ES2247968T3 - Un procedimieto para preparar derivados de 2-alquil-3-aminotiofeno y derivados de 3-aminotiofeno. - Google Patents

Un procedimieto para preparar derivados de 2-alquil-3-aminotiofeno y derivados de 3-aminotiofeno.

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ES2247968T3
ES2247968T3 ES00105331T ES00105331T ES2247968T3 ES 2247968 T3 ES2247968 T3 ES 2247968T3 ES 00105331 T ES00105331 T ES 00105331T ES 00105331 T ES00105331 T ES 00105331T ES 2247968 T3 ES2247968 T3 ES 2247968T3
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Hiroyuki Katsuta
Seiichi Ishii
Kanji Tomiya
Kenji Kodaka
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de un derivado de 2-alquil-3-aminotiofeno, representado por la **fórmula** en donde, Ra, representa un grupo representado por uno cualquiera de los siguientes grupos (A1) a (A12): representa un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno, R6, representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un átomo de halógeno, un grupo metoxi, o un grupo amino; R7, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo, o un grupo metoxi; R8, representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno y, n, representa un número entero de 0 a 2, aquí, en el caso de (A9), (A10), ó (A11), R5, no s un átomo de halógeno, y cada una de las R1, R2, R3 y R4, representa, de una forma independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, y R1 y R2, R3 yR4, R1 y R3, R1 y R4, R2 y R3, ó R2 y R4, pueden formar, conjuntamente, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono.

Description

Un procedimiento para preparar derivados de 2-alquil-3-aminotiofeno y derivados de 3-aminotiofeno.
Antecedentes y trasfondo de la invención Sector de la invención
La presente invención, se refiere a un procedimiento para preparar un derivado de 2-alquil-3-aminotiofeno de utilidad como fungicida agrícola o intermediario de éste, y a nuevos derivados de 3-aminotiofeno.
Descripción del arte de la técnica relacionada
El documento abierto de solicitud de patente japonesa (JP - A) nº 9-235282 (EP-A-0737682 A1) y la solicitud de patente europea EP - A - 841 336, describen el hecho de que, una cierta clase de derivado de 2-alquil-3-aminotiofeno, tiene un fuerte efecto de control contra varios daños de enfermedades en plantas. Para producir este derivado de 2-alquil-3-aminotiofeno, se prevé un procedimiento, en el cual, el grupo alquilo, se introduce directamente en la posición 2 de un 3-aminotiofeno. Así, por ejemplo, en Tetrahedron Letters, 34, 5715 a 5718 (1993), se enseña que, el 2-alquil-3-aminotiofeno, se obtiene haciendo reaccionar 3-aminotiofeno con varios aldehídos, en presencia de un ácido p-toluenosulfónico y selenofenol.
\vskip1.000000\baselineskip
1
(en donde, R', representa un grupo alquilo).
No obstante, en la bibliografía correspondiente a esta literatura, no existe ninguna descripción, en absoluto, según la cual pudiera procederse a sintetizar 2-alquil-3-aminotiofeno que tenga un grupo alquilo secundario. Para obtener un derivado de 2-alquil-3-aminotiofeno que tenga un grupo alquilo secundario utilizando un procedimiento de síntesis, descrito en esta literatura, el derivado de 3-aminotiofeno, debe hacerse reaccionar con cetonas. No obstante, cuando los presentes inventores procedimos a sustituir un aldehído por la cetona, y conducimos esta reacción, el 3-aminotiofeno se descompuso, y no pudo obtenerse el derivado de 2-alquil-3-aminotiofeno pretendido o el derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno pretendido (Ejemplo de referencia 1). Adicionalmente, la bibliografía consistente en esta literatura, incluye un problema como procedimiento industrial de producción, debido al hecho de que, la reacción, utiliza selenofenol, como agente reductor, el cual no es fácil de obtenerse industrialmente.
Adicionalmente, en Tetrahedron 54. 9055 a 9066 (1988), se enseña que, cuando un aldehído que tenga ramificaciones en la posición \alpha, se hace reaccionar con 3-aminotiofeno o con derivado de 3-amino-tiofeno, se introduce un grupo alquenilo primario. No obstante, la bibliografía consistente en esta literatura, no incluye, en absoluto, descripción alguna correspondiente a la utilización de una cetona.
Resumen de la invención
El objetivo de la presente invención, es la de proporcionar un procedimiento para preparar industrialmente un compuesto que tenga un grupo alquilo secundario, entre los derivados de 2-alquil-3-aminotiofeno, de utilidad como fungicida agrícola y hortícola, o intermediario de éste, haciendo reaccionar un derivado de 3-aminotiofeno con una cetona.
Los presentes inventores, han realizado estudios en cuanto a cómo solucionar los problemas anteriormente descritos, arriba, y han encontrado que, cuando un derivado de 3-aminotiofeno, en el cual, un grupo amino en la posición 3, se encuentra sustituido por un enlace de amina o un enlace de carbamato, se hace reaccionar con varias cetonas, en presencia de un ácido, se introduce un grupo alquenilo secundario en la posición 2 del derivado de 3-aminotifoeno, y cuando este grupo alquenilo se reduce mediante un procedimiento con posibilidades de realización industrial, éste puede convertirse en un grupo alquilo, de una forma fácil, completando la invención.
A saber, el aspecto de la presente invención, se refiere a los siguientes puntos (1) a (3) (5) y (6).
(1) Un procedimiento para la preparación de un derivado de 2-alquil-3-aminotiofeno, representado por la fórmula (1):
2
en donde, R^{a}, representa uno de los grupos (A1) a (A12), definidos abajo, a continuación, y cada una de las R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, representa, de una forma independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, y R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, R^{1} y R^{3}, R^{1} y R^{4}, R^{2} y R^{3}, ó R^{2} y R^{4}, pueden formar, conjuntamente, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono,
el cual comprende el hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (2):
3
en donde, R^{a}, es tal y como se ha definido anteriormente, arriba,
con un compuesto representado por la fórmula (3)
4
en donde, cada una cada de las R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, representa, de una forma independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o un grupo alquenilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono y R^{1a} y R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, R^{1a} y R^{3a}, R^{1a} y R^{4a}, R^{2a} y R^{3a}, ó R^{2a} y R^{4a}, pueden formar, conjuntamente, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, ó un grupo cicloalquenilo, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono,
en presencia de un ácido, y la reducción de la mezcla de reacción resultante.
(2) Un procedimiento para la preparación de una mezcla de derivados de 2-alquenil-3-aminotiofeno, los cuales contienen compuestos representados por las fórmulas (4a), (4b), (4c) y (4d), respectivamente:
5
6
en donde, R^{a}, representa cualquiera de los grupos (A1) a (A12), definidos posteriormente, más abajo, a continuación, y cada una de las
R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, representa, de una forma independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o un grupo alquenilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono y R^{1a} y R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, R^{1a} y R^{3a}, R^{1a} y R^{4a}, R^{2a} y R^{3a}, ó R^{2a} y R^{4a}, pueden formar, conjuntamente, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, ó un grupo cicloalquenilo, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono,
el cual comprende el hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (2a):
7
en donde, R^{a}, es tal y como se ha definido anteriormente, arriba,
con un compuesto representado por la fórmula (3)
8
en donde, R^{1a} a R^{4a}, son tal y como se definen anteriormente, arriba,
en presencia de un ácido.
(3) Un procedimiento para la preparación de un derivado de 2-alquil-3-aminotiofeno, representado por la fórmula (1a):
9
en donde, R^{a}, representa un grupo representado por uno cualquiera de los siguientes grupos (A1) a (A12):
10 
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
12
en donde, R^{5}, representa un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno, R^{6}, representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un átomo de halógeno, un grupo metoxi, o un grupo amino; R^{7}, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo, o un grupo metoxi; R^{8}, representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno y, n, representa un número entero de 0 a 2, aquí, en el caso de (A9), (A10), ó (A11), R^{5}, no s un átomo de halógeno, y cada una de las R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, representa, de una forma independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, y R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, R^{1} y R^{3}, R^{1} y R^{4}, R^{2} y R^{3}, ó R^{2} y R^{4}, pueden formar, conjuntamente, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono,
el cual comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (2)
13
en donde, R, representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, el cual puede encontrarse sustituido, un anillo de hidrocarburo, aromático o no aromático, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, el cual puede encontrarse sustituido, o un anillo aromático de 5 ó de 6 miembros, ó no aromático, de 5 ó de 6 miembros, heterocíclico, el cual puede encontrarse sustituido por un compuesto representado por la fórmula (3):
14
en donde, cada de las R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, representa, de una forma independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o un grupo alquenilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono y R^{1a} y R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, R^{1a} y R^{3a}, R^{1a} y R^{4a}, R^{2a} y R^{3a}, ó R^{2a} y R^{4a}, pueden formar, conjuntamente, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, ó un grupo cicloalquenilo, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono,
en presencia de un ácido, la reducción de la mezcla de reacción resultante, para la obtención de un compuesto representado por la fórmula (1):
15
en donde, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, son tal y como se definen anteriormente, arriba,
la hidrolización adicional del compuesto resultante, bajo condiciones ácidas o alcalinas, para obtener un compuesto representado por la fórmula (5):
16
en donde, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, son tal y como se definen anteriormente, arriba,
y haciendo reaccionar este compuesto con un compuesto representado por la fórmula (8a):
17
en donde, R^{a}, es tal y como se define anteriormente, arriba.
(4) Un derivado de 3-aminotiofeno representado por la fórmula (6a), el cual, por sí mismo, no son compuestos de la presente invención, pero que se describen como compuestos intermedios para completar la invención.
18
en donde, R^{9}, representa un átomo de hidrógeno, un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarboxilo, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y R^{a}, representa un grupo representado por una cualquiera de las siguientes fórmulas (A1) a (A12):
19
20
21
en donde, R^{5}, representa un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno, R^{6}, representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un átomo de halógeno, un grupo metoxi, o un grupo amino; R^{7}, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo, o un grupo metoxi; R^{8}, representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno y, n, representa un número entero de 0 a 2, y aquí, en el caso de (A9), (A10), ó (A11), R^{5}, no es un átomo de
halógeno.
(5) Una mezcla de derivados de 2-alquenil-3-aminotiofeno, los cuales contienen compuestos representados por las fórmulas (4a)', (4b)', (4c)' y (4d)', respectivamente:
22
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en donde, R^{b}, representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, el cual puede encontrarse sustituido, fenilo o un anillo de hidrocarburo, no aromático, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, el cual puede encontrarse sustituido, o un anillo aromático de 5 ó de 6 miembros, ó no aromático, de 5 ó de 6 miembros, heterocíclico, anillo éste el cual puede encontrarse sustituido, y cada una de las
R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, representa, de una forma independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o un grupo alquenilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono y R^{1a} y R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, R^{1a} y R^{3a}, R^{1a} y R^{4a}, R^{2a} y R^{3a}, ó R^{2a} y R^{4a}, pueden formar, conjuntamente, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, ó un grupo cicloalquenilo, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono,
excepto en el caso en el cual, R^{b}, representa un grupo representado por uno cualquiera de los siguientes grupos (A1) a (A12):
24
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26
en donde, R^{5}, representa un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno, R^{6}, representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un átomo de halógeno, un grupo metoxi, o un grupo amino; R^{7}, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo, o un grupo metoxi; R^{8}, representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno y, n, representa un número entero de 0 a 2, y aquí, en el caso de (A9), (A10), ó (A11), R^{5}, no es un átomo de halógeno, y se excluye el caso, en el cual R^{b}, representa un grupo tert.-butoxi, y R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, representan todas un grupo de hidrógeno.
(6) un derivado de 2-alquil-3-aminoteofeno, representado por la fórmula (1b):
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en donde, R^{b}, representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o un grupo alcoxi, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, los cuales pueden encontrarse sustituidos, o un grupo fenilo, el cual puede encontrarse sustituido, y
cada una de las R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, de una forma independiente la una con respecto a la otra, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono,
y R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, R^{1} y R^{3}, R^{1} y R^{4}, R^{2} y R^{3}, ó R^{2} y R^{4}, pueden formar, conjuntamente, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono.
