NO148747B

NO148747B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av n-fenyl-n-(4-piperidinyl)lavere alkyl-tetrazolamider

Info

Publication number: NO148747B
Application number: NO781559A
Authority: NO
Inventors: Frans Eduard Janssens
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1977-05-05
Filing date: 1978-05-03
Publication date: 1983-08-29
Also published as: NL186861C; AU3552278A; CH635585A5; HK72585A; HU179204B; IT1105288B; DK193778A; NO781559L; DK152211C; FI781398A; IT7849203A0; KE3429A; CY1253A; DE2819873C2; SE437516B; FR2389622A1; GB1598872A; CA1105464A; YU108578A; SU867304A3

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye forbindelser i serien N-fenyl-N-(4-piperidinyl)alkyl-tetra-zolamider med en (4,5-dihydro-4-R-5-okso-lH-tetrazol-l-yl)-alkylgruppe i 1-stilling i piperidinkjernen, hvilke forbindelser er brukbare som analgetiske midler.-

Som nevnt angår oppfinnelsen nye N-fenyl-N-(4-piperi-dinyl )alkyl-tetrazolamider som kan representeres ved følgende formel:

samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvori: R er valgt blant hydrogen, lavere alkyl, cykloalkyl med 3-6 C-atomer, 2-(2-tienyl)-etyl, fenyl og fenyl-lavere alkyl;

R ier valgt blant hydrogen, lavere alkyl og fenyl:

R 2er valgt blant hydrogen og lavere alkyl;

R 3 er valgt blant lavere alkyloksykarbonyl eller lavere alkyloksymetyl;

R 4er valgt blant lavere alkyl, cyklopropyl og lavere alkyl-oksy; og

n er 0 eller 1.

Forbindelsen med formelen I kan generelt fremstilles ved omsetning av 4,5-dihydro-lH-tetrazol-5-on-derivater med formelen:

med et N-fenyl-N-(4-pipéridinyl)amid med formelen: med et N-fenyl-N-(4-piperidinyl)amid med formelen: 3 4 1 hvori R, R og R er som angitt ovenfor og X enten er hydrogen og X en rest med formelen: eller X er hydrogen og X<1> er en rest med formelen:

I de ovenfor angitte formler IV og V har R 1 , R ? og

n den tidligere angitte betydning og Y er en reaktiv esterrest, slik som f.eks. halogen, mer spesielt klor, brom eller jod, eller en sulfonyloksygruppe, slik som f.eks. metylsulfonyloksy eller 4-metylfenylsulfonyloksy.

Reaksjonen mellom II og III kan gjennomføres ved å følge standard N-alkyleringsprosedyrer, som generelt kjent i teknikkens stand. Nevnte reaksjon gjennomføres fordelaktig i et egnet reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel, slik som f.eks. et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, metylbenzen, dimetylbenzen o.l.; en lavere alkanol, f.eks. metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol o.l.; et keton, f.eks. 4-metyl-2-penta-non o.l.; en enter, f.eks. 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisetan o.l.; N,N-dimetylformamid; nitrobenzen o.l.

Tilsetningen til reaksjonsblandingen av en egnet base, slik som f.eks. et alkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbonat, eller en organisk base, slik som f.eks. N,N-dietyl-etanamin eller N-(1-metyletyl)-2-propanamin kan benyttes for å fange opp den syre som frigjøres under reaksjonen. I enkelte tilfelle er tilsetningen av et jodidsalt, fortrinnsvis et alkalimetalljodid, hensiktsmessig. Noe forhøyede tempera-turer benyttes fordelaktig for å øke reaksjonshastigheten. Under visse omstendigheter, spesielt når én av substituent-1 2

ene R og R er metyl og den andre er hydrogen, kan en par-tiell ombytting inntre under reaksjonen, noe som gir en blanding av isomerer der hhv. R 1 er metyl og R 2 er hydrogen og omvendt R1l - er hydrogen og R 2 er metyl. Slike stillingsisomerer kan lett separeres fra hverandre ved kjente isolasjonsteknik-ker, slik som f.eks. selektiv krystallisasjon fra egnede opp-løsningsmiddelsystemer eller kolonnekromatografi.

Forbindelsene med formelen I kan også fremstilles ved acylering av et egnet 4-piperidinamin med formelen:

Nevnte acyleringsreaksjoner gjennomføres hensiktsmessig i henhold til kjente N-acyleringsprosedyrer, f.eks. ved å omsette VI med et egnet acylhalogenid, R<4->CO-halogen, representerende hhv. et lavere alkylkarbonylhalogenid, et cykloalkylkarbonylhalogenid, et arylacetylhalogenid eller et lavere alkylkarbonhalogenat, ved å følge kjente metoder. Når R<4> angir lavere alkyl eller cykloalkyl, kan acyleringen gjen-nomføres med et anhydrid som stammer fra syren R^COOH.

Forbindelsene med formel I hvori R angir hydrogen, avledes fortrinnsvis fra den tilsvarende forbindelse I der R angir fenylmetyl ved debenzylering av sistnevnte på vanlig måte, f.eks. ved katalytisk hydrogenering ved bruk av egnet

katalysator, slik som palladium-på-trekull.

I de foregående1, og etterfølgende fremstillinger blir reaksjonsproduktene isolert fra reaksjonsblandingen og, hvis nødvendig, renset ytterligere ved anvendelse av konven-sjonelle isolasjons- og renseprosedyrer, slik som generelt kjent.

Et antall av forbindelsene innen rammen av formel

I har ett eller flere asymmetriske karbonatomer i strukturen og foreligger som følge derav i forskjellige stereokjemisk isomere former. Mer spesielt er, når R 1 eller R 2 er forskjellig fra hydrogen, karbonatomet hvortil disse er bundet asymmetrisk, mens ytterligere asymmetriske karbonatomer kan

3 4

være tilstede i de lavere alkylgrupper i R, R og R .

