TW202237613A - 製備４－（３，５－二氟苯基）－Ｎ－［３－（６－甲基嘧啶－４－基）－３－氮雜雙環［３．２．１］辛－８－基］－６，７－二氫－５Ｈ－［１，２，４］三唑并［１，５－ａ］嘧啶－２－胺之方法 - Google Patents

製備４－（３，５－二氟苯基）－Ｎ－［３－（６－甲基嘧啶－４－基）－３－氮雜雙環［３．２．１］辛－８－基］－６，７－二氫－５Ｈ－［１，２，４］三唑并［１，５－ａ］嘧啶－２－胺之方法 Download PDF

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Abstract

本發明涉及一種製備化合物 (I)，

Description

製備　4-(3,5-二氟苯基)-N-[3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺之方法
本發明涉及一種製備化合物 (I)，
Figure 02_image004
(I) 或其醫藥上可接受之鹽之方法，該化合物 (I) 或其醫藥上可接受之鹽是 γ-分泌酶的調節劑並且可用於預防及治療腦中與 β-類澱粉蛋白沉積相關之疾病，特別是阿茲海默氏症，及其他疾病，諸如腦類澱粉血管病變、遺傳性腦出血伴隨類澱粉變性荷蘭型 (HCHWA-D)、多發梗塞性失智症、拳擊手型失智症及唐氏症。
化合物 (I) 的合成方法揭示於 WO2018060300 和 WO2018065340。然而，由於以下問題，目前的方法不適合大規模生產： (a)   七個線性合成步驟，產率非常低，例如，生產
Figure 02_image006
的產率為 19.8%，及製造
Figure 02_image008
的產率為 62%。 (b)  對所有中間體進行繁瑣的後處理過程進行管柱純化，諸如：中間體
Figure 02_image010
、
Figure 02_image012
、
Figure 02_image014
及最終產物。 (c)   肼有毒試劑的安全問題。 (d)  使用高負載的昂貴催化劑 Pd (20%)，這可能導致大規模 API 生產的成本更高，並且去除催化劑的過程複雜。 (e)   HPLC 分離成本高。 (f)    新形成的三唑環在大規模生產過程中的安全性、再現性和可擴展性問題。
基於上述問題，因此本發明的一個目的是尋找一種有效的合成方法，該方法可以解決上述部分或全部問題並在技術規模上應用。
本發明的一個方面涉及一種製備化合物 (I)，
Figure 02_image004
(I)或其醫藥上可接受之鹽之方法。
本發明的另一方面涉及製備化合物 (III) 和化合物 (IV) 的新方法：
Figure 02_image017
(IX)、
Figure 02_image019
(IV)。
本發明方法的優點包括但不限於以下一項或多項： (a)   全新方法，步驟更少； (b)  安全可靠，可擴大規模，無三唑環形成步驟； (c)   實行後處理方法，無需管柱純化。
在另一個實施例中，本文提供包含化合物 (I) 的醫藥組成物；及醫藥上可接受之載劑、賦形劑、稀釋劑、佐劑、媒劑或其組合。
在另一個實施例中，本文提供之化合物 (I) 用於治療或預防腦中與 β-類澱粉蛋白沉積相關之疾病，特別是阿茲海默氏症，或選自腦類澱粉血管病變、遺傳性腦出血伴隨類澱粉變性荷蘭型 (HCHWA-D)、多發梗塞性失智症、拳擊手型失智症及唐氏症之疾病。
在另一個實施例中，本文提供之化合物 (I) 用於治療或預防腦中與 β-類澱粉蛋白沉積相關之疾病，特別是阿茲海默氏症，或選自腦類澱粉血管病變、遺傳性腦出血伴隨類澱粉變性荷蘭型 (HCHWA-D)、多發梗塞性失智症、拳擊手型失智症及唐氏症之疾病的用途。
在另一個實施例中，本文提供之化合物 (I) 或醫藥組成物在製備用於治療或預防腦中與 β-類澱粉蛋白沉積相關之疾病，特別是阿茲海默氏症，或選自腦類澱粉血管病變、遺傳性腦出血伴隨類澱粉變性荷蘭型 (HCHWA-D)、多發梗塞性失智症、拳擊手型失智症及唐氏症之疾病的藥物之用途。
在另一個實施例中，本文提供了一種治療或預防腦中與 β-類澱粉蛋白沉積相關之疾病，特別是阿茲海默氏症，或選自腦類澱粉血管病變、遺傳性腦出血伴隨類澱粉變性荷蘭型 (HCHWA-D)、多發梗塞性失智症、拳擊手型失智症及唐氏症之疾病的方法，該方法包含投予治療有效量之化合物 (I) 或本文所揭示之醫藥組成物。
界定
術語「醫藥上可接受之鹽」是指習用的酸加成鹽或鹼加成鹽，其保留式 I 化合物的生物有效性和性質並且由合適的無毒有機或無機酸或有機或無機鹼形成。酸加成鹽包括例如衍生自無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸和硝酸的那些鹽，以及衍生自有機酸諸如對甲苯磺酸 、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸等的那些鹽。鹼加成鹽包括衍生自氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉和四元氫氧化銨的那些鹽，諸如例如氫氧化四甲基銨。將醫藥化合物進行化學修飾成鹽是醫藥化學家眾所周知的技術，以獲得改善之化合物的物理和化學穩定性、吸濕性、流動性和溶解性。例如，在 Bastin R.J., et al，Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435；或在 Ansel, H., et al，於Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第 6 版，(1995)，第 196 頁和第 1456-1457 頁進行了描述。 縮寫API                   活性醫藥成分 (Boc) 2O             二碳酸二叔丁酯 DCM                 二氯甲烷 DEAD               偶氮二甲酸二乙酯 DIPEA              N,N-二異丙基乙胺 DMF                 二甲基甲醯胺 DMSO               二甲亞碸 Eq.                    