KR100922485B1

KR100922485B1 - 벤조[ｂ]티오펜 유도체 및 이의 제조 방법

Info

Publication number: KR100922485B1
Application number: KR1020027014185A
Authority: KR
Inventors: 히로시 사이또; 나오끼 쯔찌야; 쯔요시 미즈노; 도모히데 이다; 요시유끼 사와이
Original assignee: 데이진 가부시키가이샤
Priority date: 2001-02-22
Filing date: 2002-02-22
Publication date: 2009-10-20
Also published as: JP3999128B2; CA2406913C; CA2406913A1; JPWO2002066457A1; HK1057215A1; ATE376830T1; EP1362854B1; EP1362854A1; AU2002233698B2; EP1362854A4; CN100457750C; NO20025053D0; US20030176490A1; NZ522150A; US6884896B2; WO2002066457A1; PL358494A1; CN1461301A; PT1362854E; KR20030005293A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ 로 표시되는 3,4-2치환된 벤조[b]티오펜 유도체; 및 화학식 Ⅳ 로 표시되는 화합물로부터 화학식 Ⅴ 로 표시되는 화합물을 제조하고, 화학식 Ⅴ 로 표시되는 화합물로부터 화학식 Ⅱ 및 화학식 Ⅲ 으로 표시되는 각각의 화합물의 혼합물을 제조하고, 이의 혼합물로부터 표적 화합물을 제조하는 것을 포함하는, 하기 화학식 Ⅰ 로 표시되는 벤조[b]티오펜 유도체의 제조 방법에 관한 것이다:

[화학식 Ⅰ]

[화학식 Ⅳ]

[화학식 Ⅴ]

[화학식 Ⅱ]

[화학식 Ⅲ]

[식 중, R₁ 및 R₂ 는 각각 할로게노, 트리할로메틸, C_1-4 알킬 또는 C_1-4 알콕시를 나타내고,

X 는 히드록실 또는 할로게노를 나타내며;

R₃ 및 R₄ 는 수소, 할로게노, 트리할로메틸, C_1-4 알킬 또는 C_1-4 알콕시를 나타내고,

R₅ 는 C_1-3 알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타낸다].

Description

벤조[ｂ]티오펜 유도체 및 이의 제조 방법{BENZO[b]THIOPHENE DERIVATIVE AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME}

본 발명은 의약품 분야에서 유용한 화합물의 제조원료로서 중요한 벤조[b]티오펜 유도체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

치환-벤조[b]티오펜 유도체는 현재까지 수많이 합성되어, 화성품, 의약품 등의 원료로 다수 사용되고 있다. 그 중에서도, 하기 화학식:

[식 중, R₁₇내지 R₂₀ 은 동시에 또는 각각 독립하여, 수소원자, 할로겐원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 또는 시아노기를 나타낸다. X 는 히드록실기 또는 할로겐원자를 나타냄]

으로 표시되는 3-치환-벤조티오펜 유도체는, 약리학적으로 활성인 화합물 제조에 있어서의 중간체로서 매우 중요하다. 예컨대 화학식 ⅩⅢ 으로 표시되는 3-치환-벤조[b]티오펜 유도체 중, R₁₇ 내지 R₂₀ 이 수소원자, 또한 X 가 브롬원자로 표시되는 화합물, R₁₇이 메틸기이고 R₁₈ 내지 R₂₀ 이 수소원자, 또한 X 가 브롬원자로 표시되는 화합물, R₁₈ 이 메틸기이고 R₁₇, R₁₉, R₂₀ 이 수소원자, 또한 X 가 브롬원자로 표시되는 화합물, R₁₇, R₁₉ 가 메틸기이고 R₁₈, R₂₀ 이 수소원자, 또한 X 가 브롬원자로 표시되는 화합물은, WO01/53291에 나타나 있는 벤즈이미다졸 유도체의, 합성중간체의 원료 등으로 될 수 있고, 약리학적으로 활성인 화합물의 제조에서의 중간체로서 매우 중요하다고 할 수 있다. WO01/53291에 나타나 있는 벤즈이미다졸 유도체는, 의약상 유용한 벤즈이미다졸 유도체이고, 기관지 천식 등의 호흡기 질환, 경화성 혈관병변, 혈관내협착, 말초순환기장해를 비롯한 각종 질환에 대한 예방제 및/또는 치료제로 응용할 수 있는 화합물로서 유망한 것으로 추정된다.

특히 하기 화학식:

[식 중, R₁ 은 할로겐원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타낸다. X는 히드록실기 또는 할로겐원자를 나타냄]

으로 표시되는 3,4-2치환-벤조[b]티오펜 유도체는 그 구조적 특징에 의해, 벤조[b]티오펜 골격합성시에 4위, 6위의 이성체가 발생한다. 그리고 그 이성체의 분리가 매우 곤란하기 때문에, 3,4-2치환-벤조[b]티오펜 유도체는 합성된 보고가 없다. 그러나 3,4-2치환-벤조[b]티오펜 유도체는, 그와 같은 특징이 있는 구조이기 때문에, 의약품 개발에서 고활성 물질의 원료로 매우 기대된다.

본 발명의 화합물의 합성에 관련되는 기술로는, "J.Chem.Soc.,Chem.Comm.,848(1974)" 에 기재된 기술을 들 수 있다. 이것은 벤젠티올에 프로파르길기를 도입하고, 이어서 산화반응에서, 하기 화학식 :

[식 중, R₂₁, R₂₂ 는 전부 수소원자, 또는 R₂₁, R₂₂ 로 벤젠환을 형성해도 됨]

으로 표시되는 화합물을 얻고, 그것을 열전이반응에 사용하여 하기 화학식:

으로 표시되는 화합물을 얻고, 다시 p-톨루엔술폰산 존재하, 물-디옥산 중에 서 열전이반응에 사용하여 하기 화학식:

이 얻어지는 반응이 보고되어 있다.

그러나 이 문헌에는 4-치환-3-히드록시메틸-벤조[b]티오펜 유도체에 대해서는 아무런 기재가 없고, 제법에 대해서도 p-톨루엔술폰산-디옥산이 존재한다는 조건만이 기재되어 있을 뿐이다.

또 이 문헌에 기재된 조건에서 합성하면, 본 발명의 제조 방법과 비교하여, 이성체인 6-치환-3-히드록시메틸-벤조[b]티오펜 유도체 이외에도 부생성물의 비율이 많이 생성되고, 따라서 컬럼크로마토그래피에 의한 정제가 필수로 되기 때문에, 공업적 제법에는 전혀 적합하지 않다. 게다가 목적물질의 분획은 4-치환-3-히드록시메틸-벤조[b]티오펜과 6-치환-3-히드록시메틸-벤조[b]티오펜의 약 3:2의 혼합물로 되어, 이 혼합물로부터 4-치환-3-히드록시메틸-벤조[b]티오펜을 분리하는 방법에 대해서는 조금도 기재되어 있지 않고, 또 컬럼크로마토그래피 정제로도 완전히 분리할 수 없다. 현재까지 보고되어 있는 합성방법으로는, 4-치환-3-히드록시메틸-벤조[b]티오펜의 합성은 매우 곤란하였다.

또 이 문헌의 3-히드록시메틸벤조[b]티오펜의 합성에 대해서도, 부생성물의 합성에 의해, 수율이 64%로 낮고, 그 뒤의 할로겐화(3-할로메틸-벤조[b]티오펜의 합성) 등을 고려하면 공정이 증가하므로, 공업적으로 불리하다.

또 3-할로메틸-벤조[b]티오펜 유도체의 다른 합성법으로는, p-톨루엔티올에 브로모아세트알데히드디에틸아세탈을 반응시켜 술피드로 한 후, 폴리인산으로 환화하여 5-메틸-벤조[b]티오펜을 얻은 후에, 염화수소가스-포름알데히드를 작용시켜, 클로로메틸기를 도입하는 방법 [J.Chem.Soc., C, 514(1968)] 이나, 벤조[b]티오펜에 프리델ㆍ크라프트반응을 실시하여, 원료가 되는 3-클로로아세틸-벤조[b]티오펜 유도체를 합성하고 [J.Chem.Soc., Perkin Trans. 2, 1250, (1973)], 이것을 가수분해한 후에, 환원, 할로겐화하는 방법 등이 있다. 그러나 어느 방법에서도, 2위, 3위의 양방에 할로메틸기가 도입되고, 그 선택성은 반드시 높지 않으며, 또 무엇보다도 3-할로메틸-벤조티오펜 유도체를 2-할로메틸-벤조티오펜 유도체로부터 분리하기가 매우 곤란하다.

이상의 상황으로부터, 화학식 Ⅰ 로 표시되는 4-치환-3-히드록시메틸-벤조[b]티오펜 유도체가 요망되고, 또 이의 효율적이고 간편한 합성방법이 요망되었다.

또 3-할로메틸-벤조[b]티오펜 유도체의 효율적이고 간편한 합성방법에 대해서도 요망되었다.

본 발명의 목적은, 종래의 합성법으로는 곤란하였던 3,4-2치환-벤조[b]티오펜 유도체를 제공하고, 이의 제조 방법을 제공하는 것이다. 또 본 발명의 목적 은, 공정이 짧고 3-할로메틸-벤조[b]티오펜 유도체의 순도가 높은 제조 방법에 대해서도 제공하는 것이다.

본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해 예의검토한 결과, 의약품 등의 원료로서 유용한 3,4-2치환-벤조[b]티오펜 유도체를 발견하고, 이의 선택적 합성방법을 발견하였다. 또 3-할로메틸-벤조[b]티오펜 유도체의 효율적인 합성방법을 발견하였다.

본 발명은 하기 화학식:

[화학식 Ⅰ]

[식 중, R₁ 은 할로겐원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내고,

X는 히드록실기 또는 할로겐원자를 나타냄]

으로 표시되는 3,4-2치환-벤조[b]티오펜 유도체이다.

상기 화학식 Ⅰ 에 있어서, X 가 히드록실기인 것이 바람직하고, 또한 R₁ 이 메틸기인 것이 보다 바람직하다.

또 상기 화학식 Ⅰ 에 있어서, X 가 할로겐인 것이 바람직하고, 또한 R₁ 이 메틸기이고, X 가 브롬원자인 것이 보다 바람직하다.

또 본 발명은 하기 화학식:

[식 중, R₁ 은 할로겐원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타냄]

과 하기 화학식:

[식 중, R₂ 는 할로겐원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타냄]

으로 표시되는 벤조[b]티오펜 유도체를 함유하는 혼합물을, 용매 중에서 결정화시킴으로써, 상기 화학식 Ⅱ 로 표시되는 벤조[b]티오펜 유도체를 얻는 방법이다. 결정화시키는 상기 용매는, 탄소수 5 내지 8의 직쇄, 환상, 또는 분지상의 탄화수소와 탄소수 2 내지 6의 카르복실산에스테르의 혼합용매, 또는 탄소수 5 내지 8의 직쇄, 환상, 또는 분지상의 탄화수소와 탄소수 6 내지 8 의 방향족 탄화수소의 혼합용매, 또는 아세토니트릴인 것이 바람직하다.

또한 본 발명은 하기 화학식:

[식 중, R₃ 이 수소이고 또한 R₄ 는 할로겐원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내거나, 또는 R₃ 이 할로겐원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기이고 또한 R₄ 는 수소를 나타냄]

으로 표시되는 화합물을, 탄소수 1 내지 4의 카르복실산, 또는 그 카르복실산무수물, 또는 트리플루오로아세트산, 또는 그 트리플루오로아세트산무수물 중의 1종류 또는 2종류 이상과 반응시키는 것에 의한, 하기 화학식:

[식 중, R₃ 및 R₄ 는 상기 화학식 Ⅳ 와 동일하고,

R₅ 는 수소원자, 탄소수 1 내지 3의 알킬기, 또는 트리플루오로메틸기를 나타냄]

으로 표시되는 벤조[b]티오펜 유도체의 제조 방법이다.

