KR20080090464A - 3-(4-피페리디닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2(1ｈ)-온 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 특히 편두통의 경구 치료법에 대해 적합한 CGRP 길항제에서 구조 성분으로서 발견될 수 있는 화학식 I의 3-(4-피페리디닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2(1H)-온 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112008053404367-PCT00016
편두통, 경구 치료법, CGRP 길항제, 3-(4-피페리디닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2(1H)-온, 축합제

Description

3-(4-피페리디닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2(1Ｈ)-온{3-(4-Piperidinyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepine-2(1H)-one}
본 발명은 편두통의 경구 치료법에 대해 특히 적합한 CGRP 길항제에서 구조 성분으로서 발견되는 화학식 I의 3-(4-피페리디닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2(1H)-온 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112008053404367-PCT00001
발명의 배경
구조 성분으로 화학식 I의 화합물을 포함하는 CGRP-길항 특성을 갖는 화합물의 예는 국제 특허원 제PCT/EP97/04862호, 제PCT/EP00/02004호, 제PCT/EP00/13236호, 제PCT/EP03/02417호, 제PCT/EP03/11762호 및 제PCT/EP03/11763호에 기재되어 있다.
발명의 간단한 요약
본 발명은 화학식 I의 3-(4-피페리디닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디 아제핀-2(1H)-온 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 방법은 몇몇 단계에서 매우 순수한 형태로도 수득되는, 목적 화합물의 우수한 수율을 유도한다.
발명의 간단한 설명
2-니트로페닐아세트산은 화학식 I의 화합물에 대해 출발 물질로서 사용될 수 있다. 제1 단계에서, 2-니트로페닐아세트산은 축합제, 예를 들면, 카보닐디이미다졸, 카보닐디트리아졸, N-프로판포스폰산 무수물, 디사이클로헥실카보디이미드, 티오닐 클로라이드, TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 또는 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 1당량 이상, 바람직하게는 1.1 내지 1.5당량, 특히 바람직하게는 1.1당량의 존재하에 4-아미노-N-페닐메틸피페리딘의 등몰 용액과 반응시켜 화학식 II의 2-니트로-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-페닐아세트아미드를 형성한다.
Figure 112008053404367-PCT00002
적합한 용매는 극성 비양성자성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 톨루엔, 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논이다. 당해 생성물은, 예를 들면, 물로 희석시켜 결정화하고, 여과 또는 원심분리 및 건조에 의해 후처리할 수 있다.
다음 단계에서, 화학식 II의 2-니트로-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-페닐아세트아미드를 먼저 극성 유기 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 2-메틸테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 디메톡시에탄에 용해시키고, 니트로 그룹을 금속 촉매를, 바람직하게는 2.5 내지 20%, 특히 바람직하게는 4 내지 6% 첨가함으로써 수소화하여 화학식 III의 화합물을 수득한다.
Figure 112008053404367-PCT00003
사용될 수 있는 촉매는 라니 니켈 또는 이산화백금이다. 수소화에 유리한 조건은 온도 20 내지 60℃ 및 과량의 수소 압력 3bar 이하이다. 촉매를 여과제거한 후, 수소화 생성물은 용매를 증류제거하여 농축시킬 수 있다.
이어서, 화학식 II의 조악한 생성물은 염기 1당량 이상, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량, 특히 바람직하게는 1.6당량의 존재하에 에스테르 1당량 이상, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량, 특히 바람직하게는 1.6당량을 첨가하여 용액 속에서 카바모일화하여 화학식 IV의 카바메이트를 수득한다.
Figure 112008053404367-PCT00004
위의 화학식 IV에서,
R'는 페닐, 벤질, 알릴, 2,2,2-트리클로로에틸, 또는 직쇄 또는 측쇄 C1 -6-알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 네오펜틸 또는 헥실 그룹이다.
사용될 수 있는 에스테르는 디-3급 부틸 피로카보네이트 또는 클로로포름산 에스테르, 예를 들면, 알릴, 메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 페닐 또는 벤질 클로로포르메이트이다. 사용되는 염기는 지방족 아민, 예를 들면, N-메틸모르폴린, 또는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 암모니아 또는 수산화칼륨의 수용액일 수 있다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 상 분리 후 유기 상을 진공하에 농축시킨다.
