NO20120841A1 - Fremgangsmate for fremstilling av tetrazol-metansulfonsyresalter og ny forbindelse som anvendes i denne - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av tetrazol-metansulfonsyresalter og ny forbindelse som anvendes i denne Download PDFInfo
- Publication number
- NO20120841A1 NO20120841A1 NO20120841A NO20120841A NO20120841A1 NO 20120841 A1 NO20120841 A1 NO 20120841A1 NO 20120841 A NO20120841 A NO 20120841A NO 20120841 A NO20120841 A NO 20120841A NO 20120841 A1 NO20120841 A1 NO 20120841A1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- group
- xii
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 49
- PPNXUAFINPRNGV-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-5-ylmethanesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)CC=1N=NNN=1 PPNXUAFINPRNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 129
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 19
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 14
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011135 tin Substances 0.000 claims description 4
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 abstract description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- -1 4,5-dimethoxyphenyl Chemical group 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 3
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229940069744 2,2'-dithiobisbenzothiazole Drugs 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVMGXWBCQGAWBR-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1-benzopyran-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2OC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 RVMGXWBCQGAWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AFZSMODLJJCVPP-UHFFFAOYSA-N dibenzothiazol-2-yl disulfide Chemical compound C1=CC=C2SC(SSC=3SC4=CC=CC=C4N=3)=NC2=C1 AFZSMODLJJCVPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTURQZFFJDCTMZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CCBr)C=C1 NTURQZFFJDCTMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWSPWKXREVSQCA-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1OC YWSPWKXREVSQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N methionine Chemical compound CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- PEKXWELLWNPUOK-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-[4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethyl]phenyl]tetrazol-5-yl]-4,5-dimethoxyphenyl]-4-oxochromene-2-carboxamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2OC(C(=O)NC3=CC(OC)=C(OC)C=C3C=3N=NN(N=3)C3=CC=C(C=C3)CCN3CCC=4C=C(C(=CC=4C3)OC)OC)=CC(=O)C2=C1 PEKXWELLWNPUOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSCYTCMNCWMCQE-UHFFFAOYSA-N n-methylpyridin-4-amine Chemical compound CNC1=CC=NC=C1 LSCYTCMNCWMCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Ifølge foreliggende oppfinnelse omfatteren fremgangsmåte for fremstilling avtetrazol-metan-sulfonsyresalter en acyleringsreaksjon som anvender en ny 4-jod-4H-kromen-2-karbotionsyre-S-benzotiazol-2-yl-ester. Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan redusere reaksjonstiden og forbedre sikkerheten, sammenlignet med konvensjonelle fremgangsmåter, og kan fremstille tetrazol-metansulfonsyresalter med høy renhet i høyt utbytte uten anvendelse av en kolonnekromatografisk fremgangsmåte.
Description
OPPFINNELSENS OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse gjelder en fremgangsmåte for fremstilling av tetrazol-metansulfonsyresalter og en ny forbindelse som anvendes i denne.
OPPFINNELSENS BAKGRUNN
Farmasøytisk aksepterbare salter av 4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6 J-(mrietoksy-3,4-dmydro-1H-^ 4,5-dimetoksyfenyl]-amin, som inhiberer P-glykoprotein, er anvendbare som en multimechlcamentresistens-inhibitor. PCT-Publikasjon nr. WO 2005/033097 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av denne forbindelsen.
Ifølge publikasjonen gjennomgår, som vist i Reaksjonsskjema 1 og 2, nitro-baserte forbindelser (1 og 3) hydrogenering i et løsemiddel, som metanol, etanol, kloroform, diklormetan, tetrahydrofuran, etyleter eller heksan/toluen, i nærvær av en metallkatalysator, f. eks. palladium, platina eller sink, for erholdelse av amino-forbindelser (2 og 4). Den resulterende forbindelsen acyleres så ved anvendelse av en kondensasjonsmiddel, for eksempel l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid, N,N-disykloheksyldiimid, N,N-diisoprokarbodiimid eller 1-sykloheksyl-3-(2-morfolmoet<y>l)karbo(hirnid-metyl-p-toluensulfonat, i nærvær av en katalysator, for eksempel 4-((hmet<y>lammo)pyridin, i et løsemiddel, f. eks. diklormetan, kloroform, N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan, for erholdelse av en tetrazolforbindelse (5) som et sluttprodukt.
Den konvensjonelle fremgangsmåten kan imidlertid medføre sikkerhetsrisikoer, for eksempel eksplosjon og brann, grunnet bruken av hydrogen og en metallkatalysator for fremstilling i stor skala. Fremgangsmåten trenger videre en renseprosess som benytter kiselgelkolonnekromatografi for separasjon av en ren tetrazolforbindelse, noe om er upraktisk for fremstilling i stor skala, siden det er begrensninger på størrelsen av kolonnen og mengden materiale som påsettes ved kolonnekromatografi. I tillegg krever kromatografiprosessen høye driftskostnader, grunnet høy pris på kolonnepakkingsmaterialet og den store mengden av elueringsmiddel som benyttes i prosessen.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Det er følgelig et formål med den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en ny fremgangsmåte for fremstilling av tetrazol-metansulfonsyresalter.
Et annet formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe en ny forbindelse som kan anvendes for fremstilling av tetrazol-metansulfonsyresaltet og en fremgangsmåte for fremstilling av denne.
I samsvar med ett aspekt av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av tetrazol-metansulfonsyresaltet med formel (I) som omfatter trinnene: acylering av forbindelsen med formel (II) med forbindelsen med formel (III) for erholdelse av forbindelsen med formel (IV), og
tilsetning av metansulfonsyre til forbindelsen med formel (IV).
I samsvar med et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes forbindelsen med formel (II), som kan anvendes for fremstilling av tetrazol-metansulfonsyresaltet.
I samsvar med et videre aspekt av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel (II) som omfatter trinnet å la forbindelsen med formel (V) reagere med forbindelsen med formel (VI) i nærvær av trifenylfosfin og en base.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
I det som følger beskrives den foreliggende oppfinnelse i detalj.
Fremstillingsfremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse benytter en acyleringsprosess som anvender en ny forbindelse, 4-okso-4H-kromen-2-karbotionsyre-S-benzotiazol-2-yl-ester, i stedet for anvendelse av et kondensasjonsmiddel som i konvensjonelle fremgangsmåter, for erholdelse av tetrazol-metansulfonsyresalter med høy renhet i høyt utbytte uten en ekstra renseprosess, for eksempel kolonnekromatografi.
Som vist i reaksjonsskjema 3 nedenfor omfatter fremgangsmåten for fremstilling av tetrazol-metylsulfonsyresalter ifølge foreliggende oppfinnelse: (Trinn 1) acylering av forbindelsen med formel (II) med forbindelsen med formel (III) for erholdelse av forbindelsen med formel (IV), og(Trinn 2) tilsetning av metansulfonsyre til forbindelsen med formel (IV) erholdt i trinnet ovenfor.
hvori Me står for en metylgruppe.
Først gjennomgår forbindelsene med formel (II) og (III) en acylering i et polart, protonfritt løsemiddel for erholdelse av forbindelsen med formel (IV).
Nærmere bestemt gjennomgår esterforbindelsen med formel (II) og forbindelsen med formel (III) en acylering i et polart, protonfritt løsemiddel utvalgt fra gruppen som består av diklormetan, tetrahydrofuran, etylester, aceton, N,N-dimetyl-formamid, acetonitril, dimetylsulfoksid og blandinger av disse, fortrinnsvis diklormetan. Etter fullført acylering tilsettes metanol for å deaktivere gjenværende forbindelse med formel (II). Deretter tilsettes aceton for rensing, slik at forbindelsen med formel (IV) kan erholdes naturlig og effektivt med 98 % renhet eller mer.
I acyleringen benyttes forbindelsen med formel (II) fortrinnsvis i en mengde på 1 til 5 ekvivalenter, relativt til 1 ekvivalent av forbindelsen med formel (III).
For å deaktivere gjenværende forbindelse med formel (II) etter acyleringen benyttes fortrinnsvis metanol i et volum-vekt-forhold (vol/vekt) fra 1 til 2, det vil si i et volum fra 1 til 2 ml for 1 g av forbindelsen med formel (II).
Videre kan aceton anvendes for rensing i acyleringen, hvor en foretrukket form av acetonet er en vandig løsning, mer foretrukket 95 % vandig aceton. Acetonet benyttes fortrinnsvis i et volum i området fra 35 til 45 ml for 1 g av forbindelsen med formel (III).
For neste trinn tilsettes metansulfonsyre til forbindelsen med formel (IV) erholdt i foregående trinn for erholdelse av tetrazol-metylsulfonsyresaltet med formel
(I)-
Nærmere bestemt løses tetrazolforbindelsen med formel (IV), erholdt i foregående trinn, i et organisk løsemiddel, for eksempel kloroform eller metanol, fulgt av tilsetning av metansulfonsyre. Så tilsettes først etylacetat, og så aceton for rensing, slik at tetrazol-metansulfonsyresaltet med formel (I) kan erholdes på en sikker og effektiv måte.
I prosessen ovenfor benyttes metansulfonsyre, som virker som en konjugert syre for forbindelsen med formel (IV), i en mengde fra 1 til 1,5 ekvivalenter relativt til 1 ekvivalent av forbindelsen med formel (IV).
Videre kan etylacetat og aceton anvendes for rensing. Etylacetat benyttes fortrinnsvis i et volum i området fra 1 til 5 ml for 1 g av forbindelsen med formel (IV). Aceton kan benyttes i vandig løsning, fortrinnsvis 95 % vandig løsning, i et volum i området fra 15 til 25 ml for 1 g av forbindelsen med formel (IV).
Som bemerket ovenfor kan fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, som benytter forbindelsen med formel (II) for fremstilling av tetrazol-metansulfonsyresaltet, benytte metanol og aceton alene, uten kolonnekromatografi, for erholdelse av forbindelsen med formel (IV) med høy renhet og i høyt utbytte. Sammenlignet med konvensjonelle fremgangsmåter som omfatter acylering ved anvendelse av et kondensasjonsmiddel, for eksempel (3-(hmetylammopropyl)-3-etylkarbodiimid, N,N-disykloheksyldiimid, N,N-diisoprokarbodiimid og 1 -sykloheksyl-3 -(2-(morfolinoetyl)karbodiimid-metyl-p-toluensulfat, kan fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstille et produkt med høy renhet ved en enkel filtrering, og den tilveiebringer følgelig en svært kostnadseffektiv og hendig fremgangsmåte som er egnet for fremstilling i stor skala.
Videre kan forbindelsen med formel (II) som benyttes i acyleringen ovenfor (Trinn 1) fremstilles ved å la forbindelsen med formel (V) reagere med forbindelsen med formel (VI) i nærvær av trifenylfosfin og en base, som vist i reaksjonsskjema 4 nedenfor.
Nærmere bestemt kan 4-okso-4H-kromen-2-karbotionsyre-S-benzotiazol-2-yl-ester med formel (II) fremstilles ved å la kromonsyren med formel (V) reagere med 2,2'-ditiobis-benzotiazol med formel (VI) i et organisk løsemiddel i nærvær av en base og trifenylfosfin (PPH3) ved in temperatur i området fra 20 til 25 °C i 1 til 3 timer, hvor det organiske løsemiddelet er utvalgt fra gruppen som består av diklormetan (CH2C12), dietyleter, etylester, tetrahydrofuran og blandinger av disse, fortrinnsvis diklormetan, og basen er utvalgt fra gruppen som består av trietylamin (Net3), pyridin, imidazol, diisopropyletylamin (DIPEA), 4-metylaminopyridin (DMAP) og blandinger av disse, fortrinnsvis trietylamin. Dersom reaksjonstiden overskrider 3 timer kan det dannes urenheter som biprodukter.
I reaksjonen er mengden av forbindelsen med formel (VI) som benyttes fortrinnsvis 1 til 2 ekvivalenter, relativt til 1 ekvivalent av forbindelsen med formel (V).