또한 본 발명은, 상기 화학식 Ⅴ 로 표시되는 화합물을, 수소화금속착화합물로 환원, 또는 염기성 가수분해, 또는 산성 가수분해하는 것에 의한, 상기 화학식 Ⅱ 로 표시되는 벤조[b]티오펜 유도체, 또는 상기 화학식 Ⅲ 으로 표시되는 벤조[b]티오펜 유도체의 제조 방법이다. 환원은, 수소화붕소나트륨으로 실시되는 것이 바람직하다.

또한 본 발명은 m-치환벤젠티올에 프로파르길기를 도입하여 하기 화학식:

[식 중, R₆ 은 할로겐원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타냄]

으로 표시되는 화합물을 얻고,

다음에 이것을 산화하여 하기 화학식:

[식 중, R₆ 은 상기 화학식 Ⅵ 의 정의와 동일함]

으로 표시되는 화합물을 얻고,

다시 이것을 열전이반응에 사용하여, 상기 화학식 Ⅳ 로 표시되는 화합물을 얻고, 이것을 탄소수 1 내지 4의 카르복실산 또는 그 카르복실산무수물, 또는 트리플루오로아세트산 또는 그 트리플루오로아세트산무수물 중의 1종류 또는 2종류 이상과 반응시킴으로써, 상기 화학식 Ⅴ 로 표시되는 화합물을 얻은 후에,

에스테르기를 히드록실기로 변환하여 얻어지는 상기 화학식 Ⅱ 로 표시되는 벤조[b]티오펜 유도체 및 상기 화학식 Ⅲ 으로 표시되는 벤조[b]티오펜 유도체의 혼합물을, 용매 중에서 정석하는 것에 의한, 상기 화학식 Ⅱ 로 표시되는 4-치환-3-히드록시메틸-벤조[b]티오펜 유도체의 제조 방법이다. 상기 화학식 Ⅵ 에 있어서, R₆ 이 메틸기인 것이 바람직하다.

또한 본 발명은, 상기 화학식 Ⅱ 로 표시되는 4-치환-3-히드록시메틸-벤조[b]티오펜 유도체의 히드록실기를, 다시 할로겐원자로 변환하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식:

R₇ 은 할로겐원자를 나타냄]

으로 표시되는 4-치환-3-할로메틸-벤조[b]티오펜 유도체의 제조 방법이다. 상기 화학식 Ⅷ 에 있어서, R₁ 이 메틸기인 것이 바람직하다.

또한 본 발명은 하기 화학식:

[식 중, R₈ 내지 R₁₁ 은 동시에 또는 각각 독립하여 수소원자, 할로겐원자, 트리할로메틸기, 시아노기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 탄소수 1 내지 4의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 4의 아실옥시기, 탄소수 1 내지 4의 아실아미노기, 또는 트리할로메톡시기를 나타냄]

으로 표시되는 화합물을 등량 이상의 산과 반응시키는 것에 의한, 하기 화학식:

[식 중, R₈ 내지 R₁₁ 은 화학식 Ⅸ 와 동일하고,

R₁₂ 는 할로겐원자를 나타냄]

으로 표시되는 3-할로메틸-벤조[b]티오펜 유도체 화합물의 제조 방법이다.

또한 본 발명은, 치환벤젠티올에 프로파르길기를 도입하여 하기 화학식:

[식 중, R₁₃ 및 R₁₅ 는 동시에, 그리고 R₁₄ 는 독립적으로 할로겐원자, 트리할로메틸기, 시아노기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 탄소수 1 내지 4의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 4의 아실옥시기, 탄소수 1 내지 4의 아실아미노기, 또는 트리할로메톡시기이고, 또한 R₁₆ 이 수소원자를 나타내거나, 또는 R₁₆ 이 할로겐원자, 트리할로메틸기, 시아노기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 탄소수 1 내지 4의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 4의 아실옥시기, 탄소수 1 내지 4의 아실아미노기, 또는 트리할로메톡시기, 또한 R₁₃ 내지 R₁₅ 가 동시에 또는 각각 독립하여 수소원자, 할로겐원자, 트리할로메틸기, 시아노기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 탄소수 1 내지 4의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 4의 아실옥시기, 탄소수 1 내지 4의 아실아미노기, 또는 트리할로메톡시기를 나타냄]

으로 표시되는 화합물을 얻고, 화합물 (ⅩⅠ) 을 산화하여, 하기 화학식:

[식 중, R₁₃ 내지 R₁₆ 은 상기 화학식 ⅩⅠ 과 동일함]

으로 표시되는 화합물을 얻고,

화학식 ⅩⅡ 로 표시되는 화합물을 열전이반응에 사용하여, 상기 화학식 Ⅸ 로 표시되는 화합물을 얻고, 이것을 등량 이상의 산과 반응시켜, 화학식 Ⅹ 로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이다.

본 발명의, 상기 화학식 Ⅸ 및 상기 화학식 Ⅹ 의 R₈ 및 R₁₀ 이 동시에, 또한 R₉ 가 독립하여 수소원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기이고, 또한 R₁₁이 수소원자를 나타내거나, 또는 R₁₁ 이 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 또한 R₈ 내지 R₁₀ 이 동시에 또는 각각 독립하여 수소원자, 할로겐원자, 트리할로메틸기, 시아노기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 탄소수 1 내지 4의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 4의 아실옥시기, 탄소수 1 내지 4의 아실아미노기, 또는 트리할로메톡시기이고, 그리고 상기 화학식 ⅩⅠ 및 상기 화학식 ⅩⅡ 의 R₁₃ 및 R₁₅ 가 동시에, 또한 R₁₄ 가 독립하여 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기이고, 또한 R₁₆ 이 수소원자를 나타내거나, 또는 R₁₆ 이 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 또한 R₁₃ 내지 R₁₅ 가 동 시에 또는 각각 독립하여 수소원자, 할로겐원자, 트리할로메틸기, 시아노기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 탄소수 1 내지 4의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 4의 아실옥시기, 탄소수 1 내지 4의 아실아미노기, 또는 트리할로메톡시기인 것이 바람직하다.

본 발명의 상기 화학식 Ⅹ 에 있어서, 식 중, R₁₂ 가 염소원자 또는 브롬원자인 것이 바람직하다.

또한 본 발명은 상기 화학식 Ⅰ 또는 상기 화학식 Ⅹ 로부터, 화학식 ⅩⅩ 로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체 (화학식 ⅩⅩ) 를 제조하는 방법이다:

[화학식 ⅩⅩ 중, R₂₃ 및 R₂₄ 는, 동시에 또는 각각 독립하여 수소원자, 할로겐원자, 트리할로메틸기, 시아노기, 수산기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기이거나, R₂₃ 및 R₂₄ 는 함께 -O-CH₂-O-, -O-CH₂CH₂-O- 또는 -CH₂CH₂CH₂- (이 경우, 그 탄소원자는 하나 또는 복수의 탄소수 1 내지 4의 알킬기로 치환될 수도 있음) 을 나타내고,

A 는 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 7의 직쇄, 환상, 또는 분지상의 알킬렌기 또는 알케닐렌기를 나타내고, 도중에 -O-, -S-, -SO₂-, -NR₂₅- (여기에서 R ₂₅ 는 수소원자 또는 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타냄) 을 하나 또는 복수개 함유할 수도 있으며, 이들 기가 가질 수 있는 치환기는, 할로겐원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 직쇄상 또는 분지상의 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 (인접하는 2개가 아세탈결합을 형성하고 있는 경우를 포함), 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기, 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1 내지 6의 아실기, 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1 내지 6의 아실아미노기, 트리할로메틸기, 트리할로메톡시기, 페닐기, 옥소기, 또는 하나 이상의 할로겐원자로 치환될 수도 있는 페녹시기이고, 이들의 치환기는, 알킬렌기 또는 알케닐렌기의 임의의 장소에서 하나 또는 복수개 각각 독립하여 치환될 수도 있으며, 단, 화학식 ⅩⅩ 중, M 이 단결합으로 M 에 결합하는 A 의 탄소에 수산기와 페닐기가 동시에 치환되는 경우는 제외하고,

E 는 -COOR₂₅, -SO₃R₂₅, -CONHR₂₅, -SO₂NHR₂₅, 테트라졸-5-일기, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일기, 또는 5-옥소-1,2,4-티아디아졸-3-일기 (여기에서 R₂₅ 는 상기와 동일한 것을 나타냄) 을 나타내며,

M 은 단결합 또는 -S(O)m- 을 나타내고, m 은 0 내지 2의 정수이고,

G 또한 J 는, 상기 화학식 Ⅰ 또는 상기 화학식 Ⅹ 를 나타내며, 단, G 는 상기 화학식 Ⅰ 및 상기 화학식 Ⅹ 의 벤조티오펜의 3위의 메틸렌기를 나타내고, 상기 화학식 Ⅰ 의 Ⅹ 및 상기 화학식 Ⅹ 의 R₁₂ 는 벤즈이미다졸환 상의 질소 원자로 치환되고,

X 는 -CH= 또는 질소원자를 나타냄].

이하에 본 발명에 의한 벤조티오펜 유도체, 및 그 제조 방법의 예를 다음에 들었는데, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.

먼저 3,4-2치환-벤조[b]티오펜 유도체 및 이의 제조 방법의 예를 다음에 나타낸다.

본 발명은 화학식:

[화학식 Ⅰ]

[식 중, R₁ 은 할로겐원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내고, X는 히드록실기 또는 할로겐원자를 나타냄]

으로 표시되는 3,4-2치환-벤조[b]티오펜 유도체이다. R₁ 은 바람직하게는 트리할로메틸기, 메틸기를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 메틸기를 들 수 있다. 또 X 는 바람직하게는 히드록실기, 브롬원자, 염소원자를 들 수 있다.

화학식 Ⅰ 의 화합물로는, 구체적으로는 표 1 에 기재된 것이 바람직하다. 표 중, 특히 바람직한 화합물은 화합물번호 1, 2, 3 의 화합물이다.

(Ⅰ)

화합물 번호	R₁	X
1	Me	OH
2	Me	Cl
3	Me	Br
4	CF₃	OH
5	CF₃	Cl
6	CF₃	Br
(Me는 메틸기를 나타냄)

화학식 Ⅰ 의 제법으로는 하기 화학식:

[화학식 Ⅳ]

[식 중, R₃ 이 수소이고 또한 R₄ 는 할로겐원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내거나, R₃ 이 할로겐원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기이고 또한 R₄ 는 수소를 나타냄]

으로 표시되는 화합물을, 탄소수 1 내지 4의 카르복실산, 또는 트리플루오로아세트산, 또는 그 카르복실산무수물 또는 트리플루오로아세트산무수물 중의 1종류 또는 2종류 이상과 반응시키는 것에 의한, 하기 화학식:

[화학식 Ⅴ]

[식 중, R₃ 및 R₄ 는 상기 화학식 Ⅳ 와 동일하고, R₅ 는 수소원자이거나 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기 또는 트리플루오로메틸기를 나타냄]

으로 표시되는 화합물을 제조한다.

본 발명에 있어서, 화학식 Ⅳ 로부터 화학식 Ⅴ 로의 반응에 사용하는 용매로는, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세트산i-프로필, 아세트산n-프로필 등을 들 수 있다. 바람직하게는 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디옥산을 들 수 있다.

또 카르복실산, 또는 산무수물로서는, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 무수아세트산, 트리플루오로아세트산무수물 등을 들 수 있다. 바람직하게는 트리플루오로아세트산, 트리플루오로아세트산무수물, 특히 바람직하게는 트리플루오로아세트산무수물을 들 수 있다.

