KR20150133433A

KR20150133433A - 개선된 자보플록사신의 제조방법

Info

Publication number: KR20150133433A
Application number: KR1020140060112A
Authority: KR
Inventors: 최동락; 임재경; 최정욱; 신동혁; 김승환; 원대연; 김정환
Original assignee: 동화약품주식회사
Priority date: 2014-05-20
Filing date: 2014-05-20
Publication date: 2015-11-30
Also published as: KR102213991B1; WO2015178663A1

Abstract

본 발명은 자보플록사신 D-아스파르트산염의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 자보플록사신 D-아스파르트산염을 제조하기 위하여 사용하는 출발물질인 8-메톡시이미노-2,6-디아자-스피로[3,4]옥탄-2-카르복실산 t-부틸에스테르 숙신산염(TBDCS) 또는 2-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-2,6-디아자-스피로[3.4]옥탄-8-온 O-메틸옥심 메탄설폰산염(TDMOS)의 신규한 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 제조방법은 상기 출발물질을 높은 수율과 높은 품질(HPLC 순도; 99.5% 이상)로 제조할 수 있어, 대량생산에 적합하며, 치환반응시 TBDCS나 TDMOS를 1.0~1.1 당량을 사용하여 획기적으로 생산단가를 절감할 수 방법을 제공하기 때문에 자보플록사신 D-아스파르트산염의 대량생산에 유용하게 이용될 수 있다.

Description

개선된 자보플록사신의 제조방법{An Improved manufacturing method of Zabofloxacin}

본 발명은 자보플록사신 D-아스파르트산염의 개선된 제조방법에 관한 것이다.

자보플록사신은 그램 음성균 뿐만 아니라 그램 양성균에도 우수한 항균력을 나타내며, 특히 기존의 퀴놀론 내성균주 및 메티실린 내성균에도 탁월한 효과를 발휘하는 퀴놀론카르복실산 항균제로서, 그 화학명은 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(8-메톡시이미노-2,6-디아자-스피로[3,4]옥트-6-일)-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산이고, 미국특허공보 제6,313,299호에 상기 화합물과 그의 제조방법이 개시되어 있다.

또한, 미국특허공보 제8,324,238호에는 하기 화학식 1로 표시되는 자보플록사신 D-아스파르트산염이 개시되어 있는데, 하기 자보플록사신 D-아스파르트산염은 통상적으로 제조될 수 있는 인산염, 염산염 등에 비해 용해도가 현저히 뛰어날 뿐만 아니라, 안정성 등의 물리화학적 성질도 우수하고, 독성이 거의 없는 것으로 알려져 있다.

<화학식 1>

상기 미국특허공보 제6,313,299호 및 제8,324,238호에는 하기 화학식 3 화합물인 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3- 카르복실산의 염소 위치에서 치환반응 시켜 자보플록사신을 제조하는 방법이 개시되어 있다.

<화학식 3>

상기 미국특허공보에는 상기 화학식 3 화합물의 염소 위치에 치환되는 물질의 제조방법이 개시되어 있는데, 그 반응식을 도시하면 하기 <반응식 1>과 같다.

<반응식 1>

상기 반응식 1에서 화합물 8인 1-벤질-4-에톡시카르보닐-피롤리딘-3-온 화합물을 사용하여 화합물 9인 t-부틸-8-(메톡시이미노)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(TBDC)를 제조하는 것인데, 상기 반응식 1은 아자이드기를 환원반응 하기 위하여 라니니켈과 수소 압력하에서 반응을 진행하여야 하며, 벤질 보호기를 제거하기 위하여 팔라듐과 수소 압력하에서 반응시켜야 하기 때문에, 반응 공정이 길며, 두 단계의 공정에서 고가의 라니니켈과 팔라듐을 사용하고 수소압력 하에서 반응을 진행하기 때문에 상업적으로 생산하는데 위험성이 있고 적절치 않다. 또한 상기 반응식 1에서 제조되는 화합물 9는 액체상태로 안정하지 않아 취급 및 보관시 어려움이 있으며, 상기 화학식 3 화합물과 염소 위치에서 치환반응시에 2.3 당량 사용하여야 하는데, 매우 고가라는 점이 단점이다.

본 발명자들은 자보플록사신 D-아스파르트산염의 제조방법을 연구한 끝에 종래 출발물질로 사용된 화학식 9 화합물 대신 신규의 출발물질로부터 상기 화학식 3 화합물의 염소 위치를 치환시켜 목적 화합물을 높은 수율과 높은 품질(HPLC 순도; 99.5% 이상)로 상업적으로 생산할 수 있는 제조방법을 발견하고 연구한 끝에 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산(화학식 3 화합물)의 염소 위치를 치환시켜 목적화합물인 자보플록사신 D-아스파르트산염을 높은 수율과 높은 품질(HPLC 순도; 99.5% 이상)로 상업적으로 생산할 수 있는 신규의 출발물질을 제공하고자 한다.

또한, 본 발명은 상기 출발물질의 신규한 제조방법을 이용한 자보플록사신 또는 자보플록사신 D-아스파르트산염의 제조방법을 제공하고자 한다.

상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 자보플록사신 D-아스파르트산염을 제조하기 위하여 사용되는 하기 화학식 6 화합물인 8-메톡시이미노-2,6-디아자-스피로 [3,4]옥탄-2-카르복실산 t-부틸에스테르 숙신산염(TBDCS) 및 이의 신규한 제조방법을 제공한다.

