NO328158B1 - Benzo[b]tiofen-derivat og fremgangsmate for fremstilling derav - Google Patents
Benzo[b]tiofen-derivat og fremgangsmate for fremstilling derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO328158B1 NO328158B1 NO20025053A NO20025053A NO328158B1 NO 328158 B1 NO328158 B1 NO 328158B1 NO 20025053 A NO20025053 A NO 20025053A NO 20025053 A NO20025053 A NO 20025053A NO 328158 B1 NO328158 B1 NO 328158B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- formula
- benzo
- compounds represented
- halogen atom
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 63
- 150000004802 benzothiophens Chemical class 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 131
- -1 3,4-Disubstituted-benzo[b]thiophene Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 54
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 49
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 76
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 44
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 42
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 20
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 19
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 18
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 16
- 125000004951 trihalomethoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 13
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical group C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 11
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 11
- KDPGPPWJUPUFPB-UHFFFAOYSA-N (4-methyl-1-benzothiophen-3-yl)methanol Chemical class CC1=CC=CC2=C1C(CO)=CS2 KDPGPPWJUPUFPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 claims description 10
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 claims description 9
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 101100240529 Caenorhabditis elegans nhr-25 gene Proteins 0.000 claims 1
- SWCYQEDINMUYPH-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-4-chloro-1-benzothiophene Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1C(CBr)=CS2 SWCYQEDINMUYPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- DAXBQSUETMJEHT-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-4-fluoro-1-benzothiophene Chemical compound FC1=CC=CC2=C1C(CBr)=CS2 DAXBQSUETMJEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- GMGKVIRHSVJGTA-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-4-methoxy-1-benzothiophene Chemical compound COC1=CC=CC2=C1C(CBr)=CS2 GMGKVIRHSVJGTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- CFTWJYBTHFPDMQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(bromomethyl)-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC(Br)=C2C(CBr)=CSC2=C1 CFTWJYBTHFPDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 58
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 32
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 32
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 30
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 27
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 23
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 18
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 17
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 15
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 11
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroaniline Chemical class NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FGPYLHMAYRJFQM-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-5-methyl-1-benzothiophene Chemical compound CC1=CC=C2SC=C(CBr)C2=C1 FGPYLHMAYRJFQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 5
- CIFANOMNOUQPIS-UHFFFAOYSA-N (6-methyl-1-benzothiophen-3-yl)methanol Chemical compound CC1=CC=C2C(CO)=CSC2=C1 CIFANOMNOUQPIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical group CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 150000004987 o-phenylenediamines Chemical class 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- DIKMLXHFMYSKCY-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-prop-2-ynylsulfinylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(S(=O)CC#C)=C1 DIKMLXHFMYSKCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLUZQILVTKDSGK-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-4,6-dimethyl-1-benzothiophene Chemical compound CC1=CC(C)=C2C(CBr)=CSC2=C1 ZLUZQILVTKDSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UPEXYOLBKJJGQS-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-4-methyl-1-benzothiophene Chemical compound CC1=CC=CC2=C1C(CBr)=CS2 UPEXYOLBKJJGQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JIXGRXJTSCZWNB-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CSC2=C1 JIXGRXJTSCZWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- GPTXIOFLNLMDBL-UHFFFAOYSA-N (4-methyl-1-benzothiophen-3-yl)methyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound CC1=CC=CC2=C1C(COC(=O)C(F)(F)F)=CS2 GPTXIOFLNLMDBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTWORIPHJRKXBR-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-2-chloroethanone Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)CCl)=CSC2=C1 OTWORIPHJRKXBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPBWEGYTQZGKLD-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-prop-2-ynylsulfanylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(SCC#C)=C1 HPBWEGYTQZGKLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWXCGPMBPIFLAS-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-prop-2-ynylsulfanylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(SCC#C)C=C1 UWXCGPMBPIFLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJJBUCDYSPCMQG-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-5-methyl-1-benzothiophene Chemical compound CC1=CC=C2SC=C(CCl)C2=C1 QJJBUCDYSPCMQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRWWFGMZAFGUFW-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-benzothiophen-3-ol Chemical compound CC1=CC=CC2=C1C(O)=CS2 IRWWFGMZAFGUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(S)C=C1 WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOHZWDWNQFZIKH-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-benzothiophene Chemical compound CC1=CC=C2SC=CC2=C1 DOHZWDWNQFZIKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000010446 mirabilite Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- WZMPOCLULGAHJR-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ol Chemical compound OC1=CC=CS1 WZMPOCLULGAHJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQQPZUXHDYSLND-UHFFFAOYSA-N (6-methyl-1-benzothiophen-3-yl)methyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound CC1=CC=C2C(COC(=O)C(F)(F)F)=CSC2=C1 JQQPZUXHDYSLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KINKLWAZZOZBGV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-5-prop-2-ynylsulfinylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=CC(S(=O)CC#C)=C1 KINKLWAZZOZBGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOTYVBUEKGMADZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound C1COCCO1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 UOTYVBUEKGMADZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYGMKSKKGSUAHB-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophen-3-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2C(CO)=CSC2=C1 UYGMKSKKGSUAHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXFUZSHTIOFGNV-UHFFFAOYSA-N 1-bromoprop-1-yne Chemical compound CC#CBr XXFUZSHTIOFGNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZNKQZHWXNFVFT-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-[1-[1-(3-methylphenyl)prop-2-ynylsulfinyl]prop-2-ynyl]benzene Chemical compound CC1=CC=CC(C(C#C)S(=O)C(C#C)C=2C=C(C)C=CC=2)=C1 MZNKQZHWXNFVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASFFGAZICYDSS-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-prop-2-ynylsulfinylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)CC#C)C=C1 XASFFGAZICYDSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005084 2D-nuclear magnetic resonance Methods 0.000 description 1
- CESBAYSBPMVAEI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC(C)=CC(S)=C1 CESBAYSBPMVAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXOZRLZDJAYDR-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=CC(S)=C1 WRXOZRLZDJAYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAZPVUCDFUDQBZ-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-3-methylidene-1-benzothiophen-2-ol Chemical compound CC1=CC(C)=CC2=C1C(=C)C(O)S2 SAZPVUCDFUDQBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLHUDFJRAFGQMH-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1-benzothiophen-3-ol Chemical compound CC1=CC=C2C(O)=CSC2=C1 RLHUDFJRAFGQMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTFZRDPQTIZSKX-UHFFFAOYSA-N C1CCCCC1.CC1=CC=CC=C1C Chemical group C1CCCCC1.CC1=CC=CC=C1C RTFZRDPQTIZSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQQNCWBQQXYSKE-UHFFFAOYSA-N CCCCCC.C1CCCCC1.CC1=CC=CC=C1 Chemical compound CCCCCC.C1CCCCC1.CC1=CC=CC=C1 RQQNCWBQQXYSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKKKOHVIEUYSGK-UHFFFAOYSA-N [3-(chloromethyl)phenyl]-phenylmethanone Chemical compound ClCC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 RKKKOHVIEUYSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- WJGGQLUTKWDHMO-UHFFFAOYSA-N cyclohexane hexane 1,2-xylene Chemical group CCCCCC.C1CCCCC1.CC1=CC=CC=C1C WJGGQLUTKWDHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXWFLGWLNVQIEX-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O.C1CCCCC1 TXWFLGWLNVQIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGHOWOWLIXPTOA-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;toluene Chemical compound C1CCCCC1.CC1=CC=CC=C1 VGHOWOWLIXPTOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Substances O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- ABAARDKQGYFNRQ-UHFFFAOYSA-N hexane;1,2-xylene Chemical group CCCCCC.CC1=CC=CC=C1C ABAARDKQGYFNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMVNZNXAVJHNDJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound COC(=O)C(F)(F)F VMVNZNXAVJHNDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- MDXZYLPMZCXOBS-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynylsulfinylbenzene Chemical compound C#CCS(=O)C1=CC=CC=C1 MDXZYLPMZCXOBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N propargyl chloride Chemical compound ClCC#C LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/64—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Teknisk område.
Foreliggende oppfinnelse vedrører benzo[b]tiofen-derivater som er viktige som råmaterialer for fremstilling av forbindelser som er nyttige på de farmasøytis-ke områder og fremgangsmåter for fremstilling av samme.
Tidligere teknikk.
Mange substituerte benzo[b]tiofen-derivater er hittil blitt syntetisert og et stort antall av substituert-benzo[b]tiofen-derivatene er blitt benyttet som råmaterialer for kjemikalier, medisiner og lignende. Blant dem er 3-substituert-benzo[b]-tiofen-derivater representert ved følgende formel (XIII):
hvor R17 til R2o, samtidig eller hver uavhengig, representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en trihalogenmetylgruppe, en Ci-4-alkylgruppe, en Ci-4-alkoksy-gruppe eller en cyanogruppe, og X representerer en hydroksygruppe eller et halogenatom, overmåte viktige som mellomprodukter ved fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser. For eksempel blant 3-substituert-benzo[b]tiofen-derivatene representert ved formel (XIII), er forbindelser hvor R17 til R2o hver representerer et hydrogenatom; og X representerer et bromatom, forbindelser hvor R17 representerer en metylgruppe; Ri8 til R20 hver representerer et hydrogenatom; og X representerer et bromatom, forbindelser hvor R18 representerer en metylgruppe; Ri7, Ri9 og R20 hver representerer et hydrogenatom; og X representerer et bromatom og forbindelser hvor R17 og R19 hver representerer en metylgruppe; Ri8 og R2o hver representerer et hydrogenatom; og X representerer et bromatom, i stand til å tilveiebringe råmaterialer og lignende for syntetiske mellomprodukter for benzimidazol-derivater, som fremsatt i WO01/53291 og kan bli ansett som ekstremt viktige som mellomprodukter ved fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser. Benzimidazol-derivatene som er fremsatt i WO01/53291 er farmasøytisk nyttige benzimidazol-derivater og betraktes som lovende som forbindelser som kan an-
vendes for profylaktiske og/eller terapeutiske midler for forskjellige sykdommer, innbefattende åndedrettssykdommer så som bronkial astma, skleroserende vaskulære lesjoner, intravaskulær stenose og perifere sirkulasjonsforstyrrelser.
Spesielt på grunn av strukturelle trekk hos 3,4-disubstituert-benzo[b]tiofen-derivater representert ved den følgende formel (I):
hvor Ri representerer et halogenatom, en trihalogenmetylgruppe, en Ci-4-alkylgruppe eller en Ci-4-alkoksygruppe; og X representerer en hydroksygruppe eller et halogenatom, blir isomerer i 4- og 6-posisjonene derav fremstilt når ben-zo[b]tiofen-skjelettet blir syntetisert. Siden adskillelsen av isomerene er ekstremt vanskelig, er det ikke blitt rapportert om syntesen av 3,4-disubstituert-benzo[b]tiofen-derivatene. Imidlertid er 3,4-disubstituert-benzo[b]tiofen-derivatene bemerkelsesverdig forventet som råmaterialer for sterkt aktive substanser ved ut-vikling av medisiner, på grunn av karakteristiske strukturer derav.
Teknikker beskrevet i J. Chem. Soc, Chem. Comm., 848 (1974) er angitt som teknikker relatert til syntese av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. Rapporten er laget om reaksjoner for innføring av en propargrylgruppe i benzen-tiol, deretter å utføre en oksydasjonsreaksjon, noe som tilveiebringer forbindelser representert ved følgende formel (XIV):
hvor alle R21 og R22 er hydrogenatomer, eller en benzenring kan bli dannet av R21 og R22, deretter å utsette de resulterende forbindelser representert ved formelen (XIV) for termisk omleiringsreaksjon, noe som gir forbindelser representert ved følgende formel (XV): hvor alle R21 og R22 er hydrogenatomer, eller en benzenring kan bli dannet av R21 og R22, videre å utsette de resulterende forbindelser representert ved formelen (XV) for termisk omleiringsreaksjon i nærvær av en p-toluensulfonsyre i vann-dioksan, noe som gir forbindelser representert ved følgende formel (XVI):
hvor alle R21 og R22 er hydrogenatomer, eller en benzenring kan bli dannet av R21 og R22.
Referansen beskriver imidlertid ikke noe 4-substituert-3-hydroksymetyl-benzo[b]tiofen-derivat. Når det gjelder fremgangsmåten for fremstilling, er bare betingelser: i nærvær av p-toluensulfonsyredioksan, beskrevet.
Når syntese utføres under betingelsene beskrevet i referansen, blir andre biprodukter enn de 6-substituert-3-hydroksymetyl-benzo[b]tiofen-derivater, som er isomerer, fremstilt i en høyere andel enn det i fremgangsmåten for fremstilling av foreliggende oppfinnelse. Dermed blir rensingen med kolonnekromatografi ve-sentlig og syntesen under betingelsene beskrevet i referansen er ikke egnet som en industriell fremgangsmåte for fremstilling i det hele tatt. I tillegg er en fraksjon av målsubstansen som blir oppnådd ved kolonnekromatografi, en blanding av et 4-substituert-3-hydroksymetyl-benzo[b]tiofen og et 6-substituert-3-hydroksymetyl-benzo[b]tiofen i et forhold på omtrent 3:2. Referansen beskriver ikke noen fremgangsmåte for adskillelse av 4-substituert-3-hydroksymetyl-benzo[b]tiofen fra blandingen. Fullstendig adskillelse kan ikke bli utført selv ved kolonnekromatografi-rensing. Syntesen av 4-substituert-3-hydroksymetyl-benzo[b]tiofenet var meget vanskelig ifølge de syntetiske fremgangsmåter som er blitt rapportert frem til nå.
Utbyttet av 3-hydroksymetyl-benzo[b]tiofenet i syntesen derav i referansen, er så lav som 64%, på grunn av syntesen av biprodukter, og syntesen er industrielt ufordelaktig fordi trinn økes når den påfølgende halogenering (syntese av et 3-halogenmetyl-benzo[b]tiofen) og lignende tas i betraktning.
Som andre syntetiske fremgangsmåter for 3-halogenmetyl-benzo[b]tiofen-derivatene, finnes det fremgangsmåter for omsetning av p-toluentiol med broma-cetaldehyd-dietylacetal, noe som gir et sulfid, deretter cyklisering av det resulterende sulfid med polyfosforsyre, noe som gir 5-metyl-benzo[b]tiofen, påfølgende omsetning av det resulterende 5-metyl-benzo[b]tiofen med hydrogenkloridgass-formaldehyd og innføring av klormetylgruppe (J. Chem. Soc, C, 514 (1968)) eller fremgangsmåter for å utføre Friedel-Crafts-omsetningen av benzo[b]tiofen, syntetisering av et 3-kloracetyl-benzo[b]tiofen-derivat til et råmateriale (J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2,1250, (1973)), hydrolysering av det resulterende 3-kloracetyl-benzo[b]tiofen-derivat og deretter redusere og halogenere hydrolyseproduktet og lignende. I en hvilken som helst av fremgangsmåtene blir halogenmetylgrupper innført i både 2- og 3-posisjonene, og selektiviteten derav er ikke alltid høy. Dess-uten er adskillelsen av 3-halogenmetyl-benzotiofen-derivatene fra 2-halogenmetyl-benzotiofen-derivatene ekstremt vanskelig.
