BRPI0620621A2

BRPI0620621A2 - 3-(4-piperidinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2( 1h)-ona

Info

Publication number: BRPI0620621A2
Application number: BRPI0620621-2A
Authority: BR
Inventors: Emanuel Stehle; Thomas Krueger; Juergen Schnaubelt
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2005-12-24
Filing date: 2006-12-21
Publication date: 2011-11-16
Also published as: AR058572A1; CN101304980A; WO2007074130A2; AU2006331404A1; EP1968952A2; ZA200802671B; JP4917613B2; EP1968952B1; CN101304980B; KR20080090464A; WO2007074130A3; JP2009521420A; RU2008130259A; IL192316A0; US7473778B2; TW200732319A; US20080009617A1; CA2633932A1; ATE519750T1

Abstract

3-(4-PIPERIDINIL)-2,3,4,5-TETRAHIDRO-1 ,3-BENZODIAZEPIN-2(1 H)-ONA. A presente invenção refere-se a um processo para a preparação do composto 4-piperidinil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzodiazepin-2(1 H)-ona da fórmula 3-(4-piperidinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,3-benzodiazepin-2(1 H)-ona da fórmula (1), que é encontrada como elemento estrutural em antagonistas CGRP, que se prestam principalmente para a terapia oral de cefaléia.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "3-(4-PIPERI- DINIL)-2,3,4,5-TETRAHIDRO-1,3-BENZODIAZEPIN-2(1H)-ONA".

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação do composto 3-(4-piperidinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2(1 H)-ona da fórmula I

o qual é encontrado como elemento estrutural em antagonistas de CGRP, que se prestam principalmente para a terapia oral de cefaléia. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Exemplos de compostos com propriedades antagônicas de CGRP, que contêm o composto da fórmula I como elemento estrutural, são descritos nos pedidos de patentes internacionais PCT/EP97/04862, PCT/EP00/02004, PCT/EP00/13236, PCT/EP03/02417, PCT/EP/11762 e PCT/EP03/11763.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

O objetivo da presente invenção é um processo para a prepara- ção do composto 3-(4-piperidinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2(1H)- ona da fórmula I. O processo de acordo com a presente invenção, leva, em poucos estágios, a bons rendimentos do composto desejado, que além dis- so, é obtido muito puro.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Como material de partida para o composto da fórmula I pode ser utilizado o ácido 2-nitrofenilacético. Em um primeiro estágio, ele é reagido com uma solução equimolar de 4-amino-N-fenilmetilpiperidina na presença de pelo menos um equivalente, preferivelmente 1,1 até 1,5 equivalentes, de modo particularmente preferido, 1,1 equivalentes de agente de condensa- ção, tal como carbonildiimidazol, carbonilditriazol, anidrido de ácido n-propa- nofosfônico, diciclohexilcarbodiimida, cloreto de tionila, TBTU tetrafluorobo- rato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio ou 1-etil-3-(3'-dimetil- aminopropil)-carbodiimida para formar 2-nitro-N-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]- fenilacetamida da fórmula II

<formula>formula see original document page 3</formula>

Solventes adequados são solventes apróticos polares, tais como tetrahidro- furano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, tolueno, dimetilformamida ou N-metilpirrolidinona. O produto pode ser levado à cristalização, por exemplo, mediante diluição com água e ser processado por filtração ou centrifugação e secagem.

No estágio seguinte, a 2-nitro-N-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-fenil- acetamida da fórmula I é inicialmente dissolvida em um solvente orgânico polar, tal como, por exemplo, metanol, etanol, isopropanol, dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, 2-metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano, dioxano ou dimetoxietano e o grupo nitro é hidrogenado através da adição de um catali- sador de metal, preferivelmente 2,5 até 20 %, de modo particularmente pre- ferido, 4 até 6 %, para um composto da fórmula III

<formula>formula see original document page 3</formula>

Como catalisadores tomam-se em consideração níquel de Raney ou dióxido de platina. Condições vantajosas para a hidrogenação são temperaturas de 20 até 60°C e uma superpressão de hidrogênio de, no máximo, 0,3 MPa (3 bar). Após a filtração do catalisador o produto de hidrogenação pode ser concentrado destilando o solvente.