당해 생성물은, 예를 들면, 아세톤-물 혼합물을 첨가하여 결정화할 수 있다. 이어서, 당해 생성물은 여과 또는 원심분리 및 건조시켜 후처리할 수 있다.
다음의 주요 단계에서, 화학식 IV의 화합물을 먼저 비양성자성 유기 용매, 예를 들면, 톨루엔, 2-메틸테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란 또는 디메톡시에탄에 용해시키고, 카보닐 그룹을 환원제 2당량 이상, 바람직하게는 4.0 내지 8.0당량을 첨가하여 메틸렌 그룹으로 전환시킨다. 사용되는 환원제는, 예를 들면, 보란, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 수소화알루미늄리튬, 수소화붕소리튬 또는 수소화붕소나트륨일 수 있으며, 임의로 루이스산, 산 또는 할로겐 0.5당량 이상, 바람직하게는 2.0 내지 4.0당량을 첨가하고, 예를 들면, 황산, 클로로트리메틸실란 또는 요오드를 첨가할 수 있다. 환원은 온도 20 내지 100℃, 바람직하게는 60 내 지 80℃에서 수행될 수 있다. 이러한 조건하에서, 결정화를 수행하여 화학식 V의 3-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아조핀-2(1H)-온을 수득하고, 이를 수성 후처리 후 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 바람직하게는 메탄올로 희석시켜 침전시키고, 여과 또는 원심분리 및 건조시켜 후처리할 수 있다.
Figure 112008053404367-PCT00005
최종 단계에서, 화학식 V의 3-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2(1H)-온의 벤질 보호 그룹이 개열된다. 이를 위해, 출발 물질을 극성 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 물, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 프로판올에 용해시키고, 가압 반응기에서 수소화한다. 사용되는 수소화제는, 예를 들면, Pd/C 또는 Pd(OH)2이다. 수소화에 유리한 조건은 온도 40 내지 80℃ 및 과량의 수소 압력 3bar 이하이다. 촉매를 여과제거한 후, 화학식 I의 3-(4-피페리디닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2(1H)-온 수소화 생성물을 용매를 농축시키고 아세톤 또는 물을 후속적으로 첨가하여 결정화한 다음, 여과제거하고, 건조시킨다.
실험편
실시예 1: 2-니트로-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-페닐아세트아미드
Figure 112008053404367-PCT00006
1,1-카보닐디이미다졸(CDI) 11.81㎏(72.87mol, 1.1당량)을 20℃에서 제공하고, 테트라하이드로푸란 18ℓ를 첨가한다. 이어서, 테트라하이드로푸란 24ℓ에 용해시킨 2-니트로페닐아세트산 12.00㎏(66.24mol, 1.0당량)을 15분내에 첨가한다. 공급 용기를 테트라하이드로푸란 9ℓ로 세정하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반한다(방출 가스: CO2). 이어서, 진공 300mbar를 2회 적용시켜 과량의 CO2를 제거한다.
테트라하이드로푸란 6ℓ 중 4-아미노-N-페닐메틸피페리딘 12.61㎏(66.24mol, 1.0당량)을 20℃에서 용액에 첨가한다(발열). 첨가한 후, 반응 혼합물을 20℃에서 추가로 2시간 동안 교반한다. 이어서, 물 144ℓ를 첨가하고; 물의 양의 ¼을 첨가한 후, 용액에 2-니트로-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-페닐아세트아미드를 넣는다(inoculate). 수득한 현탁액을 O 내지 5℃로 냉각시키고, 추가 시간 동안 교반하여 결정화를 완료한다. 이어서, 생성물을 원심분리하여 제거하고, 물 160ℓ 및 테트라하이드로푸란 9ℓ의 냉각 혼합물로 세척한 다음, 45℃에서 건조 컵보드에서 건조시키면서 불활성화한다.