Descripción detallada de las formas preferidas de presentación
En la presente invención, R, puede representar un átomo de hidrógeno y, los ejemplos de un grupo alquilo, insustituido o sustituido, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, representados por R, incluyen a un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec.-butilo, un grupo tert.-butilo, un grupo hexilo, un grupo decilo, un grupo metoximetilo, un grupo etoximetilo, un grupo fenil-metilo, y por el estilo, los ejemplos de un grupo alcoxi, insustituido o sustituido, que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, representado por R, incluyen a un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo ciclopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec.-butoxi, un grupo tert.-butoxi, un grupo ciclohexiloxi, un grupo hexiloxi, un grupo benciloxi, y por el estilo. Cuando R representa un grupo fenilo sustituido, siendo, el sustituyente, en el grupo fenilo, por ejemplo, un grupo alquilo, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, y por el estilo, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, y por el estilo, un átomo de halógeno, tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de flúor, y un átomo de yodo, o un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, o por el estilo; los ejemplos de un anillo de hidrocarburo no aromático, insustituido o sustituido, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, representados por R, incluyen a un grupo ciclopropilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo ciclohexenilo, y por el estilo, los ejemplos de un anillo heterocíclico aromático, de 5 ó 6 miembros, insustituido o sustituido, representado por R, incluyen a los anillos heterocíclicos aromáticos, tales como el grupo pirazolilo, el grupo tiazolilo, el grupo isotiazolilo, el grupo furilo, el grupo tienilo, el grupo piridilo, el grupo pirazinilo, el grupo oxazolilo, el grupo pirrolilo, el grupo pirazolilo sustituido, el grupo tiazolilo sustituido, el grupo isotiazolilo sustituido, el grupo furilo sustituido, el grupo tienilo sustituido, el grupo piridilo sustituido, el grupo pirazinilo sustituido, el grupo oxazolilo sustituido, el grupo pirrolilo sustituido, y por el estilo, el sustituyente en el grupo pirazolilo sustituido, el grupo tiazolilo sustituido, el grupo isotiazolilo sustituido, el grupo furilo sustituido, el grupo tienilo sustituido, el grupo piridilo sustituido, el grupo pirazinilo sustituido, el grupo oxazolilo sustituido, y el grupo pirrolilo sustituido, siendo, por ejemplo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, y por el estilo, un grupo haloalquilo, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, y por el estilo, un grupo de halógeno, tal como átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, y un átomo de yodo, o un grupo amino, tal como un grupo ciano, o por el estilo; y ejemplos de un anillo heterocíclico no aromático, de 5 ó 6 miembros, insustituido o sustituido, representados por R, incluyen a un grupo dihidropiranilo, un grupo dihidrofurilo, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo 2,3-dihidro-1,4-oxatiin-5-ilo, un grupo dihidropiranilo sustituido, un grupo dihidrofurilo sustituido, un grupo tetrahidrofurilo sustituido, un grupo 2,3-dihidro-1,4-oxatiin-5-ilo sustituido, un grupo dihidropiranilo sustituido, un grupo dihidrofurilo sustituido, un grupo tetrahidrofurilo sustituido, un grupo 2,3-dihidro-1,4-oxatiin-5-ilo sustituido, y por el estilo, siendo, el sustituyente en el grupo dihidropiranilo sustituido, el grupo dihidrofurilo sustituido, el grupo tetrahidrofurilo sustituido y el grupo 2,3-dihidro-1-4-oxatiin-5-ilo, por ejemplo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, y por el estilo, un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, y por estilo, un grupo de halógeno, tal como un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de yodo, o un grupo amino, un grupo ciano, o por el estilo. Cuando R representa (A1), se listan grupos 4-pirazolilo, en los cuales, R^{5}, en la posición 3, representa un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno, y R^{7}, en la posición 5, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo o un grupo metoxi, y metilo que se encuentra sustituido en la posición 1, incluyendo, los ejemplos de éstos, a un grupo 5-cloro-1,3-dimetil-4-pirazolilo, un grupo 5-cloro-1-metil-3-trifluorometil-4-pirazolilo, un grupo 1-metil-3-trifluorometil-4-pirazolilo, un grupo 1-metil-3-difluorometil-4-pirazolilo, un grupo 1-metil-3-etil-4-pirazolilo, un grupo 1-metil-3-cloro-4-pirazolilo, un grupo 1-metil-3-trifluormetil-5-metoxi-4-pirazolilo y por el esitlo, cuando R representa (A2), se listan ejemplos de grupos 5-tiazolilo, en los cuales, R^{5}, en la posición 4, representa un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno, y R^{6}, en la posición 2, representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un átomo de halógeno, un grupo metoxi o un grupo amino, incluyendo, los ejemplos de éstos, a un grupo 2-metil-4-trifluorometil-5-tiazolilo, un grupo 2-metil-4-difluorometil-5-tiazolilo, un grupo 4-trifluorometil-5-tiazolilo, un grupo 2,4-dimetil-5-tiazolilo, un grupo 2-metil-4-etil-5-tiazolilo, un grupo 2-amino-4-metil-5-tiazolilo, un grupo 2-metoxi-4-metil-5-tiazolilo, un grupo 2-cloro-4-metil-5-tiazolilo, y por el estilo; cuando R representa (A3), se listan grupos de 3-furilo, en los cuales, R^{5}, en la posición 2, representa un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno y, R^{8},en la posición 5, representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno, incluyendo, los ejemplos de éstos, a un grupo 2-metil-3-furilo, un grupo 2,5-dimetil-3-furilo, un grupo 2-cloro-3-furilo, un grupo 2-trifluorometil-3-furilo, y por el estilo, cuando R representa (A4), se listan ejemplos de grupos 2-tienilo, en los cuales, R^{5}, en la posición 3, representa un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno, y R^{8} en la posición 5, representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un átomo de halógeno, incluyendo, los ejemplos de éstos, a un grupo 3-metil-2-tienilo, un grupo 3,5-dimetil-2-tienilo, un grupo 3-cloro-2-tienilo, un grupo 3-yodo-2-tienilo, y por el estilo; cuando R representa (A5), se listan ejemplos de grupos fenilo, en los cuales, R^{5}, en la posición 2, representa un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno, incluyendo, los ejemplos de éstos, a un grupo 2-trifluorometilfenilo, un grupo 2-difluorometilfenilo, un grupo 2-metilfenilo, un grupo 2-etilfenilo, un grupo 2-fluorofenilo, un grupo 2-clorofenilo, un grupo 2-bromofenilo, un grupo 2-yodofenilo; cuando R, representa (A6), se listan grupos 3-piridilo, en los cuales, R^{5}, en la posición 2, representa un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno, incluyendo, los ejemplos de éstos, a un grupo 2-trifluorometil-3-piridilo, un grupo 2-difluorometil-3-piridilo, un grupo 2-metil-3-piridilo, un grupo 2-etil-3-pridilo, un grupo 2-fluoro-3-piridilo, un grupo 2-cloro-3-piridilo, un grupo 2-bromo-3-piridilo, un grupo 2-yodo-3-piridilo; cuando R representa (A7), los ejemplos de ésta, incluyen al grupo 2-cloro-3-piradinilo; cuando R representa (A8), se listan grupos 4-tienilo, en los cuales, R^{5}, en la posición 3, representa un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno, incluyendo, los ejemplos de éstos, a un grupo 3-trifluorometil-4-tienilo, un grupo 3-difluorometil-4-tienilo, un grupo 3-metil-4-tienilo, un grupo 3-etil-4-tienilo, un grupo 3-fluoro-4-tienilo, un grupo 3-cloro-4-tienilo, un grupo 3-bromo-4-tienilo, y un grupo 3-yodo-4-tienilo; cuando R representa (A9), se listan grupos 3,4-dihidro-2H-piran-5-ílo, en el cual, R^{5}, en la posición 6, representa un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo metilo, o un grupo etilo, incluyendo, los ejemplos de éstos, a un grupo 6-trifluorometiol-3,4-dihidro-2H-piran-5-ilo, un grupo 6-difluorometil-3,4-dihidro-2H-piran-5-ilo, un grupo 6-metil-3,4-dihidro-2H-piran-5-ilo y un grupo 2-etil-3,4-dihidro-2H-piran-5-ilo; y cuando R representa (A10), se listan grupos 2,3-dihidro-1,4-oxatiin-5-ilo, grupos 2,3-dihidro-1,4-oxatiin-4-oxid-5-ilo ó grupos 2,3-dihidro-1,4-oxatiin-4,4-dioxid-5-ilo, en los cuales, R^{5}, en la posición 6, representa un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo metilo, o un grupo etilo, incluyendo, los ejemplos de éstos, a un grupo 6-metil-2,3-dihidro-1,4-oxatiin-5-ilo, un grupo 6-metil-2,3-dihidro-1,4-oxatiin-4-oxid-5-ilo, un grupo 6-metil-2,3-dihidro-1,4-oxatiin-4,4-dioxid-5-ilo, y por el estilo. Cuando R representa (A11), se listan grupos 2,3-dihidro-4-furilo, en los cuales, R^{5}, en la posición 5, representa un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo metilo o un grupo etilo, incluyendo, lo ejemplos de éstos, a un grupo 5-trifluorometil-2,3-dihidro-4-furilo, un grupo 5-difluorometil-2,3-dihidro-4-furilo, un grupo 5-metil-2,3-dihidro-4-furilo y un grupo 5-etil-2,3-dihidro-4-furilo; y cuando R representa (A12), se listan grupos 4-isotiazolilo, en los cuales, R^{5}, en la posición 3, representa un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo metilo, un grupo etilo, o halógeno, incluyendo, los ejemplos de éstos, a un grupo 3-trifluorometil-4-isotiazolilo, un grupo 3-difluorometil-4-isotiazolilo, un grupo 3-metil-4-isotiazolilo, un grupo 3-etil-4-isotiazolilo, un grupo 3-fluoro-4-isotiazolilo, un grupo 3-cloro-4-isotiazolilo, un grupo 3-bromo-4-isotiazolilo, y un grupo 3-yodo-4-isotiazolilo.
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, pueden representar un átomo de hidrógeno, y los ejemplos de un grupo alquilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, representado por R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, incluyen a un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec.-butilo, un grupo tert.-butilo, un grupo hexilo, un grupo decilo, un grupo docedilo, y por el estilo.
R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, R^{1} y R^{3}, R^{1} y R^{4}, R^{2} y R^{3}, ó R^{2} y R^{4}, pueden formar, conjuntamente, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono,
R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, pueden representar un átomo de hidrógeno y, ejemplos de un grupo alquilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, representados por R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, incluyen a un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec.-butilo, un grupo tert.-butilo, un grupo hexilo, un grupo decilo, un grupo docedilo, y por el estilo y, los ejemplos un grupo alquenilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, representado por R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, incluyen al grupo etenilo, el grupo 1-propenilo, el grupo 2-propenilo, el grupo isopropenilo, el grupo 1-butenilo, el grupo 2-butenilo, el grupo 1-hexenilo, el grupo 2-dodecenilo, y por el estilo.
R^{1a} y R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, R^{1a} y R^{3a}, R^{1a} y R^{4a}, R^{2a} y R^{3a}, ó R^{2a} y R^{4a}, pueden formar, conjuntamente, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, o un grupo cicloalquenilo, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono.
R^{9}, puede representar un átomo de hidrógeno o un grupo carbonilo y, ejemplos de un grupo alcoxicarbonilo representado por R^{9}, incluyen a grupos etoxicarbonilo, los cuales tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como el grupo metoxicarbonilo, el grupo etoxicarbonilo, el grupo propoxicarbonilo, el grupo isopropoxicarbonilo, el grupo butoxicarbonilo, el grupo tert.-butoxicarbonilo, el grupo hexiloxicarbonilo y por el estilo.
