KR100439255B1 - 2-알킬-3-아미노티오펜유도체의 제조방법 및3-아미노티오펜유도체 - Google Patents
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Abstract
일반식 (2)로 표시되는 화합물과 일반식 (3)으로 표시되는 화합물을 산의 존재하에 반응시켜, 얻어진 반응혼합물을 환원시킴으로써 농원예용 살균제 또는 그 중간체로서 유용한 일반식 (1)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다:
(식중, R1내지 R4및 R1a내지 R4a는 각각 독립적으로 수소원자 또는 알킬기이고, R은 알킬기, 알콕시기, 페닐기 또는 5원 혹은 6원의 헤테로고리기임).
Description
본 발명은 농원예용 살균제로서 유용한 2-알킬-3-아미노티오펜유도체 또는 그 중간체의 제조방법 및 신규의 3-아미노티오펜유도체에 관한 것이다.
일본국 특허공개공보 평9-235282(유럽특허공개공보 제 0737682 A1호)에는, 어떤 종류의 2-알킬-3-아미노티오펜유도체가 각종 식물병해에 대해서 강력한 방제효과를 지니는 것이 기재되어 있다. 그리고, 이 2-알킬-3-아미노티오펜유도체의 제조방법으로서, 3-아미노티오펜유도체의 2-위치에 직접 알킬기를 도입하는 방법이 고려되고 있다. 예를 들면, 문헌 테트라헤드론 레터스(Tetrahedron Letters),34, 5715 내지 5718 (1993)에 의하면, 하기 반응식과 같이, 3-아미노티오펜과 각종 알데히드를 p-톨루엔술폰산과 셀레노페놀의 존재하에 반응시켜서 2-알킬-3-아미노티오펜을 얻는 것이 교시되어 있다:
(식중, R'는 알킬기임).
그러나, 이 문헌에 있어서는, 2급의 알킬기를 지닌 2-알킬-3-아미노티오펜을 합성하는 것에 대해서는 전혀 기재되어 있지 않고, 또, 이 문헌에 기재된 합성법을 이용해서 2급 알킬기를 지닌 2-알킬-3-아미노티오펜유도체를 얻기 위해서는, 3-아미노티오펜유도체를 케톤과 반응시켜야만 한다. 그러나, 본 발명자들이 알데히드를 케톤으로 대체해서 이 반응을 행한 경우, 3-아미노티오펜이 분해되어, 얻고자 하는 2-알킬-3-아미노티오펜유도체 또는 2-알케닐-3-아미노티오펜유도체를 얻을 수 없었다(참조예 1). 또, 이 문헌은 공업적으로 쉽게 얻을 수 없는 셀레노페놀을 환원제로서 사용하고 있으므로 공업적인 제조법으로서의 문제점도 내포하고 있었다.
또한, 문헌 Tetrahedron54, 9055 내지 9066 (1998)에는, α-위치에 분기를 지닌 알데히드를 3-아미노티오펜 또는 3-아미노티오펜유도체와 반응시킬 경우, 1급알케닐기를 도입하는 것이 교시되어 있다. 그러나, 이 문헌에는 케톤을 사용하는 반응에 관한 기재가 전혀 없다.
본 발명의 목적은 3-아미노티오펜유도체와 케톤을 반응시킴으로써 농원예용 살균제로서 유용한 2-알킬-3-아미노티오펜유도체 또는 그 중간체중에서 2급 알킬기를 지닌 화합물을 공업적으로 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해, 3-위치의 아미노기를 아미드결합 또는 카르바메이트결합으로 치환한 3-아미노티오펜유도체와 각종 케톤을 산의 존재하에 반응시켜, 3-아미노티오펜유도체의 2-위치에 2급 알케닐기를 도입하고, 이 알케닐기를 공업적으로 가능한 방법으로 환원시킬 경우, 알킬기로 쉽게 변환시킬 수 있다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명의 측면은 이하의 [1] 내지 [6]에 관한 것이다.
[1] 하기 일반식 (1):
(식중, R은 수소원자, 치환되어 있어도 되는 알킬기 혹은 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 방향족 혹은 비방향족 탄화수소고리 또는 치환되어 있어도 되는 방향족 혹은 비방향족 헤테로고리를 표시하고, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 12의 직사슬 혹은 분기사슬의 알킬기를 표시하고, R1과 R2, R3과 R4, R1과 R3, R1과 R4, R2와 R3또는 R2와 R4는 함께 시클로알킬기를 형성해도 됨)로 표시되는 2-알킬-3-아미노티오펜유도체를 제조하는 방법에 있어서,
하기 일반식 (2):
(식중, R은 상기와 마찬가지임)로 표시되는 화합물과, 하기 일반식 (3):
(식중, R1a, R2a, R3a및 R4a는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 12의 직사슬 혹은 분기사슬의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 12의 직사슬 혹은 분기사슬의 알케닐기를 표시하고, R1a와 R2a, R3a와 R4a, R1a와 R3a, R1a와 R4a, R2a와 R3a또는 R2a와 R4a는 함께 시클로알킬기 또는 시클로알케닐기를 형성해도 됨)으로 표시되는 화합물을 산의 존재하에 반응시키는 공정과, 얻어진 반응혼합물을 환원시키는 공정을 구비한 것을 특징으로 하는 2-알킬-3-아미노티오펜유도체의 제조방법.
[2] 각각 이하의 식 (4a), (4b), (4c) 및 (4d):
(식중, R은 수소원자, 치환되어 있어도 되는 알킬기 혹은 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 방향족 혹은 비방향족 탄화수소고리 또는 치환되어 있어도 되는 방향족 혹은 비방향족기 헤테로고리를 표시하고, R1a, R2a, R3a및 R4a는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 12의 직사슬 혹은 분기사슬의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 12의 직사슬 혹은 분기사슬의 알케닐기를 표시하고, R1a와 R2a, R3a와 R4a, R1a와 R3a, R1a와 R4a, R2a와 R3a또는 R2a와 R4a는 함께 시클로알킬기 또는 시클로알케닐기를 형성해도 됨)로 표시되는 화합물을 함유하는 2-알케닐-3-아미노티오펜유도체의 혼합물을 제조하는 방법에 있어서,
하기 일반식 (2):
(식중, R은 상기와 마찬가지임)로 표시되는 화합물과, 하기 일반식 (3):
(식중, R1a내지 R4a는 상기와 마찬가지임)으로 표시되는 화합물을 산의 존재하에 반응시키는 공정을 구비한 것을 특징으로 하는 2-알케닐-3-아미노티오펜유도체의 혼합물의 제조방법.
[3] 하기 일반식 (1a):
{식중, Ra는, 이하의 (A1) 내지 (A12):
(식중, R5는 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 표시하고, R6은 수소원자, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 할로겐원자, 메톡시기 또는 아미노기를 표시하고, R7은 수소원자, 할로겐원자, 메틸기 또는 메톡시기를 표시하고, R8은 수소원자, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 표시하고, n은 0 내지 2의 정수를 표시함)중 어느 하나로 표시되는 기를 표시하고, 여기서, Ra가 (A9), (A10) 또는 (A11)인 경우, R5는 할로겐원자가 아니며, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 12의 직사슬 혹은 분기사슬의 알킬기를 표시하고, R1과 R2, R3과 R4, R1과 R3, R1과 R4, R2와 R3또는 R2와 R4는 함께 시클로알킬기를 형성해도 됨}로 표시되는 2-알킬-3-아미노티오펜을 제조하는 방법에 있어서,
하기 일반식 (2):
(식중, R은 수소원자, 치환되어 있어도 되는 알킬기 혹은 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 방향족 혹은 비방향족 탄화수소고리 또는 치환되어 있어도 되는 방향족 혹은 비방향족 헤테로고리를 표시함)로 표시되는 화합물과, 하기 일반식 (3):
(식중, R1a, R2a, R3a및 R4a는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 12의 직사슬 혹은 분기사슬의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 12의 직사슬 혹은 분기사슬의 알케닐기를 표시하고, R1a와 R2a, R3a와 R4a, R1a와 R3a, R1a와 R4a, R2a와 R3a또는 R2a와 R4a는 함께 시클로알킬기 또는 시클로알케닐기를 형성해도 됨)으로 표시되는 화합물을 산의 존재하에 반응시키는 공정과,
얻어진 반응혼합물을 환원시켜 하기 일반식 (1):
(식중, R, R1, R2, R3및 R4는 상기와 마찬가지임)로 표시되는 화합물을 얻는 공정과,
상기 얻어진 화합물을 산성 또는 알칼리성 조건하에 가수분해시켜 하기 일반식 (5):
(식중, R1, R2, R3및 R4는 상기와 마찬가지임)로 표시되는 화합물을 얻는 공정과,
이 화합물을 하기 일반식 (8a):
(식중, Ra는 상기와 마찬가지임)로 표시되는 화합물과 반응시키는 공정을 구비한 것을 특징으로 하는 2-알킬-3-아미노티오펜의 제조방법.
[4] 하기 일반식 (6a):
{식중, R9는 수소원자, 카르복실기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시카르보닐기를 표시하고, Ra는 이하의 (A1) 내지 (A12):
(식중, R5는 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 표시하고, R6은 수소원자, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 할로겐원자, 메톡시기 또는 아미노기를 표시하고, R7은 수소원자, 할로겐원자, 메틸기 또는 메톡시기를 표시하고, R8은 수소원자, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 표시하고, n은 0 내지 2의 정수를 표시함)중 어느 하나로 표시되는 기를 표시하고, 여기서, Ra가 (A9), (A10) 또는 (A11)인 경우, R5는 할로겐원자가 아님}로 표시되는 3-아미노티오펜유도체.
[5] 각각 이하의 식 (4a)', (4b)', (4c)' 및 (4d)':
{식중, Rb는 수소원자, 치환되어 있어도 되는 알킬기 혹은 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 방향족 혹은 비방향족 탄화수소고리 또는 치환되어 있어도 되는 방향족 혹은 비방향족 헤테로고리를 표시하고, R1a, R2a, R3a및 R4a는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 12의 직사슬 혹은 분기사슬의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 12의 직사슬 혹은 분기사슬의 알케닐기를 표시하고, R1a와 R2a, R3a와 R4a, R1a와 R3a, R1a와 R4a, R2a와 R3a또는 R2a와 R4a는 함께 시클로알킬기 또는 시클로알케닐기를 형성해도 되며, 단, Rb가 이하의 (A1) 내지 (A12):
(식중, R5는 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 표시하고, R6은 수소원자, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 할로겐원자, 메톡시기 또는 아미노기를 표시하고, R7은 수소원자, 할로겐원자, 메틸기 또는 메톡시기를 표시하고, R8은 수소원자, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 표시하고, n은 0 내지 2의 정수를 표시함)중 어느 하나로 표시되는 기를 표시하고, 여기서, Rb가 (A9), (A10) 또는 (A11)인 경우, R5는 할로겐원자가 아니며, 또한, Rb가 tert-부톡시기를 표시하고, R1a, R2a, R3a및 R4a가 모두 수소원자인 경우는 배제됨}로 표시되는 화합물을 함유하는 2-알케닐-3-아미노티오펜유도체의 혼합물.
[6] 하기 일반식 (1b):
{식중, Rb는 수소원자, 치환되어 있어도 되는 알킬기 혹은 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 방향족 혹은 비방향족 탄화수소고리 또는 치환되어 있어도 되는 방향족 혹은 비방향족 헤테로고리를 표시하고, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 12의 직사슬 혹은 분기사슬의 알킬기를 표시하고, R1과R2, R3과 R4, R1과 R3, R1과 R4, R2와 R3또는 R2와 R4는 함께 시클로알킬기를 형성해도 되며, 단, Rb가 이하의 (A1) 내지 (A12):
(식중, R5는 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 표시하고, R6은 수소원자, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 할로겐원자, 메톡시기 또는 아미노기를 표시하고, R7은 수소원자, 할로겐원자, 메틸기 또는 메톡시기를 표시하고, R8은 수소원자, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 표시하고, n은 0 내지 2의 정수를 표시함)중 어느 하나로 표시되는 기를 표시하고, 여기서, Rb가 (A9), (A10) 또는 (A11)인 경우, R5는 할로겐원자가 아님}로 표시되는 것을 특징으로 하는 2-알킬-3-아미노티오펜유도체.
