ES2292712T3 - Derivados de benzo(b)tiofeno y procedimiento para su preparacion. - Google Patents
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Abstract
Derivados de benzo[b]tiofeno disustituido en 3, 4 representados por la siguiente fórmula (I): en la que R1 representa un átomo de halógeno, un grupo trihalometilo, un grupo alquilo C1-4 o un grupo alcoxi C1-4; y X representa un grupo hidroxi.
Description
Derivados de bennzo[b]tiofeno y
procedimiento para su preparación.
La presente invención se refiere a derivados de
benzo[b]tiofeno importantes como materias primas para
preparar compuestos útiles en los campos farmacéuticos y a
procedimientos para preparar los mismos.
Se han sintetizado hasta ahora muchos derivados
de benzo[b]tiofeno sustituido y una pluralidad de los
derivados de benzo[b]tiofeno sustituido se han usado
como materias primas para productos químicos, medicinas y
similares. Entre ellos, los derivados de
benzo[b]tiofeno sustituido en 3 representados por la
siguiente fórmula (XIII):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{17} a R_{20}
representan simultáneamente o cada uno independientemente un átomo
de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trihalometilo, un
grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi
C_{1-4} o un grupo ciano; y X representa un grupo
hidroxi o un átomo de
halógeno,
son sumamente importantes como productos
intermedios para preparar compuestos farmacológicamente activos.
Por ejemplo, entre los derivados de benzo[b]tiofeno
sustituido en 3 representado por la fórmula (XIII), los compuestos
en los que R_{17} a R_{20} representan cada uno un átomo de
hidrógeno; y X representa un átomo de bromo, los compuestos en los
que R_{17} representa un grupo metilo; R_{18} a R_{20}
representan cada uno un átomo de hidrógeno; y X representa un átomo
de bromo, los compuestos en los que R_{18} representa un grupo
metilo; R_{17}, R_{19} y R_{20} representan cada uno un átomo
de hidrógeno; y X representa un átomo de bromo y los compuestos en
los que R_{17} y R_{19} representan cada uno un grupo metilo;
R_{18} y R_{20} representan cada uno un átomo de hidrógeno; y X
representa un átomo de bromo son capaces de proporcionar materias
primas y similares para productos intermedios sintéticos para
derivados de bencimidazol como los indicados en el documento
WO01/53291 y pueden considerarse extremadamente importantes como
productos intermedios para preparar compuestos farmacológicamente
activos. Los derivados de bencimidazol que se indican en el
documento WO01/53291 son derivados de bencimidazol
farmacéuticamente útiles y se considera que son prometedores como
compuestos aplicables a agentes profilácticos y/o terapéuticos para
diversas enfermedades, incluyendo enfermedades respiratorias tales
como asma bronquial, lesiones vasculares esclerotizantes, estenosis
intravascular y trastornos circulatorios periféricos.
Especialmente, debido a las características
estructurales de derivados de benzo[b]tiofeno
disustituido en 3,4 representados por la siguiente fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} representa un
átomo de halógeno, un grupo trihalometilo, un grupo alquilo
C_{1-4} o un grupo alcoxi
C_{1-4}; y X representa un grupo hidroxi o un
átomo de halógeno, se producen isómeros en sus posiciones 4 y 6
cuando se sintetiza el esqueleto de benzo[b]tiofeno.
Puesto que la separación de los isómeros es extremadamente difícil,
no se ha presentado la síntesis de los derivados de
benzo[b]tiofeno disustituido en 3,4. Sin embargo, los
derivados de benzo[b]tiofeno disustituido en 3,4 son
notablemente esperados como materias primas para sustancias
altamente activas en el desarrollo de medicinas debido a sus
estructuras
características.
Técnicas descritas en "J. Chem. Soc., Chem.
Comm., 848 (1974)" se citan como técnicas relativas a la
síntesis de compuestos de la presente invención. El informe se ha
realizado sobre reacciones para introducir un grupo propargilo en
bencenotiol, llevar a cabo a continuación una reacción de
oxidación, proporcionando compuestos representados por la siguiente
fórmula (XIV):
en la que la totalidad de R_{21}
y R_{22} son átomos de hidrógeno o puede formarse un anillo
bencénico de R_{21} y R_{22}, someter a continuación los
compuestos resultantes representados por la fórmula (XIV) a
reacción de transposición térmica, proporcionando compuestos
representados por la siguiente fórmula
(XV):
en la que la totalidad de R_{21}
y R_{22} son átomos de hidrógeno o puede formarse un anillo
bencénico de R_{21} y
R_{22},
someter además los compuestos resultantes
representados por la fórmula (XV) a una reacción de transposición
térmica en presencia de ácido p-toluenosulfónico en
agua-dioxano y proporcionar compuestos
representados por la siguiente fórmula (XVI):
en la que la totalidad de R_{21}
y R_{22} son átomos de hidrógeno o puede formarse un anillo
bencénico de R_{21} y
R_{22}.
Sin embargo, la referencia no describe un
derivado de
3-hidroximetilbenzo[b]tiofeno
sustituido en 4. En cuanto al procedimiento para la preparación
sólo se describen condiciones en presencia de ácido
p-toluenosulfónico-dioxano.
Cuando la síntesis se lleva a cabo bajo las
condiciones descritas en la referencia, subproductos distintos de
los derivados de
3-hidroximetilbenzo[b]tiofeno
sustituido en 6 que son isómeros se producen en una proporción
superior a la de los procedimientos para la preparación de la
presente invención. De ese modo, la purificación con cromatografía
en columna se hace esencial y la síntesis bajo las condiciones
descritas en la referencia no es en absoluto adecuada como un
procedimiento industrial para la preparación. Además, una fracción
de la sustancia buscada obtenida mediante cromatografía en columna
es una mezcla de un
3-hidroximetilbenzo[b]tiofeno
sustituido en 4 y un hidroximetilbenzo[b]tiofeno
sustituido en 6 en una relación de aproximadamente 3:2. La
referencia no describe un método para separar el
3-hidroximetilbenzo[b]tiofeno
sustituido en 4 de la mezcla. La separación completa no puede
llevarse a cabo ni siquiera mediante purificación cromatográfica en
columna. La síntesis del
3-hidroximetilbenzo[b]tiofeno
sustituido en 4 era muy difícil de acuerdo con los métodos
sintéticos que se han presentado hasta ahora.
El rendimiento del
3-hidroximetilbenzo[b]tiofeno en su
síntesis en la referencia es tan bajo como 64% debido a la síntesis
de subproductos, y la síntesis es industrialmente poco ventajosa
debido a que las etapas se incrementan al tener en cuenta la
halogenación (síntesis de un
3-halometilbenzo[b]tiofeno)
subsiguiente y similares.
Como otros métodos sintéticos para los derivados
de 3-halometilbenzo[b]tiofeno,
existen métodos para hacer reaccionar p-toluenotiol
con dietilacetal de bromoacetaldehído, proporcionando un sulfuro,
ciclar a continuación el sulfuro resultante con ácido fosfórico,
proporcionando 5-metilbenzo[b]tiofeno,
hacer reaccionar con posterioridad el
5-metilbenzo[b]tiofeno resultante con
cloruro de hidrógeno gaseoso-formaldehído e
introducir un grupo clorometilo [J. Chem. Soc., C, 514 (1968)] o
métodos para llevar a cabo la reacción de
Friedel-Crafts de benzo[b]tiofeno,
sintetizando un derivado de
3-cloroacetilbenzo[b]tiofeno que es
una materia prima [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1250, (1973)],
hidrolizando el derivado de
3-cloroacetilbenzo[b]tiofeno
resultante y a continuación reduciendo y halogenando el producto de
hidrólisis y similares. En cualquiera de los métodos, los grupos
halometilo se introducen en las posiciones tanto 2 como 3, y su
selectividad no siempre es alta. Además, la separación de los
derivados de
3-halometilbenzo[b]tiofeno de los
derivados de 2-halometilbenzotiofeno es
extremadamente
difícil.
difícil.
RAGA M. y otros: "New imidazole antifungal
agentes derived from benzo[b]thiophene" EUROPEAN
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 21, Nº 4, 1986, páginas
329-332, describe el uso de
(benzo[b]tienil)metil-éteres en la formación
de agentes antifúngicos de imidazol contra un amplio espectro de
hongos (levaduras, dermatofitos y aspergilos). La ruta sintética
implica la formación de 2- o
3-halogenometilbenzo[b]tiofenos.
CHAPMAN, N.B. y otros: "Synthesis of the
sulfur analog of psilocin and related compounds" JOURNAL OF THE
CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1: ORGANIC AND BIOORGANIC
CHEMISTRY, Nº 23, 1972, páginas 3011-15, describe
la síntesis de un derivado de
3-halometil-4-metoxibenzo[b]tiofeno
en relación con la síntesis de psilocina, un potente
psicotomimético. Esto se alcanzaba mediante la reacción de
4-metoxi-3-metilbenzo[b]tiofeno
en N-bromosuccinimida, peróxido de benzoilo y
tetracloruro de carbono.
CUBERES M. R. y otros:
"Halogeno-substituted 2- and
3-methylbenzo[b]thiophenes: use of
[1H]NMR spectral analysis and [1H][1H] nuclear Overhausesr
effect for locating the halogen substituyent" MAGNETIC RESONANCE
IN CHEMISTRY, vol. 23, Nº 10, 1985, páginas 814-21,
describe la síntesis de compuestos de
4-halo-3-halometilbenzo[b]tiofenilo
usando bromación alílica.
El documento
US-A-3.910.955 describe el uso de
aminoetilbenzo[b]tiofenos como antagonistas de la
acción de serotonina.
SCHWARZMKET y otros:
"Solid-Phase Synthesis of
1,5-Benzodiazepin-2-ones"
TETRAHEDRON LETTERS, vol. 39, Nº 46, 12 de Noviembre de 1998
(1998-11-12), páginas
8397-8400, describe el uso de un derivado de
5-halo-3-alquilbenzo[b]tiofenilo
como un sustituyente en la síntesis en fase sólida de
1,5-benzodiazepin-2-onas.
El documento
GB-A-1174411 describe la síntesis de
3-clorometilbenzo[b]tiofenos
sustituidos en 5 y 6 y sus derivados, representando el uso de estos
compuestos como antagonistas de serotonina y agentes
antibacterianos.
CHAPMAN N.B. y otros: "Pharmacologically
active benzo[b]thiophene derivatives, VI 4- and
6-Halo derivatives of
N-(2-chloroethyl)-N-ethyl-3-(aminomethyl)benzo[b]thiophene
hydrochloride" JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, SECTION C:
ORGANIC CHEMISTRY, vol. 22, 1968, páginas 2747-2751,
describe la síntesis de derivados halogenados en 4 y 6 de
3-metilbenzo[b]tiofenos como
compuestos farmacológicamente activos. La transformación se alcanza
mediante la ciclación de (m-clorofeniltio)acetona en
ácido polifosfórico.
CHAPMAN N.B. y otros: "Pharmacologically
active benzo[b]thiophene derivatives, Part IX. Some
4- and 6-monosubstituted and
4,5-disubstituted amines and thiouronium salts"
JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY SECTION C ORGANIC CHEMISTRY, Nº 5,
1971, páginas 915-919, describe la bromación de
derivados de 3-metilbenzo[bitiofeno con
N-bromosuccinimida en tetracloruro de carbono. Esto
producía una serie de los siguientes compuestos, incluyendo
4-bromo-, 5-bromo- y
4,5-dibromo-3-benzo[b]tiofenos.
CAMPAIGNE E. y otros:
"Benzo[b]thiophene derivatives. XXVIII.
5-Bromo-3-benzo-b-thienylalanine
and derivatives" JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 21, Nº
4, 1984, páginas 1069-1072, describe la síntesis de
5-bromo-3-benzo[b]tienilalanina
y sus derivados, come inhibidores de la gelificación de
hemoglobina de células falciformes. La ciclación de
4-bromofeniltiopropanona en el medio de ácido
fosfórico sobre Celite produce el
5-bromo-3-metilbenzo[b]tiofeno.
Esto es seguido por bromación alílica que produce
5-bromo-3-bromometilbenzo[b]tiofeno.
CAMPAIGNE E. y otros:
"Benzo[b]thiophene derivatives. XXVI.
5-Methoxy-6-chloro-3-beta-acetamido
ethyl benzo[b]thiophene a blocked analog of melatonin
1" JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 20, Nº 1, 1983,
páginas 55-60, representa la síntesis de
benzo[b]tiofenos y sus derivados, en la síntesis de
5-metoxi-6-cloro-3--R-acetamidoetilbenzo[b]tiofeno.
OHIER PHILIPPE y otros:
"Pyrrolo(1,4)diazepines, via thermolysis of
carbonylazides, and (S,2,2)cyclazine, via
Diels-Alder reaction of (1)indolizines
annelated to (1)benzothiophene" TETRAHEDRON, vol. 52, Nº
43, 1996, páginas 13547-13556, describe el uso de
derivados de benzo[b]tiofeno en la síntesis de
reactivos de Diels-Alder. Los derivados no
contienen sustituyentes en el anillo bencílico.
\newpage
CHAPMAN N.B. y otros: "Some reactions of
7-chloro-3-methylbenzo[b]thiophene"
JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERIN TRANSACTIONS 1, 1972,
páginas 1404-7, describe reacciones de
7-cloro-3-metilbenzo[b]tiofenos.
También se usó el derivado bromado en 2, que durante la bromación
daba como resultado la formación del compuesto bromometilado en
3.
