의 이소프로판올(40 ml) 용액을 염화수소로 포화시킨 후, 실온으로 승온시키고, 밤새도록 용액을 교반하였다. 감압하에 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물에 1N-염산을 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 디에틸 에테르로 반응 혼합물을 세정하고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 계(system)를 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물 및 포화 식염수로 추출액을 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 추출액을 농축시켜 표제 참고 화합물(0.54 g)을 수득하였다.
상기 참고예 4와 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 수득한다.
이소프로필 (2RS, 3S)-3-아미노-2-히드록시-5-메틸헥사노에이트 (참고 화합물 4-2)
IR(필름, ㎝-1): 3360, 3298, 2956, 2870, 1733, 1590, 1468, 1386
이소프로필 (2RS, 3S)-3-아미노-4-(4-클로로페닐)-2-히드록시부티레이트 (참고 화합물 4-3)
IR(KBr, ㎝-1): 3360, 3302, 2983, 2836, 1732, 1594, 1491, 1229, 1207
이소프로필 (2RS, 3S)-3-아미노-2-히드록시-5-페닐발레레이트 (참고 화합물 4-4)
IR(필름, ㎝-1): 3499, 3381, 2955, 2932, 2253, 1684, 1512
참고예 5
벤질 (2RS, 3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트·p-톨루엔설포네이트 (참고 화합물 5-1)
이소프로필 (2RS, 3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트(1.42 g, 참고 화합물 4-1), p-톨루엔설폰산 1수화물 및 벤질 알콜(6 ml)의 벤젠(20 ml) 용액을 딘-스타크(Dean-Stark) 장치로 밤새도록 공비 증류하고, 물 및 이소프로판올을 분리하였다. 반응 혼합물에 디에틸 에테르를 첨가하고, 석출된 결정을 여과하여 표제 참고 화합물(1.68 g)을 수득하였다.
mp: 135.0-150.0 ℃
IR(KBr, ㎝-1): 3335, 2923, 1742, 1631, 1499, 1172, 1125, 1037, 1012, 815, 699, 679
참고예 6
(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-(4-클로로페닐)프로피온산 (참고 화합물 6-1)
p-클로로페닐알라닌(1.00 g)과 물(5 ml)의 현탁액에 트리에틸아민(1.05 ml)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물에 디-tert-부틸 디카르보네이트(1.20 g)의 테트라히드로푸란(5 ml) 용액을 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 감압하에 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물에 시트르산 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물 및 포화 식염수로 추출액을 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 추출액을 농축시켜 표제 참조 화합물(1.47 g)을 수득하였다.
mp: 108.9-112.4 ℃
[α]D 20: +12.7 °(c= 1.0, 메탄올)
IR(KBr, ㎝-1): 3347, 2990, 2930, 1713, 1689, 1522
참고예 6과 유사한 방법에 의하여 하기 화합물을 수득하였다.
(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-4-페닐부티르산 (참고 화합물 6-2)
[α]D 20: +31.5 °(c= 0.54, 클로로포름)
IR(필름, ㎝-1): 3322, 2978, 1716, 1497, 1455, 1368
참고예 7
N1-메틸-N1-메톡시-(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-(4-클로로페닐)프로피온아미드 (참고 화합물 7-1)
(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-(4-클로로페닐)프로피온산(1.35 g, 참고 화합물 6-1)의 테트라히드로푸란(10 ml) 용액에 카르보닐디이미다졸(876 mg)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 N, O-디메틸히드록실아민 염산염(483 ml) 및 디이소프로필에틸아민(941 ㎕)의 디메틸포름아미드(5 ml) 용액을 첨가하고, 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 물, 1N-염산, 포화 탄화수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 연속 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 유기층을 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 참조 화합물 (1.53 g)을 수득하였다.
mp: 59.5-61.1 ℃
[α]D 20: +2.6 °(c= 1.0, 메탄올)
IR(KBr, ㎝-1): 3352, 2983, 1703, 1652, 1510
참고예 7과 유사한 방법에 의하여 하기 화합물을 수득하였다.
N1-메틸-N1-메톡시-(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-4-페닐부티르산아미드 (참고 화합물 7-2)
[α]D 20: +35.9 °(c= 1.0, 메탄올)
IR(필름, ㎝-1): 3324, 2976, 2934, 1712, 1662, 1497
참고예 8
(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-(4-클로로페닐)프로판알 (참고 화합물 8-1)
수소화리튬알루미늄(LAH) (183 mg)의 디에틸 에테르 현탁액을 -15 ℃로 냉각시키고, 현탁액에 N1-메틸-N1-메톡시-(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-4(클로로페닐)프로피온아미드 (1.5 g, 참고 화합물 7-1)의 디에틸 에테르(7.5 ml) 용액을 첨가하였다. 온도를 -5 ℃로 승온시키고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(4 ml)를 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 여기에 5% 아황산수소칼륨 수용액(10 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 1N 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 연속 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 유기층을 농축시켜 표제 참고 화합물(1.16 g)을 수득하였다.
mp: 117.3-120.5 ℃
[α]D 20: -35.3 °(c= 1.0, 메탄올)
IR(KBr, ㎝-1): 3366, 2984, 2737, 1731, 1688, 1517
참고예 8과 유사한 방법에 의하여 하기 화합물을 수득하였다.
(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-4-페닐부탄알 (참고 화합물 8-2)
[α]D 20: +15.5 °(c= 1.0, 메탄올)
IR(필름, ㎝-1): 3350, 2977, 2930, 1698, 1497
참고예 9
(1RS, 2S)-1-(2-벤조티아졸릴)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-페닐-1-프로판올(참고 화합물 9-1)
질소 대기 하에 벤조티아졸(0.74 g)의 테트라히드로푸란(10 ml) 용액을 드라이아이스/메탄올로 냉각시켰다. 여기에 1.6 M n-부틸리튬/헥산 용액(3.5 ml)을 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-페닐-1-프로판알(1.25 g, 참고화합물 2-1)의 테트라히드로푸란(10 ml)용액을 첨가하고, 4시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 온도를 실온으로 승온시키고, 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 반응 혼합물을 추출하고, 물 및 포화 식염수로 추출액을 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 추출액을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 참조 화합물(0.93 g)을 수득하였다.
IR(KBr, ㎝-1): 3338, 1691, 1497, 1392, 1367, 1168, 759, 700
참고예 9와 유사한 방법에 의하여 하기 화합물을 수득하였다.
(1RS, 2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-페닐-1-(2-티아졸릴)-1-프로판올 (참고 화합물 9-2)
(1RS, 2S)-1-(2-벤자옥사졸릴)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-페닐-1-프로판올 (참고 화합물 9-3)
(1RS, 2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-(2-옥사졸릴)-3-페닐-1-프로판올 (참고 화합물 9-4)
참고예 10
(1RS, 2S)-2-아미노-1-(2-벤조티아졸릴)-3-페닐-1-프로판올 염산염 (참고 화합물 10-1)
빙냉하, (1RS, 2S)-1-(2-벤조티아졸릴)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-페닐-1-프로판올(0.64 g, 참고 화합물 9-1)에 4N 염산/헥산 용액(6.3 ml)을 첨가한 후, 온도를 실온으로 승온시키고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 감압하에 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물에 디에틸 에테르를 첨가하고, 석출된 결정을 여과하여 표제 참고 화합물(0.56 g)을 수득하였다.
IR(KBr, ㎝-1): 2857, 1600, 1495, 1454, 1117, 1067, 759, 700
참고예 10과 유사한 방법에 의하여 하기 화합물을 수득하였다.
(1RS, 2S)-2-아미노-3-페닐-1-(2-티아졸릴)-1-프로판올 염산염 (참고 화합물 10-2)
(1RS, 2S)-2-아미노-1-(2-벤즈옥사졸릴)-3-페닐-1-프로판올 염산염 (참고 화합물 10-3)
(1RS, 2S)-2-아미노-1-(2-옥사졸릴)-3-페닐-1-프로판올 염산염 (참고 화합물 10-4)
참고예 11
(1RS, 2S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-1-(4, 5-디히드로-1, 3-티아졸-2-일) -3-페닐-1-프로판올 (참고 화합물 11-1)
빙냉하, 에탄올(7.60 ml)의 염화메틸렌(20 ml) 용액에 염화아세틸(7.8 ml)을첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 혼합물에 (2RS, 3S)-3-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-히드록시-4-페닐부탄니트릴(2.00 g, 참고 화합물 3-5)의 염화메틸렌 (10 ml) 용액을 첨가하고, 밤새도록 교반하였다. 감압하에 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물에 염화메틸렌(30 ml)을 첨가하였다. 얼음으로 이 용액을 냉각시키고, 상기 용액에 트리에틸아민(3.60 ml)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물에 2-아미노레탄티올 염산염(1.46 g)을 첨가한 후, 온도를 실온으로 승온시키고, 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 10% 시트르산 수용액, 포화 식염수, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 유기층을 건조시켰다. 감압하에 유기층을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 참고 화합물 (1.70 g)을 수득하였다.
IR(필름, ㎝-1): 3328, 3062, 3029, 2942, 1703, 1620, 1585, 1497, 1454
참고예 11과 유사한 방법에 의하여 하기 화합물을 수득하였다.
(1RS, 2S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-1-(4, 5-디히드로-1, 3-옥사졸-2-일) -3-페닐-1-프로판올 (참고 화합물 11-2)
IR(필름, ㎝-1): 3318, 3062, 3028, 2972, 1706, 1670, 1585, 1496, 1454
(1RS, 2S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-1-(4, 4-디메틸-4, 5-디히드로-1, 3-옥사졸-2-일)-3-페닐-1-프로판올 (참고 화합물 11-3)
(1RS, 2S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-1-(3-옥사-1-아자스피로[4. 4]논-1-엔-2-일)-3-페닐-1-프로판올 (참고 화합물 11-4)
IR(필름, ㎝-1): 3321, 3029, 2957, 1715, 1667, 1604, 1504, 1454
(1RS, 2S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-1-(5, 5-디메틸-4, 5-디히드로-1, 3-티아졸-2-일)-3-페닐-1-프로판올 (참고 화합물 11-5)
IR(필름, ㎝-1): 3330, 3063, 3030, 2958, 2927, 1714, 1614, 1514, 1454
참고예 12
(1RS, 2S)-2-아미노-1-(4, 5-디히드로-1, 3-티아졸-2-일)-3-페닐-1-프로판올 (참고 화합물 12-1)
(1RS, 2S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-1-(4, 5-디히드로-1, 3-티아졸-2-일) -3-페닐-1-프로판올 (650 mg, 참고 화합물 11-1)의 아세토니트릴(10 ml) 용액에 요오도트리메틸실란(10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 감압하에 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 1N 염산으로 추출하였다. 추출액에 탄산수소나트륨을 첨가하여 계 내를 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 포화 식염수로 추출액을 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 추출액을 농축시켜 표제 참조 화합물(323 mg)을 수득하였다.
mp: 82.3-90.0 ℃
IR(필름, ㎝-1): 3320, 3024, 2916, 1649, 1578, 1542, 1495, 1453
참고예 12와 유사한 방법에 의하여 하기 화합물을 수득하였다.
(1RS, 2S)-2-아미노-1-(4, 5-디히드로-1, 3-옥사졸-2-일)-3-페닐-1-프로판올 (참고 화합물 12-2)
IR(필름, ㎝-1): 3400, 2900, 1620, 1528, 1495, 1451
(1RS, 2S)-2-아미노-1-(4, 4-디메틸-4, 5-디히드로-1, 3-옥사졸-2-일)-3-페닐-1-프로판올 (참고 화합물 12-3)
(1RS, 2S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-1-(3-옥사-1-아자스피로[4. 4]논-1-엔-2-일)-3-페닐-1-프로판올 (참고 화합물 12-4)
IR(필름, ㎝-1): 3286, 2955, 1659, 1603, 1524, 1496, 1454
(1RS, 2S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-1-(5, 5-디메틸-4, 5-디히드로-1, 3-티아졸-2-일)-3-페닐-1-프로판올 (참고 화합물 12-5)
IR(KBr, ㎝-1): 3350, 3280, 3028, 2922, 1612, 1559, 1496, 1456
참고예 13
이소프로필 (2RS, 3S)-3-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트 (참고 화합물 13-1)
이소프로필 (2RS, 3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트(800 mg, 참고 화합물 4-1)의 디에틸 에테르(10 ml) 용액에 물(10 ml)과 탄산나트륨(763 mg)을 첨가하였다. 혼합물에 벤질 클로로포르메이트(691 mg)을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 연속 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 유기층을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 농축시켜 표제 참고 화합물(10.2 g)을 수득하였다.
IR(필름, ㎝-1): 3360, 2981, 1726, 1520
참고예 14
(2RS, 3S)-3-(벤질옥시카르보닐)아미노-4-페닐-1, 2-부탄디올 (참고 화합물 14-1)
이소프로필 (2RS, 3S)-3-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트(150 mg, 참고 화합물 13-1)의 테트라히드로푸란(1 ml) 용액에 에탄올(1 ml)과브롬화리튬(36.7 mg)을 첨가하였다. 얼음으로 혼합물을 냉각시키고, 상기 혼합물에 수소화붕소나트륨(42.1 mg)을 첨가하고, 온도를 실온으로 승온시켰다. 상기 혼합물을 밤새도록 교반하고, 여기에 물을 첨가하고, 1시간 동안 추가로 교반하였다. 감압하에 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 잔류물을 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 추출액을 농축시켜 표제 참고 화합물 (105 mg)을 수득하였다.
IR(KBr, ㎝-1): 3362, 3214, 2933, 2889, 1694, 1604, 1525
참고예 15
(2RS, 3S)-(벤질옥시카르보닐)아미노-1-(tert-부틸디메틸실릴)-옥시-4-페닐-2-부탄올 (참고 화합물 15-1)
(2RS, 3S)-(벤질옥시카르보닐)아미노-4-페닐-1, 2-부탄디올(130 mg, 참고 화합물 14-1)의 염화메틸렌(2 ml)용액에 트리에틸아민(69 ㎕)과 4-기메틸아미노피리딘(촉매량)을 첨가하였다. 혼합물에 염화tert-부틸디메틸실릴(68.3 mg)을 첨가하고, 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 물과 포화 식염수로 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 유기층을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 참고화합물(149 mg)을 수득하였다.
IR(필름, ㎝-1): 3430, 2929, 2857, 1701, 1497
참고예 16
(2RS, 3S)-3-아미노-1-(tert-부틸디메틸실릴)옥시-4-페닐-2-부탄올 (참고 화합물 16-1)
(2RS,3S)-3-(벤질옥시카르보닐)아미노-1-(tert-부틸디메틸실릴)옥시-4-페닐-2-부탄올 (130 mg, 참고 화합물15-1)의 메탄올(5 ml) 용액에 5% 팔라듐-탄소(130 mg)을 첨가하고, 수소 대기(1 기압)하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하였다. 감압하에 여과액을 농축시켜 표제 참고 화합물(89.2 mg)을 수득하였다.
IR(필름, ㎝-1): 3433, 2928, 2884, 2857, 1698, 1497
참고예 17
(2RS, 3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산아미드 (참고 화합물 17-1)
(2RS, 3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트(200 mg, 참고 화합물 4-1)의 메탄올(3 ml) 용액을 암모니아 가스로 포화시키고, 용액을 밀봉시킨 후, 밤새도록 교반하였다. 감압하에 반응 용액을 농축시켜 표제 참고 화합물(162 mg)을 수득하였다.
IR(KBr, ㎝-1): 3395, 3269, 2909, 1668, 1619, 1600, 1584
참고예 18
이소프로필 (2RS, 3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트 (참고 화합물 18-1)
이소프로필 (2RS, 3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트(100 mg, 참고 화합물 4-1)의 테트라히드로푸란(1 ml) 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트(101 mg)의 테트라히드로푸란(1 ml) 용액을 첨가하고, 혼합물을 3.5시간 동안 교반하였다. 감압하에 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 참고 화합물(121 mg)을 수득하였다.
IR(필름, ㎝-1): 3381, 2979, 2933, 1716, 1604, 1497
참고예 19
(2RS, 3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산 (참고화합물 19-1)
이소프로필 (2RS, 3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트(950 mg)의 메탄올(10 ml) 용액에 1N 수산화리튬 수용액을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르로 반응 혼합물을 세정하고, 혼합물에 1N 염산울 첨가하여 계 내를 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 포화 식염수로 추출액을 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 추출액을 농축시켜 표제 참고 화합물(801 mg)을 수득하였다.
참고예 20
N1-이소프로필-(2RS, 3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산아미드 (참고 화합물 20-1)
(2RS, 3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-2-히드록시-4페닐부티르산(440 mg)의 테트라히드로푸란(5 ml) 용액에 N-메틸모르폴린을 첨가하고, 혼합물을 -10 ℃로 냉각시켰다. 혼합물에 이소부틸 클로로포르메이트(230 ㎕)를 첨가하고, 20분동안 교반하였다. 또한, 여기에 이소프로필아민과 N-메틸모르폴린(200 ㎕)의 테트라히드로푸란(5 ml) 용액을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 물과 포화 식염수로 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 유기층을 건조시켰다. 감압하에 유기층을 농축시키고, 디이소프로필 에테르로 잔류물을 세정하여 표제 참고 화합물(329 mg)을 수득하였다.
mp: 126.0-145.0 ℃
IR(KBr, ㎝-1): 3444, 3310, 2979, 1705, 1678, 1634, 1526, 1496
참고예 20과 유사한 방법에 의하여 하기 화합물을 수득하였다.
N1, N1-디메틸-(2RS, 3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산아미드 (참고 화합물 20-2)
참고예 21
N1-이소프로필-(2RS, 3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산아미드 (참고 화합물 21-1)
N1-이소프로필-(2RS, 3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-2-히드록시-4페닐부티르산아미드(400 mg, 참고 화합물20-1)에 4M 염산/에틸 아세테이트 용액을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 감압하에 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물과 포화 식염수로 추출액을 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 추출액을 농축시켜 표제 참고 화합물(212 mg)을 수득하였다.
참고예 21과 유사한 방법에 의하여 하기 화합물을 수득하였다.
N1, N1-디메틸-(2RS, 3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산아미드 (참고 화합물 21-2)
참고예 22
N1-메톡시-(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-페닐프로피온아미드 (참고 화합물 22-1)
(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-페닐-1-프로피온산(1.00 g)의 염화메틸렌(7.5 ml) 용액에 N-메틸모르폴린(0.54 ml), 1-히드록시벤조트리아졸(611 mg) 및 O-메틸히드록실아민 염산염(350 mg)을 첨가하였다. 얼음으로 혼합물을 냉각시키고, 혼합물에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(867 mg)을 첨가하였다. 온도를 실온으로 승온시키고, 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 0.1 N 수산화나트륨 수용액, 1N 염산 및 포화 식염수로연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 유기층을 건조시켰다. 감압하에 유기층을 농축시켜 표제 참고 화합물(1.11 g)을 수득하였다.
[α]D 20-6.2°(c=1.0, 메탄올)
IR(KBr, ㎝-1): 3334, 3241, 1667, 1522
참고예 22와 유사한 방법에 의하여 하기 화합물을 수득하였다.
N1-메톡시-N1-메틸-(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-페닐프로피온아미드 (참고 화합물 22-2)
[α]D 20+4.3°(c=1.0, 메탄올)
IR(필름, ㎝-1): 3323, 1712, 1662, 1496
(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-모르폴린-3-페닐-1-프로파논 (참고 화합물 22-3)
[α]D 20+9.0°(c=1.0, 메탄올)
IR(필름, ㎝-1): 3306, 2975, 2929, 2859, 1708, 1640, 1495, 1454, 1391
(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-페닐-1-피페리디노-1-프로파논 (참고 화합물 22-4)
[α]D 20+1.8°(c=0.99, 메탄올)
IR(필름, ㎝-1): 3293, 2975, 2936, 1708, 1632, 1494
(2S)-1-{(2S)-2-(아미노카르보닐)프롤리딘-1-일}-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-페닐-1-프로파논 (참고 화합물 22-5)
IR(필름, ㎝-1): 3318, 1692, 1641, 1445, 1168, 752
참고예 23
N1-메톡시-(2S)-2-아미노-3-페닐프로피온아미드 트리플루오로아세트산염 (참고 화합물 23-1)
N1-메톡시-(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-페닐-1-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염(600 mg, 참고 화합물 22-1)에 트리플루오로아세트산(4.0 ml)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 감압하에 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 1N 염산으로 추출하였다. 추출액에 포화 탄산수소나트륨을 첨가하여 계 내를 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 포화 식염수로 추출액을 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 추출액을 농축시켜 표제 참고 화합물(70.8 mg)을 수득하였다.
참고예 23과 유사한 방법에 의하여 하기 화합물을 수득하였다.
N1-메톡시-N1-메틸-(2S)-2-아미노-3-페닐프로피온아미드 트리플루오로아세트산염 (참고 화합물 23-2)
참고예 24
(2S)-2-아미노-1-모르폴리노-3-페닐-1-프로파논 염산염 (참고 화합물 24-1)
(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-모르폴리노-3-페닐-1-프로파논 (3.10 g, 참고 화합물 22-3)의 에틸 아세테이트(7 ml) 용액에 4N 염산/에틸 아세테이트 용액(7 ml)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 감압하에 반응 혼합물을 농축시켜 표제 참고 화합물(2.36 g)을 수득하였다.
mp 232.4-236.6 ℃
[α]D 20+63.9°(c=1.0, 메탄올)
IR(필름, ㎝-1): 3050, 2856, 1659, 1597, 1573, 1506, 1468, 1453, 1442
참고예 24와 유사한 방법에 의하여 하기 화합물을 수득하였다.
(2S)-2-아미노-3-페닐-1-피페리디노-1-프로파논 트리플루오로아세트산염 (참고 화합물 24-2)
mp 149-154 ℃
[α]D 20+54.4°(c=1.00, 메탄올)
IR(필름, ㎝-1): 3050, 2856, 1659, 1597, 1573, 1506, 1468, 1453, 1442
(2S)-2-아미노-1-{(2S)-2-(아미노카르보닐)피롤리딘-1-일}-3-페닐프로파논 염산염 (참고 화합물 24-3)
mp 120 ℃
[α]D 20-13.9°(c=1.00, 메탄올)
IR(KBr, ㎝-1): 3700, 2500, 1653, 1497
실시예 25
(2S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-1-{4-(tert-부톡시카르보닐)-피페라진-1-일}-3-페닐-1-프로파논 (참고 화합물 25-1)
(2S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-3-페닐-1-프로피온산(2.99 g)의 염화메틸렌(30 ml) 용액에 N-메틸모르폴린(1.3 ml), 히드록시벤조트리아졸(2.03 g) 및 tert-부틸 피페라진카르복실레이트(2.24 ml)를 첨가하였다. 얼음으로 혼합물을 냉각시키고, 혼합물에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(2.30g)을 첨가하고, 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 0.1 N 염산 및 포화 식염수로 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 유기층을 건조시켰다. 감압하에 유기층을 농축시켜 표제 참고 화합물(4.68 g)을 수득하였다.
[α]D 20+14.4°(c=1.00, 메탄올)
IR(필름, ㎝-1): 3292, 3007, 2976, 2930, 1699, 1640, 1529, 1497
참고예 26
(2S)-2-아미노-1-{4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일}-3-페닐-1-프로파논 (참고 화합물 26-1)
(2S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-1-{4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일}-3-페닐-1-프로파논(4.2 g, 참고 화합물 25-1)의 에탄올(30 ml) 용액을 질소 가스로 포화시켰다. 이어서, 상기 용액에 5% 수산화팔라듐/탄소 (2.1 g)을 첨가하고, 수소 대기(4.2 kgf/cm-1)하에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하였다. 감압하에 여액을 농축시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 10% 시트르산 수용액으로 추출하였다. 추출액에 탄산수소나트륨을 첨가하여 계 내를 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 교반하였다. 무수 황산마그네슘으로 추출액을 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 참고 화합물(1.32 g)을 수득하였다.