Em seguida, a carbamoilação do produto bruto da fórmula Il é efetuada em solução através da adição de pelo menos um equivalente, pre- ferivelmente 1,0 até 2,0 equivalentes, de modo particularmente preferido, 1,6 equivalentes, de um éster e na presença de pelo menos um equivalente, preferivelmente 1,0 até 2,0 equivalentes, de modo particularmente preferido, 1,6 equivalentes, de uma base para formar um carbamato da fórmula geral IV na qual R1 representa um grupo fenila, benzila, um grupo alila, 2,2,2- tricloretila ou um grupo Ci-6-alquila em cadeia linear ou ramificada, por e- xemplo, o grupo metila, etila, propila, iso-propila, butila, iso-butila, terc-butila, pentila, neopentila ou hexila. Como ésteres, podem ser utilizados éster di- terc-butílico de ácido pirocarbônico ou um éster de ácido clorofórmico, por exemplo, éster alílico, éster metílico, éster etílico, éster 2,2,2-tricloroetílico, éster propílico, éster iso-propílico, éster butílico, éster isobutílico, éster pentí- 1,1 lico, éster neopentílico, éster hexílico, éster fenílico ou éster benzílico de áci- do clorofórmico. Como base serve ou uma amina alifática, tal como, por e- xemplo, N-metilmorfolina ou uma solução aquosa de carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, amoníaco ou hidróxido de potás- sio. À mistura de reação acrescenta-se água e após a separação de fases, a fase orgânica é concentrada no vácuo. O produto pode ser cristalizado, por exemplo, através da adição de uma mistura de acetona-água. A seguir, o produto pode ser processado por filtração ou centrifugação e secagem.

No estágio-chave seguinte, o composto da fórmula geral IV é inicialmente dissolvido em um solvente orgânico aprótico, tal como, por e- xemplo, tolueno, 2-metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano ou dimetoxietano e o grupo carbonila é transformado em um grupo metileno através da adição de pelo menos 2 equivalentes, preferivelmente 4,0 até 8,0 equivalentes, de um agente de redução. Como agentes de redução tomam-se em considera- ção, por exemplo, borano, hidreto de diisobutilalumínio, hidreto de lítio- alumínio, borohidreto de lítio ou sódio, eventualmente com adição de pelo menos 0,5 equivalente, preferivelmente 2,0 até 4,0 equivalentes, de um áci- do de Lewis, de um ácido ou de um halogênio, por exemplo, com adição de ácido sulfúrico, clorotrimetilsilano ou iodo. A redução pode ser efetuada a temperaturas de 20 até 100°C, preferivelmente a 60 até 80°C. Nessas con- dições é efetuada a ciclização para 3-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-2,3,4,5- tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2(1H)-ona da fórmula V

<formula>formula see original document page 5</formula>

a qual, após processamento aquoso mediante diluição com álcool, por e- xemplo, metanol, etanol ou isopropanol, preferivelmente metanol, precipita e pode ser processada através de filtração ou centrifugação e secagem.

No último estágio, o grupo protetor benzila da 3-[1-(fenilmetil)-4- piperidinil]-2,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2(1H)-ona da fórmula V é dissociado. Para isso, o material de partida é dissolvido em um solvente po- lar, tal como, por exemplo, metanol, etanol, água, acetona, tetrahidrofurano, dimetilformamida ou propanol e hidrogenado em um reator de pressão. Co- mo agentes de hidrogenação podem ser utilizados Pd/C ou Pd(OH)2. Condi- ções vantajosas para a hidrogenação são temperaturas de 40 até 80°C e uma superpressão de hidrogênio de, no máximo, 0,3 MPa (3 bar). Após a separação do catalisador por filtração, o produto de hidrogenação 3-(4- piperidinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2(1H)-ona da fórmula I pode ser cristalizado através da concentração do solvente e subsequente adição de acetona ou água, separado por filtração e seco.

PARTE EXPERIMENTAL

Exemplo 1: 2-nitro-N-f1-(fenilmetil)-4-piperidinil1-fenilacetamida

<formula>formula see original document page 5</formula>

11,81 kg (72,87 mois, 1,1 eq) de 1,1-carbonildiimidazol (CDI) são previamente introduzidos a 20°C e acrescentados 18 litros de tetrahidrofura- no. Em seguida, são acrescentados 12,00 kg (66,24 mois, 1,0 eq) de ácido 2-nitrofenilacético, dissolvidos em 24 litros de tetrahidrofurano, dentro de 15 minutos. O reservatório de admissão é lavado com 9 litros de tetrahidrofura- no e a mistura de reação é agitada por 30 minutos (desprendimento de gás: CO2). Em seguida, aplica-se por duas vezes um vácuo de 30 kPa (300 mbar), para remover CO2 em excesso. A 20°C acrescentam-se à solução 12,61 kg (66, 24 mols, 1,0 eq) de 4-amino-N-fenilmetilpiperidina em 6 litros de tetrahidrofurano (exotérmico). Após a adição, a mistura de reação ainda é agitada por 2 horas a 20°C. Depois acrescentam-se 144 litros de água, sen- do que a solução, após a adição de 1A da quantidade de água, é inoculada com 2-nitro-N-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-fenilacetamida. A suspensão obtida é resfriada a 0 até 5°C e para complementar a cristalização, agitada por mais uma hora. Em seguida, o produto é centrifugado, lavado com uma mis- tura fria de 160 litros de água e 9 litros de tetrahidrofurano e seco a 45°C sob inertização na estufa de secagem.