<화학식 6>

상기 본 발명에 따른 화학식 6 화합물을 상기 화학식 3 화합물의 염소 위치를 치환시키는데 사용하는 경우, 상기 화학식 6 화합물은 고체상태로 안정하고 취급 및 보관이 용이할 뿐만 아니라, 목적화합물인 자보플록사신 D-아스파르트산염을 높은 수율과 높은 품질(HPLC 순도; 99.5% 이상)로 상업적으로 생산할 수 있다.

상기 본 발명에 따른 화학식 6 화합물의 신규한 제조방법을 도식화하면 하기 <반응식 2>로 표시할 수 있다.

<반응식 2>

상기 반응식 2에서 Cbz-는 벤질옥시카르보닐기, Boc-는 t-부틸옥시카르보닐기, Ms-는 메탄설포닐기를 나타낸다.

상기 반응식 2를 구체적으로 설명하면 하기와 같다.

ⅰ) 하기 화학식 12 화합물인 3-시아노-4-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 벤질에스테르 화합물을 사용하여 메톡시아민염산염과 반응 후 중간체를 분리하지 않고 동일한 반응기 내에서 포름알데히드수용액과 반응하여 하기 화학식 13 화합물인 3-시아노-3-히드록시메틸-4-메톡시이미노-피롤리딘-1-카르복실산벤질에스테르 화합물을 제조한다.

<화학식 12>

<화학식 13>

ⅱ) 상기 화학식 13 화합물을 메탄설포닐클로라이드를 사용하여 메실화반응을 진행하여 하기 화학식 14 화합물인 3-시아노-3-메탄설포닐옥시메틸-4-메톡시이미노-피롤리딘-1-카르복실산벤질에스테르 화합물을 제조한 후 소디움보로하이드라이드와 리튬클로라이드를 사용하여 질소기류하에서 니트릴기를 환원반응하여 하기 화학식 15 화합물인 3-아미노메틸-3-메탄설포닐옥시메틸-4-메톡시이미노-피롤리딘-1-카르복실산벤질에스테르 화합물을 제조한다.

<화학식 14>

<화학식 15>

이 때, 니트릴기를 환원시키기 위한 환원제로는 소디움보로하이드라이드-리튬클로라이드 혼합체(NaBH₄-LiCl), 소디움보로하이드라이드-코발트클로라이드 혼합체(NaBH₄-CoCl₂), 소디움보로하이드라이드-니켈클로라이드 혼합체(NaBH₄-NiCl₂)를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 소디움보로하이드라이드-리튬클로라이드 혼합체(NaBH₄-LiCl)를 사용하여 질소기류 하에서 반응할 때 비교적 높은 수율로 제조할 수 있다.

ⅲ) 상기 화학식 15 화합물을 에탄올에서 가열하여 고리화 반응을 진행 후 프탈산을 사용하여 하기 화학식 16 화합물인 8-메톡시이미노-2,6-디아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실산벤질에스테르프탈산을 제조한다.

<화학식 16>

ⅳ) 상기 화학식 16 화합물의 자유염기에 인산, 황산 등의 무기산과 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 옥살산, 말레인산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 벤조산, 프탈산 등의 유기산을 사용하여 염을 제조할 수 있으며, 특히 프탈산이 안정한 상태로 양호한 결과를 얻을 수 있다.

상기 화학식 16 화합물에 Di-t-부틸디카보네이트를 사용하여 아제티딘고리의 아민기를 t-부톡시카르보닐기로 보호한 후 벤질옥시카르보닐기는 팔라듐-활성탄을 사용하여 수소 압력하에서 반응하여 탈보호 반응을 시킨 다음 숙신산을 사용하여 상기 화학식 6 화합물인 8-메톡시이미노-2,6-디아자-스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산 t-부틸에스테르 숙신산염(TBDCS)을 얻을 수 있다.

또한, 화학식 6 화합물은 자유염기 형태로 제조될 수 있으며, 또는 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 글루쿠론산의 유기산과 반응하여 유기산염의 형태로 제조될 수 있는데, 특히 화학식 6 화합물인 숙신산염이 안정한 상태로 양호한 결과를 얻을 수 있다.

상기와 같이, 신규한 방법에 의해 제조된 화학식 6 화합물(TBDCS)은 하기 화학식 3 화합물인 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산과 반응을 진행하여 최종 목적 화합물인 화학식 1의 자보플록사신 D-아스파르트산염을 제조할 수 있다.

<화학식 1>

<화학식 3>

상기 화학식 6 화합물과 화학식 3 화합물을 반응시켜 목적화합물인 자보플록사신 D-아스파르트산염을 제조하는 반응도식을 <반응식 3>으로 나타내었다.

<반응식 3>

ⅴ) 상기 ⅳ) 단계에서 제조된 화학식 6 화합물인 8-메톡시이미노-2,6-디아자-스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산 t-부틸에스테르 숙신산(TBDCS)과 상기 화학식 3화합물인 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산을 사용하여 치환반응 시켜 화학식 7 화합물인 7-(2-t-부톡시카르보닐-8-메톡시이미노-2,6-디아자-스피로[3,4]옥트-6-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산을 제조하고, 이 화합물을 트리플루오로아세트산을 사용하여 t-부틸옥시카르보닐기를 탈보호 반응시킨 후 염산염으로 치환하여 자보플록사신 염산염인 화학식 23 화합물을 제조한 다음 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화칼륨, 수산화리튬과 같은 무기염기를 사용하여 중화반응 시켜 화학식 2 화합물인 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(8-메톡시이미노-2,6-디아자-스피로[3,4]옥트-6-일)-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산(자보플록사신)을 제조하고, D-아스파르트산을 사용하여 최종 목적 화합물인 화학식 1 화합물을 제조할 수 있다.

