KR20110004590A - 5-클로로-ｎ-(((5ｓ)-2-옥소-3-(4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-1(4ｈ)-일)페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드 유도체의 제조방법 및 그 제조중간체 - Google Patents
5-클로로-ｎ-(((5ｓ)-2-옥소-3-(4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-1(4ｈ)-일)페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드 유도체의 제조방법 및 그 제조중간체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 혈액응고 인자 Xa의 억제제로 유용한 화학식 1의 화합물인 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(5,6-디하이드로-4H-[1,2,4]트리아진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복사미드 유도체를 제조하는 방법 및 그 중간체에 관한 것으로, 출발물질로 1-플루오로-4-니트로벤젠을 사용한다.
[화학식 1]
[R'는 발명의 상세한 설명에 정의한 바와 같다.]
본 발명의 제조방법에 따르면 종래 방법에 비해 간단한 방법으로 혈액응고 인자 Xa의 억제제로 유용한 화학식 1의 화합물인 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(5,6-디하이드로-4H-[1,2,4]트리아진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복사미드 유도체를 고순도 및 고수율로 제조할 수 있다.
사이클릭 아미드라존, 옥사졸리디논, 인자 Xa 억제제, 항응혈제
Description
본 발명은 혈액응고 인자 Xa의 억제제로 유용한 화학식 1의 화합물인 5-클로로-N-(((5S)-2-옥소-3-(4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-1(4H)-일)페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드 유도체를 제조하는 방법 및 그 중간체에 관한 것이다.
[화학식 1]
[R'는 발명의 상세한 설명에 정의한 바와 같다.]
하기 구조의 화합물, 즉 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(5,6-디하이드로- 4H-[1,2,4]트리아진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)티오펜-2-카르복사미드는 혈액응고 인자 Xa의 억제제로서 작용하며, 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 뇌졸중, 협심증, 혈관 성형술 후의 재발협착증 및 간헐성 파행과 같은 혈전색전증의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
상기 화합물에 대한 혈액응고 인자 Xa의 억제제로서 작용 및 제조방법은 본 발명자들에 의해 출원된 대한민국특허 출원번호 제10-2008-0064178호에 명시되어 있다. 상기 화합물의 제조방법을 살펴보면 하기 반응식 1과 같이 4-니트로아닐린을 출발물질로 하여 사이클릭 아미드라존 고리를 만드는 과정을 거친다.
[반응식 1]
상기 제조방법은 먼저 4-니트로아닐린으로부터 화합물 B를 합성하고, 이를 t-부톡시카보닐 기로 보호된 아미날과 반응시켜 화합물 C를 만든 뒤 NaNO2를 이용하여 니트로소 기를 도입시킨 다음, 아연을 이용하는 환원반응으로 하이드라진 화합물 D를 합성하였다. 상기 화합물 D를 염산 처리한 뒤 오르소-포메이트와 반응시켜 사이클릭 아미드라존 화합물 A을 합성하였다.
그러나 상기 방법은 반응단계가 길며 전체수율이 낮고 (총 12 반응단계에서 9%), 대다수의 각 단계별 정제공정에서 관크로마토그래피를 시행하여야 하므로 대량생산에는 적합하지 않다. 특히 화합물 C로부터 화합물 D를 합성하는 과정에서 수율이 낮고 분리가 어려우며, 또한 중금속 유해 물질인 아연아말감을 사용하므로 특히 이 단계는 산업적으로 이용하기에 좋지 않다.
따라서 본 발명의 목적은 반응단계를 줄이고 전체수율을 높이며, 분리 및 정제 방법에 있어서도 산업 규모의 합성에 적합한 결정화 방법이나 추출 방법 등을 사용하여 선행 기술과 비교하여 좀더 단순하고 경제적이며 높은 순도로 5-클로로-N-(((5S)-2-옥소-3-(4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-1(4H)-일)페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 5-클로로-N-(((5S)-2-옥소-3-(4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-1(4H)-일)페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드 유도체를 제조하는데 사용되는 제조중간체 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 혈액응고 인자 Xa의 억제제로 유용한 화학식 1의 화합물인 5-클로로-N-(((5S)-2-옥소-3-(4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-1(4H)-일)페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드 유도체를 제조하는 방법 및 그 중간체에 관한 것이다. 상세하게는 1-플루오로-4-니트로벤젠을 출발물질로 하여 화학식 5의 중간체 화합물을 제조하고, 이를 이용하여 화학식 1의 5-클로로-N-(((5S)-2-옥소-3-(4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-1(4H)-일)페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일)메 틸)티오펜-2-카르복사미드 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한, 하기 화학식 1의 화합물은 다양한 형태의 염을 만들 수도 있으며 본 발명은 이러한 염의 형태까지도 포함한다. 이 방법은 산업적 규모로 적용될 수 있으며, 본 발명은 또한, 화학식1의 화합물 제조에 유용한 하기 화학식 5으로 표시되는 신규 사이클릭아미드라존 유도체 및 그 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 5]
[R'는 수소, (C1-C7)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C6-C12)아릴이거나 산소, 황 또는 질소 원자로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 (C4-C12)헤테로아릴이고, 상기 R'의 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 (C1-C7)알킬, 할로(C1-C7)알킬, (C1-C7)알콕시 또는 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.]
상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 하기 반응식 2에 도시하였다.
[반응식 2]
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 반응식 3에 도시한 바와 같이,
1) 염기 존재하에서 1-플루오로-4-니트로벤젠과 2-하이드록시에틸히드라진을 축합반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계;
2) 화학식 2의 화합물을 이탈기 X를 함유하는 제(agent)와 반응시켜 화학식 2의 화합물의 알코올기를 이탈기 X로 전환시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
3) 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 포름이미데이트 유도체와 반응시켜 화학식 5의 아미드라존 고리 화합물을 제조하는 단계;
4) 화학식 5의 아미드라존 고리 화합물의 질소를 보호화시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;
5) 화학식 6의 니트로기를 환원시켜 화학식 7의 아닐린 화합물을 제조하는 단계;
6) 화학식 7의 아닐린 화합물과 5-클로로-N-(((S)-옥시란-2-일)메틸)티오펜-2-카복사미드를 반응시켜 클로로싸이오펜기가 도입된 화학식 8의 화합물을 제조하 는 단계;
7) 화학식 8의 화합물을 포스겐 등가물로 카보닐화시켜 화학식 9의 옥사졸리디논 고리 화합물을 제조하는 단계; 및
8) 화학식 9의 화합물의 아미드라존 고리의 질소의 보호기를 탈보호화시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 1의 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법을 제공한다.