Rendimento: 18,21 kg (77,8 % da teoria)

Pureza química conforme HPLC: 99,8 %.

Exemplo 2: 2-Amino-N-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-fenilacetamida

<formula>formula see original document page 6</formula>

20,00 g (56,59 mmols, 1,0 eq) de 2-nitro-N-[1-(fenilmetil)-4- piperidinil]-fenilacetamida do exemplo 1 são previamente introduzidos em 280 ml de 2-metiltetrahidrofurano. A solução é hidrogenada a 20°C na pre- sença de 2,00 g de dióxido de platina. O catalisador é separado por filtração e lavado com 20 ml de 2-metiltetrahidrofurano. O produto não é isolado, mas sim, utilizado como solução no estágio seguinte.

Exemplo 3: 2-Metoxicarbonilamino-N-[1-(frenilmetil)-4-piperidinil1- fenilacetamida

<formula>formula see original document page 6</formula>

A partir da solução que consiste em 9,15 g (28,29 mmols, 1,0 eq) de 2-amino-N-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-fenilacetamida em 162 ml de 2- metiltetrahidrofurano, separa-se 50 ml de 2-metiltetrahidrofurano por destila- ção. A solução é resfriada a 12°C e acrescentados 4,56 g (45,10 mmols, 1,6 eq) de 4-metilmorfolina seguidos de 4,26 g (45,10 mmols, 1,6 eq) de éster metílico de ácido clorofórmico. A mistura de reação ainda é agitada por uma hora a 20°C e em seguida, adicionados 100 ml de água. Após separação de fases, a fase aquosa é lavada com 20 ml de 2-metiltetrahidrofurano e as fa- ses orgânicas combinadas são lavadas com 50 ml de água. O solvente or- gânico é separado no vácuo por destilação. O resíduo é adicionado com 50 ml de acetona e aquecido ao refluxo. Em seguida, são acrescentados 100 ml de água e a suspensão obtida é resfriada a 20°C. Para complementar a cris- talização, é agitado por 30 minutos a 20°C. Em seguida, o produto é aspira- do, lavado com 30 ml de mistura de acetona-água (1:2) e secado a 40°C sob inertização na estufa de secagem.

Rendimento: 8,68 g (80,0 % da teoria)

Pureza química conforme HPLC: 96,8 %.

Exemplo 4: 3-f 1 -(Fenilmetil)-4-piperidinin-2.3,4,5-tetrahidro-1,3- benzodiazepin-2(1 H)-ona

<formula>formula see original document page 7</formula>

5,00 g (13,11 mmols, 1,0 eq) de 2-metoxicarbonilamino-N-[1- (fenilmetil)-4-piperidinil]-fenilacetamida do exemplo 3 são suspensos em 50 ml de tolueno e aquecidos a 80°C. Nessa temperatura, acrescentam-se do- sadamente 56,1 g (78,61 mmols, 6,0 eq) de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno (20 %). Após a conclusão da adição, a mistura de reação é agitada ainda por 30 minutos nesta temperatura. Depois de resfriar a 10°C, ajusta-se para pH de 2,5 com ácido clorídrico. O precipitado formado é dissolvido com soda cáustica e após a separação de fases, a fase orgânica é lavada com 50 ml de água. A fase orgânica é concentrada no vácuo até um óleo e adicio- nada com 50 ml de metanol. A solução obtida é aquecida ao refluxo e resfri- ada lentamente a -15°C. Em seguida, o precipitado é separado por filtração e seco para 50°C na estufa de secagem.

Rendimento: 1,86 g (42 % da teoria)

Exemplo 5: 3-(4-Piperidinil)-2,3.4,5-tetrahidro-1.3-benzodiazepin-2(1 H)-ona <formula>formula see original document page 8</formula>

10,00 kg (29,81 mols, 1,0 eq) de 3-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]- 2,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2(1H)-ona do exemplo 3 são dissolvi- dos em 100 litros de metanol, adicionados com 1,00 kg de Pd/C a 10 % e hidrogenados no reator de pressão a 70°C e 0,3 MPa (3 bar). Após a con- clusão da absorção de hidrogênio, o catalisador é separado por filtração e lavado com 30 litros de metanol. O filtrado é concentrado no vácuo e o resí- duo é suspenso em 100 litros de acetona. Depois, é aquecido ao refluxo, a suspensão é agitada por 15 minutos sob refluxo e a metade da acetona é separada por destilação à pressão normal. Após a conclusão da destilação, é resfriado a O0C e agitado por mais uma hora. O produto é aspirado, lavado com 20 litros de acetona e secado para 50°C.