Videre benyttes trifenylfosfin fortrinnsvis i en mengde av 1 til 2 ekvivalenter, relativt til 1 ekvivalent av forbindelsen med formel (V).
Basen benyttes fortrinnsvis i en mengde av 1 til to ekvivalenter, relativt til 1 ekvivalent av kromonsyren med formel (V).
Videre kan forbindelsen med formel (III) som anvendes som utgangsmateriale i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av tetrazol-metansulfonsyresaltet fremstilles ved følgende fremgangsmåte, vist i Reaksjonsskjema 5, som omfatter:
(Trinn 1) behandling av forbindelsen med formel (VII) i en sykliseringsreaksjon med forbindelsen med formel (VIII) for erholdelse av forbindelsen med formel (IX), og (Trinn 2) reduksjon av forbindelsen med formel (IX) erholdt i det foregående trinn ved anvendelse av et metall og en syre.
hvori Me står for en metylgruppe.
Først gjennomgår forbindelsene med formel (VII) og (VIII) en syklisering for erholdelse av nitrofenyltetrazolforbindelsen med formel (IX).
Nærmere bestemt får forbindelsen med formel (VII) reagere i nærvær av natriumnitritt og saltsyre i vandig løsning, f. eks. en 50 % etanolløsning, for erholdelse av et diazoniumsalt. Forbindelsen med formel (VIII) og pyridin tilsettes til dette og omrøres mens reaksjonstemperaturen holdes ved 10 °C eller lavere. Reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur og omrøres videre, vaskes med 2,5 N saltsyreløsning, natriumbikarbonat og vann og ekstraheres så med diklormetan. Etter fjerning av det organiske sjikt tilsettes metanol for krystallisering og erholdelse av forbindelsen med formel (IX) som et sluttprodukt [se Suketaka Ito et al., Bulletin of the Chemical Society of Japan, bind 49(7), 1920-1923 (1976)].
Heri kan forbindelsen med formel (VII) fremstilles som vist i Reaksjonsskjema 6 nedenfor, ved å la forbindelsen med formel (X) reagere med forbindelsen med formel (XI) for erholdelse av forbindelsen med formel (XII), fulgt av reduksjon av forbindelsen med formel (XII) ved anvendelse av et metall og en syre.
hvori Me står for en metylgruppe.
Nærmere bestemt får forbindelsen med formel (X) reagere med forbindelsen med formel (XI) i et løsemiddel, f. eks. N,N-dimetylformaldehyd, i nærvær av vannfritt kaliumbikarbonat (K2C03) og natriumjodid (Kl) ved en temperatur i området fra 70 til 100 °C under omrøring for erholdelse av nitrobenzenisokinolin-forbindelsen med formel (XII). Så reduseres den tørkede forbindelsen med formel (XII) ved anvendelse av et metall og en syre i en vandig løsning, f. eks. 50 % etanolløsning, for erholdelse av ammobenzen-isokmolinforbindelsen med formel (VII), hvor metallet er utvalgt fra gruppen som består av jern, tinn, sink og nikkel, fortrinnsvis jern, og syren er utvalgt fra gruppen som består av saltsyre, salpetersyre, svovelsyre, eddiksyre og blandinger av disse.
Reduksjonen kan utføres i 3 timer ved 80 °C. Etter reduksjonen kan en 10 % vandig løsning av natriumklorid tilsettes for nøytralisering, og blandingen filtreres gjennom en "Celite"-pute. Etter fjerning av det organiske sjikt, behandles restmaterialet med etyleter for erholdelse av forbindelsen med formel (VII) som et fast stoff. I reduksjonen kan metallet benyttes i en mengde av 2 til 10 ekvivalenter, relativt til 1 ekvivalent av forbindelsen med formel (XII), og syren kan benyttes i en mengde av 0,1 til 0,5 ekvivalenter, relativt til 1 ekvivalent av forbindelsen med formel (XII).
Videre kan forbindelsen med formel (VIII) fremstilles som vist i reaksjonsskjema 7, ved å la forbindelsen med formel (XIII) reagere med forbindelsen med formel (XIV).
hvori Me står for en metylgruppe.
Nærmere bestemt får forbindelsen med formel (XIII) reagere med forbindelsen med formel (XIV) i etanol ved en temperatur i området fra 70 til 80 °C, fulgt av filtrerings- og tørkingsprosesser for erholdelse av forbindelsen med formel (VIII) [se Suketaka Ito et al, Bulletin of the Chemical Society of Japan, bind 49(7), 1920-1923
(1976)].
I Reaksjonsskjema 5 reduseres forbindelsen med formel (IX) erholdt i Trinn 1 ved anvendelse av et metall og en syre for fremstilling av forbindelsen med formel
(III).
Nærmere bestemt reduseres forbindelsen med formel (IX) ved anvendelse av et metall i en syre for erholdelse av forbindelsen med formel (III),, hvor metallet er utvalgt fra gruppen som består av jern, tinn, sink og nikkel, fortrinnsvis jern, og syren er utvalgt fra gruppen som består av saltsyre, salpetersyre, svovelsyre, eddiksyre og blandinger av disse, fortrinnsvis eddiksyre, f. eks. 50 % vandig eddiksyre.
Reduksjonen utføres fortrinnsvis ved 80 °C i 3 timer. Etter reduksjonen filtreres den resulterende blandingen gjennom en "Celite"-pute og nøytraliseres så. Etter fjerning av det organiske løsemiddelet omrøres restmaterialet i metanol for erholdelse av forbindelsen med formel (III).
I reduksjonen kan metallet benyttes i en mengde av 5 til 15 ekvivalenter, relativt til 1 ekvivalent av forbindelsen med formel (IX), og syren kan benyttes i et volum i området fra 2 til 5 ml for 1 g av forbindelsen med formel (IX).