Mens man ved de ovenfor angitte fremstillinger oppnår i det vesentlige blandinger, inkludert racemiske blandinger, av slike stereokjemiske isomerer, kan slike blandinger generelt gjenoppløses i de: stereok jemisk rene isomere former ved anvendelse av kjente teknikker, f.eks. saltdannelse med optiske isomerer av asymmetriske syrer og selektiv krystallisasjon av de således oppnådde salter. De stereokjemisk isomere former av forbindelser med formelen I ligger innenfor rammen av formel I.

Som et resultat av de basiske egenskaper, kan forbindelsene med formelen I omdannes til terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssalter ved behandling med en egnet syre, f.eks. en uorganisk syre som hydrogenhalogensyre, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre o.l., samt svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre o.l.; eller en organisk syre slik som f.eks. eddik-syre, propansyre, hydroksyeddiksyre, 2-hydroksypropansyre, 2-oksopropansyre, propandionsyre, butandionsyre, (Z)-2-buten-dionsyre, (E)-2-butendionsyre, 2-hydroksybutandionsyre, 2,3-dihydroksybutandionsyre, 2-hydroksy-l,2,3-propantrikarboksyl-syre, benzosyre, 3-fenyl-2-propensyre, a-hydroksybenzeneddik-syre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre, cykloheksansulfaminsyre, a-hydroksy-benzosyre, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes til fri base ved behandling

med alkali.

Utgangsstoffene med formelen II hvori X er hydrogen, II-a, kan lett fremstilles ved omsetning av et egnet

isocyanat med formelen VII eller et acylklorid med formelen VIII med natriumazid i nærvær av aluminiumklorid i et egnet organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis en eter, slik som tetrahydrofuran (THF).

R=N=C=0

Reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig ved omrør-ing og oppvarming av reaktantene sammen i oppløsningsmidlet i flere timer. Når et acylklorid med formelen VII benyttes som en reaktant, må minst 2 molekvivalenter av azidet benyttes, og bruken av et ytterligere overskudd er vanligvis hensiktsmessig .

Utgangsstoffer med formelen II hvori X er en rest med formelen IV, II-b, kan oppnås ved å innføre nevnte rest i den tilsvarende forbindelse II-a ved kjente metoder.

Generelt kan utgangsstoffene II-b fremstilles ved å gjennomføre følgende trinn: 1) omsetning av det egnede II-a med et halogenalkanol-derivat med formelen: ved å følge generelt N-alkyleringsprosedyrer, slik som beskrevet tidligere, for å oppnå et mellomprodukt med formelen: og; 2) etterfølgende omdanning av hydroksygruppen i den således oppnådde forbindelse IX til en reaktiv estergruppe ved å følge kjente prosedyrer for fremstilling av reaktive estere ved å gå ut fra de; tilsvarende alkoholer:

Halogenider oppnås hensiktesmessig ved omsetning

av IX med et egnet halogeneringsmiddel, slik som f.eks. sulfinylklorid, sulfurylklorid, fosforpentaklorid, fosforpenta-bromid, fosforylklorid o.l. Når den reaktive ester er et jodid, avledes den fortrinnsvis fra det tilsvarende klorid eller bromid ved erstatning av det angjeldende halogenatom med jod. Reaktive sulfonatestere, slik som metansulfonater og 4-metylbenzensulfonater, fremstilles hensiktsmessig ved omsetning av alkoholen med et egnet sulfonylhalogenid, slik som f.eks. metansulfonylklorid og 4-metylbenzensulfonyl-klorid.

Når Y i II-b er klor, II-b-1, kan innføringen av kloralkylkjeden også gjennomføres ved omsetning av en egnet II-a med et egnet bromkloralkanderivat med formelen X ved å følge standard N-alkyleringsprosedyrer for å oppnå den tilsvarende forbindelse II-b-1:

Alternativt kan utgangsstoffene II-b-1 der R er forskjellig fra hydrogen eller fenyl, oppnås ved å innføre R-substituenten i en forløper med formelen:

Nevnte innføring av R gjennomføres hensiktsmessig ved omsetning av XI med en egnet reaktiv ester RY, hvori R er som angitt ovenfor, men forskjellig fra hydrogen eller fenyl, ved å følge standard N-alkyleringsprosedyrer som beskrevet ovenfor. Det skal bemerkes at når Y i RY er jod, kan klorsub-stituenten i XI erstattes under reaksjonen med jod, spesielt når det benyttes et overskudd av alkyleringsjodid.

Forløperforbindelsen med formelen XI kan fremstilles ved å følge de fremgangsmåter som er beskrevet i "Tetra-hedron", 31, 765 (1975) hvori forbindelsen med formelen XI,

1 2

der R og R begge er hydrogen og n er 1, spesielt er beskrevet.

Utgangsforbindelsen med formel III hvori X"<*>" er hydrogen, III-a, kan fremstilles ifølge de fremgangsmåter som er beskrevet i US-PS 3.998.834, der et antall slike utgangsstoffer og deres fremstilling er beskrevet.