이하, 본 발명의 바람직한 실시형태예에 대해 상세히 설명한다.
본 발명에 있어서, R은 수소원자를 표시하고; R로 표시되는 무치환 또는 치환알킬기의 예로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 헥실기, 데실기, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 페닐메틸기 등을 들 수 있고; R로 표시되는 무치환 또는 치환알콕시기의 예로서는, 메톡시기, 에톡시, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 시클로프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 시클로헥실옥시기, 헥실옥시기, 벤질옥시기 등을 들 수 있고; R로 표시되는 무치환 또는 치환방향족 탄화수소고리의 예로서는, 페틸기 및 치환페닐기를 들 수 있고, 이 치환페닐기상의 치환기의 예로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 등의 알킬기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기 등의 알콕시기, 염소원자, 브롬원자, 불소원자 및 요드원자 등의 할로겐원자, 또는 니트로기, 시아노기, 아미노기 등을 들 수 있고; R로 표시되는 무치환 또는 치환 비방향족 탄화수소고리의 예로서는, 시클로프로필기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헥세닐기 등의 비방향족 탄화수소고리를 들 수 있고; R로 표시되는 무치환 또는 치환방향족 헤테로고리의 예로서는, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 푸릴기, 티에닐기, 피리딜기, 피라지닐기, 옥사졸릴기, 피롤릴기, 치환피라졸릴기, 치환티아졸릴기, 치환이소티아졸릴기, 치환푸릴기, 치환티에틸기, 치환피리딜기, 치환피라지닐기, 치환옥사졸릴기, 치환피롤릴기 등을 들 수 있고, 치환피라졸릴기, 치환티아졸릴기, 치환이소티아졸릴기, 치환푸릴기, 치환티에틸기, 치환피리딜기, 치환피라지닐기, 치환옥사졸릴기 및 치환피롤릴기상의 치환기의 예로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 등의 알킬기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기 등의 할로알킬기, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요드원자 등의 할로겐원자, 또는 아미노기, 시아노기 등을 들 수 있고; R로 표시되는 무치환 또는 치환 비방향족 헤테로고리의 예로서는, 디하이드로피라닐기, 디하이드로푸릴기, 테트라하이드로푸릴기, 2,3-디하이드로-1,4-옥사티인-5-일기, 치환 디하이드로피라닐기, 치환 디하이드로푸릴기, 치환 테트라하이드로푸릴기, 치환 2,3-디하이드로-1,4-옥사티인-5-일기 등을 들 수 있고, 치환 디하이드로피라닐기, 치환 디하이드로푸릴기, 치환 테트라하이드로푸릴기 및 치환 2,3-디하이드로-1,4-옥사티인-5-일기상의 치환기의 예로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 등의 알킬기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기 등의 할로알킬기, 불소원자, 염소원자, 요드원자 등의 할로겐원자, 또는 아미노기, 시아노기 등을 들 수 있다. R이 (A1)을 표시할 경우, 3-위치의 R5가 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 나타내고, 5-위치의 R7이 수소원자, 할로겐원자, 메틸기 또는 메톡시기를 나타내고, 1-위치에 메틸기가 치환된 4-피라졸릴기를 들 수 있고, 그 예로서는, 1,3-디메틸-4-피라졸릴기, 5-클로로-1,3-디메틸-4-피라졸릴기, 5-클로로-1-메틸-3-트리플루오로메틸-4-피라졸릴기, 1-메틸-3-트리플루오로-4-피라졸릴기, 1-메틸-3-디플루오로메틸-4-피라졸릴기, 1-메틸-3-에틸-4-피라졸릴기, 1-메틸-3-클로로-4-피라졸릴기, 1-메틸-3-트리플루오로메틸-5-메톡시-4-피라졸릴기 등을 들 수 있고, R이 (A2)를 표시할 경우, 4-위치의 R5가 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 나타내고, 2-위치의 R6이 수소원자, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 할로겐원자, 메톡시기 또는 아미노기를 나타내는 5-티아졸릴기를 들 수 있고, 그 예로서는, 2-메틸-4-트리플루오로메틸-5-티아졸릴기, 2-메틸-4-디플루오로메틸-5-티아졸릴기, 4-트리플루오로메틸-5-티아졸릴기, 2,4-디메틸-5-티아졸릴기, 2-메틸-4-에틸-5-티아졸릴기, 2-아미노-4-메틸-5-티아졸릴기, 2-메톡시-4-메틸-5-티아졸릴기, 2-클로로-4-메틸-5-티아졸릴기 등을 들 수 있고, R이 (A3)을 표시할 경우, 2-위치의 R5가 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 나타내고, 5-위치의 R8이 수소원자, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 나타내는 3-푸릴기를 들 수 있고, 그 예로서는, 2-메틸-3-푸릴기, 2,5-디메틸-3-푸릴기, 2-클로로-3-푸릴기, 2-트리플루오로메틸-3-푸릴기 등을 들 수 있고, R이 (A4)를 표시할 경우, 3-위치의 R5가 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 나타내고, 5-위치의 R8이 수소원자, 메틸기 또는 할로겐원자를 나타내는 2-티에닐기를 들 수 있고, 그 예로서는, 3-메틸-2-티에닐기, 3,5-디메틸-2-티에닐기, 3-클로로-2-티에닐기, 3-아이오도-2-티에닐기 등을 들 수 있으며, R이 (A5)를 표시할 경우, 2-위치의 R5가 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 나타내는 페닐기를 들 수 있고, 그 예로서는, 2-트리플루오로메틸페닐기, 2-디플루오로메틸페닐기, 2-메틸페닐기, 2-에틸페닐기, 2-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 2-브로모페닐기, 2-아이오도페닐기를 들 수 있고, R이 (A6)을 표시할 경우, 2-위치의 R5가 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 나타내는 3-피리딜기를 들 수 있고, 그 예로서는, 2-트리플루오로메틸-3-피리딜기, 2-디플루오로메틸-3-피리딜기, 2-메틸-3-피리딜기, 2-에틸-3-피리딜기, 2-플루오로-3-피리딜기, 2-클로로-3-피리딜기, 2-브로모-3-피리딜기 및 2-아이오도-3-피리딜기를 들 수 있고, R이 (A7)을 표시할 경우, 그 예로서는, 2-클로로-3-피라디닐기를 들 수 있고, R이 (A8)을 표시할 경우, 3-위치의 R5가 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 나타내는 4-티에닐기를 들 수 있고, 그 예로서는, 3-트리플루오로메틸-4-티에닐기, 3-디플루오로메틸-4-티에닐기, 3-메틸-4-티에닐기, 3-에틸-4-티에닐기, 3-플루오로-4-티에닐기, 3-클로로-4-티에닐기, 3-브로모-4-티에닐기 및 3-아이오도-4-티에닐기를 들 수 있고, R이 (A9)를 표시할 경우, 6-위치의 R5가 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 메틸기 또는 에틸기를 나타내는 3,4-디하이드로-2H-피란-5-일기를 들 수 있고, 그 예로서는, 6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-피란-5-일기, 6-디플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-피란-5-일기, 6-메틸-3,4-디하이드로-2H-피란-5-일기 및 2-에틸-3,4-디하이드로-2H-피란-5-일기를 들 수 있고, R이 (A10)을 표시할 경우, 6-위치의 R5가 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 메틸기 또는 에틸기를 나타내는 2,3-디하이드로-1,4-옥사티인-5-일기, 2,3-디하이드로-1,4-옥사티인-4-옥사이드-5-일기 또는 2,3-디하이드로-1,4-옥사티인-4,4-디옥사이드-5-일기를 들 수 있고, 그 예로서는, 6-메틸-2,3-디하이드로-1,4-옥사티인-5-일기, 6-메틸-2,3-디하이드로-1,4-옥사티인-4-옥사이드-5-일기, 6-메틸-2,3-디하이드로-1,4-옥사티인-4,4-디옥사이드-5-일기 등을 들 수 있다. R이 (A11)을 표시할 경우, 5-위치의 R5가 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 메틸기 또는 에틸기를 나타내는 2,3-디하이드로-4-푸릴기를 들 수 있고, 그 예로서는, 5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-4-푸릴기, 5-디플루오로메틸-2,3-디하이드로-4-푸릴기, 5-메틸-2,3-디하이드로-4-푸릴기 및 5-에틸-2,3-디하이드로-4-푸릴기를 들 수 있고, R이 (A12)를 표시할 경우, 3-위치의 R5가 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 나타내는 4-이소티아졸릴기를 들 수 있고, 그 예로서는, 3-트리플루오로메틸-4-이소티아졸릴기, 3-디플루오로메틸-4-이소티아졸릴기, 3-메틸-4-이소티아졸릴기, 3-에틸-4-이소티아졸릴기, 3-플루오로-4-이소티아졸릴기, 3-클로로-4-이소티아졸릴기, 3-브로모-4-이소티아졸릴기 및 3-아이오도-4-이소티아졸릴기를 들 수 있다.
R1, R2, R3및 R4는 수소원자이어도 되고, R1, R2, R3및 R4로 표시되는 알킬기의 예로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 헥실기, 데실기, 도데실기 등의 탄소수 1 내지 12의 직사슬 혹은 분기사슬의 알킬기를 들 수 있다.
R1a, R2a, R3a및 R4a는 수소원자이어도 되고, R1a, R2a, R3a및 R4a로 표시되는 알킬기의 예로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 헥실기, 데실기, 도데실기 등의 탄소수 1 내지 12의 직사슬 혹은 분기사슬의 알킬기를 들 수 있고, R1a, R2a, R3a및 R4a로 표시되는 알케닐기의 예로서는, 에테닐기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 이소프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 1-헥세닐기, 2-도데세닐기 등의 탄소수 1 내지 12의 직사슬 혹은 분기사슬의 알케닐기를 들 수 있다.
R9는 수소원자 또는 카르복실기이어도 되고, R9로 표시되는 알콕시카르보닐기의 예로서는, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 헥실옥시카르보닐기 등의 탄소수 1 내지 6의 알콕시카르보닐기를 들 수 있다.