또한, 본 발명은 자보플록사신 D-아스파르트산염을 제조하기 위하여 사용되는 다른 형태의 출발물질로 하기 화학식 4 화합물인 2-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-2,6-디아자-스피로[3.4]옥탄-8-온 O-메틸옥심 메탄설폰산염(TDMOS) 화합물 및 이의 제조방법을 제공한다.

<화학식 4>

상기 본 발명에 따른 화학식 4 화합물을 사용하여 상기 화학식 3 화합물의 염소 위치를 치환시켜 목적화합물인 자보플록사신 D-아스파르트산염을 제조하는 경우, 높은 수율과 높은 품질(HPLC 순도; 99.5% 이상)로 제조할 수 있으며, 대량생산에 적합하다.

상기 본 발명에 따른 화학식 4 화합물의 신규한 제조방법을 도식화하면 하기 <반응식 4>로 표시할 수 있다.

<반응식 4>

상기 반응식 4에서 Boc-는 t-부틸옥시카르보닐기, Ms-는 메탄설포닐기를 나타낸다.

상기 반응식 4를 구체적으로 설명하면 하기와 같다.

ⅰ) 하기 화학식 17 화합물인 3-시아노-4-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르 화합물을 사용하여 메톡시아민염산염과 반응 후 중간체를 분리하지 않고 동일한 반응기내에서 포름알데히드수용액과 반응하여 하기 화학식 18 화합물인 3-시아노-3-히드록시메틸-4-메톡시이미노-피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르 화합물을 제조한다.

<화학식 17>

<화학식 18>

ⅱ) 상기 화학식 18 화합물을 메탄설포닐클로라이드를 사용하여 메실화 반응을 진행하여 하기 화학식 19 화합물인 3-시아노-3-메탄설포닐옥시메틸-4-메톡시이미노-피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르 화합물을 제조한 후, 소디움보로하이드라이드와 리튬클로라이드를 사용하여 질소기류하에서 니트릴기를 환원반응하여 하기 화학식 20 화합물인 3-아미노메틸-3-메탄설포닐옥시메틸-4-메톡시이미노-피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르 화합물을 제조한다.

<화학식 19>

<화학식 20>

ⅲ) 상기 화학식 20 화합물을 에탄올에서 가열하여 고리화 반응을 진행하여 하기 화학식 21 화합물인 8-메톡시이미노-2,6-디아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실산 t-부틸 에스테르 메탄설폰산염을 제조한 다음 화학식 21 화합물을 아제티딘 고리의 아민기에 트리플루오로아세트산무수물을 사용하여 트리플루오로아세틸기로 차폐시켜 하기 화학식 22 화합물인 8-메톡시이미노-2-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-2,6- 디아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실산 t-부틸에스테르 화합물을 제조한다.

<화학식 21>

<화학식 22>

ⅳ) 상기 화학식 22 화합물을 메탄설폰산을 사용하여 t-부틸옥시카르보닐기를 탈보호 반응을 진행하여 상기 화학식 4 화합물인 2-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-2,6-디아자-스피로[3.4]옥탄-8-온 O-메틸옥심 메탄설폰산염(TDMOS)을 제조할 수 있다.

화학식 4 화합물은 자유염기 형태로 제조될 수 있으며, 또는 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 글루쿠론산의 유기산과 반응하여 유기산염의 형태로 제조될 수 있는데, 특히 화학식 4 화합물인 메탄설폰산염이 안정한 상태로 양호한 결과를 얻을 수 있다.

상기와 같이, 신규한 방법에 의해 제조된 화학식 4 화합물(TDMOS)은 하기 화학식 3 화합물인 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산과 반응을 진행하여 최종 목적 화합물인 화학식 1의 자보플록사신 D-아스파르트산염을 제조할 수 있다.

<화학식 1>

상기 화학식 4 화합물과 화학식 3 화합물을 반응시켜 목적화합물인 자보플록사신 D-아스파르트산염의 제조방법을 <반응식 5>로 나타내었다.

<반응식 5>

ⅴ) 상기 ⅳ) 단계에서 제조된 상기 화학식 4 화합물인 2-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-2,6-디아자-스피로[3.4]옥탄-8-온 O-메틸옥심 메탄설폰산염(TDMOS)과 화학식 3 화합물인 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산을 사용하여 치환반응 시켜 화학식 5 화합물인 1-시클로프로필-6-플루오로-7-[8-메톡시이미노-2-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-2,6-디아자-스피로[3.4]옥트-6-일]-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산을 제조한 다음 화학식 5 화합물의 트리플루오로아세틸기를 탈보호하기 위해 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등과 같은 무기염기를 사용하여 탈보호 반응 후 중화반응 시켜 화학식 2 화합물인 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(8-메톡시이미노-2,6-디아자-스피로[3,4]옥트-6-일)-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산(자보플록사신)을 제조하고, D-아스파르트산을 사용하여 최종 목적 화합물인 자보플록사신 D-아스파르트산염을 제조할 수 있다.