IR(KBr, ㎝-1): 3367, 1694, 1641, 1454, 1419
참고예 27
(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1, 3-디페닐-1-프로파논 (참고 화합물 27-1)
N1-메톡시-N1-메틸-(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-페닐프로피온아미드 (700 mg, 참고 화합물 22-2)의 무수 테트라히드로푸란(10 ml) 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 여기에 1.8 N 페닐리튬/시클로헥산/에테르 용액(6.31 ml)을 첨가하고, 2시간 동안 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액(20 ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 포화 식염수로 추출액을 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 추출액을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 참고 화합물(425 mg)을 수득하였다.
mp 100.9-110.0 ℃
[α]D 20+15.6°(c=1.0, 메탄올)
IR(KBr, ㎝-1): 3353, 3325, 1685, 1597, 1530
참고예 28
(2S)-2-아미노-1, 3-디페닐-1-프로파논 염산염 (참고 화합물 28-1)
(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1, 3-디페닐프로파논 (300 mg, 참고 화합물 27-1)의 에틸 아세테이트(10 ml) 용액에 4 N 염산/에틸 아세테이트 용액(8 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 감압하에 반응 혼합물을 농축시키고, 헥산으로 잔류물을 세정하여 표제 참고 화합물(224 mg)을 수득하였다.
mp 215.0-226.0 ℃
[α]D 20+72.4°(c=1.0, 메탄올)
IR(KBr, ㎝-1): 3065, 2820, 1690, 1594, 1497
참고예 29
(2RS)-2-페닐-4-페닐메틸-5(4H)-옥사졸론 (참고 화합물 29-1)
질소 대기하에 80 ℃에서 40분 동안 N-벤조일-DL-페닐알라닌(5.39 g)과 무수아세트산의 현탁액을 교반하였다. 감압하에 반응 혼합물을 농축시켜 참고 화합물(4.30 g)을 수득하였다.
mp 70.0-72.0 ℃
IR(KBr, ㎝-1): 1826, 1813, 1647, 1297, 1079, 1048, 902, 695
참고예 30
(3RS)-3-벤조일아미노-2-옥소-4-페닐-1, 1, 1-트리플루오로부탄 (참고 화합물 30-1)
질소 대기 하에서 1일 동안 (2RS)-2-페닐-4-페닐메틸-5(4H)-옥사졸론 (3.65 g, 참고 화합물 29-1)의 무수 트리플루오로아세트산(6.13 g)을 교반하였다. 감압하에 상기 용액을 농축시키고, 잔류물에 옥살산(1.97 g)을 첨가하였다. 120 ℃에서 혼합물을 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 얼음으로 반응 혼합물을 냉각시키고, 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 추출액을 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 추출액을 농축시켜 표제 참고 화합물(3.23 g)을 수득하였다.
mp 148.5-157.0 ℃
IR(KBr, ㎝-1): 3344, 1763, 1654, 1624, 1554, 1166, 1110, 695
참고예 30과 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 수득하였다.
(2RS)-2-벤조일아미노-4, 4, 5, 5, 6, 6, 6-헵타플루오로-3-옥소-1-페닐헥산 (참고 화합물 30-2)
mp 120.0-125.0 ℃
IR(KBr, ㎝-1): 3292, 3031, 2908, 1753, 1723, 1653, 1580, 1525, 1491, 1445, 1347
참고예 31
(2RS, 3RS)-3-벤조일아미노-2-히드록시-4-페닐-1, 1, 1-트리플루오로부탄 (참고 화합물 31-1)
(3RS)-3-벤조일아미노-2-옥소-4-페닐-1, 1, 1-트리플루오로부탄 (3.12 g, 참고 화합물 30-1)의 에탄올(25 ml) 용액에 수소화붕소나트륨(0.37 g)을 첨가하고, 35 ℃에서 4시간 동안 혼합물을 교반하였다. 얼음으로 반응 혼합물을 냉각시키고, 혼합물에 6 N 염산을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 추출액을 농축시켜 표제 참고 화합물(3.00 g)을 수득하였다.
mp 176.0-183.0 ℃
IR(KBr, ㎝-1): 3309, 1646, 1538, 1237, 1261, 1190, 1133, 699
하기 참고예 31과 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 수득하였다.
(2RS, 3RS)-2-벤조일아미노-4, 4, 5, 5, 6, 6, 6-헵타플루오로-3-히드록시-1-페닐헥산 (참고 화합물 31-2)
mp 152.0-160.0 ℃
IR(KBr, ㎝-1): 3216, 3065, 3030, 2931, 1644, 1538, 1494, 1454, 1356
참고예 32
(2RS, 3RS)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐-1, 1, 1-트리플루오로부탄 염산염 (참고 화합물 32-1)
(2RS, 3RS)-3-벤조일아미노-2-히드록시-4-페닐-1, 1, 1-트리플루오로부탄 (3.00 g, 참고 화합물 31-1)과 에탄올(60 ml)과 물(60 ml)의 현탁액에 12 N 염산을 첨가하고, 1일 동안 혼합물을 환류시켰다. 방냉(standing) 후, 감압하에 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물에 디에틸 에테르를 첨가하고, 물로 추출하였다. 감압하에 추출액을 농축시켜 표제 참고 화합물(1.58 g)을 수득하였다.
mp 218.0-226.0 ℃
IR(KBr, ㎝-1): 3318, 3128, 2924, 1601, 1513, 1285, 1181, 1153
참고예 33
(2RS, 3RS)-2-아미노-4, 4, 5, 5, 6, 6, 6-헵타플루오로-3-히드록시-1-페닐헥산 (참고 화합물 33-1)
(2RS, 3RS)-2-벤조일아미노-4, 4, 5, 5, 6, 6, 6-헵타플루오로-3-히드록시-1-페닐헥산 (1.10 g, 참고 화합물 31-2)의 무수 테트라히드로푸란(20 ml) 용액에 수소화리튬알루미늄(118 mg)을 첨가하고, 3일 동안 혼합물을 교반하였다. 셀라이트 (Celite)를 통해 반응 혼합물을 여과하여 불순물을 제거하였다. 감압하에 여액을 농축시키고, 잔류물에 디에틸 에테르를 첨가하고, 0.1 N 염산으로 추출하였다. 추출액에 탄산수소나트륨을 첨가하여 계 내를 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 투툴하였다. 포화 식염수로 추출액을 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 추출액을 농축시켜 표제 참고 화합물(164 mg)을 수득하였다.
IR(필름, ㎝-1): 3357, 3312, 3065, 2915, 2873, 1644, 1614, 1558, 1540, 1496
하기 참고예 34 내지 65는 "발명의 상세한 설명" 부분에 상세하게 기재되어 있는 카르복실산 유도체 [Ⅲ]의 합성예를 나타낸 것이다.
참고예 34
에틸 2-(2, 2-디에톡시에틸티오)아세테이트 (참고 화합물 34-1)
에틸 티오글리콜레이트(5.00 g)와 브로모아세트알데히드 디에틸아세탈(8.20 g)의 에탄올(150 ml) 용액에 나트륨 에톡시드(2.83 g)을 첨가하고, 3시간 동안 혼합물을 환류시켰다. 실온에서 반응 혼합물을 방냉하고, 혼합물에 물을 첨가하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 포화 식염수로 추출액을 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 추출액을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크롬토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 참고 화합물(5.75 g)을 수득하였다.
IR(필름, ㎝-1): 3439, 1735, 1478, 1445, 1273
참고예 35
메틸 2-(2-히드록시부틸티오)아세테이트 (참고 화합물 35-1)
메틸 티오글리콜레이트(3.18 g)의 메탄올(60 ml) 용액에 나트륨 메톡시드(1.94 g)을 첨가하고, 10분 동안 혼합물을 교반하였다. 이어서, 혼합물에 2-부틸렌 옥시드(3.1 ml)를 첨가하고, 밤새도록 교반하였다. 감압하에 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 참고 화합물(4.35 g)을 수득하였다.
IR(필름, ㎝-1): 3437, 1735, 1437, 1284
참고예 36
메틸 2-(2-옥소부틸티오)아세테이트 (참고 화합물 36-1)
메틸 2-(2-히드록시부틸티오)아세테이트(6.00 g, 참고 화합물 35-1)의 디메틸설폭시드(180 ml) 용액에 트리에틸아민(28. 3 ml)을 첨가하였다. 혼합물에 삼산화유황-피리딘 착물(20.0 g)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 20분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 물, 1N 염산, 포화 식염수로 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 잔류물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 참고 화합물(5.93 g)을 수득하였다.
IR(필름, cm-1) 1736, 1710, 1588, 1436, 1410, 1351, 1280
참고예 37
메틸 2-(2, 2-디메톡시부틸티오)아세테이트 (참고 화합물 37-1)
메틸 2-(2-옥소부틸티오)아세테이트(5.80 g, 참고 화합물 36-1)의 메탄올 (60 ml) 용액에 오르토포름산메틸(10.8 ml)과 p-톨루엔설폰산 1수화물(촉매량)을 첨가하고, 2시간 동안 혼합물을 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 나트륨 메톡시드(1.98 g)를 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 감압하에 반응 혼합물을농축시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 유기층을 건조시키고, 감압하에 용매를 증류하여 제거함으로써 표제 참고 화합물(6.85 g)을 수득하였다.
IR(필름, cm-1) 1735, 1458, 1436, 1344, 1281, 1197, 1156
참고예 38
2-(2, 2-디에톡시에틸티오)아세트아미드 (참고 화합물 38-1)
빙냉하에서, 에틸 2-(2, 2-디에톡시에틸티오)아세테이트(4.90 g, 참고 화합물 34-1)의 메탄올(100 ml) 용액을 통해 20분 동안 암모니아 가스 기포를 일으켰다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 20시간 동안 교반하였다. 감압하에 반응 혼합물을 농축시키고, 리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 참고 화합물(3.88 g)을 수득하였다.
IR(필름, cm-1) 3421, 3197, 1673, 1124, 1057
참고예 38과 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 수득하였다.
2-(2, 2-디메톡시부틸티오)아세트아미드 (참고 화합물 38-2)
IR(필름, cm-1) 3368, 3174, 1643, 1460, 1431, 1403, 1385, 1345, 1304
참고예 39
3,4-디히드로-2H-1,4-티아진-3-온 (참고 화합물 39-1)
2-(2, 2-디에톡시에틸티오)아세트아미드(3.19 g, 참고 화합물 38-1)의 톨루엔(30 ml) 용액에 p-톨루엔설폰산 1수화물을 촉매량만큼 첨가하고, 15시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수로 연속 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 유기층을 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 참고 화합물 (1.21 g)을 수득하였다.
mp 73.0-74.0℃
IR(KBr, cm-1) 3252, 3106, 3003, 1615, 1468, 1382, 1320, 1240
참고예 39와 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 수득하였다.
5-에틸-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진-3-온 (참고 화합물 39-2)
IR(KBr, cm-1) 3191, 3081, 1691, 1635, 1484, 1456, 1439, 1405, 1371, 1274, 1230
참고예 40
2-머캅토아세트아미드 (참고 화합물 40-1)
메틸 티오글리콜레이트(3.00 g)를 통해 4시간 동안 암모니아 가스 기포를 일으켰다. 반응 혼합물을 통해 질소 가스 기포를 일으켰다. 감압하에 생성되는 메탄올을 증류하여 제거함으로써 표제 참고 화합물(2.15 g)을 수득하였다.
IR(KBr, cm-1) 3370, 2546, 1655, 1381, 1248
참고예 41
5-페닐-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진-3-온 (참고 화합물 41-1)
2-머캅토아세트아미드(8.00 g, 참고 화합물 40-1)의 에탄올(70 ml) 용액에 트리에틸아민(4.55 g)을 첨가하고, 브롬화페나실(17.5 g)를 첨가하고, 4시간 동안교반하였다. 감압하에 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물에 물과 0.1N 염산을 첨가가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 추출액을 농축시켰다. 에탄올(200 ml)에 잔류물을 현탁시키고, 상기 현탁액에 p-톨루엔설폰산 1수화물(촉매량)을 첨가하고, 5일 동안 혼합물을 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 결정을 석출하였다. 결정을 여과하고, 에탄올로 세정하여 표제 참고 화합물(11.6 g)을 수득하였다.
mp 158.0-160.0℃
IR(KBr, cm-1) 3174, 3072, 1666, 1471
참고예 41과 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 수득하였다.
5-(4-플루오로페닐)-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진-3-온 (참고 화합물 41-2)
mp 142.0-160.0℃
IR(KBr, cm-1) 3072, 1659, 1459, 1157
5-(4-메톡시페닐)-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진-3-온 (참고 화합물 41-3)
mp 150.0-152.5℃
IR(KBr, cm-1) 3213, 1670, 1608, 1515
참고예 42
(2RS)-2-이소프로필-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진-3-온 (참고 화합물 42-1)
질소 대기 하에서, 리튬디이소프로필아미드(10.4 mmol)의 테트라히드로푸란 (5 ml) 용액을 -78℃로 냉각시키고, 여기에 3, 4-디히드로-2H-1,4티아진-3-온(500 mg, 참고 화합물 39-1)의 테트라히드로푸란(5 ml) 용액을 적가하였다. 이어서, 여기에 2-브로모프로판(640 mg)을 적가하고, 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 승온시키고, 2일 동안 혼합물을 교반하였다. 빙냉하에, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물과 포화 식염수로 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 추출액을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 참고 화합물(100 mg)을 수득하였다.
mp 101.0-105.5℃
IR(KBr, cm-1) 3188, 1664, 1613
참고예 42와 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 수득하였다.
(2RS)-5-에틸-2-이소프로필-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진-3-온 (참고 화합물 42-2)
(2RS)-2-이소프로필-5-페닐-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진-3-온 (참고 화합물 42-3)
mp 134.5-140.5℃
IR(KBr, cm-1) 3186, 3072, 1657, 1469, 1340
(2RS)-5-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진-3-온 (참고 화합물 42-4)
IR(KBr, cm-1) 3190, 3069, 1660, 1608, 1509, 1237
(2RS)-2-이소프로필-5-(4-메톡시페닐)-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진-3-온 (참고 화합물 42-5)
mp 99.0-110.0℃
IR(KBr, cm-1) 3187, 3066, 1660, 1607, 1513, 1256
(2RS)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-1, 4-티아진-3-온 (참고 화합물 42-6)
IR(KBr, cm-1) 3238, 1664, 1445, 1381
(2RS)-2-에틸-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진-3-온 (참고 화합물 42-7)
IR(KBr, cm-1) 3775, 3231, 3082, 2967, 2875, 1673, 1456, 1378
(2RS)-2-프로필-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진-3-온 (참고 화합물 42-8)
IR(KBr, cm-1) 3189, 3073, 1670, 1614, 1387
(2RS)-2-(2-메톡시에틸)-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진-3-온 (참고 화합물 42-9)
IR(필름, cm-1) 3238, 1674, 1618, 1117
참고예 43
메틸 2-{(2RS)-2-이소프로필-3-옥소-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진-4-일}아세테이트 (참고 화합물 43-1)
빙냉하에, 수소화나트륨(39 mg)의 무수 테트라히드로푸란(1 ml) 용액에 (2RS)-2-이소프로필-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진-3-온(70 mg, 참고 화합물 42-1)의 무수 테트라히드로푸란(1 ml) 용액을 첨가하고, 10분 동안 혼합물을 교반하였다. 혼합물에 메틸 브로모아세테이트(74.3 mg)를 첨가하고, 실온으로 승온시키고, 20분 동안 교반하였다. 얼음으로 반응 혼합물을 냉각시키고, 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 1N 염산, 물 및 포화 식염수로 연속세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 추출액을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 참고 화합물(90.2 mg)을 수득하였다.
IR(필름, cm-1) 1756, 1667, 1386, 1286
참고예 43과 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 수득하였다.
에틸 {2-(2RS)-5-에틸-2-이소프로필-3-옥소-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진-4-일}아세테이트 (참고 화합물 43-2)
IR(필름, cm-1) 1752, 1669, 1465, 1368, 1200
메틸 2-{(2RS)-2-이소프로필-3-옥소-5-페닐-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진-4-일}아세테이트 (참고 화합물 43-3)
IR(필름, cm-1) 1754, 1674, 1209
메틸 2-{(2RS)-5-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-3-옥소-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진-4-일}아세테이트 (참고 화합물 43-4)
IR(필름, cm-1) 1754, 1673, 1508, 1365, 1213
메틸 2-{(2RS)-2-이소프로필-5-(4-메톡시페닐)-3-옥소-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진-4-일}아세테이트 (참고 화합물 43-5)
mp. 99.0-110.0℃
IR(필름, cm-1) 1753, 1671, 1609, 1511, 1364, 1248, 1210, 1177
메틸 2-{(2RS)-2-메틸-3-옥소-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진-4-일}아세테이트 (참고 화합물 43-6)
IR(필름, cm-1) 1753, 1667, 1389, 1207
에틸 2-{(2RS)-2-에틸-3-옥소-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진-4-일}아세테이트 (참고 화합물 43-7)
IR(필름, cm-1) 1749, 1667, 1455, 1385
메틸 2-{(2RS)-3-옥소-2-프로필-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진-4-일}아세테이트 (참고 화합물 43-8)
IR(필름, cm-1) 1754, 1668, 1619, 1208
메틸 2-{(2RS)-2-(2-메톡시에틸)-3-옥소-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진-4-일}아세테이트 (참고 화합물 43-9)
IR(필름, cm-1) 1753, 1668, 1387, 1208
메틸 (2RS)-2-{(2RS)-2-이소프로필-3-옥소-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진-4-일}프로파노에이트 (참고 화합물 43-10)
에틸 (2RS)-2-{(2RS)-2-이소프로필-3-옥소-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진-4-일}부티레이트 (참고 화합물 43-11)
벤질 (2RS)-2-{(2RS)-2-이소프로필-3-옥소-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진-4-일}-3-프로파노에이트 (참고 화합물 43-12)
참고예 44
2-{(2RS)-2-이소프로필-3-옥소-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진-4-일}아세트산 (참고 화합물 44-1)
빙냉하에서, 메틸 2-{(2RS)-2-이소프로필-3-옥소-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진-4-일}아세테이트(70 mg, 참고 화합물 43-1)의 테트라히드로푸란(0. 15 ml) 용액에 메탄올(0.15 ml)과 1N 수산화나트륨 수용액(0. 34 ml)을 첨가하고, 실온으로 승온시키고, 15분 동안 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물에 디에틸 에테르를 첨가하고, 물로 추출하였다. 추출액에 2N 염산을 가하여 계 내를 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 추출액을 농축시켜 표제 참고 화합물(65.7 mg)을 수득하였다.
IR(KBr, cm-1) 1733, 1627, 1390, 1201
참고예 44와 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 수득하였다.
2-{(2RS)-5-에틸-2-이소프로필-3-옥소-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진-4-일}아세트산 (참고 화합물 44-2)
2-{(2RS)-2-이소프로필-3-옥소-5-페닐-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진-4-일}아세트산 (참고 화합물 44-3)
mp 107.5-111.0℃
IR(필름, cm-1) 1749, 1627, 1185, 757
2-{(2RS)-5-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-3-옥소-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진-4-일}아세트산 (참고 화합물 44-4)
mp 139.5-146.0℃
IR(KBr, cm-1) 3279, 1752, 1724, 1673, 1605, 1507
2-{(2RS)-2-이소프로필-5-(4-메톡시페닐)-3-옥소-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진-4-일}아세트산 (참고 화합물 44-5)
IR(필름, cm-1) 3440, 1732, 1609, 1510
2-{(2RS)-2-메틸-3-옥소-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진-3-온}아세트산 (참고 화합물 44-6)
mp 72.0-80.5℃
IR(필름, cm-1) 1735, 1629, 1434, 1402, 1199
2-{(2RS)-2-에틸-3-옥소-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진-4-일}아세트산 (참고 화합물 44-7)
IR(필름, cm-1) 1731, 1662, 1393, 1333
2-{(2RS)-3-옥소-2-프로필-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진-4-일}아세트산 (참고 화합물 44-8)
2-{(2RS)-2-(2-메톡시에틸)-3-옥소-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진-4-일}아세트산 (참고 화합물 44-9)
IR(필름, cm-1) 3422, 1729, 1642, 1397, 1217
(2RS)-2-{(2RS)-2-이소프로필-3-옥소-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진-4-일}프로판산 (참고 화합물 44-10)
(2RS)-2-{(2RS)-3, 4-디히드로-2-이소프로필-3-옥소-2H-1, 4-티아진-4-일}부티르산 (참고 화합물 44-11)
(2RS)-2-{(2RS)-2-이소프로필-3-옥소-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진-4-일}-3-페닐프로판산 (참고 화합물 44-12)
참고예 45
DL-발린 메틸 에스테르 염산염 (참고 화합물 45-1)
메탄올(50 ml)을 -15℃로 냉각시킨 후, 메탄올에 염화티오닐(21.2 g)을 적가하고, 이 용액을 20분 동안 교반하였다. 상기 용액에 DL-발린을 첨가하고, 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 감압하에 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물에 디에틸 에테르를 첨가하여 결정을 석출시켰다. 석출된 결정을 여과하여 표제 참고 화합물(8.68 g)을 수득하였다.
D-발린 메틸 에스테르 염산염 (참고 화합물 45-2)
mp 162.5-166.0℃
[α]D 21-24.0° (c=2..0, 메탄올)
IR(KBr, cm-1) 3463, 2975, 1981, 1740, 1595, 1508
참고예 45와 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 수득하였다.
L-발린 메틸 에스테르 염산염 (참고 화합물 45-3)
글리신 메틸 에스테르 염산염 (참고 화합물 45-4)
메틸 2-아미노이소부티레이트 염산염 (참고 화합물 45-5)
mp 186.0-186.5℃
IR(KBr, cm-1) 2960, 1748, 1596, 1522, 1468, 1438
메틸 (2RS)-2-아미노부티레이트 염산염 (참고 화합물 45-6)
mp 148.0-149.1℃
IR(KBr, cm-1) 2958, 1748, 1591, 1522, 1455
DL-이소류신 메틸 에스테르 염산염 (참고 화합물 45-7)
IR(KBr, cm-1) 3416, 1745, 1595, 1510, 1442
DL-류신 메틸 에스테르 염산염 (참고 화합물 45-8)
mp 136.5-138.9℃
IR(KBr, cm-1) 2960, 1756, 1517, 1232
DL-시클로헥실글리신 메틸 에스테르 염산염 (참고 화합물 45-9)
mp 150.0-157.0℃
IR(KBr, cm-1) 1740, 1590, 1522, 1442
DL-트레오닌 메틸 에스테르 염산염 (참고 화합물 45-10)
IR(KBr, cm-1) 3441, 2633, 1752, 1594, 1509
메틸 (2RS)-2-아미노-3-메톡시프로피오네이트 염산염 (참고 화합물 45-11)
mp 138.2-139.4℃
IR(KBr, cm-1) 2935, 1747, 1587, 1519, 1477, 1441
DL-페닐글리신 메틸 에스테르 염산염 (참고 화합물 45-12)
IR(KBr, cm-1) 1744, 1581, 1514, 1494, 1460, 1430
참고예 46
메틸 (2RS)-2-(2-옥소-2-페닐에틸)아미노이소발레레이트 (참고 화합물 46-1)
DL-발린 메틸 에스테르 염산염(3.36 g, 참고 화합물 45-1)의 염화메틸렌(100 ml) 현탁액에 디이소프로필에틸아민(7.66 ml)과 2-브로모아세토페논(4.2 g)을 첨가하고, 혼합물을 4일 동안 환류시켰다. 실온에서 반응 용액을 방냉하고, 혼합물에디에틸 에테르를 첨가하고, 0.1N 염산으로 추출하였다. 추출액에 탄산수소나트륨을 첨가하고, 계 내를 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 유기층을 농축시켜 표제 참고 화합물(4.92 g)을 수득하였다.
mp 32.5-50.8℃
IR(KBr, cm-1) 3334, 2964, 2614, 1730, 1687, 1598, 1448
참고예 46과 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 수득하였다.