Fra ovennevnte situasjon er 4-substituert-3-hydroksymetyl-benzo[b]tiofen-derivatene representert ved formel (I) blitt krevet og en effektiv og enkel syntetisk fremgangsmåte for 4-substituert-3-hydroksymetyl-benzo[b]tiofen-derivatene har vært ønsket.
Videre har en effektiv og enkel syntetisk fremgangsmåte for 3-halogenmetyl-benzo[b]tiofen-derivatene vært ønsket.
Beskrivelse av oppfinnelsen.
Det er et formål for foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe 3,4-disubstitu-ert-benzo[b]tiofen-derivater som har vært vanskelig ved konvensjonelle syntesemetoder og å tilveiebringe fremgangsmåter for fremstilling av samme. Det er et annet formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe fremgangsmåter for fremstilling av 3-halogenmetyl-benzo[b]tiofen-derivater med høy renhet i korte trinn.
Som et resultat av intensive studier gjort for å oppnå de ovennevnte formål, har oppfinnerne funnet ut at 3,4-disubstituert-benzo[b]tiofen-derivatene er nyttige som råmaterialer for medisiner og lignende og har videre funnet selektive syntesemetoder for 3,4-disubstituert-benzo[b]tiofen-derivatene. I tillegg har oppfinnerne funnet effektive syntesemetoder for 3-halogenmetyl-benzo[b]tiofen-derivatene.
Foreliggende oppfinnelse er 3,4-disubstituert-benzo[b]tiofen-derivater representert ved formel (I)
hvor Ri representerer et halogenatom, en trihalogenmetylgruppe, en Ci-4-alkylgruppe eller en Ci-4-alkoksygruppe, og X representerer en hydroksygruppe.
I ovennevnte formel (I) representerer Ri representerer mer foretrukket en metylgruppe.
Foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte for å tilveiebringe benzo[b]tiofen-derivater representert ved følgende formel (II):
hvor Ri representerer et halogenatom, en trihalogenmetylgruppe, en Ci-4-alkylgruppe eller en d-4-alkoksygruppe, som omfatter å krystallisere en blanding av benzo[b]tiofen-derivatene representert ved formel (II) og benzo[b]tiofen-derivater representert ved følgende formel (III):
hvor R2 representerer et halogenatom, en trihalogenmetylgruppe, en Ci-4-alkylgruppe eller en Ci-4-alkoksygruppe,
i et løsningsmiddel. Løsningsmidlet for krystallisasjonen er fortrinnsvis et blandet løsningsmiddel av et rettkjedet, cyklisk eller forgrenet Cs-e-hydrokarbon med en C2-e-karboksylsyreester, et blandet løsningsmiddel av det rettkjedede, cykliske eller forgrenede Cs-a-hydrokarbon med et aromatisk C6-8-hydrokarbon, eller et løsnings-middel av acetonitril.
Videre er foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av benzo[b]tiofen-derivater representert ved følgende formel (V): hvor R3 og R4 hver er de samme som i den følgende formel (IV); R5 representerer et hydrogenatom, en Ci-3-alkylgruppe eller en trifluormetylgruppe, som omfatter å omsette forbindelser representert ved følgende formel (IV):
hvor R3 representerer et hydrogen og R4 representerer et halogenatom, en trihalogenmetylgruppe, en Ci-4-alkylgruppe eller Ci.4-alkoksygruppe; eller R3 representerer et halogenatom, en trihalogenmetylgruppe, en Ci-4-alkylgruppe eller en C-|.4-alkoksygruppe; og R4 representerer et hydrogen,
med én type eller to eller flere typer av Ci-4-karboksylsyrer, deres karboksylsyre-anhydrider, trifluoreddiksyre, eller dens trifluoreddiksyre-anhydrid.
Videre er foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av benzo[b]tiofen-derivatene representert ved ovennevnte formel (II) eller benzofb]-tiofen-derivatene representert ved ovennevnte formel (III), nemlig en blanding som omfatter forbindelsene representert ved formel (II) og formel (III), som omfatter å redusere forbindelsene representert ved ovennevnte formel (V) med en metallhydridkompleks-forbindelse eller å utføre basisk hydrolyse eller sur hydrolyse av forbindelsene representert ved ovennevnte formel (V). Reduksjonen blir fortrinnsvis utført med natriumborhydrid.
I tillegg er foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av 4-substituert-3-hydroksymetyl-benzo[b]tiofen-derivatene representert ved ovennevnte formel (II), som omfatter: å innføre en propargylgruppe i m-substituerte benzentioler, noe som tilveiebringer forbindelser representert ved følgende formel (VI):
hvor R6 representerer et halogenatom, en trihalogenmetylgruppe, en Ci-4-alkylgruppe eller en Ci.4-alkoksygruppe;
å oksydere forbindelsen representert ved ovennevnte formel (VI), for derved å oppnå forbindelser representert ved følgende formel (VII): hvor R6 representerer det samme som definert i ovennevnte formel (VI); å utsette forbindelsene representert ved formel (VII) for termisk omleiringsreaksjon, noe som tilveiebringer forbindelsene representert ved ovennevnte formel (IV);
å omsette de oppnådde forbindelser representert ved formel (IV) med én type eller to eller flere typer av Ci-4-karboksylsyrer, deres karboksylsyre-anhydrider, trifluoreddiksyre, dens trifluoreddiksyreanhydrid, for derved å oppnå forbindelsene representert ved ovennevnte formel (V);
deretter å omdanne estergruppen i forbindelsene representert ved formel (V) til en hydroksygruppe; og
å krystallisere den resulterende blandingen av benzo[b]tiofen-derivatene representert ved ovennevnte formel (II) og benzo[b]tiofen-derivatene representert ved ovennevnte formel (III) i et løsningsmiddel. I ovennevnte formel (VI) representerer R6 fortrinnsvis en metylgruppe.
Videre er foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av 4-substituert-3-halogenmetyl-benzo[b]tiofen-derivater representert ved følgende formel (VIII):
hvor Ri representerer et halogenatom, en trihalogenmetylgruppe, en Ci-4-alkylgruppe eller en Ci-4-alkoksygruppe, og R7 representerer et halogenatom,
som ytterligere omfatter å omdanne hydroksygruppen i 4-substituetr-3-hydroksy-metyl-benzo[b]tiofen-derivatene representert ved ovennevnte formel (II) til et halogenatom. I ovennevnte formel (VIII) er Ri fortrinnsvis en metylgruppe.
I tillegg er foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av 3-halogenmetyl-benzo[b]tiofen-derivat-forbindelser representert ved følgende formel
(X):
hvor R8 til Rn hver er de samme som i den generelle formel (IX); R12 representerer et halogenatom, som omfatter å omsette forbindelser representert ved følgende formel (IX):
hvor R8 til Rn, samtidig eller hver uavhengig, representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en trihalogenmetylgruppe, en cyanogruppe, en Ci-4-alkylgruppe, en
Ci-4-alkoksygruppe, en Ci-4-alkyltiogruppe, en Ci.4-acyloksygruppe, en Ci-4-acyl-aminogruppe eller en trihalogenmetoksygruppe,
med en ekvivalent mengde eller mer av en syre, valgt fra gruppen bestående av hydrogenklorid gass, hydrogenbromid gass, en hydrogenklorid-dioksan løsning, hydrogenklorid, hydrogenbromid og hydrogenjodid.
Videre er foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene representert ved formel (X), som omfatter: å innføre en propargylgruppe i substituerte benzentioler, noe som tilveiebringer forbindelser representert ved følgende formel (XI):
hvor R13 og Ri5, samtidig, og R-|4, uavhengig, representerer et halogenatom, en trihalogenmetylgruppe, en cyanogruppe, en Ci-4-alkylgruppe, en Ci-4-alkoksy-gruppe, en Ci-4-alkyltiogruppe, en Ci.4-acyloksygruppe, en Ci-4-acylaminogruppe eller en trihalogenmetoksygruppe; og R16 representerer et hydrogenatom; eller Ri6 representerer et halogenatom, en trihalogenmetylgruppe, en cyanogruppe, en Ci-4-alkylgruppe, en Ci-4-alkoksygruppe, en Ci.4-alkyltiogruppe, en Ci.4-acyloksy-gruppe, en Ci-4-acylaminogruppe eller en trihalogenmetoksygruppe; og R13 til Ri5, samtidig eller hver uavhengig, representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en trihalogenmetylgruppe, en cyanogruppe, en Ci-4-alkylgruppe, en Ci-4-alkoksy-gruppe, en Ci.4-alkyltiogruppe, en Ci-4-acyloksygruppe, en Ci-4-acylaminogruppe eller en trihalogenmetoksygruppe;
å oksydere de resulterende forbindelsene representert ved formel (XI), noe som tilveiebringer forbindelser representert ved følgende formel (XII):
hvor Ri3 til Ri6 hver er de samme som i ovennevnte formel (XI);
å utsette forbindelsene representert ved formel (XII) for termisk omleiringsreaksjon, for derved å oppnå forbindelsene representert ved ovennevnte formel (IX); og
å omsette de resulterende forbindelsene representert ved ovennevnte formel (IX) med en ekvivalent mengde eller mer av en syre.
Det er foretrukket at, i ovennevnte formel (IX) og ovennevnte formel (X), R8 og R10, samtidig, og R9, uavhengig, representerer et hydrogenatom eller en C1-4-alkylgruppe, og Rn representerer et hydrogenatom; eller Rn representerer en Ci-4-alkylgruppe, og R8 til Ri0, samtidig eller hver uavhengig, representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en trihalogenmetylgruppe, en cyanogruppe, en C1-4-alkylgruppe, en Ci-4-alkoksygruppe, en Ci-4-alkyltiogruppe, en CWacyloksy-gruppe, en Ci-4-acylaminogruppe eller en trihalogenmetoksygruppe; og R13 og R15 i ovennevnte formel (XI) og ovennevnte formel (XII), samtidig, og R14, uavhengig, representerer et hydrogenatom eller en Ci-4-alkylgruppe, og Ri6 representerer et hydrogenatom; eller Ri6 representerer en Ci-4-alkylgruppe, og R13 til R15, samtidig eller hver uavhengig, representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en trihalogenmetylgruppe, en cyanogruppe, en Ci-4-alkylgruppe, en Ci-4-alkoksygruppe, en Ci-4-acyltiogruppe, en Ci-4-acyloksygruppe, en Ci.4-acylaminogruppe eller en trihalogenmetoksygruppe.
I ovennevnte formel (X) ifølge foreliggende oppfinnelse, er R12 fortrinnsvis et kloratom eller et bromatom.
Videre er foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av benzimidazol-derivater representert ved den generelle formel (XX)
i formelen (XX) representerer R23 og R24, samtidig eller hver uavhengig, et hydrogenatom, et halogenatom, en trihalogenmetylgruppe, en cyanogruppe, en hydroksygruppe, en Ci-4-alkylgruppe eller en Ci-4-alkoksygruppe; eller R23 og R24 repre-
senterer samtidig -0-CH20-, -0-CH2CH2-0- eller -CH2CH2CH2- (i dette tilfelle kan hvert karbonatom være substituert med én eller flere CrC4-alkylgrupper);
A representerer en substituert eller usubstituert C1-C7- rettkjedet, cyklisk eller forgrenet alkylengruppe eller alkenylengruppe som kan være avbrutt av av én eller flere av -O-, -S-, -S02- og -NR25- (hvor R25 representerer et hydrogenatom eller en rettkjedet eller en forgrenet Ci.6-alkylgruppe); idet substituentene som gruppene kan ha hver er et halogenatom, en hydroksygruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, en rettkjedet eller forgrenet Ci-6-alkylgruppe, en rettkjedet eller forgrenet Ci-6-alkoksygruppe (innbefattende tilfellet hvor to nabostilte grupper danner en acetalbinding, som innbefatter tilfellet hvor alkyldelen av to geminale alkok-sygrupper er bundet slik at de danner en ring), en rettkjedet eller forgrenet Ci-6-alkyltiotruppe, en rettkjedet eller forgrenet Ci-6-alkylsulfonylgruppe, en rettkjedet eller forgrenet Ci-6-acylgruppe, en rettkjedet eller forgrenet Ci-6-acylaminogruppe, en trihalogenmetylgruppe, en trihalogenmetoksygruppe, en fenylgruppe, en oksogruppe, eller en fenoksygruppe som kan være substituert med ett eller flere halogenatomer; idet den ene eller flere substitutenter, uavhengig, kan være substituert i valgfrie posisjoner på alkylengruppen eller alkenylengruppen, med unntak av at hydroksygruppen og fenylgruppen samtidig er substituert på karbonet til A som er bundet til M, som kan være en enkeltbinding i formel (XX);
E representerer et -COOR25, et -SO3R25, et CONHR25, et -S02NHR25, en tetrazol-5-ylgruppe, en 5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ylgruppe eller en 5-okso-1,2,4-tiadiazol-3-ylgruppe (hvor R25 er som definert ovenfor);
M representerer en enkeltbinding eller -S(0)m-; hvor m er et helt tall fra 0 til 2;
G og J representerer hver ovennevnte formel (I) eller ovennevnte formel (X), under den forutsetning at G representerer en metylengruppe i 3-posisjonen på benzotiofen representert ved ovennevnte formel (I) og ovennevnte formel (X), og X i ovennevnte formel (I) og Ri2 i ovennevnte formel (X) er hver erstattet med nitrogenatom på benzimidazolringen; og
X representerer-CH= eller nitrogenatom,
fra forbindelsene representert ved ovennevnte formel (I) eller ovennevnte formel
(X).
Fremgangsmåte for utførelse av oppfinnelsen.
Eksempler på benzotiofen-derivater og fremgangsmåter for fremstilling av samme i henhold til foreliggende oppfinnelse, vil bli gitt nedenfor. Eksemler på 3,4-disubstituert-benzo[b]tiofen-derivatene og fremgangsmåter for fremstilling av samme, er innledningsvis gitt nedenfor.
Foreliggende oppfinnelse er 3,4-disubstituert-benzo[b]tiofen-derivatene representert ved formel (I)
hvor Ri representerer et halogenatom, en trihalogenmetylgruppe, en Ci-4-alkylgruppe eller en Ci-4-alkoksygruppe; og X representerer en hydroksygruppe. Foretrukne eksempler på Ri innbefatter en trihalogenmetylgruppe og en metylgruppe. Mer foretrukne eksempler innbefatter en metylgruppe.
Spesifikt er forbindelser listet opp i tabell 1 foretrukket som forbindelsene representert ved formel (I). Forbindelse nr. 1 er spesielt foretrukket.
(Me representerer en metylgruppe).
