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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung
eines 2-Alkyl-3-aminothiophenderivats,
das als ein landwirtschaftliches Fungizid nützlich ist, oder ein Zwischenprodukt
davon, und neue 3-Aminothiophenderivate.
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Beschreibung des Standes
der Technik
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Die
japanische, offengelegte Patentanmeldung (JP-A) Nr. 9-235282 (EP-A
0737682 A1) und EP-A-841 336 beschreiben, daß eine bestimmte Art von 2-Alkyl-3-aminothiophenderivat
starke Bekämpfungswirkung
gegen verschiedene Pflanzenkrankheitsschäden aufweist. Zur Herstellung
dieses 2-Alkyl-3-aminothiophenderivats wird ein Verfahren in betracht
gezogen, bei dem eine Alkylgruppe direkt in die 2-Stellung eines 3-Aminothiophenderivats
eingeführt
wird. Beispielsweise lehrt Tetrahedron Letters, 34, 5715 bis 5718
(1993), daß 2-Alkyl-3-aminothiophen durch
Umsetzen von 3-Aminothiophen mit verschiedenen Aldehyden in Gegenwart
von p-Toluolsulfonsäure
und Selenphenol erhalten wird.
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- (worin R' eine
Alkylgruppe darstellt).
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Jedoch
gibt es in dieser Literatur absolut keine Beschreibung, bei der
2-Alkyl-3-aminothiophen mit einer sekundären Alkylgruppe synthetisiert
wird. Um ein 2-Alkyl-3-aminothiophenderivat mit einer sekundären Alkylgruppe
unter Verwendung eines Syntheseverfahrens, das in der Literatur
beschrieben ist, zu erhalten, muß das 3-Aminothiophenderivat
mit Ketonen umgesetzt werden. Als die betreffenden Erfinder jedoch
das Keton durch ein Aldehyd ersetzten und diese Reaktion durchführten, wurde
3-Aminothiophen zersetzt und das beabsichtigte 2-Alkyl-3-aminothiophenderivat
oder 2-Alkenyl-3-aminothiophenderivat konnte nicht erhalten werden
(Referenzbeispiel 1). Außerdem
umfaßt
diese Literatur das Problem in bezug auf ein Industrieherstellungsverfahren,
da die Reaktion Selenophenol als Reduktionsmittel verwendet, das
nicht leicht industriell erhalten werden kann.
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Außerdem lehrt
Tetrahedron 54,9055 bis 9066 (1998), daß, wenn ein Aldehyd mit Verzweigung
an der α-Stellung
mit 3-Aminothiophen- oder 3-Aminothiophenderivat umgesetzt wird,
eine primäre
Alkenylgruppe eingeführt
wird. Jedoch umfaßt
diese Literatur absolut keine Beschreibung bezüglich der Reaktionen unter Verwendung
eines Ketons.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Der
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, ein Verfahren zur industriellen
Herstellung von 2-Alkyl-3-aminothiophenderivaten mit einer sekundären Alkylgruppe,
die als ein landwirtschaftliches und gartenbauliches Fungizid nützlich sind,
oder ein Zwischenprodukt davon, durch Umsetzen eines 3-Aminothiophenderivats
mit einem Keton bereitzustellen.
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Die
betreffenden Erfinder suchten eine Lösung für die oben beschriebenen Probleme
und fanden heraus, daß,
wenn ein 3-Aminothiophenderivat, in dem eine Aminogruppe an der
3-Stellung mit einer Amidbindung oder Carbamatbindung substituiert
ist, mit verschiedenen Ketonen in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird,
eine sekundäre
Alkenylgruppe in die 2-Stellung des 3-Aminothiophenderivats eingeführt wird,
und wenn diese Alkenylgruppe durch ein industriell mögliches
Verfahren reduziert wird, sie leicht zu einer Alkylgruppe umgewandelt
werden kann, was die Erfindung vervollständigt.
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Der
Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich nämlich auf folgende (1) bis
(3), (5) und (6).
- (1) Ein Verfahren zur Herstellung
eines 2-Alkyl-3-aminothiophenderivats, dargestellt durch die Formel
(1): worin Ra irgendeine
der Gruppen (A1) bis (A12), die nachstehend definiert sind, und
jeder von R1, R2,
R3 und R4 unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und R1 und
R2, R3 und R4, R1 und R3, R1 und R4, R2 und R3 oder R2 und R4 zusammen eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis
6 Kohlenstoffatomen bilden können,
umfassend
die Umsetzung einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (2): worin Ra wie
oben definiert ist,
mit einer Verbindung, dargestellt durch
die Formel (3): worin jeder von R1a, R2a, R3a und R4a unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit
1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine gerade oder verzweigte Alkenylgruppe
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und R1a und
R2a, R3a und R4a, R1a und R3a, R1a und R4a, R2a und R3a oder R2a und R4a zusammen eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis
6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen
bilden können,
in
Gegenwart einer Säure,
und die Reduktion des resultierenden Reaktionsgemisches.
- (2) Ein Verfahren zur Herstellung eines Gemisches aus 2-Alkenyl-3-aminothiophenderivaten,
enthaltend Verbindungen, die durch die Formeln (4a), (4b), (4c)
bzw. (4d) dargestellt werden: worin
Ra irgendeine der Gruppen (A1) bis (A12),
die nachstehend definiert sind, darstellt und jeder R1a,
R2a, R3a und R4a unabhängig
voneinander ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine gerade oder verzweigte
Alkenylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und R1a und R2a, R3a und R4a, R1a und R3a, R1a und R4a, R2a und R3a oder R2a und R4a zusammen eine
Cycloaikylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkenylgruppe
mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden können,
umfassend die Umsetzung
einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (2a): worin Ra wie
oben definiert ist,
mit einer Verbindung, dargestellt durch
die Formel (3): worin R1a bis
R4a wie oben definiert sind,
in Gegenwart
einer Säure.
- (3) Ein Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-3-aminothiophen,
dargestellt durch die Formel (1a): worin Ra eine
Gruppe darstellt, die durch irgendeine der folgenden (A1) bis (A12)
dargestellt wird: worin
R5 eine Trifluormethylgruppe, eine Difluormethylgruppe,
eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt,
R6 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe,
eine Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom, eine Methoxygruppe oder
eine Aminogruppe darstellt, R7 ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe darstellt,
R8 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine
Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, und n eine ganze Zahl
von 0 bis 2 darstellt, und worin, im Fall von (A9), (A10) oder (A11),
R5 kein Halogenatom ist, und jeder R1, R2, R3 und
R4 unabhängig
voneinander ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte
Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und R1 und R2, R3 und R4, R1 und R3, R1 und R4, R2 und R3 oder R2 und R4 zusammen
eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden können,
umfassend
die Umsetzung einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (2): worin R ein Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein können, einen
aromatischen oder nicht-aromatischen Kohlenwasserstoffring mit 3
bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein können, oder einen 5 oder 6-gliedrigen
aromatischen oder 5 oder 6-gliedrigen nicht-aromatischen heterocyclischen
Ring, die substituiert sein können,
darstellt,
mit einer Verbindung, dargestellt durch die Formel
(3): worin jeder R1a,
R2a, R3a und R4a unabhärigig
voneinander ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine gerade oder verzweigte
Alkenylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und R1a und R2a, R3a und R4a, R1a und R3a, R1a und R4a, R2a und R3a oder R2a und R4a zusammen
eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkenylgruppe
mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden können,
in Gegenwart einer
Säure,
die Reduktion des resultierenden Reaktionsgemisches, um eine Verbindung, dargestellt
durch die Formel (1): zu erhalten, worin R, R1, R2, R3 und
R4 wie oben definiert sind, ferner die Hydrolyse
der resultierenden Verbindung unter sauren oder alkalischen Bedingungen,
um eine Verbindung, dargestellt durch die Formel (5): zu erhalten, worin R1, R2, R3 und
R4 wie oben definiert sind,
und die
Umsetzung dieser Verbindung mit einer Verbindung, die durch die
Formel (8a) dargestellt wird: worin Ra wie
oben definiert ist.
- (4) 3-Aminothiophenderivate, dargestellt durch die Formel (6a),
die selbst keine Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind, aber
als Zwischenverbindungen für
die Vollendung der Erfindung beschrieben werden. worin R9 ein
Wasserstoffatom, eine Carboxylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und Ra eine
Gruppe darstellt, die durch irgendeine der folgenden (A1) bis (A12)
dargestellt wird: worin
R5 eine Trifluormethylgruppe, eine Difluormethylgruppe,
eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt,
R6 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe,
eine Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom, eine Methoxygruppe oder
eine Aminogruppe darstellt, R7 ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe darstellt,
R8 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine
Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, und n eine ganze Zahl
von 0 bis 2 darstellt, und worin, im Fall von (A9), (A10) oder (A11),
R5 kein Halogenatom ist.
- (5) Ein Gemisch aus 2-Alkenyl-3-aminothiopenderivaten, enthaltend
Verbindungen, dargestellt durch die Formeln (4a)', (4b)', (4c)' bzw. (4d)': worin
Rb ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis
12 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein können, Phenyl oder einen nicht-aromatischen
Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert
sein können,
oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder 5- oder 6-gliedrigen
nichtaromatischen heterocyclischen Ring, der substituiert sein kann, darstellt,
und jeder von R1a, R2a,
R3a und R4a unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit
1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine gerade oder verzweigte Alkenylgruppe
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und R1a und
R2a, R3a und R4a, R1a und R3a, R1a und R4a, R2a und R3a oder R2a und R4a zusammen eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis
6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen
bilden können,
ausgenommen
den Fall, in dem Rb eine Gruppe, dargestellt
durch irgendeine der folgenden (A1) bis (A12), darstellt: worin
R5 eine Trifluormethylgruppe, eine Difluormethylgruppe,
eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt,
R6 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe,
eine Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom, eine Methoxygruppe oder
eine Aminogruppe darstellt, R7 ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe darstellt,
R8 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine
Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, und n eine ganze Zahl
von 0 bis 2 darstellt, und worin, im Fall von (A9), (A10) oder (A11),
R5 kein Halogenatom ist, und der Fall, in
dem Rb eine tert-Butoxygruppe darstellt
und R1a, R2a, R3a und R4a alle ein
Wasserstoffatom darstellen, ausgeschlossen ist.
- (6) Ein 2-Alkyl-3-aminothiophenderivat, dargestellt durch die
Formel (1b): worin Rb ein
Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen
oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, die substituiert
sein können,
oder eine Phenylgruppe, die substituiert sein kann, darstellt,
und
jeder von R1, R2,
R3 und R4 unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und R1 und
R2, R3 und R4, R1, und R3, R1 und R4, R2 und R3 oder R2 und R4 zusammen eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis
6 Kohlenstoffatomen bilden können.
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AUSFÜHRLICHE
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
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In
der vorliegenden Erfindung kann R ein Wasserstoffatom darstellen,
und Beispiele einer unsubstituierten oder substituierten Alkylgruppe
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, dargestellt durch R, umfassen eine
Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe,
Isobutylgruppe, sec-Butylgruppe, tert-Butylgruppe, Hexylgruppe,
Decylgruppe, Methoxymethylgruppe, Ethoxymethylgruppe, Phenylmethylgruppe
und dergleichen, Beispiele einer unsubstituierten oder substituierten
Alkoxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, dargesetellt durch
R, umfassen eine Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Propoxygruppe, Isopropoxygruppe,
Cyclopropoxygruppe, Butoxygruppe, Isobutoxygruppe, sec-Butoxygruppe,
tert-Butoxygruppe,
Cyclohexyloxygruppe, Hexyloxygruppe, Benzyloxygruppe und dergleichen.
