CN1871029A - 含有类糜蛋白酶抑制剂作为有效成分的药物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种含有类糜蛋白酶抑制剂作为有效成分的药物,该药物适用于改善糖耐量异常或者预防和/或治疗因糖耐量异常引起的疾病。所谓糖耐量异常引起的疾病是指糖尿病和/或糖尿病并发症等,其中糖尿病并发症包括糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性末梢神经障碍、高胰岛素血症、胰岛素抵抗综合征、动脉硬化、急性冠状综合征、闭塞性动脉硬化、血管炎、脑梗死、高血压、肾衰竭、肾病、肾炎、肾动脉瘤、肾梗塞、肥胖症等。
Description
技术领域
本发明涉及含有类糜蛋白酶(chymase)抑制剂作为有效成分的药物,该药物是糖耐量异常改善剂或者因糖耐量异常引起的疾病的预防剂和/或治疗剂。
更具体地说,本发明涉及一种适用于因糖耐量异常引起的疾病的药物,所谓糖耐量异常引起的疾病是指糖尿病和/或糖尿病并发症,其中糖尿病并发症是指糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性末梢神经障碍、高胰岛素血症、胰岛素抵抗综合征、动脉硬化、急性冠状综合征、闭塞性动脉硬化、血管炎、脑梗死、高血压、肾病、肾炎、肾动脉瘤、肾梗塞或肥胖症。
背景技术
糖耐量异常是指由于糖负荷引起的胰岛素分泌应答的机能不全或者在骨骼肌或脂肪组织中胰岛素的作用降低。在许多病例中,糖耐量异常是由于胰岛素抵抗引起的。糖耐量异常被认为是糖尿病发病的前兆并伴随各种各样的代谢性疾病(肥胖、高血压、高血脂等)。这些伴随的代谢紊乱也被称为致命四重奏(“致命四重奏,肥胖、糖耐量异常、高甘油三酯血症、高血压(The deadly quarter.Upper-bodyobesity,glucose intolerance,hypertriglyceridemia,and hypertension.)”国际医学档案室(Archives of International Medicine),(USA)1989年,149卷,7期,1514页),胰岛素抵抗综合征(“胰岛素抵抗-一种与NIDDM、肥胖、高血压、血脂异常和动脉粥样硬化性心血管疾病有关的多原因综合征(insulin resistance.A multifaceted syndrome responsible forNIDDM,obesity,hypertension,dyslipidemia,and atheroscleroticcardiovascular disease.)”糖尿病护理(Diabetes Care),(USA)1991年,14卷,3期,173页),多危险因子综合征等。糖耐量异常也增加例如心绞痛、心肌梗塞或脑梗死等冠状动脉疾病的发病频率。
由于糖耐量异常的状态持续可以诱发糖尿病的新规发病,也加剧糖尿病病情的恶化,因此认为改善糖耐量异常可以有效预防糖尿病的发病、阻止病情进展和预防并发症的发病。
糖尿病是引起饮食前或饮食后血糖值升高的疾病,已知糖尿病被分为二种类型:I型糖尿病即胰腺的胰岛素分泌显著减少,II型糖尿病即由于摄食过多或运动不足等引起的肝脏、骨骼肌以及脂肪组织等胰岛素抵抗和胰腺的胰岛素分泌不足。其中II型糖尿病的病人占糖尿病病人的一半以上。
伴随着糖尿病病情的恶化,诱发糖尿病并发症如糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病或糖尿病性末梢神经障碍等,进一步引起多种严重的疾病如肾衰竭、动脉硬化或高血压等,因此糖尿病的预防或治疗对糖尿病并发症的预防是非常重要的。
糖耐量异常和/或糖尿病的治疗,除饮食疗法或运动疗法之外,广泛使用控制血糖水平的药物如磺酰脲剂、双胍剂、α-糖甙酶抑制剂和过氧化物增殖相关受体γ的激动剂等或其它的各种治疗剂,但是,任何治疗方法在效果、病人的顺应性、副作用等方面还很难令人满意。事实上,近几年糖尿病病人数和潜在的糖尿病病人呈现增加趋势,目前仍然需求有效性高而副作用小的治疗药。
类糜蛋白酶(chymase)是存在于肥大细胞(mast cell)颗粒中的一种中性蛋白酶,与肥大细胞参与的各种生物反应密切相关。类糜蛋白酶的各种各样的作用已经被报道,例如促进肥大细胞的脱颗粒、激活白介素-1β(Interleukin-1-β,IL-1β)、激活基质蛋白酶(matrixprotease)、分解纤连蛋白和IV型胶原、促进转化生长因子-β(Transforming growth factor-β,TGF-β)的释放、激活P物质(substance P)或血管活性肠肽(Vathoactive intestinal polypeptide,VIP)、血管紧张素(Angiotensin,Ang)I到血管紧张素II的转化作用、内皮素(Endothelin)的转化作用等。
可是,对含有类糜蛋白酶的肥大细胞与糖代谢的关系,至今报道很少,而且很多问题还未解明。也有报道认为在胰腺或肾脏几乎不存在肥大细胞(“肥大细胞在大鼠中的分布(Mast Cell distribution inrats)”Arzneimittelforschung,(德国)1994年,44卷,3期,370页),而且关于在胰腺的胰岛β细胞与肥大细胞的相互关系或类糜蛋白酶对胰岛素分泌的影响还没有报道。
发明概述
本发明的目的在于提供一种含有类糜蛋白酶抑制剂作为有效成分的药物,该药物是糖耐量异常改善剂或者因糖耐量异常引起的糖尿病和/或糖尿病并发症等疾病的预防剂和/或治疗剂。
本发明人发现了类糜蛋白酶抑制剂可以改善糖耐量异常,由此完成了本发明。
即本发明提供含有类糜蛋白酶抑制剂作为有效成分的药物,该药物是糖耐量异常改善剂或者因糖耐量异常引起的疾病的预防剂和/或治疗剂。
本发明进一步提供因糖耐量异常引起的疾病的预防剂和/或治疗剂,因糖耐量异常引起的疾病包括糖尿病和/或糖尿病并发症,其中糖尿病并发症是指糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性末梢神经障碍、高胰岛素血症、胰岛素抵抗综合征、动脉硬化、急性冠状综合征、闭塞性动脉硬化、血管炎、脑梗死、高血压、肾衰竭、肾病、肾炎、肾动脉瘤、肾梗塞或肥胖症。
附图简述
图1表示葡糖负荷后的Wild、TGM和TGM/ChI的血糖浓度的图表。图2表示葡糖负荷后的Wild、TGM和TGM/ChI的血胰岛素浓度的图表。
实施发明的最佳方式
本发明的药物使用类糜蛋白酶抑制剂作为有效成分。
本发明的因糖耐量异常引起的疾病包含糖尿病和/或糖尿病并发症。糖尿病并发症包含糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性末梢神经障碍、高胰岛素血症、胰岛素抵抗综合征、动脉硬化、急性冠状综合征、闭塞性动脉硬化、血管炎、脑梗死、高血压、肾衰竭、肾病、肾炎、肾动脉瘤、肾梗塞或肥胖症等。
虽然对在本发明中使用的类糜蛋白酶抑制剂没有特别限定,但优选为上述的国际公开第01/53291号小册子、国际公开第01/53272号小册子、国际公开第00/03997号小册子中描述的苯并咪唑衍生物或其医学上可接受的盐等。特别优选下面的化合物(I):
[式(I)中,R1和R2同时或分别独立表示氢原子、卤素原子、三卤甲基、氰基、羟基、碳原子数为1-4的烷基或碳原子数为1-4的烷氧基,或者R1和R2一起表示-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-或-CH2CH2CH2-(在这种情况下,该碳原子可以被1个或多个碳原子数为1-4的烷基取代);
A表示取代或无取代的碳原子数为1-7的直链、环状或支链的亚烷基或者亚烯基,所述基团中可以包含1个或多个选自-O-、-S-、-SO2-和-NR3-的基团(其中R3表示氢原子或者直链或支链的碳原子数为1-6的烷基)。这些基团可具有的取代基有卤素原子、羟基、硝基、氰基、直链或支链的碳原子数为1-6的烷基、直链或支链的碳原子数为1-6的烷氧基(包括邻接的2个基团形成缩醛的情况)、直链或支链的碳原子数为1-6的烷硫基、直链或支链的碳原子数为1-6的烷基磺酰基、直链或支链的碳原子数为1-6的酰基、直链或支链的碳原子数为1-6的酰氨基、三卤甲基、三卤甲氧基、苯基、氧代基或任选被1个以上的卤素原子取代的苯氧基。除式(I)中M表示单键且与M直接结合的A的碳原子同时被羟基和苯基取代的情况外,这些取代基的1个或多个可分别独立在所述亚烷基或亚烯基的任意位置上取代;
E表示-COOR3、-SO3R3、-CONHR3-、-SO2NHR3-、四唑-5-基、5-氧代-1,2,4-二唑-3-基或5-氧代-1,2,4-噻二唑-3-基(其中R3表示与上述同样的基团);
G表示取代或无取代的碳原子数为1-6的直链或支链的亚烷基,所述基团中可以包含1个或多个选自-O-、-S-、-SO2-和-NR3-的基团(其中R3与上述定义相同,条件是这些基团不直接与苯并咪唑环结合)。所述亚烷基可具有的取代基有卤素原子、羟基、硝基、氰基、直链或支链的碳原子数为1-6的烷基、直链或支链的碳原子数为1-6的烷氧基(包括邻接的2个基团形成缩醛的情况)、三卤甲基、三卤甲氧基、苯基或氧代基;
M表示单键或-S(O)m-,m是0-2的整数;
J表示取代或无取代的碳原子数为4-10的杂芳基(在环上具有1个以上选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子),但不包括咪唑环和无取代的吡啶环。所述杂芳基可具有的取代基有卤素原子、羟基、硝基、氰基、直链或支链的碳原子数为1-6的烷基、直链或支链的碳原子数为1-6的烷氧基(包括邻接的2个基团形成缩醛的情况)、直链或支链的碳原子数为1-6的烷硫基、直链或支链的碳原子数为1-6的烷基磺酰基、直链或支链的碳原子数为1-6的酰基、直链或支链的碳原子数为1-6的酰氨基、取代或无取代的酰苯胺基、三卤甲基、三卤甲氧基、苯基、氧代基、COOR3基或任选被1个以上的卤素原子取代的苯氧基。这些取代基的1个或多个可以分别独立在环的任意位置上取代;
X表示-CH=或氮原子]。
本发明中,上述式(I)表示的化合物的取代基如下:
R1和R2同时或分别独立表示氢原子、卤素原子、三卤甲基、氰基、羟基、碳原子数为1-4的烷基或碳原子数为1-4的烷氧基,或者R1和R2一起表示-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-或-CH2CH2CH2-。其中碳原子可任选被1个或多个碳原子数为1-4的烷基取代。
作为R1和R2的碳原子数为1-4的烷基的具体例子有:甲基、乙基、(正-、异-)丙基和(正-、异-、仲-、叔-)丁基,优选甲基。碳原子数为1-4的烷氧基的具体例子有:甲氧基、乙氧基、(正-、异-)丙氧基和(正-、异-、仲-、叔-)丁氧基。
合适的R1和R2基团有:氢原子、卤素原子、三卤甲基、氰基、羟基、碳原子数为1-4的烷基、碳原子数为1-4的烷氧基。优选为氢原子、卤素原子、三卤甲基、氰基、碳原子数为1-4的烷基或碳原子数为1-4的烷氧基,更优选为氢原子、碳原子数为1-4的烷基、碳原子数为1-4的烷氧基、卤素原子或氰基,更优选为氢原子、氯原子、氟原子、三氟甲基、甲基、甲氧基或乙氧基,更进一步优选为氢原子、碳原子数为1-4的烷基或碳原子数为1-4的烷氧基,特别优选为氢原子、甲基或甲氧基。
A表示取代或无取代的碳原子数为1-7的直链、环状或支链的亚烷基或者亚烯基。所述无取代的碳原子数为1-7的直链、环状或支链的亚烷基的例子有:亚甲基、亚乙基、(正-、异-)亚丙基、2,2-二甲基亚丙基、(正-、异-、叔-)亚丁基、1,1-二甲基亚丁基、正亚戊基、亚环己基等。优选亚乙基、正亚丙基、2,2-二甲基亚丙基、(正-、叔-)亚丁基,更优选正亚丙基、2,2-二甲基亚丙基,特别优选正亚丙基。无取代的碳原子数为1-7的直链或支链的亚烯基的例子有:亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基等。
所述亚烷基或亚烯基中可以包含1个或多个选自-O-、-S-、-SO2-和-NR3-的基团(其中R3表示氢原子或者直链或支链的碳原子数为1-6的烷基),条件是这些基团不直接与M结合。具体的例子有被这些基团间隔的亚乙基、正亚丙基或(正-、叔-)亚丁基。更具体的例子有:-CH2OCH2-、-CH2OCH2CH2-、-CH2SCH2-、-CH2SCH2CH2-、-CH2SO2CH2-、-CH2SO2CH2CH2-、-CH2NR4CH2-、-CH2NR4CH2CH2-等。优选-CH2OCH2-、-CH2SCH2-、-CH2SO2CH2-。
所述亚烷基可具有的取代基有卤素原子、羟基、硝基、氰基、直链或支链的碳原子数为1-6的烷基、直链或支链的碳原子数为1-6的烷氧基(包括邻接的2个基团形成缩醛的情况)、直链或支链的碳原子数为1-6的烷硫基、直链或支链的碳原子数为1-6的烷基磺酰基、直链或支链的碳原子数为1-6的酰基、直链或支链的碳原子数为1-6的酰氨基、三卤甲基、三卤甲氧基、苯基、氧代基或任选被1个以上的卤素原子取代的苯氧基。除式(I)中M是单键且与M直接结合的A的碳原子同时被羟基和苯基取代的情况外,这些取代基的一个或多个可分别独立在所述亚烷基或亚烯基的任意位置上取代。
所述卤素原子是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。优选氟原子或氯原子。
直链或支链的碳原子数为1-6的烷基的具体例子有:甲基、乙基、(正-、异-)丙基或(正-、异-、仲-、叔-)丁基等,优选甲基或乙基,更优选甲基。
直链或支链的碳原子数为1-6的烷氧基的具体例子有:甲氧基、乙氧基、(正-、异-)丙氧基或(正-、异-、仲-、叔-)丁氧基等,优选甲氧基或乙氧基,更优选甲氧基。
直链或支链的碳原子数为1-6的烷硫基的具体例子有:甲硫基、乙硫基、(正-、异-)丙硫基或(正-、异-、仲-、叔-)丁硫基等,优选甲硫基或乙硫基,更优选甲硫基。
直链或支链的碳原子数为1-6的烷基磺酰基的具体例子有:甲基磺酰基、乙基磺酰基、(正-、异-)丙基磺酰基或(正-、异-、仲-、叔-)丁基磺酰基等,优选甲基磺酰基或乙基磺酰基,更优选甲基磺酰基。
直链或支链的碳原子数为1-6的酰基的例子有:乙酰基、乙基羰基、(正-、异-)丙基羰基或(正-、异-、仲-、叔-)羰基等,优选乙酰基或乙基羰基。更优选乙酰基。
直链或支链的碳原子数为1-6的酰氨基的具体例子有:乙酰基氨基、乙基羰基氨基、(正-、异-)丙基羰基氨基或(正-、异-、仲-、叔-)羰基氨基等,优选乙酰基氨基或乙基羰基氨基,更优选乙酰基氨基。
三卤甲基的具体例子有:三氟甲基、三溴甲基或三氯甲基,优选三氟甲基。
上述中,A的适合例子有取代或无取代的碳原子数为1-7的直链、环状或支链的亚烷基{所述基团中可以包含1个或多个选自-O-、-S-、-SO2-和-NR3-的基团(其中NR3与上述定义相同),条件是这些基团不直接与M结合}。优选A是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(=O)CH2-、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-、-CH2S(=O)CH2-、-CH2CF2CH2-、-CH2SO2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2SO2CH2CH2-、-CH2C(=O)CH2CH2-、-CH2C(=O)(CH3)2CH2-或-CH2C(=O)C(=O)CH2-等,更优选-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(=O)CH2-、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-、-CH2S(=O)CH2-、-CH2CF2CH2-、-CH2SO2CH2-或-CH2C(CH3)2CH2-,进一步优选-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2C(CH3)2CH2-,特别优选-CH2CH2CH2-。
E表示-COOR3、-SO3R3、-CONHR3-、-SO2NHR3-、四唑-5-基、5-氧代-1,2,4-二唑-3-基或5-氧代-1,2,4-噻二唑-3-基(其中R3表示氢原子或者直链或支链的碳原子数为1-6的烷基)。
所述R3例子有氢原子、甲基、乙基、(正-、异-)丙基、(正-、异-、仲-、叔-)丁基等,优选氢原子、甲基或乙基,特别优选氢原子。
上述中,E优选的是-COOR3、-SO3R3或四唑-5-基,更优选是-COOR3,特别优选的是-COOH。
G表示取代或无取代的碳原子数为1-6的直链或支链的亚烷基,所述基团中可以包含1个或多个选自-O-、-S-、-SO2-和-NR3-的基团,其中R3与上述定义相同。而且,当含有这些基团时,它们不直接与苯并咪唑环结合。所述亚烷基可具有的取代基有卤素原子、羟基、硝基、氰基、直链或支链的碳原子数为1-6的烷基、直链或支链的碳原子数为1-6的烷氧基(包括邻接的2个基团形成缩醛的情况)、三卤甲基、三卤甲氧基、苯基或氧代基。G的具体例子有:-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CO-、-CH2CH2O-、-CH2CONH-、-CO-、-SO2-、-CH2SO2-、-CH2S-或-CH2CH2S-等,优选-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CO-或-CH2CH2O-,更优选-CH2-或-CH2CH2-,特别优选-CH2-。这里列举的基团的左侧与苯并咪唑的1位(N原子)结合,右侧与J结合。
M表示单键或-S(O)m-,其中m是0-2的整数。M优选为-S-或-SO2-,特别优选-S-。
J表示取代或无取代的碳原子数为4-10的杂芳基(在环上具有1个以上选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子),但不包括咪唑环和无取代的吡啶环。而且,限定J是可进行化学合成的基团。
作为无取代的碳原子数为4-10的杂芳基(在环上具有1个以上选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子),具体例子有:呋喃基、噻吩基、噻唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻吩基或苯并异唑基等,优选双环杂芳基,更优选苯并呋喃基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻吩基或苯并异唑基,特别优选苯并噻吩基或吲哚基,更优选苯并噻吩基。