수율: 18.21㎏(이론치의 77.8%)
HPLC에 따르는 화학 순도: 99.8%
실시예 2: 2-아미노-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-페닐아세트아미드
Figure 112008053404367-PCT00007
실시예 1로부터의 2-니트로-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-페닐아세트아미드 20.00g(56.59mmol, 1.0당량)을 2-메틸테트라하이드로푸란 280㎖에 넣는다. 당해 용액을 20℃에서 이산화백금 2.00g의 존재하에 수소화한다. 촉매를 여과제거하고, 2-메틸테트라하이드로푸란 20㎖로 세척한다. 생성물은 분리되지 않지만, 다음 단계에서 용액으로서 사용된다.
실시예 3: 2-메톡시카보닐아미노-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-페닐아세트아미드
Figure 112008053404367-PCT00008
2-메틸테트라하이드로푸란 50㎖를 2-메틸테트라하이드로푸란 162㎖ 중 2-아미노-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-페닐아세트아미드 9.15g(28.29mmol, 1.0당량)으로 이루어진 용액으로부터 증류제거한다. 당해 용액을 -12℃로 냉각시키고, 4-메틸모르폴린 4.56g(45.10mmol, 1.6당량)을 첨가한 다음, 메틸 클로로포르메이트 4.26g(45.10mmol, 1.6당량)을 첨가한다. 반응 혼합물을 20℃에서 추가로 1시간 동 안 교반한 다음, 물 100㎖와 합한다. 상 분리 후, 수성 상을 2-메틸테트라하이드로푸란 20㎖로 세척하고, 합한 유기 상을 물 50㎖로 세척한다. 유기 용매를 진공하에 증류제거한다. 잔류물을 아세톤 50㎖와 합하고, 환류시킨다. 이어서, 물 100㎖를 첨가하고, 수득한 현탁액을 20℃로 냉각시킨다. 결정화를 완료하기 위해, 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 생성물을 흡인여과하고, 아세톤-물 혼합물(1:2) 30㎖로 세척한 다음, 45℃에서 건조기에서 건조시키면서 불활성화한다.
수율: 8.68g(이론치의 80.0%)
HPLC에 따르는 화학 순도: 96.8%
실시예 4: 3-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2(1H)-온
Figure 112008053404367-PCT00009
실시예 3으로부터의 2-메톡시카보닐아미노-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-페닐아세트아미드 5.00g(13.11mmol, 1.0당량)을 톨루엔 50㎖에 현탁시키고, 80℃로 가열한다. 동일한 온도에서, 톨루엔(20%) 중 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 56.1g(78.61mmol, 6.0당량)을 계량도입한다. 첨가를 종료한 후, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 30분 동안 교반한다. 10℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 염산으로 pH = 2.5로 조절한다. 생성된 침전물을 수산화나트륨 용액으로 용해시키고, 상 분리 후 유기 상을 물 50㎖로 세척한다. 유기 상을 진공하에 오일로 증발시키고, 메탄올 50㎖와 합한다. 수득한 용액을 환류시키고, 서서히 -15℃로 냉각시킨다. 이어서, 침전물을 여과제거하고, 건조 컵보드에서 50℃에서 건조시킨다.
수율: 1.86g(이론치의 42%)
실시예 5: 3-(4-피페리디닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2(1H)-온
Figure 112008053404367-PCT00010
실시예 3으로부터의 3-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2(1H)-온 10.00㎏(29.81mol, 1.0당량)을 메탄올 100ℓ에 용해시키고, 10% Pd/C 1.00㎏과 합한 다음, 70℃ 및 3bar에서 가압 반응기에서 수소화한다. 수소 흡수가 종료된 후, 촉매를 여과제거하고, 메탄올 30ℓ로 세척한다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 아세톤 100ℓ에 현탁시킨다. 이어서, 혼합물을 환류시키고, 현탁액을 환류 온도에서 15분 동안 교반하고, 아세톤의 절반을 상압에서 증류제거한다. 증류를 종료시킨 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 추가 시간 동안 교반한다. 생성물을 흡인여과하고, 아세톤 20ℓ로 세척한 다음, 50℃에서 건조시킨다.