Ra가 (A1)을 표시할 경우, 3-위치의 R5가 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 나타내고, 5-위치의 R7이 수소원자, 할로겐원자, 메틸기 또는 메톡시기를 나타내고, 1-위치에 메틸기가 치환된 4-피라졸릴기를 들 수 있고, 그 예로서는, 1,3-디메틸-4-피라졸릴기, 5-클로로-1,3-디메틸-4-피라졸릴기, 5-클로로-1-메틸-3-트리플루오로메틸-4-피라졸릴기, 1-메틸-3-트리플루오로-4-피라졸릴기, 1-메틸-3-디플루오로메틸-4-피라졸릴기, 1-메틸-3-에틸-4-피라졸릴기, 1-메틸-3-클로로-4-피라졸릴기, 1-메틸-3-트리플루오로메틸-5-메톡시-4-피라졸릴기 등을 들 수 있고, Ra가 (A2)를 표시할 경우, 4-위치의 R5가 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 나타내고, 2-위치의 R6이 수소원자, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 할로겐원자, 메톡시기 또는 아미노기를 나타내는 5-티아졸릴기를 들 수 있고, 그 예로서는, 2-메틸-4-트리플루오로메틸-5-티아졸릴기, 2-메틸-4-디플루오로메틸-5-티아졸릴기, 4-트리플루오로메틸-5-티아졸릴기, 2,4-디메틸-5-티아졸릴기, 2-메틸-4-에틸-5-티아졸릴기, 2-아미노-4-메틸-5-티아졸릴기, 2-메톡시-4-메틸-5-티아졸릴기, 2-클로로-4-메틸-5-티아졸릴기 등을 들 수 있고, Ra가 (A3)을 표시할 경우, 2-위치의 R5가 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 나타내고, 5-위치의 R8이 수소원자, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 나타내는 3-푸릴기를 들 수 있고, 그 예로서는, 2-메틸-3-푸릴기, 2,5-디메틸-3-푸릴기, 2-클로로-3-푸릴기, 2-트리플루오로메틸-3-푸릴기 등을 들 수 있고, Ra가 (A4)를 표시할 경우, 3-위치의 R5가 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 나타내고, 5-위치의 R8이 수소원자, 메틸기 또는 할로겐원자를 나타내는 2-티에닐기를 들 수 있고, 그 예로서는, 3-메틸-2-티에닐기, 3,5-디메틸-2-티에닐기, 3-클로로-2-티에닐기, 3-아이오도-2-티에닐기 등을 들 수 있으며, Ra가 (A5)를 표시할 경우, 2-위치의 R5가 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 나타내는 페닐기를 들 수 있고, 그 예로서는, 2-트리플루오로메틸페닐기, 2-디플루오로메틸페닐기, 2-메틸페닐기, 2-에틸페닐기, 2-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 2-브로모페닐기, 2-아이오도페닐기를 들 수 있고, Ra가 (A6)을 표시할 경우, 2-위치의 R5가 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 나타내는 3-피리딜기를 들 수 있고, 그 예로서는, 2-트리플루오로메틸-3-피리딜기, 2-디플루오로메틸-3-피리딜기, 2-메틸-3-피리딜기, 2-에틸-3-피리딜기, 2-플루오로-3-피리딜기, 2-클로로-3-피리딜기, 2-브로모-3-피리딜기 및 2-아이오도-3-피리딜기를 들 수 있고, Ra가 (A7)을 표시할 경우, 그 예로서는, 2-클로로메틸-3-피라디닐기를 들 수 있고, Ra가 (A8)을 표시할 경우, 3-위치의 R5가 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 나타내는 4-티에닐기를 들 수 있고, 그 예로서는, 3-트리플루오로메틸-4-티에닐기, 3-디플루오로메틸-4-티에닐기, 3-메틸-4-티에닐기, 3-에틸-4-티에닐기, 3-플루오로-4-티에닐기, 3-클로로-4-티에닐기, 3-브로모-4-티에닐기 및 3-아이오도-4-티에닐기를 들 수 있고, Ra가 (A9)를 표시할 경우, 6-위치의 R5가 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 메틸기 또는 에틸기를 나타내는 3,4-디하이드로-2H-피란-5-일기를 들 수 있고, 그 예로서는, 6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-피란-5-일기, 6-디플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-피란-5-일기, 6-메틸-3,4-디하이드로-2H-피란-5-일기 및 2-에틸-3,4-디하이드로-2H-피란-5-일기를 들 수 있고, Ra가 (A10)을 표시할 경우, 6-위치의 R5가 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 메틸기 또는 에틸기를 나타내는 2,3-디하이드로-1,4-옥사티인-5-일기, 2,3-디하이드로-1,4-옥사티인-4-옥사이드-5-일기 또는 2,3-디하이드로-1,4-옥사티인-4,4-디옥사이드-5-일기를 들 수 있고, 그 예로서는, 6-메틸-2,3-디하이드로-1,4-옥사티인-5-일기, 6-메틸-2,3-디하이드로-1,4-옥사티인-4-옥사이드-5-일기, 6-메틸-2,3-디하이드로-1,4-옥사티인-4,4-디옥사이드-5-일기 등을 들 수 있다. Ra가 (A11)을 표시할 경우, 5-위치의 R5가 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 메틸기 또는 에틸기를 나타내는 2,3-디하이드로-4-푸릴기를 들 수 있고, 그 예로서는, 5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-4-푸릴기, 5-디플루오로메틸-2,3-디하이드로-4-푸릴기, 5-메틸-2,3-디하이드로-4-푸릴기 및 5-에틸-2,3-디하이드로-4-푸릴기를 들 수 있고, Ra가 (A12)를 표시할경우, 3-위치의 R5가 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 나타내는 4-이소티아졸릴기를 들 수 있고, 그 예로서는, 3-트리플루오로메틸-4-이소티아졸릴기, 3-디플루오로메틸-4-이소티아졸릴기, 3-메틸-4-이소티아졸릴기, 3-에틸-4-이소티아졸릴기, 3-플루오로-4-이소티아졸릴기, 3-클로로-4-이소티아졸릴기, 3-브로모-4-이소티아졸릴기 및 3-아이오도-4-이소티아졸릴기를 들 수 있다.
Rb는 R로부터 Ra가 배제된 치환기이다.
이하, 본 발명의 2-알킬-3-아미노티오펜유도체를 제조하는 방법 및 3-아미노티오펜유도체를 제조하는 방법에 대해 상세히 설명한다.
우선, 3-아미노티오펜유도체의 2-위치에 2급 알케닐기를 도입하고, 이 알케닐기를 알킬기로 변환시키는 반응을 설명한다. 이 반응을 상세히 설명하기 위해, 2단계로 나누어서 설명을 하나, 제 1단계와 제 2단계의 반응을 연속해서 행하는 것도 가능하고, 반드시 2단계로 반응을 행할 필요는 없다.
제 1단계 반응에서는, 일반식 (2)의 화합물과 일반식 (3)의 화합물을 산의 존재하에 반응시켜, 일반식 (4a) 내지 (4d)로 대표되는 2-알케닐-3-아미노티오펜의 혼합물을 제조한다.
제 1단계 반응
(식중, R, R1a내지 R4a는 상기한 바와 마찬가지임).
일반식 (4a) 내지 (4d)로 대표되는 2-알케닐-3-아미노티오펜의 혼합물은, 최대 4종류의 화합물로 구성된다. 예를 들면, R1a내지 R4a가 일반식 (3)으로 표시되는 화합물과 전혀 다른 것일 경우, 상기 혼합물은 4종류의 화합물을 포함한다. 일반식 (3)으로 표시되는 화합물이 4-메틸-2-펜타논일 경우, 상기 혼합물은 3종류의 화합물로 이루어진다. 또한, 일반식 (3)으로 표시되는 화합물이 시클로헥사논일 경우, 일반식 (4a) 내지 (4d)로 대표되는 1종의 화합물만이 얻어진다.
제 1단계의 반응에 있어서의 일반식 (3)으로 표시되는 화합물의 사용량은,통상 일반식 (2)의 화합물 1몰에 대해서, 0.5 내지 100.0몰, 바람직하게는 1.0 내지 30.0몰, 특히 바람직하게는 1.0 내지 10.0몰이다.
제 1단계 반응에서 필요에 따라 사용하는 용매의 예로서는, 예를 들면, 헥산, 석유에테르 등의 지방족 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 아니솔 등의 방향족 탄화수소류, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 아세트산에틸 등의 에스테르류, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소류를 들 수 있고, 이들의 혼합용매도 사용된다. 또한, 일반식 (3)으로 표시되는 화합물을 용매로서 사용하는 것도 가능하다. 제 1단계 반응에 있어서의 용매의 사용량은, 통상, 일반식 (2)로 표시되는 화합물 1g에 대해서 0.1 내지 200㎖, 바람직하게는 1 내지 50㎖, 더욱 바람직하게는 1 내지 20㎖이다.
제 1단계 반응은 산의 존재하에 행하며, 그 산의 예로서는, 황산, 염화수소산, 브롬화수소산, 요화수소산, 인산 등의 무기산류, 아세트산, 프로피온산 등의 유기계의 약산류, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등의 유기계의 강산류, 제올라이트 등의 고체산류, 염화알루미늄, 염화아연 등의 루이스산류, 이온교환수지 등을 들 수 있다. 바람직하게는 황산, 브롬화수소산 등의 무기산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등의 유기산을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 황산 및 p-톨루엔술폰산을 들 수 있다. 이들 산의 사용량은 통상 일반식 (2)로 표시되는 화합물 1몰에 대해서 0.001 내지 10몰, 바람직하게는 0.01 내지 1몰이다.
제 1단계 반응에 있어서의 반응온도는 통상, 0 내지 300℃, 바람직하게는 40내지 180℃, 더욱 바람직하게는 70 내지 130℃이고, 반응시간은 통상 0.1 내지 100시간, 바람직하게는 1 내지 36시간이다.
제 1단계 반응에 있어서의 각종 반응조건, 즉, 일반식 (2) 및 (3)의 화합물의 사용량, 용매의 종류 및 사용량, 산의 종류 및 사용량, 반응온도 및 반응시간에 대해서는, 각각의 조건에 대한 통상의 범위, 바람직한 범위 및 더욱 또는 특히 바람직한 범위내의 수치를 적절하게 선택해서, 조합시키는 것이 가능하다.
또한, 제 1단계 반응에 있어서는, 일반식 (4a) 내지 (4d)로 표시되는 화합물에 의해 물이 형성된다. 형성된 물의 제거는, 필요시, 반응의 진행을 촉진시킬 수 있다. 또, 형성된 물의 제거는, 무수황산마그네슘, 무수황산나트륨 등의 건조제를 첨가함으로써 또는 공비탈수를 수행함으로써 행할 수 있다.
제 1단계 반응에 있어서의 반응온도는 반응이 진행될 수 있는 온도로 설정할 필요가 있고, 제 1단계 반응에서 사용되는 촉매도 반응이 진행될 수 있도록 적절하게 선택해서 사용할 필요가 있다. 또한, 제 1단계 반응에 있어서 사용되는 촉매로서는, 반응이 진행될 수 있는 반응온도에서 아무런 문제없이 사용할 수 있는 촉매를 적절하게 선택해서 사용하면 된다.
제 1단계 반응에서 얻어질 수 있는 일반식 (4a) 내지 (4d)로 표시되는 2-알케닐-3-아미노티오펜유도체의 혼합물중에서, 신규의 화합물로 이루어진 혼합물은 다음과 같다:
{식중, Rb는 수소원자, 치환되어 있어도 되는 알킬기 혹은 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 방향족 혹은 비방향족 탄화수소고리 또는 치환되어 있어도 되는 방향족 혹은 비방향족 헤테로고리를 표시하고, R1a, R2a, R3a및 R4a는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 12의 직사슬 혹은 분기사슬의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 12의 직사슬 혹은 분기사슬의 알케닐기를 표시하고, R1a와 R2a, R3a와 R4a, R1a와 R3a, R1a와 R4a, R2a와 R3a또는 R2a와 R4a는 함께 시클로알킬기 또는 시클로알케닐기를 형성해도 되며, 단, Rb가 이하의 (A1) 내지 (A12):
(식중, R5는 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 표시하고, R6은 수소원자, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 할로겐원자, 메톡시기 또는 아미노기를 표시하고, R7은 수소원자, 할로겐원자, 메틸기 또는 메톡시기를 표시하고, R8은 수소원자, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 표시하고, n은 0 내지 2의 정수를 표시함)중 어느 하나로 표시되는 기를 표시하고, 여기서, Rb가 (A9), (A10) 또는 (A11)인 경우, R5는 할로겐원자가 아니며, 또한, Rb가 tert-부톡시기를 표시하고, R1a, R2a, R3a및 R4a가 모두 수소원자인 경우는 배제됨}.
제 2단계 반응에 있어서는, 일반식 (4a) 내지 (4d)로 대표되는 화합물로 이루어진 혼합물을 환원시켜 일반식 (1)로 표시되는 2-알킬-3-아미노티오펜유도체를 제조한다.
