ES2298648T3 - Proceso de obtencion de derivados de 2-alquil-3-aminotiofeno y de derivados de 3-aminotiofeno. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de 3-aminotiofeno, representado por la fórmula (6a): en la que R9 significa un átomo de hidrógeno, un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y Ra significa un grupo representado por una cualquiera de las siguientes fórmulas de (A1) a (A12): en las que R5 significa un grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno; R6 significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo trifluormetilo, un átomo de halógeno, un grupo metoxi, o un grupo amino; R7 significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo, o un grupo metoxi; R8 significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno y n significa un número entero de 0 a 2, aquí, en el caso de (A9), (A10) o (A11), R5 no es un átomo de halógeno.
Description
Proceso de obtención de derivados de
2-alquil-3-aminotiofeno
y de derivados de 3-aminotiofeno.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de 3-aminotiofeno como compuestos
intermedios de un proceso para la obtención de derivados de
2-alquil-3-aminotiofeno,
útiles como fungicidas agrícolas.
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La solicitud de patente japonesa publicada (JP -
A) nº 9-235282
(EP-A-0737682 A1) describe que una
cierta clase de derivados de
2-alquil-3-aminotiofeno
tiene un fuerte efecto de control contra varios daños de
enfermedades en plantas. Para producir este derivado de
2-alquil-3-aminotiofeno
se prevé un procedimiento, en el que se introduce directamente el
grupo alquilo en la posición 2 de un 3-aminotiofeno.
Así, por ejemplo, en Tetrahedron Letters 34, de 715 a 5718,
1993, se enseña que el
2-alquil-3-aminotiofeno
se obtiene haciendo reaccionar el 3-aminotiofeno
con varios aldehídos en presencia de ácido
p-toluenosulfónico y selenofenol.
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(en la que R' significa un grupo
alquilo).
No obstante, en esta bibliografía técnica, no
existe ninguna descripción, en absoluto, según la cual pudiera
procederse a sintetizar
2-alquil-3-aminotiofeno
que tenga un grupo alquilo secundario, obteniéndose un derivado de
2-alquil-3-aminotiofeno
que tenga un grupo alquilo secundario utilizando un procedimiento de
síntesis, descrito en esta bibliografía técnica, el derivado de
3-aminotiofeno debe hacerse reaccionar con cetonas.
No obstante, cuando los presentes inventores procedimos a sustituir
un aldehído por la cetona y efectuamos esta reacción, el
3-aminotiofeno se descompuso y no pudo obtenerse el
derivado de
2-alquil-3-aminotiofeno
pretendido o el derivado de
2-alquenil-3-aminotiofeno
pretendido (ejemplo de referencia 1). Adicionalmente, esta
bibliografía técnica incluye un problema como procedimiento
industrial de producción, porque en la reacción se utiliza
selenofenol como agente reductor, el cual no es fácil de obtenerse
industrialmente.
Adicionalmente, en Tetrahedron 54, de
9055 a 9066, 1988, se enseña que, cuando un aldehído que tenga
ramificaciones en la posición \alpha se hace reaccionar con
3-aminotiofeno o con derivado de
3-amino-tiofeno, se introduce un
grupo alquenilo primario. No obstante, esta bibliografía técnica no
incluye, en absoluto, descripción alguna correspondiente a la
utilización de una cetona.
\vskip1.000000\baselineskip
El objetivo de la presente invención es la de
proporcionar un procedimiento para preparar industrialmente un
compuesto que tenga un grupo alquilo secundario, entre los derivados
de
2-alquil-3-aminotiofeno,
de utilidad como fungicida agrícola y hortícola, o intermedio de
éste, haciendo reaccionar un derivado de
3-aminotiofeno con una cetona.
Los presentes inventores, han realizado estudios
en cuanto a cómo solucionar los problemas anteriormente descritos
arriba y han encontrado que, cuando un derivado de
3-aminotiofeno, en el cual un grupo amino en la
posición 3 se encuentra sustituido por un enlace de amina o un
enlace de carbamato, se hace reaccionar con varias cetonas, en
presencia de un ácido, se introduce un grupo alquenilo secundario en
la posición 2 del derivado de 3-aminotiofeno, y
cuando este grupo alquenilo se reduce mediante un procedimiento con
posibilidades de realización industrial, este puede convertirse en
un grupo alquilo de una forma fácil, completando la invención.
A saber, el aspecto de la presente invención se
refiere al siguiente punto (4). Los puntos de (1) a (3), (5) y (6)
ilustran precisamente otros aspectos/alternativas relativas a los
derivados de 3-aminotiofeno reivindicados y no son
objetos de la presente invención.
(1) Un procedimiento para la obtención de un
derivado de
2-alquil-3-aminotiofeno,
representado por la fórmula (1):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{a} significa un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo alcoxi, que pueden
estar sustituidos, un anillo de hidrocarburo aromático o no
aromático, que puede estar sustituido, un anillo heterocíclico
aromático o no aromático, que puede estar sustituido, cada uno de
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} significa con independencia un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, que tiene
de 1 a 12 átomos de carbono, y R^{1} y R^{2}, R^{3} y
R^{4}, R^{1} y R^{3}, R^{1} y R^{4}, R^{2} y R^{3} o
R^{2} y R^{4}, pueden formar, juntos, un grupo
cicloalquilo,
que consiste en hacer reaccionar un compuesto
representado por la fórmula (2):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R tiene el significado
definido
anteriormente,
con un compuesto representado por la fórmula
(3)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada uno de R^{1a},
R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} significa con independencia un átomo
de hidrógeno, o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1
a 12 átomos de carbono, o un grupo alquenilo lineal o ramificado,
que tiene de 1 a 12 átomos de carbono y R^{1a} y R^{2a},
R^{3a} y R^{4a}, R^{1a} y R^{3a}, R^{1a} y R^{4a},
R^{2a} y R^{3a} o R^{2a} y R^{4a}, pueden formar, juntos, un
grupo cicloalquilo o un grupo
cicloalquenilo,
en presencia de un ácido y en
reducir la mezcla reaccionante
resultante.
\vskip1.000000\baselineskip
(2) Un procedimiento de obtención de una mezcla
de derivados de
2-alquenil-3-aminotiofeno,
los cuales contienen compuestos representados por las fórmulas
(4a), (4b), (4c) y (4d), respectivamente:
en la que R significa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo alcoxi, que pueden estar
sustituidos, un anillo de hidrocarburo aromático o no aromático,
que puede estar sustituido, un anillo heterocíclico aromático o no
aromático, que puede estar sustituido, cada uno de R^{1a},
R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} significa con independencia un átomo
de hidrógeno, o un grupo alquilo lineal o ramificado, que tiene de 1
a 12 átomos de carbono, o un grupo alquenilo lineal o ramificado,
que tiene de 1 a 12 átomos de carbono y R^{1a} y R^{2a},
R^{3a} y R^{4a}, R^{1a} y R^{3a}, R^{1a} y R^{4a},
R^{2a} y R^{3a} o R^{2a} y R^{4a}, pueden formar, juntos,
un grupo cicloalquilo o un grupo
cicloalquenilo,
que consiste en hacer reaccionar un compuesto
representado por la fórmula (2):
en la que R^{a} tiene el
significado definido
anteriormente,
con un compuesto representado por la fórmula
(3)
en la que de R^{1a} a R^{4a}
tienen los significados definidos
anteriormente,
en presencia de un
ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
(3) Un procedimiento de obtención de un derivado
de
2-alquil-3-aminotiofeno,
representado por la fórmula (1a):
en la que R^{a} significa un
grupo representado por una cualquiera de las fórmulas siguientes de
(A1) a
(A12):
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{5} significa un
grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, un
grupo etilo o un átomo de halógeno; R^{6} significa un átomo de
hidrógeno, un grupo metilo, un grupo trifluormetilo, un átomo de
halógeno, un grupo metoxi o un grupo amino; R^{7} significa un
átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo, o un
grupo metoxi; R^{8} significa un átomo de hidrógeno, un grupo
metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno y n significa un
número entero de 0 a 2, y aquí, en el caso de (A9), (A10) o (A11),
R^{5} no es un átomo de halógeno y cada uno de R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} significa con independencia un átomo de hidrógeno
o un grupo alquilo lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos
de carbono, y R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, R^{1} y
R^{3}, R^{1} y R^{4}, R^{2} y R^{3}, o R^{2} y R^{4},
pueden formar, juntos, un grupo
cicloalquilo,
que consiste en hacer reaccionar un compuesto
representado por la fórmula (2)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R significa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo alcoxi, que pueden estar
sustituidos, un anillo de hidrocarburo aromático o no aromático,
que puede encontrarse sustituido, o un anillo heterocíclico
aromático o no aromático, el cual puede encontrarse
sustituido,
con un compuesto representado por la fórmula
(3):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada uno de R^{1a},
R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} significa con independencia un átomo
de hidrógeno, o un grupo alquilo, lineal o ramificado, que tiene de
1 a 12 átomos de carbono, o un grupo alquenilo, lineal o
ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono y R^{1a} y
R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, R^{1a} y R^{3a}, R^{1a} y
R^{4a}, R^{2a} y R^{3a} o R^{2a} y R^{4a} pueden formar,
juntos, un grupo cicloalquilo o un grupo
cicloalquenilo,
en presencia de un ácido, y en reducir la mezcla
reaccionante resultante, obteniéndose un compuesto representado por
la fórmula (1):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4}, tienen los significados definidos
anteriormente,
\newpage
después en hidrolizar el compuesto resultante en
condiciones ácidas o alcalinas, obteniéndose un compuesto
representado por la fórmula (5):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} tienen los significados definidos
anteriormente,
y en hacer reaccionar este compuesto con un
compuesto representado por la fórmula (8a):
en la que R^{a} tiene el
significado definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
(4) Un derivado de
3-aminotiofeno representado por la fórmula (6a):
en la que R^{9} significa un
átomo de hidrógeno, un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo,
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y R^{a} significa un grupo
representado por una cualquiera de las siguientes fórmulas de (A1)
a
(A12):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{5} significa un
grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, un
grupo etilo o un átomo de halógeno; R^{6} significa un átomo de
hidrógeno, un grupo metilo, un grupo trifluormetilo, un átomo de
halógeno, un grupo metoxi o un grupo amino; R^{7} significa un
átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo o un
grupo metoxi; R^{8} significa un átomo de hidrógeno, un grupo
metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno y n significa un
número entero de 0 a 2, y aquí, en el caso de (A9), (A10) o (A11),
R^{5} no es un átomo de
halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
(5) Una mezcla de derivados de
2-alquenil-3-aminotiofeno,
que contiene compuestos representados por las fórmulas (4a)',
(4b)', (4c)' y (4d)', respectivamente:
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{b} significa un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo alcoxi que pueden
estar sustituidos, un anillo de hidrocarburo aromático o no
aromático, un anillo heterocíclico aromático o no aromático, que
puede encontrarse sustituido, y cada uno de R^{1a}, R^{2a},
R^{3a} y R^{4a} significa con independencia un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a
12 átomos de carbono, o un grupo alquenilo, lineal o ramificado,
que tiene de 1 a 12 átomos de carbono y R^{1a} y R^{2a},
R^{3a} y R^{4a}, R^{1a} y R^{3a}, R^{1a} y R^{4a},
R^{2a} y R^{3a}, o R^{2a} y R^{4a}, pueden formar, juntos,
un grupo cicloalquilo o un grupo
cicloalquenilo,
excepto en el caso en el que R^{b} significa
un grupo representado por una cualquiera de las siguientes fórmulas
de (A1) a (A12):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{5} significa un
grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, un
grupo etilo, o un átomo de halógeno; R^{6} significa un átomo de
hidrógeno, un grupo metilo, un grupo trifluormetilo, un átomo de
halógeno, un grupo metoxi, o un grupo amino; R^{7} significa un
átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo, o un
grupo metoxi; R^{8} significa un átomo de hidrógeno, un grupo
metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno y, n significa un
número entero de 0 a 2, y aquí, en el caso de (A9), (A10) o (A11),
R^{5} no es un átomo de halógeno, y se excluye el caso, en el cual
R^{b} significa un grupo tert-butoxi y R^{1a},
R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} representan todos un grupo de
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
(6) Un derivado de
2-alquil-3-aminotiofeno,
representado por la fórmula (1b):
en la que R^{b} significa un
átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o un grupo alcoxi, que pueden
encontrarse sustituidos, o un anillo hidrocarburo aromático o no
aromático, que puede encontrarse sustituido, y cada uno de R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4}, con independencia entre sí representan
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, lineal o ramificado, que
tiene de 1 a 12 átomos de carbono, y R^{1} y R^{2}, R^{3} y
R^{4}, R^{1} y R^{3}, R^{1} y R^{4}, R^{2} y R^{3}, o
R^{2} y R^{4} pueden formar, juntos, un grupo cicloalquilo;
exceptuando el caso en el que R^{b} significa un resto
representado por una cualquiera de las siguientes fórmulas de (A1)
a
(A12):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{5} significa un
grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, un
grupo etilo, o un átomo de halógeno; R^{6} significa un átomo de
hidrógeno, un grupo metilo, un grupo trifluormetilo, un átomo de
halógeno, un grupo metoxi, o un grupo amino; R^{7} significa un
átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo, o un
grupo metoxi; R^{8} significa un átomo de hidrógeno, un grupo
metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno y, n significa un
número entero de 0 a 2, y aquí, en el caso de (A9), (A10) o (A11),
R^{5} no es un átomo de
halógeno.
