KR102582197B1 - 2-([1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 유도체의 제조 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 식 (I) 의 특정한 2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 유도체의 제조 방법, 식 (IK) 의 상기 2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 유도체의 포타슘 염의 특정 결정질 형태, 식 (I) 의 상기 2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 유도체의 특정 결정질 형태, 및 약품, 예컨대 (S)-(2-(5-클로로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)-(5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)메타논의 제조에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

2-([1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 유도체의 제조
본 발명은 식 (I) 의 특정한 2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 유도체의 제조 방법, 식 (IK) 의 상기 2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 유도체의 포타슘 염의 특정 결정질 형태, 식 (I) 의 상기 2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 유도체의 특정 결정질 형태, 및 약품, 특히 특정 오렉신 수용체 안타고니스트 예컨대 (S)-(2-(5-클로로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)-(5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)메타논의 제조에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 모이어티를 포ㄹ함하는 오렉신 수용체 안타고니스트는 예를 들어 WO2008/020405; WO2008/038251; WO2008/081399; WO2008/139416, WO2008/150364, WO2011/050200, WO2012/148553, WO2013/068935, WO2013/169610, WO2013/182972, WO2014/057435, WO2104/141065, WO2015/083071, WO2015/083070, WO2015/083094, WO2016/020403, J. Med. Chem. 2010, 53, 5320-5332, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2011, 11, 696-725 으로부터 공지되어 있다.
2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 유도체의 제조를 위한 통상적인 조건은, 승온 / 마이크로웨이브 조건 하에 고비등 용매 (DMF) 중 Cs2CO3 및 구리 (I) 요오다이드 (CuI) 의 존재 하에서의 상응하는 2-요오도-벤조산 유도체와 1H-[1,2,3]트리아졸의 커플링 반응을 포함한다. 정제 절차는 일반적으로, 일련의 i) 산성화된 반응 혼합물로부터의 레지오이성질체의 혼합물의 추출, 및 ii) EtOAc 중 슬러리화, 또는 EtOAc 로부터의 결정화, 및/또는 플래시 크로마토그래피 / 분취용 HPLC 에 의한 잘못된 레지오이성질체의 제거를 사용하며, 따라서 조건이 일반적으로 대규모 산업 제조에 부합하지 않다.
예를 들어 WO2015/083071, WO2015/083070 및 WO2015/083094 는, 플래시 크로마토그래피 또는 분취용 HPLC 를 사용하지 않고, 그러나 불순물로서 6% 의 트리아졸 N1-레지오이성질체를 함유하는 5-메톡시-2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산:
Figure 112019123079680-pct00001
이 수득된다는 것을 개시하고 있다.
WO2011/050200 은 100℃ 에서 디옥산 중 Cs2CO3 / CuI / (1R,2R)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민을 사용하여, 상응하는 2-브로모-벤조산 유도체: 2-브로모-4-메톡시-벤조산으로부터 시작하는, 레지오이성질체성 화합물 4-메톡시-2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 (중간체 49) 의 합성을 위한 접근 방식을 개시하고 있다:
Figure 112019123079680-pct00002
.
정제는 전에 기재된 통상의 조건과 유사하였다. WO2011/050200 은 또한, 상기 기재된 통상의 조건을 사용하여 상응하는 요오도-벤조산으로부터 제조된 레지오이성질체성 화합물 5-메톡시-2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 (중간체 61) 및 화합물 5-메틸-2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 (중간체 59) 을 개시하고 있다.
WO2013/068935 는 상응하는 요오도-벤조산 유도체로부터 시작하는, 화합물 4-메틸-2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 (중간체 E-4) 을 포함하는 여러 2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 유도체의 합성을 개시하고 있다:
Figure 112019123079680-pct00003
.
상기 참고문헌 중 일부에서 개시된 의약 화학 절차에 추가로, 대규모 산업 제조에 부합하는 특정 공정이 공개되었다. 예를 들어 WO2013/169610 및 C.A. Baxter et al. (Organic Process Research & Development 2011, 15, 367-375) 는 수보렉선트 (suvorexant) (MK-4305) 에 관련되는 대규모 공정을 개시하고 있다. 2-([1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 유도체 5 는 상응하는 요오다이드 19 로부터 시작하여 제조된다.
Figure 112019123079680-pct00004
65℃ 에서 THF/DMF 중 CuI / K2CO3 을 사용하는 최적화된 조건 하에서, 81:19 비의 레지오이성질체 5 / 20 이 형성되었다. Baxter et al. 에서, "5 의 화합물과 비교하여 이 화합물의 더 낮은 용해도로 인해 다수의 조건 하에서 결정화에 의한 레지오이성질체 20 을 지양하려는 시도가 성공적이지 않았다. 이를 기초로 하여, 염 형성을 통한 정제가 탐구되었다. 세슘 및 포타슘 염은 유의한 개선을 제공하지 않았으나; 용매 부피를 조정한 THF 중 소듐 염의 형성은 원하지 않는 이성질체가 약 15% 의 원하는 이성질체를 희생하면서 지양되도록 하였다" 는 것이 언급되고 있다.
상세한 정제 절차는 일련의 i) 산성화된 반응 혼합물로부터의 레지오이성질체의 혼합물의 추출, ii) THF 중 소듐 tert.-부톡시드를 사용하는 소듐 염 형성, 결정화 및 여과, iii) 염 파괴 및 결정화, 및 iv) 용융점 174-176℃ (WO2013/169610 에서는 167.5℃) 를 갖는 60% 의 5 를 산출하기 위한 재결정화 (Baxter et al.) 를 사용한다.
본 발명은 일반적으로 비용이 덜 들고, 따라서 상응하는 요오도-유도체보다 더 쉽게 이용가능한, 각각의 브로모-벤조산 전구체로부터의 식 (I) 의 특정 2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 유도체의 제조를 위한 신규한 방법을 제공한다. 방법은 예를 들어 반응 혼합물로부터의 식 (IK) 의 각각의 2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 포타슘 염의 침전에 의한, 따라서 단축된 방법으로 결정질 및 레지오이성질체적으로 농축된 2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 포타슘 염을 초래하는, 직접 고체-액체 분리를 사용한다. 결정질 포타슘 염은 신규하고, 염 파괴 후에, 식 (I) 의 2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 유도체의 신규한 결정질 형태를 초래하는데, 이는 레지오이성질체적으로 본질적으로 순수하며, 특정 오렉신 수용체 안타고니스트의 합성에 있어서 귀중한 중간체로서 역할할 수 있다. 따라서 본 방법은 식 (I) 의 결정질 및 레지오이성질체적으로 본질적으로 순수한 결정질 2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 유도체를 수득하는데 필요한 단계의 수를 감소시키며, 약학적으로 활성인 화합물의 효율적인 대규모 합성이 가능하다.
도 1 은 결정질 5-메톡시-2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 포타슘 염, 실시예 1.1 의 화합물의 X-선 분말 회절 다이어그램을 나타낸다. X-선 회절 다이어그램은 다이어그램에서 가장 강한 피크와 비교하여, 표시된 굴절각 2세타에서의 하기 백분율의 상대 강도 (상대 피크 강도를 괄호 안에 제시함) 를 갖는 피크를 나타낸다 (3-40°2세타 범위로부터의 선택된 피크가 보고됨): 6.7°(100%), 7.4°(24%), 8.7°(10%), 15.4°(43%), 16.4°(16%), 20.2°(10%), 21.7°(10%), 23.3°(18%), 24.4°(9%), 27.0°(87%), 28.1°(15%), 31.4°(85%).
도 2 는 실시예 1.2 로부터 수득한 바와 같은 결정질 5-메톡시-2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산의 X-선 분말 회절 다이어그램을 나타낸다. 방법 2 로 측정된 X-선 회절 다이어그램은 다이어그램에서 가장 강한 피크와 비교하여, 표시된 굴절각 2세타에서의 하기 백분율의 상대 강도 (상대 피크 강도를 괄호 안에 제시함) 를 갖는 피크를 나타낸다 (3-40°2세타 범위로부터의 선택된 피크가 보고됨): 5.7°(66%), 11.5°(66%), 16.0°(24%), 16.1°(20%), 16.3°(19%), 17.2°(100%), 18.9°(29%), 19.7°(25%), 21.3°(37%), 23.7°(19%), 25.0°(75%), 27.0°(12%), 27.9°(14%).
도 3 은 결정질 5-메톡시-2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 포타슘 염, 실시예 1.3 의 화합물의 X-선 분말 회절 다이어그램을 나타낸다. X-선 회절 다이어그램은 다이어그램에서 가장 강한 피크와 비교하여, 표시된 굴절각 2세타에서의 하기 백분율의 상대 강도 (상대 피크 강도를 괄호 안에 제시함) 를 갖는 피크를 나타낸다 (3-40°2세타 범위로부터의 선택된 피크가 보고됨): 6.7°(15%), 8.4°(19%), 10.8°(100%), 12.3°(15%), 15.1°(33%), 16.4°(11%), 17.5°(12%), 20.6°(10%), 21.8°(24%), 24.7°(14%), 25.0°(25%), 25.9°(35%), 27.1°(63%), 27.9°(12%), 28.8°(29%). 도 3 은 또한 12.1°(6%), 24.1°(5%), 30.1°(36%), 31.3°(52%), 31.8°(11%), 34.1°(23%) 에서의 KHCO3 불순물에 기인하는 피크를 나타낸다.
도 4 는 결정질 4-메틸-2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 포타슘 염, 실시예 2.1 의 화합물의 X-선 분말 회절 다이어그램을 나타낸다. X-선 회절 다이어그램은 다이어그램에서 가장 강한 피크와 비교하여, 표시된 굴절각 2세타에서의 하기 백분율의 상대 강도 (상대 피크 강도를 괄호 안에 제시함) 를 갖는 피크를 나타낸다 (3-40°2세타 범위로부터의 선택된 피크가 보고됨): 5.4°(100%), 8.8°(1%), 10.7°(56%), 12.0°(1%), 16.1°(60%), 21.6°(5%), 23.3°(4%), 24.2°(3%), 27.0°(21%), 32.6°(8%).
도 5 는 실시예 2.2 로부터 수득한 바와 같은 결정질 4-메틸-2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산의 X-선 분말 회절 다이어그램을 나타낸다. 방법 2 로 측정된 X-선 회절 다이어그램은 다이어그램에서 가장 강한 피크와 비교하여, 표시된 굴절각 2세타에서의 하기 백분율의 상대 강도 (상대 피크 강도를 괄호 안에 제시함) 를 갖는 피크를 나타낸다 (3-40°2세타 범위로부터의 선택된 피크가 보고됨): 6.2°(11%), 11.3°(2%), 12.5°(100%), 13.3°(2%), 15.1°(7%), 17.0°(4%), 17.8°(3%), 18.8°(15%), 22.6°(4%), 25.2°(8%).
도 6 은 결정질 5-메틸-2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 소듐 염, 참조예 3.1 의 화합물의 X-선 분말 회절 다이어그램을 나타낸다. 방법 2 로 측정된 X-선 회절 다이어그램은 다이어그램에서 가장 강한 피크와 비교하여, 표시된 굴절각 2세타에서의 하기 백분율의 상대 강도 (상대 피크 강도를 괄호 안에 제시함) 를 갖는 피크를 나타낸다 (3-40°2세타 범위로부터의 선택된 피크가 보고됨): 6.5°(100%), 7.7°(91%), 11.9°(18%), 12.9°(5%), 13.9°(3%), 15.3°(47%), 17.5°(20%), 18.6°(6%), 19.0°(13%), 19.2°(9%), 20.1°(28%), 21.7°(7%), 23.2°(24%), 23.6°(38%), 24.5°(5%), 25.6°(17%).
도 7 은 결정질 5-메틸-2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산, 참조예 3.2 의 화합물의 X-선 분말 회절 다이어그램을 나타낸다. 방법 2 로 측정된 X-선 회절 다이어그램은 다이어그램에서 가장 강한 피크와 비교하여, 표시된 굴절각 2세타에서의 하기 백분율의 상대 강도 (상대 피크 강도를 괄호 안에 제시함) 를 갖는 피크를 나타낸다 (3-40°2세타 범위로부터의 선택된 피크가 보고됨): 10.4°(3%), 11.8°(10%), 13.0°(100%), 13.9°(44%), 15.8°(8%), 16.6°(74%), 17.5°(5%), 18.1°(13%), 21.1°(41%), 21.3°(10%), 21.6°(12%), 21.9°(58%), 23.3°(62%), 23.8°(37%), 24.1°(16%), 24.6°(1%), 25.6°(6%), 26.6°(71%), 28.0°(32%), 29.4°(3%), 30.0°(2%), 30.5°(11%).