所述杂芳基可具有的取代基有卤素原子、羟基、硝基、氰基、直链或支链的碳原子数为1-6的烷基、直链或支链的碳原子数为1-6的烷氧基(包括邻接的2个基团形成缩醛的情况)、直链或支链的碳原子数为1-6的烷硫基、直链或支链的碳原子数为1-6的烷基磺酰基、直链或支链的碳原子数为1-6的酰基、直链或支链的碳原子数为1-6的酰氨基、取代或无取代的酰苯胺基、三卤甲基、三卤甲氧基、苯基或任选被1个以上的卤素原子取代的苯氧基。这些取代基的一个或多个可分别独立在环的任意位置上取代。
所述卤素原子是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子,优选氟原子或氯原子。
直链或支链的碳原子数为1-6的烷基的具体例子有:甲基、乙基、(正-、异-)丙基、(正-、异-、仲-、叔-)丁基等,优选甲基或乙基,更优选甲基。
直链或支链的碳原子数为1-6的烷氧基的具体例子有:甲氧基、乙氧基、(正-、异-)丙氧基、(正-、异-、仲-、叔-)丁氧基、亚甲二氧基等,优选甲氧基或乙氧基,更优选甲氧基。
直链或支链的碳原子数为1-6的烷硫基的具体例子有:甲硫基、乙硫基、(正-、异-)丙硫基、(正-、异-、仲-、叔-)丁硫基等,优选甲硫基或乙硫基,更优选甲硫基。
直链或支链的碳原子数为1-6的烷基磺酰基的具体例子有:甲基磺酰基、乙基磺酰基、(正-、异-)丙基磺酰基、(正-、异-、仲-、叔-)丁基磺酰基等,优选甲基磺酰基或乙基磺酰基,更优选甲基磺酰基。
直链或支链的碳原子数为1-6的酰基例子有:乙酰基、乙基羰基、(正-、异-)丙基羰基、(正-、异-、仲-、叔-)羰基等,优选乙酰基或乙基羰基,更优选乙酰基。
直链或支链的碳原子数为1-6的酰氨基的具体例子有:乙酰基氨基、乙基羰基氨基、(正-、异-)丙基羰基氨基、(正-、异-、仲-、叔-)羰基氨基等,优选乙酰基氨基或乙基羰基氨基,更优选乙酰基氨基。
三卤甲基的具体例子有三氟甲基、三溴甲基或三氯甲基。
J的取代基优选卤素原子、氰基、直链或支链的碳原子数为1-4的烷基、直链或支链的碳原子数为1-4的烷氧基(包括邻接的2个基团形成缩醛的情况)或三卤甲基,更优选F、Cl、氰基、甲基、甲氧基或三氟甲基,进一步优选甲基。
X表-CH=或氮原子,优选-CH=。
优选上述式(I)表示的化合物为将上述的各种优选的基团组合而构成的各种化合物。优选下表中所列的化合物,但不限于此。其中特别优选的是化合物34、38、39、41、42、52、54、56、58、59、63、135、137、148、152、154、244、340、436、514、519、521、532、534、536、538、615、628、1112和1114的化合物。
下表中的A1-A3和J1-J32是下式表示的基团,式中E、G、M、m和X与上述定义相同。作为代表性例子,特别记载E是COOH、G是CH2、M是S(m是0)或单键(在表中用“-”表示)、X是-CH=的化合物,但不受此限定。
化合物NO. | R1 | R2 | A | J | M |
1 | H | H | A1 | J1 | S |
2 | H | H | A1 | J2 | S |
3 | H | H | A1 | J3 | S |
4 | H | H | A1 | J4 | S |
5 | H | H | A1 | J5 | S |
6 | H | H | A1 | J6 | S |
7 | H | H | A1 | J7 | S |
8 | H | H | A1 | J8 | S |
9 | H | H | A1 | J9 | S |
10 | H | H | A1 | J10 | S |
U | H | H | A1 | J11 | S |
12 | H | H | A1 | J12 | S |
13 | H | H | A1 | J13 | S |
14 | H | H | A1 | J14 | S |
15 | H | H | A1 | J15 | S |
16 | H | H | A1 | J16 | S |
17 | H | H | A1 | J17 | S |
18 | H | H | A1 | J18 | S |
19 | H | H | A1 | J19 | S |
20 | H | H | A1 | J20 | S |
21 | H | H | A1 | J21 | S |
22 | H | H | A1 | J22 | S |
23 | H | H | A1 | J23 | S |
24 | H | H | A1 | J24 | S |
R1 | R2 | A | J | M | |
25 | H | H | A1 | J25 | S |
26 | H | H | A1 | J26 | S |
27 | H | H | A1 | J27 | S |
28 | H | H | A1 | J28 | S |
29 | H | H | A1 | J29 | S |
30 | H | H | A1 | J30 | S |
31 | H | H | A1 | J31 | S |
32 | H | H | A1 | J32 | S |
33 | H | H | A2 | J1 | S |
34 | H | H | A2 | J2 | S |
35 | H | H | A2 | J3 | S |
36 | H | H | A2 | J4 | S |
37 | H | H | A2 | J5 | S |
38 | H | H | A2 | J6 | S |
39 | H | H | A2 | J7 | S |
40 | H | H | A2 | J8 | S |
41 | H | H | A2 | J9 | S |
42 | H | H | A2 | J10 | S |
43 | H | H | A2 | J11 | S |
44 | H | H | A2 | J12 | S |
45 | H | H | A2 | J13 | S |
46 | H | H | A2 | J14 | S |
47 | H | H | A2 | J15 | S |
48 | H | H | A2 | J16 | S |
化合物NO. | R1 | R2 | A | J | M |
49 | H | H | A2 | J17 | S |
50 | H | H | A2 | J18 | S |
51 | H | H | A2 | J19 | S |
52 | H | H | A2 | J20 | S |
53 | H | H | A2 | J21 | S |
54 | H | H | A2 | J22 | S |
55 | H | H | A2 | J23 | S |
56 | H | H | A2 | J24 | S |
57 | H | H | A2 | J25 | S |
58 | H | H | A2 | J26 | S |
59 | H | H | A2 | J27 | S |
60 | H | H | A2 | J28 | S |
61 | H | H | A2 | J29 | S |
62 | H | H | A2 | J30 | S |
63 | H | H | A2 | J31 | S |
64 | H | H | A2 | J32 | S |
65 | H | H | A3 | J1 | S |
66 | H | H | A3 | J2 | S |
67 | H | H | A3 | J3 | S |
68 | H | H | A3 | J4 | S |
69 | H | H | A3 | J5 | S |
70 | H | H | A3 | J6 | S |
71 | H | H | A3 | J7 | S |
72 | H | H | A3 | J8 | S |
化合物NO. | R1 | R2 | A | J | M |
73 | H | H | A3 | J9 | S |
74 | H | H | A3 | J10 | S |
75 | H | H | A3 | J11 | S |
76 | H | H | A3 | J12 | S |
77 | H | H | A3 | J13 | S |
78 | H | H | A3 | J14 | S |
79 | H | H | A3 | J15 | S |
80 | H | H | A3 | J16 | S |
81 | H | H | A3 | J17 | S |
82 | H | H | A3 | J18 | S |
83 | H | H | A3 | J19 | S |
84 | H | H | A3 | J20 | S |
85 | H | H | A3 | J21 | S |
86 | H | H | A3 | J22 | S |
87 | H | H | A3 | J23 | S |
88 | H | H | A3 | J24 | S |
89 | H | H | A3 | J25 | S |
90 | H | H | A3 | J26 | S |
91 | H | H | A3 | J27 | S |
92 | H | H | A3 | J28 | S |
93 | H | H | A3 | J29 | S |
94 | H | H | A3 | J30 | S |
95 | H | H | A3 | J31 | S |
96 | H | H | A3 | J32 | S |
化合物NO. | R1 | R2 | A | J | M |
97 | MeO | H | A1 | J1 | S |
98 | MeO | H | A1 | J2 | S |
99 | MeO | H | A1 | J3 | S |
100 | MeO | H | A1 | J4 | S |
101 | MeO | H | A1 | J5 | S |
102 | MeO | H | A1 | J6 | S |
103 | MeO | H | A1 | J7 | S |
104 | MeO | H | A1 | J8 | S |
105 | MeO | H | A1 | J9 | S |
106 | MeO | H | A1 | J10 | S |
107 | MeO | H | A1 | J11 | S |
108 | MeO | H | A1 | J12 | S |
109 | MeO | H | A1 | J13 | S |
110 | MeO | H | A1 | J14 | S |
111 | MeO | H | A1 | J15 | S |
112 | MeO | H | A1 | J16 | S |
113 | MeO | H | A1 | J17 | S |
114 | MeO | H | A1 | J18 | S |
115 | MeO | H | A1 | J19 | S |
116 | MeO | H | A1 | J20 | S |
117 | MeO | H | A1 | J21 | S |
118 | MeO | H | A1 | J22 | S |
119 | MeO | H | A1 | J23 | S |
120 | MeO | H | A1 | J24 | S |
化合物NO. | R1 | R2 | A | J | M |
121 | MeO | H | A1 | J25 | S |
122 | MeO | H | A1 | J26 | S |
123 | MeO | H | A1 | J27 | S |
124 | MeO | H | A1 | J28 | S |
125 | MeO | H | A1 | J29 | S |
126 | MeO | H | A1 | J30 | S |
127 | MeO | H | A1 | J31 | S |
128 | MeO | H | A1 | J32 | S |
129 | MeO | H | A2 | J1 | S |
130 | MeO | H | A2 | J2 | S |
131 | MeO | H | A2 | J3 | S |
132 | MeO | H | A2 | J4 | S |
133 | MeO | H | A2 | J5 | S |
134 | MeO | H | A2 | J6 | S |
135 | MeO | H | A2 | J7 | S |
136 | MeO | H | A2 | J8 | S |
137 | MeO | H | A2 | J9 | S |
138 | MeO | H | A2 | J10 | S |
139 | MeO | H | A2 | J11 | S |
140 | MeO | H | A2 | J12 | S |
141 | MeO | H | A2 | J13 | S |
142 | MeO | H | A2 | J14 | S |
143 | MeO | H | A2 | J15 | S |
144 | MeO | H | A2 | J16 | S |
化合物NO. | R1 | R2 | A | J | M |
145 | MeO | H | A2 | J17 | S |
146 | MeO | H | A2 | J18 | S |
147 | MeO | H | A2 | J19 | S |
148 | MeO | H | A2 | J20 | S |
149 | MeO | H | A2 | J21 | S |
150 | MeO | H | A2 | J22 | S |
151 | MeO | H | A2 | J23 | S |
152 | MeO | H | A2 | J24 | S |
153 | MeO | H | A2 | J25 | S |
154 | MeO | H | A2 | J26 | S |
155 | MeO | H | A2 | J27 | S |
156 | MeO | H | A2 | J28 | S |
157 | MeO | H | A2 | J29 | S |
158 | MeO | H | A2 | J30 | S |
159 | MeO | H | A2 | J31 | S |
160 | MeO | H | A2 | J32 | S |
161 | MeO | H | A3 | J1 | S |
162 | MeO | H | A3 | J2 | S |
163 | MeO | H | A3 | J3 | S |
164 | MeO | H | A3 | J4 | S |
165 | MeO | H | A3 | J5 | S |
166 | MeO | H | A3 | J6 | S |
167 | MeO | H | A3 | J7 | S |
168 | MeO | H | A3 | J8 | S |
化合物NO. | R1 | R2 | A | J | M |
169 | MeO | H | A3 | J9 | S |
170 | MeO | H | A3 | J10 | S |
171 | MeO | H | A3 | J11 | S |
172 | MeO | H | A3 | J12 | S |
173 | MeO | H | A3 | J13 | S |
174 | MeO | H | A3 | J14 | S |
176 | MeO | H | A3 | J15 | S |
176 | MeO | H | A3 | J16 | S |
177 | MeO | H | A3 | J17 | S |
178 | MeO | H | A3 | J18 | S |
179 | MeO | H | A3 | J19 | S |
180 | MeO | H | A3 | J20 | S |
181 | MeO | H | A3 | J21 | S |
182 | MeO | H | A3 | J22 | S |
183 | MeO | H | A3 | J23 | S |
184 | MeO | H | A3 | J24 | S |
185 | MeO | H | A3 | J25 | S |
186 | MeO | H | A3 | J26 | S |
187 | MeO | H | A3 | J27 | S |
188 | MeO | H | A3 | J28 | S |
189 | MeO | H | A3 | J29 | S |
190 | MeO | H | A3 | J30 | S |
191 | MeO | H | A3 | J31 | S |
192 | MeO | H | A3 | J32 | S |
化合物NO. | R1 | R2 | A | J | M |
193 | CN | H | A1 | J1 | S |
194 | CN | H | A1 | J2 | S |
195 | CN | H | A1 | J3 | S |
196 | CN | H | A1 | J4 | S |
197 | CN | H | A1 | J5 | S |
198 | CN | H | A1 | J6 | S |
199 | CN | H | A1 | J7 | S |
200 | CN | H | A1 | J8 | S |
201 | CN | H | A1 | J9 | S |
202 | CN | H | A1 | J10 | S |
203 | CN | H | A1 | J11 | S |
204 | CN | H | A1 | J12 | S |
205 | CN | H | A1 | J13 | S |
206 | CN | H | A1 | J14 | S |
207 | CN | H | A1 | J15 | S |
208 | CN | H | A1 | J16 | S |
209 | CN | H | A1 | J17 | S |
210 | CN | H | A1 | J18 | S |
211 | CN | H | A1 | J19 | S |
212 | CN | H | A1 | J20 | S |
213 | CN | H | A1 | J21 | S |
214 | CN | H | A1 | J22 | S |
215 | CN | H | A1 | J23 | S |
216 | CN | H | A1 | J24 | S |
化合物NO. | R1 | R2 | A | J | M |
217 | CN | H | A1 | J25 | S |
218 | CN | H | A1 | J26 | S |
219 | CN | H | A1 | J27 | S |
220 | CN | H | A1 | J28 | S |
221 | CN | H | A1 | J29 | S |
222 | CN | H | A1 | J30 | S |
223 | CN | H | A1 | J31 | S |
224 | CN | H | A1 | J32 | S |