그 후, 화학식 Ⅴ 로 표시되는 화합물의 에스테르기를 히드록실기로 변환함으로써, 화학식 Ⅱ 및 화학식 Ⅲ 으로 표시되는 화합물을 함유하는 혼합물을 얻는다. 화학식 Ⅴ 로 표시되는 화합물의 에스테르기를, 화학식 Ⅱ 로 표시되는 화합물의 히드록실기로 변환하기 위해서는, 산 가수분해, 염기성 가수분해 또는 수소화금속착화합물에 의한 환원 등으로 실시한다. 바람직하게는 염기성 가수분해, 수소화금속착화합물에 의한 환원이다. 염기성 가수분해의 염기로는, 수산화리튬, 수산화나트륨 등이 바람직하다. 또 수소화금속착화합물로는, 수소화알루미늄리튬, 수소화붕소나트륨 등을 들 수 있지만, 수소화붕소나트륨이 바람직하다.

다음에 그 화학식 Ⅱ 및 화학식 Ⅲ 으로 표시되는 화합물을 함유하는 혼합물을, 용매 중에서 결정화시킴으로써, 화학식 Ⅱ 로 표시되는 4-치환-3-히드록시메틸-벤조티오펜 유도체를 얻을 수 있다. 결정화시키는 용매는, 특별히 한정되지 않지만, 탄소수 5 내지 8의 직쇄, 환상, 또는 분지상의 탄화수소와 탄소수 2 내지 6의 카르복실산에스테르의 혼합용매 중, 또는 탄소수 5 내지 8의 직쇄, 환상, 또는 분지상의 탄화수소와 탄소수 6 내지 8의 방향족 탄화수소의 혼합용매나, 또는 아세토니트릴 중에서 정석(晶析)하는 방법을 들 수 있다.

탄화수소의 바람직한 예로는, 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 옥탄을 들 수 있다. 이 중, 특히 바람직한 것으로는, 헥산, 시클로헥산을 들 수 있다. 또한 이들의 탄화수소는, 단독용매로 사용해도, 혼합용매로 사용해도 된다. 방향족 탄화수소의 바람직한 예로는, 벤젠, 톨루엔, 크실렌을 들 수 있다. 이 중, 특히 바람직한 것으로는 톨루엔을 들 수 있다. 카르복실산에스테르의 카르복실산으로는, 포름산, 아세트산, 프로피온산 등이 바람직하다. 또 에스테르로는, 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 이소프로필에스테르 등이 바람직하다. 카르복실산에스테르는 바람직하게는 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산이소프로필, 포름산에틸, 프로피온산에틸을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 아세트산에틸을 들 수 있다.

바람직한 정석조건의 용매의 조합으로는, 헥산-아세트산에틸, 시클로헥산-아세트산에틸, 헥산-시클로헥산-아세트산에틸, 헥산-톨루엔, 시클로헥산-톨루엔, 헥산-시클로헥산-톨루엔, 헥산-크실렌, 시클로헥산-크실렌, 헥산-시클로헥산-크실렌, 또는 아세토니트릴 중에서 정석하는 방법을 들 수 있다.

정석 조건으로는, 탄소수 5 내지 8의 직쇄, 환상 또는 분지상의 탄화수소-탄소수 2 내지 6의 카르복실산에스테르의 혼합용매 중, 또는 탄소수 5 내지 8의 직쇄, 환상 또는 분지상의 탄화수소와 탄소수 6 내지 8의 방향족 탄화수소의 혼합용매 중, 또는 아세토니트릴 중에서 환류하고, 그 후 냉각하여 정석하는 방법, 또는 탄소수 6 내지 8의 방향족 탄화수소나, 탄소수 2 내지 6의 카르복실산에스테르에 용해시킨 후에, 탄소수 5 내지 8의 직쇄, 환상, 또는 분지상의 탄화수소를 첨가함으로써 혼합용매 중에서 정석하는 방법을 들 수 있다.

혼합용매의 비율로는 탄소수 5 내지 8의 탄화수소:카르복실산에스테르=1:2∼9:1을 들 수 있지만, 바람직하게는 탄소수 5 내지 8의 탄화수소:카르복실산에스테르=1:2∼5:1을 들 수 있다. 또 탄소수 6 내지 8의 방향족 탄화수소를 사용하는 경우의 비율로는, 탄소수 5 내지 8의 탄화수소:방향족 탄화수소=1:2∼5:1을 들 수 있지만, 바람직하게는 탄소수 5∼8의 탄화수소:방향족 탄화수소=1:2∼3:1을 들 수 있다. 바람직한 정석조건의 예로는, 헥산:아세트산에틸=1:2∼5:1 이나, 또는 시클로헥산과 헥산의 혼합용매:아세트산에틸=1:2∼5:1이나, 또는 헥산:톨루엔=1:2∼3:1이나, 또는 시클로헥산과 헥산의 혼합용매:톨루엔=1:2∼3:1을 들 수 있다. 또한 시클로헥산과 헥산의 바람직한 비율로는, 시클로헥산:헥산=1:3∼3:1을 들 수 있다.

기질에 대한 용매의 양은, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 기질중량에 대해, 1배 내지 10배량, 특히 바람직하게는 기질중량의 2배 내지 5배량을 들 수 있다.

필요에 따라 얻어진 화학식 Ⅱ 로 표시되는 화합물의 히드록실기를 할로겐원자로 변환함으로서, 화학식 Ⅷ 으로 표시되는 4-치환-3-할로메틸-벤조티오펜 유도체를 얻을 수 있다.

본 발명의 화학식 Ⅱ 내지 화학식 Ⅷ 의 할로메틸화의 시약으로는, 할로겐화수소, 할로겐화인, 술폰산클로리드, 할로겐화티오닐 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 할로겐화인, 할로겐화티오닐, 특히 바람직하게는 삼브롬화인을 들 수 있다.

본 발명의 화학식 Ⅱ 로 표시되는 화합물을, 시판되는 원료화합물로부터 합성하는 방법을 다음에 서술한다. 이 방법은, 적절히 선택할 수 있지만, 다음에 나타내는 방법이 효율적이고 고순도로 합성할 수 있어 바람직하다. 아래에 구체례를 들어 설명한다.

(제 1 공정)

본 공정은 (ⅩⅦ) 로 표시되는 m-톨루엔티올의 메르캅토기에 프로파르길기를 도입하여, (Ⅵ) 로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.

프로파르길기의 도입은, 할로겐화프로파르길, 예컨대 브롬화프로파르길, 염화프로파르길 등을 사용하여, 염기성 물질의 존재하에 실시한다. 염기성 물질로는, 예컨대 무기염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨 등, 유기염기로는 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등을 사용한다. 용매로는 톨루엔, 아세톤, 아세트산에틸에스테르, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 2-부탄올 등을 들 수 있고, 그 중에서도 톨루엔, 2-부탄올을 바람직한 용매로 들 수 있다. 반응은 실온 내지 환류온도에서, 수십분 내지 수시간에 얻을 수 있다.

(제 2 공정)

본 공정은, 화합물의 산화에 의해, 화학식 Ⅵ 로부터 화학식 Ⅶ 로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다. 황원자의 산화반응은, 예컨대 과황산칼륨이나 과산화수소수, 메타과요오드산염류, 과염소산염류, m-클로로벤조산 등의 산화제와, 적당한 용매, 예컨대 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소, 알코올류, 아세톤, 물을 단독 또는 조합하여 사용하여 반응을 실시한다. 본 공정에서는, 1 내지 1.2 등량의 메타과요오드산나트륨을, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올-물의 용매 중, 실온에서 수십분 내지 수시간 교반하는 방법을 바람직한 예로서 들 수 있다.

(제 3 공정)

본 공정은 술폭시드의 전이환화반응에 의해, 화학식 Ⅶ 로부터 화학식 Ⅳ 로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.

본 발명에서 사용하는 술폭시드의 경우, 바람직한 용매로는 디옥산, 아세트산프로필, 톨루엔, 크실렌 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 디옥산, 톨루엔, 더욱 특히 바람직하게는 톨루엔을 들 수 있다. 용매의 양은 바람직하게는 기질중량의 10배량 이상, 더욱 바람직하게는 기질중량 15배량 내지 30배량이다.

반응온도는 60도 이상이 바람직하고, 특히 바람직하게는 80도 내지 100도이다.

본 공정에서, 화학식 Ⅶ 로 표시되는 화합물은, 용매에 녹인 후에 가열해도 반응은 진행되지만, 용매를 미리, 이 반응온도로 가열해 두고, 가열된 용매에 화학식 Ⅶ 로 표시되는 화합물의 용액을 적하하는 방법이 바람직하다.

가열시간에 대해서는 특별히 제한은 없지만, 바람직하게는 이 반응온도에서 적하시킨 후, 수십분 내지 2시간, 특히 바람직하게는 기질 적하 종료부터의 가열시간을 1시간 이내로 하는 것이 바람직하다.

이들 조건에서 반응시킴으로써, 부생성물의 생성을 최대한 억제하여, 수율을 향상시킬 수 있다.

(제 4 공정)

본 공정은, 제 3 공정에서 얻어진 환화체 (화학식 Ⅳ) 를 다시 카르복실산, 또는 카르복실산무수물과 반응시켜, 화학식 Ⅴ 로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.

본 공정에서는, 용매는, 제 3 공정에서 사용한 반응용매를 농축하지 않고, 그 반응계에 카르복실산, 또는 카르복실산무수물을 첨가함으로써, 에스테르화 전이반응이 진행된다. 또 제 3 공정에서의 용매를 농축하고, 다른 용매하에서 반응시켜도, 동일한 반응이 진행된다. 본 공정의 카르복실산으로는, 트리플루오로아세트산, 카르복실산무수물로는 트리플루오로아세트산무수물이 바람직하다. 카르복실산, 또는 카르복실산무수물은, 기질의 0.5 내지 1.2 등량이 바람직하고, 특히 바람직하게는 0.5 내지 0.8 등량을, 기질 용매에 적하하는 것이 바람직하다.

본 공정의 반응에서의 카르복실산, 또는 카르복실산무수물의 적하시의 반응온도로는, 0℃ 내지 50℃가 바람직하고, 20℃ 내지 30℃ 에서 실시하는 것이 보다 바람직하다.

본 공정의 반응은 실온에서 실시한 경우, 수분 내지 수시간에 종료한다.

(제 5 공정)

본 공정은 제 4 공정에서 얻어진 화학식 Ⅴ 로 표시되는 에스테르체의 히드록실화에 의해, 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ 로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.

조건으로는 염기성 가수분해, 또는 수소화금속착화합물에 의한 환원이 바람직하다. 염기성 가수분해의 염기로는, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 수산화리튬, 수산화나트륨을 들 수 있다. 가수분해의 용매에 대해서는 특별히 한정되지 않지만, 테트라히드로푸란-물계가 바람직하다. 또 수소화금속착화합물에 의한 환원의 경우, 수소화금속착화합물로는, 수소화알루미늄리튬, 수소화붕소나트륨, 시아노트리히드로붕산나트륨 등을 들 수 있는데, 바람직하게는 수소화붕소 나트륨을 들 수 있다. 염기성 가수분해의 염기 또는 수소화금속착화합물의 양은, 기질의 0.5 내지 1 등량인 것이 바람직하다.

반응계의 용매는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 테트라히드로푸란, 톨루엔을 들 수 있다.

(제 6 공정)

본 공정은 화학식 Ⅱ 로 표시되는 4-치환-3-히드록시메틸-벤조[b]티오펜 유도체와, 화학식 Ⅲ 로 표시되는 6치환-3-히드록시메틸-벤조[b]티오펜 유도체의 혼합물로부터, 화학식 Ⅱ 와 화학식 Ⅲ 으로 표시되는 화합물을 분리하는 공정이다.

본 공정에서의 정석화하는 용매로는, 헥산, 시클로헥산-아세트산에틸, 또는 헥산-톨루엔계를 바람직한 용매로 들 수 있다. 바람직한 정석조건의 예로는, 헥산:아세트산에틸=1:2∼5:1 이나, 시클로헥산과 헥산의 혼합용매:아세트산에틸=1:2∼5:1, 헥산:톨루엔=1:2∼3:1, 시클로헥산과 헥산의 혼합용매:톨루엔=1:2∼3:1 등을 들 수 있다. 시클로헥산과 헥산의 바람직한 비율로는, 시클로헥산:헥산=1:3∼3:1 을 들 수 있다.