[반응식 3]
[X는 할로겐, 치환 또는 비치환된 (C1-C2)알칸술포닐옥시 또는 치환 또는 비치환된 (C6-C12)아릴술포닐옥시이며;
R'는 수소, (C1-C7)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C6-C12)아릴이거나 산소, 황 또는 질소 원자로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 (C4-C12)헤테로아릴이고, 상기 R'의 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 (C1-C7)알킬, 할로(C1-C7)알킬, (C1-C7)알콕시 또는 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있으며;
R''는 (C1-C7)알킬, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C6-C12)아릴이고;
PG는 통상의 아미노 보호기로서, 특별히 제한되는 것은 아니나, 포밀기, (C1-C7)알킬카보닐, 할로(C1-C7)알킬카보닐, (C6-C12)아릴카보닐, (C1-C7)알콕시카보닐기, (C6-C12)아릴(C1-C7)알콕시카보닐기 및 트리틸기로부터 선택된 1종일 수 있고, 보다 바람직하게는 포밀기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기, t-부톡시 카보닐기, 벤질옥시카보닐기, 트리틸기 또는 벤조일기가 적당하다.]
이하에, 본 발명의 제조방법에 대하여 상세하게 설명한다.
[1 단계] 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조
화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하기 위하여 출발 물질인 1-플루오로-4-니트로벤젠과 2-하이드록시에틸히드라진을 용매와 염기의 존재 하에서 축합반응시킨다. 통상적으로 반응은 예컨대 20 ℃ 내지 약 150 ℃의 넓은 범위의 온도에서 수행될 수 있지만, 바람직하게는 용매가 환류되는 온도, 즉 40 ℃ 내지 100 ℃의 온도, 보다 바람직하게는 60 ℃ 내지 90 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
이때 사용 가능한 용매로는 아세토니트릴 등의 니트릴류; 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등의 염화 탄화수소류; 테트라하이드로퓨란, 디이소프로필에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 등의 아미드류를 예시할 수 있으나, 본 발명은 이들 불활성 용매에 한정되지 않으며, 이들 용매는 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수도 있다.
2-하이드록시에틸히드라진과 염기는 1 내지 3 몰배량의 과량으로 사용하는 것이 바람직하다. 이용되는 염기의 특성에도 제한은 없으나, 반응에 역효과를 주어서는 안 된다. 적절한 염기에는 예를 들어 알칼리금속 및 알칼리토금속 탄산염 (예, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산칼슘); 아세트산염 (예, 초산나트륨, 초산암모늄); 알칼리금속중탄산염 (예, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨); 알칼리금속수산화물 (예, 수산화나트륨 또는 수산화리튬) 및 유기염기 (예, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린 또는 테트라에틸암모늄 수산화물)가 포함된다. 필요에 따라서는, 반응물 및 물과 혼화되지 않는 용매 (예, 디클로로메탄 또는 에틸아세테이트)를 이용하여 2상 반응계에서 실시할 수 있다. 이 경우에는 상-전이 촉매 (예, 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 벤질트리에틸암모눔요오다이드)를 사용할 수도 있다.
본 발명의 구체 예에서, 상기 반응은 1.0 내지 1.5 당량의 2-하이드록시에틸히드라진의 존재 하에 아세토니트릴을 용매로 사용하고 탄산칼륨을 염기로 사용하여 환류교반시킴으로서 수행된다. 워크-업 (work-up)에는 수-비혼화 용매를 이용하는 추출법과 아민염의 침전법을 사용한다. 적절하기로는 에틸아세테이트를 추출에 사용한다. 추출액을 냉각 (적절하기로는 10 ℃)시킨 후 염산 또는 브롬산으로 보다 바람직하게는 브롬산으로 처리하여 생성된 고체 화합물(화학식 2)의 염산 또는 브롬산 염을 간단한 여과 공정으로 수득할 수 있다.
[2 단계] 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조
화학식 3으로 표시되는 화합물은 화학식 2로 표시되는 화합물을 이탈기 X를 함유하는 제(agent)와 반응시켜 화학식 2의 화합물의 하이드록시 기를 이탈기 X로 전환시켜 얻는다. 적합한 이탈 그룹으로 이탈기 X가 할로겐원자를 나타내는 경우에 이것은 염소, 브롬 또는 요오드원자이고, 바람직한 화합물 3는 X가 브롬인 화합물이다. 이탈기 X가 술포닐옥시기를 나타내는 경우에 이것은 바람직하게는 치환 또는 비치환된 (C1-C2)알칸술포닐옥시 기 (예, 메탄술포닐옥시기, 에탄술포닐옥시기 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기), 또는 치환 또는 비치환된 (C6-C12)아릴술포닐옥시기 (예, 벤젠술포닐옥시, P-톨루엔술포닐옥시, p-브로모페닐술포닐옥시기, p-니트로벤젠술포닐옥시기) 등이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다. 하이드록시기를 이탈기로 전환, 예를 들면 클로로, 브로모, 메실레이트, 토실레이트 및 벤젠설포네이트와 같은 이탈 그룹으로의 전환은 당 업계에서 공지되어 있고 인지되어 있다.
이탈기 X가 브롬인 경우, 화학식 2의 화합물 또는 그 염을 브롬화제와 반응시켜서 화학식 3의 알킬 브로마이드 화합물 또는 그 염을 제조할 수 있다. 사용되는 적당한 브롬화제의 예는 통상의 것들 예를 들면, 포스포러스트리브로마이드, 포스포러스펜타브로마이드 등의 포스포러스 브로마이드와 같은 인화합물 또는 트리페닐포스핀 디브로마이드 등을 포함한다. 본 반응은 테트라히드로퓨란, 디이소프로필에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류 용매 하에서 -20 ℃ 내지 120 ℃ 의 온도 범위에서 수행한다. 일반적으로 통상의 용매 즉, 염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠 또는 반응에 악영향을 주지 않는 다른 유기용매 하에서 실시할 수도 있다.