제 2단계 반응
(식중, R은 수소원자, 치환되어 있어도 되는 알킬기 혹은 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 방향족 혹은 비방향족 탄화수소고리 또는 치환되어 있어도 되는 방향족 혹은 비방향족 헤테로고리를 표시하고, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 12의 직사슬 혹은 분기사슬의 알킬기를 표시하고, R1과 R2, R3과 R4, R1과 R3, R1과 R4, R2와 R3또는 R2와 R4는 함께 시클로알킬기를 형성해도 되며, R1a, R2a, R3a및 R4a는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 12의 직사슬 혹은 분기사슬의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 12의 직사슬 혹은 분기사슬의 알케닐기를 표시하고, R1a와 R2a, R3a와 R4a, R1a와 R3a, R1a와 R4a, R2a와 R3a또는 R2a와 R4a는 함께 시클로알킬기 또는 시클로알케닐기를 형성해도 됨).
환원방법은 특히 제한은 없고, 통상, 2중결합을 단일결합으로 환원하는 방법(예를 들면, 신실험화학강좌, 제 15권, 산화와 환원[II], 마루젠(1977), 일본국)을 적용할 수 있으나, 공업적으로는 접촉환원이 바람직하다.
접촉환원에 사용되는 촉매로서는, 일반적으로 접촉환원에 사용되고 있는 금속촉매, 예를 들면, 니켈, 팔라듐, 백금, 로듐, 루테늄, 코발트, 크롬, 구리, 납 등을 사용할 수 있다. 이들 금속은 혼합해서 사용해도 된다. 이들 촉매는 금속의 형태로도 사용할 수 있으나, 통상은 카본, 황산바륨, 실리카겔, 알루미늄, 셀라이트 등의 담체상에 보유시켜 사용하거나, 또는 니켈, 코발트, 구리 등을 라네촉매의 형태로 사용할 수 있다.
접촉환원에 사용하는 촉매의 함량은, 통상, 3 내지 20%이고, 사용량은 특히한정되는 것은 아니지만, 일반식 (4a) 내지 (4d)로 대표되는 화합물로 이루어진 혼합물에 대해서 통상 1 내지 100중량%, 바람직하게는 1 내지 30중량%를 사용한다.
제 2단계의 접촉환원반응에서 필요에 따라 사용되는 용매의 예로서는, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 헥산, 석유에테르 등의 지방족 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 아니솔 등의 방향족 탄화수소류, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르류, 아세트산에틸 등의 에스테르류, 아세트산, 프로피온산 등의 지방족 카르복시산류, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드 등의 비프로톤성 극성용매를 들 수 있고, 이들의 혼합용매를 사용해도 된다. 제 2단계 반응에 있어서의 용매의 사용량은, 통상, 일반식 (4a) 내지 (4d)로 대표되는 화합물로 이루어진 혼합물 1g에 대해서 0.1 내지 200㎖, 바람직하게는 2 내지 20㎖이다.
제 2단계 반응의 접촉환원에 있어서의 반응온도는 통상 0 내지 300℃, 바람직하게는 20 내지 180℃이고, 반응시간은 통상 0.5 내지 100시간, 바람직하게는 1 내지 48시간이다.
제 2단계에 있어서의 접촉환원반응은 수소의 대기압분위기하, 또는 수소의 가압하에 행할 수 있고, 반응을 가압하에 행할 경우, 수소의 압력은 0.098 내지 30MPa, 바람직하게는 0.098 내지 5.0MPa이다.
제 2단계 반응의 접촉환원에 있어서의 각종 반응조건, 즉, 촉매의 종류 및 사용량, 용매의 종류 및 사용량, 반응온도 및 반응시간, 그리고 반응압력에 대해서는, 각각의 조건에 대한 통상의 범위 및 바람직한 범위내의 수치를 적절하게 선택해서, 조합시키는 것이 가능하다.
이 제 2단계 반응에서 얻어질 수 있는 일반식 (1b)로 표시되는 2-알킬-3-아미노티오펜유도체의 혼합물중에서, 신규의 화합물은 다음과 같다:
{식중, Rb는 수소원자, 치환되어 있어도 되는 알킬기 혹은 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 방향족 혹은 비방향족 탄화수소고리 또는 치환되어 있어도 되는 방향족 혹은 비방향족 헤테로고리를 표시하고, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 12의 직사슬 혹은 분기사슬의 알킬기를 표시하고, R1과 R2, R3과 R4, R1과 R3, R1과 R4, R2과 R3또는 R2과 R4는 함께 시클로알킬기를 형성해도 되며, 단, Rb가 이하의 (A1) 내지 (A12):
(식중, R5는 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 표시하고, R6은 수소원자, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 할로겐원자, 메톡시기 또는 아미노기를 표시하고, R7은 수소원자, 할로겐원자, 메틸기 또는 메톡시기를 표시하고, R8은 수소원자, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 표시하고, n은 0 내지 2의 정수를 표시함)중 어느 하나로 표시되는 기를 표시하고, 여기서, Rb가 (A9), (A10) 또는 (A11)인 경우, R5는 할로겐원자가 아님}.
다음에, 본 발명의 중간체인 하기 일반식 (6):
(식중, R9는 수소원자, 카르복실기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시카르보닐기를 표시하고, R은 수소원자, 치환되어 있어도 되는 알킬기 혹은 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 방향족 혹은 비방향족 탄화수소고리 또는 치환되어 있어도 되는 방향족 혹은 비방향족 헤테로고리를 표시함)으로 표시되는 3-아미노티오펜유도체를 합성하는 방법에 대해서 설명한다.
이들 화합물은, 예를 들면, 이하의 반응식 1에 표시한 바와 같은 방법으로 제조될 수 있으나, 제조방법의 예는 이 방법으로 한정되는 것은 아니다. 일반식 (6)의 화합물은 일반식 (2), (9) 및 (10)의 화합물을 포함한다:
반응식 1
(식중, R은 상기한 바와 같고, 일반식 (9)는 일반식 (6)중의 R9가 탄소수 1 내지 6의 알콕시카르보닐기인 경우를 의미하고, 일반식 (10)은 일반식 (6)중의 R9가 카르복실기인 경우를 의미하고, 일반식 (2)는 일반식 (6)중의 R9가 수소원자인 경우를 의미하며, R10은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 표시함). R10으로 표시되는 알킬기의 예로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, tert-부틸기, 헥실기 등의 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 들 수 있다.
일반식 (7)로 표시되는 3-아미노티오펜-2-카르복시산 에스테르류와 일반식 (8)로 표시되는 카르복시산 할라이드를 용융상태 또는 용매중에서 반응시킴으로써일반식 (9)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 또, 원료인 일반식 (7)로 표시되는 3-아미노티오펜-2-카르복시산 에스테르류는, 공지의 방법, 예를 들면 신세틱 컴뮤니케이션(SYNTHETIC COMMUNICATION), 9(8), 731 ~ 734(1979)에 기재된 방법에 의해서 제조할 수 있다.
본 반응에서 일반식 (8)로 표시되는 화합물의 사용량은 통상 일반식 (7)로 표시되는 화합물 1몰에 대해서 0.2 내지 20.0몰, 바람직하게는 0.5 내지 5몰이다.
본 반응에서 필요에 따라 사용되는 용매의 예로서는, 예를 들면, 헥산, 석유에테르 등의 지방족 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 아니솔 등의 방향족 탄화수소류, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 아세트산에틸 등의 에스테르류, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등의 비프로톤성 극성용매를 들 수 있고, 이들의 혼합용매를 사용해도 된다. 본 반응에 있어서의 용매의 사용량은, 통상, 일반식 (7)로 표시되는 화합물 1g에 대해서 0.1 내지 200㎖, 바람직하게는 1 내지 20㎖이다.
본 반응은 또 염기의 존재하에 행해도 되고, 염기의 예로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등의 알칼리금속 및 알칼리토금속의 수산화물, 산화칼슘, 산화마그네슘 등의 알칼리금속 및 알칼리토금속의 산화물, 수소화나트륨, 수소화칼슘 등의 알칼리금속 및 알칼리토금속의 금속수소화물, 리튬아미드, 나트륨아미드 등의 알칼리금속아미드류, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘 등의 알칼리금속 및 알칼리토금속의 탄산염, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리금속 및 알칼리토금속의 탄산수소염, 메틸리튬, 페닐리튬, 메틸마그네슘클로라이드 등의 알킬화 알칼리금속 및 알칼리토금속, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨-t-부톡사이드, 디메톡시마그네슘 등의 알칼리금속 및 알칼리토금속의 알콕사이드류, 트리에틸아민, 피리딘 등의 각종 유기염기류 등을 들 수 있다. 이들 염기의 사용량은, 통상 일반식 (8)로 표시되는 카르복시산클로라이드 1몰에 대해서 0.1 내지 20.0몰, 바람직하게는 1 내지 5.0몰이다.
반응온도는 통상 -70 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃이고, 반응시간은 통상 0.1 내지 72시간, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다.
본 반응에 있어서의 각종 조건, 즉, 일반식 (7) 및 (8)의 화합물의 사용량, 용매의 종류 및 사용량, 염기의 종류 및 사용량, 반응온도 및 반응시간에 대해서는, 각각의 조건에 대한 통상의 범위 및 바람직한 범위내의 수치를 적절하게 선택해서, 조합시키는 것이 가능하다.
일반식 (10)으로 표시되는 화합물은, 일반식 (9)로 표시되는 화합물의 에스테르를 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 가수분해의 방법은 특히 제한은 없고, 통상, 에스테르를 카르복시산으로 가수분해하는 방법(예를 들면, 신실험화학강좌, 제 14권, 유기화합물의 합성과 반응(II), 마루젠(1977), 일본국)을 적용시킬 수 있다.
(A법):
일반식 (2)로 표시되는 화합물은 일반식 (10)으로 표시되는 화합물을탈탄산(decarboxylation)화함으로써 제조할 수 있다.
본 반응은 용매중에서 혹은 용매없이 행할 수 있다. 필요에 따라 사용되는 용매의 예로서는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올 등의 알콜류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등의 비프로톤성 극성용매, 피리딘, 퀴놀린 등의 염기성 용매를 들 수 있고, 이들의 혼합용매를 사용해도 된다. 본 반응에 있어서의 용매의 사용량은, 일반식 (10)으로 표시되는 화합물 1g에 대해서 통상 0.1 내지 200㎖, 바람직하게는 1 내지 20㎖이다.
본 반응은, 또 촉매의 존재하에 행해도 되며, 촉매의 예로서는, 황산, 염화수소산, 브롬화수소산, 요화수소산, 인산 등의 무기산류, 아세트산, 프로피온산 등의 유기계의 약산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등의 유기계의 강산, 구리 등의 금속류, 산화구리 등의 산화금속을 들 수 있다. 이들 촉매의 사용량은 통상, 일반식 (10)으로 표시되는 화합물에 대해서 0.1 내지 100몰%, 바람직하게는 1 내지 20몰%이다.
본 반응의 반응온도는 통상 0 내지 400℃, 바람직하게는 40 내지 250℃이고, 반응시간은 통상 0.01 내지 240시간, 바람직하게는 0.1 내지 72시간이다.
본 반응에 있어서의 각종 조건, 즉, 일반식 (10)의 화합물의 사용량, 용매의 종류 및 사용량, 촉매의 종류 및 사용량, 반응온도 및 반응시간에 대해서는, 각각의 조건에 대한 통상의 범위 및 바람직한 범위내의 수치를 적절하게 선택해서, 조합시키는 것이 가능하다.
(B법):
일반식 (2)로 표시되는 화합물은, 공지의 방법, 예를 들면 신세시스(SYNTHESIS), 487(1981)에 기재된 방법에 의해서 일반식 (9)로 표시되는 화합물로부터 1단계로 제조할 수 있다.