수율: 6.17㎏론치의 84.3%)
HPLC에 따르는 화학 순도: 99.8%

Claims (20)

  1. (a) 2-니트로페닐아세트산을 4-아미노-N-페닐메틸피페리딘과 반응시켜 화학식 II의 2-니트로-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-페닐아세트아미드를 형성하는 단계,
    (b) 수득한 화학식 II의 2-니트로-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-페닐아세트아미드의 니트로 그룹을 수소화하여 아미노 그룹을 형성함으로써, 화학식 III의 화합물을 제조하는 단계,
    (C) 수득한 화학식 III의 중간체 생성물을 염기의 존재하에 에스테르를 첨가하여 반응시켜 화학식 IV의 카바메이트를 형성하는 단계 및
    (d) 수득한 화학식 IV의 화합물을 비양성자성 유기 용매에 용해시키고, 카보닐 그룹을 환원제를 첨가하여 메틸렌 그룹으로 전환시킨 다음, 폐환시켜 화학식 V의 3-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2(1H)-온을 수득하는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    Figure 112008053404367-PCT00011
    화학식 II
    Figure 112008053404367-PCT00012
    화학식 III
    Figure 112008053404367-PCT00013
    화학식 IV
    Figure 112008053404367-PCT00014
    화학식 V
    Figure 112008053404367-PCT00015
    위의 화학식 IV에서,
    R'는 페닐, 벤질, 알릴, 2,2,2-트리클로로에틸, 또는 직쇄 또는 측쇄 C1 -6-알킬 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, 단계(a)에서, 4-아미노-N-페닐메틸피페리딘이 극성 비양성자성 용매 속에 용액으로서 첨가되고, 축합제의 존재하에 반응이 수행됨을 특징으 로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 톨루엔, 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논이 극성 비양성자성 용매로서 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 단계(a)에서, 카보닐디이미다졸, 카보닐디트리아졸, n-프로판포스폰산 무수물, 디사이클로헥실카보디이미드, 티오닐 클로라이드, TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 또는 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카보디이미드가 축합제로서 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  5. 제2항에 있어서, 단계(a)에서, 축합제 1.1 내지 1.5당량이 첨가됨을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 단계(a)에서 수득한 생성물이 물로 희석시켜 결정화됨을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 단계(b)에서의 반응이 극성 유기 용매 속에 촉매를 첨가하여 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 단계(b)에서 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 2-메틸테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 디메톡시에탄이 극성 유기 용매로서 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  9. 제7항에 있어서, 단계(b)에서 라니 니켈 또는 이산화백금이 촉매로서 사용되고, 온도 20 내지 60℃ 및 과량의 수소 압력 3bar 이하에서 수소화가 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  10. 제7항에 있어서, 단계(b)에서 촉매가 2.5 내지 20%의 양으로 첨가됨을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 단계(c)에서 에스테르 1.0 내지 2.0당량이 첨가됨을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 단계(c)에서 디-3급 부틸 피로카보네이트 또는 클로로포름산 에스테르가 에스테르로서 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 단계(c)에서 염기 1.0 내지 2.0당량이 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 단계(c)에서 N-메틸모르폴린, 또는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 암모니아 또는 수산화칼륨의 수용액이 염기로서 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 단계(d)에서 출발 물질이 비양성자성 유기 용매에 용해되고, 수소화제를 첨가한 후, 혼합물이 온도 40 내지 80℃ 및 과량의 수소 압력 3bar 이하에서 가압 반응기 속에서 수소화됨을 특징으로 하는 방법.
  16. 제11항에 있어서, 톨루엔, 2-메틸테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란 또는 디메톡시에탄이 비양성자성 유기 용매로서 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  17. 제1항에 있어서, 단계(d)에서 환원제가 2당량 이상의 양으로 첨가됨을 특징으로 하는 방법.
  18. 제1항에 있어서, 단계(d)에서 보란, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 수소화붕소리튬 또는 수소화붕소나트륨이 환원제로서 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  19. 제1항에 있어서, 단계(d)에서 수득된 생성물 3-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2(1H)-온이 물 및 알코올로 희석시 켜 침전됨을 특징으로 하는 방법.
  20. 제1항에 있어서, 단계(d)에서 수득된 화학식 V의 3-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2(1H)-온이 벤질 보호 그룹을 개열시켜 화학식 I의 화합물로 전환됨을 특징으로 하는 방법.
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