KR101522846B1 - ５―클로로―ｎ―(｛（５ｓ）―２―옥소―3―［４―（５，６―디하이드로―４ｈ―［１，２，４］트리아진―１―일）페닐］―１，３―옥사졸리딘―５―일｝메틸）티오펜―２―카르복사미드 유도체의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 - Google Patents

５―클로로―ｎ―(｛（５ｓ）―２―옥소―3―［４―（５，６―디하이드로―４ｈ―［１，２，４］트리아진―１―일）페닐］―１，３―옥사졸리딘―５―일｝메틸）티오펜―２―카르복사미드 유도체의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 Download PDF

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Abstract

혈액응고 인자 Xa의 억제제인 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(5,6-디하이드로-4H-[1,2,4]트리아진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복사미드 유도체를 고순도 및 고수율로 제조하는 방법 및 이에 사용되는 중간체가 개시된다.

Description

５―클로로―Ｎ―(｛（５Ｓ）―２―옥소―3―［４―（５，６―디하이드로―４Ｈ―［１，２，４］트리아진―１―일）페닐］―１，３―옥사졸리딘―５―일｝메틸）티오펜―２―카르복사미드 유도체의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 {METHOD FOR PREPARING ５―CHLORO―Ｎ―（｛（５Ｓ）―２―OXO―3―［４―（５，６―DIHYDRO―４Ｈ―［１，２，４］TRIAZIN―１―YL）PHENYL］―１，３―OXAZOLIDIN―５―YL｝METHYL）THIOPHEN―２―CARBOXAMIDE DERIVATIVE AND INTERMEDIATE USED THEREIN}
본 발명은 혈액응고 인자 Xa의 억제제인 5-클로로-Ｎ-({(5Ｓ)-2-옥소-3-[4-(5,6-디하이드로-4H-[1,2,4]트리아진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복사미드 유도체의 신규 제조방법 및 이를 제조하는데 사용되는 신규 중간체에 관한 것이다.
화학식 (A)의 5-클로로-Ｎ-({(5Ｓ)-2-옥소-3-[4-(5,6-디하이드로-4H-[1,2,4]트리아진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복사미드는 혈액응고 인자 Xa의 억제제로 알려져 있으며 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 뇌졸중, 협심증, 혈관 성형술 후의 재발협착증, 및 간헐성 파행과 같은 혈전색전증의 치료 및 예방에 사용되어 왔다.
[화학식 A]
Figure 112012010205049-pct00001
본 발명자들에 의해 출원된 대한민국 특허출원 제2008-0064178호는 혈액응고 인자 Xa의 억제제로서의 상기 화합물의 용도 및 이의 제조방법을 개시하고 있다. 상기 제조방법은 하기 반응식 1에 나타내 바와 같이 4-니트로아닐린을 출발물질로 하여 사이클릭 아미드라존을 제조하는 단계를 포함한다:
[반응식 1]
Figure 112012010205049-pct00002
구체적으로, 사이클릭 아미드라존 (A)는 4-니트로아닐린을 이용하여 화합물 (B)를 제조하고; 상기 화합물 (B)를 t-부톡시카르보닐 아민 보호기로 처리하여 화합물 (C)를 제조하고; NaNO2를 이용하여 상기 화합물 (C) 내로 니트로소기를 도입시킨 다음, 아연을 이용하여 환원시켜 화합물 (D)를 제조하고; 상기 화합물 (D)를 연속적으로 염산 및 오르소-포메이트로 처리하는 단계에 의해 제조된다.
하지만, 상기 제조방법은 복잡하며 화학식 (A)의 수율이 낮고(예컨대, 총 수율 9%), 또한 컬럼 크로마토그래피 정제 단계를 사용하여야 하므로 사이클릭 아미드라존의 대량 생산이 제한적이다. 특히, 화합물 (C)로부터 화합물 (D)를 제조하는 단계에 아연 아말감과 같은 유해한 중금속-함유 물질이 사용되어 수율이 낮으며, 화합물 (D)의 분리가 용이하지 않다.
따라서 본 발명의 일차 목적은 고수율로 경제적으로 5-클로로-Ｎ-({(5Ｓ)-2-옥소-3-[4-(5,6-디하이드로-4H-[1,2,4]트리아진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복사미드를 제조하는 신규하고, 간단한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 5-클로로-Ｎ-({(5Ｓ)-2-옥소-3-[4-(5,6-디하이드로-4H-[1,2,4]트리아진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복사미드를 제조하는데 사용되는 중간체, 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 하나의 양태에 따라,
화학식 5의 사이클릭 아미드라존에 아미노 보호기를 도입하여 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계;
화학식 6의 화합물의 니트로기를 환원시켜 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계;
화학식 7의 화합물을 5-클로로-N-(((S)-옥시란-2-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드와 반응시켜 클로로티오펜기를 갖는 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계;
화학식 8의 화합물을 포스겐 등가물을 이용하여 카르보닐화 반응시켜 화학식 9의 옥사졸리디논을 수득하는 단계; 및
화학식 9의 옥사졸리디논의 아미드라존 고리로부터 아미노 보호기를 제거하는 단계
를 포함하는, 화학식 1의 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법이 제공된다:
[화학식 1]
Figure 112012010205049-pct00003
[화학식 5]
Figure 112012010205049-pct00004
[화학식 6]
Figure 112012010205049-pct00005
[화학식 7]
Figure 112012010205049-pct00006
[화학식 8]
Figure 112013100135682-pct00043
[화학식 9]
Figure 112013100135682-pct00044
상기 식에서,
R'는 수소, C1-C7 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C6-C12 아릴, 또는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C4-C12 헤테로아릴이고; 여기에서 R'는 C1-C7 알킬, C1-C7 할로알킬, C1-C7 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
PG는 포밀, (C1-C7 알킬)카르보닐, (C1-C7 할로알킬)카르보닐, (C6-C12 아릴)카르보닐, (C1-C7 알콕시)카르보닐, (C6-C12 아릴)(C1-C7 알콕시)카르보닐, 또는 트리틸이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 화학식 5의 사이클릭 아미드라존이 제공된다:
[화학식 5]
Figure 112012010205049-pct00009
상기 식에서,
R'는 수소, C1-C7 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C6-C12 아릴, 또는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C4-C12 헤테로아릴이고; 여기에서 R'는 C1-C7 알킬, C1-C7 할로알킬, C1-C7 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
이하, 본 발명의 상세한 설명이 제공된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본원에 사용된 "알킬"의 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 및 헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은 포화되거나 부분적으로 포화된 3개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 모노-, 비-, 트리-사이클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 본원에 사용된 "사이클로알킬"의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 임의로 치환된 모노-, 비-, 트리사이클릭 방향족 고리 시스템을 의미한다. 예시적인 임의의 치환체는 치환된 C1-C3 알킬, 치환된 C2-C3 알케닐, 치환된 C2-C3 알키닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아릴, 임의로 1개 내지 3개의 불소 치환체를 갖는 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 카르복시아미노, 아미노카르보닐, 카르복시, 옥소, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐, 및 우레이도를 포함한다. 상기 고리 또는 고리 시스템은 임의로 하나 이상의 치환체를 갖는 아릴 고리(예컨대, 벤젠 고리), 카르보사이클 고리 또는 헤테로사이클릭 고리에 임의로 융합될 수 있다. "아릴"의 예는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 비페닐, 인다닐, 안트라실, 및 페난트릴 뿐만 아니라 이의 치환된 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 S, SO, SO2, O, N 및 N-옥사이드로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 치환을 함유하는 임의로 치환된 모노사이클릭 5원 내지 6원 방향족 고리를 지칭하거나, 헤테로아릴 고리, 아릴 고리, 헤테로사이클릭 고리 및 카르보사이클릭 고리(예컨대, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템)와 같은 하나 이상의 고리에 융합된 방향족 고리를 지칭하며, 이들은 임의의 치환체를 갖는다.