Utgangsforbindelsene med formel III hvori X"<*>" er en

rest med formelen V, III-b, kan fremstilles ved en N-alkyler-ing av et piperidinderivat med formelen III-a med et halogen-alkanol med formelen XII på vanlig måte for å oppnå et mellom-

produkt med formelen XIII og deretter å omdanne hydroksygruppen i dey sistnevnte til en reaktiv estergruppe som beskrevet tidligere:

Mellomprodukter med formelen XIII hvori n er lik 0, kan også oppnås ved omsetning av III-a med et egnet substi-tuert oksiran med formelen:

Det skal bemerkes at når i formel XIV én av restene R 1 og R<2 >er metyl, og den andre er hydrogen, oppnås det i det vesentlige et mellomprodukt XIII hvori metylsubstituenten befinner seg i 3-stilling med henblikk på piperidinnitrogenet. Mellomprodukter med formelen XIII hvori R"<*>" er fenyl og n er lik 0 og fremgangsmåter for fremstilling av disse er også beskrevet i US-PS nr. 3.998.834.

Reaksjonen mellom XIV og III-a gjennomføres hensiktsmessig ved å omrøre og oppvarme reaktantene sammen i et egnet organisk oppløsningsmiddel, slik som f.eks. et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, metylbenzen, dimetylbenzen o.l.; et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan og triklormetan; eller en lavere alkanol, f.eks. metanol, etanol, 2-propanol o.l.; og fortrinnsvis i en blanding av et aromatisk hydrokarbon og en lavere alkanol. Reaksjonen kan frem-mes ved tilsetning av en egnet base, slik som f.eks. et alkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbonat.

Utgangsstoffer med formelen III-b hvori Y er klor, III-b-1, kan også fremstilles direkte ved omsetning av III-a med et bromkloralkan med formelen XV ved å følge fremgangsmåter lik de som er beskrevet tidligere for fremstilling av utgangsstoffene II-b-1 ut fra II-a:

Utgangsstoffene med formelen VI kan generelt fremstilles ved omsetning av en reaktiv ester med formelen II hvori R angir en rest med. formelen IV med et 4-piperidinamin med formelen:

ved å følge fremgangsmåter lik de som er beskrevet tidligere for fremstilling av forbindelsene I-a ut fra II og III.

4-piperidinaminene med formelen XVI som benyttes som utgangsstoffer, kan også fremstilles ved å følge de fremgangsmåter som er beskrevet i US-PS 3.998.834 der et antall slike forbindelser spesielt er beskrevet.

De første utgangsstoffer i hver av de ovenfor angitte fremgangsmåter er generelt kjent, og de kan alle fremstilles ved å følge kjente, prosedyrer slik disse er beskrevet i litteraturen.

Forbindelsene med formelen I og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter har meget interessante farma-kologiske egenskaper. Mer spesielt er de virksomme morfin-lignende analgetika og som sådanne kan de benyttes for å undertrykke smerte hos varmblodige dyr.

De brukbare analgetiske egenskaper for forbindelsene med formel I og syreaddisjonssaltene derav, påvises tydelig ved de resultater som er oppnådd i den såkalte "rat tail withdrawal test", beskrevet i "Arzneimittel-Forschung", 13, 502 (1963) og 21, 862 (1971).

Resultatene i tabellen nedenfor viser LED, dvs. den laveste 100%-ig effektive dose i mg/kg ved intravenøs inngivelse, og varigheten (uttrykt i minutter) for denne virkning ved den angitte dose.

En foretrukket gruppe forbindelser innenfor rammen av formelen

I er vist ved de der R er en lavere-alkylrest. Således er disse foretrukne forbindelser meget virksomme analgetika med kort virkningsvarighet. Analgetika med en slik kort virkningsvarighet er meget ønskelige under omstendigheter der akutt alvorlig smerte må elimineres i løpet av et kort tidsrom, f.eks. ved bedøvelse.

I lys av den analgetiske virkning kan foreliggende forbindelser formuleres til forskjellige farmasøytiske former for inngivelsesformål. For å fremstille farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelen, blir en effektiv analgetisk mengde av den angjeldende forbindelse i baseform eller i form av et syre-addis jonssalt, som aktiv bestandel grundig blandet med en farma-søytisk akseptabel bærer valgt blant et stort antall former avhengig av hvilken inngivelsesform som er ønskelig. Disse farmasøytiske preparater foreligger fortrinnsvis i enhetsdoser egent fortrinnsvis for oral, rektal eller parenteral inngivelse. Ved fremstilling av preparater i oral doseringsform, kan man f.eks. benytte et hvilket som helst av de vanlige farmasøytiske media, slik som f.eks. vann, glykoler, oljer, alkoholer o.l., når det gjelder orale flytende preparater, slik som suspensjoner, siruper, eleksirer og oppløsninger; eller faste bærere, slik som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, disinteg-reringsmidler o.l., når det gjelder pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av inngivelseslettheten representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale enhetsdoseform i hvilket tilfelle det selvfølgelig benyttes faste farmasøy-tiske bærere. For parenterale preparater omfatter bæreren vanligvis sterilt vann, i det minste hovedsakelig, selv om andre bestanddeler kan innarbeides f.eks. for å lette oppløseligheten. Injiserbare oppløsninger, f.eks., kan fremstilles hvori bæreren omfatter saltoppløsning, glukoseoppløsning eller en blanding av salt- og glukoseoppløsning. injiserbare suspensjoner kan også fremstilles hvori det benyttes egnede væskebærere, suspensjons-midler eller lignende. Syreaddisjonssalter av I er selvfølgelig mer hensiktsmessige ved fremstilling av vandige preparater på grunn av den økede vannoppløselighet i forhold til den tilsvarende baseform.

Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovenfor nevnte farmasøytiske preparater i enhetsdoseform på grunn av inngivelsesletthet og doseringsenhetlighet. Enhetsdoseformen slik den benyttes i beskrivelse og krav, angir fysikalsk dis-krete enheter egnet som enhetsdoser, der hver enhet inneholder en på forhånd bestemt mengde av aktiv bestanddel beregnet for å gi den ønskede terapeutiske virkning i forbindelse med den nødvendige farmasøytiske bærer. Eksempler på slike enhets-doseformer er tabletter, kapsler, piller, pulverpakker, injiserbare oppløsninger eller suspensjoner.