Cuando R^{a} representa (A1), se listan grupos 4-pirazolilo, en los cuales, R^{5}, en la posición 3, representa un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno, y R^{7}, en la posición 5, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo o un grupo metoxi, y metilo que se encuentra sustituido en la posición 1, incluyendo, los ejemplos de éstos, a un grupo 5-cloro-1,3-dimetil-4-pirazolilo, un grupo 5-cloro-1-metil-3-trifluorometil-4-pirazolilo, un grupo 1-metil-3-trifluorometil-4-pirazolilo, un grupo 1-metil-3-difluorometil-4-pirazolilo, un grupo 1-metil-3-etil-4-pirazolilo, un grupo 1-metil-3-cloro-4-pirazolilo, un grupo 1-metil-3-trifluormetil-5-metoxi-4-pirazolilo y por el estilo, cuando R^{a} representa (A2), se listan ejemplos de grupos 5-tiazolilo, en los cuales, R^{5}, en la posición 4, representa un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno, y R^{6}, en la posición 2, representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un átomo de halógeno, un grupo metoxi o un grupo amino, incluyendo, los ejemplos de éstos, a un grupo 2-metil-4-trifluorometil-5-tiazolilo, un grupo 2-metil-4-difluorometil-5-tiazolilo, un grupo 4-trifluorometil-5-tiazolilo, un grupo 2,4-dimetil-5-tiazolilo, un grupo 2-metil-4-etil-5-tiazolilo, un grupo 2-amino-4-metil-5-tiazolilo, un grupo 2-metoxi-4-metil-5-tiazolilo, un grupo 2-cloro-4-metil-5-tiazolilo, y por el estilo; cuando R^{a} representa (A3), se listan grupos de 3-furilo, en los cuales, R^{5}, en la posición 2, representa un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno y, R^{8},en la posición 5, representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno, incluyendo, los ejemplos de éstos, a un grupo 2-metil-3-furilo, un grupo 2,5-dimetil-3-furilo, un grupo 2-cloro-3-furilo, un grupo 2-trifluorometil-3-furilo, y por el estilo, cuando R^{a} representa (A4), se listan ejemplos de grupos 2-tienilo, en los cuales, R^{5}, en la posición 3, representa un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno, y R^{8} en la posición 5, representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un átomo de halógeno, incluyendo, los ejemplos de éstos, a un grupo 3-metil-2-tienilo, un grupo 3,5-dimetil-2-tienilo, un grupo 3-cloro-2-tienilo, un grupo 3-yodo-2-tienilo, y por el estilo; cuando R^{a} representa (A5), se listan ejemplos de grupos fenilo, en los cuales, R^{5}, en la posición 2, representa un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno, incluyendo, los ejemplos de éstos, a un grupo 2-trifluorometilfenilo, un grupo 2-difluorometilfenilo, un grupo 2-metilfenilo, un grupo 2-etilfenilo, un grupo 2-fluorofenilo, un grupo 2-clorofenilo, un grupo 2-bromofenilo, un grupo 2-yodofenilo; cuando R^{a}, representa (A6), se listan grupos 3-piridilo, en los cuales, R^{5}, en la posición 2, representa un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno, incluyendo, los ejemplos de éstos, a un grupo 2-trifluorometil-3-piridilo, un grupo 2-difluorometil-3-piridilo, un grupo 2-metil-3-piridilo, un grupo 2-etil-3-pridilo, un grupo 2-fluoro-3-piridilo, un grupo 2-cloro-3-piridilo, un grupo 2-bromo-3-pridilo, un grupo 2-yodo-3-piridilo; cuando R^{a} representa (A7), los ejemplos de ésta, incluyen al grupo 2-clorometil-3-piradinilo; cuando R^{a} representa (A8), se listan grupos 4-tienilo, en los cuales, R^{5}, en la posición 3, representa un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno, incluyendo, los ejemplos de éstos, a un grupo 3-trifluorometil-4-tienilo, un grupo 3-difluorometil-4-tienilo, un grupo 3-metil-4-tienilo, un grupo 3-etil-4-tienilo, un grupo 3-fluoro-4-tienilo, un grupo 3-cloro-4-tienilo, un grupo 3-bromo-4-tienilo, y un grupo 3-yodo-4-tienilo; cuando R^{a} representa (A9), se listan grupos 3,4-dihidro-2H-piran-5-ilo, en los cuales, R^{5}, en la posición 6, representa un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo metilo, o un grupo etilo, incluyendo, los ejemplos de éstos, a un grupo 6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-piran-5-ilo, un grupo 6-difluorometil-3,4-dihidro-2H-piran-5-ilo, un grupo 6-metil-3,4-dihidro-2H-piran-5-ilo y un grupo 2-etil-3,4-dihidro-2H-piran-5-ilo; y cuando R^{a} representa (A10), se listan grupos 2,3-dihidro-1,4-oxatiin-5-ilo, grupos 2,3-dihidro-1,4-oxatiin-4-oxid-5-ilo ó grupos 2,3-dihidro-1,4-oxatiin-4,4-dioxid-5-ilo, en los cuales, R^{5}, en la posición 6, representa un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo metilo, o un grupo etilo, incluyendo, los ejemplos de éstos, a un grupo 6-metil-2,3-dihidro-1,4-oxatiin-5-ilo, un grupo 6-metil-2,3-dihidro-1,4-oxatiin-4-oxid-5-ilo, un grupo 6-metil-2,3-dihidro-1,4-oxatiin-4,4-dioxid-5-ilo, y por el estilo. Cuando R^{a} representa (A11), se listan grupos 2,3-dihidro-4-furilo, en los cuales, R^{5}, en la posición 5, representa un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo metilo o un grupo etilo, incluyendo, lo ejemplos de éstos, a un grupo 5-trifluorometil-2,3-dihidro-4-furilo, un grupo 5-difluorometil-2,3-dihidro-4-furilo, un grupo 5-metil-2,3-dihidro-4-furilo y un grupo 5-etil-2,3-dihidro-4-furilo; y cuando R^{a} representa (A12), se listan grupos 4-isotiazolilo, en los cuales, R^{5}, en la posición 3, representa un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo metilo, un grupo etilo, o halógeno, incluyendo, los ejemplos de éstos, a un grupo 3-trifluorometil-4-isotiazolilo, un grupo 3-difluorometil-4-isotiazolilo, un grupo 3-metil-4-isotiazolilo, un grupo 3-etil-4-isotiazolilo, un grupo 3-fluoro-4-isotiazolilo, un grupo 3-cloro-4-isotiazolilo, un grupo 3-bromo-4-isotiazolilo, y un grupo 3-yodo-4-isotiazolilo.
R^{b}, es un sustituyente, en el cual, R^{a}, se excluye de R. "Halógeno", en el caso de que aparezca en la descripción y en las reivindicaciones, debe entenderse como incluyendo flúor, cloro, bromo y yodo.
Se procede, a continuación, a describir en detalle un derivado de 2-alquil-3-aminotiofeno y un procedimiento para producir derivados de 3-aminotiofeno.
En primer lugar, se procederá a exponer una reacción, en la cual, se introduce un grupo alquenilo secundario en la posición 2 de un derivado de 3-aminotiofeno y, posteriormente, este grupo alquenilo, se convierte en un grupo alquilo. Para exponer esta reacción en detalle, ésta se divide en dos etapas y se expone. No obstante, la primera etapa y la segun-
da etapa, pueden también conducirse de una forma continua y no se requiere necesariamente la reacción en dos etapas.
En la primera etapa de reacción, se procede a hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (2), con un compuesto de la fórmula (3), en presencia de un ácido, para producir una mezcla de 2-alquenil-3-aminotiofenos, tipificadas por las fórmulas (4a) a (4d).
Primera etapa de reacción
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en donde, R, R^{1a} a R^{4a}, son tal y como se definen anteriormente, arriba.
La mezcla de 2-alquenil-3-aminotiofenos tipificada por las fórmulas (4a) a (4d), se encuentra constituida por las 4 especies de compuestos, como máximo. Así, por ejemplo, cuando R^{1a} a R^{4a}, son todas diferentes, en el compuesto representado por la fórmula (3), la mezcla, incluye cuatro compuestos. Cuando el compuesto representado por la fórmula (3), es 4-metil-2-pentanona, la mezcla, comprende tres compuestos. Y, cuando el compuesto representado por la fórmula (3), es ciclohexano, únicamente se obtiene un compuesto tipificado por las fórmulas (4a) a
(4d).
La utilización del compuesto representado por la fórmula (3), en la reacción de la primera etapa es, de una forma usual, la correspondiente a una cantidad comprendida dentro de unos márgenes que van de 0,5 a 100,0 mol, de una forma preferible, de 1,0 a 30,0 mol y, de una forma particularmente preferible, de 1,0 a 10 mol, por 1 mol del compuesto de la fórmula (2).
Los ejemplos de un disolvente utilizado en la reacción de la primera etapa, incluyen a los hidrocarburos alifáticos, tales como exano, éter de petróleo, y por el estilo, aromáticos, tales como benceno, tolueno, clorobenceno, anisol, y por el estilo, alcoholes, tales como metanol, etanol y por el estilo, éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico y por el estilo, nitrilos, tales como acetonitrilo, propionitrilo, y por el estilo, ésteres tales como acetato de etilo, e hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, 1,2-diclorometano y por el estilo, y se utilizan, también, mezclas de disolventes de éstos. Puede también utilizarse, como disolvente, un compuesto representado por la fórmula (3). La cantidad utilizada como disolvente, en la reacción de la primera etapa es, de una forma usual, de 0,1 a 200 ml, de una forma preferible, de 1 a 50 ml y, de una forma más preferible, de 1 a 20 ml, en base a 1 g de un compuesto tipificado por al fórmula (2).
La primera etapa de reacción, se conduce en presencia de un ácido y, ejemplos del ácido, incluyen a los ácidos minerales tales como el ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido fosfórico y por el estilo, ácidos orgánicos débiles, tales como el ácido acético, ácido propiónico y por el estilo, ácidos orgánicos fuertes, tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, y por el estilo, ácidos sólidos, tales como la zeolita, y por el estilo, ácidos de Lewis, tales como el cloruro de aluminio, cloruro de zinc, y por el estilo, resinas intercambiadoras de iones, y por el estilo. Se prefieren, los ácidos minerales, tales como el ácido sulfúrico, el ácido bromhídrico y por el estilo, y un ácido orgánico, tal como el ácido p-toluenosulfónico, el ácido metanosulfónico y por el estilo, y se prefieren, de una forma particular, el ácido sulfúrico y el ácido p-toluenosulfónico. La cantidad utilizada de estos ácido es, de una forma usual, de 0,001 a 10 mol, de una forma preferible, de 0,1 a 1 mol, en base a 1 mol de un compuesto representado por la fórmula (2).
La temperatura de reacción, en la reacción de la primera etapa es, de una forma usual, la correspondiente a un nivel comprendido dentro de unos márgenes que van de 0 a 300ºC, de una forma preferible, de 40 a 180ºC, de una forma más preferible, de 70 a 130ºC y, el tiempo de reacción es, de una forma usual, de 0,1 a 100 horas, de una forma preferible, de 1 a 36 horas.
En cuanto a lo referente a varias condiciones, en la primera etapa de reacción, a saber, las cantidades utilizadas de los compuestos de la fórmula general (2) y (3), la clase y la cantidad utilizadas, de una ácido, la temperatura de reacción y el tiempo de reacción, los valores numéricos dentro de una gama usual, la gamas preferibles y las gamas más preferibles o particularmente preferibles, éstas deben seleccionarse y combinarse de una forma apro-
piadas.
Adicionalmente, en esta primera etapa de reacción, se forma agua, con los compuestos representados mediante las fórmulas (4a) a (4d). El retirar el agua formada, en caso necesario, puede promocionar el progreso de la reacción. La retirada del agua formada, puede realizarse procediendo a añadir un agente secante, tal como sulfato magnésico anhidro sulfato sódico anhidro, y por el estilo, o procediendo a una deshidratación azeotrópica.
La temperatura de reacción, en la primera etapa de reacción, debe ajustarse a una temperatura, en donde, la reacción, pueda progresar y, el catalizador utilizado en la primera etapa de reacción debe también seleccionarse de una forma apropiada, y utilizarse de tal forma que, la reacción, pueda progresar. Adicionalmente, como catalizador a utilizar en la primera etapa de reacción, los catalizadores que pueden utilizarse sin problemas, a las temperaturas de reacción a las cuales la reacción puede progresar, deben ser apropiadamente seleccionados para el
uso.
Entre las mezclas de derivados de 2-alquenil-3-aminotiofeno representados por las fórmulas generales (4a) a (4d), la cuales pueden obtenerse en esta primera etapa de reacción, la mezcla que sigue, es una mezcla compuesta de nuevos productos.
29
30
en donde, R^{b}, representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, el cual puede encontrarse sustituido, fenilo o un anillo de hidrocarburo, no aromático, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, el cual puede encontrarse sustituido, o un anillo aromático de 5 ó de 6 miembros, ó no aromático, de 5 ó de 6 miembros, heterocíclico, anillo éste el cual puede encontrarse sustituido, y cada una de las
R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, representa, de una forma independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o un grupo alquenilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono y R^{1a} y R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, R^{1a} y R^{3a}, R^{1a} y R^{4a}, R^{2a} y R^{3a}, ó R^{2a} y R^{4a}, pueden formar, conjuntamente, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, ó un grupo cicloalquenilo, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono,
excepto en el caso en el cual, R^{b}, representa un grupo representado por uno cualquiera de los siguientes grupos (A1) a (A12):
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en donde, R^{5}, representa un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno, R^{6}, representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un átomo de halógeno, un grupo metoxi, o un grupo amino; R^{7}, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo, o un grupo metoxi; R^{8}, representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno y, n, representa un número entero de 0 a 2, y aquí, en el caso de (A9), (A10), ó (A11), R^{5}, no es un átomo de halógeno, y se excluye el caso, en el cual R^{b}, representa un grupo tert.-butoxi, y R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, representan todas un grupo de 
\hbox{hidrógeno.}
En la segunda etapa de reacción, se procede a reducir una mezcla compuesta de compuestos tipificados por las fórmulas (4a) a (4d), para producir un derivado de 2-alquil-3-aminotiofeno, representado por la fórmula (1).
Segunda etapa de reacción
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en donde, R^{a}, es tal y como se define anteriormente, arriba, y
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cada una de las R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, representa, de una forma independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, y R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, R^{1} y R^{3}, R^{1} y R^{4}, R^{2} y R^{3}, ó R^{2} y R^{4}, pueden formar, conjuntamente, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono y, cada una de las R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{3a}, representa, de una forma independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o un grupo alquenilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono y R1^{a} y R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, R^{1a} y R^{3a}, R^{1a} y R^{4a}, R^{2a} y R^{3a}, ó R^{2a} y R^{4a}, pueden formar, conjuntamente, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, ó un grupo cicloalquenilo, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono.
El procedimiento de reducción, no se encuentra particularmente restringido y, usualmente, se aplica un procedimiento, en el cual, un enlace doble, se reduce a un enlace individual (por ejemplo, Shin Jikken Kagaku Koza, volumen 15, Oxidación y reducción (II), Maruzen (1977) y, la reducción catalítica, es la que se prefiere, desde el punto de vista industrial.