임의의 치환체의 예는, 치환된 C1 -3 알킬, 치환된 C2 -3 알케닐, 치환된 C2 -3 알키닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아릴, 임의로 1개 내지 3개의 불소 치환체를 갖는 C1 -3 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 카르복시아미노, 아미노카르보닐, 카르복시, 옥소, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐, 및 우레이도로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에 사용된 "헤테로아릴"의 예는, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조피라지닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,4]디옥사닐, 벤조퓨라닐, 9H-α-카르보리닐, 시놀리닐, 퓨라닐, 퓨로[2,3-b]피리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 이미다조피리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 나프티리디닐, 옥사졸릴, 옥소티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 프탈라지닐, 피리딜, 피롤릴, 퓨리닐, 프테리디닐, 페나지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피라졸로피리미디닐, 피롤리지닐, 피리다질, 피라지닐, 피리미딜, 4-옥소-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-4-일, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 티오페닐, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸로피리미디닐, 트리아졸로피리미디닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 및 이의 치환된 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시"는 ORa기를 지칭하며, 여기에서 Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬이다. 본 발명에 유용한 예시적인 알콕시기는 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 및 t-부톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬카르보닐"은 -(C=O)Ra기를 지칭하며, 여기에서 Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬이다. 본 발명에 유용한 예시적인 알킬카르보닐기는 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, n-부틸카르보닐기 및 이소-부틸카르보닐기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로알킬카르보닐"은 -(C=O)Rb기를 지칭하며, 여기에서 Rb는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬이고, 상기 알킬은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 발명에 유용한 예시적인 할로알킬카르보닐기는 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸 및 펜타플루오로프로피오닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴카르보닐"은 -(C=O)Rc기를 지칭하며, 여기에서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 아릴이다. 본 발명에 유용한 예시적인 아릴카르보닐기는 페닐카르보닐, 나프틸카르보닐 및 인다닐카르보닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시카르보닐"은 -(C=O)Rd기를 지칭하며, 여기에서 Rd는 상기 정의된 바와 같은 알콕시이다. 본 발명에 유용한 예시적인 알콕시카르보닐기는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 프로폭시카르보닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴알콕시카르보닐"은 -(C=O)Re기를 지칭하며, 여기에서 Re는 아릴로 치환된 알콕시기이며, 아릴 및 알콕시는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 발명에 유용한 예시적인 아릴알콕시카르보닐기는 벤조일옥시카르보닐, 2-페닐에톡시카르보닐, 3-페닐프로폭시카르보닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬설포닐옥시"는 -O(SO2)Ra기를 지칭하며, 여기에서 Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬이다. 본 발명에 유용한 예시적인 알킬설포닐옥시기는 메틸설포닐옥시, 에틸설포닐옥시, 프로필설포닐옥시, 및 부틸설포닐옥시기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴설포닐옥시"는 -O(SO2)Rc기를 지칭하며, 여기에서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 아릴이다. 본 발명에 유용한 예시적인 아릴설포닐옥시기는 페닐설포닐옥시, α-나프틸설포닐옥시, β-나프틸설포닐옥시, p-메틸페닐설포닐옥시, 4-tert-부틸페닐설포닐옥시 및 6-에틸-α-나프틸설포닐옥시기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 또한 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 또는 트리플루오로아세테이트 부가염, 나트륨, 칼륨 및 마그네슘 염과 같은 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 및 부가염도 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 반응식 2에 도시한 바와 같이, 1-플루오로-4-니트로벤젠으로부터 제조된 화학식 5의 중간체를 이용하여, 혈액 응고 인자 Xa를 억제하는데 유용한 화학식 1의 옥사졸리디논 유도체의 제조방법이 제공된다.
[반응식 2]
Figure 112012010205049-pct00010
상기 식에서, R'는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
화학식 1의 화합물은 다양한 종류의 염의 형태로 제조될 수 있으므로, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 염도 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법은, 반응식 3에 나타난 바와 같이,
염기 존재하에서 1-플루오로-4-니트로벤젠을 2-하이드록시에틸하이드라진과 축합시켜 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계;
화학식 2의 화합물을 이탈기 X를 함유하는 물질과 반응시켜 화학식 2의 화합물 내의 하이드록실기 위치에 이탈기 X를 갖는 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계;
화학식 3의 화합물을 화학식 4의 포름이미데이트와 반응시켜 화학식 5의 사이클릭 아미드라존을 수득하는 단계;
화학식 5의 사이클릭 아미드라존에 아미노 보호기를 도입하여 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계;
화학식 6의 화합물의 니트로기를 환원시켜 화학식 7의 아닐린을 수득하는 단계;
화학식 7의 화합물을 5-클로로-N-(((S)-옥시란-2-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드와 반응시켜 클로로티오펜기를 갖는 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계;
포스겐 등가물을 이용하여 화학식 8의 화합물의 탄소화 반응을 수행하여 화학식 9의 옥사졸리디논을 수득하는 단계; 및
화학식 9의 옥사졸리디논의 아미드라존 고리로부터 아미노 보호기를 제거하는 단계
를 포함한다:
[반응식 3]
Figure 112012010205049-pct00011
상기 식에서,
X는 할로겐, (C1-C2 알킬)설포닐옥시, 치환된 (C1-C2 알킬)설포닐옥시, (C6-C12 아릴)설포닐옥시, 또는 치환된 (C6-C12)아릴설포닐옥시이고;
R'는 수소, C1-C7 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C6-C12 아릴, 또는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C4-C12 헤테로아릴이고; 여기에서 R'는 C1-C7 알킬, C1-C7 할로알킬, C1-C7 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
R"는 C1-C7 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 또는 C6-C12 아릴이고;
PG는 아미노 보호기이며, 포밀, (C1-C7 알킬)카르보닐, (C1-C7 할로알킬)카르보닐, (C6-C12 아릴)카르보닐, (C1-C7 알콕시)카르보닐, (C6-C12 아릴)(C1-C7 알콕시)카르보닐 및 트리틸로 이루어진 군으로부터 선택되나 이에 재한되지 않는다. 바람직하게는 PG는 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 트리틸 또는 벤조일이다.
상기 반응식 3은 본 발명의 화합물이 제조될 수 있는 제조방법의 예시에 지나지 않으며 첨부된 청구항에 정의된 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
이하, 반응식 3에 도시된 제조방법을 각 단계에 의해 상세히 설명한다.
<1 단계>
화학식 2의 화합물은 염기의 존재 하에서 1-플루오로-4-니트로벤젠을 2-하이드록시에틸하이드라진과 축합시켜 제조된다.
상기 축합은 용매 중에서 20 내지 150℃의 온도에서, 바람직하게는 용매를 환류시킬 수 있는 40 내지 100℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 60 내지 90℃의 온도에서 수행된다.
용매로서, 불활성 용매가 바람직하다. 상기 반응에 사용되는 용매의 예는 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 염화 탄화수소; 테트라하이드로퓨란, 디이소프로필에테르, 디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르; 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드와 같은 아미드; 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
2-하이드록시에틸하이드라진과 염기는 화학식 2의 화합물 1 몰을 기준으로 각각 1 내지 3 몰의 양으로 사용된다.
반응을 방해하지 않는 한, 염기에 특별한 제한은 없다. 상기 염기의 예는 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 탄산염(예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산칼슘); 아세트산염(예컨대, 아세트산나트륨, 아세트산암모늄); 알칼리 금속의 중탄산염(예컨대, 중탄산나트륨 및 중탄산칼륨); 알칼리금속의 수산화물(예컨대, 수산화나트륨 및 수산화리튬); 유기 염기(예컨대, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린 및 테트라에틸암모늄 수산화물); 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
임의로, 상기 반응은 상-전이 촉매(예컨대, 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 벤질 트리에틸암모늄 아이오다이드)의 존재하에 반응물 및 물과 혼화되지 않는 용매를 이용하여 2상 반응계에서 실시될 수 있다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 상기 반응은 환류와 함께 2-하이드록시에틸하이드라진(1.0 내지 1.5 당량)의 존재 하에 염기로서 탄산칼륨을 사용하여 아세토니트릴 중에서 수행된다. 반응 생성물을 분리 및 정제하는 후처리(work-up)는 수-비혼화성 용매를 이용하는 추출법과 아민염의 침전법에 의해 수행된다. 에틸아세테이트를 추출에 사용하는 것이 바람직하다. 얻어진 추출물을 약 10℃로 냉각시키고, 염산 또는 브롬산, 바람직하게는 브롬산으로 처리한 다음, 간단히 여과시켜 화학식 2의 화합물의 염산염 또는 브롬산염을 고체로서 수득한다.
<2 단계>
화학식 3의 화합물은 화학식 2의 화합물을 이탈기 X를 갖는 제제와 반응시켜 제조된다. 그 결과, 화학식 2의 화합물 내의 하이드록실기가 이탈기 X로 전환된다.
상기 이탈기 X는 할로겐, 또는 (C1-C2 알킬)설포닐옥시, 치환된 (C1-C2 알킬)설포닐옥시, (C6-C12 아릴)설포닐옥시 및 치환된 (C6-C12 아릴)설포닐옥시를 포함하는 설포닐옥시이다. 상기 이탈기 X의 예는 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸설포닐옥시, 에틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시, 페닐설포닐옥시, p-메틸페닐설포닐옥시, p-브로모페닐 설포닐옥시 및 p-니트로페닐설포닐옥시를 포함하나 이에 제한되지 않으며, 바람직하게는 브로모이다.