메틸 (2R)-2-(2-옥소-2-페닐에틸)아미노이소발레레이트 (참고 화합물 46-2)
mp 41.5-46.0℃
[α]D 20+33.6° (c=1.0, 메탄올)
IR(KBr, cm-1) 3333, 3085, 3029, 3000, 2971, 2954, 1727, 1685, 1596
메틸 (2S)-2-(2-옥소-2-페닐에틸)아미노이소발레레이트 (참고 화합물 46-3)
mp 44.0-48.5℃
IR(KBr, cm-1) 3436, 3333, 2954, 1727, 1685, 1596, 1580, 1468, 1449
에틸 2-(2-옥소-2-페닐에틸)아미노아세테이트 (참고 화합물 46-4)
메틸 2-(2-옥소-2-페닐에틸)아미노이소부티레이트 (참고 화합물 46-5)
mp 51.0-61.0℃
IR(KBr, cm-1) 3327, 1725, 1683, 1593, 1450
메틸 (2RS)-2-(2-옥소-2-페닐에틸)아미노부티레이트 (참고 화합물 46-6)
IR(KBr, cm-1) 3333, 1736, 1690, 1598, 1550, 1447
메틸 (2RS,3RS)-3-메틸-2-(2-옥소-2-페닐에틸)아미노펜타노에이트 (참고 화합물 46-7)
IR(필름, cm-1) 3330, 1736, 1691, 1597, 1580, 1546, 1529, 1502
메틸 (2RS)-4-메틸-2-(2-옥소-2-페닐에틸)아미노펜타노에이트 (참고 화합물 46-8)
IR(KBr, cm-1) 3323, 1730, 1684, 1453
메틸 (2RS)-2-시클로헥실-2-(2-옥소-2-페닐에틸)아미노아세테이트 (참고 화합물 46-9)
IR(필름, cm-1) 3323, 1727, 1687, 1597, 1581, 1495, 1450
메틸 (2RS,3RS)-3-히드록시-2-(2-옥소-2-페닐에틸)아미노부티레이트 (참고 화합물 46-10)
mp 76.0-78.5℃
IR(KBr, cm-1) 3067, 1737, 1604, 1449
메틸 (2RS)-3-메톡시-2-(2-옥소-2-페닐에틸)아미노프로피오네이트 (참고 화합물 46-11)
IR(KBr, cm-1) 3345, 3061, 1740, 1691, 1598, 1581, 1449
에틸 (2RS)-4-메톡시-2-(2-옥소-2-페닐에틸)아미노부티레이트 (참고 화합물 46-12)
IR(필름, cm-1) 3322, 1735, 1688, 1598, 1580, 1528, 1448
메틸 (2RS)-2-(2-옥소-2-페닐에틸)아미노-2-페닐아세테이트 (참고 화합물 46-13)
mp 45.0-54.0℃
IR(KBr, cm-1) 3332, 3083, 3023, 1741, 1686, 1597, 1580, 1447
메틸 (2RS)-2-{2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸}아미노이소발레레이트 (참고 화합물 46-14)
mp 103.0-104.3℃
IR(KBr, cm-1) 3332, 2961, 2842, 1726, 1677, 1585, 1511, 1467
메틸 (2RS)-2-{2-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸}아미노이소발레레이트 (참고 화합물 46-15)
IR(필름, cm-1) 3338, 2960, 2840, 1732, 1679, 1595, 1516, 1514
메틸 (2RS)-2-{2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에틸}아미노이소발레레이트 (참고 화합물 46-16)
메틸 (2R)-2-{2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에틸}아미노이소발레레이트 (참고 화합물 46-17)
참고예 47
메틸 (2RS)-2-{N-아세틸-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노이소발레레이트 (참고 화합물 47-1)
메틸 (2RS)-2-(2-옥소-2-페닐에틸)아미노이소발레레이트(16.5 g, 참고 화합물 46-1)의 염화메틸렌(70 ml) 용액에 피리딘(10.7 ml)을 첨가하였다. 얼음으로 혼합물을 냉각시키고, 혼합물에 염화아세틸(7.06 ml)을 첨가하였다. 이어서, 실온으로 승온시키고, 밤새도록 교반하였다. 감압하에 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 희석된 용액을 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 희석 용액을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 참고 화합물(18.6 g)을 수득하였다.
mp 85.5-86.0℃
IR(KBr, cm-1) 1729, 1697, 1640
참고예 47과 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 수득하였다.
메틸 (2R)-2-{N-아세틸-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노이소발레레이트 (참고 화합물 47-2)
[α]D 20+70.7° (c=1.1, 메탄올)
IR(필름, cm-1) 3454, 2965, 2875, 1738, 1702, 1653, 1598, 1449
메틸 (2S)-2-{N-아세틸-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노이소발레레이트 (참고 화합물 47-3)
[α]D 20-74. 5° (c=0.99, 메탄올)
IR(필름, cm-1) 3460, 2964, 2875, 1739, 1701, 1653. 1598, 1581, 1449
에틸 2-{N-아세틸-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노아세테이트 (참고 화합물 47-4)
메틸 2-{N-아세틸-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노이소부티레이트 (참고 화합물 47-5)
IR(필름, cm-1) 1736, 1698, 1649, 1596, 1580
메틸 (2RS)-2-{N-아세틸-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노부티레이트 (참고 화합물 47-6)
IR(필름, cm-1) 1737, 1702, 1654, 1597, 1580, 1449
메틸 (2RS,3RS)-2-{N-아세틸-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노-3-메틸펜타노에이트 (참고 화합물 47-7)
IR(필름, cm-1) 1739, 1702, 1657, 1598, 1581
메틸 (2RS)-2-{N-아세틸-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노-4-메틸펜타노에이트 (참고 화합물 47-8)
mp 66.6-68.3℃
IR(필름, cm-1) 1729, 1702, 1635, 1582, 1471, 1452
메틸 (2RS)-2-{N-아세틸-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노-2-시클로헥실아세테이트 (참고 화합물 47-9)
IR(필름, cm-1) 3006, 1734, 1702, 1654, 1598, 1581
메틸 (2RS,3RS)-2-{N-아세틸-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노-3-tert-부틸디메틸실릴옥시부티레이트 (참고 화합물 47-10)
IR(필름, cm-1) 3062, 1745, 1705, 1660, 1598, 1581
메틸 (2RS)-2-{N-아세틸-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노-3-메톡시프로피오네이트 (참고 화합물 47-11)
IR(필름, cm-1) 1745, 1699, 1655,1598, 1449
메틸 (2RS)-2-{N-아세틸-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노-4-메톡시부티레이트 (참고 화합물 47-12)
IR(필름, cm-1) 1736, 1702, 1658, 1597, 1580
메틸 (2RS)-2-{N-아세틸-N-(2-옥소-2페닐에틸)}아미노-2-페닐아세테이트 (참고 화합물 47-13)
mp 133.5-136.0℃
IR(KBr, cm-1) 3037, 3008, 1742, 1685, 1645, 1598, 1580
메틸 (2RS)-2-{N-이소부티릴-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노이소발레레이트 (참고 화합물 47-14)
IR(필름, cm-1) 1737, 1702, 1654, 1470
메틸 (2R)-2-{N-이소부티릴-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노이소발레레이트 (참고 화합물 47-15)
[α]D 20+59.1° (c=1.0, 메탄올)
IR(KBr, cm-1) 1732, 1697, 1648, 1450
메틸 (2RS)-2-{N-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-피발로일}아미노이소발레레이트 (참고 화합물 47-16)
메틸 (2RS)-2-{N-시클로헥실카르보닐-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노이소발레레이트 (참고 화합물 47-17)
IR(필름, cm-1) 2931, 2854, 1737, 1701, 1648, 1598, 1449
메틸 (2R)-2-{N-메톡시아세틸-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노이소발레레이트 (참고 화합물 47-18)
[α]D 20+53.1° (c=1.0, 메탄올)
IR(필름, cm-1) 2963, 2876, 2825, 1738, 1700, 1666, 1448
메틸 (2R)-2-{N-벤조일-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노이소발레레이트 (참고 화합물 47-19)
[α]D 20+88.6° (c=1.0, 메탄올)
IR(필름, cm-1) 2963, 1739, 1702, 1645, 1599, 1580, 1493, 1448
메틸 (2RS)-2-{N-(4-클로로벤조일)-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노이소발레레이트 (참고 화합물 47-20)
IR(KBr, cm-1) 1740, 1701, 1646, 1597
메틸 (2RS)-2-{N-(4-메톡시벤조일)-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노이소발레레이트 (참고 화합물 47-21)
IR(필름, cm-1) 1740, 1707
메틸 (2RS)-2-{N-(4-니트로벤조일)-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노이소발레레이트 (참고 화합물 47-22)
mp 117℃
IR(KBr, cm-1) 1743, 1711, 1657, 1600, 1531
메틸 (2RS)-2-{N-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(3-페닐프로파노일)}아미노이소발레레이트 (참고 화합물 47-23)
IR(필름, cm-1) 3379, 3061, 3027, 2963, 2874, 1738, 1701, 1656, 1449
메틸 (2RS)-2-{N-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-페녹시아세틸}아미노이소발레레이트 (참고 화합물 47-24)
mp 100.0-109.5℃
IR(KBr, cm-1) 3375, 3056, 2958, 2875, 1729, 1696, 1660, 1591, 1496
메틸 (2RS)-2-{N-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(2-피리딜카르보닐)}아미노이소발레레이트 (참고 화합물 47-25)
IR(필름, cm-1) 1737, 1701, 1646, 1449
메틸 (2RS)-2-{N-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(3-피리딜카르보닐)}아미노이소발레레이트 (참고 화합물 47-26)
IR(필름, cm-1) 2964, 2875, 1740, 1701, 1645, 1590
메틸 (2RS)-2-{N-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(4-피리딜카르보닐)}아미노이소발레레이트 (참고 화합물 47-27)
IR(필름, cm-1) 2965, 2875, 1741, 1703, 1650, 1597, 1582
메틸 (2RS)-2-{N-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-페닐설포닐}아미노이소발레레이트 (참고 화합물 47-28)
IR(필름, cm-1) 1740, 1707
메틸 (2RS)-2-[N-아세틸-N-{2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸}]아미노이소발레레이트 (참고 화합물 47-29)
IR(필름, cm-1) 2964, 2840, 1739, 1696, 1652, 1586, 1540, 1506, 1456
메틸 (2RS)-2-[N-벤조일-N-{2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸}]아미노이소발레레이트 (참고 화합물 47-30)
IR(KBr, cm-1) 2964, 2840, 2645, 1742, 1696, 1642, 1586, 1540, 1506
메틸 (2RS)-2-[N-메톡시아세틸-N-{2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸}]아미노이소발레레이트 (참고 화합물 47-31)
IR(필름, cm-1) 2962, 2829, 1740, 1692, 1664, 1586, 1506, 1453
메틸 (2RS)-2-[N-아세틸-N-{2-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸}]아미노이소발레레이트 (참고 화합물 47-32)
IR(필름, cm-1) 2964, 2875, 2841, 1738, 1691, 1650, 1596, 1547, 1517
메틸 (2RS)-2-[N-벤조일-N-{2-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸}]아미노이소발레레이트 (참고 화합물 47-33)
IR(필름, cm-1) 3011, 2964, 2874, 2840, 1739, 1689, 1644, 1596, 1515
메틸 (2RS)-2-[N-{2-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸}-N-메톡시아세틸]아미노이소발레레이트 (참고 화합물 47-34)
IR(필름, cm-1) 2962, 2839, 1738, 1688, 1596, 1553, 1516, 1454
메틸 (2RS)-2-[N-벤조일-N-{2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에틸}]아미노이소발레레이트 (참고 화합물 47-35)
메틸 (2RS)-2-{N-메톡시아세틸-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노이소발레르산메틸에스테르(참고 화합물 47-36)
메틸 (2RS)-2-{N-벤조일-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노이소발레레이트 (참고 화합물 47-37)
메틸 (2R)-2-{N-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(2-피리딜카르보닐)}아미노이소발레레이트 (참고 화합물 47-38)
메틸 (2R)-2-{N-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(3-피리딜카르보닐)}아미노이소발레레이트 (참고 화합물 47-39)
메틸 (2R)-2-{N-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(4-피리딜카르보닐)}아미노이소발레레이트 (참고 화합물 47-40)
메틸 (2R)-2-[N-아세틸-N-{2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에틸}]아미노이소발레레이트 (참고 화합물 47-41)
참고예 48
(2RS)-2-{N-아세틸-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노이소발레라미드 (참고 화합물 48-1)
(2RS)-2-{N-아세틸-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노이소발레레이트(1.0 g, 참고 화합물 47-1)의 메탄올(5 ml) 용액을 암모니아 가스로 포화시킨 후, 용액을 밀봉하고, 6일 동안 교반하였다. 감압하에 반응 용액을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 참고 화합물(926 mg)을 수득하였다.
IR(필름, cm-1) 3121, 1659, 1448, 1297
참고예 48과 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 수득하였다.
(2R)-2-{N-아세틸-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노이소발레라미드 (참고 화합물 48-2)
[α]D 20+3.1° (c=1.1, 메탄올)
IR(KBr, cm-1) 3215, 2965, 2874, 1668, 1449
(2S)-2-{N-아세틸-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노이소발레라미드 (참고 화합물 48-3)
[α]D 20-3.0° (c=1.0, 메탄올)
IR(KBr, cm-1) 3233, 2964, 2874, 1670, 1449
2-{N-아세틸-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노아세트아미드 (참고 화합물 48-4)
2-{N-아세틸-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노이소부티르산아미드 (참고 화합물 48-5)
IR(필름, cm-1) 3208, 1682, 1597, 1449
(2RS)-2-{N-아세틸-N-(2-옥소-2페닐에틸)}아미노부티라아미드 (참고 화합물 48-6 )
IR(필름, cm-1) 3242, 1663, 1449
(2RS,3RS)-2-{N-아세틸-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노-3-메틸펜탄산아미드 (참고 화합물 48-7)
IR(필름, cm-1) 3208, 1659, 1449
(2RS)-2-{N-아세틸-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노-4-메틸펜탄산아미드 (참고 화합물 48-8)
mp 166.7-170.7℃
IR(KBr, cm-1) 3320, 3284, 1661, 1630, 1467, 1423
(2RS)-2-{N-아세틸-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노-2-시클로헥실아세트아미드(참고 화합물 48-9)
mp 175.0-192.3℃
IR(KBr, cm-1) 3271, 3060, 3020, 1656, 1640, 1467
(2RS,3RS)-2-{N-아세틸-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노-3-tert-부틸디메틸실릴옥시부티르산아미드(참고 화합물 48-10)
IR(필름, cm-1) 3197, 3089, 1674, 1435
(2RS)-2-{N-아세틸-N-(2-옥소-2페닐에틸)}아미노-3-메톡시프로피온산아미드 (참고 화합물 48-11)
(2RS)-2-{N-아세틸-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노-4-메톡시부티르산아미드(참고 화합물 48-12)
IR(필름, cm-1) 3246, 1666, 1448
(2RS)-2-{N-아세틸-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노-2-페닐아세트아미드 (참고 화합물 48-13)
mp 174.5-176.5℃
IR(KBr, cm-1) 3276, 3016, 1660,1642, 1602, 1497
(2RS)-2-{N-포르밀-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노이소발레르산아미드 (참고 화합물 48-14)
IR(필름, cm-1) 3212, 2964, 1666, 1449
(2RS)-2-{N-이소부티릴-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노이소발레르산아미드 (참고 화합물 48-15)
(2R)-2-{N-이소부티릴-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노이소발레르산아미드(참고 화합물 48-16)
(2RS)-2-{N-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-피발로일}아미노이소발레르산아미드(참고 화합물 48-17)
IR(필름, cm-1) 3338, 2965, 2875,1668, 1650, 1643, 1633, 1469
(2RS)-2-{N-시클로헥실카르보닐-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노이소발레르산아미드 (참고 화합물 48-18)
IR(필름, cm-1) 3260, 2931, 2854, 1664, 1449
(2RS)-2-{N-메톡시카르보닐-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노이소발레르산아미드 (참고 화합물 48-19)
mp 133.5-136.0℃
IR(KBr, cm-1) 3233, 2961, 1690, 1653, 1471
(2RS)-2-{N-에톡시카르보닐-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노이소발레르산아미드 (참고 화합물 48-20)
IR(필름, cm-1) 3345, 2965, 1681, 1448
(2R)-2-{N-메톡시아세틸-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노이소발레르산아미드 (참고 화합물 48-21)
[α]D 20-0.8° (c=0.52, 메탄올)
IR(필름, cm-1) 3270, 2963, 2825, 1666, 1449
(2R)-2-{N-벤조일-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노이소발레르산아미드 (참고 화합물 48-22)
[α]D 20+12.1° (c=1.0, 메탄올)
IR(필름, cm-1) 3349, 2964, 1667, 1494, 1448
(2RS)-2-{N-(4-클로로벤조일)-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노이소발레르산아미드 (참고 화합물 48-23)
(2RS)-2-{N-(4-메톡시벤조일)-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노이소발레르산아미드 (참고 화합물 48-24)
(2RS)-2-{N-(4-니트로벤조일)-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노이소발레르산아미드 (참고 화합물 48-25)
(2RS)-2-{N-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(3-페닐프로파노일)}아미노이소발레르산아미드 (참고 화합물 48-26)
IR(필름, cm-1) 3338, 3062, 3027,2963, 2874, 1662, 1496, 1450
(2RS)-2-{N-벤질옥시카르보닐-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노이소발레르산아미드 (참고 화합물 48-27)
IR(필름, cm-1) 3341, 2964, 1679, 1450
(2RS)-2-{N-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-페녹시아세틸}아미노이소발레르산아미드 (참고 화합물 48-28)
IR(필름, cm-1) 3339, 3064, 3012, 2965, 2874, 1666, 1599, 1496, 1449
(2RS)-2-{N-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(2-티에닐카르보닐)}아미노이소발레르산아미드(참고 화합물 48-29)
mp 137.0-138.5℃
IR(KBr, cm-1) 3266, 2964, 1662, 1616, 1522, 1448
(2RS)-2-{N-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(2-피리딜카르보닐)}아미노이소발레르산아미드 (참고 화합물 48-30)
(2RS)-2-{N-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(3-피리딜카르보닐)}아미노이소발레르산아미드 (참고 화합물 48-31)
IR(필름, cm-1) 3209, 2964, 1646
(2RS)-2-{N-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(4-피리딜카르보닐)}아미노이소발레르산아미드 (참고 화합물 48-32)
IR(필름, cm-1) 3204, 1650, 1552, 1494, 1448
(2RS)-2-{N-메탄설포닐-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노이소발레르산아미드 (참고 화합물 48-33)
IR(필름, cm-1) 3212, 1659, 1448, 1292
(2RS)-2-{N-벤젠설포닐-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노이소발레르산아미드 (참고 화합물 48-34)
(2RS)-2-[N-아세틸-N-{2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸}]아미노이소발레르산아미드 (참고 화합물 48-35)
IR(필름, cm-1) 3305, 2965, 2837, 1667, 1591, 1506, 1463
(2RS)-2-[N-벤조일-N-{2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸}]아미노이소발레르산아미드 (참고 화합물 48-36)
IR(필름, cm-1) 3304, 3010, 2964, 2837, 1672, 1650, 1594, 1552, 1504, 1454
(2RS)-2-[N-메톡시아세틸-N-{2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸}]아미노이소발레르산아미드 (참고 화합물 48-37)
IR(필름, cm-1) 3304, 2964, 2830, 1666, 1591, 1552, 1504, 1462
(2RS)-2-[N-아세틸-N-{2-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸}]아미노이소발레르산아미드 (참고 화합물 48-38)
IR(필름, cm-1) 3325, 2964, 2839, 1684, 1636, 1596, 1516, 1464
(2RS)-2-[N-벤조일-N-{2-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸}]아미노이소발레르산아미드 (참고 화합물 48-39)
IR(필름, cm-1) 3325, 3010, 2963, 2838, 1676, 1636, 1600, 1516, 1448
(2RS)-2-[N-{2-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸}-N-메톡시아세틸]아미노이소발레르산아미드 (참고 화합물 48-40)
IR(필름, cm-1) 3326, 2964, 2936, 2836, 1670, 1596, 1516, 1464
(2RS)-2-[N-벤조일-N-{2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에틸}]아미노이소발레르산아미드 (참고 화합물 48-41)
(2RS)-2-{N-메톡시아세틸-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노이소발레르산아미드 (참고 화합물 48-42)
(2RS)-2-{N-벤조일-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노이소발레르산아미드 (참고 화합물 48-43)
(2R)-2-{N-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(2-피리딜카르보닐)}아미노이소발레르산아미드 (참고 화합물 48-44)
(2R)-2-{N-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(3-피리딜카르보닐)}아미노이소발레르산아미드 (참고 화합물 48-45)
(2R)-2-{N-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(4-피리딜카르보닐)}아미노이소발레르산아미드 (참고 화합물 48-46)
IR(필름, cm-1) 3204, 1650, 1552, 1494, 1448
(2R)-2-[N-아세틸-N-{2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에틸}]아미노이소발레르산아미드 (참고 화합물 48-47)
참고예 49
(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-1)
(2RS)-2-{N-아세틸-N-(2-옥소-2-페닐에틸)}아미노이소발레르산아미드(900 mg, 참고 화합물 48-1)의 톨루엔(15 ml) 용액에 촉매량의 p-톨루엔설폰산 1수화물을 첨가하고, 밤새도록 환류시켰다. 실온에서 반응 혼합물을 방냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 참고 화합물(757 mg)을 수득하였다.
mp 181.5-185.0℃
IR(KBr, cm-1) 3231, 1698, 1626, 1503
참고예 49와 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 수득하였다.
(3R)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-2)
mp 152.0-157.5℃
[α]D 20-483.6° (c=1.0, 메탄올)
IR(KBr, cm-1) 3184, 3085, 2971, 2931, 1957, 1887, 1694, 1644, 1468
(3S)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-3)
mp 151.5-155.5℃
[α]D 20+470.2° (c=0.99, 메탄올)
IR(KBr, cm-1) 3186, 3082, 2971, 2932, 1959, 1887, 1696, 1644, 1468, 1444
4-아세틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-4)
4-아세틸-3,3-디메틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-5)
mp 160.0-195.0℃
IR(KBr, cm-1) 3190, 3088, 1694, 1674, 1509, 1478, 1460, 1445
(3RS)-4-아세틸-3-에틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-6)
mp 181.0-185.0℃
IR(KBr, cm-1) 3184, 3088, 1874, 1652, 1446
(3RS)-4-아세틸-3-(1RS)-1-메틸프로필-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-7)
mp 176.0-177.0℃
IR(KBr, cm-1) 3200, 3088, 1686, 1648, 1452
(3RS)-4-아세틸-3-이소부틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-8)
mp 165.0-173.5℃
IR(KBr, cm-1) 3196, 3088, 1689, 1674, 1649, 1470
(3RS)-4-아세틸-3-시클로헥실-2-옥소-6-페닐-1.2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-9)
mp 226.5-228.5℃
IR(KBr, cm-1) 3195, 3088, 1679, 1647, 1504, 1470, 1449
(3RS)-4-아세틸-3-(1RS)-1-tert-부틸디메틸실릴옥시에틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-10)
IR(필름, cm-1) 3222, 3109, 1683, 1463, 1446
(3RS)-4-아세틸-3-메톡시메틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-11)
IR(필름, cm-1) 3230, 3110, 1684, 1654, 1558, 1540, 1447
(3RS)-4-아세틸-3-(2-메톡시에틸)-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-12)
IR(필름, cm-1) 3223, 3109, 1682, 1651, 1446
(3RS)-4-아세틸-3,6-디페닐-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-13)
mp 180℃
IR(KBr, cm-1) 3196, 3095, 1683, 1668, 1656, 1467, 1448
(3RS)-4-포르밀-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-14)
IR(필름, cm-1) 3229, 3102, 2967, 1680, 1643
(3RS)-4-이소부티릴-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-15)
IR(KBr, cm-1) 3219, 3112, 1680, 1642, 1468
(3R)-4-이소부티릴-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진(참고 화합물 49-16)
[α]D 20-401.6° (c=0.51, 메탄올)
IR(필름, cm-1) 3218, 3104, 1682, 1467, 1446
(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-피발로일-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-17)
mp 158.3-167.3℃
IR(KBr, cm-1) 3191, 3087, 2970, 2932, 1679, 1639, 1473
(3RS)-4-시클로헥실카르보닐-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-18)
mp 209.1-211.4℃
IR(KBr, cm-1) 3212, 3110, 2924, 2859, 1676, 1643, 1601, 1473, 1446
(3RS)-3-이소프로필-4-메톡시카르보닐-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-19)
mp 117.5-127.5℃
IR(KBr, cm-1) 3188, 2962, 1725, 1670, 1443
(3RS)-4-에톡시카르보닐-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-20)
mp 106.5-108.5℃
IR(KBr, cm-1) 3192, 3088, 2961, 2933, 1719, 1673, 1479
(3R)-3-이소프로필-4-메톡시아세틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-21)
[α]D 20-379.3° (c=1.3, 메탄올)
IR(필름, cm-1) 3230, 3109, 2965, 2932, 2823, 1686, 1655, 1601, 1465, 1447
(3R)-4-벤조일-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-22)
[α]D 20-430.2° (c=1.0, 메탄올)
IR(필름, cm-1) 3216, 3102, 2966, 1683, 1642, 1600, 1578, 1464, 1447
(3RS)-4-(4-클로로벤조일)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-23)
mp 175.0-186.0℃
IR(KBr, cm-1) 3852, 1680, 1646, 1590
(3RS)-3-이소프로필-4-(4-메톡시벤조일)-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-24)
mp 202.1-206.6℃
IR(KBr, cm-1) 3855, 1676, 1643, 1601
(3RS)-3-이소프로필-4-(4-니트로벤조일)-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-25)
mp 216.4-221.0℃
IR(KBr, cm-1) 1683, 1627, 1603, 1522
(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(3-페닐프로파노일)-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-26)
IR(필름, cm-1) 3219, 3103. 3026, 2964, 1932, 1684, 1651, 1602
(3RS)-4-벤질옥시카르보닐-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-27)
mp 122.0-124.0℃
lR(KBr, cm-1) 3218, 3104, 2961, 1679, 1498
(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-4-페녹시아세틸-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-28)
mp 166.2-171.1℃
IR(KBr, cm-1) 3204, 3101, 2963, 1684, 1652, 1596, 1494
(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(2-티에닐카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-29)
mp 139.5-155.0℃
IR(KBr, cm-1) 3211, 1674, 1636
(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(2-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-30)
mp 195.0-196.0℃
IR(KBr, cm-1) 3300-2000, 1697, 1643
(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(3-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-31)
mp 170℃
IR(KBr, cm-1) 3210, 3104, 2985, 2936, 1738, 1679, 1644, 1586, 1503, 1464
(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(4-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-32)
mp 199.0-202.5℃
IR(KBr, cm-1) 3230, 3109, 3050, 2971, 1684, 1645, 1597, 1552, 1496, 1460
(3RS)-3-이소프로필-4-메탄설포닐-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-33)
(3RS)-4-벤젠설포닐-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-34)
(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-35)
mp 197.4-200.4℃
IR(KBr, cm-1) 3227, 3110, 2965, 2829, 1678, 1652, 1585, 1516, 1466
(3RS)-4-벤조일-3-이소프로필-2-옥소-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-36)
IR(필름, cm-1) 3219, 3102, 3011, 2965, 2936, 2840, 1683, 1644, 1583, 1514, 1466
(3RS)-3-이소프로필-4-메톡시아세틸-2-옥소-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-37)
mp 146.6-149.7℃
IR(KBr, cm-1) 3208, 3094, 2971, 2874, 2824, 1700, 1678, 1662, 1583, 1512, 1467
(3RS)-4-아세틸-6-(3,4-디메톡시페닐)-3-이소프로필-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-38)
IR(필름, cm-1) 3221, 3105, 3011, 2965, 2935, 2838, 1683, 1650, 1522, 1466
(3RS)-4-벤조일-6-(3,4-디메톡시페닐)-3-이소프로필-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-39)
mp 135.0℃
IR(KBr, cm-1) 3228, 3109, 2963, 2872, 1679, 1643, 1599, 1534, 1490, 1466, 1442
(3RS)-6-(3,4-디메톡시페닐)-3-이소프로필-4-메톡시아세틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-40)
mp 137.0-140.2℃
IR(KBr, cm-1) 3209, 3096, 2963, 2831, 1674, 1648, 1586, 1526, 1470
(3RS)-4-벤조일-3-이소프로필-6-(3-메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-41)
(3RS)-3-이소프로필-4-메톡시아세틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-42)
(3RS)-4-벤조일-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-43)
(3R)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(2-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진(참고 화합물 49-44)
(3R)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(3-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-45)
(3R)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(4-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-46)
(3R)-4-아세틸-3-이소프로필-6-(3-메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진 (참고 화합물 49-47)
참고예 50
에틸 {(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-1)
빙냉하에서, (3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진(150 mg, 참고 화합물 49-1)의 테트라히드로푸란(1 ml) 용액에 60% 수소화나트륨(27. 9 mg)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 에틸 브로모아세테이트(77 ㎕)을 첨가한 후, 실온으로 승온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여기에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 희석된 용액을 0.1N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 희석 용액을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 참고 화합물(195 mg)을 수득하였다.
mp 96.0-98.0℃
IR(KBr, cm-1) 1751, 1686, 1666, 1645, 1576
참고예 50과 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 수득하였다.