본 발명의 구체 예에서, 상기 반응은 1,2-디메톡시에탄을 용매로 사용하고 약 1.2 당량의 포스포러스트리브로마이드의 처리함으로써 수행될 수 있다. 워크-업에는 pH 변화를 통한 물을 이용한 세척, 아민염의 침전법, 수-비혼화 용매를 이용하는 추출법을 사용한다. 좀더 구체적으로 반응 후 농축하여 얻어진 미정제 화합물(화학식 3) 브롬산 염을 물에 용해시키고 염기, 적절하기로는 수산화나트륨 또는 중탄산나트륨을 가하여 pH를 2 ~ 10, 적절하기로는 4 ~ 7로 변화시키고 생성된 고형의 화합물(화학식 3)의 브롬산 염을 간단한 여과의 공정으로 수득한다. 이후 화합물(화학식 3)의 브롬산 염을 통상적인 방법으로 중화시켜 유리 염기 형태의 화합물(화학식 3)를 제조한다.
[3 단계] 화학식 5로 표시되는 화합물의 제조
화학식 5로 표시되는 화합물은 화학식 3의 화합물을 신규한 아미드라존 고리화 반응시켜 얻는다. 화합물 3의 화합물을 용매와 혼합하고 -20 ℃ 내지 30 ℃의 온도 범위에서 1 내지 1.5 몰배량의 화학식 4의 포름이미데이트 유도체 또는 이의 염산염으로 처리한 후 염기를 가한 다음 20 ℃ 내지 150 ℃의 온도 범위에서 수행한다. 화학식 4의 포름이미데이트 유도체로 시판되고 있는 에틸 포름이미데이트 염산염을 사용하는 것이 바람직하고, 이는 간단한 공지의 방법 (미국특허 제 5,948,785호)에 의해 제조될 수 있다. 사용 가능한 용매로는 아세토니트릴 등의 니트릴류, 에틸아세테이트 등의 에스테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등의 염화 탄화수소류, 테트라히드로퓨란, 디이소프로필에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 등의 아미드류를 예시할 수 있으나, 본 발명은 이들 불활성 용매에 한정되지 않으며, 이들 용매는 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수도 있다. 이용되는 염기의 특성에도 제한은 없지만, 단 반응에 역효과를 주어서는 안된다. 적절한 염기에는 예를 들어 알칼리금속 및 알칼리토금속 탄산염 (예, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산칼슘); 아세트산염 (예, 초산나트륨, 초산암모늄); 알칼리금속중탄산염 (예, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨); 유기염기 (예, 트리에틸아민. 피리딘, 피콜린 또는 피리딘)가 포함된다.
본 발명의 구체 예에서, 상기 반응은 1,2-디메톡시에탄을 용매로 사용하고 화합물 (II)와 1 내지 1.5 당량의 에틸 포름이미데이트 염산 염과 1.5 내지 2.5 당량의 초산나트륨을 혼합함으로써 수행될 수 있다. 적절하기로는 화합물 (II)를 1,2-디메톡시에탄에 완전히 녹인 후. -20 ℃ 내지 30 ℃, 적절하기로는 10 ℃ 내지 25 ℃의 온도 범위에서 에틸 포름이미데이트 염산 염을 가한다. 이후 얻어진 현탁액을 5분 내지 30분간, 적절하기로는, 10 분간 교반시킨 뒤 초산나트륨을 가하고 6 시간 내지 50 시간, 적절하기로는 15 시간 동안 환류교반한다. 워크-업에는 산성으로의 pH 변화를 통해 반응물을 물에 용해시키고 유기용매 (적절하기로는 에틸 아세 테이트)를 이용하는 추출법을 사용한다. 최종의 수용액에 염기 (적절하기로는 탄산나트륨 혹은 탄산수소나트륨)을 가하여 용액의 pH를 8 ~10, 적절하기로는 8~9로 조정하여 생성된 고체 화합물 (III)를 간단한 여과의 공정으로 수득한다.
[4 단계] 화학식 6으로 표시되는 화합물의 제조
화학식 6으로 표시되는 화합물은 화학식 5의 화합물의 아미드라존 고리의 친핵성 질소를 보호화하는 과정이다. PG는 아미노 보호기이고, 아미노기에 대한 적당한 보호기로는, 예를 들면 아실기 (예, 포밀기, 알카노일기(예, (C1-C7)알킬카보닐(예, 아세틸기), 할로(C1-C7)알킬카보닐(예, 트리플루오로아세틸기))), (C1-C7)알콕시카보닐기 (예, 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기 또는 t-부톡시카보닐기), (C6-C12)아릴(C1-C7)알콕시카보닐기 (예, 벤질옥시카보닐기), 아로일기(예, (C6-C12)아릴카보닐(예, 벤조일기)) 또는 트리틸기를 들 수 있다.
가장 바람직한 화학식 6의 화합물은 PG가 t-부톡시카보닐인 화합물이다. 아미노 보호기의 도입 예는 유기합성 분야에 잘 알려져 있고, 예를 들어 L. Paquette, ed. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley and Sons, New York, Chapter 7, 1991에 기재되어 있다.
통상적으로 반응은 예컨대 20 ℃ 내지 약 150 ℃의 넓은 범위의 온도에서 수행될 수 있지만, 바람직하게는 용매가 환류되는 온도, 즉 40 ℃ 내지 100 ℃의 온 도, 보다 바람직하게는 60 ℃ 내지 90 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
이때 사용 가능한 용매로는 아세토니트릴 등의 니트릴류, 에틸아세테이트 등의 에스테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등의 염화 탄화수소류, 테트라히드로퓨란, 디이소프로필에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 등의 아미드류를 예시할 수 있으나, 본 발명은 이들 불활성 용매에 한정되지 않으며, 이들 용매는 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수도 있다.
본 발명의 구체 예에서, 상기 반응은 테트라히드로퓨란을 용매로 사용하고 화합물 (III)와 보호화제 (protecting reagent)로 1 내지 2 당량의 디-t-부틸 피로카보네이트 (Boc2O)와 활성화 촉매 (activator)로 0.03 내지 0.07 당량의 4-디메틸아미노피리딘을 처리하고 1 시간 내지 5 시간, 적절하기로는 1.5 시간 동안 환류교반함으로써 수행될 수 있다. 워크-업에는 산성으로의 pH 변화를 통해 4-디메틸아미노피리딘을 물에 용해시키고 수-비혼화 용매, 적절하기로는 디클로로메탄을 이용하는 추출법을 사용한다. 얻어진 유기층을 농축하고 고체 잔류물을 비극성유기용매, 적절하기로는 시클로헥산을 이용하여 트리투레이션 (trituration) 후 간단한 여과의 공정으로 화합물 (IV)를 수득한다.