I lys av den analgetiske virkning for angjeldende forbindelser er det åpenbart at foreliggende oppfinnelse til-byr en fremgangsmåte for forhindring eller bekjempelse av smerte i varmblodige dyr ved systemisk inngivelse av en effektiv analgetisk mengde av forbindelsen med formelen I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav i blanding med en farmasøytisk bærer.

Selv om mengden av aktiv bestanddel som inngis kan variere innenfor heller vide grenser, avhengig av de spesielle omstendigheter i hvert enkelt tilfelle, er doser fra 0,01 mg/ kg til ca. 1 mg/kg, inngitt en eller flere ganger, vanligvis funnet effektive.

De følgende eksempler er ment å illustrere oppfinnelsen. Hvis ikke annet er angitt, er alle deler på vektbasis.

Fremstilling av mellomprodukter:

Eksempel I

Til en omrørt blanding av 14,2 deler isocyantetan, 2 9,2 deler natriumazid og 135 deler tørr tetrahydrofuran tilsettes en oppløsning av 39 deler aluminiumklorid i 225 deler tørr tetrahydrofuran. Omrøringen fortsettes over natt ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen avkjøles og sur-gjøres med en 6N saltsyreoppløsning. Det hele fordampes til tørr tilstand, og produktet ekstraheres fire ganger med 2-propan. De kombinerte ekstrakter tørkes, filtreres og fordampes. Resten tørkes over natt, og man oppnår 18 deler 65% 1-etyl-l,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on som ble benyttet for

fremstilling av forbindelsen ifølge eksempel V.

Eksempel II

Ved å følge fremgangsmåten i eks. I, men ved å benytte en ekvivalent mengde av hhv. isocyanatcykloheksan og 2-isocyanatpropan som utgangsstoff, oppnås: 1) 1-cykloheksyl-l,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on, som ble benyttet for fremstilling av forbindelsen i eks. VI,-, 2) 1,4-dihydro-l-(1-metyletyl)-5H-tetrazol-5-on som en rest, og som ble benyttet for fremstilling av forbindelsen i eks. VI2.

Eksempel III

Til 990 deler tetrahydrofuran, avkjølt i et isbad, tilsettes porsjonsvis 156 deler aluminiumklorid, og det hele omrøres heftig inntil alle faststoffer er gått i oppløsning. Denne oppløsning tilsettes hurtig til en omrørt suspensjon av 208 deler natriumazid i 225 deler tetrahydrofuran, og omrør-ingen fortsettes i 1 time under tilbakeløpstemperatur. Etter avkjøling til romtemperatur tilsettes dråpevis en oppløsning av 54 deler butanoylklorid i 225 deler tetrahydrofuran ved en temperatur under 30°C. Det hele oppvarmes langsomt til til-bakeløpstemperatur, og omrøringen fortsettes over natt under denne temperatur. Under avkjølingen blir reaksjonsblandingen surgjort med 800 deler 6N saltsyreoppløsning, og oppløsnings-midlet fordampes. Resten omrøres i en natriumhydrogenkarbo- 1 i nat-oppløsning og triklormetan tilsettes, og sjiktene separeres. Den vandige fase surgjøres med konsentrert saltsyre, og oppløsningsmidlet fordampes. Resten omrøres i 2-propanon. Bunnfallet filtreres av, og filtratet fordampes, og man oppnår 32 deler i 1,4-dihydro-l-propyl-5H-tetrazol-5-on som en rest, og som ble benyttet for fremstilling av forbindelsen i eksempel VI^.

Eksempel IV

Ved å følge fremgangsmåten i eks. III og ved å benytte en ekvivalent mengde av et egnet acylklorid som utgangsstoff, oppnås følgende forbindelser: 1) 1-(1,1-dimetyletyl)-1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on som en rest og som ble benyttet for fremstilling av forbindelsen

i eksempel VI^,

2) 1,4-dihydro-l-pentyl-5H-tetrazol-5-on som ble benyttet for fremstilling av forbindelsen i eksempel VI^, 3) 1,4-dihydro-l-(2-fenyletyl)-5H-tetrazol-5-on som en fast rest som ble benyttet for fremstilling av forbindelsen

i eksempel VI^,

4) 1,4-dihydro-l-(fenylmetyl)-5H-tetrazol-5-on med smeltepunkt 152°C og som ble benyttet for fremstilling av forbindelsen i eksempel Vig/ og 5) 1-cyklopropyl-l ,'4-dihydro-5H-tetrazol-5-on med smeltepunkt 128°C, som ble benyttet for fremstilling av forbindelsen i eksempel VI^.

Eksempel V

En blanding av 22 deler 1-etyl-l,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on, 45 deler l-brom-2-kloretan, 26 deler natriumkarbonat, 0,3 deler kaliumjodid og 240 deler 4-metyl-2-penta-non omrøres og kokes under tilbakeløp over natt med vannseparator. Reaksjonsblandingen avkjøles, vann tilsettes og sjiktene separeres. Den vandige fase ekstraheres tre ganger med diklormetan. De kombinerte, organiske faser tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan som elueringsmidde1. De rene fraksjoner samles, elueringsmidlet fordampes, og man oppnår således 28,4 deler eller 80% 1-(2-kloretyl)-4-etyl-1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on som en rest som ble benyttet for fremstilling av forbindelsen i eksempel 1.