(C법):
일반식 (2)로 표시되는 화합물은, 3-아미노티오펜과 일반식(8)로 표시되는 카르복시산할라이드를 용융상태 혹은 용매중에서 반응시킴으로써도 제조할 수 있다. 또, 원료인 3-아미노티오펜은, 공지의 방법, 예를 들면, 신세틱 컴뮤니케이션(SYNTHETIC COMMUNICATION), 25(23), 3729 ~ 3734(1995)에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
3-아미노티오펜에 관해서는, 아미노유도체를 프리형태 그대로 반응시켜도 되나, 산성염의 형태로 반응시켜도 된다. 사용되는 염의 예로서는, 염화수소산, 황산, 브롬화수소산, 요화수소산, 인산 등의 무기산류의 염, 아세트산, 옥살산 등의 유기산류의 염을 들 수 있다.
일반식 (8)로 표시되는 화합물의 사용량은 통상 3-아미노티오펜 1몰에 대해서 0.2 내지 20.0몰, 바람직하게는 0.5 내지 5몰이다.
필요에 따라 사용되는 용매의 예로서는, 헥산, 석유에테르 등의 지방족 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 아니솔 등의 방향족 탄화수소류, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 아세트산 에틸 등의 에스테르류, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등의 비프로톤성 극성 용매를 들 수 있고, 이들의 혼합용매도 사용가능하다. 본 반응에 있어서의 용매의 사용량은, 통상 3-아미노티오펜 1g에 대해서 0.1 내지 200㎖, 바람직하게는 1 내지 20㎖이다.
본 반응은 염기의 존재하에 행해도 되며, 염기의 예로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등의 알칼리금속 및 알칼리토금속의 수산화물, 산화칼슘, 산화마그네슘 등의 알칼리금속 및 알칼리토금속의 산화물, 수소화나트륨, 수소화칼슘 등의 알칼리금속 및 알칼리토금속의 금속수소화물, 리튬아미드, 나트륨아미드 등의 알칼리금속아미드류, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘 등의 알칼리금속 및 알칼리토금속의 탄산염, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리금속 및 알칼리토금속의 탄산수소염, 메틸리튬, 페닐리튬, 메틸마그네슘클로라이드 등의 알킬화 알칼리금속 및 알칼리토금속, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨-t-부톡사이드, 디메톡시마그네슘 등의 알칼리금속 및 알칼리토금속의 알콕사이드류, 트리에틸아민, 피리딘 등의 각종 유기염기류 등을 들 수 있다. 이들 염기의 사용량은, 통상 일반식 (8)로 표시되는 카르복시산클로라이드 1몰에 대해서 0.1 내지 20.0몰, 바람직하게는 1 내지 5.0몰이다.
반응온도는 통상 -70 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃이고, 반응시간은 통상 0.1 내지 72시간, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다.
본 반응에 있어서의 각종 조건, 즉, 3-아미노티오펜 및 일반식 (8)로 표시되는 화합물의 사용량, 용매의 종류 및 사용량, 염기의 종류 및 사용량, 반응온도 및반응시간에 대해서는, 각각의 조건에 대한 통상의 범위 및 바람직한 범위내의 수치를 적절하게 선택해서, 조합시키는 것이 가능하다.
반응식 1에 표시한 상기 방법에 의해 얻을 수 있는 일반식 (6)으로 표시된 3-아미노티오펜유도체중에서, 신규의 화합물은 다음과 같다:
{식중, R9는 수소원자, 카르복실기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시카르보닐기를 표시하고, Ra는 이하의 (A1) 내지 (A12):
(식중, R5는 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 표시하고, R6은 수소원자, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 할로겐원자, 메톡시기 또는 아미노기를 표시하고, R7은 수소원자, 할로겐원자, 메틸기 또는 메톡시기를 표시하고, R8은 수소원자, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 표시하고, n은 0 내지 2의 정수를 표시함)중 어느 하나로 표시되는 기를 표시하고, 여기서, Ra가 (A9), (A10) 또는 (A11)인 경우, R5는 할로겐원자가 아님}.
다음에, 일반식 (5)로 표시되는 2-알킬-3-아미노티오펜을 제조하는 방법에대해서 설명한다.
반응식 2
(식중, R은 수소원자, 치환되어 있어도 되는 알킬기 혹은 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 방향족 혹은 비방향족 탄화수소고리 또는 치환되어 있어도 되는 방향족 혹은 비방향족 헤테로고리를 표시하고, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 12의 직사슬 혹은 분기사슬의 알킬기를 표시하고, R1과 R2, R3과 R4, R1과 R3, R1과 R4, R2와 R3또는 R2와 R4는 함께 시클로알킬기를 형성해도 됨).
일반식 (5)로 표시되는 화합물은, 일반식 (1)로 표시되는 화합물을 산 또는 알칼리로 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 가수분해의 방법은 특히 제한은 없고, 통상, 아미드를 아민으로 가수분해하는 방법(예를 들면, 신실험화학강좌, 제 14권, 유기화합물의 합성과 반응(II), 마루젠(1977), 일본국)을 적용시킬 수 있다.
다음에, 일반식 (1a)로 표시되는 2-알킬-3-아미노티오펜유도체의 제조방법에 대해서 설명한다.
반응식 3
(식중, R1내지 R4, Ra는 상기와 마찬가지임).
일반식 (1a)로 표시되는 화합물은, 일반식 (5)로 표시되는 화합물을 일반식 (8a)로 표시되는 카르복시산할라이드와 용융상태 혹은 용매중에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식 (8a)로 표시되는 화합물의 사용량은, 통상 일반식 (5)로 표시되는 화합물 1몰에 대해서 0.2 내지 20.0몰, 바람직하게는 0.5 내지 5몰이다.
필요에 따라 사용되는 용매의 예로서는, 헥산, 석유에테르 등의 지방족 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 아니솔 등의 방향족 탄화수소류, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 아세트산 에틸 등의 에스테르류, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등의 비프로톤성 극성 용매를 들 수 있고, 이들의 혼합용매도 사용가능하다. 본 반응에 있어서의 용매의 사용량은, 통상 일반식 (5)로 표시되는 화합물 1g에 대해서 0.1 내지 200㎖, 바람직하게는 1 내지 20㎖이다.
본 반응은 염기의 존재하에 행해도 되며, 염기의 예로서는, 수산화나트륨,수산화칼륨, 수산화칼슘 등의 알칼리금속 및 알칼리토금속의 수산화물, 산화칼슘, 산화마그네슘 등의 알칼리금속 및 알칼리토금속의 산화물, 수소화나트륨, 수소화칼슘 등의 알칼리금속 및 알칼리토금속의 금속수소화물, 리튬아미드, 나트륨아미드 등의 알칼리금속아미드류, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘 등의 알칼리금속 및 알칼리토금속의 탄산염, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리금속 및 알칼리토금속의 탄산수소염, 메틸리튬, 페닐리튬, 메틸마그네슘클로라이드 등의 알킬화 알칼리금속 및 알칼리토금속, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨-t-부톡사이드, 디메톡시마그네슘 등의 알칼리금속 및 알칼리토금속의 알콕사이드류, 트리에틸아민, 피리딘 등의 각종 유기염기류 등을 들 수 있다. 이들 염기의 사용량은, 통상 일반식 (8a)로 표시되는 카르복시산클로라이드 1몰에 대해서 0.1 내지 20.0몰, 바람직하게는 1 내지 5.0몰이다.
반응온도는 통상 -70 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃이고, 반응시간은 통상 0.1 내지 72시간, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다.
본 반응에 있어서의 각종 조건, 즉, 일반식 (5) 및 (8a)로 표시되는 화합물의 사용량, 용매의 종류 및 사용량, 염기의 종류 및 사용량, 반응온도 및 반응시간에 대해서는, 각각의 조건에 대한 통상의 범위 및 바람직한 범위내의 수치를 적절하게 선택해서, 조합시키는 것이 가능하다.
실시예
이하의 실시예는 본 발명을 더욱 구체적으로 예시하는 것이나, 본 발명의 범위는 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
참조예 1
3-아미노티오펜과 4-메틸-2-펜타논의 반응
p-톨루엔술폰산 0.15g과 4-메틸-2-펜타논 1.61g(16.1밀리몰)을 메틸렌클로라이드 5㎖에 넣고, 5℃까지 냉각한 후, 3-아미노티오펜 0.53g(5.35밀리몰)을 적하하였다. 이 혼합물을 5℃에서 1시간 교반하였으나 반응의 진행을 발견할 수 없었다. 따라서, 반응온도를 25℃로 승온하고 해당 혼합물을 1시간 교반하였다. 반응이 전혀 진행하지 않았으므로, 환류하의 교반을 행한 바, 3-아미노티오펜이 분해되었다.
실시예 1
N-{3-(2-메톡시카르보닐)-티에닐}-3-트리플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복시산아미드(화합물 1.1)의 합성
3-아미노티오펜-2-카르복시산메틸 9.53g(60.7밀리몰)과 피리딘 9.60g(121.4밀리몰)을 테트라하이드로푸란 63㎖에 넣은 후, 해당 혼합물을 10℃까지 냉각하고, 이 혼합물에 3-트리플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르보닐클로라이드 12.9g(60.7밀리몰)을 18℃이하의 온도에서 적하하였다. 해당 혼합물을 25℃에서 3시간 교반한 후, 아세트산 에틸을 첨가하고, 이 혼합물을 5%염화수소산수용액, 포화탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 순차 세정하였다. 무수황산나트륨으로 건조후, 감압하 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 헥산으로부터 결정화함으로써 목적으로 하는 화합물 20.1g을 무색결정으로서 얻었다(수율: 99%). 여기서 사용한 3-트리플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르보닐클로라이드는, DE4231517에 기재된 방법에의해 3-트리플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복시산에틸을 제조한 후, 상법에 의해 가수분해하고, 그 가수분해물을 산-염소화함으로써 얻었다.
실시예 2
N-{3-(2-카르복시)티에닐}-3-트리플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복시산아미드(화합물 8.1)의 합성
실시예 1에서 얻어진 N-{3-(2-메톡시카르보닐)-티에닐}-3-트리플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복시산아미드 15.6g(46.8밀리몰)과 수산화나트륨 3.74g(93.7밀리몰)을, 메탄올 60㎖, 물 40㎖ 및 디옥산 10㎖로 이루어진 혼합용매에 넣고, 해당 혼합물을 25℃에서 5시간 교반하였다. 이 혼합물에 진한 염화수소산 7.8㎖를 첨가하여 pH를 약 4로 조정한 후, 감압하에 메탄올과 디옥산을 증류제거하고, 진한 염화수소산 1㎖를 첨가하여 pH를 1로 조정하였다. 석출된 결정을 여과한 후, 물 30㎖로 3회 수세하고, 감압하 건조시킴으로써 목적으로 하는 화합물 14.7g을 얻었다(수율: 99%).
실시예 3
N-(3-티에닐)-3-트리플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복시산아미드(화합물 15.1)의 합성(A법)
실시예 2에서 얻어진 N-{3-(2-카르복시)티에닐}-3-트리플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복시산아미드 2.0g(6.27밀리몰)을 용매없이 215℃까지 가열하고, 마찬가지 조건하에서 10분간 교반하였다. 실온까지 냉각함으로써, 목적으로 하는 화합물 1.57g을 갈색결정으로서 얻었다(수율: 91%).
실시예 4
N-(3-티에닐)-3-트리플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복시산아미드(화합물 15.1)의 합성(C법)
3-아미노티오펜 1/2옥살레이트 65.0g(0.451몰)을 테트라하이드로푸란 455㎖에 넣고, 이 혼합물을 질소흐름하에 10℃까지 냉각시켰다. 피리딘 74.9g(0.948몰) 및 3-트리플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르보닐클로라이드 67.2g(0.316몰)을 18℃에서 순차 적하하고, 해당 혼합물을 25℃에서 2시간 교반하였다. 이 반응액을 물 1500㎖에 배출한 후, 테트라하이드로푸란을 감압하 증류제거하였다. 석출된 결정을 여과한 후, 물 100㎖로 3회 수세하고, 감압하 건조시킴으로써 목적으로 하는 화합물 73.9g을 결정으로서 얻었다(수율: 85%(카르보닐클로라이드에 의거함)). 여기서 사용한 3-트리플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르보닐클로라이드는, DE4231517에 기재된 방법에 의해 3-트리플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복시산에틸을 제조한 후, 상법에 의해 가수분해하고, 그 가수분해물을 산-염소화함으로써 얻었다.