[5 단계] 화학식 7로 표시되는 화합물의 제조
화학식 7로 표시되는 아닐린 화합물은 화학식 6의 화합물에서 니트로기의 환원반응으로서 얻어진다. 본 반응에서 사용할 수 있는 불활성 용매로는 본 반응의 진행을 현저히 저해하지 않는 것이면 사용가능하며, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올; 테트라히드로퓨란, 디이소프로필에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류; 아세트산 등의 유기산; 염산 중의 무기산, 물 등을 들 수 있다. 상기 니트로기의 환원은 환원제를 이용하거나 접촉수소첨가법으로 수행되어진다. 본 반응에서 사용할 수 있는 환원제로는, 보란 복합체, 디보란, 소듐 보로하이드리드, 리튬 보로하이드리드, 소듐 보로하이드리드-염화리튬, 알루미늄 리튬 하이드리드, 또는 디이소부틸알루미늄 하이드리드와 같은 금속성 환원시약; 산성조건하에서는 예를 들면 아연, 철, 주석 및 염화주석 등과 같은 금속을 들 수 있고, 아연만은 중성 또는 염기성 조건하에서도 사용할 수 있다. 또, 접촉수소첨가법에서는 상압 또는 기압하에서 반응할 수 있으며, 촉매로, 예를 들면 라니-니켈, 팔라듐-탄소, 산화팔라듐, 백금, 백금흑, 플래티늄 옥사이드, 황화 백금탄소, 로듐, 루테늄, 알루미나 등 전이 금속을 사용한다. 촉매 환원이 적용되는 경우, 암모늄 포메이트, 소듐 디하이드로젠포스페이트, 하이드라진이 수소 원으로 사용될 수도 있다. 환원제 사용량은 산성조건하에서 반응을 행할 경우, 환원제는 화학양론적 양 내지 과량으로 사용할 수 있고, 일반적으로는 과량 사용한다. 접촉환원법에서는 라니 니켈 등을 사용하는 경우는 화학식 7의 화합물의 중량에 대해 5 내지 30중량%, 백금, 팔라듐 등의 귀금속 촉매를 사용하는 경우는 동일하게 0.02 내지 30중량%의 비율로 사용할 수 있다. 반응온도는 0 ℃ 내지 150 ℃ 범위 중에서 선택하여 사용할 수 있 고, 바람직하게는 10 ℃ 내지 100℃ 범위에서 수행할 수 있다. 반응시간은 반응량, 반응온도 등에 따라 일정하지 않으나, 수분 내지 48시간의 범위 중에서 선택할 수 있다. 반응완료 후, 산성조건하에서 반응을 수행한 경우, 목적물을 함유하는 반응액을 빙수에 붓고, 염기성으로 하는 용매 추출 등의 방법으로 목적물을 단리하든가, 접촉 수소 첨가법의 경우, 반응액으로부터 촉매를 여과하고 여액을 농축함으로써 단리할 수 있으며, 필요한 경우 재결정법 등으로 정제하여 목적하는 화학식 7의 화합물을 제조할 수 있다.
결정화에 사용되는 용매는 수-혼화 용매로 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올과 같은 C1-C4 알콜; 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산과 같은 사이클릭 에테르; 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 아미드; 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드; 또는 상술한 용매 혼합물 또는 상술한 용매와 물의 혼합물을 포함한다. 다르게는, 화학식 7로 표시되는 화합물의 종결정 (seed crystal)을 첨가할 수 있다. 달리하면 상기 용매 시스템은 하나 이상의 수-비혼화 용매 및 물을 포함한다. 수-비혼화 용매의 예는 톨루엔, 자일렌과 같은 탄화수소; 에틸 아세테이트와 같은 C4-C8 에스테르; t-부틸 메틸 에테르, 이소프로필 에테르와 같은 C4-C8 에테르; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로벤젠과 같은 염소화 용매; 또는 상술한 용매 혼합물을 포함한다. 이런 수-비혼화 용매가 사용되는 경우, 화학식 7의 화합물은 유기상 또는 수상에서 여과 분리될 것이다. 화학식 7의 화합물의 추가의 정제를 위한 재결정화의 가장 적절한 예는 이소프로판올로부터의 재결정화이다.
본 발명의 구체 예에서, 상기 반응은 알코올성 용매, 적절하기로는 메탄올을 용매에 화합물 (III)와 촉매로 팔라듐 탄소를 부가한 뒤 수소기류 하에서 1 시간 내지 5 시간, 적절하기로는 2 시간 동안 교반함으로써 수행될 수 있다. 워크-업에는 반응액으로부터 촉매를 여과하고 여액을 농축한 뒤, 얻어진 미정제 (crude) 생성물을 추가의 정제를 위해 재결정화법을 사용하여 화합물 (V)을 얻는다.
[6 단계] 화학식 8로 표시되는 화합물의 제조
화학식 8로 표시되는 화합물은 화학식 7의 화합물과 5-클로로-N-(((S)-옥시란-2-일)메틸)티오펜-2-카복사미드와의 친핵성치환반응으로 얻는다. 5-클로로-N-(((S)-옥시란-2-일)메틸)티오펜-2-카복사미드는 대한민국 소재의 알에스텍주식회사 (RStech Corporation)로부터 구입가능하다. 5-클로로-N-(((S)-옥시란-2-일)메틸)티오펜-2-카복사미드는 1 내지 2 몰배량의 과량으로 사용하는 것이 바람직하지만 화학양론적 양을 사용하여 반응시킬 수도 있다. 이때 사용 가능한 용매로는 이소프로판올, 이소부탄올 등의 알콜류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 에틸아세테이트 등의 에스테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등의 염화 탄화수소류, 테트라히드로퓨란, 디이소프로필에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 등의 아미드류 등을 예시할 수 있으나, 본 발명은 이들 불활성 용매에 한정되지 않고, 이들 용매는 단독으로 사용하여도 좋고, 혼합 사용할 수도 있다. 반응온도는 용매의 비점범 위에서 20 ℃ 내지 180 ℃의 온도 범위에서 수행한다.