Foreliggende oppfinnelse benytter, som angitt ovenfor, et metall og en syre i en reduksjonsprosess i løpet av fremstillingen av forbindelsene med formel (III) og (VII), i stedet for å benytte palladium og hydrogengass, som i konvensjonelle fremgangsmåter, slik at både reaksjonstiden og eksplosjonsfaren kan reduseres, grunnet forbedret sikkerhet under reduksjonen.
Ifølge et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbindelse med formel (II) som er anvendbar ved fremstillingen av tetrazol-metansulfonsyresaltet med formel (I):
Videre tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel (II) som omfatter trinnet å la forbindelsen med formel (V) reagere med forbindelsen med formel (VI) i nærvær av en base:
I det påfølgende vil den foreliggende opprinnelse beskrives mer spesifikt ved henvisning til de påfølgende eksemplene, men disse gis kun for illustrerende formål, og den foreliggende oppfinnelse er ikke begrenset til disse.
Eksempel: Fremstilling av N-(2-(2-(4-(2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydroiso-kinolin-2(lh)-yl)etyl)fenyl)-2h-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl)-4-okso-4H-kromen—2-karboksamid-metansulfonsyresalt
Trinn 1- 1) 6, 7-( hmetoksv- 2-( 4- nitrofeneM)- l, 2, 3, 4- tetrahv( hoisokinolin
5 1 N,N-dimetylformamid, 2-(4-nitrofenyl)etylbromid (1,0 kg, 4,35 mol) og 6,7-(hmetoksy-l,2,3,4-tetrahy(koisokmolin-hydroklorid (DTIH, 1,0 kg, 4,35 mol) ble overført til en reaksjonsbeholder og omrørt. Kaliumkarbonat (1,80 kg, 13 mol) og natriumjodid (780 g, 5,20 mol) ble tilsatt, og reaksjonsbeholderen ble oppvarmet til 100 °C og omrørt videre i 12 timer. Etter kontroll av fullført reaksjon ved tynnsjiktskromatografi (elueringsmiddel: kloroform/metanol = 15/1) ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur.
201 kaldt vann ble overført til en separat reaksjonsbeholder, og reaksjonsblandingen erholdt i det foregående trinn ble så langsomt tilsatt til dette, fulgt av omrøring i 4 timer. Den resulterende blandingen ble filtrert, vasket med 3 1 vann og så tørket med varmluft ved 40 °C i en ovn for erholdelse av den ønskede forbindelse (1,34 kg, 90 %).
^-NMRtCDClg) d: 8,17(d, 2H), 7,43(d, 2H), 6,62(s, 1H), 6,54(s, 1H), 3,87(s, 3H), 3,85(s, 3H), 3,66(s, 2H), 3,03(t, 2H), 2,82-2,78(m, 6H)
Trinn 1- 2) 4-( 2-( 6J-( mTietoksv- 3. 4- dmv^^ benzenamin
Jern (1,27 kg, 23,48 mol), saltsyre (127 ml, 1,54 mol) og 6,7 1 50 % vandig etanol ble overført til en reaksjonsbeholder og omrørt i 1 timer ved 80 °C. 6,7-(hmetoksy-2-(4-nitrofenetyl)-l,2,3,4-tetrahy(koisokinolin (1,3 kg, 3,91 mol) erholdt i Trinn 1-1 ble langsomt tilsatt til dette over et tidsrom på 1 time, fulgt av omrøring i 3 timer ved 80 °C. Etter kontroll av fullført reaksjon ved tynnsjiktskromatografi (elueringsmiddel: kloroform/metanol = 15/1) ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur. 5,3 1 diklormetan og 5,3 1 vann ble tilsatt til dette, og reaksjonsblandingen ble nøytralisert ved ttfsetning av 804 ml 10 % vandig natriumhydroksid. Den resulterende blandingen ble filtrert gjennom en "Celite"-pute og vasket med 3 1 metylenklorid. Det organiske sjikt ble oppsamlet, tørket over magnesiumsulfat og så filtrert. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og materialet tørket med varmluft ved 40 °C i en ovn for erholdelse av den ønskede forbindelse (1,05 kg, 90<%>)•
^-NMRtCDClg) d: 7,02(d, 2H), 6,65-6,53(m, 4H), 3,84(s, 3H), 3,83(s, 3H), 3,63(s, 2H), 3,57(s, 2H), 2,84-2,86(m, 8H).
Trinn 2) 4, 5-( hmetoksv- 2- nitro- p- toluensulfonvlhvdrazon
12,5 1 etanol, p-toluensulfonylhydrazid (1 kg, 5,37 mol) og 6-nitroveratraldehyd (1,2 kg, 5,907 mol) ble overført til en reaksjonsbeholder og så oppvarmet til 80 °C, fulgt av omrøring i 6 timer. Etter kontroll av fullført reaksjon ved tynnsjiktskromatografi (elueringsmiddel: kloroform/metanol = 15/1) ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur. Den resulterende blandingen ble filtrert, vasket med 12,5 1 etanol og så tørket med varmluft ved 40 °C i en ovn for erholdelse av den ønskede forbindelse (1,47 kg, 99,6 %).
<1>H-NMR(CDC13) d: 8,48(s, 1H), 8,08(s, 1H), 7,89(d, 2H), 7,59(s, 1H), 7,42(s, 1H), 7,33(d, 2H), 4,02(s, 3H), 3,98(s, 3H), 2,44(s, 3H).
Trinn 3) 4- okso- 4H- kromen- 2- karbotionsvre- S- benzotiazol- 2- vl- ester
Kromon-2-karboksylsyre (700 g, 3,68 mol), 2,2'-ditiobis-benzotiazol (1,47 kg, 4,42 mol), trifenylfosfin (1,16 kg, 4,42 mol) og 14,7 1 diklormetan ble overført til en reaksjonsbeholder og omrørt. Trietylamin (616 ml, 4,42 mol) i 21 diklormetan ble langsomt tilsatt til reaksjonsblandingen og omrørt i 6 timer. Etter fullført reaksjon ble reaksjonsblandingen filtrert, vasket med 41 aceton og så tørket med varmluft ved 40 °C i en ovn for erholdelse av den ønskede forbindelse (0,99 kg, 80 %).