En las fórmulas presentes, R puede significar un
átomo de hidrógeno y los ejemplos de un grupo alquilo, sin
sustituir o sustituido, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono,
representados por R, incluyen a un grupo metilo, un grupo etilo, un
grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo
isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo
tert-butilo, un grupo hexilo, un grupo decilo, un
grupo metoximetilo, un grupo etoximetilo, un grupo
fenil-metilo y similares; los ejemplos de grupos
alcoxi, sin sustituir o sustituido, que tienen de 1 a 12 átomos de
carbono, representado por R, incluyen a un grupo metoxi, un grupo
etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo
ciclopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo
sec-butoxi, un grupo tert-butoxi,
un grupo ciclohexiloxi, un grupo hexiloxi, un grupo benciloxi y
similares; los ejemplos de un anillo hidrocarburo aromático,
sustituido o sin sustituir, representado por R, incluyen al grupo
fenilo y a los grupos fenilo sustituido, los sustituyentes del
grupo fenilo sustituido pueden ser, por ejemplo, un grupo alquilo,
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como un grupo metilo, un
grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo y similares, un
grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como un grupo
metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi y
similares, un átomo de halógeno, tal como un átomo de cloro, un
átomo de bromo, un átomo de flúor, y un átomo de yodo, o un grupo
nitro, un grupo ciano, un grupo amino, o similares; los ejemplos de
un anillo de hidrocarburo no aromático, sin sustituir o sustituido,
representados por R, incluyen a los anillos de hidrocarburos no
aromáticos que son anillos hidrocarburo cíclicos que tienen de 3 a 6
átomos de carbono, por ejemplo un grupo ciclopropilo, un grupo
ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo ciclohexenilo y
similares; los ejemplos de anillo heterocíclico aromático, sin
sustituir o sustituido, representado por R, incluyen a los anillos
heterocíclicos aromáticos de 5 ó 6 eslabones, tales como el grupo
pirazolilo, el grupo tiazolilo, el grupo isotiazolilo, el grupo
furilo, el grupo tienilo, el grupo piridilo, el grupo pirazinilo,
el grupo oxazolilo, el grupo pirrolilo, el grupo pirazolilo
sustituido, el grupo tiazolilo sustituido, el grupo isotiazolilo
sustituido, el grupo furilo sustituido, el grupo tienilo sustituido,
el grupo piridilo sustituido, el grupo pirazinilo sustituido, el
grupo oxazolilo sustituido, el grupo pirrolilo sustituido y
similares, el sustituyente del grupo pirazolilo sustituido, del
grupo tiazolilo sustituido, del grupo isotiazolilo sustituido, del
grupo furilo sustituido, del grupo tienilo sustituido, del grupo
piridilo sustituido, del grupo pirazinilo sustituido, del grupo
oxazolilo sustituido y del grupo pirrolilo sustituido puede ser, por
ejemplo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal
como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo
isopropilo y similares, un grupo haloalquilo, que tiene de 1 a 4
átomos de carbono, tal como un grupo trifluormetilo, un grupo
difluormetilo y similares, un átomo de halógeno, tal como átomo de
flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, y un átomo de yodo, o
un grupo amino, tal como un grupo ciano, o similares; y los
ejemplos de un anillo heterocíclico no aromático, de 5 ó 6
eslabones, sin sustituir o sustituido, representados por R,
incluyen a un grupo dihidropiranilo, un grupo dihidrofurilo, un
grupo tetrahidrofurilo, un grupo
2,3-dihidro-1,4-oxatiin-5-ilo,
un grupo dihidropiranilo sustituido, un grupo dihidrofurilo
sustituido, un grupo tetrahidrofurilo sustituido, un grupo
2,3-dihidro-1,4-oxatiin-5-ilo
sustituido, un grupo dihidropiranilo sustituido, un grupo
dihidrofurilo sustituido, un grupo tetrahidrofurilo sustituido, un
grupo
2,3-dihidro-1,4-oxatiin-5-ilo
sustituido y similares, siendo, el sustituyente en el grupo
dihidropiranilo sustituido, el grupo dihidrofurilo sustituido, el
grupo tetrahidrofurilo sustituido y el grupo
2,3-dihidro-1-4-oxatiin-5-ilo,
por ejemplo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un
grupo isopropilo y similares, un grupo haloalquilo que tiene de 1 a
4 átomos de carbono, tal como un grupo trifluormetilo, un grupo
difluormetilo y similares, un grupo de halógeno, tal como un átomo
de flúor, un átomo de cloro, un átomo de yodo, o un grupo amino, un
grupo ciano o por el estilo. Cuando R significa (A1), se listan
grupos 4-pirazolilo, en los cuales, R^{5} en la
posición 3 significa un grupo trifluormetilo, un grupo
difluormetilo, un grupo metilo, un grupo etilo o un átomo de
halógeno, y R^{7} en la posición 5 significa un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo o un grupo metoxi,
y metilo que se encuentra sustituido en la posición 1, los ejemplos
de ello incluyen a un grupo
1,3-dimetil-4-pirazolilo,
un grupo
5-cloro-1,3-dimetil-4-pirazolilo,
un grupo
5-cloro-1-metil-3-trifluormetil-4-pirazolilo,
un grupo
1-metil-3-trifluormetil-4-pirazolilo,
un grupo
1-metil-3-difluormetil-4-pirazolilo,
un grupo
1-metil-3-etil-4-pirazolilo,
un grupo
1-metil-3-cloro-4-pirazolilo,
un grupo
1-metil-3-trifluormetil-5-metoxi-4-pirazolilo
y similares; cuando R significa (A2), se listan ejemplos de grupos
5-tiazolilo, en los cuales, R^{5} en la posición 4
significa un grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo
metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno y R^{6} en la
posición 2 significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un
grupo trifluormetilo, un átomo de halógeno, un grupo metoxi o un
grupo amino, los ejemplos de ello incluyen a un grupo
2-metil-4-trifluormetil-5-tiazolilo,
un grupo
2-metil-4-difluormetil-5-tiazolilo,
un grupo
4-trifluormetil-5-tiazolilo,
un grupo
2,4-dimetil-5-tiazolilo,
un grupo
2-metil-4-etil-5-tiazolilo,
un grupo
2-amino-4-metil-5-tiazolilo,
un grupo
2-metoxi-4-metil-5-tiazolilo,
un grupo
2-cloro-4-metil-5-tiazolilo
y similares; cuando R significa (A3), se listan grupos de
3-furilo, en los cuales R^{5} en la posición 2
significa un grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo
metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno y R^{8} en la
posición 5 significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un
grupo etilo, o un átomo de halógeno, los ejemplos de ello incluyen
a un grupo
2-metil-3-furilo, un
grupo
2,5-dimetil-3-furilo,
un grupo
2-cloro-3-furilo, un
grupo
2-trifluormetil-3-furilo
y similares; cuando R significa (A4), se listan ejemplos de grupos
2-tienilo, en los cuales, R^{5} en la posición 3
significa un grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo
metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno, y R^{8} en la
posición 5 significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un
átomo de halógeno, los ejemplos de ello incluye a un grupo
3-metil-2-tienilo,
un grupo
3,5-dimetil-2-tienilo,
un grupo
3-cloro-2-tienilo,
un grupo
3-yodo-2-tienilo y
similares; cuando R significa (A5), se listan ejemplos de grupos
fenilo, en los cuales, R^{5} en la posición 2 significa un grupo
trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, un grupo
etilo o un átomo de halógeno, los ejemplos de ello incluyen a un
grupo 2-trifluormetilfenilo, un grupo
2-difluormetilfenilo, un grupo
2-metilfenilo, un grupo
2-etilfenilo, un grupo
2-fluorfenilo, un grupo
2-clorofenilo, un grupo
2-bromofenilo, un grupo
2-yodofenilo; cuando R significa (A6), se listan
grupos 3-piridilo, en los cuales, R^{5} en la
posición 2 significa un grupo trifluormetilo, un grupo
difluormetilo, un grupo metilo, un grupo etilo o un átomo de
halógeno, los ejemplos de ello incluyen a un grupo
2-trifluormetil-3-piridilo,
un grupo
2-difluormetil-3-piridilo,
un grupo
2-metil-3-piridilo,
un grupo
2-etil-3-piridilo,
un grupo
2-fluor-3-piridilo,
un grupo
2-cloro-3-piridilo,
un grupo
2-bromo-3-piridilo,
un grupo
2-yodo-3-piridilo;
cuando R significa (A7), los ejemplos de ésta, incluyen al grupo
2-cloro-3-piridinilo;
cuando R significa (A8), se listan grupos 4-tienilo,
en los cuales, R^{5} en la posición 3 significa un grupo
trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, un grupo
etilo o un átomo de halógeno, los ejemplos de ello incluyen a un
grupo
3-trifluormetil-4-tienilo,
un grupo
3-difluormetil-4-tienilo,
un grupo
3-metil-4-tienilo,
un grupo
3-etil-4-tienilo, un
grupo
3-fluor-4-tienilo,
un grupo
3-cloro-4-tienilo,
un grupo
3-bromo-4-tienilo, y
un grupo
3-yodo-4-tienilo;
cuando R significa (A9), se listan grupos
3,4-dihidro-2H-piran-5-ilo,
en el cual, R^{5} en la posición 6 significa un grupo
trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, o un grupo
etilo, los ejemplos de ello incluyen a un grupo
6-trifluormetil-3,4-dihidro-2H-piran-5-ilo,
un grupo
6-difluormetil-3,4-dihidro-2H-piran-5-ilo,
un grupo
6-metil-3,4-dihidro-2H-piran-5-ilo
y un grupo
2-etil-3,4-dihidro-2H-piran-5-ilo;
y cuando R significa (A10), se listan grupos
2,3-dihidro-1,4-oxatiin-5-ilo,
grupos
2,3-dihidro-1,4-oxatiin-4-oxid-5-ilo
o grupos
2,3-dihidro-1,4-oxatiin-4,4-dioxid-5-ilo,
en los cuales, R^{5} en la posición 6 significa un grupo
trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo o un grupo
etilo, los ejemplos de ello incluyen a un grupo
6-metil-2,3-dihidro-1,4-oxatiin-5-ilo,
un grupo
6-metil-2,3-dihidro-1,4-oxatiin-4-oxid-5-ilo,
un grupo
6-metil-2,3-dihidro-1,4-oxatiin-4,4-dioxid-5-ilo
y similares. Cuando R significa (A11), se listan grupos
2,3-dihidro-4-furilo,
en los cuales, R^{5} en la posición 5 significa un grupo
trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo o un grupo
etilo, incluyendo, lo ejemplos de éstos, a un grupo
5-trifluormetil-2,3-dihidro-4-furilo,
un grupo
5-difluormetil-2,3-dihidro-4-furilo,
un grupo
5-metil-2,3-dihidro-4-furilo
y un grupo
5-etil-2,3-dihidro-4-furilo;
y cuando R significa (A12), se listan grupos
4-isotiazolilo, en los cuales, R^{5} en la
posición 3 significa un grupo trifluormetilo, un grupo
difluormetilo, un grupo metilo, un grupo etilo o halógeno, los
ejemplos de ello incluyen a un grupo
3-trifluormetil-4-isotiazolilo,
un grupo
3-difluormetil-4-isotiazolilo,
un grupo
3-metil-4-isotiazolilo,
un grupo
3-etil-4-isotiazolilo,
un grupo
3-fluor-4-isotiazolilo,
un grupo
3-cloro-4-isotiazolilo,
un grupo
3-bromo-4-isotiazolilo
y un grupo
3-yodo-4-isotiazolilo.