Wenn R eine substituierte Phenylgruppe darstellt, ist der Substituent
an der Phenylgruppe beispielsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, wie eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe,
Isopropylgruppe und dergleichen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
wie eine Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Propoxygruppe, Isopropoxygruppe und
dergleichen, ein Halogenatom, wie Chloratom, Bromatom, Floratom
und Iodatom, oder eine Nitrogruppe, Cyanogruppe, Aminogruppe oder
dergleichen; Beispiele eines unsubstituierten oder substituierten
nicht-aromatischen Kohlenwasserstoffrings mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
dargestellt durch R, umfassen eine Cyclopropylgruppe, Cyclopentylgruppe,
Cyclohexylgruppe, Cyclohexenylgruppe und dergleichen, Beispiele
eines unsubstituierten oder substituierten 5- oder 6-gliedrigen,
aromatischen, heterocyclischen Rings, dargestellt durch R, umfassen
aromatische heterocyclische Ringe, wie eine Pyrazolylgruppe, Thiazolylgruppe,
Isothiazolylgruppe, Furylgruppe, Thienylgruppe, Pyridylgruppe, Pyrazinylgruppe,
Oxazolylgruppe, Pyrrolylgruppe, substituierte Pyrazolylgruppe, substituierte
Thiazolylgruppe, substituierte Isothiazolylgruppe, substituierte
Furylgruppe, substituierte Thienylgruppe, substituierte Pyridylgruppe,
substituierte Pyrazinylgruppe, substituierte Oxazolylgruppe, substituierte
Pyrrolylgruppe und dergleichen, wobei der Substituent an der substituierten
Pyrazolylgruppe, substituierten Thiazolylgruppe, substituierten
Isothiazolylgruppe, substituierten Furylgruppe, substituierten Thienylgruppe,
substituierten Pyridylgruppe, substituierten Pyrazinylgruppe, substituierten
Oxazolylgruppe und substituierten Pyrrolylgruppe beispielsweise
eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wie eine Methylgruppe,
Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe und dergleichen, eine
Halogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Trifluormethylgruppe,
Difluormethylgruppe und dergleichen, ein Halogenatom, wie Fluoratom,
Chloratom, Bromatom und Iodatom, oder eine Aminogruppe, Cyanogruppe
oder dergleichen; und Beispiele eines unsubstituierten oder substituierten
5- oder 6-gliedrigen, nicht-aromatischen, heterocyclischen Rings,
dargestellt durch R, umfassen eine Dihydropyranylgruppe, Dihydrofurylgruppe,
Tetrahydrofurylgruppe, 2,3-Dihydro-l,4-oxathün-5-ylgruppe,
substituierte Dihydropyranylgruppe, substituierte Dihydrofurylgruppe,
substituierte Tetrahydrofurylgruppe, substituierte 2,3-Dihydro-l,4-oxathün-5-ylgruppe und dergleichen,
wobei der Substituent an der substituierten Dihydropyranylgruppe,
substituierten Dihydrofurylgruppe, substituierten Tetrahydrofurylgruppe
und substituierten 2,3-Dihydro-1,4-oxathün-5-ylgruppe beispielsweise eine
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wie eine Methylgruppe,
Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe und dergleichen, eine
Halogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Trifluormethylgruppe,
Difluormethylgruppe und dergleichen, ein Halogenatom, wie Fluoratom,
Chloratom, Iodatom und dergleichen, oder eine Aminogruppe, Cyanogruppe
oder dergleichen. Wenn R (A1) darstellt, werden 4-Pyrazolylgruppen,
in denen R5 an der 3-Stellung eine Trifluormethylgruppe,
Difluormethylgruppe, Methylgruppe, Ethylgruppe oder ein Halogenatom
darstellt und R7 an der 5-Stellung ein Wasserstoffatom,
Halogenatom, eine Methylgruppe oder Methoxygruppe darstellt und
Methyl an der 1-Stellung substituiert ist, aufgelistet, Beispiele
davon umfassen eine 1,3-Dimethyl-4-pyrazolylgruppe, 5-Chlor-1,3-dimethyl- 4-pyrazolylgruppe,
5-Chlor-1-methyl-3-trifluormethyl-4-pyrazolylgruppe, 1-Methyl-3-trifluormethyl-4-pyrazolylgruppe,
1-Methyl-3-difluormethyl-4-pyrazolylgruppe, 1-Methyl-3-ethyl-4-pyrazolylgruppe,
1-Methyl-3-chlor-4-pyrazolylgruppe, 1-Methyl-3-trifluormethyl-5-methoxy-4-pyrazolylgruppe
und dergleichen; wenn R (A2) darstellt, werden 5-Thiazolylgruppen,
in denen R5 an der 4-Stellung eine Trifluormethylgruppe,
Difluormethylgruppe, Methylgruppe, Ethylgruppe oder ein Halogenatom
darstellt und R6 an der 2-Stellung ein Wasserstoffatom,
eine Methylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom, eine
Methoxygruppe oder Aminogruppe darstellt, aufgelistet, Beispiele
davon umfassen eine 2-Methyl-4-trifluormethyl-5-thiazolylgruppe,
2-Methyl-4-difluormethyl-5-thiazolylgruppe,
4-Trifluormethyl-5-thiazolylgruppe, 2,4-Dimethyl-5-thiazolylgruppe,
2-Methyl-4-ethyl-5-thiazolylgruppe, 2-Amino-4-methyl-5-thiazolylgruppe,
2-Methoxy-4-methyl-5-thiazolylgruppe,
2-Chlor-4-methyl-5-thiazolylgruppe und dergleichen; wenn R (A3)
darstellt, werden 3-Furylgruppen, in denen R5 an
der 2-Stellung eine Trifluormethylgruppe, Difluormethylgruppe, Methylgruppe,
Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt und R8 an der
5-Stellung ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe
oder ein Halogenatom darstellt, aufgelistet, Beispiele davon umfassen
eine 2-Methyl-3-furylgruppe, 2,5-Dimethyl-3-furylgruppe, 2-Chlor-3-furylgruppe,
2-Trifluormethyl-3-furylgruppe und dergleichen; wenn R (A4) darstellt,
werden 2-Thienylgruppen, in denen R5 an
der 3-Stellung eine Trifluormethylgruppe, Difluormethylgruppe, Methylgruppe,
Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt und R8 an
der 5-Stellung ein Wasserstoffatom, Methylgruppe oder ein Halogenatom darstellt,
aufgelistet, Beispiele davon umfassen eine 3-Methyl-2-thienylgruppe,
3,5-Dimethyl-2-thienylgruppe, 3-Chlor-2-thienylgruppe, 3-Iod-2-thienylgruppe
und dergleichen; wenn R (A5) darstellt, werden Phenylgruppen, in
denen R5 an der 2-Stellung eine Trifluormethylgruppe,
Difluormethylgruppe, Methylgruppe, Ethylgruppe oder ein Halogenatom
darstellt, aufgelistet, Beispiele davon umfassen eine 2-Trifluormethylphenylgruppe, 2-Difluormethylphenylgruppe,
2-Methylphenylgruppe, 2-Ethylphenylgruppe, 2-Fluorphenylgruppe,
2-Chlorphenylgruppe, 2-Bromphenylgruppe, 2-Iodphenylgruppe; wenn
R (A6) darstellt, werden 3-Pyridylgruppen, in denen R5 an
der 2-Stellung eine Trifluormethylgruppe, Difluormethylgruppe, Methylgruppe,
Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, aufgelistet, Beispiele
davon umfassen eine 2-Trifluormethyl-3-pyridylgruppe, 2-Difluormethyl-3-pyridylgruppe,
2-Methyl-3-pyridylgruppe, 2-Ethyl-3-pyridylgruppe, 2-Fluor-3-pyridylgruppe, 2-Chlor-3-pyridylgruppe,
2-Brom-3-pyridylgruppe und 2-Iod-3-pyridylgruppe;
wenn R (A7) darstellt, umfassen die Beispiele davon eine 2-Chlor- 3-pyradinylgruppe;
wenn R (A8) darstellt, werden 4-Thienylgruppen, in denen R5 an der 3-Stellung eine Trifluormethylgruppe,
Difluormethylgruppe, Methylgruppe, Ethylgruppe oder ein Halogenatom
darstellt, aufgelistet, Beispiele davon umfassen eine 3-Trifluormethyl-4-thienylgruppe,
3-Difluormethyl-4-thienylgruppe, 3-Methyl-4-thienylgruppe, 3-Ethyl-4-thienylgruppe,
3-Fluor-4-thienylgruppe, 3-Chlor-4-thienylgruppe, 3-Brom-4-thienylgruppe
und 3-Iod-4-thienylgruppe; wenn R (A9) darstellt, werden 3,4-Dihydro-2H-pyran-5-ylgruppen,
in denen R5 an der 6-Stellung eine Trifluormethylgruppe,
Difluormethylgruppe, Methylgruppe oder Ethylgruppe darstellt, aufgelistet,
Beispiele davon umfassen eine 6-Trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-pyran-5-ylgruppe,
6-Difluormethyl-3,4-dihydro-2H-pyran-5-ylgruppe, 6-Methyl-3,4-dihydro-2H-pyran-5-ylgruppe
und 2-Ethyl-3,4-dihydro-2H-pyran-5-ylgruppe;
und wenn R (A10) darstellt, werden 2,3-Dihydro-1,4-oxathün-5-ylgruppen,
2,3-Dihydro-1,4-oxathün-4-oxid-5-ylgruppen
oder 2,3-Dihydro-1,4-oxathün-4,4-dioxid-5-ylgruppen, in denen
R5 an der 6-Stellung eine Trifluormethylgruppe,
Difluormethylgruppe, Methylgruppe oder Ethylgruppe darstellt, aufgelistet,
Beispiele davon umfassen eine 6-Methyl-2,3-dihydro-1,4-oxathün-5-ylgruppe,
6-Methyl-2,3-dihydro-1,4-oxathün-4-oxid-5-ylgruppe, 6-Methyl-2,3-dihydro-1,4-oxathün-4,4-dioxid-5-ylgruppe
und dergleichen. Wenn R (A11) darstellt, werden 2,3-Dihydro-4-furylgruppen,
in denen R5 an der 5-Stellung eine Trifluormethylgruppe,
Difluormethylgruppe, Methylgruppe oder Ethylgruppe darstellt, aufgelistet,
Beispiele davon umfassen eine 5-Trifluormethyl-2,3-dihydro-4-furylgruppe, 5-Difluormethyl-2,3-dihydro-4-furylgruppe,
5-Methyl-2,3-dihydro-4-furylgruppe und 5-Ethyl-2,3-dihydro-4-furylgruppe,
und wenn R (A12) darstellt, werden 4-Isothiazolylgruppen, in denen
R5 an der 3-Stellung eine Trifluormethylgruppe,
Difluormethylgruppe, Methylgruppe, Ethylgruppe oder ein Halogenatom
darstellt, aufgelistet, Beispiele davon umfassen eine 3-Trifluormethyl-4-isothiazolylgruppe,
3-Difluormethyl-4-isothiazolylgruppe, 3-Methyl-4-isothiazolylgruppe, 3-Ethyl-4-isothiazolylgruppe,
3-Fluor-4-isothiazolylgruppe, 3-Chlor-4-isothiazolylgruppe,
3-Brom-4-isothiazolylgruppe und 3-Iod-4-isothiazolylgruppe.
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R1, R2, R3 und
R4 können
ein Wasserstoffatom darstellen, und Beispiele einer geraden oder
verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, dargestellt
durch R1, R2, R3 und R4, umfassen
eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe,
Isobutylgruppe, sec-Butylgruppe, tert-Butylgruppe, Hexylgruppe,
Decylgruppe, Dodecylgruppe und dergleichen. R1 und
R2, R3 und R4, R1 und R3, R1 und R4, R2 und R3 oder R2 und R4 können
zusammen eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden.