에틸 {(3R)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-2)
mp 115.7-118.0℃
[α]D 20-186.0° (c=1.0, 메탄올)
IR(KBr, cm-1) 3083, 2966, 2905, 2877, 1753, 1688, 1666, 1643
에틸 {(3S)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-3)
mp 114.5-117.5℃
[α]D 20+181.7° (c=1.0, 메탄올)
IR(KBr, cm-1) 3083, 2966, 2905, 2877, 1753, 1689, 1668, 1644
메틸 (4-아세틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일)아세테이트 (참고 화합물 50-4)
IR(KBr, cm-1) 1751, 1680
에틸 (4-아세틸-3,3-디메틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일)아세테이트 (참고 화합물 50-5)
IR(필름, cm-1) 1749, 1681, 1549, 1446
에틸 {(3RS)-4-아세틸-3-에틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-6)
mp 126.0-128.0℃
IR(KBr, cm-1) 1745, 1733, 1669, 1687, 1648, 1574, 1480
에틸 [(3RS)-4-아세틸-3-{(1RS)-1-메틸프로필}-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일]아세테이트 (참고 화합물 50-7)
IR(필름, cm-1) 1749, 1682, 1446
메틸 {(3RS)-4-아세틸-3-이소부틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-8)
mp 127.5-134.0℃
IR(KBr, cm-1) 3105, 1745, 1684, 1668, 1647, 1401
에틸 {(3RS)-4-아세틸-3-시클로헥실-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-9)
mp 121.0-123.0℃
IR(필름, cm-1) 3082, 1751, 1685, 1666, 1644, 1448
에틸 [(3RS)-4-아세틸-3-{(1RS)-1-tert-부틸디메틸실릴옥시에틸}-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일]아세테이트 (참고 화합물 50-10)
IR(KBr, cm-1) 1750, 1691, 1472
에틸 {(3RS)-4-아세틸-3-메톡시메틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-11)
IR(필름, cm-1) 1749, 1684, 1446
에틸 {(3RS)-4-아세틸-3-(2-메톡시에틸)2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-12)
IR(필름, cm-1) 1748, 1682, 1446
에틸 {(3RS)-4-아세틸-3,6-디페닐-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일} 아세테이트 (참고 화합물 50-13)
mp 144.7-147.9℃
IR(필름, cm-1) 3086, 3054, 1740, 1694, 1678, 1650, 1446
에틸 {(3RS)-4-포르밀-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-14)
IR(필름, cm-1) 2966, 1748, 1690, 1467, 1446
메틸 {(3RS)-4-이소부티릴-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-15)
IR(필름, cm-1) 1755, 1685, 1652
에틸 {(3R)-4-이소부티릴-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-16)
mp 69.5-74.0℃
[α]D 20-165.5° (c=0.52, 메탄올)
IR(KBr, cm-1) 1755, 1684, 1455
에틸 {(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-피발로일-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-17)
IR(필름, cm-1) 2968, 2935, 2874, 1751, 1691, 1667, 1642
에틸 {(3RS)-4-시클로헥실카르보닐-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-18)
mp 125.6-128.6℃
IR(KBr, cm-1) 2934, 2861, 1749, 1686, 1667, 1645, 1470, 1450
메틸 {(3RS)-3-이소프로필-4-메톡시카르보닐-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-19)
IR(필름, cm-1) 2960, 1755, 1720, 1692, 1445
메틸 {(3RS)-4-에톡시카르보닐-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-20)
IR(필름, cm-1) 2964, 1755, 1714, 1693
에틸 {(3R)-3-이소프로필-4-메톡시아세틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-21)
[α]D 20-150.1° (c=1.0, 메탄올)
IR(KBr, cm-1) 2965, 2824, 1749, 1690, 1657
에틸 {(3R)-4-벤조일-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-22)
mp 110.0-116.8℃
[α]D 20-211.5° (c=1.0, 메탄올)
IR(KBr, cm-1) 3108, 3059, 3030, 2968, 1747, 1672, 1647, 1600, 1579, 1492
메틸 {(3RS)-4-(4-클로로벤조일)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-23)
mp 125.5-128.0℃
IR(KBr, cm-1) 1753, 1685, 1636, 1590
메틸 {(3RS)-3-이소프로필-4-(4-메톡시벤조일)-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-24)
mp 179.6-185.8℃
IR(KBr, cm-1) 1744, 1683, 1651, 1630, 1607
메틸 {(3RS)-3-이소프로필-4-(4-니트로벤조일)-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-25)
mp 162.0-165.5℃
IR(KBr, cm-1) 1760, 1688, 1638, 1600, 1524
에틸 {(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(3-페닐프로파노일)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-26)
mp 131.7-134.0℃
IR(KBr, cm-1) 3086, 3032, 2967, 2941, 1745, 1669, 1645, 1600, 1577
에틸 {(3RS)-4-벤질옥시카르보닐-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-27)
IR(필름, cm-1) 3032, 2963, 1755, 1714, 1692, 1446
에틸 {(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-4-페녹시아세틸-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-28)
mp 133.8-137.3℃
IR(KBr, cm-1) 3058, 2978, 1759, 1680, 1598, 1497
메틸 {(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(2-티에닐카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-29)
IR(필름, cm-1) 2962, 1752, 1690, 1630, 1516
메틸 {(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(2-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-30)
IR(필름, cm-1) 1753, 1688, 1600
tert-부틸 {(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(3-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-31)
IR(필름, cm-1) 2972, 2934, 2875, 1741, 1690, 1671, 1648, 1588, 1467, 1446
tert-부틸 {(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(4-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-32)
IR(필름, cm-1) 2971, 1741, 1688, 1651, 1596, 1550, 1447
에틸 {(3RS)-3-이소프로필-4-메탄설포닐-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-33)
IR(필름, cm-1) 2967, 2934, 2875, 1747, 1690, 1492, 1467
메틸 {(3RS)-4-벤젠설포닐-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-34)
IR(필름, cm-1) 3062, 2968. 2875, 1749, 1691, 1468, 1449
에틸 {(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-35)
mp 129.8-134.2℃
IR(KBr, cm-1) 3083, 2962, 2887, 2838, 1738, 1692, 1668, 1587, 1509, 1458
에틸 {(3RS)-4-벤조일-3-이소프로필-2-옥소-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-36)
mp 161.0-165.4℃
IR(KBr, cm-1) 3097, 2981, 2957, 2826, 1749, 1670, 1648, 1586, 1559, 1540, 1508, 1490, 1458
에틸 {(3RS)-3-이소프로필-4-메톡시아세틸-2-옥소-6-(3,4,5-트리메톡시페닐) -1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-37)
IR(필름, cm-1) 2964, 2828, 1748, 1691, 1582, 1540, 1507, 1464
에틸 {(3RS)-4-아세틸-6-(3,4-디메톡시페닐)-3-이소프로필-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-38)
IR(필름, cm-1) 2965, 2937, 2838, 1748, 1682, 1653, 1603, 1582, 1517, 1465
에틸 {(3RS)-4-벤조일-6-(3,4-디메톡시페닐)-3-이소프로필-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-39)
mp 147.7-149.8℃
IR(KBr, cm-1) 3086, 2965, 2938, 2874, 2842, 1746, 1669, 1648, 1602, 1583, 1519, 1493, 1465, 1449
에틸 {(3RS)-6-(3,4-디메톡시페닐)-3-이소프로필-4-메톡시아세틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-40)
IR(필름. cm-1) 2964, 2936, 2837, 1747, 1689, 1657, 1603, 1582, 1547, 1517, 1466
에틸 {(3RS)-4-벤조일-3-이소프로필-6-(3-메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-41)
IR(KBr, cm-1) 3083, 3057, 2962, 1755, 1667, 1643, 1600, 1496, 1226
에틸 {(3RS)-3-이소프로필-4-메톡시아세틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-일}아세테이트 (참고 화합물 50-42)
에틸 {(3RS)-4-벤조일-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-43)
mp 123.0-124.0℃
IR(KBr, cm-1) 3103, 3059, 2957, 2890, 2870, 1752, 1672, 1645, 1492
tert-부틸 {(3R)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(2-피리딜카르보닐)-1,2,3,4 -테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-44)
mp 113.9-117.0℃
IR(KBr, cm-1) 2971, 2930, 1753, 1691, 1669, 1640, 1439
tert-부틸 {(3R)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(3-피리딜카르보닐)-1,2,3,4 -테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-45)
IR(필름, cm-1) 2972, 2930, 1742, 1690, 1674, 1649, 1387, 1230, 1155, 756, 702
tert-부틸 {(3R)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐--4-(4-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-46)
IR(필름, cm-1) 1741, 1690, 1388, 1230, 1155, 756
에틸 {(3R)-4-아세틸-3-이소프로필-6-(3-메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트 (참고 화합물 50-47)
[α]D 20-173.2° (c=1.0, 메탄올)
IR(필름, cm-1) 1752, 1684, 1599, 1579
참고예 51
{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 51-1)
에틸 {(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트(185 mg, 참고 화합물 50-1)의 에탄올(5 ml) 용액에 4N 수산화리튬 수용액(0.4 ml)을 첨가하고, 혼합물을 35분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산을 첨가하고, 계 내를 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 추출액을 농축하여 표제 참고 화합물(167 mg)을 수득하였다.
IR(필름, cm-1) 3400-2000, 1743, 1691, 1640, 1495, 1446
참고예 51과 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 수득하였다.
{(3R)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 51-2)
[α]D 20+186.6° (c=1.0, 메탄올)
IR(필름, cm-1) 3450, 2968, 1725, 1681, 1617
{(3S)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 51-3)
[α]D 20-178.9° (c=1.0, 메탄올)
IR(필름, cm-1) 2966, 2606, 1742, 1683, 1467, 1447
(4-아세틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일)아세트산 (참고 화합물 51-4)
mp 210℃
IR(KBr, cm-1) 3250-2500, 1739, 1684, 1665, 1614
(4-아세틸-3,3-디메틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일)아세트산 (참고 화합물 51-5)
IR(필름, cm-1) 3016, 1676, 1558, 1385
{(3RS)-4-아세틸-3-에틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 51-6)
mp 203.5-206.0℃
IR(KBr, cm-1) 1748, 1674, 1624, 1450
[(3RS)-4-아세틸-3-{(1RS)-1-메틸프로필}-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일]아세트산 (참고 화합물 51-7)
IR(KBr, cm-1) 1742, 1683, 1395
{(3RS)-4-아세틸-3-이소부틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 51-8)
IR(필름, cm-1) 1742, 1687, 1393
{(3RS)-4-아세틸-3-시클로헥실-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 51-9)
IR(KBr, cm-1) 1743, 1688, 1448
[(3RS)-4-아세틸-3-{(1RS)-1-tert-부틸디메틸실릴옥시에틸}-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일]아세트산 (참고 화합물 51-10)
mp 92.0-101.0℃
IR(KBr, cm-1) 1745, 1677, 1628, 1404
{(3RS)-4-아세틸-3-메톡시메틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 51-11)
IR(필름, cm-1) 3015, 1741, 1686, 1657, 1492, 1447
{(3RS)-4-아세틸-3-(2-메톡시에틸)-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 51-12)
mp 107.5-118.0℃
IR(KBr, cm-1) 1740, 1684, 1646, 1497, 1487
{(3RS)-4-아세틸-3,6-디페닐-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 51-13)
IR(필름, cm-1) 3022, 1738, 1682, 1495, 1447
{(3RS)-4-이소부티릴-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 51-14)
IR(KBr, cm-1) 3500-2500, 1748, 1690, 1470, 1448
{(3R)-4-이소부틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 51-15)
[α]D 20-158.8° (c=0.53, 메탄올)
IR(KBr, cm-1) 3500-2800, 1744, 1687
{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-피팔로일-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 51-16)
IR(필름, cm-1) 2968, 1745, 1690, 1664, 1446
{(3RS)-4-시클로헥실카르보닐-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 51-17)
IR(필름, cm-1) 3410, 2933, 2856, 1685, 1674, 1646, 1558, 1540, 1506, 1496, 1447
{(3RS)-3-이소프로필-4-메톡시카르보닐-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 51-18)
mp 159.0-162.0℃
IR(KBr, cm-1) 2969, 1745, 1710, 1616, 1448
{(3RS)-4-에톡시카르보닐-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 51-19)
mp 172.3-174.5℃
IR(KBr, cm-1) 2983, 2938, 1751, 1711, 1661, 1629
{(3R)-3-이소프로필-4-메톡시아세틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 51-20)
[α]D 20-95.8° (c=0.99, 메탄올)
IR(필름, cm-1) 3500, 2966, 1742, 1686, 1653, 1447
{(3R)-4-벤조일-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 51-21)
[α]D 20-221.9° (c=1.0, 메탄올)
IR(KBr, cm-1) 3087, 2960, 1746, 1670, 1605, 1572, 1492, 1448
{(3RS)-4-(4-클로로벤조일)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 51-22)
mp 181.5-18.35℃
IR(KBr, cm-1) 3150, 1751, 1692, 1668, 1626
{(3RS)-3-이소프로필-4-(4-메톡시벤조일)-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 51-23)
mp 186.5-188.0℃
IR(KBr, cm-1) 3500-2200, 1737, 1688, 1611
{(3RS)-3-이소프로필-4-(4-니트로벤조일)-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 51-24)
mp 186.5-188.0℃
IR(필름, cm-1) 3500-2200, 1737, 1688, 1611
{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(3-페닐프로파노일)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 51-25)
IR(필름, cm-1) 2963, 1742, 1685, 1549, 1448
{(3RS)-4-벤질옥시카르보닐-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 51-26)
mp 182.0-192.0℃
IR(KBr, cm-1) 2966, 2725, 1754, 1713, 1625, 1448
{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-4-페녹시아세틸-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 51-27)
{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(2-티에닐카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 51-28)
IR(필름, cm-1) 2966, 1745, 1692, 1632, 1516, 1446
{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(2-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 51-29)
IR(필름, cm-1) 3500-2200, 1734, 1684
{(3RS)-3-이소프로필-4-메탄설포닐-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 51-30)
IR(필름, cm-1) 3400-2750, 1748,1660, 1636, 1447
{(3RS)-4-벤젠설포닐-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 51-31)
IR(필름, cm-1) 3400-2750, 1748, 1660, 1636, 1447
{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 51-32)
IR(필름, cm-1) 2966, 1688, 1583, 1507, 1463
{(3RS)-4-벤조일-3-이소프로필-2-옥소-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 51-33)
mp 240.0℃
IR(KBr, cm-1) 3515, 2969, 1664, 1585, 1508, 1465
{(3RS)-3-이소프로필-4-메톡시아세틸-2-옥소-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 51-34)
IR(필름, cm-1) 2968, 2831, 1688, 1649, 1584, 1503, 1464
{(3RS)-4-아세틸-6-(3,4-디메톡시페닐)-3-이소프로필-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 51-35)
IR(필름, cm-1) 3019, 2967, 1736, 1686, 1649, 1632, 1517, 1465
{(3RS)-4-벤조일-6-(3,4-디메톡시페닐)-3-이소프로필-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 51-36)
IR(필름, cm-1) 3018, 2965, 2840, 1742, 1689, 1666, 1644, 1601, 1578, 1517, 1464, 1447
{(3RS)-6-(3,4-디메톡시페닐)-3-이소프로필-4-메톡시아세틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 51-37)
IR(필름, cm-1) 2966, 2838, 1739, 1687, 1652, 1605, 1584, 1517, 1465
{(3RS)-4-벤조일-3-이소프로필-6-(3-메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 51-38)
{(3RS)-3-이소프로필-4-메톡시아세틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 51-39)
{(3RS)-4-벤조일-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 51-40)
{(3R)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(2-피라질카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 51-41)
{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-6-(3-메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 51-42)
참고예 52
DL-N-tert-부톡시카르보닐페닐글리신 (참고 화합물 52-1)
DL-페닐글리신(15.1 g)의 테트라히드로푸란(100 ml) 현탁액에 트리에틸아민(14.4 ml)과 물(50 ml)을 첨가하였다. 혼합물에 디-tert-부틸 디카르보네이트(22.9 g)를 첨가하고, 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물에 디에틸 에테르를 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 추출하였다. 추출액에 10% 시트르산 수용액을 첨가하고, 계 내를 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 추출액을 농축시켜 표제 참고 화합물(25 g)을 수득하였다.
IR(필름, cm-1) 3300, 1720, 1657, 1497, 1455
참고예 53
DL-N-tert-부톡시카르보닐시클로헥실글리신 (참고 화합물 53-1)
질소 대기하에서, DL-N-tert-부톡시카르보닐페닐글리신의 에탄올(80 ml) 용액에 5% 로듐/알루미나(3.00 g)를 첨가하였다. 계 내를 가압 수소(4.0 kgf/cm2)로 치환하고, 10일간 교반하였다. 5% 로듐/알루미나를 여과에 의해 제거하였다. 감압하에 여액을 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 참고 화합물(25.0 g)을 수득하였다.
참고예 54
에틸 (2RS)-2-아미노-4-메톡시부티레이트 염산염 (참고 화합물 54-1)
빙냉하에서, N-(디페닐메틸렌)글리신 에틸 에스테르의 테트라히드로푸란 용액에 수소화나트륨(1.8 g)을 첨가한 후, 실온으로 승온시키고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 2-브로모에틸 메틸 에테르(4.22 ml)를 첨가하고, 밤새도록 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 0.1N 염산을 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트을 첨가하고, 0.1N 염산으로 추출하였다. 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 추출액을 농축시키고, 잔류물에 4N 염화수소/에틸 아세테이트 용액을 첨가하고, 추가로 감압하에 농축시켜 표제 참고 화합물(2.67 g)을 수득하였다.
IR(필름, cm-1) 3418, 1746, 1595, 1504
참고예 55
메틸 (2RS,3RS)-3-tert-부틸디메틸실릴옥시-2-(2-옥소-2-페닐에틸)아미노부티레이트 (참고 화합물 55-1)
메틸 (2RS,3RS)-3-히드록시-2-(2-옥소-2-페닐에틸)아미노부티레이트(3.70 g, 참고 화합물 46-10)의 염화메틸렌 용액(35 ml)에 디이소프로필에틸아민(3.1 ml)을 첨가하였다. 얼음으로 혼합물을 냉각시키고, 혼합물에 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(4.06 ml)를 첨가하였다. 이어서, 실온으로 승온시키고, 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물에 디에틸 에테르를 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수로 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 유기층을 건조시켰다. 감압하에 유기층을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 참고 화합물(4.21 g)을 수득하였다.
IR(필름, cm-1) 3342, 3062, 1742, 1693, 1598, 1580
참고예 56
메틸 (2RS)-2-N-포르밀-N-(2-옥소-2-페닐에틸)아미노이소발레레이트 (참고 화합물 56-1)
빙냉하에서, 1,1'-옥살릴디이미다졸의 아세토니트릴 현탁액에 포름산(0.46 ml)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 실온으로 승온시키고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 메틸 (2RS)-2-(2-옥소-2-페닐에틸)아미노이소발레레이트(3.00 g, 참고 화합물 46-1)를 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 감압하에 반응 혼압물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 희석된 용액을 물, 0.1N 염산 및 포화 식염수로 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용액을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 참고 화합물(2.60 g)을 수득하였다.
IR(필름, cm-1) 2965, 2875, 1740, 1703, 1677, 1598, 1582, 1449
참고예 57
메틸 (2RS)-2-N-메톡시카르보닐-N-((2-옥소-2-페닐에틸)아미노이소발레레이트 (참고 화합물 57-1)
메틸 (2RS)-2-(2-옥소-2-페닐에틸)아미노이소발레레이트(2.0 g, 참고 화합물 46-1)의 에틸 아세테이트(20 ml) 용액에 물(4 ml)과 탄산나트륨(1.87 ml)을 첨가하였다. 혼합물에 메틸 클로로포르메이트(1.12 ml)를 첨가하고, 1일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 물과 포화 식염수로 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 유기층을 건조시켰다. 감압하에 유기층을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 참고 화합물(2.45 g)을 수득하였다.
IR(필름, cm-1) 2960, 1739, 1710, 1452
참고예 57과 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 수득하였다.
메틸 (2RS)-2-N-에톡시카르보닐-N-(2-옥소-2-페닐에틸)아미노이소발레레이트 (참고 화합물 57-2)
IR(필름, cm-1) 2965, 1739, 1708, 1598, 1448
메틸 (2RS)-2-N-벤질옥시카르보닐-N-(2-옥소-2-페닐에틸)아미노이소발레레이트 (참고 화합물 57-3)
IR(필름, cm-1) 2963, 1736, 1702, 1598, 1449
메틸 (2RS)-2-N-(2-옥소-2-페닐에틸)-N-(2-티에닐카르보닐)아미노이소발레레이트 (참고 화합물 57-4)
IR(필름, cm-1) 2963, 1738, 1702, 1628, 1521
참고예 58
메틸 (2RS)-2-(N-메탄설포닐)아미노이소발레레이트 (참고 화합물 58-1)
DL-발린 메틸 에스테르 염산염(3.35 g, 참고 화합물 45-1)의 염화메틸렌(70 ml) 용액에 트리에틸아민(6. 7 ml)을 첨가하였다. 얼음으로 혼합물을 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드(1.9 ml)를 첨가하여, 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 0.1N 염산과 포화 식염수로 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 유기층을 건조시켰다. 감압하에 유기층을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 참고 화합물(4.00 g)을 수득하였다.
IR(필름, cm-1) 3287, 3024, 2967, 2877, 1793
참고예 59
메틸 (2RS)-2-N-메탄설포닐-N-(2-옥소-2-페닐에틸)아미노이소발레레이트 (참고 화합물 59-1)
빙냉하에서, 메틸 (2RS)-2-(N-메탄설포닐)아미노이소발레레이트(2.5 g, 참고 화합물 58-1)의 디메틸포름아미드(30 ml) 용액에 수소화나트륨(574 mg)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 혼합물에 페나실 브로마이드를 첨가하고, 70℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 물과 포화 식염수로 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 유기층을 건조시켰다. 감압하에 유기층을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 참고 화합물(3.00 g)을 수득하였다.