^-NMRCCDClg) d: 8,30(d, 1H), 8,16(d, 1H), 8,0 l(d, 1H), 7,88(t, 1H), 7,70(d, 1H), 7,61-7,3 l(m, 3H), 7,15(s, 1H)
Trinn 4) 2-( 4-( 5-( 4. 5- dimetoksv- 2- mtrofenyl)- 2H- tetrazol- 2- vl) fenetvi)- 6. 7-dimetoksv- 1, 2, 3, 4- tetrahvdroisokinolin
4-(2-(6,7-(hmetoksy-3,4-(hliy(koisokmolm^(1,0 kg, 3,2 mol) erholdt i trinn 1-2, 3 1 50 % vandig etanol og saltsyre (850 ml, 12.5 mol) ble overført til en reaksjonsbeholder A og omrørt ved 0 °C. Natriumnitritt (227 g, 3,3 mol) i 330 1 vann ble langsomt tilsatt til reaksjonsblandingen og omrørt i 3 timer.
4,5-dimetoksy-2-nitro-p-toluensulfonylhydrozon (1,2 kg, 3,2 mol) erholdt i Trinn 2 og 12 1 pyridin ble overført til en 20 1 reaksjonsbeholder B og avkjølt til 0 °C. Blandingen fra reaksjonsbeholder A ble langsomt tilsatt til dette, fulgt av omrøring i 6 timer ved romtemperatur. Etter kontroll av fullført reaksjon ved tynnsjiktskromatografi (elueringsmiddel: kloroform(metanol = 15/1) ble reaksjonsblandingen ekstrahert med 121 diklormetan og 121 vann. Det organiske sjikt ble oppsamlet, vasket tre ganger med 18 12,5 N saltsyre og vasket med en natriumbikarbonatløsning. Det organiske sjikt ble tørket og destillert under redusert trykk. Restmaterialet ble blandet med 101 metanol og omrørt i 4 timer. Den resulterende blandingen ble filtrert og tørket med varmluft ved 40 °C i en ovn for erholdelse av den ønskede forbindelse (1,08 kg, 62<%>)•
<1>H-NMR(CDC13) d: 8,08(d, 2H), 7,66(s, 1H), 7,45(d, 2H), 7,32(s, 1H), 6,59(d, 2H), 4,03(s, 6H), 3,85(s, 6H), 3,68(s, 2H), 3,0l(m, 2H), 2,84(m, 6H).
Trinn 5 ) 2-( 2-( 4-( 2-( 6. 7-( hineotksv- 3. 4- dihvdroisokinolin- 2(' lH)- yl) etvl) fenyl)-2H- tetrazol- 5- vl)- 4, 5- dimetoksvbenzenamin
Jern (433 g, 7,76 mol) og 5,4 150 % vandig eddiksyre ble overført til en reaksjonsbeholder og omrørt i 1 time ved 80 °C. 2-(4-(5-(4,5-demetoksy-2-nitrofenyl)-2H-tetrazol-2-yl)fenetyl)-6,7-(hmetoksy-l,2,3,4-tetrahy(koisokinohn (1,06 kg, 1,94 mol) erholdt i Trinn 4 ble langsomt tilsatt til dette over et tidsrom på to timer, fulgt av omrøring i 1 time. Etter kontroll av fullført reaksjon ved tynnsjiktskromatografi (elueringsmiddel kloroform/metanol 15/1) ble reaksjonsbeholderen avkjølt til romtemperatur. 5,3 1 kloroform og 2,4 1 vann ble tilsatt til beholderen, og den resulterende blandingen ble filtrert gjennom en "Celite"-pute. Det organiske sjikt ble oppsamlet og 6,6 1 mettet natriumbikarbonatløsning ble langsomt tilsatt under omrøring. Det organiske sjikt ble oppsamlet, og det vandige sjikt ble ekstrahert veider ved anvendelse av 1,25 1 kloroform. Det resulterende organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for fjerning av løsemiddelet. Restmaterialet ble blandet med 10,61 metanol, fulgt av omrøring. Den resulterende blandingen ble filtrert og tørket med varmluft ved 40 °C i en ovn for erholdelse av den ønskede forbindelse (0,87 kg, 87 %).
^-NMRtCDClg) d: 8,14(d, 2H), 7,75(s, 1H), 7,49 (d, 2H), 6,63 (d, 2H), 6,40 (s, 1H), 5,34(d, 2H), 3,97(d, 6H), 3,89(s, 6H), 3,72(s, 2H), 3,06(t, 2H), 2,91-2,84(m, 6H)
Trinn 6) N-( 2-( 2-( 4-( 2-( 6. 7-( umetoksv- 3. 4- dihvdroisokinolin- 2aH)-vl) eM) fenyl)- 2H- tetrazol- 5- yl)- 4, 5-( umetoksvfenvl)- 4- okso- 4H- kromen- 2-karboksamid
2-(2-(4-(2-(6,7-(hmetoksy-3,4-(tøiy^ tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksybenzenamin (850 g, 1,6 mol) erholdt i Trinn 5, 4-okso-4H-kromen-2-karbotionsyre-S-benzotiazol-2-yl-ester (723 g, 2,1 mol) erholdt i Trinn 3 of 17 1 diklormetan ble overført til en reaksjonsbeholder og omrørt i 6 timer ved romtemperatur. Etter kontroll av fullført reaksjon ved tynnsjiktskromatografi (elueringsmiddel: kloroform/metanol 15/1) ble 1,11 metanol og 35,7 195 % vandig aceton tilsatt i denne rekkefølge, fulgt av omrøring i 16 timer ved romtemperatur. Den resulterende blandingen ble filtrert, vasket med 4,3 1 aceton og tørket med varmluft ved 40 °C i en ovn for erholdelse av den ønskede forbindelse (1,10 kg, 97 %).