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R1a, R2a, R3a und R4a können ein
Wasserstoffatom darstellen, und Beispiele einer geraden oder verzweigten
Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, dargestellt durch R1a, R2a, R3a und R4a, umfassen
eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe,
Isobutylgruppe, sec-Butylgruppe, tert-Butylgruppe, Hexylgruppe,
Decylgruppe, Dodecylgruppe und dergleichen, und Beispiele einer
geraden oder verzweigten Alkenylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
dargestellt durch R1a, R2a,
R3a und R4a, umfassen
eine Ethenylgruppe, 1-Propenylgruppe, 2-Propenylgruppe, Isopropenylgruppe,
1-Butenylgruppe, 2-Butenylgruppe, 1-Hexenylgruppe, 2-Dodecenylgruppe
und dergleichen.
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R1a und R2a, R3a und R4a, R1a und R3a, R2a und R4a, R2a und R3a oder R2a und R4a können zusammen
eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkenylgruppe
mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden.
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R9 kann ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe
darstellen, und Beispiele einer Alkoxycarbonylgruppe, dargestellt
durch R9, umfassen Alkoxycarbonylgruppen
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxycarbonylgruppe, Ethoxycarbonylgruppe,
Propoxycarbonylgruppe, Isopropoxycarbonylgruppe, Butoxycarbonylgruppe,
tert-Butoxycarbonylgruppe,
Hexyloxycarbonylgruppe und dergleichen.
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Wenn
Ra (A1) darstellt, werden 4-Pyrazolylgruppen,
in denen R5 an der 3-Stellung eine Trifluormethylgruppe,
Difluormethylgruppe, Methylgruppe, Ethylgruppe oder ein Halogenatom
darstellt und R7 an der 5-Stellung ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe darstellt
und Methyl an der 1-Stellung substituiert ist, aufgelistet, Beispiele
davon umfassen eine 1,3-Dimethyl-4-pyrazolylgruppe, 5-Chlor-1,3-dimethyl-4-pyrazolylgruppe,
5-Chlor-1-methyl-3-trifluormethyl-4-pyrazolylgruppe, 1-Methyl-3-trifluormethyl-4-pyrazolylgruppe,
1-Methyl-3-difluormethyl-4-pyrazolylgruppe, 1-Methyl-3-ethyl-4-pyrazolylgruppe,
1-Methyl-3-chlor-4-pyrazolylgruppe, 1-Methyl-3-trifluormethyl-5-methoxy-4-pyrazolylgruppe
und dergleichen; wenn Ra (A2) darstellt,
werden 5-Thiazolylgruppen, in denen R5 an
der 4-Stellung eine Trifluormethylgruppe, Difluormethylgruppe, Methylgruppe,
Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt und R6 an
der 2-Stellung ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Trifluormethylgruppe,
ein Halogenatom, eine Methoxygruppe oder Aminogruppe darstellt,
aufgelistet, Beispiele davon um fassen eine 2-Methyl-4-trifluormethyl-5-thiazolylgruppe,
2-Methyl-4-difluormethyl-5-thiazolylgruppe,
4-Trifluormethyl-5-thiazolylgruppe, 2,4-Dimethyl-5-thiazolylgruppe,
2-Methyl-4-ethyl-5-thiazolylgruppe, 2-Amino-4-methyl-5-thiazolylgruppe,
2-Methoxy-4-methyl-5-thiazolylgruppe,
2-Chlor-4-methyl-5-thiazolylgruppe und dergleichen; wenn Ra (A3) darstellt, werden 3-Furylgruppen,
in denen R5 an der 2-Stellung eine Trifluormethylgruppe,
Difluormethylgruppe, Methylgruppe, Ethylgruppe oder ein Halogenatom
darstellt und R8 an der 5-Stellung ein Wasserstoffatom,
eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt,
aufgelistet, Beispiele davon umfassen eine 2-Methyl-3-furylgruppe,
2,5-Dimethyl-3-furylgruppe, 2-Chlor-3-furylgruppe, 2-Trifluormethyl-3-furylgruppe
und dergleichen; wenn Ra (A4) darstellt,
werden 2-Thienylgruppen, in denen R5 an
der 3-Stellung eine Trifluormethylgruppe, Difluormethylgruppe, Methylgruppe,
Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt und R8 an
der 5-Stellung ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Halogenatom
darstellt, aufgelistet, Beispiele davon umfassen eine 3-Methyl-2-thienylgruppe,
3,5-Dimethyl-2-thienylgruppe, 3-Chlor-2-thienylgruppe, 3-Iod-2-thienylgruppe
und dergleichen; wenn Ra (A5) darstellt,
werden Phenylgruppen, in denen R5 an der
2-Stellung eine Trifluormethylgruppe, Difluormethylgruppe, Methylgruppe,
Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, aufgelistet, Beispiele
davon umfassen eine 2-Trifluormethylphenylgruppe, 2-Difluormethylphenylgruppe,
2-Methylphenylgruppe, 2-Ethylphenylgruppe, 2-Fluorphenylgruppe,
2-Chlorphenylgruppe, 2-Bromphenylgruppe, 2-Iodphenylgruppe; wenn
Ra (A6) darstellt, werden 3-Pyridylgruppen,
in denen R5 an der 2-Stellung eine Trifluormethylgruppe,
Difluormethylgruppe, Methylgruppe, Ethylgruppe oder ein Halogenatom
darstellt, aufgelistet, Beispiele davon umfassen eine 2-Trifluormethyl-3-pyridylgruppe,
2-Difluormethyl-3-pyridylgruppe, 2-Methyl-3-pyridylgruppe, 2-Ethyl-3-pyridylgruppe,
2-Fluor-3-pyridylgruppe, 2-Chlor-3-pyridylgruppe, 2-Brom-3-pyridylgruppe
und 2-Iod-3-pyridylgruppe;
wenn Ra (A7) darstellt, umfassen die Beispiele
davon eine 2-Chlormethyl-3-pyradinylgruppe;
wenn Ra (A8) darstellt, werden 4-Thienylgruppen,
in denen R5 an der 3-Stellung eine Trifluormethylgruppe,
Difluormethylgruppe, Methylgruppe, Ethylgruppe oder ein Halogenatom
darstellt, aufgelistet, Beispiele davon umfassen eine 3-Trifluormethyl-4-thienylgruppe,
3-Difluormethyl-4-thienylgruppe, 3-Methyl-4-thienylgruppe, 3-Ethyl-4-thienylgruppe,
3-Fluor-4-thienylgruppe, 3-Chlor-4-thienylgruppe, 3-Brom-4-thienylgruppe
und 3-Iod-4-thienylgruppe; wenn Ra (A9)
darstellt, werden 3,4-Dihydro-2H-pyran-5-ylgruppen, in denen R5 an
der 6-Stellung eine Trifluormethylgruppe, Difluormethylgruppe, Methylgruppe
oder Ethylgruppe darstellt, aufgelistet, Beispiele davon umfassen
eine 6-Trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-pyran-5-ylgruppe, 6-Difluormethyl-3,4-dihydro-2H-pyran-5-ylgruppe, 6-Methyl-3,4-dihydro-2H-pyran-5-ylgruppe
und 2-Ethyl-3,4-dihydro-2H-pyran-5-ylgruppe;
und wenn Ra (A10) darstellt, werden 2,3-Dihydro-1,4-oxathün-5-ylgruppen,
2,3-Dihydro-1,4-oxathün-4-oxid-5-ylgruppen
oder 2,3-Dihydro-1,4-oxathün-4,4-dioxid-5-ylgruppen, in denen
R5 an der 6-Stellung eine Trifluormethylgruppe,
Difluormethylgruppe, Methylgruppe oder Ethylgruppe darstellt, aufgelistet,
Beispiele davon umfassen eine 6-Methyl-2,3-dihydro-1,4-oxathün-5-ylgruppe,
6-Methyl-2,3-dihydro-1,4-oxathün-4-oxid-5-ylgruppe, 6-Methyl-2,3-dihydro-1,4-oxathün-4,4-dioxid-5-ylgruppe
und dergleichen. Wenn Ra (A11) darstellt,
werden 2,3-Dihydro-4-furylgruppen, in denen R5 an
der 5-Stellung eine Trifluormethylgruppe, Difluormethylgruppe, Methylgruppe
oder Ethylgruppe darstellt, aufgelistet, Beispiele davon umfassen
eine 5-Trifluormethyl-2,3-dihydro-4-furylgruppe, 5-Difluormethyl-2,3-dihydro-4-furylgruppe, 5-Methyl-2,3-dihydro-4-furylgruppe
und 5-Ethyl-2,3-dihydro-4-furylgruppe;
und wenn Ra (A12) darstellt, werden 4-Isothiazolylgruppen,
in denen R5 an der 3-Stellung eine Trifluormethylgruppe,
Difluormethylgruppe, Methylgruppe, Ethylgruppe oder ein Halogenatom
darstellt, aufgelistet, Beispiele davon umfassen eine 3-Trifluormethyl-4-isothiazolylgruppe,
3-Difluormethyl-4-isothiazolylgruppe, 3-Methyl-4-isothiazolylgruppe, 3-Ethyl-4-isothiazolylgruppe,
3-Fluor-4-isothiazolylgruppe, 3-Chlor-4-isothiazolylgruppe, 3-Brom-4-isothiazolylgruppe
und 3-Iod-4-isothiazolylgruppe.
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Rb ist ein Substituent, in dem Ra von
R ausgeschlossen ist. „Halogen", wann immer es in
der Beschreibung und in den Ansprüchen auftritt, soll Fluor,
Chlor, Brom and Iod umfassen.
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Ein
Verfahren zur Herstellung eines 2-Alkyl-3-aminothiophenderivats
und ein Verfahren zur Herstellung eines 3-Aminothiophenderivats
der vorliegenden Erfindung wird nachstehend ausführlich beschrieben.
-
Zunächst wird
eine Reaktion, in der eine sekundäre Alkenylgruppe in die 2-Stellung
eines 3-Aminothiophenderivats eingeführt wird und außerdem diese
Alkenylgruppe zu einer Alkylgruppe umgewandelt wird, erläutert. Zur
ausführlichen
Erläuterung
dieser Reaktion wird sie in zwei Schritte unterteilt und erläutert. Jedoch können der
ersten Schritt und der zweite Schritt ebenso kontinuierlich durchgeführt werden,
und die Zweischrittreaktion ist nicht notwendigerweise erforderlich.
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In
dem ersten Schritt der Reaktion wird eine Verbindung der Formel
(2) mit einer Verbindung der Formel (3) in Gegenwart einer Säure umgesetzt,
um ein Gemisch aus 2-Alkenyl-3-aminothiophenen
herzustellen, das durch die Formeln (4a) bis (4d) dargestellt wird.
Erster Schritt der Reaktion
worin
R, R
1a bis R
4a wie
oben definiert sind.
-
Das
Gemisch aus 2-Alkenyl-3-aminothiophenen, dargestellt durch die Formeln
(4a) bis (4d), wird durch die 4 Spezies von Verbindungen bei dem
Maximum gebildet. Wenn beispielsweise R1a bis
R4a in der Verbindung, dargestellt durch
die Formel (3), alle unterschiedlich sind, umfaßt das Gemisch vier Verbindungen. Wenn
die Verbindung, dargestellt durch die Formel (3), 4-Methyl-2-pentanon
ist, umfaßt
das Gemisch drei Verbindungen. Und wenn die Verbin dung, dargestellt
durch die Formel (3), Cyclohexanon ist, wird nur eine Verbindung,
dargestellt durch die Formeln (4a) bis (4d), erhalten.
-
Die
Verwendungsmenge einer Verbindung, dargestellt durch die Formel
(3), in dem ersten Schritt der Reaktion beträgt normalerweise 0,5 bis 100,0
mol, vorzugsweise 1,0 bis 30,0 mol, besonders bevorzugt 1,0 bis
10,0 pro 1 mol einer Verbindung der Formel (2).