225 | CN | H | A2 | J1 | S |
226 | CN | H | A2 | J2 | S |
227 | CN | H | A2 | J3 | S |
228 | CN | H | A2 | J4 | S |
229 | CN | H | A2 | J5 | S |
230 | CN | H | A2 | J6 | S |
231 | CN | H | A2 | J7 | S |
232 | CN | H | A2 | J8 | S |
233 | CN | H | A2 | J9 | S |
234 | CN | H | A2 | J10 | S |
235 | CN | H | A2 | J11 | S |
236 | CN | H | A2 | J12 | S |
237 | CN | H | A2 | J13 | S |
238 | CN | H | A2 | J14 | S |
239 | CN | H | A2 | J15 | S |
240 | CN | H | A2 | J16 | S |
化合物NO. | R1 | R2 | A | J | M |
241 | CN | H | A2 | J17 | S |
242 | CN | H | A2 | J18 | S |
243 | CN | H | A2 | J19 | S |
244 | CN | H | A2 | J20 | S |
245 | CN | H | A2 | J21 | S |
246 | CN | H | A2 | J22 | S |
247 | CN | H | A2 | J23 | S |
248 | CN | H | A2 | J24 | S |
249 | CN | H | A2 | J25 | S |
250 | CN | H | A2 | J26 | S |
251 | CN | H | A2 | J27 | S |
252 | CN | H | A2 | J28 | S |
253 | CN | H | A2 | J29 | S |
254 | CN | H | A2 | J30 | S |
255 | CN | H | A2 | J31 | S |
256 | CN | H | A2 | J32 | S |
257 | CN | H | A3 | J1 | S |
258 | CN | H | A3 | J2 | S |
259 | CN | H | A3 | J3 | S |
260 | CN | H | A3 | J4 | S |
261 | CN | H | A3 | J5 | S |
262 | CN | H | A3 | J6 | S |
263 | CN | H | A3 | J7 | S |
264 | CN | H | A3 | J8 | S |
化合物NO. | R1 | R2 | A | J | M |
265 | CN | H | A3 | J9 | S |
266 | CN | H | A3 | J10 | S |
267 | CN | H | A3 | J11 | S |
268 | CN | H | A3 | J12 | S |
269 | CN | H | A3 | J13 | S |
270 | CN | H | A3 | J14 | S |
271 | CN | H | A3 | J15 | S |
272 | CN | H | A3 | J16 | S |
273 | CN | H | A3 | J17 | S |
274 | CN | H | A3 | J18 | S |
275 | CN | H | A3 | J19 | S |
276 | CN | H | A3 | J20 | S |
277 | CN | H | A3 | J21 | S |
278 | CN | H | A3 | J22 | S |
279 | CN | H | A3 | J23 | S |
280 | CN | H | A3 | J24 | S |
281 | CN | H | A3 | J25 | S |
282 | CN | H | A3 | J26 | S |
283 | CN | H | A3 | J27 | S |
284 | CN | H | A3 | J28 | S |
285 | CN | H | A3 | J29 | S |
286 | CN | H | A3 | J30 | S |
287 | CN | H | A3 | J31 | S |
288 | CN | H | A3 | J32 | S |
化合物NO. | R1 | R2 | A | J | M |
289 | Me | H | A1 | J1 | S |
290 | Me | H | A1 | J2 | S |
291 | Me | H | A1 | J3 | S |
292 | Me | H | A1 | J4 | S |
293 | Me | H | A1 | J5 | S |
294 | Me | H | A1 | J6 | S |
295 | Me | H | A1 | J7 | S |
296 | Me | H | A1 | J8 | S |
297 | Me | H | A1 | J9 | S |
298 | Me | H | A1 | J10 | S |
299 | Me | H | A1 | J11 | S |
300 | Me | H | A1 | J12 | S |
301 | Me | H | A1 | J13 | S |
302 | Me | H | A1 | J14 | S |
303 | Me | H | A1 | J15 | S |
304 | Me | H | A1 | J16 | S |
305 | Me | H | A1 | J17 | S |
306 | Me | H | A1 | J18 | S |
307 | Me | H | A1 | J19 | S |
308 | Me | H | A1 | J20 | S |
309 | Me | H | A1 | J21 | S |
310 | Me | H | A1 | J22 | S |
311 | Me | H | A1 | J23 | S |
312 | Me | H | A1 | J24 | S |
化合物NO. | R1 | R2 | A | J | M |
313 | Me | H | A1 | J25 | S |
314 | Me | H | A1 | J26 | S |
315 | Me | H | A1 | J27 | S |
316 | Me | H | A1 | J28 | S |
317 | Me | H | A1 | J29 | S |
318 | Me | H | A1 | J30 | S |
319 | Me | H | A1 | J31 | S |
320 | Me | H | A1 | J32 | S |
321 | Me | H | A2 | J1 | S |
322 | Me | H | A2 | J2 | S |
323 | Me | H | A2 | J3 | S |
324 | Me | H | A2 | J4 | S |
325 | Me | H | A2 | J5 | S |
326 | Me | H | A2 | J6 | S |
327 | Me | H | A2 | J7 | S |
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330 | Me | H | A2 | J10 | S |
331 | Me | H | A2 | J11 | S |
332 | Me | H | A2 | J12 | S |
333 | Me | H | A2 | J13 | S |
334 | Me | H | A2 | J14 | S |
335 | Me | H | A2 | J15 | S |
336 | Me | H | A2 | J16 | S |
化合物NO. | R1 | R2 | A | J | M |
337 | Me | H | A2 | J17 | S |
338 | Me | H | A2 | J18 | S |
339 | Me | H | A2 | J19 | S |
340 | Me | H | A2 | J20 | S |
341 | Me | H | A2 | J21 | S |
342 | Me | H | A2 | J22 | S |
343 | Me | H | A2 | J23 | S |
344 | Me | H | A2 | J24 | S |
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360 | Me | H | A3 | J8 | S |
化合物NO. | R1 | R2 | A | J | M |
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372 | Me | H | A3 | J20 | S |
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397 | H | Me | A1 | J13 | S |
398 | H | Me | A1 | J14 | S |
399 | H | Me | A1 | J15 | S |
400 | H | Me | A1 | J16 | S |
401 | H | Me | A1 | J17 | S |
402 | H | Me | A1 | J18 | S |
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405 | H | Me | A1 | J21 | S |
406 | H | Me | A1 | J22 | S |
407 | H | Me | A1 | J23 | S |
408 | H | Me | A1 | J24 | S |
化合物NO. | R1 | R2 | A | J | M |
409 | H | Me | A1 | J25 | S |
410 | H | Me | A1 | J26 | S |
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412 | H | Me | A1 | J28 | S |
413 | H | Me | A1 | J29 | S |
414 | H | Me | A1 | J30 | S |
415 | H | Me | A1 | J31 | S |
416 | H | Me | A1 | J32 | S |
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化合物NO. | R1 | R2 | A | J | M |
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化合物NO. | R1 | R2 | A | J | M |
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500 | Me | Me | A1 | J20 | S |
501 | Me | Me | A1 | J21 | S |
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化合物NO. | R1 | R2 | A | J | M |
505 | Me | Me | A1 | J25 | S |
506 | Me | Me | A1 | J26 | S |
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510 | Me | Me | A1 | J30 | S |
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化合物NO. | R1 | R2 | A | J | M |
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化合物NO. | R1 | R2 | A | J | M |
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化合物NO. | R1 | R2 | A | J | M |
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化合物NO. | R1 | R2 | A | J | M |
697 | H | H | A1 | J25 | - |
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化合物NO. | R1 | R2 | A | J | M |
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1090 | H | MeO | A2 | J2 | S |
1091 | H | MeO | A2 | J3 | S |
1092 | H | MeO | A2 | J4 | S |
1093 | H | MeO | A2 | J5 | S |
1094 | H | MeO | A2 | J6 | S |
1095 | H | MeO | A2 | J7 | S |
1096 | H | MeO | A2 | J8 | S |
1097 | H | MeO | A2 | J9 | S |
1098 | H | MeO | A2 | J10 | S |
1099 | H | MeO | A2 | J11 | S |
1100 | H | MeO | A2 | J12 | S |
1101 | H | MeO | A2 | J13 | S |
1102 | H | MeO | A2 | J14 | S |
1103 | H | MeO | A2 | J15 | S |
1104 | H | MeO | A2 | J16 | S |
化合物NO. | R1 | R2 | A | J | M |
1105 | H | MeO | A2 | J17 | S |
1106 | H | MeO | A2 | J18 | S |
1107 | H | MeO | A2 | J19 | S |
1108 | H | MeO | A2 | J20 | S |
1109 | H | MeO | A2 | J21 | S |
1110 | H | MeO | A2 | J22 | S |
1111 | H | MeO | A2 | J23 | S |
1112 | H | MeO | A2 | J24 | S |
1113 | H | MeO | A2 | J25 | S |
1114 | H | MeO | A2 | J26 | S |
1115 | H | MeO | A2 | J27 | S |
1116 | H | MeO | A2 | J28 | S |
1117 | H | MeO | A2 | J29 | S |
1118 | H | MeO | A2 | J30 | S |
1119 | H | MeO | A2 | J31 | S |
1120 | H | MeO | A2 | J32 | S |
1121 | H | MeO | A3 | J1 | S |
1122 | H | MeO | A3 | J2 | S |
1123 | H | MeO | A3 | J3 | S |
1124 | H | MeO | A3 | J4 | S |
1125 | H | MeO | A3 | J5 | S |
1126 | H | MeO | A3 | J6 | S |
1127 | H | MeO | A3 | J7 | S |
1128 | H | MeO | A3 | J8 | S |
化合物NO. | R1 | R2 | A | J | M |
1129 | H | MeO | A3 | J9 | S |
1130 | H | MeO | A3 | J10 | S |
1131 | H | MeO | A3 | J11 | S |
1132 | H | MeO | A3 | J12 | S |
1133 | H | MeO | A3 | J13 | S |
1134 | H | MeO | A3 | J14 | S |
1135 | H | MeO | A3 | J15 | S |
1136 | H | MeO | A3 | J16 | S |
1137 | H | MeO | A3 | J17 | S |
1138 | H | MeO | A3 | J18 | S |
1139 | H | MeO | A3 | J19 | S |
1140 | H | MeO | A3 | J20 | S |
1141 | H | MeO | A3 | J21 | S |
1142 | H | MeO | A3 | J22 | S |
1143 | H | MeO | A3 | J23 | S |
1144 | H | MeO | A3 | J24 | S |
1145 | H | MeO | A3 | J25 | S |
1146 | H | MeO | A3 | J26 | S |
1147 | H | MeO | A3 | J27 | S |
1148 | H | MeO | A3 | J28 | S |
1149 | H | MeO | A3 | J29 | S |
1150 | H | MeO | A3 | J30 | S |
1151 | H | MeO | A3 | J31 | S |
1152 | H | MeO | A3 | J32 | S |
式(I)表示的苯并咪唑衍生物,根据需要可以转化成医学上可接受的无毒性的盐。所述盐包括与Na+、K+等碱金属离子;Mg2+、Ca2+等碱土金属离子;Al3+、Zn2+等金属离子;氨;或者三乙胺、乙二胺、丙二胺、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡啶、赖氨酸(Lysine)、胆碱、乙醇胺、N,N-二甲基乙醇胺、4-羟基哌啶、葡萄糖胺、N-甲基葡萄糖胺等有机碱所成的盐。其中,优选与Na+、K+、Ca2+、赖氨酸(Lysine)、胆碱、N,N-二甲基乙醇胺或N-甲基葡萄糖胺所成的盐。此外,也可以制备与酸所成的盐。所述酸的例子有:盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和碳酸等无机酸;马来酸、枸橼酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、甲磺酸、三氟乙酸、甲酸等有机酸。此外,式(II)的化合物包括其外消旋体、对映异构体和所有立体异构体(非对映异构体、差向异构体、对映异构体等)。