Como catalizador utilizado en la reacción catalítica, pueden utilizarse catalizadores metálicos usualmente utilizados en la reacción catalítica, por ejemplo, níquel, paladio, platino, rodio, rutenio, cobalto, cromo, cobre, plomo y por el estilo. Y, estos metales, pueden utilizarse como mezcla. Mientras que, estos catalizadores, pueden utilizarse en forma de metal, éstos se encuentran soportados, de una forma usual, sobre un soporte, tal como carbono, sulfato de bario, aluminio, celita y por el estilo y, alternativamente, puede utilizarse níquel, cobalto, cobre y por el estilo, en forma de catalizadores Raney.
El contenido de un catalizador utilizado en la reducción catalítica, es usualmente de un 3 a un 20% y, la cantidad, no se encuentra particularmente restringida y, el catalizador, se utiliza en una cantidad usualmente comprendida dentro de unos márgenes que van de un 1 a un 100%, en peso, de una forma preferible, de un 1 a un 30%, en peso, en base a una mezcla compuesta por compuestos tipificados por las fórmulas (4a) a (4d).
Los ejemplos de un disolvente utilizado, en caso que sea necesario, en la reacción de reducción catalítica de las segunda etapa, incluye a alcoholes, tales como metanol, etanol, y por el estilo, hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, éter de petróleo y por el estilo, aromáticos, tales como benceno, tolueno, anisol y por el estilo, éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter de dietilo y por el estilo, ésteres, tales como acetato de etilo y por el estilo, ácidos carboxílicos alifáticos, tales como ácido acético, ácido propiónico y por el estilo, disolventes apróticos polares, tales como dimetilformamida, dimetilsufóxido y por el estilo, y se utilizan, también, mezclas de disolventes de entre los anteriores. La cantidad utilizada de un disolvente, en la reacción de la segunda etapa es, de una forma usual, de 0,1 ml a 200 ml, de una forma preferible, de 2 a 20 ml, en base a 1 g de mezcla compuesta por compuestos tipificados por las fórmulas (4a) a (4d).
La temperatura de reacción, en la reducción catalítica de la segunda etapa de reacción es, usualmente, de un nivel comprendido dentro de unos márgenes que van de 0 a 300ºC, de una forma preferible, de 20 a 180ºC y, el tiempo de reacción, es usualmente de 0,5 a 100 horas, de una forma preferible, de 1 a 48 horas.
La reacción de reducción catalítica, en la segunda etapa, puede realizarse bajo la presión atmosférica de hidrógeno, o bajo presión de hidrógeno. Si la reacción se realiza bajo la acción de presión, la presión de hidrógeno, es de 0,098 a 30 MPa, de una forma preferible, de 0,098 a 5,0 MPa.
En cuanto a lo referente a varias condiciones, en la reducción catalítica de las segunda etapa de reacción, a saber, el tipo y la cantidad utilizada de un catalizador, el tipo y la cantidad utilizada de un disolvente, la temperatura de reacción y el tiempo de reacción, y la presión de la reacción, los valores numéricos dentro de unos márgenes usuales y de unos márgenes preferidos, para los respectivos condiciones, pueden seleccionarse y combinarse de una forma apropiada.
Entre las mezclas de derivados de 2-alquil-3-aminotiofeno representados por la fórmula general (1b), la cual puede obtenerse en la segunda etapa de reacción, el compuesto que se cita a continuación, es un nuevo compuesto.
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en donde, R^{b}, representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o un grupo alcoxi, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, los cuales pueden encontrarse sustituidos, o un grupo fenilo, el cual puede encontrarse sustituido, y
cada una de las R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, de una forma independiente la una con respecto a la otra, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono,
y R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, R^{1} y R^{3}, R^{1} y R^{4}, R^{2} y R^{3}, ó R^{2} y R^{4}, pueden formar, conjuntamente, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono.
A continuación, se procederá a describir un procedimiento para sintetizar un procedimiento para sintetizar un derivado de 3-aminotiofeno representado por la fórmula (6):
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en donde, R^{9}, representa un átomo de hidrógeno, un grupo carboxilo, o un grupo alcoxicarbonilo, el cual tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R, representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo alcoxi, el cual puede encontrarse sustituido, un anillo de hidrocarburo, aromático o no aromático, el cual puede encontrarse sustituido, o un anillo aromático o no aromático, heterocíclico, el cual puede encontrarse sustituido,
el cual es un intermediario de la presente invención.
Estos compuestos, pueden prepararse, por ejemplo, mediante un procedimiento mostrado en la siguiente fórmula de reacción 1 y, los ejemplos del procedimiento de preparación, no se limitan a éste. El compuesto de la fórmula (6), incluye compuestos de las fórmulas (2), (9) y (10).
Fórmula de reacción 1
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en donde, R, es tal y como se ha definido anteriormente, arriba, la fórmula (9), significa el caso en donde R^{9}, en la fórmula (6), es un grupo alcoxicarbonilo, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, la fórmula (10), significa el caso, en el cual, R^{9}, en la fórmula (6), es un grupo carboxilo, la fórmula (2), significa el caso, en el cual, R^{9}, en la fórmula (6), es un átomo de hidrógeno y, R^{10}, representa un grupo alquilo, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos del grupo alquilo representado por la fórmula R^{10}, incluyen grupos alquilo, los cuales tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tales como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo tert.-butilo, un grupo hexilo, y por el estilo.
Un compuesto representado por la fórmula (9), puede prepararse procediendo a hacer reaccionar 3-aminotiofen-2-carboxilatos, representados por la fórmula (7), con un haluro del ácido carboxílico, representado por la fórmula (8), en condiciones fundidas, o en un disolvente. Los materiales crudos, 3-aminotiofen-2-carboxilatos representados por la fórmula (7), pueden prepararse mediante un procedimiento conocido, por ejemplo, mediante un procedimiento descrito en SYNTHETIC COMMUNICATION, 9 (8), 731 a 734 (1979).
La cantidad a utilizar del compuesto representado por la fórmula (8), en esta reacción es, de una forma usual, de 0,2 a 20,0 mol, de una forma preferible, de 0,5 a 5 mol, por 1 mol de un compuesto de la fórmula (7).
Los ejemplos de un disolvente a utilizar en esta reacción, en caso en que éste deba utilizarse, incluyen a los hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, éter de petróleo, y por el estilo, aromáticos, tales benceno, tolueno, clorobenceno, anisol y por el estilo, éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter de dietilo, y por el estilo, nitrilos, tales como acetonitrilo, propionitrilo y por el estilo, ésteres, tales como acetato de etilo y por el estilo, hidrocarburos haloganados, tales como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano y por el estilo, y disolventes apróticos polares, tales dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, y por el estilo, y se utilizan, también, mezclas de estos disolventes. La cantidad a utilizar de un disolvente, en esta reacción, es de una forma usual, de 0,1 a 200 ml, de una forma preferible, de 1 a 20 ml, en base a 1 g de un compuesto representado por la fórmula (7).
Esta reacción, puede también conducirse en presencia de una base, incluyendo, los ejemplos de la base, a hidróxidos de metales alcalinos y de metales alcalino-térreos, tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico y por el estilo, óxidos de metales alcalinos y de metales alcalino-térreos, tales como óxido cálcico, óxido magnésico y por el estilo, hidruros de metales alcalinos y de metales alcalino-térreos, tales como hidruro sódico, hidruro cálcico, y por el estilo, amidas de metales alcalinos y de metales alcalino-térreos, tales como amida de litio, amida de sodio, y por el estilo, carbonatos de metales alcalinos y de metales alcalino-térreos, tales como carbonato sódico, carbonato cálcico, carbonato magnésico y por el estilo, hidrógeno-carbonatos de metales alcalinos y de metales alcalino-térreos, tales como hidrógeno-carbonato sódico, hidrógeno carbonato potásico, metales alcalinos alquilados y metales alcalino-térreos alquilados, tales como metil-litio, fenil-litio, cloruro de metil-magnesio y por el estilo, alcóxidos de metales alcalinos y de metales alcalino-térreos, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, tert.-butóxido de sodio, dimetoximagnesio y por el estilo, y varias bases orgánicas, tales como trietilamina, piridina y por el estilo, La cantidad a utilizar de estas bases es, usualmente, de 0,1 a 20,0 mol, de una forma preferible, de 1 a 5,0 mol, por mol de cloruros de ácidos carboxílicos, representados por la fórmula (8).
La temperatura de reacción es, usualmente, de un valor comprendido dentro de unos márgenes que van de -70 a 250ºC, de una forma preferible, de 0 a 150ºC y, el tiempo de reacción, es usualmente de 0,1 a 72 horas, de una forma preferible, de 0,5 a 24 horas.
En cuanto a lo referente a varias condiciones, en esta reacción, a saber, las cantidades a utilizar de compuestos de las fórmulas (7) y (8), el tipo y la cantidad a utilizar de un disolvente, el tipo la cantidad a utilizar de una base, la temperatura de reacción y el tiempo de reacción, los valores numéricos dentro de una gama usual, la gamas usuales a utilizar, y las gamas preferibles para las respectivas condiciones, éstas pueden seleccionarse y combinarse de una forma apropiada.
Un compuesto representado por la fórmula (10), puede prepararse procediendo a hidrolizar un éster de un compuesto representado por la fórmula (9). El procedimiento de hidrólisis, no se encuentra particularmente restringido y, se utiliza, de una forma usual, un procedimiento, en el cual, se procede a hidrolizar un éster, en un ácido carboxílico (véase, por ejemplo, Shin Jikken Kagaku Koza, volumen 14. Synthesis and Reaction of Organic Compound (II), - Síntesis y reacción de compuestos orgánicos (II)-, Maruzen (1977)).
Procedimiento A
Un compuesto representado por la fórmula (2), puede prepararse mediante la descarboxilización de un compuesto representado por la fórmula (10).
Esta reacción, puede conducirse en un disolvente, o sin disolvente. Los ejemplos de un disolvente a utilizar, en el caso en el que éste se utilice, incluyen a los alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol, y por el estilo, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno y por el estilo, disolventes apróticos polares, tales como dimetilformamida, dimetilsulfóxido 1,3-dimetil-2-imidazolidinona y por el estilo, y disolventes básicos, tales como piridina, quinolina y por el estilo, y se utilizan, también, mezclas de estos disolventes. La cantidad a utilizar de un disolvente, en esta reacción es, de una forma usual, de 0,1 a 200 ml, de una forma preferible, de 1 a 20 ml, en base a 1 g de un compuesto representado por la fórmula (10).
Esta reacción, puede también conducirse en presencia de una catalizador, incluyendo, los ejemplos del catalizador, a ácidos minerales, tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido posfórico, y por el estilo, ácidos orgánicos débiles, tales como ácido acético, ácido propiónico, y por el estilo, ácidos orgánicos fuertes, tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico y por el estilo, metales, tales como cobre, y por el estilo, y óxidos metálicos, tales como óxido de cobre, y por el estilo. La cantidad a utilizar de estos catalizadores es, de una forma usual, de un 0,1 a 100%, molar, de una forma preferible, de un 1 a un 20%, molar, en base a un compuesto representado por la fórmula (10).
La temperatura de esta reacción es, usualmente, de un nivel comprendido dentro de unos márgenes que van de 0 a 400ºC, de una forma preferible, de 40 a 250ºC y, el tiempo de reacción, es usualmente de 0,01 a 240 horas, de una forma preferible, de 0,1 a 72 horas.
En cuanto a lo referente a varias condiciones, en esta reacción, a saber, las cantidades a utilizar de compuestos de la fórmula (10), el tipo y la cantidad a utilizar de un disolvente, el tipo y la cantidad a utilizar de un catalizador, la temperatura de reacción y el tiempo de reacción, los valores numéricos dentro de una gama usual, las gamas usuales a utilizar, y las gamas preferibles para las respectivas condiciones, éstas pueden seleccionarse y combinarse de una forma apropiada.
Procedimiento B
Un compuesto representado por la fórmula (2), puede también prepararse a partir de un compuesto representado por la fórmula (9), en una etapa, mediante un procedimiento conocido, por ejemplo, un procedimiento descrito en SYNTHESIS, 487 (1981).
Procedimiento C
Un compuesto representado por la fórmula (2), puede también prepararse, haciendo reaccionar un 2-aminotiofeno con un haluro de ácido carboxílico, representado por la fórmula (8), bajo condiciones fundidas, o en un disolvente. El material crudo 3-aminotiofeno, puede prepararse mediante un procedimiento conocido, por ejemplo, mediante el procedimiento descrito en SYNTHETIC COMMUNICATION, 25(23), 3729 a 3734 (1995).
En cuanto al 3-aminotiofeno, puede hacerse reaccionar un derivado amino, en forma libre, intacto, y puede también hacerse reaccionar en forma de una sal ácida. Los ejemplos de la sal a utilizar, incluyen a sales de ácidos minerales, tales como clorhidruros, sulfatos, bromhidruros, yodhidruros, fosfatos, y por el estilo.