IR(필름, cm-1) 2968, 2877, 1740, 1703, 1598, 1581, 1450
참고예 60
{(3RS)-4-포르밀-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 60-1)
에틸 {(3RS)-4-포르밀-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트(1.96 g, 참고 화합물 50-1)의 에탄올(14 ml) 용액에 탄산칼륨(983 mg)과 물(6 ml)을 첨가하고, 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 물로 추출하였다. 추출액에 10% 시트르산 수용액을 첨가하고, 계 내를 산성화하고, 에틸 아세테이트로 재차 추출하였다. 추출액을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 추출액을 농축시켜 표제 참고 화합물(0.90 g)을 수득하였다.
IR(필름, cm-1) 2967, 2608, 1684, 1447
참고예 61
{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(3-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 61-1)
tert-부틸 {(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(3-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트(300 mg, 참고 화합물 50-31)에 4N 염화수소/에틸 아세테이트 용액(4. 00 ml)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 감압하에 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르/n-헥산으로 세정하여 표제 참고 화합물(1.29 g)을 수득하였다.
mp 230-240℃
IR(KBr, cm-1) 3056, 2965, 2879, 1682, 1603, 1543, 1465, 1448
참고예 61과 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 수득하였다.
{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(4-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 61-2)
IR(KBr, cm-1) 3087, 2965, 2879, 2726, 1733, 1678, 1655, 1599, 1501, 1447
{(3R)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(3-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 61-3)
{(3R)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(4-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 61-4)
참고예 62
{(3R)-4-아세틸-6-(3-히드록시페닐)-3-이소프로필-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 62-1)
{(3R)-4-아세틸-3-이소프로필-6-(3-메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산(1.55 g, 참고 화합물 51-42)의 염화메틸렌(20 ml) 용액을 -78℃로 냉각시키고, 반응 용액에 삼브롬화붕소(10.6 g)를 첨가하였다. 실온으로 승온시킨 후, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 반응 혼합물에 염화메틸렌과 얼음물을 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 참고 화합물(1.49 g)을 수득하였다.
[α]D 20-167.9° (c=0.22, 메탄올)
IR(필름, cm-1) 3500-3000, 1734, 1651
참고예 62와 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 수득하였다.
{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-(3,4,5-트리히드록시페닐)-1,2,3,4-테트라히드피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 62-2)
IR(필름, cm-1) 3424, 1643, 1537
{(3RS)-4-벤조일-3-이소프로필-2-옥소-6-(3,4,5-트리히드록시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 62-3)
IR(KBr, cm-1) 3454, 1660, 1605, 1538, 1495, 1464
{(3RS)-4-아세틸-6-(3,4-디히드록시페닐)-3-이소프로필-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 62-4)
IR(필름, cm-1) 3425, 1636, 1522
참고예 63
벤질 {(3R)-4-아세틸-6-(3-벤질옥시페닐)-3-이소프로필-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 63-1)
{(3R)-4-아세틸-6-(3-히드록시페닐)-3-이소프로필-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산(221 mg, 참고 화합물 62-1)의 아세톤(10 ml) 용액에 탄산칼륨(920 mg)과 벤질 브로마이드(0.48 ml)를 첨가하였다. 이어서, 50℃로 승온시키고, 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산을 첨가하여 계 내를 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 추출액을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 참고 화합물 (276 mg)을 수득하였다.
[α]D 20-123.2° (c=1.0, 메탄올)
IR(필름, cm-1) 1748, 1682
참고예 63과 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 수득하였다.
3-클로로벤질 [(3R)-4-아세틸-6-3-(3-클로로벤질옥시)페닐-3-이소프로필-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일]아세테이트 (참고 화합물 63-2)
[α]D 20-113.9° (c=1.0, 메탄올)
IR(필름, cm-1) 1752, 1682
3-클로로벤질 [(3R)-4-아세틸-6-3-(3,5-디클로로벤질옥시)페닐-3-이소프로필 -2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일]아세테이트 (참고 화합물 63-3)
[α]D 20-101.9° (c=0.51, 메탄올)
IR(필름, cm-1) 1755, 1682, 1652, 1593, 1570, 1436, 1386
참고예 64
{(3R)-4-아세틸-6-(3-벤질옥시페닐)-3-이소프로필-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 64-1)
벤질 {(3R)-4-아세틸-6-(3-벤질옥시페닐)-3-이소프로필-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세테이트(276 mg, 참고 화합물 63-1)의 에탄올(8 ml)/디에틸 에테르(2 ml) 용액에 4N 수산화리튬 수용액(1.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물에 6N 염산을 첨가하여 계 내를 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하여 농축시켜 표제 참고 화합물(215 mg)을 수득하였다.
IR(필름, cm-1) 1740, 1689
참고예 64와 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 수득하였다.
[(3R)-4-아세틸-6-3-(3-클로로벤질옥시)페닐-3-이소프로필-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일]아세트산 (참고 화합물 64-2)
[α]D 20-127.6° (c=0.95, 메탄올)
IR(필름, cm-1) 3500-3000, 1740, 1687
[(3R)-4-아세틸-6-3-(3,5-디클로로벤질옥시)페닐-3-이소프로필-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일]아세트산 (참고 화합물 64-3)
[α]D 20-123. 1° (c=0.48, 메탄올)
IR(필름, cm-1) 3500-2400, 1739, 1688, 1389
참고예 65
{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-(3,4,5-트리아세톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 65-1)
{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-(3,4,5-트리히드록시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산(630 mg, 참고 화합물 62-2)의 아세톤(10 ml) 현탁액에 무수 아세트산을 첨가하고, 혼합물을 1주일 동안 교반하였다. 감압하에 반응 혼합물을 농축시켜 표제 참고 화합물(790 mg)을 수득하였다.
IR(필름, cm-1) 3023, 2968, 1779, 1690, 1501
참고예 65와 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 수득하였다.
{(3RS)-4-벤조일-3-이소프로필-2-옥소-6-(3,4,5-트리아세톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 65-2)
IR(KBr, cm-1) 3024, 2968, 1775, 1666, 1578, 1515, 1494, 1447
{(3RS)-4-아세틸-6-(3,4-디아세톡시페닐)-3-이소프로필-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산 (참고 화합물 65-3)
실시예
하기 실시예 1 내지 실시예 21은 "발명의 상세한 설명" 부분에 상세히 기재되어 있는 본 발명의 합성 중간체 [II] 또는 본 발명의 화합물 [I]의 합성예를 나타낸 것이다.
실시예 1
이소프로필 (2RS,3S)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트 (화합물 1-1)
{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산(160 mg, 참고 화합물 51-1)의 염화메틸렌(5 ml) 용액에 N-메틸모르폴린(67 ㎕), 1-히드록시벤조트리아졸(103 mg) 및 이소프로필 (2RS,3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트(144 mg, 참고 화합물 4-1)를 첨가하였다. 얼음으로 혼합물을 냉각시키고, 혼합물에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(116 mg)을 첨가하고, 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 0.1N 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수, 0.1N 염산 및 포화 식염수로 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 유기층을 건조시켰다. 감압하에 유기층을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(259 mg)을 수득하였다.
IR(필름, cm-1) 3328, 1731, 1680, 1531, 1447
실시예 1과 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 수득하였다.
이소프로필 (2RS,3S)-3-{(3R)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4 -테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트 (화합물 1-2)
[α]D 20-96.2° (c=1.0, 메탄올)
IR(필름, cm-1) 3419, 3062, 3012, 2978, 1733, 1673, 1538, 1496
이소프로필 (2RS,3S)-3-{(3S)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4 -테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트 (화합물 1-3)
[α]D 20+92.7° (c=1.0, 메탄올)
IR(필름, cm-1) 3338, 3011, 2978, 1735, 1676, 1539, 1496, 1467, 1447
이소프로필 (2RS,3S)-3-4-아세틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진 -1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트 (화합물 1-4)
IR(필름, cm-1) 3325, 1732, 1678
이소프로필 (2RS,3S)-3-(4-아세틸-3,3-디메틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일)메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트 (화합물 1-5)
IR(필름, cm-1) 3338, 3062, 1732, 1679, 1655, 1531
이소프로필 (2RS,3S)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-에틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트 (화합물 1-6)
IR(필름, cm-1) 3328, 3061, 1734, 1676, 1534, 1469, 1446
이소프로필 (2RS,3S)-3-[(3RS)-4-아세틸-3-(1RS)-1-메틸프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일]메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트 (화합물 1-7)
IR(필름, cm-1) 3339, 1733, 1678, 1532, 1447
이소프로필 (2RS,3S)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-이소부틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트 (화합물 1-8)
IR(필름, cm-1) 3337, 3062, 1732, 1680, 1646, 1535
이소프로필 (2RS,3S)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-시클로헥실-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트 (화합물 1-9)
IR(필름, cm-1) 3337, 3061, 3010, 1733, 1682, 1539, 1496, 1447
이소프로필 (2RS,3S)-3-[(3RS)-4-아세틸-3-(1RS)-1-tert-부틸디메틸실릴옥시에틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일]메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트 (화합물 1-10)
IR(필름, cm-1) 3336, 3061, 1732, 1681, 1533, 1446, 1404
이소프로필 (2RS,3S)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-메톡시메틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트 (화합물 1-11)
IR(필름, cm-1) 3324, 1734, 1677, 1654, 1530, 1496, 1447
이소프로필 (2RS,3S)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-(2-메톡시에틸)-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트 (화합물 1-12)
IR(필름, cm-1) 3328, 3060, 1733, 1680, 1532
이소프로필 (2RS,3S)-3-{(3RS)-4-아세틸-3,6-디페닐-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트 (화합물 1-13)
IR(필름, cm-1) 3328, 3062, 1729, 1678, 1530, 1495, 1447
이소프로필 (2RS,3S)-3-{(3RS)-4-포르밀-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트 (화합물 1-14)
IR(필름, cm-1) 3338, 3061, 2975, 1733, 1683, 1537, 1448
이소프로필 (2RS,3S)-2-히드록시-3-{(3RS)-4-이소부티릴-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐부티레이트(화합물 1-15)
IR(필름, cm-1) 3338, 1730, 1682
이소프로필 (2RS,3S)-2-히드록시-3-{(3R)-4-이소부티릴-3-이소프로필-2-옥소 -6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐부티레이트 (화합물 1-16)
IR(필름, cm-1) 3338, 1732, 1682, 1537, 1391, 1227, 1106
이소프로필 (2RS,3S)-2-히드록시-3-{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-피발로일-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐부티레이트 (화합물 1-17)
IR(필름, cm-1) 3341, 3061, 2974, 2935, 2875, 1730, 1682, 1637, 1532
이소프로필 (2RS,3S)-3-{(3RS)-4-시클로헥실카르보닐-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트 (화합물 1-18)
IR(필름, cm-1) 3337, 2933, 2856, 1730, 1680, 1644, 1530, 1496, 1467, 1447
이소프로필 (2RS,3S)-2-히드록시-3-{(3RS)-3-이소프로필-4-메톡시카르보닐-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐부티레이트 (화합물 1-19)
이소프로필 (2RS,3S)-3-{(3RS)-4-에톡시카르보닐-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트 (화합물 1-20)
IR(필름, cm-1) 3348, 2978, 1714, l687, 1529
이소프로필 (2RS,3S)-2-히드록시-3-{(3R)-3-이소프로필-4-메톡시아세틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐부티레이트(화합물 1-21)
[α]D 20-88.4° (c=1.0, 메탄올)
IR(필름, cm-1) 3324, 3061, 2978, 2935, 2825, 1733, 1680, 1533, 1448
이소프로필 (2RS,3S)-3-{(3R)-4-벤조일-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트 (화합물 1-22)
[α]D 20-128.1° (c=0.97, 메탄올)
IR(필름, cm-1) 33339, 3061, 2969, 1732, 1668, 1640, 1577, 1537, 1494, 1447
이소프로필 (2RS,3S)-3-{(3RS)-4-(4-클로로벤조일)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트 (화합물 1-23)
IR(필름, cm-1) 3338, 1732, 1682, 1596
이소프로필 (2RS,3S)-2-히드록시-3-{(3RS)-3-이소프로필-4-(4-메톡시시벤조일)-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐부티레이트 (화합물 1-24)
이소프로필 (2RS,3S)-2-히드록시-3-{(3RS)-3-이소프로필-4-(4-니트로벤조일) -2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐부티레이트 (화합물 1-25)
IR(필름, cm-1) 3852, 1733, 1684, 1675, 1602, 1526
이소프로필 (2RS,3S)-2-히드록시-3-{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(3-페닐프로파노일)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐부티레이트 (화합물 1-26)
IR(필름, cm-1) 3319, 3027, 2967, 1732, 1687, 1530, 1496, 1447
이소프로필 (2RS,3S)-3-{(3RS)-4-벤질옥시카르보닐-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트 (화합물 1-27)
IR(필름, cm-1) 3350, 3015, 2967,1690, 1528
이소프로필 (2RS,3S)-2-히드록시-3-{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-4-페녹시아세틸-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐부티레이트 (화합물 1-28)
IR(필름, cm-1) 3317, 3061, 3027, 2974, 2932, 1730, 1681, 1650, 1600, 1496
이소프로필 (2RS,3S)-2-히드록시-3-{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(2-티에닐카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐부티레이트 (화합물 1-29)
IR(필름, cm-1) 3338, 2971, 1732, 1685, 1654, 1634, 1519
이소프로필 (2RS,3S)-2-히드록시-3-{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(2-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐부티레이트 (화합물 1-30)
IR(필름, cm-1) 3336, 1732, 1680, 1600, 1530
이소프로필 (2RS,3S)-2-히드록시-3-{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(3-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐부티레이트 (화합물 1-31)
IR(필름, cm-1) 3345, 2977, 1731, 1681, 1589, 1531, 1496, 1448
이소프로필 (2RS,3S)-2-히드록시-3-{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(4-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐부티레이트 (화합물 1-32)
IR(필름, cm-1) 3341, 2977, 1730, 1680, 1645, 1599, 1549, 1495, 1447
이소프로필 (2RS,3S)-2-히드록시3-{(3RS)-3-이소프로필-4-메탄설포닐-2-옥소 -6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐부티레이트 (화합물 1-33)
IR(필름, cm-1) 3365, 3061, 3026, 2977, 2934, 2875, 1730, 1686, 1602, 1529
이소프로필 (2RS,3S)-3-{(3RS)-4-벤젠설포닐-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트 (화합물 1-34)
IR(필름, cm-1) 3358, 3027, 2978, 2934, 1727, 1682, 1525, 1496, 1467
이소프로필 (2RS,3S)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트 (화합물 1-35)
IR(필름, cm-1) 3338, 2969, 2939, 2838, 1734, 1681, 1583, 1507, 1456
이소프로필 (2RS,3S)-3-{(3RS)-4-벤조일-3-이소프로필-2-옥소-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트 (화합물 1-36)
IR(필름, cm-1) 3338, 2969, 2835, 1732, 1684, 1582, 1507, 1454
이소프로필 (2RS,3S)-2-히드록시-3-{(3RS)-3-이소프로필-4-메톡시아세틸-2-옥소-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐부티레이트 (화합물 1-37)
IR(필름, cm-1) 3339, 2968, 2938, 2828, 1734, 1682, 1583, 1507, 1456
이소프로필 (2RS,3S)-3-{(3RS)-4-아세틸-6-(3,4-디메톡시페닐)-3-이소프로필 -2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트 (화합물 1-38)
IR(필름, cm-1) 3343, 2968, 2839, 1732, 1678, 1516, 1464
이소프로필 (2RS,3S)-3-{(3RS)-4-벤조일-6-(3,4-디메톡시페닐)-3-이소프로필 -2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트 (화합물 1-39)
IR(필름, cm-1) 3345, 3013, 2967,2936, 2838, 1731, 1684, 1580, 1517, 1450
이소프로필 (2RS,3S)-3-{(3RS)-6-(3,4-디메톡시페닐)-3-이소프로필-4-메톡시아세틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트 (화합물 1-40)
IR(필름, cm-1) 3416, 2967, 2936, 2838, 1732, 1678, 1583, 1517, 1466
이소프로필 (2RS,3S)-3-{(3RS)-4-벤조일-3-이소프로필-6-(3-메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트 (화합물 1-41)
이소프로필 (2RS,3S)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-(3,4,5-트리아세톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트 (화합물 1-42)
IR(필름, cm-1) 3339, 2981, 2936, 1781, 1738, 1680, 1564, 1530, 1500
이소프로필 (2RS,3S)-3-{(3RS)-4-벤조일-3-이소프로필-2-옥소-6-(3,4,5-트리아세톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트 (화합물 1-43)
IR(필름, cm-1) 3350, 2981, 2937, 1778, 1732, 1666, 1538, 1446
이소프로필 (2RS,3S)-3-{(3RS)-4-아세틸-6-(3,4-디아세톡시페닐)-3-이소프로필-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트 (화합물 1-44)
IR(필름, cm-1) 3323, 2979, 1727, 1668, 1643, 1578, 1528
이소프로필 (2RS,3S)-3-{(3R)-4-아세틸-6-(3-벤질옥시페닐)-3-이소프로필-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트 (화합물 1-45)
이소프로필 (2RS,3S)-3-[(3R)-4-아세틸-6-3-(3-클로로벤질옥시)페닐-3-이소프로필-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일]메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트 (화합물 1-46)
IR(필름, cm-1) 3838, 1732, 1677, 1388
이소프로필 (2RS,3S)-3-[(3R)-4-아세틸-6-3-(3,5-디클로로벤질옥시)페닐 -3-이소프로필-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일]메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트 (화합물 1-47)
IR(필름, cm-1) 3338, 1733, 1680, 1432, 1388, 1280, 1213
메틸 (2S)-2-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐프로피오네이트 (화합물 1-48)
IR(필름, cm-1) 3316, 3062, 3012, 2964, 1745, 1682, 1650, 1532, 1446, 1388
(2S)-2-{(3R)-4-이소부티릴-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1,3-디페닐프로파논 (화합물 1-49)
N1-메톡시-(2S)-2-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐프로피온아미드 (화합물 1-50)
IR(필름, cm-1) 3280, 1671
N1-메톡시-N1-메틸-(2S)-2-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐프로피온아미드 (화합물 1-51)
IR(필름, cm-1) 3212, 1674, 1388
(2S)-2-{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-4-메톡시아세틸-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-모르폴리노-1-옥소-3-페닐프로판 (화합물 1-52)
IR(필름, cm-1) 3306, 3060, 3006, 2965, 2929, 2861, 1682, 1644, 1538
(2S)-2-{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-4-메톡시아세틸-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-옥소-3-페닐-1-피페리디노프로판 (화합물 1-53)
IR(필름, cm-1) 3294, 3004, 2936,2857, 1684, 1628, 1540, 1496, 1447, 1388
(2S)-1-{(2S)-2-카르바모일피롤리딘-1-일}-2-{(3RS)-3-이소프로필-4-메톡시아세틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-옥소-3-페닐프로판 (화합물 1-54)
IR(Fi1m, cm-1) 3306, 1682, 1630, 1447, 754
(2S)-1-(4-tert-부톡시ㅏ르보닐피페리진-1-일)-2-{(3RS)-3-이소프로필-4-메톡시아세틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-옥소-3-페닐프로판 (화합물 1-55)
IR(필름, cm-1) 3306, 3007, 2973, 2931, 1682, 1644, 1447, 1416, 1367
실시예 2
이소프로필 (3S)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-1)
이소프로필 (2RS,3S)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트(220 mg, 화합물 1-1)의 디메틸설폭시드(2.0 ml) 용액에 무수 아세트산(2.0 ml)을 첨가하고, 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 탄산수소나트륨을 첨가하여 계 내를 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 추출액을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 참고 화합물(188 mg)을 수득하였다.
IR(필름, cm-1) 3306, 1725, 1677, 1525, 1446
실시예 2와 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 수득하였다.