在本发明中类糜蛋白酶抑制剂也包括国际公开第00/05204号小册子中记载的下述式(II)表示的化合物:
[式(II)中,A200表示单键、-CO-、-COO-、-COCO-、-CONH-或SO2-;R201表示任选具有取代基的低级烷基、任选具有取代基的低级烯基、任选具有取代基的低级炔基、任选具有取代基的环烷基、任选具有取代基的环烯基或任选具有取代基的芳基,当A200为单键、-CO-、-COCO-、-CONH-或SO2-时,R201可以是氢;R202和R203表示各自独立的氢、卤素、任选具有取代基的低级烷基、任选具有取代基的低级烷氧基羰基、任选具有取代基的酰基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的氨基甲酰基或任选具有取代基的芳基;B200表示单键、-S-、-O-、-S-S-、-SO-或SO2-;R204表示氢、任选具有取代基的低级烷基、任选具有取代基的芳基或任选具有取代基的杂环基,而且当B200为单键、-S-、-O-、-SO-或SO2-时,R204是任选具有取代基的酰基]。
另外,类糜蛋白酶抑制剂的其他例子有式(II′)表示的化合物、其前体药物、药学上可接受的盐或它们的水合物:
(式中,A200和R201与式(II)意义相同;R203表示氢、卤素、任选具有取代基的低级烷氧基羰基、任选具有取代基的酰基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的芳基或任选具有取代基的苄基;R213a和R213b各自独立表示氢、卤素、羟基、任选具有取代基的低级烷基、任选具有取代基的低级烷氧基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的低级烷硫基;或R213a和R213b一起形成低级亚烷基二氧基;R214表示氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基或酰氧基;R207a表示氢、
(式中,X200和W200表示单键、亚甲基或亚乙烯基,R208表示甲基或氨基甲酰基,R209表示氢或低级烷基,R210表示任选具有取代基(低级烷基氨基、任选被卤素取代的苯基、羧基或任选被芳基取代的低级烷氧基羰基)的低级烷基、低级烯基、低级烷基氨基、苯基氨基、苯基或苯磺酰基,R211表示氢或任选具有取代基(低级烷基氨基、酰氧基、可被卤素或亚甲基二氧基取代的苯基或杂环基)的低级烷基,R212表示碳原子数为1-3的烷基或环己基));R207b表示氢;B200表示O或S)。
类糜蛋白酶抑制剂的其它例子还有4-[1-[N-[双(4-甲基苯基)甲基]氨基甲酰基]-3-(2-乙氧基苄基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基氧基]苯甲酸(4-[1-[N-[Bis(4-methylphenyl)methyl]carbamoyl]-3-(2-ethoxybenzyl)-4-oxoazetidin-2-yloxy]benzoic acid)、4-[1-{[双-(4-甲氧基-苯基)甲基]氨基甲酰基}-3-(2-乙氧基-苄基)-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基氧基]苯甲酸或(6R,7R)-3-[1-(羧基甲基)四唑-5-基硫基甲基]-7-甲氧基-7-(2-甲氧基苯酰氨基)-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸3-甲基苄基酯((6R,7R)-3-[1-(Carboxymethyl)tetrazol-5-ylsulfanylmethyl]-7-methoxy-7-(2-methoxybenzamido)-1-oxa-3-cephem-4-carboxylic acid 3-methylbenzylester)、其前驱药物、药学上可接受的盐或它们的水合物。
式(II)中各术语定义如下:
“卤素”包含氟、氯、溴和碘,特别是优选氯和溴。
“低级烷基”是指碳原子数为1-10,优选碳原子数为1-6,更优选碳原子数为1-3的直链或支链的烷基,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、庚基、异庚基、辛基、异辛基、壬基、癸基等。
“任选具有取代基的低级烷基”包含例如在任意位置上可被1个以上选自以下的取代基取代的低级烷基:羟基、卤素、低级烷氧基、羧基、酰基、酰氧基、环烷基、任选具有取代基(可被低级烷基取代的氨基、芳基等)的低级烷氧基羰基、任选具有取代基(低级烷基、酰基等)的氨基、氨基甲酰基、任选具有取代基[卤素、任选具有取代基{羧基、任选具有取代基(芳基、烷基氨基等)的低级烷氧基羰基、任选具有取代基(芳基、烷基氨基等)的低级烯氧基羰基、任选具有取代基(芳基、烷基氨基等)的芳氧基羰基或任选具有取代基(低级烷基、氨基甲酰基等)的杂环基羰基等}的低级烷基、任选具有取代基{羧基、任选具有取代基(芳基、烷基氨基等)的低级烷氧基羰基、低级烯氧基羰基、芳氧基羰基、任选具有取代基(低级烷基、氨基甲酰基等)的杂环基羰基等}的低级烯基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、芳基、酰基、任选具有取代基(低级烷基等)的氨基、任选具有取代基{任选具有取代基(低级烷基氨基、芳基等)的低级烷基、任选具有取代基(低级烷基氨基、芳基等)的低级烯基、任选具有取代基(低级烷基氨基、芳基等)的芳基等}的氨基甲酰基、芳氧基、杂环基、任选具有取代基(低级烷基、氨基甲酰基等)的杂环基羰基或低级亚烷基二氧基等]的芳基、杂环基、任选具有取代基(低级烷基等)的杂环基羰基等。被任选具有取代基的芳基取代的低级烷基的优选实例有无取代苄基、低级烷氧基苄基和二苯基甲基。
“低级烷氧基”、“低级烷氧基羰基”、“低级烷基氨基”、“低级烷硫基”的烷基部分与上述“低级烷基”相同,这些基如果具有取代基,取代基也与上述烷基的相同。
“低级亚烷基”包括碳原子数为1-6的直链或支链的亚烷基,例如包含亚甲基、亚乙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基、1,2-亚丙基、乙基亚乙基等,优选亚甲基。
“低级亚烷基二氧基”包括亚甲基二氧基、亚乙基二氧基等,优选亚甲基二氧基。
“低级烯基”包括碳原子数为2-10,优选碳原子数为2-6,更优选碳原子数为2-4的直链或支链的烯基。具体包括乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、丁二烯基、戊烯基、异戊烯基、戊二烯基、己烯基、异己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等,而且在任意位置上具有1个以上的双键。“任选具有取代基的低级烯基”的取代基包括羟基、卤素、低级烷氧基、羧基、酰基、酰氧基、环烷基、低级烷氧基羰基、芳基、杂环基、任选具有取代基(低级烷基、氨基甲酰基等)的杂环基羰基等。这些取代基可以在1个或多个任意位置上取代。
“低级烯氧基羰基”的低级烯基部分和“任选具有取代基的低级烯氧基羰基”的取代基部分也与上述相同。
“低级亚烯基”包括例如在碳原子数为2-6,优选碳原子数为2-4的上述“低级亚烯基”的任意位置上具有1个以上的双键的基团等。具体例子是亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基和甲基亚丙烯基等。
“低级炔基”是指碳原子数为2-10,优选碳原子数为2-6,更优选碳原子数为2-4的直链或支链的炔基等,具体包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。这些基在1个或多个任意位置上具有三键,而且也可以具有双键。“任选具有取代基的低级炔基”的取代基与上述低级炔基的相同。
“酰基”包括碳原子数为1-10,优选碳原子数为1-6,更优选碳原子数为1-3的脂族酰基和芳酰基等。具体包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、丙烯酰基、丙炔酰基、甲基丙烯酰基和巴豆酰基、环己烷羰基、苯甲酰基等。“任选具有取代基的酰基”的取代基是指羟基、卤素、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、芳基或杂环基等。这些取代基可在1个或多个任意位置上取代。
“酰氧基”、“酰氨基”的酰基部分和“任选具有取代基的酰氧基”、“任选具有取代基的酰氨基”的取代基也与上述酰基相同。酰氧基的优选例子是乙酰氧基。
“环烷基”是指例如碳原子数为3-6的碳环等,具体包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。“任选具有取代基的环烷基”的取代基包括羟基、卤素、低级烷氧基羰基、低级烷氧基、芳基、杂环基等。这些取代基可在1个或多个任意位置上取代。
“环烯基”是指在上述环烷基的环的1个或多个任意位置上具有双键的基团,具体包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基等。“任选具有取代基的环烯基”的取代基与上述环烷基的相同,这些取代基可在1个或多个任意位置上取代。“任选具有取代基的氨基”包括取代氨基和无取代氨基,可被1个以上的羟基、卤素、低级烷基、低级烷基氨基、酰基、氨基甲酰基、芳基、杂环基等取代。
“任选具有取代基的氨基甲酰基”包括取代的氨基甲酰基和无取代氨基甲酰基,其上的取代基选自任选具有取代基的低级烷基(例如无取代低级烷基等)、任选具有取代基的低级烯基(例如无取代低级烯基等)、低级烷基磺酰基、氨磺酰基、任选具有取代基(卤素等)的酰基、氨基和任选具有取代基的芳基(例如无取代芳基等)等。
“芳基”包括苯基、萘基、蒽基、茚基、菲基等。特别优选苯基。
“任选具有取代基的芳基”的取代基包括羟基、卤素、任选具有取代基[卤素、羧基、任选具有取代基(低级烷基氨基、芳基等)的低级烷氧基羰基、任选具有取代基(低级烷基氨基芳基等)的低级烯氧基羰基、任选具有取代基(低级烷基氨基、芳基等)的芳氧基羰基、任选具有取代基(低级烷基或氨基甲酰基等)的杂环基羰基等]的低级烷基、任选具有取代基[卤素、羧基、任选具有取代基(低级烷基氨基、芳基等)的低级烷氧基羰基、任选具有取代基(低级烷基氨基、芳基等)的低级烯氧基羰基、任选具有取代基(低级烷基氨基、芳基等)的芳氧基羰基、任选具有取代基(低级烷基、氨基甲酰基等)的杂环基羰基等]的低级烯基、任选具有取代基(羟基、卤素、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基、低级烷基氨基等)的低级烷氧基、羧基、任选具有取代基(酰氧基、低级烷基氨基、可被亚烷基二氧基或卤素取代的芳基、杂环基等)的低级烷氧基羰基、低级烯氧基羰基、低级亚烷基二氧基、酰基、酰氧基、任选具有取代基(低级烷基、酰基等)的氨基、硝基、任选具有取代基[任选具有取代基(羧基、任选被低级烷基或芳酰基取代的氨基、任选被芳基取代的低级烷氧基羰基、卤素、任选被低级烷基或低级烷氧基取代的芳基等)的低级烷基、任选具有取代基(芳基等)的环烷基、任选具有取代基(低级烷基氨基、芳基等)的低级烯基、任选具有取代基(低级烷基、芳基等)的氨基、任选具有取代基(低级烷基氨基、芳基等)的芳基、芳基磺酰基等]的氨基甲酰基、芳基、芳氧基、杂环基或者任选具有取代基(低级烷基、任选被低级亚烷基二氧基取代的芳基烷基、环烷基、氨基甲酰基、杂环基等)的杂环基羰基等。这些取代基可在1个或多个任意位置上取代。“芳氧基”、“芳基磺酰基”、“芳基氨基”的芳基部分与上述“芳基”相同,“任选具有取代基的芳氧基”、“任选具有取代基的芳基磺酰基”的取代基部分也与上述芳基的取代基相同。
“任选具有取代基的苄基”在亚甲基部分可以具有上述“任选具有取代基的低级烷基”的取代基或低级烷基取代基;在苯基部分可以具有上述“任选具有取代基的芳基”的取代基。作为亚甲基部分的取代基具体包括低级烷基、芳基等。
“杂环基”是指在环内具有1个以上选自O、S和N的杂原子的杂环基,具体包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、异唑基、唑基、二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基和噻吩基等5-6元的芳族杂环基,吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、吲嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、二氮杂萘基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、蝶啶基、苯并异唑基、苯并唑基、二唑基(キサジアゾリル)、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基等稠芳族杂环基,和エチレンオキシジニル、二烷基、硫杂环丙烷基、氧硫杂戊环基(オキサチオラニル)、氮杂环丁烷基、硫杂己环基(チアニル)、吡咯烷基、四氢咪唑基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等脂环族杂环基。
“任选具有取代基的杂环基”的取代基包括羟基、卤素、任选具有取代基的低级烷基(例如无取代低级烷基等)、低级烯基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、任选具有取代基的氨基甲酰基(例如无取代氨基甲酰基等)、芳基、杂环基等,这些取代基可在1个或多个任意位置上取代。“杂环基羰基”和“任选具有取代基的杂环基羰基”的杂环基部分和取代基分别与上述“杂环基”和“任选具有取代基的杂环基”的取代基相同。优选“杂环基羰基”的例子有吗啉基羰基(モルホリルカルボニル)、哌嗪基羰基、甲基哌嗪基羰基、嘧啶基哌嗪基羰基、环己基哌嗪基羰基、哌啶基羰基、联哌啶基羰基等。
化合物(II)的药学上可接受的盐包括例如与盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸等无机酸形成的盐;与甲酸、乙酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸等有机酸形成的盐;铵盐;与三甲胺、三乙胺等有机碱形成的盐;与钠、钾等碱金属形成的盐或者与钙、镁等碱土金属形成的盐等。式(II)的化合物也包括其水合物,其中1分子化合物(II)、(II’)或(II”)可与任意数量的水分子结合。另外,式(II)的化合物还包括外消旋体、对映异构体和所有立体异构体(非对映体、差向异构体和对映异构体等)。
已有报道表明:在式(II)表示的类糜蛋白酶抑制剂中,当将4-[1-{[双(4-甲基苯基)甲基]氨基甲酰基}-3-(2-乙氧基苄基)-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基]苯甲酸单独给药时,在仓鼠心肌梗塞模型中有效(Life Sci.2002年,71卷,437页),因此期待在糖耐量异常引起的各种疾病中能获得显著的效果。
在本发明中,类糜蛋白酶抑制剂的其他例子是国际公开第98/09949号小册子中公开的下述式(III)所表示的类糜蛋白酶抑制剂:
[式中,R300是苯基,在其环上可有1个或多个的基团A300的取代基(基团A300表示卤素、硝基、羟基、低级烷氧基、低级烷基或卤代低级烷基);
R301是(III-i)芳基、(III-ii)杂芳基或者(III-iii)的直链、支链或环状的C1-6烷基,各自独立可以具有1个或多个基团A300定义的取代基;或者R301在上述(III-i)-(III-iii)的基团上,可以具有1个或多个选自基团B300的取代基,其中基团B300为OR300a、COOR300a、CONR300bR300c、NR300bR300c、NR300bCHO、NR300bCOR300a、SO2OR300a、SO2R300a、CONR300bSO2R300a和P(O)(OR300a)2(其中R300a-R300c独立为氢、低级烷基或取代的低级烷基;或者R300a-R300c独立为芳基(C1-7)烷基、杂芳基(C1-7)烷基、芳基或杂芳基,这些基团中,在芳基或杂芳基的环上可以具有1个或多个、通常1-3个选自上述定义的基团A的取代基,低级烷基可以具有1-3个选自卤素、硝基和羟基的取代基);或者R301在上述(III-i)-(III-iii)的基团上,可以具有1个或多个选自下述定义的环状基团G300的取代基(环状基团G300表示具有1-3个氧原子或氮原子的5或6元环并任选具有取代基的杂环);
R302表示(C1-8)烷基、芳基(C1-7)烷基、杂芳基(C1-7)烷基或芳基,或者R302表示上述定义的基团B300、被基团B300取代的(C1-8)烷基或被上述定义的环状基团G300取代的(C1-8)烷基;
R303是氢,或者R303是(i)D300·(CH2)0-3·CO、(ii)D300·CO·E300·CO或(iii)D300·SO2·E300·CO表示的酰基,或者R303是D300(CH2)0-3·SO2或D300·CO·E300·SO2表示的磺酰基(其中D300表示氢、(直链、支链或环状)的C1-6烷基、芳基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、氨基、低级烷氧基氨基、卤代低级烷基氨基、R300bR300cN、R300bR300cN·O、R300aO、R300a、R300aOCO、R300bR300cNCO、R300aSO2NR300b、R300aS或上述定义的环状基团G300,并且基团E300表示碳原子数为1-6的2价桥基),或者R303是基团R300bR300cNCO所示的脲基,或者R303是基团R300bR300cN·CS所示的硫脲基,或者R303是R300a;
X300和Y300分别独立为氮原子或碳原子,可被R300a-R300c表示的基团取代;
Z300表示聚亚甲基,聚亚甲基上的氢原子可以分别被R300a或R300b取代]。