기질에 대한 용매의 양은, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 기질중량에 대해, 1배량 내지 10배량, 특히 바람직하게는 기질중량의 2배량 내지 5배량을 들 수 있다.

본 공정에 의해, 화학식 Ⅱ 와 화학식 Ⅲ 으로 표시되는 화합물의 혼합물로부터, 화학식 Ⅱ 로 표시되는 화합물을 정석에 의해 분리할 수 있다.

(제 7 공정)

또 화학식 Ⅱ 로 표시되는 화합물로부터, 화학식 Ⅷ 로 표시되는 화합물의 합성법으로는, 특별히 한정되지 않지만, 다음에 나타내는 방법이 보다 바람직하다.

본 공정은 4-치환-3-히드록시메틸-벤조[b]티오펜 유도체의 히드록실기를 할로겐원자로 교환하는 공정이다.

할로겐교환의 할로메틸화의 시약으로는, 할로겐화수소, 할로겐화인, 술폰산클로리드, 할로겐화티오닐 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 할로겐화인, 할로겐화티오닐, 특히 바람직하게는 삼브롬화인을 들 수 있다.

용매로는, 시클로헥산, 헥산 등의 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소를 들 수 있지만, 바람직하게는 시클로헥산, 톨루엔을 들 수 있다. 반응은 실온 내지 환류온도에서, 수십분 내지 수시간에 얻을 수 있다. 반응 후에 필요에 따라, 화학식 Ⅷ 로 표시되는 화합물을 결정화해도 된다. 결정화 용매로는 헵탄, 헥산, 시클로헥산 등의 탄화수소를 들 수 있으나, 바람직하게는 시클로헥산, 헵탄을 들 수 있다.

다음에 3-할로메틸-벤조[b]티오펜 유도체의 합성방법에 대해 아래에 상세하게 설명한다.

본 발명은 화학식:

[화학식 Ⅸ]

으로 표시되는 화합물을 등량 이상의 산과 반응시킴으로써, 화학식:

[화학식 Ⅹ]

[식 중, R₈ 내지 R₁₁ 은 화학식 Ⅸ 와 동일하고, R₁₂ 는 할로겐원자를 나타냄]

으로 표시되는 3-할로메틸-벤조[b]티오펜 유도체의 제조 방법이다.

본 발명에 있어서의 R₈ 내지 R₁₁ 은 바람직하게는 수소원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 들 수 있다.

또 수소원자, 알킬기의 위치는, 동시에 또는 각각 독립하여 임의이지만, 특 히 전부가 수소원자, 또는 R₈, R₁₀ 및 R₁₁ 이 수소원자이고 R₉ 가 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 또는 R₉ 및 R₁₁ 이 수소원자, R₈, R₁₀ 이 탄소수 1 내지 4의 알킬기인 경우가 바람직하다.

화학식 Ⅹ 의 화합물로는, 구체적으로는 표 2 에 기재된 것이 바람직하다. 표 중에서 특히 바람직한 화합물은 화합물번호 7, 8, 9의 화합물이다.

(Ⅹ)

화합물 번호	R₈	R₉	R₁₀	R₁₁	R₁₂
7	H	H	H	H	Br
8	H	Me	H	H	Br
9	Me	H	Me	H	Br
10	H	H	H	H	Cl
11	H	Me	H	H	Cl
12	Me	H	Me	H	Cl
(Me는 메틸기를 나타냄)

본 발명에 있어서, 화학식 Ⅸ 내지 화학식 Ⅹ 에 대한 반응에 사용하는 산으로는, 염화수소가스, 브롬화수소가스, 염화수소-디옥산용액, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등을 들 수 있으나, 특히 염화수소-디옥산용액, 브롬화수소산이 바람직하다. 또 산의 양은 기질의 등량 이상을 첨가하는 것이 필요하지만, 바람직하게는 1.2 내지 3 등량, 더욱 바람직하게는 1.2 내지 1.5 등량이다.

또 본 발명의 용매로는, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 디옥산, 아세트산프로필, 톨루엔을 들 수 있다. 그 양으로는 기질중량의 5배량 이상, 바 람직하게는 10배량 내지 20배량을 첨가한 것이 좋다.

본 발명에서의 반응온도로는, 0℃ 내지 50℃가 바람직하고, 특히 0℃ 내지 30℃에서 실시하는 것이 바람직하다.

화학식 Ⅸ 로 표시되는 화합물의 합성법에 대해서는, 특별히 한정되지 않지만, 다음에 나타내는 방법이 바람직하다.

(제 1 공정)

본 공정은 화학식 ⅩⅧ 로 표시되는 치환벤젠티오닐의 메르캅토기에 프로파르길기를 도입하여, 화학식 ⅩⅠ 로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.

프로파르길기의 도입은, 할로겐화프로파르길, 예컨대 브롬화프로파르길, 염화프로파르길 등을 사용하여, 염기성 물질의 존재하에 실시한다. 염기성 물질로는 예컨대 무기염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨 등, 유기염기로는 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등을 사용하여, 아세톤, 아세트산에틸에스테르, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 2-부타논, 톨루엔 등의 용매 중에서, 실온 내지 환류온도에서, 수시간에 프로파르길기를 도입할 수 있다.

(제 2 공정)

본 공정은, 화학식 ⅩⅠ 로 표시되는 화합물을 산화함으로써, 화학식 ⅩⅡ 로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다. 본 공정에서는 1.2 등량의 메타과요오드산나트륨을, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올-물의 용매계에서, 실온에서 교반하는 방법이 바람직하다. 본 반응은 상기 조건에서 수시간에 반응이 완료된다.

(제 3 공정)

본 공정은 화학식 ⅩⅡ 로 표시되는 화합물의 술폭시드의 전이환화반응에 의해, 화학식 Ⅸ 로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다. 본 공정의 열전이반응에 있어서는, [J.C.S.Chem.Comm.,848-849,1974]에 기재된 방법이 참고가 된다.

본 발명에서 사용하는 술폭시드 반응의 경우, 디옥산, 아세트산프로필, 톨루엔, 크실렌 등을 바람직한 용매로 들 수 있다. 용매의 양은, 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 기질중량의 10배량 이상, 더욱 바람직하게는 기질중량 15배량 내지 30배량이다. 이 용매량으로 반응시킴으로써, 부생성물의 생성을 최대한으로 억제하여, 수율을 향상시킬 수 있다. 반응온도는 특별히 제한되지 않지만, 80도 이상이 바람직하고, 더욱 100도 내지 상기 용매의 환류온도에서 실시하는 것이 바람직하다.

반응은 환류온도에서 실시한 경우, 수십분 내지 수시간에 달성된다.

(제 4 공정)

본 공정은, 제 3 공정에서 얻어진 화학식 Ⅸ 로 표시되는 화합물의 환화체를, 다시 산과 반응시켜, 화학식 Ⅹ 로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.

본 공정에서의 용매는, 제 3 공정에서 사용한 반응용매를 농축하지 않고, 그 반응계에 산을 첨가함으로써, 할로메틸화 전이반응이 진행된다. 또 제 3 공정에서의 용매를 농축하고, 다른 용매하에서 반응시켜도, 동일한 반응이 진행된다. 본 반응에서의 산으로는 염화수소가스, 브롬화수소가스, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 염화수소-디옥산용액 등이 바람직하다. 본 반응에서의 반응온도는, 0℃ 내지 50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다. 반응은 수십분 내지 수시간 정도에 달성된다.

이상에 서술한 방법에 의해 제조되는 화학식 Ⅸ 의 벤조티오펜 유도체를 사용함으로써, 예컨대 WO01/53291에 기재된 방법에 따라, 의약상 유용한 벤즈이미다졸 유도체를 합성할 수 있다.

화학식 ⅩⅢ 이나 화학식 Ⅰ 로 표시되는 3-치환-벤조[b]티오펜 유도체를 중간체로 하여, 약리학적으로 활성에서 유용한, 벤즈이미다졸 유도체 (화학식 ⅩⅩ) 를 제조할 수 있다:

[화학식 ⅩⅩ]

[화학식 ⅩⅩ 중, R₂₃ 및 R₂₄ 는, 동시에 또는 각각 독립하여 수소원자, 할로겐원자, 트리할로메틸기, 시아노기, 수산기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기이거나, R₂₃ 및 R₂₄ 는 함께 -O-CH₂-O-, -O-CH₂CH₂-O- 또는 - CH₂CH₂CH₂- (이 경우, 그 탄소원자는 하나 또는 복수의 탄소수 1 내지 4의 알킬기로 치환될 수도 있음) 을 나타내고,.

A 는 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 7의 직쇄, 환상, 또는 분지상의 알킬렌기 또는 알케닐렌기를 나타내고, 도중에 -O-, -S-, -SO₂-, -NR₂₅- (여기에서 R ₂₅ 는 수소원자 또는 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타냄) 을 하나 또는 복수개 함유할 수도 있으며, 이들 기가 가질 수 있는 치환기는, 할로겐원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 직쇄상 또는 분지상의 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 (인접하는 2개가 아세탈결합을 형성하고 있는 경우를 포함), 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기, 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1 내지 6의 아실기, 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1 내지 6의 아실아미노기, 트리할로메틸기, 트리할로메톡시기, 페닐기, 옥소기, 또는 하나 이상의 할로겐원자로 치환될 수도 있는 페녹시기이며, 이들의 치환기는, 알킬렌기 또는 알케닐렌기의 임의의 장소에서 하나 또는 복수개 각각 독립하여 치환될 수도 있고, 단, 화학식 ⅩⅩ 중, M 이 단결합으로 M 에 결합하는 A 의 탄소에 수산기와 페닐기가 동시에 치환되는 경우는 제외하며,

E 는 -COOR₂₅, -SO₃R₂₅, -CONHR₂₅, -SO₂NHR₂₅, 테트라졸-5-일기, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일기, 또는 5-옥소-1,2,4-티아디아졸-3-일기 (여기에서 R₂₅ 는 상기와 동일한 것을 나타냄) 을 나타내고,

M 은 단결합 또는 -S(O)m- 을 나타내고, m 은 0 내지 2의 정수이며,

G 또한 J 는, 상기 화학식 Ⅰ 또는 상기 화학식 Ⅹ 를 나타내고, 단, G 는 상기 화학식 Ⅰ 및 상기 화학식 Ⅹ 의 벤조티오펜의 3위의 메틸렌기를 나타내고, 상기 화학식 Ⅰ 의 Ⅹ 및 상기 화학식 Ⅹ 의 R₁₂ 는 벤즈이미다졸환 상의 질소원자로 치환되며,

X 는 -CH= 또는 질소원자를 나타냄].

벤즈이미다졸 유도체 (ⅩⅩ) 에 있어서, E가 COOR₂₅, M이 S인 경우는, 다음에 나타낸 합성법 (A) 또는 합성법 (B) 에 의해 제조할 수 있다.

합성법 (A)

[식 중, Z는 할로겐 또는 암모늄염을 나타내고, R₂₃, R₂₄, R₂₅, A, G, J 및 X는 상기 정의와 동일함]

즉, 2-니트로아닐린 유도체 (a1) 의 니트로기를 환원하여 오르토페닐렌디아민 (a2) 을 얻는다. 이것에 CS₂ 를 반응시켜, 화합물 (a3) 으로 한 후, 이것에 할라이드에스테르 유도체 (a4) 를 반응시켜 (a5) 를 얻고, 다시 이것에 상기 화학식 Ⅷ, 또는 상기 화학식 Ⅹ 로 표시되는 할라이드 유도체 (a6) 를 반응시켜 화합 물 (a7) 을 얻을 수 있다. 또 필요에 따라 이것을 가수분해함으로써, R₂₅ 가 수소원자인 벤즈이미다졸 유도체 (a8) 를 얻을 수 있다.