CHAPMAN N.B. y otros: "Synthesis of some
5-substituted benzo[b]thiophenes
related to gramine" JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, 1965,
páginas 774-7, representa la síntesis y la reacción
de derivados de
3-bromometilbenzo[b]tiofeno con
aminas. Se sintetizó el compuesto
5-bromo-3-bromometilado.
CHAPMAN N.B. y otros: "Pharmacologicall y
active benzo[b]thiophene derivatives. Part V.
3-(N-Alkyl-N-2-chloroethylaminomethyl)-5-
o 7-halogenobenzo[b]tiophene
hydrochlorides" JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, SECTION C, 1968,
páginas 618-22, describe el uso de 5- o
7-halogenobenzo[b]tiofenos como
sustituyentes en la formación de agentes antitumorales.
A partir de la situación anterior, se han
demandado los derivados de
3-hidroximetilbenzo[b]tiofeno
sustituido en 4 representados por la fórmula (I) y se desea un
método sintético eficaz y simple para los derivados de
3-hidroximetilbenzo[b]tiofeno
sustituido en 4.
Por otra parte, se desea un método sintético
eficaz y simple para los derivados de
3-halometilberzo[b]tiofeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar derivados de benzo[b]tiofeno
disustituidos en 3,4 que han sido difíciles mediante métodos de
síntesis convencionales y proporcionar procedimientos para preparar
los mismos. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar
procedimientos para preparar derivados de
3-halometil-benzo[b]tiofeno
de alta pureza en etapas cortas.
Como resultado de estudios intensivos realizados
para alcanzar los objetivos anteriores, los inventores han
encontrado a los derivados de benzo[b]tiofenos
disustituidos en 3,4 útiles como materias primas para medicinas y
similares y han encontrado además métodos sintéticos selectivos
para los derivados de benzo[b]tiofeno disustituido en
3,4. Además, los inventores han encontrado métodos sintéticos
eficaces para los derivados de
3-halometilbenzo[b]
tiofeno.
tiofeno.
La presente invención trata de derivados de
benzo[b]tiofeno disustituido en 3,4 representados por
la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} representa un
átomo de halógeno, un grupo trihalometilo, un grupo alquilo
C_{1-4} o un grupo alcoxi
C_{1-4} y X representa un grupo
hidroxi.
\vskip1.000000\baselineskip
En la fórmula (I) anterior, R_{1} representa
más preferiblemente un grupo metilo.
La presente invención es un procedimiento para
proporcionar derivados de benzo[b]tiofeno
representados por la siguiente fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que R_{1} representa un
átomo de halógeno, un grupo trihalometilo, un grupo alquilo
C_{1-4} o un grupo alcoxi
C_{1-4}, que comprende cristalizar una mezcla de
los derivados de benzo[b]tiofeno representados por la
fórmula (II) y derivados de benzo[b]tiofeno
representado por la siguiente fórmula
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{2} representa un
átomo de halógeno, un grupo trihalometilo, un grupo alquilo
C_{1-4} o un grupo alcoxi
C_{1-4}, en un disolvente. El disolvente para la
cristalización es preferiblemente un disolvente mixto de un
hidrocarburo de cadena lineal, cíclico o ramificado
C_{5-8} con un éster de ácido carboxílico
C_{2-6}, un disolvente mixto del hidrocarburo de
cadena lineal, cíclico o ramificado C_{5-8} con un
hidrocarburo aromático C_{6-8}, o un disolvente
de
acetonitrilo.
Por otra parte, la presente invención es un
procedimiento para preparar derivados de
benzo[b]tiofeno representados por la siguiente
fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{3} y R_{4} son
cada uno iguales que en la fórmula (IV) siguiente; R_{5}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-3} o un grupo trifluorometilo, que comprende
hacer reaccionar compuestos representados por la siguiente fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{3} representa un hidrógeno y
R_{4} representa un átomo de halógeno, un grupo trihalometilo, un
grupo alquilo C_{1-4} o un grupo alcoxi
C_{1-4}; o R_{3} representa un átomo de
halógeno, un grupo trihalometilo, un grupo alquilo
C_{1-4} o un grupo alcoxi
C_{1-4}; y R_{4} representa un hidrógeno,
con un tipo o dos o más tipos de ácidos
carboxílicos C_{1-4}, sus anhídridos de ácido
carboxílico, ácido trifluoroacético o su anhídrido
trifluoroacético.
Además, la presente invención es un
procedimiento para preparar los derivados de
benzo[b]tiofeno representados por la fórmula (II)
anterior o los derivados de benzo[b]tiofeno
representados por la fórmula (III) anterior, esto es una mezcla que
comprende los compuestos representados por la fórmula (II) y la
fórmula (III, que comprende reducir los compuestos representados
por la fórmula (V) anterior con un compuesto de complejo de hidruro
metálico o llevar a cabo hidrólisis básica o hidrólisis ácida de
los compuestos representados por la fórmula (V) anterior. La
reducción se efectúa preferiblemente con borohidruro sódico.
Además, la presente invención es un
procedimiento para preparar los derivados de
3-hidroximetilbenzo[b]tiofeno
sustituido en 4 representados por la fórmula (II) anterior, que
comprende:
\newpage
introducir un grupo propargilo en bencenotioles
sustituidos en m, proporcionando compuestos representados por la
siguiente fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{6} representa un
átomo de halógeno, un grupo trihalometilo, un grupo alquilo
C_{1-4} o un grupo alcoxi
C_{1-4}; oxidar los compuestos representados por
la fórmula (VI) anterior, obteniendo compuestos representados por
la siguiente fórmula
(VII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{6} representa lo mismo que se
define en la fórmula (VI) anterior;
someter el compuesto representado por la fórmula
(VII) a reacción de transposición térmica, proporcionando los
compuestos representados por la fórmula (IV) anterior;
hacer reaccionar los compuestos obtenidos
representados por la fórmula (IV) con un tipo o dos o más tipos de
ácidos carboxílicos C_{1-4}, sus anhídridos de
ácido carboxílico, ácido trifluoroacético o su anhídrido de ácido
trifluoroacético, obteniendo de ese modo los compuestos
representados por la fórmula (V) anterior;
convertir con posterioridad el grupo éster de
los compuestos representados por la fórmula (V) en un grupo
hidroxi; y cristalizar la mezcla resultante de los derivados de
benzo[b]tiofeno representados por la fórmula (II)
anterior y los derivados de benzo[b]tiofeno
representados por la fórmula (III) anterior en un disolvente. En la
fórmula (VI) anterior, R_{6} representa preferiblemente un grupo
metilo.
Adicionalmente, la presente invención es un
procedimiento para preparar derivados de
3-halometilbenzo[b]tiofeno sustituido
en 4 representados por la siguiente fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} representa un átomo de
halógeno, un grupo trihalometilo, un grupo alquilo
C_{1-4} o un grupo alcoxi
C_{1-4} y R_{7} representa un átomo de
halógeno,
que comprende convertir adicionalmente el grupo
hidroxi de los derivados de
3-hidroximetilbenzo[b]tiofeno
sustituido en 4 representados por la fórmula (II) anterior en un
átomo de halógeno. En la fórmula (VIII) anterior, R_{1} es
preferiblemente un grupo metilo.
\newpage
Además, la presente invención es un
procedimiento para preparar compuestos de derivados de
3-halometilbenzo[b]tiofeno
representados por la siguiente fórmula (X):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{8} a R_{11} son
cada uno iguales que en la fórmula general (IX); R_{12}
representa un átomo de
halógeno,
que comprende hacer reaccionar compuestos
representados por la siguiente fórmula (IX):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{8} a R_{11}
representan simultáneamente o cada uno independientemente un átomo
de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trihalometilo, un
grupo ciano, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo
alcoxi C_{1-4}, un grupo
alquil(C_{1-4})-tio, un
grupo aciloxi C_{1-4}, un grupo
acil(C_{1-4})-amino o un
grupo trihalometoxi, con una cantidad equivalente o mayor de un
ácido seleccionado del grupo que consiste en cloruro de hidrógeno
gaseoso, bromuro de hidrógeno gaseoso, una solución de cloruro de
hidrógeno-dioxano, ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico y ácido
yodhídrico.
Por otra parte, la presente invención es un
procedimiento para preparar los compuestos representados por la
fórmula (X), que comprende:
introducir un grupo propargilo en bencenotioles
sustituidos, proporcionando compuestos representados por la
siguiente fórmula (XI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{13} y R_{15}
representan simultáneamente y R_{14} representa
independientemente un átomo de halógeno, un grupo trihalometilo, un
grupo ciano, un grupo alquiloC_{1-4}, un grupo
alcoxiC_{1-4}, un grupo
alquil(C_{1-4})-tio, un
grupo aciloxi C_{1-4}, un grupo
acil(C_{1-4})-amino o un
grupo trihalometoxi; y R_{15} representa un átomo de hidrógeno; o
R_{16} representa un átomo de halógeno, un grupo trihaiometilo,
un grupo ciano, un grupo alquilo C_{1-4}, un
grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo
alquil(C_{1-4})-tio, un
grupo aciloxi C_{1-4}, un grupo
acil(C_{1-4})-amino o un
grupo trihalometoxi; y R_{13} a R_{15} representan
simultáneamente o cada uno independientemente un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trihalometilo, un grupo
ciano, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi
C_{1-4}, un grupo
alquil(C_{1-4})-tio, un
grupo aciloxi C_{1-4}, un grupo
acil(C_{1-4})-amino o un
grupo
trihalometoxi;
\newpage
oxidar los compuestos resultantes representados
por la fórmula (XI), proporcionando compuestos representados por la
siguiente fórmula (XII):
en la que R_{13} a R_{16} son
cada uno como en la fórmula (XI)
anterior;
someter los compuestos representados por la
fórmula (XII) a reacción de transposición térmica, obteniendo los
compuestos representados por la fórmula (IX) anterior; y
hacer reaccionar los compuestos resultantes
representados por la fórmula (IX) anterior con una cantidad
equivalente o mayor de un ácido.
Es preferible que, en la fórmula (IX) anterior y
la fórmula (X) anterior, R_{8} y R_{10} representen
simultáneamente y R_{9} represente independientemente un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}, y R_{11}
represente un átomo de hidrógeno; o R_{11} represente un grupo
alquilo C_{1-4} y R_{8} a R_{10} representen
simultáneamente o cada uno independientemente un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trihalometilo, un grupo
ciano, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi
C_{1-4}, un grupo
alquil(C_{1-4})-tio, un
grupo aciloxi C_{1-4}, un grupo
acil(C_{1-4})-amino o un
grupo trihalometoxi; y R_{13} y R_{15} en la fórmula (XI)
anterior y la fórmula (XII) anterior representen simultáneamente y
R_{14} represente independientemente un átomo de halógeno o un
grupo alquilo C_{1-4}, y R_{16} represente un
átomo de hidrógeno; o R_{16} represente un grupo alquilo
C_{1-4} y R_{13} a R_{15} representen
simultáneamente o cada uno independientemente un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trihalometilo, un grupo
ciano, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi
C_{1-4}, un grupo
alquil(C_{1-4})-tio, un
grupo aciloxi C_{1-4}, un grupo
acil(C_{1-4})-amino o un
grupo trihalometoxi.
En la fórmula (X) anterior de la presente
invención, R_{12} es preferiblemente un átomo de cloro o un átomo
de bromo.
Adicionalmente, la presente invención es un
procedimiento para preparar derivados de bencimidazol representados
por la fórmula general (XX)
en la fórmula (XX), R_{23} y
R_{24} representan simultáneamente o cada uno independientemente
un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo
trihalometilo, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo alquilo
C_{1-4} o un grupo alcoxi
C_{1-4}; o R_{23} y R_{24} juntos representan
-O-CH_{2}O-,
-O-CH_{2}CH_{2}-O- o
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}- (en este caso, cada átomo de carbono
puede estar sustituido con uno o varios grupos alquilo
C_{1-4});
A representa un grupo alquileno o un grupo
alquenileno de cadena lineal, cíclico o ramificado
C_{1}-C_{7} sustituido o no sustituido que
puede estar interrumpido por uno o más de -O-, -S-, -SO_{2}- y
-NR_{25}- (en donde R_{25} representa un átomo de hidrógeno o
un grupo alquilo C_{1-6} de cadena lineal o
ramificado); los sustituyentes que pueden ser poseídos por los
grupos son cada uno un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un
grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo
C_{1-6} de cadena lineal o ramificado, un grupo
alcoxi C_{1-6} de cadena lineal o ramificado
(incluyendo el caso en el que dos grupos adyacentes forman un
enlace acetal, esto es, incluyendo el caso en el que las porciones
alquílicas de dos grupos alcoxi germinales están conectadas para
formar un anillo), un grupo alquil(C_{1-6}
de cadena lineal o ramificado)-tio, un grupo alquil
(C_{1-6} de cadena lineal o
ramificado)-sulfonilo, un grupo acilo
C_{1-6} de cadena lineal o ramificado, un grupo
acil(C_{1-6} de cadena lineal o
ramificado)-amino, un grupo trihalometilo, un grupo
trihalometoxi, un grupo fenilo, un grupo oxo o un grupo fenoxi que
puede estar sustituido con-uno o más átomos de
halógeno; el sustituyente o los varios sustituyentes pueden estar
sustituidos independientemente en posiciones opcionales del grupo
alquileno o el grupo alquenileno, excepto que el grupo hidroxi y
el grupo fenilo estén sustituidos simultáneamente en el carbono de
A que está unido a M que puede ser un enlace sencillo en la fórmula
(XX);
E representa un -COCR_{25}, un
-SO_{3}R_{25}, un -CONHR_{25}, un -SO_{2}NHR_{25}, un
grupo tetrazol-5-ilo, un grupo
5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo
o un grupo
5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-ilo
(donde R_{25} es como se define anteriormente);
M representa un enlace sencillo o
-S(O)_{m}-; donde m es un número entero de 0 a
2;
G y J representan cada uno la fórmula (I)
anterior o la fórmula (X) anterior, con la condición de que G
represente un grupo metileno en la posición 3 del benzotiofeno
representado por la fórmula (I) anterior y la fórmula (X) anterior,
y X de la fórmula (I) anterior y R_{12} de la fórmula (X)
anterior sean cada uno reemplazados por el átomo de nitrógeno en el
anillo de bencimidazol; y
X representa -CH= o un átomo de nitrógeno, a
partir de los compuestos representados por la fórmula (I) anterior
o la fórmula (X) anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de los derivados de benzotiofeno y
procedimientos para preparar los mismos de acuerdo con la presente
invención se citaran posteriormente en la presente memoria. Sin
embargo, la presente invención no está limitada por los
ejemplos.