하이드록실기의 이탈기 X로의 전환 방법은 관련 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 이탈기 X가 브로모인 경우, 화학식 3의 알킬브로마이드 또는 이의 염은 화학식 2의 화합물 또는 그 염을 브롬화제와 반응시켜서 제조될 수 있다. 상기 브롬화제의 예는 포스포러스 브로마이드(예컨대, 포스포러스 트리브로마이드 및 포스포러스 펜타브로마이드)와 같은 인 화합물; 및 트리페닐포스핀 디브로마이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 반응은 -20 내지 120℃의 온도에서 테트라하이드로퓨란, 디이소프로필에테르, 디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르 용매 중에서 수행된다. 반응을 방해하지 않는 한, 상기 반응에 사용될 수 있는 용매에는 특별한 제한이 없다. 상기 반응은 염화메틸렌, 클로로포름 또는 벤젠과 같은 통상적인 유기 용매 중에서 수행될 수 있다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 상기 반응은 1,2-디메톡시에탄을 용매로서 사용하고 포스포러스 트리브로마이드(1.2 당량)를 사용하여 수행된다. 후처리는 pH를 변화시키는 물을 이용한 세척법, 수-비혼화성 용매를 이용한 추출법, 및 아민염의 침전법에 의해 수행된다. 특히, 반응 완료 후, 얻어진 생성물을 농축시키고 얻어진 화학식 3의 미정제 브롬산염을 물에 용해시킨다. 여기에 염기, 바람직하게는 수산화나트륨 또는 중탄산나트륨을 가하여 pH를 2 내지 10, 바람직하게는 4 내지 7로 만든다. 상기 생성된 반응 혼합물을 여과시켜 화학식 3의 브롬산염을 고체로서 수득한다. 이후, 화학식 3의 브롬산염을 통상적인 방법으로 중화시켜 화학식 3의 화합물을 유리 염기로서 수득한다.
<단계 3>
화학식 5의 화합물은 화학식 3의 화합물의 아미드라존 고리화를 수행하여 제조된다.
특히, 화합물 3의 화합물을 용매와 혼합하고 -20 내지 30℃의 온도에서 화학식 3의 화합물 1 몰을 기준으로 화학식 4의 포름이미데이트 또는 이의 염산염을 1 내지 1.5 몰의 양으로 첨가한 다음, 20 내지 150℃의 온도에서 염기를 첨가한다.
에틸 포름이미데이트 염산염이 화학식 4의 포름이미데이트로서 사용되며, 이는 시판되거나 공지된 제조방법(미국특허 제5,948,785호)을 이용하여 제조될 수 있다.
용매로서, 불활성 용매가 바람직하다. 본원에 사용되는 용매의 예는, 아세토니트릴과 같은 니트릴; 에틸아세테이트와 같은 에스테르; 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 염화 탄화수소; 테트라하이드로퓨란, 디이소프로필에테르, 디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르; 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드와 같은 아미드; 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
반응을 방해하지 않는 한, 염기에 특별한 제한은 없다. 상기 염기의 예는 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 탄산염(예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산칼슘); 아세트산염(예컨대, 아세트산나트륨 및 아세트산암모늄); 알칼리 금속의 중탄산염(예컨대, 중탄산나트륨 및 중탄산칼륨); 유기 염기(예컨대, 트리에틸아민, 피리딘 및 피콜린); 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 상기 반응은 1,2-디메톡시에탄 중에서 화학식 3의 화합물을 에틸 포름이미데이트 염산염(1 내지 1.5 당량) 및 아세트산나트륨(1.5 내지 2.5 당량)과 혼합함으로써 수행된다. 바람직하게는, 화학식 3의 화합물을 1,2-디메톡시에탄에 완전히 용해시키고, -20 내지 30℃, 바람직하게는 10 내지 25℃의 온도에서 에틸 포름이미데이트 염산염을 가한다. 얻어진 현탁액을 5 내지 30분간, 바람직하게는, 10분간 교반시키고, 여기에 아세트산나트륨을 가한 후, 6 내지 50시간, 바람직하게는 15시간 동안 환류교반한다. 후처리는 산성 조건에서 반응물을 물에 용해시키는 공정을 포함하며 유기용매를 사용하는 추출법에 의해 수행된다. 얻어진 수용액을 염기(예컨대, 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨)로 처리하여 pH 8 내지 10, 바람직하게는 8 내지 9로 만들고 여과하여 화학식 5의 화합물을 고체로 수득한다.
<4 단계>
화학식 6의 화합물은 화학식 5의 화합물의 아미드라존 고리의 친핵성 질소의 보호 반응을 수행함으로써 제조된다.
PG는 아미노 보호기이며, 이의 예는 포밀, 알카노일(예컨대, 아세틸과 같은 (C1-C7 알킬)카르보닐))과 같은 아실; 트리플루오로아세틸과 같은 (C1-C7 할로알킬)카르보닐; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐와 같은 (C1-C7 알콕시)카르보닐; 및 벤질옥시카르보닐과 같은 (C6-C12 아릴)(C1-C7 알콕시)카르보닐; (C6-C12 아릴)카르보닐(예, 벤조일기)과 같은 아로일, 및 트리틸을 포함하나 이에 제한되지 않으며, 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이다.
친핵성 질소의 보호 반응은 유기합성 분야에 잘 알려져 있다(예컨대, L. Paquette, ed. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley and Sons, New York, Chapter 7, 1991).
상기 반응은 20 내지 약 150℃의 온도에서, 바람직하게는 용매를 환류시킬 수 있는 40 내지 100℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 60 내지 90℃에서 수행된다.
용매로서, 불활성 용매가 바람직하다. 본원에 사용되는 용매의 예는, 아세토니트릴과 같은 니트릴; 에틸아세테이트와 같은 에스테르; 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 염화 탄화수소; 테트라하이드로퓨란, 디이소프로필에테르, 디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르; 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드와 같은 아미드; 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 상기 반응은 테트라하이드로퓨란 중에서 화학식 5의 화합물을 보호화제로서 디-tert-부틸 피로카르보네이트(Boc2O, 1 내지 2 당량), 및 활성화제로서 4-디메틸아미노피리딘(0.03 내지 0.07 당량)과 1 내지 5시간 동안, 바람직하게는 1.5 시간 동안 환류하면서 반응시켜 수행된다. 후처리는 산성 조건에서 4-디메틸아미노피리딘을 물에 용해시키는 공정을 포함하며 수-비혼화성 용매(예컨대, 디클로로메탄)를 사용하는 추출법에 의해 수행된다. 얻어진 유기층을 농축하고 얻어진 고체 잔류물을 비극성 유기용매, 바람직하게는 사이클로헥산을 이용하여 트리터레이션(trituration) 후 여과하여 화학식 6의 화합물을 수득한다.
<5 단계>
화학식 7의 아닐린은 불활성 용매 중에서 화학식 6의 화합물의 니트로기를 환원시킴으로써 제조된다.
반응을 방해하지 않는 한, 불활성 용매에는 특별한 제한이 없다. 용매의 예는 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 알코올; 테트라하이드로퓨란, 디이소프로필에테르, 디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르; 아세트산과 같은 유기산; 염산과 같은 무기산; 물; 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 니트로기의 환원은 환원제 또는 금속을 이용한 화학양론적 수소화(stoichiometric hydrogenation)에 의해 수행된다. 본 반응에 사용할 수 있는 환원제는, 보란 복합체, 디보란, 소듐 보로하이드리드, 리튬 보로하이드리드, 소듐 보로하이드리드-염화리튬, 알루미늄 리튬 하이드리드, 디이소부틸알루미늄 하이드리드 또는 염화아연을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 상기 금속의 예는 아연, 철 또는 주석과 같은 전이 금속을 포함하나 이에 제한되지 않으며, 바람직하게는 아연이고, 이는 산성 조건에서 사용된다. 아연은 중성 또는 염기성 조건하에서 사용될 수 있기 때문에, 화학양론적 수소화에서 아연을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 화학양론적 수소화는 화학식 6의 화합물을 염화암모늄의 존재 하에 아연으로 처리함으로써 수행되는 것이 바람직하다. 상기 화학양론적 수소화는 정상 압력 하에서 라니-니켈; 탄소 상 팔라듐; 산화팔라듐; 백금; 백금흑; 산화백금; 탄소 상 환상 백금; 및 로듐, 루테늄 또는 알루미나와 같은 전이 금속을 사용하여 수행될 수 있다. 환원이 수행되는 경우, 암모늄 포메이트, 소듐 디하이드로젠포스페이트 또는 하이드라진을 수소 원으로 사용하는 것이 바람직하다. 산성 조건에서, 상기 반응은 화학양론적 양 이상으로 환원제를 사용하여, 바람직하게는 과량의 환원제를 사용하여 수행된다. 화학양론적 수소화에서, 라니-니켈은 화학식 7의 화합물의 총 중량을 기준으로 5 내지 30중량%의 양으로 사용하는 것이 바람직하며, 백금 또는 팔라듐과 같은 귀금속은 화학식 7의 화합물의 총 중량을 기준으로 0.02 내지 30중량%의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 상기 반응은 0 내지 150℃, 바람직하게는 10 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 반응시간은 반응물의 양 또는 반응온도에 따라 달라지며, 바람직하게는 수 분 내지 48시간이다.