类糜蛋白酶抑制剂的其它例子包括式(III)中表示的乙酰胺衍生物及其药学上可接受的盐,其中R300是无取代苯基,R301是无取代苯基,R302是无取代的(C1-8)烷基或者具有选自以下取代基的C1-8烷基:吡咯烷-1-基、吡啶基氧基、2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基、嘧啶基氧基、吡嗪基氧基(ピラジルオキシ)、哒嗪基氧基(ピリダジルオキシ)、低级烷基取代的哌嗪-1-基和低级烷基取代的哌嗪-1-基羰基,X300是无取代碳原子,Y300是氮原子,Z300是-CH2-。类糜蛋白酶抑制剂的其它例子还包括2-(5-取代基-6-氧代-2-苯基-1,6-二氢嘧啶-1-基)-N-{2,3-二氧代-6-(2-吡啶基氧基)-1-苯基甲基}己基乙酰胺,其中取代基是氨基、叔丁基氧基羰基氨基、苄基磺酰基氨基、甲酰基氨基、苄基氨基磺酰基氨基、4-吡啶基甲基氧基羰基氨基或乙酰基氨基,以及N-[1-苄基-2,3-二氧代-6-(2-吡啶基氧基)己基]-2-[5-(甲酰基氨基)-6-氧代-2-苯基-1,6-二氢嘧啶-1-基]乙酰胺(N-[1-Benzyl-2,3-dioxo-6-(2-pyridyloxy)hexyl]-2-[5-(formylamino)-6-oxo-2-phenyl-1,6-dihydropyrimidin-1-yl]acetamide)。
在式(III)的化合物中,基团A300选自卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基和卤代取代低级烷基;
基团B300选自OR300a、COOR300a、CONR300bR300c、NR300bR300c、NR300bCHO、NR300bCOR300a、SO2OR300a、SO2R300a、CONR300bSO2R300a和P(O)(OR300a)2;
R300a-R300c分别选自氢、低级烷基、芳基(C1-7)烷基、杂芳基(C1-7)烷基、芳基和杂芳基,在这些基团中,芳基和杂芳基的环上可以具有1个或多个选自上述定义的基团A的取代基;
环状基团G300表示由含有1-3个氧原子或氮原子并可具有取代基的5或6元环杂环基;
基团D300表示氢、(直链、支链或环状)的C1-6烷基、三氟甲基等卤代低级烷基、2,2,2-三氟乙氧基等卤代低级烷氧基、甲氧基氨基等低级烷氧基氨基、2,2,2-三氟乙基氨基等卤代低级烷基氨基、R300bR300cN、R300bR300cN·O、R300aO、R300a、R300aOCO、R300bR300cNCO、R300aSO2NR300b、R300aS和上述定义的基团G300;
基团E300表示碳原子数为1-6的2价桥基,可以含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子,例如为2价苯核的亚苯基、为2价杂芳核的亚杂芳基、1,4-哌嗪二基和2价的直链或支链的C1-6脂族桥基(例如亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、2-甲基-1,3-亚丙基)或环状的脂族桥基(例如环己烯基、1,4-环己二烯基等)。
式(III)中各术语定义如下:
卤素表示氟、氯、溴或碘。
烷基和烷氧基等中的烷基链表示直链、支链或环状的烷基,碳原子数优选为1-20。
低级烷基和低级烷氧基表示碳原子数为1-6的支链或直链的基团。低级酰氧基表示烷基链的碳原子数为约1-6的酰氧基。芳基表示苯基或邻位稠合的具有至少1个芳环和9-10个环原子的碳环或杂碳环基。杂芳基表示含有2-4个选自碳、氧、氮和硫的杂原子,5-6元单环芳基或邻位稠合的具有约8-10个环原子的杂环基。
化学式(III)的化合物用“*”表示手性中心的位置。由于存在不对称取代的碳原子,化学式(III)表示的化合物以单一旋光体或外消旋体形式存在。当化学式(III)的化合物含有另一个手性原子时,化学式(III)表示的化合物以单一非对映异构体或非对映异构体的混合物形式存在。这些化合物均可以被分离。本发明中,化学式(III)的化合物包括单个非对映异构体和非对映异构体的混合物,化学式(III)的化合物进一步包含全部的单个对映异构体和对映异构体的混合物。
如本领域的技术人员理解的那样,化学式(III)中相邻的二羰基结构有时作为溶剂合物、特别是水合物存在。因此式(III)表示的化合物包括其溶剂合物。
化学式(III)的化合物除上述溶剂合物以外,也表示如溶剂合物的互变异构体等多晶型物。因此本发明包含对糜蛋白酶样酶具有抑制作用的所有化合物,包括任何多晶型物、外消旋体、旋光体和溶剂合物。
下列各项是式(III)的基团的示范性实例,这些仅作为示例,而非对其作出限定。
优选的基团A300是氟、氯、溴、硝基、羟基、甲基、乙基和甲氧基。
R300a、R300b或R300c是例如氢,甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基等低级烷基,苄基、苯乙基、苯基丙基等芳基(C1-7)烷基,吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、呋喃基甲基、呋喃基乙基、呋喃基丙基等杂芳基(C1-7)烷基,苯基、卤代苯基等芳基,吡啶基、嘧啶基、呋喃基和噻吩基等杂芳基。
在基团B300或基团D300等中的OR300a为例如羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、苄氧基、吡啶基甲基氧基、苯氧基、吡啶氧基、吡咯烷氧基等。
在基团B300或基团D300等中的COOR300a是例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、苄氧基羰基、吡啶基甲基氧基羰基、苯氧基羰基等。
在基团B300或基团D300等中的CONR300bR300c是例如二甲基氨基羰基、甲基乙基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二丙基氨基羰基等。
在基团B300或基团D300等中的NR300bR300c是例如单甲基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基等。在基团B300等中NR300bCHO是例如甲酰基氨基、甲酰基甲基氨基等。在基团B300等中NR300bCOR300a是例如甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、甲基羰基甲基氨基等。在基团B等中SO2OR300a是例如磺酸基等。在基团B300等中SO2R300a是例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、苄基磺酰基、甲苯磺酰基、苯磺酰基、甲氨基苯磺酰基(ホルムアミノベンゼンスルホニル)、硝基苯磺酰基、甲氧基苯磺酰基、吡啶基磺酰基、吡啶基甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基等。
在基团B300等中的CONR300bSO2R300a是例如甲基磺酰基氨基羰基、苯基磺酰基氨基羰基、苯基甲基氨基磺酰基羰基等。在基团B300等中P(O)(OR300a)2是例如二乙基膦酰基、二苯基膦酰基、二苄基膦酰基等。优选的B300基团是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、苯基甲基氧基、苯乙基氧基、苯基丙基氧基、吡啶基甲基氧基、吡啶基乙基氧基、吡啶基丙基氧基、呋喃基甲基氧基、呋喃基乙基氧基、呋喃基丙基氧基、吡啶基氧基乙基氧基、吡啶基氧基丙基氧基等。
基团G300是例如含有杂原子的5或6元杂芳基或者5或6元脂环基,优选4-吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基或2-吡啶基氧基。优选的基团D300是氢、甲基、环己基、苯基、吡啶基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基氧基、甲基氧基氨基、2,2,2-三氟乙基氨基、苯基甲基氨基等。
在R303中的D300(CH2)0-3·CO是例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙烷羰基、戊酰基、丁酰基、环丙基甲基羰基、新戊酰基、三氟乙酰基、苯基乙酰基、3-苯基丙酰基、吡啶基羰基、苯甲酰基、四氢-2-呋喃甲酰基、四氢-3-呋喃甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙基氧基羰基、异丙基氧基羰基、丁基氧基羰基、叔丁基氧基羰基、苄基氧基羰基、9-芴基氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、羟基草酰基等。
在R303中D300·CO·E300·CO或D300·SO2·E300·CO表示的酰基是例如4-[1-(4-吗啉-1-基)羰基]苯羰基、[4-(1-吡咯烷-1-基)羰基]苯羰基、[4-(1-哌啶-1-基)羰基]苯羰基、苯基磺酰基氨基羰基等。
在R303中的D303(CH2)0-3·SO2是例如甲苯磺酰基、苯磺酰基、甲氨基苯磺酰基、硝基苯磺酰基、甲氧基苯磺酰基、吡啶基磺酰基、吡啶基甲基磺酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、苄基磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯甲酰甲基磺酰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、丙基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、丁基氨基磺酰基、叔丁基氨基磺酰基、苯基氨基磺酰基、苄基氨基磺酰基、吡啶基氨基磺酰基、吡啶基甲基氨基磺酰基等。
在R303中的D300·CO·E300·SO2是例如苯甲酰基氨基磺酰基等。
在R303中的R300bR300cN·CS表示的硫脲基是例如甲基氨基硫代羰基、乙基氨基硫代羰基、丙基氨基硫代羰基、丁基氨基硫代羰基、异丙基氨基硫代羰基、戊酰基氨基硫代羰基、苄基氨基硫代羰基等。
优选的R300基团是苯基,在其环上可具有1-4个选自卤素、硝基、羟基、低级烷氧基、低级烷基和三氟甲基的A300取代基。
优选的R301基团是苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基,在这些基的环上可以具有1个或2个选自基团A300的取代基。
优选的R302基团是(C1-4)烷基、芳基(C1-3)烷基和被上述基团G300取代的G300(C1-3)烷基。更优选的是甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、苄基、苯乙基、苯基丙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、呋喃基甲基、呋喃基乙基、呋喃基丙基、吡啶基氧基甲基、吡啶基氧基乙基、吡啶基氧基丙基,或者在4位上具有选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、苄基和吡啶基甲基的取代基的哌嗪-1-基-(C1-3)烷基、哌啶-1-基-(C1-3)烷基、4-吗啉-4-基-(C1-3)烷基、2-吡啶基氧基(C1-3)烷基、吡咯烷-1-基-(C1-3)烷基、2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基-(C1-3)烷基、甲氧基羰基(C0-3)烷基、乙氧基羰基(C0-3)烷基、丙基氧基羰基(C0-3)烷基、丁基氧基羰基(C0-3)烷基、苄基氧基羰基(C0-3)烷基、叔丁氧基羰基(C0-3)烷基、苯基氧基羰基(C0-3)烷基、硝基苯基氧基羰基(C0-3)烷基和溴苯基氧基羰基(C0-3)烷基。更优选的是甲基、乙基、丙基、丁基、苯基丙基、4-吗啉-4-基-(C1-3)烷基、2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基-(C1-3)烷基、2-吡啶基氧基(C1-3)烷基、乙氧基羰基(C0-3)烷基或4-甲基哌嗪-1-基-羰基(C1-3)烷基。
优选的R303基团是氢、甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙烷羰基、戊酰基、丁酰基、环丙基甲基羰基、新戊酰基、三氟乙酰基、苯基乙酰基、3-苯基丙酰基、吡啶基羰基、苯甲酰基、四氢-2-呋喃甲酰基、四氢-3-呋喃甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙基氧基羰基、异丙基氧基羰基、丁基氧基羰基、叔丁基氧基羰基、苄基氧基羰基、9-芴基氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、羟基草酰基、4-[1-(4-吗啉-1-基)羰基]苯羰基、[4-(1-吡咯烷-1-基)羰基]苯羰基、[4-(1-哌啶-1-基)羰基]苯羰基、甲苯磺酰基、苯磺酰基、甲氨基苯磺酰基、硝基苯磺酰基、甲氧基苯磺酰基、吡啶基磺酰基、吡啶基甲基磺酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、苄基磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯甲酰甲基磺酰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、丙基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、丁基氨基磺酰基、叔丁基氨基磺酰基、苯基氨基磺酰基、苄基氨基磺酰基、吡啶基氨基磺酰基、吡啶基甲基氨基磺酰基、甲基氨基硫代羰基、乙基氨基硫代羰基、丙基氨基硫代羰基、丁基氨基硫代羰基、异丙基氨基硫代羰基、戊酰基氨基硫代羰基、苄基氨基硫代羰基(其中苯基或杂芳基可被一个或两个卤基或甲基取代)、或者甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苄基、苯乙基、噻唑基、吡啶基甲基、5-四唑基甲基(其中苯基或杂芳基可被一个或两个卤基或甲基取代)。
X300和Y300优选是碳或氮。
优选的Z300是碳原子数为1-3的聚亚甲基,更优选亚甲基。
作为直链或支链的(C1-8)烷基特别有用的是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、庚基和辛基。作为环状烷基特别有用的是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在芳基(C1-7)烷基、杂芳基(C1-7)烷基中,有用的亚烷基是亚甲基、亚乙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基、1,5-亚戊基、1,6-亚己基和1,7-亚庚基。特别有用的芳基是苯基。特别有用的杂芳基是吡啶基、嘧啶基、呋喃基和噻吩基。优选的芳基(C1-7)烷基是苯基甲基、苯基乙基、苯基丙基、苯基异丙基、苯基丁基、苯基异丁基、苯基戊基、苯基异戊基、苯基己基、苯基庚基等。优选的杂芳基(C1-7)烷基为其中杂芳基为吡啶基、嘧啶基、呋喃基或噻吩基的基团。
特别有用的低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。特别有用的低级烷氧基是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。特别有用的卤素基团是氟、氯和溴。
特别优选的化学式(III)的化合物是其中R300、R302、R303、X300、Y300和Z300选自上述相应基团中的任一种且R301是苯基的化合物。
更特别优选的化学式(III)的化合物是各标记为如下所述的化合物:
R300是苯基,在其环上可以具有1-3个选自卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基、三氟甲基的取代基作为基团A300。
R301是苯基,在其环上可以具有一个以上分别选自上述定义的A300的取代基;或者R301可以具有1个或多个选自基团B300的取代基,所述基团B300包括OR300a、COOR300a、CONR300bR300c、NR300bR300c、NR300bCHO、NR300bCOR300a、SO2OR300a、SO3R300a、CONR300bSO2R300a和P(O)(OR300a)2。
R302表示吡啶基氧基(C1-4)烷基。
R303是氢;或者R303是由(i)D300·(CH2)0-3·CO、(ii)D300·CO·E300·CO或(iii)D300·SO2·E300·CO表示的酰基;或者R303是由D300(CH2)0-3·SO2或D300·CO·E300·SO2表示的磺酰基(其中基团D300表示氢、(直链、支链或环状)的C1-6烷基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氟乙基氨基、COOR300a、CONR300bR300c、NR300bR300c或以上定义的基团G300;或者R303是R300bR300cN·CS所示的硫脲基;基团E300分别是苯基、杂芳基、1,4-哌嗪二基、环己基或1,4-环己二烯基);或者R303是R300a。
X300和Y300分别独立表示氮原子或无取代碳原子。
Z300表示-CH2-,其中2个氢原子可以分别被R300a或R300b取代。
特别优选的化学式(I)的化合物是其中各基团如下定义的那些化合物:R300为苯基(苯基可以具有1个或2个独立选自卤素、羟基和甲基的取代基),R302为甲基、丁基、苯基丙基、4-吗啉-4-基-丙基、1-(乙氧基羰基)丙基、4-甲基哌嗪-1-基丙基、2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基-丙基或2-吡啶基氧基丙基,R303为氢或甲酰基,X300和Y300是无取代的碳或氮,Z300是无取代的亚甲基。在更优选的情况下,R300是苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、3,4-二氟代苯基、3,5-二氟代苯基或3-氟-4-羟基苯基。
另外,对化学式(III)的化合物的药学上可接受的盐没有特别限定。例如,当化学式(III)的化合物是酸性化合物时,其药学上可接受的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铝盐、铵盐或者衍生自低级烷基伯胺或仲胺等有机碱的药学上可接受的阳离子盐。(B)当化学式(III)的化合物是碱性化合物时,其药学上可接受的盐包含产生药学上可接受的阴离子的酸加成盐等,所述酸加成盐是通过使用例如盐酸、硫酸、磺酸、磷酸等酸形成的。
尤其在式(III)表示的化合物中,已有报道表明下式(III-I)所示的化合物在犬的心肌梗塞模型中通过经口给药是有效的(第75次日本药理学会年会报告),因此对涉及糖耐量异常的疾病等而言,可预期该化合物可有效地用作本发明的类糜蛋白酶抑制剂。