니트로기의 환원은, 통상의 접촉환원반응의 조건에 따라, 예컨대 Pd-C 등의 촉매존재하, 산성, 중성, 알칼리성 조건하, 실온 내지 100℃의 온도에서 수소가스와 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 또 산성조건하에서 아연이나 주석을 사용하여 처리하는 방법, 중성 또는 알칼리성 조건하에서 아연말을 사용하는 방법에 의해 실시할 수도 있다.

오르토페닐렌디아민 유도체 (a2) 와 CS₂ 의 반응은, 예컨대 더 저널 어브 오르가닐 케미스트리 (J. Org. Chem.) 1954년 19권 631-637면 (피리딘 용액) 또는 더 저널 어브 메디셔널 케미스트리 (J. Med. Chem.) 1993년 36권 1175-1187면 (에탄올 용액) 에 기재된 방법에 의해 실시할 수 있다.

티오벤즈이미다졸류 (a3) 과 할라이드에스테르 (a4) 의 반응은, 통상의 S-알킬화반응의 조건에 따라, 예컨대 NaH, Et₃N, NaOH, K₂CO₃ 등의 염기의 존재하에 0℃ 내지 200℃의 온도에서 교반함으로써 실시할 수 있다.

티오벤즈이미다졸류 (a5) 와 할라이드 유도체 또는 암모늄염 (a6) 의 반응은, 통상의 N-알킬화 또는 N-아실화반응의 조건에 따라, 예컨대 NaH, Et₃N, NaOH, K₂CO₃, CS₂CO₃ 등의 염기의 존재하에 0℃ 내지 200℃의 온도에서 교반함으로써 실시할 수 있다.

카르복시 보호기 R₂₅ 의 탈리반응으로는, 수산화리튬 등의 알칼리 또는 염산, 트리플루오로아세트산 등의 산을 사용하여 가수분해하는 방법을 사용하는 것이 바람직하다.

합성법 (B)

즉, 2-니트로아닐린 유도체 (a1) 의 아미노기를 적당한 보호기 L 에 의해 보호하여 (b1) 을 얻는다. 이것에 상기 화학식 Ⅷ, 또는 상기 화학식 Ⅹ 로 표시되는 할라이드 유도체 (a6) 를 반응시켜 (b2) 를 얻고, L을 탈보호함으로써 (b3) 을 얻는다. (b3) 의 니트로기를 환원하여, 오르토페닐렌디아민 유도체 (b4) 를 얻는다. 이것에 CS₂ 또는 KSC(=S)OEt 를 반응시켜, 화합물 (b5) 로 한 후, 이것에 할라이드에스테르 유도체 (a4) 를 반응시켜, 벤즈이미다졸 유도체 (a7) 를 얻을 수 있다. 또 필요에 따라 이것을 가수분해반응함으로써, R₂₅ 가 수소원자인 벤즈이미다졸 유도체를 얻을 수 있다.

2-니트로아닐린 유도체는 (a1) 에 대해 보호기의 상태로 할라이드 유도체 (a6) 를 반응시킴으로써 화합물 (b3) 을 직접 얻을 수도 있다. 보호기 L 로는, 트리플루오로아세틸기, 아세틸기, t-부톡시카르보닐기, 벤질기 등을 들 수 있다. 또 오르토페닐렌디아민 유도체 (b4) 와 CS₂ 의 반응은, 합성법 (A) 와 동일하게 실시할 수 있고, KSC(=S)OEt 와의 반응은, 예컨대 [오르가닉 신세시스(OS) 1963년 4권 569-570면]에 기재된 방법에 의해 실시할 수 있다. 그 외의 반응은 합성법 (A) 와 동일하게 실시할 수 있다.

벤즈이미다졸 유도체 (ⅩⅩ) 에 있어서, E 가 테트라졸-5-일, M 이 S 인 경우는, 다음에 나타낸 합성법 (E) 에 의해 제조할 수 있다.

합성법 (E)

[식 중 R₂₃, R₂₄, A, G, J 및 X 는 상기 정의와 동일함]

니트릴체 (e1) 를 각종 아지 화합물과 반응시켜 테트라졸체 (e2) 로 변환한다. 아지 화합물로는 트리메틸주석아지드 등의 트리알킬주석아지드 화합물, 아지화 수소산 또는 그 암모늄염 등을 들 수 있다. 유기주석아지드 화합물을 사용할 때는 화합물 (e1) 에 대해 1 내지 4배몰량의 정도로 사용하는 것이 좋다. 또 아지화수소산 또는 그 암모늄염을 사용할 때에는, 아지화나트륨과 염화암모늄 또는 트리에틸아민 등의 3급 아민을 화합물 (e1) 에 대해 1 내지 5배몰량 정도로 사용하는 것이 좋다. 각 반응은 0℃ 내지 200℃ 온도에서, 톨루엔, 벤젠, DMF 등의 용매를 사용함으로써 실시된다.

벤즈이미다졸 유도체 (ⅩⅩ) 에 있어서, M이 S0 또는 S0₂ 인 경우는 다음에 나타낸 합성법 (F) 에 의해 제조할 수 있다.

합성법 (F)

[식 중 R₂₃, R₂₄, R₂₅, A, G, J 및 X 는 상기 정의와 동일함]

즉, 벤즈이미다졸 화합물 (a7) 을 과산화화합물과 적당한 용매 중에서 반응시킴으로써 술폭시드 유도체 (f1) 및/또는 술폰 유도체 (f2) 가 얻어진다. 사용되는 과산화화합물로는, 예컨대 과벤조산, m-클로로과벤조산, 과아세트산, 과산화수소 등을 들 수 있고, 사용되는 용매로는, 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄 등을 들 수 있다. 화합물 (a7) 과 과산화화합물과의 사용비율로는, 특별히 한정되지 않고, 넓은 범위에서 적절히 선택하면 되지만, 일반적으로 1.2배몰 내지 5배몰량 정도 사용하는 것이 바람직하다. 각 반응은 통상 0 내지 50℃ 정도, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 실시되고, 일반적으로 4 내지 20시간 정도로 종료한다.

벤즈이미다졸 유도체 (ⅩⅩ) 에 있어서, M이 단결합인 경우는, 다음에 나타낸 합성법 (G) 에 의해 제조할 수 있다:

합성법 (G)

[식 중, X, A, G, J 및 R₂₅ 은 상기 정의와 동일함].

즉, 디아민 화합물 (b4) 에 공지된 산클로리드 유도체 (g1) 을 반응시켜, 벤즈이미다졸 유도체 (g2) 를 얻을 수 있다. 또 (g2) 의 -COOR₂₅ 을 필요에 따라 가수분해함으로써, R₂₅ 이 수소원자인 벤즈이미다졸 유도체 (g3) 를 얻을 수 있다.

또한 환화반응은 [더 저널 오브 메디셔널 케미스트리 (J. Med. Chem) 1993년 36권 1175-1187면]에 기재되어 있다.

실시예

본 발명을 다음의 실시예에 의해 추가 설명한다. 단, 다음의 실시예는 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

실시예1 3-메틸-1-프로피-2-인일티오벤젠 (화학식 Ⅵ) 의 합성

5ℓ의 3목 플라스크에 냉각관, 내온계, 기계 교반기, 적하 로트를 장착하였다. 탄산칼륨 673g 과 메틸에틸케톤 1500㎖를 플라스크에 넣었다. 적하 로트에 m-톨루엔티올 500g 과 메틸에틸케톤 200㎖를 넣고, 10분에 걸쳐 적하하였다. 그대로 실온에서 1시간 교반하였다. 내온은 28도까지 상승되었다. 수욕조에 담가, 프로파르길브로마이드 333㎖와 메틸에틸케톤 300㎖를 적하 로트에 넣어 적하를 개시하였다. 적하를 컨트롤함으로써, 내온을 55 내지 65도 부근을 유지시키면서 20분 동안에 적하하였다. 그대로 수욕하에서 50분 동안 교반하였다. 그대로 아세트산에틸 900㎖로 세정하면서 눗체로 여과하여 감압 농축하고, 아세트산에틸 1500㎖와 물 2ℓ, 추가로 1NHCl 100㎖를 첨가하여 유기층과 수층을 분리하 고, 500㎖의 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 포화식염수 1000㎖로 2회 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과한 후, 농축하여 조체 (粗體) 601.14g (수율 92%, 순도 88%) 을 얻었다. 조체 300g만을 증류시켰다. 100 내지 102℃/7mmHg 에서 3-메틸-1-프로피-2-인일티오벤젠을 239.68g (회수율 80%, 순도〉98%) 얻었다.

실시예2 3-메틸-1-프로피-2-인일술일피닐벤젠 (화학식 Ⅶ) 의 합성

10ℓ의 3목 플라스크에 내온계, 기계 교반기, 1ℓ 적하 로트를 장착하였다. 과요오드산나트륨 427.78g과 물 2000㎖와 메탄올 2000㎖를 플라스크에 넣었다. 그대로 실온에서 1시간 교반하지만 완전히 용해되지 않았기 때문에, 추가로 2000㎖의 물을 첨가하였다. 완전한 과요오드산나트륨의 용해를 확인한 후, 적하 로트에 3-메틸-1-프로피-2-인일티오벤젠 (300.01g) 과 메탄올 (1000㎖) 을 넣고, 30분 동안 적하하여 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 1시간에 걸쳐 빙욕 냉각후, 눗체로 여과하였다. 아세트산에틸 2ℓ로 여과물을 잘 세정하여, 감압 농축하였다. 4ℓ의 수층으로부터, 아세트산에틸 1000㎖로 3회 추출하였다. 유기층을 포화식염수 1000㎖로 2회 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 농축함으로써 3-메틸-1-프로피-2-인일술일피닐벤젠의 오일 314.45g을 얻었다. 이 조체를 3000㎖의 메탄올 용액으로 하여, 3000㎖의 헥산으로 2회 추출함으로써 순도 98% 이상의 목적물 3-메틸-1-프로피-2-인일술일피닐벤젠을 얻었다 (수율 79%, 수량 248.42g).

실시예3 (4-메틸벤조[b]티오펜-3-일)메틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트 및 (6-메틸벤조[b]티오펜-3-일)메틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트 혼합물 (화학식 Ⅴ) 의 합성

10ℓ의 3목 플라스크에 내온계, 자기 교반기, 1000㎖ 적하 로트를 장착하였다. 톨루엔 3000㎖를 플라스크에 넣고, 욕온 95도의 오일욕에 담갔다. 내온 85도를 확인한 후, 700㎖의 톨루엔에 용해한 3-메틸-1-프로피-2-인일술피닐벤젠 (251.25g) 을 15분에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료후, 내온을 85 내지 95도 사이에서 유지하기 위해 톨루엔 500㎖를 적하하였다. 원료 적하를 종료하고 40분 후부터, 1시간에 걸쳐 20도까지 냉각하였다. 반응용기를 빙욕으로 하여 적하 로트에 트리플루오로아세트산무수물 (120㎖) 을 넣었다. 빙욕하, 20분 동안 적하하였다. 그대로, 30분 실온에서 교반하였다. 이 반응용액을 4ℓ포화탄산수소나트륨수에 천천히 부었다. 유기층과 수층을 분리, 툴루엔 500㎖로 추출하였다. 유기층을 포화식염수 1500㎖로 2회 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 농축하여, 주황색 오일, (4-메틸벤조[b]티오펜-3-일)메틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트 및 (6-메틸벤조[b]티오펜-3-일)메틸 2,2,2-트 리플루오로아세테이트의 혼합물 (356.72g) 을 얻었다.