Eksempel VI

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel V og ved å benytte ekvivalente mengder av et egnet l,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on og et egnet bromkloralkan som utgangsstoff, oppnås følgende 1-(kloralkyl)-1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-oner: 1) 1-(2-kloretyl)-1,4-dihydro-4-propyl-5H-tetrazol-5-on som en rest som ble benyttet for fremstilling av forbindelsen i eksempel 4,

2) 1-(2-kloretyl)-1,4-dihydro-4-(l-metyletyl)-5H-tetrazol-5-on som en rest, som ble benyttet for fremstilling av forbindelsen i eksempel 2^, 3) 1-(2-kloretyl)-4-(1,1-dimetyletyl)-1,4-dihydro-5H-tetra-zol-5-on som en rest, som ble benyttet for fremstilling av forbindelsen i eksempel 4^, 4) 1-(2-kloretyl)-1,4-dihydro-4-pentyl-5H-tetrazol-5-on som en rest som ble benyttet for fremstilling av forbindelsen i eks. 4^, 5) 1-(2-kloretyl)-4-cykloheksyl-l,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on som en rest, som ble benyttet for fremstilling av forbindelsen i eksempel 4^ 6) 1-(2-kloretyl)-1,4-dihydro-4-(2-fenyletyl)-5H-tetrazol-5-on som en rest, som ble benyttet for fremstilling av forbindelsen i eksempel 4^, 7) 1-(3-klorpropyl)-4-etyl-l,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on som en rest, som ble benyttet for fremstilling av forbindelsen i eksempel 2^, 8) 1-(2-kloretyl)-1,4-dihydro-4-(fenylmetylj-5H-tetrazol-5-on som en rest, som ble benyttet for fremstilling av forbindelsen i eksempel 2^, og 9) 1-(2-kloretyl)-4-cyklopropyl-l,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on som en rest, som ble benyttet for fremstilling av forbindelsen i eksempel 4g.

Eksempel VII

En blanding^av 49 deler jodmetan, 10,5 deler l-(2-kloretyl)-1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on, 15 deler natriumkarbonat, 0,2 deler kaliumjodid og 240 deler 4-metyl-2-pentanon om-røres og kokes under tilbakeløp over natt med vannseparator. Reaksjonsblandingen avkjøles, og det tilsettes 100 deler vann, og sjiktet separeres. Den vandige fase ekstraheres med diklormetan. De kombinerte organiske faser tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles, og elueringsmidlet fordampes, og man oppnår således 15 deler eller 85% 1,4-dihydro-l-(2-jodetyl)-4-metyl-5H-tetrazol-5-on som en rest, som ble benyttet for fremstilling

av forbindelsen i eksemplene 5 og 6.

Eksempel VIII

En blanding av 19,6 deler [2-(2-tienyl)etyl]-4-metylbenzensulfonat, 10 deler 1-(2-kloretyl)-1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on, 10 deler natriumkarbonat og 90 deler N,N-dime-tylformamid omrøres og oppvarmes over natt ved 70°C. Reaksjonsblandingen avkjøles, og det tilsettes 100 deler vann, hvoretter produktet ekstraheres tre ganger med metylbenzen. De kombinerte ekstrakter tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kromatografi over silicagel ved bruk av en blanding av triklormetån og petroleumeter (70:30 på volumbasis) som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles, og elueringsmidlet fordampes, og man oppnår således 15 deler eller 46,5% 1-(2-kloretyl)-1,4-dihydro-4-[2-(2-tienyl)etyl]-5H-tetrazol-5-on som en rest, som ble benyttet for fremstilling av forbindelsen i eksempel 2^.

Eksempel IX

Til 4,5 deler sulfinylklorid tilsettes dråpevis en blanding av 13 deler N-[1-(2-hydroksy-2-fenyletyl)-4-(metoksy-metyl) -4-piperidinyl] -N-f enylpropanamidhydroklor id og 260 deler diklormetan. Etter ferdig tilsetning omrøres det hele under tilbakeløp i noen timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, og oppløsningsmidlet fordampes. Resten has opp i 2-propanon. Blandingen filtreres, og filtratet behandles med aktivert trekull. Det sistnevnte filtreres av, og filtratet fordampes. Resten krystalliseres fra en blanding av 2-propanon og 2,2'-oksybispropan. Produktet filtreres av og tørkes, og man oppnår således 9,2 deler eller 61,7% N-[1-(2-klor-2-fenyletyl)-4-(metoksymetyl)-4-piperidinyl]-N-fenylpropanamidmonohydroklorid med smeltepunkt 145,3°C, som ble benyttet for fremstilling av forbindelsen i eksempel 10.

Eksempel X

a) En blanding av 35 deler 2-metyloksiran, 83 deler N-[4-(metoksymetyl)-4-piperidinyl]-N-fenylpropanamid, 25 deler

natriumhydrogenkarbonat, 450 deler benzen og 80 deler metanol

omrøres og kokes under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen fordampes, og resten tas opp i vann. Produktet ekstraheres med triklormetan. Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes. Resten omdannes til hydrokloridsaltet i 2-propanol. Saltet filtreres av og krystalliseres fra en blanding av 2,2'-oksybispropan og 2-propanol, og man oppnår 41,5 deler eller 37% N-(l-(2-hydroksypropyl)-4-(metoksymetyl)-4-piperidinyl]-N-fenylpro-panamidmonohydroklorid. Denne forbindelse ble benyttet i trinn b). b) 14 deler sulfinylklorid omrøres, og det tilsettes dråpevis en oppløsning av 37 deler N-[1-(2-hydroksypropyl)-4-(metoksymetyl)-4-piperidinyl]-N-fenylpropanamidmonohydroklorid, fra trinn a), i 360 deler diklormetan. Ved ferdig tilsetning fortsettes omrøringen over natt under tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen fordampes, og resten suspenderes i 2-propanon. Produktet filtreres av og tørkes, og man oppnår 31,5 deler eller 85% N-[1-(2-klor-propyl)-4-(metoksymetyl)-4-piperidinyl]-N-fenylpropanamidmonohydroklorid.