作为本发明的类糜蛋白酶抑制剂也可以是国际公开第98/18794号小册子中所公开的下述式(IV)所示的化合物。
式(IV)中,R400表示氢原子、烷基、-CHO、-CONH2、-COR401、-COOR401、-CONHOR401、-CONHR401、-CONR401R401′、-CONHSO2R401、-COSR401、-COCOR402、-COCOOR402、-CONHCOOR402、-COCONR403R404、-CSX400R401、-SO2WR401、-SO2NR401R401′或-SO2E400(其中R401和R401′可以相同或不同,分别独立表示烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基,R402、R403和R404可以相同或不同,分别独立表示氢原子、烷基或芳基烷基,或者-NR403R404一起可以表示杂环基,X400表示单键、-NH-、-O-或-S-,W400表示单键、-NH-、-NHCO-、-NHCOO-或-NHCONH-,E400表示羟基或氨基);R405、R406、R407可以相同或不同,分别独立表示氢原子或烷基,或者R405、R406、R407中的1个选自芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基,剩余的基表示氢原子;M400表示碳原子或氮原子,但是,如果M400是氮原子时R406不存在;Y400表示环烷基、芳基或杂芳基;Z400表示式(IV-i)、式(IV-ii)或式(IV-iii)所示的基团:
{式中,R408和R409可以相同或不同,分别独立表示氢原子、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、-NR410R410′、-NHSO2R410、-OR410、-COOR410、-CONHSO2R410或-CONR410R410′(其中R410和R410′可以相同或不同,分别独立表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或三氟甲基,或者-NR410R410′一起表示杂环基),A400表示-O-、-S-或-NR412-(R412表示氢原子、烷基、环烷基或环烷基烷基),a400、b400、c400和d400全部为碳原子或者其中一个是氮原子而剩余的为碳原子};n表示0或1。
上述基团中,烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂环基和杂环基烷基分别可以具有取代基]。
另外,作为类糜蛋白酶抑制剂也可以是式(IV)表示的杂环酰胺化合物或者其药学上可接受的盐,其中Y400是任选具有取代基的芳基,Z400是式(IV-i)所示的基团,R405、R406和R407中的1个是任选具有取代基的芳基,剩余的为氢原子,但是如果M400为氮原子时R406不存在;或者是2-[2-[2-[5-氨基-2-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]乙酰氨基]-3-苯基丙酰基]苯并唑-5-甲酸甲酯或2-[2-[5-氨基-2-(4-氟代苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]乙酰氨基]-3-苯基丙酰基]苯并唑-5-甲酸甲酯(2-[2-[5-Amino-2-(4-fluorophenyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-1-yl]acetamido]-3-phenylpropionyl)benzoxazole-5-carboxylic acid methyl ester)。
式(IV)中各术语定义如下:
R400、R401、R401′、R402-R410、R410′或R412中的烷基优选碳原子数为1-6的直链或支链的烷基,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。
R401、R401′、R410、R410′、R412或Y400中的环烷基优选碳原子数为3-7的环烷基,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
作为R401、R401′、R410、R410′或R412中的环烷基烷基,其环烷基部分与上述相同,其烷基部分为优选碳原子数为1-3的直链或支链的烷基,例如环丙基甲基、2-环丁基乙基、3-环戊基丙基、环己基甲基、2-环己基乙基、环戊基甲基等。
R401、R401′、R405-R410、R410′或Y400中的芳基优选为苯基、萘基、或者邻位稠合的具有8-10个环原子且至少一个环为芳环的双环基团(例如茚基等)等。
作为R401、R401′、R402-R410或R410′中的芳基烷基,其芳基部分与上述相同,其烷基部分为优选碳原子数为1-3的直链或支链的烷基,例如苄基、苯乙基、3-苯基丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、3-(1-萘基)丙基、3-(2-萘基)丙基等。作为R405-R407中的芳基烯基,其芳基部分与上述相同,其烯基部分为优选碳原子数为2-6的直链或支链的烯基,例如苯乙烯基、3-苯基-2-丙烯基、4-苯基-3-丁烯基、5-苯基-4-戊烯基、6-苯基-5-己烯基、3-(1-萘基)-2-丙烯基、4-(2-萘基)-3-丁烯基等。
R401、R401′、R405-R410、R410′或Y400中的杂芳基包括优选含有碳原子和1-4个杂原子(氧原子、硫原子或氮原子)的5-6元环基,或者由所述5-6元环基衍生的含有8-10个环原子的邻位稠合的双环杂芳基,特别是其苯并衍生物或者其与亚丙烯基、三亚甲基或四亚甲基稠合而成的衍生物和其稳定的N-氧化物等。例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、1,3,5-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、硫茚基、异硫茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并嗪基等。
作为R401、R401′、R405-R410或R410′中的杂芳基烷基,其杂芳基部分与上述0相同,其烷基部分为优选碳原子数为1-3的直链或支链的烷基,例如2-吡咯基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-噻吩基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(3-吡啶基)乙基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(2-吡咯基)丙基等。
作为R405-R407中的杂芳基烯基,其杂芳基部分与上述相同,其烯基部分为优选碳原子数为2-6的直链或支链的烯基,例如2-(2-吡啶基)乙烯基、3-(2-吡啶基)-2-丙烯基、4-(3-吡啶基)-3-丁烯基、5-(2-吡咯基)-4-戊烯基、6-(2-噻吩基)-5-己烯基等。R401或R401′表示的杂环基是含有碳原子和1-4个杂原子(氧原子、硫原子或氮原子)的4-6元环基,例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉基、吗啉代、硫代吗啉基、氧代硫代吗啉基、二氧代硫代吗啉基、四氢吡喃基、二氧杂环己基等。
-NR403R404、-NR410R410′表示的杂环基是含有碳原子和至少1个氮原子,也可以进一步含有其他杂原子(氧原子或硫原子)的4-6元环基,例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代、氧代硫代吗啉代、二氧代硫代吗啉代等。
作为R401或R401′中的杂环基烷基,其杂环基部分与上述(R401或R401′)的例子相同,其烷基部分为优选碳原子数为1-3的直链或支链的烷基,例如氮杂环丁烷基乙基、吡咯烷基丙基、吡咯烷基甲基、哌啶子基乙基、哌嗪基乙基、吗啉基丙基、吗啉代甲基、硫代吗啉基乙基、氧代硫代吗啉基乙基、二氧代硫代吗啉基乙基、四氢吡喃基丙基、二氧杂环己基甲基等。
R408或R409中的卤素包含氟、氯、溴和碘。
另外,上述取代基中,烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂环基、杂环基烷基分别可任选被1个以上的下述取代基取代。
这些取代基的取代基包含例如卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、烷基、烷氧基、烷硫基、甲酰基、酰氧基、氧代、苯基、芳基烷基、-COOR400a、-CH2COOR400a、-OCH2COOR400a、-CONR400bR400C、-CH2CONR400bR400c、-OCH2CONR400bR400c、-COO(CH2)2NR400eR400f、-SO2T401、-CONR400dSO2T401、-NR400eR400f、-NR400gCHO、-NR400gCOT402、-NR400gCOOT402、-NR400hCQ400nR400iR400j、-NR400kSO2T403、-SO2NR401R400m、-SO2NR400nCOT404等。
在这里,对上述取代基的取代基而言,卤素、烷基、芳基烷基与上述相同。烷氧基为优选碳原子数为1-6的直链或支链的烷氧基,例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。烷硫基为优选碳原子数为1-6的直链或支链的烷硫基,例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基等。
酰氧基为优选碳原子数为1-6的直链或支链的酰氧基,例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、新戊酰氧基、己酰氧基等。
另外,R400a-R400n表示氢原子、烷基(与上述相同)或芳基烷基(与上述相同)。而且,-NR400bR400c、-NR400eR400f、-NR400iR400j或-NR401R400m一起还可以表示杂环基(与上述-NR403R404和-NR410R410′的例子相同,这些基团也可以被上述的取代基取代),此外,-NR400eR400f还可以表示含有=O的杂环基(例如2-吡咯烷酮-1-基、琥珀酰亚胺、唑烷-2-酮-3-基、2-苯并唑啉酮-3-基、邻苯二甲酰亚胺、顺-六氢邻苯二甲酰亚胺等)。T401-T404表示与上述的R401相同的基团,这些基团可以被上述的取代基取代。Q400表示=O或=S。
由于-(CH2)n-Y400基团被结合在不对称碳原子上,化合物(IV)可以作为旋光体或外消旋体存在,通过本领域已知的方法可以将该外消旋体分离为各对映异构体。另外,当这些化合物进一步具有另外的不对称碳原子时,其可以非对映异构体混合物的形式或者以单一非对映异构体的形式存在,这些也可以通过本领域已知的方法分离。
化合物(IV)可以多晶型物形式(polymorphism),以多于1种互变异构体形式,或以溶剂合物(例如酮溶剂合物、水合物等)的形式存在。
因此,本发明包含上述的任何立体异构体、旋光异构体、多晶型物、互变异构体、溶剂合物和它们的任意混合物等。
当化合物(IV)是酸性化合物时,其药学上可接受的盐包含碱金属盐(例如与锂、钠、钾等形成的盐)、碱土金属盐(例如与钙、镁等形成的盐)、铝盐、铵盐或者与有机碱形成的盐(例如与三乙胺、吗啉、哌啶、三乙醇胺等形成的盐)。
当化合物(IV)是碱性化合物时,其药学上可接受的盐包含无机酸加成盐(例如与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等形成的盐)、有机酸加成盐(例如与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯亚磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、柠檬酸、丙二酸、富马酸、戊二酸、己二酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、杏仁酸、苹果酸等形成的盐)、与氨基酸形成的盐(例如与谷氨酸、天门冬氨酸等形成的盐)等。
优选的化合物(IV)的例子包括式(IV)中Y400为任选具有取代基的芳基的化合物;式(IV)中Z为式(IV-i)的化合物;式(IV)中R405、R406、R407中的1个为任选具有取代基的芳基,剩余的为氢原子的化合物(但是如果M400为氮原子时R406不存在)等。
在式IV表示的化合物中,已有报道表明下式(IV-I)表示的化合物在小鼠变态反应模型中通过经口给药显示类糜蛋白酶抑制活性(国际公开第00/51640号小册子,J.Med.Chem.,2001年,44卷,1286页),因此对糖耐量异常引起的各种疾病而言,可预期该化合物在本发明中发挥类糜蛋白酶抑制剂的效果。
迄今为止除了上述的以外,已经有许多关于类糜蛋白酶抑制剂的报道。其中任何一种在本发明中作为类糜蛋白酶抑制剂使用,对糖耐量异常或其伴随的各种疾病可能是有效的。
这类类糜蛋白酶抑制剂的例子是WO02/22595中记载的式(V)表示的N取代苯并噻吩磺酰胺衍生物或其盐:
[式中,X500表示氢原子、卤原子或低级烷基,Y500表示低级烷基,R501和R502可以不同,分别表示氢原子、低级烷氧基羰基、低级烷基磺酰基、苯甲酰基、碳原子数为1-4的酰基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基甲基硫代乙酰基、硝基、-CONHR504(式中,R504表示氢原子、低级烷氧基羰基甲基、羧甲基或-CH(CH2OH)COOR505(式中,R505表示氢原子或低级烷基))、式表示的基团:
(式中,R505与上述同义)、任选被CO2R505(式中,R505与上述同义)取代的式表示的单环杂环基:
(A500表示O、S或NH,虚线部分表示单键或双键)、羟基低级烷基或氰基(R501和R502不同时是氢原子),R503表示氢原子、低级烷氧基或低级烷基](但是不包括下式所示的化合物):
式(V)中各术语定义如下:
作为X500的卤素是例如氟、氯、溴或碘,其中优选氟或氯。作为X500的低级烷基是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基,其中优选甲基或乙基。
作为Y500的低级烷基是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基,其中优选甲基或乙基。
作为R501和R502的低级烷氧基羰基是例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基或叔丁氧基羰基,其中优选甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基或叔丁氧基羰基。
作为R501和R502的低级烷基磺酰基是例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙烷磺酰基、丁烷磺酰基、异丁烷磺酰基、仲丁烷磺酰基或叔丁烷磺酰基,其中优选甲磺酰基或乙磺酰基。
作为R501和R502的碳原子数为1-4的酰基是例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或异丁酰基,其中优选乙酰基。
作为R501、R502和R503的低级烷氧基是例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基,其中优选甲氧基或乙氧基。
作为R501和R502的低级烷氧基羰基甲基硫代乙酰基是例如甲氧基羰基甲基硫代乙酰基、乙氧基羰基甲基硫代乙酰基、丙氧基羰基甲基硫代乙酰基、异丙氧基羰基甲基硫代乙酰基、丁氧基羰基甲基硫代乙酰基、异丁氧基羰基甲基硫代乙酰基、仲丁氧基羰基甲基硫代乙酰基或叔丁氧基羰基甲基硫代乙酰基,其中优选甲氧基羰基甲基硫代乙酰基或乙氧基羰基甲基硫代乙酰基。
当R501或R502是-CONHR504时,作为R504的低级烷氧基羰基甲基是例如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、异丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基、异丁氧基羰基甲基、仲丁氧基羰基甲基或叔丁氧基羰基甲基,其中优选甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基或异丙氧基羰基甲基。
当R501或R502是-CONHR504,且R504是-CH(CH2OH)COOR505时,作为R505的低级烷基是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基,其中优选甲基或乙基。
当R501或R502是下式表示的基团:
作为R505的低级烷基与上述相同。
当R501或R502是任选被CO2R505取代的下式表示的单环杂环基时:
作为R505的低级烷基与上述相同,可被CO2R505取代的下式表示的单环杂环基:
(A500表示O、S或NH,虚线部分表示单键或双键)的例子是
,具体地说,优选
;而且这些取代基优选作为R502。在这种情况下,更优选R501是甲磺酰基,R503是氢原子。
作为R501和R502的羟基低级烷基是例如羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基等碳原子数为1-4个的直链或支链的羟基低级烷基,其中优选羟基甲基、1-羟基乙基或2-羟基乙基。
作为R503的低级烷基是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基,其中优选甲基或乙基。