Ejemplos de los derivados de
benzo[btiofeno disustituido en 3,4 y procedimientos para
preparar los mismos se citan inicialmente más adelante en la
presente memoria.
La presente invención trata de los derivados de
benzo[b]tiofeno disustituido en 3,4 representados por
la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} representa un
átomo de halógeno, un grupo trihalometilo, un grupo alquilo
C_{1-4} o un grupo alcoxi
C_{1-4} y X representa un grupo hidroxi. Ejemplos
preferibles de R_{1} incluyen un grupo trihalometilo y un grupo
metilo. Ejemplos más preferibles incluyen un grupo
metilo.
Específicamente, los compuestos listados en la
Tabla 1 son preferibles como los compuestos representados por la
fórmula (I). El compuesto Nº 1 es especialmente preferible.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Como un procedimiento para preparar los
compuestos representados por la fórmula (I), compuestos
representados por la fórmula (IV)
en la que R_{3} representa un
hidrógeno y R_{9} representa un átomo de halógeno, un grupo
trihalometilo, un grupo alquilo C_{1-4} o un
grupo alcoxi C_{1-4}; o R_{3} representa un
átomo de halógeno, un grupo trihalometilo, un grupo alquilo
C_{1-4} o un grupo alcoxi
C_{1-4} y R_{4} representa un
hidrógeno,
se hacen reaccionar con un tipo o dos o más
tipos seleccionados del grupo que consiste en ácidos carboxílicos
C_{1-4}, ácido trifluoroacético, anhídridos de
ácidos carboxílicos y anhídrido trifluoroacético, para preparar de
ese modo compuestos representados por la fórmula (V)
en la que R_{3} y R_{4} son
cada uno los mismos que se definen en la fórmula (IV); R_{5}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-3} o un grupo
trifluorometilo.
En la presente invención, ejemplos de un
disolvente usado para la reacción desde la fórmula (IV) hasta la
fórmula (V) incluyen tolueno, tetrahidrofuraro, dioxano, acetato
de i-propilo o acetato de n-propilo.
Ejemplos preferibles incluyen tolueno, tetrahidrofurano y
dioxano.
Ejemplos de los ácidos carboxílicos o anhídridos
de ácido incluyen ácido acético, ácido trifluoroacético, anhídrido
acético y anhídrido trifluoroacético. Ejemplos preferibles incluyen
ácido trifluoroacético y anhídrido trifluoroacético. Ejemplos más
preferibles incluyen anhídrido trifluoroacético.
El grupo éster de los compuestos representados
por la fórmula (V) se convierte a continuación en un grupo hidroxi
para obtener de ese modo una mezcla que comprende los compuestos
representados por la fórmula (II) y la fórmula (III). El grupo
éster de los compuestos representados por la fórmula (V) se
convierte en el grupo hidroxi de los compuestos representados por
la fórmula (II) mediante hidrólisis ácida, hidrólisis básica,
reducción con un compuesto de complejo de hidruro metálico o
similares, preferiblemente mediante hidrólisis básica o reducción
con un compuesto de complejo de hidruro metálico. El hidróxido de
litio, el hidróxido sódico o similares son preferibles como una
base para la hidrólisis básica. El hidruro de litio y aluminio, el
borohidruro sódico o similares se citan como el compuesto de
complejo de hidruro metálico, y es preferible el borohidruro
sódico.
Los derivados de
3-hidroximetilbenzo[b]tiofeno
sustituido en 4 representados por la fórmula (II) se obtienen al
cristalizar una mezcla que comprende los compuestos representados
por la fórmula (II) y la fórmula (III) en un disolvente. Un
disolvente para la cristalización no está especialmente limitado,
sin embargo, es preferible cristalizar en un disolvente mixto de un
hidrocarburo de cadena lineal, cíclico o ramificado
C_{5-8} o un éster de ácido carboxílico
C_{2-6}, un disolvente mixto del hidrocarburo de
cadena lineal, cíclico o ramificado C_{5-8} y un
hidrocarburo aromático C_{6-8} o en
acetonitrilo.
Ejemplos preferibles del hidrocarburo incluyen
pentano, hexano, ciclohexano, heptano y octano. Ejemplos más
preferibles incluyen hexano y ciclohexano. El hidrocarburo puede
usarse como un disolvente simple o un disolvente mixto. Ejemplos
preferibles del hidrocarburo aromático incluyen benceno, tolueno y
xileno. Ejemplos mas preferibles de hidrocarburo aromático incluyen
tolueno. Ejemplos preferibles del ácido carboxílico del éster de
ácido carboxílico incluyen ácido fórmico, ácido acético y ácido
propiónico. Ejemplos preferibles del éster incluyen un éster
metílico, un éster etílico, un éster propílico y un éster
isopropílico. Ejemplos preferibles del éster de ácido carboxílico
incluyen acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo,
acetato de isopropilo, formiato de etilo y propionato de etilo. El
ejemplo más preferible es el acetato de etilo.
Una combinación de disolventes de condiciones de
cristalización preferibles incluyen hexano-acetato
de etilo, ciclohexano-acetato de etilo,
hexano-ciclohexanoacetato de etilo,
hexano-tolueno, ciclohexano-tolueno,
hexano-ciclohexano-tolueno,
hexano-xileno, ciclohexanoxileno y
hexano-ciclohexano-xileno, o un
disolvente de condiciones de cristalización preferibles es el
acetonitrilo.
Como condiciones de cristalización, pueden
citarse métodos para someter a reflujo la mezcla en un disolvente
mixto de un hidrocarburo de cadena lineal, cíclico o ramificado
C_{5-8} y un éster de ácido carboxílico
C_{2-6}, en un disolvente mixto de un
hidrocarburo de cadena lineal, cíclico o ramificado
C_{5-8} y un hidrocarburo aromático
C_{6-8}, o en acetonitrilo, a continuación
enfriar y llevar a cabo la cristalización; o métodos para disolver
La mezcla en un hidrocarburo aromático C_{6-8} o
un éster de ácido carboxílico C_{2-6} y a
continuación añadir un hidrocarburo de cadena lineal, cíclico o
ramificado C_{5-8}, y de ese modo llevar a cabo
la cristalización en el disolvente mixto.
Relaciones del disolvente mixto son el
hidrocarburo C_{5-8}: el éster de ácido
carboxílico = 1:2 a 9:1. Relaciones preferibles son el hidrocarburo
C_{5-8}:el éster de ácido carboxílico = 1:2 a
5:1. Relaciones cuando se usa un hidrocarburo aromático
C_{6-8} son el hidrocarburo
C_{5-8}: el hidrocarburo aromático = 1:2 a 5:1.
Relaciones preferibles son el hidrocarburo
C_{5-8}:el hidrocarburo aromático = 1:1 a 3:1.
Ejemplos de condiciones de cristalización preferibles son una
relación de hexano:acetato de etilo = 1:2 a 5:1, una relación de un
disolvente mixto de ciclohexano y hexano:acetato de etilo = 1:2 a
5:1, una relación de hexano:tolueno = 1:2 a 3:1 y una relación de
un disolvente 3:1 y una relación de un disolvente mixto de
ciclohexano y hexano:tolueno = 1:2 a 3:1. Una relación preferible
de ciclohexano al hexano es ciclohexano:hexano = 1:3 a 3:1.
La cantidad del disolvente basada en un sustrato
no está especialmente limitada, sin embargo, una cantidad
preferible es de 1 a 10 veces basada en el peso del sustrato, más
preferiblemente la cantidad es de 2 a 5 veces basada en el peso del
sustrato.
El grupo hidroxi de los compuestos resultantes
representados por la fórmula (II), si es necesario, puede
convertirse en un átomo de halógeno para obtener el derivado de
3-halometilbenzo[b]tiofeno sustituido
en 4 representado por la fórmula (VIII).
Ejemplos de reactivo para la halometilación
desde la fórmula (II) hasta la fórmula (VIII) de la presente
invención son un haluro de hidrógeno, un haluro de fósforo, un
cloruro de sulfonilo, un haluro de tionilo y similares. Ejemplos
preferibles de reactivos son un haluro de fósforo y un haluro de
tionilo. Un ejemplo más preferible de reactivo es el tribromuro de
fósforo.
Un método para sintetizar los compuestos
representa- dos por la fórmula (II) de la presente invención a
partir de un compuesto de materia prima disponible comercialmente
se explicará posteriormente en la presente memoria. El método puede
seleccionarse adecuadamente, sin embargo, es preferible que la
síntesis pueda llevarse a cabo eficazmente con alta pureza mediante
el método que se indica más adelante. El método se explica al citar
ejemplos específicos más adelante en la presente memoria.
Primera
etapa
Los compuestos representados por la fórmula (VI)
se obtienen al introducir un grupo propargilo en el grupo mercapto
de m-toluenotioles representados por la fórmula
(XVII).
La introducción del grupo propargilo se lleva a
cabo en presencia de una sustancia básica, al usar un haluro de
propargilo, por ejemplo bromuro de propargilo o cloruro de
propargilo. Como la sustancia básica, por ejemplo, ejemplos de una
base inorgánica incluyen carbonato potásico y carbonato sódico, y
ejemplos de una base orgánica incluyen trietilamina, piridina y
4-dimetilaminopiridina. Ejemplos de un disolvente
incluyen tolueno, acetona, acetato de etilo, tetrahidrofurano,
acetonitrilo y 2-butanona. Ejemplos preferibles de
un disolvente incluyen tolueno y 2-butanona. La
reacción puede completarse a temperatura ambiente hasta la
temperatura de reflujo, durante varias decenas de minutos a varias
horas.
Segunda
etapa
Los compuestos representados por la fórmula
(VII) se obtienen mediante la oxidación de los compuestos
representados por la fórmula (VI). La reacción de oxidación del
átomo de azufre se lleva a cabo al usar un agente oxidante, por
ejemplo persulfato potásico, peróxido de hidrógeno acuoso,
metaperyodatos, percloratos o ácido
m-cloroperbenzoico, con un disolvente apropiado,
por ejemplo un hidrocarburo aromático tal como tolueno o xileno,
alcoholes, acetona o agua sola o en combinación. Un ejemplo
preferible de esta etapa es un método para agitar 1 a 1,2
equivalentes de metaperyodato sódico, en los compuestos
representados por la fórmula (VI), en un disolvente de un
alcohol-agua, tal como metanol, etanol o
isopropanol, a temperatura ambiente, durante varias decenas de
minutos a varias horas.
Tercera
etapa
Los compuestos representados por la fórmula (IV)
se obtienen mediante transposición con ciclación del sulfóxido de
fórmula (VII).
En el caso del sulfóxido usado en la presente
invención, disolventes preferibles incluyen dioxanos, acetato de
propilo, tolueno y xileno. Disolventes más preferibles son dioxano
y tolueno. Un ejemplo aún más preferible es el tolueno. La cantidad
del disolvente es preferiblemente 10 veces o más basada en el peso
del sustrato, más preferiblemente 15 a 30 veces basada en el peso
del sustrato.
La temperatura de reacción es preferiblemente
60ºC o más, de forma especialmente preferible 80 a 100ºC.
En esta etapa, la reacción de los compuestos
representados por la fórmula (VII) avanza incluso al calentar
después d disolver en el disolvente, sin embargo, es un método
preferible precalentar el disolvente hasta la temperatura de
reacción y añadir gota a gota una solución de los compuestos
representados por la fórmula (VII) al disolvente.
El tiempo de calentamiento no está especialmente
limitado; sin embargo, el tiempo de calentamiento después de
añadir gota a gota el sustrato a la temperatura de reacción se
mantiene preferiblemente durante varias decenas de minutos a 2
horas, de forma especialmente preferible en menos de 1 hora desde
la terminación de la adición gota a gota del sustrato.
Al llevar a cabo la reacción bajo las
condiciones, la formación de subproductos puede suprimirse
sobremanera, y el rendimiento puede mejorarse.
Cuarta
etapa
Esta etapa es una etapa para hacer reaccionar
sustancias cicladas [fórmula (IV)] obtenidas en la tercera etapa
con un ácido carboxílico o un anhídrido de ácido carboxílico, y
obtener los compuestos representados por la fórmula (V).