La cantidad a utilizar de un compuesto representado por la fórmula (8) es, de una forma usual, de 0,2 a 20,0 mol, de una forma preferible, de 0,5 a 5 mol, por mol de 3-aminotiofeno.
Los ejemplos de un disolvente a utilizar en esta reacción, en caso en que éste deba utilizarse, incluyen a los hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, éter de petróleo, y por el estilo, aromáticos, tales benceno, tolueno, clorobenceno, anisol y por el estilo, éteres, tales como dioxano, tetrahidrofuano, éter de dietilo, y por el estilo, nitrilos, tales como acetonitrilo, propionitrilo y por el estilo, ésteres, tales como acetato de etilo y por el estilo, hidrocarburos haloganados, tales como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano y por el estilo, y disolventes apróticos polares, tales dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, y por el estilo, y se utilizan, también, mezclas de estos disolventes. La cantidad a utilizar de un disolvente, en esta reacción, es de una forma usual, de 0,1 a 200 ml, de una forma preferible, de 1 a 20 ml, en base a 1 g de 3-aminotiofeno.
Esta reacción, puede también conducirse en presencia de una base, incluyendo, los ejemplos de la base, a hidróxidos de metales alcalinos y de metales alcalino-térreos, tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico y por el estilo, óxidos de metales alcalinos y de metales alcalino-térreos, tales como óxido cálcico, óxido magnésico y por el estilo, hidruros de metales alcalinos y de metales alcalino-térreos, tales como hidruro sódico, hidruro cálcico, y por el estilo, amidas de metales alcalinos y de metales alcalino-térreos, tales como amida de litio, amida de sodio, y por el estilo, carbonatos de metales alcalinos y de metales alcalino-térreos, tales como carbonato sódico, carbonato cálcico, carbonato magnésico y por el estilo, hidrógeno-carbonatos de metales alcalinos y de metales alcalino-térreos, tales como hidrógeno-carbonato sódico, hidrógeno carbonato potásico, metales alcalinos alquilados y metales alcalino-térreos alquilados, tales como metil-litio, fenil-litio, cloruro de metil-magnesio y por el estilo, alcóxidos de metales alcalinos y de metales alcalino-térreos, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, tert.-butóxido de sodio, dimetoximagnesio y por el estilo, y varias bases orgánicas, tales como trietilamina, piridina y por el estilo, La cantidad a utilizar de estas bases es, usualmente, de 0,1 a 20,0 mol, de una forma preferible, de 1 a 5,0 mol, por 1 mol de cloruros de ácidos carboxílicos, representados por la fórmula (8).
La temperatura de reacción es, usualmente, de un valor comprendido dentro de unos márgenes que van de -70 a 250ºC, de una forma preferible, de 0 a 150ºC y, el tiempo de reacción, es usualmente de 0,1 a 72 horas, de una forma preferible, de 0,5 a 24 horas.
En cuanto a lo referente a varias condiciones, en esta reacción, a saber, las cantidades a utilizar de 3-aminotiofeno y de compuestos de la fórmula (8), el tipo y la cantidad a utilizar de un disolvente, el tipo la cantidad a utilizar de una base, la temperatura de reacción y el tiempo de reacción, los valores numéricos dentro de una gama usual, la gamas usuales a utilizar, y las gamas preferibles para las respectivas condiciones, éstas pueden seleccionarse y combinarse de una forma apropiada.
Entre los derivados de 3-aminotiofeno representados por la fórmula (6), los cuales pueden obtenerse mediante el procedimiento anteriormente descrito, arriba, mostrado en la fórmula de reacción 1, el compuesto que se muestra a continuación, es un nuevo compuesto.
38
en donde, R^{9}, representa un átomo de hidrógeno, un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarboxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y R^{a}, representa un grupo representado por uno cualquiera de los siguientes grupos (A1) a (A12):
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39 
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40 
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41
en donde, R^{5}, representa un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno, R^{6}, representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un átomo de halógeno, un grupo metoxi, o un grupo amino; R^{7}, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo, o un grupo metoxi; R^{8}, representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno y, n, representa un número entero de 0 a 2, y aquí, en el caso de (A9), (A10), ó (A11), R^{5}, no es un átomo de
halógeno.
A continuación, se describe un procedimiento para la preparación de 3-alquil-3-aminotiofeno, representado por la fórmula (5):
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Fórmula de reacción 2
42
en donde, R, representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, o un grupo alcoxi, el cual puede encontrarse sustituido, un anillo de hidrocarburo aromático o no aromático, el cual puede encontrarse sustituido, un anillo aromático o no aromático, heterocíclico, el cual puede encontrarse insustituido, representando cada una de las R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, de una forma independiente la una con respecto a las otras, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono y, R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, R^{1} y R^{3}, R^{1} y R^{4}, R^{2} y R^{3}, ó R^{2} y R^{4}, pueden formar, conjuntamente, un grupo cicloalquilo.
Un compuesto representado por la fórmula (5), puede producirse procediendo a hidrolizar un compuesto representado por la fórmula (1), con el ácido o un álcali. El procedimiento de hidrólisis, no se encuentra particularmente restringido y, se aplica, usualmente, un procedimiento, en el cual, se procede a hidrolizar una amina en una amida (véase, por ejemplo, Shin Jikken Kagaku Koza, volumen 14, Synthesis and Reaction of Organic Compound (II),
- Síntesis y reacción de compuestos orgánicos (II) -, Maruzen (1977)).
A continuación, se describirá un procedimiento para la producción de un derivado de 2-alquil-3-aminotiofeno, representado por la fórmula general (1a).
Fórmula de reacción 3
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43
en donde, R^{1} a R^{4}, R^{a}, son tal y como se han definido anteriormente.
Un compuesto representado por la fórmula general (1a), puede prepararse, haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula (5), con haluro de ácido carboxílico, representado por la fórmula (8a), bajo condiciones en estado fundido o en un disolvente.
La cantidad a utilizar de un compuesto representado por la fórmula (8a) es, de una forma usual, de 0,2 a 20,0 mol, de una forma preferible, de 0,5 a 5 mol, por mol de un compuesto representado por la fórmula (5).
Los ejemplos de un disolvente a utilizar en esta reacción, en caso en que éste deba utilizarse, incluyen a los hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, éter de petróleo, y por el estilo, aromáticos, tales benceno, tolueno, clorobenceno, anisol y por el estilo, éteres, tales como dioxano, tetrahidrofuano, éter de dietilo, y por el estilo, nitrilos, tales como acetonitrilo, propionitrilo y por el estilo, ésteres, tales como acetato de etilo y por el estilo, hidrocarburos haloganados, tales como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano y por el estilo, y disolventes apróticos polares, tales dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, y por el estilo, y se utilizan, también, mezclas de estos disolventes. La cantidad a utilizar de un disolvente, en esta reacción, es de una forma usual, de 0,1 a 200 ml, de una forma preferible, de 1 a 20 ml, en base a 1 g de un compuesto representado por la fórmula (5).
Esta reacción, puede también conducirse en presencia de una base, incluyendo, los ejemplos de la base, a hidróxidos de metales alcalinos y de metales alcalino-térreos, tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico y por el estilo, óxidos de metales alcalinos y de metales alcalino-térreos, tales como óxido cálcico, óxido magnésico y por el estilo, hidruros de metales alcalinos y de metales alcalino-térreos, tales como hidruro sódico, hidruro cálcico, y por el estilo, carbonatos de metales alcalinos y de metales alcalino-térreos, tales como carbonato sódico, carbonato cálcico, carbonato magnésico y por el estilo, amidas de metales alcalinos, tales como amida de litio, hidrógeno-carbonatos de metales alcalinos y de metales alcalino-térreos, tales como hidrógeno-carbonato sódico, hidrógeno carbonato potásico, metales alcalinos alquilados y metales alcalino-térreos alquilados, tales como metil-litio, fenil-litio, cloruro de metil-magnesio y por el estilo, alcóxidos de metales alcalinos y de metales alcalino-térreos, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, tert.-butóxido de sodio, dimetoximagnesio y por el estilo, y varias bases orgánicas, tales como trietilamina, piridina y por el estilo, La cantidad a utilizar de estas bases es, usualmente, de 0,1 a 20,0 mol,
de una forma preferible, de 1 a 5,0 mol, por mol de cloruros de ácidos carboxílicos, representados por la fórmula (8a).
La temperatura de reacción es, usualmente, de un valor comprendido dentro de unos márgenes que van de -70 a 250ºC, de una forma preferible, de 0 a 150ºC y, el tiempo de reacción, es usualmente de 0,1 a 72 horas, de una forma preferible, de 0,5 a 24 horas.
En cuanto a lo referente a varias condiciones, en esta reacción, a saber, las cantidades a utilizar de compuestos de las fórmulas (5) y (8a), el tipo y la cantidad a utilizar de un disolvente, el tipo la cantidad a utilizar de una base, la temperatura de reacción y el tiempo de reacción, los valores numéricos dentro de una gama usual, la gamas usuales a utilizar, y las gamas preferibles para las respectivas condiciones, éstas pueden seleccionarse y combinarse de una forma apropiada.
Ejemplos
Los ejemplos que se facilitan a continuación, ilustran adicionalmente la presente invención, de una forma específica, pero no limitan el ámbito de la presente invención.
Ejemplo de referencia 1
Reacción de 3-aminotiofeno con 4-metil-2-pentanona
Se procedió a cargar 0,15 g de monohidrato del ácido p-toluenoosulfónico monohidratado y 1,61 g (16,1 mmol) de 4-metil-2-pentanona, en 5 ml de cloruro de metileno, se procedió a enfriar a una temperatura de 5ºC y, a continuación, se cargaron, por procedimiento de goteo, 0,53 g (5,35 mmol) de 3-aminotiofeno. La mezcla, se agitó durante un transcurso de tiempo de 1 hora, a una temperatura de 5ºC, no encontrándose ningún progreso de la reacción. Por este motivo, la temperatura de reacción, se aumentó a un nivel de 25ºC y, la mezcla, se agitó durante un transcurso de tiempo de 1 hora. Puesto que, la reacción, no progresó en absoluto, se realizó una agitación a reflujo, para encontrar la descomposición del 3-aminotiofeno.
Ejemplo 1 Síntesis de la N-[3-(2-metoxicarbonil)-tienil]-3-trifluorometil-1-metilpirazol-4-carboxamida (compuesto 1.1)
Se procedió a cargar 9,53 g (60,7 mmol) de metil-3-aminotiofen-2-carboxilato y 9,60 g (121,4 mmol) de piridina, en 63 ml de tetrahidrofurano y, a continuación, la mezcla, se enfrió a una temperatura de 10ºC y, a la mezcla, se le añadieron, por procedimiento de goteo, 12,9 g (60,7 mmol) de cloruro de 3-trifluorometil-1-metilpirazol-4-carbonilo, a una temperatura de 18ºC o inferior. Después de agitar la mezcla, a una temperatura de 25ºC, durante un transcurso de tiempo de 3 horas, se procedió a añadir acetato de etilo y, la mezcla, se lavó secuencialmente con solución de ácido clorhídrico al 5%, solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, y solución saturada de cloruro sódico. Después de proceder a secar sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente, se eliminó mediante destilación, bajo la acción de presión reducida y, el residuo resultante, se cristalizó en hexano, para obtener 20,1 g del compuesto pretendido, como un cristal incoloro (rendimiento productivo: 99%). El cloruro de 3-trifluorometil-1-metilpirazol-4-carbonilo utilizado aquí, se obtuvo procediendo a preparar etil-3-trifluorometil-1-metilpirazol-4-carboxilato, mediante un procedimiento descrito en la patente alemana DE 4 231 517 y, a continuación, hidrolizándolo mediante un procedimiento ordinario y la cloración ácida del hidrolizado.
Ejemplo 2 Síntesis de la N-[3-carboxi]tienil]-3-trifluorometil-1-metilpirazol-4-carboxamida (compuesto 8.1)
Se procedió cargar 15,6 g (46,8 mol) de la N-[3-(2-metoxicarbonil)-tienil]-3-trifluorometil-1-metilpirazol-4-carboxamida obtenida en el ejemplo 1, y se cargaron 3,74 g (93,7 mmol) de hidróxido sódico, en una mezcla de disolvente, el cual comprendía 60 ml de metanol, 40 ml de agua y 10 ml de dioxano y, la mezcla, se agitó a una temperatura de 25ºC, durante un transcurso de tiempo de 5 horas. A esta mezcla, se le añadieron 7,8 ml de ácido clorhídrico concentrado, para controlar el pH a un valor de aproximadamente 4 y, a continuación, se procedió a eliminar el metanol y el dioxano, mediante destilación, bajo la acción de presión reducida, y se añadió 1 ml de ácido clorhídrico concentrado, para controlar el pH, a un valor de 1. Se filtró el cristal depositado y, a continuación, se lavó con 30 ml de agua, tres veces, y se secó bajo la acción de presión reducida, para obtener 14,7 g del compuesto pretendido (rendimiento productivo: 99%).