當量 EtOAc 或 EA    乙酸乙酯 EtOH                 乙醇 IPA                   異丙醇 IPAc                  乙酸異丙酯 K 2CO 3碳酸鉀 KOAc                乙酸鉀 KOH                 氫氧化鉀 Pd 2(dba) 3三(二亞芐基丙酮)二鈀(0) Pd(OAc) 2乙酸鈀(II) LiHMDS           雙(三甲基矽基)醯胺鋰 2-MeTHF          2-甲基四氫呋喃 MeOH               甲醇 MOM                甲氧基甲基 MgSO 4硫酸鎂 MTBE               甲基三級丁基醚 NaH                  氫化鈉 NaHMDS          雙(三甲基矽基)醯胺鈉 NaOAc              乙酸鈉 NaOtBu             三級丁醇鈉 NH 4Cl               氯化銨 NMP                 N-甲基-2-吡咯烷酮 PPh 3三苯基膦 SEM                  2-(三甲基矽基)乙氧基甲基 tBuOH               三級丁醇 TEA                  三乙胺 THF                  四氫呋喃 TFA                  三氟乙酸 v/v                     體積比 wt.%                  重量百分比
本發明提供如 方案 1 至 3中概述的創新方法。 方案 1
Figure 02_image021
該合成包含下列步驟： 步驟 a) 形成化合物 (III)，
Figure 02_image023
(III)， 其係經由化合物 (II)
Figure 02_image025
( II) 與氯甲基甲基醚 (MOMChloride) 之反應； 步驟 b) 形成化合物 (IV)，
Figure 02_image027
(IV)， 其係經由化合物 (III)與 3,5-二氟苯胺之烷基化反應； 步驟 c) 形成化合物 (VI)，
Figure 02_image029
(VI)， 其係經由化合物 (IV)與化合物 (V)之反應
Figure 02_image031
( V)； 步驟 d) 形成化合物 (VII)，
Figure 02_image033
(VII)， 其係經由化合物 (VI)之去保護反應； 步驟 e) 形成化合物 (VIII)，
Figure 02_image035
(VIII)， 其係經由化合物 (VII)之分子內光延環化反應 (internal Mitsunobu cyclization reaction)。
步驟 a) 至 e) 的詳細描述如下： 步驟 a) 形成化合物 (III) ，
Figure 02_image023
(III)， 其係經由化合物 (II)，
Figure 02_image025
( II) 與氯甲基甲基醚之反應。
在合適的溶劑和合適的鹼存在下合成化合物 (III)。
合適的溶劑選自 DCM 和 THF；較佳地，溶劑為 THF。
合適的鹼選自 KOAc、NaOAc 和 NaH；較佳地，合適的鹼是 NaH。
步驟 b) 形成化合物 (IV)，
Figure 02_image027
(IV)， 其係經由自化合物 (III)與 3,5-二氟苯胺之烷基化反應； 化合物 (IV)在合適的溶劑中用合適的鹼合成。
合適的溶劑選自 2-MeTHF、DCM 和 THF；較佳地，溶劑為 THF。
合適的鹼選自 NaHMDS、K 2CO 3、KOH、NaOH、NaH 和 LiHMDS；較佳地，鹼是 LiHMDS。
合適鹼的合適當量為 1.0 eq. 至 2.5 eq.；較佳地，該當量係選自約 1.0 eq.、約 1.2 eq.、約 1.5 eq.、約 2.0 eq. 及約 2.5 eq.；更佳地，該當量為約 2.0 eq.。
3,5-二氟苯胺的合適當量為 1.0 eq. 至 2.5 eq.；較佳地，該當量係選自約 1.0 eq.、約 1.2 eq.、約 1.5 eq.、約 2.0 eq. 及約 2.5 eq.；更佳地，該當量為約 2.5 eq.。
反應在 -20～70℃、10～70℃，較佳在 25～30℃ 進行。
本發明設計的溫度系統產率高，且雜質淨化效果好。
步驟 c) 形成化合物 (VI)，
Figure 02_image040
(VI) ，其係經由化合物 (IV)與化合物 (V)之反應
Figure 02_image031
( V)； 化合物 (VI)在化合物 (V)的存在下與適量的鹼合成。
化合物 (V)的合適量為 1.7 eq.~ 2.26 eq.；較佳地，當量為約 1.7 當量。
合適的鹼選自 NaOH、Na 2CO 3、Cs 2CO 3和碳酸鉀；較佳地，鹼是碳酸鉀。
鹼的合適量為 2.0 eq.~ 3.0 eq.；較佳地，該量為約 2.06 當量。
步驟 d) 形成化合物 (VII) ，
Figure 02_image033
(VII)， 其係經由化合物 (VI)之去保護反應； 本步驟中的化合物 (VII)是在合適體積的酸存在下經由去保護反應合成的。
合適的酸選自 HBr、TFA 和 HCl；較佳地，酸為 HCl；更佳地，酸為 HCl 的水溶液 (36.5% wt.)。
去保護反應所用酸的合適體積為 1 V 至 2 V；較佳地，體積為約 2 V。
步驟 e) 形成化合物 (VIII)，
Figure 02_image035
(VIII)， 其係經由化合物 (VII)之分子內光延環化反應 (internal Mitsunobu cyclization reaction)。
化合物 (VIII)在 DEAD、PPh 3存在下用合適體積的溶劑環化。
合適的溶劑選自 DMSO、NMP 和 DMF；較佳地，溶劑為 DMF。
溶劑的合適體積為 5 V 至 10 V；較佳地，體積為約 5 V。 方案 2
Figure 02_image044
該合成包含下列步驟： 步驟 f) 形成化合物 (IX)，
Figure 02_image046
(IX)， 其係經由化合物 (II)，
Figure 02_image048
(II)， 與 1-氯-3-碘-丙烷之反應。
步驟 g) 形成化合物 (VIII)，
Figure 02_image050
(VIII)， 其係經由來自化合物 (IX) 與 3,5-二氟苯胺的疊嵌 (telescope) 烷基化反應。
步驟 f) 至 g) 的詳細描述如下： 步驟 f) 形成化合物 (IX)，
Figure 02_image052
(IX)， 其係經由化合物 (II)，
Figure 02_image054
(II)， 與 1-氯-3-碘-丙烷
Figure 02_image056
之反應。
在合適溶劑存在下用合適的鹼合成式 (IX) 化合物。
合適的溶劑選自 MeTHF 和 THF；較佳地，溶劑為 THF。
合適的鹼選自 KOAc、NaOAc、NaOH、KOH、K 2CO 3和 Na 2CO 3；較佳地，合適的鹼為 K 2CO 3。