En esta etapa, la reacción de transposición con
esterificación avanza al añadir el ácido carboxílico o el anhídrido
de ácido carboxílico al sistema de reacción sin concentrar el
disolvente de reacción usado en la tercera etapa. Una reacción
similar avanza incluso al concentrar el disolvente en la tercera
etapa y llevar a cabo la reacción en otro disolvente. El ácido
trifluoroacético se prefiere como el ácido carboxílico de esta
etapa, y el anhídrido trifluoroacético se prefiere como el
anhídrido de ácido carboxílico. La cantidad del ácido carboxílico o
el anhídrido de ácido carboxílico es preferiblemente 0,5 a 1,2
equivalentes con respecto al sustrato, y de forma especialmente
preferible 0,5 a 0,8 equivalentes se añaden gota a gota
preferiblemente a una solución de sustrato.
La temperatura de reacción durante la adición
gota a gota del ácido carboxílico o el anhídrido de ácido
carboxílico en la reacción de esta etapa es preferiblemente de 0 a
50ºC, más preferiblemente de 20 a 30ºC.
La reacción de esta etapa se completa en varios
minutos a varias horas cuando la reacción se lleva a cabo a
temperatura ambiente.
Quinta
etapa
Esta etapa es una etapa para obtener los
compuestos representados por la fórmula (II) o la fórmula (III)
mediante hidroxilación de los derivados de éster representados por
la fórmula (V) obtenidos en la cuarta etapa.
La hidrólisis básica o la reducción con el
compuesto del complejo de hidruro metálico es preferible como las
condiciones. La base para la hidrólisis básica no está especialmente
limitada, sin embargo, ejemplos preferibles son hidróxido de litio
e hidróxido sódico. El disolvente para la hidrólisis no está
especialmente limitado, sin embargo, es preferible un sistema de
tetrahidrofurano-agua. En el caso de la reducción
con el compuesto de complejo de hidruro metálico, ejemplos del
compuesto de complejo de hidruro metálico son hidruro de litio y
aluminio, borohidruro sódico, cianotrihidroborato sódico y
similares. Un ejemplo preferible es el borohidruro sódico. La
cantidad de la base para la hidrólisis básica o el compuesto de
complejo de hidruro metálico es preferiblemente 0,5 a 1 equivalente
del sustrato.
El disolvente del sistema de reacción no está
especialmente limitado, sin embargo, ejemplos preferibles son
tetrahidrofurano y tolueno.
Sexta
etapa
Esta etapa es una etapa para separar cada
compuesto representado por la fórmula (II) y la fórmula (III) de
una mezcla de los derivados de
3-hidroximetilbenzo[b]tiofeno
sustituido en 4 representados por la fórmula (II) y los derivados
de 3-hidroximetilbenzo[b]tiofeno
sustituido en 6 representados por la fórmula (III).
Ejemplos preferibles de disolvente para la
cristalización en esta etapa son hexano-acetato de
etilo, un sistema de ciclohexano-acetato de etilo y
uno de hexano-tolueno. Ejemplos de condiciones de
cristalización preferibles son hexano:acetato de etilo = 1:2 a 5:1,
un disolvente mixto de ciclohexano y hexano:acetato de etilo = 1:2
a 5:1, hexano:tolueno = 1:2 a 3:1, un disolvente mixto de
ciclohexano y hexano:tolueno = 1:2 a 3:1 y similares. Además, una
relación preferible del ciclohexano al hexano es ciclohexano:hexano
= 1:3 a 3:1.
La cantidad del disolvente basada en el sustrato
no está especialmente limitada, sin embargo, es preferible que la
cantidad sea 1 a 10 veces basada en el peso del sustrato; es más
preferible que la cantidad sea 2 a 5 veces basada en el
sustrato.
Los compuestos representados por la fórmula (II)
pueden separarse de la mezcla de los compuestos representados por
la fórmula (II) y la fórmula (III), mediante cristalización de
acuerdo con esta etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Séptima
etapa
Aunque el método sintético para los compuestos
representados por la fórmula (VIII) a partir de los compuestos
representados por la fórmula (II) no está especialmente limitado,
sin embargo, es más preferible el siguiente método.
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\vskip1.000000\baselineskip
Esta etapa es una etapa para reemplazar el grupo
hidroxilo de los derivados de
3-hidroximetilbenzo[b]tiofeno
sustituido en 4 por un átomo de halógeno.
Ejemplos de reactivo para la halometilación de
la sustitución de halógeno son un haluro de hidrógeno, un haluro
de fósforo, cloruro de sulfonilo, un haluro de tionilo y similares.
Ejemplos preferibles son el haluro de fósforo o haluro de tionilo.
Un ejemplo más preferible es tribromuro de fósforo.
Un hidrocarburo tal como ciclohexano o hexano o
un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno se
cita como el disolvente. Pueden citarse preferiblemente ciclohexano
o tolueno. La reacción puede completarse a de temperatura ambiente a
la temperatura de reflujo, durante varias decenas de minutos a
varias horas. Después la reacción, los compuestos representados por
la fórmula (VIII), si es necesario, pueden cristalizarse. Un
ejemplo del disolvente para la cristalización es un hidrocarburo
tal como heptano, hexano o ciclohexano. Ejemplos preferibles son
ciclohexano y heptano.
El método sintético para los derivados de
3-halometilbenzo[b]tiofeno se
detallará posteriormente en la presente memoria.
La presente invención es un procedimiento para
preparar los derivados de
3-halometilbenzo[b]tiofeno
representados por la fórmula (X)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que R_{8} a R_{11} son
cada uno iguales que en la fórmula (IX) siguiente; y R_{12}
representa un átomo de halógeno, que comprende hacer reaccionar
compuestos representados por la fórmula
(IX)
en la que R_{8} a R_{11}
representan simultáneamente o cada uno independientemente un átomo
de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trihalometilo, un
grupo ciano, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo
alcoxi C_{1-4}, un grupo
alquil(C_{1-4})-tio, un
grupo aciloxi C_{1-4}, un grupo
acil(C_{1-4})-amino o un
grupo
trihalometoxi,
con una cantidad equivalente o mayor de un
ácido.
Ejemplos preferibles de R_{8} a R_{11} en la
presente invención son un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo
C_{1-4}.
Las posiciones de los átomos de hidrógeno o los
grupos alquilo de R_{8} a R_{11} son simultáneamente o cada una
independientemente opcionales, sin embargo, es preferible el caso
en el que todas son átomos de hidrógeno, R_{8}, R_{10} y
R_{11} son cada uno un átomo de hidrógeno y R_{9} es un grupo
alquilo C_{1-4}, y R_{9} y R_{11} son cada
uno un átomo de hidrógeno y R_{8} y R_{10} son cada uno un
grupo alquilo C_{1-4}.
Los compuestos listados en la Tabla 2 son
preferibles como el compuesto representado por la fórmula (X). En
la Tabla, compuestos especialmente preferibles son los compuestos
N^{os} 3, 4 y 5.
\vskip1.000000\baselineskip
En la presente invención, ejemplos de un ácido
usado para la reacción desde la fórmula (IX) hasta la fórmula (X)
son cloruro de hidrógeno gaseoso, bromuro ce hidrógeno gaseoso, una
solución de cloruro de hidrógeno-dioxano, ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico y similares.
Ejemplos preferibles son la solución de cloruro de
hidrógeno-dioxano y el ácido bromhídrico. Es
necesario añadir el ácido en una cantidad equivalente o mayor que
el sustrato, sin embargo, la cantidad es preferiblemente 1,2 a 3
equivalentes, más preferiblemente 1,2 a 1,5 equivalentes.
El disolvente de la presente invención no está
especialmente limitado, sin embargo, ejemplos preferibles son
dioxano, acetato de propilo y tolueno. La cantidad del disolvente
es 5 veces o más basada en el peso del sustrato, preferiblemente 10
a 20 veces basada en el peso del sustrato.
En la presente invención, la reacción se lleva a
cabo a una temperatura de reacción preferiblemente de 0 a 50ºC, de
forma especialmente preferible 0 a 30ºC.
El método sintético para los compuestos
representados por la fórmula (IX) no está especialmente limitado,
sin embargo, es preferible el siguiente método.
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Primera
etapa
Esta etapa es una etapa para introducir un grupo
propargilo en el grupo mercapto de los bencenotioles sustituidos
representados por la fórmula (XVIII) y obtener los compuestos
representados por la fórmula (XI).
La introducción del grupo propargilo se lleva a
cabo en presencia de una sustancia básica, usando un haluro de
propargilo, por ejemplo bromuro de propargilo o cloruro de
propargilo. Como la sustancia básica, por ejemplo, se usa carbonato
potásico o carbonato sódico como una base inorgánica, y se usa
trietilamina, piridina o 4-dimetilaminopiridina
como una base orgánica. La introducción del grupo propargilo puede
llevarse a cabo en un disolvente tal como acetona, acetato de
etilo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, 2-butanona,
tolueno o similares, a de temperatura ambiente a la temperatura de
reflujo en varias horas.
Segunda
etapa
Esta etapa es una etapa para preparar los
compuestos representados por la fórmula (XII) al oxidar los
compuestos representados por la fórmula (XI). En esta etapa, es
preferible un método para agitar los compuestos representados por
la fórmula (XII) con 1,2 equivalentes de metaperyodato sódico en un
sistema disolvente de alcohol-agua, tal como
metanol, etanol, isopropanol o similares, a temperatura ambiente.
La reacción se completa bajo las condiciones anteriores en varias
horas.
Tercera
etapa
Esta etapa es una etapa para obtener los
compuestos representados por la fórmula (IX) mediante transposición
con ciclación del sulfóxido de los compuestos representados por la
fórmula (XII). El método descrito en J. C. S. Chem. Comm.,
848-849, 1974 es útil en la reacción de
transposición térmica de esta etapa.
En el caso de la reacción del sulfóxido usado en
la presente invención, se citan dioxano, acetato de propilo,
tolueno, xileno o similares como un disolvente preferible. La
cantidad del disolvente no está especialmente limitada; sin embargo
la cantidad es preferiblemente 10 veces o más basada en el peso del
sustrato, más preferiblemente 15 veces a 30 veces basada en el peso
del sustrato. Al llevar a cabo la reacción con la cantidad del
disolvente, la formación de subproductos puede suprimirse
sobremanera y el rendimiento puede mejorarse. La temperatura de
reacción no está especialmente limitada; sin embargo, la reacción
se lleva a cabo a una temperatura preferiblemente de 80ºC o más,
más preferiblemente 100ºC hasta la temperatura de reflujo del
disolvente.
La reacción se alcanza en varias decenas de
minutos a varias horas cuando la reacción se lleva a cabo a la
temperatura de reflujo.
\newpage
Cuarta
etapa
Esta etapa es una etapa para hacer reaccionar
adicionalmente sustancias cicladas de los compuestos representados
por la fórmula (IX) obtenidos en la tercera etapa con un ácido, y
preparar los compuestos representados por la fórmula (X).
Como para el disolvente en esta etapa, la
reacción de transposición con halometilación avanza al añadir un
ácido al sistema de reacción sin concentrar el disolvente de
reacción usado en la tercera etapa. Una reacción similar avanza
incluso cuando el disolvente de la tercera etapa se concentra y la
reacción se lleva a cabo en otro disolvente. Ejemplos preferidos
del ácido en esta reacción son cloruro de hidrógeno gaseoso,
bromuro de hidrógeno gaseoso, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido yodhídrico, una solución de cloruro de
hidrógeno-dioxano y similares. La temperatura de
reacción en esta reacción es preferiblemente 0 a 50ºC,
preferiblemente 0 a 30ºC. La reacción se alcanza en aproximadamente
varias decenas de minutos a varias horas.
Al usar los derivados de benzotiofeno
representados por la fórmula (X) preparados mediante el método
mencionado anteriormente, pueden sintetizarse derivados de
bencimidazol farmacéuticamente útiles de acuerdo con el método
descrito en, por ejemplo, el documento WO01/53291.
Los derivados de bencimidazol farmacológicamente
activos y útiles [fórmula general (XX)] pueden obtenerse al usar
los derivados de benzo[b]tiofeno sustituido en 3
representados por la fórmula (XIII) o la fórmula (I) como un
producto intermedio:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la fórmula (XX), R_{23} y
R_{24} representan simultáneamente o cada uno independientemente
un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo
trihalometilo, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo alquilo
C_{1-4} o un grupo alcoxi
C_{1-4}; o R_{23} y R_{24} juntos representan
-O-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}CH_{2}-O- o
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}- (en este caso, cada átomo de carbono
puede estar sustituido con uno o varios grupos alquilo
C_{1-4});
A es un grupo alquileno o un grupo alquenileno
de cadena lineal, cíclico o ramificado C_{1-7}
sustituido o no sustituido que puede estar interrumpido por más de
un -O-, -S-, -SO_{2}- y -NR_{25}- (en donde R_{25} es un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} de
cadena lineal o cadena ramificada); los sustituyentes que pueden
ser poseídos por los grupos son cada uno un átomo de halógeno, un
grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo
C_{1-6} de cadena lineal o ramificado, un grupo
alcoxi C_{1-6} de cadena lineal o ramificado
(incluyendo el caso en el que dos grupos adyacentes forman un
enlace acetal), un grupo alquil(C_{1-6} de
cadena lineal o ramificado)-tio, un grupo
alquil(C_{1-6} de cadena lineal o
ramificado)-sulfonilo, un grupo acilo
C_{1-6} de cadena lineal o ramificado, un grupo
acil(C_{1-6} de cadena lineal o
ramificado)-amino, un grupo trihalometilo, un grupo
trihalometoxi, un grupo fenilo, un grupo oxo o un grupo fenoxi que
puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno; el
sustituyente o los más de un sustituyente pueden estar sustituidos
independientemente en sitios opcionales del grupo alquileno o el
grupo alquenileno, excepto que el grupo hidroxi y el grupo fenilo
estén sustituidos simultáneamente en el átomo de carbono de A unido
a M y M esté con un enlace sencillo en la fórmula (XX);
E representa -COOR_{25}, -SO_{3}R_{25},
-CONHR_{7}5, -SO_{2}NHR_{25}, un grupo
tetrazol-5-ilo, un grupo
5-oxo-1,2,9-oxadiazol-3-ilo
o un grupo
5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-ilo
(donde R_{25} representa lo mismo que se describe
anteriormente);
M representa un enlace sencillo o
-S(O)_{m}-; m es un número entero de 0 a 2;
G y J representan cada uno la fórmula (I) o (X),
con la condición de que G represente un grupo metileno en la
posición 3 del benzotiofeno representado por la fórmula (I)
anterior y la fórmula (X) anterior, y X de la fórmula (I) anterior
y R_{12} de la fórmula (X) representen cada uno un átomo de
nitrógeno en el anillo de bencimidazol; y
X representa -CH= o un átomo de nitrógeno.