Ejemplo 3 Síntesis de la N-(3-tienil)-3-trifluorometil-1-metil-pirazol-4-carboxamida (compuesto 15.1) (Procedimiento A)
Se procedió a calentar 2,0 g (6,27 mmol) de la N-[3-(2-carboxi)-tienil]-3-trifluorometil-1-metilpirazol-4-carboxa-mida obtenida en el ejemplo 2, a una temperatura de 215ºC, sin utilizar un disolvente, y se agitó durante un transcurso de tiempo de 10 minutos, en las mismas condiciones. Se enfrió a la temperatura ambiente, para obtener 1,57 g del compuesto pretendido, como un cristal de color marrón (rendimiento productivo: 91%).
Ejemplo 4 Síntesis de la N-(3-tienil)-3-trifluorometil-1-metil-pirazol-4-carboxamida (compuesto 15.1) (Procedimiento C)
Se procedió a cargar 65,0 g (0,451 mol) de 3-aminotiofeno 1/2 oxalato, en 455 ml de tetrahidrofurano y, la mezcla, se enfrió a una temperatura de 10ºC, bajo la acción de un flujo de nitrógeno. Se añadieron, por procedimiento de goteo, 74,9 g (0,948 mol) de piridina y 67,2 g (0,316 mol) de cloruro de 3-trifluoromeil-1-metilpirazol-4-carbonilo, secuencialmente, a una temperatura de 18ºC y, la mezcla, se agitó durante un transcurso de tiempo de 3 horas, a una temperatura de 25ºC. La solución de reacción, se descargó en 1500 ml de agua, y a continuación, se eliminó el tetrahidrofurano, mediante destilación, bajo la acción de presión reducida. El cristal depositado, se filtró y, a continuación, se lavó con 100 ml de agua, tres veces, y se secó, bajo presión reducida, para obtener 73,9 g del compuesto pretendido (rendimiento productivo: 85% (en base al cloruro de carbonilo)), como un cristal. El cloruro de 3-trifluorometil-1-metilpirazol-4-carbonilo aquí utilizado, se había obtenido produciendo 3-triflurometil-1-metilpirazol-4-carboxilato de etilo, mediante un procedimiento descrito en la patente alemana DE 4 231 517 y, a continuación, hidrolizándolo mediante un procedimiento ordinario y cloración ácida del hidrolizado.
Ejemplo 5 Síntesis de la N-(3-tienil)-3-trifluorometil-1-metil-pirazol-4-carboxamida (compuesto 15.1) (Procedimiento B)
Se procedió a cargar 5,0 g (15,0 mmol) de la N-[3-(2-metoxicarbonil)-tienil]-3-trifluorometil-1-metilpirazol-4-carboxamida obtenida en el ejemplo 1 y 1,91 g (16,5 mmol) de clorhidrato de piridina, en 25 ml de piridina y, la mezcla se agitó durante un transcurso de tiempo de 42 horas, a una temperatura de 120ºC. La mezcla, se enfrió a la temperatura ambiente y, a continuación, se destiló la piridina, bajo la acción de presión reducida, para obtener 12,1 g de un aceite. Este aceite, se descargó en 200 ml de agua, y se filtró el cristal depositado. Este cristal, se lavó con 10 ml de agua, tres veces, y se secó bajo la acción de presión reducida, con objeto de obtener 3,88 g del compuesto pretendido (rendimiento productivo: 94%) como un cristal.
Ejemplo 6 Síntesis de la N-[-3-{2-(1,3-dimetilbutil)}tienil]-3-trifluorometil-1-metilpirazol-4-carboxamida
Se procedió a cargar 20,0 g (72,7 mmol) de la N-(3-tienil)-3-trifluorometil-1-metilpirazol-4-carboxamida obtenida en el ejemplo 4, 21,9 g (218,2 mmol) de 4-metil-2-pentanona y 1,0 g de ácido p-toluenosulfónico, en 160 ml de tolueno y, la mezcla, se agitó, procediendo a calentar a una temperatura de 112ºC, durante un transcurso de tiempo de 8 horas, al mismo tiempo que se extraía agua producida en la reacción, hacia fuera del sistema. Después de proceder a enfriar a una temperatura de 50ºC, la solución, se lavó con una solución acuosa, saturada, de hidrógeno-carbonato de sodio, y se secó sobre sulfato sódico. Se procedió a eliminar el disolvente por destilación, bajo presión reducida y, a continuación, el residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: Hexano/acetato de etilo =
6/4), para obtener 24,1 g de una mezcla, como un cristal incoloro.
Se procedió a cargar 1,0 g (2,80 mmol) de esta mezcla y 0,2 g de carbono-paladio al 5% (catalizador químico E106R/W de Degussa) en 10 ml de metanol y, la reacción catalítica, se condujo a una temperatura de 25ºC, durante un transcurso de tiempo de 9 horas, a presión normal. Se procedió a filtrar el carbono-paladio, y se eliminó el metanol, mediante destilación, bajo presión reducida y, a continuación, se añadió acetato de etilo, al residuo. Después de proceder a lavar con agua, la capa orgánica, se secó sobre sulfato sódico anhidro y, el disolvente, se destiló bajo presión reducida, para obtener 1,0 g del compuesto pretendido, como un cristal incoloro (rendimiento productivo: 91%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), valor \delta, J = Hz): 0,86 (6H, d, J = 6,8), 1,25 (3H, d, J = 6,8), 1,43 - 1,64 (3H, m), 3,08 (1H, sext, J = 6,8), 3,99 (3H, s), 7,12 (1H, d, J = 5,1), 7,43 (1H, d, J = 5,1), 7,53 (1H, brs). 8.05 (1H, s).
Punto de fusión: 107 a 108ºC.
Ejemplo 7 Síntesis de la N-[-3-{2-(1-metilpropil)}tienil]-3-trifluorometil-1-metilpirazol-4-carboxamida
Se procedió a sintetizar el compuesto del epígrafe, de la misma forma que en el ejemplo 6, excepto en cuanto a lo referente al hecho de que se utilizó metiletilcetona, en lugar de 4-metil-2-pentanona (rendimiento productivo: 70%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), valor \delta, J = Hz): 0,89 (3H, d, J = 7,3), 1,30 (3H, d, J = 7,3), 1,59 - 1,69 (2H, m), 2,85 - 2.93 (1H, m), 3,99 (3H, s), 7,13 (1H, d, J = 5,1), 7,46 (1H, d, J = 5,1), 7,54 (1H, brs), 8,05 (1H, s).
Punto de fusión: 112 a 114ºC.
Ejemplo 8 Síntesis de la N-[-3-(2-ciclohexil)tienil]-3-trifluorometil-1-metilpirazol-4-carboxamida
Se procedió a sintetizar el compuesto del epígrafe, de la misma forma que en el ejemplo 6, excepto en cuanto a lo referente al hecho de que se utilizó ciclohexanona, en lugar de 4-metil-2-pentanona (rendimiento productivo: 68%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), valor \delta, J = Hz): 1,22 - 1,49 (5H, m), 1,72 - 1,94 (5H, m), 2,72 - 2,79 (1H, m), 3,39 (3H, s), 7,10 (1H, d, J = 5,1), 7,51 (1H, d, J = 5,1), 7,60 (1H, brs), 8,06 (1H, s).
Punto de fusión: 128,7 a 129,5ºC.
Ejemplo de referencia 2
Síntesis de la N-[3-(2-metoxicarbonil)tienil]-benzamida
Se procedió a cargar 31,4 g (0,200 mol) de 3-aminotiofen-2-carboxilato de metilo en 97,2 g de tolueno y, la mezcla, se calentó a una temperatura de 90ºC. Se añadieron 29,5 g (0,210 mol) de cloruro de benzoílo, por procedimiento de goteo, en un transcurso de tiempo de 20 minutos, al mismo tiempo que se mantenía la temperatura de reflujo y, la mezcla, se agitó durante un transcurso de tiempo de 4 horas, a reflujo. Después de proceder a enfriar a la temperatura ambiente,, se añadieron 100 ml de tolueno y, la mezcla, se lavó secuencialmente con solución acuosa, saturada, de hidrógeno-carbonato sódico y solución saturada de cloruro sódico. La solución, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y, a continuación, el disolvente se destiló bajo la acción de presión reducida, para obtener 52,0 g del compuesto pretendido, como un cristal (rendimiento productivo: 100%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), ppm, J = Hz): 3,94 (3H, s), 7,49 - 7,61 (5H, m), 8,00 - 8,05 (2H, m), 8,31 (1H, d, J = 5,3)
Punto de fusión: 101,4 - 102,3ºC.
Ejemplo de referencia 3
Síntesis de la N-[3-(2-carboxi)tienil]-benzamida
Se procedió a cargar 50,0 g (0,192 mol) de la N-[3-(2-metoxicarboxil)-tienil]-benzamida, obtenida en el ejemplo de referencia 2, en 300 ml de etanol y, a continuación, se añadieron, por procedimiento de goteo, 15,4 g (0,385 mol) de hidróxido sódico, disuelto en 150 ml de agua. La mezcla, se agitó durante un transcurso de tiempo de 4 horas, a la temperatura ambiente y, a continuación, se enfrió a una temperatura de 10ºC, y se añadieron 30 ml de ácido clorhídrico concentrado, por procedimiento de goteo, para controlar el pH a un valor de aproximadamente 6. Se eliminó el metanol, mediante destilación, bajo la acción de presión reducida y, a continuación, se cargaron 100 ml de agua, en el residuo resultante y se añadieron 10 ml de ácido clorhídrico concentrado, para controlar el pH a un valor de 1. Se procedió a filtrar el cristal depositado y se lavó con 50 ml de agua, durante tres veces. El cristal resultante, se secó bajo la acción de pre-
sión reducida, para obtener 45,0 g del compuesto pretendido, como un cristal incoloro (rendimiento productivo: 95%).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}), ppm, J = Hz): 7,56 - 7,69 (3H, m), 7,91 - 7,94 (3H, m), 8,09 (1H, d, J = 5,7), 11,2 (1H, brs).
Punto de fusión: 214,6 a 214,9ºC.
Ejemplo de referencia 4
Síntesis de la N-(3-tienil)-benzamida (Procedimiento A)
Se procedió a cargar 30,0 g (12,1 mmol) de la N-[3-(2-carbonil)tienil]-benzamida obtenida en el ejemplo de referencia 3 y 1,5 g de ácido p-toluenosulfónico monohidratado, en 120 ml de 1,3-dimetil-2-imidazalidinona y, la mezcla, se agitó a una temperatura de 130ºC, durante un transcurso de tiempo de 27 horas. Después de enfriar la solución a la temperatura ambiente, ésta, se descargó en 1000 ml de agua. El cristal depositado, se filtró, y se lavó con 30 ml de agua, tres veces. El cristal resultante, se secó bajo la acción de presión reducida, para obtener 20,8 g del compuesto pretendido como objetivo, como un cristal (rendimiento productivo: 85%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), ppm, J = Hz): 7,12 - 7,14 (1H, m), 7,28 - 7,29 (1H, m), 7,44 - 7,58 (3H, m), 7,73 (1H, dd, J = 2,9, 0,6), 7,84 - 7,88 (2H, m), 8,20 (1H, brs)
Punto de fusión: 155,4 a 156,2ºC.
Ejemplo 9 Síntesis de mezcla de N-[3-{2-(E)-(4-metil-2-penten-2-il)}tienil]-benzamida, N-[3-{2-(Z)-(4-metil-2-penten-2-il)}-tienil]-benzamida, N-[3-{2-(4-metil-1-penten-2-il)}-tienil]-benzamida, (mezcla 115.3)
Se procedió a cargar 20,0 g (0,0985 mol) de la N-(3-tienil)-benzamida obtenida en el ejemplo de referencia 4, 29,6 g (0,296 mol) de 4-metil-2-pentanona y 1,0 g de ácido p-toluenosulfónico monohidratado, en 200 ml de tolueno y, la mezcla, se agitó, calentando a una temperatura de 111ºC, durante un transcurso de tiempo de 9,5 horas, al mismo tiempo que se extraía el agua producida en la reacción, hacia fuera del sistema. Después de proceder a enfriar a la temperatura ambiente, la solución, se lavó con una solución de hidróxido sódico 1N y solución saturada de cloruro sódico, de una forma secuencial y, a continuación, se secó sobre sulfato sódico. El disolvente, se eliminó mediante destilación de éste, bajo la acción de presión reducida y, a continuación, el residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: hexano:acetato de etilo = 9,1), para obtener 26,1 g de la mezcla pretendida, como un cristal incoloro (rendimiento productivo: 93%).
Ejemplo 10 Síntesis de la N-[3-{2-(1,3-dimetilbutil}-tienil]-benzamida (compuesto 114.3)
Se procedió a cargar 24,0 g (84,2 mmol) de la mezcla de N-[3-{2-(E)-(4-metil-2-penten-2-il)}tienil]-benzamida, N-[3-{2-(Z)-(4-metil-2-penten-2-il)}-tienil]-benzamida, N-[3-{2-(4-metil-1-penten-2-il)}-tienil]-benzamida, obtenida en el ejemplo 9, 4,8 g de carbono-paladio al 5% (Catalizador químico E106R/W de Degussa) y 120 ml de metanol, en una autoclave de 200 ml, se purgó con nitrógeno y, a continuación, se condujo una reacción de hidrogenación, durante un transcurso de tiempo de 11 horas, bajo unas condiciones de una temperatura de 40ºC y una presión de nitrógeno de 1,96 MPa. Después de proceder a purgar con nitrógeno, se eliminó el catalizador por filtración y, el filtrado, se destiló, bajo la acción de presión reducida, para obtener 23,5 g del compuesto pretendido, como un cristal incoloro (rendimiento productivo: 97%).