실시예 5
N-(3-티에닐)-3-트리플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복시산아미드(화합물 15.1)의 합성(B법)
실시예 1에서 얻어진 N-{3-(2-메톡시카르보닐)-티에닐}-3-트리플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복시산아미드 5.0g(15.0밀리몰)과 피리딘 하이드로클로라이드 1.91g(16.5밀리몰)을 피리딘 25㎖에 넣고, 해당 혼합물을 120℃에서 42시간 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하에 피리딘을 증류제거하여 오일 12.1g을 얻었다. 이 오일을 물 200㎖에 배출하고, 석출된 결정을 여과하였다. 이 결정을 물 10㎖로 3회 수세하고, 감압하 건조시킴으로써 목적으로 하는 화합물 3.88g을 결정으로서 얻었다(수율: 94%).
실시예 6
N-[3-{2-(1,3-디메틸부틸)}티에닐]-3-트리플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복시산아미드의 합성
실시예 4에서 얻어진 N-(3-티에닐)-3-트리플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복시산아미드 20.0g(72.7밀리몰), 4-메틸-2-펜타논 21.9g(218.2밀리몰) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 1.0g을 톨루엔 160㎖에 넣고, 반응시에 생성되고 있는 물을 계밖으로 추출하면서 8시간동안 112℃에서 해당 혼합물을 가열교반하였다. 50℃까지 냉각후, 해당 용액을 포화탄산수소나트륨수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리액: 헥산/아세트산에틸=6/4)에 의해 정제함으로써 혼합물 24.1g을 무색결정으로서 얻었다.
이 혼합물 1.0g(2.80밀리몰) 및 5%팔라듐카본(데구사카가쿠촉매 E106R/W) 0.2g을 메탄올 10㎖에 넣고, 상압하에 접촉환원을 25℃에서 9시간에 걸쳐서 행하였다. 팔라듐카본을 여과하고, 이 여과액중의 메탄올을 감압하 증류제거한 후, 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하였다. 수세후, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압하 용매를 증류제거함으로써 목적으로 하는 화합물 1.0g을 무색결정으로서 얻었다(수율: 91%).
1H-NMR(CDCl3, δ값, J=Hz): 0.86(6H, d, J=6.8), 1.25(3H, d, J=6.8), 1.43-1.64(3H, m), 3.08(1H, sext, J=6.8), 3.99(3H, s), 7.12(1H, d, J=5.1), 7.43(1H, d, J=5.1), 7.53(1H, brs), 8.05(1H, s).
m.p.: 107 내지 108℃.
실시예 7
N-[3-{2-(1-메틸프로필)}티에닐]-3-트리플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복시산아미드의 합성
실시예 6에 있어서 4-메틸-2-펜타논 대신에 메틸에틸케톤을 사용한 이외에는, 실시예 6과 마찬가지 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다(수율: 70%).
1H-NMR(CDCl3, δ값, J=Hz): 0.89(3H, d, J=7.3), 1.30(3H, d, J=7.3), 1.59-1.69(2H, m), 2.85-2.93(1H, m), 3.99(3H, s), 7.13(1H, d, J=5.1), 7.46(1H, d, J=5.1), 7.54(1H, brs), 8.05(1H, s).
m.p.: 112 내지 114℃.
실시예 8
N-{3-(2-시클로헥실)티에닐}-3-트리플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복시산아미드의 합성
실시예 6에 있어서 4-메틸-2-펜타논 대신에 시클로헥사논을 사용한 이외에는, 실시예 6과 마찬가지 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다(수율: 68%).
1H-NMR(CDCl3, δ값, J=Hz): 1.22-1.49(5H, m), 1.72-1.94(5H, m), 2.72-2.79(1H, m), 3.99(3H, s), 7.10(1H, d, J=5.1), 7.51(1H, d, J=5.1), 7.60(1H, brs), 8.06(1H, s).
m.p.: 128.7 내지 129.5℃.
참조예 2
N-{3-(2-메톡시카르보닐)티에닐}-벤즈아미드의 합성
3-아미노티오펜-2-카르복시산메틸 31.4g(0.200몰)을 톨루엔 97.2g에 넣고, 해당 혼합물을 90℃까지 가열하였다. 환류온도를 유지하면서 염화벤조일 29.5g(0.210몰)을 20분에 걸쳐 적하하고, 이 혼합물을 환류하에 4시간 교반하였다. 실온까지 냉각후, 톨루엔 100㎖를 첨가하고, 포화탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 용액을 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 용매를 증류제거함으로써 목적으로 하는 화합물 52.0g을 결정으로서 얻었다(수율: 100%).
1H-NMR(CDCl3, ppm, J=Hz): 3.94(3H, s), 7.49-7.61(5H, m), 8.00-8.05(2H, m), 8.31(1H, d, J=5.3).
m.p.: 101.4 내지 102.3℃.
참조예 3
N-{3-(2-카르복시)티에닐}-벤즈아미드의 합성
참조예 2에서 얻어진 N-{3-(2-메톡시카르보닐)-티에닐}-벤즈아미드50.0g(0.192몰)을 에탄올 300㎖에 넣고, 여기에 물 150㎖에 용해된 수산화나트륨 15.4g(0.385몰)을 적하하였다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 교반한 후, 10℃까지 냉각하고, 진한 염화수소산 30㎖를 적하하여 pH를 약 6으로 조정하였다. 감압하에 메탄올을 증류제거한 후, 얻어진 잔류물에 물 100㎖를 넣고, 진한 염화수소산 10㎖를 첨가하여 pH를 1로 조정하였다. 석출된 결정을 여과한 후, 물 50㎖로 3회 수세하였다. 얻어진 결정을 감압하에 건조시킴으로써 목적으로 하는 화합물 45.0g을 무색결정으로서 얻었다(수율: 95%).
1H-NMR(DMSO-d6, ppm, J=Hz): 7.56-7.69(3H, m), 7.91-7.94(3H, m), 8.09(1H, d, J=5.7), 11.2(1H, brs).
m.p.: 214.6 내지 214.9℃.
참조예 4
N-(3-티에닐)-벤즈아미드의 합성(A법)
참조예 3에서 얻어진 N-{3-(2-카르복시)티에닐}-벤즈아미드 30.0g(12.1밀리몰) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 1.5g을 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 120㎖에 넣고, 이 혼합물을 130℃에서 27시간 교반하였다. 실온까지 냉각후, 해당 용액을 물 1000㎖에 배출하였다. 석출된 결정을 여과하고, 물 30㎖로 3회 수세하였다. 얻어진 결정을 감압하에 건조시킴으로써 목적으로 하는 화합물 20.8g을 결정으로서 얻었다(수율: 85%).
1H-NMR(CDCl3, ppm, J=Hz): 7.12-7.14(1H, m), 7.28-7.29(1H, m), 7.44-7.58(3H, m), 7.73(1H, dd, J=2.9, 0.6), 7.84-7.88(2H, m), 8.20(1H, brs).
m.p.: 155.4 내지 156.2℃.
실시예 9
N-[3-{2-(E)-(4-메틸-2-펜텐-2-일)}티에닐]-벤즈아미드, N-[3-{2-(Z)-(4-메틸-2-펜텐-2-일)}티에닐]-벤즈아미드 및 N-[3-{2-(4-메틸-1-펜텐-2-일)}티에닐]-벤즈아미드의 혼합물(혼합물 115.3)의 합성
참조예 4에서 얻어진 N-(3-티에닐)-벤즈아미드 20.0g(0.0985몰), 4-메틸-2-펜타논 29.6g(0.296몰) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 1.0g을 톨루엔 200㎖에 넣고, 반응시 생성되고 있는 물을 계밖으로 추출하면서 이 혼합물을 111℃에서 9.5시간 가열하에 교반하였다. 실온까지 냉각후, 이 용액을 1N수산화나트륨수용액 및 포화식염수로 순차 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리액: 헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제함으로써, 목적으로 하는 혼합물 26.1g을 무색결정으로서 얻었다(수율: 93%).
실시예 10
N-[3-{2-(1,3-디메틸부틸)}티에닐]-벤즈아미드(화합물 114.3)의 합성
실시예 9에서 얻어진 N-[3-{2-(E)-(4-메틸-2-펜텐-2-일)}티에닐]-벤즈아미드, N-[3-{2-(Z)-(4-메틸-2-펜텐-2-일)}티에닐]-벤즈아미드 및 N-[3-{2-(4-메틸-1-펜텐-2-일)}티에닐]-벤즈아미드의 혼합물 24.0g(84.2밀리몰), 5%팔라듐카본(데구사카가쿠촉매 E106R/W) 4.8g 및 메탄올 120㎖를 200㎖ 오토클레이브에 넣고, 질소로퍼지한 후, 온도 40℃, 수소압력 1.96MPa의 조건하에 11시간 수소화반응을 행하였다. 질소로 퍼지후, 촉매를 여과해서 제거하고, 그 여과액을 감압하에 증류제거함으로써 목적으로 하는 화합물 23.5g을 무색결정으로서 얻었다(수율: 97%).
실시예 11
3-아미노-2-(1,3-디메틸부틸)티오펜의 합성
실시예 10에서 얻어진 N-[3-{2-(1,3-디메틸부틸)}티에닐]-벤즈아미드 21.8g(76.0밀리몰)을, 진한 염화수소산 100㎖와 아세트산 70㎖로 이루어진 혼합용액에 넣고, 97℃에서 환류하에 27시간 가열하면서 반응을 행하였다. 실온까지 냉각후, 얼음을 충전하면서 해당 용액을 10N수산화나트륨수용액으로 중화시켰다. 아세트산에틸로 2회 추출후, 해당 용액을 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류제거함으로써 목적으로 하는 화합물 13.3g을 오일로서 얻었다(수율: 96%).
1H-NMR(CDCl3, δ값, J=Hz): 0.89(3H, d, J=6.6), 0.90(3H, d, J=6.6), 1.23(3H, d, J=6.6), 1.35-1.65(3H, m), 2.95(1H, sext, J=6.6), 3.35(2H, brs), 6.55(1H, d, J=5.1), 6.95(1H, d, J=5.1).
물리적 상태: 오일.
실시예 12
N-[3-{2-(1,3-디메톡시부틸)}티에닐}-3-트리플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복시산아미드의 합성
실시예 11에서 얻어진 3-아미노-2-(1,3-디메틸부틸)티오펜 0.50g(2.73밀리몰)과 피리딘 0.26g(3.28밀리몰)을 테트라하이드로푸란 3㎖에 넣은 후, 해당 혼합물을 10℃까지 냉각하고, 이 혼합물에 반응온도를 18℃이하로 유지하면서 3-트리플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르보닐클로라이드 0.64g(3.00밀리몰)을 적하하였다. 해당 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 후, 5%염화수소산수용액에 배출하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 헥산으로부터 결정화함으로써 목적으로 하는 화합물 0.93g을 결정으로서 얻었다(수율: 95%). 여기서 사용한 3-트리플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르보닐클로라이드는, DE4231517에 기재된 방법에 의해 3-트리플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복시산에틸을 제조한 후, 상법에 의해 가수분해하고, 그 가수분해물을 산-염소화함으로써 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ값, J=Hz): 0.86(6H, d, J=6.8), 1.25(3H, d, J=6.8), 1.43-1.64(3H, m), 3.08(1H, sext, J=6.8), 3.99(3H, s), 7.12(1H, d, J=5.1), 7.43(1H, d, J=5.1), 7.53(1H, brs), 8.05(1H, s).
m.p.: 107 내지 108℃.