-
Beispiele
eines Lösungsmittels,
das, wenn notwendig, in dem ersten Schritt der Reaktion verwendet wird,
umfassen aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Petrolether
und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol,
Chlorbenzol, Anisol und dergleichen, Alkohole, wie Methanol, Ethanol
und dergleichen, Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether
und dergleichen, Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril und dergleichen,
Ester, wie Ethylacetat und dergleichen, und halogenierte Kohlenwasserstoffe,
wie Dichlormethan, Chlorform, 1,2-Dichlorethan und dergleichen,
und gemischte Lösungsmittel
davon werden ebenso verwendet. Ebenso kann eine Verbindung, dargestellt
durch die Formel (3), als ein Lösungsmittel
verwendet werden. Die Verwendungsmenge eines Lösungsmittels in dem ersten
Schritt der Reaktion beträgt
normalerweise 0,1 bis 200 ml, vorzugsweise 1 bis 50 ml, stärker bevorzugt
1 bis 20 ml, basierend auf 1 g einer Verbindung, dargestellt durch
die Formel (2).
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Der
erste Schritt der Reaktion wird in Gegenwart einer Säure durchgeführt, und
Beispiele der Säure umfassen
Mineralsäuren,
wie Schwefelsäure,
Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Iodwasserstoffsäure,
Phosphorsäure
und dergleichen, organische schwache Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure und
dergleichen, organische starke Säuren,
wie p-Toluolsulfonsäure,
Methansulfonsäure
und dergleichen, feste Säuren,
wie Zeolith und dergleichen, Lewis-Säuren,
wie Aluminumchlorid, Zinkchlorid und dergleichen, Ionenaustauschharze und
dergleichen. Bevorzugt sind eine Mineralsäure, wie Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure und
dergleichen, und eine organische Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und
dergleichen, und besonders bevorzugt sind Schwefelsäure und
p-Toluolsulfonsäure.
Die Verwendungsmenge dieser Säuren
beträgt normalerweise
0,001 bis 10 mol, vorzugsweise 0,01 bis 1 mol, basierend auf 1 mol
einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (2).
-
Die
Reaktionstemperatur in dem ersten Schritt der Reaktion beträgt normalerweise
0 bis 300 °C,
vorzugsweise 40 bis 180 °C,
stärker
bevorzugt 70 bis 130 °C,
und die Reaktionszeit beträgt
normalerweise 0,1 bis 100 Stunden, vorzugsweise 1 bis 36 Stunden.
-
Bezüglich der
verschiedenen Bedingungen in dem ersten Schritt der Reaktion, nämlich den
Verwendungsmengen von Verbindungen der allgemeinen Formeln (2) und
(3), der Art und Verwendungsmenge eines Lösungsmittels, der Art und Verwendungsmenge
einer Säure,
der Reaktionstemperatur und der Reaktionszeit, können Zahlenwerte innerhalb üblicher
Bereiche, vorzugsweise Bereiche und stärker oder besonders bevorzugt
Bereiche für
die jeweiligen Bedingungen geeignet ausgewählt und kombiniert werden.
-
Außerdem wird
in dem ersten Schritt der Reaktion Wasser mit den Verbindungen,
dargestellt durch die Formeln (4a) bis (4d), gebildet. Die Entfernung
des gebildeten Wassers, wenn notwendig, kann den Verlauf der Reaktion
beschleunigen. Die Entfernung des gebildeten Wassers kann durch
Zugeben eines Trocknungsmittels, wie Magnesiumsulfatanhydrid, Natriumsulfatanhydrid
oder dergleichen, oder mittels Durchführung einer azeotropen Dehydratisierung
durchgeführt
werden.
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Die
Reaktionstemperatur in dem ersten Schritt der Reaktion sollte auf
eine Temperatur eingestellt sein, bei der die Reaktion verlaufen
kann, und ein Katalysator, der in dem ersten Schritt der Reaktion
verwendet wird, sollte ebenso geeignet ausgewählt und verwendet werden, so
daß die
Reaktion verlaufen kann. Außerdem
sollten als Katalysator, der in der ersten Schrittreaktion verwendet
wird, Katalysatoren zur Verwendung günstig ausgewählt werden,
die ohne Probleme bei den Reaktionstemperaturen, bei denen die Reaktion
verlaufen kann, verwendet werden können.
-
Unter
den Gemischen aus 2-Alkenyl-3-aminothiophenderivaten, dargestellt
durch die allgemeinen Formeln (4a) bis (4d), die in dem ersten Schritt
der Reaktion erhalten werden können,
ist ein Gemisch, das aus neuen Verbindungen besteht.
worin
R
b ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis
12 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein können, Phenyl oder einen nicht-aromatischen
Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert
sein können,
oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder 5- oder 6-gliedrigen
nichtaromatischen heterocyclischen Ring, die substituiert sein können, darstellt,
und jeder von R
1a, R
2a,
R
3a und R
4a unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit
1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine gerade oder verzweigte Alkenylgruppe
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und R
1a und
R
2a, R
3a und R
4a, R
1a und R
3a, R
1a und R
4a, R
2a und R
3a oder R
2a und R
4a zusammen eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis
6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen
bilden können,
ausgenommen den Fall, in dem R
b eine Gruppe,
dargestellt durch irgendeine der folgenden (A1) bis (A12), darstellt:
worin
R
5 eine Trifluormethylgruppe, eine Difluormethylgruppe,
eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt,
R
6 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe,
eine Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom, eine Methoxygruppe oder
eine Aminogruppe darstellt, R
7 ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe darstellt,
R
8 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe,
eine Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, und n eine ganze
Zahl von 0 bis 2 darstellt, und worin, im Fall von (A9), (A10) oder
(A11), R
5 kein Halogenatom ist, und der
Fall, in dem R
b eine tert-Butoxygruppe darstellt
und R
1a, R
2a, R
3a und R
4a alle ein
Wasserstoffatom darstellen, ausgeschlossen ist.
-
In
dem zweiten Schritt der Reaktion wird ein Gemisch, das aus Verbindungen,
dargestellt durch die Formeln (4a) bis (4d), besteht, reduziert,
um ein 2-Alkyl-3-aminothiophenderivat, dargestellt durch die Formel (1),
herzustellen.
Zweiter
Schritt der Reaktion worin R
a wie oben definiert
ist, und
jeder von R
1, R
2,
R
3 und R
4 unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und R
1 und
R
2, R
3 und R
4, R
1 und R
3, R
1 und R
4, R
2 und R
3 oder R
2 und R
4 zusammen eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis
6 Kohlenstoffatomen bilden können,
und jeder von R
1a, R
2a,
R
3a und R
4a unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit
1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder gerade oder verzweigte Alkenylgruppe
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und R
1a und
R
2a, R
3a und R
4a, R
1a und R
3a, R
1a und R
4a, R
2a und R
3a oder R
2a und R
4a zusammen eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis
6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen
bilden können.
-
Das
Reduktionsverfahren ist nicht besonders eingeschränkt, und
es wird normalerweise ein Verfahren angewendet, bei dem eine Doppelbindung
zu einer Einzelbindung reduziert wird (beispielsweise Shin Jikken Kagaku
Koza, Bd. 15, Oxidation and Reduction [II], Maruzen (1977)), und
die katalytische Reduktion ist industriell bevorzugt.
-
Als
ein Katalysator, der in der katalytischen Reaktion verwendet wird,
kann ein Metallkatalysator verwendet werden, der normalerweise in
der katalytischen Reduktion verwendet wird, beispielsweise Nickel,
Palladium, Platin, Rhodium, Ruthenium, Kobalt, Chrom, Kupfer, Blei
und dergleichen. Und diese Metalle können als Gemisch verwendet
werden. Während
diese Katalysatoren in Form von Metall verwendet werden können, werden
sie normalerweise auf einem Träger
getragen, wie Kohlenstoff, Bariumsulfat, Kieselgel, Aluminium, Celite
und dergleichen, und alternativ können Nickel, Kobalt, Kupfer
und dergleichen in Form eines Raney-Katalysators verwendet werden.
-
Der
Gehalt an Katalysator, der in der katalytischen Reduktion verwendet
wird, beträgt
normalerweise 3 bis 20 %, und die Verwendungsmenge ist nicht besonders
eingeschränkt,
und der Katalysator wird in einer Menge von normalerweise 1 bis
100 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 30 Gew.-% verwendet, basierend auf
einem Gemisch, das aus Verbindungen, dargestellt durch die Formeln
(4a) bis (4d), besteht.
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Beispiele
eines Lösungsmittels,
das, wenn notwendig, in der katalytischen Reduktionsreaktion des zweiten
Schrittes verwendet wird, umfassen Alkohole, wie Methanol, Ethanol
und dergleichen, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Petrolether
und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol,
Anisol und dergleichen, Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether
und dergleichen, Ester, wie Ethylacetat und dergleichen, aliphatische
Carbonsäuren,
wie Essigsäure,
Propionsäure
und dergleichen, aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid und dergleichen, und gemischte Lösungsmittel
davon werden ebenso verwendet. Die Verwendungsmenge eines Lösungsmittels
in dem zweiten Schritt der Reaktion beträgt normalerweise 0,1 bis 200
ml, vorzugsweise 2 bis 20 ml, basierend auf 1 g eines Gemisches,
das aus Verbindungen, dargestellt durch die Formeln (4a) bis (4d),
besteht.
-
Die
Reaktionstemperatur bei der katalytischen Reduktion des zweiten
Schritts der Reaktion beträgt normalerweise
0 bis 300 °C,
vorzugsweise 20 bis 180 °C,
und die Reaktionszeit beträgt
normalerweise 0,5 bis 100 Stunden, vorzugsweise 1 bis 48 Stunden.
-
Die
katalytische Reduktionsreaktion in dem zweiten Schritt kann unter
atmosphärischem
Wasserstoffdruck oder unter Wasserstoffdruck durchgeführt werden.
Wenn die Reaktion unter Druck durchgeführt wird, beträgt der Wasserstoffdruck
0,098 bis 30 MPa, vorzugsweise 0,098 bis 5,0 MPa.
-
Bezüglich der
verschiedenen Bedingungen in der katalytischen Reduktion des zweiten
Schritts der Reaktion, nämlich
der Art und Verwendungsmenge eines Katalysators, der Art und Verwendungsmenge
eines Lösungsmittels,
der Reaktionstemperatur und der Reaktionszeit und des Reaktionsdrucks,
können
Zahlenwerten innerhalb üblicher
Bereiche und bevorzugter Bereiche für die jeweiligen Bedingungen
günstig
ausgewählt
und kombiniert werden.
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Unter
den Gemischen aus 2-Alkyl-3-aminothiophenderivaten, dargestellt
durch die allgemeine Formel (1b), die in diesem zweiten Schritt
der Reaktion verwendet werden kann, ist die folgende eine neue Verbindung.
worin R
b ein
Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen
oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, die substituiert
sein können,
oder eine Phenylgruppe, die substituiert sein kann, darstellt, und
jeder von R
1, R
2,
R
3 und R
4 unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und R
1 und
R
2, R
3 und R
4, R
1 und R
3, R
1 und R
4, R
2 und R
3 oder R
2 und R
4 zusammen eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis
6 Kohlenstoffatomen bilden können.
-
Dann
wird ein Verfahren zum Synthetisieren eines 3-Aminothiophenderivats,
dargestellt durch die folgende Formel (6):
worin R
9 ein
Wasserstoffatom, eine Carboxylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, R ein Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe, die substituiert sein können, einen
aromatischen oder nicht-aromatischen Kohlenwasserstoffring, der
substituiert sein kann, oder einen aromatischen oder nichtaromatischen
heterocyclischen Ring, der substituiert sein kann, darstellt, was
ein Zwischenprodukt der vorliegenden Erfindung ist, beschrieben.