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, pueden
representar un átomo de hidrógeno y los ejemplos de un grupo alquilo
que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, representado por R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4}, incluyen a un grupo metilo, un grupo
etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un
grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo
tert-butilo, un grupo hexilo, un grupo decilo, un
grupo dodecilo y similares.
R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, R^{1} y
R^{3}, R^{1} y R^{4}, R^{2} y R^{3}, o R^{2} y R^{4},
pueden formar, juntos, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6
átomos de carbono o un grupo cicloalquenilo que tiene de 3 a 6
átomos de carbono.
R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, pueden
representar un átomo de hidrógeno y los ejemplos de un grupo
alquilo, representados por R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a},
incluyen a los grupos alquilo lineales o ramificados, que tienen de
1 a 12 átomos de carbono, tales como un grupo metilo, un grupo
etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un
grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo
tert-butilo, un grupo hexilo, un grupo decilo, un
grupo dodecilo y similares y los ejemplos un grupo alquenilo,
representado por R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, incluyen
a los grupos alquenilo lineales o ramificados, que tienen de 1 a 12
átomos de carbono, tales como el grupo etenilo, el grupo
1-propenilo, el grupo 2-propenilo,
el grupo isopropenilo, el grupo 1-butenilo, el
grupo 2-butenilo, el grupo
1-hexenilo, el grupo 2-dodecenilo y
similares.
R^{1a} y R^{2a}, R^{3a} y R^{4a},
R^{1a} y R^{3a}, R^{1a} y R^{4a}, R^{2a} y R^{3a}, o
R^{2a} y R^{4a}, pueden formar, juntos, un grupo cicloalquilo
que tiene de 3 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquenilo que
tiene de 3 a 6 átomos de carbono.
R^{9} puede representar un átomo de hidrógeno
o un grupo carboxilo y los ejemplos de un grupo alcoxicarbonilo,
representado por R^{9}, incluyen a grupos alcoxicarbonilo, que
tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como el grupo
metoxicarbonilo, el grupo etoxicarbonilo, el grupo propoxicarbonilo,
el grupo isopropoxicarbonilo, el grupo butoxicarbonilo, el grupo
tert-butoxicarbonilo, el grupo hexiloxicarbonilo y
similares.
Cuando R^{a} significa (A1), se listan grupos
4-pirazolilo, en los cuales, R^{5} en la posición
3 significa un grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un
grupo metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno y R^{7} en la
posición 5 significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un
grupo metilo o un grupo metoxi y metilo que se encuentra sustituido
en la posición 1, los ejemplos de ello incluyen a un grupo
1,3-dimetil-4-pirazolilo,
5-cloro-1,3-dimetil-4-pirazolilo,
un grupo
5-cloro-1-metil-3-trifluormetil-4-pirazolilo,
un grupo
1-metil-3-trifluormetil-4-pirazolilo,
un grupo
1-metil-3-difluormetil-4-pirazolilo,
un grupo
1-metil-3-etil-4-pirazolilo,
un grupo
1-metil-3-cloro-4-pirazolilo,
un grupo
1-metil-3-trifluormetil-5-metoxi-4-pirazolilo
y similares; cuando R^{a} significa (A2), se listan ejemplos de
grupos 5-tiazolilo, en los cuales, R^{5} en la
posición 4 significa un grupo trifluormetilo, un grupo
difluormetilo, un grupo metilo, un grupo etilo o un átomo de
halógeno, y R^{6} en la posición 2 significa un átomo de
hidrógeno, un grupo metilo, un grupo trifluormetilo, un átomo de
halógeno, un grupo metoxi o un grupo amino, los ejemplos de ello
incluyen a un grupo
2-metil-4-trifluormetil-5-tiazolilo,
un grupo
2-metil-4-difluormetil-5-tiazolilo,
un grupo
4-trifluormetil-5-tiazolilo,
un grupo
2,4-dimetil-5-tiazolilo,
un grupo
2-metil-4-etil-5-tiazolilo,
un grupo
2-amino-4-metil-5-tiazolilo,
un grupo
2-metoxi-4-metil-5-tiazolilo,
un grupo
2-cloro-4-metil-5-tiazolilo
y similares; cuando R^{a} significa (A3), se listan grupos de
3-furilo, en los cuales, R^{5} en la posición 2
significa un grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo
metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno y, R^{8} en la
posición 5 significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un
grupo etilo, o un átomo de halógeno, los ejemplos de ello incluyen a
un grupo
2-metil-3-furilo,
un grupo
2,5-dimetil-3-furilo,
un grupo
2-cloro-3-furilo, un
grupo
2-trifluormetil-3-furilo
y similares, cuando R^{a} significa (A4), se listan ejemplos de
grupos 2-tienilo, en los cuales, R^{5} en la
posición 3 significa un grupo trifluormetilo, un grupo
difluormetilo, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de
halógeno y R^{8} en la posición 5 significa un átomo de
hidrógeno, un grupo metilo o un átomo de halógeno, los ejemplos de
ello incluyen a un grupo
3-metil-2-tienilo,
un grupo
3,5-dimetil-2-tienilo,
un grupo
3-cloro-2-tienilo,
un grupo
3-yodo-2-tienilo y
similares; cuando R^{a} significa (A5), se listan ejemplos de
grupos fenilo, en los cuales, R^{5} en la posición 2 significa un
grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, un
grupo etilo o un átomo de halógeno, los ejemplos de ello incluyen a
un grupo 2-trifluormetilfenilo, un grupo
2-difluormetilfenilo, un grupo
2-metilfenilo, un grupo
2-etilfenilo, un grupo
2-fluorfenilo, un grupo
2-clorofenilo, un grupo
2-bromofenilo, un grupo
2-yodofenilo; cuando R^{a} significa (A6), se
listan grupos 3-piridilo, en los cuales, R^{5} en
la posición 2 significa un grupo trifluormetilo, un grupo
difluormetilo, un grupo metilo, un grupo etilo o un átomo de
halógeno, los ejemplos de ello incluyen a un grupo
2-trifluormetil-3-piridilo,
un grupo
2-difluormetil-3-piridilo,
un grupo
2-metil-3-piridilo,
un grupo
2-etil-3-piridilo,
un grupo
2-fluor-3-piridilo,
un grupo
2-cloro-3-piridilo,
un grupo
2-bromo-3-piridilo,
un grupo
2-yodo-3-piridilo;
cuando R^{a} significa (A7), los ejemplos de ello incluyen al
grupo
2-clorometil-3-piridinilo;
cuando R^{a} significa (A8), se listan grupos
4-tienilo, en los cuales, R^{5} en la posición 3
significa un grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo
metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno, los ejemplos de ello
incluyen a un grupo
3-trifluormetil-4-tienilo,
un grupo
3-difluormetil-4-tienilo,
un grupo
3-metil-4-tienilo,
un grupo
3-etil-4-tienilo,
un grupo
3-fluor-4-tienilo,
un grupo
3-cloro-4-tienilo,
un grupo
3-bromo-4-tienilo, y
un grupo
3-yodo-4-tienilo;
cuando R^{a} significa (A9), se listan grupos
3,4-dihidro-2H-piran-5-ilo,
en los cuales, R^{5}, en la posición 6 significa un grupo
trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, o un grupo
etilo, los ejemplos de ello incluyen a un grupo
6-trifluormetil-3,4-dihidro-2H-piran-5-ilo,
un grupo
6-difluormetil-3,4-dihidro-2H-piran-5-ilo,
un grupo
6-metil-3,4-dihidro-2H-piran-5-ilo
y un grupo
2-etil-3,4-dihidro-2H-piran-5-ilo;
y cuando R^{a} significa (A10), se listan grupos
2,3-dihidro-1,4-oxatiin-5-ilo,
grupos
2,3-dihidro-1,4-oxatiin-4-oxid-5-ilo
o grupos
2,3-dihidro-1,4-oxatiin-4,4-dioxid-5-ilo,
en los cuales, R^{5} en la posición 6 significa un grupo
trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, o un grupo
etilo, los ejemplos de ello incluyen a un grupo
6-metil-2,3-dihidro-1,4-oxatiin-5-ilo,
un grupo
6-metil-2,3-dihidro-1,4-oxatiin-4-oxid-5-ilo,
un grupo
6-metil-2,3-dihidro-1,4-oxatiin-4,4-dioxid-5-ilo
y similares. Cuando R^{a} significa (A11), se listan grupos
2,3-dihidro-4-furilo,
en los cuales, R^{5}, en la posición 5 significa un grupo
trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo o un grupo
etilo, los ejemplos de ello incluyen a un grupo
5-trifluormetil-2,3-dihidro-4-furilo,
un grupo
5-difluormetil-2,3-dihidro-4-furilo,
un grupo
5-metil-2,3-dihidro-4-furilo
y un grupo
5-etil-2,3-dihidro-4-furilo;
y cuando R^{a} significa (A12), se listan grupos
4-isotiazolilo, en los cuales, R^{5}, en la
posición 3 significa un grupo trifluormetilo, un grupo
difluormetilo, un grupo metilo, un grupo etilo, o halógeno, los
ejemplos de ello incluyen a un grupo
3-trifluormetil-4-isotiazolilo,
un grupo
3-difluormetil-4-isotiazolilo,
un grupo
3-metil-4-isotiazolilo,
un grupo
3-etil-4-isotiazolilo,
un grupo
3-fluor-4-isotiazolilo,
un grupo
3-cloro-4-isotiazolilo,
un grupo
3-bromo-4-isotiazolilo
y un grupo
3-yodo-4-isotiazolilo.
R^{b}, es un sustituyente, en el cual, R^{a}
se excluye de R.
"Halógeno", en el caso de que aparezca en
la descripción y en las reivindicaciones, debe entenderse que
incluye a flúor, cloro, bromo e yodo.
A continuación se describe con mayor detalle un
proceso para la obtención de un derivado de
2-alquil-3-aminotiofeno
y un método para producir derivados de
3-aminotiofeno.