도 8 은 참조예 1 로부터 수득한 바와 같은 결정질 5-메톡시-2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산의 X-선 분말 회절 다이어그램을 나타낸다. 방법 2 로 측정된 X-선 회절 다이어그램은 다이어그램에서 가장 강한 피크와 비교하여, 표시된 굴절각 2세타에서의 하기 백분율의 상대 강도 (상대 피크 강도를 괄호 안에 제시함) 를 갖는 피크를 나타낸다 (3-40°2세타 범위로부터의 선택된 피크가 보고됨): 11.4°(28%), 12.3°(44%), 14.6°(21%), 14.7°(10%), 15.5°(15%), 18.7°(11%), 20.8°(14%), 21.3°(76%), 23.1°(10%), 23.6°(100%), 24.8°(16%), 25.6°(16%), 29.9°(11%).
의심의 여지가 없도록, 상기-열거된 피크는 상기 도면에 나타낸 X-선 분말 회절의 실험적 결과를 기재한 것이다. 상기 피크 리스트와 달리, 단지 특징적 피크의 선택은 본 발명의 각각의 결정질 형태로의 각각의 화합물 / 화합물 염의 완전하고 분명한 특징화를 위해 요구되는 것으로 이해된다.
X-선 회절 다이어그램에서 굴절각 2세타 (2θ) 는 수평축 상에 플로팅되고, 카운트는 수직축 상에 플로팅된다.
발명의 상세한 설명
1) 본 발명의 제 1 양태는 2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 유도체의 결정질 포타슘 염, 식 (IK) 의 결정질 화합물의 합성 방법에 관한 것이며:
Figure 112019123079680-pct00005
[식 중,
ㆍ R 1 은 메톡시를 나타내고, R 2 는 수소를 나타내거나;
ㆍ R 1 은 수소를 나타내고, R 2 는 메틸을 나타냄];
상기 방법은
ㆍ 식 (II) 의 화합물:
Figure 112019123079680-pct00006
ㆍ 및 [1,2,3]트리아졸:
Figure 112019123079680-pct00007
의 커플링을 포함하고;
상기 방법은
ㆍ 구리 (I) 요오다이드 (CuI);
ㆍ 무기 포타슘 염기 (특히 K2CO3); 및
ㆍ 하기와 같은 용매 또는 용매 혼합물;
▷ 수 혼화성 에테르 용매 (특히 THF, 2-메틸-THF, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄); 또는
▷ 극성 비양성자성 용매 (특히 DMF, 디메틸아세트아미드, NMP);
또는 이의 임의의 혼합물
(상기 용매 또는 용매 혼합물은 식 (II) 의 화합물에 대해 약 5 내지 100 vol (특히 약 10 내지 50 vol, 특히 약 20 내지 40 vol) 의 양으로 존재함)
의 존재 하에 실시되고;
식 (II) 의 화합물 및 [1,2,3]트리아졸의 상기 커플링은 약 60℃ 초과 (특히 약 60℃ - 120℃, 특히 약 80℃ - 120℃, 특히 약 90℃ - 110℃) 의 온도에서 수행되고;
상기 식 (IK) 의 결정질 화합물은 고체-액체 분리에 의해 반응 혼합물로부터 단리된다.
[1,2,3]트리아졸이 그의 호변이성질체성 형태 1H-[1,2,3]트리아졸 및 2H-[1,2,3]트리아졸로 존재할 수 있으며, 호변이성질체성 형태 둘 모두가 명칭 [1,2,3]트리아졸에 의해 포함된다는 것이 잘 이해된다.
구현예 1) 에 따른 방법에 사용될 수 있는 용매 또는 용매 혼합물은 특히 본질적으로 하기로 이루어지는 것으로서 정의될 수 있으며:
ㆍ 수 혼화성 에테르 용매, 특히 적어도 60℃ 의 비등점을 갖는 수 혼화성 에테르 용매, 예컨대 특히 1,4-디옥산; 또는 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 (THF), 2-메틸-테트라히드로푸란 (2-Me-THF), 또는 4-메틸 테트라히드로피란 (4-Me-THP); 또는
ㆍ 극성 비양성자성 용매, 특히 극성 비양성자성 아미드 함유 용매, 예컨대 특히 디메틸포름아미드 (DMF); 또는 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 (NMP), 또는 디메틸술폭시드 (DMSO); 또는
ㆍ 하나 초과의 수 혼화성 에테르 용매의 혼합물;
ㆍ 또는 하나 이상의 수 혼화성 에테르 용매(들) 와 하나 이상의 극성 비양성자성 용매(들) 의 혼합물;
상기 용매 또는 용매 혼합물은 식 (II) 의 화합물에 대해 약 5 내지 100 vol (특히 약 10 내지 50 vol, 특히 약 20 내지 40 vol) 의 양으로 존재한다.
이러한 용매 또는 용매 혼합물의 바람직한 예는 수 혼화성 에테르 용매 1,4-디옥산 (디옥산) 이다.
용어 "에테르 용매" 는 포화 직쇄 또는 분지형 비시클릭 탄화수소기, 또는 직쇄 또는 분지형 비시클릭 탄화수소기로 임의 단일-치환된 포화 시클릭 탄화수소기로 이루어지는 용매를 지칭하며, 여기서 상기 비시클릭 탄화수소기 또는 상기 시클릭 탄화수소기는 적어도 하나의 이가 결합 산소 원자를 함유한다. 용어 "수 혼화성 에테르 용매" 는 부분적으로 수 혼화성인 에테르 용매를 포함한다. 부분적으로 수 혼화성인 에테르 용매는 각각의 에테르 용매에 용해된 물 적어도 1 % wt/wt 와 혼화성인 에테르 용매로서 정의될 수 있다 (이러한 용매가 부분적으로 혼화성인 경우, 어떠한 비에서도 물과 완전히 혼화성이 아닌 것으로 이해됨). 바람직한 수 혼화성 에테르 용매는 적어도 60℃ 의 비등점을 갖는다. 이러한 에테르 용매의 예는 수 혼화성 에테르 용매 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄 뿐만 아니라 부분적으로 혼화성인 에테르 용매 테트라히드로푸란 (THF), 2-메틸-테트라히드로푸란 (2-Me-THF) 및 4-메틸 테트라히드로피란 (4-Me-THP) 이다.
용어 "극성 비양성자성 용매" 는 특히 극성 비양성자성 아미드 함유 용매 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리딘-2-온 (NMP) 을 지칭한다. "하나 이상의 수 혼화성 에테르 용매(들) 와 하나 이상의 극성 비양성자성 용매(들) 의 혼합물" 의 예는, 예를 들어 약 4:1 내지 10:1 의 v/v 비, 특히 약 5:1 의 v/v 비로의 THF 및 DMF 의 혼합물이다. 모든 용매는 추가적인 건조 절차 없이 구입된 바대로 사용될 수 있다.
구현예 1) 의 방법의 커플링 반응이, 각각의 용매에 추가로, 특정량의 물, 예를 들어 식 (II) 의 화합물에 대해 약 0.05 내지 2 vol (특히 약 0.1 내지 1 vol) 의 물을 함유하는 반응 혼합물에서 수행되는 것이 바람직할 수 있다. 각각의 용매가 수 혼화성 에테르 용매인 경우, 수 혼화성 에테르 용매 대 물의 비 (v/v) 는 약 10:1 (v/v) 초과, 특히 약 20:1 내지 100:1 (v/v), 특히 약 30:1 내지 80:1 (v/v) 이다. 의심의 여지가 없도록, 반응 혼합물에 존재하는 이러한 추가적인 물은 이전에 정의된 바와 같이, "용매" 또는 "용매 혼합물" 의 일부로 간주되지 않는다.
상기 구현예 1) 의 방법은 무기 포타슘 염기의 존재 하에 수행된다. 예는 특히 K2CO3, 뿐만 아니라 K3PO4 및 KHCO3 이다.
상기 구현예 1) 의 방법은 리간드의 존재 하에 수행될 수 있다. 예는 8-히드록시퀴놀린, N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 및 N,N-디메틸-에틸렌-디아민이다. 극성 비양성자성 용매 (특히 극성 비양성자성 아미드 함유 용매, 예컨대 특히 디메틸포름아미드 (DMF)) 또는 이러한 용매를 함유하는 혼합물이 사용되는 경우, 상기 구현예 1) 의 방법은 바람직하게는 상기 나타낸 바와 같이 리간드의 존재 하에 수행된다.
상기 구현예 1) 의 방법은 단리 전 반응 혼합물에서 측정된 바와 같은 레지오이성질체적으로 농축된 형태로의 식 (I) 의 화합물의 형성을 초래한다 (특히 레지오이성질체 비가 70:30 초과임). 구현예 1) 에 따른 고체-액체 분리에 의한 반응 혼합물로부터의 식 (IK) 의 결정질 화합물의 단리는 레지오이성질체적으로 더 농축된 형태로의 결정질 포타슘 염을 초래하며, 레지오이성질체적으로 본질적으로 순수한 형태로의 결정질 포타슘 염을 초래할 수 있다 (특히 레지오이성질체 비가 약 80:20 초과임 (특히 약 85:15 초과, 특히 약 90:10 초과)).
2) 따라서 또 다른 구현예는 구현예 1) 에 따른 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 고체-액체 분리로부터 수득된 식 (IK) 의 결정질 화합물의 레지오이성질체 비; 즉, [식 (IK) 의 화합물] : [식 (IR-K) 의 화합물] 의 비:
Figure 112019123079680-pct00008
는 약 80:20 초과 (특히 약 85:15 초과, 특히 약 90:10 초과) 이다.
3) 또 다른 구현예는 구현예 1) 또는 2) 에 따른 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 방법은 Cu (I) 요오다이드 (CuI) 의 존재 하에 실시되고; Cu (I) 요오다이드는 식 (II) 의 화합물에 대해 약 0.01 eq. 내지 0.5 eq. (특히 약 0.01 eq. 내지 0.1 eq.; 특히 약 0.05 eq.) 의 양으로 존재한다.
4) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 3) 중 어느 하나에 따른 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 무기 포타슘 염기는 K2CO3 이고; K2CO3 은 식 (II) 의 화합물에 대해 약 1 eq. 내지 10 eq. (특히 약 1.5 eq. 내지 5 eq.; 특히 약 2 eq. 내지 2.5 eq.) 의 양으로 존재한다.
5) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 방법에 관한 것이며, 여기서 1H-1,2,3-트리아졸은 식 (II) 의 화합물에 대해 약 1 eq. 내지 10 eq. (특히 약 1.5 eq. 내지 5 eq.; 특히 약 2 eq.) 의 양으로 존재한다.
6) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 방법은 8-히드록시퀴놀린, N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 및 N,N-디메틸-에틸렌-디아민에서 선택되는 리간드의 존재 하에 실시되고; 상기 리간드는 식 (II) 의 화합물에 대해 약 0.01 eq. 내지 0.5 eq. (특히 약 0.05 eq. 내지 0.2 eq.; 특히 약 0.1 eq.) 의 양으로 존재한다.
7) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 방법은 리간드의 부재 하에 실시된다.
8) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 방법은 하기의 존재 하에 실시된다:
ㆍ 수 혼화성 에테르 용매 (특히 디옥산) 인 용매 (; 상기 수 혼화성 에테르 용매는 식 (II) 의 화합물에 대해 약 5 내지 100 vol (특히 약 10 내지 50 vol, 특히 약 20 내지 40 vol) 의 양으로 존재함); 및
ㆍ 특히 식 (II) 의 화합물에 대해 약 0.05 내지 2 vol (특히 약 0.1 내지 1 vol) 의 양의 물;
여기서 바람직하게는 수 혼화성 에테르 용매 대 물의 비는 약 10:1 (v/v) 초과; 특히 약 10:1 내지 200:1 (v/v); 특히 약 20:1 내지 100:1 (v/v); 특히 약 30:1 내지 80:1 (v/v) 임.