<1>H-NMR(CDC13) d: 12,53(s, 1H), 8,60(s, 1H), 8,23(d, 1H), 8,14(d, 2H), 7,77(d, 2H), 7,74(s, 1H), 7,50-7,44(m, 3H), 7,26(d, 2H), 6,60(d, 2H), 4,0l(s, 6H), 3,87(s, 6H), 3,70(s, 2H), 3,08(t, 2H), 3,02-2,83(m, 6H)
Trinn 7) N-( 2-( 2-( 4-( 2-( 6 J- dimetoksv- 3. 4- dihvdroisokinolin- 2- aH)- vl)-eM) fenvlV2H- tetrazol- 5- vlV4, 5-( mTietoks metansulfonsvresalt
N-(2-(2-(4-(2-(6,7-(hmetoksy-3,4-(tøty^^ tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl)-4-okso-4H-kromen-2-karboksamid (1,06 kg, 1,54 mol) erholdt i trinn 6 ble løst i en blanding av 18,11 kloroform og 1,061 metanol, og den resulterende løsningen ble filtrert. Metansulfonsyre (102 ml, 1,57 mol) i 300 ml etylacetat ble langsomt tilsatt over et tidsrom på 30 minutter. 3,95 1 etylacetat ble langsomt tilsatt over et tidsrom på 1 time, fulgt av omrøring i 16 timer ved romtemperatur. Den resulterende blandingen ble filtrert, vasket med 11 etylacetat og tørket med varmluft ved 40 °C i en ovn.
Produktet ble rekrystallisert en første gang ved anvendelse av kloroform, og så filtrert, vasket med etylacetat og tørket med varmluft ved 40 °C i en ovn. Det tørkede, faste stoff ble rekrystallisert en andre gang ved anvendelse av et blandet løsemiddel (diklormetan/metanol/etylacetat = 17/1/4) for erholdelse av et krystallinsk, fast stoff. For fjerning av gjenværende løsemiddel, dvs. diklormetan, ble produktet blandet med 95 % vandig aceton, fulgt av omrøring i 16 timer. Den resulterende blandingen ble filtrert og tørket med varmluft ved 40 °C i en ovn for erholdelse av den ønskede forbindelse (0,84 kg, 70 %).
Masse (ESI) beregnet for C38H36N607:
m/z 688,26 (M+H)+, funnet m/z 689,32 (M+H)+
^-NMRtCDClg) d: 12,43(s, 1H), ll,66(s, 1H), 8,49(s, 1H), 8,17(d, 1H), 8,06(d, 2H), 7,79-7,67(m, 2H), 7,54(d, 3H), 7,46(t, 1H), 7,14(s, 1H), 6,67(d, 2H), 4,78(d, 1H), 4,19-4,12(m, 1H), 3,96-3,87(m, 12H), 3,56-3,36(m, 6H), 3,04(d, 1H), 2,78(s, 3H).
Sammenlignende eksempel
En tetrazol-metansulfonsyre ble fremstilt s samsvar med fremgangsmåtene som beskrives i WO 2005/033097, som omfatter en reduksjon ved anvendelse av palladium og hydrogengass og en acylering ved anvendelse av l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid-hydroklorid (EDCI) og 4-dimetylammopyridin (DMAP) som kondensasjonsmiddel.
Eksperimentelt eksempel
For å sammenligne fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, som omfatter en reduksjon ved anvendelse av et metall og en syre, med en konvensjonell fremgangsmåte som anvender palladium og hydrogen, ble renheten av produktet, sikkerheten og den økonomiske gjennomførbarhet av reduksjonsprosessene i Eksempel og Sammenlignende eksempel evaluert, og resultatene er oppsummert i Tabell 1, hvor resultatet for Sammenlignende eksempel er funnet ved henvisning til katalogen for 2009-2010 fra Aldrich.
Som vist i Tabell 1 gav de to reduksjonsprosessene de ønskede produkter med samme renhet, imidlertid kunne reduksjonsprosessen ifølge foreliggende oppfinnelse gi det ønskede produkt på en sikrere måte, uten eksplosjonsfare, og på en mer kostnadseffektiv måte enn den konvensjonelle fremgangsmåten.
For å sammenligne effektiviteten av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, som benytter forbindelsen med formel (II), med den konvensjonelle fremgangsmåten, som anvender l-etyl-3-(3-dimetylammopropyl)karbo(himid-hydroklorid (EDCI) og 4-dimetylammopyridin (DMAP) som kondensasjonsmiddel, er prosent utbytte, renhet og fremgangsmåten for rensing av forbindelsene med formel (IV) i Eksempel og Sammenlignende eksempel oppsummert i Tabell 2 nedenfor.
Som vist i Tabell 2 kan fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstille forbindelsen med formel (IV) med høyere prosent utbytte og renhet enn den konvensjonelle fremgangsmåten. Det kan også vises at fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan oppnå et rent kjemisk produktet via rekrystallisering alene, uten en ekstra kolonne-kromatograifprosess.
Selv om oppfinnelsen har blitt beskrevet ved henvisning til de ovenfor beskrevne, spesifikke utførelsene, skal det forstås at forskjellige modifikasjoner og endringer kan innføres i oppfinnelsen av fagfolk, og at disse også ligger innenfor omfanget av oppfinnelsen, som den er definert i de vedlagte krav.
Claims (22)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av tetrazol-metansulfonsyresaltet med formel (I),karakterisert vedat den omfatter trinnene: acylering av forbindelsen med formel (II) med forbindelsen med formel (III) for erholdelse av forbindelsen med formel (IV), og tilsetning av metansulfonsyre til forbindelsen med formel (IV):
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor acyleringen utføres i et polart, protonfritt løsemiddel utvalgt fra gruppen som består av diklormetan, tetrahydrofuran, etylester, aceton, N,N-dimetylformamid, acetonitril, dimetylsulfoksid og en blanding av disse.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor forbindelsen med formel (II) fremstilles i nærvær av trifenylfosfin og en base ved å la forbindelsen med formel (V) reagere med forbindelsen med formel (VI):
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, hvor basen er utvalgt fra gruppen som består av trietylamin, pyridin, imidazol, diisopropyletylamin, 4-dimetylammopyridin og en blanding av disse.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 3, hvor reaksjonen mellom forbindelsen med formel (V) og forbindelsen med formel (VI) utføres i et organisk løsemiddel utvalgt fra gruppen som består av diklormetan, dietyleter, etylester, tetrahydrofuran og en blanding av disse.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 3, hvor reaksjonen mellom forbindelsen med formel (V) og forbindelsen med formel (VI) utføres ved en temperatur i området fra 20 til 25 °C under omrøring i 1 til 3 timer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor forbindelsen med formel (III) fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter trinnene: behandling av forbindelsen med formel (VII) i en sykliseringsreaksjon med forbindelsen med formel (VIII) for erholdelse av forbindelsen med formel (IX), og reduksjon av forbindelsen med formel (IX) ved anvendelse av et metall og en syre:
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, hvor metallet er utvalgt fra gruppen som består av jern, tinn, sink og nikkel.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 7, hvor metallet benyttes i en mengde av 5 til 15 ekvivalenter for 1 ekvivalent av forbindelsen med formel (IX).