실시예4 가수분해반응에 의한 (4-메틸벤조[b]티오펜-3-일)메탄-1-올 및 (6-메틸벤조[b]티오펜-3-일)메탄-1-올 혼합물 (화학식 Ⅱ 및 Ⅲ) 의 합성

300㎖의 3목 플라스크에, 교반 막대와 100㎖ 적하 로트와 내온계를 장착하였다. 실시예 3 의 반응에서 얻어진 (4-메틸벤조[b]티오펜-3-일)메틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트 및 (6-메틸벤조[b]티오펜-3-일)메틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 혼합물 30.05g을, 테트라히드로푸란 100㎖에 녹여, 플라스크에 넣었다. 그대로 내온 20℃까지 냉각하였다. 적하 로트에 1규정 수산화나트륨수용액 (100㎖) 을 넣었다. 10분 동안 적하하고, 그대로 60분 실온에서 교반하였다. 이 반응용액을 500㎖ 분액 로트에 넣고, 추가로 헥산 300㎖를 첨가하였다. 그대로 유기층과 수층을 분리, 유기층을 물 500㎖로 3회, 포화식염수 500㎖로 2회 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과, 농축하여, 갈색 오일, (4-메틸벤조[b]티오펜-3-일)메탄-1-올 및 (6-메틸벤조[b]티오펜-3-일)메탄-1-올 혼합물 (28.24g) 을 얻었다.

실시예5 (4-메틸벤조[b]티오펜-3-일)메탄-1-올 (화학식 Ⅱ) 의 정제-1

실시예 4 에서 얻어진 갈색 오일에 아세트산에틸 20㎖를 첨가하고, 10분 교반하였다. 그 후, 헥산 100㎖를 3회로 나누어 첨가하였다. 그대로 2시간 교반한 후에 여과, 건조시키고, 옅은 주황색 결정인 (4-메틸벤조[b]티오펜-3-일)메탄-1-올을 8.33g 얻었다 (수율 27.8%). 순도는 98% 이었다.

실시예6 환원반응에 의한 (4-메틸벤조[b]티오펜-3-일)메탄-1-올 (화학식 Ⅱ) 및 (6-메틸벤조[b]티오펜-3-일)메탄-1-올 (화학식 Ⅲ) 혼합물의 합성

3000㎖의 3목 플라스크에, 기계 교반기와 200㎖ 적하 로트와 내온계를 장착하였다. 실시예 3 의 반응에서 얻어진 (4-메틸벤조[b]티오펜-3-일)메틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트 및 (6-메틸벤조[b]티오펜-3-일)메틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 혼합물 (300.00g) 을 톨루엔 1500㎖ 에 녹인 것을, 플라스크에 넣어 플라스크를 수욕에 침지하였다. 수소화붕소나트륨 30.00g을, 플라스크에 투입하였다. 적하 로트에 메탄올 (150㎖) 을 넣었다. 60분 동안에 적하하고, 그대로 60분 실온에서 교반하였다. 플라스크에 물 (1000㎖) 을 첨가하여 셀라이트 여과를 실시하였다. 유기층과 수층을 분리, 수층을 톨루엔 500㎖로 추출, 유기층을 포화식염수 1000㎖로 2회 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과, 농축하여, 황색 오일, (4-메틸벤조[b]티오펜-3-일)메탄-1- 올 및 (6-메틸벤조[b]티오펜-3-일)메탄-1-올의 혼합물 (295.12g) 을 얻었다.

실시예7 (4-메틸벤조[b]티오펜-3-일)메탄-1-올 (화학식 Ⅱ)의 정제-2

실시예 6 에서 얻어진 황색 오일에, 아세트산에틸 100㎖를 첨가하고, 10분 교반하였다. 그 후, 헥산 400㎖를 4회로 나누어 첨가한다. 그대로 2시간 교반한 후에 여과, 건조시키고, 백색 내지 담황색 결정 (4-메틸벤조[b]티오펜-3-일)메탄-1-올을 80.05g 얻었다 (수율 27%). 순도는 98% 이상이었다.

실시예8 (4-메틸벤조[b]티오펜-3-일)메탄-1-올 (화학식 Ⅱ)의 정제-3

(4-메틸벤조[b]티오펜-3-일)메탄-1-올과 (6-메틸벤조[b]티오펜-3-일)메탄-1-올 (4메틸체/6메틸체의 비율=약 6/1) 의 혼합물 4.95g에, 아세토니트릴 25㎖를 첨가하여 환류하고, 그 후 실온에서 냉각, 다시 하룻밤 냉장고에서 냉각하였다. 그 후에 여과, 아세토니트릴로 세정, 건조시켜 3.15g의 백색 내지 담황색 결정, (4-메틸벤조[b]티오펜-3-일)메탄-1-올을 얻었다 (회수율=64%). 순도=99% 이었 다.

실시예9 (4-메틸벤조[b]티오펜-3-일)메탄-1-올 (화학식 Ⅱ)의 정제-4

(4-메틸벤조[b]티오펜-3-일)메탄-1-올과 (6-메틸벤조[b]티오펜-3-일)메탄-1-올 (4메틸체/6메틸체의 비율=약 4/3) 의 혼합물 26g에 톨루엔 26㎖를 첨가하여 환류시키고, 그 후 실온에서 냉각, 헥산 26㎖를 첨가하고 다시 하룻밤 실온에서 교반하였다. 그 후에 여과, 결정을 톨루엔-헥산 (1/1) 20㎖, 헥산 10㎖로 세정한 후에 건조시켜 7.3g의 백색 내지 담황색 결정, (4-메틸벤조[b]티오펜-3-일)메탄-1-올을 얻었다 (회수율=28%). 순도=99% 이었다.

실시예10 3-(브로모메틸)-4-메틸벤조[b]티오펜 (화학식 Ⅷ) 의 합성

1ℓ의 3목 플라스크에, 자기 교반기와 100㎖ 적하 로트와 내온계를 장착하였다. (4-메틸벤조[b]티오펜-3-일)메탄-1-올 (69.95g) 을, 시클로헥산 200㎖에 녹여 플라스크에 넣었다. 적하 로트에 3브롬화인 (18㎖) 을 넣었다. 실온에서 20분에 걸쳐 적하하고 (내온은 30도까지 상승), 60분 실온에서, 1시간 60도에서 교반하였다. 용액을 빙수 (1ℓ) 에 첨가하여, 유기층과 수층을 분리, 수층을 톨루엔 1ℓ로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨수 (1ℓ)로 2회 세정하고, 포화식염수 (1ℓ) 로 2 회 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과, 농축하여, 담황색 고체 (99.69g) 을 얻었다. 얻어진 조체를 열시클로헥산 200㎖로 재결정하여, 3-(브로모메틸)-4-메틸벤조[b]티오펜을 백색 고체 (52.19g, 수율 55%) 를 얻었다.

실시예11 4-메틸-1-(프로피-2-인일술피닐)벤젠 (화학식 ⅩⅠⅠ) 의 합성

p-톨루엔티올 40g (322m㏖) 에 2-부타논 200㎖, 탄산칼륨 53.4g (386m㏖) 을 첨가하여 빙냉하고, 1-브로모-프로핀 26.7㎖ (354m㏖) 을 첨가하여, 반응용기를 수냉하면서 2시간 교반하였다. 2시간 후, 반응계를 여과하여, 침전물을 2-부타논 50㎖로 세정, 여과액을 감압 농축하여, 황색 투명 오일의 4-메틸-1-프로피-2-인일티오벤젠 (일반식 ⅩⅠ)) 49.9g을 얻었다 (조(粗)수율:96%)

계속해서 과요오드산나트륨 68.7g (321m㏖) 을 물 250㎖에 첨가하여 용해시 키고, 4-메틸-1-프로피-2-인일티오벤젠 (화학식 ⅩⅠ) 49.6g (306m㏖) 의 메탄올 용액 (250㎖) 을 적하, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 2.5시간 후, 여과, 고체를 아세트산에틸 100㎖로 세정하고, 여과액을 감압 농축, 물 200㎖를 첨가하여, 아세트산에틸 (150㎖) 로 3회 추출하여, 얻어진 유기층을 물 150㎖로 세정, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압농축하여, 4-메틸-1-(프로피-2-인일술피닐)벤젠을 50.6g 얻었다. (조수율 93%)

실시예12 (프로피-2-인일술피닐)벤젠 (화학식 ⅩⅠⅠ) 의 합성

티오페놀 (55.34g, 502.3m㏖) 을 아세토니트릴 150㎖에 용해하고, 탄산칼륨 (2.07g, 15.0m㏖) 을 첨가하여 수욕하고, 프로파르길브로미드 49.2㎖ (652.9m㏖) 을 30분 동안에 걸쳐 적하하고, 추가로 아세토니트릴 100㎖를 첨가하였다. 그 후, 실온에서 1시간 20분 교반, 1시간 35분후에 프로파르길브로미드 (3㎖) 를 추가하여 다시 15분간 교반하였다. 그 후, 여과, 감압 농축하고, 감압 건조시켜 71.50g의 오일을 얻었다. 이 중의 70.50g (0.476m㏖) 의 오일을, 메탄올 500㎖에 용해시켜, 과요오드산나트륨 (108.3g, 0.506㏖) 의 수용액 500㎖에 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 여과, 감압 농축하고, 하층을 분리하여, 수층을 아세트산에틸로 추출 (250㎖×3) 하여, 유기층과 전술한 하층을 황산나트륨으로 건조, 감압 농축, 건조시켜 (프로피-2-인일술피닐)벤젠을 77.8g 합성하였다. 조수율=96% 이었다.

실시예13 3,5-디메틸-1-(프로피-2-인일술피닐)벤젠 (화학식 ⅩⅡ)의 합성

3,5-디메틸벤젠티올 5.56g (40.2m㏖) 을 아세토니트릴 20㎖에 용해하고, 프로파르길브로미드 3.63㎖ (48.3m㏖), 탄산칼륨 6.91g (50m㏖) 을 순서대로 첨가하였다. 그 후 환류하고, 1시간 후에 여과, 감압 농축하고, 감압 건조시켜 7.79g의 오일을 얻었다. 그것을 메탄올 70㎖에 용해하고, 과요오드산나트륨 (9.19g, 43m㏖) 의 수용액 40㎖를 적하, 추가로 메탄올 30㎖, 물 20㎖를 추가하여 실온에서 교반하였다. 1.5시간 후에 여과, 침전을 메탄올로 세정한 후, 감압 농축하고, 수층을 아세트산에틸로 추출 (100㎖×2) 하여, 유기층을 황산나트륨으로 건조, 감압 농축, 건조시켜 3,5-디메틸-1-(프로피-2-인일술피닐)벤젠을 7.66g 합성하였다. 조수율은 99% 이었다.

실시예14 5-메틸-3-메틸렌-2-히드로벤조[b]티오펜-2-올 (화학식 Ⅸ)의 합성

실시예 11 에서 얻어진 화합물 107.0㎎ (0.6m㏖) 을 아세트산프로필 1.6㎖에 용해시켜 20분 동안 환류하였다. 이어서 감압 농축, 건조시켜 5-메틸-3-메틸렌-2-히드로벤조[b]티오펜-2-올 108.5㎎을 얻었다. 조수율은 105% 이었다.

실시예15 3-메틸렌-2-히드로벤조[b]티오펜-2-올 (화학식 Ⅸ)의 합성

실시예 12 에서 얻어진 화합물 301㎎을 디옥산 4.5㎖에 용해하고, 100도에서 2시간 가열하였다. 냉각후, 감압 농축하고, 황색 투명한 오일형상의 3-메틸렌-2-히드로벤조[b]티오펜-2-올을 292㎎ 합성하였다.

실시예16 4,6-디메틸-3-메틸렌-2-히드로벤조[b]티오펜-2-올 (화학식 Ⅸ)의 합성

실시예 13 에서 얻어진 화합물 117.6㎎ (0.61m㏖) 을 아세트산프로필 2㎖에 용해하고, 20분간 환류하여 냉각시킨 후, 감압 농축, 건조시켜 2,3-디하이드로-4,6-디메틸-3-메틸렌-벤조[b]티오펜-2-올을 합성하였다. 조수율은 95% 이었다.