化合物的具体例子有:4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰基氨基)-3-甲磺酰苯甲酸甲酯、4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰基氨基)-3-甲磺酰苯甲酸甲酯钠盐、4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰基氨基)-3-甲磺酰苯甲酸异丙酯、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-N-(4-乙酰基-2-甲磺酰苯基)磺酰胺、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-N-(4-苯甲酰基-2-甲磺酰苯基)磺酰胺、4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰基氨基)-3-甲磺酰苯甲酸乙酯、4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰基氨基)-3-甲磺酰苯甲酸叔丁酯、4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰基氨基)-3-乙磺酰苯甲酸甲酯、4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰基氨基)-5-甲磺酰基-2-甲基-苯甲酸甲酯、4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰基氨基)间苯二甲酸二甲酯、4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰基氨基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯、4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰基氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯、4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰基氨基)苯甲酸乙酯、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-N-(2,4-二甲磺酰基苯基)磺酰胺、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-N-(4-乙酰基-2-硝基苯基)磺酰胺、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-N-(4-羟基甲基-2-甲磺酰苯基)磺酰胺、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-N-(4-苯甲酰基苯基)磺酰胺、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-N-(2-甲磺酰苯基)磺酰胺、4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰基氨基)-3-甲磺酰苯甲酸甲酯、4-(5-甲基-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰基氨基)-3-甲磺酰苯甲酸甲酯、5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-N-(4-乙酰基-2-甲磺酰苯基)磺酰胺、4-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰基氨基)-3-甲磺酰苯甲酸甲酯、2-[4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰基氨基)-3-甲磺酰苯基]唑-4-甲酸甲酯、2-[4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰基氨基)-3-甲磺酰苯基]唑-4-甲酸甲酯、2-[4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰基氨基)-3-甲磺酰苯基]唑-4-甲酸、2-[4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰基氨基)-3-甲磺酰苯基]唑-4-甲酸、2-[4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰基氨基)-3-甲磺酰苯基]唑-4-甲酸二钠、2-[4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰基氨基)-3-甲磺酰苯基]唑-4-甲酸二钠、2-[4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基氨基-3-甲磺酰苯基]唑-4-羧酸(2-[4-(5-fluoro-3-methylbenzo[b]thiophene-2-yl)sulfonamide-3-methanesulfonylphenyl]oxazole-4-carboxylic acid)。
另外,类糜蛋白酶抑制剂还包括4-[1-{[双-(4-甲基苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-3-(2-乙氧基-苄基)-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基氧基]-苯甲酸(4-[1-{[bis-(4-Methyl-phenyl)-methyl]-carbamoyl}-3-(2-ethoxy-benzyl)-4-oxo-azetidine-2-yloxy]-benzoic acid)和2-(5-甲酰基氨基-6-氧代-2-苯基-1,6-二氢嘧啶-1-基)-N-[{3,4-二氧代-1-苯基-7-(2-吡啶基氧基)}-2-庚基]乙酰胺(2-(5-Formylamino-6-oxo-2-phenyl-1,6-dihydropyrimidine-1-yl)-N-[{3,4-dioxo-1-phenyl-7-(2-pyridyloxy)}-2-heptyl]acetamide)。
除上述以外,到目前为止提及的类糜蛋白酶抑制剂包括例如国际公开第01/32214号小册子、国际公开第02/18378号小册子、国际公开第01/12226号小册子、国际公开第01/32621号小册子、日本特开平10-87493号公报、日本特开平11-1479号公报、日本特开平10-251239号公报、日本特开平8-208654号公报、日本特开2001-97957号公报、日本特开2000-95770号公报等中公开的类糜蛋白酶抑制剂。
抑制人类糜蛋白酶活性的任意化合物可用作本发明的类糜蛋白酶抑制剂。具体地说,在下面记载的IC50值的测定方法(A)中,优选IC50值为1000nM以下,还更优选为500nM以下,更优选为100nM以下,更进一步优选为10nM以下。
IC50值的测定方法(A)如下。首先,重组人肥大细胞类糜蛋白酶的制备,根据浦田等的报道(J.Biol.Chem.,226卷,17173页(1991年))制备重组人肥大细胞类糜蛋白酶原。即采用肝素琼脂糖凝胶,从感染了重组含有编码人肥大细胞类糜蛋白酶的cDNA的杆状病毒的昆虫细胞(Th5)的培养液上清中纯化出类糜蛋白酶原。根据村上等的报道(J.Biol.Chem.,270卷,2218页(1995年))使类糜蛋白酶原激活后,用肝素琼脂糖柱纯化,得到活性型人肥大细胞类糜蛋白酶。其次,测定重组人肥大细胞类糜蛋白酶的酶抑制活性。在含有上述的1-5ng活性型人肥大细胞类糜蛋白酶的50μl的缓冲剂A(0.5-3.0M NaCl、50mMTris-盐酸,pH8.0)中,加入2μl含有类糜蛋白酶抑制物的DMSO溶液,然后加入50μl含有0.5mM琥珀酰基-丙氨酰基-组氨酰基-脯氨酰基-苯基丙氨酰基-对-硝基苯胺的缓冲剂A作为底物,常温下使其反应5分钟。通过测定在405nm时吸光度的随时间变化来确定抑制活性。该方法与国际公开第01/53291号小册子的实施例16和实施例17相同。
作为IC50值的其他测定方法是国际公开第01/53272号小册子的实施例19和20、国际公开第00/03997号小册子的实施例22和23、国际公开第00/005204号小册子记载的试验例1的方法、国际公开第98/009949号小册子的试验例1的方法或者国际公开第98/018794号小册子实施例1记载的方法等。在这些方法中,每一报道都确认了所记载的化合物对类糜蛋白酶具有抑制活性。
此外,本发明的含有类糜蛋白酶抑制剂作为有效成分的糖耐量异常改善剂,可以与其他的糖耐量异常改善剂、胰岛素抵抗改善剂、糖尿病和/或糖尿病并发症治疗剂联合使用,通过联合使用可以期待协同效应。可以联合使用的药物包含例如改善糖耐量异常的罗西格列酮和吡格列酮等PPARγ激动剂等。
而且,已有报道抑制血管紧张素II(无论血管紧张素II的产生途径是ACE依赖性或非ACE依赖性)的主要作用的AT1受体拮抗剂显示出改善胰岛素抵抗的活性(在服用果糖的高血压大鼠和自发性高血压大鼠中,血管紧张素受体拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂对胰岛素敏感的效果(Effects of angiotensin receptor antagonist andangiotensin converting enzyme inhibitor on insulin sensitivity in fructose-fed hypertensive rats and essential hypertensives),American Journal ofHypertension,(USA),1995年,8卷,4部1期,353页),在大规模临床试验中,治疗高血压的ACE抑制药如卡托普利(CARPPP临床试验)或雷米普利(HOPE试验)或者为AT1受体拮抗剂的氯沙坦(LIFE临床试验)抑制糖尿病的新规发病(“在高血压研究中,氯沙坦减少心血管疾病的发病率和死亡率:一组拮抗阿替洛尔的随机试验(Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention ForEndpoint reduction in hypertension study(LIFE):a randomised trialagainst atenolol)”Lancet,(USA),2002年,359卷,9311期,995页),已经证明咪达普利是ACE抑制药适用于I型糖尿病并发的糖尿病肾病,因此优选使用这些ACE抑制剂等药物与本发明的药物联合使用。
本发明的药物可以是任何剂型的药物,只要是含有类糜蛋白酶抑制剂作为有效成分即可。
可能的药剂形态包含片剂、丸剂、颗粒剂、散剂、液剂、悬浮剂、糖浆剂或胶囊剂等剂型。对剂型没有特别限定,可以是固-固、液-液或固-液混合物。给药方法可以采用经口或胃肠外给药的方法。
在本发明的类糜蛋白酶抑制剂中,式(I)表示的苯并咪唑衍生物优选以含药学上可接受的载体的药物组合物的各种剂型,经口或胃肠外给药。
本发明的药物组合物可能的剂型列举如下。例如经口给药时,可以为片剂、丸剂、颗粒剂、散剂、液剂、悬浮剂、糖浆剂或胶囊剂等剂型。
在这里,作为片剂的成型方法,可以采用通常的方法使用赋形剂、结合剂和/或崩解剂等在药学上可接受的载体进行成型。丸剂、颗粒剂或散剂也与片剂同样,采用通常的方法使用赋形剂等进行成型。液剂、悬浮剂或糖浆剂的成型方法,采用通常的方法使用甘油酯类、醇类、水和/或植物油等进行成型。胶囊剂的成型方法,可以通过将颗粒剂、散剂或液剂填充到明胶等胶囊中进行成型。
实施例
下面通过实施例具体地说明本发明,但是本发明的范围不受这些实施例的任何限定。
[实施例1]
糖耐量异常的改善作用
将22周的野生型小鼠(C57Black)(Wild)、TGM(在其中表达人类糜蛋白酶基因的小鼠)和通过在饲料中混入0.1%类糜蛋白酶抑制剂(Chymase Inhibitor:ChI,化合物编号58的硫酸盐,化合物58的IC50值为1nM-10nM)从10周开始连续给予12周的TGM(TGM/ChI)的3组,经一夜断食后经口给予1.5g/kg葡萄糖,测定60分钟后的血中葡萄糖浓度和胰岛素浓度。
结果:
在糖负荷后60分钟,血中葡萄糖浓度分别为Wild119±20mg/dl,TGM181±22mg/dl,TGM/ChI为134±18mg/dl*(平均值±标准偏差,对于Wild*p<0.01,对于TGM p=0.01),表明在TGM组糖负荷后血中葡萄糖浓度显著的上升,但是通过给予ChI明显抑制了葡萄糖浓度的上升(图1)。
另一方面,在同一时间的血中胰岛素浓度是Wild为386±97ng/l,TGM为809±228ng/l,TGM/ChI为425±158ng/l(平均值±标准偏差),在TGM组与葡萄糖浓度同样显著的增高,但是通过给予ChI显示出明显的抑制效果(图2)。
已经发现,在其中表达人类糜蛋白酶基因的小鼠与野生型小鼠相比,显示血糖值和血中胰岛素值显著的增高,表明人类糜蛋白酶的表达引起糖耐量异常。而且,也表明通过给予类糜蛋白酶抑制药,显著降低血糖值和血中胰岛素值,改善糖耐量异常。因此,很明确本发明中使用的类糜蛋白酶抑制剂是可用于临床应用的人类糜蛋白酶活性抑制物质,可用于预防和/或治疗因人类糜蛋白酶诱发的涉及糖耐量异常的各种疾病。
工业实用性
本发明的含有类糜蛋白酶抑制剂的药物适用于改善糖耐量异常或者预防和/或治疗因糖耐量异常引起的疾病,如糖尿病和/或糖尿病并发症,其中糖尿病并发症包括糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性末梢神经障碍、高胰岛素血症、胰岛素抵抗综合征、动脉硬化、急性冠状综合征、闭塞性动脉硬化、血管炎、脑梗死、高血压、肾衰竭、肾病、肾炎、肾动脉瘤、肾梗塞、肥胖症等。
Claims (28)
1.一种改善糖耐量异常的药物,所述药物含有类糜蛋白酶抑制剂作为有效成分。
2.一种因糖耐量异常引起的疾病的预防药物和/或治疗药物,所述药物含有类糜蛋白酶抑制剂作为有效成分。
3.权利要求2的预防药物和/或治疗药物,其中因糖耐量异常引起的疾病是指糖尿病和/或糖尿病并发症。
4.权利要求3的预防药物和/或治疗药物,其中糖尿病并发症包括糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性末梢神经障碍、高胰岛素血症、胰岛素抵抗综合征、动脉硬化、急性冠状综合征、闭塞性动脉硬化、血管炎、脑梗死、高血压、肾衰竭、肾病、肾炎、肾动脉瘤、肾梗塞或肥胖症。
5.权利要求3的预防药物和/或治疗药物,其中糖尿病并发症是指糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病或糖尿病性末梢神经障碍。
6.权利要求1-5中任一项的药物,其中该药物含有足以改善糖耐量异常的量的类糜蛋白酶抑制剂。
7.权利要求1-6中任一项的药物,所述药物含有ACE抑制剂。
8.权利要求1-7中任一项的药物,其中类糜蛋白酶抑制剂是下式(I)表示的化合物:
式(I)中,R1和R2同时或分别独立表示氢原子、卤素原子、三卤甲基、氰基、羟基、碳原子数为1-4的烷基、碳原子数为1-4的烷氧基,或者R1和R2一起表示其碳原子可以被1个或多个碳原子数为1-4的烷基取代的-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-或者-CH2CH2CH2-;
A表示取代或无取代的碳原子数为1-7的直链、环状或支链的亚烷基或亚烯基,所述基团中可以包含1个或多个选自-O-、-S-、-SO2-和-NR3-的基团,其中R3表示氢原子或者直链或支链的碳原子数为1-6的烷基,这些基可具有选自以下的取代基:卤素原子、羟基、硝基、氰基、直链或支链的碳原子数为1-6的烷基、直链或支链的碳原子数为1-6的烷氧基(其中包括邻接的2个基团形成缩醛的情况)、直链或支链的碳原子数为1-6的烷硫基、直链或支链的碳原子数为1-6的烷基磺酰基、直链或支链的碳原子数为1-6的酰基、直链或支链的碳原子数为1-6的酰基氨基、三卤甲基、三卤甲氧基、苯基、氧代基或可被1个以上的卤素原子取代的苯氧基,除式(I)中M表示单键且与M直接结合的A的碳原子同时被羟基和苯基取代的情况外,这些取代基的1个或多个可以分别独立在所述亚烷基或亚烯基的任意位置上取代;
E表示-COOR3、-SO3R3、-CONHR3-、-SO2NHR3-、四唑-5-基、5-氧代-1,2,4-二唑-3-基或5-氧代-1,2,4-噻二唑-3-基,其中R3与上述意义相同;
G表示取代或无取代的碳原子数为1-6的直链或支链的亚烷基,所述基团中可以包含1个或多个选自-O-、-S-、-SO2-和-NR3-的基团,其中R3与上述定义相同,条件是这些基团不直接与苯并咪唑环结合,所述亚烷基可具有选自以下的取代基:卤素原子、羟基、硝基、氰基、直链或支链的碳原子数为1-6的烷基、直链或支链的碳原子数为1-6的烷氧基(包括邻接的2个基团形成缩醛的情况)、三卤甲基、三卤甲氧基、苯基或氧代基;
M表示单键或-S(O)m-,m是0-2的整数;
J表示取代或无取代的碳原子数为4-10的杂芳基,其中在环上1个以上的杂原子选自氧原子、氮原子和硫原子,但不包括咪唑环和无取代的吡啶环,所述杂芳基可具有的取代基有卤素原子、羟基、硝基、氰基、直链或支链的碳原子数为1-6的烷基、直链或支链的碳原子数为1-6的烷氧基(包括邻接的2个基团形成缩醛的情况)、直链或支链的碳原子数为1-6的烷硫基、直链或支链的碳原子数为1-6的烷基磺酰基、直链或支链的碳原子数为1-6的酰基、直链或支链的碳原子数为1-6的酰基氨基、取代或无取代的酰苯胺基、三卤甲基、三卤甲氧基、苯基、氧代基、COOR3基或可被1个以上的卤素原子取代的苯氧基,这些取代基的1个或多个可以分别独立在环的任意位置上取代;
X表示-CH=或氮原子。
9.权利要求8的药物,其中在式(I)中,R1和R2同时或分别独立为氢原子、碳原子数为1-4的烷基、碳原子数为1-4的烷氧基、卤素原子或氰基,
A是正亚丙基,
E是-COOH,
G是亚甲基,
M是-S-,
J是取代或无取代的苯并噻吩基或吲哚基,该取代基是卤素原子、羟基、硝基、氰基、直链或支链的碳原子数为1-6的烷基、直链或支链的碳原子数为1-6的烷氧基(包括邻接的2个基团形成缩醛的情况)、直链或支链的碳原子数为1-6的烷硫基、直链或支链的碳原子数为1-6的烷基磺酰基、直链或支链的碳原子数为1-6的酰基、直链或支链的碳原子数为1-6的酰基氨基、取代或无取代的酰苯胺基、三卤甲基、三卤甲氧基、苯基、氧代基、COOR3基或可被1个以上的卤素原子取代的苯氧基,这些取代基的1个或多个可以分别独立在环的任意位置上取代,
X是-CH=。
10.权利要求8或9的药物,其中R1和R2同时或分别独立为氢原子、碳原子数为1-4的烷基或碳原子数为1-4的烷氧基。
11.权利要求10的药物,其中R1和R2同时或分别独立为氢原子、甲基或甲氧基。
12.权利要求8-11中任一项的药物,其中J是苯并噻吩基。