본 발명의 구체 예에서, 상기 반응은 화합물 (V)를 1 내지 1.5 당량의 5-클로로-N-(((S)-옥시란-2-일)메틸)티오펜-2-카복사미드의 존재 하에 이소부틸알콜을 용매로 사용하고 5 시간 내지 30 시간, 적절하기로는 10 시간 내지 20 시간 동안 환류교반시킴으로서 수행된다. 워크-업에는 반응물을 농축하고 얻어진 고체 잔류물을 비극성유기용매, 적절하기로는 에틸아세테이트를 이용하여 -10℃ 내지 40 ℃의 온도 범위, 적절하기로는 -5 ℃ 내지 10 ℃의 온도 범위에서 트리투레이션 (trituration) 후 간단한 여과의 공정으로 화합물 (VI)를 수득한다.
[7 단계] 화학식 9로 표시되는 화합물의 제조
화학식 9로 표시되는 옥사졸리디논 화합물은 화학식 8로 표시되는 이웃자리(vicinal) 아미노 알코올 화합물을 축합제로 포스겐 등가물 (phosgene equivalent), 예를 들어 에틸 클로로포메이트, 1,1'-카보닐디이미다졸과 같은 시약으로 카보닐화반응 (carbonylation)을 시켜 수득한다. 본 발명에서는 축합제로 1,1'-카보닐디이미다졸, 활성제로는 디(C1-C4)알킬아미노피리딘류 또는 N-헤테로시클로알킬피리딘류, 예를 들어 4-디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘을 사용하였다. 일반적으로 축합제는 화학식 8의 화합물에 대해 1 내지 3 몰배량의 과량으로 사용하고 활성화제는 화학식 8의 화합물에 대해 화학양론적양 이하의 양으로 사용한다. 통상적으로 반응은 예컨대 20 ℃ 내지 약 150 ℃의 넓은 범위의 온도에 서 수행될 수 있지만, 바람직하게는 용매가 환류되는 온도, 즉 40 ℃ 내지 100 ℃의 온도, 보다 바람직하게는 60 ℃ 내지 90 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 이때 사용 가능한 용매로는 아세토니트릴 등의 니트릴류; 에틸아세테이트 등의 에스테르류; 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등의 염화 탄화수소류; 테트라히드로퓨란, 디이소프로필에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 등의 아미드류로부터 선택된 1 종 이상을 언급할 수 있다.
본 발명의 구체 예에서, 상기 반응은 화합물 (VI)와 1 내지 1.5 당량의 1,1'-카보닐디이미다졸과 0.03 내지 0.06 당량의 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에 이소부틸알콜을 용매로 사용하고 1 시간 내지 40 시간, 적절하기로는 10 내지 25 시간 동안 환류교반시킴으로서 수행된다. 워크-업에는 산성으로의 pH 변화를 통해 이미다졸 및 4-디메틸아미노피리딘을 물에 용해시키고 수-비혼화 용매를 적절하기로는 에틸 아세테이트 이용하는 추출법을 사용할 수도 있다. 가장 적절하게는 반응 혼합물을 환류하에서, 반응 시간 종점까지 교반하면 화합물 (VII)의 결정화가 이루어 지며, 60 ℃ 내지 10 ℃, 적절하기로는 30 ℃로 다시 냉각시킨 뒤 간단한 여과의 공정으로 화합물 (VII)을 수득한다. 다르게는 반응이 1 시간 내지 5 시간 지속된 후에 반응 생성물인 화합물 (VII)의 종결정을 반응 혼합물에 첨가하여, 반응 생성물의 결정화를 개시할 수도 있다.
[8 단계] 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조
화학식 1로 표시되는 5-클로로-N-(((5S)-2-옥소-3-(4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-1(4H)-일)페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드 유도체는 화학식 9로 표시되는 화합물을 탈보호화시켜 얻는다. 아미노 보호기에 대한 탈보호화 조건은 보호기의 종류에 따라 달라지며, 당업자라면 누구나 적의선택하여 사용할 수 있다. 예를 들면 아실기 또는 아로일기는 알칼리 금속 수산화물 (예, 수산화리튬 또는 수산화나트륨)과 같은 적당한 염기로 가수분해시킴으로써 제거될 수 있다. 대안적으로 t-부톡시카보닐기와 같은 아실기는, 예를 들면 적당한 산 (예, 염산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 또는 산성 양이온 이온교환수지)으로 처리함으로써 제거될 수 있고, 벤질옥시카보닐기와 같은 아릴알콕시카보닐기는, 예를 들면 팔라듐-탄소와 같은 촉매상에서 수소화 반응을 하거나 또는 루이스산 (예, 보론 트리스(트리플루오로아세테이트))으로 처리함으로써 제거될 수 있다. 아민 보호기에 대한 탈보호화의 추가 예는 유기합성 분야에 잘 알려져 있고, 예를 들어 T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley and Sons, New York, Chapter 7, 1991에 기재되어 있다.
상기 화학식 9의 화합물에서 PG가 t-부톡시카보닐인 경우, 탈보호화는 1 ~ 6 N의 염산과 테트라히드로퓨란, 디이소프로필에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류 용매하에서 20 ℃ 내지 약 150 ℃의 넓은 범위의 온도에서 수행될 수 있지만, 바람직하게는 용매가 환류되는 온도, 즉 40 ℃ 내지 100 ℃의 온도, 보다 바람직하게는 60 ℃ 내지 90 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일반적으로 통상의 용매 즉, 염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 테트라히드로퓨란 또는 반응에 악영향을 주지 않는 다른 유기용매 하에서 실시할 수도 있다. 본 발명의 구체 예에서, PG가 t-부톡시카보닐인 경우 탈보호화는 테트라히드로퓨란을 용매로 사용하고 3N의 염산 존재하에 0.5 시간 내지 3 시간, 적절하기로는 1 시간 동안 환류교반시킴으로서 수행된다.
워크-업에는 염기성으로의 pH 변화를 통해 화학식 1의 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체의 염산 염을 유리 염기 형태의 화학식 1의 유도체 자체로 전환시킨 후 수-비혼화 용매를 적절하기로는 에틸 아세테이트를 이용하는 추출법을 사용할 수도 있다. 가장 적절하게는 반응 혼합물을 환류하에서 반응 시간 종점까지 교반하면 화학식 1의 유도체의 결정화가 이루어지며, 10 ℃ 내지 70 ℃, 적절하기로는 30 ℃로 다시 냉각시킨 뒤 간단한 여과의 공정으로 화학식 1의 유도체을 수득한다. 다르게는 반응이 0.5 시간 내지 1 시간 지속된 후에 반응 생성물인 화학식 1의 유도체의 종결정을 반응 혼합물에 첨가하여, 반응 생성물의 결정화를 개시할 수도 있다.