反應在 0°C 至 70°C，較佳在 20°C 至 30°C，更佳在 20°C 至 25°C 進行。
採用二溴丙烷或二氯丙烷作為烷基化試劑時檢測到二聚體
Figure 02_image058
，其由於選擇性差，不適合大規模生產。本發明採用 1-氯-3-碘-丙烷得到化合物 (IX)，該化合物在大規模生產中可以很好地控制以避免出現二聚體雜質。
步驟 g) 形成化合物 (VIII)，
Figure 02_image050
(VIII)， 其係經由來自化合物 (IX) 與 3,5-二氟苯胺的疊嵌 (telescope) 烷基化反應。
化合物 (VIII) 在合適的溶劑中用合適的鹼合成。
合適的溶劑選自 2-MeTHF、DCM 和 THF；較佳地，溶劑為 2-MeTHF。
合適的鹼選自 NaHMDS、K 2CO 3、KOH、NaOH、NaH 和 LiHMDS；較佳地，鹼是 LiHMDS。
鹼的合適當量為 1.0 eq 至 3.75 eq；較佳地，當量為 1.0 eq、1.2 eq、1.5 eq 或 3.75 eq；更佳地，當量為 3.75 eq。
3,5-二氟苯胺的合適當量為 1.0 eq 至 1.5 eq，較佳地，當量選自 1.0 eq、1.2 eq 和 1.5 eq；較佳地，當量為 1.2 eq。
反應在 -20°C〜70°C，較佳在 0°C〜25°C，更佳首先在 0°C〜5°C，然後在 20°C〜25°C 進行。
就環化而言，溫度對整個過程至關重要。在本發明中，步驟 g) 可以進行 2 個階段，在沒有固體分離的情況下疊嵌。本發明步驟 g) 的溫度提供產率高，且雜質淨化效果好。 方案 3
Figure 02_image061
步驟 h) 形成化合物 (I)，
Figure 02_image063
(I)， 其係經由化合物 (VIII) 與化合物 (X) 的 Buchwald 交叉偶合反應 (根據 WO 2019141832 中描述的方法製備)。
步驟 h) 的詳細描述如下： 該步驟中的化合物 (I) 在合適的催化劑、鹼和配位子的存在下，在合適的溶劑中經由 Buchwald 交叉偶合反應合成。通過在合適溶劑中進行的重結晶純化化合物 (I)。
用於交叉偶合反應的合適催化劑選自 Pd 2(dba 3)·CHCl 3、Pd(OAc) 2；較佳地，催化劑為 Pd 2(dba 3)·CHCl 3。
用於交叉偶合反應的合適鹼選自 Na 2CO 3、K 2CO 3、NaHCO 3、KHCO 3、NaOH、KOH 和 NaOtBu；較佳地，鹼為 NaOtBu。
用於交叉偶合反應的合適溶劑選自 IPAc、EtOAc、MTBE、甲苯、THF 和 2-MeTHF；較佳地，溶劑為 2-MeTHF。
交叉偶合反應在合適的溶劑中在 20°C 至 80°C，較佳在 70°C 至 75°C 進行。
配位子選自 BrettPhos、AdCyBrettPhos、tBuBrettPhos、AdBrettPhos、RocPhos、tBuXphos、BippyPhos、Me 4tBuXphos 及 Me 3MeOtBuXphos，較佳地，配位子為 tBuXphos。
重結晶在合適的溶劑中在 20°C 至 80°C，較佳在 70°C 至 75°C 進行；其中合適的溶劑選自庚烷、己烷和石油醚；較佳地，溶劑為庚烷；更佳地，溶劑為正庚烷。
重結晶時，將溶液的 pH 調至 3～8；較佳地，將溶液的 pH 先調至 3～4 得到澄清溶液，再調至 7～8。
本發明的重結晶條件可以得到高產率的產物，對雜質和過量殘留溶劑有良好的淨化效果。 實例
藉由參照以下實例將更好地理解本發明。然而，其不應解釋為限制本發明之範圍。 實例 1 3,5- 二溴 -1H-1,2,4- 三唑 ( 化合物 (III))
Figure 02_image065
( III)
在 0 至 5℃ 在 10L 搪玻璃反應器中向 NaH (125 g，3.11 mol，1.1 eq.) 的 THF (3.5 L) 溶液中緩慢分批注入 3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑（641 g，2.83 mol)。在 0 至 5℃ 攪拌 1 小時後，在 0℃ 將氯甲基甲基醚（275 g，3.40 mol）逐滴滴加到混合物中。在 20 至 25℃ 攪拌混合物 16 小時。逐滴滴加冰水 (6.5 kg, 10 v) 以在0 至 5℃ 淬滅反應混合物，然後用 EA (6.5 L) 萃取 3 次。合併的有機層用水 (6.5 kg) 和 20%wt NaCl 水溶液 (6.5 kg) 洗滌，然後濃縮得到化合物 ( III) (613 kg，80% 產率，99.4% 純度)。
化合物 (III)： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 5.44 (s, 2H), 3.47 (s, 3H).
[M+H] += 269.8 實例 2 5- 溴 -N-(3,5- 二氟苯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-1,2,4- 三唑 -3- 胺 ( 化合物 (IV))
Figure 02_image067
( IV)
於 20 至 25℃ 在 10L 搪玻璃反應器中向化合物 ( III) (613 g，2.3 mol) 的無水 THF (3 L) 溶液中注入 3,5-二氟苯胺 (741 g，5.75 mol，2.5 eq.)。攪拌 30分鐘 並冷卻至 0 至 5℃ 後，在 0 至 5℃ 逐滴滴加 LiHMDS（1M 的 THF 溶液，4.6 L，4.6 mol，2.0 eq.）。將反應混合物升溫至 25 至 30°C 並再攪拌 16 小時。將飽和 NH 4Cl 水溶液 (6.1 kg，10 v) 逐滴滴加至反應混合物中以在 0～5℃ 淬滅反應，然後用 EA (6.5 L) 萃取 3 次。合併的有機層用水 (6.5 kg) 和 20%wt NaCl 水溶液 (6.5 kg) 洗滌，然後真空下濃縮。向反應混合物中添加石油（3.2 kg），然後在 20 至 25°C 製漿 1小時。經由過濾分離固體並用石油 (1 kg) 洗滌。濾液在真空烘箱（30 mmHg，40℃）中乾燥 32 小時，得到化合物 ( IV)（541 g，75% 產率，98.8% 純度）。
化合物 (IV)： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.14 - 7.11 (t, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.46 (s, 1H).