Ejemplo 11 Síntesis del 3-amino-2-(1-dimetilbutil)tiofeno
Se procedió a cargar 21,8 g (76,0 mmol) de la N-[3-{2-(1,3-dimetilbutil}tienil]-benzamida en el ejemplo 10, en una solución a base de una mezcla, compuesta de 100 ml de ácido clorhídrico concentrado y 70 ml de ácido acético y, la reacción, se condujo mediante calentamiento, a reflujo, a una temperatura de 97ºC, durante un transcurso de tiempo de 27 horas. Después de proceder a enfriar a la temperatura ambiente, la solución, se neutralizó con una solución acuosa 10N de hidróxido sódico, al mismo tiempo que se cargaba hielo. Después de proceder a extraer con acetato de etilo, dos veces, la solución, se lavó con solución saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente, se destiló bajo la acción de presión reducida, para obtener 13,3 g del compuesto pretendido como un aceite (rendimiento productivo: 96%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), valor \delta, J = Hz): 0,89 (3H, d, J = 6,6), 0,90 (3H, d, J = 6,6), 1,23 (3H, d, J = 6,6, 1,35 - 1,65 (3H, m), 2,95 (1H, sext, J = 6,6), 3,35 (2H, brs), 6,55 (1H, d, J = 5,1), 6,95 (1H, d, J = 5,1).
Condición física: aceite.
Ejemplo 12 Síntesis de la N-[3-{2-(1,3-dimetilbutil}-tienil]-3-trifluorometil-1-metilpirazol-4-carboxamida
Se procedió a cargar 0,50 g (2,73 mol) del 3-amino-2-(1,3-dimetil-butil)tiofeno obtenido en el ejemplo 11, y 0,26 g (3,28 mmol) de piridina, en 3 ml de tetrahidrofurano y, la mezcla, se enfrió a una temperatura de 10ºC. Se añadieron 0,64 g (3,00 mmol) de cloruro de 3-trifluorometil-1-metilpirazol-4-carbonilo, por procedimiento de goteo, al mismo tiempo que se mantenía la temperatura de reacción, por debajo de una temperatura de 18ºC. La mezcla, se agitó durante un transcurso de tiempo de 2 horas, a la temperatura ambiente y, a continuación, se descargó en solución acuosa de ácido clorhídrico al 5%, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa, saturada, de hidrógeno-carbonato de sodio y una solución saturada de cloruro sódico y, a continuación, se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente, se destiló bajo la acción de presión reducida y, a continuación, el residuo resultante, se cristalizó en hexano, para obtener 0,93 g del compuesto pretendido, como un cristal (rendimiento productivo: 95%). El cloruro de 3-trifluorometil-1-metilpirazol-4-carbonilo aquí utilizado, se había obtenido procediendo a producir 3-triflurometil-1-metilpirazol-4-carboxilato, mediante un procedimiento descrito en la patente alemana DE 4 231 517 y, a continuación, hidrolizándolo mediante un procedimiento común y la cloración ácida del hidrolizado.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), valor \delta, J = Hz): 0,86 (6H, d, J = 6,8), 1,25 (3H, d, J = 6,8), 1,43 - 1,64 (3H, m), 3,08 (1H, sect, J = 6,8), 3,99 (3H, s), 7,12 (1H, d, J = 5,1), 7,43 (1H, d, J = 5,1), 7,53 (1H, brs), 8,05 (1H, s).
Punto de fusión: 107 a 108ºC.
Ejemplo de referencia 5
Síntesis del 3-isopropoxicarbonilaminotiofen-2-carbo-xilato de metilo
Se procedió a disolver 22,1 g (0,141 mol) de 3-aminotiofen-2-carboxilato de metilo en 100 ml de acetato de etilo y, a esta solución, se le añadieron 11,7 g (0,148 mol) de piridina. Se añadieron 18,1 g (0,148 mol) de cloroformiato de isopropilo, por procedimiento de goteo, al mismo tiempo que se enfriaba con hielo, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos. Después de completar la adición, la solución, se calentó a una temperatura de 60ºC y se agitó mediante calentamiento, durante un transcurso de tiempo de 3 horas. Después de completar la reacción, la solución de reacción, se lavó secuencialmente con solución acuosa de ácido clorhídrico al 5%, solución acuosa, saturada, de hidrógeno-carbonato sódico, y solución saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente, se destiló bajo la acción de presión reducida y, el residuo resultante, se purificó sobre cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 7/3), para obtener 30,6 g del compuesto pretendido, como un cristal (rendimiento productivo: 85%). El cristal aquí obtenido, no se analizó y se utilizó para la siguiente reacción.
Ejemplo de referencia 6
Síntesis del 3-isopropoxicarbonilaminotiofeno (Procedimiento B)
Se procedió a cargar 30,8 g (0,126 mol) del 3-isopropoxicarbonilamino-2-carboxilato de metilo obtenido en el ejemplo de referencia 5, y 16,1 g (0,139 mol) de clorhidrato de piridina, en 70 ml de piridina y, la mezcla, se calentó a una temperatura de 130ºC, y se agitó mediante la aplicación de calor, durante un transcurso de tiempo de 45 horas. Después de proceder a enfriar a la temperatura ambiente, se destiló la piridina bajo la acción de presión reducida y, en el residuo resultante, se cargaron 300 ml de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo, se lavó con agua y, a continuación, se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente, se destiló bajo la acción de presión reducida y, el residuo resultante, se purificó sobre cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1), para obtener 21,0 g del compuesto pretendido, como un cristal incoloro(rendimiento productivo: 85%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), ppm, J = Hz): 1,29 (6H, d, J = 6,3), 5,01 (1H, sept, J = 6,3), 6,80 (1H, brs), 6,92 - 6,94 (1H, m), 7,19 - 7,26 (2H, m).
Punto de fusión: 105,0 a 107,2ºC.
Ejemplo 13 Síntesis de una mezcla de 3-isopropoxicarbonilamino-[2-(E)-(4-metil-2-penten-2-il)]tiofeno, 3-isopropoxicarbonil-amino-[2-(Z)-(4-metil-2-penten-2-il)]tiofeno y 3-isopropoxi-carbonilamino-[2-(4-metil-1-penten-2-il)]tiofeno (mezcla 115.5)
Se procedió a cargar (15,4 mol) del 3-isopropoxicarbonilaminotiofeno obtenido en el ejemplo de referencia 6, 4,60 g (46,0 mol) de 4-metil-2-pentanona 0,14 g de ácido p-toluenosulfónico, en 20 ml de tolueno y, la mezcla, se calentó bajo la acción de reflujo, durante un transcurso de tiempo de 7 horas, al mismo tiempo que se extraía el agua producida en la reacción hacia fuera del sistema. Después de proceder a enfriar a la temperatura ambiente, la solución, se lavó con solución acuosa, saturada, de hidrógeno-carbonato sódico, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente, se destiló bajo la acción de presión reducida y, el residuo resultante, se purificó sobre cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 20/1), para obtener 3,68 g del compuesto pretendido, como un aceite (rendimiento productivo: 89%).
Ejemplo 14 Síntesis del 3-isopropoxicarbonil-[2-(1,3-dimetil-butil)]tiofeno (compuesto 114.5)
Se procedió a cargar 2,06 g (7,72 mmol) de la mezcla de 3-isopropoxicarbonilamino-[2-(E)-(4-metil-2-penten-2-il)]-tiofeno, 3-isopropoxicarbonilamino-[2-(Z)-(4-metil-2-penten-2-il)]tiofeno y 3-isopropoxicarbonilamino-[2-(4-metil-1-penten-2-il)]tiofeno, obtenida en el ejemplo 13, y 0,41 g de carbono-paladio al 5%, (catalizar químico E106R/ W, de la firma Degussa), en 20 ml de metanol y, después de purgado con nitrógeno, se condujo una reacción de hidrogenación, a la presión normal, bajo atmósfera de nitrógeno, durante un transcurso de tiempo de 9 horas. Después de la purga con nitrógeno, el catalizador, se filtró, separándolo y, el disolvente, se destiló, bajo la acción de presión reducida. El residuo resultante, se purificó sobre cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 9/1), para obtener 1,61 g del compuesto pretendido, como un aceite (rendimiento productivo: 70%).
Ejemplo 15 Síntesis del 3-amino-2-(1,3-dimetilbutil)tiofeno
Se procedió a cargar 1,24 g (4,61 mmol) del 3-isopropoxicarbonil-[2-(1,3-dimetil-butil)]tiofeno obtenido en el ejemplo 14, y 1,36 g (34,0 mmol) de hidróxido sódico, en una mezcla de 5 ml de metanol, 4 ml de agua y 5 ml de dioxano y, la mezcla, se calentó a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 8 horas. El disolvente, se destiló bajo la acción de presión reducida y, a continuación, se extrajo con éter dietílico, dos veces, y se lavó con una solución saturada de cloruro sódico. El disolvente, se destiló bajo la acción de presión reducida y, el residuo resultante, se purificó sobre cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 9/1), para obtener 0,42 g del compuesto pretendido, como un aceite de color marrón (rendimiento productivo: 50%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), valor \delta, J = Hz): 0,89 (3H, d, J = 6,6), 0,90 (3H, d, J = 6,6), 1,23 (3H, d, J = 6,6, 1,35 - 1,65 (3H, m), 2,95 (1H, sext, J = 6,6), 3,35 (2H, brs), 6,55 (1H, d, J = 5,1), 6,95 (1H, d, J = 5,1).
Condición física: aceite.
Ejemplo 16 Síntesis de la amida N-{3-[2-(1,3-dimetilbutil)tienil]}-3-trifluorometil-1-metilpirazol-4-carboxílica
Se procedió a cargar 0,25 g (1,36 mmol) del 3-amino-2-(1,3-dimetilbutil)tiofeno obtenido en el ejemplo 15, y 0,13 g (1,64 mmol) en 3 ml de tetrahidrofurano y, la mezcla, se enfrió a una temperatura de 10ºC. Se añadieron, por procedimiento de goteo, 0,32 g (1,50 mmol) de cloruro de 3-trifluorometil-1-metoxipirazol-4-carbonilo, al mismo tiempo que se mantenía la temperatura de reacción, a un nivel por debajo de los 18ºC. La mezcla, se agitó durante un transcurso de tiempo de 2 horas, a la temperatura ambiente y, a continuación, se descargó una solución acuosa al 5% de ácido clorhídrico, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo, se lavó con una solución saturada de hidrógeno-carbonato sódico y una solución saturada de cloruro sódico y, a continuación, se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente, se destiló bajo la acción de presión reducida y, a continuación, el residuo resultante, se cristalizó en hexano, para obtener 0,46 g del compuesto pretendido, como un cristal (rendimiento productivo: 94%). El cloruro de 3-trifluorometil-1-metilpirazol-4-carbonilo aquí utilizado, se había obtenido produciendo 3-triflurometil-1-metilpirazol-4-carboxilato de etilo, mediante un procedimiento descrito en la patente alemana DE 4 231 517 y, a continuación, hidrolizándolo mediante un procedimiento ordinario y cloración ácida del hidrolizado.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), valor \delta, J = Hz): 0,86 (3H, d, J = 6,8), 1,25 (3H, d, J = 6,8), 1,43 - 1,64 (3H, m), 3,08 (1H, sext, J = 6,8), 3,99 (3H, s), 7,12 (1H, d, J = 5,1), 7,43 (1H, d, J = 5,1), 7,53 (1H, brs), 8,05 (1H, s).
Punto de fusión: 107 a 108ºC.
Los ejemplos de un compuesto de la fórmula (6a), la cual es un intermediario de la presente invención, se resumen en la siguiente tabla 1.
En la tabla 1, un disolvente para la medición de NMR, es DMSO-d_{6}, en donde, R^{9}, es un grupo carboxi.
44
TABLA 1
45
TABLA 1 (continuación)
46
TABLA 1 (continuación)
47
TABLA 1 (continuación)
48
TABLA 1 (continuación)
49
TABLA 1 (continuación)
50
TABLA 1 (continuación)
51
TABLA 1 (continuación)
52
TABLA 1 (continuación)
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TABLA 1 (continuación)
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TABLA 1 (continuación)
55
TABLA 1 (continuación)
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TABLA 1 (continuación)
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TABLA 1 (continuación)
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TABLA 1 (continuación)
59
TABLA 1 (continuación)
60
TABLA 1 (continuación)
61
TABLA 1 (continuación)
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TABLA 1 (continuación)
63
TABLA 1 (continuación)
64
TABLA 1 (continuación)
65
TABLA 1 (continuación)
66
TABLA 1 (continuación)
67
TABLA 1 (continuación)
68
TABLA 1 (continuación)
69
TABLA 1 (continuación)
70
Pr: propilo, Bu: butilo, Pent: pentilo, Hex: hexilo,
I: iso, N: normal; s: secundario, t: terciario,
C: ciclo.