Fremstilling av sluttprodukter:

Eksempel 1.

En blanding av 1,8 deler 1-(2-kloretyl)-4-etyl-1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on, 3,45 deler N-4-(metoksymetyl)-4-piperidinyl-N-fenylpropanamid, 5 deler natriumkarbonat, 0,2 deler kaliumjodid og 24 0 deler 4-metyl-2-pentanon omrøres og kokes under tilbakeløp over natt med vannseparator. Reaksjonsblandingen helles i vann, og sjiktene separeres. Den organiske fase tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol (97:3 på volumbasis) som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles, og elueringsmidlet fordampes. Resten omdannes til hydrokloridsaltet i 2-propanon. Saltet filtreres av og krystalliseres fra 2-propanon, og man oppnår 1,5 deler eller 33,3% N-£l-[2-(4-etyl-4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrazol-l-yl)-etyl]-4-(metoksymetyl)-4-piperidinyl)-N-fenylpropanamidmonohydrokloridmonohydrat med smeltepunkt 14 0,8°.

Eksempel 2.

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1 og ved å bruke ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer, oppnås følgende forbindelser som syreaddisjonssalter etter behandling av den frie base med en egnet syre

1) N-{l-[2-(4,5-dihydro-5-okso-4-propyl-lH-tetrazol-l-yl)-etyl]-4-(metoksymetyl)-4-piperidinyl} -N-fenylpropanamidetan-dioat (1:2)-monohydrat med smeltepunkt 103,8°C; 2) [N-{1- 2-[4,5-dihydro-4-(1-metyletyl)-5-okso-lH-tetrazol-1- yl] -etyl) -4-(metoksymetyl) -4-piperidinyl] -N-fenylpropanamid-mononitrat-monohydrat med smeltepunkt 104,5°C; 3) metyl-l-[2-{4,5-dihydro-5-okso-4-[2-(2-eitnyl)etyl]-1H-tetrazol-l-yl}etyl}-4-](1-oksopropyl)fenylamino]-4-piperidin-karboksylatetandioat (1:1) med smeltepunkt 162,9°; 4) N-{1-[3-(4-etyl-4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrazol-l-yl)pro-pyl]-4-(metoksymetyl)-4-piperidinyl}-N-fenylpropanamidhydro-klorid-hemihydrat med smeltepunkt 182°C; og 5) N- [l-{2-(4,5-dihydro-5-okso-4-(fenylmetyl)-lH-tetrazol-1-yl]-etyl}-4-(metoksymetyl)-4-piperidinyl] -N-fenylpropanamid-etandioat med smeltepunkt 16 6,4°C.

Eksempel 3.

En blanding av 3,6 deler 1-(2-kloretyl)-4-etyl-l,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on, 6,4 deler metyl-4-[N-(1-oksopro-pyl) -N-fenylamino] -4-piperidinkarboksylathydroklorid, 4 deler natriumkarbonat, 0,1 deler kaliumjodid og 240 deler 4-metyl-2- pentanon omrøres og kokes under tilbakeløp over natt med

vannseparator. Reaksjonsblandingen avkjøles og helles i vann. Den organiske fase separeres, tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol (97:3 på volumbasis) som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles, og elueringsmidlet fordampes. Resten omdannes til etandioatsaltet i 2-propanon. Saltet filtreres av og tørkes, og man oppnår 1,5 deler eller 13% metyl-1-[2-(4-etyl-4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrazol-l-yl)etyl]-1-[(1-oksopropyl)fenylamino]-4-piperidin-karboksylatetandioat (2:3) med smeltepunkt 158,9°C.

Eksempel 4

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 3 og ved å bruke ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer, oppnår følgende etandioatsalter: 1) metyl-1-[2-(4,5-dihydro-5-okso-4-propyl-lH-tetrazol-l-yl)-etyl]-4-](1-oksopropyl)fenylamino]-4-piperidinkarboksylatetan-dioat(l:l) med smeltepunkt 168,4°C; 2) metyl-l-{2-[4,5-dihydro-4-(1-metyletyl)-5-okso-lH-tetra-zol-l-yl]-etyl}-4-[(1-oksopropyl)fenylamino]-4-piperidinkar-boksylatetandioat(1:1) med smeltepunkt 184,2°C; 3) metyl-1-(2-[4-(1,1-dimetyletyl)-4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrazol-l-yl]etyl}-4-[(1-oksopropyl)fenylamino]-4-piperidin-karboksylatetandioat(1:1) med smeltepunkt 168,1°C; 4) metyl-1-[2-(4,5-dihydro-5-okso-4-pentyl-lH-tetrazol-l-yl)etyl]-4-[(1-oksopropyl)fenylamino]-4-piperidinkarboksylat-etandioat(1:1) med smeltepunkt 153,5°C; 5) metyl-1-[2-(4-cykloheksyl-4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrazol-1-yl)-etyl]-4-[(1-oksopropyl)fenylamino]-4-piperidinkarboksy-latetandioat(1:1) med smeltepunkt 17 3°C; 6) metyl-l-£2-[4,5-dihydro-5-okso-4-(2-fenyletyl)-lH-tetrazol-1-yl]-etyl}-4[(1-oksopropyl)fenylamino]-4-piperidinkarbosylat-etandioat(2:3) med smeltepunkt 162,2°C; ' 7) metyl-l-f2-[4,5-dihydro-5-okso-4-(fenylmetyl)-lH-tetrazol-1-yl]-etyl}-4-[(1-oksopropyl)fenylamino(-4-piperidinkarboksy-latetandioat(1:1) med smeltepunkt 191,7°C; 8) metyl-1-[2-(4-cyklopropyl)-4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrazol-1-yl)-etyl]-4 -[(1-oksopropyl)fenylamino]-4-piperidinkarboksy-latetandioat(2:3)hemihydrat med smeltepunkt 155,9°C; og 9) metyl-1-[2-(4-etyl-4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrazol-l-yl)-etyl]-4-fenylamino)-4-piperidinkarboksylatetandioat(2:3) med smeltepunkt 172°C.