산성 조건에서 반응 완료 후, 목적 화합물을 포함하는 반응액에 빙수를 가하고, 염기성 용매 추출법을 이용하여 목적 화합물을 단리한다. 또한, 화학양론적 수소화를 완료한 후, 목적 화합물을 포함하는 반응액을 여과하여 사용된 반응물 또는 금속을 제거하고, 여액을 농축하고, 필요한 경우 재결정하여 화학식 7의 화합물을 단리한다.
결정화 공정에서의 용매로서, 수-혼화성 용매가 사용되며, 이들의 예로는, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 이소부탄올과 같은 C1-C4알콜; 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산과 같은 사이클릭 에테르; 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 아미드; 아세토니트릴; 디메틸설폭사이드; 이의 혼합물; 및 상기 용매와 물의 혼합 용매를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 7의 화합물의 종결정(seed crystal)이 사용될 수 있다.
또한, 물과 적어도 하나 이상의 수-비혼화성 용매의 용매 시스템이 사용될 수 있다. 수-비혼화성 용매의 예로는 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 에틸 아세테이트와 같은 C4-C8에스테르; t-부틸 메틸 에테르 또는 이소프로필 에테르와 같은 C4-C8에테르; 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로벤젠과 같은 염화 용매; 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 수-비혼화성 용매가 사용되는 경우, 화학식 7의 화합물은 유기상 또는 수상에서 여과 및 분리된다. 재결정화 공정에서의 용매로서, 이소프로판올이 바람직하다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 상기 반응은, 화학식 6의 화합물을 알코올성 용매, 바람직하게는 메탄올 중에서 탄소 상 파라듐의 존재하에 수소 기체 하에서 1 내지 5시간, 바람직하게는 2시간 동안 교반하면서 반응시킴으로써 수행된다. 후처리에는 상기 생성된 반응액을 여과하여 사용된 반응물 또는 금속을 제거하고, 얻어진 미정제물(crude)을 재결정화하여 화학식 7의 화합물을 수득한다.
<6 단계>
화학식 8의 화합물은 화학식 7의 화합물을 용매 중에서 5-클로로-N-(((S)-옥시란-2-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드와 친핵성 치환반응시켜 제조된다.
5-클로로-N-(((S)-옥시란-2-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드는 알에스텍주식회사 (RStech Corporation, 대한민국)로부터 구입가능하다. 5-클로로-N-(((S)-옥시란-2-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드는 화학식 7의 화합물 1몰을 기준으로 1 내지 2몰의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 하지만, 화학양론적 양이 상기 반응에 사용될 수 있다.
상기 반응에 사용되는 용매는 불활성 용매이다. 용매의 예는 이소프로판올 또는 이소부탄올과 같은 알코올; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 에틸아세테이트와 같은 에스테르; 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 염화 탄화수소; 테트라하이드로퓨란, 디이소프로필에테르, 디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르; 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드와 같은 아미드; 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 반응은 용매의 비점을 포함하는 범위의 온도, 바람직하게는 20 내지 180℃에서 수행된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 반응은 이소부틸알콜 중에서 5-클로로-N-(((S)-옥시란-2-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드(1 내지 1.5 당량)의 존재하에 화학식 7의 화합물을 5 내지 30시간, 바람직하게는 10 내지 20시간 동안 환류교반시킴으로서 수행된다. 후처리로서, 상기 생성된 반응액을 농축하고 얻어진 고체 잔류물을 비극성 유기용매, 바람직하게는 에틸아세테이트를 이용하여 -10 내지 40℃의 온도, 바람직하게는 -5 내지 10℃의 온도에서 트리터레이션 후 여과하여 화학식 8의 화합물을 수득한다.
<7 단계>
화학식 9의 옥사졸리디논은 축합제로 포스겐 등가물(phosgene equivalent)을 사용하여 화학식 8의 이웃자리(vicinal) 아미노 알코올을 카르보닐화(carbonylation) 반응시켜 제조된다.
상기 반응에 사용할 수 있는 축합제의 예는, 에틸 클로로포메이트, 1,1'-카르보닐디이미다졸 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 반응에 활성제가 추가로 사용되며, 이의 예는 디(C1-C4)알킬아미노피리딘(예컨대, 4-디메틸아미노피리딘), N-헤테로사이클로알킬피리딘(예컨대, 4-피롤리디노피리딘) 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 축합제는 화학식 8의 화합물 1몰을 기준으로 1 내지 3몰의 양으로 사용되며, 활성화제는 화학식 8의 화합물을 기준으로 화학양론적양 이하로 사용된다. 상기 반응은 20 내지 약 150℃의 온도, 바람직하게는 용매를 환류시킬 수 있는 40 내지 100℃의 온도, 보다 바람직하게는 60 내지 90℃에서 수행된다.
상기 반응에 사용되는 용매의 예는, 아세토니트릴과 같은 니트릴; 에틸아세테이트와 같은 에스테르; 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 염화 탄화수소; 테트라하이드로퓨란, 디이소프로필에테르, 디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르; 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드와 같은 아미드; 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 반응은 이소부틸알콜 중에서 4-디메틸아미노피리딘(0.03 내지 0.06 당량)의 존재 하에 화학식 8의 화합물을 1,1'-카르보닐디이미다졸(1 내지 1.5 당량)과 1 내지 40시간, 바람직하게는 10 내지 25시간 동안 환류반응시킴으로서 수행된다. 후처리에는 산성 조건에서 이미다졸 및 4-디메틸아미노피리딘을 물에 용해시키는 공정을 포함하며 수-비혼화성 용매, 예컨대, 에틸 아세테이트를 이용하는 추출법에 의해 수행된다. 더욱 바람직하게는, 반응 혼합물을 반응 완료 때까지 환류교반하여 화학식 9의 화합물을 결정화하고, 10 내지 60℃의 온도, 바람직하게는 30℃로 냉각한 다음, 여과하여 화학식 9의 화합물을 수득한다. 대안적으로, 화학식 9의 화합물은 상기 1 내지 5시간의 반응 후에 생성된 반응 혼합물에 화학식 9의 화합물의 종 결정을 첨가함으로써 결정화될 수 있다.
<8 단계>
화학식 1의 5-클로로-Ｎ-({(5Ｓ)-2-옥소-3-[4-(5,6-디하이드로-4H-[1,2,4]트리아진-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복사미드는 화학식 9의 화합물로부터 아미노 보호기를 제거함으로써 제조된다. 아미노 보호기의 탈보호화는 보호기의 종류에 따라 달라진다. 예를 들어, 화학식 9의 화합물 내의 아실기 또는 아로일기는 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물을 이용하여 가수분해시킴으로써 제거된다. 대안적으로, t-부톡시카르보닐기와 같은 아실기는, 염산, 황산, 트리플루오로아세트산, 또는 산성 양이온 교환수지와 같은 산을 이용하여 제거된다. 그리고, 벤질옥시카르보닐과 같은 아릴알콕시카르보닐기는, 탄소 상 팔라듐와 같은 촉매를 이용하여 수소화 반응을 수행하거나 또는 보론 트리스(트리플루오로아세테이트)와 같은 루이스산과 반응시킴으로써 제거된다. 아미노 보호기에 대한 탈보호화 방법은 유기합성 분야에 잘 알려져 있다(T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley and Sons, New York, Chapter 7, 1991).
화학식 9의 화합물에서 PG가 t-부톡시카르보닐인 경우, 탈보호화는 테트라히드로퓨란, 디이소프로필에테르, 디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르 용액, 바람직하게는 테트라히드로퓨란 중에서, 20 내지 약 150℃의 온도에서, 바람직하게는 용매를 환류시킬 수 있는 40 내지 100℃에서, 보다 바람직하게는 60 내지 90℃에서 0.5 내지 3시간, 바람직하게는 1시간 동안 환류하면서, 1 내지 6 N의 염산, 바람직하게는 3 N의 염산을 이용하여 수행된다.
반응을 방해하지 않는 한, 상기 반응에 사용할 수 있는 용매에는 특별한 제한은 없다. 용매의 예로는, 염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠 및 테트라히드로퓨란을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
후처리에는 사이클릭 아미드라존기를 가지는 화학식 1의 옥사졸리디논 염산염을 유리염으로서 화학식 1의 유도체로 전환시키는 공정을 포함하며, 수-비혼화성 용매, 예컨대, 에틸아세테이트를 이용하는 추출법에 의해 수행된다. 보다 바람직하게는, 상기 반응 혼합물을 반응 완료 때까지 환류교반하여 화학식 1의 유도체를 결정화시키고, 10 내지 70℃, 바람직하게는 30℃로 냉각시킨 다음, 여과하여 화학식 1의 화합물을 수득한다. 대안적으로, 화학식 1의 유도체는 상기 0.5 내지 1시간 반응 후에 상기 반응 혼합물에 화학식 1의 유도체의 종 결정을 첨가함으로써 결정화될 수 있다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 유리산을 처리함으로써 제조된 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 유리산은 염산, 브롬산, 황산 또는 인산과 같은 무기산; 및 구연산, 아세트산, 젖산, 말레산, 푸말산, 글루콘산, 메탄술폰산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산 또는 아스파르트산과 같은 유기산을 포함한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 염의 모든 수화물을 포함한다. 특히, 상기 염이 흡습성을 갖는 경우 상기 염은 결정성 수화물 형태로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 용매 및 시약은 당업계에게 알려진 기능적 대체물 또는 유도체로 대체될 수 있으며, 반응 시간 및 온도는 반응 조건을 최적화하기 위해 적절히 조정될 수 있다. 또한, 본 발명은 상기 반응으로부터 생성물을 분리하는 공정, 및 경우에 따라, 추출, 결정화, 및 트리터레이션과 같은 통상적인 정제 공정을 추가로 포함한다.