Rendimento: 6,17 kg (84,3 % da teoria) Pureza química conforme HPLC: 99,8 %.

Claims

1. Processo para a preparação do composto da fórmula I <formula>formula see original document page 9</formula> caracterizado pelo fato de que (a) ácido 2-nitrofenilacético é reagido com 4-amino-N-fenilmetil- piperidina para formar a 2-nitro-N-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-fenilacetamida da fórmula II <formula>formula see original document page 9</formula> (b) o grupo nitro da 2-nitro-N-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-fenil- acetamida da fórmula Il é hidrogenada para formar o grupo amino, pelo que se forma o composto da fórmula III <formula>formula see original document page 9</formula> (c) o produto intermediário obtido da fórmula Ill é reagido através da adição de um éster e na presença de uma base para um carbamato da fórmula geral IV <formula>formula see original document page 9</formula> na qual R1 representa um grupo fenila, benzila, alila, 2,2,2-tricloretila ou um grupo C1-6-alquila em cadeia linear ou ramificada e (d) o composto obtido da fórmula geral IV é dissolvido em um solvente orgânico aprótico, o grupo carbonila é transformado em um grupo metileno através da adição de um agente de redução e ciclizado para 3-[1- (fenilmetil)-4-piperidinil]-2,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2(1H)-ona da fórmula V

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que no estágio (a) a 4-amino-N-fenilmetilpiperidina é acrescentada como solução a um solvente aprótico polar e a reação é efetuada na presen- ça de um agente de condensação.

3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de se utilizar como solvente aprótico polar, tetrahidrofurano, 2-metiltetra- hidrofurano, dimetoxietano, tolueno, dimetilformamida ou N-metilpirrolidona.

4. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que no estágio (a) o carbonildiimidazol, carbonilditriazol, anidrido de ácido n-propanofosfônico, diciclohexilcarbodiimida, cloreto de tionila, TBTU tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio ou 1-etil- -3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodiimida são utilizados como agentes de con- densação.

5. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que no estágio (a) são acrescentados 1,1 até 1,5 equivalentes do agente de condensação.

6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o produto obtido no estágio (a) é cristalizado mediante diluição com água.

7. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação no estágio (b) é efetuada em um solvente orgânico po- lar e através da adição de um catalisador.

8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que no estágio (b) o metanol, etanol, isopropanol, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, 2-metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano, dioxano ou di- metoxietano são utilizados como solvente orgânico polar.

9. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que no estágio (b) utiliza-se como catalisador níquel de Raney ou dióxido de platina e a hidrogenação é efetuada a uma temperatura de 20 a -60°C e uma superpressão de hidrogênio de, no máximo, 0,3 MPa (3 bar).

10. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o catalisador no estágio (b) é acrescentado em uma quanti- dade de 2,5 até 20 %.

11. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que no estágio (c) são acrescentados 1,0 até 2,0 equivalentes de um éster.

12. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que no estágio (c) são utilizados éster di-terc.-butílico de ácido pirocarbônico ou um éster de ácido clorofórmico como éster.

13. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que no estágio (c) são acrescentados 1,0 até 2,0 equivalentes de base.

14. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que no estágio (c) utiliza-se N-metilmorfolina ou uma solução aquosa de carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, amoníaco ou hidróxido de potássio como base.

15. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o material de partida no estágio (d) é dissolvido em um sol- vente orgânico aprótico e após adição de um agente de hidrogenação é hi- drogenado em um reator de pressão a temperaturas de 40 até 80°C e uma superpressão de hidrogênio de, no máximo, 03 MPa (3 bar).

16. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de se utilizar como solvente orgânico, tolueno, 2-metiltetrahidrofura- no, tetrahidrofurano ou dimetoxietano.

17. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que no estágio (d) o agente de redução é acrescentado em uma quantidade de pelo menos 2 equivalentes.

18. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que no estágio (d) utiliza-se borano, hidreto de diisobutilalumí- nio, borohidreto de lítio ou sódio como agente de redução.

19. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o produto 3-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-2,3,4,5-tetrahidro- 1,3-benzodiazepin-2(1H)-ona obtido no estágio (d) precipita através de dilui- ção com água e álcool.

20. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a 3-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-2,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzo- diazepin-2(1H)-ona da fórmula V obtida no estágio (d) é transformada para o composto da fórmula I através de dissociação do grupo protetor benzila.