Som en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene representert ved formel (I), omsettes forbindelser med formel (IV)
hvor R3 representerer et hydrogen og R4 representerer et halogenatom, en trihalogenmetylgruppe, en Ci-4-alkylgruppe eller en Ci-4-alkoksygruppe; eller R3 representerer et halogenatom, en trihalogenmetylgruppe, en Ci-4-alkylgruppe eller C1.4-alkoksygruppe; og R4 representerer et hydrogen, med én type eller to eller flere typer valgt fra gruppen som består av C1-4-karboksylsyrer, trifluoreddiksyre, karboksylsyre-anhydrider og trifluoreddiksyre-anhydrid, for derved å fremstille forbindelser representert ved formel (V)
hvor R3 og R4 hver er de samme som definert i formel (IV); R5 representerer et hydrogenatom, en Ci-3-alkylgruppe eller en trifluormetylgruppe.
I foreliggende oppfinnelse innbefatter eksempler på et løsningsmiddel benyttet for omsetning fra formel (IV) til formel (V), toluen, tetrahydrofuran, dioksan, i-propylacetat eller n-propylacetat. Foretrukne eksempler innbefatter toluen, tetrahydrofuran og dioksan.
Eksempler på karboksylsyrene eller syre-anhydridene innbefatter eddiksyre, trifluoreddiksyre, eddiksyre-anhydrid og trifluoreddiksyre-anhydrid. Foretrukne eksempler innbefatter trifluoreddiksyre og trifluoreddiksyre-anhydrid. Mer foretrukne eksempler innbefatter trifluoreddiksyre-anhydrid.
Estergruppen i forbindelsene representert ved formel (V), blir deretter omdannet til en hydroksygruppe, for derved å oppnå en blanding som omfatter forbindelsene representert ved formel (II) og formel (III). Estergruppen til forbindelsene representert ved formel (V) blir omdannet til hydroksygruppen i forbindelsene representert ved formel (II) ved sur hydrolyse, basisk hydrolyse, reduksjon med en metallhydridkompleks-forbindelse eller lignende, fortrinnsvis ved basisk hydrolyse eller reduksjon med en metallhydridkompleks-forbindelse. Litiumhydroksyd, natriumhydroksyd eller lignende, er foretrukket som en base for den basiske hydrolysen. Litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid eller lignende, er angitt som metallhydridkompleks-forbindelsen, og natriumborhydrid er foretrukket.
4-substituert-3-hydroksymetyl-benzo[b]tiofen-derivatene representert ved formel (II), blir oppnådd ved krystallisering av en blanding som omfatter forbindelsene representert ved formel (II) og formel (III) i et løsningsmiddel. Et løsnings-middel for krystallisasjon er ikke spesielt begrenset, men det er foretrukket å krystallisere i et blandet løsningsmiddel av et rettkjedet, cyklisk eller forgrenet C5.8-hydrokarbon og en C2-6-karboksylsyreester, et blandet løsningsmiddel av det rettkjedede, cykliske eller forgrenede hydrokarbon og et aromatisk C6-8-hydrokarbon, eller i acetonitril.
Foretrukne eksempler på hydrokarbonet innbefatter pentan, heksan, cykloheksan, heptan og oktan. Mer foretrukne eksempler innbefatter heksan og cykloheksan. Hydrokarbonet kan bli benyttet som ett enkelt løsningsmiddel eller et blandet løsningsmiddel. Foretrukne eksempler på det aromatiske hydrokarbonet innbefatter benzen, toluen og xylen. Mer foretrukne eksempler på aromatisk hydrokarbon innbefatter toluen. Foretrukne eksempler på karboksylsyren av karboksylsyreesteren innbefatter maursyre, eddiksyre og propionsyre. Foretrukne eksempler på esteren innbefatter en metylester, en etylester, en propylester, en isopropylester. Foretrukne eksempler på karboksylsyreesteren innbefatter metyl-acetat, etylacetat, propylacetat, isopropylacetat, etylformiat og etylpropionat. Et mer foretrukket eksempel er etylacetat.
En kombinasjon av løsningsmidler med foretrukne krystallisasjonsbetingelser innbefatter heksan-etylacetat, cykloheksan-etylacetat, heksan-cykloheksan-etylacetat, heksan-toluen, cykloheksan-toluen, heksan-cykloheksan-toluen, heksan-xylen, cykloheksan-xylen og heksan-cykloheksan-xylen, eller et løsnings-middel med foretrukne krystallisasjonsbetingelser innbefatter acetonitril.
Som betingelser for krystallisasjon, kan det angis fremgangsmåter for tilba-keløp av blandingen i et blandet løsningsmiddel av et rettkjedet, cyklisk eller forgrenet C5-8-hydrokarbon og C2-6-karboksylsyreester, i et blandet løsningsmiddel av et rettkjedet, cyklisk eller forgrenet Cs-s-hydrokarbon og et aromatisk C6-8-hydrokarbon, eller i acetonitril, deretter avkjøling, og utførelse av krystallisasjonen; eller fremgangsmåter for oppløsning av blandingen i et aromatisk C6-8-hydrokarbon eller en C2.6-karboksylsyreester, og deretter tilsetning av et rettkjedet, cyklisk eller forgrenet C5.8-hydrokarbon, og derved utførelse av krystallisasjonen i det blandede løsningsmidlet.
Forhold i det blandede løsningsmiddel er C5.8-hydrokarbon:karboksylsyre-ester = 1:2 til 9:1. Foretrukne forhold er C5-8-hydrokarbon:karboksylsyreester = 1 2 til 5:1. Forhold når et aromatisk C6-8-hydrokarbon benyttes er Cs-a-hydrokarbon:aromatisk hydrokarbon = 1.2 til 5:1. Foretrukne forhold er C5.8-hydrokarbon:aromatisk hydrokarbon = 1:2 til 3:1. Eksempler på foretrukne krystallisasjonsbetingelser er et forhold heksan:etylacetat = 1:2 til 5:1, et forhold i et blandet løsningsmiddel av cykloheksan og heksan:etylacetat =1:2 til 51, et forhold heksan:toluen = 1:2 til 3:1, og et forhold i et blandet løsningsmiddel av cykloheksan og heksan:toluen = 1:2 til 3:1. Et foretrukket forhold mellom cykloheksan og heksanet er cykloheksan:heksan = 1:3 til 3:1
Mengden av løsningsmidlet, basert på substratet, er ikke spesielt begrenset, men foretrukne mengder er 1 til 10 ganger, basert på substratvekten, mer foretrukket mengde er 2 til 5 ganger, basert på substratvekten
Hydroksygruppen i de resulterende forbindelsene representert ved formel (II) kan, om nødvendig, bli omdannet til et halogenatom, hvilket gir 4-substituert-3-halogenmetyl-benzo[b]tiofen-derivatet representert ved formel (VIII).
Eksempler på reagens for halogenmetylering fra formel (II) til formel (VIII) ifølge foreliggende oppfinnelse, er et hydrogenhalogenid, et fosforhalogenid, et sulfonylklorid, et tionylhalogenid og lignende. Foretrukne eksempler på reagens er et fosforhalogenid og et tionylhalogenid. Et mer foretrukket eksempel på reagens er fosfortribromid.
En fremgangsmåte for syntetisering av forbindelsene representert ved formel (II) ifølge foreliggende oppfinnelse, fra en kommersielt tilgjengelig råmaterial-forbindelse, vil bli forklart nedenfor. Fremgangsmåten kan bekvemt velges, men det er foretrukket at syntese effektivt kan utføres i høy renhet ved fremgangsmåten slik den angis i det følgende. Fremgangsmåten er forklart ved å angi spesifik-ke eksempler herunder.
(Tredje trinn).
Forbindelsene representert ved formel (IV) blir oppnådd ved cykliserings-omleiring av sulfoksydet i formel (VII).
I tilfellet med sulfoksydet benyttet i foreliggende oppfinnelse, Foretrukket løsningsmiddel innbefatter dioksan, propylacetat, toluen og xylen. Et mer foretrukket løsningsmiddel er dioksan og toluen. Et enda mer foretrukket eksempel er toluen. Mengden av løsningsmidlet er fortrinnsvis 10 ganger eller mer, basert på substratvekten, mer foretrukket 15 til 30 ganger, basert på substratvekten.
Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis 60°C eller over, spesielt foretrukket 80 til 100°C.
I dette trinnet foregår omsetningen av forbindelsene representert ved formel (VII) selv ved oppvarming etter oppløsning i løsningsmidlet, men det er en foretrukket fremgangsmåte å forhåndsoppvarme løsningsmidlet til reaksjonstemperaturen og dryppe en løsning av forbindelsene representert ved formel (VII) i løs-ningsmidlet.
Oppvarmingstiden er ikke spesielt begrenset, men oppvarmingstiden etter drypping av substratet ved reaksjonstemperaturen blir fortrinnsvis holdt i flere titalls minutter til 2 timer, spesielt foretrukket innen 1 time fra fullføring av dryppingen av substratet.
Ved å utføre reaksjonen under betingelsene, kan dannelsen av biprodukter bli ekstremt undertrykket, utbyttet kan bli forbedret.
(Fjerde trinn).
Dette trinn er et trinn som går ut på å omsette cykliserte substanser (formel (IV)) oppnådd i det tredje trinnet, med en karboksylsyre eller et karboksylsyre-anhydrid, og oppnå forbindelsene representert ved formel (V).
I dette trinnet foregår forestrings-omleiringsreaksjonen ved å tilsette karboksylsyren eller karboksylsyre-anhydridet til reaksjonssystemet uten å konsentre-re reaksjonsløsningsmidlet benyttet i det tredje trinnet. Lignende reaksjon foregår selv ved inndamping av løsningsmidlet i det tredje trinnet og utførelse av reaksjonen i et annet løsningsmiddel. Trifluoreddiksyre er foretrukket som karboksylsyren i dette trinnet, og trifluoreddiksyre-anhydrid er foretrukket som karboksylsyre-anhydridet. Mengden av karboksylsyren eller karboksylsyre-anhydridet er fortrinnsvis 0,5 til 1,2 ekvivalenter i forhold til substratet, og spesielt foretrukket blir 0,5 til 0,8 ekvivalent fortrinnsvis dryppet i substratløsningen.
Reaksjonstemperaturen i løpet av dryppingen av karboksylsyren eller karboksylsyre-anhydridet i reaksjonen i dette trinn, er fortrinnsvis 0 til 50°C, mer foretrukket 20 til 30°C.
Reaksjonen i dette trinn blir fullført i flere minutter til flere timer når reaksjonen utføres ved romtemperatur.
(Femte trinn).
Dette trinn er et trinn for å oppnå forbindelsene representert ved formel (II) eller formel (III) ved hydroksylering av esterderivatene representert ved formel (V) oppnådd i det fjerde trinnet.
Basisk hydrolyse, eller reduksjon med metallhydridkompleks-forbindelsen, er foretrukket som betingelsene. Basen for den basiske hydrolysen er ikke spesielt begrenset, men foretrukne eksempler er litiumhydroksyd og natriumhydroksyd. Løsningsmidlet for hydrolyse er ikke spesielt begrenset, men et tetrahydrofuran-vannsystem er foretrukket. I tilfellet med reduksjon med metallhydridkompleks-forbindelsen, er eksempler på metallhydridkompleks-forbindelsen litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid, natriumcyanotrihydroborat og lignende. Foretrukket eksempler er natriumborhydridet. Mengden av basen for den basiske hydrolysen eller metallhydridkompleks-forbindelsen er fortrinnsvis 0,5 til 1 ekvivalent av substratet.
Løsningsmidlet i reaksjonssystemet er ikke spesielt begrenset, men foretrukne eksempler er tetrahydrofuran og toluen.
(Sjette trinn).
Dette trinn er et trinn med adskillelse av hver forbindelse representert ved formel (II) og formel (III) fra en blanding av 4-substituert-3-hydroksymetyl-benzo-[b]tiofen-derivatene representert ved formel (II) og 6-substituert-3-hydroksymetyl-benzo[b]tiofen-derivatene representert ved formel (III).
Foretrukne eksempler på løsningsmiddel for krystallisasjonen i dette trinn er heksan-etylacetat, et cykloheksan-etylacetat og et heksan-toluensystem. Eksempler på foretrukne krystallisasjonsbetingelser er heksan:etylacetat = 1:2 til 5:1, et blandet løsningsmiddel av cykloheksan og heksan:etylacetat = 1:2 til 5:1, heksan:toluen = 1:2 til 3:1, et blandet løsningsmiddel av cykloheksan og heksan:toluen = 1:2 til 3:1, og lignende. Videre er foretrukket forhold mellom cyklo-heksanet og heksanet cykloheksan:heksan = 1:3 til 3:1.
Mengden av løsningsmidlet, basert på substratet, er ikke spesielt begrenset, men det er foretrukket at en mengde er 1 til 10 ganger, basert på substratvekten, og det er mer foretrukket at en mengde er 2 til 5 ganger, basert på substratet.
Forbindelsene representert ved formel (II) kan bli adskilt fra blandingen av forbindelsene representert ved formel (II) og formel (III), ved krystallisasjon i henhold til dette trinn.
(Sjuende trinn).
Selv om en syntetisk fremgangsmåte for forbindelsene representert ved formel (VIII) fra forbindelsene representert ved formel (II) ikke er spesielt begrenset, er imidlertid følgende fremgangsmåte mer foretrukket.
Dette trinn er et trinn hvor hydroksylgruppen i 4-substituert-3-hydroksy-metyl-benzo[b]tiofen-derivatene erstattes med et halogenatom.
Eksempler på reagens for halogenmetylering av halogen-erstatning er et hydrogenhalogenid, et fosforhalogenid, sulfonylklorid, et tionylhalogenid og lignende. Foretrukne eksempler er fosforhalogenidet eller tionylhalogenidet. Mer foretrukket eksempel er fosfortribromid.
Et hydrokarbon så som cykloheksan eller heksan, eller et aromatisk hydrokarbon så som benzen, toluen eller xylen, er angitt som løsningsmidlet. Cykloheksan eller toluen kan fortrinnsvis bli angitt. Reaksjonen kan bli fullført ved romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen, i flere titalls minutter til flere timer. Etter omsetningen kan forbindelsene representert ved formel (VIII), om nødvendig, bli krystallisert. Eksempel på løsningsmidlet for krystallisasjon er et hydrokarbon så som heptan, heksan eller cykloheksan. Foretrukne eksempler er cykloheksan og heptan.
Den syntetiske fremgangsmåten for 3-halogenmetyl-benzo[b]tiofen-derivatene vil bli detaljert beskrevet nedenfor.
Foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte for fremstilling av 3-halogenmetyl-benzo[b]tiofen-derivatene representert ved formel (X)
hvor R8 til Rn hver er de samme som i den følgende formel (IX), og R12 representerer et halogenatom,
som omfatter å omsette forbindelser representert ved formel (IX)
hvor R8 til Rn, samtidig eller hver uavhengig, representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en trihalogenmetylgruppe, en cyanogruppe, en Ci-4-alkylgruppe, en Ci-4-alkoksygruppe, en Ci.4-alkyltiogruppe, en Ci.4-acyloksygruppe, en Ci-4-acyl-aminogruppe eller en trihalogenmetoksygruppe,
med en ekvivalent mengde eller mer av en syre.