본 발명은 자보플록사신 D-아스파르트산염을 제조하기 위해 사용되는 출발물질인 8-메톡시이미노-2,6-디아자-스피로[3,4]옥탄-2-카르복실산 t-부틸에스테르 숙신산염(TBDCS)을 신규한 제조방법에 의해서 높은 수율과 높은 품질(HPLC 순도; 99.5% 이상)로 대량생산에 적합한 방법으로 제조할 수 있다.

또한, 본 발명은 자보플록사신 D-아스파르트산염을 제조하기 위해 사용하는 다른 형태의 출발물질인 2-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-2,6-디아자-스피로[3.4]옥탄-8-온 O-메틸옥심 메탄설폰산염(TDMOS)을 신규한 제조방법에 의해서 높은 수율과 높은 품질(HPLC 순도; 99.5% 이상)로 대량생산에 적합한 방법으로 제조할 수 있다.

특히, 본 발명은 치환반응시 TBDCS나 TDMOS를 1.0~1.1 당량을 사용하여 획기적으로 생산단가를 절감할 수 방법을 제공하기 때문에 자보플록사신 D-아스파르트산염의 대량생산에 유용하게 이용될 수 있다.

상기한 바와 같은 본 발명의 제조방법은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1> 3-시아노-3-히드록시메틸-4-메톡시이미노-피롤리딘-1-카르복실산 벤질에스테르(화학식 13)의 제조

메탄올 14L에 메톡시아민염산염 1.44kg과 피리딘 1.16L을 넣고 23~28℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 메탄올 3.5L에 3-시아노-4-옥소- 피롤리딘-1-카르복실산 벤질에스테르 3.5kg을 녹인 용액을 천천히 첨가하여 23~28℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 10~15℃로 냉각한 후 탄산칼륨수용액(정제수 7L에 탄산칼륨 1.98kg을 녹인 수용액)을 첨가하였다. 이 반응혼합물에 35% 포름알데히드수용액 1.84kg을 넣고 23~28℃에서 2시간 교반한 후 10~15℃로 냉각하였다. 4N 염산을 사용하여 상기 용액을 pH 7 정도로 조절 후 감압농축하였다. 잔사에 에틸아세테이트 17.5L와 정제수 17.5L를 첨가하여 10~15℃로 냉각하였다. 20% 염산을 사용하여 상기 용액을 pH 4 정도로 조절 후 층 분리하여 수층을 제거하였다. 유기층(에틸아세테이트층)에 정제수 17.5L를 첨가한 후 교반하면서 pH 4 정도로 조절 후 층 분리하여 수층을 제거하였다. 유기층에 정제수 17.5L를 첨가한 후 중탄산나트륨수용액을 사용하여 pH 7 정도로 조절하여 수층을 제거하였다. 유기층을 무수황산나트륨을 사용하여 건조 후 감압농축하여 상기 표제화합물 3.91kg을 얻었다(수율: 90%).

¹H-NMR(CDCl3, ppm) : 3.73~3.75(m, 1H), 3.85~3.88(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.98~4.03(m, 1H), 4.19(bs, 2H), 5.11(s, 2H), 7.33~7.34(m, 5H)

<실시예 2> 3-시아노-3-메탄설포닐옥시메틸-4-메톡시이미노-피롤리딘-1-카르복실 산 벤질에스테르(화학식 14)의 제조

디클로로메탄 20L에 3-시아노-3-히드록시메틸-4-메톡시이미노-피롤리딘-1-카르복실산 벤질에스테르 3.91kg을 가하여 0~5℃로 냉각하였다. 이 용액에 트리에틸아민 1.83kg과 메탄설포닐클로라이드 1.62kg을 0~10℃에서 천천히 첨가하여 20~25℃에서 18시간 동안 교반하며 반응시켰다. 이 반응혼합물에 정제수 20L를 첨가하여 교반 후 수층을 제거한 다음 유기층에 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH 9 정도로 조절 후 수층을 제거하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후 감압농축하여 상기 표제화합물 4.5kg을 얻었다(수율: 90.9%).

¹H-NMR(CDCl3, ppm) : 3.09(3H, s), 3.93~3.99(m, 4H), 4.03~4.05(d, 1H, J=11.75Hz), 4.24(d, 2H, J=8.6Hz), 4.29(d, 1H, J=10.3Hz), 4.48(d, 1H, J=10.6Hz), 5.15(s, 2H), 7.35~7.36(m, 5H)

<실시예 3> 3-아미노메틸-3-메탄설포닐옥시메틸-4-메톡시이미노-피롤리딘-1-카르복실산 벤질에스테르(화학식 15)의 제조

3-아미노메틸-3-메탄설포닐옥시메틸-4-메톡시이미노-피롤리딘-1-카르복실산 벤질에스테르 4.5kg에 에틸아세테이트 11.3L와 무수에탄올 11.3L를 가하여 질소기류하에서 0~5℃로 냉각하여 리튬클로라이드 50g과 소디움보로하이드라이드 0.98kg을 첨가하고, 0~5℃에서 30분 동안 교반한 후 20~25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 0~10℃로 냉각하여 에틸아세테이트 18L와 정제수 18L를 첨가한 후 20% 염산을 사용하여 pH 3.5로 조절하였다. 층 분리한 후 유기층으로부터 정제수를 사용하여 추가로 추출한 다음 수층을 합하여 디클로로메탄 22.5L를 첨가하였다. 중탄산나트륨수용액을 사용하여 pH 7.3으로 조절 후 층 분리하여 무수황산나트륨으로 건조한 다음 감압농축하여 상기 표제화합물 3.74kg을 얻었다(수율: 82.3%).