10. Fremgangsmåte ifølge krav 7, hvor syren er utvalgt fra gruppen som består av saltsyre, salpetersyre, svovelsyre, eddiksyre og en blanding a disse.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 7, hvor syren benyttes i et volum i området fra 2 til 5 ml for 1 g av forbindelsen med formel (IX).
12. Fremgangsmåte ifølge krav 7, hvor forbindelsen med formel (VII) fremstilles ved å la forbindelsen med formel (X) reagere med forbindelsen med formel (XI) for erholdelse av forbindelsen med formel (XII), fulgt av reduksjon av forbindelsen med formel (XII) ved anvendelse av et metall og en syre:
13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, hvor metallet som anvendes for reduksjon av forbindelsen med formel (XII) er utvalgt fra gruppen som består av jern, tinn, sink og nikkel.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 12, hvor metallet som anvendes for reduksjon av forbindelsen med formel (XII) benyttes i en mengde av 2 til 10 ekvivalenter for 1 ekvivalent av forbindelsen med formel (XII).
15. Fremgangsmåte ifølge krav 12, hvor syren som benyttes for reduksjon av forbindelsen med formel (XII) er utvalgt fra gruppen som består av saltsyre, salpetersyre, svovelsyre, eddiksyre og en blanding av disse.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 12, hvor syren som anvendes for reduksjon av forbindelsen med formel (XII) benyttes i en mengde av 0,1 til 0,5 ekvivalenter for 1 ekvivalent av forbindelsen med formel (XII).
17. Fremgangsmåte ifølge krav 7, hvor forbindelsen med formel (VIII) fremstilles ved å la forbindelsen med formel (XIII) reagere med forbindelsen med formel (XIV):
18. Forbindelse,karakterisert vedat den har formelen (II):
19. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel (II),karakterisert vedat den omfatter trinnet å la forbindelsen med formel (V) reagere med forbindelsen med formel (VI) i nærvær av trifenylfosfin og en base:
20. Fremgangsmåte ifølge krav 19, hvor basen er utvalgt fra gruppen som består av trietylamin, pyridin, imidazol, diisopropyletylamin og 4-dimetylammopyridin.
21. Fremgangsmåte ifølge krav 19, hvor reaksjonen utføres i et organisk løsemiddel utvalgt fra gruppen som består av diklormetan, dietyleter, etylester, tetrahydrofuran og en blanding av disse.
22. Fremgangsmåte ifølge krav 19, hvor reaksjonen utføres under omrøring i 1 til 3 timer ved en temperatur i området fra 20 til 25 °C.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020100003835A KR101466245B1 (ko) | 2010-01-15 | 2010-01-15 | 테트라졸 메탄설폰산 염의 제조방법 및 이에 사용되는 신규 화합물 |
PCT/KR2011/000291 WO2011087316A2 (ko) | 2010-01-15 | 2011-01-14 | 테트라졸 메탄설폰산 염의 제조방법 및 이에 사용되는 신규 화합물 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20120841A1 true NO20120841A1 (no) | 2012-07-20 |
NO342589B1 NO342589B1 (no) | 2018-06-18 |
Family
ID=44304835
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20120841A NO342589B1 (no) | 2010-01-15 | 2012-07-20 | Fremgangsmåte for fremstilling av tetrazol-metansulfonsyresalter og ny forbindelse som anvendes i denne |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8680277B2 (no) |
EP (1) | EP2524916B1 (no) |
JP (1) | JP5575921B2 (no) |
KR (1) | KR101466245B1 (no) |
CN (1) | CN102812020B (no) |
AU (1) | AU2011205891B2 (no) |
BR (1) | BR112012017448B1 (no) |
CA (1) | CA2786434C (no) |
DK (1) | DK2524916T3 (no) |
ES (1) | ES2514340T3 (no) |
HK (1) | HK1177211A1 (no) |
IL (1) | IL220851A (no) |
MX (1) | MX2012007868A (no) |
NO (1) | NO342589B1 (no) |
NZ (1) | NZ601805A (no) |
PL (1) | PL2524916T3 (no) |
RU (1) | RU2509769C1 (no) |
SG (1) | SG182430A1 (no) |
WO (1) | WO2011087316A2 (no) |
ZA (1) | ZA201206084B (no) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101986683B1 (ko) * | 2012-12-13 | 2019-06-10 | 한미약품 주식회사 | 테트라졸 유도체를 활성 성분으로 포함하는 용해도가 개선된 고체 분산체 |
CN103804352B (zh) * | 2014-01-23 | 2017-06-13 | 中国药科大学 | 三氮唑苯乙基四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用 |
JO3737B1 (ar) * | 2015-07-21 | 2021-01-31 | Athenex Therapeutics Ltd | تركيبات علاجية من باكليتاكسيل تعطى عن طريق الفم ومثبط P-gp لعلاج السرطان |
US11165722B2 (en) | 2016-06-29 | 2021-11-02 | International Business Machines Corporation | Cognitive messaging with dynamically changing inputs |
WO2020168144A1 (en) | 2019-02-14 | 2020-08-20 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Solid state forms of n-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2(lh)- isoquinolinyl)ethyl] phenyl }-2h-tetrazol-5-yl)-4,5-dimethoxyphenyl] -4- oxo-4h-chromene-2-carboxamide and of its mesylate salt |