[M+H] += 320.8
進行了一系列研究以證明反應溫度的影響，這表明 25 至 30°C 是烷基化反應的最佳條件。此外，2.0 當量的 LiHMDS 和 2.5 當量的 3,5-二氟苯胺提供更好的結果。
測試編號 LiHMDS 3,5-二氟苯胺 溫度 剩餘化合物 (III)
1 2.0 eq. 2.5 eq. 25°C 至 30°C 0.9%
2 1.5 eq. 1.5 eq. 5 °C 至 10°C 13.6%
3 2.0 eq. 2.0 eq. 5 °C 至 10°C 7.1%
4 2.0 eq. 2.0 eq. 25°C 至 30°C 5.2%
實例 3 5- 溴 -N-(3,5- 二氟苯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-N-(3- 四氫吡喃 -2- 基氧基丙基 )-1,2,4- 三唑 -3- 胺 ( 化合物 (VI))
Figure 02_image069
( VI)
於 20 至 25°C 在 10 L 搪玻璃反應器中向化合物 (IV)(843 g，2.64 mol) 的 DMF (4000 mL) 溶液中注入 K 2CO 3(750 g，5.43 mol，2.06 eq.) 和 2-(3-溴丙氧基)四氫吡喃 (1000 g，4.48 mol，1.7 eq.) 並攪拌 16 小時。將所得反應混合物冷卻至 0 至 5℃。將水 (3 kg) 添加到反應混合物中，然後用 EA (6.5 L) 萃取 3 次。合併的有機層用水 (6.5 kg) 和 20% wt NaCl 水溶液 (6.5 kg) 洗滌，然後濃縮以得到呈棕色油狀的化合物 ( VI)（1.51 kg，100% 產率，94.0% 純度），該油狀物無需進一步純化即可用於下一步。
化合物 (VI)： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 6.54 – 6.47 (dd, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.60-4.58 (d, 2H), 3.97-3.81 (m, 5H), 3.64-3.45 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 1.99 - 1.56 (m, 13H). 實例 4 3-(N-(3- 溴 -1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 )-3,5- 二氟 - 苯胺基 ) 丙烷 -1- 胺甲酸酯 ( 化合物 (VII))
Figure 02_image071
( VII)
在 20 至 25℃ 向 20 L 搪玻璃反應器中注入化合物 (VI)(1510 g)、甲醇 (6000 mL)、鹽酸 (2.4 L) 和水 (2.4 L)，然後加熱混合物至 70 至 75℃ 並攪拌 5 小時。將所得反應混合物冷卻至 20 至 25℃，濃縮除去甲醇，然後用 4N aq. NaOH (6.9 L) 調節殘留物至 pH = 8 至 9。將所得反應混合物用 EA (15 L) 萃取兩次。合併的有機層用含 20% wt NaCl 水溶液 (20 L) 的鹽水洗滌，經 Mg 2SO 4乾燥，濃縮以除去溶劑。向所得反應混合物中添加 EA (2 L)，然後加熱至 50 至 55℃，然後向反應混合物中逐滴滴加庚烷 (6 L)，然後在 6 小時內冷卻至 20 至 25℃ 並再攪拌 1小時。經由過濾器分離固體並用 EA/庚烷 (1/3，500 mL) 洗滌，並真空中乾燥 (30 mmHg，40℃) 16 小時，得到化合物 ( VII) (621 g，70% 產率，99.0% 純度) 為白色固體。
化合物 (VII)： 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 12.17-10.22 (s, 1H), 6.90-6.88 (dd, 2H), 6.66-6.60 (t, 1H), 4.03-3.99 (t, 2H), 3.71-3.68 (d, 2H), 1.88-1.85 (t, 2H). 實例 5 2- 溴 -4-(3,5- 二氟苯基 )-6,7- 二氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 ( 化合物 (I))
Figure 02_image073
( VIII)
在 20 至 25℃ 向 10 L 搪玻璃反應器中注入化合物 ( VII) (621 g，1.86 mol)、DMF (4 L)、PPh 3(800 g，3.05 mol，1.64 eq.)。將所得混合物冷卻至 -20 至 10℃，然後在 -20 至 -10℃ 向混合物逐滴滴加 DEAD (500 g，2.87 mol)，並攪拌 3 小時。將水 (6.21 kg，10 v) 逐滴滴加至反應混合物中以在 0～5℃ 淬滅反應，然後用 EA (6.5 L) 萃取 3 次。合併的有機層用 20% wt NaCl 水溶液 (10 L) 洗滌，經 Mg 2SO 4乾燥，濃縮以除去溶劑。在 20 至 25℃ 用 MeOH (6.2 L，10 V) 稀釋所得殘餘物並攪拌 1 小時，然後經由過濾器分離固體並用 MeOH (600 mL) 沖洗。在 20 至 25℃ 用 EA (6.2 L，10 V) 稀釋所得殘留物，然後加熱至 70 至 75℃ 並攪拌 1 小時。將所得混合物冷卻至 20 至 25℃，然後經由過濾器分離固體並用 EA (600 mL) 沖洗。所得濾餅在真空烘箱（30 mmHg，40℃）中乾燥 16 小時，得到化合物 (I)（287 g，48.0% 產率，98.0% 純度）為白色固體。
化合物 (VIII)： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.39-7.34 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 1H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.85-3.83 (m, 2H), 2.26-2.20 (m, 2H). 實例 6 3,5- 二溴 -1H-1,2,4- 三唑 ( 化合物 IX)
Figure 02_image075
向 250 mL 反應器中注入 3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑（10 g，44.1 mmol，Eq: 1)；THF (88 g，100 ml)；碳酸鉀 (12.2 g，88.2 mmol，Eq: 2.0) 及 1-氯-3-碘丙烷 (11 g，53.8 mmol，Eq: 1.22)。將混合物在 20℃ 至 25℃ 攪拌 16 小時。將水 (100 mL) 添加到反應混合物中，然後用 EA (100 mL) 萃取。合併的有機層用 20 % wt NaCl 水溶液 (50 mL) 洗滌，經 Mg 2SO 4乾燥，然後濃縮以除去溶劑得到化合物 (IX)。粗產物將無需進一步純化即可用於下一步驟。 實例 7 3,5- 二溴 -1H-1,2,4- 三唑 ( 化合物 IX)
Figure 02_image077
在 20℃ 至 25℃ 向 250 mL 反應器中注入 3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑（35 g，154 mmol，Eq: 1)；THF (88 g，350 ml)；碳酸鉀 (42.6 g，309 mmol，Eq: 2.0) 及 1-氯-3-碘丙烷 (31.5 g，154 mmol，Eq: 1) 並攪拌 48 小時。將水 (300 mL) 添加到反應混合物中，然後用 2-MeTHF (150 mL) 萃取。合併的有機層用 20 % wt NaCl 水溶液 (150 mL) 洗滌，經 Mg 2SO 4乾燥，然後濃縮以除去溶劑得到化合物 (IX) (54.5 g，78.94% 純度 GC-MS，91.9% 產率)。粗產物將無需進一步純化即可用於下一步驟。 實例 8 3,5- 二溴 -1H-1,2,4- 三唑 ( 化合物 IX)
Figure 02_image078
在 20℃ 至 25℃ 向 2 L 反應器中注入 3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑（110 g，475 mmol，Eq: 1)；THF (880 g，1 L)；碳酸鉀 (134 g，950 mmol，Eq: 2.0) 及 1-氯-3-碘丙烷 (129 g，618 mmol，Eq: 1.3) 並攪拌 48 小時。向反應混合物中添加水 (550 mL) 然後分離，然後有機層用 20 % wt NaCl 水溶液 (225 mL) 洗滌，經 Mg 2SO 4乾燥，然後濃縮以除去溶劑得到化合物 (IX) (165 g，81 % 純度 GC-MS，92.7% 產率)。粗產物將無需進一步純化即可用於下一步驟。 實例 9 2- 溴 -4-(3,5- 二氟苯基 )-6,7- 二氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 ( 化合物 (VIII))
Figure 02_image079
在 20℃ 至 25℃ 向 500 mL 搪玻璃反應器中添加 3,5-二氟苯胺（5.79 g，44.9 mmol，1.2 eq.）、化合物 (IX) (14 g，37.4 mmol，1.0 eq.) 和 2-MeTHF (140 mL)。攪拌 30 分鐘 並冷卻至 0～5℃ 後，在 0℃～5℃ 逐滴滴加 LiHMDS（1M 的 THF 溶液，140 mL，140 mmol，3.75 eq.）。將反應混合物升溫至 20 至 25 °C 並再攪拌 1 小時。在 20 至 25℃ 向反應混合物中逐滴滴加飽和 NH 4Cl 水溶液 (200 mL，10 v) 以淬滅反應，然後在 20 至 25℃ 將 20% wt NaCl 水溶液 (100 mL) 添加至反應中並攪拌 1 小時。用 EA (200 mL) 萃取所得混合物。合併的有機層用 20 % wt NaCl 水溶液 (100 mL) 洗滌，經 Mg 2SO 4乾燥，然後濃縮以除去溶劑。向所得反應混合物中添加 EA (50 mL)，然後加熱至 50℃ 至 55℃，然後向反應混合物中逐滴滴加庚烷 (150 mL)，然後在 6 小時內冷卻至 20℃ 至 25℃ 並再攪拌 1小時。經由過濾器分離固體並用 EA/庚烷 (1/3，10 mL) 洗滌，並在真空烘箱 (30 mmHg，40℃) 中乾燥 32 小時，得到化合物 (IV) (8 g，67.2 % 產率，99.0 % 純度) 為灰色固體。
化合物 (VIII)： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =7.39-7.34 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 1H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.85-3.83 (m, 2H), 2.26-2.20 (m, 2H).