9) 또 다른 구현예는 구현예 8) 에 따른 방법에 관한 것이며, 여기서 고체-액체 분리에 의한 반응 혼합물로부터의 식 (IK) 의 결정질 화합물의 단리 전에, 반응 혼합물에서의 물의 양이 감소되고; 특히 반응 혼합물의 총 부피는 본래 부피의 약 50% 내지 80% (특히 약 80% 내지 90%) 의 부피로 감소된다 (예를 들어 감압 하 증발에 의해, 또는 대기압에서의 증류에 의해).
10) 또 다른 구현예는 구현예 9) 에 따른 방법에 관한 것이며, 여기서 고체-액체 분리에 의한 반응 혼합물로부터의 식 (IK) 의 결정질 화합물의 단리 전에, 그리고 구현예 9) 의 단계 후에, 추가 수 혼화성 에테르 용매가 반응 혼합물에 첨가된다 (특히 반응 혼합물의 증발된 부피는 상기 수 혼화성 에테르 용매의 대략 동일한 부피에 의해 대체됨).
11) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 10) 중 어느 하나에 따른 방법에 관한 것이며, 여기서 고체-액체 분리에 의한 반응 혼합물로부터의 식 (IK) 의 결정질 화합물의 단리 전에, 상기 반응 혼합물을 약 50℃ 미만, 특히 약 20℃ 내지 40℃ 의 온도로 냉각시킨다.
12) 또 다른 구현예는 구현예 11) 에 따른 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 반응 혼합물의 냉각은 약 2 시간 이하 내, 특히 약 1 시간 이하 내에 달성된다.
구현예 1) 의 방법의 범주에 포함되지 않는 반면, 구현예 1) 내지 12) 의 방법은, 유사하게, 그리고 무기 포타슘 염기를 대체하여 무기 소듐 염기 (특히 Na2CO3) 를 사용함으로써, 결정질 및 레지오이성질체적으로 본질적으로 순수한 5-메틸-2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 소듐 염의 제조에 또한 이용가능하다.
13) 본 발명의 제 2 양태는 식 (IK) 의 화합물의 결정질 형태에 관한 것이다:
Figure 112019123079680-pct00009
ㆍ 식 중에서, R 1 은 메톡시를 나타내고, R 2 는 수소를 나타내고 (즉, 이러한 식 (IK) 의 화합물은 결정질 5-메톡시-2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 포타슘 염임); 하기를 특징으로 함:
a) 하기 굴절각 2θ 에서 X-선 분말 회절 다이어그램에서의 피크의 존재: 6.7°, 7.4°, 15.4°, 23.3°, 27.0°; 또는
b) 하기 굴절각 2θ 에서 X-선 분말 회절 다이어그램에서의 피크의 존재: 10.8°, 15.1°, 25.0°, 25.9°, 27.1°
ㆍ 또는, 식 중에서, R 1 은 수소를 나타내고, R 2 는 메틸을 나타내고 (즉, 이러한 식 (IK) 의 화합물은 결정질 4-메틸-2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 포타슘 염임); 하기를 특징으로 함:
하기 굴절각 2θ 에서 X-선 분말 회절 다이어그램에서의 피크의 존재: 5.4°, 10.7°, 16.1°, 21.6°, 27.0°.
구현예 13) 에 따른 결정질 형태가 각각의 2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 유도체의 결정질 포타슘 염, 즉 각각의 식 (IK) 의 결정질 화합물을 포함한다는 것이 이해된다. 또한, 상기 결정질 형태는 비-배위 및/또는 배위 용매를 포함할 수 있다. 본원에서, 배위 용매는 결정질 용매화물에 대한 용어로서 사용된다. 마찬가지로, 비-배위 용매는 본원에서 물리흡착된 또는 물리적으로 포착된 용매에 대한 용어로서 사용된다 (Polymorphism in the Pharmaceutical Industry (Ed. R. Hilfiker, VCH, 2006), Chapter 8: U.J. Griesser: The Importance of Solvates 에 따른 정의). 구현예 13) 에 따른 결정질 형태는 특히 배위 수 (coordinated water) 를 포함하지 않으나, 비-배위 수를 포함할 수 있다.
14) 또 다른 구현예는 하기를 특징으로 하는 구현예 13) 에 따른 결정질 5-메톡시-2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 포타슘 염에 관한 것이다:
a. 하기 굴절각 2θ 에서 X-선 분말 회절 다이어그램에서의 피크의 존재: 6.7°, 7.4°, 8.7°, 15.4°, 16.4°, 20.2°, 23.3°, 24.4°, 27.0°, 28.1°; 또는
b. 하기 굴절각 2θ 에서 X-선 분말 회절 다이어그램에서의 피크의 존재: 8.4°, 10.8°, 12.3°, 15.1°, 17.5°, 25.0°, 25.9°, 27.1°, 27.9°, 28.8°.
15) 또 다른 구현예는, 하기 굴절각 2θ 에서 X-선 분말 회절 다이어그램에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 구현예 13) 에 따른 결정질 5-메톡시-2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 포타슘 염에 관한 것이며: 10.8°, 15.1°, 25.0°, 25.9°, 27.1° (특히 8.4°, 10.8°, 12.3°, 15.1°, 17.5°, 25.0°, 25.9°, 27.1°, 27.9°, 28.8°); 이는 약 280℃ 의 용융점을 갖고, 용융은 시차 주사 열량측정법 (예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여) 에 의해 측정된 바와 같은 발열 분해에 수반된다.
16) 또 다른 구현예는, 하기 굴절각 2θ 에서 X-선 분말 회절 다이어그램에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 구현예 13) 에 따른 결정질 4-메틸-2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 포타슘 염에 관한 것이다: 5.4°, 8.8°, 10.7°, 12.0°, 16.1°, 21.6°, 23.3°, 24.2°, 27.0°, 32.6°.
17) 또 다른 구현예는, 하기 굴절각 2θ 에서 X-선 분말 회절 다이어그램에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 구현예 16) 에 따른 결정질 4-메틸-2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 포타슘 염에 관한 것이며: 5.4°, 10.7°, 16.1°, 21.6°, 27.0° (특히 5.4°, 8.8°, 10.7°, 12.0°, 16.1°, 21.6°, 23.3°, 24.2°, 27.0°, 32.6°); 이는 약 277℃ 의 용융점을 갖고, 용융은 시차 주사 열량측정법 (예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여) 에 의해 측정된 바와 같은 발열 분해에 수반된다.
하기 굴절각 2θ 에서 X-선 분말 회절 다이어그램에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 5-메틸-2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 소듐 염의 결정질 형태가 추가로 개시된다: 6.5°, 7.7°, 11.9°, 15.3°, 17.5°, 19.0°, 20.1°, 21.7°, 23.6°, 25.6°.
18) 본 발명의 제 3 양태는 구현예 1) 내지 12) 중 어느 하나에 따른 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 식 (IK) 의 단리된 결정질 화합물:
Figure 112019123079680-pct00010
[식 중,
ㆍ R 1 은 메톡시를 나타내고, R 2 는 수소를 나타내거나;
ㆍ R 1 은 수소를 나타내고, R 2 는 메틸을 나타냄];
은 각각의 결정질 2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 유도체, 식 (I) 의 화합물로 추가 변형되고:
Figure 112019123079680-pct00011
[식 (I) 의 화합물에 대해서, R 1 및 R 2 는 식 (IK) 의 화합물에 대해 이전에 정의된 바와 같다는 것이 이해됨],
상기 방법은 산성 수성 매질로부터의 결정화 단계를 포함한다.
19) 또 다른 구현예는 구현예 18) 에 따른 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i) 특히 상기 식 (IK) 의 단리된 결정질 화합물을 수성 매질에 용해시켜, 식 (I) 의 화합물을 포함하는 염기성 수용액을 제조하는 단계 [여기서, 이러한 수성 매질은 물, 또는 염기성 수성 매질 (예컨대 알칼리 금속 히드록시드, 카르보네이트 또는 히드로겐 카르보네이트의 수용액) 일 수 있음이 이해됨];
(ii) 상기 식 (I) 의 화합물을 포함하는 염기성 수용액을 산성화시켜, 상기 식 (I) 의 화합물을 결정화시키는 단계; 및
(iii) 고체-액체 분리에 의해 상기 식 (I) 의 결정질 화합물을 단리하는 단계.
따라서, 상기 구현예 18) 및 19) 의 방법은 수성 매질 중 염의 파괴를 수반하고, 레지오이성질체적으로 본질적으로 순수한 형태의 식 (I) 의 화합물의 결정화를 포함한다 (특히 레지오이성질체 비가 98:2 초과임, 특히 레지오이성질체적으로 순수한 형태임).
20) 따라서 또 다른 구현예는 구현예 18) 또는 19) 에 따른 방법에 관한 것이며, 여기서 식 (I) 의 단리된 결정질 화합물의 레지오이성질체 비; 즉 [식 (I) 의 화합물] : [식 (IR) 의 화합물] 의 비:
Figure 112019123079680-pct00012
는 적어도 약 98:2 이고; 특히 식 (I) 의 결정질 화합물은 레지오이성질체적으로 순수한 형태로 수득된다.
21) 또 다른 구현예는 구현예 18) 내지 20) 중 어느 하나에 따른 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 결정화 단계 [구현예 19) 의 단계 (ii) 에 상응함] 는 약 30℃ 내지 60℃ 의 온도; 바람직하게는 약 40℃ 내지 55℃ 의 온도; 특히 약 40℃ 내지 50℃ 의 온도에서 수행된다.
22) 또 다른 구현예는 구현예 18) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 식 (I) 의 결정질 화합물은 고체-액체 분리 [구현예 19) 의 단계 (iii) 에 상응함] 에 의해 단리되고; 상기 고체-액체 분리는 약 10℃ 내지 50℃ 의 온도; 바람직하게는 약 20℃ 내지 45℃ 의 온도, 특히 약 30℃ 내지 40℃ 의 온도에서 수행된다.
23) 또 다른 구현예는 구현예 18) 내지 22) 중 어느 하나에 따른 방법에 관한 것이며, 여기서, 결정화 단계 [구현예 19) 의 단계 (ii) 에 상응함] 전에, 상기 식 (I) 의 화합물의 수용액 [예를 들어 구현예 19) 의 단계 (i) 에 따라 수성 매질 중 상기 식 (IK) 의 화합물을 용해하여 수득됨] 은 하기를 거친다:
a) 여과 단계 (예를 들어 표준 여과 기법을 사용하거나; 표준 여과 기법, 및 추가로 활성탄을 통한 여과를 사용); 및/또는
b) 식 (I) 의 화합물을 먼저 유기 비-수-혼화성 용매에 추출한 후; 상기 유기 비-수-혼화성 용매로부터 염기성 수용액에 추출하고, 이후 상기 염기성 수용액을 구현예 18) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 방법의 결정화 단계 [구현예 19) 의 단계 (ii) 에 상응함] 에 사용하는, 일련의 적어도 둘의 액체-액체 분리를 포함하는 세척 단계.
구현예 23) 의 변형 b) 에 따른 일련의 액체-액체 분리를 포함하는 이러한 세척 단계는 예를 들어 하기 단계를 지칭한다:
(b1) 예를 들어 구현예 19) 의 단계 (i) 에 따라 수득된, 식 (I) 의 화합물을 포함하는 염기성 수용액의 산성화; 및 식 (I) 의 화합물의 유기 비-수-혼화성 용매 (예컨대 특히 tert.-부틸-메틸 에테르 (TBME)) 로의 추출;
(b2) 단계 (b1) 에서 수득한 유기상의, 산성 수용액 (예컨대 무기산 수용액, 특히 황산 수용액 또는 염산 수용액) 으로의 선택적 세척; 및
(b3) 단계 (b1) 또는 (b2) 에서 수득된 유기상으로부터의 식 (I) 의 화합물의 염기성 수성 매질 (예컨대 알칼리 금속 히드록시드 또는 카르보네이트 용액, 특히 소듐 히드록시드 또는 포타슘 히드록시드 수용액) 로의 추출; 이후, 상기 염기성 수용액은 구현예 18) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 결정화 단계 [구현예 19) 의 단계 (ii) 에 상응함] 에 사용됨.
24) 또 다른 구현예는 구현예 18) 내지 23) 중 어느 하나에 따른 방법에 관한 것이며, 여기서 결정화 단계 [구현예 19) 의 단계 (ii) 에 상응함] 에서, 무기산 수용액은 상기 염기성 수용액을 산성화시키는데 사용된다 [이러한 무기산 수용액은 특히 수성 황산 (특히 약 10% 내지 30% 수성 황산; 특히 약 20% 수성 황산); 또는 수성 염산 (특히 약 10% 내지 32% 수성 염산; 특히 약 32% 수성 염산) 임].