본 발명의 5-클로로-Ｎ-({(5Ｓ)-2-옥소-3-[4-(5,6-디하이드로-4H-[1,2,4]트리아진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복사미드는 혈액응고 인자의 억제제로서, 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 뇌졸중, 협심증, 혈관 성형술 후의 재발협착증, 또는 간헐성 파행과 같은 혈전색전증을 치료하거나 예방하는데 유용하다.
중간체로서 화학식 5의 사이클릭 아미드라존을 사용하는 본 발명의 방법에 따르면, 고순도의 5-클로로-Ｎ-({(5Ｓ)-2-옥소-3-[4-(5,6-디하이드로-4H-[1,2,4]트리아진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복사미드가 고수율로 경제적으로 제조될 수 있다. 또한, 본 발명의 제조방법은 분리 및 정제를 위하여 대량 생산이 가능한 결정화 및 추출 공정을 포함하기 때문에 대량 생산에 적합하다.
이하, 본 발명을 하기 제시된 실시예에서 추가로 설명 및 예시하지만, 이는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
제조예 1: 에틸 포름이미데이트 염산염의 제조
Figure 112012010205049-pct00012
무수 에테르(5.8 L) 중의 벤조일 클로라이드(1212 g, 8.62 mol, 1 당량) 용액에 에탄올(396 g, 8.60 mol, 0.998 당량) 중의 포름아미드(388 g, 8.62 mol, 1 당량) 용액을 0℃에서 1시간 동안 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 고체를 여과하고, 에테르(3 L) 및 에틸아세테이트(3 L)로 세척하였다. 고체를 진공건조시켰다.
수율: 625 g (66%)
실시예 1: 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[(5,6-디하이드로-1H-[1,2,4]트리아진-4-일) 페닐 ]-1,3- 옥사졸리딘 -5-일}- 메틸 )-2-티오펜 카르복사미드 염산염
1단계: 2-[N-(4-니트로- 페닐 )- 하이드라지노 ]-에탄올의 제조
Figure 112012010205049-pct00013
1-플루오로-4-니트로벤젠(7.1 g, 50 mmol)을 CH3CN(70 mL)에 용해시키고, 여기에 2-하이드록시에틸하이드라진(순도: 90%, Aldrich, 5.0 g, 66 mmol)과 K2CO3(7.6 g, 55 mmol)을 가하였다. 생성된 현탁액을 4시간 동안 환류교반하였다. 생성된 오렌지색의 현탁액을 감압농축(환류농축기(reflux condenser), 10 torr, 40℃)하고, 여기에 에틸아세테이트(EA, 90 mL)와 물(18 mL)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 10분간 강하게 교반하였다. 유기층을 추출하고 포화염수(10 mL)로 세척하였다. 생성된 용액을 10℃로 냉각시킨 후 교반하면서 48% HBr 용액(3.7 mL)을 적가하였다. 생성된 연한 노란색의 고체를 여과하고 진공하에 건조(1 torr, 40℃)시켜 중간체로서 표제화합물을 수득하였다.
수율: 7.1 g (51 %).
TLC : R f = 0.62 (EA/MeOH/AcOH = 20/1/0.5)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.4 Hz, 2H)
LCMS: 198 (M+H+)(C8H11N3O3)
2단계: 1- 브로모 -2-[N-(4-니트로- 페닐 )- 하이드라지노 ]-에탄의 제조
Figure 112012010205049-pct00014
상기 실시예 1에서 얻은 화합물(38.9 g, 0.140 mol)을 무수 1,2-디메톡시에탄(585 mL)에 현탁시켰다. 얻어진 현탁액을 0℃로 냉각하고, PBr3(15.9 mL, 0.168 mol)을 30분간 적가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 연한 노란색의 용액을 감압농축(환류농축기, 10 torr, 45℃)시켰다. 생성된 잔류물(오일)을 물(150 mL)로 현탁시키고 교반하였다. 상기 현탁액에 포화 NaHCO3 용액(150 mL)을 가하여 pH를 4로 조정하였다. 상기 혼합물을 30분간 교반하여 연한 노란색의 침전물을 침전시켰다. 상기 침전물을 여과하고, 물(100 mL)로 세척하였다. 얻어진 고체를 물(100 mL), 포화 NaHCO3 수용액(70 mL) 및 CH2Cl2(500 mL)와 혼합하였다. 상기 혼합물을 10분간 교반한 후 정치시켜 유기층 및 수성층을 분리하였다. 유기층을 20 g의 MgSO4로 건조시킨 후 여과하였다. 얻어진 여액을 감압농축(환류농축기, 10 torr, 40℃)시켜 연한 노란색 고체로서 표제화합물을 수득하였다.
수율 : 31.3 g (86 %)
TLC : R f = 0.91 (EA/MeOH/AcOH = 20/1/0.5)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 7.2 Hz,2H)
LCMS: 261 (M+H+)(C8H10BrN3O2)
3단계: 4-(5,6- 디하이드로 -4H-[1,2,4] 트리아진 -1-일)-1-니트로벤젠의 제조
Figure 112012010205049-pct00015
상기 2단계에서 얻은 화합물(13.0 g, 50.0 mmol)을, 1,2-디메톡시에탄(순도: 99%, 준세이(Junsei)사)을 적량의 분자체 4A(Molecular sieve 4A)와 혼합하고 가끔씩 교반하면서 5시간 이상 정치하여 제조된 무수 1,2-디메톡시에탄(200 mL)에 완전히 용해시켰다. 여기에 에틸 포름이미데이트 염산염(5.8 g, 52.5 mmol)을 가하였다. 상기 얻어진 현탁액을 25℃에서 10분간 교반하였다. 여기에 무수 아세트산나트륨(NaOAc, 8.6 g, 105 mmol)을 가하고 15시간 동안 환류교반하였다. 생성된 오렌지색의 현탁액을 감압농축(10 torr, 50℃)하였다. 생성된 오렌지색의 잔류물을 1N HCl(140 mL), EA(50 mL) 및 헥산(100 mL)과 혼합하고, 실온에서 10 분간 교반하였다. 수용액 층에 남아있는 미량의 불용성 부유 고체를 여과하여 제거하였다. 생성된 수성층을 EA(30 mL) 및 헥산(60 mL)의 혼합물로 세척하였다. 상기 용액에 12 g의 탄산나트륨을 가하여 pH를 8.5로 조정하였다. 생성된 오렌지색의 고체를 감압여과하고, 물(15 mL)로 세척한 다음, 진공건조(1 torr, 50℃)시켜 표제화합물을 수득하였다.
수율 : 7.7 g (75 %).
TLC : R f = 0.45 (EA/MeOH/AcOH = 20/1/0.5)
HPLC : R t = 8.65 (Gradient A), 순도 91.1%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.03 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.12 (br s, 1H), 7.01 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H)
LCMS: 207 (M+H+)(C9H10N4O2)
4단계: 4-(5,6-디하이드로-4-t-부톡시카르보닐-[1,2,4]트리아진-1-일)-1-니트로벤젠의 제조
Figure 112012010205049-pct00016
상기 3단계에서 얻은 화합물(12.4 g, 60 mmol)을 테트라하이드로퓨란(THF, 200 mL)에 현탁시켜 제조된 오렌지색의 현탁액에, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP, 0.367 g, 3 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(Boc2O, 19.6 g, 90 mmol)를 가하고 1.5시간 동안 환류교반하였다. 얻어진 노란색의 현탁액을 감압농축(환류농축기, 10 torr, 40℃)하여 용매를 제거하였다. 생성된 노란색 고체 잔류물을 CH2Cl2(700 mL)에 완전히 용해시킨 후 1N HCl(700 mL)로 세척하였다. 유기층을 추출하고, 25 g의 MgSO4로 건조시킨 후 감압농축(농축기, 10 torr, 40℃)하였다. 생성된 노란색 잔류물을 사이클로헥산(250 mL)에 용해시키고 실온에서 30분간 강하게 교반하였다. 상기 혼합물을 감압농축하여 노란색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 건조(1 torr, 50℃)시켜 목적하는 화합물을 수득하였다.