進行了一系列研究以證明反應溫度與苯胺化合物 (IXa) 的當量的影響，這表明 0℃ 至 25℃ 和 1.2 eq 的化合物 (IXa) 是該環化反應的最佳條件：
Figure 02_image081
測試 # 苯胺化合物 (IXa) 鹼基 溫度 結果
1 1.0 eq. LiHMDS (3 eq.) 0℃～5℃ 64% 轉化
2 1.2 eq. LiHMDS (3 eq.) 0℃～5℃， 然後 20℃ 至 25℃ 81% 轉化
3 1.5 eq. LiHMDS (3 eq.) 0℃～5℃ 100% 轉化，形成副產物
4 1.2 eq. LiHMDS (2.5 eq.) 0℃～5℃ 91% 轉化，形成副產物
5 1.2 eq. LiHMDS (4.0 eq.) 0℃～5℃ 100% 轉化，形成副產物
7 1.2 eq. NaHMDS (3.0 eq.) -20℃ 至 -10℃ 69% 轉化
8 1.2 eq. NaHMDS (3.0 eq.) 0℃～5℃ 96% 轉化，形成副產物
9 1.2 eq. NaHMDS (3.0 eq.) 20℃～25°C 100% 轉化，形成副產物
10 1.2 eq. NaHMDS (3.6 eq.) 0℃ 至 5℃ 然後 20℃ 至 25℃ 100% 轉化，形成副產物
實例 10 2- 溴 -4-(3,5- 二氟苯基 )-6,7- 二氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 ( 化合物 (VIII))
Figure 02_image079
在 20℃ 至 25℃ 向 3 L 搪玻璃反應器中添加 3,5-二氟苯胺（69.6 g，529 mmol，1.2 eq.）、化合物 (IX) (165 g，441 mmol，1.0 eq.) 和 2-MeTHF (825 mL)。攪拌 30 分鐘 並冷卻至 0～5℃ 後，在 0℃～5℃ 逐滴滴加 LiHMDS（1.9 M 的 THF 溶液，835 mL，1.59 mmol，3.6 eq.）。將反應混合物升溫至 20℃ 至 25°C 並再攪拌 1 小時。在 20-25℃ 向反應混合物中逐滴滴加飽和 NH 4Cl 水溶液 (2 L，10 v) 以淬滅反應，然後在 20-25℃ 將 20% wt NaCl 水溶液 (1 L) 添加至反應中並攪拌 1 小時。用 EA (2000 mL) 萃取所得混合物。合併的有機層用 20 % wt NaCl 水溶液 (1 L) 洗滌，經 Mg 2SO 4乾燥，然後濃縮以除去溶劑。向所得反應混合物中添加 EA (500 mL)，然後加熱至 50℃ 至 55℃，然後向反應混合物中逐滴滴加庚烷 (1.5 L)，然後在6小時內冷卻至 20℃ 至 25℃ 並再攪拌 1小時。經由過濾器分離固體並用 EA/庚烷 (1/1，100 mL) 洗滌，並在真空烘箱 (30 mmHg，40℃) 中乾燥 32 小時，得到化合物 (IV) (94 g，67.7 % 產率，98.8 % 純度) 為灰色固體。
化合物 (VIII)： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =7.39-7.34 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 1H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.85-3.83 (m, 2H), 2.26-2.20 (m, 2H). 實例 11 4-(3,5- 二氟苯基 )-N-[3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-6,7- 二氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 胺 ( 化合物 (I))
Figure 02_image084
在 20℃ 至 25℃ 在 N 2下向 50 mL 單頸燒瓶中一次性注入 NaOtBu (1.2 g，12.4 mmol，Eq: 4)、2-MeTHF (10.2 g，120 ml，10 V)、(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺二鹽酸鹽 (1.06 mg，3.42 mmol，Eq: 1.1)。然後，在 20℃ 至 25℃ 向所得混合物中注入化合物 (VIII) (1 g，3.11 mmol，Eq: 1)；Pd 2dba 3·CHCl 3(32.2 mg，31 µmol，Eq: 0.01) 及 tBuXphos (26.4 mg，62.2 µmol，Eq: 0.02)。將所得混合物加熱至 ～75℃ 並攪拌 2 小時。將所得混合物冷卻至 20℃～25℃，添加水 (10 mL) 和 MeOH (10 mL)，然後用 2-MeTHF (25 mL) 萃取兩次。通過 MCC 墊過濾合併的有機層，然後濃縮以除去溶劑。向殘餘物中添加 2-MeTHF (5 mL)，然後將反應混合物加熱至 20℃ 至 25℃。向反應混合物中逐滴滴加庚烷 (15 mL)，然後冷卻至 20℃ 至 25℃ 並再攪拌 10 小時。經由過濾器收集產物並用庚烷 (2 ml) 洗滌，並在真空烘箱 (30 mmHg，40℃) 中乾燥 16 小時，得到化合物 (IV) (1.1 g，77.5 % 產率，98.8% 純度)。 化合物 (VI)： 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.35 (s, 1 H), 7.45 (dd,J = 10.6, 2.0 Hz, 2 H), 6.78 - 6.86 (m, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 5.84 (d,J = 4.1 Hz, 1 H), 3.96 - 4.41 (m, 2 H), 3.93 (t,J = 6.0 Hz, 2 H), 3.75 - 3.81 (m, 2 H), 3.54 (d,J = 4.1 Hz, 1 H), 2.96 (br d,J = 12.1 Hz, 2 H), 2.44 (br s, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.19 (quin,J = 5.8 Hz, 2 H), 1.83 - 1.88 (m, 2 H), 1.27 - 1.33 (m, 2 H). 13 C NMR(101 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 21.85 (s, 1 C), 24.20 (s, 1 C), 25.74 (s, 2 C), 38.73 (s, 2 C), 43.86 (s, 1 C), 45.64 (s, 1 C), 50.63 (s, 2 C), 62.08 (s, 1 C), 97.20 (t, J = 26.41 Hz, 1 C), 101.92 (s, 1 C), 102.81 (d, J = 29.34 Hz, 2 C), 145.80 (t, J = 13.94 Hz, 1 C), 149.51 (s, 1 C), 157.61 (s, 1 C), 160.39 (s, 1 C), 162.79 (dd, J = 242.09, 16.14 Hz, 2 C), 163.20 (s, 1 C), 164.75 (s, 1 C) 19 F NMR( 376 MHz, DMSO-d6) δ=-110.00-1110.13 (m, 2F) [α]D 25= 0.199 o HRMS：計算 453.225 [C 23H 26F 2N 8+H] +，得到 453.2354 [M+H] + 實例 12 4-(3,5- 二氟苯基 )-N-[3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-6,7- 二氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 胺 ( 化合物 (I))