25) 또 다른 구현예는 구현예 18) 내지 24) 중 어느 하나에 따른 방법에 관한 것이며, 여기서 결정화 단계 [구현예 19) 의 단계 (ii) 에 상응함] 에서, 상기 산성 수용액은 약 4 미만, 특히 약 3 미만, 특히 약 1 내지 3 의 pH 를 갖는다.
26) 또 다른 구현예는 구현예 18) 내지 25) 중 어느 하나에 따른 방법에 관한 것이며, 여기서 결정화 단계 [구현예 19) 의 단계 (ii) 에 상응함] 동안, 시딩 결정 (seeding crystal) 이 수성 혼합물에 첨가되고; 상기 시딩 결정이 첨가될 때, 상기 혼합물의 pH 는 약 6 이하, 특히 약 4 내지 3 이다.
구현예 18) 의 방법의 범주에 포함되지 않는 반면, 구현예 18) 내지 26) 의 방법은, 유사하게, 그리고 식 (IK) 의 화합물보다는 결정질 및 레지오이성질체적으로 본질적으로 순수한 5-메틸-2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 소듐 염으로부터 시작하여, 결정질 및 레지오이성질체적으로 본질적으로 순수한 5-메틸-2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산의 제조에 또한 이용가능하다.
27) 본 발명의 제 4 양태는 식 (I) 의 화합물의 결정질 형태에 관한 것이다:
Figure 112019123079680-pct00013
ㆍ 식 중에서, R 1 은 메톡시를 나타내고, R 2 는 수소를 나타내고 (즉, 이러한 식 (I) 의 화합물은 결정질 5-메톡시-2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산임);
a) 하기 굴절각 2θ 에서 X-선 분말 회절 다이어그램에서의 피크의 존재를 특징으로 함: 5.7°, 11.5°, 17.2°, 21.3°, 25.0°; 또는
b) 하기 굴절각 2θ 에서 X-선 분말 회절 다이어그램에서의 피크의 존재를 특징으로 함: 11.4°, 12.3°, 15.5°, 21.3°, 23.6°;
ㆍ 또는, 식 중에서, R 1 은 수소를 나타내고, R 2 는 메틸을 나타내고 (즉, 이러한 식 (I) 의 화합물은 결정질 4-메틸-2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산임);
하기 굴절각 2θ 에서 X-선 분말 회절 다이어그램에서의 피크의 존재를 특징으로 함: 6.2°, 12.5°, 15.1°, 18.8°, 25.2°.
구현예 27) 에 따른 결정질 형태가 각각의 결정질 2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 유도체, 즉 각각의 식 (I) 의 결정질 화합물을 포함한다는 것이 이해된다. 또한, 상기 결정질 형태는 비-배위 및/또는 배위 용매를 포함할 수 있다. 본원에서, 배위 용매는 결정질 용매화물에 대한 용어로서 사용된다. 마찬가지로, 비-배위 용매는 본원에서 물리흡착된 또는 물리적으로 포착된 용매에 대한 용어로서 사용된다 (Polymorphism in the Pharmaceutical Industry (Ed. R. Hilfiker, VCH, 2006), Chapter 8: U.J. Griesser: The Importance of Solvates 에 따른 정의). 구현예 27) 에 따른 결정질 형태는 특히 배위 수를 포함하지 않으나, 예를 들어 비-배위 수를 포함할 수 있다.
28) 또 다른 구현예는, 하기 굴절각 2θ 에서 X-선 분말 회절 다이어그램에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 구현예 27) 에 따른 결정질 5-메톡시-2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산에 관한 것이다: 5.7°, 11.5°, 16.0°, 17.2°, 18.9°, 19.7°, 21.3°, 23.7°, 25.0°, 27.9°.
29) 또 다른 구현예는, 하기 굴절각 2θ 에서 X-선 분말 회절 다이어그램에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 구현예 27) 에 따른 결정질 5-메톡시-2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산에 관한 것이며: 5.7°, 11.5°, 17.2°, 21.3°, 25.0° (특히 5.7°, 11.5°, 16.0°, 17.2°, 18.9°, 19.7°, 21.3°, 23.7°, 25.0°, 27.9°); 이는 시차 주사 열량측정법 (예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여) 에 의해 측정된 바와 같은 약 80℃ 의 용융점을 갖는다.
30) 또 다른 구현예는, 하기 굴절각 2θ 에서 X-선 분말 회절 다이어그램에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 구현예 27) 에 따른 결정질 5-메톡시-2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산에 관한 것이다: 11.4°, 12.3°, 14.6°, 15.5°, 21.3°, 23.1°, 23.6°, 24.8°, 25.6°, 29.9°.
31) 또 다른 구현예는, 하기 굴절각 2θ 에서 X-선 분말 회절 다이어그램에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 구현예 27) 에 따른 결정질 5-메톡시-2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산에 관한 것이며: 5.7°, 11.5°, 17.2°, 21.3°, 25.0° (특히 11.4°, 12.3°, 14.6°, 15.5°, 21.3°, 23.1°, 23.6°, 24.8°, 25.6°, 29.9°); 이는 시차 주사 열량측정법 (예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여) 에 의해 측정된 바와 같은 약 130-131℃ 의 용융점을 갖는다.
32) 또 다른 구현예는, 하기 굴절각 2θ 에서 X-선 분말 회절 다이어그램에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 구현예 27) 에 따른 결정질 4-메틸-2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산에 관한 것이다: 6.2°, 11.3°, 12.5°, 13.3°, 15.1°, 17.0°, 17.8°, 18.8°, 22.6°, 25.2°.
33) 또 다른 구현예는, 하기 굴절각 2θ 에서 X-선 분말 회절 다이어그램에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 구현예 27) 에 따른 결정질 4-메틸-2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산에 관한 것이며: 6.2°, 12.5°, 15.1°, 18.8°, 25.2° (특히 6.2°, 11.3°, 12.5°, 13.3°, 15.1°, 17.0°, 17.8°, 18.8°, 22.6°, 25.2°); 이는 시차 주사 열량측정법 (예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여) 에 의해 측정된 바와 같은 약 125℃ 의 용융점을 갖는다.
하기 굴절각 2θ 에서 X-선 분말 회절 다이어그램에서의 피크의 존재를 특징으로 하는 5-메틸-2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산의 결정질 형태가 추가로 개시된다: 11.8°, 13.0°, 13.9°, 16.6°, 21.1°, 21.9°, 23.3°, 23.8°, 26.6°, 28.0°. 상기 결정질 형태는 시차 주사 열량측정법 (예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여) 에 의해 측정된 바와 같은 약 173℃ 의 용융점을 갖는다.
34) 본 발명의 추가 양태는 구현예 18) 내지 26) 중 어느 하나에 따른 방법에 관한 것이며, 여기서, 이러한 특정한 경우 결정질 5-메톡시-2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산; 특히 구현예 28) 또는 29) 에 따른 결정질 5-메톡시-2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산인 식 (I) 의 결정질 화합물은; 화합물 (S)-(2-(5-클로로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)(5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)메타논; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 추가 변형된다. 마찬가지로, 본 발명은 (S)-(2-(5-클로로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)(5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)메타논; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에서의 결정질 5-메톡시-2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산; 특히 구현예 28) 또는 29) 에 따른 결정질 5-메톡시-2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산의 용도에 관한 것이다.
구현예 34) 에 따른 이러한 변형은 특히, 그 전문이 참조로 포함되는 WO2013/182972, WO2015/083071, WO2015/083070 및 WO2015/083094 에 기재되어 있다: 특히 상기 결정질 5-메톡시-2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산은 (예를 들어 표준 아미드 커플링 조건 하에) (S)-5-클로로-4-메틸-2-(2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸과 커플링되어, 오렉신 수용체 안타고니스트인 (S)-(2-(5-클로로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일)(5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)메타논이 산출된다.
대안적으로 이러한 다단계 변형은 표준 아미드 커플링 조건 하에 5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일) 벤조산과 메틸 (S)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드를 커플링시켜 메틸 (S)-1-(5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일) 벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트를 산출하는 단계를 포함할 수 있는데, 이는 실험 부분에서 개시된 방법과 유사하게 (S)-(2-(5-클로로-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-일) (5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)메타논 또는 그의 히드로클로라이드로 추가 변형된다 (상기 추가 변형은 일련의 가수분해, 카르복실산과 4-클로로-3-메틸벤젠-1,2-디아민 히드로클로라이드의 커플링 및 고리화를 포함함).
의심의 여지가 없도록, 벤즈이미다졸 모이어티의 치환기는 다리목 원자에 오르토인 위치(들) 에 부착 (즉, 위치(들) 4 및/또는 7 에 부착) 될 수 있고/있거나 다리목 원자에 메타인 위치(들) 에 부착 (즉, 위치(들) 5 및/또는 6 에 부착) 될 수 있다. 2 개의 오르토, 및 각각의 2 개의 메타 위치가 동등한 것으로 간주된다는 것이 이해된다. 예를 들어, 기 5-클로로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일은 6-클로로-7-메틸-3H-벤조이미다졸-2-일과 동일한 기를 의미하며 그의 호변이성질체 형태 5-클로로-4-메틸-3H-벤조이미다졸-2-일 / 6-클로로-7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일을 포함하는 것으로 이해된다.
35) 본 발명의 추가 양태는 구현예 18) 내지 26) 중 어느 하나에 따른 방법에 관한 것이며, 여기서, 이러한 특정한 경우 결정질 4-메틸-2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산; 특히 구현예 32) 또는 33) 에 따른 결정질 4-메틸-2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산인 식 (I) 의 결정질 화합물은; 화합물 (4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논으로 추가 변형된다.
구현예 35) 에 따른 이러한 다단계 변형은 특히, 그 전문이 참조로 포함되는 WO2013/068935 에 기재되어 있다.
특히 상기 결정질 4-메틸-2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산은 (예를 들어 표준 아미드 커플링 조건 하에) (R)-3-(3-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)벤질)모르폴린 (WO2013/068935 의 중간체 A15) 과 커플링되어, 오렉신 수용체 안타고니스트인 (4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논이 산출된다.
화합물, 염, 약학 조성물, 질환 등에 대해 복수 형태가 사용되는 경우, 이는 단일 화합물, 염 등을 또한 의미하는 것으로 의도된다.
의심의 여지가 없도록, 상기 구현예 중 하나가 "하기 굴절각 2θ 에서 X-선 분말 회절 다이어그램에서의 피크" 를 나타낼 때마다, 상기 X-선 분말 회절 다이어그램이 Kα2 스트리핑 없이, 조합된 Cu Kα1 및 Kα2 방사선을 사용하여 수득되며; 본원에 제공된 바와 같은 2θ 값의 정확도가 +/- 0.1-0.2° 범위에 있다는 것이 이해되어야 한다. 특히, 본 발명 구현예 및 청구범위에서 피크에 대해 굴절각 2세타 (2θ) 를 명시할 때, 주어진 2θ 값은 상기 값 - 0.2° 내지 상기 값 + 0.2° (2θ +/- 0.2°); 바람직하게는 상기 값 - 0.1° 내지 상기 값 + 0.1° (2θ +/- 0.1°) 의 간격으로서 이해될 것이다.
본원에 제공된 정의는 식 (I) 및 (IK) 의 화합물, 및 구현예 1) 내지 35) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 방법에 균일하게 적용되는 것으로 의도되며, 필요한 부분만 약간 수정하여, 다르게는 명백히 나타내지 않는 한 상세한 설명 및 청구범위 전체에 걸쳐, 정의는 더 넓거나 더 좁은 정의를 제공한다. 용어의 정의 또는 바람직한 정의가 본원에서 정의된 바와 같은 임의의 또는 모든 다른 용어의 임의의 정의 또는 바람직한 정의와 관계없이 (그리고 이와 조합으로) 각각의 용어를 규정하고 대체할 수 있다는 것이 잘 이해된다.
용어 "고체-액체 분리" 는 당업자에게 잘 공지된 통상적인 고체-액체 분리 기법을 지칭한다 (예를 들어, Perry's Chemical Engineers' Handbook, 7th edition, Perry, R.H.; Green, D. W. McGraw-Hill 1997 참조). 특히, 용어는 여과, 원심분리 및 중력 침강과 같은 기법; 특히 여과를 포함한다.