실시예17 3-(브로모메틸)-5-메틸벤조[b]티오펜 (화학식 Ⅹ)의 합성

실시예 14 에서 얻어진 화합물 71.9㎎ (0.40m㏖) 을 아세트산프로필 1㎖에 용해하고, 48% 브롬화수소산 0.0569㎖ (0.5m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 20분간 방치하였다. 그 후, 아세트산에틸 3㎖를 첨가하고, 물로 세정하여, 유기층을 황산마그네슘으로 건조, 감압 여과, 건조시켜 3-(브로모메틸)-5-메틸벤조[b]티오펜 88.2㎎을 얻었다. 수율은 91% 이었다.

실시예18 3-(클로로메틸)-벤조[b]티오펜 (화학식 Ⅹ)의 합성

실시예 15 에서 얻어진 화합물 270㎎ (1.64m㏖) 을 아세트산프로필 4㎖에 용해하고, 4M 염화수소디옥산용액 0.0615㎖ (2.46m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 30분간 방치하였다. 그 후, 농축하고, 물 10㎖ 를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출, 유기층을 황산마그네슘으로 건조, 감압 여과, 건조시켜 3-(클로로메틸)-벤조[b]티오펜 271㎎을 얻었다. 수율은 90% 이었다.

실시예19 3-(브로모메틸)-4,6-디메틸벤조[b]티오펜 (화학식 Ⅹ)의 합성

실시예 16 에서 얻어진 화합물 55.3㎎을 아세트산프로필 1㎖에 용해하고, 48% 브롬화수소산 39.9㎕을 첨가하여 실온에서 방치하였다. 20분 후에 아세트산에틸 3㎖를 첨가하고, 물로 세정, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축, 건조시켜 3-(브로모메틸)-4,6-디메틸벤조[b]티오펜을 합성하였다. 수율은 90% 이 었다.

실시예20 3-(클로로메틸)-5-메틸벤조[b]티오펜 (화학식 Ⅹ)의 합성

실시예 11 에서 얻어진 화합물 873.4㎎ (4.9m㏖) 을 디옥산 15㎖에 용해시키고, 100℃에서 70분 가열 교반하였다. 반응계를 실온으로 냉각하고, 4M 염화수소-디옥산 1.5㎖ (6m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응계를 감압 농축하고, 시클로헥산 0.80㎖를 첨가하고, 10분간 70℃에서 가열, 실온까지 냉각하고, 침전물을 여과, 590.6㎎의 3-(클로로메틸)-5-메틸벤조[b]티오펜을 얻었다. 수율은 61% 이었다.

계산값 M = 196.70, 분석값 m/z=196[M+]

실시예21 3-(브로모메틸)-5-메틸벤조[b]티오펜 (화학식 Ⅹ)의 합성

실시예 11 에서 얻어진 화합물 7.18g (40.3m㏖) 을 디옥산 110㎖에 용해시키고, 100℃에서 100분간 환류하였다. 그 후 냉각하고, 48% 브롬화수소산 7.42g (44m㏖) 을 첨가하여 1시간 실온에서 방치하였다. 그 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 농축하여 9.04g 의 3-(브로모메틸)-5-메틸벤조[b]티오펜을 얻었다. 수율은 93% 이었다.

계산값 M = 241.10, 분석값 m/z=241[M+]

실시예22 3-(브로모메틸)-5-메틸벤조[b]티오펜 (화학식 Ⅹ)의 합성

실시예 11 에서 얻은 화합물 (29.7g, 167m㏖) 을 아세트산프로필 445㎖ 에 용해시키고, 100도에서 1시간 가열하였다. 그 후, 빙냉하여 내온을 10도로 한 후, 48% 브롬화수소산 22.8㎖를 첨가하여 빙냉하, 1시간 30분 방치하였다. 수층을 분리, 물 50㎖로 세정하여, 유기층을 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축, 건조시켜, 갈색 투명한 오일형상의 3-(브로모메틸)-5-메틸벤조[b]티오펜 35.3g을 합성하였다. (수율=88%)

실시예23 3-(클로로메틸)-벤조[b]티오펜 (화학식 Ⅹ) 의 합성

실시예 12 에서 얻어진 화합물 5.02g (30.6m㏖) 을 1,4-디옥산 50㎖에 용해하고, 100도에 가열, 5시간 30분 후에 냉각하여, 반응계 내온을 10도로 하였다. 계속해서 4M 염화수소-디옥산용액 8.42㎖ (33.7m㏖) 을 첨가하여 실온에 방치하였다. 15분 후에 반응액을 농축하고, 아세트산에틸 50㎖에 용해시키고, 물 40㎖ 로 세정, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 농축후, 디옥산 제거를 위해, 다시 아세트산에틸 50㎖에 용해시키고, 물 40㎖로 3회 세정하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축하여 3-(클로로메틸)-벤조[b]티오펜 5.18g 을 얻었다. 수율은 93% 이었다.

실시예24 3-(브로모메틸)-4,6-디메틸벤조[b]티오펜 (화학식 Ⅹ) 의 합성

실시예 13 에서 얻어진 화합물 2.26g (11.7m㏖) 을, 아세트산프로필 40㎖에 용해시키고, 30분간 환류하였다. 그 후 냉각하고, 48% 브롬화수소산 1.59㎖ (14m㏖) 을 첨가하여 30분간, 실온에서 방치하였다. 그 후, 아세트산에틸을 첨가하여 물로 세정, 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 농축하여 2.49g의 3-(브로모메틸)-4,6-디메틸벤조[b]티오펜을 얻었다. 수율은 84% 이었다.

비교예

[J. Chem. Soc., Chem. Comm., 848(1974)] 에 준하여, 보고되어 있는 조건에서 다음과 같이 실시하였다.

3-메틸-페닐-프로파르길-술폭시드 218.4㎎을 디옥산 3㎖ (15배량) 에 용해하고, 2시간 30분 환류하였다. 그 후, 물 1㎖, p-톨루엔술폰산1수화물 21.7㎎을 첨가하고, 70도에서 2시간 가열하였다. 이 단계에서 TLC (헥산-아세트산에틸=5:1) 로는, Rf=0.23에 주생성물, 0.41, 0.55, 0.70, 0.83에 부생성물의 스폿이 확인되었다. 감압 농축한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축하여 280.1㎎의 잔사를 얻었다. 이것을 박층 크로마토그래피 (Merck제 1. 13794 PLC 플레이트 20 ×20㎝ kisei gel 60 0.5㎜를 2장 사용, 전개계:헥산-아세트산에틸=5:1) 로 정제하여, 주생성물의 분획을 회수하고, 131.5㎎의 갈색 오일을 얻었다. 이 분획의 ¹H-NMR 및 2차원 NMR로부터, 3-히드록시-4-메틸-벤조[b]티오펜과 3-히드록시-6-메틸-벤조[b]티오펜의 비율이 약 3:2인 것이 판명되었다. 또한 이 분획을 방치해도, 부분적으로 고화될 뿐으로, 3-히드록시-4-메틸-벤조[b]티오펜은 단리할 수 없었다.

본 발명에 의하면, 의약품원료로서 유용한, 4-치환-3-히드록시메틸-벤조티오펜 유도체를 제공할 수 있다. 또 본 발명에서의 합성방법이 선택적이고 고수율로 제조할 수 있으므로, 그 공업적 가치는 매우 크다. 또한 치환 벤젠티올로부터 공정이 짧고, 또한 간편하게, 3-할로메틸-벤조티오펜 유도체를 합성할 수 있어 공업적으로도 우수하다.

Claims

하기 화학식 Ⅰ 로 표시되는 3,4-2치환-벤조[b]티오펜 유도체:

[화학식 Ⅰ]

[식 중, R₁ 은 트리할로메틸기 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타내고, X는 할로겐원자를 나타냄].
제 1 항에 있어서, 상기 화학식 Ⅰ 에서의 R₁ 이 메틸기인 3-할로겐메틸-4-메틸-벤조[b]티오펜인 것을 특징으로 하는 유도체.
제 1 항에 있어서, 상기 화학식 Ⅰ 에서의 R₁ 이 메틸기이고, X 가 브롬원자인 3-브로모메틸-4-메틸-벤조[b]티오펜인 것을 특징으로 하는 유도체.
하기 화학식 Ⅰ 로 표시되는 3,4-2치환-벤조[b]티오펜 유도체:

[화학식 Ⅰ]

[식 중, R₁ 은 할로겐원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내고, X는 히드록실기를 나타냄].
제 4 항에 있어서, 상기 화학식 Ⅰ 에서의 R₁ 이 메틸기인 3-히드록시메틸-4-메틸-벤조[b]티오펜인 것을 특징으로 하는 유도체.
하기 화학식 Ⅱ:

[화학식 Ⅱ]

[식 중, R₁ 은 할로겐원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타냄]; 및

하기 화학식 Ⅲ:

[화학식 Ⅲ]

[식 중, R₂ 는 할로겐원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타냄]

으로 표시되는 벤조[b]티오펜 유도체를 함유하는 혼합물을, 용매 중에서 결정화시키는 것에 의한, 상기 화학식 Ⅱ 로 표시되는 벤조[b]티오펜 유도체의 제조 방법.
제 6 항에 있어서, 결정화시키는 상기 용매는 탄소수 5 내지 8의 직쇄, 환상, 또는 분지상의 탄화수소와 탄소수 2 내지 6의 카르복실산에스테르의 혼합용매, 또는 탄소수 5 내지 8의 직쇄, 환상, 또는 분지상의 탄화수소와 탄소수 6 내지 8 의 방향족 탄화수소의 혼합용매, 또는 아세토니트릴인 것을 특징으로 하는 벤조[b]티오펜 유도체의 제조 방법.
하기 화학식 Ⅳ:

[화학식 Ⅳ]

[식 중, R₃ 은 수소원자이고, 또한 R₄ 는 할로겐원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내거나,

또는 R₃ 은 할로겐원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기이고 또한 R₄ 는 수소를 나타냄]

으로 표시되는 화합물을, 탄소수 1 내지 4의 카르복실산, 또는 이의 카르복실산 무수물, 또는 트리플루오로아세트산, 또는 이의 트리플루오로아세트산 무수물 중의 1종류 또는 2종류 이상과 반응시키는 것에 의한, 하기 화학식 Ⅴ 로 표시되는 표시되는 벤조[b]티오펜 유도체의 제조 방법:

[화학식 Ⅴ]

[식 중, R₃ 및 R₄ 는 상기 화학식 Ⅳ 와 동일하고,

R₅ 는 수소원자, 탄소수 1 내지 3의 알킬기, 또는 트리플루오로메틸기를 나타냄].
제 8 항에 있어서, 상기 화학식 Ⅴ 에서의 R₅ 가 트리플루오로메틸기인 것을 특징으로 하는 벤조[b]티오펜 유도체 혼합물의 제조 방법.
하기 화학식 Ⅴ 로 표시되는 화합물을, 수소화 금속착화합물로 환원시키거나, 염기성 가수분해, 또는 산성 가수분해시키는 것에 의한, 하기 화학식 Ⅱ 로 표시되는 벤조[b]티오펜 유도체, 또는 하기 화학식 Ⅲ 으로 표시되는 벤조[b]티오펜 유도체의 제조 방법:

[화학식 Ⅱ]

[식 중, R₁ 은 할로겐원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타냄];

[화학식 Ⅲ]

[식 중, R₂ 는 할로겐원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타냄];

[화학식 Ⅴ]

[식 중, R₃ 은 수소원자이고, 또한 R₄ 는 할로겐원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내거나,

또는 R₃ 은 할로겐원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기이고 또한 R₄ 는 수소를 나타내고,