Los derivados de bencimidazol (XX) pueden
prepararse mediante un método sintético (A) o un método sintético
(B), cuando E es COOR_{25} y M es S.
\newpage
Método sintético
(A)
en donde Z representa un halógeno o
una sal amónica; R_{23}, R_{24}, R_{25}, A, G, J y X son cada
uno iguales que los definidos
anteriormente.
Esto es, el grupo nitro del derivado de
2-nitroanilina (a1) se reduce para obtener una
o-fenilendiamina (a2), y a continuación la
o-fenilendiamina (a2) se hace reaccionar con
CS_{2} para proporcionar un compuesto (a3). El compuesto (a3)
resultante se hace reaccionar con posterioridad con un derivado de
éster de haluro (a4) para obtener un compuesto (a5), y a
continuación el compuesto (a5) se hace reaccionar con un derivado
de haluro (a6) representado por la fórmula (VIII) anterior o la
fórmula (IX) anterior. De ese modo, puede obtenerse un compuesto
(a7). El compuesto (a7) resultante, si es necesario, puede
hidrolizarse para obtener un derivado de bencimidazol (a8) en el
que R_{25} es un átomo de hidrógeno.
La reducción del grupo nitro puede llevarse a
cabo, de acuerdo con las condiciones de una reducción catalítica
habitual, al hacer reaccionar el grupo nitro con hidrógeno gaseoso
a una temperatura de temperatura ambiente a 100ºC en presencia de
un catalizador, por ejemplo Pd-C bajo condiciones
ácidas, neutras o alcalinas. La reducción puede efectuarse mediante
un método para tratamiento que usa zinc o estaño bajo condiciones
ácidas o un método para usar polvo de zinc bajo condiciones neutras
o alcalinas.
La reacción del derivado de
o-fenilendiamina (a2) con CS_{2} puede llevarse a
cabo mediante un método descrito en, por ejemplo, the Journal of
Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 1954, Vol. 19, pp.
631-637, (una solución de piridina) o the Journal
of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 1993, Vol. 36, pp.
1175-1187 (una solución de etanol).
La reacción de tiobencimidazoles (a3) con el
derivado de éster de haluro (a4) puede efectuarse al agitar en
presencia de una base, tal como NaH, Et_{3}N, NaOH o
K_{2}CO_{3}, a una temperatura de 0 a 200ºC de acuerdo con las
condiciones de una reacción de S-alquilación
habitual.
La reacción de los tiobencimidazoles (a5) con el
derivado de haluro o una sal amónica (a6) puede llevarse a cabo al
agitar en presencia de una base, por ejemplo, NaH, Et_{3}N, NaOH,
K_{2}CO_{3} o Cs_{2}CO_{3}, a una temperatura de 0 a 200ºC,
de acuerdo con condiciones de reacción de
N-alquilación o N-acilación
habituales.
Un método para hidrólisis que usa un álcali tal
como hidróxido de litio o un ácido tal como ácido clorhídrico o
ácido trifluoroacético se usa preferiblemente para la reacción de
eliminación del grupo protector R_{25} del grupo carboxi.
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Método sintético
(B)
Esto es, el grupo amino del derivado de
2-nitroanilina (a1) se protege con un grupo
protector L apropiado para proporcionar (b1) y a continuación (b1)
se hace reaccionar con el derivado de haluro (a6) representado por
la fórmula (VIII) anterior o la fórmula (X) anterior para obtener
(b2). (b3) se obtiene al retirar el grupo protector L. El grupo
nitro de (b3) se reduce para obtener un derivado de
o-fenilendiamina (b4) y a continuación (b4) se hace
reaccionar con CS_{2} o KSC(=S)OEt para proporcionar un
compuesto (b5). El compuesto (b5) resultante se hace reaccionar a
continuación con un derivado de éste de haluro (a4). De ese modo,
puede obtenerse el derivado de bencimidazol (a7). El derivado de
bencimidazol (a7), si es necesario, puede someterse a reacción
hidrolítica para obtener de ese modo un derivado de bencimidazol en
el que R_{25} es un átomo de hidrógeno.
El compuesto (b3) puede obtenerse directamente
al hacer reaccionar el derivado de 2-nitroanilina
(a1) en estado desprotegido con el derivado de haluro (a6). Un
grupo trifluoroacetilo, un grupo acetilo, un grupo
t-butoxicarbonilo, un grupo bencilo y similares
pueden citarse como el grupo protector L. La reacción del derivado
de o-fenilendiamina (b4) con CS_{2} puede
llevarse a cabo de la misma maneara que en el método sintético (A)
y la reacción con KSC(=S)OEt puede efectuarse de acuerdo con
el método descrito en, por ejemplo, Organic Synthesis (OS) 1963,
Vol. 4, pp. 569-570. Otras reacciones pueden
llevarse a cabo de la misma manera que en el Método sintético
(A).
Los derivados de bencimidazol (XX) en los que E
es tetrazol-5-ilo y M es S pueden
prepararse de acuerdo con el siguiente Método sintético (E).
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Método sintético
(E)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{23}, R_{24}, A, G,
J y X son cada uno iguales que los definidos
anteriormente.
El derivado de nitrilo (e1) se hace reaccionar
con diversos compuestos de azida y se convierte en derivados de
tetrazol (e2). Ejemplos de compuestos de azida incluyen compuestos
de azida de trialquilestaño tales como azida de trimetilestaño,
ácido hidrazoico, su sal amónica y similares. Cuando se usan
compuestos de azida de organoestaño, los compuestos se usan
preferiblemente en una cantidad molar de aproximadamente 1 a 4
veces basada en el compuesto (e1). Cuando se usa el ácido
hidrazoico o su sal amónica, azida sódica y cloruro amónico o una
amina terciaria tal como trietilamina, se usan preferiblemente en
una cantidad molar de aproximadamente 1 a 5 veces basada en el
compuesto (e1). Cada reacción se lleva a cabo a una temperatura de
0 a 200ºC al usar un disolvente tal como tolueno, benceno o
DMF.
El derivado de bencimidazol (XX) en el que M es
SO o SO_{2} puede prepararse mediante el siguiente Método
sintético (F):
\vskip1.000000\baselineskip
Método sintético
(F)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{23}, R_{24},
R_{25}, A, G, J y X son cada uno iguales que los definidos
anteriormente.
Esto es, el compuesto de bencimidazol (a7) se
hace reaccionar con un compuesto de peróxido en un disolvente
apropiado para proporcionar un derivado de sulfóxido (f1) y/o un
derivado de sulfona (f2). Ejemplos del compuesto de peróxido que ha
de usarse son ácido perbenzoico, ácido
m-cloroperbenzoico, ácido peracético y peróxido de
hidrógeno. Para ejemplos de un disolvente que ha de usarse están
cloroformo y diclorometano. La relación del compuesto de peróxido
al compuesto (a7) usada no está especialmente limitada, y
habitualmente puede seleccionarse dentro de un amplio intervalo.
Habitualmente, la cantidad molar usada es preferiblemente
aproximadamente 1,2 a 5 veces. Cada reacción se lleva a cabo
habitualmente a aproximadamente 0 a 50ºC, preferiblemente 0ºC a
temperatura ambiente, y habitualmente se completa en
aproximadamente 4 a 20 horas.
El derivado de bencimidazol (XX) en el que M es
un enlace sencillo puede prepararse de acuerdo con el siguiente
Método sintético (G):
\newpage
Método sintético
(G)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X, A, G, J y R_{25} son
cada uno iguales que los definidos
anteriormente.
Esto es, un derivado de cloruro de ácido (g1)
conocido puede hacerse reaccionar con el compuesto de diamina (b4)
para obtener un derivado de bencimidazol (g2). El -COOR_{25} del
(g2), si es necesario, puede hidrolizarse para proporcionar un
derivado de bencimidazol (g3) en el que R_{25} es un átomo de
hidrógeno.
La reacción de ciclación se describe en the
Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 1993, Vol. 36, pp.
1175-1187.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se detallará más con los
siguientes Ejemplos, que no están destinados a limitar el alance
de la presente invención.
Un condensador, un termómetro interno, un
agitador mecánico y un embudo de goteo se unen a un matraz de tres
bocas de 5 l. Se introdujeron en el matraz 673 g de carbonato
potásico y 1500 ml de metiletilcetona. Se introdujeron en el embudo
de goteo 500 g de m-toluenotiol y 200 ml de
metiletilcetona. Ambos se añadieron gota a gota en 10 minutos. La
mezcla resultante se agitó de forma intacta a temperatura ambiente
durante 1 hora. La temperatura interna se elevaba hasta 28ºC. El
matraz de tres bocas se sumergió en un baño de agua. Se
introdujeron en el embudo de goteo 333 ml de bromuro de propargilo y
300 ml de metiletilcetona. La adición gota a gota se inició a
continuación. La adición gota a gota se llevó a cabo durante 20
minutos mientras se mantenía la temperatura interna a
aproximadamente 55 a 65ºC al controlar la adición gota a gota. La
agitación se llevó a cabo de forma intacta bajo el baño de agua
durante 50 minutos. La suspensión resultante del sistema de
reacción se filtró a continuación directamente a través de un
embudo Buchner y el recipiente y los sólidos se lavaron con 900 ml
de acetato de etilo. El filtrado obtenido se concentró a vacío con
posterioridad. Además, se añadieron 1500 ml de acetato de etilo, 2
l de agua y 100 ml de HC1 1 N para separar una capa orgánica de una
capa acuosa. La capa acuosa se extrajo dos veces con 500 ml de
acetato de etilo. El extracto se lavó dos veces con 1000 ml de una
salmuera saturada y se secó sobre sulfato magnésico anhidro.
Después de la filtración, el filtrado se concentró para
proporcionar 601,14 g de una sustancia en bruto (rendimiento 92%,
pureza 88%). Solo 300 g de la sustancia en bruto se destilaron para
obtener 239,68 g de
3-metil-1-prop-2-iniltiobenceno
a 100 a 102ºC/7 mm de Hg (relación de recuperación 80%, pureza
>98%).
^{1}H-NMR (270 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm): 7,36-7,03 (4H, m, Ar),
3,56 (2H, d, CH_{2}), 2, 34, (3H, s, Me), 2,24 (1H, t, CH).
\vskip1.000000\baselineskip
Un termómetro interno, un agitador mecánico y un
embudo de goteo de 1 l se unieron a un matraz de tres bocas de 10
l. Se introdujeron en el matraz 427,78 g de peryodato sódico, 2000
ml de agua y 2000 ml de metanol. La mezcla resultante se agitó de
forma intacta a temperatura ambiente durante 1 hora. Puesto que el
peryodato sódico no se disolvía completamente, se añadieron
adicionalmente 2000 ml de agua. Después de confirmar la disolución
completa del peryodato sódico,
3-metil-1-prop-2-iniltiobenceno
(300,01 g) y metanol (1000 ml) se introdujeron en el embudo de goteo
y se añadieron gota a gota en 30 minutos. La mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla se
enfrió con un baño de hielo empleando 1 hora y a continuación se
filtró a través de un embudo Buchner. Los sólidos se lavaron a
fondo con 2 l de acetato de etilo. El filtrado resultante y 2 l del
acetato de etilo usado para lavar los sólidos se concentraron a
vacío. La extracción de 4 l de una capa acuosa se llevó a cabo con
1000 ml de acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se lavó
dos veces con 1000 ml de una salmuera saturada y a continuación se
secó con sulfato magnésico anhidro. Después de la filtración, el
filtrado se concentró para obtener 314,45 g de un aceite de
3-metil-1-prop-2-inilsulfinilbenceno.
La sustancia en bruto resultante se convirtió en 3000 ml de una
solución de metanol y se extrajo dos veces con 3000 ml de hexano
para proporcionar de ese modo la sustancia buscada,
3-metil-1-prop-2-inilsulfinilbenceno,
de una pureza de 98% o más (rendimiento 79%, rendimiento 248,42
g).
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}, ppm) 2,27(s, 1H, CH), 2,37 (s, 3H, Me), 3,56
(abq, 2H, -CH_{2}-), 7,27 (dt, 1H, Ar), 7,34 (t, 1H, Ar),
7,41(dt, 1H, Ar), 7,47 (dt, 1H, Ar).