Foretrukne eksempler på R8 til Rn i foreliggende oppfinnelse er et hydrogenatom eller en Ci.4-alkylgruppe.
Posisjonene til hydrogenatomene eller alkylgruppene i R8 til Rn er, samtidig eller hver uavhengig, valgfrie, men det tilfelle er foretrukket hvor alle er hydrogenatomer, R8, R10 og Rn hver er et hydrogenatom og Rg er en Ci-4-alkylgruppe, og R9 og Rn hver er et hydrogenatom og R8 og R10 hver er en Ci.4-alkylgruppe.
Forbindelser listet opp i tabell 2 er foretrukket som forbindelsen representert ved formel (X). I tabellen er spesielt foretrukne forbindelser forbindelser nr. 3, 4 og 5.
(Me representerer en metylgruppe).
I foreliggende oppfinnelse er eksempler på en syre benyttet for reaksjon fra formel (IX) til formel (X), hydrogenkloridgass, hydrogenbromidgass, en hydrogenklorid-dioksanløsning, saltsyre, bromhydrogensyre, hydrogenjodidsyre og lignende. Foretrukne eksempler er hydrogenklorid-dioksanløsningen og bromhydrogensyre. Det er nødvendig å tilsette syren i en ekvivalent mengde eller mer i forhold til substratet, men mengden er fortrinnsvis 1,2 til 3 ekvivalenter, mer foretrukket 1,2 til 1,5 ekvivalenter.
Løsningsmidlet ifølge foreliggende oppfinnelse er ikke spesielt begrenset, men foretrukne eksempler er dioksan, propylacetat og toluen. Mengden av løs-ningsmidlet er 5 ganger eller mer, basert på substratvekten, fortrinnsvis 10 til 20 ganger, basert på substratvekten.
I foreliggende oppfinnelse blir reaksjonen utført ved en reaksjonstemperatur på fortrinnsvis 0 til 50°C, spesielt foretrukket 0 til 30°C.
Den syntetiske fremgangsmåten for forbindelsene representert ved formel (IX) er ikke spesielt begrenset; følgende fremgangsmåte er imidlertid foretrukket.
(Første trinn)
Dette trinnet er et trinn med innføring av en propargylgruppe inn i merkap-togruppen til de substituerte benzentiolene representert ved formel (XVIII), og oppnå forbindelsene representert ved formel (XI).
Innføringen av propargylgruppen blir utført i nærvær av en basisk substans, ved anvendelse av et propargylhalogenid, for eksempel propargylbromid eller pro-pargylklorid. Som den basiske substansen blir for eksempel kaliumkarbonat eller natriumkarbonat benyttet som en uorganisk base, og trietylamin, pyridin eller 4-dimetylaminopyridin blir benyttet som en organisk base. Innføringen av propargylgruppen kan bli utført i et løsningsmiddel så som aceton, etylacetat, tetrahydrofuran, acetonitril, 2-butanon, toluen eller lignende, ved romtemperatur til tilbake-løpstemperaturen, i flere timer.
(Andre trinn).
Dette trinnet er et trinn med fremstilling av forbindelsene representert ved formel (XII) ved å oksydere forbindelsene representert ved formel (XI). I dette trinnet er en fremgangsmåte for omrøring av forbindelsene representert ved formel (XII) med 1,2 ekvivalenter av natrium-metaperjodat i et alkohol-vannløsnings-middelsystem så som metanol, etanol, isopropanol eller lignende ved romtemperatur, foretrukket. Reaksjonen blir utført under ovennevnte betingelser i flere timer.
(Tredje trinn).
Dette trinnet er et trinn for å oppnå forbindelsene representert ved formel (IX) ved å cyklisere omleiring av sulfoksydet i forbindelsene representert ved formel (XII). Fremgangsmåten beskrevet i J. C. S. Chem. Comm., 848-849, 1974, er nyttige i den termiske omleiringsreaksjonen i dette trinnet.
I tilfellet med omsetningen av sulfoksydet benyttet i foreliggende oppfinnelse, blir dioksan, propylacetat, toluen, xylen eller lignende, angitt som et foretrukket løsningsmiddel. Mengden av løsningsmidlet er ikke spesielt begrenset, men mengden er fortrinnsvis 10 ganger eller mer, basert på substratvekten, mer foretrukket 15 ganger til 30 ganger, basert på substratvekten. Ved å utføre reaksjonen med mengden av løsningsmidlet, kan dannelsen av biprodukter bli ekstremt undertrykket og utbyttet kan bli forbedret. Reaksjonstemperaturen er ikke spesielt begrenset; imidlertid blir reaksjonen utført ved en temperatur på fortrinnsvis 80°C eller over, mer foretrukket 100°C til tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlet.
Reaksjonen utføres i flere titalls minutter til flere timer når reaksjonen blir utført ved tilbakeløpstemperaturen.
(Fjerde trinn).
Dette trinn er et trinn med ytterligere omsetning av cykliserte substanser av forbindelsene representert ved formel (IX), oppnådd i det tredje trinnet, med en syre, og fremstiling av forbindelsene representert ved formel (X).
Når det gjelder løsningsmidlet i dette trinnet, foregår halogenmetylerings-omleiringsreaksjonen ved tilsetning av en syre til reaksjonssystemet uten å inn-dampe reaksjonsløsningsmidlet benyttet i det tredje trinnet. Lignende reaksjon foregår selv når løsningsmidlet i det tredje trinnet blir inndampet og reaksjonen blir utført i et annet løsningsmiddel. Foretrukne eksempler på syren i denne reaksjonen er hydrogenkloridgass, hydrogenbromidgass, saltsyre, bromhydrogensyre, hydrogenjodidsyre, en hydrogenklorid-dioksanløsning og lignende. Reaksjonstemperaturen i denne reaksjonen er fortrinnsvis 0 til 50°C, fortrinnsvis 0 til 30°C. Reaksjonen blir utført i omtrent flere titalls minutter til flere timer.
Ved å benyttet benzotiofenderivater representert ved formel (X), fremstilt ved fremgangsmåten nevnt ovenfor, kan farmasøytisk nyttige benzimidazol-derivater bli syntetisert i henhold til fremgangsmåten beskrevet i for eksempel WO01/53291.
De farmakologisk aktive og nyttige benzimidazol-derivatene (generell formel (XX)) kan bli oppnådd ved anvendelse av 3-substituert-benzo[b]tiofen-derivatene representert ved formel (XIII) eller formel (I) som et mellomprodukt:
i formel (XX) representerer R23 og R24. samtidig eller hver uavhengig, et hydrogenatom, et halogenatom, en trihalogenmetylgruppe, en cyanogruppe, en hydroksygruppe, en Ci-4-alkylgruppe eller en Ci-4-alkoksygruppe; eller R23 og R24 representerer sammen -0-CH2-0-, -0-CH2CH2-0- eller -CH2CH2CH2- (i dette tilfelle kan hvert karbonatom være substituert med én eller flere Ci.4-alkylgrupper);
A er en substituert eller usubstituert C1.7- rettkjedet, cyklisk eller forgrenet alkylgengruppe eller alkenylengruppe som kan være avbrutt av flere av -0-, -S-,
-S02- og -NR25- (hvor R25 er et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet Ci-6-alkylgruppe); idet substituentene som kan være i gruppene hver er et halogenatom, en hydroksygruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, en rettkjedet eller forgrenet Ci-6-alkylgruppe, en rettkjedet eller forgrenet Ci.6-alkoksygruppe (innbefattende tilfellet hvor to nabostilte grupper danner en acetalbinding), en rettkjedet eller forgrenet Ci-6-alkyltiogruppe, en rettkjedet eller forgrenet C-i-6-alkylsulfonyl-gruppe, en rettkjedet eller forgrenet Ci-6-acylgruppe, en rettkjedet eller forgrenet Ci-6-acylaminogruppe, en trihalogenmetylgruppe, en trihalogenmetoksygruppe, en fenylgruppe, en oksogruppe eller en fenoksygruppe som kan være substituert med ett eller flere halogenatomer; idet den ene eller flere av disse substituentene, uavhengig, kan være substituert på valgfrie seter i alkylengruppen eller alkenylengruppen, med unntak av at hydroksygruppen og fenylgruppen samtidig er substituert på karbonatomet til A bundet til M, og M er med en enkeltbinding i formel
(XX);
E representerer-COOR25, -SO3R25, -CONHR25, -S02NHR25, tetrazol-5-yl-gruppe, 5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ylgruppe eller 5-okso-1,2,4-tiadiazol-3-ylgruppe (hvor R25 representerer det samme som beskrevet ovenfor);
M representerer en enkeltbinding eller-S(0)m-; m er et helt tall fra 0 til 2;
G og J representerer hver formelen (I) eller (X), under den forutsetning at G representerer en metylengruppe i 3-posisjonen på benzotiofenet representert ved ovennevnte formel (I) og ovennevnte formel (X), og X i den ovennevnte formel (I) og R12 i ovennevnte formel (X) representerer hver et nitrogenatom på benzimidazolringen; og
X representerer -CH= eller et nitrogenatom.
Benzimidazolderivatene (XX) kan bli fremstilt ved en syntetisk fremgangsmåte (A) eller en syntetisk fremgangsmåte (B), når E er COOR25 og M er S.
Syntetisk fremgangsmåte (A)
hvor Z representerer et halogen eller et ammoniumsalt; R23, R24, R25, A, G, J og X er hver de samme som definert ovenfor.
Nitrogruppen i 2-nitroanilin-derivatet (a1) blir nemlig redusert for å oppnå et o-fenylendiamin (a2), deretter blir o-fenylendiaminet (a2) omsatt med CS2, hvilket gir en forbindelse (a3). Den resulterende forbindelsen (a3) blir deretter omsatt med et halogenidester-derivat (a4), hvilket gir en forbindelse (a5), deretter blir forbindelsen (a5) omsatt med et halogenid-derivat (a6), representert ved ovennevnte formel (VIII) eller ovennevnte formel (X). Derved kan en forbindelse (a7) bli oppnådd. Den resulterende forbindelse (a7) kan, om nødvendig, bli hydrolysen, hvilket gir et benzimidazol-derivat (a8), hvor R25 er et hydrogenatom.
Reduksjonen av nitrogruppen kan bli utført i henhold til betingelsene for en ordinær katalytisk reduksjon, ved å omsette nitrogruppen med hydrogengass ved en temperatur på fra romtemperatur til 100°C, i nærvær av en katalysator, for eksempel Pd-C, under sure, nøytrale eller alkaliske betingelser. Reduksjonen kan bli utført ved en fremgangsmåte for behandling, ved anvendelse av sink eller tinn, under sure betingelser, eller en fremgangsmåte for anvendelse av sinkstøv, under nøytrale eller alkaliske betingelser.
Omsetningen av o-fenylendiamin-derivatet (a2) med CS2, kan bli utført ved en fremgangsmåte beskrevet for eksempel i Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 1954, bind 19, s. 631-637 (en pyridinløsning) eller Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.) 1993, bind 36, s. 1175-1187 (en etanolløsning).
Omsetningen av tiobenzimidazoler (a3) med halogenidester-derivatet (a4), kan bli utført ved omrøring i nærvær av en base, så som NaH, Et3N, NaOH eller K2CO3, ved en temperatur på 0 til 200°C, i overensstemmelse med betingelsene for en ordinær S-alkyleringsreaksjon.
Omsetningen av tiobenzimidazolene (a5) med halogenid-derivatet eller et ammoniumsalt (a6), kan bli utført ved å røre i nærvær av en base, for eksempel NaH, Et3N, NaOH, K2C03 eller Cs2C03, ved en temperatur på 0 til 200°C, i overensstemmelse med vanlige N-alkylerings- eller N-acylerings-reaksjonsbetingelser.
En fremgangsmåte for hydrolyse ved anvendelse av et alkali så som litiumhydroksyd eller en syre så som saltsyre eller trifluoreddiksyre, blir fortrinnsvis benyttet for elimineringsreaksjon av beskyttelsesgruppen R25 i karboksygruppen.
Syntetisk fremgangsmåte (B)
Aminogruppen til 2-nitroanilin-derivatet (a1) blir nemlig beskyttet med en passende beskyttelsesgruppe L, hvilket gir (b1), deretter blir (b1) omsatt med halogenid-derivatet (a6), representert ved ovennevnte formel (VIII) eller ovennevnte formel (X), hvilket gir (b2). (b3) blir oppnådd ved å fjerne beskyttelsegruppe L. Nitrogruppen til (b3) blir redusert, hvilket gir et o-fenylendiamin-derivat (b4), deretter blir (b4) omsatt med CS2 eller KSC(=S)OEt, hvilket gir en forbindelse (b5). Den resulterende forbindelsen (b5) blir deretter omsatt med et halogenidester-derivat (a4). Derved kan benzimidazol-derivatet (a7) bli oppnådd. Benzimidazol-derivatet (a7) kan, om nødvendig, bli utsatt for hydrolytisk omsetning, for derved å oppnå et benzimidazol-derivat hvor R25 er et hydrogenatom.
Forbindelsen (b3) kan bli oppnådd direkte ved å omsette 2-nitroanilin-derivatet (a1) i en ubeskyttet tilstand med halogenid-derivatet (a6). Trifluorace-tylgruppen, acetylgruppen, t-butoksykarbonylgruppen, benzylgruppen og lignende, kan bli angitt som beskyttelsesgruppen L. Omsetningen av o-fenylendiamin-derivatet (b4) med CS2, kan bli utført på samme måte som i den syntetiske fremgangsmåten (A) og omsetningen med KSC(=S)OEt kan bli utført i henhold til fremgangsmåten beskrevet i for eksempel Organic Synthesis (OS) 1963, bind 4, s. 569-570. Andre reaksjoner kan bli utført på samme måte som i den syntetiske fremgangsmåten (A).
Benzimidazol-derivatene (XX), hvor E er tetrazol-5-yl og M er S, kan bli fremstilt i henhold til følgende syntetiske fremgangsmåte (E).
Syntetisk fremgangsmåte (E)
hvor R23, R24, A, G, J og X hver er de samme som definert ovenfor.
Nitrilderivatet (e1) blir omsatt med forskjellige azid-forbindelser og omdannet til tetrazolderivater (e2). Eksempler på azid-forbindelser innbefatter trialkyl-tinnazid-forbindelser så som trimetyltinnazid, hydrazonsyre, dens ammoniumsalt og lignende. Når organotinnazid-forbindelsene benyttes, blir forbindelsene fortrinnsvis benyttet i en molar mengde på omtrent 1 til 4 ganger, basert på forbindelsen (e1). Når hydrazonsyren eller dens ammoniumsalt blir benyttet, blir natrium-azid og ammoniumklorid eller et tertiært amin så som trietylamin, fortrinnsvis benyttet i en molar mengde på omtrent 1 til 5 ganger, basert på forbindelsen (e1). Hver omsetning blir utført ved en temperatur på 0 til 200°C, ved anvendelse av et løsningsmiddel så som toluen, benzen eller DMF.