En primer lugar se procederá a exponer una
reacción, en la cual se introduce un grupo alquenilo secundario en
la posición 2 de un derivado de 3-aminotiofeno y,
posteriormente, este grupo alquenilo, se convierte en un grupo
alquilo. Para exponer esta reacción en detalle, ésta se divide en
dos etapas y se expone. No obstante, la primera etapa y la segunda
etapa, pueden también efectuarse de una forma continua y no se
requiere necesariamente la ejecución de la reacción en dos
etapas.
En la primera etapa de reacción, se hace
reaccionar un compuesto de la fórmula (2), con un compuesto de la
fórmula (3), en presencia de un ácido, para producir una mezcla de
2-alquenil-3-aminotiofenos,
tipificadas por las fórmulas de (4a) a (4d).
en las que R y de R^{1a} a
R^{4a} tienen los significados definidos
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla de
2-alquenil-3-aminotiofenos,
tipificada por las fórmulas de (4a) a (4d), está constituida por
las 4 especies de compuestos, como máximo. Así, por ejemplo, cuando
de R^{1a} a R^{4a}, son todos diferentes en el compuesto
representado por la fórmula (3), la mezcla incluye cuatro
compuestos. Cuando el compuesto representado por la fórmula (3) es
la
4-metil-2-pentanona,
la mezcla comprende tres compuestos. Y cuando el compuesto
representado por la fórmula (3), es la ciclohexanona, únicamente se
obtiene un compuesto tipificado por las fórmulas de (4a) a
(4d).
La cantidad empleada del compuesto representado
por la fórmula (3), en la reacción de la primera etapa se sitúa
entre 0,5 y 100,0 moles, de una forma preferible entre 1,0 y 30,0
moles y, de una forma particularmente preferible, entre 1,0 y 10
moles, por 1 mol del compuesto de la fórmula (2).
Los ejemplos de un disolvente utilizado en la
reacción de la primera etapa, incluyen a los hidrocarburos
alifáticos, tales como hexano, éter de petróleo y similares,
aromáticos, tales como benceno, tolueno, clorobenceno, anisol y
similares, alcoholes, tales como metanol, etanol y similares,
éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico y
similares, nitrilos, tales como acetonitrilo, propionitrilo y
similares, ésteres tales como acetato de etilo e hidrocarburos
halogenados, tales como diclorometano, cloroformo,
1,2-diclorometano y similares, y se utilizan
también mezclas de disolventes de éstos. Puede también utilizarse,
como disolvente, un compuesto representado por la fórmula (3). La
cantidad utilizada como disolvente, en la reacción de la primera
etapa es, de una forma usual, de 0,1 a 200 ml, de una forma
preferible, de 1 a 50 ml y, de una forma más preferible, de 1 a 20
ml, referidos a 1 g de un compuesto tipificado por la fórmula
(2).
La primera etapa de reacción, se conduce en
presencia de un ácido y los ejemplos del ácido, incluyen a los
ácidos minerales tales como el ácido sulfúrico, ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido fosfórico y similares,
ácidos orgánicos débiles, tales como el ácido acético, ácido
propiónico y similares, ácidos orgánicos fuertes, tales como ácido
p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico y
similares, ácidos sólidos, tales como la zeolita y similares,
ácidos de Lewis, tales como el cloruro de aluminio, cloruro de zinc
y similares, resinas intercambiadoras de iones y similares. Se
prefieren, los ácidos minerales, tales como el ácido sulfúrico, el
ácido bromhídrico y similares, y un ácido orgánico, tal como el
ácido p-toluenosulfónico, el ácido metanosulfónico
y similares, y se prefieren, de una forma particular, el ácido
sulfúrico y el ácido p-toluenosulfónico. La
cantidad utilizada de estos ácido se sitúa de una forma usual entre
0,001 y 10 moles, de una forma preferible entre 0,1 y 1 mol,
referidos a 1 mol de un compuesto representado por la fórmula
(2).
La temperatura de reacción, en la reacción de la
primera etapa es, de una forma usual, la correspondiente a un nivel
comprendido dentro de unos márgenes que van de 0 a 300ºC, de una
forma preferible, de 40 a 180ºC, de una forma más preferible, de 70
a 130ºC y, el tiempo de reacción es, de una forma usual, de 0,1 a
100 horas, de una forma preferible, de 1 a 36 horas.
En cuanto a lo referente a varias condiciones,
en la primera etapa de reacción, a saber, las cantidades utilizadas
de los compuestos de la fórmula general (2) y (3), la clase y la
cantidad utilizadas de disolvente, el tipo y cantidad empleados de
un ácido, la temperatura de reacción y el tiempo de reacción, los
valores numéricos dentro de una gama usual, la gamas preferibles y
las gamas más preferibles o particularmente preferibles, éstas
deben seleccionarse y combinarse de una forma apropiadas.
Además, en esta primera etapa de reacción, se
forma agua, con los compuestos representados mediante las fórmulas
(4a) a (4d). El retirar el agua formada, en caso necesario, puede
promocionar el progreso de la reacción. La retirada del agua
formada, puede realizarse procediendo a añadir un agente secante,
tal como sulfato magnésico anhidro sulfato sódico anhidro y
similares, o procediendo a una deshidratación por destilación
azeotrópica.
La temperatura de reacción, en la primera etapa
de reacción, debe ajustarse a una temperatura, en donde, la
reacción, pueda progresar y, el catalizador utilizado en la primera
etapa de reacción debe también seleccionarse de una forma
apropiada, y utilizarse de tal forma que, la reacción, pueda
progresar. Adicionalmente, como catalizador a utilizar en la
primera etapa de reacción, los catalizadores que pueden utilizarse
sin problemas, a las temperaturas de reacción a las cuales la
reacción puede progresar, deben ser apropiadamente seleccionados
para el uso.
Entre las mezclas de derivados de
2-alquenil-3-aminotiofeno
representados por las fórmulas generales de (4a) a (4d), la cuales
pueden obtenerse en esta primera etapa de reacción, la mezcla que
sigue es una mezcla compuesta de nuevos productos.
en la que R^{b} significa un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo alcoxi, que pueden
estar sustituidos, un anillo de hidrocarburo aromático o no
aromático, que puede estar sustituido, o un anillo heterocíclico
aromático o no aromático, que puede estar sustituido, y cada uno de
R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} significa con independencia
un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, lineal o ramificado, que
tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o un grupo alquenilo, lineal o
ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono y R^{1a} y
R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, R^{1a} y R^{3a}, R^{1a} y
R^{4a}, R^{2a} y R^{3a}, o R^{2a} y R^{4a}, pueden
formar, juntos, un grupo cicloalquilo o un grupo cicloalquenilo,
excepto en el caso, en el cual R^{b} significa un grupo
representado por uno cualquiera de las siguientes fórmulas de (A1)
a
(A12):
en las que R^{5} significa un
grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, un
grupo etilo, o un átomo de halógeno, R^{6} significa un átomo de
hidrógeno, un grupo metilo, un grupo trifluormetilo, un átomo de
halógeno, un grupo metoxi, o un grupo amino; R^{7} significa un
átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo, o un
grupo metoxi; R^{8} significa un átomo de hidrógeno, un grupo
metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno y, n significa un
número entero de 0 a 2, y aquí, en el caso de (A9), (A10) o (A11),
R^{5} no es un átomo de halógeno, y se excluye el caso, en el cual
R^{b} significa un grupo tert-butoxi, y R^{1a},
R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, representan todos un grupo de
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En la segunda etapa de reacción, se procede a
reducir una mezcla compuesta de compuestos tipificados por las
fórmulas de (4a) a (4d), obteniéndose un derivado de
2-alquil-3-aminotiofeno,
representado por la fórmula (1).
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R significa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo alcoxi, que pueden estar
sustituidos, un anillo hidrocarburo aromático o no aromático, que
puede estar sustituido, un anillo heterocíclico aromático o no
aromático que puede estar sustituido, cada uno de R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} significa con independencia un átomo de
hidrógeno, o un grupo alquilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a
12 átomos de carbono, y R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4},
R^{1} y R^{3}, R^{1} y R^{4}, R^{2} y R^{3}, o R^{2} y
R^{4}, pueden formar, juntos, un grupo cicloalquilo y, cada uno
de R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{3a} significa con
independencia un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, lineal o
ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o un grupo
alquenilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de
carbono y R1^{a} y R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, R^{1a} y
R^{3a}, R^{1a} y R^{4a}, R^{2a} y R^{3a}, o R^{2a} y
R^{4a}, pueden formar, juntos, un grupo cicloalquilo o un grupo
cicloalquenilo.
El método de reducción no está particularmente
restringido y, usualmente, se aplica un método, en el cual se
reduce un enlace doble a un enlace individual (por ejemplo, Shin
Jikken Kagaku Koza, volumen 15, Oxidación y reducción (II),
Maruzen, 1977 y la reducción catalítica es la que se prefiere desde
el punto de vista industrial.
Como catalizador utilizado en la reacción
catalítica, pueden utilizarse catalizadores metálicos usualmente
utilizados en la reacción catalítica, por ejemplo, níquel, paladio,
platino, rodio, rutenio, cobalto, cromo, cobre, plomo y similares.
Y, estos metales pueden utilizarse como mezcla. Estos catalizadores
pueden utilizarse en forma de metal, pero normalmente se encuentran
soportados sobre un vehículo, tal como carbón, sulfato de bario,
gel de sílice, aluminio, Celite y similares y, alternativamente,
puede utilizarse níquel, cobalto, cobre y similares, en forma de
catalizadores Raney.
El contenido de un catalizador utilizado en la
reducción catalítica, se sitúa usualmente entre un 3 y un 20% y, la
cantidad no se encuentra particularmente restringida y, el
catalizador se utiliza en una cantidad usualmente comprendida entre
un 1 y un 100% en peso, de una forma preferible, entre un 1 y un 30%
en peso, porcentajes referidos a la mezcla compuesta por los
compuestos tipificados por las fórmulas de (4a) a (4d).
Los ejemplos de un disolvente utilizado, en caso
que sea necesario, en la reacción de reducción catalítica de las
segunda etapa incluyen a alcoholes, tales como metanol, etanol y
similares, hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, éter de
petróleo y similares, compuestos aromáticos, tales como benceno,
tolueno, anisol y similares, éteres, tales como dioxano,
tetrahidrofurano, éter de dietilo y similares, ésteres, tales como
acetato de etilo y similares, ácidos carboxílicos alifáticos, tales
como ácido acético, ácido propiónico y similares, disolventes
apróticos polares, tales como dimetilformamida, sulfóxido de
dimetilo y similares, y se utilizan, también, mezclas de
disolventes de entre los anteriores. La cantidad utilizada de un
disolvente, en la reacción de la segunda etapa se sitúa, de una
forma usual, entre 0,1 ml y 200 ml, de una forma preferible, entre
2 y 20 ml, cantidad referida a 1 g de mezcla compuesta por
compuestos tipificados por las fórmulas de (4a) a (4d).
La temperatura de reacción, en la reducción
catalítica de la segunda etapa de reacción es, usualmente, de un
nivel comprendido dentro de unos márgenes que van de 0 a 300ºC, de
una forma preferible, de 20 a 180ºC y, el tiempo de reacción, es
usualmente de 0,5 a 100 horas, de una forma preferible, de 1 a 48
horas.
La reacción de reducción catalítica, en la
segunda etapa, puede realizarse con presión atmosférica de
hidrógeno, o con mayor presión de hidrógeno. Si la reacción se
realiza a presión, la presión de hidrógeno es de 0,098 a 30 MPa, de
una forma preferible, de 0,098 a 5,0 MPa.
En lo referente a las diversas condiciones de la
reducción catalítica de las segunda etapa de reacción, a saber, el
tipo y la cantidad utilizada de un catalizador, el tipo y la
cantidad utilizada de un disolvente, la temperatura de reacción y
el tiempo de reacción, y la presión de la reacción, pueden
seleccionarse y combinarse de una forma apropiada valores numéricos
dentro de los márgenes usuales y de los márgenes preferidos para
las respectivas condiciones.