R₅ 는 수소원자, 탄소수 1 내지 3의 알킬기, 또는 트리플루오로메틸기를 나타냄].
제 10 항에 있어서, 상기 화학식 Ⅴ 로 표시되는 화합물을 수소화붕소나트륨으로 환원시키는 것에 의한 것임을 특징으로 하는, 상기 화학식 Ⅱ, 또는 상기 화학식 Ⅲ 으로 표시되는 벤조[b]티오펜 유도체의 제조 방법.
m-치환벤젠티올에 프로파르길기를 도입하여 하기 화학식 Ⅵ 로 표시되는 화합물을 얻고:

[화학식 Ⅵ]

[식 중, R₆ 은 할로겐원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타냄],

이어서, 이것을 산화하여 하기 화학식 Ⅶ 로 표시되는 화합물을 얻고:

[화학식 Ⅶ]

[식 중, R₆ 은 상기 화학식 Ⅵ 의 정의와 동일함],

다시 이것을 열전이반응에 사용하여, 하기 화학식 Ⅳ 로 표시되는 화합물을 얻고, 이것을 탄소수 1 내지 4의 카르복실산 또는 이의 카르복실산무수물, 또는 트리플루오로아세트산 또는 이의 트리플루오로아세트산 무수물 중 1종류 또는 2종류 이상과 반응시킴으로써, 하기 화학식 Ⅴ 로 표시되는 화합물을 얻은 후에,

에스테르기를 히드록실기로 변환하여 얻어지는, 하기 화학식 Ⅱ 로 표시되는 벤조[b]티오펜 유도체 및 하기 화학식 Ⅲ 으로 표시되는 벤조[b]티오펜 유도체의 혼합물을, 용매 중에서 결정화시키는 것에 의한, 하기 화학식 Ⅱ 로 표시되는 4-치환-3-히드록시메틸-벤조[b]티오펜 유도체의 제조 방법:

[화학식 Ⅱ]

[식 중, R₁ 은 할로겐원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타냄];

[화학식 Ⅲ]

[식 중, R₂ 는 할로겐원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타냄];

[화학식 Ⅳ]

[식 중, R₃ 은 수소원자이고, 또한 R₄ 는 할로겐원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내거나,

또는 R₃ 은 할로겐원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기이고 또한 R₄ 는 수소를 나타냄];

[화학식 Ⅴ]

[식 중, R₃ 및 R₄ 는 상기 화학식 Ⅳ 와 동일하고,

R₅ 는 수소원자, 탄소수 1 내지 3의 알킬기, 또는 트리플루오로메틸기를 나타냄].
제 12 항에 있어서, 상기 화학식 Ⅵ 에서의 R₆ 가 메틸기인 3-히드록시메틸-4-메틸-벤조[b]티오펜인 것을 특징으로 하는 4-치환-3-히드록시메틸-벤조[b]티오펜 유도체의 제조 방법.
하기 화학식 Ⅱ 로 표시되는 4-치환-3-히드록시메틸-벤조[b]티오펜 유도체의 히드록실기를 할로겐원자로 변환시키는 것에 의한, 하기 화학식 Ⅷ 로 표시되는 4-치환-3-할로메틸-벤조[b]티오펜 유도체의 제조 방법:

[화학식 Ⅱ]

[식 중, R₁ 은 할로겐원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타냄];

[화학식 Ⅷ]

[식 중, R₁ 은 할로겐원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내고, R₇ 은 할로겐원자를 나타냄].
제 14 항에 있어서, 상기 화학식 Ⅷ 에서의, R₁ 이 메틸기인 4-메틸-3-할로 메틸-벤조[b]티오펜 유도체인 것을 특징으로 하는 4-치환-3-할로메틸-벤조[b]티오펜 유도체의 제조 방법.
하기 화학식 Ⅸ 로 표시되는 화합물을 등량 이상의, 염화수소가스, 브롬화수소가스, 염화수소-디옥산용액, 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산과 반응시키는 것에 의한:

[화학식 Ⅸ]

[식 중, R₈ 내지 R₁₁ 은 동시에 또는 각각 독립하여 수소원자, 할로겐원자, 트리할로메틸기, 시아노기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 탄소수 1 내지 4의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 4의 아실옥시기, 탄소수 1 내지 4의 아실아미노기, 또는 트리할로메톡시기를 나타냄],

하기 화학식 Ⅹ 으로 표시되는 3-할로메틸-벤조[b]티오펜 유도체의 제조 방법:

[화학식 Ⅹ]

[식 중, R₈ 내지 R₁₁ 은 화학식 Ⅸ 에서의 정의와 동일하고,

R₁₂ 는 할로겐원자를 나타냄].
치환벤젠티올에 프로파르길기를 도입하여 하기 화학식 ⅩⅠ 으로 표시되는 화합물을 얻고:

[화학식 ⅩⅠ]

[식 중, R₁₃ 및 R₁₅ 가 동시에, 또한 R₁₄ 는 독립하여 수소원자, 할로겐원자, 트리할로메틸기, 시아노기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 탄소수 1 내지 4의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 4의 아실옥시기, 탄소수 1 내지 4의 아실아미노기, 또는 트리할로메톡시기이고, 또한 R₁₆ 은 수소원자를 나타내거나, 또는 R₁₆ 이 할로겐원자, 트리할로메틸기, 시아노기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 탄소수 1 내지 4의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 4의 아실옥시기, 탄소수 1 내지 4의 아실아미노기, 또는 트리할로메톡시기, 또한 R₁₃ 내지 R₁₅ 는 동시에 또는 각각 독립하여 수소원자, 할로겐원자, 트리할로메틸기, 시아노기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 탄소수 1 내지 4의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 4의 아실옥시기, 탄소수 1 내지 4의 아실아미노기, 또는 트리할로메톡시기를 나타냄],

화합물 (ⅩⅠ) 을 산화하여, 하기 화학식 ⅩⅡ 으로 표시되는 화합물을 얻고:

[화학식 ⅩⅡ]

[식 중, R₁₃ 내지 R₁₆ 은 상기 화학식 ⅩⅠ 과 동일함],

상기 화학식 ⅩⅡ 로 표시되는 화합물을 열전이반응에 사용하여, 하기 화학식 Ⅸ 로 표시되는 화합물을 얻고, 이것을 등량 이상의 염화수소가스, 브롬화수소가스, 염화수소-디옥산용액, 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산과 반응시키는 것에 의한, 하기 화학식 Ⅹ 으로 표시되는 화합물의 제조 방법:

[화학식 Ⅸ]

[식 중, R₈ 내지 R₁₁ 은 동시에 또는 각각 독립하여 수소원자, 할로겐원자, 트리할로메틸기, 시아노기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 탄소수 1 내지 4의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 4의 아실옥시기, 탄소수 1 내지 4의 아실아미노기, 또는 트리할로메톡시기를 나타냄];

[화학식 Ⅹ]

[식 중, R₈ 내지 R₁₁ 은 화학식 Ⅸ 에서의 정의와 동일하고,

R₁₂ 는 할로겐원자를 나타냄].
제 16 항 또는 제 17 항에 있어서, 상기 화학식 Ⅸ 및 상기 화학식 Ⅹ 의 R₈ 및 R₁₀ 이 동시에, 또한 R₉ 는 독립하여 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기이고, 또한 R₁₁이 수소원자를 나타내거나, 또는 R₁₁ 이 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 또한 R₈ 내지 R₁₀ 이 동시에 또는 각각 독립하여 수소원자, 할로겐원자, 트리할로메틸기, 시아노기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 탄소수 1 내지 4의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 4의 아실옥시기, 탄소수 1 내지 4의 아실아미노기, 또는 트리할로메톡시기이고, 그리고 상기 화학식 ⅩⅠ 및 상기 화학식 ⅩⅡ 의 R₁₃ 및 R₁₅ 는 동시에, 또한 R₁₄ 가 독립하여 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기이고, 또한 R₁₆ 이 수소원자를 나타내거나, 또는 R₁₆ 이 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 또한 R₁₃ 내지 R₁₅ 가 동시에 또는 각각 독립하여 수소원자, 할로겐원자, 트리할로메틸기, 시아노기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 탄소수 1 내지 4의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 4의 아실옥시기, 탄소수 1 내지 4의 아실아미노기, 또는 트리할로메톡시기인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 18 항에 있어서, 상기 화학식 Ⅹ 에 있어서, 식 중, R₁₂ 가 염소원자 또는 브롬원자인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
하기 (1) 및 (2) 의 제조 방법을 포함하는 하기 화학식 ⅩⅩ 로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체의 제조 방법:

[화학식 ⅩⅩ]

[화학식 ⅩⅩ 중, R₂₃ 및 R₂₄ 는, 동시에 또는 각각 독립하여 수소원자, 할로겐원자, 트리할로메틸기, 시아노기, 수산기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기이거나, R₂₃ 및 R₂₄ 는 함께 -O-CH₂-O-, -O-CH₂CH₂-O- 또는 -CH₂CH₂CH₂- (이 경우, 그 탄소원자는 하나 또는 복수의 탄소수 1 내지 4의 알킬기로 치환될 수도 있음) 을 나타내고,

A 는 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 7의 직쇄, 환상, 또는 분지상의 알킬렌기 또는 알케닐렌기를 나타내고, 도중에 -O-, -S-, -SO₂-, -NR₂₅- (여기에서, R₂₅ 는 수소원자 또는 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타냄) 을 하나 또는 복수개 함유할 수도 있으며, 이들 기가 가질 수 있는 치환기는, 할로겐원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 직쇄상 또는 분지상의 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 (이경우, 인접하는 2개가 아세탈결합을 형성할 수 있음), 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기, 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1 내지 6의 아실기, 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1 내지 6의 아실아미노기, 트리할로메틸기, 트리할로메톡시기, 페닐기, 옥소기, 또는 하나 이상의 할로겐원자로 치환될 수도 있는 페녹시기이고, 이들 치환기는, 알킬렌기 또는 알케닐렌기에서 하나 또는 복수개 각각 독립하여 치환될 수도 있으며, 단, 화학식 ⅩⅩ 중, M 이 단결합으로 M 에 결합하는 A 의 탄소에 수산기와 페닐기가 동시에 치환되는 경우는 제외하며,

E 는 -COOR₂₅(여기에서 R₂₅ 는 상기와 동일한 것을 나타냄) 을 나타내고,

M 은 -S- 을 나타내고,

G 및 J 는 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅹ 를 나타내고, 단, G 는 화학식 Ⅰ 및 화학식 Ⅹ 의 벤조티오펜의 3위의 메틸렌기를 나타내고, 화학식 Ⅰ 의 Ⅹ 및 화학식 Ⅹ 의 R₁₂ 는 벤즈이미다졸환 상의 질소원자로 치환되고,

X 는 -CH= 또는 질소원자를 나타냄].

(1) 하기 화학식 I 를 제조하는 제 6 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법, 또는 하기 화학식 X 를 제조하는 제 16 항 또는 제 17 항에 기재된 제조 방법:

[화학식 Ⅰ]

[식 중, R₁ 은 할로겐원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 나타내고, X는 히드록실기 또는 할로겐원자를 나타냄];

[화학식 Ⅹ]

[식 중, R₈ 내지 R₁₁ 은 동시에 또는 각각 독립하여 수소원자, 할로겐원자, 트리할로메틸기, 시아노기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 탄소수 1 내지 4의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 4의 아실옥시기, 탄소수 1 내지 4의 아실아미노기, 또는 트리할로메톡시기를 나타내고,

R₁₂ 는 할로겐원자를 나타냄];

(2) 화학식 I 또는 화학식 X 와 하기 (a5) 를 염기의 존재하에 반응시켜, 화학식 XX 를 제조하거나, 또는 화학식 I 또는 화학식 X 와 하기 (b1) 을 반응시켜 하기 (b2) 를 얻고, L 을 탈보호함으로써 하기 (b3) 을 얻고, (b3) 의 니트로기를 환원하여 하기 (b4) 를 얻고, (b4) 에 CS₂ 또는 KSC(=S)OEt 를 반응시켜, 하기 (b5) 로 하고, (b5) 에 하기 (a4) 를 반응시켜, 화학식 XX 를 제조하는 방법:

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