Eksempel 5.

En blanding av 2,55 deler 1,4-dihydro-l-(2-jodetyl)-4-metyl-5H-tetrazol-5-on, 3,45 deler N-[4-(metoksymetyl)-4-piperidinyl]-N-fenylpropanamid, 2 deler natriumkarbonat, 0,2 deler kaliumjodid og 160 deler 4-metyl-2-pentanon omrøres og kokes under tilbakeløp over natt ved vannseparator. Reaksjonsblandingen avkjøles, 100 deler vann tilsettes og sjiktene separeres. Den vandige fase ekstraheres med diklormetan. De kombinerte organiske faser tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved

bruk av en blanding av triklormetan og metanol (97:3 på volumbasis) som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten omdannes til etandioatsaltet i 2-propanon. Saltet filtreres av og krystalliseres fra 2-propanon. og man oppnår 2,1 deler eller 42% N-£l-[2-(4,5-dihydro-4-metyl-5-okso-lH-tetrazol-l-yl)etyl]-4-(metoksymetyl)-4-piperidinyl3-N-fenyl-propanamidetandioat(1:1) med smeltepunkt 155,9°C.

Eksempel 6.

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 5 fremstilles metyl-1-[2-(4,5-dihydro-4-metyl-5-okso-lH-tetrazol-l-yl)etyl]-4-[(1-oksopropyl)fenylamino]-4-piperidinkarboksylatetandioat (1:1) med smeltepunkt 18 5,9°C ved omsetning av 1,4-dihydro-l-(2-jodetyl)-4-metyl-5H-tetrazol-5-on med 4-[(1-eksopropyl)-fenylamino]-4-piperidinkarboksylat.

Eksempel 7.

En blanding av 3 deler 1-etyl-l,4-dihydro-5H-tetra-, zol-5-on, 9,4 deler N-[1-(2-klorpropyl)-4-(metoksymetyl)-4-piperidinyl]-N-fenylpropanamid, 2,5 deler natriumkarbonat,

2,5 deler N,N-dietyletanamid og 90 deler N,N-dimetylformamid omrøres og oppvarmes over natt til 7 0°C. Reaksjonsblandingen avkjøles, 100 deler vann tilsettes og produktet ekstraheres i tre ganger med metylbenzen. De kombinerte ekstrakter tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses to ganger ved kolonnekromatografi over silikagel ved å bruke først en blanding av triklormetan og metanol (97:3 på volumbasis) og deretter en blanding av etylacetat og etanol (99:1 på volumbasis) som l elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles, og elueringsmidlet fordampes. Resten omdannes til hydrokloridsaltet i 2-propanon og 2,2'-oksybispropan. Saltet filtreres av og tørkes, og man oppnår 2,1 deler eller 18% N-{l-[2-(4-etyl-4,5-dihyro-

5-okso-lH-tetrazol-l-yl)-1-metyletyl]-4-(metoksymetyl)-4-piperidinyl)-N-fenylpropanamidmonohydroklorid med smeltepunkt 185,4°C.

Eksempel 8

En blanding av 1,2 deler 1-etyl-l,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on, 3,9 deler N-[1-(2-klorpropyl)-4-(metoksymetyl)-4-piperidinyl]-N-fenylpropanamidmonohydroklorid, 2 deler natriumkarbonat, 0,1 deler kaliumjodid og 120 deler 4-metyl-2-pentanon omrøres og kokes under tilbakeløp over natt med vannseparator. Reaksjonsblandingen avkjøles, helles i vann

og sjiktene separeres. Den organiske fase tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 99:1 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles, og elueringsmidlet fordampes. Resten omdannes til nitratsaltet i 2-propanon. Saltet filtreres av og krystalliseres to ganger, først fra en blanding av 2,2'-oksybispropan og 2-propanon og deretter fra 2-propanon, og man oppnår således 1,5 deler eller 30% N-fl-[2-(4-etyl-4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrazol-l-yl)-1-metyletyl]-4-(metoksymetyl)-4-piper-idinyl}-N-f enylpropanamidmononitrat med smeltepunkt 14 6,6°C.

Eksempel 9.

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 8 fremstilles N-[l-(2-(4,5-dihydro-5-okso-4-fenyl-lH-tetrazol-l-yl)-1-metyl-etyl} -4 -(metoksymetyl)-4-piperidinyl]-N-fenylpropanamidmono-nitrat med smeltepunkt 151,2°C ved omsetning av 1,4-dihydro-l-fenyl-5H-tetrazol-5-on med N-[1-(2-klorpropyl)-4-(metoksymetyl)-4-piperidinyl]-N-fenylpropanamidmonohydroklorid.

Eksempel 10.

En blanding av 3 deler 1-etyl-l,4-dihydro-5H-tetra-zol-5-on, 8 deler N-[1-(2-klor-2-fenyletyl)-4-(metoksymetyl)-4-piperidinyl]-N-fenylpropanamid, 0,2 deler kaliumjodid, 5 deler natriumkarbonat og 135 deler N,N-dimetylformamid om-røres og oppvarmes over natt ved 7 0°C. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, og det tilsettes 150 deler vann. Produktet ekstraheres tre ganger med metylbenzen. De kombinerte ekstrakter tørkes, filtreres og fordampes. Den faste rest renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 97:3 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elu-er ing smidlet fordampes. Resten krystalliseres fra en blanding av petroleumeter og 2,2<1->oksybispropan. Produktet filtreres av og tørkes, og man oppnår 5,7 deler eller 65% N-{l-[2-(4-etyl-4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrazol-l-yl)-2-fenyletyl]-4-(metoksymetyl)-4-(metoksymetyl)-4-piperidinyl}-N-fenylpropan-amid med smeltepunkt 12 5,7°C.