수율: 15.6 g (85 %)
TLC: R f = 0.93 (EA/MeOH/AcOH = 20/1/0.5)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.62 (br s, 1H), 7.30 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.89 (br s, 2H), 3.79 (br s, 2H), 1.50 (s, 9H)
LCMS: 307 (M+H+)(C14H18N4O4)
5단계: 4-(5,6- 디하이드로 -4-t- 부톡시카르보닐 -[1,2,4] 트리아진 -1-일)아닐린의 제조
Figure 112012010205049-pct00017
상기 4단계에서 얻은 화합물(19.9 g, 65 mmol)을 메탄올(200 mL)에 현탁시켜 제조한 노란색의 현탁액에, 10% 팔라듐 온 탄소(4.0 g)를 가하였다. 상기 혼합물을 진공 탈기(vacuum outgassing)한 다음, 수소풍선과 연결된 플라스크에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 545를 통해 감압여과하여 팔라듐 온 탄소를 제거하였다. 여액을 감압농축(환류농축기, 10 torr, 40℃)하였다. 생성된 연한 갈색의 잔류물을 이소프로필 알코올(140 mL)에 용해시킨 다음, 환류시켜 완전히 용해시켰다. 상기 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 정치시켜 냉각시키고, 30분간 교반한 다음, 감압여과하였다. 얻어진 상아색의 결정성 고체를 진공건조(1 torr, 50℃)시켜 표제화합물(15.8 g, 88%)을 수득하였다.
TLC : R f = 0.38 (EA/MeOH/AcOH = 20/1/0.5)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (br s, 1H), 6.91 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.64 (br s, 2H), 3.74 (br s, 2H), 3.41 (br s, 2H), 1.48 (s, 9H)
LCMS: 277 (M+H+)(C14H20N4O2)
6단계: N-(3-(5,6- 디하이드로 -4-t- 부톡시카르보닐 -[1,2,4] 트리아진 -1-일) 아닐리노 -(2R)-2-하 이드록시 프로필)-5- 클로로 -2-티오펜 카르복사미드의 제조
Figure 112012010205049-pct00018
상기 5단계에서 얻은 화합물(19.3 g, 70 mmol) 및 5-클로로-N-(((S)-옥시란-2-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드(19.1 g, 88 mmol)를 이소부틸알콜(350 mL)에 현탁시키고 환류시키면서 18시간 동안 교반하였다. 얻어진 진청색 용액을 감압농축(환류농축기, 10 torr, 50℃)하였다. 생성된 노란색의 고체 잔류물에, 에틸아세테이트(200 mL)를 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음, 0℃에서 30분간 강하게 더 교반하였다. 얻어진 현탁 고체를 감압여과하고 진공건조(1 torr, 50℃)시켜 상아색의 미정제물(crude)로서 표제화합물을 수득하였다.
수율 : 25.9 g (75 %)
TLC : R f = 0.34 (EA/MeOH/AcOH = 20/1/0.5)
미정제 시료의 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.36 (br s, 1H), 7.18 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H),6.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.10 (t, J = 6.6 Hz, 1H),5.05 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.81-3.75 (m, 3H), 3.44 (br s, 2H), 3.37-3.34 (m, 1H), 3.25-3.21 (m, 1H), 3.08-3.04 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)
LCMS: 494 (M+H+)(C22H28ClN5O4S)
7단계: 5- 클로로 -N-({(5S)-2-옥소-3-[(5,6- 디하이드로 -4-t- 부톡시카르보닐 -[1,2,4]트리아진-1-일) 페닐 ]-1,3- 옥사졸리딘 -5-일} 메틸 )-2-티오펜 카르복사미드의 제조
Figure 112013100135682-pct00045
상기 6단계에서 얻은 화합물(25.2 g, 51 mmol)을 THF(325 mL)에 완전히 용해시키고, 여기에 1.1'-카르보닐디이미다졸(10.8 g, 66 mmol) 및 DMAP(0.31 mg, 2.6 mmol)를 가하였다. 상기 생성된 혼합물을 18시간 동안 환류시키면서 교반하였다. 얻어진 미황색의 현탁액을 실온으로 냉각시키고 감압농축한 뒤 진공건조(1 torr, 50℃)시켜 상아색 고체로서 표제화합물을 수득하였다.
수율 : 23.3 g (88 %)
TLC : R f = 0.75 (EA/MeOH/AcOH = 20/1/0.5)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.82-4.77 (m, 1H), 4.12 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.80-3.78 (m, 3H), 3.62 (br s, 2H), 3.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H),1.49 (s, 9H)
LCMS: 520 (M+H+)(C23H26ClN5O5S)
8단계: 5- 클로로 -N-({(5S)-2-옥소-3-[(5,6- 디하이드로 -4H-[1,2,4] 트리아진 -1-일) 페 닐]-1,3- 옥사졸리딘 -5-일} 메틸 )-2-티오펜 카르복사미드 염산염의 제조
Figure 112013100135682-pct00046
상기 단계 7에서 얻은 화합물(16.1 g, 31 mmol)을 THF(193 mL)에 완전히 용해시키고, 여기에 3N HCl(193 mL)을 가하였다. 얻어진 용액을 환류시키면서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 흰색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 감압농축한 다음, 진공건조(1 torr, 40℃)시켜 흰색 고체로서 표제화합물을 수득하였다.
수율 : 13.4 g (95 %)
TLC : R f = 0.82 (MC/MeOH/AcOH = 10/1/0.5)
HPLC : R t = 12.39 (Gradient A), 순도 99.5%
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.12 (br s, 1H), 10.20 (br s, 1H), 9.08 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.20 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.85-4.81 (m, 1H), 4.15 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 6.0, 9.2 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.19 (br s, 2H)
LCMS: 420 (M+H+)(C18H18ClN5O3S)
실시예 2: 5- 클로로 -N-({(5S)-2-옥소-3-[(5,6- 디하이드로 -4H-[1,2,4] 트리아진 -1-일) 페닐 ]-1,3- 옥사졸리딘 -5-일}- 메틸 )-2-티오펜 카르복사미드의 제조
Figure 112012010205049-pct00021
실시예 1에서 얻은 염산염(6.9 g, 15 mmol)을 33% 메탄올 수용액(1.1 L)에 완전히 용해시키고, 교반하면서 50℃로 가열하였다. 얻어진 무색 용액에, 0.6 M Na2CO3 수용액(25 mL)을 가하고, 얻어진 흰색 현탁액을 0℃에서 0.5시간 동안 정치시켜 냉각하였다. 얻어진 흰색 고체를 감압농축하고, 물(150 mL)로 세척한 다음, 진공건조(1 torr, 40℃)시켜 표제화합물(수율: 5.5 g, 87%)을 얻었다. 상기 표제화합물을 메탄올(330 mL)에 용해시키고 환류시키면서 교반하였다. 얻어진 연한 노란색 용액을 0℃에서 2시간 동안 정치시켜 냉각하였다. 생성된 흰색 고체를 감압농축하고 메탄올 10 mL로 세척한 다음, 진공건조(1 torr, 40℃)시켜 결정성의 표제화합물(수율: 5.0 g, 80%)을 수득하였다.
HPLC : R t = 12.37 (Gradient A), 순도 99.7 %
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.52 (br s, 1H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.10 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 6.0, 9.2 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.33 (s, 4H)
LCMS: 420 (M+H+)(C18H18ClN5O3S)
실시예 3: 5- 클로로 -N-({(5S)-2-옥소-3-[(5,6- 디하이드로 -4H-[1,2,4] 트리아진 -1-일) 페닐 ]-1,3- 옥사졸리딘 -5-일} 메틸 )-2-티오펜 카르복사미드 메탄술폰산염의 제조
Figure 112012010205049-pct00022
상기 실시예 2에서 얻은 화합물(3.3 g, 7.9 mmol)에, MeOH/CH2Cl(1/4 v/v, 70 mL)를 가하고 환류시키면서 교반하였다. 얻어진 연한 노란색 용액을 0℃로 냉각하고 여기에 메탄술폰산(0.56 mL, 8.6 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 감압농축(환류농축기, 10 torr, 40℃)시켜 연한 노란색의 거품 고체를 얻었다. 상기 생성된 고체에, 무수 에탄올(20 mL)를 가하고 상기 생성된 혼합물을 환류시키면서 교반하여 고체를 완전히 용해시켰다. 상기 생성된 용액을 2시간에 걸쳐 0℃로 냉각하였다. 생성된 흰색 고체를 감압농축시키고, 무수 에탄올(5 mL)로 세척한 다음, 진공건조(1 torr, 40℃)시켜 결정성의 메탄술폰산 염을 수득하였다.