Entre las mezclas de derivados de
2-alquil-3-aminotiofeno
representados por la fórmula general (1b), que pueden obtenerse en
la segunda etapa de reacción, el compuesto que se cita a
continuación, es un nuevo compuesto.
en la que R^{b} significa un
átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o un grupo alcoxi, que pueden
estar sustituidos, o un anillo hidrocarburo aromático o no
aromático, que puede estar sustituido, o un anillo heterocíclico
aromático o no aromático, que puede estar sustituido. Cada uno de
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, de una forma independiente
significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, lineal o
ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono y R^{1} y
R^{2}, R^{3} y R^{4}, R^{1} y R^{3}, R^{1} y R^{4},
R^{2} y R^{3}, o R^{2} y R^{4}, pueden formar, juntos, un
grupo cicloalquilo, exceptuando el caso en el que R^{b}
signifique un grupo representado por una cualquiera de las
siguientes fórmulas de (A1) a
(A12):
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{5} significa un
grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, un
grupo etilo o un átomo de halógeno; R^{6} significa un átomo de
hidrógeno, un grupo metilo, un grupo trifluormetilo, un átomo de
halógeno, un grupo metoxi o un grupo amino; R^{7} significa un
átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo o un
grupo metoxi; R^{8} significa un átomo de hidrógeno, un grupo
metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno y n significa un
número entero de 0 a 2, y aquí, en el caso de (A9), (A10) o (A11),
R^{5} no es un átomo de
halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación, se procederá a describir un
método para sintetizar un derivado de 3-aminotiofeno
representado por la fórmula (6):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{9} significa un
átomo de hidrógeno, un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo,
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R significa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo alcoxi, el cual puede estar
sustituido, un anillo de hidrocarburo aromático o no aromático, el
cual puede encontrarse sustituido, o un anillo heterocíclico
aromático o no aromático, que puede estar
sustituido,
que abarca al compuesto intermedio
de la presente
invención.
Estos compuestos pueden obtenerse, por ejemplo,
mediante un método mostrado en la siguiente fórmula de reacción 1
y, los ejemplos del método de obtención no se limitan a este. El
compuesto de la fórmula (6) incluye a los compuestos de las
fórmulas (2), (9) y (10).
\newpage
Esquema de reacción
1
en la que R tiene el significado
definido anteriormente, la fórmula (9) significa el caso en el que
R^{9}, en la fórmula (6), es un grupo alcoxicarbonilo, que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono, la fórmula (10) significa el caso, en
el cual, R^{9}, en la fórmula (6), es un grupo carboxilo, la
fórmula (2) significa el caso, en el cual, R^{9}, en la fórmula
(6), es un átomo de hidrógeno y R^{10} significa un grupo alquilo,
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos del grupo
alquilo representado por la fórmula R^{10}, incluyen grupos
alquilo, los cuales tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tales como un
grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo
isopropilo, un grupo butilo, un grupo tert-butilo,
un grupo hexilo y
similares.
Un compuesto representado por la fórmula (9)
puede obtenerse haciendo reaccionar los
3-aminotiofeno-2-carboxilatos,
representados por la fórmula (7), con un haluro del ácido
carboxílico, representado por la fórmula (8), en masa fundida o en
un disolvente. Los materiales crudos, los
3-aminotiofeno-2-carboxilatos
representados por la fórmula (7), pueden prepararse mediante un
procedimiento conocido, por ejemplo, mediante un procedimiento
descrito en SYNTHETIC COMMUNICATION 9 (8), de 731 a 734,
1979.
La cantidad a utilizar del compuesto
representado por la fórmula (8), en esta reacción se sitúa, de una
forma usual, entre 0,2 y 20,0 moles, de una forma preferible entre
0,5 y 5 moles, por 1 mol de compuesto de la fórmula (7).
Los ejemplos de un disolvente a utilizar en esta
reacción, en caso en que éste deba utilizarse, incluyen a los
hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, éter de petróleo y
similares, aromáticos, tales benceno, tolueno, clorobenceno, anisol
y similares, éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter de
dietilo y similares, nitrilos, tales como acetonitrilo,
propionitrilo y similares, ésteres, tales como acetato de etilo y
similares, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano,
cloroformo, 1,2-dicloroetano y similares y
disolventes apróticos polares, tales como la dimetilformamida,
sulfóxido de dimetilo,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
y similares, y se utilizan, también, mezclas de estos disolventes.
La cantidad a utilizar de un disolvente, en esta reacción, se sitúa
de una forma usual, entre 0,1 y 200 ml, de una forma preferible,
entre 1 y 20 ml, cantidad referida a 1 g de un compuesto
representado por la fórmula (7).
Esta reacción puede también efectuarse en
presencia de una base, los ejemplos de base incluyen a los
hidróxidos de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales
como el hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico y
similares, óxidos de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos,
tales como óxido cálcico, óxido magnésico y similares, hidruros de
metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como hidruro
sódico, hidruro cálcico y similares, amidas de metales alcalinos y
de metales alcalinotérreos, tales como amida de litio, amida de
sodio y similares, carbonatos de metales alcalinos y de metales
alcalinotérreos, tales como carbonato sódico, carbonato cálcico,
carbonato magnésico y similares, hidrogenocarbonatos de metales
alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como
hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, metales
alcalinos alquilados y metales alcalinotérreos alquilados, tales
como metil-litio, fenil-litio,
cloruro de metil-magnesio y similares, alcóxidos de
metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como metóxido
de sodio, etóxido de sodio, tert-butóxido de sodio,
dimetoxi-magnesio y similares y varias bases
orgánicas, tales como la trietilamina, piridina y similares. La
cantidad a utilizar de estas bases se sitúa usualmente entre 0,1 y
20,0 moles, de una forma preferible entre 1 y 5,0 mol, por cada mol
de cloruros de ácidos carboxílicos, representados por la fórmula
(8).
La temperatura de reacción tiene usualmente un
valor comprendido entre -70 y 250ºC, de una forma preferible entre
0 y 150ºC y, el tiempo de reacción es usualmente de 0,1 a 72 horas,
de una forma preferible de 0,5 a 24 horas.
En cuanto a las varias condiciones, en esta
reacción, a saber, las cantidades a utilizar de compuestos de las
fórmulas (7) y (8), el tipo y la cantidad a utilizar de un
disolvente, el tipo la cantidad a utilizar de una base, la
temperatura de reacción y el tiempo de reacción, pueden
seleccionarse y combinarse de una forma apropiada los valores
numéricos dentro de una gama usual y la gama preferible para las
respectivas condiciones.
Un compuesto representado por la fórmula (10)
puede prepararse por hidrólisis de un éster de un compuesto
representado por la fórmula (9). El procedimiento de hidrólisis no
está particularmente restringido y, se utiliza de una forma usual
un procedimiento, que consiste en la hidrólisis de un éster en un
ácido carboxílico (véase, por ejemplo, Shin Jikken Kagaku Koza,
volumen 14, Synthesis and Reaction of Organic Compounds (II),
Maruzen, 1977).
\vskip1.000000\baselineskip
Método
A
Un compuesto representado por la fórmula (2),
puede obtenerse por descarboxilización de un compuesto representado
por la fórmula (10).
Esta reacción puede conducirse en un disolvente
o sin disolvente. Los ejemplos de un disolvente a utilizar, en el
caso en el que éste se utilice, incluyen a los alcoholes, tales como
metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol y similares,
hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno y
similares, disolventes apróticos polares, tales como
dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
y similares, y disolventes básicos, tales como piridina, quinolina
y similares, y se utilizan, también, mezclas de estos disolventes.
La cantidad a utilizar de un disolvente, en esta reacción es, de una
forma usual, de 0,1 a 200 ml, de una forma preferible, de 1 a 20
ml, cantidad referida a 1 g de un compuesto representado por la
fórmula (10).
Esta reacción, puede también conducirse en
presencia de una catalizador, incluyendo, los ejemplos del
catalizador, a ácidos minerales, tales como ácido sulfúrico, ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido fosfórico y
similares, ácidos orgánicos débiles, tales como ácido acético, ácido
propiónico y similares, ácidos orgánicos fuertes, tales como ácido
p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico y
similares, metales, tales como cobre y similares, y óxidos
metálicos, tales como óxido de cobre y similares. La cantidad a
utilizar de estos catalizadores es, de una forma usual, de un 0,1 a
100%, molar, de una forma preferible, de un 1 a un 20%, molar,
porcentaje referido al compuesto representado por la fórmula
(10).
La temperatura de esta reacción se sitúa,
usualmente, entre 0 y 400ºC, de una forma preferible entre 40 y
250ºC y, el tiempo de reacción, es usualmente de 0,01 a 240 horas,
de una forma preferible, de 0,1 a 72 horas.
En cuanto a las varias condiciones, en esta
reacción, a saber, las cantidades a utilizar de compuestos de la
fórmula (10), el tipo y la cantidad a utilizar de un disolvente, el
tipo y la cantidad a utilizar de un catalizador, la temperatura de
reacción y el tiempo de reacción, pueden seleccionarse y combinarse
de una forma apropiada los valores numéricos dentro de una gama
usual y la gama preferible para las respectivas condiciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
B
Puede obtenerse también un compuesto
representado por la fórmula (2) a partir de un compuesto
representado por la fórmula (9), en una etapa, mediante un método
conocido, por ejemplo, el método descrito en SYNTHESIS 487,
1981.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
C
Puede obtenerse también un compuesto
representado por la fórmula (2) haciendo reaccionar un
2-aminotiofeno con un haluro de ácido carboxílico,
representado por la fórmula (8), en masa fundida o en un disolvente.
El material crudo 3-aminotiofeno, puede obtenerse
por un método ya conocido, por ejemplo, mediante el método descrito
en SYNTHETIC COMMUNICATION 25(23), de 3729 a 3734, 1995.
\global\parskip0.900000\baselineskip
En cuanto al 3-aminotiofeno,
puede hacerse reaccionar un derivado amino, en forma libre intacta y
puede también hacerse reaccionar en forma de una sal ácida. Los
ejemplos de la sal a utilizar, incluyen a sales de ácidos
minerales, tales como clorhidratos, sulfatos, bromhidratos,
yodhidratos, fosfatos y similares.
La cantidad a utilizar de un compuesto
representado por la fórmula (8) es, de una forma usual, de 0,2 a
20,0 moles, de una forma preferible, de 0,5 a 5 moles, por cada mol
de 3-aminotiofeno.
Los ejemplos de un disolvente a utilizar en esta
reacción, en caso en que éste deba utilizarse, incluyen a los
hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, éter de petróleo y
similares, aromáticos, tales benceno, tolueno, clorobenceno, anisol
y similares, éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter de
dietilo y similares, nitrilos, tales como acetonitrilo,
propionitrilo y similares, ésteres, tales como acetato de etilo y
similares, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano,
cloroformo, 1,2-dicloroetano y similares, y
disolventes apróticos polares, tales como la dimetilformamida,
sulfóxido de dimetilo,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
y similares, y se utilizan, también, mezclas de estos disolventes.
La cantidad a utilizar de un disolvente, en esta reacción, es de
una forma usual de 0,1 a 200 ml, de una forma preferible de 1 a 20
ml, cantidad referida a 1 g de 3-aminotiofeno.