참조예 5
3-이소프로폭시카르보닐아미노티오펜-2-카르복시산 메틸의 합성
3-아미노티오펜-2-카르복시산 메틸 22.1g(0.141몰)을 아세트산에틸 100㎖에용해시키고, 여기에 피리딘 11.7g(0.148몰)을 첨가하였다. 30분에 걸쳐 빙냉하면서 이소프로필클로로포르메이트 18.1g(0.148몰)을 적하하였다. 적하첨가완료후, 해당 용액을 60℃까지 가열하고, 가열하에 3시간 교반하였다. 반응완료후, 반응액을 5%염화수소산수용액, 포화탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리액: 헥산/아세트산에틸=7/3)로 정제함으로써, 목적으로 하는 화합물 30.6g을 결정으로서 얻었다(수율: 85%). 여기서 얻어진 결정은 분석하지 않고, 다음 반응에 사용하였다.
참조예 6
3-이소프로폭시카르보닐아미노티오펜의 합성(B법)
참조예 5에서 얻어진 3-이소프로폭시카르보닐아미노티오펜-2-카르복실레이트 30.8g(0.126몰) 및 피리딘 하이드로클로라이드 16.1g(0.139몰)을 피리딘 70㎖에 넣고, 해당 혼합물을 130℃까지 가열하고, 45시간 가열하에 교반하였다. 실온까지 냉각후, 감압하에 피리딘을 증류제거하고, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸 300㎖를 넣었다. 아세트산에틸층을 수세한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리액: 헥산/아세트산에틸=2/1)로 정제함으로써, 목적으로 하는 화합물 21.0g을 무색결정으로서 얻었다(수율: 90%).
1H-NMR(CDCl3, ppm, J=Hz): 1.29(6H, d, J=6.3), 5.01(1H, sept, J=6.3),6.80(1H, brs), 6.92-6.94(1H, m), 7.19-7.26(2H, m).
m.p.: 105.0 내지 107.2℃.
실시예 13
3-이소프로폭시카르보닐아미노-{2-(E)-(4-메틸-2-펜텐-2-일)}티오펜, 3-이소프로폭시카로보닐아미노-{2-(Z)-(4-메틸-2-펜텐-2-일)}티오펜 및 3-이소프로폭시카르보닐아미노-{2-(4-메틸-1-펜텐-2-일)}티오펜의 혼합물(혼합물 115.5)의 합성
참조예 6에서 얻어진 3-이소프로폭시카르보닐아미노티오펜 (15.4밀리몰), 4-메틸-2-펜타논 4.60g(46.0몰) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 0.14g을 톨루엔 20㎖에 넣고, 반응시 생성되고 있는 물을 계밖으로 추출하면서 이 혼합물을 7시간 환류하에 가열하였다. 실온까지 냉각후, 이 용액을 포화탄산수소나트륨수용액으로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리액: 헥산/아세트산에틸=20/1)로 정제함으로써, 목적으로 하는 화합물 3.68g을 오일로서 얻었다(수율: 89%).
실시예 14
3-이소프로폭시카르보닐-{2-(1,3-디메틸부틸)}티오펜(화합물 114.5)의 합성
실시예 13에서 얻어진 3-이소프로폭시카르보닐아미노-{2-(E)-(4-메틸-2-펜텐-2-일)}티오펜, 3-이소프로폭시카로보닐아미노-{2-(Z)-(4-메틸-2-펜텐-2-일)}티오펜 및 3-이소프로폭시카르보닐아미노-{2-(4-메틸-1-펜텐-2-일)}티오펜의 혼합물 2.06g(7.72밀리몰), 5%팔라듐카본(데구사카가쿠촉매 E106R/W) 0.41g을 메탄올 20㎖에 넣고, 질소퍼지후, 수소분위기하 상압에서 9시간 수소화반응을 행하였다. 질소퍼지후, 촉매를 여과해서 제거하고, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리액: 헥산/아세트산에틸=9/1)로 정제함으로써, 목적으로 하는 화합물 1.61g을 무색결정으로서 얻었다(수율: 70%).
실시예 153-아미노-2-(1,3-디메틸부틸)티오펜의 합성
실시예 14에서 얻어진 3-이소프로폭시카르보닐-{2-(1,3-디메틸부틸)}티오펜 1.24g(4.61밀리몰) 및 수산화나트륨 1.36g(34.0밀리몰)을, 메탄올 5㎖, 물 4㎖ 및 디옥산 5㎖의 혼합액에 넣고, 이 혼합물을 환류하에 8시간 가열하였다. 감압하에 용매를 증류제거한 후, 디에틸에테르로 2회 추출하고, 포화식염수로 세정하였다. 감압하에 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리액: 헥산/아세트산에틸=9/1)로 정제함으로써, 목적으로 하는 화합물 0.42g을 갈색오일로서 얻었다(수율: 50%).
1H-NMR(CDCl3, δ값, J=Hz): 0.89(3H, d, J=6.6), 0.90(3H, d, J=6.6), 1.23(3H, d, J=6.6), 1.35-1.65(3H, m), 2.95(1H, sext, J=6.6), 3.35(2H, brs), 6.55(1H, d, J=5.1), 6.95(1H, d, J=5.1).
물리적 상태: 오일.
실시예 16
N-[3-{2-(1,3-디메틸부틸)티에닐}]-3-트리플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복시산아미드의 합성
실시예 15에서 얻어진 3-아미노-2-(1,3-디메틸부틸)티오펜 0.25g(1.36밀리몰)과 피리딘 0.13g(1.64밀리몰)을 테트라하이드로푸란 3㎖에 넣은 후, 해당 혼합물을 10℃까지 냉각하고, 반응온도를 18℃이하로 유지하면서 3-트리플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르보닐클로라이드 0.32g(1.50밀리몰)을 적하하였다. 해당 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 후, 5%염화수소산수용액에 배출하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 헥산으로부터 결정화함으로써 목적으로 하는 화합물 0.46g을 결정으로서 얻었다(수율: 94%). 여기서 사용한 3-트리플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르보닐클로라이드는, DE4231517에 기재된 방법에 의해 3-트리플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복시산에틸을 제조한 후, 상법에 의해 가수분해하고, 그 가수분해물을 산-염소화함으로써 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, δ값, J=Hz): 0.86(6H, d, J=6.8), 1.25(3H, d, J=6.8), 1.43-1.64(3H, m), 3.08(1H, sext, J=6.8), 3.99(3H, s), 7.12(1H, d, J=5.1), 7.43(1H, d, J=5.1), 7.53(1H, brs), 8.05(1H, s).
m.p.: 107 내지 108℃.
본 발명의 중간체인 하기 일반식 (6a)의 화합물의 예를 이하의 표 1a 내지 표 1ccc에 요약한다.
표 1a 내지 표 1ccc에 있어서, R9가 카르복시기인 경우, NMR측정용의 용매는DMSO-d6이다.
본 발명의 중간체인 하기 일반식 (1b)의 화합물의 예를 이하의 표 2에 요약한다.
본 발명의 중간체인 하기 일반식 (4a)' 내지 (4d)'의 화합물의 예를 이하의 표 3에 요약한다.
이상, 본 발명에 의하면, 일반식 (2)의 화합물과 일반식 (3)의 화합물을 산의 존재하에 반응시켜, 얻어진 반응혼합물을 환원시킴으로써, 2급의 알킬기를 지닌 일반식 (1)로 표시되는 2-알킬-3-아미노티오펜유도체를 간편하고 고수율로 제조할 수 있다.
Claims (32)
- 하기 일반식 (1):(식중, R은 수소원자, 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 내지 10의 알킬기 혹은 탄소수 1 내지 7의 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 6원의 방향족 탄화수소고리 혹은 3원 내지 6원의 비방향족 탄화수소고리 또는 치환되어 있어도 되는 5원 혹은 6원의 방향족 혹은 비방향족 헤테로고리를 표시하고, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 12의 직사슬 혹은 분기사슬의 알킬기를 표시하고, R1과 R2, R3과 R4, R1과 R3, R1과 R4, R2와 R3또는 R2와 R4는 함께 시클로알킬기를 형성해도 됨)로 표시되는 2-알킬-3-아미노티오펜유도체를 제조하는 방법에 있어서,하기 일반식 (2):(식중, R은 상기와 마찬가지임)로 표시되는 화합물과, 하기 일반식 (3):(식중, R1a, R2a, R3a및 R4a는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 12의 직사슬 혹은 분기사슬의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 12의 직사슬 혹은 분기사슬의 알케닐기를 표시하고, R1a와 R2a, R3a와 R4a, R1a와 R3a, R1a와 R4a, R2a와 R3a또는 R2a와 R4a는 함께 시클로알킬기 또는 시클로알케닐기를 형성해도 됨)으로 표시되는 화합물을 산의 존재하에 반응시키는 공정과, 얻어진 반응혼합물을 환원시키는 공정을 구비한 것을 특징으로 하는 2-알킬-3-아미노티오펜유도체의 제조방법.
- 제 1항에 있어서, R은 수소원자, 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 내지 10의 알킬기 혹은 탄소수 1 내지 7의 알콕시기 또는 치환되어 있어도 되는 페닐기를 표시하는 것을 특징으로 하는 2-알킬-3-아미노티오펜유도체의 제조방법.
- 제 2항에 있어서, R1, R2및 R3은 각각 수소원자를 표시하고, R4는 이소프로필기를 표시하고, R1a, R2a및 R3a는 각각 수소원자를 표시하고, R4a는 이소프로필기를 표시하는 것을 특징으로 하는 2-알킬-3-아미노티오펜유도체의 제조방법.
- 제 1항에 있어서, R이 이하의 (A1) 내지 (A12):(식중, R5는 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 표시하고, R6은 수소원자, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 할로겐원자, 메톡시기 또는 아미노기를 표시하고, R7은 수소원자, 할로겐원자, 메틸기 또는 메톡시기를 표시하고, R8은 수소원자, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 표시하고, n은 0 내지 2의 정수를 표시함)중 어느 하나로 표시되는 기를 표시하고, 여기서, R이 (A9), (A10) 또는 (A11)인 경우, R5는 할로겐원자가 아닌 것을 특징으로 하는 2-알킬-3-아미노티오펜유도체의 제조방법.
- 제 4항에 있어서, R이 (A1), (A2), (A3), (A4) 또는 (A9)를 표시하는 것을 특징으로 하는 2-알킬-3-아미노티오펜유도체의 제조방법.
- 제 5항에 있어서, R이 (A1), (A2), (A3) 또는 (A4)를 표시하는 것을 특징으로 하는 2-알킬-3-아미노티오펜유도체의 제조방법.
- 제 6항에 있어서, R이 (A1)을 표시하는 것을 특징으로 하는 2-알킬-3-아미노티오펜유도체의 제조방법.
- 제 7항에 있어서, R5가 트리플루오로메틸기를 표시하고, R7이 수소원자를 표시하는 것을 특징으로 하는 2-알킬-3-아미노티오펜유도체의 제조방법.
- 제 8항에 있어서, R1, R2및 R3은 각각 수소원자를 표시하고, R4는 이소프로필기를 표시하고, R1a, R2a및 R3a는 각각 수소원자를 표시하고, R4a는 이소프로필기를 표시하는 것을 특징으로 하는 2-알킬-3-아미노티오펜유도체의 제조방법.