Los ejemplos de la fórmula general (1b), la cual es un intermediario de la presente invención, se resumen en la tabla (1b) que se facilita a continuación
71 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2
72
TABLA 2 (continuación)
73
Los ejemplos de compuestos de las fórmulas generales (4a)' a (4d)', las cuales son intermediarios de la presente invención, se resumen en la tabla 3 que se facilita a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
74 
\vskip1.000000\baselineskip
75
TABLA 3
76
TABLA 3 (continuación)
77
Según la presente invención, se puede producir un derivado de 2-alquil-3-aminofeno que tiene un grupo alquilo secundario representado por la fórmula (1a), de una forma sencilla y con un alto rendimiento productivo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (2a), con un compuesto de la fórmula (3), en presencia de un ácido, y reduciendo la mezcla de reacción resultante.

Claims (20)

1. Un procedimiento para la preparación de un derivado de 2-alquil-3-aminotiofeno, representado por la fórmula (1a):
78
en donde, R^{a}, representa un grupo representado por uno cualquiera de los siguientes grupos (A1) a (A12):
79
80
81
en donde, R^{5}, representa un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno, R^{6}, representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un átomo de halógeno, un grupo metoxi, o un grupo amino; R^{7}, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo, o un grupo metoxi; R^{8}, representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno y, n, representa un número entero de 0 a 2, aquí, en el caso de (A9), (A10), ó (A11), R^{5}, no s un átomo de halógeno, y cada una de las R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, representa, de una forma independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, y R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, R^{1} y R^{3}, R^{1} y R^{4}, R^{2} y R^{3}, ó R^{2} y R^{4}, pueden formar, conjuntamente, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono,
el cual comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (2a)
\vskip1.000000\baselineskip
82
en donde, R^{a}, es tal y como se define anteriormente, arriba, con un compuesto representado por la fórmula (3):
\vskip1.000000\baselineskip
83
en donde, cada de las R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, representa, de una forma independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o un grupo alquenilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono y R^{1a} y R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, R^{1a} y R^{3a}, R^{1a} y R^{4a}, R^{2a} y R^{3a}, ó R^{2a} y R^{4a}, pueden formar, conjuntamente, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, ó un grupo cicloalquenilo, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono,
en presencia de un ácido, y la reducción de la mezcla de reacción resultante.
2. El procedimiento, según la reivindicación 1, en donde, R^{a}, representa (A1), (A2), (A3), (A4) o (A9).
3. El procedimiento, según la reivindicación 2, en donde, R^{a}, representa (A1), (A2), (A3) o (A4).
4. El procedimiento, según la reivindicación 3, en donde, R^{a}, representa (A1).
5. El procedimiento, según la reivindicación 4, en donde, R^{5}, representa un grupo trifluorometilo y R^{7}, representa un átomo de hidrógeno.
6. El procedimiento, según la reivindicación 5, en donde, cada una de las R^{1}, R^{2} y R^{3}, representa un átomo de hidrógeno, R^{4}, representa un grupo isopropilo y, cada una de las R^{1a}, R^{2a} y R^{3a}, representa un átomo de hidrógeno y R^{4a}, representa un grupo isopropilo.
7. Un procedimiento para la preparación de una mezcla de derivados de 2-alquenil-3-aminotiofeno, el cual contiene compuestos representados por las fórmulas (4a), (4b), (4c) y (4d), respectivamente:
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84
85
en donde, R^{a}, representa un grupo representado por uno cualquiera de los siguientes grupos (A1) a (A12):
86
87
88
en donde, R^{5}, representa un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno, R^{6}, representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un átomo de halógeno, un grupo metoxi, o un grupo amino; R^{7}, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo, o un grupo metoxi; R^{8}, representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno y, n, representa un número entero de 0 a 2, y aquí, en el caso de (A9), (A10), ó (A11), R^{5}, no es un átomo de halógeno, y cada una de las R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, de una forma independiente la una con respecto a la otra, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o un grupo alquenilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, y R^{1a} y R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, R^{1a} y R^{3a}, R^{1a} y R^{4a}, R^{2a} y R^{3a}, ó R^{2a} y R^{4a}, pueden formar, conjuntamente, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, o un grupo cicloalquenilo, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono,
el cual comprende el hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (2a):
89
en donde, R^{a}, es tal y como se ha definido anteriormente, arriba,
con un compuesto representado por la fórmula (3):
90
en donde, R^{1a} a R^{4a}, es tal y como se ha definido anteriormente, arriba,
en presencia de un ácido.
8. El procedimiento, según la reivindicación 7, en donde, R^{a}, representa (A1), (A2), (A3), (A4) o (A9).
9. El procedimiento, según la reivindicación 8, en donde, R^{a}, representa (A1), (A2), (A3) o (A4).
10. El procedimiento, según la reivindicación 9, en donde, R^{a}, representa (A1).
11. El procedimiento, según la reivindicación 10, en donde, R^{5}, representa un grupo trifluorometilo y R^{7}, representa un átomo de hidrógeno.
12. El procedimiento, según la reivindicación 11, en donde, cada una de las R^{1a}, R^{2a} y R^{3a}, representa un átomo de hidrógeno, y R^{4a}, representa un grupo isopropilo.
13. Un procedimiento para la preparación de una mezcla de derivados de 2-alquil-3-aminotiofeno, representados por la fórmula 1(a),
91
en donde, R^{a}, representa un grupo representado por uno cualquiera de los siguientes grupos (A1) a (A12):
92
93
94
en donde, R^{5}, representa un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno, R^{6}, representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un átomo de halógeno, un grupo metoxi, o un grupo amino; R^{7}, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo, o un grupo metoxi; R^{8}, representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno y, n, representa un número entero de 0 a 2, y aquí, en el caso de (A9), (A10), ó (A11), R^{5}, no es un átomo de halógeno, y cada una de las R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, de una forma independiente la una con respecto a la otra, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o un grupo alquilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, y R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, R^{1} y R^{3}, R^{1} y R^{4}, R^{2} y R^{3}, ó R^{2} y R^{4}, pueden formar, conjuntamente, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, el cual comprende el hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (2):
95
en donde, R, representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, el cual puede encontrarse sustituido, fenilo o un anillo de hidrocarburo, aromático o no aromático, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, el cual puede encontrarse sustituido, o un anillo aromático de 5 ó de 6 miembros, ó no aromático, de 5 ó de 6 miembros, heterocíclico, el cual puede encontrarse sustituido por un compuesto representado por la fórmula (3):
96
en donde, cada de las R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, representa, de una forma independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o un grupo alquenilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono y R^{1a} y R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, R^{1a} y R^{3a}, R^{1a} y R^{4a}, R^{2a} y R^{3a}, ó R^{2a} y R^{4a}, pueden formar, conjuntamente, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, ó un grupo cicloalquenilo, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono,
en presencia de un ácido, la reducción de la mezcla de reacción resultante, para la obtención de un compuesto representado por la fórmula (1):
97
en donde, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, son tal y como se definen anteriormente, arriba,
la hidrolización adicional del compuesto resultante, bajo condiciones ácidas o alcalinas, para obtener un compuesto representado por la fórmula (5):
98
en donde, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, son tal y como se definen anteriormente, arriba,
y haciendo reaccionar este compuesto con un compuesto representado por la fórmula (8a):
\vskip1.000000\baselineskip
99
en donde, R^{a}, es tal y como se define anteriormente, arriba.
14. El procedimiento según la reivindicación 13, en donde, R, representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, el cual puede encontrarse sustituido, o un grupo fenilo, el cual puede encontrarse sustituido y, R^{a}, representa (A1), (A2), (A3), (A4) o (A9).
15. El procedimiento, según la reivindicación 14, en donde, R^{a}, representa (A1), R^{5}, representa un grupo trifluorometilo, R^{7}, representa un átomo de hidrógeno, R^{4}, representa un grupo isopropilo, cada una de las R^{1a}, R^{2a} y R^{3a}, representa un átomo de hidrógeno y, R^{4a}, representa un grupo isopropilo.
16. Una mezcla de derivados de 2-alquenil-3-aminotiofeno, los cuales contienen compuestos representados por las fórmulas (4a)', (4b)', (4c)' y (4d)', respectivamente:
100
101
en donde, R^{b}, representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, el cual puede encontrarse sustituido, fenilo o un anillo de hidrocarburo, no aromático, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, el cual puede encontrarse sustituido, o un anillo aromático de 5 ó de 6 miembros, ó no aromático, de 5 ó de 6 miembros, heterocíclico, anillo éste el cual puede encontrarse sustituido, y cada una de las
R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, representa, de una forma independiente la una con respecto a la otra, un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o un grupo alquenilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono y R^{1a} y R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, R^{1a} y R^{3a}, R^{1a} y R^{4a}, R^{2a} y R^{3a}, ó R^{2a} y R^{4a}, pueden formar, conjuntamente, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, ó un grupo cicloalquenilo, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono,
excepto en el caso en el cual, R^{b}, representa un grupo representado por uno cualquiera de los siguientes grupos (A1) a (A12):
102
103
104
en donde, R^{5}, representa un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno, R^{6}, representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un átomo de halógeno, un grupo metoxi, o un grupo amino; R^{7}, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo, o un grupo metoxi; R^{8}, representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno y, n, representa un número entero de 0 a 2, y aquí, en el caso de (A9), (A10), ó (A11), R^{5}, no es un átomo de halógeno, y se excluye el caso, en el cual R^{b}, representa un grupo tert.-butoxi, y R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, representan todas un grupo de hidrógeno.
17. La mezcla, según la reivindicación 16, en donde, R^{b}, representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, el cual puede encontrarse sustituido, o un grupo fenilo, el cual puede encontrarse sustituido.
18. La mezcla, según la reivindicación 17, en donde, cada una de las R^{1a}, R^{2a} y R^{3a}, representa un átomo de hidrógeno y, R^{4a}, representa un grupo isopropilo.
19. Un derivado de 2-alquil-3-aminoteofeno, representado por la fórmula (1b):
105
en donde, R^{b}, representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o un grupo alcoxi, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, los cuales pueden encontrarse sustituidos, o un grupo fenilo, el cual puede encontrarse sustituido, y
cada una de las R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, de una forma independiente la una con respecto a la otra, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono,
y R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, R^{1} y R^{3}, R^{1} y R^{4}, R^{2} y R^{3}, ó R^{2} y R^{4}, pueden formar, conjuntamente, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono.
20. El derivado de 2-alquil-3-aminotiofeno, según la reivindicación 19, en donde, cada una de las R^{1}, R^{2} y R^{3}, representa un átomo de hidrógeno y, R^{4}, representa un grupo isopropilo.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE340158T1 (de) 2000-11-08 2006-10-15 Syngenta Participations Ag Pyrrolcarboxamide und pyrrolcarbothioamide und deren agrochemische verwendungen
GB0101996D0 (en) 2001-01-25 2001-03-14 Syngenta Participations Ag Organtic compounds
EP1524271A4 (en) * 2002-07-24 2007-07-04 Mitsui Chemicals Inc PROCESS FOR PRODUCING A 2-ALKYL-3-AMINOTHIOPHENE DERIVATIVE
IN2004DE01799A (es) 2003-10-23 2007-01-12 Bayer Cropscience Ag
EA011516B1 (ru) 2005-01-13 2009-04-28 Синвеншен Аг Композиционный материал и способ его изготовления
US20070092282A1 (en) * 2005-10-26 2007-04-26 Hideya Takenoshita Image forming device
US8153823B2 (en) * 2006-04-17 2012-04-10 Mitsui Chemicals, Inc. 2-alkenyl-3-aminothiophene derivative and process for producing thereof
JP2008120710A (ja) * 2006-11-10 2008-05-29 Mitsui Chemicals Inc ２−アルキル−３−アミノチオフェン誘導体の製造方法
MX2013005410A (es) 2010-11-15 2013-07-03 Bayer Ip Gmbh 5-halopirazol (tio)carboxamidas).
CN106800493B (zh) * 2017-01-16 2020-06-30 宜昌尚诺德生物医药科技有限公司 一种芳硝基还原为芳胺的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3933573A1 (de) * 1989-10-07 1991-04-18 Basf Ag Carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
JPH05345780A (ja) * 1991-12-24 1993-12-27 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピリミジンまたはトリアジン誘導体及び除草剤
US5747518A (en) 1995-04-11 1998-05-05 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Substituted thiophene derivative and agricultural and horticultural fungicide containing the same as active ingredient
RU2111982C1 (ru) 1996-05-20 1998-05-27 Общественное объединение "Евразийское физическое общество" Способ получения вспениваемых кремнийорганических композиций
US5869427A (en) * 1996-06-11 1999-02-09 Mitsui Chemicals, Inc. Substituted thiophene derivative and plant disease control agent comprising the same as active ingredient

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