-
Diese
Verbindungen können
beispielsweise durch ein Verfahren, das in der folgenden Reaktionsformel
1 gezeigt ist, hergestellt werden, und Beispiele des Herstellungsverfahrens
sind nicht darauf beschränkt. Die
Verbindung der Formel (6) umfaßt
Verbindungen der Formeln (2), (9) und (10). Reaktionsformel
1
worin R wie oben definiert ist; Formel (9) bedeutet
den Fall, bei dem R
9 in der Formel (6) eine
Alkoxycarboylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Formel (10)
bedeutet den Fall, bei dem R
9 in der Formel
(6) eine Carboxylgruppe ist; Formel (2) bedeutet den Fall, bei dem
R
9 in der Formel (6) ein Wasserstoffatom
ist, und R
10 stellt eine Alkylgruppe mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar. Beispiele der Alkylgruppe, dargestellt
durch R
10, umfassen Alkylgruppen mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe,
Isopropylgruppe, Butylgruppe, tert-Butylgruppe, Hexylgruppe und
dergleichen.
-
Eine
Verbindung, dargestellt durch die Formel (9), kann durch Umsetzen
von 3-Aminothiophen-2-carboxylaten, dargestellt durch die Formel
(7), mit einem Carbonsäurehalogenid,
dargestellt durch die Formel Formel (8), im geschmolzenen Zustand
oder in einem Lösungsmittel
hergestellt werden. Die Rohmaterialien, 3-Aminothiophen-2-carboxylate,
dargestellt durch die Formel (7), können durch ein bekanntes Verfahren
hergestellt werden, bei spielsweise ein Verfahren, das in SYNTHETIC
COMMUNICATION, 9(8), 731 bis 734 (1979) beschrieben wird.
-
Die
Verwendungsmenge einer Verbindung, dargestellt durch die Formel
(8), bei dieser Reaktion beträgt
normalerweise 0,2 bis 20,0 mol, vorzugsweise 0,5 bis 5 mol pro 1
mol einer Verbindung der Formel (7).
-
Beispiele
eines Lösungsmittels,
das, wenn notwendig, bei dieser Reaktion verwendet wird, umfassen aliphatische
Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Petrolether und dergleichen, aromatische
Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Anisol und
dergleichen, Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether und dergleichen,
Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril und dergleichen, Ester, wie
Ethylacetat und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie
Dichlormethan, Chlorform, 1,2-Dichlorethan und dergleichen, und
aprotische polare Lösungsmittel,
wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon
und dergleichen, und gemischte Lösungsmittel
davon werden ebenso verwendet. Die Verwendungsmenge eines Lösungsmittels
in dieser Reaktion beträgt
normalerweise 0,1 bis 200 ml, vorzugsweise 1 bis 20 ml, basierend
auf 1 g einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (7).
-
Diese
Reaktion kann ebenso in Gegenwart einer Base durchgeführt werden,
und Beispiele der Base umfassen Hydroxide von Alkalimetallen und
Erdalkalimetallen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid
und dergleichen, Oxide von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen,
wie Calciumoxid, Magnesiumoxid und dergleichen, Metallhydrid von
Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie Natriumhydrid, Calciumhydrid
und dergleichen, Alkalimetallamide, wie Lithiumamid, Natriumamid
und dergleichen, Carbonate von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen,
wie Natriumcarbonat, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat und dergleichen,
Hydrogencarbonate von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie
Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und dergleichen,
alkylierte Alkalimetalle und Erdalkalimetalle, wie Methyllithium,
Phenyllithium, Methylmagnesiumchlorid und dergleichen, Alkoxide
von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid,
Kalium-t-butoxid, Dimethoxymagnesium und dergleichen, und verschiedene
organische Basen, wie Triethylamin, Pyridin und dergleichen. Die
Verwendungsmenge dieser Basen beträgt normalerweise 0,1 bis 20,0
mol, vorzugsweise 1 bis 5,0 mol pro 1 mol Carbonsäurechloride,
dargestellt durch die Formel (8).
-
Die
Reaktionstemperatur beträgt
normalerweise –70
bis 250 °C,
vorzugsweise 0 bis 150 °C,
und die Reaktionszeit beträgt
normalerweise 0,1 bis 72 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 24 Stunden.
-
Bezüglich der
verschiedenen Bedingungen in dieser Reaktion, nämlich den Verwendungsmengen
der Verbindungen der Formeln (7) und (8), der Art und Verwendungsmenge
eines Lösungsmittels,
der Art und Verwendungsmenge einer Base, der Reaktionstemperatur
und der Reaktionszeit, können
Zahlenwerte innerhalb üblicher
Bereiche und bevorzugter Bereiche für die jeweiligen Bedingungen
günstig
ausgewählt
und kombiniert werden.
-
Eine
Verbindung, dargestellt durch die Formel (10), kann durch Hydrolysieren
eines Esters einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (9),
hergestellt werden. Das Hydrolyseverfahren ist nicht besonders eingeschränkt, und
es wird normalerweise ein Verfahren angewendet, bei dem ein Ester
zu einer Carbonsäure hydrolysiert
wird (beispielsweise Shin Jikken Kagaku Koza, Bd. 14, Synthesis
and Reaction of Organic Compound (II), Maruzen (1977)).
-
(Verfahren A):
-
Eine
Verbindung, dargestellt durch die Formel (2), kann durch Decarboxylieren
einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (10), hergestellt
werden.
-
Diese
Reaktion kann in einem Lösungsmittel
oder ohne Lösungsmittel
durchgeführt
werden. Beispiele eines Lösungsmittels,
das, wenn notwendig, verwendet wird, umfassen Alkohole, wie Methanol,
Ethanol, Propanol, Butanol, Pentanol und dergleichen, aromatische
Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylen und dergleichen, aprotische
polare Lösungsmittel,
wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon
und dergleichen, und basische Lösungsmittel,
wie Pyridin, Chinolin und dergleichen, und gemischte Lösungsmittel
davon werden ebenso verwendet. Die Verwendungsmenge eines Lösungsmittels
in dieser Reaktion beträgt
normalerweise 0,1 bis 200 ml, vorzugsweise 1 bis 20 ml, basierend
auf 1 g einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel
(10).
-
Diese
Reaktion kann ebenso in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt werden,
und Beispiele des Katalysators umfassen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Phophorsäure und
dergleichen, organische schwache Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure und
dergleichen, organische starke Säuren,
wie p-Toluolsulfonsäure,
Methansulfonsäure
und dergleichen, Metalle, wie Kupfer und dergleichen, und Metalloxide,
wie Kupferoxid und dergleichen. Die Verwendungsmenge dieser Katalysatoren
beträgt
normalerweise 0,1 bis 100 mol %, vorzugsweise 1 bis 20 mol-%, basierend
auf einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (10).
-
Die
Reaktionstemperatur dieser Reaktion beträgt normalerweise 0 bis 400 °C, vorzugsweise
40 bis 250 °C,
und die Reaktionszeit beträgt
normalerweise 0,01 bis 240 Stunden, vorzugsweise 0,1 bis 72 Stunden.
-
Bezüglich verschiedener
Bedingungen in dieser Reaktion, nämlich der Verwendungsmenge
einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (10), der Art und
Verwendungsmenge eines Lösungsmittels,
der Art und Verwendungsmenge eines Katalysators, der Reaktionstemperatur
und der Reaktionszeit, können
Zahlenwerte innerhalb üblicher
Bereiche und bevorzugter Bereiche für die jeweiligen Bedingungen
günstig
ausgewählt
und kombiniert werden.
-
(Verfahren B):
-
Eine
Verbindung, dargestellt durch die Formel (2), kann ebenso aus einer
Verbindung, dargestellt durch die Formel (9), in einem Schritt durch
ein bekanntes Verfahren hergestellt werden, beispielsweise ein Verfahren,
das in SYNTHESIS, 487 (1981) beschrieben wird.
-
(Verfahren
C):
-
Eine
Verbindung, dargestellt durch die Formel (2), kann ebenso durch
Umsetzen von 3-Aminothiophen mit einem Carbonsäurehalogenid, dargestellt durch
die Formel (8), unter Schmelzbedingungen oder in einem Lösungsmittel
hergestellt werden. Die Rohmaterialien, 3-Aminothiophen, können durch
ein bekanntes Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch
ein Verfahren, das in SYNTHETIC COMMUNICATION, 25 (23), 3729 bis
3734 (1995) beschrieben wird.
-
Bezüglich 3-Aminothiophen
kann ein Aminoderivat in der freien intakten Form umgesetzt werden
und kann ebenso in der Form eines Säuresalzes umgesetzt werden.
Beispiele des verwendeten Salzes umfassen Salze von Mineralsäuren, wie
Hydrochloride, Sulfate, Hydrobromide, Hydroiode, Phosphate und dergleichen, und
organischen Säuren,
wie Acetate, Oxalate und dergleichen.
-
Die
Verwendungsmenge einer Verbindung, dargestellt durch die Formel
(8), beträgt
normalerweise 0,2 bis 20,0 mol, vorzugsweise 0,5 bis 5 mol pro 1
mol 3-Aminothiophen.
-
Beispiele
eines Lösungsmittels,
das, wenn notwendig, verwendet wird, umfassen aliphatische Kohlenwasserstoffe,
wie Hexan, Petrolether und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoffe,
wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Anisol und dergleichen, Ether,
wie Dioxan, Tetrahydro-furan,
Diethylether und dergleichen, Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril
und dergleichen, Ester, wie Ethylacetat und dergleichen, halogenierte
Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chlorform, 1,2-Dichlorethane
und dergleichen, und aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon und dergleichen,
und gemischte Lösungsmittel
davon werden ebenso verwendet. Die Verwendungsmenge eines Lösungsmittels
in dieser Reaktion beträgt
normalerweise 0,1 bis 200 ml, vorzugsweise 1 bis 20 ml, basierend
auf 1 g 3-Aminothiophen.
-
Diese
Reaktion kann ebenso in Gegenwart einer Base durchgeführt werden,
und Beispiele der Base umfassen Hydroxide von Alkalimetallen und
Erdalkalimetallen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid
und dergleichen, Oxide von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen,
wie Calciumoxid, Magnesiumoxid und dergleichen, Hydride von Alkalimetallen
und Erdalkalimetallen, wie Natriumhydrid, Calciumhydrid und dergleichen,
Alkalimetallamide, wie Lithiumamid, Natriumamid und dergleichen,
Carbonate von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie Natriumcarbonat,
Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat und dergleichen, Hydrogencarbonate
von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie Natriumhydrogencarbonat,
Kaliumhydrogencarbonat und dergleichen, alkylierte Alkalimetalle
und Erdalkalimetalle, wie Methyllithium, Phenyllithium, Methylmagnesiumchlorid
und dergleichen, Alkoxide von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen,
wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid, Dimethoxymagnesium
und dergleichen, und verschiedene organische Basen, wie Triethylamin,
Pyridin und dergleichen. Die Verwendungsmenge dieser Basen beträgt normalerweise
0,1 bis 20,0 mol, vorzugsweise 1 bis 5,0 mol pro 1 mol Carbonsäurechloride,
dargestellt durch die Formel (8).
-
Die
Reaktionstemperatur beträgt
normalerweise –70
bis 250 °C,
vorzugsweise 0 bis 150 °C,
und die Reaktionszeit beträgt
normalerweise 0,1 bis 72 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 24 Stunden.
-
Bezüglich verschiedener
Bedingungen in dieser Reaktion, nämlich der Verwendungsmengen
von 3-Aminothiophen und Verbindungen, dargestellt durch die allgemeine
Formel (8), der Art und Verwendungsmenge eines Lösungsmittels, der Art und Verwendungsmenge
einer Base, der Reaktionstemperatur und der Reaktionszeit, können Zahlenwerte
innerhalb der üblichen
Bereiche und bevorzugter Bereiche für die jeweiligen Bedingungen
günstig
ausgewählt
und kombiniert werden.