이소프로필 (3S)-3-{(3R)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-2)
[α]D 20-86.7° (c=1.0, 메탄올)
IR(필름, cm-1) 3306, 2978, 2935, 1725, 1679, 1529, 1446
이소프로필 (3S)-3-{(3S)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-3)
[α]D 20+86.5° (c=0.99, 메탄올)
IR(필름, cm-1) 3306, 2978, 2935, 1725, 1679, 1529, 1446
이소프로필 (3S)-3-{4-아세틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-4)
IR(필름, cm-1) 3854, 1725, 1679, 1536
이소프로필 (3S)-3-(4-아세틸-3,3-디메틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일)메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-5)
IR(필름, cm-1) 3302, 1731, 1670, 1539
이소프로필 (3S)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-에틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-6)
IR(필름, cm-1) 3306, 1726, 1680, 1649, 1530, 1446
이소프로필 (3S)-3-[(3RS)-4-아세틸-3-(1RS)-1-메틸프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일]메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-7)
IR(필름, cm-1) 3305, 1726, 1682, 1540, 1497, 1447
이소프로필 (3S)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-이소부틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-8)
IR(필름, cm-1) 3306, 1743, 1727, 1681, 1646, 1528
이소프로필 (3S)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-시클로헥실-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-9)
IR(필름, cm-1) 3315, 3061, 1727, 1679, 1530, 1448
이소프로필 (3S)-3-[(3RS)-4-아세틸-3-(1RS)-1-tert-부틸디메틸실릴옥시에틸 -2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일]메틸카르보닐아미노-2--옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-10)
IR(필름, cm-1) 3305, 1725, 1686, 1524, 1472, 1446, 1404
이소프로필 (3S)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-메톡시메틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-11)
IR(필름, cm-1) 3296, 2830, 1723, 1682, 1651, 1520, 1496, 1446
이소프로필 (3S)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-(2-메톡시에틸)-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-12)
IR(필름, cm-1) 3308, 1727, 1680, 1538, 1448
이소프로필 (3S)-3-{(3RS)-4-아세틸-3,6-디페닐-2-옥소-1,2,3. 4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-13)
IR(필름, cm-1) 3308, 3061, 3028, 1725, 1678, 1526, 1496, 1448
이소프로필 (3S)-3-{(3RS)-4-포르밀-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-14)
IR(필름, cm-1) 3308, 2975, 1727, 1682, 1654, 1538, 1452
이소프로필 (3S)-3-{(3RS)-4-이소부티릴-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-15)
IR(필름, cm-1) 3316, 1725, 1679, 1529
이소프로필 (3S)-3-{(3R)-4-이소부티릴-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-16)
IR(필름, cm-1) 3324, 1727, 1682, 1524, 1390, 1227
이소프로필 (3S)-3-{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-피발로일-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-17)
IR(필름, cm-1) 3306, 2974, 2874, 1725, 1690, 1666, 1641
이소프로필 (3S)-3-{(3RS)-4-시클로헥실카르보닐-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트(화합물 2-18)
IR(필름, cm-1) 3316, 2933, 2857, 1726, 1678, 1643, 1527, 1449
이소프로필 (3S)-3-{(3RS)-3-이소프로필-4-메톡시카르보닐-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-19)
IR(필름, cm-1) 3334, 2965, 1720, 1689, 1528, 1446
이소프로필 (3S)-3-{(3RS)-4-에톡시카르보닐-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-20)
IR(필름, cm-1) 3329, 2979, 1716, 1687, 1522
이소프로필 (3S)-3-{(3R)-3-이소프로필-4-메톡시아세틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-21)
[α]D 20-80.2° (c=0.53, 메탄올)
IR(필름, cm-1) 3306, 2966, 2934, 1725, 1683, 1522
이소프로필 (3S)-3-{(3R)-4-벤조일-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-22)
[α]D 20-113.6° (c=1.0, 메탄올)
IR(필름, cm-1) 3314, 3061, 3027, 1725, 1689, 1578, 1528, 1495, 1447
이소프로필 (3S)-3-{(3RS)-4-(4-클로로벤조일)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-23)
IR(필름, cm-1) 3789, 1725, 1689, 1642
이소프로필 (3S)-3-{(3RS)-3-이소프로필-4-(4-메톡시벤조일)-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-24)
IR(필름, cm-1) 3306, 1725, 1689, 1633, 1512
이소프로필 (3S)-3-{(3RS)-3-이소프로필-4-(4-니트로벤조일)-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-25)
IR(필름, cm-1) 3318, 1740, 1681, 1650, 1601, 1526
이소프로필 (3S)-3-{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(3-페닐프로파노일)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-26)
IR(필름, cm-1) 3310, 3061, 3027, 2966, 1725, 1678, 1647, 1527, 1497
이소프로필 (3S)-3-{(3RS)-4-벤질옥시카르보닐-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-27)
IR(필름, cm-1) 3332, 3028, 2966, 1745, 1714, 1688, 1519
이소프로필 (3S)-3-{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-4-페녹시아세틸-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-28)
lR(필름, cm-1) 3319, 3062, 3027, 2978, 2935, 2874, 1726, 1681, 1601
이소프로필 (3S)-3-{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(2-티에닐카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-29)
IR(필름, cm-1) 3326, 2975, 2935, 1744, 1688, 1630, 1517
이소프로필 (3S)-3-{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(2-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-30)
IR(필름, cm-1) 3314, 1725, 1683,1600, 1521
이소프로필 (3S)-3-{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(3-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-31)
IR(필름, cm-1) 3319, 2973, 1726, 1674, 1589, 1529, 1447
이소프로필 (3S)-3-{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(4-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-32)
IR(필름, cm-1) 3306, 2978, 1724, 1687, 1647, 1599, 1550, 1526, 1495, 1447
이소프로필 (3S)-3-{(3RS)-3-이소프로필-4-메탄설포닐-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-33)
IR(필름, cm-1) 3358, 3027, 2978, 2934, 1727, l682, 1525, 1496, 1467
이소프로필 (3S)-3-{(3RS)-4-벤젠설포닐-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-34)
IR(필름, cm-1) 3368, 1726, 1686, 1447
이소프로필 (3S)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-35)
IR(필름, cm-1) 3311, 2969, 2839, 1727, 1679, 1583, 1507, 1456
이소프로필 (3S)-3-{(3RS)-4-벤조일-3-이소프로필-2-옥소-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-36)
IR(필름, cm-1) 3323, 2968, 2938, 2837, 1727, 1670, 1582, 1507, 1454
이소프로필 (3S)-3-{(3RS)-3-이소프로필-4-메톡시아세틸-2-옥소-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-37)
IR(필름, cm-1) 3311, 2968, 2938, 2830, 1726, 1681, 1583, 1508, 1456
이소프로필 (3S)-3-{(3RS)-4-아세틸-6-(33,4-디메톡시페닐)-3-이소프로필-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-38)
IR(필름, cm-1) 3323, 3017, 2968, 2937, 2839, 1726, 1678, 1603, 1583, 1516, 1469
이소프로필 (3S)-3-{(3RS)-4-벤조일-6-(3,4-디메톡시페닐)-3-이소프로필-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-39)
IR(필름, cm-1) 3338, 2967, 2839, 1726, 1681, 1603, 1580, 1517, 1449
이소프로필 (3S)-3-{(3RS)-6-(3,4-디메톡시페닐)-3-이소프로필-4-메톡시아세틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-40)
IR(필름, cm-1) 3322, 2967, 2936, 2838, 1727, 1680, 1603, 1583, 1517, 1465
이소프로필 (3S)-3-{(3RS)-4-벤조일-3-이소프로필-6-(3-메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-41)
이소프로필 (3S)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-(3,4,5-트리아세톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-42)
IR(필름, cm-1) 3338, 2986, 2937, 1781, 1745, 1682, 1651, 1498, 1455
이소프로필 (3S)-3-{(3RS)-4-벤조일-3-이소프로필-2-옥소-6-(3,4,5-트리아세톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-43)
IR(필름, cm-1) 3308, 2981, 2936, 1781, 1726, 1670, 1522, 1498
이소프로필 (3S)-3-{(3RS)-4-아세틸-6-(3,4-디아세톡시페닐)-3-이소프로필-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-44)
IR(필름, cm-1) 3307, 3021, 2981, 2936, 1770, 1725, 1682, 1650, 1576, 1505
(2S)-2-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-옥소-3-페닐-1-(1,3-티아졸-2-일)프로판 (화합물 2-45)
(2S)-2-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-(1,3-벤조티아졸-2-일)-1-옥소--페닐프로판 (화합물 2-46)
(2S)-2-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-(4,5-디히드로-1,3-옥사졸2-일)-1-옥소-3-페닐프로판 (화합물 2-47)
IR(필름, cm-1) 3307, 2965, 1750, 1678, 1542, 1496, 1446
(2S)-2-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-(4,5-디히드로-1,3-티아졸-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판 (화합물 2-48)
IR(필름, cm-1) 3308, 3012, 2965, 1751, 1680, 1529, 1445
(2S)-1-(4,5-디히드로-1,3-옥사졸2-일)-2-{(3RS)-3-이소프로필-4-메톡시아세틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-옥소-3-페닐프로판 (화합물 2-49)
IR(KBr, cm-1) 3306, 2964, 1746, 1681, 1530, 1447
(2S)-1-(1-아자-3-옥사스피로[4,4]논-1-엔-2-일)-2-{(3RS)-4-벤조일-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-옥소-3-페닐프로판 (화합물 2-50)
IR(필름, cm-1) 3308, 2964, 2873, 1731, 1670, 1519, 1447
(2S)-1-(1-아자-3-옥사스피로[4,4]논-1-엔-2-일)-2-{(3RS)-3-이소프로필-4-메톡시아세틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-옥소-3-페닐프로판 (화합물 2-51)
IR(필름, cm-1) 3310, 2963, 1729, 1681, 1521, 1448
(2S)-1-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸2-일)-2-{(3RS)-3-이소프로필-4-메톡시아세틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-옥소-3-페닐프로판 (화합물 2-52)
IR(필름, cm-1) 3305, 3064, 2971, 1733, 1663, 1588, 1570, 1440
(2S)-2-{(3RS)-4-벤젠설포닐-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판 (화합물 2-53)
IR(필름, cm-1) 3348, 3063, 3027, 2968, 2932, 1734, 1682, 1531, 1447
(2S)-1-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸2-일)-2-{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-피발로일-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-옥소-3-페닐프로판 (화합물 2-54)
IR(필름, cm-1) 3319, 2970, 1731, 1679, 1518, 1448
(2S)-2-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-(5,5-디메틸-4,5-디히드로-1,3-티아졸-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판 (화합물 2-55)
IR(필름, cm-1) 3308, 3013, 2964, 2930, 1682, 1581, 1520, 1446
(2S)-1-(5,5-디메틸-4,5-디히드로-1,3-티아사졸-2-일)-2-{(3R)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(2-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-옥소-3-페닐프로판 (화합물 2-56)
IR(필름, cm-1) 3317, 3060, 3024, 2963, 2928, 1682, 1644, 1584, 1568, 1520, 1468
(2S)-1-(5,5-디메틸-4,5-디히드로-1,3-티아사졸-2-일)-2-{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(3-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-옥소-3-페닐프로판 (화합물 2-57)
IR(필름, cm-1) 3325, 3015, 2931, 1682, 1644, 1588, 1520, 1446
이소프로필 (3S)-3-{(3R)-4-아세틸-6-(3-벤질옥시페닐)-3-이소프로필-2-옥소 -1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-58)
IR(필름, cm-1) 3306, 1725, 1680, 1599
이소프로필 (3S)-3-[(3R)-4-아세틸-6-3-(3-클로로벤질옥시)페닐-3-이소프로필-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일]메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-59)
IR(필름, cm-1) 3299, 1725, 1679, 1599
이소프로필 (3S)-3-[(3R)-4-아세틸-6-3-(3,5-디클로로벤질옥시)페닐-3-이소프로필-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일]메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-60)
[α]D 20-65.7° (c=0.51, 메탄올)
IR(필름, cm-1) 3304, 1725, 1679, 1571, 1432, 1387
이소프로필 (3S)-3-{(2RS)-2-이소프로필-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-티아진 -4-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-61)
IR(필름, cm-1) 3305, 1727, 1665, 1529, 1271
이소프로필 (3S)-3-{(2RS)-5-에틸-2-이소프로필-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-티아진-4-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-62)
IR(필름, cm-1) 3324, 3062, 1726, 1667, 1524, 1497, 1455, 1375, 1258
이소프로필 (3S)-3-{(2RS)-2-이소프로필-3-옥소-5-페닐-3,4-디히드로-2H-1,4-티아진-4-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-63)
IR(필름, cm-1) 3305, 1727, 1665, 1529, 1271
이소프로필 (3S)-3-{(2RS)-5-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-티아진-4-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-64)
IR(필름, cm-1) 3326, 1726, 1673, 1508, 1227
이소프로필 (3S)-3-{(2RS)-2-이소프로필-5-(4-메톡시페닐)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-티아진-4-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-65)
IR(필름, cm-1) 3326, 1725, 1670, 1511, 1249
이소프로필 (3S)-3-{(2RS)-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-티아진-4-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-66)
IR(필름, cm-1) 3304, 1726, 1673, 1538
이소프로필 (3S)-3-{(2RS)-2-에틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-티아진-4-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-67)
IR(필름, cm-1) 3307, 3064, 3027, 1725, 1667, 1527, 1496, 1454
이소프로필 (3S)-3-{(2RS)-3-옥소-2-프로필-3,4-디히드로-2H-1,4-티아진-4-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-68)
이소프로필 (3S)-3-{(2RS)-2-메톡시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-티아진-4-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-69)
이소프로필 (3S)-3-[(1RS)-1-{(2RS)-2-이소프로필-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-티아진-4-일}에틸]카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-70)
이소프로필 (3S)-3-[(1RS)-1-{(2RS)-2-이소프로필-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-티아진-4-일}프로필]카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-71)
이소프로필 (3S)-3-[1-{(2RS)-2-이소프로필-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-티아진-4-일}-2-페닐에틸]카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트 (화합물 2-72)
(3S)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티르산아미드 (화합물 2-73)
N1-이소프로필-(3RS)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티르산아미드 (화합물 2-74)
IR(필름, cm-1) 3305, 2970, 2933, 1671, 1522
N1,N1-디메틸-(3RS)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티르산아미드 (화합물 2-75)
IR(필름, cm-1) 3305, 3061, 3029, 2964, 2934, 1722, 1682, 1640, 1540
실시예 3
실시예 1과 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 수득하였다.
(2RS,3RS)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-1)
실시예 3과 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 수득하였다.
IR(필름, cm-1) 3307, 3064, 3028, 1669, 1646, 1546
(2RS,3RS)-3-{(3R)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-2)
(2RS,3RS)-3-{(3S)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-3)
(2RS,3RS)-3-(4-아세틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일)메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-4)
IR(필름, cm-1) 3322, 3064, 3026, 1675, 1548, 1497, 1446
(2RS,3RS)-3-(4-아세틸-3,3-디메틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일)메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-5)
IR(필름, cm-1) 3322,3064, 3026, 1675, 1548, 1497, 1446
(2RS,3RS)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-에틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-6)
IR(필름, cm-1) 3308, 3064, 3027, 1669, 1646, 1540, 1498, 1447
(2RS,3RS)-3-[(3RS)-4-아세틸-3-(1RS)-1-메틸프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일]메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-7)
IR(필름, cm-1) 3314, 3064, 3028, 1670, 1541, 1497, 1447
(2RS,3RS)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-이소부틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-8)
IR(필름, cm-1) 3315, 3016, 1671, 1646, 1548
(2RS,3RS)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-시클로헥실-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-9)
IR(필름, cm-1) 3312, 3064, 3026, 1670, 1541, 1448
(2RS,3RS)-3-[(3RS)-4-아세틸-3-(1RS)-1-tert-부틸디메틸실릴옥시에틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일]메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-10)
(2RS,3RS)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-메톡시메틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-11)
(2RS,3RS)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-(2-메톡시에틸)-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-12)
IR(필름, cm-1) 3307, 3064, 3026, 1672, 1649, 1540, 1447
(2RS,3RS)-3-{(3RS)-4-아세틸-3,6-디페닐-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-13)
IR(필름, cm-1) 3316, 3064, 3027, 1668, 1549, 1496, 1448
(2RS,3RS)-3-{(3RS)-4-포르밀-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-14)
IR(필름, cm-1) 3307, 3064, 3027, 2966, 1676, 1654, 1540, 1496, 1447
(2RS,3RS)-2-히드록시-3-{(3RS)-4-이소부티릴-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-15)
IR(필름, cm-1) 3323, 1665, 1547
(2RS,3RS)-2-히드록시-3-{(3R)-4-이소부티릴-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-16)
IR(필름, cm-1) 3328, 1666, 1546
(2RS,3RS)-2-히드록시-3-{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-피발로일-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-17)
IR(필름, cm-1) 3789, 1660, 1547
(2RS,3RS)-3-{(3RS)-4-시클로헥실카르보닐-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-18)
IR(필름, cm-1) 3324, 3064, 3015, 2934, 2857, 1666, 1548. 1497, 1447
(2RS,3RS)-2-히드록시-3-{(3RS)-3-이소프로필-4-메톡시카르보닐-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-19)
IR(필름, cm-1) 3326, 2964, 1688, 1536, 1446
(2RS,3RS)-3-{(3RS)-4-에톡시카르보닐-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-20)
IR(필름, cm-1) 3327, 3026, 2967, 1688
(2RS,3RS)-2-히드록시-3-{(3R)-3-이소프로필-4-메톡시아세틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-21)
IR(필름, cm-1) 3321, 1678
(2RS,3RS)-3-{(3R)-4-벤조일-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-22)
IR(필름, cm-1) 3316, 1666
(2RS,3RS)-3-{(3RS)-4-(4-클로로벤조일)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-23)
IR(필름, cm-1) 3786, 1664, 1548
(2RS,3RS)-2-히드록시-3-{(3RS)-3-이소프로필-4-(4-메톡시벤조일)-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-24)
IR(필름, cm-1) 3319, 1666, 1660
(2RS,3RS)-2-히드록시-3-{(3RS)-3-이소프로필-4-(4-니트로벤조일)-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-25)
(2RS,3RS)-2-히드록시-3-{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(3-페닐프로파노일)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-26)
(2RS,3RS)-3-{(3RS)-4-벤질옥시카르보닐-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-27)
IR(필름, cm-1) 3330, 3064, 3028, 2966, 1688, 1549
(2RS,3RS)-2-히드록시-3-{(3RS)3-이소프로필-2-옥소-4-페녹시아세틸-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-28)
IR(필름, cm-1) 3324, 1762, 1682, 1496
(2RS,3RS)-2-히드록시-3-{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(2-티에닐카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-29)
IR(필름, cm-1) 3323, 2966, 1676, 1628, 1544
(2RS,3RS)-2-히드록시-3-{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(2-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-30)
IR(필름, cm-1) 3321, 1665, 1541, 1442
(2RS,3RS)-2-히드록시-3-{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(3-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-31)
IR(필름, cm-1) 3322,3028, 2967, 1670, 1638, 1590, 1549, 1447
(2RS,3RS)-2-히드록시-3-{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(4-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-32)
IR(필름, cm-1) 3325, 3027, 2967, 1674, 1642, 1601, 1551, 1496, 1447
(2RS,3RS)-2-히드록시-3-{(3RS)-3-이소프로필-4-메탄설포닐-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-33)
(2RS,3RS)-3-{(3RS)-4-벤젠설포닐-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-34)
IR(필름, cm-1) 3369, 1675, 1538
(2RS,3RS)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-35)
IR(필름, cm-1) 3314, 3086, 3012, 2968, 2877, 2835, 1671, 1583, 1547,1507, 1455
(2RS,3RS)-3-{(3RS)-4-벤조일-3-이소프로필-2-옥소-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-36)
IR(필름, cm-1) 3324, 3065, 3012, 2966, 2837, 1665, 1583, 1546, 1509, 1453
(2RS,3RS)-2-히드록시-3-{(3RS)-3-이소프로필-4-메톡시아세틸-2-옥소-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-37)
IR(필름, cm-1) 3324, 3066, 3010, 2966, 2940, 2830, 1682, 1584, 1540, 1507, 1455
(2RS,3RS)-3-{(3RS)-4-아세틸-6-(3,4-디메톡시페닐)-3-이소프로필-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-38)
IR(필름, cm-1) 3324, 3085, 3017, 2966, 2937, 2839, 1670, 1604, 1582, 1517, 1465, 1454
(2RS,3RS)-3-{(3RS)-4-벤조일-6-(3,4-디메톡시페닐)-3-이소프로필-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-39)
IR(필름, cm-1) 3325, 3064, 3023, 2965, 2937, 2839, 1666, 1602, 1579, 1517, 1465, 1447
(2RS,3RS)-3-{(3RS)-6-(3,4-디메톡시페닐)-3-이소프로필-4-메톡시메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-40)
IR(필름, cm-1) 3326, 3085, 3013, 2965, 2837, 1677, 1604, 1517, 1453
(2RS,3RS)-3-{(3RS)-4-벤조일-3-이소프로필-6-(3-메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-41)
(2RS,3RS)-3-{(3RS)-4-아세틸--이소프로필-2-옥소-6-(3,4,5-트리아세톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시--페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-42)
(2RS,3RS)-3-{(3RS)-4-벤조일-3-이소프로필-2-옥소-6-(3,4,5-트리아세톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-43)
(2RS,3RS)-3-{(3RS)-4-아세틸-6-(3,4-디아세톡시페닐)-3-이소프로필-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-44)
(2RS,3RS)-3-{(3R)-4-아세틸-6-(3-벤질옥시페닐)-3-이소프로필-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-45)
IR(필름, cm-1) 3311, 1671
(2RS,3RS)-3-[(3R)-4-아세틸-6-3-(3-클로로벤질옥시)페닐-3-이소프로필-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일]메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-46)
IR(필름, cm-1) 3317, 1671, 1578, 1492, 1391, 1276
(2RS,3RS)-3-[(3R)-4-아세틸-6-3-(3,5-디클로로벤질옥시)페닐-3-이소프로필-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일]메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 3-47)
IR(필름, cm-1) 3317, 1671, 1432, 1391, 1276, 1213
(2RS,3RS)-2-{(3RS)-4-벤조일-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-4,4,5,5,6,6,6-헵타플루오로-3-히드록시-1-페닐헥산 (화합물 3-48)
IR(필름, cm-1) 3318, 3064, 3028, 2967, 1666, 1639, 1548, 1494, 1448, 1391
실시예 4
(3RS)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-1)
디메틸설폭시드(0.26 ml)의 무수 염화메틸렌 용액(4.0 ml)을 메탄올/드라이아이스로 냉각시키고, 이 용액에 옥살릴 클로라이드(0.16 ml)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물에 (2RS,3RS)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄(0.75 ml, 화합물 2-1)의 무수 염화메틸렌 용액(3.0 ml)을 첨가하였다. 0 ℃로 승온시키고, 상기 혼합물에 트리에틸아민(0. 75 ml)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 포화 염화암모늄 수용액과 포화 식염수로 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 유기층을 건조시켰다. 감압하에 유기층을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(154 mg)을 수득하였다.
IR(필름, cm-1) 3295, 3088, 1668, 1540
실시예 4와 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 수득하였다.
(3RS)-3-{(3R)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물4-2)
(3RS)-3-{(3S)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-3)
(3RS)-3-(4-아세틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일)메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-4)
(3RS)-3-(4-아세틸-3,3-디메틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일)메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-5)
IR(필름, cm-1) 3312, 1755, 1661, 1548, 1495
(3RS)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-에틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-6)
IR(필름, cm-1) 3323, 3064, 3028, 1672, 1541, 1497
(3RS)-3-[(3RS)-4-아세틸-3-(1RS)-1-메틸프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일]메틸카르보닐아미노--2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-7)
IR(필름, cm-1) 3292, 1784, 1671, 1529, 1496
(3RS)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-이소부틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-8)
IR(필름, cm-1) 3304, 3024, 1782, 1765, 1679, 1646, 1530
(3RS)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-시클로헥실-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-9)
IR(필름, cm-1) 3278, 3025, 1785, 1678, 1525, 1448
(3RS)-3-[(3RS)-4-아세틸-3-(1RS)-1-tert-부틸디메틸실릴옥시에틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일]메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-10)
(3RS)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-메톡시메틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-11)
(3RS)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-(2-메톡시에틸)-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-12)
IR(필름, cm-1) 3316, 3063, 1676, 1541, 1446
(3RS)-3-{(3RS)-4-아세틸-3,6-디페닐-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-13)
IR(필름, cm-1) 3271, 3026, 1783, 1679, 1526, 1496, 1447
(3RS)-3-{(3RS)-4-포르밀-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-14)
IR(필름, cm-) 3306, 3065, 3026, 2968, 1672, 1656, 1535, 1497, 1447
(3RS)-3-{(3RS)-4-이소부티릴-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-15)
IR(필름, cm-1) 3306, 1763, 1668, 1540
(3RS)-3-{(3R)-4-이소부티릴-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-16)
IR(필름, cm-1) 3305, 1666, 1537
(3RS)-3-{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-피발로일-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-17)
IR(필름, cm-1) 3310, 1666, 1540
(3RS)-3-{(3RS)-4-시클로헥실카르보닐-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-18)
IR(필름, cm-1) 3286, 3027, 2934, 2857, 1717, 1673, 1638, 1521, 1449
(3RS)-3-{(3RS)-3-이소프로필-4-메톡시카르보닐-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-19)
IR(필름, cm-1) 3305, 3027, 2964, 1784, 1718, 1689, 1522, 1446
(3RS)-3-{(3RS)-4-에톡시카르보닐-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-20)
(3RS)-3-{(3R)-3-이소프로필-4-메톡시아세틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-21)
IR(필름, cm-1) 3305, 1678
(3RS)-3-{(3R)-4-벤조일-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-22)
IR(필름, cm-1) 3745, 3471, 3256, 3089, 1689, 1628
(3RS)-3-{(3RS)-4-(4-클로로벤조일)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄(화합물 4-23)
IR(필름, cm-1) 3307, 1666, 1660, 1596
(3RS)-3-{(3RS)-3-이소프로필-4-(4-메톡시벤조일)-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄(화합물 4-24)
IR(필름, cm-1) 3305, 1665, 1660
(3RS)-3-{(3RS)-3-이소프로필-4-(4-니트로벤조일)-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄(화합물 4-25)
(3RS)-3-{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(3-페닐프로파노일)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-26)
(3RS)-3-{(3RS)-4-벤질옥시카르보닐-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄(화합물 4-27)
(3RS)-3-{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-4-페녹시아세틸-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-28)
IR(필름, cm-1) 3321, 1761, 1677, 1599, 1542, 1495, 1448
(3RS)-3-{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(2-티에닐카르보닐)-1,2.,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-29)
IR(필름, cm-1) 3322, 3085, 3028, 2966, 1782, 1763, 1687, 1628, 1518
(3RS)-3-{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(2-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-30)
IR(필름, cm-1) 3317, 1670, 1650, 1549
(3RS)-3-{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(3-피리질카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로파라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-31)
IR(필름, cm-1) 3289, 3026, 2967, 1721, 1672, 1644, 1589, 1526, 1496, 1446
(3RS)-3-{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(4-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-32)
IR(필름, cm-1) 3291, 3025, 2968, 1787, 1679, 1599, 1549, 1495, 1446
(3RS)-3-{(3RS)-3-이소프로필-4-메탄설포닐-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-33)
(3RS)-3-{(3RS)-4-벤젠설포닐-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-34)
IR(필름, cm-1) 3894, 1672, 1447
(3RS)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-35)
IR(필름, cm-1) 3314, 3086, 3012, 2968, 2877, 2835, 1671, 1583, 1547, 1507, 1455
(3RS)-3-{(3RS)-4-벤조일-3-이소프로필-2-옥소-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-36)
IR(필름, cm-1) 3324, 3065, 3012, 2966, 2837, 1665, 1583, 1546, 1509, 1453
(3RS)-3-{(3RS)-3-이소프로필-4-메톡시아세틸-2-옥소-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-37)
IR(필름, cm-1) 3324, 3066, 6010, 2966, 2940, 2830, 1682, 1584, 1540, 1507, 1455
(3RS)-3-{(3RS)-4-아세틸-6-(3,4-디메톡시페닐)-3-이소프로필-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-38)
IR(필름, cm-1) 3324, 3085, 3017, 2966, 2937, 2839, 1670, 1604, 1582, 1517, 1465, 1454
(3RS)-3-{(3RS)-4-벤조일-6-(3,4-디메톡시페닐)-3-이소프로필-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-39)
IR(필름, cm-1) 3325, 3064, 3023, 2965, 2937, 2839, 1666, 1602, 1579, 1517, 1465, 1447
(3RS)-3-{(3RS)-6-(3,4-디메톡시페닐)-3-이소프로필-4-메톡시아세틸--3-이소프로필-4-메톡시아세틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-40)
(3RS)-3-{(3RS)-4-벤조일-3-이소프로필-6-(3-메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄(화합물 4-41)
(3RS)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-(3,4,5-트리아세톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-42)
(3RS)-3-{(3RS)-4-벤조일-3-이소프로필-2-옥소-6-(3,4,5-트리아세톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-43)
(3RS)-3-{(3RS)-4-아세틸-6-(3,4-디아세톡시페닐)-3-이소프로필-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-44)
(3RS)-3-{(3R)-4-아세틸-6-(3-벤질옥시페닐)-3-이소프로필-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-45)
IR(필름, cm-1) 3291, 1682, 1282
(3RS)-3-[(3R)-4-아세틸-6-{3-(3-클로로벤질옥시)페닐}-3-이소프로필-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일]메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-46)
IR(필름, cm-1) 3304, 1670, 1390, 1278
(3RS)-3-[(3R)-4-아세틸-6-{3-(3,5-디클로로벤질옥시)페닐}-3-이소프로필-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일]메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1,1,1-트리플루오로부탄 (화합물 4-47)
[α]D 20-65.7° (c=0.51, 메탄올)
IR(필름, cm-1) 3304, 1672, 1571, 1433, 1389, 1286
(2RS)-2-{(3RS)-4-벤조일-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-4,4,5,5,6,6,6-헵타플루오로-3-옥소-1-페닐헥산 (화합물 4-48)
IR(필름, cm-1) 3294, 3063, 3029, 2966, 1689, 1668, 1636. 1577, 1538, 1495, 1448, 1388
실시예 5
(1RS,2S)-2-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐-1-(1,3-티아졸-2-일)-1-프로판올 (화합물 5-1)
{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산(162 mg, 참고 화합물 51-1)의 테트라히드로푸란(2.5 ml) 용액에 N-메틸모르폴린(66.4 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 혼합물에 이소부틸 클로로포르메이트(65.4 ㎕)을 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 여기에, (1RS,2S)-2-아미노-3-페닐-1-(1,3-티아졸-2-일)-1-프로판올 염산염(150 mg, 참고 화합물 10-2)과 N-메틸모르폴린(132.6 μl)의 테트라히드로푸란(2.5 ml)과 디메틸설폭시드(1 ml)의 혼합 용액을 첨가하고, 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 연속 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 추출액을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(162.9 mg)을 수득하였다.