Esta reacción, puede también conducirse en
presencia de una base, los ejemplos de la base incluyen a hidróxidos
de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como
hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico y
similares, óxidos de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos,
tales como óxido cálcico, óxido magnésico y similares, hidruros de
metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como hidruro
sódico, hidruro cálcico y similares, amidas de metales alcalinos y
de metales alcalinotérreos, tales como amida de litio, amida de
sodio y similares, carbonatos de metales alcalinos y de metales
alcalinotérreos, tales como carbonato sódico, carbonato cálcico,
carbonato magnésico y similares, hidrogenocarbonatos de metales
alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como
hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, metales
alcalinos alquilados y metales alcalinotérreos alquilados, tales
como metil-litio, fenil-litio,
cloruro de metil-magnesio y por el estilo,
alcóxidos de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales
como metóxido de sodio, etóxido de sodio,
tert-butóxido de sodio, dimetoximagnesio y
similares, y varias bases orgánicas, tales como trietilamina,
piridina y similares. La cantidad a utilizar de estas bases es,
usualmente, de 0,1 a 20,0 moles, de una forma preferible, de 1 a
5,0 moles, por 1 mol de cloruros de ácidos carboxílicos,
representados por la fórmula (8).
La temperatura de reacción es, usualmente, de un
valor comprendido entre -70 y 250ºC, de una forma preferible entre
0 y 150ºC y, el tiempo de reacción, es usualmente de 0,1 a 72 horas,
de una forma preferible de 0,5 a 24 horas.
En cuanto a las varias condiciones, en esta
reacción, a saber, las cantidades a utilizar de
3-aminotiofeno y de compuestos de la fórmula (8),
el tipo y la cantidad a utilizar de un disolvente, el tipo la
cantidad a utilizar de una base, la temperatura de reacción y el
tiempo de reacción, pueden seleccionarse y combinarse de una forma
apropiada los valores numéricos dentro de una gama usual y la gama
preferible para las respectivas condiciones.
Entre los derivados de
3-aminotiofeno representados por la fórmula (6), que
pueden obtenerse mediante el método antes descrito, mostrado en el
esquema de reacción 1, el siguiente es un nuevo compuesto de la
presente invención
en la que R^{9} significa un
átomo de hidrógeno, un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y R^{a} significa un grupo
representado por uno cualquiera de las siguientes fórmulas de (A1)
a
(A12):
en las que R^{5} significa un
grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, un
grupo etilo, o un átomo de halógeno, R^{6} significa un átomo de
hidrógeno, un grupo metilo, un grupo trifluormetilo, un átomo de
halógeno, un grupo metoxi o un grupo amino; R^{7} significa un
átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo o un
grupo metoxi; R^{8} significa un átomo de hidrógeno, un grupo
metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno y n significa un
número entero de 0 a 2, y aquí, en el caso de (A9), (A10), o (A11),
R^{5} no es un átomo de halógeno. Respecto a la ulterior
elaboración de los compuestos de conformidad con el presente
invento y los productos resultantes de esta ulterior elaboración se
hace referencia a la descripción de la patente asociada (EP 00 105
331), cuyo contenido se incluye aquí como
referencia.
\global\parskip1.000000\baselineskip
A continuación, se describe un método para la
obtención de
3-alquil-3-aminotiofenos,
representados por la fórmula (5).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
2
en la que R significa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo, o un grupo alcoxi, el cual puede
encontrarse sustituido, un anillo de hidrocarburo aromático o no
aromático, el cual puede encontrarse sustituido, un anillo
heterocíclico aromático o no aromático, que puede estar sustituido,
cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, significa con
independencia un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o
ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono y, R^{1} y
R^{2}, R^{3} y R^{4}, R^{1} y R^{3}, R^{1} y R^{4},
R^{2} y R^{3}, o R^{2} y R^{4}, pueden formar, juntos, un
grupo
cicloalquilo.
Un compuesto representado por la fórmula (5)
puede obtenerse por hidrólisis de un compuesto representado por la
fórmula (1), con un ácido o un álcali. El método de hidrólisis no se
encuentra particularmente restringido y, se aplica, usualmente, un
método, en el que se hidroliza una amida y se convierte en amina
(véase, por ejemplo, Shin Jikken Kagaku Koza, volumen 14, Synthesis
and Reaction of Organic Compound (II), Maruzen, 1977).
A continuación, se describirá un método para la
obtención de un derivado de
2-alquil-3-aminotiofeno,
representado por la fórmula general (1a).
Esquema de reacción
3
\vskip1.000000\baselineskip
en la que de R^{1} a R^{4} y
R^{a} tienen los significados definidos
anteriormente.
Un compuesto representado por la fórmula general
(1a), puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto representado
por la fórmula (5) con haluro de ácido carboxílico, representado por
la fórmula (8a), en condiciones en masa fundida o en un
disolvente.
La cantidad a utilizar de un compuesto
representado por la fórmula (8a) es, de una forma usual, de 0,2 a
20,0 moles, de una forma preferible, de 0,5 a 5 moles, por cada mol
de un compuesto representado por la fórmula (5).
Los ejemplos de un disolvente a utilizar en esta
reacción, en caso en que éste deba utilizarse, incluyen a los
hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, éter de petróleo y
similares, aromáticos, tales benceno, tolueno, clorobenceno, anisol
y similares, éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter de
dietilo y similares, nitrilos, tales como acetonitrilo,
propionitrilo y similares, ésteres, tales como acetato de etilo y
similares, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano,
cloroformo, 1,2-dicloroetano y similares, y
disolventes apróticos polares, tales dimetilformamida, sulfóxido de
dimetilo,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
y similares, y se utilizan, también, mezclas de estos disolventes.
La cantidad a utilizar de un disolvente, en esta reacción, es de
una forma usual, de 0,1 a 200 ml, de una forma preferible, de 1 a 20
ml, cantidad referida a 1 g de un compuesto representado por la
fórmula (5).
Esta reacción, puede también conducirse en
presencia de una base, incluyendo, los ejemplos de la base, a
hidróxidos de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales
como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico y
similares, óxidos de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos,
tales como óxido cálcico, óxido magnésico y similares, hidruros de
metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como hidruro
sódico, hidruro cálcico y similares, carbonatos de metales
alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como carbonato
sódico, carbonato cálcico, carbonato magnésico y similares, amidas
de metales alcalinos, tales como amida de litio,
hidrogenocarbonatos de metales alcalinos y de metales
alcalinotérreos, tales como hidrogenocarbonato sódico,
hidrogenocarbonato potásico, metales alcalinos alquilados y metales
alcalinotérreos alquilados, tales como metil-litio,
fenil-litio, cloruro de
metil-magnesio y por el estilo, alcóxidos de metales
alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como metóxido de
sodio, etóxido de sodio, tert-butóxido de sodio,
dimetoximagnesio y similares, y varias bases orgánicas, tales como
trietilamina, piridina y similares. La cantidad a utilizar de estas
bases es, usualmente, de 0,1 a 20,0 moles, de una forma preferible,
de 1 a 5,0 moles, por cada mol de cloruros de ácidos carboxílicos,
representados por la fórmula (8a).
La temperatura de reacción es, usualmente, de un
valor entre -70 y 250ºC, de una forma preferible entre 0 y 150ºC y,
el tiempo de reacción es usualmente de 0,1 a 72 horas, de una forma
preferible de 0,5 a 24 horas.
En cuanto a las varias condiciones, en esta
reacción, a saber, las cantidades a utilizar de compuestos de las
fórmulas (5) y (8a), el tipo y la cantidad a utilizar de un
disolvente, el tipo la cantidad a utilizar de una base, la
temperatura de reacción y el tiempo de reacción, pueden
seleccionarse y combinarse de una forma apropiada los valores
numéricos dentro de una gama usual y la gama preferible para las
respectivas condiciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos que se facilitan a continuación,
ilustran adicionalmente la presente invención de una forma
específica, pero no limitan el alcance de la presente
invención.
\newpage
Ejemplo de referencia
1
Se cargaron 0,15 g de ácido
p-toluenosulfónico monohidratado y 1,61 g (16,1
mmoles) de
4-metil-2-pentanona,
en 5 ml de cloruro de metileno, se enfría a una temperatura de 5ºC
y a continuación se cargaron, por goteo, 0,53 g (5,35 mmoles) de
3-aminotiofeno. La mezcla se agitó durante 1 hora, a
una temperatura de 5ºC, no encontrándose ningún progreso de la
reacción. Por este motivo, la temperatura de reacción se aumentó a
25ºC y la mezcla se agitó durante 1 hora. Puesto que, la reacción
no progresó en absoluto, se realizó una agitación a reflujo, para
provocar la descomposición del 3-aminotiofeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargaron 9,53 g (60,7 mmoles) de
3-aminotiofeno-2-carboxilato
de metilo y 9,60 g (121,4 mmoles) de piridina en 63 ml de
tetrahidrofurano y a continuación la mezcla se enfrió a una
temperatura de 10ºC y, a la mezcla, se le añadieron, por goteo,
12,9 g (60,7 mmoles) de cloruro de
3-trifluormetil-1-metilpirazol-4-carbonilo,
a una temperatura de 18ºC o inferior. Después de agitar la mezcla a
una temperatura de 25ºC, durante 3 horas, se añadió acetato de
etilo y se lavó la mezcla sucesivamente con una solución de ácido
clorhídrico al 5%, una solución saturada de hidrogenocarbonato de
sodio y una solución saturada de cloruro sódico. Después de secar
con sulfato de sodio anhidro, se eliminó el disolvente por
destilación, a presión reducida y el residuo resultante se
cristalizó en hexano, obteniéndose 20,1 g del compuesto buscado, en
forma de cristal incoloro (rendimiento: 99%). El cloruro de
3-trifluormetil-1-metilpirazol-4-carbonilo
utilizado aquí se obtuvo después de haber obtenido el
3-trifluormetil-1-metilpirazol-4-carboxilato
de etilo, por el método descrito en la patente DE 4 231 517 y a
continuación hidrolizándolo por un método ordinario y clorando el
hidrolizado en presencia de un ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargaron 15,6 g (46,8 moles) de la
N-[3-(2-metoxicarbonil)-tienil]-3-trifluormetil-1-metilpirazol-4-carboxamida
obtenida en el ejemplo 1 y 3,74 g (93,7 mmoles) de hidróxido
sódico, en una mezcla de disolvente, el cual comprendía 60 ml de
metanol, 40 ml de agua y 10 ml de dioxano y se agitó la mezcla a una
temperatura de 25ºC durante 5 horas. A esta mezcla se le añadieron
7,8 ml de ácido clorhídrico concentrado, para controlar el pH a 4 y
a continuación se procedió a eliminar el metanol y el dioxano,
mediante destilación, a presión reducida, y se añadió 1 ml de ácido
clorhídrico concentrado, para controlar el pH a un valor de 1. Se
filtró el cristal depositado y a continuación se lavó con 30 ml de
agua, tres veces, y se secó a presión reducida, obteniéndose 14,7 g
del compuesto pretendido (rendimiento: 99%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a calentar 2,0 g (6,27 mmoles) de la
N-[3-(2-carboxi)-tienil]-3-trifluormetil-1-metilpirazol-4-carboxamida
obtenida en el ejemplo 2, a una temperatura de 215ºC, sin utilizar
un disolvente y se agitó durante 10 minutos, en las mismas
condiciones. Se enfrió a la temperatura ambiente, obteniéndose 1,57
g del compuesto pretendido, en forma de cristal de color marrón
(rendimiento: 91%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargaron 65,0 g (0,451 moles) de
3-aminotiofeno 1/2 oxalato, en 455 ml de
tetrahidrofurano y la mezcla se enfrió a una temperatura de 10ºC,
con un flujo de nitrógeno. Se añadieron por goteo 74,9 g (0,948
moles) de piridina y 67,2 g (0,316 moles) de cloruro de
3-trifluormetil-1-metilpirazol-4-carbonilo,
sucesivamente, a una temperatura de 18ºC y la mezcla se agitó
durante 3 horas a una temperatura de 25ºC. La solución reaccionante
se descargó en 1500 ml de agua y a continuación se eliminó el
tetrahidrofurano, mediante destilación, a presión reducida. El
cristal depositado se filtró y a continuación se lavó con 100 ml de
agua, tres veces, y se secó, a presión reducida, obteniéndose 73,9
g del compuesto pretendido (rendimiento: 85% (en base al cloruro de
carbonilo)), en forma de cristal. El cloruro de
3-trifluormetil-1-metilpirazol-4-carbonilo
aquí utilizado se había obtenido produciendo
1-metilpirazol-4-carboxilato
de 3-trifluormetilo de etilo, mediante un método
descrito en la patente DE 4 231 517 y a continuación hidrolizándolo
mediante un método ordinario y clorando el hidrolizando en medio
ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargaron 5,0 g (15,0 mmoles) de la
N-[3-(2-metoxicarbonil)-tienil]-3-trifluormetil-1-metilpirazol-4-carboxamida
obtenida en el ejemplo 1 y 1,91 g (16,5 mmoles) de clorhidrato de
piridina, en 25 ml de piridina y la mezcla se agitó durante 42
horas a una temperatura de 120ºC. La mezcla se enfrió a la
temperatura ambiente y a continuación se destiló la piridina, a
presión reducida, obteniéndose 12,1 g de un aceite. Este aceite se
descargó en 200 ml de agua y se filtró el cristal depositado. Este
cristal se lavó con 10 ml de agua, tres veces, y se secó a presión
reducida, con objeto de obtener 3,88 g del compuesto pretendido
(rendimiento: 94%) en forma de cristal.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargaron 20,0 g (72,7 mmoles) de la
N-(3-tienil)-3-trifluormetil-1-metilpirazol-4-carboxamida
obtenida en el ejemplo 4, 21,9 g (218,2 mmoles) de
4-metil-2-pentanona
y 1,0 g de ácido p-toluenosulfónico, en 160 ml de
tolueno y la mezcla se agitó, calentando a una temperatura de 112ºC,
durante 8 horas, al mismo tiempo que se extraía agua producida en
la reacción, hacia fuera del sistema. Después de enfriar a una
temperatura de 50ºC, la solución se lavó con una solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se secó sobre sulfato
sódico. Se procedió a eliminar el disolvente por destilación a
presión reducida y a continuación el residuo resultante, se
purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice
(eluyente: hexano / acetato de etilo = 6/4), obteniéndose 24,1 g de
una mezcla, en forma de cristal incoloro.