\vskip1.000000\baselineskip
Un termómetro interno, un agitador magnético y
un embudo de goteo de 1000 l se unieron a un matraz de tres bocas
de 10 l. Se introdujeron en el matraz 3000 ml de tolueno. El matraz
se sumergió en un baño de aceite a una temperatura del baño de
95ºC. Después de confirmar la temperatura interna de 85ºC,
3-metil-1-prop-2-inilsulfinilbenceno
(251,25 g) disuelto en 700 ml de tolueno se añadió gota a gota
empleando 15 minutos. Después de completar la adición gota a gota,
500 ml de tolueno se añadieron gota a gota para mantener la
temperatura interna entre 85 y 95ºC. La mezcla resultante se enfrió
hasta 20ºC empleando 1 hora desde el momento de 40 minutos después
de completar la adición gota a gota de las materias primas. El
recipiente de reacción se sumergió en un baño de hielo y se
introdujo anhídrido trifluoroacético (120 ml) en el embudo de
goteo. La adición gota a gota se llevó a cabo durante 20 minutos en
un baño de hielo. La mezcla se agitó de forma intacta a
temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se
vertió lentamente en 4 l de hidrogenocarbonato sódico acuoso
saturado. Una capa orgánica se separó de una capa acuosa y la capa
acuosa resultante se extrajo con 500 ml de tolueno. La capa
orgánica se lavó dos veces con 1500 ml de una salmuera saturada. La
capa orgánica se secó con sulfato magnésico anhidro, a continuación
se filtró y se concentró para obtener un aceite naranja, una mezcla
(356,72 g) de 2,2,2-trifluoroacetato de
(4-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metilo
y 2,2,2-trifluoroacetato de
(6-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metilo.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}, ppm) 2,47 (s, 4, 5H), 2,72 (s, 3H), 5,56 (s, 2H), 5,67
(s, 3H), 7,16-7,28 (m, 8H), 7,45 (s, 1, 5H), 7,49
(s, 1H), 7,58-7,78 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una barra agitadora, un embudo de goteo de 100
ml y un termómetro interno se unieron a un matraz de tres bocas de
300 ml. En 100 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 30,05 g de la
mezcla de 2,2,2-trifluoroacetato de
4-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metilo
y 2,2,2-trfluoroacetato de
(6-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metilo.
La solución resultante se introdujo en el matraz y se enfrió de
forma intacta hasta una temperatura interna de 20ºC. Se introdujo
en el embudo de goteo una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico
(100 ml). La adición gota a gota se llevó a cabo durante 10 minutos
y la mezcla resultante se agitó de forma intacta a temperatura
ambiente durante 60 minutos. La solución de reacción se introdujo
en un embudo separador de 500 ml y se añadieron además 300 ml de
hexano. La capa orgánica se separó directamente de una capa acuosa.
La capa orgánica resultante se lavó con 500 ml de agua tres veces y
500 ml de una salmuera saturada dos veces. La capa orgánica se secó
con sulfato magnético anhidro, se filtró y se concentró para dar
un aceite pardo, una mezcla (28,24 g) de
(4-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metan-1-ol
y
(6-metil-benzo[b]tiofen-3-il)metan-1-ol.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron al aceite pardo obtenido en el
Ejemplo 4 20 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se agitó
durante 10 minutos. A continuación, se añadieron a la mezcla 100 ml
de hexano en tres porciones divididas. La mezcla obtenida se agitó
de forma intacta durante 2 horas, a continuación se filtró y se
secó para proporcionar 8,33 g (rendimiento 27,8%) de
(4-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metan-1-ol
que era un cristal naranja claro. La pureza era 98%.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}, ppm) 2,82 (s, 3H, 4-Me), 5,00 (s,
2H,-CH_{2}-OH), 7,10 (d, 1H, J_{5,6}=8
Hz, H-5), 7,24 (t, 1H, J_{5,6}=J_{6,7}=8 Hz,
H-6), 7,40 (s, 1H, H-2), 7,70 (d,
1H, J_{6,7}=8 Hz, H-7).
^{13}C-NMR (100 MHz,
CDCl_{3}, ppm) 20,8 (4-Me), 61,4
(-CH_{2}-OH), 120,8 (C-7),
122,6 (C-6), 124,5 (C-2), 126,2
(C-5), 133,7 (C-4), 136,2
(C-3a), 137,4 (C-3), 147,9
(C-7a).
Un agitador mecánico, un embudo de gateo de 200
ml y un termómetro interno se unieron a un matraz de tres bocas de
3000 ml. Una solución obtenida al disolver la mezcla (300,00 g) del
2,2,2-trifluoroacetato de
(4-metilbenzo[b]-tiofen-3-il)metilo
y el 2,2,2-trifluoroacetato de
(6-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metilo
obtenidos mediante la reacción del Ejemplo 3 en 1500 ml de tolueno
se introdujo en el matraz, que se sumergió en un baño de agua. Se
introdujeron en el matraz 30,00 g de borohidruro sódico. Se
introdujo metanol (1500 ml) en el embudo de goteo. La adición gota
a gota se llevó a cabo durante 60 minutos y la mezcla se agitó de
forma intacta a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se añadió
agua (1000 ml) al matraz y la mezcla resultante se filtró a través
de Celite. Una capa orgánica se separó de una capa acuosa y la capa
acuosa se extrajo con 500 ml de tolueno. La capa orgánica se lavó
con 1000 ml de una salmuera saturada, dos veces. Las capas
orgánicas se secaron con sulfato magnésico anhidro, se filtraron y
se concentraron para dar un aceite amarillo, una mezcla (295,12 g)
del
(4-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metan-1-ol
y el
(6-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metan-1-ol.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}, ppm) 2,387 (s, 3H), 2,67 (s, 5H), 4,77 (s, 2H), 4,87
(s, 3H), 7,02-7,16 (m, 6H),
7,55-7,63 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 100 ml de acetato de etilo al
aceite amarillo obtenido en el Ejemplo 6. La mezcla resultante se
agitó durante 10 minutos. Se añadieron a la mezcla 400 ml de hexano
en cuatro porciones divididas. La mezcla resultante se agitó de
forma intacta durante 2 horas, a continuación se filtró y se secó
para proporcionar 80,05 g (rendimiento 27%) de un
(4-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metan-1-ol
cristalino de blanco a amarillo claro. La pureza era 98% o
superior.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}, ppm) 2,77 (s, 3H, 4-Me), 4,99 (d, 2H,
-CH_{2}-OH), 7, 12 (dt, 1H, J_{5,6}=8 Hz,
J_{5,Me}=O, 8 Hz, H-5), 7,21 (t, 1H,
J_{5,6}=J_{6,7}=8 Hz, H-6), 7,33 (s, 1H,
H-2), 7,68 (dd, 1H, J_{6,7}=8 Hz,
H-7).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 25 ml de acetonitrilo a 4,95 g de
una mezcla de
(4-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metan-1-ol
y
(6-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metan-1-ol
(una relación del derivado metilado en 4/derivado metilado en 6 =
aproximadamente 6/1). La mezcla resultante se sometió a reflujo, a
continuación se enfrió hasta temperatura ambiente y se enfrió
adicionalmente en un refrigerador durante la noche. La mezcla
enfriada se filtró a continuación, se lavó con acetonitrilo y se
secó para obtener 3,15 g de un
(4-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metan-1-ol
cristalino de blanco a amarillo claro (relación de recuperación
640;. La pureza era 99%.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}, ppm): 2,82 (s, 3H, 4-Me), 5,00 (s, 2H,
-CH_{2}-OH), 7,10 (d, 1H, J_{5,6}=8 Hz,
H-5), 7,24 (t, 1H, J_{5,6}=J_{6,7}=8 Hz,
H-6), 7,40 (s, 1H, H-2), 7,70 (d,
1H, J_{6,7}=8 Hz, H-7).
^{13}C-NMR (100 MHz,
CDCl_{3}, ppm): 20,8 (4-Me), 61,4
(-CH_{2}-OH), 120,8 (C-7),
122,6 (C-6), 124,5 (C-2), 126,2
(C-5), 133,7 (C-4), 136,2
(C-3a), 137,4 (C-3), 147,9
(C-7a).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 26 ml de tolueno a 26 g de una
mezcla de
(4-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metan-1-ol
y
(6-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metan-1-ol
(una relación del derivado metilado en 4/derivado metilado en 6 =
aproximadamente 4/3). La mezcla resultante se sometió a reflujo y a
continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron a la
mezcla enfriada 26 ml de hexano. La mezcla obtenida se agitó a
temperatura ambiente durante la noche y a continuación se filtro. El
cristal resultante se lavó con 20 ml de
tolueno-hexano (1/1) y 10 ml de hexano y con
posterioridad se secó para proporcionar 7,3 g de un cristal de
blanco a amarillo claro,
(4-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metan-1-ol
(relación de recuperación = 28%. La pureza era 99%.
^{1}H-NMR (200 MHz,
CDCl_{3}, ppm): 2,79 (s, 3H, 4-Me), 5,01 (d, 2H,
-CH_{2}-OH), 7,10-7,24 (m,
2H, H-5, H-6), 7,41 (s, 1H,
H-2), 7,69 (d, 1H, J_{6,7}=8 Hz,
H-7).
Un agitador magnético, un embudo de goteo de 100
ml y un termómetro interno se unieron a un matraz de tres bocas de
1 l. En 200 ml de ciclohexano se disolvió
(4-metilbenzo[b]tiofen-3-il)metan-1-ol
(69,95 g). La solución resultante se introdujo en el matraz y se
introdujo tribromuro de fósforo (18 ml) en el embudo de goteo. El
tribromuro de fósforo se añadió gota a gota a temperatura ambiente
empleando 20 minutos (la temperatura interna se elevaba hasta
30ºC). La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante
60 minutos y a 60ºC durante 1 hora. La solución se añadió a agua de
hielo (1 l) para separar una capa orgánica de una capa acuosa. La
capa acuosa resultante se extrajo con 1 l de tolueno. La capa
orgánica se lavó dos veces con un hidrogenocarbonato sódico acuoso
saturado (1 l) y se lavó dos veces con una salmuera saturada (1 l).
Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, a
continuación se filtraron y se concentraron para obtener un sólido
amarillo claro (99,69 g). La sustancia en bruto resultante se
recristalizó con 200 ml de ciclohexano caliente para proporcionar
un sólido blanco (52,19 g, rendimiento 55%) de
3-(bromometil)-4-metilbenzo[b]tiofeno.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}, ppm) 2,90 (s, 3H, 4-Me), 4,89 (s, 2H,
-CH_{2}-Br), 7,15 (d, 1H, J_{5,6}=8 Hz,
H-5), 7,24 (t, 1H, J_{5,6}=J_{6,7}=8 Hz,
H-6), 7,48 (s, 1H, H-2), 7,68 (d,
1H, J_{6,7}=8 Hz, H-7).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 200 ml de
2-butanona y 53,4 g (386 mmol) de carbonato
potásico a 40 g (322 mmol) de p-toluenotiol. La
mezcla resultante se enfrió con hielo y se añadieron 26,7 ml (354
mmol) de 1-bromopropino. La mezcla obtenida se
agitó durante 2 horas mientras se enfriaba el recipiente de
reacción con agua. Después de 2 horas, el sistema de reacción se
filtró y los precipitados se lavaron con 50 ml de
2-butanona. El filtrado se concentró a vacío para
obtener 49,9 g de un aceite transparente amarillo,
4-metil-1-prop-2-iniltiobenceno
[fórmula general (XI)] (rendimiento en bruto: 96%).
^{1}H-NMR (270 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,38 (2H, d, Ar), 7,06 (2H, d, Ar),
3,56 (2H, s, CH_{2}), 2, 33, (3H, s, Me), 2,21 (1H, t, CH).
En 250 ml de agua, se añadieron y disolvieron
con posterioridad 68,7 g (321 mmol) de peryodato sódico. Una
solución en metanol (250 ml) de 49,6 g (306 mmol) de
4-metil-1-prop-2-iniltiobenceno
[fórmula general (XI)] se añadió gota a gota y se agitó a
temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después de 2,5 horas, la
mezcla se filtró y los sólidos se lavaron con 100 ml de acetato de
etilo. El filtrado se concentró a vacío y se añadieron 200 ml de
agua. La mezcla resultante se extrajo tres veces con acetato de
etilo (150 ml). Las capas orgánicas obtenidas se lavaron con 150 ml
de agua, se secaron con sulfato magnésico y se concentraron a vacío
para proporcionar 50,6 g (rendimiento en bruto 93%) de
4-metil-1-(prop-2-inilsulfinil)-benceno.
^{1}H-NMR (270 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,61 (2H, d, Ar), 7,34 (2H, d, Ar),
3,62 (2H, dd, CH_{2}), 2,33, (3H, s, Me), 2,32 (1H, t, CH).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió tiofenol (55,34 g, 502,3 mmol) en
150 ml de acetonitrilo. Se añadió carbonato potásico (2,07 g, 15,0
mmol) y la mezcla resultante se sumergió en un baño de agua. Se
añadieron gota a gota a la mezcla resultante 49,2 ml (652,9 mmol)
de bromuro de propargilo empleando 30 minutos. Además, se añadieron
100 ml de acetonitrilo. La mezcla obtenida se agitó a continuación
a temperatura ambiente durante 1 hora y 20 minutos. Después de 1
hora y 35 minutos, se añadió bromuro de propargilo (3 ml) para
agitar adicionalmente la mezcla durante 15 minutos. A continuación,
la mezcla se filtró, se concentró a vacío y se secó a vacío para
obtener 71,50 g de un aceite. En 500 ml de metanol, se disolvieron
70,50 g (0,476 moles) del aceite resultante. La solución obtenida
se añadió a 500 ml de una solución acuosa de peryodato sódico
(108,3 g, 0,506 mol) y la mezcla obtenida se agitó a temperatura
ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se filtró y se concentró a
vacío para separar una capa inferior. La capa acuosa se extrajo con
acetato de etilo (250 ml x 3). Las capas orgánicas y la capa
inferior se secaron con sal de Glauber, se concentraron a vacío y
se secaron para sintetizar 77,8 g de
(prop-2-inilsulfinil)-benceno.