실시예 5와 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 수득하였다.
(1RS,2S)-2-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-(1,3-벤조티아졸-2-일)-3-페닐-1-프로판올 (화합물 5-2)
(1RS,2S)-2-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-(4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일)-3-페닐-1-프로판올 (화합물 5-3)
IR(필름, cm-1) 3307, 3061, 2965, 1749, 1674, 1540, 1446
(1RS,2S)-2-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-(4,5-디히드로-1,3-티아졸-2-일)-3-페닐-1-프로판올 (화합물 5-4)
IR(필름, cm-1) 3307, 3011, 2965, 1681, 1532, 1446
(1RS,2S)-1-(4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일)-2-{(3RS)-3-이소프로필-4-메톡시아세틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐-1-프로판올 (화합물 5-5)
IR(KBr, cm-1) 3324, 3062, 2964, 1746, 1678, 1534, 1496, 1447
(1RS,2S)-1-(1-아자-3-옥사스피로[4,4]논-1-엔-2-일)-2-{(3RS)-4-벤조일-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐-1-프로판올 (화합물 5-6)
IR(필름, cm-1) 3307, 3011, 2965, 1681, 1532, 1446
(1RS,2S)-1-(1-아자-3-옥사스피로[4,4]논-1-엔-2-일)-2-{(3RS)-3-이소프로필-4-메톡시아세틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐-1-프로판올 (화합물 5-7)
IR(필름, cm-1) 3326, 3062, 3010, 2963, 2874, 1682, 1526, 1447
(1RS,2S)-1-(4,4-디메틸-3,4-디히드로-1,3-옥사졸-2-일)-3-{(3RS)-3-이소프로필-4-메톡시아세틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐-1-프로판올 (화합물 5-8)
IR(필름, cm-1) 3323, 3062, 2966, 2932, 1681, 1540, 1450
(1RS,2S)-2-{(3RS)-4-벤젠설포닐-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1.2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-(4,4-디메틸-3,4-디히드로-1,3-옥사졸2-일)-3-페닐-1-프로판올 (화합물 5-9)
IR(필름, cm-1) 3368, 3063, 3027, 2967, 2933, 2874, 1682, 1538, 1496, 1447
(1RS,2S)-1-(4,4-디메틸-3,4-디히드로-1,3-옥사졸-2-일)-2-[(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-피발로일-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐-1-프로판올 (화합물 5-10)
IR(필름, cm-1) 3325, 3062, 2968, 2933, 2874, 1665, 1540, 1496, 1446
(1RS,2S)-2-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-(5,5-디메틸-4,5-디히드로-1,3-티아졸-2-일)-3-페닐-1-프로판올 (화합물 5-11)
IR(필름, cm-1) 3324, 3011, 2965, 2930, 1682, 1650, 1520, 1446
(1RS,2S)-1-(5,5-디메틸-4,5-디히드로-1,3-티아졸-2-일)-2-{(3R)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(2-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐-1-프로판올 (화합물 5-12)
IR(필름, cm-1) 3326, 3010, 2964, 2928, 1680, 1585, 1568, 1529, 1439
(1RS,2S)-1-(5,5-디메틸-4,5-디히드로-1,3-티아졸-2-일)-2-{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(3-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐-1-프로판올 (화합물 5-13)
IR(필름, cm-1) 3330, 3012, 2964, 2930, 1682, 1589, 1520, 1496, 1446
이소프로필 (2RS,3S)-2-히드록시-3-{(2RS)-2-이소프로필-3-옥소-3,4-디히드로 -2H-1,4-티아진-4-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐부티레이트 (화합물 5-14)
IR(필름, cm-1) 3325, 1732, 1667, 1537, 1495, 1387, 1265
이소프로필 (2RS,3S)-3-{(2RS)-5-에틸-2-이소프로필-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-티아진-4-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트 (화합물 5-15)
IR(필름, cm-1) 3393, 1730, 1666, 1529, 1454, 1373, 1263
이소프로필 (2RS,3S)-2-히드록시-3-{(2RS)-2-이소프로필-3-옥소-5-페닐-3,4-디히드로-2H-1,4-티아진-4-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐부티레이트 (화합물 5-16)
IR(필름, cm-1) 3388, 1731, 1672, 1523
이소프로필 (2RS,3S)-3-{(2RS)-5-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-티아진-4-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트 (화합물 5-17)
IR(필름, cm-1) 3369, 1733, 1668, 1508, 1225
이소프로필 (2RS,3S)-2-히드록시-3-{(2RS)-2-이소프로필-5-(4-메톡시페닐)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-티아진-4-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐부티레이트 (화합물 5-18)
IR(필름, cm-1) 3391, 1731, 1667, 1511, 1249
이소프로필 (2RS,3S)-2-히드록시-3-{(2RS)-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-티아진-4-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐부티레이트 (화합물 5-19)
IR(필름, cm-1) 3409, 1731, 1665, 1539, 1496
이소프로필 (2RS,3S)-3-{(2RS)-2-에틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-티아진-4-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트 (화합물 5-20)
IR(필름, cm-1) 3328, 3064, 1732, 1667, 1528, 1496, 1454
이소프로필 (2RS,3S)-2-히드록시-3-{(2RS)-3-옥소-2-프로필-3,4-디히드로-2H-1,4-티아진-4-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐부티레이트 (화합물 5-21)
이소프로필 (2RS,3S)-2-히드록시-3-{(2RS)-2-메톡시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-티아진-4-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐부티레이트 (화합물 5-22)
이소프로필 (2RS,3S)-2-히드록시-3-[(1RS)-1-{(2RS)-2-이소프로필-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-티아진-4-일}에틸]카르보닐아미노-4-페닐부티레이트 (화합물 5-23)
이소프로필 (2RS,3S)-2-히드록시-3-[(1RS)-1-{(2RS)-2-이소프로필-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-티아진-4-일}프로필]카르보닐아미노-4-페닐부티레이트 (화합물 5-24)
이소프로필 (2RS,3S)-3-[(1RS)-1-{(2RS)-2-이소프로필-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-티아진-4-일}-2-페닐에틸]카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티레이트 (화합물 5-25)
(2RS,3S)-3-{(3R)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-tert-부틸디메틸실릴옥시-4-페닐-2-부탄올 (화합물 5-26)
IR(필름, cm-1) 3325, 2957, 2929,1674, 1388
(2RS,3S)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산아미드 (화합물 5-27)
N1-이소프로필-(2RS,3S)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산아미드 (화합물 5-28)
IR(필름, cm-1) 3307, 1671, 1532
N1,N1-디메틸-(2RS,3S)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산아미드 (화합물 5-29)
IR(필름, cm-1) 3326, 2963, 1676,1535, 1387, 1276
실시예 6
(2S)-2-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐-1-프로판올 (화합물 6-1)
{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}아세트산(1.01 g, 참고 화합물 51-1)의 염화메틸렌(25 ml) 용액에 N-메틸모르폴린(525 ㎕), 히드록시벤조트리아졸(647 mg) 및 L-페닐알라닌올(491 mg)을 첨가하였다. 얼음으로 혼합물을 냉각시키고, 혼합물에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염을 첨가하고, 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 0.1N 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수, 1N 염산 및 포화 식염수로 연속 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 유기층을 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(1.37 g)을 수득하였다.
IR(필름, cm-1) 3318, 2963, 1670, 1540
실시예 6과 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 수득하였다.
(2S)-2-{(3RS)-4-이소부티릴-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐-1-프로판올 (화합물 6-2)
IR(필름, cm-1) 3325, 1668, 1540
(2S)-2-{(3R)-4-이소부티릴-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐-1-프로판올 (화합물 6-3)
(2S)-2-{(3RS)-4-벤조일-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐-1-프로판올 (화합물 6-4)
IR(필름, cm-1) 3325, 1667, 1660
(2S)-2-{(3R)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(4-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐-1-프로판올 (화합물 6-5)
[α]D 20-121.6° (c=0.54, 디메틸설폭시드)
IR(KBr, cm-1) 3288, 1691, 1674, 1645, 1601, 1552
(2S)-2-{(3R)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(3-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐-1-프로판올 (화합물 6-6)
[α]D 20-121.7° (c=0.97, 메탄올)
IR(필름, cm-1) 3327, 2962, 2927, 1669, 1644, 1446
(2S)-2-{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(2-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐-1-프로판올(화합물 6-7)
IR(필름, cm-1) 3327, 1669
(2S)-2-{(3R)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(2-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐-1-프로판올 (화합물 6-8)
[α]D 20-185.0° (c=1.0, 메탄올)
IR(필름, cm-1) 3326, 1670, 1441
(2S)-2-{(3R)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐-1-프로판올 (화합물 6-9)
[α]D 20-97.1° (c=1.0, 메탄올)
IR(필름, cm-1) 3321, 1670, 1548, 1391
실시예 7
(2S)-2-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐프로판알 (화합물 7-1)
(2S)-2-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐-1-프로판올(1.37 g, 화합물 6-1)의 디메틸설폭시드(16 ml) 용액에 트리에틸아민(2.60 ml)을 첨가하였다. 혼합물에 삼산화유황-피리딘 착물(1.7 g)을 첨가하고, 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 염화암모늄 수용액, 물 및 포화 식염수로 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 추출액을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(631 mg)을 수득하였다.
IR(필름, cm-1) 3306, 3025, 2964, 1735, 1673, 1538
실시예 7과 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 수득하였다.
(2S)-2-{(3RS)-4-이소부티릴-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐프로판알 (화합물 7-2)
(2S)-2-{(3R)-4-이소부티릴-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐프로판알 (화합물 7-3)
(2S)-2-{(3RS)-4-벤조일-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐프로판알 (화합물 7-4)
IR(필름, cm-1) 3311, 1734, 1668
(2S)-2-{(3R)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(4-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐프로판알 (화합물 7-5)
(2S)-2-{(3R)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(3-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐프로판알 (화합물 7-6)
[α]D 20-106.5° (c=0.99, 클로로포름)
IR(필름, cm-1) 3326, 2963, 2925, 1668, 1643, 1588, 1539, 1446
(2S)-2-{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(2-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐프로판알 (화합물 7-7)
(2S)-2-{(3R)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(2-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐프로판알 (화합물 7-8)
[α]D 20-175.8° (c=1.0, 클로로포름)
IR(필름, cm-1) 1734, 1682, 1437
(2S)-2-{(3R)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐프로판알 (화합물 7-9)
[α]D 20-102.1° (c=0.93, 메탄올)
IR(필름, cm-1) 3308, 1740
(3S)-3-{(3R)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-tert-부틸디메틸실릴옥시-2-옥소-4-페닐부탄 (화합물 7-10)
lR(필름, cm-1) 3307, 2930, 2856, 1680, 1528, 1388
실시예 8
(2RS,3S)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부탄니트릴 (화합물 8-1)
(2S)-2-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐프로판알(630 mg, 화합물 7-1)을 물(6 ml)에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 아황산수소나트륨(160 mg), 물(6 ml) 및 에틸 아세테이트(18 ml)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 시안화칼륨(105 mg)을 첨가하고, 1일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물과 포화 식염수로 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 추출액을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(624 mg)을 수득하였다.
IR(필름, cm-1) 3305, 1669, 1540
실시예 8과 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 수득하였다.
(2RS,3S)-2-히드록시-3-{(3RS)-4-이소부티릴-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐부탄니트릴 (화합물 8-2)
IR(필름, cm-1) 3308, 1670
(2RS,3S)-2-히드록시-3-{(3R)-4-이소부티릴-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐부탄니트릴 (화합물8-3)
IR(필름, cm-1) 3310, 1666, 1536, 1446
(2RS,3S)-3-{(3RS)-4-벤조일-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부탄니트릴 (화합물 8-4)
IR(필름, cm-1) 3306, 1666, 1447
(2RS,3S)-2-히드록시-3-{(3R)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(4-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐부탄니트릴 (화합물 8-5)
IR(필름, cm-1) 3310, 1672, 1601, 1551, 1495, 1446
(2RS,3S)-2-히드록시-3-{(3R)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(3-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐부탄니트릴 (화합물 8-6)
IR(필름, cm-1) 3356, 2956, 1662, 1648, 1540. 1450, 1426
(2RS,3S)-2-히드록시-3-{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(2-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐부탄니트릴 (화합물 8-7)
IR(필름, cm-1) 3306, 1672
(2RS,3S)-2-히드록시-3-{(3R)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(2-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐부탄니트릴 (화합물 8-8)
IR(필름, cm-1) 3314, 1672, 1643
실시예 9
(1RS,2S)-2-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사소울-2-일)-3-페닐-1-프로판올 (화합물 9-1)
빙냉하에서, 에탄올(0.95 ml)의 클로로포름(2 ml) 용액에 아세틸 클로라이드(1.1 ml)를 적가하였다. 이어서, 혼합물에 (2RS,3S)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부탄니트릴(250 mg, 화합물 8-1)의 클로로포름(3 ml) 용액을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 감압하에 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물에 에탄올(4 ml)과 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(75 ㎕)을 첨가하고, 1일 동안 환류시켰다. 실온에서 반응 혼합물을 방냉하고, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제화합물(113 mg)을 수득하였다.
IR(필름, cm-1) 3307, 1674
실시예 9와 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 수득하였다.
(1RS,2S)-1-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸2-일)-2-{(3RS)-4-이소부티릴-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐-1-프로판올 (화합물 9-2)
IR(필름, cm-1) 3319, 1674, 1536
(1RS,2S)-1-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸2-일)-2-{(3R)-4-이소부티릴-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐-1-프로판올 (화합물 9-3)
IR(필름, cm-1) 3318, 1674, 1536
(1RS,2S)-1-(5,5-디메틸-4,5-디히드로-1,3-티아졸-2-일)-2-{(3RS)-4-이소부티릴-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노3-페닐-1-프로판올 (화합물 9-4)
IR(필름, cm-1) 3324, 2968, 2932, 1682, 1446
(1RS,2S)-1-(5,5-디메틸-4,5-디히드로-1,3-티아졸-2-일)-2-{(3R)-4-이소부티릴-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐-1-프로판올 (화합물 9-5)
IR(필름, cm-1) 3324, 2967, 1682, 1522, 1446
(1RS,2S)-1-(1-아자-3-옥사스피로[4,4]논-1-엔-2-일)-2-{(3RS)-4-이소부티릴-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐-1-프로판올 (화합물 9-6)
IR(필름, cm-1) 3325, 1671, 1538
(1RS,2S)-2-{(3RS)-4-벤조일-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일)-3-페닐-1-프로판올 (화합물 9-7)
IR(필름, cm-1) 3309, 1668
(1RS,2S)-2-{(3RS)-4-벤조일-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-(5,5-디메틸-4,5-디히드로-1,3-티아졸-2-일)-3-페닐-1-프로판올 (화합물 9-8)
(1RS,2S)-1-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸2-일)-2-{(3R)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(4-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐-1-프로판올 (화합물 9-9)
IR(필름, cm-1) 3291, 1673, 1599, I551, 1446
(1RS,2S)-1-(5,5-디메틸-4,5-디히드로-1,3-티아졸-2-일)-2-{(3R)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(4-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐-1-프로판올 (화합물 9-10)
IR(필름, cm-1) 3324, 1682, 1650, 1552
(1RS,2S)-1-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸2-일)-2-{(3R)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(3-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐-11프로판올 (화합물 9-11)
IR(필름, cm-1) 3324, 2966, 1673, 1644
(1RS,2S)-1-(4,4-디메틸-4,5-히드로-1,3-옥사졸2-일)-2-{(3S)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4(2-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐-프로판올 (화합물 9-12)
IR(필름, cm-1) 3321, 1672
(1RS,2S)-1-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸2-일)-2-{(3R)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(2-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐-1-프로판올 (화합물 9-13)
IR(필름, cm-1) 3324, 1673, 1539, 1437
실시예 10
(2S)-2-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸2-일)-1-옥소-3-페닐프로판 (화합물 10-1)
(1RS,2S)-2-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸2-일)-3-페닐-1-프로판올(93.3 mg, 화합물 9-1)의 염화메틸렌(2.5 ml) 용액에 데스-마틴 (Dess-Martin) 산화 시약(293 mg)과 tert-부탄올(650 μl)을 첨가하고, 혼합물을 1일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(6 ml)과 티오황산나트륨 수용액(6 ml)을 첨가하고 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 티오황산나트륨수용액, 포환 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 추출액을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(43. 8 mg)을 수득하였다.
IR(필름, cm-1) 3306, 1682, 1520
실시예 10과 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 수득하였다.
(2S)-1-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸2-일)-2-{(3RS)-4-이소부티릴-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-옥소-3-페닐프로판 (화합물 10-2)
IR(필름, cm-1) 3324, 1700, 1678
(2S)-1-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸2-일)-2-{(3R)-4-이소부티릴-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-옥소-3-페닐프로판 (화합물 10-3)
IR(필름, cm-1) 3323, 1726, 1682, 1518
(2S)-1-(5,5-디메틸-4,5-디히드로-1,3-티아졸-2-일)-2-{(3RS)-4-이소부티릴-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-옥소-3-페닐프로판 (화합물 10-4)
IR(필름, cm-1) 2967, 1681, 1516, 1446
(2S)-1-(5,5-디메틸-4,5-디히드로-1,3-티아졸-2-일)-2-{(3R)-4-이소부티릴-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-옥소-3-페닐프로판 (화합물 10-5)
[α]D 20-80.8° (c=1.0, 디메틸설폭시드)
IR(필름, cm-1) 3325, 2967, 1682, 1646, 1514, 1446
(2S)-1-(1-아자-3-옥사스피로[4,4]논-1-엔-2-일)-2-{(3RS)-4-이소부티릴-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-옥소-3-페닐프로판 (화합물 10-6)
IR(필름, cm-1) 3323, 1678
(2S)-2-{(3RS)-4-벤조일-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸2-일)-1-옥소-3-페닐프로판 (화합물 10-7)
IR(필름, cm-1) 3320, 1727, 1684, 1578
(2S)-2-{(3RS)-4-벤조일-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-(5,5-디메틸-4,5-디히드로-1,3-티아졸-2-일)-2-옥소-3-페닐프로판 (화합물 10-8)
(2S)-1-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸2-일)-2-{(3R)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(4-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-옥소-3-페닐프로판 (화합물 10-9)
(2S)-1-(5,5-디메틸-4,5-디히드로-1,3-티아졸-2-일)-2-{(3R)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(4-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-옥소-3-페닐프로판 (화합물 10-10)
mp 100.0-125.0℃
[α]D 20-107.8° (c=1.0, 메탄올)
IR(KBr, cm-1) 3218, 1684
(2S)-1-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸2-일)-2-{(3R)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(3-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-옥소-3-페닐프로판 (화합물 10-11)
[α]D 20-104.9° (c=1.0, 디메틸설폭시드)
IR(필름, cm-1) 3325, 3023, 2969, 1723, 1678, 1642, 1589, 1517, 1447
(2S)-1-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸2-일)-2-{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(2-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-옥소-3-페닐프로판 (화합물 10-12)
IR(필름, cm-1) 3324, 1736, 1681, 1514
(2S)-1-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸2-일)-2-{(3R)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(2-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-옥소-3-페닐프로판 (화합물 10-13)
[α]D 20-126.6° (c=0.98, 디메틸설폭시드)
IR(필름, cm-1) 3324, 3061, 3014, 2970, 2934, 1737, 1682, 1641, 1586, 1568, 1514, 1468
(2S)-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}-1-옥소-3-페닐-1-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)프로판 (화합물 10-14)
IR(필름, cm-1) 3204, 1673, 1529, 1391, 756
실시예 11
(3S)-3-{(3R)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티르산 (화합물 11-1)
이소프로필 (3S)-3-{(3R)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부티레이트(24.5 mg, 화합물 2-2)의 메탄올(0. 5 ml) 용액에 물(0.45 ml)과 1N 수산화리튬 수용액(55 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압하에 반응 혼합물을 농축시키고, 1N 염산을 첨가하여 계 내를 산성화하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출액을 물과 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 연속 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 추출액을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(21.8 mg)을 수득하였다.
IR(KBr, cm-1) 3305, 2965, 1671, 1534, 1497, 1389
실시예 12
(3S)-3-{(3R)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐-1-부탄올 (화합물 12-1)
(3S)-3-{(3R)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-tert-부틸디메틸실릴옥시-2-옥소-4-페닐부탄(130 mg, 화합물 7-10)의 테트라히드로푸란(0.5 ml) 용액에 1.0M 불화테트라부틸암모늄/테트라히드로푸란 용액(0.5 ml)을 첨가하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 감압하에 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(25.2 mg)을 수득하였다.
IR(필름, cm-1) 3849, 3305, 2963, 1674, 1529, 1388
실시예 13
(2S)-2-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐프로피온산 (화합물 13-1)
메틸 (2S)-2-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐프로피오네이트(4.60 g, 화합물 1-48)의 에탄올(30 ml) 용액에 4N 수산화나트륨 수용액(7.2 ml)을 첨가하고, 혼합물을4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 세정한 후, 2N 염산을 첨가하여 계 내를 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 추출액을 농축시켜 표제 화합물(4.46 g)을 수득하였다.
IR(필름, cm-1) 3306, 3016, 1732, 1679, 1530, 1446, 1391
실시예 14
4-니트로페닐 (2S)-2-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐프로피오네이트 (화합물 14-1)
(2S)-2-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐프로피온산(4.30 g, 화합물 13-1)의 에틸 아세테이트(100 ml) 용액에 4-니트로페놀(1.39 g)과 디시클로헥실카르보디이미드 (2.01 g)를 첨가하고, 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 생성하는 불순물을 여과에 의해 제거한 후, 감압하에 여액을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(4.52 g)을 수득하였다.
IR(필름, cm-1) 3303, 3025, 1769, 1679, 1592, 1524, 1491, 1446, 1390
실시예 15
3-[(2S)-2-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐프로파노일]-1-메틸히단토인 (화합물 15-1)
1-메틸히단토인(571 mg)의 무수 테트라히드로푸란(20 ml) 용액에 60% 수소화나트륨(200 mg)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 4-니트로페닐 (2S)-2-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐프로피오네이트(1.17 g, 화합물 14-1)를 첨가하고, 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수로 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 잔류물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(116 mg)을 수득하였다.
IR(필름, cm-1) 3303, 3016, 2966, 2935, 1739, 1526, 1417, 1391
실시예 16
(2S)-2-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-(2,3-디히드로푸란-5-일)-1-옥소-3-페닐프로판(화합물 16-1)
2,3-디히드로푸란(80 ㎕)의 무수 테트라히드로푸란(2 ml) 용액을 -78℃로 냉각시키고, 여기에 1.55N tert-부틸리튬/펜탄 용액(660 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. -78℃로 냉각된 N1-메톡시-N1-메틸-(2S)-2-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐프로피온아미드(295 mg, 화합물 1-51)의 무수 테트라히드로푸란(3 ml) 용액에 혼합물을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 0℃로 승온시키고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 추출액을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(38.4 mg)을 수득하였다.
IR(필름, cm-1) 3307, 1679, 1388
실시예 17
(3S)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-옥소-4-페닐부탄 (화합물 17-1)
N1-메톡시-N1-메틸-(2S)-2-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-3-페닐프로피온아미드(122 mg, 화합물 1-51)의 무수 테트라히드로푸란(2 ml) 용액을 -78℃로 냉각시키고, 여기에 1.0M 메틸리튬/테트라히드로푸란/큐멘 용액(1.2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 0℃로 승온시켰다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 추출액을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(53.8 mg)을 수득하였다.
IR(필름, cm-1) 3305, 1700, 1660
실시예 18
(2RS,3S)-2-아세톡시-3-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐부탄니트릴 (화합물 18-1)
(2RS,3S)-3-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐부탄니트릴(291 mg, 화합물 8-1)의 염화메틸렌(3 ml) 용액에 피리딘(0. 15 ml)을 첨가하였다. 얼음으로 혼합물을 냉각시키고, 혼합물에 무수 초산(115 ㎕)과 디메틸아미노피리딘(촉매량)을 첨가하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 1N 염산과 포화 식염수로 연속 세정하였다. 감압하에 유기층을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(317 mg)을 수득하였다.