용어 "액체-액체 추출" 은 당업자에게 잘 공지된 통상적인 액체-액체 추출 또는 세척 기법을 지칭한다 (예를 들어, Perry's Chemical Engineers' Handbook, 7th edition, Perry, R.H.; Green, D. W. McGraw-Hill 1997 참조). 특히, 용어는 세틀러 (settler), 사이클론, 원심분리기, 믹서-세틀러, 모든 종류의 연속 접촉 장비를 사용하는 세척 또는 추출 기법; 증류: 뱃치 및 연속 증류; 및 초임계 유체 분리 기법을 포함한다.
온도에 관해 사용되지 않는 한, 수치 "X" 앞에 위치한 용어 "약" 은 본 출원에서 X - X 의 10% 내지 X + X 의 10% 로 연장되는 간격, 바람직하게는 X - X 의 5% 내지 X + X 의 5% 로 연장되는 간격을 지칭한다 (0% 미만의 값, 각각 100% 초과의 값이 적용가능하지 않다는 것이 잘 이해됨). 용어 '약' 이 범위 앞에 위치하는 경우, 각각의 간격은 범위의 양 값 모두에 적용될 것이다. 온도의 특정한 경우, 온도 "Y" 앞에 위치한 용어 "약" 은 본 출원에서 온도 Y - 10℃ 내지 Y + 10℃ 로 연장되는 간격; 바람직하게는, 온도가 적어도 30℃ 인 경우 Y - 5℃ 내지 Y + 5℃ 로 연장되는 간격; 또는 온도가 30℃ 미만의 경우, Y - 2℃ 내지 Y + 2℃ 로 연장되는 간격을 지칭한다.
단어 "~사이" 또는 "내지" 가 수치 범위를 기재하는데 사용될 때마다, 표시된 범위의 종말점이 범위에 명백히 포함된다는 것이 이해될 것이다. 예를 들어: 온도 범위가 40℃ 와 80℃ 사이 (또는 40℃ 내지 80℃) 인 것으로 기재된다면, 이는 종말점 40℃ 및 80℃ 가 범위에 포함된다는 것을 의미하고; 또는 변수가 1 과 4 사이 (또는 1 내지 4) 의 정수인 것으로서 정의된다면, 이는 변수가 정수 1, 2, 3 또는 4 라는 것을 의미한다.
표현 % w/w 는 고려된 조성물의 총 중량에 비한 중량 백분율을 지칭한다. 명백히 표시되지 않는다면, % 값은 % w/w 로서 이해될 것이다. 비에 관련되는 표현 (wt/wt) 은 고려되는 2 개 성분의 중량에 의한 비를 지칭한다. 마찬가지로, 표현 v/v 는 고려되는 2 개 성분의 부피에 의한 비를 지칭한다. 마찬가지로, 표현 % a/a 는 바람직하게는 UV 흡수를 측정하는 크로마토그램에서의 곡선 하 면적 (즉, 적분) 에 대한 순도를 지칭한다. 표현 "vol" 은 중량 (예를 들어 반응물의 kg) 당 부피 (예를 들어 용매의 L) 를 의미한다. 예를 들어 10 vol 은 (반응물의) kg 당 10 리터 (의 용매) 를 의미한다.
예를 들어 레지오이성질체 / 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 맥락에서 사용되는 경우 용어 "농축된" 은 본 발명의 맥락에서 특히, 각각의 레지오이성질체 / 거울상이성질체 / 부분입체이성질체가 명백히 명시된 바와 같은 비 (필요한 부분만 약간 수정: 순도); 통상 각각의 다른 레지오이성질체 / 거울상이성질체 / 부분입체이성질체에 관해 적어도 70:30, 특히 적어도 80:20, 및 특히 적어도 90:10 의 비 (필요한 부분만 약간 수정: 순도 70% / 80% / 90%) 로 존재한다는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 바람직하게는 용어는 각각의 본질적으로 순수한 레지오이성질체 / 거울상이성질체 / 부분입체이성질체를 지칭한다.
예를 들어 "본질적으로 순수한" 과 같은 용어에서 사용되는 경우 용어 "본질적으로" 는 본 발명의 맥락에서 특히, 각각의 입체이성질체 / 조성물 / 화합물 등이 각각의 순수한 레지오이성질체 / 입체이성질체 / 조성물 / 화합물 등의 적어도 90, 특히 적어도 95, 특히 적어도 98 중량% 의 양으로 이루어지는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 특정 레지오이성질체 / 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 맥락에서 사용되는 경우 용어 "순수한" 은 본 발명의 맥락에서 각각의 다른 레지오이성질체(들) / 거울상이성질체(들) / 부분입체이성질체(들) 가 특히 HPLC / LC-MS 와 같은 통상의 분석 수단에 의해 측정된 바와 같이 1% 미만 (특히 검출가능하지 않음) 인 것을 의미하는 것으로 이해된다 (이 경우, % 는 HPLC / LC-MS 에 의해 측정된 바와 같은 a/a % 를 지칭하는 것으로 이해됨).
용어 "~로 본질적으로 이루어지는" 은 본 발명의 맥락에서 특히, 각각의 조성물이, 각각의 구현예에서 명백히 언급된 바와 같은 양의 각각의 조성물의 적어도 90, 특히 적어도 95, 특히 적어도 98, 바람직하게는 100 중량% 의 양으로 이루어진다 (즉, "이것으로 이루어지는" 의 의미로) 는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명에 따르면, 식 (I) 및 (IK) 의 화합물은 상기 구현예 1) 내지 12), 및 18) 내지 26) 에 주어진, 또는 하기 실험 부분에서 주어진 방법에 의해 또는 이와 유사하게 제조될 수 있다. 하기 실시예가 발명을 더 설명하기 위해 제공된다. 이들 실시예는 어떠한 방식으로도 발명을 제한하는 것으로서 이해되어서는 안된다.
실험 부분
추가 정제 없이, 수령한 대로 시판 출발 물질을 사용하였다. 주어진 모든 온도는 내부 온도이며 ℃ 로 언급된다. 화합물은 1H-NMR (400MHz) 또는 13C-NMR (100MHz) 에 의해 (Bruker; 화학적 이동은 사용한 용매에 대해 ppm 으로 주어짐; 다중도: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, p = 오중항, hex = 육중항, hept = 칠중항, m = 다중항, br = 브로드, 커플링 상수는 Hz 로 주어짐); 정량 NMR 에 대한 내부 표준은 1,4-디메톡시벤젠임; 또는 LC-MS 에 특징분석될 수 있고, tR 은 분으로 주어진다.
LC-MS 방법 1: Waters iClass , Thermo MSQ Plus 및 DAD
LC-MS 방법 2: Agilent G1956B , G1312B 및 DAD
X-선 분말 회절 분석
X-선 분말 회절 패턴을, 굴절 모드에서 CuKa-방사선으로 작동하는 Lynxeye 검출기 (커플링된 2 개의 세타/세타) 가 장착된 Bruker D8 Advance X-선 회절계에서 수집하였다. 전형적으로, X-선 튜브를 40kV/40mA 에서 실행시켰다. 2θ 에서 3 - 50° 의 주사 범위에 걸쳐 0.02° (2θ) 의 단계 크기 및 76.8 초의 단계 시간을 적용하였다. 발산 (divergence) 슬릿을 고정된 0.3 으로 설정하였다. 0.5 mm 의 깊이를 갖는 실리콘 단일 결정 샘플 홀더에 분말을 약간 압축하고, 측정 동안 샘플을 그의 고유 면에서 회전시켰다. Kα2 스트리핑 없이, 조합된 Cu Kα1 및 Kα2 방사선을 사용하여 회절 데이터를 보고한다. 본원에 주어진 바와 같은 2θ 값의 정확도는 +/- 0.1-0.2° 의 범위에 있는데, 이는 일반적으로 종래 기록된 X-선 분말 회절 패턴에 대한 경우와 같다.
시차 주사 열량측정법
DSC 데이터를, 34 개 위치 오토-샘플러가 장착된 Mettler Toledo STARe System (DSC822e 모듈, 세라믹 센서 및 STAR 소프트웨어 version 13 으로 셀 측정) 에서 수집하였다. 기구를 인증된 인듐을 사용하여 에너지 및 온도에 대해 교정하였다. 측정 동안 샘플에 대해 20 mL/분의 질소 퍼징을 유지하였다.
염에 대해, 전형적으로 1-5 mg 의 샘플을, 자동으로 천공되며 퍼니스에 위치된 Mettler Toledo 40 마이크로리터 팬에 칭량하였다. 4℃/분의 가열 속도를 20℃ 내지 500℃ 의 범위에서 적용하였다.
산에 대해, 전형적으로 1-5 mg 의 샘플을, 용접 밀폐되며 퍼니스에 수동으로 위치된 Tuev Sued (Switzerland) M20 고압 팬에 칭량하였다. 4℃/분의 가열 속도를 20℃ 내지 400℃ 의 범위에서 적용하였다.
용융점을 피크 온도로서 보고한다.
축약 (본원에서 또는 상기 상세한 설명에서 사용한 바와 같음):
aq. 수성
atm 대기
eq. 당량(들)
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
EtOAc 에틸 아세테이트
Ex. 실시예
Fig 도면
GC-MS 기체 크로마토그래피 - 질량 분석
h 시간(들)
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
IPC 공정중 대조군
iPrMgCl 이소프로필 마그네슘 클로라이드
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분석
M 정확한 질량 (LC-MS 에 대해 사용된 바와 같음)
min 분(들)
MHz 메가헤르츠
min 분(들)
MP 용융점
MS 질량 분석
N 규정도 (Normality)
NMR 핵 자기 공명
1H-NMR 양성자의 핵 자기 공명
org. 유기
RT 실온
TBME tert.-부틸 메틸 에테르
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
tR 보유 시간
sat. 포화
soln. 용액
UV 자외선
% a/a 면적% (면적% 에 의한 순도)
실시예
참조예 1
5- 메톡시 -2-(2 H -1,2,3- 트리아졸 -2-일)벤조산의 합성
4,5- 디브로모 -2-(4- 메톡시 -2- 니트로페닐 )-2 H -1,2,3- 트리아졸
4-플루오로-3-니트로아니솔 (3.44 g, 1 eq.), 4,5-디브로모-2H-1,2,3-트리아졸 (4.56 g, 1 eq.)1, K2CO3 (2.78 g, 1 eq.) 및 DMF (30 mL) 를 110℃ 로 32 h 동안 가열한다. 반응 혼합물을 22℃ 로 냉각하고, 물 (70 mL) 로 처리한다. 생성 현탁액을 여과하고, 물 (15 mL) 로 세척한다. 생성물을 이소프로판올 (40 mL) 중 슬러리화하고, 여과하고 감압 하 건조시켜, 백색 고체를 산출한다. 수율: 6.42 g, 84%. 순도: 100% a/a (LC-MS 방법 2).
Figure 112019123079680-pct00016
1 X. Wang, L. Zhang , D. Krishnamurthy , C. H. Senanayake , P. Wipf Organic Letters 2010 12 (20), 4632-4635.
5- 메톡시 -2-(2 H -1,2,3- 트리아졸 -2-일)아닐린
4,5-디브로모-2-(4-메톡시-2-니트로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸 (2 g, 1 eq.), 소듐 아세테이트 (1.3 g, 3 eq.) 및 10% Pd/C 50% 물 (습식) (0.3 g) 을 EtOAc (10 mL) 에 현탁한다. 혼합물을 50℃ 로 가열하고, 전환이 완료될 때까지 수소 하에 둔다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한다. 여과물을 1 N NaOH (10 mL) 및 물 (15 mL) 로 세척한다. 유기층을 감압 하에 농축하여 오일을 산출한다. 수율: 0.95 g, 94%. 순도: 96% a/a (LC-MS 방법 2).
Figure 112019123079680-pct00017
5- 메톡시 -2-(2 H -1,2,3- 트리아졸 -2-일)아닐린 모노술페이트
5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아닐린 (455 g, 1 eq ) 을 이소프로판올 (3 L) 에 용해한다. 용액에 농축 H2SO4 (235 g, 1 eq.) 를 40℃ 미만에서 첨가한다. 현탁액을 20℃ 로 냉각하고 여과한다. 케이크를 이소프로판올 (700 mL) 및 TBME (1.5 L) 로 세척한다. 생성물을 건조시켜 백색 고체를 수득한다. 수율: 627 g, 91%. 순도: 100% a/a (LC-MS 방법 2).