Benzimidazol-derivatene (XX), hvor M er SO eller S02, kan bli fremstilt ved følgende syntetiske fremgangsmåte (F):
Syntetisk fremgangsmåte (F)
hvor R23, R24, R25. A, G, J og X hver er de samme som definert ovenfor.
Benzimidazolforbindelsen (a7) blir nemlig omsatt med en peroksydforbin-delse i et passende løsningsmiddel, hvilket gir et sulfoksyd-derivat (f1) og/eller et sulfonderivat (f2). Eksempel på peroksydforbindelsen som skal benyttes er per-benzosyre, m-klorperbenzosyre, pereddiksyre og hydrogenperoksyd. For eksempel er et løsningsmiddel som skal benyttes kloroform og diklormetan. Forholdet mellom peroksydforbindelsen og forbindelsen (a7) benyttet er ikke spesielt begrenset, og kan bekvemt bli valgt innen et vidt område. Vanligvis er den molare mengde som benyttes fortrinnsvis vanligvis omtrent 1,2 til 5 ganger. Hver omsetning blir utført vanligvis ved omtrent 0 til 50°C, fortrinnsvis 0°C til romtemperatur, og vanligvis fullført på omtrent 4 til 20 timer.
Benzimidazol-derivatet (XX), hvor M er en enkeltbinding, kan bli fremstilt i henhold til følgende syntetiske fremgangsmåte (G):
Syntetisk fremgangsmåte (G)
hvor X, A, G, J og R25 hver er de samme som definert ovenfor.
Et kjent syreklorid-derivat (g1) kan nemlig bli omsatt med diaminforbindel-sen (b4), hvilket gir et benzimidazol-derivat (g2). -COOR25 i (g2) kan, om nød-vendig, bli hydrolysert, hvilket gir et benzimidazol-derivat (g3), hvor R25 er et hydrogenatom.
Cykliseringsreaksjonen er beskrevet i Journal or Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 1993, bind 36, s. 1175-1187.
EKSEMPLER
Foreliggende oppfinnelse vil bli beskrevet mer i detalj med følgende eksempler.
Eksempel 1.
Syntese av 3- metvl- 1- prop- 2- vnvltiobenzen ( generell formel ( VI).
En kondensator, et indre termometer, en mekanisk røreinnretning og en drypptrakt ble festet til en 5-liters, trehalset kolbe. Til kolben ble til tilført 673 g kaliumkarbonat og 1500 ml metyletylketon. I dråpetrakten ble det innført 500 g m-toluentiol og 200 ml metyletylketon. Begge ble dryppet i 10 minutter. Den resulterende blandingen ble intakt ("intactly") omrørt ved romtemperatur i 1 time. Den indre temperaturen ble hevet til 28°C. Den trehalsede kolben ble dyppet i et vannbad. I dråpetrakten ble det innført 333 ml propargylbromid og 300 ml metyletylketon. Dryppingen ble deretter startet. Dryppingen ble utført i 20 minutter mens den indre temperaturen ble holdt på omtrent 55 til 65°C ved å regulere dryppingen. Omrøringen ble utført intakt i vannbadet i 50 minutter. Den resulterende oppslemmingen av reaksjonssystemet ble deretter direkte filtrert gjennom en Buchner-trakt, og karet og faststoffene ble vasket med 900 ml etylacetat. Det oppnådde filtratet ble deretter inndampet under vakuum. Videre ble 1500 ml etylacetat, 2 liter vann og 100 ml 1N HCI tilsatt for å skille et organisk sjikt fra et vandig sjikt. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 500 ml etylacetat to ganger. Ekstrakten ble vasket med 1000 ml mettet saltoppløsning to ganger og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble filtratet inndampet, hvilket ga 601,14 g av en rå substans (utbytte 92%, renhet 88%). Bare 300 g av den rå substansen ble destillert, hvilket ga 239,68 g 3-metyl-1-prop-2-ynyltiobenzen ved 100 til 102°C/7 mm Hg (utvinningsforhold 80%, renhet >98%).
<1>H-NMR ( 270 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 7,36-7,03 (4H, m, Ar), 3,56 (2H, d, CH2), 2,34 (3H, s, Me), 2,24(1 H, t, CH).
Eksempel 2
Syntese av 3- metvl- 1- prop- 2- vnvlsulfinvlbenzen ( generell formel ( VID).
Et indre termometer, en mekanisk røreinnretning og en 1-liters drypptrakt ble festet til en 10-liters, trehalset kolbe. Til kolben ble det tilført 427,78 g natriumperjodat, 2000 ml vann og 2000 ml metanol. Den resulterende blandingen ble intakt omrørt ved romtemperatur i 1 time. Siden natriumperjodatet ikke var fullstendig oppløst, ble ytterligere 2000 ml vann tilsatt. Etter å ha fått bekreftet fullstendig oppløsning av natriumperjodatet, ble 3-metyl-1-prop-2-ynyltiobenzen (300,01 g) og metanol (1000 ml) innført i drypptrakten og dryppet i 30 minutter. Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter 2 timer ble blandingen avkjølt med et isbad, som tok 1 time, og deretter filtrert gjennom en Buchner-trakt. Faststoffene ble grundig vasket med 2 liter etylacetat, det resulterende filtratet og 2 liter etylacetat som ble benyttet for vasking av faststoffene ble inndampet under vakuum. Ekstraksjonen av 4 liter av et vandig sjikt ble utført med 1000 ml etylacetat tre ganger. Det organiske sjiktet ble vasket med 1000 ml av en mettet saltoppløsning to ganger og deretter tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble filtratet inndampet, hvilket ga 314,45 g av en olje av 3-metyl-1-prop-2-ynylsulfinylbenzen. Den resulterende, rå substansen ble omdannet til en 3000 ml metanolløsning og ekstrahert med 3000 ml heksan to ganger, hvilket ga den objektive substansen 3-metyl-1-prop-2-ynylsulfinylbenzen med renhet 98% eller over (utbytte 79%, utbytte 248,42 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3, ppm) 2,27 (s, 1H, CH), 2,37 (s, 3H, Me), 3,56 (abq, 2H, -CH2-), 7,27 (dt, 1H, Ar), 7,34 (t, 1H, Ar), 7,41 (dt, 1H, Ar), 7,47 (dt, 1H, Ar).
Eksempel 3
Syntese av en blanding av ( 4- metvlbenzorb1tiofen- 3- vl) metvl- 2. 2. 2- trifluoracetat og ( 6- metvlbenzorbltiofen- 3- vl) metvl- 2. 2. 2- trifluoracetat ( generell formel
IV)}.
Et indre termometer, en mekanisk røreinnretning og en 1000 ml drypptrakt ble festet til en 10-liters, trehalset kolbe. Til kolben ble det tilført 3000 ml toluen. Kolben ble dyppet i et oljebad ved en badtemperatur på 95°C. Etter å ha fått bekreftet at den indre temperaturen var 85°C, ble 3-metyl-1-prop-2-ynylsulfinyl-benzen (251,25 g) oppløst i 700 ml toluen, dryppet, noe som tok 15 minutter. Etter å ha fullført dryppingen ble 500 ml toluen dryppet, for å holde den indre temperaturen mellom 85 og 95°C. Den resulterende blandingen ble avkjølt til 20°C, noe som tok 1 time fra 40 minutter etter å ha fullført dryppingen av råmaterialene. Reaksjonskaret ble dyppet i et isbad og trifluoreddiksyre-anhydrid (120 ml) ble innført i drypptrakten. Drypping ble utført i 20 minutter i et isbad. Blandingen ble intakt
omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsløsningen ble sakte hellet i 4
liter av et vandig, mettet natriumhydrogenkarbonat. Et organisk sjikt ble skilt fra et vandig sjikt, og det resulterende, vandige sjiktet ble ekstrahert med 500 ml toluen. Det organiske sjiktet ble vasket med 1500 ml av en mettet saltoppløsning to ganger. Det organiske sjiktet ble tørket med vannfritt magnesiumsulfat, deretter filtrert og inndampet, hvilket ga en oransje olje, en blanding (356,72 g) av (4-metylbenzo-[b]tiofen-3-yl)metyl-2,2,2-trifluoracetatog (6-metylbenzo[b]tiofen-3-yl)-2,2,2-trifluoracetat.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3, ppm) 2,47 (s, 4,5H), 2,72 (s, 3H), 5,56 (s, 2H), 5,67 (s, 3H), 7,16-7,28 (m, 8H), 7,45 (s, 1,5H), 7,49 (s, 1H), 7,58-7,78 (m, 4H).
Eksempel 4
Syntese av en blanding av ( 4- metvlbenzorbltiofen- 3- vl) metan- 1 - ol og ( 6-metvlbenzorb1tiofen- 3- vl) metano- 1- ol roenerell formel ( II) og generell formel ( III)) ved hvdrolvtisk omsetning.
En rørestav, en 100 ml drypptrakt og et indre termometer ble festet til en 300 ml, trehalset kolbe. 1100 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 30,05 g av blandingen av 4-metylbenz[b]tiofen-3-yl)metyl-2,2,2-trifluoracetat og (6-metylbenzo-[b]tiofen-3-yl)metyl-2,2,2-trifluoracetat. Den resulterende løsningen ble innført i kolben og intakt avkjølt til en indre temperatur på 20°C. I drypptrakten ble det inn-ført en 1N vandig løsning av natriumhydroksyd (100 ml). Dryppingen ble utført i 10 minutter og den resultende blandingen ble intakt omrørt ved romtemperatur i 60 minutter. Reaksjonsløsningen ble innført i en 500 ml skilletrakt, og 300 ml heksan ble tilsatt i tillegg. Det organiske sjiktet ble direkte adskilt fra et vandig sjikt. Det resulterende, organiske sjiktet ble vasket med 500 ml vann tre ganger og 500 ml av en mettet saltoppløsning to ganger. Det organiske sjiktet ble tørket med vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga en brun olje, en blanding (28,24 g) av (4-metylbenzo[b]tiofen-3-yl)metan-1-ol og (6-metylbenzo[b]-tiofen-3-yl)metan-1 -ol.
Eksempel 5
Rensing av ( 4- metvbenzorbltiofen- 3- vl) metan- 1- ol [ generell formel ( ID).
Til den brune oljen oppnådd i eksempel 4, ble det tilsatt 20 ml etylacetat. Den resulterende blandingen ble omrørt i 10 minutter. Til blandingen ble det deretter tilsatt 100 ml heksan i tre oppdelte porsjoner. Den oppnådde blandingen ble intakt omrørt i 2 timer, deretter filtrert og tørket, hvilket ga 8,33 g (utbytte 27,8%) av (4-metylbenzo[b]tiofen-3-yl)metan-1 -ol, som var en lys oransje krystall. Renheten var 98%.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3, ppm), 2,82 (s, 3H, 4-Me), 5,00 (s, 2H, -CH2-OH), 7,10 (d, 1H, J5l6 = 8 Hz, H-5), 7,24 (t, 1H, J5.6 = Je,7 = 8 Hz, H-6), 7,40 (s, 1H, H-2), 7,70 (d, 1H, J6,7 = 8Hz, H-7).
<13>C NMR (100 MHz, CDCI3, ppm), 20,8 (4-Me), 61,4 (-CH2-OH), 120,8 (C-7), 122,6 (C-6), 124,5 (C-2), 126,2 (C-5), 133,7 (C-4), 136,2 (C-3a), 137,4 (C-3), 141,9(C-7a).
Eksempel 6
Syntese av en blanding av ( 4- metvlbenzorbltiofen- 3- vl) metan- 1- ol ( generell formel ( ID) og ( 6- metvlbenzorbltiofen- 3- vl) metan- 1- ol ( generell formel ( III)) ved re-duktiv reaksjon.
En mekanisk røreinnretning, en 200 ml drypptrakt og et indre termometer ble festet til en 3000 ml, trehalset kolbe. En løsning oppnådd ved å oppløse blandingen (300,00 g) av (4-metylbenzo[b]tiofen-3-yl)metyl-2,2,2-trifluoracetat og (6-metylbenzo[b]tiofen-3-yl)metyl-2,2,2-trifluoracetat, oppnådd ved reaksjonen i eksempel 3 i 1500 ml toluen, ble innført i kolben, som ble dyppet i et vannbad. I kolben ble det innført 30,00 g natriumborhydrid. Metanol (150 ml) ble innført i drypptrakten. Dryppingen ble utført i 60 minutter, og blandingen ble intakt omrørt ved romtemperatur i 60 minutter. Vann (1000 ml) ble tilsatt til kolben og den resulterende blandingen ble filtrert gjennom Celite. Et organisk sjikt ble adskilt fra et vandig sjikt, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med 500 ml toluen. Det organiske sjiktet ble vasket med 1000 ml av en mettet saltoppløsning to ganger. De organiske sjiktene ble tørket med vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga en gul olje, en blanding (295,12 g) av (4-metylbenzo[b]tiofen-3-yl)metan-1 -ol og (6-metylbenzo[b]tiofen-3-yl)metan-1-ol.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3, ppm) 2,387 (s, 3H), 2,67 (s, 5H), 4,77 (s, 2H), 4,87 (s, 3H), 7,02-7,16 (m, 6H), 7,55-7,63 (m, 5H).
Eksempel 7
Rensing 2 av ( 4- metvlbenzorbltiofen- 3- vl) metan- 1- ol ( generell formel ( ID).
Til den gule oljen oppnådd i eksempel 6 ble det tilsatt 100 ml etylacetat. Den resulterende blandingen ble omrørt i 10 minutter. Til blandingen ble det tilsatt 400 ml heksan i fire oppdelte porsjoner. Den resulterende blandingen ble intakt omrørt i 2 timer, deretter filtrert og tørket, hvilket ga 80,05 g (utbytte 27%) av en hvit til lysegul krystall (4-metylbenzo[b]tiofen-3-yl)metan-1 -ol. Renheten var 98% eller over.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) ppm), 2,77 (s, 3H, 4-Me), 4,99 (d, 2H, -CH2-OH), 7,12 (dt, 1H, J5>6 = 8 Hz, J5,Me = 0,8 Hz, H-5), 7,21 (t, 1H, J5,6 = J6,7 = 8 Hz, H-6), 7,38 (s, 1H, H-2), 7,68 (dd, 1H, J6,7 = 8 Hz, H-7).
Eksempel 8
Rensing 3 av ( 4- metvlbenzorb1tiofen- 3- vl) metan- 1- ol ( generell formel ( ID).