화학식 1의 유도체는 다양한 형태의 염으로 만들 수도 있으며 이때 가능한 염으로는 약제로 사용할 수 있는 가능한 모든 염을 포함한다. 악제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염을 포함한다. 상기 유리산으로는 무기산과 유기산을 모두 사용할 수 있으며, 사용되는 무기산은 염산, 브롬산, 황산 및 인산 등이 있으며, 사용되는 유기산은 구연산, 초 산, 젖산, 말레인산, 우마린산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콘산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산 및 아스파르트산 등이 있다. 또한 본 발명은 상기한 옥사졸리디논 유도체의 염의 수화물을 포함하며, 특히 상기한 염이 흡습성을 갖는 경우 결정성을 갖는 수화물 형태의 사용하는 경우 유용하다.
본 발명에서 사용되는 용매 및 시약은 당업계에게 알려진 그의 기능적 대체물 또는 유도체로 대체될 수 있으며, 반응 시간 및 온도 등의 반응 조건은 반응을 최적화하기 위해 조정될 수 있다. 본 발명과 유사하게, 반응으로부터 생성물은 분리될 수 있고, 경우에 따라, 추출, 결정화, 및 트리투레이션(trituration)과 같은 당업계에 일반적인 방법에 따라 추가로 정제될 수 있다.
본 발명은 혈액응고 인자 Xa의 억제제로서 작용하며, 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 뇌졸중, 협심증, 혈관 성형술 후의 재발협착증 및 간헐성 파행과 같은 혈전색전증의 치료 및 예방에 사용될 수 있는 5-클로로-N-(((5S)-2-옥소-3-(4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-1(4H)-일)페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법은 반응단계를 줄이고 전체수율을 높 이며, 분리 및 정제 방법에 있어서도 산업 규모의 합성에 적합한 결정화 방법이나 추출 방법 등을 사용하여 선행 기술과 비교하여 좀더 단순하고 경제적이며 높은 순도로 5-클로로-N-(((5S)-2-옥소-3-(4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-1(4H)-일)페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드 유도체를 산업적 규모로 합성할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예는 단지 예시적인 것이지 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하기 위한 것은 아니다.
[실시예 1] 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[(5,6-디하이드로-1H-[1,2,4]트리아진-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드 염산염 (100- HCl)의 제조
1단계) 2-[N-(4-니트로-페닐)-하이드라지노]-에탄올 (I)의 합성
하이드록시에틸히드라진 (90% 순도-Aldrich, 5.0 g, 66 mmol)과 탄산칼륨 (7.6 g, 55 mmol)을 가하였다. 이 현탁액을 4 시간 동안 환류교반하였다. 오렌지색 현탁액을 감압농축 (회전농축기, 10 torr, 40 ℃)하고 에틸아세테이트 90 ml와 물 18 ml를 가하였다. 실온에서 10 분간 강하게 교반하고, 수용액 층을 제거한 다음, 유기층을 다시 포화염수(brine) 10 ml로 세척하였다. 유기층을 10 ℃로 냉각시킨 후 교반하면서 48% HBr 3.7 ml를 적가하였다. 생성된 연한 노란색의 고체를 감압여과하고 진공건조 (1 torr, 40 ℃)시켜 중간체 화합물 I (7.1 g, 51%)를 얻었다.
TLC : Rf = 0.62 (EA/MeOH/AcOH = 20/1/0.5)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.4 Hz, 2H)
LCMS: C8H11N3O3에 대하여 198 (M+H+)
2단계) 1-브로모-2-[N-(4-니트로-페닐)-하이드라지노]-에탄 (II)의 합성
상기 실시예 1에서 얻은 화합물 I (38.9 g, 0.140 mol)를 무수 1,2-디메톡시에탄 585 ml에 현탁시킨 뒤, 0 ℃로 냉각시켰다. PBr3 (15.9 ml, 0.168 mol)을 30 분에 걸쳐 적가시킨 후, 60 ℃에서 4 시간 동안 교반시켰다. 연한 노란색의 용액을 감압농축 (회전농축기, 10 torr, 45 ℃)시킨 후, 잔류물(오일)에 물 150 ml를 가하고 교반하여 분산시켰다. 포화 NaHCO3 (150 ml)를 서서히 가하여 용액의 pH를 4로 조정하였다. 실온에서 30 분간 교반시킨 후 생성된 연한 노란색 침전물을 갑압여과로 분리시키고, 물 100 ml로 세척하였다. 얻어진 연한 노란색 고체를 물 100 ml, 포화 NaHCO3 용액 70 ml 그리고 디클로로메탄 500 ml와 혼합하고 10 분간 교반시킨 후 정치시켰다. 유기층을 분리하고, 약 20 g의 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고, 여액을 감압농축 (회전농축기, 10 torr, 40 ℃)시켜 연한 노란색의 화합물 II (31.3 g, 86%)를 얻었다.
TLC : Rf = 0.91 (EA/MeOH/AcOH = 20/1/0.5)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ = 8.14 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H)
LCMS: C8H10BrN3O2에 대하여 261 (M+H+)
3단계) 4-(5,6-디하이드로-4H-[1,2,4]트리아진-1-일)-1-니트로벤젠 (III)의 합성
상기 2) 단계에서 얻은 화합물 II (13.0 g, 50.0 mmol)를 무수 1,2-디메톡시 에탄 200 ml (99% 순도의 준세이 (Junsei)사 제품에 적량의 분자체 4A (Molecular sieve 4A)를 넣은 뒤, 가끔씩 흔들어주면서 5 시간 이상 정치 후 사용)에 완전히 녹인 후. 에틸 포름이미데이트 염산염 (5.8 g, 52.5 mmol)을 가하였다. 이 현탁액을 25 ℃에서 10 분간 교반시킨 뒤, 무수 아세트산염 NaOAc (8.6 g, 105 mmol)를 가하고 15 시간 동안 환류교반하였다. 오렌지색 현탁액을 감압농축 (10 torr, 50 ℃)하고, 오렌지색 잔류물에 1N HCl 140 ml, 에틸 아세테이트 50 ml 및 헥산 100 ml를 가하고 실온에서 10 분간 교반시켰다. 수용액 층의 미량 불용성 부유물질을 여과하여 제거하고, 수용액을 다시 에틸 아세테이트 30 ml 및 헥산 60 ml 혼합액으로 세척하였다. 최종의 수용액에 12 g의 탄산나트륨을 가하여 용액의 pH를 약 8.5로 조정하였다. 생성된 오렌지색 고체를 갑압여과로 분리시키고, 물 15 ml로 세척하였다. 이를 진공건조 (1 torr, 50 ℃)시켜 화합물 III (7.7 g, 75%)를 얻었다.