US20220169637A1 (en) * | 2019-03-25 | 2022-06-02 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Solid forms of encequidar mesylate and processes thereof |
WO2020230037A1 (en) * | 2019-05-13 | 2020-11-19 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Alternate process for the preparation of encequidar |
WO2021044350A1 (en) * | 2019-09-04 | 2021-03-11 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Solid forms of encequidar mesylate and processes thereof |
WO2022011221A1 (en) | 2020-07-10 | 2022-01-13 | Teva Czech Industries S.R.O | Solid state forms of n-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2(1h)-isoquinolinyl)ethyl]phenyl}-2h-tetrazol-5-yl)-4,5-dimethoxyphenyl]-4-oxo-4h-chromene-2-carboxamide mesylate salt |
KR20230104151A (ko) | 2020-10-07 | 2023-07-07 | 아테넥스, 인크. | 아세트아미도-페닐테트라졸 유도체 및 그의 사용 방법 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL129871A (en) * | 1994-05-06 | 2003-11-23 | Pharmacia & Upjohn Inc | Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections |
KR100508019B1 (ko) * | 2003-07-19 | 2005-08-17 | 한미약품 주식회사 | 고순도 1-안드로스텐 유도체의 제조 방법 |
KR100557093B1 (ko) | 2003-10-07 | 2006-03-03 | 한미약품 주식회사 | 다약제 내성 저해 활성을 갖는 테트라졸 유도체 및 그의제조방법 |
US7279471B2 (en) * | 2004-04-15 | 2007-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
KR100686695B1 (ko) * | 2005-06-11 | 2007-02-26 | 주식회사 에스텍파마 | 프란루카스트 또는 그의 수화물의 제조방법 및 그의 합성중간체 |
US20070161791A1 (en) * | 2006-01-09 | 2007-07-12 | Narsimha Reddy Penthala | Process for the preparation of terazosin hydrocloride dihydrate |
-
2010
- 2010-01-15 KR KR1020100003835A patent/KR101466245B1/ko active IP Right Grant
-
2011
- 2011-01-14 US US13/522,272 patent/US8680277B2/en active Active
- 2011-01-14 RU RU2012134783/04A patent/RU2509769C1/ru active
- 2011-01-14 DK DK11733103.3T patent/DK2524916T3/da active
- 2011-01-14 EP EP11733103.3A patent/EP2524916B1/en active Active
- 2011-01-14 AU AU2011205891A patent/AU2011205891B2/en active Active
- 2011-01-14 NZ NZ601805A patent/NZ601805A/en unknown
- 2011-01-14 CA CA2786434A patent/CA2786434C/en active Active
- 2011-01-14 CN CN201180005610.5A patent/CN102812020B/zh active Active
- 2011-01-14 WO PCT/KR2011/000291 patent/WO2011087316A2/ko active Application Filing
- 2011-01-14 SG SG2012050472A patent/SG182430A1/en unknown
- 2011-01-14 BR BR112012017448-7A patent/BR112012017448B1/pt active IP Right Grant
- 2011-01-14 PL PL11733103T patent/PL2524916T3/pl unknown
- 2011-01-14 MX MX2012007868A patent/MX2012007868A/es active IP Right Grant
- 2011-01-14 JP JP2012548895A patent/JP5575921B2/ja active Active
- 2011-01-14 ES ES11733103.3T patent/ES2514340T3/es active Active
-
2012
- 2012-07-10 IL IL220851A patent/IL220851A/en active IP Right Grant
- 2012-07-20 NO NO20120841A patent/NO342589B1/no unknown
- 2012-08-14 ZA ZA2012/06084A patent/ZA201206084B/en unknown
-
2013
- 2013-04-18 HK HK13104698.2A patent/HK1177211A1/xx unknown
-
2014
- 2014-02-03 US US14/171,318 patent/US8940908B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO20120841A1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av tetrazol-metansulfonsyresalter og ny forbindelse som anvendes i denne | |
IE871694L (en) | Pyridine derivatives and related intermediates | |
WO2015018289A1 (zh) | 一种合成阿哌沙班重要中间体的新方法 | |
KR102582197B1 (ko) | 2-([1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 유도체의 제조 | |
AU2011308256A1 (en) | Novel method of preparing benzoimidazole derivatives | |
NO783239L (no) | Nye 7-azabenzimidazoler med basiske sidekjeder | |
CA2572811C (en) | Method for producing 3-(4-piperidinyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-2(1h)-one | |
Fu et al. | A Convenient and efficient synthesis of dipeptidyl benzoxaboroles and their peptidomimetics | |
CN109535140A (zh) | 一种基于肟酯与吲哚构建双吲哚取代二氢吡咯酮类衍生物的方法 | |
Jung et al. | Synthesis of 2‐(1‐methyl‐1, 2, 5, 6‐tetrahydropyridin‐3‐yl) benzimidazoles | |
WO2007048643A1 (en) | Novel compound | |
CN102911129B (zh) | 一种取代的四氮唑类化合物的制备方法 | |
KR101522846B1 (ko) | 5―클로로―n―({(5s)―2―옥소―3―[4―(5,6―디하이드로―4h―[1,2,4]트리아진―1―일)페닐]―1,3―옥사졸리딘―5―일}메틸)티오펜―2―카르복사미드 유도체의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
CN112979643B (zh) | 3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 | |
CA2045585C (en) | .alpha., .beta.-unsaturated ketones and ketoxime derivatives | |
CN107556237B (zh) | 一种3-(2-苯乙基)-2-吡啶甲酰胺类化合物的制备方法 | |
KR101421032B1 (ko) | (2-메틸-1-(3-메틸벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5일)(피페리딘-5-일)메탄온의 제조방법 | |
EP1698611A1 (en) | Process for producing phenylacetic acid derivative | |
EP2170871A2 (en) | Processes for preparing benzimidazole thiophenes |