Til 4,95 g av en blanding av (4-metylbenzo[b]tiofen-3-yl)metan-1-ol og (6-metylbenzo[b]tiofen-3-yl)metan-1-ol (et forhold mellom 4-metylderivatet/6-metyl-derivatet = omtrent 6/1), ble det tilsatt 25 ml acetonitril. Den resulterende blandingen ble tilbakeløpt, deretter avkjølt til romtemperatur og ytterligere avkjølt i et kjøleskap over natten. Den avkjølte blandingen ble deretter filtrert, vasket med acetonitril og tørket, hvilket ga 3,15 g av en hvit til lysegul krystall (4-metylbenzo[b]tiofen-3-yl)metan-1-ol (utvinningsforhold 64%). Renheten var 99%. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3, ppm): 2,82 (s, 3H, 4-Me), 5,00 (s, 2H, -CH2-OH), 7,10 (d, 1H, J5,6 = 8 Hz, H-5), 7,24 (t, 1H, J5,6 = J6,7 = 8 Hz, H-6), 7,40 (s, 1H, H-2), 7,70 (d, 1H, J6.7 = 8Hz, H-7).
<13>C NMR (100 MHz, CDCI3, ppm): 20,8 (4-Me), 61,4 (-CH2-OH), 120,8 (C-7), 122,6 (C-6), 124,5 (C-2), 126,2 (C-5), 133,7 (C-4), 136,2 (C-3a), 137,4 (C-3), 141,9 (C-7a).
Eksempel 9
Rensing 4 av 4- metvlbenzofb1tiofen- 3- vl) metan- 1- ol ( generell formel ( ID).
Til 26 g av en blanding av (4-metylbenzo[b]tiofen-3-yl)metan-1-ol og (6-metylbenzo[b]tiofen-3-yl)metan-1-ol (et forhold mellom 4-metylderivatet/6-metyl-derivatet = omtrent 4/3), ble det tilsatt 26 ml toluen. Den resulterende blandingen ble tilbakeløpt og deretter avkjølt ved romtemperatur. Til den avkjølte blandingen ble det tilsatt 26 ml heksan. Den oppnådde blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og deretter filtrert. Den resulterende krystallen ble vasket med 20 ml toluen/heksan (1/1) og 10 ml heksan og deretter tørket, hvilket ga 7,3 g av en hvit til lysegul krystall, 4-metylbenzo[b]tiofen-3-yl)metan-1-ol (utvinningsforhold = 28%). Renheten var 99%.
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3, ppm): 2,79 (s, 3H, 4-Me), 5,01 (d, 2H, -CH2-OH), 7,10-7,24 (m, 2H, H-5, H-6), 7,41 (s, 1H, H-2), 7,69 (d, 1H, J6,7 = 8 Hz, H-7).
Eksempel 10
Syntese av 3-( brommetvl)- 4- metvlbenzorbltiofen ( generell formel ( VIII)).
En magnetisk røreinnretning, en 100 ml drypptrakt og et indre termometer ble festet til en 1-liters, trehalset kolbe. I 200 ml cykloheksan ble det oppløst (4-metylbenzo[b]tiofen-3-yl)metan-1-ol (69,95 g). Den resulterende løsningen ble tilført kolben og fosfortribromid (18 ml) ble innført i drypptrakten. Fosfortribromidet ble dryppet ved romtemperatur, noe som tok 20 minutter (den indre temperaturen ble hevet til 30°C). Den oppnådde blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 60 minutter og ved 60°C i 1 time. Løsningen ble tilsatt til isvann (1 liter) for å adskilte et organisk sjikt fra et vandig sjikt. Det resulterende, vandige sjiktet ble ekstrahert med 1 liter toluen. Det organiske sjiktet ble vasket med et mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat (1 liter) to ganger og vasket med en mettet saltoppløsning (1 liter) to ganger. De organiske sjiktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, deretter filtrert og inndampet, hvilket ga et lysegult faststoff (99,69 g). Den resulterende, rå substansen ble om krystallisert med 20 ml varm cykloheksan, hvilket ga et hvitt faststoff (52,19 g, utbytte 55%) av 3-(brommetyl)-4-metylbenzo[b]tiofen. <1>H NMR (400 MHz, CDCI3, ppm): 2,90 (s, 3H, 4-Me), 4,89 (s, 2H, -CH2-Br), 7,15 (d, 1H, J5,e = 8 Hz, H-5), 7,24 (t, 1H, J5,6 = J6,7 = 8 Hz, H-6), 7,48 (s, 1H, H-2), 7,68 (d, 1H, J6,7 = 8Hz, H-7).
Eksempel 11
Syntese av 4- metvl- 1-( prop- 2- vnvlsulfinvl) benzen ( generell formel ( XII)).
Til 40 g (322 mmol) p-toluentiol ble det tilsatt 200 ml 2-butanon og 53,4 g (386 mmol) kaliumkarbonat. Den resulterende blandingen ble avkjølt med is, og 26,7 ml (354 mmol) 1-brompropyn ble tilsatt. Den oppnådde blandingen ble omrørt i 2 timer mens reaksjonskaret ble avkjølt med vann. Etter 2 timer ble reaksjonssystemet filtrert, og utfellingsprodukter ble vasket med 50 ml 2-butanon. Filtratet ble vakuum-inndampet, hvilket ga 49,9 g av en gul, gjennomsiktig olje, 4-metyl-1-prop-2-ynyltiobenzen (generell (XI)). (Rått utbytte: 96%).
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7,38 (2H, d, Ar), 7,06 (2H, d, Ar), 3,56 (2H, s, CH2), 2,33 (3H, s, Me), 2,21 (1H, t, CH).
I 250 ml vann ble det deretter tilsatt og oppløst 68,7 g (321 mmol) natriumperjodat. En metanolløsning (250 ml) av 49,6 g (306 mmol) 4-metyl-1-prop-2-ynyl-tiobenzen (generell formel (XI)) ble dryppet og omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Etter 2,5 timer ble blandingen filtrert og faststoffene ble vasket med 100 ml etylacetat. Filtratet ble vakuum-inndampet, og 200 ml vann ble tilsatt. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat (150 ml) tre ganger. De oppnådde organiske sjiktene ble vasket med 150 ml vann, tørket med magnesiumsulfat og vakuum-inndampet, hvilket ga 50,6 g (rått utbytte 93%) av 4-metyl-1-(prop-2-ynylsulfinyl)benzen.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 7,61 (2H, d, Ar), 7,34 (2H, d, Ar), 3,62 (2H, dd, CH2), 2,33 (3H, s, Me), 2,32 (1H, t, CH).
Eksempel 12
Syntese av ( prop- 2- vnvlsulfinvl) benzen ( generell formel ( XII)).
Tiofenol (55,34 g, 502,3 mmol) ble oppløst i 150 ml acetonitril. Kaliumkarbonat (2,07 g, 15,0 mmol) ble tilsatt, og den resulterende blandingen ble dyppet i et vannbad. Til den resulterende blandingen ble det dryppet 49,2 ml (652,9 mmol) propargylbromid, noe som tok 30 minutter. Videre ble 100 ml acetonitril tilsatt. Den oppnådde blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time og 20 minutter. Etter 1 time og 35 minutter ble propargylbromid (3 ml) tilsatt for ytterligere å omrøre blandingen i 15 minutter. Blandingen ble deretter filtrert, vakuum-inndampet og vakuum-tørket, hvilket ga 71,50 g av en olje. I 500 ml metanol ble 70,50 g (0,476 mol) av den resulterende oljen oppløst. Den oppnådde løsningen ble tilsatt til 500 ml av en vandig løsning av natriumperjodat (108,3 g, 0,506 mol), og den oppnådde blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter 1 time ble blandingen filtrert og vakuum-inndampet for å adskille et lavere sjikt. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (250 ml x 3). De organiske sjiktene og det lavere sjiktet bie tørket med Glaubers-salt, vakuum-inndampet og tørket, for å syntetisere 77,8 g (prop-2-ynylsulfinyl)benzen. Rått utbytte var 96%.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 7,53-7,74 (5H, m, Ar), 3,65 (2H, ddd, CH2), 2,35 (1H,t, CH).
Eksempel 13
Syntese av 3. 5- dimetvl- 1-( prop- 2- vnvlsulfinvl) benzen ( generell formel ( XII)).
I 20 ml acetonitril ble 5,56 g (40,2 mmol) 3,5-dimetylbenzentiol oppløst. Til den resulterende løsningen ble det etter tur tilsatt 3,63 ml (48,3 mmol) propargylbromid og 6,91 g (50 mmol) kaliumkarbonat. Den oppnådde blandingen ble deretter tilbakeløpt. Etter 1 time ble blandingen filtrert, vakuum-inndampet og vakuum-tørket, hvilket ga 7,79 g av en olje, som deretter ble oppløst i 70 ml metanol. Til den resulterende løsningen ble det dryppet 40 ml av en vandig løsning av natriumperjodat (9,19 g, 43 mmol). Videre ble 30 ml metanol og 20 ml vann tilsatt, og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter 1,5 time ble blandingen filtrert og utfellingsprodukter ble vasket med metanol. Den vaskede metanolen ble vakuum-inndampet, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (100 ml x 2). De organiske sjiktene ble tørket med Glaubers-salt, vakuum-inndampet og tørket, hvilket ga 7,66 g 3,5-dimetyl-1-(prop-2-ynylsulfinyl)-benzen. Det rå utbyttet var 99%.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 7,31 (2H, s, Ar), 7,15 (1H, s, Ar), 3,63 (2H, t, CH2), 2,39 (6H, 2, Me), 2,35 (1H, t, CH).
Eksempel 14
Syntese av 5- metvl- 3- metvlen- 2- hvdrobenzorb1tiofen- 2- ol ( generell formel (1X1).
11,6 ml propylacetat ble det oppløst 107,0 mg (0,6 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 11. Den resulterende løsningen ble tilbakeløpt i 20 minutter og deretter vakuum-inndampet og tørket, hvilket ga 108,5 mg 5-metyl-3-metylen-2-hydrobenzo[b]tiofen-2-ol. Det rå utbyttet var 105%.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 7,24 (1H, s, Ar), 7,05 (2H, s, Ar), 6,17 (1H, d, CH), 5,78 (1H, s, = CH), 5,49 (1H, s, = CH), 2,30 (3H, s, Me).
Eksempel 15
Syntese av 3- metvlen- 2- hvdrobenzofb1tiofen- 2- ol ( generell formel ( IX)).
I 4,5 ml dioksan ble det oppløst 301 mg av forbindelsen oppnådd i eksempel 12. Den resulterende løsningen ble oppvarmet ved 100°C i 2 timer. Etter avkjøling ble løsningen vakuum-inndampet, for å syntetisere 292 mg av en gul, gjennomsiktig olje, 3-metylen-2-hydrobenzo[b]tiofen-2-ol.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 7,06-7,48 (4H, m, Ar), 6,15 (1H, d, CH), 5,84 (1H, s, =CH), 5,55 (1H, s, =CH), 2,45 (3H, s, Me).
Eksempel 16
Syntese av 4, 6- dimetvl- 3- metvlen- 2- hvdrobenzorb1tiofen- 2- ol ( generell formel ( IX)).
I 2 ml propylacetat ble det oppløst 117,6 mg (0,61 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 13. Løsningen ble tilbakeløpt i 20 minutter. Etter avkjøling ble løsningen vakuum-inndampet og tørket, for å syntetisere 2,3-dihydro-4,6-dimetyl-3-metylen-benzo[b]tiofen-2-ol. Det rå utbyttet var 95%.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 6,89 (1H, s, Ar), 6,72 (1H, s, Ar), 5,94 (1H, d, CH), 5,69 (1H, s, =CH), 5,61 (1H, s, =CH), 2,43 (3H, s, Me), 2,26 (3H, s, Me).
Eksempel 17
Syntese av 3-( brommetvl)- 4- metvlbenzorb1tiofen ( generell formel ( X)).
II ml propylacetat ble det oppløst 71,9 mg (0,40 mml) av forbindelsen oppnådd i eksempel 14. Til den resulterende løsningen ble det tilsatt 0,0569 ml (0,5 mmol) av en 48% bromhydrogensyre. Den oppnådde blandingen fikk stå ved romtemperatur i 20 minutter. Til blandingen ble det tilsatt 3 ml etylacetat. Den oppnådde blandingen ble vasket med vann, og det organiske sjiktet ble tørket med magnesiumsulfat, vakuum-filtrert og tørket, hvilket ga 88,2 mg 3-(brommetyl)-5-metylbenzo[b]tiofen. Utbyttet var 91 %.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 7,68 (1H, d, H-7), 7,65 (1H, s, H-4), 7,41 (1H, S, H-2), 7,15 (1H, dd, H-6), 4,67 (2H, S, CH2), 2,45 (3H, S, Me).
Eksempel 18
Syntese av 3-( klormetvl) benzorbltiofen ( generell formel ( X)).
I 4 ml propylacetat ble det oppløst 270 mg (1,64 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 15. Tii den resulterende løsningen ble det tilsatt 0,0615 ml
(2,46 mmol) av en 4M hydrogenklorid-dioksanløsning. Den oppnådde blandingen fikk stå ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen ble deretter inndampet, og 10 ml vann ble tilsatt. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og det organiske sjiktet ble tørket med magnesiumsulfat, vakuum-filtrert og tørket, hvilket ga 271 mg 3-(klormetyl)benzo[b]tiofen. Utbyttet var 90%.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 7,88-7,90 (2H, m, Ar), 7,30-7,50 (3H, m, Ar), 4,86 (2H, s, CH2).
Eksempel 19
Syntese av 3-( brommetyl)- 4, 6- dimetvlbenzorbltiofen ( generell formel ( X)). 11 ml propylacetat ble det oppløst 55,3 mg av forbindelsen oppnådd i eksempel 16. Til den resulterende løsningen ble det tilsatt 39,9 pl av en 48% bromhydrogensyre. Den oppnådde blandingen fikk stå ved romtemperatur. Etter 20 minutter ble 3 ml etylacetat tilsatt. Den resulterende blandingen ble vasket med vann, tørket med magnesiumsulfat, vakuum-inndampet og tørket, for å syntetisere 3-(brommetyl)-4,6-dimetylbenzo[b]tiofen. Utbyttet var 90%.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 7,40 (1H, d, H-5), 7,33 (1H, s, H-5), 6,92 (1H, s, H-2), 4,81 (2H, s, CH2), 2,81 (3H, s, 4-Me), 2,34 (3H, s,6-Me).
Eksempel 20
Syntese av 3-( klormetvl)- 5- metvlbenzorbltiofen ( generell formel ( X)).
I 15 ml dioksan ble det oppløst 873,4 mg (4,9 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 11. Den resulterende løsningen ble omrørt med oppvarming ved 100°C i 70 minutter. Reaksjonssystemet ble avkjølt til romtemperatur, og 1,5 ml (6 mmol) av et 4M hydrogenklorid-dioksan ble tilsatt. Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonssystemet ble vakuum-inndampet og ble tilsatt 0,80 ml cykloheksan. Den oppnådde blandingen ble oppvarmet ved 70°C i 10 minutter og avkjølt til romtemperatur. De resulterende utfell-ingsproduktene ble filtrert, hvilket ga 590,6 mg 3-(klormetyl)-5-metylbenzo[b]tiofen. Utbyttet var 61%.
Beregnet verdi = 196,70. Analytisk verdi m/z = 196 [M+].