TLC : Rf = 0.45 (EA/MeOH/AcOH = 20/1/0.5)
HPLC : Rt = 8.65 (Gradient A), purity 91.1%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.03 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.12 (br s, 1H), 7.01 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H)
LCMS: C9H10N4O2에 대하여 207 (M+H+)
4단계) 4-(5,6-디하이드로-4-t-부톡시카보닐-[1,2,4]트리아진-1-일)-1-니트로벤젠 (IV)의 합성
상기 3)단계에서 얻은 화합물 III (12.4 g, 60 mmol)와 테트라히드로퓨란 (200 ml)의 오렌지색 현탁액에 4-디메틸아미노피리딘 (0.367 g, 3 mmol)과 Boc2O (19.6 g, 90 mmol)를 가하였다. 반응물을 1.5 시간 환류교반시킨 후, 얻어진 노란색 현탁액을 감압농축 (회전농축기, 10 torr, 40 ℃)하여 용매를 제거하였다. 노란색 고체 잔류물을 디클로로메탄 700 ml에 완전히 녹인 후 1N HCl 700 ml로 세척하였다. 유기층을 분리하고 무수 황산나트륨 25 g으로 건조시킨 후 감압농축 (회전농축기, 10 torr, 40 ℃)하였다. 노란색 고체 잔류물에 시클로헥산 250 ml를 가한 다음 실온에서 30 분간 강하게 교반하였다. 감압여과하여 얻은 노란색 고체를 건조 (1 torr, 50℃)시켜 목적하는 화합물 IV (15.6 g, 85%)를 얻었다.
TLC : Rf = 0.93 (EA/MeOH/AcOH = 20/1/0.5)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 8.14 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.62 (br s, 1H), 7.30 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.89 (br s, 2H), 3.79 (br s, 2H), 1.50 (s, 9H)
LCMS: C14H18N4O4에 대하여 307 (M+H+)
5단계) 4-(5,6-디하이드로-4-t-부톡시카보닐-[1,2,4]트리아진-1-일)아닐린 (V)의 합성
상기 4)단계에서 얻은 화합물 IV (19.9 g, 65 mmol)와 메탄올 (200 ml)의 노란색 현탁액에 10% 팔라듐-탄소 (4.0 g)를 가하였다. 진공 탈기체 (vacuum outgassing)한 다음, 수소풍선을 플라스크에 장착시키고 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 셀라이트 545를 이용하여 감압여과로 팔라듐-탄소를 제거하고, 여액을 감압농축 (회전농축기, 10 torr, 40 ℃)하였다. 연한 갈색 고체 잔류물에 이소프로필 알코올 140 ml을 가하고 환류시켜 완전히 용해시켰다. 이 용액을 약 2 시간에 걸쳐 0 ℃로 정치 및 냉각시킨 후, 30 분간 교반하고 감압여과하였다. 얻어진 상아색 결정성 고체를 진공건조 (1 torr, 50 ℃)시켜 목적하는 화합물 V (15.8 g, 88%)를 얻었다.
TLC : Rf = 0.38 (EA/MeOH/AcOH = 20/1/0.5)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.34 (br s, 1H), 6.91 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.64 (br s, 2H), 3.74 (br s, 2H), 3.41 (br s, 2H), 1.48 (s, 9H)
LCMS: C14H20N4O2에 대하여 277 (M+H+)
6단계) N-(3-(5,6-디하이드로-4-t-부톡시카보닐-[1,2,4]트리아진-1-일)아닐리노-(2R)-2-하이드록시프로필)-5-클로로-2-티오펜카르복사미드 (VI)의 합성
상기 5)단계에서 얻은 화합물 V (19.3 g, 70 mmol)와 5-클로로-N-(((S)-옥시란-2-일)메틸)티오펜-2-카복사미드 (19.1 g, 88 mmol)를 이소부틸알콜 (350 ml)에 현탁시키고, 교반하면서 18 시간 동안 환류시켰다. 진청색 용액을 감압농축 (회전농축기, 10 torr, 50 ℃)하였다. 노란색 고체 잔류물에 에틸아세테이트 (200 ml)을 가한 다음, 실온에서 30 분 그리고 0 ℃에서 30 분 동안 강하게 교반하였다. 현탁 고체를 감압여과하여 진공건조 (1 torr, 50 ℃)시켜 미정제 (crude) 상아색 고체로 화합물 VI (25.9 g, 75%)를 얻었다.
TLC : Rf = 0.34 (EA/MeOH/AcOH = 20/1/0.5)
1H NMR of a crude sample (600 MHz, DMSO-d6) δ = 8.62 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.36 (br s, 1H), 7.18 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.10 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.81-3.75 (m, 3H), 3.44 (br s, 2H), 3.37-3.34 (m, 1H), 3.25-3.21 (m, 1H), 3.08-3.04 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)
LCMS: C22H28ClN5O4S에 대하여 494 (M+H+)
7단계) 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[(5,6-디하이드로-4-t-부톡시카보닐-[1,2,4]트리아진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드 (VII) 의 제조
상기 6)단계에서 얻은 화합물 VI (25.2 g, 51 mmol)를 테트라히드로퓨란 (325 ml)에 완전히 녹인 후 1.1'-카보닐디이미다졸 (10.8 g, 66 mmol)과 4-디메틸아미노피리딘 (0.31 mg, 2.6 mmol)을 가하였다. 18 시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 얻어진 미황색 현탁액을 실온으로 냉각시키고 감압여과한 뒤 진공건조 (1 torr, 50 ℃)시켜 상아색 고체 화합물 VII (23.3 g, 88%)를 얻었다.