수율 : 3.8 g (93 %)
HPLC : R t = 12.35 (Gradient A), 순도 99.8%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.97 (br s, 1H), 10.07 (br s, 1H), 8.99 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.86-4.80 (m, 1H), 4.16 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 6.0, 9.2 Hz, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.60 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.20 (br s, 2H), 2.31 (s, 3H)
LCMS: 420 (M+H+)(C18H18ClN5O3S)
실시예 4: (S)-5- 클로로 -N-((3-(4-(5,6- 디하이드로 -1,2,4- 트리아진 -1(4H)-일) 페 닐)-2- 옥소옥사졸리딘 -5-일) 메틸 )티오펜 카르복사미드 메탄술폰산염의 제조
단계 1: (2-[N-(4-니트로- 페닐 )- 하이드라지닐 ]-에탄올)브롬산염의 제조
Figure 112012010205049-pct00023
1-플루오로-4-니트로벤젠(428 g, 3.03 mol, Aldrich F11204)을 CH3CN(4.3L)에 용해시키고, 여기에 2-하이드록시에틸하이드라진(300 g, 3.94 mol, 1.3 당량, 중국 수입, >98%) 및 K2CO3(461 g, 3.34 mol, 1.1 당량, Aldrich 347825)를 가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 19시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 EA(1.5 L) 및 H2O(1 L)로 용해시켰다. 유기층을 추출하고 H2O(500 mL)및 염수(200 mL)로 세척하였다. 상기 추출된 EA 층을 0℃로 냉각하고, 0℃에서 교반하면서 48% HBr 용액(360 mL, Aldrich 244260)을 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 EA(5 L)로 세척하였다. 얻어진 고체를 진공건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
수율 : 531 g (63 %)
TLC : R f = 0.62 (EA/MeOH/AcOH = 20/1/0.5)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.12 (br s, 2H), 6.63 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 5.8 Hz, 2H)
LCMS: 198 (M+H+)(C8H11N3O3)
단계 2: 1- 브로모 -2-[N-(4-니트로- 페닐 )- 하이드라지노 ]-에탄의 제조
Figure 112013100135682-pct00047
상기 단계 1에서 얻은 화합물(531 g, 1.90 mol)을 무수 1,2-디메톡시에탄(4.5 L)에 현탁시켰다. 상기 현탁액을 0℃로 냉각하고 0℃에서 PBr3(220 mL, 2.29 mol, 1.2 당량, Aldrich 256536)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 60℃에서 15시간 동안 교반하였다.
상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하여 남아있는 불용성 고체를 제거하였다. 얻어진 여과 케이크(filter cake)를 1,2-디메톡시에탄(700 mL)으로 세척하고, 여액을 진공농축하였다. 생성된 잔류물을 H2O(2.5 L)로 현탁시키고, 교반하여 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서 2N 수산화나트륨 수용액(1.7 L)을 가하여 상기 현탁 혼합물을 중화시켰다(pH 6-7). 고체를 여과하고 H2O(5 L)로 세척하였다. 여과된 고체를 5시간 동안 공기건조시켰다.
공기건조된 고체를 CH2Cl2(3 L)로 용해시키고, 여기에 포화 NaHCO3수용액(1.5 L) 및 H2O(700 mL)를 가하였다. 상기 혼합물을 15분간 교반하고 정치시켜 유기층 및 수성층을 분리하였다. 유기층 및 H2O에 용해되지 않은 불용성 고체가 혼합물 내에 남아있었다. 상기 혼합물을 여과하여 불용성 고체를 제거하고 여과 케이크를 CH2Cl2(700 mL)로 세척하였다. 유기층을 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공농축하였다. 얻어진 고체를 진공건조하여 표제화합물을 수득하였다.
수율 : 383 g (77% : 1H NMR 분광학을 확인하기 위해 생성물을 CDCl3에 용해시켰을 때, 불용성 고체가 여전히 CDCl3에 남아있었음)
TLC : R f = 0.91 (EA/MeOH/AcOH = 20/1/0.5)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.12 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.6 Hz, 2H)
LCMS: 261 (M+H+)(C8H10BrN3O2)
단계 3: 4-(5,6- 디하이드로 -4H-[1,2,4] 트리아진 -1-일)-1-니트로벤젠의 제조
Figure 112012010205049-pct00025
상기 단계 2에서 얻은 화합물(384 g, 1.48 mol)을 무수 1,2-디메톡시에탄(4 L)에 용해시키고, 실온에서 에틸 포름이미데이트 염산염(322 g, 2.94 mol, 2 당량)을 가하였다. 상기 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 상기 혼합물에 NaOAc(364 g, 4.44 mol, 3.0 당량, Aldrich 110191)를 가하고 상기 혼합물을 75℃에서 15시간 동안 교반하였다.
상기 혼합물을 실온으로 냉각하고 증발시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 EA(2 L) 및 1,2-디메톡시에탄(1 L)에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 3N HCl 수용액(2.5 L)을 가하였다. 얻어진 혼합물 내에 불용성 고체가 남아있었다. 상기 고체를 2회 여과하여 불용성 고체를 제거하였다. 상기 여액에 에테르(3 L)를 가하여 유기층과 수성층을 효과적으로 분리하였다. 수성층을 분리하고 혼합 유기용액(EA(1 L)+헥산(500 mL))으로 세척하였다. 결합된 유기층은 생성물을 회수하기 위해 방치되어야 한다.
(수성층의 처리)
수성층을 0℃로 냉각하고 6N NaOH 수용액(2.2 L)을 서서히 가하여 H2O층을 염기성화하였다(pH ~ 9). 생성된 현탁액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 H2O(3L)로 세척한 다음, 진공건조시켰다.
(결합된 유기층의 처리)
결합된 유기층을 진공농축하였다. 생성된 잔류물을 3N HCl 수용액(500 mL)으로 산성화하였다. 여과를 수행하여 불용성 고체를 제거하였다. 얻어진 여액(H2O층)을 에테르(700 mL x 2)로 세척하였다. 수성층을 교반하고 0℃로 냉각하였다. 상기 냉각된 수성층에 5N NaOH 수용액(1 L)을 가하여 염기성화하였다(pH ~9). 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고 H2O(1.5L)로 세척하였다. 고체를 진공건조하여 표제화합물을 수득하였다.
수율 : 187 g (62 %)
TLC : R f = 0.45 (EA/MeOH/AcOH = 20/1/0.5)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.09 (br s, 1H), 6.97 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.45-3.46 (m, 2H)
LCMS: 207 (M+H+)(C9H10N4O2)
단계 4: 4-(5,6- 디하이드로 -4-t- 부톡시카르보닐 -[1,2,4] 트리아진 -1-일)-1-니트로벤젠의 제조
Figure 112012010205049-pct00026
상기 단계 3에서 얻은 화합물(187 g, 0.907 mol)을 무수 THF(2.2 L)에 현탁하고, 여기에 Boc2O(300 g, 1.36 mol, 1.5 당량, Aldrich 205249) 및 DMAP(6 g, 0.045 mol, 0.05 당량, Aldrich 107700)를 가하였다. 상기 혼합물을 65℃에서 5시간 동안 교반하였다.
상기 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 0℃에서 상기 혼합물에 MeOH(1.5 L)를 가하고 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, MeOH(750 mL)로 세척한 다음, 진공건조시켰다.
얻어진 여액을 진공농축하였다. 생성된 잔류물을 교반하면서 MeOH(1 L)를 가하였다. 상기 얻어진 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, MeOH(500 mL)로 세척한 다음, 진공건조시켜 표제화합물을 수득하였다.
수율 : 182 g (65 %)
TLC : R f = 0.93 (EA/MeOH/AcOH = 20/1/0.5)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.57 (br s, 1H), 7.19 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.93-3.86 (m, 2H), 3.83-3.745 (m, 2H), 1.56 (s, 9H)
LCMS: 307 (M+H+)(C14H18N4O4)
단계 5: 4-(5,6- 디하이드로 -4-t- 부톡시카르보닐 -[1,2,4] 트리아진 -1-일)아닐린의 제조
Figure 112012010205049-pct00027
상기 단계 4에서 얻은 화합물(134 g, 438 mmol)을 실온에서 MeOH(1.3 L)에 현탁하고, NH4Cl(12g, 0.5 당량, Aldrich A4514) 및 Zn(15 g, 0.5 당량, Aldrich 209988)을 실온에서 15분 간격으로 6차례 가하였다(NH4Cl 총량 = 73 g(1356 mmol, 3.1 당량) 및 Zn 총량=88 g(1356 mmol, 3.1 당량)).
상기 생성된 혼합물의 온도를 서서히 65℃로 올리고, 65℃에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 40℃로 냉각하고, NH4Cl(12g, 0.5 당량, Aldrich A4514) 및 Zn(15 g, 0.5 당량, Aldrich 209988)을 가하였다. 상기 생성된 혼합물의 온도를 서서히 65℃로 올리고 상기 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다.