<실시예 4> 8-메톡시이미노-2,6-디아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실산 벤질에스테르 프탈산염(화학식 16)의 제조

3-아미노메틸-3-메탄설포닐옥시메틸-4-메톡시이미노-피롤리딘-1-카르복실산 벤질에스테르 2.7kg에 무수에탄올 5.4L를 첨가하여 75~78℃에서 4시간 동안 가열 후 냉각한 다음 감압농축하였다. 잔사에 에틸아세테이트 13.5L와 정제수 13.5L를 첨가하여 층 분리하였다. 수층(product층)에 10% 수산화나트륨수용액을 사용하여 pH 10.2로 조절 후 수층에 디클로로메탄 13.5L를 첨가하였다. 층 분리 후 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후 감압농축하여 잔사를 얻었고, 이 잔사는 에탄올에 녹여 용액 A를 제조한 후 메탄올 7.9L에 프탈산 0.77kg을 녹인 용액에 천천히 첨가하였다. 20~25℃에서 2시간 동안 교반 후 여과, 세척(무수에탄올 3L) 및 건조하여 상기 표제화합물 2.69kg(수율: 84.3%)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d6, ppm) : 3.85~3.91(m, 5H), 4.00~4.04(m, 4H), 4.08~4.11(m, 2H), 5.04(s, 2H), 7.27~7.31(m, 1H), 7.34(d, 4H, J=5.0Hz), 7.46~7.49(m, 2H), 8.13~8.16(m, 2H)

<실시예 5> 8-메톡시이미노-2,6-디아자-스피로[3.4]옥탄-2-카르복실산 t-부틸 에스테르 숙신산염(화학식 6, TBDCS)의 제조

에틸아세테이트 2.44L에 8-메톡시이미노-2,6-디아자-스피로[3.4]옥탄-6- 카르복실산 벤질에스테르 프탈산염 0.61kg과 정제수 2.44L를 넣고 0~5℃로 냉각하였다. 0~10℃에서 수산화나트륨 0.11kg과 Di-t-부틸디카보네이트 0.29kg을 첨가하여 20~25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수층을 제거한 후 유기층에 정제수 2.4L를 첨가한 다음 교반하여 수층을 제거하였다. 유기층을 무수황산나트륨을 사용하여 건조한 후 감압농축하여 잔사 A를 얻었다. 잔사 A에 메탄올 3.05L, 10% 팔라듐/활성탄 24.4g 첨가하여 수소가스 압력하에서 20~30℃의 온도에서 4시간 동안 교반한 후 여액을 감압농축하여 잔사 B를 얻었다. 반응조에 메탄올 996ml와 숙신산 158.16g을 넣고 교반하면서 이소프로판올 1.49L에 잔사 B를 녹인 용액을 첨가하여 20~25℃에서 2시간 동안 교반한 후 0~5℃에서 2시간 동안 교반한 다음 여과 및 세척(이소프로판올 0.43L), 건조하여 상기 표제화합물 462g(수율: 92.4%)을 얻었다.

¹HNMR(D₂O,ppm):1.34(s,9H),2.42(s,4H),3.74(s,2H),3.86(s,3H),4.03(m,2H),4.06(s,4H)

<실시예 6> 3-시아노-3-히드록시메틸-4-메톡시이미노-피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(화학식 18)의 제조

메탄올 21.8L에 3-시아노-4-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르 4.36kg, 염산메톡시아민 2.08kg과 피리딘 1.64kg을 가한 후 20~30℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 10~15℃로 냉각하고 무수탄산칼륨 3.15kg과 정제수 8.72L 및 35% 포름알데히드 2.67kg을 가한 후 20~30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 감압농축한 후 정제수 30.5L를 가하여 20~30℃에서 1시간 동안 교반한 다음 석출된 고체를 여과 및 건조하여 상기 표제화합물 4.99kg을 얻었다(수율: 89.3%).

¹H-NMR(DMSO-d₆,ppm): 1.38(s, 9H), 3.59(d, 2H, J=4.87Hz), 3.64~3.72(m, 1H) 3.81~3.87(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.98~4.09(m, 2H), 5.93(t, 1H, J=5.88Hz)

<실시예 7> 3-시아노-3-메탄설포닐옥시메틸-4-메톡시이미노-피롤리딘-1- 카르복실산 t-부틸에스테르(화학식 19)의 제조

디클로로메탄 21.6L에 3-시아노-3-히드록시메틸-4-메톡시이미노-피롤리딘 -1-카르복실산 t-부틸에스테르 4.31kg, 트리에틸아민 3.12L를 넣고 0℃로 냉각한 다음 메탄설포닐클로라이드 1.36L을 서서히 가한 후 20~25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합액에 정제수 21.6L를 넣고 중탄산나트륨수용액으로 pH 9.0~9.5로 조절한 후 유기층을 추출한 다음 무수황산나트륨으로 건조한 후 여과 및 감압농축하여 상기 표제화합물 5.56kg을 얻었다(수율: 100%).