Figure 02_image086
在 20℃ 至 25℃ 在 N 2下向 250 mL 單頸燒瓶中一次性注入 NaOtBu (12 g，124 mmol，Eq: 4)、2-MeTHF (102 g，120 ml，10 V)、(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺二鹽酸鹽 (10.7 g，34.2 mmol，Eq: 1.1)。然後，在 20℃ 至 25℃ 向所得混合物中注入化合物 (VIII) (10 g，31.1 mmol，Eq: 1)；Pd 2dba 3·CHCl 3(322 mg，311 µmol，Eq: 0.01) 及 tBuXphos (264 mg，622 µmol，Eq: 0.02)。將所得混合物加熱至 75℃ 並攪拌 2 小時。將所得混合物冷卻至 20℃～25℃，添加水 (100 mL) 和 MeOH (100 mL)，然後用 2-MeTHF (250 mL) 萃取兩次。通過 MCC (微晶纖維素) 墊過濾合併的有機層，然後濃縮以除去溶劑。向殘餘物中添加 2-MeTHF (50 mL)，然後將反應混合物加熱至 20℃ 至 25℃。向反應混合物中逐滴滴加庚烷 (150 mL)，然後冷卻至 20℃ 至 25℃ 並再攪拌 10 小時。經由過濾器收集產物並用庚烷 (20) 洗滌，並在真空烘箱 (30 mmHg，40℃) 中乾燥 16 小時，得到化合物 (I) (12 g，85 % 產率，98.1 % 純度)。 化合物 (I)： 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.35 (s, 1 H), 7.45 (dd, J = 10.6, 2.0 Hz, 2 H), 6.78 - 6.86 (m, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 5.84 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 3.96 - 4.41 (m, 2 H), 3.93 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.75 - 3.81 (m, 2 H), 3.54 (d,J = 4.1 Hz, 1 H), 2.96 (br d, J = 12.1 Hz, 2 H), 2.44 (br s, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.19 (quin, J = 5.8 Hz, 2 H), 1.83 - 1.88 (m, 2 H), 1.27 - 1.33 (m, 2 H). 13 C NMR(101 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 21.85 (s, 1 C), 24.20 (s, 1 C), 25.74 (s, 2 C), 38.73 (s, 2 C), 43.86 (s, 1 C), 45.64 (s, 1 C), 50.63 (s, 2 C), 62.08 (s, 1 C), 97.20 (t, J = 26.41 Hz, 1 C), 101.92 (s, 1 C), 102.81 (d, J = 29.34 Hz, 2 C), 145.80 (t, J = 13.94 Hz, 1 C), 149.51 (s, 1 C), 157.61 (s, 1 C), 160.39 (s, 1 C), 162.79 (dd, J = 242.09, 16.14 Hz, 2 C), 163.20 (s, 1 C), 164.75 (s, 1 C) 19 F NMR( 376 MHz, DMSO-d 6) δ =-110.00-1110.13 (m, 2F) [α]D 25= 0.199 o HRMS：計算 453.225 [C 23H 26F 2N 8+H] +，得到 453.2354 [M+H] + 實例 13 4-(3,5- 二氟苯基 )-N-[3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-6,7- 二氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 胺 ( 化合物 (I))
Figure 02_image088
在 20℃ 至 25℃ 在 N 2下向 5 L 三頸燒瓶中一次性注入 NaOtBu (191 g，1.99 mol，Eq: 4)、2-MeTHF (1.6 L，10 V)、(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺二鹽酸鹽 (171 g，547 mmol，Eq: 1.1)。然後，在 20℃ 至 25℃ 向所得混合物中注入化合物 (VIII) (160 g，498 mmol，Eq: 1)；Pd 2dba 3·CHCl 3(4.56 g，4.98 mmol，Eq: 0.01) 及 tBuXphos (4.23 g，9.95 mmol，Eq: 0.02)。將所得混合物加熱至 70℃ 至 75℃ 並攪拌 2 小時。向所得混合物中添加庚烷 (1.6 L)，然後冷卻至 20℃ 至 25℃。經由過濾器收集粗固體並用 Hep/2-MeTHF (1:1，150 mL) 沖洗。將所得濾餅用水調成漿狀並在 20℃ 至 25℃ 攪拌 2 小時。經由過濾器收集粗固體並用水 (200 mL) 沖洗。在 2 L 反應器中用 MeOH (400 mL) 和 DCM (1 L) 稀釋所得濾餅。向懸浮液中添加木炭 (20 g) 並在攪拌下加熱至 60℃至65℃ 持續 2 小時，然後冷卻至 20℃ 至 25℃。通過矽藻土過濾懸浮液，用 MeOH/DCM (4:10，100 mL) 沖洗。濃縮濾液並用 2-MeTHF (500 mL) 稀釋殘餘物，加熱至 60℃ 至 65℃ 並攪拌 30 分鐘。在 60℃ 至 65℃ 將庚烷 (1500 mL) 逐滴滴加到所得混合物中，然後冷卻至 60℃ 至 65℃ 並攪拌 10 小時。經由過濾器收集粗產物並用庚烷 (200 mL) 沖洗，然後將濾餅用水 (160 ml) 稀釋並用 HCl (36.5%wt.，129 mL) 將 pH 調節至 3-4。向所得反應混合物中添加 NaOH (1M，568 mL)，將 pH 調回至 7 至 8，所得混合物在 20℃ 至 25℃ 攪拌 1 小時。