El rendimiento en bruto era 96%.
^{1}H-NMR (270 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,53-7,74 (5H, m, Ar),
3,65 (2H, ddd, CH_{2}), 2,35 (1H, t, CH).
En 20 ml de acetonitrilo, se disolvieron 5,56 g
(40,2 mmol) de 3,5-dimetilbencenotiol. Se añadieron
sucesivamente a la solución resultante 3,63 ml (48,3 mmol) de
bromuro de propargilo y 6,91 g (50 mmol) de carbonato potásico. La
mezcla obtenida se sometió a reflujo a continuación. Después de 1
hora, la mezcla se filtró, se concentró a vacío y se secó a vacío
para obtener 7,79 g de un aceite, que se disolvió a continuación en
70 ml de metanol. Se añadieron gota a gota a la solución resultante
40 ml de una solución acuosa de peryodato sódico (9,19 g, 43 mmol).
Además, se añadieron 30 ml de metanol y 20 ml de agua y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas,
la mezcla se filtró y los precipitados se lavaron con metanol. El
metanol lavado se concentró a vacío y la capa acuosa se extrajo con
acetato de etilo (100 ml x 2). Las capas orgánicas se secaron con
sal de Glauber, se concentraron a vacío y se secaron para
proporcionar 7,66 g de
3,5-dimetil-1-(prop-2-inilsulfinil)benceno.
El rendimiento en bruto era 99%.
^{1}H-NMR (270 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,31 (2H, s, Ar), 7,15 (1H, s, Ar),
3,63 (2H, t, CH_{2}), 2,39 (6H, 2, Me), 2,35 (1H, t, CH).
\vskip1.000000\baselineskip
En 1,6 ml de acetato de propilo, se disolvieron
107,0 mg (0,6 mmol) del compuesto obtenido en el Ejemplo 11. La
solución resultante se sometió a reflujo durante 20 minutos y con
posterioridad se concentró a vacío y se secó para obtener 108,5 mg
de
5-metil-3-metilen-2-hidrobenzo[b]tiofen-2-ol.
El rendimiento en bruto era 105%.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,24 (1H, s, Ar), 7,05 (2H, s, Ar),
6,17 (1H, d, CH) 5,78 (1H, s, =CH), 5,49 (1H, s, =CH), 2,30 (3H, s,
Me).
\vskip1.000000\baselineskip
En 4,5 ml de dioxano, se disolvieron 301 mg del
compuesto obtenido en el Ejemplo 12. La solución resultante se
calentó a 100ºC durante 2 horas. Después de enfriar, la solución se
concentró a vacío para sintetizar 292 mg de un aceite transparente
amarillo,
3-metilen-2-hidrobenzo[b]tiofen-2-ol.
^{1}H-NMR (270 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,06-7,48 (4H, m, Ar),
6,15 (1H, d, CH), 5,84 (1H, s, =CH), 5,55 (1H, s, =CH), 2,45 (3H,
s, Me).
\vskip1.000000\baselineskip
En 2 ml de acetato de propilo, se disolvieron
117,6 mg (0,61 mmol) del compuesto obtenido en el Ejemplo 13. La
solución se sometió a reflujo durante 20 minutos. Después de
enfriar, la solución se concentró a vacío y se secó para sintetizar
2,3-dihidro-4,
6-dimetil-3-metilenbenzo[b]tiofen-2-ol.
El rendimiento en bruto era 95%.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 6,89 (1H, s, Ar), 6,72 (1H, s, Ar),
5,94 (1H, d, CH) 5,69 (1H, s, =CH), 5,61 (1H, s, =CH), 2,43 (3H, s,
Me), 2,26 (3H, s, Me).
\vskip1.000000\baselineskip
En 1 ml de acetato de propilo, se disolvieron
71,9 mg (0,40 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo 14. Se
añadieron a la solución resultante 0,0569 ml:0,5 mmol) de un ácido
bromhídrico al 48%. La mezcla obtenida se dejó reposar a
temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadieron a la mezcla 3
ml de acetato de etilo. La mezcla obtenida se lavó con agua y la
capa orgánica se secó con sulfato magnésico, se filtró a vacío y se
secó para obtener 88,2 mg de
3-(bromometil)-5-metilbenzo[b]tiofeno.
El rendimiento era 91%.
^{1}H-NMR (270 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,68 (1H, d, H-7), 7,65
(1H, s, H-4), 7,41 (1H, s, H-2),
7,15 (1H, dd, H-6), 4,67 (2H, s, CH_{2}), 2,45
(3H, s, Me).
En 4 ml de acetato de propilo, se disolvieron
270 mg (1,64 mmol) del compuesto obtenido en el Ejemplo 15. Se
añadieron a la solución resultante 0,0615 ml (2,46 mmol) de una
solución de cloruro de hidrógeno 4 M-dioxano. La
mezcla obtenida se dejó reposar a temperatura ambiente durante 30
minutos. La mezcla se concentró a continuación y se añadieron 10 ml
de agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y la
capa orgánica se secó con sulfato magnésico, se filtró a vacío y se
secó para proporcionar 271 mg de
3-(clorometil)-benzo[b]tiofeno. El
rendimiento era 90%.
^{1}H-NMR (270 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,88-7,90 (2H, m, Ar),
7,30-7,50 (3H, m, Ar), 4,86 (2H, s, CH_{2}).
En 1 ml de acetato de propilo, se disolvieron
55,3 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 16. Se añadieron a la
solución resultante 39,9 µ1 de un ácido bromhídrico al 48%. La
mezcla obtenida se dejó reposar a temperatura ambiente. Después de
20 minutos, se añadieron 3 ml de acetato de etilo. La mezcla
resultante se lavó con agua, se secó con sulfato magnésico, se
concentró a vacío y se secó para sintetizar
3-(bromometil)-4,6-dimetilbenzo[b]tiofeno.
El rendimiento era 90%.
^{1}H-NMR (270 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,40 (1H, d, H-5), 7,33
(1H, s, H-5), 6,92 (1H, s, H-2),
4,81 (2H, s, CH_{2}), 2,81 (3H, s, 4-Me), 2,34
(3H, s, 6-Me).
En 15 ml de dioxano, se disolvieron 873,4 mg
(4,9 mmol) del compuesto obtenido en el Ejemplo 11. La solución
resultante se agitó con calentamiento a 100ºC durante 70 minutos.
El sistema de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se
añadieron 1,5 ml (6 mmol) de cloruro de hidrógeno 4
M-dioxano. La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. El sistema de reacción se
concentró a vacío y se añadieron 0,80 ml de ciclohexano. La mezcla
obtenida se calentó a 70ºC durante 10 minutos y se enfrió hasta
temperatura ambiente. Los precipitados resultantes se filtraron
para obtener 590,6 mg de
3-(clorometil)-5-metilbenzo[b]tiofeno.
El rendimiento era 61%.
Valor calculado = 196,70. Valor analítico m/z =
196 [M^{+}].
En 110 ml de dioxano, se disolvieron 7,18 g
(40,3 mmol) del compuesto obtenido en el Ejemplo 11. La solución
resultante se sometió a reflujo a 10ºC durante 100 minutos. La
solución sometida a reflujo se enfrió a continuación y se añadieron
7,42 g (44 mmol) de un ácido bromhídrico al 48%. La mezcla obtenida
se dejó reposar a temperatura ambiente durante 1 hora. A
continuación, se añadió agua y la mezcla obtenida se extrajo con
acetato de etilo. El extracto resultante se secó con sulfato
magnésico y se concentró a vacío para proporcionar 9,04 g de
3-(bromometil)-5-metilbenzo[b]tiofeno.
El rendimiento era 93%.
Valor calculado = 241,10. Valor analítico m/z =
241 [M^{+}].
En 445 ml de acetato de propilo, se disolvió el
compuesto obtenido en el Ejemplo 11 (29,7 g, 167 mmol). La solución
resultante se calentó a 100ºC durante 1 hora. La solución se
enfrió a continuación con hielo para mantener la temperatura
interna del sistema de reacción a 10ºC. Se añadieron a la solución
enfriada 22,8 ml de un ácido bromhídrico al 48%. La mezcla obtenida
se dejó reposar bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora y 30
minutos. La capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con 50
ml de agua, se secó con sulfato magnésico, se concentró a vacío y
se secó para obtener 35,3 g de un aceite transparente pardo,
3-(bromometil)-5-metilbenzo[b]tiofeno
(rendimiento = 88%).
^{1}H-NMR (270 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,74 (1H, d, H-7), 7,68
(1H, s, H-4), 7,47 (1H, s, H-2),
7,23 (1H, dd, H-6), 4,73 (2H, s, CH_{2}), 2,51
(3H, s, Me).
En 50 ml de 1,4-dioxano, se
disolvieron 5,02 g (30,6 mmol) del compuesto obtenido en el Ejemplo
12. La solución resultante se calentó a 100ºC. Después de 5 horas y
30 minutos la solución se enfrió para mantener la temperatura
interna del sistema de reacción a 10ºC. Se añadieron con
posterioridad a la solución enfriada 8,42 ml (33,7 mmol) de una
solución de cloruro de hidrógeno 4 M-dioxano. La
mezcla obtenida se dejó reposar a temperatura ambiente. Después de
15 minutos, el líquido de reacción se concentró y se disolvió en 50
ml de acetato de etilo. La solución resultante se lavó con 40 ml de
agua. La capa orgánica se secó con sulfato magnésico. Después de
concentrar, el concentrado se redisolvió en 50 ml de acetato de
etilo para retirar el dioxano. La solución obtenida se lavó con 40
ml de agua tres veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato
magnésico y se concentró a vacío para proporcionar 5,18 g de
3-(clorometil)benzo[b]tiofeno. El rendimiento
era 93%.
^{1}H-NMR (270 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,91-7,85 (2H, m, Ar),
7,36-7,48 (3H, m, Ar), 4,85 (2H, t, CH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
En 40 ml de acetato de propilo, se disolvieron
2,26 g (11,7 mmol) del compuesto obtenido en el Ejemplo 13. El
reflujo se llevó a cabo durante 30 minutos.. La solución se enfrió
a continuación y se añadieron 1,59 ml (14 mmol) de un ácido
bromhídrico al 48%. La mezcla resultante se dejó reposar a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió con
posterioridad acetato de etilo y la mezcla obtenida se lavó con
agua, se secó con sulfato magnésico y se concentró a vacío para
obtener 2,49 g de
3-(bromometil)-4,6-dimetilbenzo[b]tiofeno.
El rendimiento era 84%.
^{1}H-NMR (270 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,46 (1H, s, H-5), 7,38
(1H, s, H-7), 6,98 (1H, s, H-2),
4,85 (2H, s, CH_{2}), 2,85 (3H, s, 4-Me), 2,40
(3H, s, 6-Me).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
Comparativo
Se llevaron a cabo procedimientos como sigue
bajo las condiciones presentadas de acuerdo con J. Chem. Soc.,
Chem. Comm., 848 (1974).
En 3 ml (una cantidad de 15 veces) de dioxano,
se disolvieron 218,4 mg de
3-metilfenilpropargilsulfóxido. La solución
resultante se sometió a reflujo durante 2 horas y 30 minutos. Se
añadieron a la solución 1 ml de agua y 21,7 mg de monohidrato de
ácido p-toluenosulfónico. La mezcla resultante se
calentó a 70ºC durante 2 horas. En esta fase, una mancha de un
producto principal se confirmó con Rf = 0,23 y manchas de
subproducto se confirmaron con Rf = 0,41, 0, 55, 0,70 y 0,83 en TLC
(hexano-acetato de etilo = 5: 1). Después de la
concentración a vacío, se añadió agua y se efectuó la extracción
con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato
magnésico y se concentró a vacío para proporcionar 281,1 mg de un
residuo. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía
en capa fina (usando dos placas de PLC 1.13794 de 20 x 20 cm, gel
de sílice 60, 0,5 mm, fabricadas por Merck & Co., Inc.; sistema
de desarrollo: hexano-acetato de etilo = 5:1) para
recuperar una fracción del producto principal. De ese modo, se
obtuvieron 131,5 mg de aceite pardo. La relación del
3-hidroxi-4-metilbenzo[b]tiofeno
al
3-hidroxi-6-metilbenzo[b]tiofeno
resultaba ser aproximadamente 3:2 a partir de
^{1}H-NMR y NMR bidimensional de la fracción.
Además, la fracción solo se solidificaba parcialmente incluso
dejando que la fracción reposara y el
3-hidroxi-4-metilbenzo[b]tiofeno
no podía aislarse.
^{1}H-NMR (270 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,12-7,75 (11H, m, Ar,
4-Me-deriv.,
6-Me-deriv.), 5,00 (3H, s, CH_{2},
4-deriv.), 4,90 (2H, s, CH_{2},
6-deriv.), 2,79 (4,5H, s, Me,
4-deriv.), 2,47 (3H, s, Me,
6-deriv.), 1,77 (2H, s ancho, OH,
4-Me-deriv.,
6-Me-deriv.).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la presente invención, pueden
proporcionarse derivados de
3-hidroximetilbenzo[b]tiofeno
sustituido en 4 útiles como materias primas para medicinas. Puesto
que los métodos sintéticos en la presente invención son selectivos
y la preparación puede llevarse a cabo con alto rendimiento, el
valor industrial de la presente invención es grande. Por otra
parte, pueden sintetizarse simplemente derivados de
3-halometilbenzo[b]tiofeno a partir de
bencenotioles sustituidos en etapas cortas y la presente invención
es industrialmente excelente.