상기 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과 케이크를 MeOH(700 mL) 및 THF(700 mL)로 세척하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 미정제 생성물을 진공건조하고 추가 정제 없이 사용하였다.
수율 : 124 g (정량적)
TLC : R f = 0.38 (EA/MeOH/AcOH = 20/1/0.5)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.31 (br s, 1H), 6.86 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.71 (br s, 2H), 3.38 (br s, 2H), 1.44 (s, 9H)
LCMS: 277 (M+H+)(C14H20N4O2)
단계 6: N-(3-(5,6- 디하이드로 -4-t- 부톡시카르보닐 -[1,2,4] 트리아진 -1-일) 아닐리노 -(2R)-2-하 이드록 시프로필)-5- 클로로 -2-티오펜 카르복사미드의 제조
Figure 112012010205049-pct00028
상기 단계 5에서 얻은 화합물(120 g, 435 mmol) 및 RStech(대전, 대한민국)으로부터 구입한 5-클로로-N-(((S)-옥시란-2-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드(123 g, 566 mmol, 1.3 당량)를 무수 EtOH(1450 mL)에 현탁하였다. 상기 얻어진 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공증발시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 18시간 동안 진공건조시켰다. 건조된 고체를 EA(2 L)에 현탁하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고 EA(500 mL) 및 에테르(500 mL)로 세척하였다. 여과된 고체를 진공건조시켜 표제화합물을 수득하였다.
아닐린(출발 물질)과 생성물에 의해 과반응된 에톡사이드가 미정제 생성물 내에 함유되어 있었다.
수율 : 158 g (74 %)
TLC : R f = 0.34 (EA/MeOH/AcOH = 20/1/0.5)
미정제 시료의 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.57 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.32 (br s, 1H), 7.14 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.04 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.87-3.65 (m, 3H), 3.40 (br s, 2H), 3.37-3.34 (m, 1H), 3.25-3.21 (m, 1H), 3.17-2.96 (m, 1H), 2.94-2.84 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)
LCMS: 494 (M+H+)(C22H28ClN5O4S)
단계 7: 5- 클로로 -N-({(5S)-2-옥소-3-[(5,6- 디하이드로 -4-t- 부톡시카르보닐 -[1,2,4]트리아진-1-일) 페닐 ]-1,3- 옥사졸리딘 -5-일}- 메틸 )-2-티오펜 카르복사미드의 제조
Figure 112012010205049-pct00029
상기 단계 6에서 얻은 화합물(158 g, 320 mmol)을 THF(1000 mL)에 현탁하고, 1,1-카르보닐디이미다졸(68 g, 416 mmol, 1.3 당량, Aldrich 115533) 및 DMAP(2 g, 16 mmol, 0.05 당량, Aldrich 107700)을 가하였다. 상기 얻어진 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각한 다음, 진공증발시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 EtOH(1300 mL)에 현탁하였다. 얻어진 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 차가운 EtOH(800 mL) 및 차가운 MeOH(300 mL)로 세척하였다. 여과된 고체를 진공건조하여 표제화합물을 수득하였다.
수율 : 101 g (61 %)
TLC : R f = 0.75 (EA/MeOH/AcOH = 20/1/0.5)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 3H), 7.29-7.12 (m, 3H), 4.82-4.73 (m, 1H), 4.09 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.82-3.70 (m, 3H), 3.65-3.52 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)
LCMS: 520 (M+H+)(C23H26ClN5O5S)
단계 8: 5- 클로로 -N-({(5S)-2-옥소-3-[(5,6- 디하이드로 -4H-[1,2,4] 트리아진 -1-일)페닐]-1,3- 옥사졸리딘 -5-일}- 메틸 )-2-티오펜 카르복사미드 염산염의 제조
Figure 112013100135682-pct00048
상기 단계 7에서 얻은 화합물(101 g, 194 mmol)을 3N HCl 수용액(1.1 L) 및 THF(1.1 L)에 현탁하고, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 생산된 고체를 여과하고, THF(700 mL)로 세척하고 진공건조시켜 표제화합물을 수득하였다.
수율 : 75 g (85 %)
TLC : R f = 0.82 (MC/MeOH/AcOH = 10/1/0.5)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.12 (br s, 1H), 10.32 (br s, 1H), 9.13 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.85-4.74 (m, 1H), 4.11 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 6.0, 9.2 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.59-3.49 (m, 2H), 3.15 (br s, 2H)
LCMS: 420 (M+H+)(C18H18ClN5O3)
실시예 5: 5- 클로로 -N-({(5S)-2-옥소-3-[(5,6- 디하이드로 -4H-[1,2,4] 트리아진 -1-일) 페닐 ]-1,3- 옥사졸리딘 -5-일}- 메틸 )-2-티오펜 카르복사미드의 제조
Figure 112013100135682-pct00049
실시예 4에서 얻은 화합물(20 g, 43.8 mmol)을 MeOH/H2O(1/2wt/wt,3.2L)에 현탁하고 실시예 4에서 얻은 화합물이 완전히 용해될 때까지 100℃에서 교반하였다. 여기에 0.6M Na2CO3 수용액(75 mL)을 가하였다. 상기 얻어진 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 정치시켰다. 생성된 고체를 여과하고, H2O(400 mL)로 세척한 다음, 진공건조시켜 표제화합물을 수득하였다.
수율 : 17 g (93 %)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.48 (br s, 1H), 4.78-4.69 (m, 1H), 4.07 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 6.0, 9.2 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 5.6 Hz, 2H),3.38 (s, 4H)
LCMS: 420 (M+H+)(C18H18ClN5O3)
실시예 6: 5- 클로로 -N-({(5S)-2-옥소-3-[(5,6- 디하이드로 -4H-[1,2,4] 트리아진 -1-일) 페닐 ]-1,3- 옥사졸리딘 -5-일}- 메틸 )-2-티오펜 카르복사미드 메탄술폰산염의 제조
Figure 112012010205049-pct00032
실시예 5에서 얻은 화합물(16.7 g, 39.8 mmol)을 MeOH/CH2Cl2(1/4 v/v, 350 mL)에 현탁하고 실시예 5에서 얻은 화합물이 완전히 용해될 때까지 50℃에서 교반하였다. 상기 얻어진 혼합물을 0℃로 냉각하고 0℃에서 메탄설폰산(2.9 mL, 43.8 mmol, 1.3 당량, Aldrich 471356)을 가하였다. 상기 혼합물을 진공증발시켜 용매를 제거하였다. 생성된 고체를 무수 EtOH(100 mL)에 현탁하고 상기 현탁액을 90℃에서 교반하여 고체를 완전히 용해시켰다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각하고 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 무수 EtOH(100 mL)로 세척한 다음, 진공건조시켜 표제화합물을 수득하였다.
수율 : 18.4 g (89.7 %)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.93 (br s, 1H), 10.03 (br s, 1H), 8.94 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.93-4.87 (m, 1H), 4.10 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 6.0, 9.2 Hz, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.57 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.16 (br s, 2H), 2.28 (s, 3H)
LCMS: 420 (M+H+)(C18H18ClN5O3)
본 발명이 상기 특정 구현예와 관련하여 설명되었음에도 불구하고, 다양한 변형 및 변화가 본 기술분야의 숙련자에 의해 이뤄질 수 있는 것으로 인식되어야 하며, 이 역시 첨부된 청구항에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 범주에 속한다.

Claims (6)

  1. 화학식 5의 사이클릭 아미드라존에 아미노 보호기를 도입하여 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계;
    화학식 6의 화합물의 니트로기를 염화암모늄의 존재하에 아연으로 처리하여 환원시켜 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계;
    화학식 7의 화합물을 5-클로로-N-(((S)-옥시란-2-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드와 반응시켜 클로로티오펜기를 갖는 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계;
    화학식 8의 화합물을 포스겐 등가물을 이용하여 카르보닐화 반응시켜 화학식 9의 옥사졸리디논을 수득하는 단계; 및
    화학식 9의 옥사졸리디논의 아미드라존 고리로부터 아미노 보호기를 제거하는 단계
    를 포함하는, 화학식 1의 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112015006818665-pct00033

    [화학식 5]
    Figure 112015006818665-pct00034

    [화학식 6]
    Figure 112015006818665-pct00035

    [화학식 7]
    Figure 112015006818665-pct00036

    [화학식 8]
    Figure 112015006818665-pct00050

    [화학식 9]
    Figure 112015006818665-pct00051

    상기 식에서,
    R'는 수소, C1-C7 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C6-C12 아릴, 또는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C4-C12 헤테로아릴이고; 여기에서 R'는 C1-C7 알킬, C1-C7 할로알킬, C1-C7 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
    PG는 포밀, (C1-C7 알킬)카르보닐, (C1-C7 할로알킬)카르보닐, (C6-C12 아릴)카르보닐, (C1-C7 알콕시)카르보닐, (C6-C12 아릴)(C1-C7 알콕시)카르보닐, 또는 트리틸이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
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