Se cargaron 1,0 g (2,80 mmoles) de esta mezcla
y 0,2 g de carbono-paladio al 5% (catalizador
químico E106R/W de Degussa) en 10 ml de metanol y la reacción
catalítica se condujo a una temperatura de 25ºC, durante 9 horas, a
presión normal. Se procedió a filtrar el
carbono-paladio y se eliminó el metanol mediante
destilación, a presión reducida y a continuación se añadió acetato
de etilo al residuo. Después de lavar con agua, la capa orgánica se
secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se destiló a
presión reducida, obteniéndose 1,0 g del compuesto pretendido, en
forma de cristal incoloro (rendimiento: 91%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, valor
\delta, J = Hz) = 0,86 (6H, d, J = 6,8), 1,25 (3H, d, J = 6,8),
1,43 - 1,64 (3H, m), 3,08 (1H, sext, J = 6,8), 3,99 (3H, s), 7,12
(1H, d, J = 5,1), 7,43 (1H, d, J = 5,1), 7,53 (1H, ancha s), 8.05
(1H, s).
Punto de fusión: 107 - 108ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(No contemplado en las
reivindicaciones)
Se procedió a sintetizar el compuesto
epigrafiado de la misma forma que en el ejemplo 6, excepto que ahora
se utilizó metiletilcetona, en lugar de la
4-metil-2-pentanona
(rendimiento: 70%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, valor
\delta, J = Hz) = 0,89 (3H, d, J = 7,3), 1,30 (3H, d, J = 7,3),
1,59 - 1,69 (2H, m), 2,85 - 2,93 (1H, m), 3,99 (3H, s), 7,13 (1H,
d, J = 5,1), 7,46 (1H, d, J = 5,1), 7,54 (1H, ancha s), 8,05 (1H,
s).
Punto de fusión: 112 - 114ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(No contemplado en las
reivindicaciones)
Se procedió a sintetizar el compuesto
epigrafiado de la misma forma que en el ejemplo 6, excepto que ahora
se utilizó ciclohexanona, en lugar de
4-metil-2-pentanona
(rendimiento: 68%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, valor
\delta, J = Hz) = 1,22 - 1,49 (5H, m), 1,72 - 1,94 (5H, m), 2,72 -
2,79 (1H, m), 3,39 (3H, s), 7,10 (1H, d, J = 5,1), 7,51 (1H, d, J =
5,1), 7,60 (1H, ancha s), 8,06 (1H, s).
Punto de fusión: 128,7 - 129,5ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
2
Se cargaron 31,4 g (0,200 moles) de
3-aminotiofeno-2-carboxilato
de metilo en 97,2 g de tolueno y la mezcla se calentó a una
temperatura de 90ºC. Se añadieron 29,5 g (0,210 moles) de cloruro de
benzoílo, por goteo, en 20 minutos, al mismo tiempo que se mantenía
la temperatura de reflujo y la mezcla se agitó durante 4 horas, a
reflujo. Después de enfriar a la temperatura ambiente se añadieron
100 ml de tolueno y la mezcla se lavó sucesivamente con solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y solución saturada de
cloruro sódico. La solución se secó sobre sulfato magnésico anhidro
y a continuación el disolvente se destiló a presión reducida,
obteniéndose 52,0 g del compuesto pretendido, en forma de cristal
(rendimiento: 100%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, ppm, J
= Hz) = 3,94 (3H, s), 7,49 - 7,61 (5H, m), 8,00 - 8,05 (2H, m), 8,31
(1H, d, J = 5,3).
Punto de fusión: 101,4 - 102,3ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
3
Se cargaron 50,0 g (0,192 moles) de la
N-[3-(2-metoxicarboxil)-tienil]-benzamida,
obtenida en el ejemplo de referencia 2, en 300 ml de etanol y a
continuación se añadieron, por goteo, 15,4 g (0,385 moles) de
hidróxido sódico, disuelto en 150 ml de agua. La mezcla se agitó
durante 4 horas a la temperatura ambiente y a continuación se
enfrió a una temperatura de 10ºC y se le añadieron 30 ml de ácido
clorhídrico concentrado, por goteo, para controlar el pH a 6. Se
eliminó el metanol, mediante destilación, a presión reducida y a
continuación se cargaron 100 ml de agua al residuo resultante y se
añadieron 10 ml de ácido clorhídrico concentrado, para controlar el
pH a un valor de 1. Se procedió a filtrar el cristal depositado y se
lavó con 50 ml de agua, durante tres veces. El cristal resultante
se secó a presión reducida, obteniéndose 45,0 g del compuesto
pretendido, en forma de cristal incoloro (rendimiento: 95%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}), ppm, J = Hz) = 7,56 - 7,69 (3H, m),
7,91 - 7,94 (3H, m), 8,09 (1H, d, J = 5,7), 11,2 (1H, ancha s).
Punto de fusión: 214,6 - 214,9ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
4
Se cargaron 30,0 g (12,1 mmoles) de la
N-[3-(2-carbonil)tienil]-benzamida
obtenida en el ejemplo de referencia 3 y 1,5 g de ácido
p-toluenosulfónico monohidratado, en 120 ml de
1,3-dimetil-2-imidazalidinona
y la mezcla se agitó a una temperatura de 130ºC durante 27 horas.
Después de enfriar la solución a la temperatura ambiente, ésta se
descargó en 1000 ml de agua. El cristal depositado se filtró y se
lavó con 30 ml de agua, tres veces. El cristal resultante se secó a
presión reducida, obteniéndose 20,8 g del compuesto pretendido como
objetivo, en forma de cristal (rendimiento: 85%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}), ppm, J
= Hz) = 7,12 - 7,14 (1H, m), 7,28 - 7,29 (1H, m), 7,44 - 7,58 (3H,
m), 7,73 (1H, dd, J = 2,9, 0,6), 7,84 - 7,88 (2H, m), 8,20 (1H,
ancha s).
Punto de fusión: 155,4 - 156,2ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(No contemplado en las
reivindicaciones)
Se cargaron 20,0 g (0,0985 moles) de la
N-(3-tienil)-benzamida obtenida en
el ejemplo de referencia 4, 29,6 g (0,296 moles) de
4-metil-2-pentanona
y 1,0 g de ácido p-toluenosulfónico monohidratado,
en 200 ml de tolueno y la mezcla se agitó, calentando a una
temperatura de 111ºC, durante 9,5 horas, al mismo tiempo que se
extraía el agua producida en la reacción, hacia fuera del sistema.
Después de enfriar a la temperatura ambiente, la solución se lavó
con una solución de hidróxido sódico 1N y una solución saturada de
cloruro sódico sucesivamente y a continuación se secó sobre sulfato
sódico. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión
reducida y a continuación el residuo resultante se purificó
mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente:
hexano/acetato de etilo = 9/1), obteniéndose 26,1 g de la mezcla
pretendida, en forma de cristal incoloro (rendimiento: 93%).
\vskip1.000000\baselineskip
(No incluido en las
reivindicaciones)
Se cargaron 24,0 g (84,2 mmoles) de la mezcla
de
N-[3-{2-(E)-(4-metil-2-penten-2-il)}tienil]-benzamida,
N-[3-{2-(Z)-(4-metil-2-penten-2-il)}-tienil]-benzamida,
N-[3-{2-(4-metil-1-penten-2-il)}-tienil]-benzamida,
obtenidas en el ejemplo 9, 4,8 g de paladio al 5% sobre carbón
(catalizador químico E106R/W de Degussa) y 120 ml de metanol, en un
autoclave de 200 ml, se purgó con nitrógeno y a continuación se
efectuó una reacción de hidrogenación, durante 11 horas, a una
temperatura de 40ºC y una presión de nitrógeno de 1,96 MPa. Después
de purgar con nitrógeno, se eliminó el catalizador por filtración y
el filtrado se destiló a presión reducida, obteniéndose 23,5 g del
compuesto pretendido en forma de cristal incoloro (rendimiento:
97%).