<실시예 8> 3-아미노메틸-3-메탄설포닐옥시메틸-4-메톡시이미노-피롤리딘-1- 카르복실산 t-부틸에스테르(화학식 20)의 제조

에틸아세테이트 13.9L와 에탄올 13.9L에 3-시아노-3-메탄설포닐옥시 메틸-4-메톡시이미노-피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르 5.56kg을 첨가한 후 질소기류하에서 5~10℃로 냉각하여 리튬클로라이드 70g과 소디움보로 하이드라이드 1.21kg을 가한 다음 25~30℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응혼합액에 에틸아세테이트 22.24L와 정제수 22.24L를 넣고 20% 염산으로 pH 3.5~4.5로 조절한 후 교반하여 층 분리하였다. 유기층에 남아있는 목적화합물은 추가로 정제수를 사용하여 추출하였다. 얻어진 수층은 중탄산나트륨수용액으로 pH 7.0~7.5로 조절하고 디클로로메탄 22.24L로 추출한 다음 무수황산나트륨으로 건조한 후 여과 및 감압농축하여 상기 표제화합물 4.67kg을 얻었다(수율: 83.1%).

<실시예 9> 8-메톡시이미노-2,6-디아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실산 t-부틸 에스테르 메탄설폰산염(화학식 21)의 제조

3-아미노메틸-3-메탄설포닐옥시메틸-4-메톡시이미노-피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르 4.65kg에 에탄올 9.3L를 가하여 75~78℃에서 4시간 동안 교반 하였다. 반응혼합액을 20~25℃로 냉각하고 n-헥산 18.6L를 가한 후 0~5℃에서 2시간 동안 교반한 다음 생성된 고체를 여과, 세척 및 건조하여 상기 표제화합물 3.92kg을 얻었다(수율: 84.3%).

¹H-NMR(DMSO-d₆,ppm): 1.37(s, 9H), 2.37(s, 3H), 3.78(s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.00(d, 2H, J=11.17Hz), 4.08(d, 2H, J=11.46Hz), 8.89(bs, 1H)

<실시예 10> 8-메톡시이미노-2-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-2,6-디아자-

스피로 [3.4]옥탄-6-카르복실산 t-부틸에스테르(화학식 22)의 제조

디클로로메탄 8.8L에 8-메톡시이미노-2,6-디아자-스피로[3.4]옥탄-6- 카르복실산 t-부틸에스테르 메탄설폰산 1.76kg과 트리에틸아민 1.54L를 넣고 0℃로 냉각한 후 트리플루오로아세트산무수물 0.84L를 서서히 가한 다음 15~20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합액에 정제수 8.8L를 넣고 유기층을 분리 한 후 정제수 8.8L로 한번 더 세척한 다음 감압농축하였다. 잔사에 에탄올을 넣고 교반하면서 정제수를 14.08L를 넣고 10~15℃에서 2시간 동안 교반한 후 생성된 고체를 여과 및 건조하여 상기 표제화합물 1.66kg을 얻었다(수율: 94.5%).

¹H―NMR(DMSO―d₆,ppm):1.37(s,9H),3.76(s,2H),3.83(s,3H),3.96(s,2H),4.10(d,1H,J=10.31Hz),4.16(d,1H,J=10.31Hz), 4.41(d, 1H, J=9.45Hz), 4.52(d, 1H, J=9.74Hz)

<실시예 11> 2-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-2,6-디아자-스피로[3.4]옥탄-8-

온 O - 메틸-옥심 메탄설폰산염(화학식 4, TDMOS)의 제조

에틸아세테이트 5.3L에 8-메톡시이미노-2-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)- 2,6-디아자-스피로[3.4]옥탄-6-카르복실산 t-부틸에스테르 1.06kg을 가하여 교반하면서 메탄설폰산 0.22L를 서서히 가한 후 40~45℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 20~25℃로 냉각하여 0.5시간 교반한 다음 침전된 고체를 여과, 세척 및 건조하여 상기 표제화합물 979g을 얻었다(수율: 93.4%).

¹H―NMR(DMSO―d₆,ppm):2.38(s,3H),3.75(s,2H),3.87(s,3H),3.95(s,2H),4.06(d,1H,J=10.60Hz),4.23(d,1H,J=10.60Hz),4.37(d,1H,J=10.02Hz),4.58(d,1H,J=9.74Hz),9.28(bs,1H)

<실시예 12> 7-(2-t-부톡시카르보닐-8-메톡시이미노-2,6-디아자-스피로[3,4]옥트- 6-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산(화학식 7)의 제조

반응조에 질소기류하에서 아세토니트릴 134.0kg, 7-클로로-1-시클로프로필 -6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 13.2kg, 트리 에틸아민 11.8kg과 8-메톡시이미노-2,6-디아자-스피로[3,4]옥탄-2-카르복실산 t-부틸에스테르 숙신산염 19.2kg을 첨가하고 내부온도를 55~60℃까지 가열한 후 5시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 반응물을 내부온도 20~25℃로 냉각하여 무수에탄올 105.1kg을 첨가하고 20~25℃에서 1시간 동안 교반한 후 생성된 고체를 여과, 세척 및 건조하여 상기 표제화합물 22.2kg를 얻었다(수율: 94.8%).