TLC : Rf = 0.75 (EA/MeOH/AcOH = 20/1/0.5)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.97 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.82-4.77 (m, 1H), 4.12 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.80-3.78 (m, 3H), 3.62 (br s, 2H), 3.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H)
LCMS: C23H26ClN5O5S에 대하여 520 (M+H+)
8단계) 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[(5,6-디하이드로-4H-[1,2,4]트리아진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드 염산 염(100- HCl) 의 제조
상기 실시예 1에서 얻어진 화합물 염산 염 100- HCl (6.9 g, 15 mmol)에 33% 메탄올 수용액 1.1 L를 가하고 교반하면서 50 ℃로 가열시켜 완전히 용해시켰다. 얻어진 50 ℃의 무색 용액에 0.6 M Na2CO3 수용액 (25 ml)을 적가하였다. 흰색 현탁액을 0.5 시간에 걸쳐 0 ℃로 정치 및 냉각시켰다. 생성된 흰색 고체를 감압여과하고 물 150 ml로 세척하였다. 이를 진공건조 (1 torr, 40 ℃)시켜 화합물 100 (5.5 g, 87%)를 얻었다. 위에서 얻어진 화합물 100에 메탄올 330 ml를 가하고 교반하면서 환류시켰다. 얻어진 연한 노란색 용액을 2 시간에 걸쳐 0 ℃로 정치 및 냉각시켰다. 생성된 흰색 고체를 감압여과하고 메탄올 10 ml로 세척하였다. 이를 진공건조 (1 torr, 40 ℃)시켜 결정성의 화합물 100 (5.0 g, 80%)를 얻었다.
HPLC : Rt = 12.37 (Gradient A), purity 99.7%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.97 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.52 (br s, 1H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.10 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 6.0, 9.2 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.33 (s, 4H)
LCMS: C18H18ClN5O3S에 대하여 420 (M+H+)
[실시예 3] 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[(5,6-디하이드로-4H-[1,2,4]트리아진-1-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복사미드 메탄술폰산 염 (100-MsOH) 의 제조
상기 실시예 2에서 얻어진 화합물 100 (3.3 g, 7.9 mmol)에 메탄올/디클로로메탄 = 1/4 용액 70 ml를 가하고 교반하면서 환류시켰다. 얻어진 연한 노란색 용액을 0 ℃로 냉각시키고 메탄술폰산 (0.56 ml, 8.6 mmol)을 적가하였다. 얻어진 연한 노란색 용액을 감압농축 (회전농축기, 10 torr, 40 ℃)시킨 후 연한 노란색의 거품 고체를 얻었다. 이 고체에 무수 에탄올 20 ml를 가하고 환류온도에서 완전히 용해시킨 후 2 시간에 걸쳐 0 ℃로 냉각시켰다. 생성된 흰색 고체를 감압여과하고 무수 에탄올 5 ml로 세척하였다. 이를 진공건조 (1 torr, 40 ℃)시켜 결정성의 화합물 메탄술폰산 염 100- MsOH (3.8 g, 93%)을 얻었다.
HPLC : Rt = 12.35 (Gradient A), purity 99.8%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.97 (br s, 1H), 10.07 (br s, 1H), 8.99 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.86-4.80 (m, 1H), 4.16 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 6.0, 9.2 Hz, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.60 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.20 (br s, 2H), 2.31 (s, 3H)
LCMS: C18H18ClN5O3S에 대하여 420 (M+H+)
Claims (4)
1) 화학식 5의 아미드라존 고리 화합물의 질소를 보호화시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;
2) 화학식 6의 니트로기를 환원시켜 화학식 7의 아닐린 화합물을 제조하는 단계;
3) 화학식 7의 아닐린 화합물과 5-클로로-N-(((S)-옥시란-2-일)메틸)티오펜-2-카복사미드를 반응시켜 클로로싸이오펜기가 도입된 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계;
4) 화학식 8의 화합물을 포스겐 등가물로 카보닐화시켜 화학식 9의 옥사졸리디논 고리 화합물을 제조하는 단계; 및
5) 화학식 9의 화합물의 아미드라존 고리의 질소의 보호기를 탈보호화시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계;
를 포함하는 화학식 1의 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법.
[화학식 1]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
[R'는 수소, (C1-C7)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C6-C12)아릴이거나 산소, 황 또는 질소 원자로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 (C4-C12)헤테로아릴이고, 상기 R'의 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 (C1-C7)알킬, 할로(C1-C7)알킬, (C1-C7)알콕시 또는 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있으며;
PG는 통상의 아미노 보호기로서, 포밀기, (C1-C7)알킬카보닐, 할로(C1-C7)알킬카보닐, (C6-C12)아릴카보닐, (C1-C7)알콕시카보닐기, (C6-C12)아릴(C1-C7)알콕시카보닐기 및 트리틸기로부터 선택된다.]
제 1항에 있어서,
상기 4) 단계에서, 포스겐 등가물은 에틸 클로로포메이트 또는 1,1'-카보닐디이미다졸인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1항에 있어서,
화학식 5의 아미드라존 고리 화합물은
a) 염기 존재하에서 1-플루오로-4-니트로벤젠과 2-하이드록시에틸히드라진을 축합반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계;
b) 화학식 2의 화합물을 이탈기 X를 함유하는 제(agent)와 반응시켜 화학식 2의 화합물의 하이드록시 기를 이탈기 X로 전환시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계; 및
c) 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 포름이미데이트 유도체와 반응시켜 화학 식 5의 아미드라존 고리 화합물을 제조하는 단계;
로 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[X는 할로겐, 치환 또는 비치환된 (C1-C2)알칸술포닐옥시 또는 치환 또는 비치환된 (C6-C12)아릴술포닐옥시이며;
R'는 수소, (C1-C7)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C6-C12)아릴이거나 산소, 황 또는 질소 원자로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 (C4-C12)헤테로아릴이고, 상기 R'의 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 (C1-C7)알킬, 할로(C1-C7)알킬, (C1-C7)알콕시 또는 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있으며;
R''는 (C1-C7)알킬, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C6-C12)아릴이다.]
하기 화학식 5로 표시되는 아미드라존 고리 화합물.
[화학식 5]
[R'는 수소, (C1-C7)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C6-C12)아릴이거나 산소, 황 또는 질소 원자로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 (C4-C12)헤테로아릴이고, 상기 R'의 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 (C1-C7)알킬, 할로(C1-C7)알킬, (C1-C7)알콕시 또는 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.]
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