經由過濾器收集產物並用庚烷 (20) 洗滌，並在真空烘箱 (30 mmHg，40℃) 中乾燥 16 小時以提供化合物 (I) (200 g，87.9% 產率，98.98% 純度)。 化合物 (I)： 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.35 (s, 1 H), 7.45 (dd, J = 10.6, 2.0 Hz, 2 H), 6.78 - 6.86 (m, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 5.84 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 3.96 - 4.41 (m, 2 H), 3.93 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.75 - 3.81 (m, 2 H), 3.54 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 2.96 (br d, J = 12.1 Hz, 2 H), 2.44 (br s, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.19 (quin, J = 5.8 Hz, 2 H), 1.83 - 1.88 (m, 2 H), 1.27 - 1.33 (m, 2 H). 13 C NMR(101 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 21.85 (s, 1 C), 24.20 (s, 1 C), 25.74 (s, 2 C), 38.73 (s, 2 C), 43.86 (s, 1 C), 45.64 (s, 1 C), 50.63 (s, 2 C), 62.08 (s, 1 C), 97.20 (t, J = 26.41 Hz, 1 C), 101.92 (s, 1 C), 102.81 (d, J = 29.34 Hz, 2 C), 145.80 (t, J = 13.94 Hz, 1 C), 149.51 (s, 1 C), 157.61 (s, 1 C), 160.39 (s, 1 C), 162.79 (dd, J = 242.09, 16.14 Hz, 2 C), 163.20 (s, 1 C), 164.75 (s, 1 C) 19 F NMR(376 MHz, DMSO-d 6) δ=-110.00-1110.13 (m, 2F) [α]D 25= 0.199 o HRMS：計算 453.225 [C 23H 26F 2N 8+H] +，得到 453.2354 [M+H] +
Figure 110146011-A0101-11-0002-3

Claims (40)

  1. 一種製備化合物 (VIII)，
    Figure 03_image089
    (VIII)， 或其醫藥上可接受之鹽之方法，該方法包含以下步驟： 步驟 a) 形成化合物 (III)，
    Figure 03_image023
    (III)， 其係經由化合物 (II)
    Figure 03_image025
    (II)與氯甲基甲基醚 (MOMChloride) 之反應； 步驟 b) 形成化合物 (IV)，
    Figure 03_image027
    (IV)， 其係經由化合物 (III)與 3,5-二氟苯胺之烷基化反應； 步驟 c) 形成化合物 (VI)，
    Figure 03_image094
    (VI)， 其係經由化合物 (IV)與化合物 (V)之反應
    Figure 03_image031
    (V)； 步驟 d) 形成化合物 (VII)，
    Figure 03_image033
    (VII)， 其係經由化合物 (VI)之去保護反應； 步驟 e) 形成化合物 (VIII)，
    Figure 03_image035
    (VIII)， 其係經由化合物 (VII)之分子內光延環化反應 (internal Mitsunobu cyclization reaction)。
  2. 如請求項 1 之方法，其中於步驟 a) 中之形成化合物 (III)係在溶劑的存在下進行，其中該溶劑係選自 DCM 及 THF；較佳地，該溶劑為 THF。
  3. 如請求項 1 或請求項 2 之方法，其中於步驟 a) 中之形成化合物 (III)係在鹼的存在下進行，其中該鹼係選自 KOAc、NaOAc 及 NaH；較佳地，該鹼為 NaH。
  4. 如請求項 1 至 3 中任一項之方法，其中於步驟 b) 中之形成化合物 (IV)係在溶劑的存在下進行，其中該溶劑係選自 2-MeTHF、DCM 及 THF；較佳地，該溶劑為 THF。
  5. 如請求項 1 至 4 中任一項之方法，其中於步驟 b) 中之形成化合物 (IV)係在鹼的存在下進行，其中該鹼係選自 NaHMDS、K 2CO 3、KOH、NaOH、NaH 及 LiHMDS；較佳地，該鹼為 LiHMDS。
  6. 如請求項 5 之方法，其中該鹼的當量為 1.0 eq. 至 2.5 eq.；較佳地，該當量係選自約 1.0 eq.、約 1.2 eq.、約 1.5 eq.、約 2.0 eq. 及約 2.5 eq.；更佳地，該當量為約 2.0 eq.。
  7. 如請求項 1 至 6 中任一項之方法，其中 3,5-二氟苯胺的當量為 1.0 eq. 至 2.5 eq.；較佳地，該當量係選自約 1.0 eq.、約 1.2 eq.、約 1.5 eq.、約 2.0 eq. 及約 2.5 eq.；更佳地，該當量為約 2.5 eq.。
  8. 如請求項 1 至 7 中任一項之方法，其中於步驟 b) 中之形成化合物 (IV)係在 -20 至 70℃，較佳在 10 至 70℃，更佳在 25 至 30℃下 進行。
  9. 如請求項 1 至 8 中任一項之方法，其中於步驟 c) 中之形成化合物 (VI)係在鹼的存在下進行，其中該鹼係選自 NaOH、Na 2CO 3、Cs 2CO 3及碳酸鉀；較佳地，該鹼為碳酸鉀。
  10. 如請求項 9 之方法，其中該鹼的量為 2.0 eq. 至 3.0 eq.；較佳地，該量為約 2.06 當量。
  11. 如請求項 1 至 10 中任一項之方法，其中化合物 (V)的當量為 1.7 eq. 至 2.26 eq.；較佳地，該當量為 1.7 當量。
  12. 如請求項 1 至 11 中任一項之方法，其中於步驟 d) 中之形成化合物 (VII)係在酸的存在下進行，其中該酸係選自 HBr、TFA 及 HCl；較佳地，該酸為 HCl；更佳地，該酸為 HCl (36.5% wt.)。
  13. 如請求項 12 之方法，其中該酸的體積為 1 V 至 2 V；較佳地，該體積為約 2V。
  14. 如請求項 1 至 13 中任一項之方法，其中於步驟 e) 中之形成化合物 (VIII)係在 DEAD、PPh 3與溶劑的存在下進行，其中該溶劑係選自 DMSO、NMP 及 DMF；較佳地，該溶劑為 DMF。
  15. 如請求項 14 之方法，其中該溶劑的體積為 5 V 至 10 V；較佳地，該體積為約 5 V。
  16. 一種製備化合物 (VIII)，
    Figure 03_image089