2-(2-요오도-4-메톡시페닐)-2 H -1,2,3-트리아졸
5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아닐린 모노술페이트 (200 g, 1 eq.) 를 2 M aq. H2SO4 soln. (1.4 L) 에 용해하고 -5℃ 로 냉각시킨다. 용액에 물 (600 mL) 중 소듐 니트라이트 (62 g, 1.3 eq.) 의 용액을 -5 내지 0℃ 에서 첨가한다. 혼합물을 0℃ 에서 30 min 동안 교반한 다음, 65℃ 에서 물 (700 mL) 중 KI (161 g, 1.4 eq.) 의 사전가열된 혼합물에 첨가한다. 생성 용액을 60℃ 에서 20 min 동안 교반하고, 20℃ 로 냉각시키고, 물 (120 mL) 중 술팜산 (27 g, 0.4 eq.) 의 용액으로 처리한다. 혼합물을 이소프로필 아세테이트 (2 L) 로 추출한다. 유기층을 2 N NaOH (500 mL) 및 40% NaHSO3 soln. (100 mL) 의 혼합물, 및 1 N HCl (50 mL) 및 물 (500 mL) 의 혼합물로 세척한다. 유기층을 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 이소프로판올 (700 mL) 에 용해하고 0℃ 로 냉각시킨다. 생성 현탁액을 여과한다. 고체를 감압 하에 건조시킨다. 수율: 164 g, 79%. 순도: 100% a/a (LC-MS 방법 2).
Figure 112019123079680-pct00018
5- 메톡시 -2-(2 H -1,2,3- 트리아졸 -2-일)벤조산
2-(2-요오도-4-메톡시페닐)-2H-1,2,3-트리아졸 (200 g, 1 eq.) 을 THF (2 L) 에 용해하고 0℃ 로 냉각시킨다. THF (350 mL, 1.05 eq.) 중 2 M iPrMgCl soln. 을 0℃ 에서 첨가한다. 혼합물을 -20℃ 로 냉각시키고, CO2 (기체) 를 발열이 중단될 때까지 30 분에 걸쳐 용액에 버블링시킨다. 혼합물에 2 N HCl (600 mL) 을 8℃ 에서 첨가하고 감압 하에 농축하여, 2.4 L 용매를 제거한다. 잔류물을 TBME (1.6 L) 로 추출한다. 유기층을 1N HCl (200 mL) 로 세척하고, 1N NaOH (600 mL 및 200 mL) 로 추출한다. aq. 층을 목탄 (15 g) 을 통해 여과하고, 물 (200 mL) 로 희석하고, 32% HCl (160 mL) 로 처리한다. 생성 현탁액을 여과하고 물 (200 mL) 로 세척한다. 수율: 127 g, 87%. 순도: 100% a/a (LC-MS 방법 2); MP: 130℃ (DSC goldpan). 수득한 생성물은 톨루엔 (MP: 130.9℃) 또는 물 (MP: 130℃) 로부터 재결정화될 수 있다.
표 참조 1: 결정질 형태 2 (톨루엔으로부터 재결정화) 로의 5- 메톡시 -2-(2 H -1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산에 대한 특징분석 데이터
Figure 112019123079680-pct00019
참조예 2
4- 메틸 -2-(2 H -1,2,3- 트리아졸 -2-일)벤조산의 합성
4,5- 디브로모- 2-(5-메틸-2-니트로 페닐 )-2H-1,2,3- 트리아졸
3-플루오로-4-니트로톨루엔 (1367 g, 1 eq.), 4,5-디브로모-2H-1,2,3-트리아졸 (1999 g, 1 eq.), K2CO3 (1340 g, 1.1 eq.) 및 DMF (11 L) 를 75℃ 로 15 h 동안 가열한다. 반응 혼합물을 22℃ 로 냉각시키고 물 (18 L) 로 처리한다. 생성 현탁액을 여과하고, 물 (4 L) 로 세척한다. 생성물을 이소프로판올 (5 L) 로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 백색 고체를 산출한다. 수율: 2811 g, 88%. 순도: 100% a/a (LC-MS 방법 2).
Figure 112019123079680-pct00020
4- 메틸 -2-(2 H -1,2,3- 트리아졸 -2-일)아닐린
4,5-디브로모-2-(5-메틸-2-니트로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸 (205 g, 1 eq.), 소듐 아세테이트 (149 g, 3.2 eq.) 및 5% Pd/C 50% 물 (습식) (37.8 g) 을 EtOAc (0.8 L) 에 현탁한다. 혼합물을 40-50℃ 로 가열하고, 전환이 완료될 때까지 수소 하에 둔다 (2 bar). 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한다. 여과물을 물 (300 mL), 2N NaOH (300 mL+250 mL) 및 물 (300 mL) 로 세척한다. 유기층을 감압 하에 농축하여 황색 오일을 산출한다. 수율: 132 g, 90%. 순도: 100% a/a (LC-MS 방법 2).
Figure 112019123079680-pct00021
4- 메틸 -2-(2 H -1,2,3- 트리아졸 -2-일)아닐린 모노술페이트
4-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일) 아닐린 (199 g, 1 eq ) 을 이소프로판올 (1.7 L) 에 용해한다. 용액에 농축 H2SO4 (118 g, 1.05 eq.) 를 40℃ 미만에서 첨가한다. 현탁액을 20℃ 로 냉각시키고 여과한다. 케이크를 이소프로판올 (500 mL) 로 세척한다. 생성물을 건조시켜 백색 고체를 수득한다. 수율: 278 g, 89%. 순도: 100% a/a (LC-MS 방법 2).
Figure 112019123079680-pct00022
2-(2- 요오도 -5- 메틸페닐 )-2 H -1,2,3- 트리아졸
4-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아닐린 모노술페이트 (1553 g, 1 eq.) 를 1 M aq. H2SO4 soln. (11 L) 에 용해하고 -5℃ 로 냉각시킨다. 용액에 물 (4 L) 중 소듐 니트라이트 (433 g, 1.1 eq.) 의 용액을 -5 내지 0℃ 에서 첨가한다. 혼합물을 0℃ 에서 30 min 동안 교반한 다음, 55-70℃ 에서 물 (4 L) 중 포타슘 요오다이드 (1325 g, 1.4 eq.) 의 사전가열된 혼합물에 첨가한다. 생성 용액을 60℃ 에서 20 min 동안 교반하고, 20℃ 로 냉각시키고, 물 (900 mL) 중 술팜산 (220 g, 0.4 eq.) 의 용액으로 처리한다. 혼합물을 이소프로필 아세테이트 (13 L) 로 추출한다. 유기층을 2 N NaOH (3.5 L) 및 40% NaHSO3 soln. (330 g) 의 혼합물, 및 1 N HCl (280 mL) 및 물 (3.5 L) 의 혼합물로 세척한다. 유기층을 농축하여 건조시킨다. 수율: 1580 g, 97%. 순도: 91% a/a (LC-MS 방법 2).
Figure 112019123079680-pct00023
제 2 뱃치 (1411 g) 와 함께, 미정제 생성물을 120℃ 쟈켓 온도, 공급 탱크 (70℃), 냉각 핑거 (20℃) 및 0.004 mbar 의 압력에서 단경로 증류 장비 상에서 증류에 의해 정제한다. 수율: 2544 g (78%), 순도: 100 % a/a (LC-MS 방법 2).
4-메틸-2-(2 H -1,2,3-트리아졸-2- 일 )벤조산
2-(2-요오도-5-메틸페닐)-2H-1,2,3-트리아졸 (1250 g, 1 eq.) 을 THF (13 L) 에 용해하고 0℃ 로 냉각시킨다. THF (2.2 L, 1 eq.) 중 2 M iPrMgCl soln. 을 0℃ 에서 첨가한다. 혼합물을 -25℃ 로 냉각시키고, CO2 (기체) 를 발열이 중단될 때까지 60 min 에 걸쳐 용액에 버블링시킨다. 혼합물에 2 N HCl (5 L) 을 4℃ 에서 첨가하고 감압 하 농축하여, 14.5 L 용매를 제거한다. 잔류물을 TBME (10 L) 로 추출한다. 유기층을 1N NaOH (6 L 및 3 L) 로 추출한다. aq. 층을 목탄 (15 g) 을 통해 여과하고, 물 (200 mL) 로 희석하고, 32% HCl (1.23 L) 로 처리한다. 생성 현탁액을 여과하고 물 (5 L) 로 세척한다. 수율: 796 g, 89%. 순도: 100% a/a (LC-MS 방법 2); MP: 125℃ (DSC goldpan).
하기 실시예는 본 발명을 설명한다.
실시예 1:
실시예 1.1: 결정질 5- 메톡시 -2-(2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일)벤조산 포타슘 염 (포타슘 5- 메톡시 -2-(2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일)벤조에이트)
2-브로모-5-메톡시벤조산 (21.5 g, 0.093 mol, 1 eq.), 구리 (I) 요오다이드 (0.886 g, 0.05 eq.) 및 K2CO3 분말 (32.2 g, 2.5 eq.) 을 디옥산 (600 mL) 및 물 (8.4 mL) 에 현탁하였다. 혼합물에 1H-1,2,3-트리아졸 (10.8 mL, 2 eq.) 및 트랜스-N,N-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (1.32 g, 0.1 eq.) 을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하 3.5 h 동안 가열하였다. IPC 는 전체 전환을 보여주었다. 원하는 N(2) 대 레지오이성질체성 N(1) 이성질체의 비는 84:16 였다. 혼합물을 40℃ 로 냉각시키고 여과하였다. 케이크를 디옥산 (100 mL) 으로 세척하였다. 고체를 건조시켜, 50.6 g 의 청색 고체를 수득하였다. N(2) 대 N(1) 이성질체의 비는 98.6:1.4 였다.
표 1: 결정질 형태 1 로의 5- 메톡시 -2-(2 H -1,2,3- 트리아졸 -2-일)벤조산 포타슘 염에 대한 특징분석 데이터
Figure 112019123079680-pct00024
실시예 1.2: 결정질 5- 메톡시 -2-(2H-1,2,3- 트리아졸 -2- 일 )벤조산
실시예 1.1 의 고체를 물 (300 mL) 에 용해하였다. TBME (200 mL) 및 32% aq. HCl (35 mL) 을 첨가하였다. aq. 층을 분리하고 폐기하였다. 유기층을 2N aq. HCl (100 mL) 및 32% aq. HCl (20 mL) 의 혼합물로 세척하였다. 유기층을 1N aq. HCl (50 mL) 로 세척하였다. 유기층을 1N aq. NaOH (200 mL) 로 추출하였다. aq. 층을 45℃ 로 가열하고, 미량의 TBME 를 감압 하에 제거하였다. aq. 층에 45℃ 에서 32% aq. HCl (20 mL) 을 첨가하였다. pH 6 에서 임의로는 시드 결정을 첨가하였다. 생성 현탁액을 40℃ 에서 여과하였다. 케이크를 물 (30 mL) 로 세척하였다. 생성물을 60℃ 및 5 mbar 에서 건조시켰다. 수율: 12.4 g, 61%. 순도: 100% a/a, tR 0.63 min. 시드 결정은 상기 절차에 따른 주의깊은 결정화에 의해 수득될 수 있다.
MP: 80℃ (DSC).
Figure 112019123079680-pct00025
표 2: 결정질 형태 1 로의 5- 메톡시 -2-(2 H -1,2,3- 트리아졸 -2-일) 벤조산에 대한 특징분석 데이터
Figure 112019123079680-pct00026
실시예 1.3: 결정질 5- 메톡시 -2-(2H-1,2,3- 트리아졸 -2- 일 )벤조산 포타슘 염
예를 들어 참조예 1 의 절차에 따라 수득된 5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산 (5 g, 0.0228 mol) 및 KHCO3 (1.61 g, 0.7 eq) 을 디옥산 (100 mL) 및 물 (1 mL) 에 현탁하였다. 혼합물을 환류 하 40 min 동안 가열하였다. 혼합물을 20℃ 로 냉각시키고 여과하였다. 수율: 2.56 g, 44%.
Figure 112019123079680-pct00027
MP: 279.5℃ (DSC 는 흡열 탈용매화에 기인한 것일 수 있는 약 153℃ 내지 203℃ 에서의 넓은 흡열 이벤트를 추가로 보여주며; 용융 직후에 발열 분해가 이어짐).