¹H―NMR(CDCl₃,ppm):1.07(m,2H),1.29(m,2H),1.46(s,9H),3.65(m,1H),3.98(m,4H),3.99(s,1H),4.27(m,4H),4.58(s,2H),8.05(d,1H,J=9.6Hz),8.68(s,1H)

<실시예 13> 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(8-메톡시이미노-2,6-디아자-스피로 [3,4]옥트-6-일)-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 염산염 (화학식 23)의 제조

반응조에 디클로로메탄 102.3kg과 7-(2-t-부톡시카르보닐-8-메톡시이미 노-2,6-디아자-스피로[3,4]옥트-6-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4- 디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 22.2kg을 첨가하고 반응물에 트리플루 오로아세트산 68.1kg을 0~20℃에서 천천히 적가한 다음 0~5℃에서 5시간 동안 교반한 후 -30~-20℃로 냉각하였다(용액 A). 반응조에 무수에탄올 140.5kg을 첨가하고 -10~0℃로 냉각한 다음 아세틸클로라이드 27.8kg을 적가하여 -15~-10℃에서 교반하였다(용액 B). 용액 A에 용액 B를 -30~-15℃를 유지하면서 천천히 적가한 다음 -25~-15℃에서 에틸아세테이트 98.9kg을 첨가하였다. -15~-5℃에서 2시간 동안 교반하여 생성된 고체를 여과한 후 얻어진 습체를 반응조에 무수에탄올 122.9kg과 함께 첨가한 다음 20~25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과, 세척 및 건조하여 상기 표제화합물 18.06kg을 얻었다(수율: 93.2%).

¹H-NMR(DMSO, ppm) : 1.1~1.11(m, 2H), 1.28~1.29(m, 2H), 3.71(dd, 1H, J=8.88, 17.60Hz), 4.09(s, 3H), 4.12~4.20(m, 4H), 4.45(s, 2H), 4.55(s, 2H), 8.05(d, 1H, J=9.48Hz), 8.58(s, 1H)

<실시예 14> 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(8-메톡시이미노-2,6-디아자-스피로 [3,4]옥트-6-일)-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산(화학식 2)의 제조

반응조에 정제수 51.5kg, 무수에탄올 68.3kg 및 1-시클로프로필-6- 플루오로-7-(8-메톡시이미노-2,6-디아자-스피로[3,4]옥트-6-일)-4-옥소-1,4-디 히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 염산염 17.0kg을 첨가하고 20~25℃에서 30분 동안 교반한 후 5% 수산화나트륨수용액을 사용하여 pH 6.5~8.0으로 조절하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음 무수에탄올 47.8kg을 첨가하고 20~25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 다음 정제수 85.3kg과 무수에탄올 13.7kg으로 세척한 후 진공 건조하여 목적화합물인 자보플록사신 15.04kg을 얻었다(수율: 96.5%).

¹H-NMR(DMSO, ppm) : 1.06(m, 2H), 1.2(m, 2H), 3.67(m, 1H), 2.72(m 2H), 3.80(s, 3H), 3.99(m, 2H), 3.9(s, 2H), 4.50(bs, 2H), 7.94(dd, 1H, J=10.0Hz), 8.50(s, 1H)

<실시예 15> 1-시클로프로필-6-플루오로-7-[8-메톡시이미노-2-(2,2,2-트리플루 오로-아세틸)-2,6-디아자-스피로[3.4]옥트-6-일]-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산(화학식 5)의 제조

디메틸포름아미드 900mL에 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소- 1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 100.0g과 2-(2,2,2-트리플루오로- 아세틸)-2,6-디아자-스피로[3.4]옥탄-8-온 O-메틸옥심 메탄설폰산염 129.02g를 주입하고 5~10℃에서 트리에틸아민 106.0mL을 서서히 가한 후 55~60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 20~25℃로 냉각하여 메탄올 400mL를 첨가한 후 20~25℃에서 1시간 동안 교반한 다음 여과, 세척 및 건조하여 상기 표제화합물 171.2g을 얻었다(수율: 97.3%).

¹H-NMR (DMSO-d6, ppm) : 1.06~1.09(m,1H), 1.12~1.15(m, 2H), 1.18~1.24(2H, m), 3.68~3.73(m, 1H), 3.90(s, 3H), 4.21(d, 1H, J=10.60Hz), 4.31(d, 1H, J=10.60Hz) 4.35(m, 1H), 4.51(d, 1H, J=9.74Hz), 4.58(s, 2H), 4.66(d, 1H, J=9.45Hz), 8.05 (d, 1H, J=12.60Hz), 8.58(s,1H)

<실시예 16> 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(8-메톡시이미노-2,6-디아자-스피로 [3.4]옥트-6-일)-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산(화학식 2)의 제조

무수에탄올 105mL와 정제수 105mL의 혼합용매에 1-시클로프로필-6- 플루오로-7-[8-메톡시이미노-2-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-2,6-디아자-스피로 [3.4]옥트-6-일]-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 21.0g과 무수탄산칼륨 11.67g을 첨가한 후 40~45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 20~25℃로 냉각하여 20% 염산을 사용하여 pH 7.0~8.0으로 조절한 후 1시간 동안 교반한 다음 석출된 고체를 여과, 세척 및 건조하여 목적화합물인 자보플록사신 16.34g을 얻었다(수율: 96.4%).