Claims (17)
1. Derivados de benzo[b]tiofeno
disustituido en 3,4 representados por la siguiente fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} representa un
átomo de halógeno, un grupo trihalometilo, un grupo alquilo
C_{1-4} o un grupo alcoxi
C_{1-4}; y X representa un grupo
hidroxi.
2. Los derivados de
3-hidroximetil-4-metilbenzo[b]tiofeno
de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R_{1} es un grupo
metilo en la fórmula (I).
3. Un procedimiento para obtener derivados de
benzo[b]tiofeno representados por la siguiente
fórmula (II), que comprende cristalizar una mezcla que comprende
los derivados de benzo[b]tiofeno representados por la
siguiente fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} representa un
átomo de halógeno, un grupo trihalometilo, un grupo alquilo
C_{1-4} o un grupo alcoxi
C_{1-4}, y derivados de
benzo[b]tiofeno representados por la siguiente
fórmula
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{2} representa un
átomo de halógeno, un grupo trihalometilo, un grupo alquilo
C_{1-4} o un grupo alcoxi
C_{1-4}, en un
disolvente.
4. El procedimiento para preparar derivados de
benzo[b]tiofeno de acuerdo con la reivindicación 3,
en el que el disolvente para la cristalización es un disolvente
mixto de un hidrocarburo de cadena lineal, cíclico o ramificado
C_{5-8} y un éster de ácido carboxílico
C_{2-6}, un disolvente mixto del hidrocarburo de
cadena lineal, cíclico o ramificado C_{5-8} y un
hidrocarburo aromático C_{6-5}, o
acetonitrilo.
5. El procedimiento para preparar derivados de
benzo[b]tiofeno representados por la siguiente
fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{3} y R_{4} son
cada uno iguales que en la siguiente fórmula (IV); y R_{5}
representa un átomo ce hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-3} o un grupo trifluorometilo, que comprende
hacer reaccionar compuestos representados por la siguiente fórmula
(IV):
en la que R_{3} representa un
átomo de hidrógeno y R_{4} representa un átomo de halógeno, un
grupo trihalometilo, un grupo alquilo C_{1-4} o
un grupo alcoxi C_{1-4}, o R_{3} representa un
átomo de halógeno, un grupo trihalometilo, un grupo alquilo
C_{1-4} o un grupo alcoxi
C_{1-4}, y R_{4} representa un hidrógeno, con
un tipo o dos o más tipos de ácidos carboxílicos
C_{1-4}, sus anhídridos de ácido carboxílico,
ácido trifluoroacético o su anhídrido
trifluoroacético.
6. El procedimiento para preparar un derivado
de benzo[b]tiofeno de acuerdo con la reivindicación
5, en el que R_{5} es un grupo trifluorometilo en la fórmula
(V).
7. Un procedimiento para preparar los derivados
de benzo[b]tiofeno representados por la fórmula (II)
o los derivados de benzo[b]tiofeno representados por
la fórmula (III), de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende
someter los compuestos representados por la fórmula (V), de
acuerdo con la reivindicación 5, a reducción con un compuesto de
complejo de hidruro metálico, hidrólisis básica o hidrólisis
ácida.
8. El procedimiento para preparar los derivados
de benzo[b]tiofeno representados por la fórmula (II)
o la fórmula (III) de acuerdo con la reivindicación 7, en el que
los compuestos representados por la fórmula (V) se reducen con
borohidruro sódico.
9. Un procedimiento para preparar los derivados
de 3-hidroximetilbenzo[b]tiofeno
sustituido en 4 representados por la fórmula (II) de acuerdo con la
reivindicación 3, que comprende:
introducir un grupo propargilo en bencenotioles
sustituidos en m, proporcionando compuestos representados por la
siguiente fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{6} representa un
átomo de halógeno, un grupo trihalometilo, un grupo alquilo
C_{1-4} o un grupo alcoxi
C_{1-4};
oxidar los compuestos representados por la
fórmula (VI), obteniendo compuestos representados por la siguiente
fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{6} es igual que el
definido en la fórmula
(VI);
someter los compuestos representados por la
fórmula (VII) a reacción de transposición térmica, proporcionando
los compuestos representados por la fórmula (IV) de acuerdo con la
reivindicación 5;
hacer reaccionar los compuestos resultantes
representados por la fórmula (IV) con un tipo o dos o más tipos de
ácidos carboxílicos C_{1-4}, sus anhídridos de
ácido carboxílico, ácido trifluoroacético o su anhídrido
trifluoroacético, obteniendo de ese modo los compuestos
representados por la fórmula (V) de acuerdo con la reivindicación
5;
convertir el grupo éster de los compuestos
representados por la fórmula (V) en un grupo hidroxi; y
cristalizar la mezcla resultante de los
derivados de benzo[b]tiofeno representados por la
fórmula (II) y los derivados de benzo[b]tiofeno
representados por la fórmula (III), de acuerdo con la
reivindicación 3, en un disolvente.
10. El procedimiento para preparar los derivados
de
3-hidroximetil-4-metil-benzo[b]tiofeno
de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R_{6} es un grupo
metilo en la fórmula (VI).
11. Un procedimiento para preparar Los derivados
de 3-halometilbenzo[b]tiofeno
sustituido en 4 representados por la siguiente fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} representa un
átomo de halógeno, un grupo trihalometilo, un grupo alquilo
C_{1-4} o un grupo alcoxi
C_{1-4}; y R_{7} representa un átomo de
halógeno, que comprende convertir el grupo hidroxi de los derivados
de 3-hidroximetilbenzo[b]tiofeno
sustituido en 4 representados por la fórmula (II), de acuerdo con
la reivindicación 3, en un átomo de
halógeno.
12. Un procedimiento para preparar los derivados
de
4-metil-3-halometilbenzo[b]tiofeno
de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{1} es un grupo
metilo en la fórmula (VIII).
13. Un procedimiento para preparar los derivados
de 3-halometilbenzo[b]tiofeno
representados por la siguiente fórmula (X):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{8} a R_{11} son
cada uno iguales que los definidos en la fórmula general (IX); y
R_{12} representa un átomo de halógeno, que comprende hacer
reaccionar compuestos representados por la siguiente fórmula
(IX):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{8} a R_{11}
representan simultáneamente o cada uno independientemente un átomo
de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trihalometilo, un
grupo ciano, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo
alcoxi C_{1-4}, un grupo
alquil(C_{1-4})-tio, un
grupo aciloxi C_{1-4}, un grupo
acil(C_{1-4})-amino o un
grupo trihalometoxi, con una cantidad equivalente o mayor de un
ácido seleccionado del grupo que consiste en cloruro de hidrógeno
gaseoso, bromuro de hidrógeno gaseoso, una solución de cloruro de
hidrógeno-dioxano, ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico y ácido
yodhídrico.
14. Un procedimiento para preparar los
compuestos representados por la fórmula (X) de acuerdo con la
reivindicación 13, que comprende:
introducir un grupo propargilo en bencenotioles
sustituidos, proporcionando compuestos representados por la
siguiente fórmula (XI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{13} y R_{15}
representan simultáneamente y R_{14} representa
independientemente un átomo de halógeno, un grupo trihalometilo, un
grupo ciano, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo
alcoxi C_{1-4}, un grupo
alquil(C_{1-4})-tio, un
grupo aciloxi C_{1-4}, un grupo
acil(C_{1-4})-amino o un
grupo trihalometoxi; y R_{16} representa un átomo de hidrógeno; o
R_{16} representa un átomo de halógeno, un grupo trihalometilo,
un grupo ciano, un grupo alquilo C_{1-4}, un
grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo
alquil(C_{1-4})-tio, un
grupo aciloxi C_{1-4}, un grupo
acil(C_{1-4})-amino o un
grupo trihalometoxi; y R_{13} a R_{15} representan
simultáneamente o cada uno independientemente un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trihalometilo, un grupo
ciano, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi
C_{1-4}, un grupo
alquil(C_{1-4})-tio, un
grupo aciloxi C_{1-4}, un grupo
acil(C_{1-4})-amino o un
grupo trihalometoxi; oxidar los compuestos resultantes representados
por la fórmula (XI), proporcionando compuestos representados por la
siguiente fórmula
(XII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{13} a R_{16} son
cada uno iguales que en la fórmula
(XI);
someter los compuestos representados por la
fórmula (XII) a reacción de transposición térmica, obteniendo los
compuestos representados por la fórmula (IX); y
hacer reaccionar los compuestos resultantes
representados por la fórmula (IX), de acuerdo con la reivindicación
13, con una cantidad equivalente o mayor de un ácido.
15. El procedimiento para la preparación de los
compuestos de acuerdo con la reivindicación 13 o la reivindicación
14, en el que R_{8} y R_{10} en la fórmula (IX) y la fórmula
(X) representan simultáneamente y R_{9} representa
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4} y R_{11} representa un átomo de
hidrógeno; o R_{11} representa un grupo alquilo
C_{1-4} y R_{8} a R_{10} representan
simultáneamente o cada uno independientemente un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trihalometilo, un grupo
ciano, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi
C_{1-4}, un grupo
alquil(C_{1-4})-tio, un
grupo aciloxi C_{1-4}, un grupo
acil(C_{1-4})-amino o un
grupo trihalometoxi; y R_{13} y R_{15} en la fórmula (XI) y la
fórmula (XII) representan simultáneamente y R_{14} representa
independientemente un átomo de halógeno o un grupo alquilo
C_{1-4}; y R_{16} representa un átomo de
hidrógeno; o R_{16} representa un grupo alquilo
C_{1-4} y R_{13}, R_{14} y R_{15}
representan simultáneamente o cada uno independientemente un átomo
de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trihalometilo, un
grupo ciano, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo
alcoxi C_{1-4}, un grupo
alquil(C_{1-4})-tio, un
grupo aciloxi C_{1-4}, un grupo
acil(C_{1-4})-amino o un
grupo trihalometoxi.
16. El procedimiento para la preparación de los
compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
13 a 15, en el que R_{12} es un átomo de cloro o un átomo de
bromo en la fórmula (X).
\newpage
17. Un procedimiento para preparar derivados de
bencimidazol representados por la fórmula general (XX)
en la fórmula (XX), R_{23} y
R_{24} representan simultáneamente o cada uno independientemente
un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo
trihalometilo, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo alquilo
C_{1-4} o un grupo alcoxi
C_{1-4}; o R_{23} y R_{24} juntos representan
-O-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}CH_{2}-O- o
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}- (en este caso, cada átomo de carbono
puede estar sustituido con uno o varios grupos alquilo
C_{1-4});
A representa un grupo alquileno o un grupo
alquenileno de cadena lineal, cíclico o ramificado
C_{1}-C_{7} sustituido o no sustituido que
puede estar interrumpido por uno o más de -O-, -S-, -SO_{2}- y
-NR_{25}- (en donde R_{25} representa un átomo de hidrógeno o
un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado
C_{1-6}); los sustituyentes que pueden ser
poseídos por los grupos son cada uno un átomo de halógeno, un grupo
hidroxi, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo
C_{1-6} de cadena lineal o ramificado, un grupo
alcoxi C_{1-6} de cadena lineal o ramificado
(incluyendo el caso en el que dos grupos adyacentes forman un
enlace acetal, esto es, incluyendo el caso en el que las porciones
alquílicas de dos grupos alcoxi germinales están conectadas para
formar un anillo), un grupo alquil(C_{1-6}
de cadena lineal o ramificado)-tio, un grupo
alquil(C_{1-6} de cadena lineal o
ramificado)-sulfonilo, un grupo acilo
C_{1-6} de cadena lineal o ramificado, un grupo
acil(C_{1-6} de cadena lineal o
ramificado)-amino, un grupo trihalometilo, un grupo
trihalometoxi, un grupo fenilo, un grupo oxo o un grupo fenoxi que
puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno; el
sustituyente o los varios sustituyentes pueden estar sustituidos
independientemente en posiciones opcionales del grupo alquileno o
el grupo alquenileno, excepto que el grupo hidroxi y el grupo fenilo
estén sustituidos simultáneamente en el carbono de A que está unido
a M que puede ser un enlace sencillo en la fórmula (XX);
E representa un -COOR_{25}, un -SO3R_{25},
un -CONHR_{25}, un -SO_{2}NHR_{25}, un grupo
tetrazol-5-ilo, un grupo
5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo
o un grupo
5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-ilo
(donde R_{25} es como se define anteriormente);
M representa un enlace sencillo o
-S(O)_{m}-; donde m es un número entero de 0 a
2;
G y J representan cada uno la fórmula (I) o la
fórmula (X), con la condición de que G represente un grupo metileno
en la posición 3 del benzotiofeno representado por la fórmula (X),
y X de la fórmula (I) y R_{12} de la fórmula (X) sean
reemplazados cada uno por el átomo de nitrógeno en el anillo de
bencimidazol; y
X representa -CH= o un átomo de nitrógeno, a
partir de los compuestos representados por la fórmula (I),
incluyendo el procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 12, o los compuestos representados por la
fórmula (X), incluyendo el procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16.
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