13.权利要求8-12中任一项的药物,其中J的取代基是卤素原子、氰基、直链或支链的碳原子数为1-4的烷基、直链或支链的碳原子数为1-4的烷氧基(其中包括邻接的2个基团形成缩醛的情况)或三卤甲基。
14.权利要求13的药物,其中J的取代基是F、Cl、氰基、甲基、甲氧基或三氟甲基。
15.权利要求14的药物,其中J的取代基是甲基。
16.权利要求1-7中任一项的药物,其中类糜蛋白酶抑制剂是
4-(1-((3-吲哚基)甲基)苯并咪唑-2-基硫基)丁酸、
4-(1-((3-苯并[b]噻吩基)甲基)-5-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸、
4-(1-((5-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-5-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸、
4-(1-((4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-5-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸、
4-(1-((3-苯并[b]噻吩基)甲基)-5-氰基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸、
4-(1-((5-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-6-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸、
4-(1-((4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-6-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸、
4-(1-((1,5-二甲基吲哚-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫基)丁酸、
4-(1-((1-甲基-4-氯吲哚-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫基)丁酸、
4-(1-((1-甲基-4-氟吲哚-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫基)丁酸、
4-(1-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫基)丁酸、
4-(1-((5-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫基)丁酸、
4-(1-((4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫基)丁酸、
4-(1-((4-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫基)丁酸、
4-(1-((4,6-二甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫基)丁酸、
4-(1-((1-甲基吲哚-3-基)甲基)-5,6-二甲基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸、
4-(1-((1,4-二甲基吲哚-3-基)甲基)-5,6-二甲基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸、
4-(1-((1-甲基-4-氯吲哚-3-基)甲基)-5,6-二甲基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸、
4-(1-((苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-5,6-二甲基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸、
4-(1-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-5,6-二甲基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸、
4-(1-((5-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-5,6-二甲基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸、
4-(1-((4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-5,6-二甲基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸、
4-(1-((1,4-二甲基吲哚-3-基)甲基)-5,6-二氯苯并咪唑-2-基硫基)丁酸、
4-(1-((苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-5,6-二氯苯并咪唑-2-基硫基)丁酸、
4-(1-((苯并[b]噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫基)丁酸、
4-(1-((苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-5-甲基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸、
4-(1-((苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-6-甲基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸、
4-(1-((1,4-二甲基吲哚-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫基)丁酸、
4-(1-((1,4-二甲基吲哚-3-基)甲基)-5-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸或
4-(1-((1-甲基-4-氯吲哚-3-基)甲基)-5-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸。
17.权利要求1-7中任一项的药物,其中类糜蛋白酶抑制剂是4-(1-((4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫基)丁酸。
18.权利要求1-7中任一项的药物,其中类糜蛋白酶抑制剂是下式(II)表示的化合物、其前体药物、药学上可接受的盐或它们的水合物:
式(II)中,A200表示单键、-CO-、-COO-、-COCO-、-CONH-或-SO2-,R201表示任选具有取代基的低级烷基、任选具有取代基的低级烯基、任选具有取代基的低级炔基、任选具有取代基的环烷基、任选具有取代基的环烯基或任选具有取代基的芳基,当A200是单键、-CO-、-COCO-、-CONH-或-SO2-时,R201可以是氢,R202和R203各自独立为氢、卤素、任选具有取代基的低级烷基、任选具有取代基的低级烷氧基羰基、任选具有取代基的酰基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的氨基甲酰基或任选具有取代基的芳基,B200表示单键、-S-、-O-、-S-S-、-SO-或-SO2-,R204表示氢、任选具有取代基的低级烷基、任选具有取代基的芳基或任选具有取代基的杂环基,而且当B200是单键、-S-、-O-、-SO-或-SO2-时,R204是任选具有取代基的酰基。
19.权利要求18的药物,其中类糜蛋白酶抑制剂是式(II′)表示的化合物、其前体药物、药学上可接受的盐或它们的水合物:
式中,A200和R201与式(II)的定义相同;R203表示氢、卤素、任选具有取代基的低级烷氧基羰基、任选具有取代基的酰基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的芳基或任选具有取代基的苄基;R213a和R213b各自独立表示氢、卤素、羟基、任选具有取代基的低级烷基、任选具有取代基的低级烷氧基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的低级烷硫基,或者R213a和R213b一起形成低级亚烷基二氧基;R214表示氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基或酰氧基;R207a表示氢:
-CONR209R210或-W200-COOR211
式中X200和W200表示单键、亚甲基或亚乙烯基,R208表示甲基或氨基甲酰基,R209表示氢或低级烷基,R210表示任选具有取代基(低级烷基氨基、任选被卤素取代的苯基、羧基或任选被芳基取代的低级烷氧基羰基)的低级烷基、低级烯基、低级烷基氨基、苯基氨基、苯基或苯磺酰基,R211表示氢或任选具有取代基的低级烷基,其中所述取代基是低级烷基氨基、酰氧基、任选被卤素或亚甲基二氧基取代的苯基,或杂环基,R212表示碳原子数为1-3的烷基或环己基;R207b表示氢;B200表示O或S。
20.权利要求18的药物,其中类糜蛋白酶抑制剂是4-[1-[N-[双(4-甲基苯基)甲基]氨基甲酰基]-3-(2-乙氧基苄基)-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基氧基]苯甲酸或4-[1-{[双(4-甲氧基苯基)甲基]氨基甲酰基}-3-(2-乙氧基-苄基)-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基氧基]苯甲酸、其前体药物、药学上可接受的盐或它们的水合物。
21.权利要求1-7中任一项的药物,其中类糜蛋白酶抑制剂是下述的化学式(III)表示的新乙酰胺衍生物或其药学上可接受的盐:
式中,R300是苯基,在其环上可有1个或多个选自下述定义的基团A300的取代基,其中基团A300表示卤素、硝基、羟基、低级烷氧基、低级烷基或卤代低级烷基;
R301是(III-i)芳基、(III-ii)杂芳基或者(III-iii)直链、支链或环状的C1-6烷基,各自独立具有1个或多个选自基团A300的取代基,或者在上述(III-i)-(III-iii)的基团上,R301可有1个或多个选自以下的基团B300的取代基:OR300a、COOR300a、CONR300bR300c、NR300bR300c、NR300bCHO、NR300bCOR300a、SO2OR300a、SO2R300a、CONR300bSO2R300a和P(O)(OR300a)2,其中R300a-R300c独立为氢、低级烷基或取代的低级烷基或者R300a-R300c独立为芳基(C1-7)烷基、杂芳基(C1-7)烷基、芳基或杂芳基,这些基团中,在芳基或杂芳基的环上可有1个或多个、通常1-3个选自上述定义的基团A的取代基,并且取代低级烷基可有1-3个选自卤素、硝基和羟基的取代基,或者在上述(III-i)-(III-iii)中,R301可有1个或多个选自环状基团G300的取代基,其中环状基团G300表示含有1-3个氧原子或氮原子并任选具有取代基的5或6元杂环基;
R302表示(C1-8)烷基、芳基(C1-7)烷基、杂芳基(C1-7)烷基或芳基,或者R302表示上述定义的基团B300或被基团B300取代的(C1-8)烷基,或者表示被上述定义的环状基团G300取代的(C1-8)烷基;
R303是氢,或者R303是由(i)D300·(CH2)0-3·CO、(ii)D300·CO·E300·CO或(iii)D300·SO2·E300·CO表示的酰基,或者R303是由D300(CH2)0-3·SO2或D300·CO·E300·SO2表示的磺酰基,其中D300表示氢、直链、支链或环状的C1-6烷基、芳基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、氨基、低级烷氧基氨基、卤代低级烷基氨基、R300bR300cN、R300bR300cN·O、R300aO、R300a、R300aOCO、R300bR300cNCO、R300aSO2NR300b、R300aS和上述定义的环状基团G300,基团E300表示碳原子数为1-6的2价桥基,或者R303是基团R300bR300cNCO所示的脲基,或者R303是基团R300bR300cN·CS所示的硫脲基,或者R303是R300a;
X300和Y300分别表示氮原子或碳原子,并且可被R300a-R300c表示的基团取代;
Z300表示聚亚甲基,聚亚甲基上的各氢原子可以分别被R300a或R300b取代。
22.权利要求21的药物,其中在式(III)中,R300是无取代苯基,R301是无取代苯基,R302是无取代的C1-8烷基或者具有选自吡咯烷-1-基、吡啶基氧基、2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基、嘧啶基氧基、吡嗪基氧基、哒嗪基氧基、低级烷基取代的哌嗪-1-基或低级烷基取代的哌嗪-1-基羰基的取代基的C1-8烷基,X是无取代碳原子,Y是氮原子,Z是-CH2-。
23.权利要求21的药物,其中类糜蛋白酶抑制剂是2-(5-取代基-6-氧代-2-苯基-1,6-二氢嘧啶-1-基)-N-{2,3-二氧代-6-(2-吡啶基氧基)-1-苯基甲基}己基乙酰胺,其中所述取代基是氨基、叔丁基氧基羰基氨基、苄基磺酰基氨基、甲酰基氨基、苄基氨基磺酰基氨基、4-吡啶基甲基氧基羰基氨基或乙酰基氨基;或者N-[1-苄基-2,3-二氧代-6-(2-吡啶基氧基)己基]-2-[5-(甲酰基氧基)-6-氧代-2-苯基-1,6-二氢嘧啶-1-基]乙酰胺。
24.权利要求1-7中任一项的药物,其中类糜蛋白酶抑制剂是式(IV)表示的杂环酰胺化合物或者其药学上可接受的盐:
式(IV)中,R400表示氢原子、烷基、-CHO、-CONH2、-COR401、-COOR401、-CONHOR401、-CONHR401、-CONR401R401′、-CONHSO2R401、-COSR401、-COCOR402、-COCOOR402、-CONHCOOR402、-COCONR403R404、-CSX400R401、-SO2WR401、-SO2NR401R401′或-SO2E400,上述式中,R401和R401′可以相同或不同,分别独立表示烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基,R402、R403和R404可以相同或不同,分别独立表示氢原子、烷基或芳基烷基,或者-NR403R404一起可表示杂环基,X400表示单键、-NH-、-O-或-S-,W400表示单键、-NH-、-NHCO-、-NHCOO-或-NHCONH-,E400表示羟基或氨基,R405、R406和R407可相同或不同,分别独立表示氢原子或烷基,或者R405、R406和R407中的1个表示芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基,剩余的表示氢原子,M400表示碳原子或氮原子,但是当M400是氮原子时R406不存在,Y400表示环烷基、芳基或杂芳基,Z400表示式(IV-i)、式(IV-ii)或式(IV-iii)所示的基团:
式中R408和R409可以相同或不同,分别独立表示氢原子、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、-NR410R410′、-NHSO2R410、-OR410、-COOR410、-CONHSO2R410或-CONR410R410′,其中R410和R410′可相同或不同,分别独立表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或三氟甲基,或者-NR410R410′一起可表示杂环基,A400表示-O-、-S-或-NR412-,其中R412表示氢原子、烷基、环烷基或环烷基烷基,a400、b400、c400和d400全部表示碳原子或者其中一个为氮原子剩余的是碳原子,n表示0或1;
上述基团中,烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂环基和杂环基烷基分别任选具有取代基。
25.权利要求24的药物,其中式(IV)中,Y400是任选具有取代基的芳基;Z400是式(IV-i)表示的基团;R405、R406和R407中的1个是任选具有取代基的芳基,剩余的是氢原子,但是当M是氮原子时R406不存在。
26.权利要求24的药物,其中类糜蛋白酶抑制剂是2-[2-[2-[5-氨基-2-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]乙酰氨基]-3-苯基丙酰基]苯并唑-5-甲酸甲酯或者2-[2-[5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]乙酰氨基]-3-苯基丙酰基]苯并唑-5-甲酸甲酯。
27.权利要求1-7中任一项的药物,其中类糜蛋白酶抑制剂是通过式(V)表示的N取代苯并噻吩磺酰胺衍生物或其盐:
式中,X500表示氢原子、卤原子或低级烷基;Y500表示低级烷基;R501和R502可相同或不同,分别表示氢原子、低级烷氧基羰基、低级烷基磺酰基、苯甲酰基、碳原子数为1-4的酰基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基甲基硫代乙酰基、硝基、-CONHR504(式中R504表示氢原子、低级烷氧基羰基甲基、羧甲基或-CH(CH2OH)COOR505(式中R505表示氢原子或低级烷基))、下式表示的基团:
(式中R505与上述同义)、下式表示的可被CO2R505(式中R505与上述同义)取代的单环杂环基:
(其中A500表示O、S或NH,虚线部分表示单键或双键)、羟基低级烷基或氰基,但R501和R502不同时为氢原子;R503表示氢原子、低级烷氧基或低级烷基;但是,不包括下式所示的化合物:
28.权利要求27的药物,其中类糜蛋白酶抑制剂是2-[4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基氨基-3-甲磺酰基苯基]唑-4-甲酸。
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