<실시예 17> 1-시클로프로필-6-플루오로-7-[(8Z)-8-(메톡시이미노- 2,6-디아자-스피로[3,4]옥트-6-일)]-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 D-아스 파르트산염(화학식 1)의 제조

무수에탄올 406ml와 정제수 595ml에 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(8-메톡시이미노-2,6-디아자-스피로[3,4]옥트-6일)-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프 티리딘-3-카르복실산 85g과 D-아스파르트산 32.4g을 넣고 서서히 가열하여 55~60℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 활성탄 3.8g을 넣고 55~60℃에서 30분 동안 교반 후 뜨거운 상태에서 여과하여 20~30℃로 냉각하였다. 석출된 반응 혼합물에 무수에탄올 406ml를 넣고 5~25℃에서 1~2시간 교반 후 여과, 세척(무수에탄올)한 다음 건조하여 목적화합물인 자보플록사신 D-아스파르트산염 101.1g을 얻었다(KF=4.9%).

녹는점(m.p.): 209.1℃(DSC)

¹H―NMR(DMSO―d₆,ppm):0.95(m,2H),1.23(m,2H),2.60(dd,1H,J=8.8Hz,J=17.7Hz),2.73(dd,1H,J=3.9Hz,17.7Hz),3.53(m,1H),3.81(dd,1H,J=3.7Hz,8.9Hz),3.97(s,3H),4.29(bs,2H),4.32~4.39(m,4H),4.45(bs,2H),7.50(d,1H,J=12.4Hz),8.44(s,1H)

Claims

하기 화학식 5 화합물로부터 하기 화학식 2 화합물의 제조 방법에 있어서,
화학식 5 화합물은 하기 화학식 3 화합물과 하기 화학식 4 화합물을 반응시켜 제조되는 것임을 특징으로 하는 하기 화학식 2 화합물의 제조방법.
<화학식 2>

<화학식 3>

<화학식 4>

<화학식 5>
제 1 항에 있어서, 화학식 4 화합물은 하기 화학식 22 화합물을 메탄설폰산을 사용하여 t-부틸옥시카르보닐기를 탈보호 반응시켜 제조되는 것인 방법.
<화학식 22>
제 2 항에 있어서, 화학식 22 화합물은 하기 화학식 20 화합물을 에탄올에서 가열하여 고리화 반응시켜 하기 화학식 21 화합물을 제조한 후, 화학식 21 화합물을 아제티딘 고리의 아민기에 트리플루오로아세트산무수물을 사용하여 트리플루오로아세틸기로 차폐시켜 제조되는 것인 방법.

<화학식 20>

<화학식 21>
제 3 항에 있어서, 화학식 20 화합물은 하기 화학식 18 화합물을 메탄설포닐클로라이드를 사용하여 메실화 반응시켜 하기 화학식 19 화합물을 제조한 후, 니트릴기를 환원반응시켜 제조되는 것인 방법.
<화학식 18>

<화학식 19>
제 4 항에 있어서, 화학식 18 화합물은 하기 화학식 17 화합물을 메톡시아민 염산염과 반응 후 생성된 중간체를 분리하지 않고 동일한 반응기내에서 포름알데히드 수용액과 반응하여 제조되는 것인 방법.
<화학식 17>
제 5 항에 있어서, 환원반응은 소디움보로하이드라이드와 리튬클로라이드를 사용하여 환원반응시키는 것인 방법.
제 1 항에 있어서, 화학식 5 화합물은 화학식 4 화합물을 1.0~1.1 당량 사용하여 상기 제1항에 기재된 화학식 3 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
하기 화학식 7 화합물로부터 하기 화학식 2 화합물의 제조방법에 있어서,
화학식 7 화합물은 하기 화학식 3 화합물과 하기 화학식 6 화합물을 반응시켜 제조함을 특징으로 하는 하기 화학식 2 화합물의 제조방법.
<화학식 2>

<화학식 3>

<화학식 6>

<화학식 7>
제 8 항에 있어서, 화학식 6 화합물은 하기 화학식 16 화합물에 Di-t-부틸디카보네이트를 사용하여 아제티딘 고리의 아민기를 t-부톡시카르보닐기로 보호한 후 팔라듐-활성탄을 사용하여 수소 압력하에서 벤질옥시카르보닐기를 탈보호 반응을 시킨 다음 숙신산을 반응시켜 제조하는 방법.
<화학식 16>
제 9 항에 있어서, 화학식 16 화합물은 하기 화학식 15 화합물을 알코올 용매에서 가열하여 고리화 반응을 진행 후 프탈산을 사용하여 제조되는 것인 방법.
<화학식 15>
제 10 항에 있어서, 화학식 15 화합물은 하기 화학식 13 화합물을 메탄설포닐클로라이드를 사용하여 메실화 반응시켜 하기 화학식 14 화합물을 제조한 후 니트릴기를 환원반응하여 제조되는 것인 방법.
<화학식 13>

<화학식 14>
제 11 항에 있어서, 화학식 13 화합물은 하기 화학식 12 화합물을 메톡시아민 염산염과 반응 후 중간체를 분리하지 않고 동일한 반응기 내에서 포름알데히드 수용액과 반응하여 제조하는 것인 방법.
<화학식 12>
제 11 항에 있어서, 환원반응은 소디움보로하이드라이드와 리튬클로라이드를 사용하여 환원반응시키는 것인 방법.
제 8 항에 있어서, 화학식 7 화합물은 화학식 6 화합물을 1.0~1.1 당량 사용하여 제9항에 기재된 화학식 3 화합물과 반응시켜 제조함을 특징으로 하는 방법.
하기 화학식 4 화합물.
<화학식 4>
하기 화학식 6 화합물.
<화학식 6>