- 각각 이하의 식 (4a), (4b), (4c) 및 (4d):(식중, R은 수소원자, 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 내지 10의 알킬기 혹은 탄소수 1 내지 7의 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 6원의 방향족 탄화수소고리 혹은 3원 내지 6원의 비방향족 탄화수소고리 또는 치환되어 있어도 되는 5원 혹은 6원의 방향족 혹은 비방향족 헤테로고리를 표시하고, R1a, R2a, R3a및 R4a는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 12의 직사슬 혹은 분기사슬의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 12의 직사슬 혹은 분기사슬의 알케닐기를 표시하고, R1a와 R2a, R3a와 R4a, R1a와 R3a, R1a와 R4a, R2a와 R3a또는 R2a와 R4a는 함께 시클로알킬기 또는 시클로알케닐기를 형성해도 됨)로 표시되는 화합물을 함유하는 2-알케닐-3-아미노티오펜유도체의 혼합물을 제조하는 방법에 있어서,하기 일반식 (2):(식중, R은 상기와 마찬가지임)로 표시되는 화합물과, 하기 일반식 (3):(식중, R1a내지 R4a는 상기와 마찬가지임)으로 표시되는 화합물을 산의 존재하에 반응시키는 공정을 구비한 것을 특징으로 하는 2-알케닐-3-아미노티오펜유도체의 혼합물의 제조방법.
- 제 10항에 있어서, R은 수소원자, 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 내지 10의 알킬기 혹은 탄소수 1 내지 7의 알콕시기 또는 치환되어 있어도 되는 페닐기를 표시하는 것을 특징으로 하는 2-알케닐-3-아미노티오펜유도체의 혼합물의 제조방법.
- 제 11항에 있어서, R1a, R2a및 R3a는 각각 수소원자를 표시하고, R4a는 이소프로필기를 표시하는 것을 특징으로 하는 2-알케닐-3-아미노티오펜유도체의 혼합물의 제조방법.
- 제 10항에 있어서, R이 이하의 (A1) 내지 (A12):(식중, R5는 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 표시하고, R6은 수소원자, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 할로겐원자, 메톡시기 또는 아미노기를 표시하고, R7은 수소원자, 할로겐원자, 메틸기 또는 메톡시기를 표시하고, R8은 수소원자, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 표시하고, n은 0 내지 2의 정수를 표시함)중 어느 하나로 표시되는 기를 표시하고, 여기서, R이 (A9), (A10) 또는 (A11)인 경우, R5는 할로겐원자가 아닌 것을 특징으로 하는 2-알케닐-3-아미노티오펜유도체의 혼합물의 제조방법.
- 제 13항에 있어서, R이 (A1), (A2), (A3), (A4) 또는 (A9)를 표시하는 것을 특징으로 하는 2-알케닐-3-아미노티오펜유도체의 혼합물의 제조방법.
- 제 14항에 있어서, R이 (A1), (A2), (A3) 또는 (A4)를 표시하는 것을 특징으로 하는 2-알케닐-3-아미노티오펜유도체의 혼합물의 제조방법.
- 제 15항에 있어서, R이 (A1)을 표시하는 것을 특징으로 하는 2-알케닐-3-아미노티오펜유도체의 혼합물의 제조방법.
- 제 16항에 있어서, R5가 트리플루오로메틸기를 표시하고, R7이 수소원자를 표시하는 것을 특징으로 하는 2-알케닐-3-아미노티오펜유도체의 혼합물의 제조방법.
- 제 17항에 있어서, R1a, R2a및 R3a는 각각 수소원자를 표시하고, R4a는 이소프로필기를 표시하는 것을 특징으로 하는 2-알케닐-3-아미노티오펜유도체의 혼합물의 제조방법.
- 하기 일반식 (1a):{식중, Ra는, 이하의 (A1) 내지 (A12):(식중, R5는 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 표시하고, R6은 수소원자, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 할로겐원자, 메톡시기 또는 아미노기를 표시하고, R7은 수소원자, 할로겐원자, 메틸기 또는 메톡시기를 표시하고, R8은 수소원자, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 표시하고, n은 0 내지 2의 정수를 표시함)중 어느 하나로 표시되는 기를 표시하고, 여기서, Ra가 (A9), (A10) 또는 (A11)인 경우, R5는 할로겐원자가 아니며, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 12의 직사슬 혹은 분기사슬의 알킬기를 표시하고, R1과 R2, R3과 R4, R1과 R3, R1과 R4, R2와 R3또는 R2와 R4는 함께 시클로알킬기를 형성해도 됨}로 표시되는 2-알킬-3-아미노티오펜을 제조하는 방법에 있어서,하기 일반식 (2):(식중, R은 수소원자, 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 내지 10의 알킬기 혹은 탄소수 1 내지 7의 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 6원의 방향족 탄화수소고리 혹은 3원 내지 6원의 비방향족 탄화수소고리 또는 치환되어 있어도 되는 5원 혹은 6원의 방향족 혹은 비방향족 헤테로고리를 표시함)로 표시되는 화합물과, 하기 일반식 (3):(식중, R1a, R2a, R3a및 R4a는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 12의 직사슬 혹은 분기사슬의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 12의 직사슬 혹은 분기사슬의 알케닐기를 표시하고, R1a와 R2a, R3a와 R4a, R1a와 R3a, R1a와 R4a, R2a와 R3a또는 R2a와 R4a는 함께 시클로알킬기 또는 시클로알케닐기를 형성해도 됨)으로 표시되는 화합물을 산의 존재하에 반응시키는 공정과,얻어진 반응혼합물을 환원시켜 하기 일반식 (1):(식중, R, R1, R2, R3및 R4는 상기와 마찬가지임)로 표시되는 화합물을 얻는 공정과,상기 얻어진 화합물을 산성 또는 알칼리성 조건하에 가수분해시켜 하기 일반식 (5):(식중, R1, R2, R3및 R4는 상기와 마찬가지임)로 표시되는 화합물을 얻는 공정과,이 화합물을 하기 일반식 (8a):(식중, Ra는 상기와 마찬가지임)로 표시되는 화합물과 반응시키는 공정을 구비한 것을 특징으로 하는 2-알킬-3-아미노티오펜의 제조방법.
- 제 19항에 있어서, R은 수소원자, 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 내지 10의 알킬기 혹은 탄소수 1 내지 7의 알콕시기 또는 치환되어 있어도 되는 페닐기를 표시하고, Ra가 (A1), (A2), (A3), (A4) 또는 (A9)를 표시하는 것을 특징으로 하는 2-알킬-3-아미노티오펜의 제조방법.
- 제 20항에 있어서, Ra가 (A1)을 표시하고, R5가 트리플루오로메틸기를 표시하고, R7이 수소원자를 표시하고, R1, R2및 R3은 각각 수소원자를 표시하고, R4는 이소프로필기를 표시하고, R1a, R2a및 R3a는 각각 수소원자를 표시하고, R4a는 이소프로필기를 표시하는 것을 특징으로 하는 2-알킬-3-아미노티오펜의 제조방법.
- 하기 일반식 (6a):{식중, R9는 수소원자, 카르복실기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시카르보닐기를 표시하고, Ra는 이하의 (A1) 내지 (A12):(식중, R5는 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 표시하고, R6은 수소원자, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 할로겐원자,메톡시기 또는 아미노기를 표시하고, R7은 수소원자, 할로겐원자, 메틸기 또는 메톡시기를 표시하고, R8은 수소원자, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 표시하고, n은 0 내지 2의 정수를 표시함)중 어느 하나로 표시되는 기를 표시하고, 여기서, Ra가 (A9), (A10) 또는 (A11)인 경우, R5는 할로겐원자가 아님}로 표시되는 3-아미노티오펜유도체.
- 제 22항에 있어서, Ra가 (A1), (A2), (A3), (A4) 또는 (A9)를 표시하는 것을 특징으로 하는 3-아미노티오펜유도체.
- 제 23항에 있어서, Ra가 (A1), (A2), (A3) 또는 (A4)를 표시하는 것을 특징으로 하는 3-아미노티오펜유도체.
- 제 24항에 있어서, Ra가 (A1)을 표시하는 것을 특징으로 하는 3-아미노티오펜유도체.
- 제 25항에 있어서, R5가 트리플루오로메틸기를 표시하고, R7이 수소원자를 표시하는 것을 특징으로 하는 3-아미노티오펜유도체.
- 각각 이하의 식 (4a)', (4b)', (4c)' 및 (4d)':{식중, Rb는 수소원자, 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 내지 10의 알킬기 혹은 탄소수 1 내지 7의 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 6원의 방향족 탄화수소고리 혹은 3원 내지 6원의 비방향족 탄화수소고리 또는 치환되어 있어도 되는 5원 혹은 6원의 방향족 혹은 비방향족 헤테로고리를 표시하고, R1a, R2a, R3a및 R4a는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 12의 직사슬 혹은 분기사슬의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 12의 직사슬 혹은 분기사슬의 알케닐기를 표시하고, R1a와 R2a, R3a와 R4a, R1a와 R3a, R1a와 R4a, R2a와 R3a또는 R2a와 R4a는 함께 시클로알킬기 또는 시클로알케닐기를 형성해도 되며, 단, Rb가 이하의 (A1) 내지 (A12):(식중, R5는 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 표시하고, R6은 수소원자, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 할로겐원자, 메톡시기 또는 아미노기를 표시하고, R7은 수소원자, 할로겐원자, 메틸기 또는 메톡시기를 표시하고, R8은 수소원자, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 표시하고, n은 0 내지 2의 정수를 표시함)중 어느 하나로 표시되는 기를 표시하고, 여기서, Rb가 (A9), (A10) 또는 (A11)인 경우, R5는 할로겐원자가 아니며, 또한, Rb가 tert-부톡시기를 표시하고, R1a, R2a, R3a및 R4a가 모두 수소원자인 경우는 배제됨}로 표시되는 화합물을 함유하는 2-알케닐-3-아미노티오펜유도체의 혼합물.
- 제 27항에 있어서, Rb는 수소원자, 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 내지 10의 알킬기 혹은 탄소수 1 내지 7의 알콕시기 또는 치환되어 있어도 되는 페닐기를 표시하는 것을 특징으로 하는 2-알케닐-3-아미노티오펜유도체의 혼합물.
- 제 28항에 있어서, R1a, R2a및 R3a는 각각 수소원자를 표시하고, R4a는 이소프로필기를 표시하는 것을 특징으로 하는 2-알케닐-3-아미노티오펜유도체의 혼합물.
- 하기 일반식 (1b):{식중, Rb는 수소원자, 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 내지 10의 알킬기 혹은 탄소수 1 내지 7의 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 6원의 방향족 탄화수소고리 혹은 3원 내지 6원의 비방향족 탄화수소고리 또는 치환되어 있어도 되는 5원 혹은 6원의 방향족 혹은 비방향족 헤테로고리를 표시하고, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 12의 직사슬 혹은 분기사슬의 알킬기를 표시하고, R1과 R2, R3과 R4, R1과 R3, R1과 R4, R2와 R3또는 R2와 R4는 함께 시클로알킬기를 형성해도 되며, 단, Rb가 이하의 (A1) 내지 (A12):(식중, R5는 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 표시하고, R6은 수소원자, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 할로겐원자, 메톡시기 또는 아미노기를 표시하고, R7은 수소원자, 할로겐원자, 메틸기 또는 메톡시기를 표시하고, R8은 수소원자, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐원자를 표시하고, n은 0 내지 2의 정수를 표시함)중 어느 하나로 표시되는 기를 표시하고, 여기서, Rb가 (A9), (A10) 또는 (A11)인 경우, R5는 할로겐원자가 아닌 경우를 제외함}로 표시되는 것을 특징으로 하는 2-알킬-3-아미노티오펜유도체.
- 제 30항에 있어서, Rb는 수소원자, 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 내지 10의 알킬기 혹은 탄소수 1 내지 7의 알콕시기 또는 치환되어 있어도 되는 페닐기를 표시하는 것을 특징으로 하는 2-알킬-3-아미노티오펜유도체.
- R1, R2및 R3은 각각 수소원자를 표시하고, R4는 이소프로필기를 표시하는 것을 특징으로 하는 제 31항기재의 2-알킬-3-아미노티오펜유도체의 혼합물.
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