-
Unter
den 3-Aminothiophenderivaten, dargestellt durch die Formel (6),
die durch das oben beschriebene Verfahren, das in der Reaktionsformel
1 gezeigt wird, erhalten werden können, ist das folgende eine
neue Verbindung.
worin R
9 ein
Wasserstoffatom, eine Carboxylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und R
a eine
Gruppe, dargestellt durch irgendeine der folgenden (A1) bis (A12),
darstellt:
worin
R
5 eine Trifluormethylgruppe, eine Difluormethylgruppe,
eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt,
R
6 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe,
eine Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom, eine Methoxygruppe oder
eine Aminogruppe darstellt, R
7 ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe darstellt,
R
8 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe,
eine Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, und n eine ganze
Zahl von 0 bis 2 darstellt, und worin, im Fall von (A9), (A10) oder
(A11), R
5 kein Halogenatom ist.
-
Dann
wird ein Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-3-aminothiophen,
dargestellt durch die Formel (5), beschrieben. Reaktionsformel
2
worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe
oder eine Alkoxygruppe, die substituiert sein können, einen aromatischen oder
nicht-aromatischen Kohlenwasserstoffring, der substituiert sein
kann, einen aromatischen oder nicht-aromatischen heterocyclischen
Ring, der substituiert sein kann, darstellt, jeder von R
1, R
2, R
3 und R
4 unabhängig
voneinander ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte
Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und R
1 und R
2, R
3 und R
4, R
1 und R
3 R
1 und R
4, R
2 und R
3 oder R
2 und R
4 zusammen
eine Cycloalkylgruppe bilden können.
-
Eine
Verbindung, dargestellt durch die Formel (5), kann durch Hydrolysieren
einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (1), mit einer Säure oder
Alkali hergestellt werden. Das Hydrolyseverfahren ist nicht besonders
eingeschränkt,
und es wird normalerweise ein Verfahren angewendet, bei dem ein
Amid zu Amin hydrolysiert wird (beispielsweise Shin Jikken Kagaku
Koza, Bd. 14, Synthesis and Reaction of Organic Compound (II), Maruzen
(1977)).
-
Dann
wird ein Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-3-aminothiophenderivat,
dargestellt durch die allgemeine Formel (1a), beschrieben. Reaktionsformel
3
worin R
1 bis R
4, R
a wie oben definiert
sind.
-
Eine
Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (1a), kann durch
Umsetzen einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (5), mit
einem Carbonsäurehalogenid,
dargestellt durch die Formel (8a), unter Schmelzbedingungen oder
in einem Lösungsmittel
hergestellt werden.
-
Die
Verwendungsmenge einer Verbindung, dargestellt durch die Formel
(8a), beträgt
normalerweise 0,2 bis 20,0 mol, vorzugsweise 0,5 bis 5 mol pro 1
mol einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (5).
-
Beispiele
eines Lösungsmittels,
das, wenn notwendig, verwendet wird, umfassen aliphatische Kohlenwasserstoffe,
wie Hexan, Petrolether und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoffe,
wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Anisol und dergleichen, Ether,
wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether und dergleichen, Nitrile, wie
Acetonitril, Propionitril und dergleichen, Ester, wie Ethylacetat
und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan,
Chlorform, 1,2-Dichlorethan und dergleichen, und aprotische polare
Lösungsmittel,
wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon
und dergleichen, und gemischte Lösungsmittel
davon können
ebenso verwendet werden. Die Verwendungsmenge eines Lösungsmittels
in dieser Reaktion beträgt
normalerweise 0,1 bis 200 ml, vorzugsweise 1 bis 20 ml, basierend
auf 1 g einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (5).
-
Diese
Reaktion kann ebenso in Gegenwart einer Base durchgeführt werden,
und Beispiele der Base umfassen Hydroxide von Alkalimetallen und
Erdalkalimetallen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid
und dergleichen, Oxide von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen,
wie Calciumoxid, Magnesiumoxid und dergleichen, Hydride von Alkalimetallen
und Erdalkalimetallen, wie Natriumhydrid, Calciumhydrid und dergleichen,
Alkalimetallamide, wie Lithiumamid, Natriumamid und dergleichen,
Carbonate von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie Natriumcarbonat,
Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat und dergleichen, Hydrogencarbonate
von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie Natriumhydrogencarbonat,
Kaliumhydrogencarbonat und dergleichen, alkylierte Alkalimetalle
und Erdalkalimetalle, wie Methyllithium, Phenyllithium, Methylmagnesiumchlorid
und dergleichen, Alkoxide von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen,
wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid, Dimethoxymagnesium
und dergleichen, und verschiedene organische Basen, wie Triethylamin,
Pyridin und dergleichen. Die Verwendungsmenge dieser Basen beträgt normalerweise
0,1 bis 20,0 mol, vorzugsweise 1 bis 5,0 mol pro 1 mol Carbonsäurechloride,
dargestellt durch die Formel (8a).
-
Die
Reaktionstemperatur beträgt
normalerweise –70
bis 250 °C,
vorzugsweise 0 bis 150 °C,
und die Reaktionszeit beträgt
normalerweise 0,1 bis 72 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 24 Stunden.
-
Bezüglich verschiedener
Bedingungen in dieser Reaktion, nämlich der Verwendungsmengen
von Verbindungen, dargestellt durch die Formeln (5) und (8a), der
Art und Verwendungsmenge eines Lösungsmittels, der
Art und Verwendungsmenge einer Base, der Reaktionstemperatur und
der Reaktionszeit, können
Zahlenwerte innerhalb üblicher
Bereiche und bevorzugter Bereiche für die jeweiligen Bedingungen
günstig
ausgewählt
und kombiniert werden.
-
BEISPIELE
-
Die
folgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung spezieller,
aber schränken
den Umfang der vorliegenden Erfindung nicht ein.
-
Referenzbeispiel 1
-
Reaktion von 3-Aminothiophen
mit 4-Methyl-2-pentanon
-
0,15
g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
und 1,61 g (16,1 mmol) 4-Methyl-2-pentanon wurden in 5 ml Methylenchlorid
eingespeist, auf 5 °C
abgekühlt,
dann wurden 0,53 g (5,35 mmol) 3-Aminothiophen tropfenweise zugegeben.
Das Gemisch wurde für
1 Stunde bei 5 °C
gerührt,
wobei kein Fortschreiten der Reaktion zu finden war. Deshalb wurde
die Reaktionstemperatur auf 25 °C
erhöht
und das Gemisch wurde für
1 Stunde gerührt.
Da die Reaktion überhaupt
nicht fortschritt, wurde das Rühren
unter Rückfluß durchgeführt, wodurch die
Zersetzung von 3-Aminothiophen festgestellt wurde.
-
Beispiel 1
-
Synthese von N-{3-(2-Methoxycarbonyl)-thienyl}-3-trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carboxamid (Verbindung 1.1)
-
9,53
g (60,7 mmol) Methyl-3-aminothiophen-2-carboxylat und 9,60 g (121,4
mmol) Pyridin wurden in 63 ml Tetrahydrofuran eingespeist, dann
wurde das Gemisch auf 10 °C
abgekühlt,
und zu dem Gemisch wurden 12,9 g (60,7 mmol) 3-Trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carbonylchlorid
tropfenweise bei einer Temperatur von 18 °C oder niedriger zugegeben.
Nach dem Rühren
des Gemisches bei 25 °C
für 3 Stunden
wurde Ethylacetat zugegeben, und das Gemisch wurde nacheinander
mit einer 5%igen wässerigen
Salzsäurelösung, gesättigten
wässerigen
Natriumhydrogencarbonatlösung
und gesättigten
Natriumchloridlösung
gewaschen. Nach dem Trocknen über
wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem
Druck abdestilliert, und der resultierende Rest wurde aus Hexan
kristallisiert, wodurch 20,1 g der beabsichtigten Verbindung als
farbloser Kristall (Ausbeute: 99 %) erhalten wurde. Das hierin verwendete
3-Trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carbonylchlorid ist durch Herstellen
von Ethyl-3-trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carboxylat durch ein
Verfahren, das in
DE4231517 beschrieben
wird, dann dessen Hydrolysieren durch ein übliches Verfahren und Säurechlorierung
des Hydrolysats erhalten worden.
-
Beispiel 2
-
Synthese von N-{3-2-Carboxy)thienyl}-3-trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carboxamid
(Verbindung 8-1)
-
15,6
g (46,8 mmol) N-{3-(2-Methoxycarbonyl)thienyl}-3-trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carboxamid, das
in Beispiel 1 erhalten wurde, und 3,74 g (93,7 mmol) Natriumhydroxid
wurden in ein gemischtes Lösungsmittel,
das 60 ml Methanol, 40 ml Wasser und 10 ml Dioxan umfaßt, eingespeist,
und das Gemisch wurde bei 25 °C
für 5 Stunden
gerührt.
Zu diesem wurden 7,8 ml der konzentrierten Salzsäure zugegeben, um den pH bei
etwa 4 zu kontrollieren, dann wurden Methanol und Dioxan unter reduziertem
Druck abdestilliert und 1 ml der konzentrierten Salzsäure wurde
zugegeben, um den pH bei 1 zu kontrollieren. Der abgeschiedene Kristall wurde
filtriert, dann mit 30 ml Wasser dreimal gewaschen und unter reduziertem
Druck getrocknet, wodurch 14,7 g der beabsichtigten Verbindung (Ausbeute:
99 %) erhalten wurden.
-
Beispiel 3
-
Synthese von N-(3-Thienyl)-3-trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carboxamid
(Verbindung 15.1)(Verfahren A)
-
2,0
g (6,27 mmol) N-{3-(2-Carboxy)thienyl}-3-trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carboxamid, das in
Beispiel 2 erhalten wurde, wurde auf 215 °C ohne Verwendung eines Lösungsmittels
erhitzt und für
10 Minuten unter denselben Bedingungen gerührt. Es wurde auf Raumtemperatur
abgekühlt,
wodurch 1,57 g der beabsichtigten Verbindung als brauner Kristall
(Ausbeute: 91 %) erhalten wurden.
-
Beispiel 4
-
Synthese von N-(3-Thienyl)-3-trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carboxamid
Verbindung 15.1) (Verfahren C)
-
65,0
g (0,451 mol) 3-Aminothiophen-1/2-oxalat wurde in 455 ml Tetrahydrofuran
eingespeist, und das Gemisch wurde auf 10 °C unter Stickstoffstrom abgekühlt. 74,9
g (0,948 mol) Pyridin und 67,2 g (0,316 mol) 3-Trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carbonylchlorid
wurden tropfenweise nacheinander bei 18 °C zugegeben, und das Gemisch
wurde für
2 Stunden bei 25 °C
gerührt.
Die Reaktionslösung
wurde in 1500 ml Wasser eingespeist, dann wurde Tetrahydrofuran
unter reduziertem Druck abdestilliert. Der abgeschiedene Kristall
wurde filtriert, dann mit 100 ml Wasser dreimal gewaschen und unter
reduziertem Druck getrocknet, wodurch 73.9 g der beabsichtigten
Verbindung (Ausbeute: 85 % (basierend auf Carbonylchlorid)) als
Kristall erhalten wurden. Das hierin verwendete 3-Trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carbonylchlorid
ist durch Herstellen von Ethyl-3-trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carboxylat
durch ein Verfahren, das in
DE4231517 beschrieben
ist, dann dessen Hydrolysieren durch ein übliches Verfahren und Säurechlorieren
des Hydrolysats hergestellt worden.