    (VIII)， 或其醫藥上可接受之鹽之方法，該方法包含以下步驟： 步驟 f) 形成化合物 (IX)，
    Figure 03_image046
    (IX)， 其係經由化合物 (II)，
    Figure 03_image048
    (II)， 與 1-氯-3-碘-丙烷的反應，以及 步驟 g) 形成化合物 (VIII)，
    Figure 03_image050
    (VIII)， 其係經由來自化合物 (IX)與 3,5-二氟苯胺的疊嵌 (telescope) 烷基化反應。
  17. 如請求項 16 之方法，其中於步驟 f) 中之形成化合物 (IX)係在溶劑的存在下進行，其中該溶劑係選自 MeTHF 及 THF；較佳地，該溶劑為 THF。
  18. 如請求項 17 或請求項 18 之方法，其中於步驟 f) 中之形成化合物 (IX)係在鹼的存在下進行，其中該鹼係選自 KOAc、NaOAc、NaOH、KOH、K 2CO 3及 Na 2CO 3；較佳地，該鹼為 K 2CO 3。
  19. 如請求項 16 至 18 中任一項之方法，其中於步驟 f) 中之形成化合物 (IX)係在 0 至 70℃，較佳在 20 至 30℃，更佳在 20 至 25℃ 下進行。
  20. 如請求項 16 至 19 中任一項之方法，其中於步驟 g) 中之形成化合物 (VIII)係在溶劑的存在下進行，其中該溶劑係選自 2-MeTHF、DCM 及 THF；較佳地，該溶劑為 2-MeTHF。
  21. 如請求項 16 至 20 中任一項之方法，其中於步驟 g) 中之形成化合物 (VIII)係在鹼的存在下進行，其中該鹼係選自 NaHMDS、K 2CO 3、KOH、NaOH、NaH 及 LiHMDS；較佳地，該鹼為 LiHMDS。
  22. 如請求項 21 之方法，其中該鹼的量為 1.0 eq. 至 3.75 eq.；較佳地，該當量為 1.0 eq.、1.2 eq.、1.5 eq. 或 3.75 eq.；更佳地，該當量為 3.75 eq.。
  23. 如請求項 16 至 22 中任一項之方法，其中 3,5-二氟苯胺的當量為 1.0 eq. 至 1.5 eq.，較佳地，該當量係選自 1.0 eq.、1.2 eq. 及 1.5 eq.；較佳地，該當量為 1.2 eq.。
  24. 如請求項 16 至 23 中任一項之方法，其中於步驟 g) 中之形成化合物 (VIII)係在 -20 至 70℃，較佳在 0 至 25℃，更佳先在 0℃ 至 5℃，然後在 20℃ 至 25℃下 進行。
  25. 一種製備化合物 (I)，
    Figure 03_image063
    (I)， 或其醫藥上可接受之鹽之方法，該方法包含以下步驟： 步驟 h) 形成化合物 (I)，其係經由化合物 (VIII)
    Figure 03_image050
    (VIII)與化合物 (X)之布赫瓦爾德交叉偶合反應 (Buchwald cross coupling reaction)
    Figure 03_image104
    (X)。
  26. 如請求項 25 之方法，其中於步驟 h) 中之形成化合物 (I)係在溶劑的存在下進行，其中該溶劑係選自 IPAc、EtOAc、MTBE、甲苯、THF 及 2-MeTHF；較佳地，該溶劑為 2-MeTHF。
  27. 如請求項 25 或請求項 26 之方法，其中於步驟 h) 中之形成化合物 (I)係在鹼的存在下進行，其中該鹼係選自 Na 2CO 3、K 2CO 3、NaHCO 3、KHCO 3、NaOH、KOH 及 NaOtBu；較佳地，該鹼為 NaOtBu。
  28. 如請求項 25 至 27 中任一項之方法，其中於步驟 h) 中之形成化合物 (I)係在催化劑的存在下進行，其中該催化劑係選自 Pd 2(dba 3)·CHCl 3及 Pd(OAc) 2；較佳地，該催化劑為 Pd 2(dba 3)·CHCl 3。
  29. 如請求項 25 至 28 中任一項之方法，其中於步驟 h) 中之形成化合物 (I)係在 20℃ 至 80℃，較佳在 70℃ 至 75℃ 下進行。
  30. 如請求項 25 至請求項 29 中任一項之方法，其中於步驟 h) 中之形成化合物 (I)係在配位子 (ligand) 的存在下進行，其中該配位子係選自 BrettPhos、AdCyBrettPhos、tBuBrettPhos、AdBrettPhos、RocPhos、tBuXphos、BippyPhos、Me 4tBuXphos 及 Me 3MeOtBuXphos，較佳地，該配位子為 tBuXphos。
  31. 如請求項 25 至 30 中任一項之方法，其中於步驟 h) 中之形成化合物 (I)進一步包含在溶劑中再結晶，其中該溶劑係選自庚烷、己烷及石油醚；較佳地，該溶劑為庚烷；更佳地，該溶劑為正庚烷。
  32. 如請求項 31 之方法，其中該再結晶係在 20℃ 至 80℃，較佳在 70℃ 至 75℃ 下進行。
  33. 如請求項 31 或請求項 32 之方法，其中將溶液的 pH 調整至 3 至 8，較佳地先將該溶液的 pH 調整至 3 至 4，然後再調整至 7 至 8。
  34. 如請求項 25 至 33 中任一項之方法，其進一步包含根據如請求項 1 至 15 中任一項之方法或如請求項 16 至 24 中任一項之方法製備化合物 (VIII)。
  35. 一種根據如請求項 25 至 34 中任一項之方法所製備之化合物 (I)。
  36. 一種醫藥組成物，其包含如請求項 35 之化合物 (I) 及醫藥上可接受之載劑、賦形劑、稀釋劑、佐劑、媒劑 (vehicle) 或其組合。
  37. 如請求項 35 之化合物 (I)，其用於治療或預防腦中與 β-類澱粉蛋白沉積相關之疾病，特別是阿茲海默氏症 (Alzheimer’s disease)，或選自腦類澱粉血管病變 (cerebral amyloid angiopathy)、遺傳性腦出血伴隨類澱粉變性荷蘭型 (HCHWA-D)、多發梗塞性失智症 (multi-infarct dementia)、拳擊手型失智症 (dementia pugilistica) 及唐氏症 (Down syndrome) 之疾病。
  38. 一種如請求項 35 之化合物 (I) 用於治療或預防腦中與 β-類澱粉蛋白沉積相關之疾病，特別是阿茲海默氏症，或選自腦類澱粉血管病變、遺傳性腦出血伴隨類澱粉變性荷蘭型 (HCHWA-D)、多發梗塞性失智症、拳擊手型失智症及唐氏症之疾病的用途。
  39. 一種如請求項 35 之化合物 (I) 或如請求項 36 之醫藥組成物用於製造藥物之用途，該藥物用於治療或預防腦中與 β-類澱粉蛋白沉積相關之疾病，特別是阿茲海默氏症，或選自腦類澱粉血管病變、遺傳性腦出血伴隨類澱粉變性荷蘭型 (HCHWA-D)、多發梗塞性失智症、拳擊手型失智症及唐氏症之疾病。
  40. 一種治療或預防腦中與 β-類澱粉蛋白沉積相關之疾病，特別是阿茲海默氏症，或選自腦類澱粉血管病變、遺傳性腦出血伴隨類澱粉變性荷蘭型 (HCHWA-D)、多發梗塞性失智症、拳擊手型失智症及唐氏症之疾病的方法，該方法包含投予治療有效量之如請求項 35 之化合物 (I) 或如請求項 36 之醫藥組成物。
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