IR(필름, cm-1) 3305, 1758, 1682, 1538, 1388, 1320, 1275, 757
실시예 19
(1RS,2S)-2-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}-3-페닐-1-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-1-프로판올 (화합물 19-1)
(2RS,3S)-2-아세톡시-3-{(3RS)-4-아세틸-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-4-페닐부탄니트릴(299 mg, 화합물 18-1)의 테트라히드로푸란(3.5 ml) 용액에 아지드화나트륨(75.3 mg)과 염화알루미늄(386 mg)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 추출액을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(242 mg)을 수득하였다.
IR(필름, cm-1) 3292, 1667, 1529, 1391, 756
실시예 20
(2S)-2-{(3RS)-3-이소프로필-2-옥소-4-메톡시아세틸-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-옥소-1-(피페라진-1-일)-3-페닐프로판 염산염 (화합물 20-1)
(2S)-1-(4-tert-부톡시카르보닐피페리진-일)-2-{(3RS)-3-이소프로필-4-메톡시아세틸-2-옥소-6-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-옥소-3-페닐프로판(190 mg, 화합물 1-55)의 에틸 아세테이트(3 ml) 용액에 4N 염화수소/에틸 아세테이트 용액(0.24 ml)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압하에 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물(146 mg)을 수득하였다.
mp 120℃
IR(필름, cm-1) 3450, 2963, 1684, 1652, 1544, 1496, 1448, 1389
실시예 21
요오드화 3-[(2R)-4-{(1S)-1-벤질-2-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸2-일)-2-옥소에틸카르바모일메틸}-2-이소프로필-3-옥소-5-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-1-피라지닐카르보닐]-1-메틸피리디늄 (화합물 21-1)
(2S)-1-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸2-일)-2-{(3R)-3-이소프로필-2-옥소-6-페닐-4-(3-피리딜카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일}메틸카르보닐아미노-1-옥소-3-페닐프로판(80 mg)의 아세토니트릴(2 ml) 용액에 요오드화메틸 (246 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 감압하에 반응 혼합물을 농축시키고, 생성되는 잔류물에 아세토니트릴/디에틸에테르를 첨가하여 결정을 석출시켰다. 석출된 결정을 여과에 의해 분취하여 표제 화합물(75 mg)을 수득하였다.
mp 160.0℃
[α]D 20-106.4°(c=1.0, 디메틸설폭시드)
IR(KBr, cm-1) 3421, 3050, 2967, 1726, 1676, 1447
실시예 21과 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 수득하였다.
브롬화 3-[(2R)-4-{(1S)-1-벤질-2-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸2-일)-2-옥소에틸카르바모일메틸}-2-이소프로필-3-옥소-5-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-1-피라지닐카르보닐]-1-메톡시카르보닐메틸피리디늄 (화합물 21-2)
mp 140.0℃
[α]D 20-113.1° (c=1.0, 디메틸설폭시드)
IR(KBr, cm-1) 3350, 3200, 3030, 2968, 1755, 1675, 1542, 1447
브롬화 1-벤질-3-[(2R)-4-{(1S)-1-벤질-2-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸2-일)-2-옥소에틸카르바모일메틸}-2-이소프로필-3-옥소-5-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-1-피라지닐카르보닐]피리디늄 (화합물 21-3)
mp 135-150℃
[α]D 20-110.1° (c=1.0, 디메틸설폭시드)
IR(KBr, cm-1) 3400, 3188, 3031, 2966, 1725, 1674, 1455, 1446
브롬화 3-[(2R)-4-{(1S)-1-벤질-2-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일)-2-옥소에틸카르바모일메틸}-2-이소프로필-3-옥소-5-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-1-피라지닐카르보닐]-1-카르바모일메틸피리디늄 (화합물 21-4)
mp 110.℃
[α]D 20-103.1° (c=0.98, 디메틸설폭시드)
IR(KBr, cm-1) 3165, 2968, 1674
브롬화 3-[(2R)-4-{(1S)-1-벤질-2-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸2-일)-2-옥소에틸카르바모일메틸}-2-이소프로필-3-옥소-5-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-1-피라지닐카르보닐]-1-[(E,E)-3,7,11-트리메틸-2,6,10-도데카트린-1-일]피리디늄 (화합물 21-5)
mp 95-120℃
[α]D 20-79.9° (c=0.99, 디메틸설폭시드)
IR(KBr, cm-1) 3198, 2965, 1679, 1518, 1446
요오드화 3-[(2RS)-4-{(1RS)-1-벤질-2-옥소-3,3,3-트리플루오로프로필카르바모일메틸}-2-이소프로필-3-옥소-5-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-1-피라지닐카르보닐]-1-메틸피리디늄 (화합물 21-6)
IR(KBr, cm-1) 3436, 1785, 1677, 1447
요오드화 4-[(2RS)-4-{(1RS)-1-벤질-2-옥소-3,3,3-트리플루오로프로필카르바모일메틸}-2-이소프로필-3-옥소-5-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-1-피라지닐카르보닐]-1-메틸피리디늄 (화합물 21-7)
IR(KBr, cm-1) 3428, 1786, 1682
브롬화 4-[(2R)-4-{(1S)-1-벤질-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸2-일)-2-옥소프로필카르바모일메틸}-2-이소프로필-3-옥소-5-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-1-피라지닐카르보닐]-1-메틸옥시카르보닐메틸피리디늄 (화합물 21-8)
IR(KBr, cm-1) 3856, 1753, 1677
브롬화 1-벤질-4-[(2R)-4-{(1S)-1-벤질-2-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸2-일)-2-옥소에틸카르바모일메틸}-2-이소프로필-3-옥소-5-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-1-피라지닐카르보닐]피리디늄 (화합물 21-9)
IR(KBr, cm-1) 3369, 1730, 1677
브롬화 4-[(2R)-4-{(1S)-1-벤질-2-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일)-2-옥소에틸카르보모일메틸}-2이소프로필-3-옥소-5-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-1-피라지닐카르보닐]-1-(3-메틸-2-부테닐)피리디늄 (화합물 21-10)
IR(KBr, cm-1) 3600-2000, 1742, 1677
브롬화 4-[(2R)-4-{(1S)-1-벤질-2-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸2-일)-2-옥소에틸카르바모일메틸}-2-이소프로필-3-옥소-5-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-1-피라지닐카르보닐]-1-(2E)-3,7-디메틸-2,6-옥타디에닐피리디늄 (화합물 21-11)
IR(KBr, cm-1) 3560-2300, 1752, 1676, 1529
요오드화 4-{(2R)-4-[(1S)-1-벤질-2-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸2-일)-2-옥소에틸카르바모일메틸]-2-이소프로필-3-옥소-5-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-1-피라지닐카르보닐}-1-(카르바모일메틸)피리디늄 (화합물 21-12)
mp 78.0-85.0℃
IR(KBr, cm-1) 3305, 1671
[제제예]
본 발명 화합물의 경구제 및 점안제의 일반적인 제제예를 이하에 나타낸다.
1) 정제
제제 1 (100 mg )
본 발명의 화합물 1 mg
락토오스 66.5 mg
옥수수 전분 20 mg
칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 6 mg
히드록시프로필셀룰로오스 4 mg
마그네슘 스테아레이트 0.6 mg
2 mg/정제의 코팅제(예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 매크로골, 실리콘 수지 등 통상의 코팅제)로 상기 제제의 정제를 코팅하여 소정의 코팅 정제를 수득하였다(하기 제제도 동일하게 적용됨). 본 발명의 화합물과 첨가물의 양을 적절하게 변경함으로써 소정의 정제를 수득할 수 있다.
2) 캡슐제
제제 1 (150 mg)
본 발명의 화합물 5 mg
락토오스 145 mg
본 발명의 화합물과 락토오스의 혼합비를 적절하게 변경함으로써 소정의 캡슐제를 수득할 수 있다.
3) 점안제
제제 (100 ml)
본 발명의 화합물 1 mg
농축된 글리세린 250 mg
폴리소르베이트 80 200 mg
인산이수소나트륨 2수화물 20 mg
1N 수산화나트륨 적당량
1N 염산 적당량
멸균 정제수 적당량
본 발명의 화합물과 첨가물의 양을 적절하게 변경함으로써 소정의 점안제를 수득할 수 있다.
[약리 시험]
1) 키마제 저해 효과
키마제(효소)는 안지오텐신 I(기질)과 효소 반응을 함으로써, 기질로부터 디펩티드(His-Leu)를 유리시킨다. 이 펩티드의 형광 강도를 측정함으로써 키마제의 효소 활성을 측정하는 것이 보고되어 있다(Biochem. Biophys. Res. Com., 149(3) 1186(1987)). 키마제 저해 활성을 갖는 약품은 이 디펩티드의 유리를 억제하기 때문에, 형광 강도의 강약을 측정함으로써, 약품의 키마제 저해 활성을 측정할 수 있다. 그래서, 본 약리 시험에서는 개 심장 조직으로부터 추출한 키마제(J. Biol. Chem., 265(36), 22348(1990))를 이용하여, 본 발명 화합물의 키마제 저해 효과를 검토했다.
(실험 방법)
[1. 키마제 효소 용액의 조제]
1. 비글 개를 넴부탈 마취하에, 탈혈 치사시킨 후, 심장을 적출하여, 좌측 심실을 분리한다.
2. 이것을 잘게 썰어, 조직 중량을 단다.
3. 조직 중량에 대해 10배 용량의 0.02M 트리스 염산 완충액(pH 7.4)을 가하여, 얻어진 혼합물을 8000 rpm에서 20초간 동질화한 후, 4℃, 21000 rpm에서 30분간 원심하여, 상청액액을 버린다.
4. 잔류물에 대하여, 3과 같은 조작을 2회 행한 후, 잔류물에 대해 10배 용량의 1% 트리톤 X-100 및 0.01M 염화칼륨을 함유하는 0.02M 트리스 염산 완충액(pH 7.4)을 가하여, 얻어진 혼합물을 8000 rpm에서 20초간 동질화한 후, 4℃에서 1시간 항온 배양하고, 21000 rpm에서 30분간 원심하여, 상청액을 버린다.
5. 잔류물에 대해 10배 용량의 1% 트리톤 X-100 및 0.5M 염화칼륨을 함유하는 0.02M 트리스 염산 완충액(pH 7.4)을 가하여, 얻어진 혼합물을 8000 rpm에서 20초간 동질화한 후, 4℃에서 1시간 항온 배양하고, 21000 rpm에서 30분간 원심하여, 상청액을 버린다.
6. 잔류물에 대해 10배량의 1% 트리톤 X-100 및 2.0M 염화칼륨을 함유하는 0.02M 트리스 염산 완충액(pH 7.4)을 가하여, 얻어진 혼합물을 8000 rpm에서 20초간 동질화한 후, 4℃에서 1시간 항온 배양하고, 21000 rpm에서 30분간 원심하여, 그 상청액을 키마제 효소 용액으로 한다.
[2. 반응 완충액의 조제]
트리스 염산 및 에틸렌디아민사초산2나트륨을 물에 용해하여, 이들의 농도가 각각 92.3 mM, 12.0 mM에서 pH 8의 반응 완충액을 조제한다.
[3. 기질 용액의 조제]
안지오텐신 I를 물에 용해하여, 1.54 mM의 기질 용액을 조제한다.
[4. 피검 화합물 용액의 조제]
피검 화합물을 디메틸설폭시드에 용해하여, 3.0×10-3 M, 3.0×10-4 M, 3.0×10-5 M 및 3.0×10-6 M의 피검 화합물용액을 조제한다.
[5. 키마제 효소 활성의 측정]
1. 반응 완충액(32.5 μl), 기질 용액(75.0 μl) ,키마제 효소 용액(37.5 μl) 및 피검 화합물 용액(5 μl)을 혼합한다.
2. 이 혼합물을 37℃에서 1시간 항온 배양한다.
3. 이것에 15% 트리클로로초산(225 μl) 을 가하여, 전체를 4℃, 14000 rpm에서 5분간 원심한다.
4. 상청액을 빼내고, 이것의 300 μl에 1% 오르토프탈알데히드/메탄올 용액(165 μl) 을 가하여, 전체를 교반하여 실온에서 10분간 방치한다.
5. 이것에 1.5M 염산(300 μl)을 가하고, 전체를 교반하여, 4℃, 14000 rpm에서 2분간 원심한다.
6. 상청액을 빼내어, 이것에 파장 340 nm의 빛을 조사하여, 파장 455 nm에서의 형광 강도를 측정한다.
또, 상기 1항에 있어서 키마제 효소액(37.5 μl) 대신에 1% 트리톤 X-100 및 2.0M 염화칼륨을 함유하는 20mM 트리스 염산 완충액(pH 7.4, 37.5 μl)을 이용하여, 피검 화합물 용액(5 μl) 대신에 디메틸설폭시드(5 μl)를 사용하여, 1∼6항과 같은 조작을 행했을 때의 흡광도를 블랭크로 한다. 상기 1항에서 피검 화합물 용액(5 μl) 대신에 디메틸설폭시드(5 μl)를 사용하여 1∼6항과 같은 조작을 행했을 때의 흡광도를 컨트롤로 한다.
[6. 키마제 저해율의 산출]
측정한 형광 강도로부터 피검 화합물의 키마제 저해율을 이하의 식에 의해 산출한다.
키마제 저해율(%)=
[1-(피검 화합물 용액 사용시의 형광 강도 - 블랭크시의 형광 강도)/(컨트롤시의 형광 강도 - 블랭크시의 형광 강도)]×100
[7. 결과]
산출한 피검 화합물의 키마제 저해율로부터, 키마제 효소 활성의 50% 저해 농도를 산출했다.
시험 결과의 일례로서, 피검 화합물(화합물 2-22, 2-31, 2-32, 2-34, 2-46, 2-47, 2-48, 2-63, 2-65, 4-1, 10-7)의 키마제 효소 활성의 50% 저해 농도(IC50)를 나타낸다.
피험 화합물 IC50(M)
화합물 2-22 0.20 ×10-6
화합물 2-31 0.21 ×10-6
화합물 2-32 0.36 ×10-6
화합물 2-34 0.25 ×10-6
화합물 2-46 3.80 ×10-6
화합물 2-47 0.50 ×10-6
화합물 2-48 1.20 ×10-6
화합물 2-63 0.32 ×10-6
화합물 2-65 0.28 ×10-6
화합물 4-1 1.50 ×10-6
화합물 10-7 0.37 ×10-6
표 1은 본 발명의 화합물이 우수한 키마제 저해 활성 효과를 나타낸다는 것을 나타낸다.
상기 결과로부터, 본 발명의 화합물은 의약으로서 유용하고, 특히 키마제 (chymase)에 기인한 각종 질환, 예컨대 심근경색, 심부전(heart disease), PTCA 후의 혈관 재협착, 고혈압, 당뇨병 합병증, 알레르기성 질환 및 천식을 치료하는데 유효할 것으로 기대된다.
본 발명은 신규 3-옥소-3, 4-디히드로-2H-1, 4-티아진 유도체 또는 2-옥소-1, 2, 3, 4-테트라히드로피라진 유도체에 관한 것이다. 이들 유도체는 키마제 (chymase)에 기인한 각종 질환, 예컨대 심근경색, 심부전(heart disease), PTCA 후의 혈관 재협착, 고혈압, 당뇨병 합병증, 알레르기성 질환 및 천식을 치료하는데 유효할 것으로 기대된다.

Claims (11)

  1. 하기 일반식 [Ⅰ]로 표시되는 화합물 또는 그 염.
    [I]
    [상기 일반식 중,
    X는 S 또는 R6-(A2)n-N이고,
    동일하거나 상이한 R1및 R2는 수소, 저급 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이며,
    동일하거나 상이한 R3및 R4는 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 방향족 복소환류(複素環類; heterocycles)이고,
    R5는 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 A3-A4-R7이며,
    R6은 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 아릴, 아릴옥시 또는 방향족 복소환류이고,
    R7은 수소, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 저급 알킬아미노, 아릴아미노, 방향족 복소환류 또는 비방향족 복소환류이며,
    n은 0 또는 1이고,
    A1은 저급 알킬렌이며,
    A2는 카르보닐 또는 설포닐이고,
    A3은 저급 알킬렌이며,
    A4는 카르보닐 또는 옥살릴이고,
    상기 각 저급 알킬은 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 아릴 또는 아릴옥시에 의해 치환가능하며,
    상기 각 저급 알콕시는 아릴에 의해 치환가능하고,
    상기 각 저급 알킬렌은 아릴에 의해 치환가능하다.]
  2. 제1항에 있어서,
    비방향족 복소환류는 피롤리딘, 피롤린, 테트라히드로푸란, 디히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 디히드로티오펜, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸린, 4, 4-디메틸옥사졸린, 티아졸리딘, 티아졸린, 5, 5-디메틸티아졸린, 피라졸리딘, 피라졸린, 피페리딘, 테트라히드로피페리딘, 디히드로피페리딘, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 피란, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 호모피페리딘, 호모피페라진 및 호모모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 방향족 복소환류은 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 인돌, 이소인돌, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸 및 퀴놀린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물또는 그 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 일반식 [Ⅰ] 중 X는 R6-(A2)n-N이고, n은 1인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 일반식 [Ⅰ] 중 R6은 저급 알킬, 아릴 또는 방향족 복소환류인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  5. 제4항에 있어서,
    방향족 복소환류는 피리딘 및 티오펜으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 일반식 [Ⅰ] 중 R5는 -A3-A4-R7이고, A3은 페닐에 의해 치환가능한 저급 알킬렌인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 일반식 [Ⅰ] 중 R7은 저급 알킬, 저급 알콕시, 방향족 복소환류 또는 비방향족 복소환류인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  8. 제7항에 있어서,
    비방향족 복소환류는 피롤리딘, 디히드로푸란, 옥사졸리딘, 4, 4-디메틸옥사졸린, 티아졸린, 5, 5-디메틸티아졸린, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 방향족 복소환류은 옥사졸, 티아졸 및 벤조티아졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  9. 활성 성분으로서 제1항의 화합물 또는 그 염을 포함하는 약학 조성물.
  10. 활성 성분으로서 제1항의 화합물 또는 그 염을 포함하는 키마제(chymase) 저해제.
  11. 하기 일반식 [Ⅱ]로 표시되는 화합물 또는 그 염.
    [상기 일반식 중,
    X는 S 또는 R6-(A2)n-N이고,
    동일하거나 상이한 R1및 R2는 수소, 저급 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이며,
    동일하거나 상이한 R3및 R4는 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 방향족 복소환류(複素環類; heterocycles)이고,
    R6은 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 아릴, 아릴옥시 또는 방향족 복소환류이며,
    R7은 수소, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 저급 알킬아미노, 아릴아미노, 방향족 복소환류 또는 비방향족 복소환류이고,
    n은 0 또는 1이며,
    A1은 저급 알킬렌이고,
    A2는 카르보닐 또는 설포닐이며,
    A3은 저급 알킬렌이고,
    Q는 -CH(OH)CO- 또는 -CH(OH)-이며,
    상기 각 저급 알킬은 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 아릴 또는 아릴옥시에 의해 치환가능하고,
    상기 각 저급 알콕시는 아릴에 의해 치환가능하며,
    상기 각 저급 알킬렌은 아릴에 의해 치환가능하다.]
KR1020027001054A 1999-07-26 2000-07-26 신규 티아진 또는 피라진 유도체 KR20020015389A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP21090799 1999-07-26
JPJP-P-1999-00210907 1999-07-26
PCT/JP2000/004964 WO2001007419A1 (fr) 1999-07-26 2000-07-26 Nouveaux dérivés de la thiazine ou de la pyrazine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20020015389A true KR20020015389A (ko) 2002-02-27

Family

ID=16597053

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027001054A KR20020015389A (ko) 1999-07-26 2000-07-26 신규 티아진 또는 피라진 유도체

Country Status (7)

Country Link
US (2) US6713472B1 (ko)
EP (1) EP1211249A4 (ko)
KR (1) KR20020015389A (ko)
CN (1) CN1253442C (ko)
AU (1) AU6314100A (ko)
CA (1) CA2380218A1 (ko)
WO (1) WO2001007419A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101419836B1 (ko) * 2012-05-10 2014-07-16 서울대학교산학협력단 Δ5-2-옥소피페라진 유도체를 포함하는 중간엽 줄기세포의 연골세포로의 분화 유도용 조성물

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2384757A1 (en) * 1999-09-14 2001-03-22 Shionogi & Co., Ltd. 2-imino-1,3-thiazine derivatives
DE10155727A1 (de) * 2001-11-13 2003-05-28 Morphochem Ag Serin Protease Inhibitoren
US20070032466A1 (en) * 2003-08-22 2007-02-08 Teijin Pharma Limited Drug containing chymase inhibitor as the active ingredient
CN101674807B (zh) * 2007-05-04 2013-03-20 博士伦公司 用于缓解、改善、治疗或预防干眼症的组合物及其制备和使用方法
CN101754745A (zh) * 2007-05-07 2010-06-23 博士伦公司 用于缓解、改善、治疗或预防干眼症的组合物及其制备和使用方法
US20120202794A1 (en) * 2011-01-24 2012-08-09 Pharmasset, Inc. Compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5835176A (ja) 1981-08-28 1983-03-01 Sankyo Co Ltd ３，４−ジヒドロ−２−ピラジノン誘導体及びその製造方法
JP2967231B2 (ja) 1989-01-30 1999-10-25 武田薬品工業株式会社 １，４―チアジン誘導体
DE4302485A1 (de) 1993-01-29 1994-08-04 Merck Patent Gmbh Piperazinderivate
HUT70045A (en) 1993-06-17 1995-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd 2-piperazinone derivatives parmaceutical compositions containing them and process for producing them
US5556841A (en) 1994-02-04 1996-09-17 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazine or thiomorpholine derivatives
WO1998046591A1 (en) * 1997-04-14 1998-10-22 Cor Therapeutics, Inc. SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101419836B1 (ko) * 2012-05-10 2014-07-16 서울대학교산학협력단 Δ5-2-옥소피페라진 유도체를 포함하는 중간엽 줄기세포의 연골세포로의 분화 유도용 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
CA2380218A1 (en) 2001-02-01
US6960575B2 (en) 2005-11-01
AU6314100A (en) 2001-02-13
EP1211249A1 (en) 2002-06-05
US20040097496A1 (en) 2004-05-20
US6713472B1 (en) 2004-03-30
WO2001007419A1 (fr) 2001-02-01
CN1372553A (zh) 2002-10-02
CN1253442C (zh) 2006-04-26
EP1211249A4 (en) 2003-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3507494B2 (ja) タキキニン拮抗薬
JP2023040072A (ja) ターゲティングされたアンドロゲン受容体分解のための化合物および方法
DE60216094T2 (de) Modulatoren der peroxisom-proliferator-aktivierten rezeptoren (ppar)
US6288231B1 (en) Peptide-containing α-ketoamide cysteine and serine protease inhibitors
CN1984880B (zh) 二胺衍生物、其制备方法及将其作为有效成分的杀菌剂
US7632852B2 (en) (1,5-diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)oxadiazole derivatives, preparation method thereof and use of same in therapeutics
SK282753B6 (sk) Deriváty 4-hydroxyfenylalkánových kyselín, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
ES2375522T3 (es) Nuevo derivado de n-(2-aminofenil)benzamida con estructura urea.
HU201963B (en) Process for producing heterocyclic ketones and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
US20060205772A1 (en) Amide derivatives and their use as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I
US20050085509A1 (en) Piperidin-2-one derivative compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient
ES2297382T3 (es) Derivados de sulfonamida como moduladores de ppar.
ES2378146T3 (es) Derivados de 1,1-dioxo-1, 2,5-tiazolidina-3-ona sustituida como inhibidores de ptpasa 1B
JP2014525932A (ja) リゾホスファチド酸レセプターアンタゴニスト
TW200922556A (en) Novel cathepsin C inhibitors and their use
PL193283B1 (pl) Nowe pochodne N-aroilofenyloalaniny, ich zastosowanie i środek leczniczy
WO2006022442A1 (ja) ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害活性を有する新規複素環アミド誘導体
CN1946703A (zh) 取代的噻唑和嘧啶衍生物作为黑素细胞皮质激素受体调节剂
TW200825075A (en) Sulfonylurea derivatives as a selective MMP-13 inhibitor
SK9532002A3 (en) Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
CN1633410A (zh) 作为蛋白酪氨酸磷酸酶调节剂的取代亚甲基酰胺衍生物
US20050288336A1 (en) Cysteine protease inhibitors
US6713472B1 (en) Thiazine or pyrazine derivatives
US8119673B2 (en) Compounds 148
CA2342985C (en) Hydroxamate-containing cysteine and serine protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application