-
Beispiel 5
-
Synthese von N-(3-Thienyl)-3-trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carboxamid
Verbindung 15.1)(Verfahren B)
-
5,0
g (15,0 mmol) N-{3-(2-Methoxycarbonyl)thienyl}-3-trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carboxamid, das
in Beispiel 1 erhalten wurde, und 1,91 g (16,5 mmol) Pyridinhydrochlorid
wurden in 25 ml Pyridin eingespeist, und das Gemisch wurde für 42 Stunden
bei 120 °C
gerührt.
Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, dann wurde Pyridin unter
reduziertem Druck abdestilliert, wodurch 12,1 g eines Öls erhalten
wurden. Dieses Öl
wurde in 200 ml Wasser entladen, und der abgeschiedene Kristall
wurde filtriert. Dieser Kristall wurde mit 10 ml Wasser dreimal
gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, wodurch 3,88 g
der beabsichtigten Verbindung (Ausbeute: 94 %) als Kristall erhalten
wurden.
-
Beispiel 6
-
Synthese von N-[3-{2-(1,3-Dimethylbutyl)}thienyl]-3-trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carboxamid
-
20,0
g (72,7 mmol) N-(3-Thienyl)-3-trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carboxamid,
das in Beispiel 4 erhalten wurde, 21,9 g (218,2 mmol) 4-Methyl-2-pentanon
und 1,0 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
wurden in 160 ml Toluol eingespeist, und das Gemisch wurde unter
Erhitzen bei 112 °C
für 8 Stunden
gerührt,
während Wasser,
das in der Reaktion erzeugt wurde, aus dem System extrahiert wurde.
Nach dem Abkühlen
auf 50 °C wurde
die Lösung
mit einer gesättigten
wässerigen
Natriumhydrogencarbonatlösung
gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, dann wurde der resultierende
Rest durch Kieselgelsäulenchromatograpie
gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 6/4), wodurch 24,1
g eines Gemisches als farbloser Kristall erhalten wurden.
-
1,0
g (2,80 mmol) dieses Gemisches und 0,2 g 5 % Palladiumkohlenstoff
(chemischer Katalysator E106R/W von Degussa) wurden in 10 ml Methanol
eingespeist, und die katalytische Reduktion wurde bei 25 °C für 9 Stunden
bei normalem Druck durchgeführt.
Der Palladiumkohlenstoff wurde filtriert, und Methanol in dem Filtrat
wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, dann wurde Ethylacetat
zu dem Rest zugegeben. Nach dem Waschen mit Wasser wurde die organische
Schicht über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem
Druck abdestilliert, wodurch 1,0 g der beabsichtigten Verbindung
als farbloser Kristall (Ausbeute: 91 %) erhalten wurden.
1H-NMR CDCl3, δ-Wert, J
= Hz): 0,86 (6H, d, J = 6,8), 1,25 (3H, d, J = 6,8), 1,43 – 1,64 (3H,
m), 3,08 (1H, sext, J = 6,8), 3,99 (3H, s), 7,12 (1H, d, J = 5,1),
7,43 (1H, d, J = 5,1), 7,53 (1H, brs), 8,05 (1 H, s).
Smp.:
107 bis 108 °C
-
Beispiel 7
-
Synthese von N-[3-{(1-Methylpropyl)}thienyl]-3-trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carboxamid
-
Die
Titelverbindung wurde in derselben Weise wie in Beispiel 6 synthetisiert,
außer
daß Methylethylketon
anstelle von 4-Methyl-2-pentanon (Ausbeute: 70 %) verwendet wurde.
1H-NMR (CDCl3, δ-Wert, J
= Hz): 0,89 (3H, d, J = 7,3), 1,30 (3H, d, J = 7,3), 1,59 – 1,69 (2H,
m), 2,85 – 2,93 (1H,
m), 3,99 (3H, s), 7,13 (1H, d, J = 5,1), 7,46 (1H, d, J = 5,1),
7,54 (1H, brs), 8,05 (1H, s).
Smp.: 112 bis 114 °C
-
Beispiel 8
-
Synthese von N-{3-(2-Cyclohexyl)thienyl-3-trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carboxamid
-
Die
Titelverbindung wurde in derselben Weise wie in Beispiel 6 synthetisiert,
außer
daß Cyclohexanon anstelle
von 4-Methyl-2-pentanon (Ausbeute: 68 %) verwendet wurde.
1H-NMR (CDCl3, δ-Wert, J
= Hz): 1,22 – 1,49
(5H, m), 1,72 – 1,94
(5H, m), 2,72 – 2,79
(1H, m), 3,99 (3H, s), 7,10 (1H, d, J = 5,1), 7,51 (1H, d, J = 5,1),
7,60 (1H, brs), 8,06 (1H, s).
Smp.: 128,7 bis 129,5 °C
-
Referenzbeispiel 2
-
Synthese von N-{3-(2-Methoxycarbonyl)thienyl}-benzamid
-
31,4
g (0,200 mol) Methyl-3-aminothiophen-2-carboxylat wurde in 97,2
g Toluol eingespeist, und das Gemisch wurde auf 90 °C erhitzt.
29,5 g (0,210 mol) Benzoylchlorid wurden tropfenweise über 20 Minuten
zugegeben, während
die Rückflußtemperatur
gehalten wurde, und das Gemisch wurde für 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach
dem Abkühlen
auf Raumtemperatur wurden 100 ml Toluol zugegeben, und das Gemisch wurde
nacheinander mit einer gesättigten
wässerigen
Natriumhydrogencarbonatlösung
und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen.
Die Lösung
wurde über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel
unter reduziertem Druck abdestilliert, wodurch 52,0 g der beabsichtigten
Verbindung als Kristall (Ausbeute: 100 %) erhalten wurden.
1H-NMR (CDCl3, ppm,
J = Hz): 3,94 (3H, s), 7,49 – 7,61
(5H, m), 8,00 – 8,05
(2H, m), 8,31 (1H, d, J = 5,3)
Smp.: 101,4 bis 102,3 °C
-
Referenzbeispiel 3
-
Synthese von N-{3-(2-Carboxy
thienyl}-benzamid
-
50,0
g (0,192 mol) N-{3-(2-Methoxycarbonyl)thienyl}-benzamid, das in
Referenzbeispiel 2 erhalten wurde, wurde in 300 ml Ethanol eingespeist,
und dazu wurden tropfenweise 15,4 g (0,385 mol) Natriumhydroxid,
gelöst
in 150 ml Wasser, zugegeben. Das Gemisch wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt, dann
auf 10 °C
abgekühlt,
und 30 ml konzentrierte Salzsäure
wurden tropfenweise zugegeben, um den pH bei etwa 6 zu kontrollieren.
Methanol wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, dann wurden
100 ml Wasser in den resultierenden Rest eingespeist, und 10 ml
der konzentrierten Salzsäure
wurden zugegeben, um den pH bei 1 zu kontrollieren. Der abgeschiedene
Kristall wurde filtriert und mit 50 ml Wasser dreimal gewaschen.
Der resultierende Kristall wurde unter reduziertem Druck getrocknet,
wodurch 45,0 g der beabsichtigten Verbindung als farbloser Kristall
(Ausbeute: 95 %) erhalten wurden.
1H-NMR
DMSO-d6, ppm, J = Hz): 7,56 – 7,69 (3H,
m), 7,91 – 7,94
(3H, m), 8,09 (1H, d, J = 5,7), 11,2 (1H, brs)
Smp.: 214,6
bis 214,9 °C
-
Referenzbeispiel 4
-
Synthese von N-(3-Thienyl)-benzamid
(Verfahren A)
-
30,0
g (12,1 mmol) N-{3-(2-Carbonyl)thienyl}-benzamid, das in Referenzbeispiel
3 erhalten wurde, und 1,5 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurden in 120
ml 1,3-Dimethyl-2-imidazolydinon
eingespeist, und das Gemisch wurde bei 130 °C für 27 Stunden gerührt. Nach
dem Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde die Lösung
in 1000 ml Wasser entladen. Der abgeschiedene Kristall wurde filtriert
und mit 30 ml Wasser dreimal gewaschen. Der resultierende Kristall
wurde unter reduziertem Druck getrocknet, wodurch 20,8 g der beabsichtigten
Verbindung als Kristall (Ausbeute: 85 %) erhalten wurden.
1H-NMR CDCl3, ppm,
J = Hz): 7,12 – 7,14
(1H, m), 7,28 – 7,29
(1H, m), 7,44 – 7,58
(3H, m), 7,73 (1H, dd, J = 2,9, 0,6), 7,84 – 7,88 (2H, m), 8,20 (1H, brs)
Smp.:
155,4 bis 156,2 °C
-
Beispiel 9
-
Synthese des Gemisches
aus N-L-{2-(E)-(4-Methyl-2-penten-2-yl)}thienyl]-benzamid, N-[3-{2-(Z)-(4-Methyl-2-penten-2-yl)}thienyl]-benzamid
und N-[3-{2-(4-Methyl-1-penten-2-yl)}thienyl-benzamid
(Gemisch 115.3)
-
20,0
g (0,0985 mol) N-(3-Thienyl)-benzamid, das in Referenzbeispiel 4
erhalten wurde, 29,6 g (0,296 mol) 4-Methyl-2-pentanon und 1,0 g
p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
wurden in 200 ml Toluol eingespeist, und das Gemisch wurde unter
Erhitzen bei 111 °C
für 9,5
Stunden gerührt,
während
Wasser, das in der Reaktion erzeugt wurde, aus dem System extrahiert
wurde. Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit
einer 1N wässerigen
Natriumhydroxidlösung
und gesättigten
Natriumchloridlösung
nacheinander gewaschen, dann über
Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, dann wurde der resultierende
Rest durch Kieselgelsäulenchromatographie
gereinigt (Elutionsmittel: Hexan : Ethylacetat = 9 : 1), wodurch
26,1 g des beabsichtigten Gemisches als ein farbloser Kristall (Ausbeute:
93 %) erhalten wurden.
-
Beispiel 10
-
Synthese von N-[3-{2-(1,3-Dimethylbutyl)}thienyl)-benzamid
(Verbindun 114.3)
-
24,0
g (84,2 mmol) des Gemisches aus N-[3-{2-(E)-(4-Methyl-2-penten-2-yl)}thienyl]-benzamid, N-[3-{2-(Z)-(4-Methyl-2-penten-2-yl)}thienyl]-benzamid
und N-[3-{2-(4-Methyl-1-penten-2-yl)}thienyl]-benzamid,
das in Beispiel 9 erhalten wurde, 4,8 g von 5 % Palladiumkohlenstoff
(chemischer Katalysator E106R/W von Degussa) und 120 ml Methanol
wurden in einen 200-ml-Autoklaven, der mit Stickstoff gespült wurde,
eingespeist, dann wurde eine Hydrierungsreaktion für 11 Stunden
unter den Bedingungen von einer Temperatur von 40 °C und einem
Wasserstoffdruck von 1,96 MPa durchgeführt. Nach dem Spülen mit
Stickstoff wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde
unter reduziertem Druck abdestilliert, wodurch 23,5 g der beabsichtigten
Verbindung als ein farbloser Kristall (Ausbeute: 97 %) erhalten
wurde.
-
Beispiel 11
-
Synthese von 3-Amino-2-(1,3-dimethylbutyl)thiophen
-
21,8
g (76,0 mmol) N-[3-{2-(1,3-Dimethylbutyl)}thienyl]-benzamid, das
in Beispiel 10 erhalten wurde, wurden in eine gemischte Lösung, bestehend
aus 100 ml konzentrierter Salzsäure
und 70 ml Essigsäure,
eingespeist, und die Reaktion wurde unter Erhitzen unter Rückfluß bei 97 °C für 27 Stunden
durchgeführt.
Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde die Lösung
mit einer 10N wässerigen
Natriumhydroxidlösung
während
des Einspeisens von Eis neutralisiert. Nach dem zweimaligen Extrahieren
mit Ethylacetat wurde die Lösung
mit einer gesättigten
Natriumchloridlösung
gewaschen und über
Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem
Druck abdestilliert, wodurch 13,3 g der beabsichtigten Verbindung
als ein Öl
(Ausbeute: 96 %) erhalten wurden.
1H-NMR
(CDCl3, δ-Wert,
J = Hz): 0,89 (3H, d, J = 6,6), 0,90 (3H, d, J = 6,6), 1,23 (3H,
d, J = 6,6), 1,35 – 1,65 (3H,
m), 2,95 (1H, sext, J = 6,6), 3,35 (2H, brs), 6,55 (1H, d, J = 5,1),
6,95 (1H, d, J = 5,1)
Physikalischer Zustand: Öl
-
Beispiel 12
-
Synthese von N-[3-{2-(1,3-Dimethylbutyl)}thienyl]-3-trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carboxamid
-
0,50
g (2,73 mmol) 3-Amino-2-(1,3-dimethylbutyl)thiophen, das in Beispiel
1 erhalten wurde, und 0,26 g (3,28 mmol) Pyridin wurden in 3 ml
Tetrahydrofuran eingespeist, und das Gemisch wurde auf 10 °C abgekühlt. 0,64
g (3,00 mmol) 3-Trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carbonylchlorid wurde tropfenweise zugegeben, während die
Reaktionstemperatur unter 18 °C
gehalten wurde. Das Gemisch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt,
dann in eine 5%ige wässerige
Salzsäurelösung entladen
und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit
einer gesättigten
wässerigen
Natriumhydrogencarbonatlösung
und einer gesättigten
Natriumchloridlösung
gewaschen, dann über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem
Druck abdestilliert, dann wurde der resultierende Rest aus Hexan
kristallisiert, wodurch 0,93 g der beabsichtigten Verbindung als
Kristall (Ausbeute: 95 %) erhalten wurden. Das hierin verwendete
3-Trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carbonylchlorid
ist durch Herstellen von Ethyl-3-trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carboxylat durch ein
Verfahren, das in
DE4231517 beschrieben
wird, dann dessen Hydrolysieren durch ein übliches Verfahren und Säurechlorieren
des Hydrolysats erhalten worden.
1H-NMR
(CDCl
3, δ-Wert,
J = Hz): 0,86 (6H, d, J = 6,8), 1,25 (3H, d, J = 6,8), 1,43 – 1,64 (3H,
m), 3,08 (1H, sext, J = 6,8), 3,99 (3H, s), 7,12 (1H, d, J = 5,1),
7,43 (1H, d, J = 5,1), 7,53 (1H, brs), 8,05 (1H, s).
Smp. 107
bis 108 °C
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Referenzbeispiel 5
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Synthese von Methyl-3-isopropoxycarbonylaminothiophen-2-carbox
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22,1
g (0,141 mol) Methyl-3-aminothiophen-2-carboxylat wurden in 100
ml Ethylacetat gelöst
und dazu wurden 11,7 g (0,148 mol) Pyridin zugegeben. 18,1 g (0,148
mol) Isopropylchlorformiat wurde während des Abkühlens mit
Eis über
30 Minuten tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde
die Lösung auf
60 °C erhitzt
und unter Erhitzen für
3 Stunden gerührt.
Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung nacheinander
mit einer 5%igen wässerigen
Salzsäurelösung, gesättigten
wässerigen
Natriumhydrogen carbonatlösung
und gesättigten
Natriumchloridlösung
gewaschen und über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem
Druck abdestilliert, und der resultierende Rest wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie
gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 7/3), wodurch 30,6
g der beabsichtigten Verbindung als Kristall erhalten wurden (Ausbeute:
85 %). Der hierin erhaltene Kristall wurde nicht analysiert und
für die
nächste
Reaktion verwendet.
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Referenzbeispiel 6
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Synthese von 3-Isopropoxycarbonylaminothiophen
(Verfahren B)
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30,8
g (0,126 mol) Methyl-3-isopropoxycarbonylaminothiophen-2-carboxylat,
das in Referenzbeispiel 5 erhalten wurde, und 16,1 g (0,139 mol)
Pyridinhydrochlorid wurden in 70 ml Pyridin eingespeist, und das
Gemisch wurde auf 130 °C
erhitzt und unter Erhitzten für
45 Stunden gerührt.
Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde Pyridin unter reduziertem Druck abdestilliert,
und in den resultierenden Rest wurden 300 ml Ethylacetat eingespeist.
Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der resultierende
Rest wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie
gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 2/1), wodurch 21,0
g der beabsichtigten Verbindung als farbloser Kristall (Ausbeute:
90 %) erhalten wurden.
1H-NMR (CDCl3, ppm, J = Hz): 1,29 (6H, d, J = 6,3), 5,01
(1H, sept, J = 6,3), 6,80 (1H, brs), 6,92 – 6,94 (1H, m), 7,19 – 7,26 (2H,
m).
Smp.: 105,0 bis 107,2 °C
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Beispiel 13
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Synthese des Gemisches
aus 3-Isopropoxycarbonylamino-{2-(E)-(4-methyl-2-penten-2-yl)}thiophen, 3-Isopropoxycarbonylamino-{2-(Z)-(4-methylpenten-2-yl}thiophen
und 3-Isopropoxycarbonylamino-{2-(4-methylpenten-2-yl)}thiophen
(Gemisch 115.5)
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(15,4
mmol) 3-Isopropoxycarbonylaminothiophen, das in Referenzbeispiel
6 erhalten wurde, 4,60 g (46,0 mmol) 4-Methyl-2-pentanon und 0,14
g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
wurden in 20 ml Toluol eingespeist, und das Gemisch wurde unter
Rückfluß für 7 Stunden
erhitzt, während
Wasser, das in der Reaktion erzeugt wurde, aus dem System extrahiert
wurde. Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit
einer gesättigten
wässerigen
Natriumhydrogencarbonatlösung
gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, dann wurde der resultierende
Rest durch Kieselgelsäulenchromatographie
gereinigt (Elutionsmittel/Hexan : Ethylacetat = 20/1), wodurch 3,68
g des beabsichtigten Gemisches als Öl (Ausbeute: 89 %) erhalten
wurden.
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Beispiel 14
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Synthese
von 3-Isopropoxycarbonyl{2-(1,3-dimethylbuthyl)}thiophen (Verbindung
14.5) 2,06 g (7,72 mmol) des Gemisches aus 3-Isopropoxycarbonylamino-{2-(E)-(4-methyl-2-penten-2-yl)}thiophen,
3-Isopropoxycarbonylamino-{2-(Z)-(4-methyl-2-penten-2-yl)}thiophen und
3-Isopropoxycarbonylamino-{2-(4-methyl-1-penten-2-yl)}thiophen,
das in Beispiel 13 erhalten wurde, und 0,41 g 5 % Palladiumkohlenstoff
(chemischer Katalysator E106R/W von Degussa) wurden in 20 ml Methanol
eingespeist, und nach der Stickstoffspülung wurde eine Hydrierungsreaktion
bei normalem Druck unter Wasserstoffatmosphäre für 9 Stunden durchgeführt. Nach
der Stickstoffspülung
wurde der Katalysator abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem
Druck abdestilliert. Der resultierende Rest wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie
gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 9/1), wodurch 1,61
g der beabsichtigten Verbindung als farbloser Kristall (Ausbeute:
70 %) erhalten wurden.
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Beispiel 15
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Synthese von 3-Amino-2-(1,3-dimethylbutyl)thiophen
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1,24
g (4,61 mmol) 3-Isopropoxycarbonyl-{2-(1,3-dimethylbutyl)}thiophen,
das in Beispiel 14 erhalten wurde, und 1,36 g (34,0 mmol) Natriumhydroxid
wurden in ein Gemisch aus 5 ml Methanol, 4 ml Wasser und 5 ml Dioxan
eingespeist, und das Gemisch wurde unter Rückfluß für 8 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel
wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, dann mit Diethylether
zweimal extrahiert und mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen.
Das Lösungsmittel
wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der resultierende
Rest wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie
gereinigt (Eultionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 9/1), wodurch 0,42
g der beabsichtigten Verbindung als braunes Öl (Ausbeute: 50 %) erhalten
wurden.
1H-NMR (CDCl3, δ-Wert, J
= Hz): 0,89 (3H, d, J = 6,6), 0,90 (3H, d, J = 6,6), 1,23 (3H, d,
J = 6,6), 1,35 – 1,65 (3H,
m), 2,95 (1H, sext, J = 6,6), 3,35 (2H, brs), 6,55 (1H, d, J = 5,1),
6,95 (1H, d, J = 5,1).
Physikalischer Zustand: Öl
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Beispiel 16
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Synthese von N-[3-{2-(1,3-Dimethylbutyl)thienyl}]-3-trifluormethyl-1-methylpyrzol-4-carbonsäureamid
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0,25
g (1,36 mmol) 3-Amino-2-(1,3-dimethylbutyl)thiophen, das in Beisppiel
15 erhalten wurde, und 0,13 g (1,64 mmol) wurden in 3 ml Tetrahydrofuran
eingespeist, und das Gemisch wurde auf 10 °C abgekühlt. 0,32 g (1,50 mmol) 3-Trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carbonylchlorid wurde
tropfenweise zugegeben, während
die Reaktionstemperatur unter 18 °C
gehalten wurde. Das Gemisch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt,
dann in eine 5%ige wässerige
Salzsäurelösung entladen
und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit
einer gesättigten
wässerigen
Natriumhydrogencarbonatlösung
und einer gesättigten
Natriumchloridlösung
gewaschen, dann über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem
Druck abdestilliert, dann wurde der resultierende Rest aus Hexan
kristallisiert, wodurch 0,46 g der beabsichtigten Verbindung als
Kristall (Ausbeute: 94 %) erhalten wurden. Das hierin verwendete
3-Trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carbonylchlorid
ist durch Herstellen von Ethyl-3-trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carboxylat
durch ein Verfahren, das in
DE4231517 beschrieben
wird, dann dessen Hydrolysieren durch ein übliches Verfahren und Säurechlorieren
des Hydrolysats erhalten worden.
1H-NMR
(CDCl
3, δ-Wert,
J = Hz): 0,86 (6H, d, J = 6,8), 1,25 (3H, d, J = 6,8), 1,43 – 1,64 (3H,
m), 3,08 (1H, sext, J = 6,8), 3,99 (3H, s), 7,12 (1H, d, J = 5,1),
7,43 (1H, d, J = 5,1), 7,53 (1H, brs), 8,05 (1H, s).
Smp.:
107 bis 108 °C
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Beispiele
einer Verbindung der Formel (6a), die ein Zwischenprodukt der vorliegenden
Erfindung ist, werden in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
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In
Tabelle 1 ist das Lösungsmittel
zur NMR-Messung DMSO-d6, wenn R9 eine
Carboxygruppe ist.
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- Pr: Propyl, Bu: Butyl, Pent: Pentyl, Hex: Hexyl, I: iso,
n: normal, s: sekundär,
t: tertiär,
c: cyclo
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Beispiele
einer Verbindung der allgemeinen Formel (1b), die ein Zwischenprodukt
der vorliegenden Erfindung ist, werden in der folgenden Tabelle
2 zusammengefaßt.
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Beispiele
von Verbindungen der allgemeinen Formeln (4a)' bis (4d)', die Zwischenprodukte der vorliegenden
Erfindung sind, werden in der folgenden Tabelle 3 zusammengefaßt.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung kann ein 2-Alkyl-3-aminothiophenderivat mit einer sekundären Alkylgruppe,
dargestellt durch die Formel (1), einfach und bei hoher Ausbeute
durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (2) mit einer Verbindung
der Formel (3) in Gegenwart einer Säure und Reduzieren des resultierenden
Reaktionsgemisches hergestellt werden.