Eksempel 11.

En blanding av 3 deler 1-etyl-l,4-dihydro-5H-tetra-zol-5-on, 9,4 deler N-[1-(2-klorpropyl)-4-(metoksymetyl)-4-piperidinyl]-N-fenylpropanamidmonohydroklorid, 2,5 deler N,N-dietyletanamin, 2,5 deler natriumkarbonat og 90 deler N,N-dimetylformamid omrøres og oppvarmes over natt ved 70°C. Reaksjonsblandingen avkjøles og 100 deler vann tilsettes. Produktet ekstraheres tre ganger med metylbenzen. De kombinerte ekstrakter tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses to ganger ved kolonnekromatografi over silikagel ved først å benytte en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 97:3 og deretter en blanding av etylacetat og etanol i et volumforhold på 99:1 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles, og elueringsmidlet fordampes. Resten omdannes til hydrokloridsaltet i 2-propanon og 2,2<1->oksybispropan. Saltet filtreres av og tørkes, og man oppnår 3,9 deler eller 33,4% N-[1-[2-(4-etyl-4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrazol-1-yl)propyl]-4-(metoksymetyl)-4-piperidinyl}-N-fenylpropan-amidmonohydroklorid med smeltepunkt 192,7°C.

Eksempel 12.

En blanding av 5,7 deler metyl-1-[2-(4-etyl-4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrazol-l-yl)etyl]-4-(fenylamino)-4-piperi-dinkarboksylat, 1,9 deler cyklopropankarbonylklorid, 2,7 deler N,N-dietyletanamin og 68 deler metylbenzen omrøres og kokes under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen avkjø-les, 100 deler vann tilsettes og sjiktene separeres. Den organiske fase tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silicagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 98:2 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og behandles med 1 del etandionsyre. Det dannede etandioatsalt filtreres av og krystalliseres fra en blanding av 2-propanon og 2,2<1->oksybispropan, hvorved man oppnår en 1,5 deler eller 17,5% metyl-4-[(cyklo-propylkarbonyl)fenylamino]-1-[2-(4-etyl-4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrazol-l-yl)etyl]-4-piperidinkarboksylat-etandioat(2:3) med smeltepunkt 181,5°C.

Eksempel 13.

En blanding av 5 deler N-[1--[2-[4 , 5-dihydro-5-okso-4-(fenylmetyl)-lH-tetrazol-l-yl]etyl]-4-(metoksymetyl)-4-piperidinyl]-N-fenylpropanamid og 120 deler metanol hydro-generes ved vanlig trykk og ved romtemperatur med 2 deler 10%-ig palladium-på-trekull som katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen er tatt opp, filtreres katalysa-toren av og filtratet fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten omdannes til hydrokloridsaltet: i 2-propanol. Det hele fordampes og resten krystalliseres fra 2-prop'anon. Etter avkjøling til romtemperatur filtreres produktet av og omkrystalliseres fra en blanding av 2-propanon, 2-propanol og metanol. Produktet filtreres av og tørkes i vakuum ved 50°C og man oppnår 2,1 deler N- [ 1- [ 2 - (4 ,5-dihydro-5-ok so-1 li-te tr azo 1-1-yl )etyl]-4-(metoksymetyl)-4-piperidinyl]-N-fenyl-propanamid -monohydroklorid med smeltepunkt 235,6°C.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-fenyl-N-(4-piperidinyl)lavere alkyl-tetrazol-aminderivater med formelen:

og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvor: R er valgt blant hydrogen, lavere alkyl, cykloalkyl med 3 - 6 C-atomer, 2-(2-tienyl)-etyl, fenyl og fenyl lavere alkyl; R"<*>" er valgt blant hydrogen, lavere alkyl og fenyl; R 2 er valgt blant hydrogen og lavere alkyl; R? er valgt blant lavere alkyloksykarbonyl eller lavere alkyloksymetyl; R 4 er valgt blant lavere alkyl, cyklopropyl og lavere alkyl-oksy og n er 0 eller 1;karakterisert veda) omsetning av en forbindelse med formelen: med et N-fenyl-N-(piperidinyl)amid med formelen:

hvori R, R 3 og R 4 er som angitt ovenfor og X l enten er hydrogen og X er en rest med formelen:

eller X er hydrogen og X"*" er en rest med formelen:

hvori Y er en reaktiv esterrest, slik som f.eks. halogen, mer spesielt klor, brom eller jod eller en sulfonyloksygruppe, slik som f.eks. metylsulfonyloksy eller 4-metylfenylsulfonyloksy, hvilken reaksjon fortrinnsvis gjennomføres ved forhøyet temperatur i et egnet reaksjonsinert organisk opp-løsningsmiddel i nærvær av en egnet base; eller b) N-acylering av en forbindelse med formelen:

ifølge standard N-acyleringsprosedyrer for å fremstille en forbindelse med formel I; C) debenzylering av forbindelser med formelen (I)

hvori R angir fenylmetyl ved kjente debenzyleringsteknikker, for å fremstille en forbindelse hvori R angir hydrogen og, hvis ønskelig, fremstilling av farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter etter trinn a) til b), eller også, hvis ønskelig, oppløsning av racemiske blandinger i de stereokjemisk rene isomere former ved kjente prepareringsteknikker.