표 3: 결정질 형태 2 로의 5- 메톡시 -2-(2 H -1,2,3- 트리아졸 -2-일)벤조산 포타슘 염에 대한 특징분석 데이터
Figure 112019123079680-pct00028
실시예 1.4: 결정질 5- 메톡시 -2-(2H-1,2,3- 트리아졸 -2- 일 )벤조산 포타슘 염
대안적 절차에서, 2-브로모-5-메톡시벤조산 (20 g, 0.086 mol, 1 eq.), 구리 (I) 요오다이드 (0.824 g, 0.05 eq.) 및 K2CO3 분말 (26.9 g, 2.25 eq.) 을 디옥산 (494 mL) 에 현탁하였다. 혼합물에 1H-1,2,3-트리아졸 (12 g, 2 eq.) 을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하 1 h 동안 가열하였다. 혼합물에 물 (12.5 g, 8 eq.) 을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하 2 h 동안 가열하였다. 용매 (100 mL) 를 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 8 분 내에 45℃ 로 냉각시키고, 여과하고 디옥산 (50 mL) 으로 세척하였다.
XRPD 는 결정질 형태 1 에 상응한다 (도 1, 실시예 1.1 참조).
실시예 1.5: 결정질 5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2- 일 )벤조산
실시예 1.4 의 고체를 물 (200 mL) 에 용해하였다. 혼합물을 50℃ 로 가열하고 20% aq. H2SO4 (40 mL) 을 첨가하여, pH 를 5 로 조정하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 20% aq. H2SO4 (40 mL) 로 45℃ 에서 처리하였다. pH 3 에서 시드 (예를 들어 참조예 1 의 절차를 사용하여 수득됨) 를 첨가하였다. 현탁액을 45℃ 에서 교반하고 여과하였다. 생성물을 물 (20 mL) 로 세척하고 60℃ 및 10 mbar 에서 건조시켜 백색 고체를 산출하였다. 수율: 10.8 g, 57%. 순도: 100% a/a, tR 0.63 min.
실시예 1.5 에 따라 수득한 5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산의 특징분석:
XRPD 는 결정질 형태 1 에 상응한다 (도 2, 실시예 1.2 참조).
실시예 2:
실시예 2.1: 결정질 4-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2- 일 )벤조산 포타슘 염 (포타슘 4-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2- 일 )벤조에이트)
2-브로모-4-메틸벤조산 (20 g, 0.093 mol, 1 eq.), 구리 (I) 요오다이드 (0.886 g, 0.05 eq.) 및 K2CO3 분말 (32.2 g, 2.5 eq.) 을 디옥산 (300 mL) 및 물 (10.1 mL) 에 현탁하였다. 혼합물에 1H-1,2,3-트리아졸 (10.8 mL, 2 eq.) 및 트랜스-N,N-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (1.32 g, 0.1 eq.) 을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하 4 h 동안 가열하였다. IPC 는 98.5% 의 전환을 보여주었다. 원하는 N(2) 대 레지오이성질체성 N(1) 이성질체의 비는 75:25 였다. 혼합물을 정상압 및 130℃ 의 외부 온도에서 농축하였다. 용매 (100 mL) 를 제거하였다. 잔류물에 디옥산 (100 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 45℃ 로 냉각시키고 여과하였다. 케이크를 디옥산 (80 mL) 으로 세척하였다. 고체를 건조시켜, 48.8 g 의 청색 고체를 수득하였다. N(2) 대 N(1) 이성질체의 비는 98.7:1.3 이었다.
표 4: 결정질 형태 1 로의 4- 메틸 -2-(2 H -1,2,3- 트리아졸 -2-일)벤조산 포타슘 염에 대한 특징분석 데이터
Figure 112019123079680-pct00029
실시예 2.2: 결정질 4- 메틸 -2-(2H-1,2,3- 트리아졸 -2- 일 )벤조산
실시예 2.1 의 고체를 물 (300 mL) 에 용해하고 여과하였다. 여과물에 TBME (200 mL) 및 32% aq. HCl (30 mL) 을 첨가하였다. aq. 층을 분리하고 폐기하였다. 유기층을 2N aq. HCl (100 mL) 및 32% aq. HCl (10 mL) 의 혼합물로 세척하였다. 유기층을 1N aq. HCl (50 mL) 로 세척하였다. 유기층을 1N aq. NaOH (200 mL) 로 추출하였다. aq. 층을 45℃ 로 가열하고, 미량의 TBME 를 감압 하에 제거하였다. aq. 층에 45℃ 에서 32% aq. HCl (20 mL) 을 첨가하였다. pH 6 에서 시드 결정 (예를 들어 참조예 2 의 절차를 사용하여 수득됨) 을 첨가하였다. 생성 현탁액을 40℃ 에서 여과하였다. 케이크를 물 (30 mL) 로 세척하였다. 생성물을 60℃ 및 5 mbar 에서 건조시켰다. 수율: 11.7 g, 62%. 순도: 100% a/a. tR 0.66 min.
MP: 125℃ (DSC).
Figure 112019123079680-pct00030
표 5: 결정질 형태 1 로의 4- 메틸 -2-(2 H -1,2,3- 트리아졸 -2-일) 벤조산에 대한 특징분석 데이터
Figure 112019123079680-pct00031
실시예 2.3: 결정질 4-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2- 일 )벤조산 포타슘 염
4-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산 (5 g, 0.0246 mol) 및 KHCO3 (1.74 g, 0.7 eq) 을 디옥산 (100 mL) 및 물 (1 mL) 에 현탁하였다. 혼합물을 환류 하 40 min 동안 가열하였다. 혼합물을 20℃ 로 냉각시키고 여과하였다. 수율: 2.47 g, 42%. MP: 277℃ (DSC Alupan)
Figure 112019123079680-pct00032
MP: 276.8℃ (DSC 는 흡열 탈용매화에 기인한 것일 수 있는 약 140℃ 내지 208℃ 에서의 넓은 흡열 이벤트를 추가로 보여주며; 용융 직후에 발열 분해가 이어짐).
XRPD 는 결정질 형태 1 에 상응한다 (도 4, 실시예 2.1 참조).
참조예 3:
참조예 3.1: 결정질 5- 메틸 -2-(2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일)벤조산 소듐 염 (소듐 5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조에이트)
2-브로모-5-메틸벤조산 (20 g, 0.093 mol, 1 eq.), 구리 (I) 요오다이드 (0.886 g, 0.05 eq.), Na2CO3 분말 (24.6 g, 2.5 eq.) 을 디옥산 (300 mL) 및 물 (10.1 mL) 에 현탁하였다. 혼합물에 1H-1,2,3-트리아졸 (10.8 mL, 2 eq.) 및 8-히드록시 퀴놀린 (1.35 g, 0.1 eq.) 을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하 5 h 동안 가열하였다. IPC 는 >99% 의 전환을 보여주었다. 원하는 N(2) 대 레지오이성질체성 N(1) 이성질체의 비는 78:22 였다. 혼합물을 정상압 및 135℃ 의 외부 온도에서 농축하였다. 용매 (100 mL) 를 제거하였다. 잔류물에 디옥산 (100 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 45℃ 로 냉각시키고 여과하였다. 케이크를 디옥산 (80 mL) 으로 세척하였다. 고체를 건조시켜, 36.2 g 의 황색 고체를 수득하였다. N(2) 대 N(1) 이성질체의 비는 99:1 였다.
표 6: 결정질 형태 1 로의 5- 메틸 -2-(2 H -1,2,3- 트리아졸 -2-일)벤조산 소듐 염에 대한 특징분석 데이터
Figure 112019123079680-pct00033
참조예 3.2: 결정질 5- 메틸 -2-(2H-1,2,3- 트리아졸 -2- 일 )벤조산
참조예 3.1 에서 수득한 고체를 물 (300 mL) 에 용해하고 여과하였다. 여과물에 TBME (200 mL) 및 32% aq. HCl (30 mL) 을 첨가하였다. aq. 층을 분리하고 폐기하였다. 유기층을 1N aq. HCl (100 mL) 로 세척하였다. 유기층을 1N aq. HCl (50 mL) 로 세척하였다. 유기층을 1N aq. NaOH (200 mL) 로 추출하였다. aq. 층을 45℃ 로 가열하고 미량의 TBME 를 감압 하에 제거하였다. aq. 층에 45℃ 에서 32% aq. HCl (20 mL) 을 첨가하였다. pH 6 에서 시드 결정 (예를 들어 참조예 2 의 절차를 사용하여 수득됨) 을 첨가하였다. 생성 현탁액을 40℃ 에서 여과하였다. 케이크를 물 (30 mL) 로 세척하였다. 생성물을 60℃ 및 5 mbar 에서 건조시켰다. 수율: 12.1 g, 64%. 순도: 100% a/a. tR 0.67 min.
MP: 173℃ (DSC)
Figure 112019123079680-pct00034
표 7: 결정질 형태 1 로의 5- 메틸 -2-(2 H -1,2,3- 트리아졸 -2-일) 벤조산에 대한 특징분석 데이터
Figure 112019123079680-pct00035
참조예 3.3: 결정질 5- 메틸 -2-(2H-1,2,3- 트리아졸 -2- 일 )벤조산 소듐 염
5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산 (5 g, 0.0246 mol) 및 Na2CO3 (1.05 g, 0.4 eq) 을 디옥산 (100 mL) 및 물 (1 mL) 에 현탁하였다. 혼합물을 환류 하 40 min 동안 가열하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고 여과하였다. 수율: 2.79 g, 50%. MP: 341℃ (DSC Alupan)
Figure 112019123079680-pct00036
XRPD 는 결정질 형태 1 에 상응한다 (도 6, 참조예 3.1 참조).
참조예 3.4: 5- 메틸 -2-(2H-1,2,3- 트리아졸 -2- 일 )벤조산 포타슘 염
2-브로모-5-메틸벤조산 (20 g, 0.093 mol, 1 eq.), 구리 (I) 요오다이드 (0.886 g, 0.05 eq.) 및 K2CO3 분말 (32.1 g, 2.5 eq.) 을 디옥산 (600 mL) 에 현탁하였다. 혼합물에 1H-1,2,3-트리아졸 (10.8 mL, 2 eq.) 및 8-히드록시 퀴놀린 (1.35 g, 0.1 eq.) 을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하 4 h 동안 가열하였다. IPC 는 >94% 의 전환을 보여주었다. 원하는 N(2) 대 레지오이성질체성 N(1) 이성질체의 비는 78:22 였다. 혼합물을 35℃ 로 냉각시키고 여과하였다. 케이크를 디옥산 (100 mL) 으로 세척하였다. 생성물을 물에 용해하고, LC-MS 를 기록하였다. N(2) 대 N(1) 이성질체의 비는 83:17 였다.
참조예 4.1 : 메틸 (S)-1-(5- 메톡시 -2-(2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일) 벤조일 )-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트
5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일) 벤조산 (100 g, 0.46 mol) 을 DCM (650 mL) 및 DMF (10 mL) 에 20℃ 에서 현탁하였다. 이 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (51 mL, 0.59 mol) 를 30 min 의 기간에 걸쳐 첨가하였다. LC-MS 는 산 클로라이드 중간체로의 60% 전환을 보여주었다. 옥살릴 클로라이드 (17.6 mL, 0.45 eq.) 를 적가하였다. LC-MS 는 산 클로라이드 중간체로의 전체 전환을 보여주었다.
메틸 (S)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (84 g, 0.47 mol) 을 제 2 플라스크에서 DCM (800 mL) 에 현탁하였다. 현탁액을 10℃ 로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (200 mL, 1.41 mol) 을 15 min 에 걸쳐 첨가하였다. 산 클로라이드 용액을 10-20℃ 에서 적어도 15 min 에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1M HCl (500 mL), 1N NaOH (500 mL) 및 물 (500 mL) 로 세척하였다. 유기층을 농축하여 건조시켜, 옅은 황색 고체를 생성물로서 수득하였다. 수율: 157 g, 100%, 99% a/a (LC-MS), M+1=345.
Figure 112019123079680-pct00037
참조예 4.2 : (S)-1-(5- 메톡시 -2-(2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일) 벤조일 )-2- 메틸피롤리딘 -2-카르복실산
메틸 (S)-1-(5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일) 벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (157 g, 0.46 mol) 를 MeOH (750 mL) 에 20℃ 에서 용해시켰다. 이 용액에 16% NaOH (300 mL) 를 첨가하였다. 생성 용액을 80℃ 까지 가열하고 60 min 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류제거하였다 (850 mL). 잔류물을 20℃ 에서 DCM (1500 mL) 및 물 (450 ml) 중 취하였다. 32% HCl (200 mL) 을 첨가하였다. 층을 분리하고 유기층을 물 (450 mL) 로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 최소 교반 부피로 농축하였다. 톨루엔 (750 mL) 을 첨가하고 용매를 진공 하 추가 증류하였다 (150 mL 증류됨). 혼합물을 20℃ 로 냉각시키고 15 min 동안 교반하였다. 현탁액을 20℃ 에서 여과하였다. 케이크를 톨루엔 (150 mL) 으로 헹군 다음, 감압 하에 50℃ 에서 건조시켜, 백색 고체를 생성물로서 수득하였다. 수율: 128 g, 85%, 94% a/a (LC-MS), M+1=331. 용융점: 178℃ (DSC).
Figure 112019123079680-pct00038
참조예 4.3: (S)-N-(2-아미노-4- 클로로 -3- 메틸페닐 )-1-(5- 메톡시 -2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일) 벤조일 )-2 메틸피롤리딘 -2- 카르복사미드
(S)-1-(5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일) 벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (128 g, 0.39 mol) 을 DCM (850 mL) 및 DMF (6 mL) 에 20℃ 에서 현탁하였다. 이 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (39 mL, 0.45 mol) 를 30 min 의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 4-클로로-3-메틸벤젠-1,2-디아민 히드로클로라이드 (75 g, 0.39 mol) 를 제 2 플라스크에서 DCM (1300 mL) 에 현탁하였다. 현탁액을 10℃ 로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (180 mL, 1.27 mol) 을 첨가하였다. 산 클로라이드 용액을 10-20℃ 에서 적어도 15 min 에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하였다. 물 (650 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고 유기상을 감압 하에 농축하였다 (1900 mL 증류됨). TBME (1000 mL) 을 첨가하고 용매를 진공 하 추가 증류하였다 (400 mL 증류됨). 혼합물을 최종적으로 20℃ 로 냉각시키고 15 min 동안 교반하였다. 생성 현탁액을 20℃ 에서 여과제거하였다. 케이크를 TBME (250 mL) 로 헹군 다음, 감압 하에 50℃ 에서 건조시켜, 백색 고체를 생성물로서 수득하였다. 수율: 145 g, 80%, 97% a/a (LC-MS), M+1=469. 용융점: 185℃ (DSC).
Figure 112019123079680-pct00039
참조예 4.4: (S)-(2-(5- 클로로 -4- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)-2- 메틸피롤리딘 -1-일) (5- 메톡시 -2-(2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일)페닐) 메타논 히드로클로라이드
(S)-N-(2-아미노-4-클로로-3-메틸페닐)-1-(5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일) 벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복사미드 (145 g, 0.31 mol) 를 이소프로판올 (870 mL) 에 20℃ 에서 용해하였다. 이 용액에 이소프로판올 (260 mL) 중 5-6 N HCl 을 10 min 에 걸쳐 주의깊게 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 90℃ 까지 가열하고 4 시간 동안 교반하였다. 물 (28 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃ 로 냉각시켰다. 옅은 갈색 현탁액을 수득하여 여과하였다. 케이크를 이소프로판올 (220 mL) 로 헹구었다. 고체를 최종적으로 감압 하에 60℃ 에서 건조시켜 베이지색 고체를 수득하였다. 수율: 133 g, 88%, 100% a/a (LC-MS), M+1=451. 용융점: 277℃ (DSC).
Figure 112019123079680-pct00040

Claims (16)

  1. 식 (IK) 의 2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 유도체의 결정질 포타슘 염의 합성 방법으로서:
    Figure 112021044889864-pct00041

    [식 중,
    ㆍ R1 은 메톡시를 나타내고, R2 는 수소를 나타내거나;
    ㆍ R1 은 수소를 나타내고, R2 는 메틸을 나타냄];
    상기 방법이
    ㆍ 식 (II) 의 화합물:
    Figure 112021044889864-pct00042

    ㆍ 및 [1,2,3]트리아졸:
    Figure 112021044889864-pct00043

    의 커플링을 포함하고;
    상기 방법이
    ㆍ 구리 (I) 요오다이드 (CuI);
    ㆍ 무기 포타슘 염기; 및
    ㆍ 하기와 같은 용매 또는 용매 혼합물;
    ▷ 수 혼화성 에테르 용매; 또는
    ▷ 극성 비양성자성 용매;
    또는 이의 임의의 혼합물
    (상기 용매 또는 용매 혼합물이 식 (II) 의 화합물에 대해 5 +-10% 내지 100 +-10% vol 의 양으로 존재함)
    의 존재 하에 실시되고;
    식 (II) 의 화합물 및 [1,2,3]트리아졸의 상기 커플링이 60 +-5 ℃ 초과의 온도에서 수행되고;
    상기 식 (IK) 의 결정질 화합물이 고체-액체 분리에 의해 반응 혼합물로부터 단리되는, 합성 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 방법이 구리 (I) 요오다이드 (CuI) 의 존재 하에 실시되고; 구리 (I) 요오다이드 (CuI) 가 식 (II) 의 화합물에 대해 0.01 +-10% eq. 내지 0.5 +-10% eq. 의 양으로 존재하는, 합성 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 무기 포타슘 염기가 K2CO3 이고; K2CO3 가 식 (II) 의 화합물에 대해 1 +-10% eq. 내지 10 +-10% eq. 의 양으로 존재하는, 합성 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 1H-1,2,3-트리아졸이 식 (II) 의 화합물에 대해 1 +-10% eq. 내지 10 +-10% eq. 의 양으로 존재하는, 합성 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 방법이 하기의 존재 하에 실시되는 합성 방법으로서:
    ㆍ 수 혼화성 에테르 용매인 용매 (상기 수 혼화성 에테르 용매는 식 (II) 의 화합물에 대해 5 +-10% 내지 100 +-10% vol 의 양으로 존재함); 및
    ㆍ 식 (II) 의 화합물에 대해 0.05 +-10% 내지 2 +-10% vol 의 양의 물;
    여기서 수 혼화성 에테르 용매 대 물의 비가 10:1 +-10% (v/v) 초과인, 합성 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 고체-액체 분리에 의한 식 (IK) 의 결정질 화합물의 반응 혼합물로부터의 단리 전에, 반응 혼합물에서의 물의 양이 감소되고; 이후 추가의 수 혼화성 에테르 용매가 반응 혼합물에 첨가되는, 합성 방법.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 고체-액체 분리에 의한 식 (IK) 의 결정질 화합물의 반응 혼합물로부터의 단리 전에, 상기 반응 혼합물이 50 +-5 ℃ 미만의 온도로 냉각되고; 반응 혼합물의 상기 냉각이 2 +- 10% 시간 이하 내에 달성되는, 합성 방법.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 식 (IK) 의 단리된 결정질 화합물:
    Figure 112023052610047-pct00044

    [식 중,
    ㆍ R1 은 메톡시를 나타내고, R2 는 수소를 나타내거나;
    ㆍ R1 은 수소를 나타내고, R2 는 메틸을 나타냄]
    이 식 (I) 의 각각의 결정질 2-(2H-[1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 유도체로 변형되는 합성 방법으로서:

    상기 변형 방법이 산성 수성 매질로부터의 결정화 단계를 포함하는 것인, 합성 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 산성 수성 매질로부터의 결정화 단계가 30 +-5 ℃ 내지 60 +-5 ℃ 의 온도에서 수행되고; 상기 식 (I) 의 결정질 화합물이 고체-액체 분리에 의해 단리되며; 상기 고체-액체 분리가 10 +-2 ℃ 내지 50 +-5 ℃ 의 온도에서 수행되는, 합성 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 산성 수성 매질로부터의 결정화 단계에서, 산성 수용액이 4 +-10% 미만의 pH 를 갖는, 합성 방법.
  11. 식 (IK) 의 화합물의 결정질 형태로서:
    Figure 112021044889864-pct00046

    ㆍ 식 중에서, R1 이 메톡시를 나타내고, R2 가 수소를 나타내며;
    하기를 특징으로 하거나:
    a) 하기 굴절각 2θ 에서 X-선 분말 회절 다이어그램에서의 피크의 존재: 6.7°, 7.4°, 15.4°, 23.3°, 27.0°; 또는
    b) 하기 굴절각 2θ 에서 X-선 분말 회절 다이어그램에서의 피크의 존재: 10.8°, 15.1°, 25.0°, 25.9°, 27.1°
    ㆍ 또는 식 중에서, R1 이 수소를 나타내고, R2 가 메틸을 나타내며;
    하기 굴절각 2θ 에서 X-선 분말 회절 다이어그램에서의 피크의 존재를 특징으로 하고: 5.4°, 10.7°, 16.1°, 21.6°, 27.0°;
    상기 X-선 분말 회절 다이어그램이 Kα2 스트리핑 없이, 조합된 Cu Kα1 및 Kα2 방사선을 사용하여 수득되며; 2θ 값의 정확도가 2θ +/- 0.2° 의 범위에 있는, 식 (IK) 의 화합물의 결정질 형태.
  12. 식 (I) 의 화합물의 결정질 형태로서:
    Figure 112021044889864-pct00047

    ㆍ 식 중에서, R1 이 메톡시를 나타내고, R2 가 수소를 나타내며;
    하기를 특징으로 하거나:
    a) 하기 굴절각 2θ 에서 X-선 분말 회절 다이어그램에서의 피크의 존재: 5.7°, 11.5°, 17.2°, 21.3°, 25.0°; 또는
    b) 하기 굴절각 2θ 에서 X-선 분말 회절 다이어그램에서의 피크의 존재: 11.4°, 12.3°, 15.5°, 21.3°, 23.6°;
    ㆍ 또는, 식 중에서, R1 이 수소를 나타내고, R2 가 메틸을 나타내며;
    하기 굴절각 2θ 에서 X-선 분말 회절 다이어그램에서의 피크의 존재를 특징으로 하고: 6.2°, 12.5°, 15.1°, 18.8°, 25.2°;
    상기 X-선 분말 회절 다이어그램이 Kα2 스트리핑 없이, 조합된 Cu Kα1 및 Kα2 방사선을 사용하여 수득되며; 2θ 값의 정확도가 2θ +/- 0.2° 의 범위에 있는, 식 (I) 의 화합물의 결정질 형태.
  13. 제 12 항에 있어서, R1 이 메톡시를 나타내고, R2 가 수소를 나타내며; 하기 굴절각 2θ 에서 X-선 분말 회절 다이어그램에서의 피크의 존재를 특징으로 하고: 5.7°, 11.5°, 16.0°, 17.2°, 18.9°, 19.7°, 21.3°, 23.7°, 25.0°, 27.9°; 상기 X-선 분말 회절 다이어그램이 Kα2 스트리핑 없이, 조합된 Cu Kα1 및 Kα2 방사선을 사용하여 수득되며; 2θ 값의 정확도가 2θ +/- 0.2° 의 범위에 있는, 식 (I) 의 화합물의 결정질 형태.
  14. 제 13 항에 있어서, 시차 주사 열량측정법에 의해 측정된 바와 같은 80 +-5 ℃ 의 용융점을 갖는, 식 (I) 의 화합물의 결정질 형태.
  15. 제 12 항에 있어서, R1 이 수소를 나타내고, R2 가 메틸을 나타내며; 하기 굴절각 2θ 에서 X-선 분말 회절 다이어그램에서의 피크의 존재를 특징으로 하고: 6.2°, 11.3°, 12.5°, 13.3°, 15.1°, 17.0°, 17.8°, 18.8°, 22.6°, 25.2°; 상기 X-선 분말 회절 다이어그램이 Kα2 스트리핑 없이, 조합된 Cu Kα1 및 Kα2 방사선을 사용하여 수득되며; 2θ 값의 정확도가 2θ +/- 0.2° 의 범위에 있는, 식 (I) 의 화합물의 결정질 형태.
  16. 제 15 항에 있어서, 시차 주사 열량측정법에 의해 측정된 바와 같은 125 +-5 ℃ 의 용융점을 갖는, 식 (I) 의 화합물의 결정질 형태.
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