\vskip1.000000\baselineskip
(No incluido en las
reivindicaciones)
Se cargaron 21,8 g (76,0 mmoles) de la
N-[3-{2-(1,3-dimetilbutil}tienil]-benzamida
en el ejemplo 10, en una solución a base de una mezcla, compuesta
de 100 ml de ácido clorhídrico concentrado y 70 ml de ácido acético
y la reacción se condujo mediante calentamiento a reflujo, a una
temperatura de 97ºC, durante 27 horas. Después de enfriar a la
temperatura ambiente, la solución se neutralizó con una solución
acuosa 10N de hidróxido sódico, al mismo tiempo que se cargaba
hielo. Después de extraer con acetato de etilo, dos veces, la
solución se lavó con solución saturada de cloruro sódico y se secó
sobre sulfato magnésico. El disolvente se destiló a presión
reducida, obteniéndose 13,3 g del compuesto pretendido en forma de
aceite (rendimiento: 96%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}), valor
\delta, J = Hz): 0,89 (3H, d, J = 6,6), 0,90 (3H, d, J = 6,6),
1,23 (3H, d, J = 6,6, 1,35 - 1,65 (3H, m), 2,95 (1H, sext, J =
6,6), 3,35 (2H, ancha s), 6,55 (1H, d, J = 5,1), 6,95 (1H, d, J =
5,1)
Estado físico: aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
(No incluido en las
reivindicaciones)
Se cargaron 0,50 g (2,73 moles) del
3-amino-2-(1,3-dimetil-butil)tiofeno
obtenido en el ejemplo 11 y 0,26 g (3,28 mmoles) de piridina en 3
ml de tetrahidrofurano y la mezcla se enfrió a 10ºC. Se añadieron
0,64 g (3,00 mmoles) de cloruro de
3-trifluormetil-1-metilpirazol-4-carbonilo,
por goteo, al mismo tiempo que se mantenía la temperatura de
reacción, por debajo de 18ºC. La mezcla se agitó durante 2 horas a
la temperatura ambiente y a continuación se descargó en solución
acuosa de ácido clorhídrico al 5%, y se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa,
saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una solución saturada de
cloruro sódico y a continuación se secó sobre sulfato magnésico
anhidro. El disolvente se destiló a presión reducida y a
continuación el residuo resultante, se cristalizó en hexano,
obteniéndose 0,93 g del compuesto pretendido, en forma de cristal
(rendimiento: 95%). El cloruro de
3-trifluormetil-1-metilpirazol-4-carbonilo
aquí utilizado se había obtenido procediendo a producir
1-metilpirazol-4-carboxilato
de 3-trifluormetilo, por el método descrito en la
patente DE 4 231 517 y a continuación hidrolizándolo mediante un
método común y clorando el hidrolizado en medio ácido.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}), valor
\delta, J = Hz): 0,86 (6H, d, J = 6,8), 1,25 (3H, d, J = 6,8),
1,43 - 1,64 (3H, m), 3,08 (1H, sect, J = 6,8), 3,99 (3H, s), 7,12
(1H, d, J = 5,1), 7,43 (1H, d, J = 5,1), 7,53 (1H, ancha s), 8,05
(1H, s).
Punto de fusión: 107 - 108ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
5
Se disolvieron 22,1 g (0,141 moles) de
3-aminotiofeno-2-carboxilato
de metilo en 100 ml de acetato de etilo y a esta solución se le
añadieron 11,7 g (0,148 moles) de piridina. Se añadieron 18,1 g
(0,148 moles) de cloroformiato de isopropilo por goteo, al mismo
tiempo que se enfriaba con hielo durante 30 minutos. Después de
completar la adición, la solución se calentó a una temperatura de
60ºC y se agitó con calentamiento, durante 3 horas. Después de
completar la reacción se lavó la solución reaccionante sucesivamente
con una solución acuosa de ácido clorhídrico al 5%, una solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución saturada
de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El
disolvente se destiló a presión reducida y el residuo resultante se
purificó sobre cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente:
hexano/acetato de etilo = 7/3), obteniéndose 30,6 g del compuesto
pretendido, en forma de cristal (rendimiento: 85%). El cristal aquí
obtenido no se analizó y se utilizó para la siguiente reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
6
Se cargaron 30,8 g (0,126 moles) del
3-isopropoxicarbonilamino-2-carboxilato
de metilo obtenido en el ejemplo de referencia 5 y 16,1 g (0,139
moles) de clorhidrato de piridina, en 70 ml de piridina, la mezcla
se calentó a una temperatura de 130ºC, y se agitó mediante la
aplicación de calor, durante 45 horas. Después de enfriar a la
temperatura ambiente, se destiló la piridina a presión reducida y,
al residuo resultante, se cargaron 300 ml de acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se lavó con agua y a continuación se secó
sobre sulfato magnésico. El disolvente se destiló a presión
reducida y el residuo resultante se purificó sobre cromatografía de
columna de gel de sílice (eluyente: hexano / acetato de etilo =
2/1), obteniéndose 21,0 g del compuesto pretendido, en forma de
cristal incoloro (rendimiento: 85%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}), ppm, J
= Hz): 1,29 (6H, d, J = 6,3), 5,01 (1H, sept, J = 6,3), 6,80 (1H,
ancha s), 6,92 - 6,94 (1H, m), 7,19 - 7,26 (2H, m).
Punto de fusión: 105,0 - 107,2ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
(No incluido en las
reivindicaciones)
Se cargaron (15,4 moles) del
3-isopropoxicarbonilaminotiofeno obtenido en el
ejemplo de referencia 6, 4,60 g (46,0 moles) de
4-metil-2-pentanona
0,14 g de ácido p-toluenosulfónico en 20 ml de
tolueno y la mezcla se calentó a reflujo, durante 7 horas, al mismo
tiempo que se extraía el agua producida en la reacción hacia fuera
del sistema. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la
solución se lavó con solución acuosa, saturada de
hidrogenocarbonato sódico, y se secó sobre sulfato sódico anhidro.
El disolvente se destiló a presión reducida y el residuo resultante
se purificó sobre cromatografía de columna de gel de sílice
(eluyente: hexano/acetato de etilo = 20/1), obteniéndose 3,68 g del
compuesto pretendido, en forma de aceite (rendimiento: 89%).
\vskip1.000000\baselineskip
(No incluido en las
reivindicaciones)
Se cargaron 2,06 g (7,72 mmoles) de la mezcla
de
3-isopropoxicarbonilamino-[2-(E)-(4-metil-2-penten-2-il)]-tiofeno,
3-isopropoxicarbonilamino-[2-(Z)-(4-metil-2-penten-2-il)]tiofeno
y
3-isopropoxicarbonilamino-[2-(4-metil-1-penten-2-il)]tiofeno,
obtenida en el ejemplo 13 y 0,41 g de paladio al 5% sobre carbón
(catalizar químico E106R/W, de la firma Degussa) en 20 ml de
metanol y, después de purgado con nitrógeno, se realizó una reacción
de hidrogenación, a presión normal, en atmósfera de nitrógeno,
durante 9 horas. Después de la purga con nitrógeno, el catalizador
se filtró separándolo y el disolvente se destiló a presión
reducida. El residuo resultante se purificó sobre cromatografía de
columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 9/1),
obteniéndose 1,61 g del compuesto pretendido, en forma de aceite
(rendimiento: 70%).
\vskip1.000000\baselineskip
(No incluido en las
reivindicaciones)
Se cargaron 1,24 g (4,61 mmoles) del
3-isopropoxicarbonil-[2-(1,3-dimetil-butil)]tiofeno
obtenido en el ejemplo 14 y 1,36 g (34,0 mmoles) de hidróxido
sódico, en una mezcla de 5 ml de metanol, 4 ml de agua y 5 ml de
dioxano y la mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas. El
disolvente se destiló a presión reducida y a continuación se
extrajo con éter dietílico, dos veces, y se lavó con una solución
saturada de cloruro sódico. El disolvente se destiló a presión
reducida y el residuo resultante se purificó sobre cromatografía de
columna de gel de sílice (eluyente: hexano / acetato de etilo = 9 /
1), obteniéndose 0,42 g del compuesto pretendido, en forma de
aceite de color marrón (rendimiento: 50%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}), valor
\delta, J = Hz): 0,89 (3H, d, J = 6,6), 0,90 (3H, d, J = 6,6),
1,23 (3H, d, J = 6,6, 1,35 - 1,65 (3H, m), 2,95 (1H, sext, J =
6,6), 3,35 (2H, ancha s), 6,55 (1H, d, J = 5,1), 6,95 (1H, d, J =
5,1)
Estado físico: aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
(No incluido en las
reivindicaciones)
Se cargaron 0,25 g (1,36 mmoles) del
3-amino-2-(1,3-dimetilbutil)tiofeno
obtenido en el ejemplo 15 y 0,13 g (1,64 mmoles) en 3 ml de
tetrahidrofurano y la mezcla se enfrió a una temperatura de 10ºC. Se
añadieron, por goteo, 0,32 g (1,50 mmoles) de cloruro de
3-trifluormetil-1-metoxipirazol-4-carbonilo,
al mismo tiempo que se mantenía la temperatura de reacción por
debajo de 18ºC. La mezcla se agitó durante 2 horas a la temperatura
ambiente y a continuación se descargó una solución acuosa de ácido
clorhídrico al 5% y se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con una solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico y una solución saturada de cloruro sódico
y a continuación se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El
disolvente se destiló a presión reducida y a continuación el
residuo resultante se cristalizó en hexano, obteniéndose 0,46 g del
compuesto pretendido, en forma de cristal (rendimiento: 94%). El
cloruro de
3-trifluormetil-1-metilpirazol-4-carbonilo
aquí utilizado, se había obtenido produciendo
1-metilpirazol-4-carboxilato
de 3-trifluormetilo de etilo, mediante un método
descrito en la patente DE 4 231 517 y después hidrolizándolo por un
método ordinario y clorando el hidrolizando en medio ácido.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}), valor
\delta, J = Hz): 0,86 (3H, d, J = 6,8), 1,25 (3H, d, J = 6,8),
1,43 - 1,64 (3H, m), 3,08 (1H, sext, J = 6,8), 3,99 (3H, s), 7,12
(1H, d, J = 5,1), 7,43 (1H, d, J = 5,1), 7,53 (1H, ancha s), 8,05
(1H, s).
Punto de fusión: 107 - 108ºC.
Los ejemplos de un compuesto de la fórmula (6a),
la cual es un intermedio de la presente invención, se resumen en la
siguiente tabla 1.
En la tabla 1, el disolvente para la medición de
RMN es DMSO-d_{6}, en la que R^{9} es un grupo
carboxi.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
TABLA 1
(continuación)
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TABLA 1
(continuación)
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TABLA 1
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TABLA 1
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TABLA 1
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TABLA 1
(continuación)
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TABLA 1
(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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TABLA 1
(continuación)
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TABLA 1
(continuación)
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TABLA 1
(continuación)
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TABLA 1
(continuación)
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TABLA 1
(continuación)
\newpage
TABLA 1
(continuación)
\newpage
TABLA 1
(continuación)
\newpage
Los ejemplos de un compuesto de la fórmula
general (1b), que es un compuesto intermedio alternativo de los
intermedios de la presente invención, se recogen en la siguiente
tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los ejemplos de compuestos de las fórmulas
generales de (4a)' a (4d)', que son compuestos intermedios
alternativos de los intermedios de la presente invención, se
resumen en la siguiente tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Según la presente invención se puede obtener un
derivado de
2-alquil-3-aminotiofeno
que tiene un grupo alquilo secundario, representado por la fórmula
(1a), de una forma sencilla y con un alto rendimiento empleando un
compuesto intermedio de la fórmula (6a).
Claims (5)
1. Un derivado de
3-aminotiofeno, representado por la fórmula
(6a):
en la que R^{9} significa un
átomo de hidrógeno, un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y R^{a} significa un grupo
representado por una cualquiera de las siguientes fórmulas de (A1)
a
(A12):
en las que R^{5} significa un
grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, un
grupo etilo o un átomo de halógeno; R^{6} significa un átomo de
hidrógeno, un grupo metilo, un grupo trifluormetilo, un átomo de
halógeno, un grupo metoxi, o un grupo amino; R^{7} significa un
átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo, o un
grupo metoxi; R^{8} significa un átomo de hidrógeno, un grupo
metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno y n significa un
número entero de 0 a 2, aquí, en el caso de (A9), (A10) o (A11),
R^{5} no es un átomo de
halógeno.
2. Un derivado de 3-aminotiofeno
según la reivindicación 1, en el que R^{a} significa (A1), (A2),
(A3), (A4) o (A9).
3. Un derivado de 3-aminotiofeno
según la reivindicación 2, en el que R^{a} significa (A1), (A2),
(A3) o (A4).
4. Un derivado de 3-aminotiofeno
según la reivindicación 3, en el que R^{a} significa (A1).
5. Un derivado de 3-aminotiofeno
según la reivindicación 4, en el que R^{5} significa un grupo
trifluormetilo y R^{7} significa un átomo de hidrógeno.
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