Eksempel 21
Syntese av 3-( brommetvl)- 5- metvlbenzorbltiofen ( generell formel ( X)).
1110 ml dioksan ble det oppløst 7,18 g (40,3 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 11. Den resulterende løsningen ble tilbakeløpt ved 100°C i 100 minutter. Den tilbakeløpte løsningen ble deretter avkjølt, og 7,42 g (44 mmol) av en 48% bromhydrogensyre ble tilsatt. Den oppnådde blandingen fikk stå ved romtemperatur i 1 time. Vann ble deretter tilsatt, og den oppnådde blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den resulterende ekstrakten ble tørket med magnesiumsulfat og vakuum-inndampet, hvilket ga 9,04 g 3-(brommetyl)-5-metyl-benzo[b]tiofen. Utbyttet var 93%.
Beregnet verdi = 241,10. Analytisk verdi m/z = 241 [M+].
Eksempel 22
Syntese av 3-( brommetvl)- 5- metvlbenzorbltiofen ( generell formel ( X)).
I 445 ml propylacetat ble forbindelsen oppnådd i eksempel 11 (29,7 g, 167 mmol) oppløst. Den resulterende løsningen ble oppvarmet ved 100°C i 1 time. Løsningen ble deretter avkjølt med is for å holde den indre temperaturen i reaksjonssystemet på 10°C. Til den avkjølte løsningen ble det tilsatt 22,8 ml av en 48% bromhydrogensyre. Den oppnådde blandingen fikk stå under avkjøling med is i 1 time og 30 minutter. Det vandige sjiktet ble adskilt og det organiske sjiktet ble vasket med 50 ml vann, tørket med magnesiumsulfat, vakuum-inndampet og tørket, hvilket ga 35,3 g av en brun, gjennomsiktig olje, 3-(brommetyl)-5-metyl-benzo[b]tiofen. (Utbytte = 88%).
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 7,74 (1H, d, H-7), 7,68 (1H, s, H-4), 7,47 (1H, s, H-2), 7,23 (1H, dd, H-6), 4,73 (2H, s, CH2), 2,51 (3H, s, Me).
Eksempel 23
Syntese av 3-( klormetvl) benzofb1tiofen ( generell formel ( X)).
I 50 mi 1,4-dioksan ble 5,02 g (30,6 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 12, oppløst. Den resulterende løsningen ble oppvarmet ved 100°C. Etter 5 timer og 30 minutter ble løsningen avkjølt, for å holde den indre temperaturen i reaksjonssystemet på 10°C. Til den avkjølte løsningen ble det deretter tilsatt 8,42 ml (33,7 mmol) av en 4M hydrogenklorid-dioksanløsning. Den oppnådde blandingen fikk stå ved romtemperatur. Etter 15 minutter ble reaksjonsvæsken inndampet og oppløst i 50 ml etylacetat. Den resulterende løsningen ble vasket med 40 ml vann. Det organiske sjiiktet ble tørket med magnesiumsulfat. Etter inndamping ble konsentratet gjenoppløst i 50 ml etylacetat, for å fjerne dioksanet. Den oppnådde løsningen ble vasket med 40 ml vann tre ganger. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat og vakuum-inndampet, hvilket ga 5,18 g 3-(klormetyl)benzo[b]tiofen. Utbyttet var 93%.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 7,91-7,85 (2H, m, Ar), 7,36-7,48 (3H, m, Ar), 4,85 (2H, t, CH2).
Eksempel 24
Syntese av 3-( brommetvl)- 4. 6- dimetvlbenzofb1tiofen ( generell formel ( X)).
I 40 ml propylacetat ble 2,26 g (11,7 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 13, oppløst. Tilbakeløpingen ble utført i 30 minutter. Løsningen ble deretter avkjølt, og 1,59 ml (14 mmol) av en 48% bromhydrogensyre ble tilsatt. Den resulterende blandingen fikk stå ved romtemperatur i 30 minutter. Etylacetat ble deretter tilsatt, og den oppnådde blandingen ble vasket med vann, tørket med magnesiumsulfat og vakuum-inndampet, hvilket ga 2,49 g 3-(brommetyl)-4,6-di-metylbenzo[b]tiofen. Utbyttet var 84%.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 7,46 (1H, s, H-5), 7,38 (1H, s, H-7), 6,98 (1H, s, H-2), 4,85 (2H, s, CH2), 2,85 (3H, s, 4-Me), 2,40 (3H, s, 6-Me).
Sammenligningseksempel
Det ble utført prosedyrer som følger under betingelser rapportert i henhold til J. Chem. Soc, Chem. Comm., 848 (1974).
I 3 ml (en mengde på 15 ganger) dioksan ble det oppløst 218,4 mg 3-metyl-fenyl-propargylsulfoksyd. Den resulterende løsningen ble tilbakeløpt i 2 timer og 30 minutter. Til løsningen ble det tilsatt 1 ml vann og 21,7 mg p-toluensulfonsyre-monohydrat. Den resulterende blandingen ble oppvarmet ved 70°C i 2 timer. På dette trinnet ble en flekk av et hovedprodukt bekreftet med Rf = 0,23 og flekker av biprodukter ble bekreftet med Rf = 0,41, 0,55, 0,70 og 0,83 i TLC (heksan-etylacetat = 5:1). Etter vakuum-inndamping ble vann tilsatt, og ekstraksjon med etylacetat ble utført. Det organiske sjiktet ble tørket med magnesiumsulfat og vakuum-inndampet, hvilket ga 280,1 mg av en rest. Den resulterende resten ble renset ved tynnsjikts-kromatografi (ved anvendelse av to 1.13794 PLC-plater 20 x 20 cm silikagel 60 0,5 mm, produsert av Merck & Co., Inc.; utviklingssystem: heksan-etylacetat = 5:1) for å utvinne en fraksjon av hovedproduktet. Derved ble 131,5 mg av en brun olje oppnådd. Forholdet melom 3-hydroksy-4-metylbenzo[b]-tiofen og 3-hydroksy-6-metylbenzo[b]tiofen viste seg å være omtrent 3:2 ut fra <1>H NMR og to-dimensjonal NMR av fraksjonen. Videre var fraksjonen bare delvis størknet, selv om fraksjonen ble tillatt å stå, og 3-hydroksy-4-metylbenzo[b]tiofenet kunne ikke bli isolert.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7,12-7,75 (11H, M, Ar, 4-Me-deriv., 6-Me-deriv.), 5,00 (3H, s, CH2, 4-deriv.), 4,90 (2H, s, CH2, 6-deriv.), 2,79 (4.5H, s, Me, 4-deriv.), 2,47 (3H, s, Me, 6-deriv.), 1,77 (2H, brs, OH, 4-Me-deriv., 6-Me-deriv.).
Industriell anvendbarhet.
I henhold til foreliggende oppfinnelse kan 4-substituert-3-hydroksymetyl-benzo[b]tiofen-derivater, som er nyttige som råmaterialer for medisiner, bli tilveie-bragt. Siden de syntetiske fremgangsmåtene i foreliggende oppfinnelse er selektive og fremstillingen kan bli utført i et høyt utbytte, er den industrielle verdien av foreliggende oppfinnelse stor. Videre kan 3-halogenmetyl-benzo[b]tiofen-derivater enkelt bli syntetisert fra substituerte benzentioler i korte trinn og foreliggende oppfinnelse er industrielt utmerket.
Claims (17)
1. 3,4-disubstituert-benzo[b]tiofen-derivater representert ved følgende formel (I):
hvor Ri representerer et halogenatom, en trihalogenmetylgruppe, en Ci-4-alkylgruppe eller en Ci.4-alkoksygruppe, og X representerer en hydroksygruppe.
2. 3-hydroksymetyl-4-metylbenzo[b]tiofen-derivatene ifølge krav 1, hvor Ri er en metylgruppe i den ovennevnte formel (I).
3. Fremgangsmåte for å oppnå benzo[b]tiofen-derivater representert ved følgende formel (II), som omfatter å krystallisere en blanding som omfatter benzo[b]tiofen-derivatene representert ved følgende formel (II):
hvor Ri representerer et halogenatom, en trihalogenmetylgruppe, en C-|.4-alkylgruppe eller en Ci-4-alkoksygruppe, og benzo[b]tiofen-derivater representert ved følgende formel (III):
hvor R2 representerer et halogenatom, en trihalogenmetylgruppe, en C-|.4-alkylgruppe eller en Ci.4-alkoksygruppe, i et løsningsmiddel.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av benzo[b]tiofen-derivater ifølge krav 3, hvor løsningsmidlet for krystallisasjon er et blandet løsningsmiddel av et C5-8-rettkjedet, cyklisk eller forgrenet hydrokarbon og en C2-6-karboksylsyreester, et blandet løsningsmiddel av det C5-8-rettkjedede, cykliske eller forgrenede hydrokarbon og et C6-8-aromatisk hydrokarbon, eller acetonitril.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av benzo[b]tiofen-derivater representert ved følgende formel (V):
hvor R3 og R4 hver er de samme som i følgende formel (IV), og R5 representerer et hydrogenatom, en Ci-3-alkylgruppe eller en trifluormetylgruppe,
som omfatter å omsette forbindelser representert ved følgende formel (IV):
hvor R3 representerer et hydrogenatom, og R4 representerer et halogenatom, en trihalogenmetylgruppe, en Ci-4-alkylgruppe eller en Ci-4-alkoksygruppe, eller R3 representerer et halogenatom, en trihalogenmetylgruppe, en Ci-4-alkylgruppe eller en Ci-4-alkoksygruppe, og R4 representerer et hydrogen,
med én type eller to eller flere typer av Ci-4-karboksylsyrer, deres karboksylsyre-anhydrider, trifluoreddiksyre, dens trifluoreddiksyre-anhydrid.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av et benzo[b]tiofen-derivat ifølge krav 5, hvor R5 er en trifluormetylgruppe i ovennevnte formel (V).
7. Fremgangsmåte for fremstilling av benzo[b]tiofen-derivatene representert ved ovennevnte formel (II) eller benzo[b]tiofen-derivatene representert ved ovennevnte formel (III) som definert i krav 3, som omfatter å utsette forbindelsene representert ved ovennevnte formel (V) som definert i krav 5, for reduksjon med en metallhydridkompleks-forbindelse, basisk hydrolyse eller sur hydrolyse.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av benzo[b]tiofen-derivatene representert ved ovennevnte formel (II) eller ovennevnte formel (III) ifølge krav 7, hvor forbindelsene representert ved ovennevnte formel (V) blir redusert med natriumborhydrid.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av 4-substituert-3-hydroksymetyl-benzo[b]-tiofen-derivatene representert ved ovennevnte formel (II) som definert i krav 3, som omfatter: å innføre en propargylgruppe i m-substituerte benzentioler, noe som gir forbindelser representert ved følgende formel (VI):
hvor R6 representerer et halogenatom, en trihalogenmetylgruppe, en Ci.4-alkylgruppe eller en Ci-4-alkoksygruppe,
å oksydere forbindelsene representert ved formel (VI), for derved å oppnå forbindelser representert ved følgende formel (VII): hvor Pt6 er den samme som definert i ovennevnte formel (VI); å utsette forbindelsene representert ved formel (VII) for termisk omleirings-reaksjon, noe som tilveiebringer forbindelser representert ved ovennevnte formel (IV) som definert i krav 5; å omsette de resulterende forbindelsene representert ved formel (IV) med én type eller to eller flere typer av Ci-4-karboksylsyrer, deres karboksylsyre-anhydrider, trifluoreddiksyre eller dens trifluoreddiksyre-anhydrid, for derved å oppnå forbindelsene representert ved ovennevnte formel (V) som definert i krav 5; å omdanne estergruppen i forbindelsene representert ved formel (V) til en hydroksygruppe, og å krystallisere den resulterende blandingen av benzo[b]tiofen-derivatene representert ved ovennevnte formel (II) og benzo[b]tiofen-derivatene representert ved ovennevnte formel (III) som definert i krav 3 i et løsningsmiddel.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av 3-hydroksymetyl-4-metylbenzo[b]tiofen-derivatene ifølge krav 9, hvor Ffe er en metylgruppe i ovennevnte formel (VI).
11. Fremgangsmåte for fremstilling av 4-substituert-3-halogenmetyl-benzo[b]-tiofen-derivatene representert ved følgende formel (VIII):
hvor Ri representerer et halogenatom, en trihalogenmetylgruppe, en Ci-4-alkylgruppe eller en Ci-4-alkoksygruppe, og R7 representerer et halogenatom,
som omfatter å omdanne hydroksygruppen i 4-substituert-3-hydroksymetyl-benzo-[b]tiofen-derivatene representert ved ovennevnte formel (II), som definert i krav 3, til et halogenatom.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av 4-metyl-3-halogenmetyl-benzo[b]tiofen-derivatene ifølge krav 11, hvor Ri er en metylgruppe i ovennevnte formel (VIII).
13. Fremgangsmåte for fremstilling av 3-halogenmetyl-benzo[b]tiofen-derivatene representert ved følgende formel (X):
hvor R8 til Rn hver er det samme som definert i den generelle formel (IX), og R12 representerer et halogenatom,
som omfatter å omsette forbindelser representert ved følgende formel (IX):
hvor R8 til Rn, samtidig eller hver uavhengig, representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en trihalogenmetylgruppe, en cyanogruppe, en Ci-4-alkylgruppe, en Ci-4-alkoksygruppe, en Ci.4-alkyltiogruppe, en Ci-4-acyloksygruppe, en Ci-4-acyl-aminogruppe eller en trihalogenmetoksygruppe,
med en ekvivalent mengde eller mer av en syre valgt fra gruppen bestående av hydrogenklorid gass, hydrogenbromid gass, en hydrogenklorid-dioksan løsning, hydrogenklorid, hydrogenbromid og hydrogenjodid.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene representert ved ovennevnte formel (X) som definert i krav 13, som omfatter: å innføre en propargylgruppe i substituerte benzentioler, noe som gir forbindelser representert ved følgende formel (XI):
hvor R13 og R15, samtidig, og Ru, uavhengig, representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en trihalogenmetylgruppe, en cyanogruppe, en Ci-4-alkylgruppe, en Ci-4-alkoksygruppe, en Ci-4-alkyltiogruppe, en Ci-4-acyloksygruppe, en Ci-4-acyl-aminogruppe eller en trihalogenmetoksygruppe; og R-i6 representerer et hydrogenatom; eller R16 representerer et halogenatom, en trihalogenmetylgruppe, en cyanogruppe, en Ci^-alkylgruppe, en Ci-4-alkoksygruppe, en Ci.4-alkyltiogruppe, en Ci-4-acyloksygruppe, en Ci-4-acylaminogruppe, eller en trihalogenmetoksygruppe; og R13 til Ri5, samtidig eller hver uavhengig, representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en trihalogenmetylgruppe, en cyanogruppe, en Ci-4-alkylgruppe, en Ci-4-alkoksygruppe, en Ci-4-alkyltiogruppe, en Ci-4-acyloksy-gruppe, en Ci-4-acylaminogruppe eller en trihalogenmetoksygruppe;
å oksydere de resulterende forbindelsene representert ved formel (XI), noe som gir forbindelser representert ved følgende formel (XII): hvor R13 til Ri6 hver er de samme som i ovennevnte formel (XI); å utsette de resulterende forbindelsene representert ved ovennevnte formel (XII) for termisk omleirings-reaksjon, noe som gir forbindelsene representert ved ovennevnte formel (IX), og å omsette de resulterende forbindelsene representert ved formel (IX) som definert i krav 13 med en ekvivalent mengde eller mer av en syre.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge krav 13 eller krav 14, hvor Re og R10 i ovennevnte formel (IX) og ovennevnte formel (X), samtidig, og R9, uavhengig, representerer et hydrogenatom eller en Ci-4-alkylgruppe og Rn representerer et hydrogenatom; eller Rn representerer en Ci.4-alkylgruppe og R8 til R10, samtidig eller hver uavhengig, representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en trihalogenmetylgruppe, en cyanogruppe, en Ci.4-alkylgruppe, en Ci-4-alkoksygruppe, en Ci.4-alkyltiogruppe, en Ci-4-acyloksygruppe, en Ci.4-acylamino-gruppe, eller en trihalogenmetoksygruppe; og Ri3, Ri4 og R15 i ovennevnte formel (XI) og ovennevnte formel (XII), samtidig, og Ri4,uavhengig, representerer et hydrogenatom eller en Ci-4-alkylgruppe; og Ri6 representerer et hydrogenatom; eller R16 representerer en Ci-4-alkylgruppe og Ri3, Ri4 og R15, samtidig eller hver uavhengig, representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en trihalogenmetylgruppe, en cyanogruppe, en Ci.4-alkylgruppe, en Ci-4-alkoksygruppe, en Ci-4-alkyltiogruppe, en d^-acyloksygruppe, en Ci.4-acylaminogruppe eller en trihalogenmetoksygruppe.
16. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge et hvilket som helst av kravene 13 til 15, hvor Ri2 er et kloratom eller et bromatom i ovennevnte formel (X).
17. Fremgangsmåte for fremstilling av benzimidazol-derivater representert ved den generelle formel (XX)
i formelen (XX) representerer R23 og R24, samtidig eller hver uavhengig, et hydrogenatom, et halogenatom, en trihalogenmetylgruppe, en cyanogruppe, en hydroksygruppe, en Ci-4-alkylgruppe eller en Ci-4-alkoksygruppe; eller R23 og R24 representerer sammen -0-CH2-0-, -0-CH2CH2-0- eller -CH2CH2CH2- (i dette tilfelle kan hvert karbonatom være substituert med én eller flere Ci-4-alkylgrupper);
A representerer en substituert eller usubstituert C1-7- rettkjedet, cyklisk eller forgrenet alkylengruppe eller alkenylengruppe som kan være avbrutt av én eller flere av -0-, -S-, -S02- og -NR25- (hvor R25 representerer et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet Ci-6-alkylgruppe); idet substituentene som kan være i gruppene hver er et halogenatom, en hydroksygruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, en rettkjedet eller forgrenet C-i-6-alkylgruppe, en rettkjedet eller forgrenet Ci-6-alkoksygruppe (innbefattende tilfellet hvor to nabostilte grupper danner en acetalbinding, nemlig innbefattende tilfellet hvor alkyldelene av to geminale alkok-sygrupper er bundet sammen for å danne en ring), en rettkjedet eller forgrenet Ci-6-alkyltiogruppe, en rettkjedet eller forgrenet Ci.6-alkylsulfonylgruppe, en rettkjedet eller forgrenet Ci-6-acylgruppe, en rettkjedet eller forgrenet Ci-6-acylaminogruppe, en trihalogenmetylgruppe, en trihalogenmetoksygruppe, en fenylgruppe, en oksogruppe, eller en fenoksygruppe som kan være substituert med ett eller flere halogenatomer; idet den ene eller flere substituenter, uavhengig, kan være substituert i valgfrie posisjoner på alkylengruppen eller alkenylengruppen, med unntak av at hydroksygruppen og fenylgruppen samtidig er substituert på karbonet til A, som er bundet til M, som er en enkeltbinding i formelen (XX);
E representerer en -COOR25, en -S03 R25, en -CONHR25, en -S02NHR25, en tetrazol-5-ylgruppe, en 5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ylgruppe eller en 5-okso-1,2,4-tiadiazol-3-ylgruppe (hvor R25 er som definert ovenfor);
M representerer en enkeltbinding eller -S(0)m-, hvor m er et helt tall fra 0 til 2;
G og J hver representerer ovennevnte formel (I) eller ovennevnte formel (X), under den forutsetning at G representerer en metylengruppe i 3-posisjonen til benzotiofenet representert ved ovennevnte formel (X), og X i ovennevnte formel (I) og Ri2 i ovennevnte formel (X) hver er erstattet med nitrogenatomet på benzii-dazolringen; og
X representerer -CH= eller et nitrogenatom,
fra forbindelsene representert ved ovennevnte formel (I), fremstilt ved fremgangsmåten for fremstilling ifølge et hvilket som helst av kravene 3 til 12, eller forbindelsene representert ved ovennevnte formel (X), fremstilt ved fremgangsmåten for fremstilling ifølge et hvilket som helst av kravene 13 til 16.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001046275 | 2001-02-22 | ||
JP2001135927 | 2001-05-07 | ||
PCT/JP2002/001611 WO2002066457A1 (fr) | 2001-02-22 | 2002-02-22 | Derive benzo[b]thiophene et procede de production correspondant |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20025053D0 NO20025053D0 (no) | 2002-10-21 |
NO20025053L NO20025053L (no) | 2002-11-29 |
NO328158B1 true NO328158B1 (no) | 2009-12-21 |
Family
ID=26609879
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20025053A NO328158B1 (no) | 2001-02-22 | 2002-10-21 | Benzo[b]tiofen-derivat og fremgangsmate for fremstilling derav |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6884896B2 (no) |
EP (2) | EP1792614A1 (no) |
JP (1) | JP3999128B2 (no) |
KR (1) | KR100922485B1 (no) |
CN (1) | CN100457750C (no) |
AT (1) | ATE376830T1 (no) |
AU (1) | AU2002233698B2 (no) |
CA (1) | CA2406913C (no) |
DE (1) | DE60223227T8 (no) |
ES (1) | ES2292712T3 (no) |
HK (1) | HK1057215A1 (no) |
NO (1) | NO328158B1 (no) |
NZ (1) | NZ522150A (no) |
PL (1) | PL358494A1 (no) |
PT (1) | PT1362854E (no) |
WO (1) | WO2002066457A1 (no) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100548990C (zh) * | 2001-02-22 | 2009-10-14 | 帝人株式会社 | 苯并咪唑衍生物的制备方法 |
CL2004001034A1 (es) * | 2003-05-14 | 2005-03-28 | Teijin Pharma Ltd | Formas cristalinas de acido 4-(1-((,etilbenzotiofen-3-il)me til)benzimidazol-2-iltio)butanoico; procedimiento de preparacion de las formas cristalinas; composicion farmaceutica; y su uso para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, alergicas, r |
WO2005018672A1 (ja) * | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Teijin Pharma Limited | キマーゼ阻害剤を有効成分として含有する薬剤 |
US7169807B2 (en) * | 2004-04-09 | 2007-01-30 | Allergan, Inc. | 10-Hydroxy-11-dihydroprostaglandin analogs as selective EP4 agonists |
DE102004021637A1 (de) * | 2004-05-03 | 2005-12-01 | Merck Patent Gmbh | Dihydrobenzothiophene |
EP1826207A4 (en) * | 2004-11-12 | 2009-05-20 | Teijin Pharma Ltd | ACID SALT OF A BENZIMIDAZOLE DERIVATIVE AND CRYSTAL THEREOF |
TW200734320A (en) | 2005-10-27 | 2007-09-16 | Teijin Pharma Ltd | 3-Hydroxymethylbenzo [b] thiophen derivatives and a process for producing 3-hydroxymethylbenzo [b] thiophen derivatives |
TW200734321A (en) | 2005-10-27 | 2007-09-16 | Teijin Pharma Ltd | Benzo [b] thiophen derivatives and a process for producing benzo [b] thiophen derivatives |
UA95788C2 (en) | 2005-12-15 | 2011-09-12 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Fused pyrrole derivatives |
EP3339302A1 (en) | 2012-11-14 | 2018-06-27 | Teijin Pharma Limited | Pyridine derivative |
BR112018069438B1 (pt) * | 2016-03-31 | 2022-07-05 | Fujifilm Corporation | Método para produzir 5- (bromometil) -1-benzotiofeno |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1174411A (en) * | 1966-03-02 | 1969-12-17 | Aspro Nicholas Ltd | Novel Benzothiophen Compounds, Compositions containing them and processes for their manufacture |
US3910955A (en) | 1970-12-21 | 1975-10-07 | Aspro Nicholas Ltd | Benzothiophene-ethylamines |
US4255196A (en) * | 1979-02-23 | 1981-03-10 | Rohm And Haas Company | Lithographic ink of reduced volatile solvent content for reducing atmospheric pollution |
US5789436A (en) * | 1994-04-11 | 1998-08-04 | Chugai Seiyak Kabushiki Kaisha | 4,6 Di-t-butyl-5-hydroxy-2,3-dihydrobenzothiophene |
JP3923255B2 (ja) * | 1998-07-15 | 2007-05-30 | 帝人株式会社 | チオベンズイミダゾール誘導体 |
DK1078923T3 (da) * | 1999-08-02 | 2006-07-10 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmåde til fremstilling af benzothiophenderivater |
EP1249450B1 (en) * | 2000-01-17 | 2007-10-10 | Teijin Pharma Limited | Benzimidazole derivatives as human chymase inhibitors |
JP2001199968A (ja) * | 2000-01-18 | 2001-07-24 | Teijin Ltd | アミノベンズイミダゾール誘導体 |
GB0001439D0 (en) * | 2000-01-21 | 2000-03-08 | R P Adam Limited | Method of controlling microbiological activity in water storage tanks and apparatus for use in such method |
EP1298130B1 (en) * | 2001-05-07 | 2008-08-13 | Teijin Pharma Limited | 3-hydroxymethylbenzo b thiophene derivatives and process for their preparation |
-
2002
- 2002-02-22 NZ NZ522150A patent/NZ522150A/xx unknown
- 2002-02-22 AT AT02700711T patent/ATE376830T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-02-22 PL PL02358494A patent/PL358494A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-22 CA CA2406913A patent/CA2406913C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-22 JP JP2002565972A patent/JP3999128B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-22 KR KR1020027014185A patent/KR100922485B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-02-22 DE DE60223227T patent/DE60223227T8/de active Active
- 2002-02-22 US US10/258,173 patent/US6884896B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-22 EP EP06076752A patent/EP1792614A1/en not_active Withdrawn
- 2002-02-22 ES ES02700711T patent/ES2292712T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-22 CN CNB028012909A patent/CN100457750C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-22 WO PCT/JP2002/001611 patent/WO2002066457A1/ja active IP Right Grant
- 2002-02-22 AU AU2002233698A patent/AU2002233698B2/en not_active Ceased
- 2002-02-22 PT PT02700711T patent/PT1362854E/pt unknown
- 2002-02-22 EP EP02700711A patent/EP1362854B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-21 NO NO20025053A patent/NO328158B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-07 HK HK04100116A patent/HK1057215A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO20025053D0 (no) | 2002-10-21 |
CN100457750C (zh) | 2009-02-04 |
JPWO2002066457A1 (ja) | 2004-06-17 |
PT1362854E (pt) | 2008-01-21 |
NO20025053L (no) | 2002-11-29 |
DE60223227T8 (de) | 2008-11-27 |
DE60223227T2 (de) | 2008-08-14 |
CA2406913C (en) | 2011-04-19 |
DE60223227D1 (de) | 2007-12-13 |
JP3999128B2 (ja) | 2007-10-31 |
NZ522150A (en) | 2006-03-31 |
EP1362854A1 (en) | 2003-11-19 |
PL358494A1 (en) | 2004-08-09 |
EP1792614A1 (en) | 2007-06-06 |
WO2002066457A1 (fr) | 2002-08-29 |
EP1362854B1 (en) | 2007-10-31 |
CA2406913A1 (en) | 2002-08-29 |
AU2002233698B2 (en) | 2007-11-08 |
HK1057215A1 (en) | 2004-03-19 |
KR20030005293A (ko) | 2003-01-17 |
US20030176490A1 (en) | 2003-09-18 |
ATE376830T1 (de) | 2007-11-15 |
KR100922485B1 (ko) | 2009-10-20 |
US6884896B2 (en) | 2005-04-26 |
ES2292712T3 (es) | 2008-03-16 |
EP1362854A4 (en) | 2004-06-09 |
CN1461301A (zh) | 2003-12-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO328158B1 (no) | Benzo[b]tiofen-derivat og fremgangsmate for fremstilling derav | |
CA2666405A1 (en) | Improved process for the preparation of (r)-(+)-4-(ethyiamino)-3,4-dihydro-2-(3- methoxypropyl)-2h-thieno[3,2-e]-1,2-thiazine-6-sulfonamide-1,1-dioxide | |
SUGIHARA et al. | 1, 5-Benzoxathiepin Derivatives. II. Synthesis and Serotonin S2-Receptor-Blocking Activity of Aminoalkyl-Substituted 3, 4-Dihydro-2H-1, 5-benzoxathiepin-3-ols and Related Compounds | |
US5567827A (en) | 4-Hydroxyphenylthio derivatives, their preparation and their use for the preparation of aminoalkoxyphenylsulphonyl derivatives | |
US6774245B2 (en) | 3-Hydroxymethylbenzo[b]thiophene derivatives and process for their preparation | |
KR20080058435A (ko) | 벤조[b]티오펜 유도체 및 그 제조 방법 | |
JPS61158976A (ja) | ベンゾフランおよびベンゾチオフエン誘導体 | |
FR2630110A1 (fr) | Nouveaux derives heteroarotinoides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
JPH0256478A (ja) | 2,3,4,5―テトラヒドロ―1―ベンズオキセピン―3,5―ジオン誘導体及びその製法 | |
JP4759500B2 (ja) | ベンゾ[b]チオフェン誘導体、およびその製造方法 | |
EP1947096A1 (en) | 3-HYDROXYMETHYLBENZO[b]THIOPHENE DERIVATIVE AND METHOD FOR PRODUCING SAME | |
JPH0272150A (ja) | スルホンアミド誘導体 | |
JP2006348041A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体の製造方法 | |
GB2145082A (en) | Process for the preparation of 2,3-dihydro-[4H)-1 -benzopyran-4-one and 2,3,5,6,7,8- hexahydro-(4H)-1-benzopyran-4,5-dione derivatives | |
CN1944415B (zh) | 苯并[b]噻吩衍生物及其制备方法 | |
JPH04342569A (ja) | キノリノン化合物 | |
JPS61243076A (ja) | 新規チオフエン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |