NO860007L

NO860007L - Fremgangsmaate til fremstilling av nye trisubstituerte azacykloalkaner, resp. azacykloalkener.

Info

Publication number: NO860007L
Application number: NO860007A
Authority: NO
Inventors: Wolfgang Froestl; Beat Schmitz; Angelo Storni
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1985-01-03
Filing date: 1986-01-02
Publication date: 1986-07-04
Also published as: PT81780A; HUT40108A; DK786D0; EP0187122A2; FI855183A0; ES8704896A1; ES550634A0; ES557261A1; AU5178486A; ES557262A1; KR870006037A; ES557260A1; EP0187122A3; FI855183A; ES557263A1; GR860004B; PT81780B; DK786A

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av nye 1,3,4-trisubstituerte azacykloalkaner, og azacykloalkener med formel

hvori R betyr en eventuelt substituert 4-indolylrest,

Z betyr laverealkylen, som skiller resten R med 1 til 3/fortrinnsvis 2 karbonatomer fra nitrogenatomet, alk betyr metylen, etylen eller 1,3-propylen, R^betyr eventuelt forestret eller amidert karboksy, og R2betyr en eventuelt foretret eller acylert hydroksygruppe, eller en eventuelt acylert aminogruppe, samt deres tautomere og/eller salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.

Punktrekken i formel I betyr da at mellom de med R^og R 9 substituerte karbonatomer (C-atomer), kan det foreligge en enkel- eller dobbeltbinding.

Som substituenter av 3-indolylresten kommer eksempelvis, i -betraktning ralifatiske hydrokarbonrester som .laverealkyl eller.laverealkenyl, 4- til og med 7-stilling, likeledes eventuelt forestret eller .foretret hydroksygrupper,.som hydroksy, laverealkanoyloksy, halogen, laverealkoksy, lave-erealkenyloksy, eller naboplasserte.karbonatomer (C-atomer), bundet laverealkyl(id)endioksyd, videre trufluormetyl. Derved kan til og med 4, "spesielt "1,2 eller 3 av de nevnte substituenter være til stede, eksempelvis 1 til og med 3, spesielt 1 eller 2 substituenter i 4- til 7-stilling, og/eller respektiv en substituent i 1- og/eller 2-stilling. •Foretret hydroksy R2 er eksempelvis•laverealkoksy eller eventuelt substituert fenyllaverealkoksy.

Acyl i acylert hydroksy, resp. amino R2 .er eksempelvis

fra en.organisk karboksylsyre, eller en halvester av karbonsyre avledet acyl.

Fra organisk karbonsyrer avledet acyl, er eksempelvis resten av en alifatisk eller monocyklisk- aromatisk karboksylsyre som laverealkanoyl, eller eventuelt substituert benzoyl, videre pyridoyl.

De fra halvestere av karbonsyre avledet acyl, er en andre hydroksygruppe eksempelvis forestret med en alifatisk eller aryl-, som fenylalifatisk alkohol. Som fra halvestere av karbonsyre avledede acylgrupper kan det eksempelvis nevnes laverealkoksykarbonyl og eventuelt substituert fenyllaverealkoksykarbonyl.

Forestret karboksy betyr eksempelvis alifatisk, cykloalifat-isk eller aryl- som fenylalifatisk forestret karboksy, eksempelvis laverealkoksykarbonyl, eventuelt substituert fenyllaverealkoksykarbonyl, 3- til og med 8-leddet, som 5- eller 6-leddet cykloalkoksykarbonyl, dvs. cyklopentyloksy- eller cykloheksyloksykarbonyl, videre cyklopropyloksy-, cyklo-"butyloksy- eller cykloheptyloksykarbonyl.

Amidert karboksy betyr eksempelvis "usubstituert' alifatisk N-.substituert eller N-acylert :karbamyl, som .karbamyl, N-

mono- eller N,N-dilaverealkylkarbamyl, N,N-laverealkylen-resp. N,N-(aza-, oksa- eller tia)laverealkylenkarbamyl eller N-acylkarbamyl, hvori acyl eksempelvis har en av de for

acyl i acylert hydroksy resp. amino R2angitt betydning.

Slike N-acylkatbamylgrupper er eksempelvis: N-laverealkanoylkarbamyl, N-laverealkoksykarbonylkarbamyl, ureidokarbonyl,N'-mono- eller N<1>,N'-dilaverealkylureidokarbonyl eller N',N'-laverealkylen- resp. N',N'-(aza-, oksa- eller tia)laverealkylen-.ureidokarbonyl.

I det foregående og følgende kan. aryl-, som fenylgrupper

som bestanddel av substituenten'av resten R^ og/eller 1*2'

samt av utgangsstoffer for fremstilling av forbindelsene I også være substituert, f. eks. méd laverealkyl, laverealkoksy, halogen, nitro, og/eller trifluormetyl.

Likeledes er det hvis intet annet er angitt med "lavere" rester og organiske forbindelser å forstå slike rester resp. forbindelser som har til og med 7, spesielt til og med 4 C-atomer.

Laverealkylen, som skiller resten R fra det i formel I inn-tegnede nitrogenatomer med 1 til 3/fortrinnsvis 2 C-atomer, .er .eksempelvis metylen, 1,1-etylen (etyliden), 1,3-propylen, 2,4-butylen, eller fortrinnsvis etylen, 1,2-propylen eller 1,2-butylen, kan imidlertid også være 2,3-butylen.

Laverealkyl er eksempelvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller isobutyl, videre sekundærbutyl eller tertiær-butyl.

Laverealkenyl er eksempelvis allyl eller metallyl.

Halogen er eksempelvis halogen med.atomnummer til og med 35/som fluor, klor eller brom.

ILaverealkoksy er eksempelvis metoksy, etoksy, propyloksy eller butyloksy. Laverealkyloksy er eksempelvis allyloksy.

Laverealkyl (id) endloksy;-er eksempelvis metylendioksy, etyliden-didksy, etylendioksy, isopropylidendioksy, eller 1,3-pro-pylendioksy.

,Laverealkanoyl er eksempelvis formyl, acetyl, propionyl, butyryl, Isobutyryl, valeroyl eller'pivaloyl.

~Laverealkoksykarbonyl er eksempelvis metoksy-, etoksy-, propyloksy-, ispropyloksy-, butyloksy-, isobutyloksy-, sekundærbutyloksy- resp. tertiærbutyloksykarbonyl eller en pentyloksy-, heksyloksy- eller heptyloksykarbonylgruppe.

Cykloalkoksykarbonyl har eksempelvis 3 til 8, spesielt 3

til 6 ringledd, og betyr f. eks. cyklopropyloksykarbonyl, cyklobutyloksykarbonyl, cyklopentyloksykarbonyl eller cykloheksyloksykarbonyl.

Mono- eller dilaverealkylkarbamyl er eksempelvis metyl-, dimetyl-, etyl-, dietyl-, propyl-, isipropyl-, butyl- eller isobutylkarbamyl.

Laverealkylenkarbamyl resp. aza-, oksa- eller tialaverealkylenkarbamyl er eksempelvis pyrrolidinokarbonyl eller piperi-dinokarbonyl, videre piperazino- eller. N1-laverealkyl-, som N'-metylpiperazinokarbonyl, morofolinokarbonyl eller tio-morfolinokarbonyl.

N<1->mono- eller N<1>,N<1->dilaverealkylureidokarbonyl er eksempelvis N'-metyl-, N'-etyl-, N<1->propyl-, N<1->butylureidokarbonyl resp.. N' .,N '-dimetyl- eller N1..,N1 -dietylureidokarbonyl.

N',N<1->laverealkylen- resp. N',N'-(aza-, oksa- eller tia) laverealkylenureidokarbonyl er eksempelvis N-piperidinokarbo-nylkarbamyl, N-pyrrolidinokarbonylaminokarbamyl, N- morfol-ino-, N-tiomoroflino eller N-piperazino-, resp. N'-(laverealkyl-, som N<1->metyl)-piperazinokarbonylkarbamyl.

Fenyllaverealkyl er eksempelvis bensyl, 1- eller 2-fenetyl eller 3-fenylpropyl. Likeledes er fenyllaverealkyloksy, også som bestanddel av fenyllaverealkoksykarbonyl, f. eka. bensyl-oksy,.1-.eller. 2-fenetoksy eller 3-fenylpropyloksy. .Tautomere av forbindelsene med formel I er eksempelvis keto- •resp. ketiminderivater'av forbindelser med formel I, hvori den azacykloalifatiske ring har en dobbeltbinding, og R2betyr hydroksy eller eventuelt acylert amino, dvs. forbindelser med formel

hvori R2<1>betyr okso eller eventuelt acylert imino. .-Salter-'av forbindelser med formel I, er eksempelvis deres farmasøytiske anvendbare syreaddisjonssalter, likeledes indre salter av forbindelser med formel I, idet R.^betyr karboksy, deres farmasøytiske anvendbare salter med baser. Farmasøytiske anvendbare syreaddisjonssalter er eksempelvis salter med egnede mineralsyrer, som halogenhydrogensyrer, svovelsyre eller fosforsyre, f. eks. hydroklorider, hydrobromider, sulfater, hydrogensulfater eller fosfater, eller salter av egnede organiske karboksyl- eller sulfonsyrer, ..som. eventuelt ..hydroksy lert alif a tiske ..mono- ...eller dikarbok-sylsyrer, f. eks..acetater, oksalater, succinater, fumarater, maleinater, maleater, ascorbinater eller citrater, de ali-„fatiske eller aromatiske sulfonsyrer, eller N-substituerte sulfaminsyrer, f. eks. metansulfonater, benzensulfonater, p-toluensulfonater eller N-cykloheksylsulfaminater (cyklamater).

Farmasøytisk anvendbare salter med baser er i første rekke metall- eller ammoniumsalter, som alkalimetall- og jordalkalimetall-, f. eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter,. samt ammoniumsalter med ammoniakk eller

.egnede .organiske aminer, som laverealkylaminer,: f. eks. trietylamin, hydroksylaverealkylaminer, f. eks. 2-hydroksyetyl-amin, bis-(2-hydroksyetyl)-amin eller tris-(2-hydroksyetyl)-

amin, basiske.alifatiske egenskaper av karboksylsyre, f.eks. 4-aminobenzosyre-2-dietylaminoetylester, laverealkylenamin-er, f. eks. 1-etylpiperidin, cykloalkylaminer, f. eks. di-cykloheksylaminer, eller benzylamin, f. eks. N,N'-dibenzyl-endiamin, dibenzylamin eller N-benzyl-3-fenyletylamin. Forbindelser med formel I med en sur og med en basisk gruppe kan også foreligge i form av indre salter, dvs. i zwitter-ionisk form.

Til isolering eller rensning kan også finne anvendelse far-masøytiske uegnede salter. Til terapeutisk anvendelse kommer bare de farmasøytiske anvendbare ikke-toksiske salter som derfor er foretrukket.

Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendbare salter har verdifulle farmakologiske, spesielt nootrope egenskaper. Således minsker de på mus i doser fra ca. 0,1 mg/ kg i.p., samt p.o. den amnesogene virkning av et elektro-sjokk i minst samme grad som etter administrering av en nootrop virksom dose av piracetam (100 mg/kg i.p.). Til påvirkning av den nootrope virkning kan det eksempelvis anvendes two-Compartment-prøver.

Som litteratur over farmakologiske modeller av denne type skal for eksempel nevnes: S.J. Sara og D. Lefevre, Psycho-pharmacologia 25, .32-40 (1972) , hypoksla-induced amnesia in one-trial learning and pharmacological protection by piracetam^. Boggan W.O., og Schlesinger K. i Behavioral Biology 12, 127-134. (1974).

Videre viser forbindelsen med formel I en sterk hukommelses-forbedrende virkning i Step-down Passive Avoidance Test ifølge Mondadori og Vaer, Psychopharmacology 63, 297-300 (1979). Stoffene er virksomme ved intraperitoneal inngivning.30 minutter. :f ør læreforsøket, (virksom dose 0,1, 1, 10.mg/kg).

.En tydelig virkning kan fastslås ved peroral applikasjon 60

minutter•før læreforsøket (virksomme doser 0,1, 1 .10 mg/kg), samt ved intraperitoneal:applikasjon umiddelbart etter læreforsøket (virksomme doser 0,1, 1, 10 mg/kg).

Forbindelsene med formel I og deres farmasøytiske anvendbare salter kan følgelig finne anvendelse som nootropika, eksempelvis til behandling av zerebral lidelesesinsuffisiens, spesielt av hukommelsesforstyrrelser av forskjellig genese, som senil Demenz eller Demenz av Alzheimer-typen, videre av følgetilstander av hjernetraumata og apoplexier.

Oppfinnelsen vedrører eksempelvis forbindelser med formel I, hvori R betyr usubstituert eller i 5-stilling med metoksy substituert 3-indolyl, Z og alk betyr etylen, R^betyr metoksykarbonyl og R2betyr hydroksy eller amino, eller hvis den azacykliske ring ikke har dobbeltbinding, laverealkanoyloksy med til og med 4 C-atomer, f. eks. acetoksy, og deres tautomere, og/eller salter.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R betyr usubstituert eller i minst en av stillingene 1, 2 og 4 til 7 substituert med indo-ilyl f .-j.det.: som ..substituent : i-1-stilling kommer i betraktning laverealkyl eller laverealkenyl i _2-stilling,, laverealkyl eller som substituenter eller substituent i 4.til 7-stilling,

.laverealkyl, laverealkenyl, laverealkoksy,-laverealkenyloksy, hydroksy, halogen, trifluormetyl, og/eller i naboplassert C-atomer bundet laverealkyl(id)endioksy, Z betyr laverealkylen, som adskiller resten R fra nitrogenatomet med 1 til 3, fortrinnsvis 2 C-atomer, alk betyr metylen, 1,2-propylen, eller fremfor alt etylen, R.^betyr karboksy, laverealkoksykarbonyl, eventuelt med.laverealkyl, laverealkoksy, halogen, nitro, og/eller trifluormetyl substituert fenyllaverealkoksy, karbonyl,■3- til. 8-leddet cykloalkoksykarbonyl, karbamyl, mono-., eller dilaverealkylkarbamyl, J.averealkylen- resp. aza-, oksa- .eller tialaverealkylenkarbamyl, N-laverealkanoylkarba-

myl, N-laverealkoksykarbonylkarbamyl, ureidokarbonyl, N * - mono- eller N',N<1->dilaverealkylureidokarbonyl, N<1>,N'-laverealkylen- resp. N',N'-(aza-, oksa- eller tia)laverealkylurei-dokarbonyl, og R2betyr hydroksy, laverealkoksy, eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen, triflurometyl og/ eller nitrosubstituert fenyllaverealkoksy, amino, laverealkanoylamino, laverealkoksykarbonylamino, eller eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, . halogen, trifluormetyl, og/ eller nitro substituert fenyllaverealkoksykarbonylamino, med laverealkylen alk har til og med 4, de øvrige lavere rester til sammen til og med 7 og i hver lavere delstruktur til og med 4 C-atomer, og deres tautomere og/eller salter. \

Oppfinnelsen vedrører fremfor .alt fremstillingen av forbindelser med formel I, hvori R betyr usubstituert eller en eller to av stillingene 4 til 7 med laverealkyl med 1 med til og med 4 C-atomer, som metyl, laverealkoksy med til og med 4 C-atomer som metoksy, halogen med atomnummer til og med 35 som klor, og/eller trifluormetyl substituert 3-indolyl, Z betyr laverealkylen med til og med 4 C-atomer som adskilles i resten R

fra nitrogenatomet med 1 til 3, fortrinnsvis 2 C-atomer som metylen,. 1,3-propylen eller fortrinnsvis etylen, alk betyr metylen, 1,3-propylen eller fremfor alt etylen, R^betyr karboksy,<:>laverealkoksykarbonyl med til og med 4 C-atomer i alkoksydelen, som metoksy- eller etoksykarbonyl, 3- til 8-fortrinnsvis 5- eller 6-leddet cykloalkoksykarbonyl som cyklopentyloksy- eller cykloheksyloksykarbonyl, karbamyl eller N-mono- eller N,N-dilaverealkylkarbamyl med til og med 4 C-atomer i hver alkyldel som metyl-, etyl- eller dimetylkarbamyl, og R2betyr hydroksy, laverealkoksy med til og med 4 C-atomer som metoksy, fenyllaverealkoksy med 7 til og med 10 C-atomer, som benzyloksy, laverealkanoyloksy med til og med 4 C-atomer, som acetoksy, amino eller laverealkanoylamino med til og .med.4 C-atomer, :som acetylamino, samt deres tautomere og/eller salter, spesielt farmasøytisk anvendbare syre-addis jonssalter .

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I hvori R betyr substituert eller i en eller to av stillingene 1 og 4 til 7 substituert 3-indolylfidet det som substituenter i 1-stilling kommer i betraktning laverealkyl, som metyl, som substituenter/i 4- til 7-stilling, laverealkoksy med til og med 4 C-atomer som metoksy, halogen av atomnummer til og med 35, som klor, og/eller laverealkyl med til og med 4 C-atomer som metyl, alk betyr etylen, Z betyr 1,1-, 1,3-eller fortrinnsvis 1,2-laverealkylen med til og med 4 C-atomer som etylen, videre 1,3-propylen, eller metylen, R^betyr laverealkoksykarbonyl med til og med 4 C-atomer i laverealkoksydelen, som metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl, og R2 betyr hydroksy eller amino, og deres tautomere, og/eller salter, spesielt farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter.

Oppfinnelsen védrører fortrinnsvis fremstillingen av forbindelser med formel I, hvori R betyr usubstituert eller 1 eller 2 av stillingene 4 til 7 med laverealkyl med til og med 4 C-atomer som metyl, og/eller halogen med atomnummer til og med 35 som klor, substituert 3-indolyl, Z betyr rettlinjet 1,1-,.1,3- eller fortrinnsvis 1,2-laverealkylen med til og med 4 C-atomer som metylen, 1,3-propylen eller fortrinnsvis

-etylen.; .alk .betyr ..metyl en vel ler -fremfor . alt. etylen, ..R^ .betyr laverealkoksykarbonyl med .til og med 4 C-atomer i alkoksydelen, som metoksy- eller etoksykarbonyl og R2betyr hydroksy og deres tautomere. og/eller salter, spesielt-farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter. Oppfinnelsen vedrører i aller første rekke fremstillingen av forbindelser med formel T, hvori R betyr usubstituert eller i 4- og 7-stilling med laverealkyl, med til og med 4 C-atomer som metyl, substituert 3-indolyl, Z og alk betyr etylen, R-^betyr laverealkoksykarbonyl med til og med 4 C-atomer i laverealkoksydelen, som metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl, og R2 betyr hydroksy, samt deres tautomere og/eller salter, .spesielt farmasøytisk .anvendbare syreaddisjonssalter.

Oppfinnelsen .vedrører spesielt fremstillingen av de i eksemplene nevnte forbindelser med formel I og deres farma-søytisk anvendbare salter, spesielt syreaddisjonssalter, som deres hydroklorider, hydrobromider, fumarater, oksalater eller cyklamater.

Oppfinnelsen vedrører resp. fortrinnsvis fremstillingen av de forbindelser med formel I, hvori den azacykloalifatiske ring er mettet, og og R^er cis-plasserttil hverandre.

Fremgangsmåten som beror på i og for seg kjente syntese-metoder ved fremstilling av forbindelse med formel I under^innbefatning av deres tautomere og/eller salter,karakterisert vedat

a) for fremstilling av forbindelsen med formel I, hvori alk betyr etylen, reduseres i en forbindelse med formel

hvori A Q betyr et syreanion og R^"...betyr foretret, acylert eller beskyttet hydroksy, eller acylert eller beskyttet amino, den overskytende dobbeltbirtding til enkeltbinding og eventuelt avspaltes ved tilstedeværende beskyttelsesgrupper eller

b) en forbindelse med formel

hvori X^betyr en gruppe med formel -CH=R21, -C(X2)'=R2' eller cyano, idet X2betyr en avspaltbar gruppe, eller et salt derav, cykliseres, eller

c) en forbindelse med formel

hvori R^ betyr en i 3- til 6-stilling eventuelt som for

.stillingene 4 til 7 av resten R angitt substituert fenylrest, R^betyr hydrogen, eller en for 1-stilling av R foreskrevne substituent, og R,- betyr hydrogen, eller en for 2-stilling av R foreskrevne substituent, eller en tautomer, og/eller et tall herav, ringsluttes til tilsvarende forbindelser med formel I eller

d) forbindelser med formel

hvori X3betyr en. nukleofug avspaltbar gruppe eller deres tautomere, og/eller salter omsettes med hverandre, eller e) .for fremstilling av forbindelse med formel I hvori alk betyr etylen, cykliseres en forbindelse med formel eller et tautomer eller et salt herav, eller f) en forbindelse med formel

hvori 1 betyr en til eventuelt forestret eller amidert

karboksy overførbar rest eller en tautomere og/eller et salt herav, overføres R^' eventuelt til forestret eller amidert karboksy, eller

g) for fremstilling av forbindelse med formel I, hvori den azacykloalifatiske rest har en dobbeltbinding, kondenseres

med en forbindelse med formel

hvori R' betyr en i 1-stilling substituert eller inter- ) mediert beskyttet 3-indolylrest R og I^"' betyr en gruppe R^eller intermediert beskyttet hydroksy, eller ved tilsvarende keto- resp. iminotautomere derav, med en forbindelse med formel R,-Xr(Via), hvori X, betyr en avspaltbar

X b b

rest, og eventuelt avspaltes beskyttelsesgruppen(e) eller

.h) .i en forbindelse med formel

hvori X4 betyr en til en gruppe med R^overførbar rest, overføres X^til en gruppe R^, eller

_i) . for fremstilling av forbindelse med formel I, hvori den azacykloalifatisk rest er enkel umettet, R2 betyr hydroksy, resp. den tautomere oksoforbindelse omleires en forbindel-

se med formel

eller

j) for fremstilling av forbindelse med formel I, hvori den azacykloalifatiske ring er mettet, omsettes forbindelsene med formlene

med hverandre, eller

k) for fremstilling av forbindelse med formel I, hvori

Z adskiller resten R fra nitrogenatomet med 1 C-atom, konden-■ ..seres forbindelser med formel

med et oksolaverealkan, og

resp. hvis ønsket, overføres de ifølge fremgangsmåten oppnådde forbindelser i en annen forbindelse med formel I,

en ifølge fremgangsmåten oppnådd isomerblanding oppdeles i komponenter, og den isomere med formel I isoleres en ifølge-fremgangsmåte oppnådd diastereomerblanding, resp.

en antipmerblanding, oppspaltes i de diastereomere resp. en-. antiomere, og det ønskede diastereomere resp. enantiomere

isoleres, og/eller en ifølge fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse omdannes til et salt eller et ifølge fremgangsmåten i den fri forbindelse eller i et annet salt.

Fremgangsmåtevariant a)

Anionet A Q er eksempelvis anionet av en sterk protonsyre som formår og overføre, alkoholisk hydroksy til reaksjonsdyktig forestret hydroksy, f. eks. et halogenidion, som klorid, bromid eller jodid, eller et sulfonanation, spesielt anionet av en alifatisk eller aromatisk sulfonsyre, f. eks. metansulfonat-, etansulfonat- eller metosulfatanion,resp. bensensulfonat-, p-toluensulfonat- eller p-brombenzensulfo-nation. I^" er spesielt foretret hydroksy R^, eller beskyttet hydroksy. Reduksjonen av den overskytende dobbeltbinding foregår på vanlig måte, eksempelvis med innvirkning av et dilettmetallhydrid som et alkalimetall-trilaverealkoksy-aluminiumhydrid, f. eks. av litium-tertiærbutyloksyaluminium-hydrid eller et eventuelt substituert alkalimetallborhydrid som av litiumborhydrid, kaliumborhydrid, natriumborhydrid, eller natriumcyanborhydrid. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et dertil vanlig oppløsningsmiddel. Vanlig er eksempelvis for omsetningen med litium-tritertiærbutyloksy-•.alumini-umhydrid eteraktig oppløsningsmiddel, som dietyleter, dioksan-eller- tetrahydrofuran, og for" omsetningen med eventuelt substituerte alkalimeta 11borhydrider, spesielt laverealkanoler, som metanol" eller etanol, videre vann.

Mellomprodukter II kan eksempelvis fåes ved omsetning av forbindelser, med formel hvori A betyr et til anionet A 0tilsvarende reaksjonsdyktige forestrete hydroksy.

Fremgangsmåte b)

I mellomprodukter III betyr en avspaltbar rest X_ eventuelt foretret eller forestret hydroksy som hydroksy, alifatisk, aralifatisk eller aromatisk foretret hydroksy, f. eks. laverealkoksy, fenyllaverealkoksy eller fenoksy, med en karboksylsyre forestret hydroksy, f. eks. laverealkanoyloksy, f. eks. acetoksy, eller halogen, r. exs. klor eller brom, eller en eventuelt substituert amino- eller ammoniogruppe, som amino, eventuelt anilino, mono- eller dilaverealkylamino, f. eks. mono- eller dimetylamino, eller trilaverealkylammonio, f. eks. trimetylammonio.

Den intramolekylære kondensasjon foregår på vanlig måte, eksempelvis i nærvær av basiske kondensasjonsmidler som et alkoholat, amid eller hydrid, et alkalimetall eller jordalkalimetall, f. eks. et alkalimetall- eller jordalkalimetallalkoholat, f.,eks. av natriummetanolat, magnesiummetanolat, natriummetanolat, eller kaliumtertiærbutanolat, et alkalimetallamid, f., eks. av natriumamid, litiumdiisopropylamid, natrlum-N-metylanilid eller-natriumdifenylamid, eller av et

-alkalimetall-. eller -jordalkalimetallhydrid, f. eks. av natriumhydrid eller kalsiumhydrid, hvis nødvendig under av-kjøling eller oppvarming, f. eks. ved ca. -10°C til +120°C og/eller uner inertgass, som nitrogen. I en foretrukket utførelsesform av frémgangsmåtevariant b), kan eksempelvis en forbindelse med formel

hvori R^' betyr okso eller imino, underkastes behandlingen med en av de nevnte.baser, spesielt med et alkalimetall-

laverealkanolat, f. eks. med natriummetanolat eller natriumetanolat. Derved cykliseres forbindelsene XV til en forbindelse med formel I, hvori den azacykloalifatiske ring ikke har dobbeltbinding, og R2, betyr hydroksy eller amino. Utgangsstoffer XV fåes f. eks. idet en reaksjonsdyktig indol-3-yl-alkanolester med formel

hvori X^betyr reaksjonsdyktig, forestret hydroksy, kondenseres med en 3-aminosyreforbindelse med formel r^N-CI^-CH,,-(XVa), og det dannede mellomprodukt med formel hvori Rg betyr hydrogen omsettes med akrolein eller en eventuelt funksjonelt modifisert aldehyd med formel Y^-alk-CH= R2' (XVII, Y, = reaksjonsdyktig forestret hydroksy, R2' = eventuelt acetalisert okso eller imino). I en annen foretrukket utførelsesform av fremgangsmåtevariant b) cykliseres en med omsetning av forbindelse med formel -R-Z-NH2 (XVIII), med den tilnærmet dobbeltmolare mengde av en :.f orbindelse .med .formel" Y^—CH^H^-R-^1' (XlXa, Y± = reaks jons-dyktig .forestret. hydroksy, R^" forestret. karboksy), resp. CH2=CH-R1" (XlXb, R1" = forestret karboksy), dannet forbindelse med formel

f. eks. i nærvær av en metallbase, som et alkalimetallalkoholat, f. eks., av natriummetanolat, til en forbindelse med formel I<1>, hvori R2<1>betyr okso, resp. det tilsvarende tau-.tomer e av formel I... Forestret-karboksy R-^" ±>etyr f. eks.

■metoksykarbonyl.

Eksempelvis kan det fåes forbindelser med formel I, hvori

Tl betyr substituert eller .i 5-still.ing med metoksy substituert 3-indolyl, Z og alk betyr etylen, R.^ betyr metoksykarbonyl, og betyr hydroksy eller amino,. eller hvis den azacykliske ring ikke har dobbeltbinding, laverealkanoyloksy med til og med 4 C-atomer, f. eks. acetoksy, og deres tautomere, og/eller salter derav, idet en forbindelse med formel

hvori R betyr eventuelt i 5-stilling med metoksy substituert 3-indolyl,Z betyr etylen, R^betyr metoksykarbonyl, og X-^ betyr metoksykarbonyl, cyano eller en gruppe -CH=R21 , hvori R2' betyr okso eller imino, cykliseres og hvis ønsket i en ifølge fremgangsmåten oppnådd forbindelse, hvori R2betyr hydroksy eller amino, og den azacykloalifatiske ring har en dobbeltbinding, resp. i dens keto- eller iminotautomere, reduseres dobbeltbindingen til enkeltbindingen, resp. okso- eller iminogruppen til hydroksy- eller aminogruppen, i .en ifølge fremgangsmåten oppnådd forbindelse, hvori R^ be-tyr hydroksy og den azacykloalifatiske ring ikke har dobbeltbinding, forestret hydrdksygruppen til laverealkanoyloksy, og.hvis ønsket/ omdannes en. ifølge fremgangsmåten oppnådd forbindelse til et salt, eller et ifølge fremgangsmåten dannet salt til den fri forbindelse eller til et annet salt. Således får man eksempelvis 4-hydroksy-l-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl7~lf2,5,6-pyridin-3-karboksylsyremetylester resp. l-/~ 2-(lH-indol-3-yl)etyl7-piperidin-4-on-3-karboksylsyremetylester eller et salt derav,' og isomere blandinger av cis- og trans-4-hydroksy-l-/ 2-(lH-indol-3-yl)-etyl7~piperidin-3-karboksylsyremetylester, samt cis- og trans-4-acetoksy-l-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl/-piperidin-3-karboksylsyremetylester og.resp..5-metoksysubstitusjonsprodukter herav og deres salter.

Fremgangsmåtevariant c)

Omleiringen, hvor det i form av .Fischers indolsyntese avspaltes ammoniakk kan foregå på vanlig måte, eksempelvis ved syrebehandling, dvs. innvirkning av en egnet proton-eller Lewissyre. Som,protonsyre kommer det eksempelvis i betraktning mineralsyrer, som svovelsyre, fosforsyre, likeledes klorhydrogen i en laverealkanol, som etanolisk saltsyre, organiske sulfonsyrer, som laverealkan-, f. eks. metansulfonsyre, eller eventuelt substituerte benzensulfonsyre, som benzen- eller p-toluensulfonsyre, men også organiske karboksylsyrer, som laverealkansyrer, f. eks. eddiksyre.

Som Lewissyrer er det eksempelvis egnet koordinativt -umettede tungmetallforbindelser, som koordinativt umettet halogenid av bor, aluminium, antimon, sink, kobber, nikkel, jern, krom eller tinn, f. eks. sinkklorid, eller kobber-I-klorid, resp. -bromid. Omsetningen gjennomføres fordelaktig under oppvarming, f. eks. i temperaturområdet fra ca. 60 til 170°C, hvis nødvendig under inertgass.

Mellomprodukter IV fremstilles fortrinnsvis in situ, idet

et eventuelt tilsvarende substituert fenylhydrazin med

- formel H^NrlH^KL, (XXI) på vanlig måte kondenseres med en forbindelse med formel

og hvis ønsket, substitueres det dannede hydrazon med det. sekundære N-atom i en fra hydrogen forskjellige rester<R>4-

Fremgangsmåtevariant d)

Nukleofuge avspaltbare grupper X^ er eksempelvis fri eller

•. rekasjonsdyktige f orestrede hydroksygrupper som hydroksy, halogen, f. eks. klor, brom eller jod, eller fra sulfonsyrer. som laverealkan- eller eventuelt substituert benzen-

sulfonsyrer, eller halogensulfonsyrer avledede sulfonyloksygrupper, f. eks. metansulfonyloksy, benzensulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy, p-brombenzensulfonyloksy, eller fluorsulfonyloksy.

Omsetningen av forbindelsen V og VI foregår på vanlig måte, eksempelvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som en tertiær organisk nitrogenbase, f. eks. av pyridin eller av en trilaverealkylamin, som av trietylamin. Man kan imidlertid også anvende alkalimetallhydroksyder eller -karbonater, f. eks. natriumhydroksyd, hvis nødvendig i nærvær av fase-overgangsformidlere, (phase transfer catalyst), f. eks. av benzyl-trimetyl-ammoniumhydroksyd.

Utgangsstoffer V kan f. eks. fremstilles idet tilsvarende indol omsettes med formaldehyd av en halogenhydrogensyre,

f. eks. saltsyre, eller kondenseres med en reaksjonsdyktig diester av en tilsvarende laverealkandiol, resp. omsettes med epoksylaverealkan, og det dannede R-laverealkanol hvis nødvendig halogeneres eksempelvis ved hjelp av tionylklorid eller fosfortribromid, resp. omsettes med et sulfonsyrehalo-genid, f. eks. p-toluensulfonylklorid. Til fremstilling av ."forbindelsen V hvori alk er - etylen, kan indol-fortrlnnet ved hjelp.av oksalyldiklorid overføres 1 tilsvarende 3—

kloroksalylindol, dette alkoholiseres f .-?eks." med etanol"til tilsvarende.3-etoksyalylindol, den dannede oksalsyre-ester reduseres/ f. eks. ved hjelp av litiumaluminiumhydrid i dietyleter, og den dannede 2-(3-indolyl)-laverealkanol hvis nødvendig deretter/- reaksjonsdyktig forestret, f. eks. ved omsetning med.et halogenerings- eller sulfonylerings-middel, f. eks. ved tionylklorid, fosfortribromid eller en sulfonsyreklorid, som p-toluensulfonsyreklorid.

Utgangsstof f er VI _kan ..f. eks^ .1 den ..forbindelse med formel hvori X^betyr en gruppe med formel -CH=R2<1>, -C(X2)=R2' eller cyano, idet X2betyr en avspaltbar rest eller et salt herav, cykliseres intramolekylært ved behanding med et alkalimetall-laverealkanolat. Man kan imidlertid også intramolekylært cyklisere en 5-amino-3-R2<1->2-metylen-pentan-1-karboksylsyre eller en 2-aminometyl-3-R2<1->pent-4-l-karboksylsyre, resp. en ester eller et amid herav.

Fremgangsmåtevariant e)

Cykliseringen av forbindelse VII foregår spontant eller

ved basebehandling, idet det som baser eksempelvis kan anvendes alkalimetallalkanolater, -amider, eller -hydrider, f. eks. natriummetanolat, kaliumtertiærbutanolat, natrium-ariiid, litium-N,N-diisopropylamid eller natriumhydrid. Som oppløsningsmidler er det eksempelvis egnet dimetylformamid.

Mellomprodukter VII fremstilles fortrinnsvis in situ og -videreomsettes uten isolering, ifølge oppfinnelsen, idet rtilsvarende 2—halogenmety 1— 3—R2'—pent— 4-en-karboksylsyre ..eller en. ester eller.'et amin derav i nærvær av en base som en av de nevnte, f. eks. av natriumhydrid, N-etyl-N,N-di-jLsopropylamin, natriumhydroksyd eller kaliumkarbonat, omsettes med en forbindelse med formel R-Z-NH2(XVIII), f. eks. i dimetylformamid, N-metylpyrrolidon eller dimetylsulfoksyd.

De dertil nødvendige utgangsstoffer fåes f. eks. idet en forbindelse med formel R-Z-X^ (V, X^= brom), omsettes med ammoniakk, resp. en akryloyleddiksyreester ketaliseres med en ortomaursyreester, f. eks. trimetoksymetan, det dannede ketal oppvarmes, under .sure betingelser, og den .dannede enoleter halogeneres på 2-metylgrupper, f. eks. bromeres ved hjelp av N-brom-succinimid. Man kan imidlertid også bromere en annen 2-metyl-3-R2—penta-1,4-dien-karboksylsyreester, resp. 2-metyl-3-R2pent-4-en-karboksylsyreeter med N— bromsucc inimid.

I henhold til fremgangsmåtevariant f) i eventuelt forestret eller amidert karboksy overførbar rester R^1 er eksempelvis solvolytisk i disse overførbare rester som er forestret eller amidert karboksy R1forskjellig funksjonelt modifisert karboksy, eksempelvis anhydrisert karboksy, trihalogen-metyl, foretret hydroksydihalogenmetyl, f. eks. trilavere-alkoksydiklormetyl, foretret trihydroksymetyl, f. eks. tri-laverealkoksymetyl, foretret eller forestret C-hydroksy--iminometyl, f. eks. C-laverealkyloksyiminometyl, eller 2-oksazinylgrupper, som 4,4- eller 5,5-dimetyloksazinyl-(2) eller 4,6,6-trimetyldihydro-oksazinyl-(2), C-halogenimino-metyl eller cyano.

Solvolysen foregår på vanlig måte, eksempelvis ved hydrolyse, alkoholyse, dvs. ved omsetning med en alkohol eller ammono-lyse, resp. aminolyse, dvs. omsetning med ammoniakk eller et amin som minst har et hydrogenatom.

Ved hydrolysen Jean .eksempelvis, en .av de ..nevnte -funksjonelle karboksyderivater overføres til karboksylsyrene med formel T (R.^ = karboksy), videre orto-anhydridesfer,. ortoester og

-iminoetere .til estere med formel 1 (R^= foretret karboksy) og iminoestere, amidiner resp. nitriler.i amider (Rx = amidert karboksy). Hydrolysen foregår på vanlig måte ved behandling med vann, hvis nødvendig i nærvær av hydrolysemiddel, i et oppløsnings-eller fortynningsmiddel under avkjøling eller oppvarming, eksempelvis i temperaturområder fra ca. 0 til 100°C, og/ eller under inertgass, som nitrogen, hydrolysemiddel er .eksempelvis sure eller basiske hydrolysemidler. Sure hydrolysemidler er f. eks. protonsyrer, som mineralsyrer, f. eks.

svovelsyre, som halogen-, f. eks. klor-, brom- eller jodhydrogensyre, eller fosforsyrer, sulfonsyrer, som p-toluen-sulf onsyre eller karboksylsyrer, f. eks. laverealkansyrer,

f. eks. maur-, eller eddiksyre. Basiske hydrolysemidler er. eksempelvis hydroksyder eller karbonater av jordalkali-metaller, f. eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, natrium-eller kaliumkarbonat, eller kalsiumhydroksyd, eller nitrogenbaser, som ammoniakk, eller organiskeaminer, som tri-laverealkylaminer, piperidin eller benzyltrietylammonium-hydroksyd. Oppløsning- eller fortynningsmidler er eksempelvis med vann blandbare, organiske oppløsningsmidler, alkoholer, f.eks. laverealkanoler, ketoner, f. eks. di-...laverealkylketoner, N,N-dilaverealkyllaverealkansyreamider, resp. N-laverealkyllaverealkansyrelaktaner, f. eks. dimetylformamid eller N-metylpyrrolidon, eller dilaverealkylsulfoksyder, f..eks. dimetylsulfoksyd.

Ved hydrolyse kan eksempelvis syreanhydrider som blandede anhydrider med karboksylsyre eller uorganiske syrer over-føres til estere med formel I (R^= forestret karboksy).

Alkoholysen foregår på vanlig måte, hvis nødvendig i nærvær av .et Jcondensasjonsmiddel, _i et oppløsningsmiddel under av-kjøling eller, oppvarming, f. eks. i temperaturområdet fra ca. 0° til 150°C, i et lukket kar, og/eller under inertgass som nitrogen.. Kondensasjonsmidler er eksempelvis sure kondensasjon smidler, som mineralyrer, f. eks. svovelsyre eller halogen-, som klor-, brom- eller jodhydrogensyre, eller fremfor alt basiske kondensasjonsmidler, som alkalimetallalko-holater. av tilsvarende alkoholer som alkalimetall-lavere-alkanolater, f. eks. natriummetanolat eller natriumetanolat, alkalimetallhydroksyder eller -karbonater, f. eks. natrium-eller kaliumhydroksyd eller kaliumkarbonat, eller tertiære nitrogenbaser, som heteroaromatiske nitrogenbaser, f. eks. pyridin eller.trilaverealkylaminer, f. eks, trietylamin.

. Som oppløsningsmidler kommer det ved siden av et overskudd

av den angjeldende alkohol resp. den anvendte tertiære nitro-

genbase, eksempelvis i betraktning etere, som dilaverealkyl-eller laverealkylenetere, f. eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, hydrokarboner, som aromatiske eller aralifatiske hydrokarboner, f. eks. benzen, toluen eller xylener, N,N-dilaverealkyllaverealkansyreamider, resp. N-laverealkyllaverealkansyrelaktamer, f. eks. dimetylformamid eller N-metylpyrrolidon, eller dilaverealkylsulfoksyder,

f. eks. dimetylsulfoksyd.

Ved ammono- resp. aminolyse kan eksempelvis syreanhydrider som blandede anhydrider med karboksylsyre eller mineralsyrer overføres i amider med formel I (R^= amidert karboksy). •Ammono- resp. amidolysen foregår på;ivanlig måte hvis nød-vendig i nærvær av kondensasjonsmiddel i et oppløsningsmiddel under avkjøling eller oppvarming, f. eks. i et temperatur-område fra ca. 0 til 150°C. I et lukket kar og/eller inertgass og nitrogen. Kondensasjonsmidler er eksempelvis basiske kondensasjonsmidler som alkalimetallhydroksyder- eller karbonater, f. eks. natrium- eller kaliumhydroksyd eller kaliumkarbonater eller tertiære organiske nitrogenbaser som heteroaromatiske nitrogenbaser, f. eks. pyridin eller tri--laver.ealkylam.ino, _f....eks:.. trietylamin..--Som. opppløsningsmiddel kommer det ved siden av et overskudd av et eventuelt anvendt'organisk amin f. eks. i betraktning■etere -som dilaverealkyl-eller laverealkylenetere, -f. eks. dietyletere,-tetrahydro- , furan eller dioksan, hydrokarboner, som aromatiske, eller aralifatiske hydrokarboner, f. eks. bensen, toluen eller xylen, N,N-dilaverealkyllaverealkansyreamider, resp. N-laverealkyllaverealkansyrelaktamer, f. eks. dimetylformamid eller N-metylpyrrolidon eller dilaverealkylsulfoksyder, f. eks. dimetylsulfoksyd.

Cyano R^kan videre ved omsetning med en tilsvarende alkohol eller et amin.som minst har et hydrogenatom, i nærvær av en sterk syre f. eks. av klor- eller bromhydrogensyre overføres

.til den tilsvarende aminoeter- resp. amidinogruppering, og deretter.med mild hydrolyse til forestret karboksy resp. substituert karbamyl R^. Dannelsen av viderereaksjonen av iminoetergrupperingene kan imidlertid også foregå in situ, eksempelvis idet nitrilet oppvarmes i nærvær av ammoniumklorid i en mengde (ca. 1 til 5 vol-%) vannholdig alkohol. Videre til eventuelt forestret karboksy overførbare rester R^' er eksempelvis oksydativt til disse overførbare rester som til karboksy R^oksyderbare fra organiske karboksylsyre avledede acylgrupper eller hydroksymetylgrupper, videre eventuelt til 5-stilling substituert som dilaverealkoksy-.metyl-holdig 2-furyl. Til karboksy oksyderbare fra organiske karboksylsyrer avledede acyl R^<1>er eksempelvis substituert f. eks. i 2-stilling, ved fritt eller funksjonelt modifisert karboksy, halogen eller okso, og/eller i 2- og/ eller i 3-stilling, hydroksyholdig i høyere enn 2-stilling eventuelt i tillegg eventuelt forestret karboksy eller en fenylgruppe som substituert laverealkanoyl, resp. laverealkenoyl, som laverealkanoyl, spesielt eventuelt i hydrat-form, enoleterform, f.eks. som enoleter med en alkohol av formel J^-QH, hvori Jl .betyr en Jiy drok ar benrest som laverealkyl, som acetat, f. eks. dilaverealkyl- eller laverealkylen--acetal, eller acylal, f. eks. som dilaverealkanoyloksy- eller .dihalogenmetylgruppe foreliggende~formyl, videre acetyl-propionyl, pivaloyl, o.l., eventuelt funksjonelt modifisert som forestert eller amidert oksalo, f. eks. oksalo eller laverealkoksyoksalyl, 2-mono-, 2,2-di-, eller 2,2,2-tri-halogenlaverealkanoyl, f. eks. mono-, di- eller triklorace-tyl, mono-, di- eller tribromacetyl eller mono-, di- eller trijodacetyl, 2-oksolaverealkanoyl, eller 2-okso-fenyllavere-alkanoyl, som pyruvoyl eller benzoylkarbonyl, 2-hydroksy-laverealkanoyl, f. eks. glykolpyl, eller eventuelt funksjonelt modifisert f..eks.: forestret eller amidert 3-kar-- boksy-2,3-dihydroksypropionyl, som tartronoyl eller laverealkoksy tartonoyl, eller eventuelt med en fenylgruppe substi- • stuert laverealkenoyl, f. eks. akryloyl, metakroyl, kro-tonyl, cinnamoyl, o.l. Ytterligere grupper R1er foretrede hydroksymetylgrupper som laverealkoksymetyl, kan oksyderes til forestrede karboksy, som laverealkoksykarbonyl, R-^.

Oksydasjonen foregår på vanlig måte ved omsetning med et egnet oksydasjonsmiddel, fortrinnsvis i et oppløsnings- eller fortynningsmiddel, hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarming, f. eks. ved ca. 0 til 10 0°C i et lukket kar, og/eller inertgass som nitrogen. Egnede oksydasjonsmidler er eksempelvis oksygen, fortrinnsvis i nærvær av en kataly-sator, som en sølv-, mangan-, jern-, eller koboltforbindelse, perforbindelser som hydrogenperoksyd, metallperoksyder, f. eks. nikkelperoksyd, perkarbonsyre og deres salter eller organiske persyrer, f.eks. m-klorperbenzosyre, ftalmonoper-syre eller pereddiksyre, eller deres salter, oksyderende oksygensyrer eller deres salter eller anhydrider, som under-halogensyrer og deres salter, f. eks. natriumhypoklorid, halogensyrer og deres salter, jodsyrer, perjodsyrer, j.

kaliumjodat, natriumperjodat eller kaliumjodat, salpeter-syre resp. salpetersyrling og deres salter og anhydrider,

•J:.. eks . kaliumnitrat,. natriumni-trit, -nitrogenoksyd, di-nitrogentrioksyd, eller nitrogendioksyd.eller oksyderes med

tungmetallforbindelser, som krom-YI-, krom-iv-, ..mangan—IV-, ..mangan-VII-, . sølv-II-, kobber-II-, kvikksølv-II-, vanadium-'V-, eller vismut-II-forbindelser, f. eks. natriumdikromat, kaliumdikromat, kromtrioksyd, mangandioksyd, kaliumpermanganat, sølv-Il-oksyd, kobber-II-oksyd,.kvikksølvoksyd eller vismutoksyd. - Inerte oppløsningsmidler er eksempelvis over-for det resp. til anvendelse av kommende oksydasjonsmidler inerte oppløsningsmidler, som vann, ketoner, f. eks. aceton, karboksylsyre og deres anhydrider, f. eks. eddsyre eller .acetanhydrid,. halogenhydrokaxboner, f. eks. tetraklormetan eller aromater eller .heteroaromater... f., eks., benzen eller pyridin eller deres blandinger.

Eventuelt'f or es trede oksalo R^' med, formel -C(=0)-R kan videre oksyderes under karbonylering, eksempelvis i nærvær

av et egnet oksydasjonsmiddel, hvis nødvendig under av-kjøling eller oppvarming, f. eks. ved ca. 0 til 100°C i et inert oppløsningsmiddel i et lukket kar, og/eller under inertgass som nitrogen. Egnede oksydasjonsmidler er eksempelvis perforbindelser, som hydrogenperoksyd eller perkarboksylsyrer, f. eks. perkarbonsyre eller organiske perkarboksylsyrer, bl.a. pereddiksyre, permaursyre, perbenzosyre, o.l., videre halogenoksygensyre og deres salter, som klorsyre resp. alkali-metallklorider, eller oksyderende metallforbindelser som sølvoksyd, kaliumpermanganat eller kromtrioksyd. Egnede opp-løsningsmidler er eksempelvis eventuelt vannholdige ketoner, ) som aceton eller karboksylsyrer, som eddiksyre.

De som utgangsstoffer nevnte forbindelser med formel VIII

kan eksempelvis fremstilles idet forbindelser med formel

• hvori betyr en reaksjonsdyktig-forestret hydroksy, f. eks. halogen, som klor, brom eller jod,- kondenseres med hverandre, eller en forbindelse med formel hvori R<*>betyr en i I-stilling substituert, og/eller intermediert beskyttet, 3-indolylrest R, ved omsetning med en .metallbase, -.som ..et alkalimetallalkanolat, -hydrid eller -^arnid, f. eks. med natriummetanolat, natriumhydrid, natrium-

amid eller'litiumdiisopropylamid, bringes til reaksjon med fosgen, et laverealkanoyloksykarbonylklorid, tetraklormetan, laverealkoksytrihalogenmetan, trilaverealkoksyhalogenmetan, dicyan, resp. et halogencyan, et acylhalogenid eller di-acyloksyd med formel R^'-halogen (XXVa), resp. R^-O-R-^<1>(XXVb) med formaldehyd eller med et halogenmetoksylavere-alkan. Intermediert beskyttede rester R<1>er eksempelvis i og for seg usubstituert og/eller i 4- til 7-stilling hyd-roksyholdige i 1-stilling resp. ved hydroksygruppen, med vanlige beskyttelsesgrupper, eksempelvis med forestrede eller foretrede hydroksymetylgrupper, som pivaloyloksymetyl, metoksymetyl, 2-kloretoksymetyl eller benzyloksymetyl, tetra-^hydrofuranyl eller trilaverealkylsilyl, som trimetylsilyl, intermediert beskyttede indolylrester.R. Beskyttelsesgrupp-en innføres eksempelvis ved omsetning av den forbindelse VI som skal beskyttes ved tilsvarende halogenderivat, resp. med klorjodmetan (Cl-Cr^I), et alkalimetall-, f. eks. natriumpivalat, -metanolat, -1,2-dikloretanolat eller -benzylalkoholat og resp. med dihydropyran.

Imidlertid kan også forbindelser med formel

hvori en av restene X_ og Xfi betyr en metallisk rest, f. eks.

I II/2 II I

av formel -M ., -M ' eller -M -Hal, idet M betyr et alkalimetallradikal, f. eks. litium, M11 betyr et jordalkali-metallradikal, f. eks. magnesium, kadmium eller sink, ogHal betyr halogen, som klor, brom eller jod, andre betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy, f. eks. halogen som klor, :brom eller "jod, eller:organiske sulfonyloksy, som laverealkan-"resp. eventuelt substituert benzensulfonyloksy, f.'eks. metan-,

benzen- eller p-toluensulfonyloksy,, R2" betyr foretret eller beskyttet hydroksy eller beskyttet amino, f. eks. foretret hydroksy R2, silyloksy som trilaverealkylsilyloksy, f. eks.

trimetylsilyloksy, men også trifenyllaverealkoksy, f. eks. trityloksy, eller silylamino, som trilaverealkylsilylamino, f. eks. trimetylsilylamino, kan imidlertid også bety fenyl, difenyl-eller trifenyllaverealkylamino, som benzylamino, difenylmetylamino, tritylamino, og R^ betyr spesielt foretret trihydroksymetyl, f. eks. laverealkoksymetyl, en 2-oksa-sinylgruppe eller eventuelt i 5-stilling substituert 2-furyl, omsettes med hverandre, og beskyttelsesgruppene eller

-gruppen avspaltes.

Forbindelsene VIII, hvori R^' betyr cyano, kan videre fremstilles idet en forbindelse med formel

hvori X1betyr en gruppe med formel -CH=R2' eller -C(X2)= R2', idet X2betyr en avspaltbar rest, f. eks. laverealkoksy eller halogen, eller betyr cyano, cykliseres i nærvær av en•metallbase, f. eks. et alkalimetallalkoholat, som av .natriummetanolat eller -etanolat. Denne fremgangsmåte er spesielt egnet til fremstilling av--forbindelsen VIII, hvori den azacykliske ring har en dobbeltbinding, R^ 1 er cyano, og R2betyr amino, hvori man går ut fra forbindelser XXVIII, hvori X^og R^<1>begge betyr cyano, samt til fremstilling av forbindelsene VIII, hvori den azacykloalifatiske rest ikke har dobbeltbinding, R^1 betyr formyl eller cyano, og R2be-tyr hydroksy, hvortil man går ut fra forbindelser VIII, hvori X^betyr formyl, og.R^ betyr formyl eller cyano. Fra forbindelse VIII oppnåelig etter førstnevnte dannelsesmåte, .hvori R - betyr.amino, og R1' betyr cyano, kan ved .mild hydro lyse de tilsvarende.forbindelser VIII, hvori R2betyr hydroksy og R1l er cyano, og av disse ved omsetning med ammonklorid,

eller .. "klorhydrogen og en alkohol fremstilles ved tilsvarende forbindelser VIII, hvori R2betyr eventuelt foretret hydroksy, og R^' betyr foretret C-hydroksyiminometyl, som in situ viderereagerer med hydrolyse av R^<1>til forestret karboksy R^.

I utgangsstoffer Via ifølge fremgangsmåtevariant g) er avspaltbare rester eksempelvis halogenatomet eller sulfonyloksygrupper, f. eks. benzen- eller p-toluensulfonyloksy.

Dom forbindelser Via kommer det eksempelvis i betraktning halogenkarbonsyreestere, resp. karbamoylhalogenider av formel R-^-halogen. Beskyttet hydroksy 1*2"' ^ar eksempelvis med den under fremgangsmåtevariant a) angitte betydning, likeledes, i 1-stilling beskyttet 3-indolyl.

Omsetningen foregår eksempelvis i nærvær av et basisk kon-densas jonsmiddel , som et alkoholat, amid eller hydrid, et alkalimetall eller jordalkalimetall, f. eks. et alkalimetall-, eller jordalkalimetallalkoholat, f. eks. av natriummetanolat, magnesiummetanolat, natriumetanolat, eller kaliumtertiærbutanolat, et alkalimetallamid, f.eks..av natriumamid, litiumdiisopropylamid, natrium-N-metylanilid eller natrium-• difenylamid,.eller, et alkalimetall—.eller jordalkalimetall— hydrid, ..f .eks....av natriumhydrid eller kalsiumhydrid, hvis -nødvendig under avkjøling eller oppvarming, f. eks. -ved ca. -10°C tii"-t-12 0°C, og/eller under inertgass og nitrogen.

Utgangsstoffene IX kan eksempelvis fåes idet en forbindelse med formel R-Z-X^ (V, X^ .'• = halogen), kondenseres med en forbindelse med formel eller et tautomer herav, f. eks. med 4-piperidon. Derved kan resten R og/eller hydroksy R2 foreligge i beskyttet form, eller beskyttes før omsetningen med reaksjonskompontene,

f. eks. silyleres til trimetylsilyloksy.

Fremgangsmåte h)

Til R2overførbar rest er eksempelvis ved solvolyse,

dvs. omsetning med en forbindelse med formel R2H (XIII) eller et salt herav, til en gruppe R2overførbare rester, eksempelvis reaksjonsdyktige forestrede hydroksygrupper, som halogen-atomer med f. eks. klor, brom eller jod. Til hydroksy over-førbare rester X., er videre diazoniumgrupper, f. eks. av Jformel -N2 A , hvori A betyr anionene -.av en sterk syre,

som en mineralsyre, f. eks. klorid-, eller sulfationer, eller foretrede resp. acylerte hydroksygrupper R2, resp. eventuelt acylert aminogrupper R2.

Solvolysen foregår på vanlig måte, eksempelvis i nærvær av

en base, som et alkalimetall-, eller jordalkalimetallhydroksyd, f. eks. av natrium- eller kaliumhydroksyd eller en tertiær nitrogenbase, f. eks. en trilaverealkylamino, som tri-.etylamin, eller en.heteroaromatisk nitrogenbase som pyridin, -resp. et kvaternært"ammoniumhydroksyd, som benzyl-trimetyl-ammoniumhy drok syd, .eller idet forbindelsen .VIII, "-'anvendes l.form av et metallsalt, f. eks. av formel . R^ Æ.(.Xllla) , hvori M betyr et alkalimetallkation" som natriumionet. Fortrinnsvis arbeider man i nærvær av et oppløsnings- eller fortynningsmiddel f. eks. i et overskudd av reaksjonskomponentene XIII og/eller et av disse blandbare inerte oppløsningsmidler, hvis nød-vendig under avkjøling eller oppvarming, f. eks. i et tempera-turområde fra ca. 0 til 120°C, og/eller under inertgass og nitrogen.

Forbindelse X kan eksempelvis fremstilles ved omsetning av

•forbindelsen med formlene

hvori X betyr forestret hydroksy, f. eks. halogen, på vanlig måte eksempelvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som en tertiær organisk nitrogenbase, f. eks. av pyridin, eller et trilaverealkylamin, som av trietylamin. Forbindelser X, hvori X^betyr halogen, idet det til en forbindelse med formel tilleires halogen eller halogenhydrogen, og i førstnevnte tilfeller avspaltes igjen halogenhydrogen. Forbindelse X .hvori X^betyr en diazoniumgruppe, fremstilles f., eks. idet en' forbindélse med formel I,' hvori " R^ betyr . amino,.. diazoteres . f. eks. ved omsetning med salpetersyrling, eller, med ammonium- eller ..et alkalimetallnitrit, f. eks. med natriumnitrit i Jiærvær av mineralsyrer med formel HA.

Fremgangsmåtevariant i)

Omleiringen av forbindelser, XI .til forbindelse med formel I, hvori den azacykloalifatiske ring har en dobbeltbinding, og R2betyr hydroksy, resp. til deres tautomere med formel I<1>, hvori R.,', betyr okso, ..foregår eksempelvis ved syrebehandling, spesielt .behandling med Lewissyre, dvs. et koordinativt umettet halogenid av et element fra gruppene Ilb, IUb eller Va fra det periodiske system, f. eks. med sinkklorid, alumi-niumtriklorid, bortrifluorid, eller antimonpentaklorid, for trinnsvis med et bortrifluorideterat, f. eks. kompleks av bortrifluorid med dietyleter (bortrifluorid-eterat), kan imidlertid også bevirkes ved behandling med en sterk protonsyre som en mineralsyre, f. eks. med svovelsyre eller polyfosforsyre, eller med p-toluensulfonsyre i benzen. Hvis nødvendig arbeider man i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, og/eller under avkjøling eller oppvarming, f. eks. i temperaturområdet fra ca. 0° til 120°C, og/eller under inertgass som nitrogen.

Forbindelser XI fremstilles eksempelvis idet en forbindelse med formel

på vanlig måte epoksyderes eksempelvis ved omsetning med en peroksyforbindelse, som med hydrogenperoksyd eller spesielt en organisk hydroperoksydforbindelse, f. eks. med ..tertiærbutylhydroperoksyd, pereddiksyre, perbenzosyre, m-: ..kloxperbenz osy r e,. -permonof tal at ..el 1 er..ii gnende.

Fremgangsmåtevariant j)

Omsetningen av forbindelse ' XLI og XIII foregår på vanlig måte, eksempelvis i nærvær av en base, som et alkalimetall-eller jordalkalimetallhydroksyd, f. eks. av natrium- eller kaliumhydroksyd, eller en tertiær nitrogenbase, f. eks. en trilaverealkylamino, som trietylamino, eller en heteroaro-matisk nitrogenbase som pyridin, resp. kvaternært ammoniumhydroksyd, som benzyl-trimetyl-ammoniumhydroksyd eller idet man anvender forbindelsen XIII i form av et metallsalt, f.

■ eks. 3v..formel"R2ejfl® { XIIla) , hvori M® betyr et alkalimetall-.kation, som natriumionet. Fordelaktig arbeider man i nærvær av et oppløsnings- eller fortynningsmiddel, eksempelvis i et

overskudd av reaksjonskomponentene XIII og/eller et med dette blandbart inerte oppløsningsmiddel, hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarming, f. eks. i et temperatur-område fra ca. 0° til 120°C, og/eller under inertgass som nitrogen.

Utgangsstoffer XII fåes eksempelvis idet forbindelsen med formel

hvori X^betyr reaksjonsdyktig, forestret hydroksy, f. eks. halogen, kondenseres med hverandre på vanlig måte, eksempelvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel som en tertiær organisk nitrogenbase, f. eks. av pyridin, eller et trilaverealkylamin som"av trietylamin.,

Fremgangsmåtevariant k)

Oksolaverealkaner som egner seg for innføring av resten Z,

er eksempelvis laverealkaner, dvs. 1-oksolaverealkaner, kan

imidlertid også være dilaverealkylketoner, f. eks. "2—okso-..laverealkaner. Omsetningen av disse med forbindelse med formel IL. og .VI .foregår på .vanlig. måte, eksempelvis i nærvær

rav en protonsyre, som en mineralsyre, f. eks., av saltsyre eller karboksylsyre, f. eks. av eddiksyre, Derved dannes intermediert sannsynligvis, den tilsvarende forbindelser med formel R-Z-X-o . (V), . hvori R x betyr hydroksy, som deretter syre-reagerer uten isolering ifølge oppfinnelsen, med reaksjonskomponent VI. Fremgangsmåtevariantene er således å anse som foretrukket utførelsesformer av fremgangsmåtevariant b). ..I utgangsstof f er kan .:som-nevnt grupper .R men også grupper . R^ og/eller.R^ resp. R2' foreligge inntil mediært beskyttet form.

. Intermediært beskyttete -rester R er* eksempelvis i og for

.seg 1-usubstituert og/eller i 4- til 7-stilling hydroksy-holdige i 1-stilling resp. ved hydroksygruppene vanlige beskyttelsesgrupper eksempelvis, eventuelt substituerte benzyl- eller benzyloksykarbonylgrupper, forestrede eller for-

■V" *

etrede hydroksymetylgrupper, som pivaloyloksymetyl, metoksymetyl, 2-kloretoksymetyl eller benzyloksymetyl, tetrahydropyranyl eller trilaverealkylsilyl, som trimetylsilyl, intermediært beskyttede 3-indolylrester R. Beskyttelsesgrupper innføres eksempelvis ved omsetning av forbindelse som skal beskyttes med tilsvarende halogenderivat, resp. med klor-. jodmetan (C1-CH2I), et alkalimetall-, f. eks. natriumpivalat,

.:-metanblat, -1,2-dikloretanolat, eller -benzylalkoholat, og resp. med' dihydropyran. Analogt kan hydroksy-, resp. aminogrupper R^ eller den primære aminogruppe i utgangsstoffer, f. eks. i forbindelse XXIII, eksempelvis intermediert være beskyttet med eventuelt substituerte benzyl- eller benzyloksykarbonylgrupper, forestret eller foretrede hydroksymetylgrupper som pivaloyloksymetyl, metoksymetyl, 2-kloretoksy metyl eller benzyloksymetyl, tetrahydropyranyl eller trilaverealkylsilyl, som trimetylsilyl.Beskyttet hydroksy er eksempelvis silyloksy, som . trilaverealkylsilyloksy, f. eks. /trimetylsilyloksy,.' kan imidlertid' også være trif enyllaverealkoksy, : f v -eks. ••trityloksy. Beskyttede -amino er eksempelvis . silylamino, som .toilavéréalk^ .f .-eks. V^^etyl-silyl-•amino,-kan imidlertid også være fenyl-, difenyl- eller trifenyllaverealkylamino, som benzylamino, difenylmetylamino, eller tritylamino. Intermediert beskyttede rester R^er eksempelvis som cykliske iminoetere beskyttede karboksygrupper, spesielt eventuelt laverealkylenrt 4,5-dihydro-oksazolyl-(2), resp. 5,6-dihydro-oksazinyl(2), som 4,4- eller 5,5-dimetyl-4,5-dihydro-oksazolyl-(2), resp. 4,4,6-trimetyl-5,6-dihydrooksazilyl-(2). Den i denne for beskyttede gruppe Rj-. dannes på rvanlig .måte idet det gåes ut . fra karboksy, f..-eks. ved omsetning med -aminoisobutanol, ( 3-amino— 2—metyl-propan-2-ol), eller 4-amino-4-metyl-pentan-2-ol, eller ved om- .setning.med 2,2-dimetylaziridin, og etterfølgende syrebehandling, og gående ut fra cyano ved omsetning med 2-metyl-propan-l,2-diol, 4-amino-2-metyl-pentan-2-ol eller 2-metyl-pentan-2,4-diol.

Frigjøring av intermediært beskyttede rester, dvs. avspalt-ning av de intermediære. 'beskyttelsesgrupper, foregår på vanlig måte, eksempelvis ved hydrogenolyse, f. eks. i nærvær av platina- eller palladiumkatalysatorer, resp. solvolyse, som mild hydrolyse, f. eks. ved behandling med vann under nøytrale eller svakt sure betingelser, f. eks. ved innvirkning av fortynnet vandig mineral- eller karboksylsy-.rer, f., eks. av-fortynnet salt- eller eddiksyre. Ved hydrolysen av dihydro-oksazolyl- og dihydro-oksazinylgrupper dannes derved frie karboksygrupper .

Ifølge fremgangsmåten oppnådde forbindelser, kan på vanlig måte overføres i andre forbindelser med formel I.

Således kan forestret eller amiderte karboksygrupper på vanlig måte, eksempelvis ved nærvær av et basisk eller surt

hydrolysemiddel, som et alkalimetallhydroksyd eller -karbonat, f. eks. av.natrlumhydroksyd eller kaliumkarbonat, eller en mineralsyre, f.eks. av saltsyre eller svovelsyre, hydro-lyseres til.karboksy.- Forestrede karboksygrupper kan :videre

. ved . omfores.tring, dvs .. behandling, med en. alkohol i nærvær av et surt eller basisk solvolysemiddel, som en mineralsyre, f. eks. av svovelsyre resp. et tilsvarende alkalimetallalkoholat, eller et alkalimetallhydroksyd, overføres i andre forestrede karboksygrupper R^, eller ved omsetning med ammoniakk eller med et amin som minst er et hydrogenatom, overføres i amidert karboksy. Fri karboksy R^kan på vanlig måte eksempelvis bed behandling .med et.tilsvarende alkohol i nærvær av.en mineralsyre, f. . eks., av svovelsyre eller ved overføring til et halogenid og etterfølgende omsetning med en tilsvarende alkohol, f. eks. i

nærvær av pyridin eller trietylamin,, eller ved overføring

til et alkalimetallsalt og etterfølgende omsetning med en reaksjonsdyktig ester av den tilsvarende alkohol som et tilsvarende halogenid overføres til forestret karboksy.

Fritt eller forestret karboksy kan også ved omsetning med ammoniakk eller et amin som minst har et hydrogenatom og dehydratisering av de intermediært dannede ammoniumsalt,

f. eks. ved oppvarming eller ved hjelp av N,N-dicykloheksyl-karbodiimid, eller ved overføring i halogenidet etterfølgende omsetning med ammoniakk, eller et amin som minst har et hydrogenatom, overføres til amidert karboksy.

Videre kan foretret eller acylerte hydroksygrupper~ R^ over-føres til hydroksy, og acylert amino til fritt amino, eksempelvis ved hydrolyse, fordelaktig i nærvær av et egnet hydrolysemiddel. Slike er eksempelvis sure hydrolysemidler, som protonsyrer, f. eks. mineralsyrer som hydrogensyre eller svovelsyre, for hydrolysen av en acylert hydroksy-, resp. aminogruppe likeledes basiske hydrolysemidler, som alkalimetallhydroksyder eller -karbonater, f. eks. natriumhydroksyd eller kaliumkarbonater. På analog måte kan også i forbindelsen I, hvori dens azacykloalifatiske rest har en dobbeltbinding,~og R^-rex amino, rresp. der es .tautomere ' (I1 , B.^ = imino) ,~er-_ statte amino- resp..- iminogrupper.. hydrolyiisk ..eller: ved behandling med et alkalimetallnltrit .med .hydroksy, ;resp. okso, • spesielt:under sure betingelser.. Frigjøringen av.hydroksy fra acylert hydroksy. R^ kan imidlertid også foregå ved om-forestring, f. eks. ved behandling med et alkoholat, f. eks. alkalimetali-laverealkanolat, eller en alkohol, f. eks. laverealkanol, i nærvær av en av de nevnte protonsyrer, eller et tilsvarende alkalimetall-alkoholat. a-fenyllaverealkoksy-grupper R^ kan også hydrolytisk, f. eks. ved behandling med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator som palla-diumkull, overføres til hydroksy.

Omvendt kan hydroksy R^foretres, resp. hydroksy eller amino R2acyleres. Foretringen foregår eksempelvis med et foretr- ..ingsmiddel, ..som .en reaksjonsdyktig ester, f„ eks. en halogen-hydrogensyreester av den tilsvarende alkohol med formel R2H (XIII), f. eks. et laverealkylhalogenid eller dilaverealkyl-sulf at eller et tilsvarende oksoniumsalt, f. eks. et tri-laverealkyl-oksoniumtetrafluorborat, eller -pentakloroanti-monat. Acyleringen foregår eksempelvis ved omsetning med et fra den tilsvarende karboksylsyren med formel P^H (XIII) avledet anhydrid, f. eks. med formel R2~0-R2(XHIb) eller R,,-halogen (XIIIc) fordelaktig i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, f. eks. et alkalimetallhydroksyd eller -karbonat, eller en tertiær nitrogenbase, f. eks. av pyridin eller et laverealkyl-amin som trietylamin. .Videre.kan.i forbindelse I, hvori en azacykloalifatisk ring har en dobbeltbinding, denne reduseres til enkeltbinding, eksempelvis ved behandling med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator som en platina-, palladium- eller nikkelkataly-sator, f. eks. av platinaoksyd, eller ved omsetning med et dilettmetallhydrid, f.eks. med natriumborhydrid eller natrium-cyanoborhydrid,som reduksjonsmiddel kan man også anvende rør-sukker i nærvær av bakegjær, idet det selektivt fåes cis-isomeren med 3R,4S-konfigurasjon. Idet det gåes ut fra en tilsvarende hydroksydforbindelse kan reduksjonen av dobbelbinding-_en også bevirkes ved.omsetningen .med en sekundær alkohol, f. eks. med isopropanol eller cykloheksanol, i nærvær av et aluminiumalkoholat,"f. eks. av aluminium!sopropanolat. Derved rea-gerer .forbindelsen I fra den tautomere "form (I',R2' •=. okso) . Omvendt kan en forbindelse I hvori R2er hydroksy, og den aza-cykloalif atiske ring ikke har dobbeltbinding, oksyderes ved omsetning med et keton, f.eks. med. aceton eller cykloheksanon i nærvær av et tilsvarende, aluminiumalkoholat til den tilsvarende umettede forbindelse resp. tautomere (I',R2= okso).

Også kan okso R2' ved omsetning med ammoniakk, f. eks. i metanol overføres til amino.

Videre kan. i. J.-stilling. usubstituerte . 3-indolylrester R på vanlig måte"substitueres med en av de innledningsvis nevnte . 1-substituenter, eksempelvis ved omsetning med et reaksjonsdyktig ester av en alifatisk alkohol, fortrinnsvis i nærvær av en base, som et alkalimetallhydroksyd, -laverealkanolat, eller -hydrid. På analog måte kan også hydroksy R2foretres. Hydroksy, resp. amino R2kan videre acyleres f. eks. ved omsetning med et anhydrid eller halogenid av en organisk karboksylsyre, fortrinnsvis i nærvær av en base, som et alkalimetallhydroksyd, -laverealkanolat, eller -hydrid, organiske karboksylsyrer, også i nærvær av en organisk nitrogenbase. På analog måte kan videre også karbonyl N-acyleres.

På analog måte som R kan også karbamyl R^alifatisk N-substi--tuerte videre.alifatiske N-monosubstituerte karbamyl over-føres :til alifatisk N,N-disubstituerte karbamyl.

Videre kan i resten R tilstedeværende hydroksygrupper for-estres, f. eks. ved behandling med et laverealkankarboksyl-syreanhydrid, resp. -halogenid til laverealkanoyloksy eller ved omsetning med en reaksjonsdyktig ester, spesielt brom-eller klorhydrogenester, en laverealkanol, resp. laverealke-nol, overføres til foretret hydroksy. To til det vicinale

C-atomet bundne hydroksygrupper kan også ved omsetning med

en reaktiv .diester av .laverealkandiol f. eks. dihalogenlavere-alkan overføres til laverealkylendioksy-grupperinger, resp."ved omsetning, .med et oksolaverealkan, dvs . laverealkaner eller . dilaverealkylketon, overføres.til laverealkylidendioksygrupp-eringer..Omvendt kan i forestrede eller foretrede hydroksygrupper som laverealkanoyloksy, laverealkoksy eller laverealkyl^ id) endioksy, hydroksygruppen(ene) - frigjøres solvolytisk fortrinnsvis under. sure. betingelser.

De nye forbindelser kan alt etter valg av utgangsstoffer og arbeidsmåter foreligge.i' form av en av de mulige isomere,

f. eks. alt etter antall av asymmetriske karbonatomer, som

optiske isomerer, som i form av en enantiomer, som antipoder resp. diastereomere eller som .blandinger herav, som enantio-..merblanding, ..f. eks. racemater, diastereomerblandinger eller

racematblandinger.

Dannede diastereomerblandinger og,racematblandinger kan på grunn av de fysikalsk-kjemiske forskjeller av bestanddelene oppdeles på kjent måte i de rene diastereomere resp. racemater, eksempelvis ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisering. Dannede racemater lar seg videre etter kjente metoder oppdele i de optiske antipoder, eksempelvis ved omkrystallisering fra et optisk aktivt omsetningsmiddel, ved hjelp av mikroorganismer, eller ved omsetning av et i 1-stilling og/eller med hydroksy- resp. aminogruppen R2usubstituert, eller i minst en av stillingene 4- til 7 med hydrok-:'-sy substituert sluttstoff I i en optisk aktiv syre eller , et anhydrid herav, resp. en reaksjonsdyktig ester av en optisk aktiv alkohol, eller ved omsetning av en ester eller en syre I (R^= eventuelt forestret karboksy), med en ved den racemiske syre esterdannende optisk aktive alkohol, og resp. adskillelse av den dannede diastereomere substitusjonsprodukt resp. ester, f. eks. på grunn av dets forskjellige oppløseligheter i de diastereomere hvorfra en antiomere kan frigjøres ved innvirkning av egnede midler. Racemater av saltdannende forbindelser med-formel I, kan også ved omsetning med optisk raktiv-hjelpeforbindelse spaltes i diastereomerblandinger, f. eks. med en optisk aktiv syre resp. base i blandinger med diastereomere salter og adskillelse av disse i diastereomere, .hvorfra de enantiomere kan frigjøres på den respektiv vanlige måte.

For dette formål vanlige optiske aktive baser, resp. syrer er f. eks.'strichnin, cinchonin, optisk aktive alkaloidbaser, som brucin eller 1-fenyletylamin, 3-pipecolin, efedrin, am-fetamin, o.l. syntetiske tilgjengelige optisk aktive baser, resp. optisk aktive karboksyl- eller sulfonsyrer, som D-eller-L-vinsyre, .di-o-toluylvinsyre, eplesyre, mandelsyre,

kamfersulfonsyre eller chinasyre.

Videre kan dannede fri saltdannende forbindelser på i og for seg-kjent måte overføres til salter, f. eks. ved omsetning av en oppløsning av den fri forbindelse i et egnet oppløs-ningsmiddel, eller oppløsningsmiddelblanding med en tilsvarende base, resp. syre eller egnet ioneutveksler.

Dannede salter kan på i og for seg kjent måte omdannes til

de fri forbindelser som syreaddisjonssalter, f.eks. ved behandling med en base, som alkalimetallhydroksyd, et metall-karbonat eller -hydrogenkarbonat eller ammoniakk, og basesalter, f. eks. ved omsetning med en syre, f. eks. med saltsyre.

■.Dannede salter kan på i og for seg..kjent måte overføres til andre salter, syreaddisjonssalter f. eks. ved behandling av et salt av en organisk syre med et egnet metallsalt, som et natrium-, barium- eller sølvsalt, av en syre i et egnet opp-løsningsmiddel, hvori et uorganisk salt som danner seg er uoppløselig, og dermed utskiller seg fra reaksjonsblandingen.

Forbindelsen, innbefattende deres salter kan også fåes i form av hydratene, eller innesluttet det til krystallisering anvendte opløsningsmiddel.

På grunn av det snevre forhold mellom de nye .forbindelser i. fri form og .i form av deres salter, er det i det foregående og følgende .med fri forbindelser og deres salter, også eventuelt å forstå de tilsvarende: . salter, resp. fri forbindelser.

Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av fremgangsmåten ifølge hvilke, som går ut fra en på et eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt dannet forbindelse, og gjennomfører de manglende trinn, eller anvender et utgangs-stoff i form av et salt, eller danner det spesielt under reaksjonsbetingelsene.

Således kan mellomproduktene med formel III, VII, resp.

.VIII i henhold til fremgangsmåtevariant e) resp. f) dannes in

situ, og T/idereomsettes uten isolering.

Fremgangsmåten til fremstilling av de nye utgangsstoffer,

f. eks. med formel II, III, VIII, IX, X, XII, XVI, XXVII og XXVIII, som ble utviklet spesielt for fremstilling av forbindelsen ifølge oppfinnelsen,spesielt det til den innledningsvis som foretrukket karakteriserte forbindelse med formel I førende utgangsstoffutvalg, fremgangsmåte til deres fremstilling, samt deres anvendelse som mellomprodukt om-fattes også av oppfinnelsen.

I denne forbindelsen er det spesielt å nevne forbindelse med

-formel XVI, som har lignende nootrope egenskaper, enskjønt også i noe mindre virkningsstyrke som forbindelser med formel I, og ved siden av deres anvendelse som mellomprodukter kan finne anvendelse til fremstilling av disse som legemiddelvirksomme stoffer til behandling av zerebrale ydelsesinsuffe-siens, spesielt av hukommelsesforstyrrelser av forskjellig genese, som senil demenz eller demenz av Alzheimer-typen, videre av følgetilstander av hjernetraumata, og apopleksier. Oppfinnelsen vedrører følgelig også en fremgangsmåte til frem-.stilling av .forbindelse med .formel

idet-R betyr en eventuelt substituert 3-indolylrest, Z betyr laverealkylen, som adskiller resten R ved 1 til 3, fortrinnsvis 2 karbonatomer fra nitrogenatomet, R-^betyr eventuelt forestret eller amidert karboksy, og R6betyr hydrogen eller en gruppe med formel alk-R.^"1, idet R^"1 har en av de for R1angitte betydninger, eller betyr cyano, hydroksymetyl, eller eventuelt acetalisert formyl, som dilaverealkoksy- eller laverealkylendioksymetyl, f. eks. dimetoksy- eller .dietoksy-metyi,. dioksa-2-yl, eller 1, 3-dioksa-2-yl, og. alk betyr t metylen, etylen, eller 1,3-propylen, samt deres farmasøytiske

"anvendbare salter, til anvendelse i/en fremgangsmåte til behandling av den menneskelige eller'dyriske' legeme, farma-søytiske preparater inneholdende disse og deres anvendelse som legemiddelvirksomme stoffer, likeledes forbindelser med formel XVI, hvori R, Z, R^ og Rg har overnevnte betydning med den forholdsregel at i forbindelser med formel XVI, hvori R er usubstituert og Rg betyr hydrogen, er Z forskjellig fra etylen, når R^betyr metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl, og deres salter.

Som substituenter av 3-indolylrester kommer det derved eksempelvis i betraktning de som er nevnt for forbindelsene med formel I.. Likeledes har Z, alk og R^ eksempelvis de for forbindelsene med formel I angitte foretrukne betydninger,og er salter, eksempelvis syreaddisjons- resp. basesalter av samme type, som angitt for forbindelsen med formel I.

Oppfinnelsen vedrører eksempelvis fremstilling av forbindelse med formel XVI, hvori R, Z og R^har de angitte betydninger, og Rg betyr hydrogen, eller en gruppe med formel -(CH2)n~R1"1 r hvori n betyr 2, og R^"<1>betyr formyl eller iminometyl, eller

.hvis R-^ betyr fritt eller forestret karboksy, likeledes be--tyfritt .eller..forestret karboksy resp^ hvis R^ betyr laverealkoksykarbonyl, betyr formyl, hydroksymetyl eller cyano, med den. forholdsregel at i forbindelse med formel XVI, hvori R er usubstituert og Rb, er hydrogen, er Z forskjellig fra etylen

når R1 betyr metoksykarbonyl og etoksykarbonyl, og deres salter.

Oppfinnelsen vedrører eksempelvis videre fremstillingen av forbindelse med formel XVI, hvori R betyr usubstituert eller i 5-stilling med metoksy substituert indolyl, Z betyr etylen, R^betyr metoksykarbonyl og Rg betyr hydrogen, eller en gruppe med formel - (CH^) n~Ri"' > hvori n betyr 2, og R-^'" betyr metoksykarbonyl .eller.:formyl med den forholdsregel at en forbindelse med formel XVI hvori R er usubstituert og R6 c er hydrogen, er Z forskjellig fra et<y>len, når R^betyr metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl, og deres salter.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke fremstillingen av slike forbindelser med formel XVI, hvori R betyr usubstituert eller i minst en av stillingene 1, 2 og 4 til 7 substituert 3-indolyl, idet som substituent i 1-stilling kommer det i betraktning laverealkyl eller laverealkenyl, i 2-stilling laverealkyl, og som substituent eller substituenter i 4- til 7-stilling laverealkyl, laverealkenyl, laverealkoksy, laverealkenyloksy, hydroksy, halogen, trifluormetyl, og/eller til naboplasserte C-atomer bundet laverealkyl(id)endioksy, Z

betyr laverealkylen, som skiller resten R fra nitrogenatomet 1 til 3, fortrinnsvis 2 C-atomer, R^betyr karboksy, laverealkoksykarbonyl, eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen, nitro, og/eller trifluormetyl substituert fenyllaverealkoksykarbonyl, 3- til 8-leddet cykloalkoksykarbonyl, karbamyl, mono- eller dilaverealkylkarbamyl, laverelkylen- resp. aza-, oksa-ellerbrilaverealkylétikarbamyl, N-laverealkanoyl-bamyl, N-laverealkoksykarbonylkarbamyl, ureidokarbonyl, N<1->mono- eller N',N<*->dilaverealkylureidokarbonyl, N<1>,N'-lavere-.alkylen- resp. N',N'-(aza-, oksa- eller tia)laverealkylenurei-•dokarbonyl, og R b'v betyr, hydrogen, :-eller en • gruppe med formel

-(CH2)n-R1" ' , _hvori n .betyr _1, 2 eller 3, og' R1" 1 betyr .karboksy, .laverealkoksykarbonyl, eventuelt med laverealkyl, -laverealkoksy, halogen, nitro, og/eller ..trif luormetyl substituert fenyllaverealkoksykarbonyl, 3- til 8-leddet cykloalkoksykarbonyl, karbamyl, mono- eller dilaverealkylkarbamyl, laverealkylen-, resp. aza-, oksa-, eller tialaverealkylenkarbonyl, N-laverealkanoylkarbamyl, ; N-laverealkoksykarbonylkarbamyl, ureidokarbonyl, N<1->mono- eller N<1>,N<1->dilaverealkylureido-karbonyl, N',N<1->laverealkylen-, resp. N',N'-(aza-, oksa-, eller tia)laverealkylen, ureidokarbonyl, eller i annen rekke cyano, hydroksymetyl, dilaverealkoksymetyl eller laverealky-..lendioksymetyl, idet laverealkylen alk har til og med 4, de øvrige lavere rester til sammen til og med 7, og i hver lavere delstruktur til og med 4 C-atomer, samt deres farmasøytiske anvenbare salter til anvendelse i ep fremgangsmåte til behandling av den menneskelige og dyriske legeme, farma-søytiske preparater som inneholder disse, og deres anvendelse som legemiddelvirksomme stoffer, likeledes forbindelser med formel XVI, hvori .R, Z, R± , og Rb, har overnevnte betydning, med den forholdsregel at i forbindelser med formel XVI, hvori R er usubstituert og Rg er hydrogen, er Z forskjellig fra etylen, når R^betyr metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl, og deres salter.

Oppfinnelsen vedrører fremfor alt fremstillingen av forbindelser med formel XVI, hvori R betyr usubstituert eller i en eller to av stillingene 4 til 7 med laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl, laverealkoksy med til og med 4 C-atomer, som metoksy, halogen med atomnummer tilsog med 35, som klor, og/eller trifluormetyl, substituert 3-indolyl, Z betyr laverealkylen med til og med 4 C-atomer som adskiller resten av R fra nitrogenatomet 1 til 3, fortrinnsvis 2 C-atomer, eksempelvis metylen, 1,3-propylen, eller fortrinnsvis etylen, R1betyr karboksy, laverealkoksykarbonyl med til og med 4 C-atomer i alkoksydelen, som metoksy- eller etoksykarbonyl, 3- til 8-, f. eks. 5- eller 6-leddet cykloalkoksy-- karbonyl -scm-jcykloheksyloksykarbonyl, karbamyl.;ellerj N-mono-...eller. N,.N-dilaveréalkylkarbamyl, med resp. til og med 4 C— atomer, som metyl-, etyl- eller., dimetylkarbamyl, og Rg betyr

..hydrogen, eller en gruppe med formel -(CH2)n-R<MI>, hvori n betyr 1 eller 2, og R^"' betyr karboksy, laverealkoksykarbonyl med til og med 4 C-atomer i alkoksydelen, som metoksy-eller etoksykarbonyl, 3— til 8-, f. eks. 5- eller 6-leddet cykloalkoksykarboriyl, som cykloheksyloksykarbonyl, karbamyl, N-mono- eller N,N-dilaverealkylkarbamyl, resp. til og med 4 C-atomer, som metyl-, etyl- eller dimetylkarbamyl, cyano, hydroksymetyl, formyl, eller dilaverealkoksymetyl, resp., iaverealkylendioksymetyl, med resp. til og med .4 C-atomer i. hver alkoksy- resp. alkylendioksydel; som dimetoksy- eller dietoksymetyl, resp. etylendioksyrnetyl, og ..deres farmasøytisk anvendbare salter til anvendelse i en fremgangsmåte til behandling av den menneskelige eller dyriske legeme, farmasøytiske preparater som inneholder den, og deres anvendelse som legemiddelvirksomme stoffer, likeledes forbindelser med formel XVI, hvori R, Z, R^og Rg har overnevnte betydning med den forholdsregel at i forbindelse med formel XVI, hvori R er usubstituert og Rg er hydrogen, er Z forskjellig fra etylen når R1betyr metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl og deres salter.

Oppfinnelsen vedrører fortrinnsvis fremstillingen av slike forbindelser med formel XVI, hvori R betyr usubstituert eller en eller to av stillingene 4 til 7, en halogen med atomnummer til og med 3.5, som klor, og/eller laverealkyl med til og med 4 C-:atomer som metyl, substituert 3-indolyl, Z betyr rettlinjet 1,1-, 1,3- eller fortrinnsvis 1,2-laverealkylen med til og med 4 C-atomer som etylen, videre metylen eller 1,3-propylen, R^be-tyr laverealkoksykarbonyl med til og med 4 C-atomer i alkoksydelen, som metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl, og Rg betyr hydrogen, eller en gruppe med formel~(CH2^n~Rl"''^lvor:'- n betyr 1 eller 2, ogR"<1>har samme betydning med R^, eller betyr cyano, dilaverealkoksymetyl med hver til og med 4-alkoksy-C-atomer, som dimetoksy- eller dietoksymetyl, lavere alkylendioksymetyl med 2 til og med 4 .alkylendioksy-C-atomer som l/3-.diokso.lan-2-yl...eller 1,3-dioksan-2-yl eller N,N-dilaverealkylkarbonyl med hver til og med 4 alkyl-C-• atomer som dinetylkarbamyl, og deres farmasøytiske anvendbare salter til anvendelse.! en fremgangsmåte til .behandling av det.:menneskelige eller dyriske legeme, farmasøytiske preparater som inneholder disse, og deres anvendelse som legemiddel/irksamme stoffer, likeledes forbindelser med formel XVI, hvori R, Z,R^, Rg har overnevnte betydning, med den forholdsregel at i forbindelser med formel XVI, hvori R er usubstituert,-og Rg er hydrogen, er Z forskjellig fra etylen, når R^betyr metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl, samt deres salter sam fremgangsmåte til deres fremstilling.

Oppfinnelsen vedrører fremfor alt fremstillingen av slike forbindelser, med formel XVI, hvori R betyr usubstituerte eller i ..annen.'rekke 14- og 7-stilling med .laverealkyl .med .til og med 4 C-atomer, som metyl, resp. i fremstilling med halogen med atomnummer til og med 35, som klor substituert 3-indolyl,

Z be-tyr etylen, betyr laverealkoksykarbonyl med til og med

4 C-atomer i laverealkoksydelen, som metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl, og Rg betyr hydrogen eller en gruppe med formel -(CH2) -R1"1, hvori n betyr 1 eller 2, of R1"' har samme betydning som R^ eller betyr cyanodilaverealkoksymetyl, hver til og med 4 alkoksy-C-atomer, som dimetoksy-, eller dietoksymetyl, laverealkylendioksymetyl med 2 til og med 4 alkylendioksy-C-atomer som 1,3-dioksolan-2-yl eller 1,3-dioksan-2-yl, eller N/N-dilaverealkoksykarbonyl med hver til og med 4 alkyl-C-atomer, som dimetylkarbamyl, og deres farma-søytisk anvendbare salter til anvendelse til en fremgangsmåte til behandling av det menneskelige eller dyriske legeme, .farmasøytiske preparater som inneholder dem, og deres anvendelse som legemiddelvirksomme stoffer, likeledes forbindelser med formel XVI, hvori R, Z, R1 , og Rb, har overnevnte betydning, med den forholdsregel at i forbindelse med formel XVI, hvori R er usubstituert og Rg betyr hydrogen, er Z forskjellig fra etylen, når R^betyr metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl, samt deres salter.

Oppfinnelsen vedrører resp. fortrinnsvis fremstillingen av

de forbindelser jned formel XVI, idet Rg betyr hydrogen.

Oppfinnelsen vedrører .spesielt fremstillingen, av. de i. eksemplene nevnte forbindelser med-formel. _XVI og -deres salter, spesielt farmasøytisk anvenbare salter.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til fremstilling av forbindelsene med formel XVI og deres salter,< er karakteri-

sert ved at

1) forbindelser med formel

R - Z - X5 (XXXII) og Xg - CH2- CH2-^(XXXIII)

hvori en av restene Xj c og Xc b betyr en gruppe med formel

—H{ Rr)—H, og den andre betyr en nukleofug, avspaltbar gruppe eller deres salter, omsettes med hverandre, eller m) forbindelse med formel eller deres salter omsettes med hverandre, eller n) en forbindelse med formel

hvori Rg betyr en i 3- til 6-stilling eventuelt som for stillingene 4 til 7 av resten R angitt substituert fenylrest, R^betyr hydrogen, eller en av de i 1-stilling av R foreskrevne substituenter, og R,, betyr hydrogen eller en av 2-stillingen av R foreskrevne substituenter, eller en tautomere og/eller et salt herav, ringsluttes til den tilsvarende forbindelse med formel. XVI, eller

o) i en forbindelse med formel

hvori Rg' betyr hydrogen eller en gruppe .med formel alk-R^', og R^1 .betyr en til eventuelt forestret eller amidert karboksy R^overførbar rest, overføres R^<1>til en eventuelt forestret eller amidert karboksy, og hvis'ønsket, overføres den ifølge fremgangsmåten oppnådde forbindelse til en annen forbindelse med formel XVI, en ifølge fremgangsmåten oppnådd isomerblanding, oppdeles i komponentene, den isomere med formel XVI isoleres, en ifølge fremgangsmåten oppnådd diastereomerblanding, resp. enantio-jnerblanding, oppspaltes .i.de diastereomere resp. enantiomere, -og den ønskede diastereomere• resp, enantioitere isoleres, og/ eller en ifølge fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse, over- •føres til et. salt, eller et ifølge fremgangsmåten oppnådd salt overføres til den.fri forbindelse eller til et annet salt.

Fremgangsmåtevariant 1)

Nukleofuge avspaltbare grupper Xr er eksempelvis reaksjonsdyktige forestrede hydroksygrupper X som halogen, f. eks. klor, brom eller jod, eller fra sulfonsyrer som laverealkan-eller eventuelt substituerte benzensulfonsyrer, eller halogensulfonsyrer avledede sulfonyloksygrupper, f. eks. metansulfonyloksy, benzensulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy, p-brombenzensulfonyloksy, eller fluorsulfonyloksy.

Omsetningen av forbindelsen XXXII og XXXIII foregår på vanlig måte, eksempelvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som tertiær organisk, nitrogenbase, f. eks. av pyridin eller av et trilaverealkylamin, som av trietylamin. Ved omsetningen får man ekvimolare mengder av begge reak-sjonsdeltagere når det gåes ut fra forbindelse XXXII, hvori R6betyr hydrogen, forbindelser XVI, hvori Rg betyr hydrogen. Anvender man reaksjonskomponent XXXII i minst dobbeltmolart overskudd, så kommer man når det gåes ut fra forbindelser XXXII hvori Rg er hydrogen, til forbindelser "XVI, hvori Rg betyr en gruppe — (CH^^-I^"1 .hvori n hetyr 2, og R^"' .er.identisk med R^<1>.

Fremstillingen av forbindelsen XXXII, hvori X^betyr en gruppe X^, dvs. av forbindelse V, er allerede omtalt ved fremgangs^ - - måtevariant d) ...Forbindelse XXXVII, hvori X_ betyr en

'5

gruppe -N(Rg)-H og Rg betyr hydrogen, dvs. forbindelse XXVIII er kjent, de kan også fåes av de tilsvarende forbindelser V ved omsetning med ammoniakk. Forbindelse XXXII, hvori Xj. betyr en gruppe -N(Rg)-H og Rg betyr en gruppe med formel alk-Rjl1 fremstilles ved omsetning av forbindelser med. formel H-Z-NH2(XVIII) og X3-alk-R1"' (XXXIIla) resp. CH^CH-R^''

(XXXIIIa) eller omsetning av forbindelser R-Z-X^(V) og

H2U-alk-R1'n : (XXXIIIb) .

Etter-denne fremgangsmåtevariant kan eksempelvis forbindel-

se med formel XVI, hvori R, Z og R^har de angitte betydninger, og Rg betyr hydrogen eller en gruppe med formel -(CH2)n~R^"', hvori n betyr 2, og R^"<1>betyr formyl eller iminometyl, eller hvis R^betyr fritt eller forestret karboksy, likeledes betyr fritt eller forestret karboksy, resp. hvis R^betyr laverealkoksykarbonyl, betyr formyl, hydroksymetyl eller cyano, eller forbindelse med formel XVI hvori R betyr usubstituert eller i 5-stilling med metoksy substituert 3-indolyl, Z betyr etylen, og R^betyr metoksykarbonyl, og Rg betyr hydrogen eller en gruppe med formel.-(CH2)n~R±"1 r hvori n betyr 2 og R^"' betyr metoksykarbonyl eller formyl, og deres salter, idet med en forbindelse med formel

hvori X^betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy, omsettes med en forbindelse med formel

og den dannede forbindelse med formel XVI, hvori Rb,, betyr /.hydrogen,, hvis -ønsket, omsettes :med akroleln .eller .et. aldehyd med.formel Y1-CH2CH2-CH=R21 (XVIIa), hvori Y± betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy, bg R2J betyr okso, og hvis ønsket omdannes en ifølge fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse til et salt, eller et ifølge fremgangsmåten oppnådd salt til den fri forbindelse eller til et annet salt.

Fremgangsmåtevariant m)

Omsetning av forbindelse XXXVII med forbindelse XXXIV foregår på vanlig måte, eksempelvis i en laverealkanol, som etanol, ved ca. 0 til ca. 6 0°C.

"Ved omsetningen av ekvimolare mengder av begge"reaksjonsdel-tagere får man når det gåes "ut fra forbindelse XXXVII, hvori

Rb -er hydrogen,-forbindelse" XVI, hvori Rb-er hydrogen. Anvender man reaksjonskomponent XXXIV i minst dobbeltmolart overskudd, så kommer man når det gåes ut fra forbindelsen (XXXVII) hvori Rg betyr hydrogen, til forbindelse (XVI), hvori R^betyr en gruppe -(CH0) -R,"1, hvori n er 2 og R"<1>

bZ Yl L JL

er identisk med. R^.

Etter denne fremgangsmåtevariant kan det eksempelvis fåes forbindelser med formel XVI, hvori R og Z har de angitte betydninger, og Rb, betyr hydrogen eller en gruppe med formel

-(CH2)n-R1"<1>, hvori n betyr 2, idet R1 og R^'1 betyr fri eller like forestrede karboksygrupper, eller forbindelser med ...formel XVI,- hvori R betyr usubstituert.eller til fremstilling med metoksy substituert indolyl, alk betyr etylen, R^betyr metoksykarbonyl, og Rc b betyr hydrogen, eller en gruppe med formel~(CH2)n~Ri"''hvori n er 2, og R^"' betyr metoksykarbonyl og deres salter, idet en forbindelse med formel

omsettes med den tilnærmet dobbeltmolare mengde av en forbindelse med formel Y^CI^CI^-R " (XlXa) resp. CH2=CH-R1"

(XlXb), hvori Y betyr reaksjonsdyktig, forestret hydroksy, H-^" ..betyr _fritt .ell er forestret karboksy, f....eks. metoksykarbonyl, og hvis ønsket omdannes ifølge fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse til et salt eller<_>ifølge fremgangsmåten oppnådd, salt til .den fri forbindelse eller, et annet salt.

Fremgangsmåtevariant n)

Omleiringen som ved Fischer's indolsyntese ammoniakk avspaltes, kan foregå på vanlig måte, eksempelvis ved syrebehandling, dvs. innvirkning av en egnet proton- eller Lewis-syre. Som protonsyrer kommer det eksempelvis i betraktning mineralsyrer, som svovelsyre, fosforsyrer, likeledes klorhydrogen i en laverealkanol, .som etanolisk saltsyre og organiske sulfonsyrer som. laverealkan-, f. eks. metansulfonsyre, eller-eventuelt substituert benzensulfonsyre, som benzen- eller p-toluensul-fonsyrer, men også organiske karboksylsyrer, som laverealkan— -.syrer, :f„ eks. eddiksyre.. Som Lewis-syre er det eksempelvis egnet koordinativt umettede tungmetallforbindelser, som koordinativt umettede halogenider av bor, aluminium, antimon, sink, kobber, nikkel, jern, krom eller tinn, f. eks. sinkklorid eller kobber-I-klorid, resp. -bromid. Omsetningen gjennomføres fortrinnsvis under oppvarming eksempelvis i temperaturområdet fra ca. 60 til 170°C, hvis nødvendig under inertgass.

Mellomprodukter XXXV kan f.eks. fremstilles idet hydrazon

med formel R-,-NH-N=C (CRr-) -CH„-Z-NH~ (XXXVa) kondenseres med

o b2 2

forbindelse X,-CH0CH0-R, (XXXIII), X- = halogen), resp. CH =

D2 21 D2. CH2~R1(XXXIV) og hvis ønsket deretter med en forbindelse X3-alk-R1,<M>(XXXIIIa, X3= halogen) resp. CH^CH-R^'1 (XXXIVa) , og hvis ønsket substitueres det dannede hydrazon med sekun- * dære N-atom med en fra hydrogen forskjellige rester R^.

Fremgangsmåtevariant o)

Til eventuelt forestret eller amidert karboksy overførbare rester R^' er eksempelvis de for fremgangsmåtevariant f) angitte til R-j^ solvolyserbare resp. oksyderbare grupper.

Også gjennomføringen av solvolysen resp. oksydasjonen foregår eksempelvis på analog måte sonr. angitt der.

.Utgangsstoffene.XXXVI:kan eksempelvis-fremstilles idet for— bindelsen/med formel -R-Z-NH2 (XVIII) eller et .salt derav

med en forbindelse med formel-CH„-R ? (XXXVI.II) resp.

3^1

CH2=CH-R1" (IXL), hvori X3 betyr en nukleofug avspaltbar gruppe som halogen, f. eks. klor eller brom, og hvis ønsket deretter omsettes med en forbindelse med formel X-^-alk-R^'

(XXXVIIIa), eksempelvis på analog måte som angitt for fremgangsmåtevariant L. For fremstilling av forbindelser XXXVI, hvori R^• betyr cyano, kan imidlertid også forbindelsen /XVIII omsettes med .1, 2- d±funksjonelt etanderivat som en 1,2-dihalogenetan, S.. eks. 1,2-dibrommetan, og reaksjonsproduktet bringes til reaksjon med et alkalimetallcyanid.

Som eventuelle følgereaksjoner i forbindelse med'forbindelsen XVI er f. eks. å nevne de for forbindelsen I angitte gjen-sidige omdannelser av fri, forestrede - og "amiderte karb- ! oksygrupperR1, innføring- resp. modif ikasjonsreaksjoner av substituenter av resten R, gjensidig omdannelse av fri forbindelser og salter, samt oppdelingsforholdsregler av dannede isomere, som samtlige gjennomføres på analog måte som angitt for forbindelsene I. Å nevne er videre mulig-heten av oksydasjon av hydroksyrnety1, resp. formyl R^"<1>

til karboksy, samt hydrolysen av cyano R^" til karbamyl eller karboksy, som likeledes kan gjennomføres på vanlig måte.

Spesielt kan videre en ifølge fremgangsmåten oppnådd forbindelse XVI, hvori Rg er hydrogen på analog måte som for fremgangsmåtevariant 1) resp. m) angitt ved omsetning med en forbindelse med formel X^alk-R-^'' (XXXIIIa) , resp. CH2= CH2-R1"<1>(XXXIVa) overføres til den tilsvarende forbindelse, hvori R^"' er forskjellig fra R^.

De nye forbindelsene med formel I og XVI kan f. eks. finne anvendelse i form av farmasøytiske preparater, som inneholder

.-: terapeutisk virksomme mengder ...av det .aktive stoff, eventuelt

■sammen med uorganiske eller organiske faste eller "flytende farmasøytisk-anvendbare bæresfoffer."som egner seg . til ente-;ral, f. eks..oral eller parenteral administrering. Så-.ledes anvender rman'tabletter eller gelatinkapsler,. som inneholder det virksomme stoff.sammen med fortynningsmidler,:.

f. eks. laktose, dekstrose, sakkarose og mannitol, sorbitol, cellulose, og/eller smøremidler, f. eks. kiseljord, talkum, stearinsyre eller salter herav, som magnesium- eller kalsi-umstearat, og/eller polyetylenglykoler. Tabletter kan likeledes ha bindemidler, f. eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelser, mais-, hvete-, ris- eller pilrotstivelse, gela-tin, tragant, .".metylcellulose, • natriumkarboksymetylcellulose, og/eller polyvinylpyrrolidon, og hvis ønsket sprengmidler,

..f. eks, stivelse, agar, alginsyre eller et salt herav, som

natriumalginat"og/eller' bruseblandinger, eller adsorpsjons-midler, farvestoffer, smaksstoffer, og .søtningsmidler. Likeledes kan man anvende den nye forbindelse med formel I

resp. XVI i form av det parenteralt administrerbare preparat, eller av infusjonsoppløsninger. Slike oppløsninger er fortrinnsvis isotoniske, vandige oppløsninger eller suspensjon-er, idet disse, f.eks. ved lyofiliserte preparater som inneholder det virksomme stoff alene eller sammen med et bære-material, f. eks. mannit, kan fremstilles før bruk. De far-masøytiske preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer, f. eks. konserverings-, stabiliserings-, fukte-og/eller emulgeringsmidler, oppløselighetsformidlere, salter

.til regulering av det osmotiske trykk, og/eller puffere. Fore-liggende farmasøytiske preparater som hvis ønsket kan inneholde ytterligere farmakologiske virksomme stoffer, fremstilles på i og for seg kjent måte, f. eks. ved hjelp av vanlige blande-, granulerings-, dragerings-, oppløsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåter| inneholder fra ca. 0,1 % til

100 %, spesielt fra ca. 1 % til ca. 50 % lyofilisater, inntil 100 % av det aktive stoff..

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med formel I -.resp...-XVI /.'.anvendes.:-fortrinnsvis ±~ ±orm. av/farmasøytiske preparater..Doseringen kan avhengig av forskjellige faktorer som applikasjonsmåfe, type, alder, og/eller .individuell til-stand. Dosene som skal administreres daglig ligger ved oral-applikasjon mellom ca. 0,5 og ca. 10 mg/kg på varmblodsdyr med en vekt på ca. 70 kg, fortrinnsvis mellom ca. 20 mg og ca. 50 mg.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksem-pler, hvor temperaturen er angitt i Celsiusgrader og trykk i mbar.

Eksempel 1

22,4. g l-brom-2-(lH-indol-3-yl)-etan, 15,7 g piperid-4-on-3-

karboksylsyremetylester og 39 g N-etyl-N,N-diisopropylamin oppløses under nitrogen i 750 ml dimetylformamid og omrøres

i 16 timer, deretter inndamper under nedsatt trykk til ca. 300 ml, tilsetter 500 ml vann, og ryster ut tre ganger med hver gang 250 ml diklormetan. De organiske faser forenes og utrystes tre ganger med hver gang 8 0 ml N-saltsyre.

De vandige faser forenes, gjøres basisk med 40 %-ig natronlut, og utrystes igjen tre ganger med hver gang 100 ml diklormetan. De nye organiske faser forenes, vaskes med vann og deretter med mettet kokesaltoppløsning, tørkes over natriumsulfat, og inndampes til tørrhet. Inndampningsresiduet oppløses i 100 ml varm dietyleter og blandes med 150 ml N-heksan. Etter avkjølingen utkrystalliserer 4-hydroksy-l-/ 2-(lH-indol-3-yl)etyl7-l i 2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester resp. l-j/~2-(lH-indol-3-yl)-etyl/-piperidin-4-on-3-karboksylsyremetylester, som frafUtreres og tørkes, hydrokloridet av dette smelter ved 187°C under spaltning.

Eksempel 2

320,4 g (2 mol) tryptamin suspenderes under omrøring i 550

ml metanol og blandes i løpet av en time dråpvis med 378,5

g (4,4 mol) akrylsyremetylester. Man lar det etteromrøre

' € -timer -ved 5 0°C -natten -over -ved -værelse stemperatur, :J.nn—

...damper ..ved ...4 0°C..uinder nedsatt :trykk..til ..tørrhet,..opptar i .1,5 1 -toluen, tilsetter 50 g -aktivkuTI- .Lar. det omrøre .30 minutter, - filtrerer:, over diatomenjord,. og .inndamper under nedsatt -trykk til tørrhet. Man får N-^ 2- (lH-indol-3-yl)-etyl/-imino-di(3-propionsyre)dimetylester som rødaktig olje, som analogt eksempel 10 kan overføres i oksalat av sm.p. 98-103°C.

153 g (2,83 mol) natriummetanolat oppløses under omrøring i 1000 ml dimetylformamid. Deretter tildrypper man i løpet av 90 minutter en oppløsning av 665 g . ( 2 mol) N-^~2-(lH-indol-2—yl)etyl/-imino-di(3-propionsyre)dimetylester i 680 ml dimetylformamid, oppvarmer til 4 0°C, lar det etteromrøre

3 timer under værelsestemperatur, og avdestillerer oppløs-ningsmidlet ved 40°C under nedsatt trykk. Residuet blir

ved 20 til 3 5°C helt i en blanding av 2,1 liter 5-N saltsyre og 500 ml toluen. Det utfelte 4-hydroksy-l-/ 2-(lH-indol-3-yl)etyl7-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyremetylester-hydroklorid, resp. ±- £ 2-(lH-indol-3-yl)etyl7-piperidin-4-on-3-karboksylsyrernetylester-hydroklorid, frasuges, vaskes med kald metanol, og tørkes ved 4 0°C under nedsatt trykk. Det smelter ved 185-187°C under spalting.

Eksempel 3

Analogt som i eksempel 2, vil man når det gåes ut fra 80 g (0,5 mol) tryptamin og 112.g (1,1 mol) akrylsyreetylester i 150 ml etanol få N-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl/-imino-di(3-propionsyre)dietylester og ved omsetning av 18 0 g av dette med 37,4 g (0,55 mol) natriummetanolat få 4-hydroksy-1-/ 2-(lH-indol-3-yl)etyl7-l,3/5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksyl-syreester-hydro-klorid, resp. 1-/ 2-(lH-indol-3-yl)etyl7~ piperidin-4-on-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid.av sm.p. 170-173°C under spaltning.

Eksempel 4

52,6 g (0,15 mol) 4-hydroksy-l-^l2-(lH-ind61-3-yl)-etyl7-' '1, 2 , 5, 6-tetrah'ydro—pyridin-3—karboksyl"syreetylesf er-hydro-klorid hydrogener es. :.i .2 .liter rv/ann- /med 5 g. platinaoksyd ved værelsestemperatur-.og normaltrykk til opptak av 2,8 liter hydrogen. Man frafUtrerer katalysatoren, inndamper ved 30°C under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet blandes med 50 ml aceton. Det med en gang utkrystalliserende råprodukt frasuges, og omkrystalliseres fra etanol, Man får cis-4-hydroksy-1-/ 2-(lH-indol-3-yl)etyl7~piperidin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid av sm.p. 207-210°C.

..Analogt .får;/man ved. hydrogenering av 33,7 g (100 mmol) 4-hydroksy-1-/ 2-(lH-indol-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyr.emetylester-hydroklorid i nærvær av 1,7 g platina-

oksyd -cis-4-hydroksy-l—/ 2-(indol-3-yl)etyl)—piperidin-3-karboksylsyremetylester-hydroklorid,'av sm.p.. 187°C under spaltning.

Eksempel 5

337 g (1 mol) 4-hydroksy-l-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl7-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyrernetylester-hdyroklorid opp-løses i 3,3 liter metanol og blandes under omrøring med -15 til 5°C i løpet av 2 timer porsjonsvis med 68 g (1,1 mol) natriumborhydrid. Man lar det etteromrøre i 1 time, oppvarmer langsomt til 40 o C og avdest1illerer oppløsningsmidlet under nedsatt trykk. Residuet opptas i en blanding av 1,5 liter eddikester. og 1 liter . isvann. Man tilsetter 50 g kaliumkarbonat, lar det omrøre 3 0 minutter, adskiller den organiske fase, vasker nøytralt med vann, tørker over magnesiumsulfat, og inndamper under nedsatt trykk til tørrhet. Man får en blanding av omtrent like deler cis- og trans-4-hydroksy-l-£~ 2-(lH-indol-3-yl)etyl/-piperidin-3-karboksylsyremetylester som olje. Denne kan oppdeles ved flash-kromatografi på kiselgel med diklormetan/metanol (95:5) i komponentene idet trans-isomeren først elueres. Den kan karakteriseres ved overføring i semifumaratet av sm.p. 208-209°C (sml. eksempel 6).. Den senere1isolerte.eis-isomere kan -ved overføring i ..hydrokloridet :av -rsm.-p... 187°under spaltning karakteriseres

. analogt ..som er ..beskrevet i eksempel. 8 .

Eksempel 6

3,16 g (10 mmol) trans-4-hydroksy-l-^~2-(indol-3-yl)-etyl7~piperidin-3-karboksylsyremetylester oppløses i 50 ml aceton og blandes med 0,6 g (50 mmol) fumarsyre, oppløst i 10 ml aceton. Etter noen tid utkrystalliserer trans-4-hydroksy-l-/~2-(indol-3-yl)etyl7-piperidin-3-karboksylsyremetylester-semifumarat. Det frafiltreres, tørkes under nedsatt trykk, sm.p. 208-209°C.

Eksempel 7

Analogt eksempel 5, vil man ved reduksjon av 35,3 g (100 mol) 4-hydroksy-l-/~2-(lH-indol-2-yl)etyl?-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid med 3,8 g

(100 mmol) natriumborhydrid i 300 ml etanol og en blanding

av omtrent like deler cis- og trans-4-hydroksy-l-/ 2-(lH-indol-3-yl)etyl7~piperidin-3-karboksylsyreetylester, opp-

deles kromatografisk for karakterisering kan overføres i trans-4-hydroksy-l-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl7-piperidiri-3-karbok-' sylsyreetylester-hydroklorid, sm.p. 109-112 o C, resp.vcis-4<->hydroksy-l-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl7~piperidin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid, sm.p. 210-213°C (sml. eksempel 8).

Eksempel 8

6,32 g (20 mmol) trans-4-hydroksy-l-(/~2-(lH-indol-3-yl)-etyl7-piperidin-3-karboksylsyreetylester oppløses i"100 ml diklor metan og innstilles kongosurt med eterisk klorhydrogenoppløs-ning. Den krystallinske utfelling frasuges, tørkes under nedsatt trykk. Man får trans-4-hydroksy-l-/ 2-(lH-indol-3-yl)etyl7-piperidin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid av

sm.p. 109-112°C. På analog måte får man også cis-4-hydroksy-J.-/~_2- (lH-indol-3-yl) etyl7-piperidin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid av sm.p. "210-213°C under spaltning.

Eksempel 9

30,2 g (100 mmol) .c±s-4-hydroksy-l-/~2-(lH-indol-3-yl)-etyl7-PiPeri^in~3-karboksylsyremetylester oppløses i 150 ml pyridin, blandes med 75 ml acetanhydrid, omrøres 15 timer ved værelsestemperatur. Man inndamper under nedsatt.trykk til tørrhet, opptar med en blanding av isvann med mettet kaliumkarbonatoppløsning, og dietyleter, fraskiller den organiske fase, vasker nøytralt med vann, tørker over magnesiumsulfat .og inndamper til tørrhet. Man får cis-4-acetoksy-l-£~ 2-(lH-indol-3—yl)-etyl7~piperidin-3-karboksylsyremetylester av sm.p. 93-95°C.

IPå nøyaktig analog måte, får man også trans-4-acetoksy-l-l~ 2-(lH-indol-3-yl)etyl/piperidin-3-karboksylsyremetylester som farveløs olje, oksalatets sm.p. (sml. eksempel 10) 189°C.

De overnevnte forbindelser kan også fåes idet man acylerer en blanding av like deler cis- og trans-4-hydroksy-l-/ 2-(lH-indol-3-yl) etyl7-piperidin-3-karboksylsyremetylester på nøyaktig analog måte, som omtalt ovenfor, og oppdeler den dannede oljeaktige blanding fra like deler cis- og trans-4-acetoksy-l-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl/-piperidin-3-karboksylsyremetylester kromatografisk i komponentene. Dertil under-kaster man 2,5 g av blandingen en flash-kromatografi på 150 .g. kl.selg.el,. (60, .Merck) med triklormetan/metanol (98:2) som elueringsmiddel. Den trans-isomere isoleres først, cis-isomeren til slutt.

Eksempel 10

0,38 g (2 mmol) trans-4-acetoksy-l-/~2-(lH-indol-3-yl)-etyl?-piperidin-3-karboksylsyremetylester, oppløses i 10 ml aceton og blandes med 0,2 g (2 mmol) oksalsyre, oppløst i 3 ml aceton. Den med en gang utkrystalliserende trans-4-acetoksy-l-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl7piperidin-3-karboksylsyremetylester-oksalat, "frasuges og tørkes, sm.p." 189°C under spaltning.

Eksempel 11

16,9 g (50 mmol) 4-hydroksy-l-/~2-(lH-ihdol-3-yl)etyl7-l,2,5, 6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester-hydroklorid suspenderes i 100 ml metanol, blandes med 25 ml av en konsen-trert vandig ammonaikkoppløsning. Man lar det omrøre 2 timer ved 40°C, innndamper under nedsatt trykk til tørrhet, utryster med 300 ml diklormetan, og 100 ml vann, adskiller den organiske fase, vasker nøytralt med vann, tørker over magnesiumsulfat, inndamper til tørrhet, og krystalliserer fra di etyl ete r/hek san- .-..Man.får 4-amino-2-/ .2- (lH-indol-3-yl)-etyl7~l/2, 5 , 6-te.trahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester av sm.p. 112-113°C.

Eksempel 12

En oppløsning av 14,2 g (50 mmol) l-(/~2-(lH-indol-3-yl) - etyl7~l/2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester

i 150 ml metanol, blandes med 4 0 g ammoniakk, oppvarmes i autoklav 12 timer ved 100°C idet trykket øker til 22 bar.

Man lar det avkjøle, inndamper i vannstrålepumpevakuum til tørrhet, krystalliserer fra en blanding av 5 ml diklormetan og en 100 ml dietyleter, og omkrystalliserer fra etanol. Man får 4-amino-l-(/~2- (lH-indol-3-yl) etyl/-piperidin-3-karbok-sylsyreamid av sm.p. 210-212°C.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

22,4 g l-brom-2-(lH-indol-3-yl)-etan, 22,2 g 1,2,5,6-tetra-hydropyridin-3-karboksylsyremetylester-hydrobromid (guvaco-linhydrobromid) og 39 g N-etyl-isopropyl-amin oppløses under nitrogen i 750 ml dimetylformamid og omrøres 16 timer. Deretter inndamper man under nedsatt trykk til ca. 3 00 ml, tilsetter 500 ml vann og utryster tre ganger med hver gang 250 ml diklormetan. Den vandige fase gjøres basisk med 40 %-ig natronlut og utrystes igjen tre ganger .med hver gang 100 ml diklormetan. Den nye organiske fase 'f or enes, vaskes med-:vann og. deretter, med.mettet kokesalt-oppløsning,. tørkes _over natriumsuifat, .-bg ..inndampes til tørr-het. Tnndampningsresiduet oppløses .J. _100. ml varm dietyleter, blandes med:; i50 ml N-héksan..Etter. avkjøling utkrystalliserer l-/~2-(lH-indolyl-3-yl)etyl7-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester, som frafiltreres og tørkes, sm.p. 76-77°C.

Eksempel 13

2,82 g (10 mmol) 4-amino-l-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl7~piperidin-3-karboksylsyreamid suspenderes i 35 ml etanol og blandes

..til. kongosur„ reaksjon.med en .dietyle.ter.isk klorhydrogensyre-oppløsning. Ved blanding med dietyleter faller det ut 4-amino-1—/ 2— (lH-indol-3-yl) etyl7-P-iperidin-3-kar.boksylsyre-

amid-bishydroklorid. Det frasages og tørkes, sm.p. 170-180°C.

Eksempel 14

33 g (175 mmol) 4,6-dimetyltryptamin og 40 ml (368 mmol) akrylsyreetylester, oppvarmes i 100 0 ml etanol 7 2 timer under tilbakeløp. Man inndamper til tørrhet, og kromatograferer på kiselgel (0,063-0,02 mm) med toluen/isopropanol (99:1)

som elueringsmiddel. Fraksjonene som inneholder det ønskede produkt inndamper, og tørkes under nedsatt trykk og man får N-^ 2-(4,6-dimetyl-lH-indol-3-yl)etyl7-imino-di(3-propionsyre ) dietylester som brunaktig olje.

3,8 g (165 mmol) natrium oppløses i 180 ml etanol, og oppvarmes til tilbakeløp. Man avdestillerer 120 ml etanol, tilsetter 190 ml toluen, destillerer så lenge inntil destilla-sjonstemperaturen har nådd 110°C. Deretter lar man det av-kjøle til 20°C, tilsetter 64,1 g (165 mmol) N-/~2-(4,6-dimetyl-lH-indol-3-yl)etyl7~imino-di(3-propionsyre)dietylester, oppløst i 170 ml toluen, lar det omrøre 2 timer ved 100°C. Man lar det avkjøle til værelsestemperatur, surgjør med 130 ml kons. saltsyre, frasuger den dannede utfelling, omkrystalliserer to ganger fra 90 %-ig etanol. Man får således 4-:hydroksy-l-/~2- (4, 6-dimetyl-J_H-indol-2-yl') etyl7~l,2,5,6-tetr ahydr o-pyr idin— 3—karboksylsyreetylestex-hydrok lor id, resp.. 1-/ 2- (4 , 6-dimetyl-lH-iTidol-3-yl7-etyl7-piperidin-4-on-3-karboksylsyreetylestex-hydrokloxid av:isiiup. 207-209°C.

Analogt vil man av 19 g 4,6-dimetyltryptamid og 19 g akrylsyremetylester få N-^/ 2-(4 , 6-dumetyl-lH-indol-3-yl)-etyl7_ imino-di(3-propionsyre)dimetylester (olje) og idet det gåes ut fra 35,6 g av dette og 8,44 g natriummetanolat få 4-hydroksy-l-^~2-(4,6-dimetyl-lH-indol-3-yl)etyl7~l,2,5,6-tetra-hydropyridin-3-karboksylsyremetylester-hydroklorid, resp. l- £ 2- (4., 6-dimetyl-lH-indol-3-yl) -etyl7-Piperidin-4-on-3-karboksylsyremetylesterhydroklorid av sm.p. 185-188°C.

Eksempel 15

Analogt eksempel 14 vil man når det gåes ut fra 58,4 g

(300 mmol) 5-klortryptamin og 65 ml (600 mmol) akrylsyreetylester få N-/~2-(5-klor-lH-indol-3-yl)-etyl7-imino-di (3-propionsyre)dietylester (olje) og ved cyklisering av dette 4-hydroksy-l-/~2-(5-klor-lH-indol-3-yl)etyl7-l,2,5,6-tetra-hydropyridin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid resp. 1-/~2-(5-klor-lH-indol-3-yl)etyl7-piperidin-4-on-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid, av sm.p. 172-174°C.

På analog måte vil man når det gåes ut fra 5,7 g 5-klortryptamin og 5., 7 g akrylsyremetylester få N-/ 2-(5-klor-lH-indol-3-yl)etyl7—imino-di(3-propionsyre)dimetylester (olje) og ved behandling av 12,4 g av dette med 2,9 g natriummetanolat i 120 ml dimetylformamid, få 4-hydroksy-l-/ 2-(5-klor-lH-indol-3-yl)etyl7-l/2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester-hydroklorid resp. l-/~ 2-(5-klor-lH-indol-3-yl)etyiy-piperidin-4-on-3-karboksylsyremetylesterhydroklorid av sm.p. 195-197°C samt når det gåes ut fra 5-brom- resp. 5-fluortryptamin og akrylsyreetylester få N-/ 2-(5-brom-lH-indol 3-yl)etyl7 resp. N-/~2-(5-fluor-lH-indol-3-yl)-etyl/-imino^di-(3-propionsyre)dietylester og 4-hydroksy-l/ 2-(5-brom-lH-. indol-3-yi)etyl/- °9'4-hydroksy-l— £~ 2—(5-fluor-lH-lndol-3--yl)etyl7'-l r^2-f 5., 6-tetxahydro-pvridin-3-karboksyisyreetylester resp. ■ l-/~2-(5-brom-.lH-indolr-.3-yl) etyl7- og 2— £2 (5-f luor-lH-indol-3-yl)-etyl/— piper idin-4—on—.3 -karboksylsyreetylester, analogt også tilsvarende metylester.

Eksempel 16

I en suspensjon av 9,5 g (25 mmol) 4-hydroksy-l-/~2-(4,6-dimetyl-lH-indol-3-yl)etyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid i 72 ml metanol og 18 ml vann innføres ved 5 til 10°C i løpet av 20 minutter porsjons-.-vis..l,42 g (37,5 mmol) znatriumborhydrid. Man lar det etter-omrøre 20 minutter ved 5 til 10°C, blander med metylenklorid og vann, gjennomryster., adskiller metylenkloridfasen og etter- ryster med metylenklorid. De forenede metylenkloriduttrekk tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Inndampningsresiduet kromatograreres over kiselgel (0,063-0,2

mm) med eddiksyreetylester/isopropanol (7:1) som elueringsmiddel. Først elueres trans-4-hydroksy-l-/ 2-(4,6-dimetyl-lH-indol-3-yl)etyl7-piperidin-3-karboksylsyreetylester,

Rf = 0,56 og deretter cis-4-hydroksy-l-^ 2-(4,6-dimetyl-lH-indol-3-yl)etyl7_piperidin-3-karboksylsyreetylester, Rf =

0,49. Respektive fraksjoner forenes, inndampes, og over-

føres ved behandling med klorhydrogensyre i dietyleter til hydrokloridhydratet av sm.p. 126-129°C (trans) resp. hydrokloridhydratet av sm.p. 181-183°C (cis)J

Eksempel 17

På analog måte som i eksempel 16, vil man:;når det gåes ut

fra 10,8 g (28 mmol) 4-hydroksy-l-^~2-(5-klor-lH-indol-2-yl) - etyl7~l r 2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyreetylester ved reduksjon med 1,6 g (42 mmol) natriumborhydrid, kromatografisk adskillelse av diastereomere få trans-4-hydroksy-l-l 2-(5-klor-lH-indol-3-yl)etyl7~piperidin-3-karboksylsyreetylester, Rf = 0,42, og cis-4-hydroksy-l-/~2-(5-klor-lH-±ndol-3-yl)etyl7~piperidin-3-karboksylsyreetylester, Rf = 0,27, samt ved etterfølgende behandling med fumarsyre i deres- semifumarater av. sirup. 108-110°C : (trans) resp. 209-211°C (cis).

Analogt vil man ved omsetning av 6,6 g 4-hydroksy-l-/ 2-(5-klor-lH-indol-2-yl)-etyl7-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karbok- j sylsyremetylester med 3,0 g natriumborhydrid få en blanding av cis- og trans-4-hydroksy-l-/~2-(5-klor-lH-indol-3-yl)etyl/- piperidin-3-karboksylsyremetylester, som kan oppdeles kromatografisk i komponentene av Rf = 0,39 (trans) resp. 0,26

(cis).

På analog måte får mari også cis- og trans-4-hydroksy-l— £~ 2—

(5-brom-lH-indol-3-yl)etyl7~og cis- og trans-4-hydroksy-l-

l~ 2-(5-fluor-lH-indol-3-yl)etyl/-piperidin-3-karboksylsyreetylester samt de tilsvarende metylestere.

Eksempel 18

2,3 g (6,7 mmol) 4-hydroksy-l-/~2-(4,6-dimetyl-lH-indol-3-yl)etyl/-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyreetylester blandes med 0,4 g platinaoksyd og 4 6 ml etanol og hydrogeneres i en Parr-apparatur 18 timer ved værelsestemperatur, og et hydrogenovertrykk på 4 bar til opptak av 160 ml hydrogen. Reaksjonsblandingen filtreres over diatomenjord, inndampes

til tørrhet. Kromatografisk rensning på kiselgel (0,063 -

0,2 mm) med eddikester/isopropanol (7:2) som elueringsmiddel

■ gir.4-hydroksy-1-/^2-(4,6-dimetyl-lH-indol-3-yl)etyl/-piperidin-2-karboksylsyreetylester som gul olje, som ifølge "<*>"H-NMR-spektrum overveiende inneholder cisrisomere.

På analog måte vil nar det gåes ut fra 7,3 g 4-hydroksy-l-12-(4,6-dimetyl-lH-indol-3-yl)etyl/l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester få en blanding av cis- og trans-4-hydroksy-l-/ 2-(4,6-dimetyl-lH-indol-3-yl)etyl7~piperidin-3-karboksylsyremetylester, som likeledes overveiende fore-ligger i cis-form.Sm.p. (etter omkrystallisering fra isopropanol 138-140°C.

Eksempel 19

Man blander en oppløsning av 19,3 (0,1 mol) 4-okso-piperidin-3-karboksylsyremetylester-hydroklorid i 60 ml iseddik med 8,1 ml 37 %-ig vandig formaldehydoppløsning og 11 g (0,1 mol) indol. Etter 2 timers omrøring ved værelsestemperatur, av-kjøles, med is, blandes.med 300 ml diklormetan, man nøtraliser-er med N-natronlut. Den organiske fase adskilles, vaskes med vann, tørkes og oppløsningsmidlet avdampes. Residuet renses ved flash-kromatografi på kiselgel med toluen/eddiksyreetylester (3:2). Man får 1-(lH-indol-3-yl-metyl)-piperi-jdin-4—on-3-karboksylsyremetylester resp. 4—hydroksy-1—(1H-indol-3-ylmetyl)-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester, som for identifisering når det gåes ut fra 14,3 g -ved oppløsning i aceton en blanding, med 5,8 g fumarsyre oppløst i 30 ml aceton, avkjøles og frasugning kan overføres i fumaratet av sm.p. 140-14 2°C.

Eksempel 20

I en oppløsning av 11,59 g (40,5 mmol) 4-hydroksy-l-(1H-indol-3-ylmetyl)-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester i 150 ml metanol innføres under avkjøling ved 0- 5°C porsjonsvis 1,53 g (4,05 mmol) natriumborhydrid.

Etter 2 timer avdampes oppløsningsmidlet, residuet opptas

i diklormetan, ekstraheres med vann, tørkes og inndampes til tørrhet..Residuet kromatograferes over kiselgel med eddiksyreetylester/metanol (9:1) som elueringsmiddel. I første rekke elueres trans-4-hydroksy-l-(lH-indol-3-ylmetyl)-piperidin-3-karboksylsyremetylester og deretter cis-4-hydroksy-1- (lH-indol-3-ylmetyl)-piperidin-3-karboksylsyrernetylester. De enhetlige fraksjoner forenes og inndampes. Hemifumaratet av trans-forbindelsen har et sm.p. 140-142°C, mens cyclamat av cis-forbindelsen smelter ved 170-172°C.

Eksempel 21

En oppløsning av..18,1.- g .{104 mmol). 3- (lH-indol-3-yl) - aminopropan i 150 ml metanol blandes dråpvis med 22 ml (230 mmol) akrylsyremetylester. Etter 15—timers omrøring ved værelsestemperatur, inndamper. man under nedsatt trykk og får således N— /_ 3- (lH-indol-3-yl) propyl/-imino-di ( 3-propionsyre) - dimetylester som rødaktig olje.

Eksempel 22

Man blander under avkjøling en oppløsning av 12,1 g (35 mmol) N-</~3- (lH-indol-3-yl) propyl/-imino-di ( 3-propionsyre) -dimetylester i 50 ml dimetylformamid porsjonsvis med 1,85 g (38,5 mmol) .natriumhydrid (50 %-ig suspensjon i mineralolje). Etter 1 ..times røring ved .værelsestemperatur heller-man oppløsningen

på isvann, surgjør med 2 N saltsyre og ekstraherer tre ganger med hver gang 100 ml dietyleter. Derpå ekstraheres den

vandige oppløsning fire ganger med hver gang 5 00 ml kloro-form, den organiske fase adskilles, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Fra aceton/eter krystalliserer l-/~3-(lH-indol-3-yl)propyl7~piperidin:-:4-on^3-karboksylsyremetylester-hydroklorid resp. 4-hydroksy-l-/ 3-(lH-indol-3-yl)propyl7~l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester-hydroklorid av sm.p. 158-159°C.

Eksempel 2 3

I en oppløsning av 10,5 g (30 mmol) 4-hydroksy-l-/~3-(1H-indol-3-yl)propyl7~l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyre-metylestes-hydroklorid i 14 0 ml metanol innføres under av-kjøling ved 0-5°C porsjonsvis 2,28 g (60 mmol) natriumborhydrid. Etter 1 times etteromrøring inndampes oppløsningen, og residuet kromatograferes over kiselgel med eddiksyreetylester/metanol (95:5), som elueringsmiddel. I første rekke elueres trans-4-hydroksy-l-/~3-(lH-indol-3-yl)propyV-piperidin-3-karboksylsyremetylester (fumarat-hydratets smeltepunkt 98-100°C under spaltning) .og deretter cis-4-hydroksy-l-£~ 3-(lH-indol-3-yl)propyl7_piperidin-3-karboksylsyremetylester, (hydrokloridets smeltepunkt 217-219° C under spaltning).

Eksempel 24

Man drypper -til' en oppløsning av 3 g natriummetanolat i 100 ml. dimetylf ormamid en. oppløsning av "15,72 g. 2-(2-(lH-indol-3-yl)etyl7_aminometyl-3-metoksy-penta-2,4-dienkarboksylsyre-metylester i 150 ml dimetylformamid, og omrører 3 timer ved værelsestemperatur. Man inndamper under nedsatt trykk til ca. 150 ml, og heller residuet i en blanding av 100 ml 2-n saltsyre, og 50 ml toluen. Det langsomt utkrystalliserende 4-hydroksy-l-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl7~l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester-hydroklorid resp. 1-/ 2-(lH-indol-3-yl)etyl7~piperidin—4-on-3-karboksylsyremetylester-. hydroklorid,..frasuges og tørkes.i vakuum. Det smelter ved 185-187°C under spaltning. Utgangsmaterialet kan f. eks. fremstilles som følger:

Man lar en oppløsning av 53,3 g (0,375 mol) 2-metyl-3-okso-pent-4^-en-karboksylsyremetylester, fremstilles ifølge J.A.M van der Goorbergh og A. van der Gen: Ree. Trav. Chim. Pay-Bas 103, 90 (1984)), 38,5 g ortomaursyretrimetylester, og 300 ml p-toluensulfonsyrehydrat i 150 ml metanol stå 6 5 timer, nøytraliserer derpå med 84 ml av natriummetanolat i 3 ml metanol og avdestillerer oppløsningsmidlet i vakuum. Residuet blandes med 2,5 g ammoniumdihydrogenfosfat, og oppvarmes til 190°C idet det frigjorte metanol avdestilleres. Destilla-sjon i kulerør gir 2-metyl-3-metoksy-penta-2,4-dienkarboksyl-syremetylester av kokepunkt 65-75°C (ved 20 mbar). . En.godt omrørt oppløsning av 39,5 g (0,25 mol) 2-metyl-3-metoksy-penta-2,4-dienkarboksylsyremetylester, 44,5 g N-bromsuccinimid og 200 mg azobisisobutyronitril i 200 ml tetraklormetan oppvarmes 12 timer under tilbakeløp, idet oppløsningen bestråles med en UV-lampe. Etter avkjøling frafiltreres man fra succinimid, vasker filterresiduet to ganger med hver gang 3 0 ml tetraklormetan, vasker de forenede organiske faser med natriumkarbonatoppløsning og vann, tørker over natriumsulfat, og avdamper oppløsningsmidlet i vakuum. ..Man får 2-brommetyl-3-metoksy-penta-2 , 4-dienkarboksylsyre-:metylester som orangerød olje..

En oppløsning av 16 g l-amino-_2-(lH-indol-3-yl) -etan, 23,5 g bromme.tyl-3-metoksy-penta-2,4-dienkarboksylsyremetylester og 39 g N-e.tyl-N,N-diisopropylamin i 500 ml dimetylf ormamid, om-røres under nitrogen i 16 timer. Man inndamper under ned-, satt trykk til ca. 250 ml, tilsetter 500 ml vann og utryster tre ganger med hver gang 250 ml diklormetan. De organiske faser forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Etter rensning ved kromatografi på kiselgel med toluen/etylacetat 9:1 som elueringsmiddel, får man 2-/ 2-(lH-indol-3-yl)etyl7' aminometyl-3-jnetoksy-penta-2,4-dierikarboksylsyremetylester som gul olje.

Eksempel 2 5

Man blander en oppløsning av 3,8 g (40 mmol) klormaursyre-metylester i 100 ml tørr diklormetan med 100 mg (4 mmol) vannfri sinkbromid. Den ved 0°C avkjølte oppløsning blandes dråpevis med en oppløsning av 13,5 g (35 mmol) 4-trimetylsilyloksy-l-/~2-(l-trimetylsilylindol-3-yl)etyl/-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin i 10 0 ml diklormetan. Etter oppvarming til værelsestemperatur, etteromrøres 1 time, helles deretter på 300 ml mettet natriumkarbonatoppløsning, og ekstraheres med diklormetan. De forenede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Residuet oppløses i 150 ml etanol, surgjøres med metanolisk saltsyreoppløsning. Etter blanding med dietyleter og avkjøling, krystalliserer 4-hydroksy-i-/~2- (lH-indol-3-yl).etyl7-l/ 2 , 5., 6-tetrahydropyri-^ din-3-karboksylsyremetylester-hydroklorid av sm.p. 187°C under spaltning.

Utgangsmaterialet kan f. eks. fremstilles som følger:

En oppløsning av 10,12 g diisopropylamin i 100 ml tørr tetrahydrofuran, blandes ved isbadtemperatur med 62,5 ml n-butyllitium i n-heksan. Etter at man har omrørt 30 minutter ved værelsestemperatur, avkjøles'oppløsningen igjen til —15°C og .blandes-med-en "oppløsning av 10,9 g (45 mmol) -1-/ 2-(indol-.3-yl)etyl/-piperidin-4-on, fremstilt ifølge.E. Winterfeldt og P. Strehlke, Chem. Ber.. 98,"2579 (1975) i 100 ml tetrahydrofuran. Etter 15 minutter tildrypper man en oppløsning av 10,9 g.(100 mmol) dimetylklorsilan i 50 ml tetrahydrofuran. Man lar det omrøre natten over ved værelsestemperatur, filtrerer og inndamper under nedsatt trykk til tørrhet. Man får således 4-trimetylsilyloksy-l-^/ 2-(1-trimetylsilyl-indol-3-yl)etyl7_l,2,5,6-tetrahydropyridin som lysegul olje.

Eksempel 26

En oppløsning av 18,3 g av en blanding av cis- og trans—4— brom-l-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl/-piperidin-3-karboksylsyre metylester og 8,2 g vannfritt natriumacetat i 100 ml iseddik oppvarmes 16 timer til tilbakeløp. Etter avkjølingen inndampes under nedsatt trykk og fordeles mellom diklormetan og vandig natriumkarbonatoppløsning, den organiske fase tørkes, og inndampes. Blandingen av cis- og trans-4-acetoksy-1-/ 2-lH-indol-3-yl)etyl7-piperidin-3-karboksylsyremetylester oppdeles kromatografisk i dens komponenter (sml. eks. 9).

Utgangsmaterialet kan f. eks. fremstilles som følger:

Under omrøring innføres 28,4 g (0,1 mol) l-/~2-(lH-indol-3-yl) etyl).-l, 2, 5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester porsjonsvis i 150 ml av en 33 %-ig oppløsning av bromhydrogen i iseddik. Etter 18 timers omrøring ved værelsestemperatur, inndampes under nedsatt trykk, og fordeles mellom diklormetan og vandig natriumkarbonatoppløsning. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og oppløsningsmidlet avdampes i vakuum. Man får en blanding av cis- og trans 4-brom-l-/ 2-(lH-indol-3-yl)etyl7piperidin-3-karboksylsyremetylester som gul olje.

Eksempel 27

_Man ..blander.. en\:suspensjon av-.l,2 g natriumhydrid (50 %-ig suspensjon 1 mineralolje), i 25 ml tørr tetrahydrofuran med . en oppløsning .av 2,7 g. (25 mmol) benzylalkohol i 25 ml tetrahydrofuran, og oppvarmer etter avslutning av gassutviklingen til tilbakeløp.. Etter avkjøling tilsetter man dråpvis en oppløsning av 8,2 g (25 mmol)'. l-/~2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)etyl/-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyreetylester ii50 ml tetrahydrofuran og oppvarmer igjen i 5 timer til til-bakeløp. Etter avkjøling inndampes oppløsningsmidlet. Man får en blanding av cis- og trans-4-benzyloksy-l-/~2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)etyiy-piperidin-S-karboksylsyreetylester som olje.

Utgangsmaterialet kan 'fremstilles som følger:

25,4 g l-brom-2-(5-metoksy-l-H-indol-3-yl)etan, 19,2 g 1,2, 5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid (guvacinetylesterhydroklorid) og 29 g N-etyl-N,N-diisopropylamin oppløses under nitrogen i 7 50 ml dimetylformamid og om-røres 16 timer. Deretter inndamper man under nedsatt trykk til ca. 300 ml, tilsetter 500 ml vann og ryster tre ganger med hver gang 250 ml diklormetan. De organiske faser forenes, utrystes tre ganger med hver gang 80 ml n-saltsyre. De forenede vandige faser gjøres basisk med 4 0 %-ig natronlut og utrystes igjen tre ganger med hver gang 100 ml diklormetan. De organiske faser forenes, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Residuet opp-løses i 100 ml metanol og blandes med metanolisk saltsyre-oppløsning. Etter tilsetning av dietylester og avkjøling utkrystalliserer 1- 1 2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)etyl/-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid av sm.p. 184-186°C.

Eksempel 28

-5,2 g,av blandingen av cis- og trans-4-benzyloksy-l-/ 2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl) etyl/-p iperidin-3 -ka rboksylsyreetylester ''oppløst...i 100 .rn! metanol, blandes med 2 g. 10 % palladium på kull. og . hydrogneres i . en Parr-apparatur..i....l2 timer, ved værelsestemperatur. Heaksjonsblandingen filtreres rover diatomenjord og inndampes til tørrhet. Inndampningsresiduet kromatograferes over kiselgel med toluen/eddiksyreetylester 9:1 som elueringsmiddel..1 første rekke elueres trans-4-hydroksy-1-/ 2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)-etyl7~piperidin-3-karboksylsyreetylester og deretter cis-4-hydroksy-l-/~2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)etyl/-piperidin-3-karboksylsyreetylester. De rensede fraksjoner forenes, inndampes og overføres ved be-Jiandling med fumarsyre i aceton til hemifumaratene av sm.p. 104-108°C (trans) resp. sm.p. 104-107°C (cis).

Eksempel 29

Analogt som eksempel 14, vil man av 3,8 g (20 mmol) 5-metoksy-tryptamin og 46 ml (42 mmol) akrylsyreetylester få N-/ 2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)etyl7-iminodi(3-propionsyre)dietylester, rødaktig olje, Rf = 0,7 (eddiksyreetylester) og ved cyklisering av dette få 4-hydroksy-l-/ 2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)etyl7~l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid-hemihydrat resp. 1-/ 2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)etyl7~piperidin-4-on-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid-hemihydrat av sm.p. 149-152°C.

Eksempel 3 0

På analog måte som omtalt i eksempel 16 vil man når det gåes ut fra 16,2 g (47 mmol) 4-hydroksy-l/~2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)etyl7-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyreetylester med reduksjon med 2,7 g (70,5 mmol) natriumborhydrid og kromatografisk diastereomereadskillelse få trans-4-hydroksy-l-/~2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)etyl7~piperidin-3-karboksylsyreetylester, Rf = 0,53 (eddiksyreetylester/isopropanol 7:2)

og cis-4-hydroksy-l-/~2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)etyl7-piperidin-3-karboksylsyreetylester, Rf = 0,34, samt ved etterfølgen-de behandling med f.umarsyre deres partielt hydratiserte semifumarater med sm.p. 104-108°C (0,27 x H20, trans) resp. 104-107°C (0,8 xR20,.cis).

Eksempel 31

Man blander en kokende oppløsning av 11 g fenylhydrazin i

280 ml metanol og 20 ml vann med en oppløsning av 24,3 g (0,1 mol) 4-(cis-3-metoksykarbonyl-4-metoksy-piperidino)-butanol i 59 ml metanol og oppvarmer under omrøring 2 0 timer til tilbakeløp. Oppløsningsmidlet inndampes i vakuum og residuet renses på 500 g kiselgel, kromatografisk med toluen/ etylacetat (9:1). Man får således cis-4-metoksy-l-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl/-piperidin-3-karboksylsyrernetylester. Gyklamatets sm.p. 144-145°C.

Utgangsmaterialet kan f. eks. fremstilles som følger:

En oppløsning av 83,. ,6 g (0,5 mol) 4-metoksy-nikotinsyre-metylester i 200 ml abs. etanol, blandes med 50 ml iseddik og 2 g platinaoksyd og hydrogeneres ved ca. 3 bar overtrykk i 12 timer. Reaksjonsblandingen filtreres over diatomenjord og inndampes. Etter tilsetning av 200 ml natronlut ekstraheres 4 ganger med hver gang 250 ml dietyleter, de organiske faser, forenes, tørkes over'natriumsulfat og inndampes. Man får cis-4-metoksy-piperidin-3-karboksylsyremetylester som gul olje. j ! ...55 g 4-klor-l,l-dimetoksybutan, 73,4 g (0,35 mol) cis-4-metoksy-piperidin-3-karboksylsyrernetylester-hydroklorid og 136,5 g N-etyl-N,N-diisopropyl-amin oppløses under nitrogen i 1,2 liter dimetylformamid og omrøres 16 timer ved 50°C.

Man inndamper under nedsatt trykk til ca. 300 ml, tilsetter

500 ml vann og utryster tre ganger med 250 ml diklormetan.

Den organiske fase forenes og tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Etter rensning over 1 kg kiselgel med toluen/etylacetat (9:1) som elueringsmiddel får man 4-(cis-J-metoksykarbonyl-4-metoksy-piperidino)1,1-dimetoksybutan

som gul olje.

En oppløsning av 58 g (0,2 mol) 4- (cis-.3-.metoksykarbonyl-4-metoksy-piperidino)-1,1-dimetoksy-butan i 500 ml .diklormetan blandes med 250 g kiselgel som ifølge J.M. Conia et al. Synthesis 1978, 63 er impregnert med 10 %-ig vandig oksal-syreoppløsning, og suspensjonen oppløses 3 timer ved værelsestemperatur. ' Etter frafiltrering vasker man med 5 %-ig vandig natriumbikarbonatoppløsning, tørker den organiske fase med natriumsulfat og inndamper under nedsatt trykk.

Man får således 4-(cis-3-metoksykarbonyl-4-metoksy-piperi-dino)butanal .som.gul olje.

Eksempel 32

En oppløsning av 28,5 g (0,1 mol) l-/~2-(lH-indol-3-yl) etyl7-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester 1 350 ml diklormetan, blandes porsjonsvis med tilsammen 52 g 3,5-dinitroperbenzosyre, oppvarmes 3 0 minutter under omrør-ing til tilbakeløp. Etter avkjøling filtreres gjennom en glassfilternutsch, og oppløsningen blandes under isavkjøling og god omrøring dråpvis med 2 5 ml bortrifluorid-dietyleter-at. Etter 5 minutter blander man med 10 g vannfritt natrium-sulf at, og dråpvis med 30 ml svovelkarbon og etteromrøres 2 timer ved 0°C og 1 time ved værelsestemperatur. Etter filtrering vaskes med vandig natriumkarbonat- og natriumbl-sulfitoppløsning, den organiske fase tørkes og inndampes. Etter behandling med metanolisk saltsyre av oppløsningen av inndampningsresiduet i metanol fåes krystallinsk 4-hydroksy-l-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl7-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester-hydroklorid resp. 1-/ 2-(lH-indol-3-yl)etyl7~piperidin-4-on-3-karboksylsyrernetylester-hydroklorid av sm.p. 185-187°C under spaltning.

Eksempel 33

.Man blander .en kokende oppløsning av 11 g fenylhydrazin i

280 ml metanol og 20 ml vann med en oppløsning av 26 g (0,1 mol) N-(4-oksobutyl)-imino-di(3-propionsyre)dimetylester i..50 .ml metanol og oppvarmer .20 rtimer under tilbakeløp. Oppløsningsmidlet avdampes i vakuum, og residuet kromatograferes på 500 g kiselgel med toluen/etylacetat (9:1) som elueringsmiddel. Man får således N-/ 2-(lH-indol-3-yl)etylT-imino-di ( 3-propionsyre) dimetylester som rødaktig olje.

Dets oksalat har et sm.p. på 98-103°C. Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 55 g 4-klor-l,1-dimetoksybutan, 66,2 g (0,35..mol) imino-di (3-propionsyre)dimetylester og 56,5 g.N-etyl-N,N-diisopropyl-ariiin oppløses under nitrogen i 1 liter dimetylformamid, og omrøres 16 timer ved 5 0°C. Man .inndamper under nedsatt trykk til ca. 250 ml, tilsetter 500 ml vann og ryster tre ganger med hver gang 250 ml diklormetan. De forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Man får således N-(4,4-dimetoksybutyl)-imino-di(3-propionsyre) dimetylester som orangerød olje.

En oppløsning av 61,1 g (0,2 mol) N- (4,4- dimetoksybutyl) - imino-di(3-propionsyre)dimetylester i 500 ml diklormetan, blandes med 250 g kiselgel som ifølge J.M. Conia et al. Synthesis 1978, 63 er impregnert med 10 %-ig vandig oksal-syreoppløsning, og suspensjonen omrøres 3 timer ved værels-sestemperatur. Etter frafiltrering vasker man med 5 %-ig vandig.natriumbikaronatoppløsning,. tørker den organiske fase over natriumsulfat og inndamer til tørrhet. Man får således N-(4-oksobutyl)imino-di(3-propionsyre)dimetylester som gul olje.

Eksempel 34

40,1 g (0,25 mol) tryptamin oppløses i 50 ml metanol og blandes under omrøring ved værelsestemperatur dråpvis med 21/52 g (0,25 mol) akrylsyremetylester, idet man holder reak-sjonstemperaturen under. 25°C. Deretter lar man reaksjonsblandingen stå 15 timer ved'værelsestemperatur, avkjøler deretter til 5°C og .blander med eterisk klorhydrogenoppløsning til svak kongosur reaksjon, idet..det. f aller ut N-/~2-(lH-.indol-3-yl)etyl7-3-alanin-metylester-hydroklorid. Til rensning omkrystalliseres en gang fra metanol, produktet smelter ved 168-170°C. På analog måte vil man når det gåes ut fra 40,1 g (0,25 mol), tryptamin og 25 g (0,25 mol) akryl-, syreetylester i 50 ml metanol og etterfølgende blanding med klorhydrogen få N-^~2-(lH-indol-3-yl)etyl7-B-alaninetylester-hydroklorid av sm.p. 130-133°C. På analog måte vil man når det gåes ut fra 5,7 g 4,6-dimetyltryptamin og 2,6 g akrylsyremetylester få N-/~ 2-(4,6-dimetyl-lH-indol-3-yl)etyl7-8-alaninmetylester, som ved behandling med eterisk klorhdyro-gensyre kan overføres i hydroklorid av sm.p. 151-155°C.

Eksempel 35

28,3 g (0,1 mol) N-^~2-(lH-indol-3-yl)etyl7-8-alanin-metylester-hydroklorid blandes i 100 ml metanol med 10,5 g (0,1 mol) trietylamin og 5,84 g (0,11 mol) akrylnitril og omrøres 15 timer ved værelsestemperatur. Derpå inndampes i vann-strålevakuum, residuet opptas i eter og vaskes nøytralt med isvann. Den eteriske oppløsning tørkes over kaliumkarbonat og inndampes. Det som residuu dannede N-(2-cyanoetyl)- £ 2-(lH-indol-3-yl)-etyl7-B-alaninsyremetylester oppløses for overføring til oksalat i 50 ml aceton og blandes med en opp-løsning av 9 g oksalsyre i 50 ml aceton. Det utfelte oksalat vaskes, med litt aceton, frasuges og tørkes. Sm.p. 146-147°C.

Eksempel 36

Analogt som omtalt i eksempel 35 vil man når det gåes ut fra 28,3 g (0,1 mol) N-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl7-3-alaninmetylester-hydroklorid, 10,5 g (0,1 mol) trietylamino og 10,9 g (0,11 mol) akrylsyre-(N,N-dimetyl)amid i 100 ml metanol og under 6 timers oppvarming under tilbakeløp etterfølgende overføring i oksalatet få N-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl7-N-/~2-(N,N-dimetylaminokarbamyl)etyl7~ B-alaninmetylester-oksalat

.av sm.p...1.53-155°C. under spaltning.

Eksempel 37

Analogt som beskrevet i eksempel 35, vil man når det gåes ut fra 2,83 g (0>01 mol) N-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl7-8-alaninmetylester-hydroklorid, 2,77 g (0,002 mol) kaliumkarbonat og 1,99 g (0,0011 mol) 2-(2-brometyl)-1,3-dioksalan i 20 ml dioksan, idet man hensetter det 20 timer under reaksjons-temperatur på 8 0°C, og etter opparbeidelsen overføre med oksalsyre til oksalatet få N-/ 2-(1,3-dioksolan-2-yl)etyl/-N-£~ 2-(lH-indol-3-yl)etyl7~8-alaninmetylester-oksalat av sm.p. 159-161°C.

Eksempel 38

Analogt eksempel 35, vil man når det gåes ut fra 28,3 g

(0,1 mol) N-/~2-(lH-indol-3-yl)etyiy-g-alaninmetylester-hydroklorid, 16,8 g (0,11 mol) bromeddiksyremetylester og 29 g (0,21 mol) kaliumkarbonat i 140 ml metanol og etter-følgende overføring i hydrokloridet, få N-(metoksykarbonyl-metyl)-N-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl/-£-alaninmetylester-hydro-klorid av sm.p. 168°C under spaltning.

Eksempel 39

På analog måte som i eksempel 35, vil man når det gåes ut fra 29,7 g (0,1 mol) ,N-/~2-(lH-indol-2--yl) etyl7-6-alanin-étyl-ester-hydroklorid, 18,4 g (0,11 mol) bromeddiksyreetylester og 29 g (0,21 mol) kaliumkarbonat i 150 ml etanol få N-(etoksykarbonylmetyl)-N-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl7-8-alanin-etylester og dens hydroklorid av sm.p. 119-121°C.

Eksempel 40

En oppløsning av 6,9 g (20 mmol) N-/~2-(1,3-dioksalan-2-yl) etyl7-N-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl7-3-alaninmetylester i 100 ml diklormetan blandes med 30 g kiselgel soml. ifølge J.M. Conia .-et-al.. Syn the sis 1978, 63, hie..impregnert med.1.0 %-ig vandig oksalsyreoppløsning, og suspensjonen omrøres ,3 timer ved værelsestemperatur. Etter frafiltrering vasker man med .5 %-ig vandig bikarbonatoppløsning, tørker den organiske fase, med natriumsulfat.og inndamper under nedsatt trykk. Inndampningsresiduet kromatograferes for rensning over 3 00 g kiselgel med toluen/etylacetat (9:1) som elueringsmiddel. Man får N-(3-oksopropyl)-N-2~2-(lH-indol-3-yl)etyl7-8-ålanin-metylester som gul olje.

Eksempel 41

Man..blander en oppløsning av 0,81 g (15 mmol) natriumetanolat i 5 ml dimetylformamid med- en- oppløsning av 3,3 g (11 mmol) N- (3-oksopropyi) -N-/~2- (lII-indol-3-yl) etyl7-8-alanin-metyl ester i 15 ml N,N-dimetylformamid og omrører i 3 timer ved 4 0°C. Derpå avdampes oppløsningsmidlet under nedsatt trykk og residuet oppdeles i kromatografi på 200 g kiselgel med diklormetan/metanol (95:5) i komponentene. Først elueres trans-4-hydroksy-l-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl7-piperidin-3-karboksylsyremetylester (semifumarat sm.p.'208 - 209°C) og deretter cis-4-hydroksy-l-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl/-piperidin-3-karboksylsyremetylester (hydroklorid sm.p. 187°C under spaltning).

Eksempel 4 2

Analogt som omtalt i eksempel 4, vil man ved hydrogenering

av 4-amino-l-^/~2- (lH-indol-3-yl)etyl/-l, 2,5, 6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester få cis- og trans-4-amino-l-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl7-piperidin-3-karboksylsyremetylester, som analogt som omtalt i eksempel 8, kan overføres i bishydroklorid.

Eksempel 43

I en suspensjon av 19,6 g (15 mmol) l-/~2-(lH-indol-3-yl) etyl/-3-metoksykarbonyl-4-metoksy-pyridiniumbromid i 250 ml metanol haes i nitrogenatmosfære ved 0°C i løpet av 90 minutter 3,3 g natriumborhydrid. Etter 1 times omrøring ved: 0°C og 2 timer ved"værelsestemperatur inndampes suspensjonen .under.nedsatt trykk. Residuet" blandes med 70 ml vann og ekstraheres tre ganger med hver gang 100 ml diklormetan. De organiske faser forenes, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til .tørrhet. Residuet blandes med en blanding av 80 ml 5-n saltsyre og . 20 ml toluen ..hvorpå det ved omrøring og av-kjøling utkrystalliserer 4-hydroksy-l-/~2-(lH-indol-3-yl) etyl7_l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester-hydroklorid, resp. 1-./ 2-(lH-indol-3-yl)etyl/-piperidin-4-on-3-karboksylsyremetylester-hydroklorid av sm.p. 184-187°C

. under spaltning.

Utgangsmaterialet kan f. eks. fremstilles som følger:

Man blander en oppløsning av 22,4 g,'(0,1 mol) l-brom-2-(lH-indol-2-yl)-etan i 10 0 ml metanol med 2 0,8 g 4-metoksy-nikotinsyremetylester og lar det stå i 3 dager ved værelsestemperatur hvorpå det utkrystalliseres 1-/ 2-(lH-indol-3-yl)etyl/-3-metoksykarbonyl-4-metoksy-pyridiniumbromid som orangegule krystaller av sm.p. 133-137°C.

Eksempel 44

En oppløsning av 4,55 g (0,015 mol) av 4-hydroksy-l-/ 2-(lH-indol-3-yl)etyl/-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyre-nitril-hydroklorid i 100 ml 95 %-ig metanol blandes med 1,5 ml kons. saltsyre, og oppvarmes 15 timer ved tilbakeløp. Etter avkjøling inndampes under nedsatt trykk til ca. 30 ml, og oppløsningen helles inn i en blanding av 80 ml 5-n saltsyre og 20 ml toluen, hvorpå det ved omrøring og avkjøling utkrystalliseres 4-hydroksy-l-/ 2-(lH-indol-3-yl)etyl7~l,2, 5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyremetylesterhydroklorid resp. l-/~ 2-(lH-indol-3-yl)etyl7-piperidin-4-on-3-karboksyl-syremetylesterhydroklorid av sm.p. 185-187°C under spaltning.

Utgangsmaterialet kan f. eks. fremstilles som følger:

Man blander en-suspensjon av 5,73 g ca..55 % natriumhydrid d..100 ml tetrahydrofuran i en nitrogenatmosfære dråpevis med en oppløsning av.12,35 g (-41,-3 .mmol) N- (2-cyanoetyl) -N-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl7-B-alaninmetylester i 200 ml tetrahydrofuran og omrører 16 timer ved værelsestemperatur. Etter tilsetning av .70 ml 2-n vandig svovelsyreoppløsning får man en gul oppløsning. Man blander denne med 300 ml eter og

100 ml' vann idet det oppstår to sjikt. Det vandige sjikt ekstraheres tre ganger med hver gang 100 ml eter. De forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat, inndampes under nedsatt trykk til ca. 100 ml, og helles inn i en blanding av 80 ml .5—n.saltsyre og 2 0 ml toluen, hvorpå det ved omrøring og avkjøling- utkrystalliserer 4-hydroksy-l-/ 2-(lH-indol-3-yl)etyl/-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyrenitrilhydro-

klorid, resp. 1-7 2-(lH-indol-3-yl)etyl/-piperidin-4-on-3-karboksylsyrenitril-hydroklorid.

Eksempel 45

En suspensjon av 10 g platinaoksyd i 100 ml vann reduseres med hydrogen, hvorpå hydrogenatmosfæren erstattes med rent oksygen. Nå tilsetter man en oppløsning av 5,5 g (20 mmol) cis-4-hydroksy-3-hydroksymetyl-l-/_~2- (lH-indol-3-yl) etyl/- piperidin i 250 ml aceton som blir blandet med 3 g natriumhydrogenkarbonat i 50 ml vann og innfører oksygen i 16 timer, ved 58°C. Etter avkjøling frafUtreres fra katalysatoren, og acetonet inndampes i vakuum. Den vandige fase ekstraheres tre ganger med hver gang 7 0 ml diklormetan og sur-gjøres med l-n saltsyre. Etter inndampning under nedsatt trykk blandes residuet med metanolisk saltsyre (4n) filtreres og oppløsningen oppvarmes 3 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling avdampes oppløsningsmidlet under nedsatt trykk, residuet opptas i 50 ml vann og behandles med mettet natrium-bikarbonaotppløsning. Den således nøytraliserte oppløsning ekstraheres tre ganger med hver gang 70 ml diklormetan, de forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet renses ved kromatografi på 250 g kiselgel -med diklormetan/metanol (95:5) ;som elueringsmiddel, idet det fåes ..ci.s-4-hydroksy--l-/ 2- (lH-indol-3-yl) etyl7-piperidin-3— karboksylsyremetylester som olje,.-sm.p....av hydrokloridet er 187°C under spaltning.

Utgangsmaterialet kan f. eks. fremstilles som følger:

Man blander en oppløsning av 31,9 g kvikksølv(II)acetat i 100 ml vann og 100 ml tetrahydrofuran i en nitrogenatmosfære ved 5°C meden oppløsning av 25,6 g (0,1 mol) 3-hydroksymetyl-l-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl7-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin i 100 ml : tetrahydrofuran og amrører i 1 time. ved 5^. Etter tilsetning av 100 ml av en 3-molar vandig natriumrrydroksydoppløsning tildrypper man langsomt 100 ml av en 0,5 molar natriumborhydridoppløsning 1 en 3-molar natriumhydroksydoppløsning,^ omrører i 1 time ved 5°C og filtrerer. Man avdamper tetrahydrofuranet under nedsatt trykk og ekstraherer' den vandige fase tre ganger med hver ) gang 100 ml dietyleter. De forenede organiske faser tørk-

es over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Man får en blanding av cis- og trans-4-hydroksy-3-hydroksymetyl-l-/ 2-lH-indol-3-yl)etyl7~piperidin, som ved flash-kromatografi på 1,5 kg kiselgel med diklormetan/metanol (9:1) som elueringsmiddel oppdeles i komponentene. Den fra acetonitril omkrystalliserte cis-isomere har et sm.p. på 159,5-161°C.

Eksempel 46

22,4 g (0,1 mol) ..l-brom-3-(lH-indol-3-yl) -etan, 15,5 g B-ala-nihetylester-hydroklorid og 39 g N-etyl-N,N-diisopropylamin oppløses under nitrogen i 750 ml dimetylformamid og omrøres 16 timer ved værelsestemperatur. Derpå inndampes under nedsatt trykk til ca. 200 ml, blandes med 500 ml vann og utrystes tre ganger med hver gang 15 0 ml diklormetan. De forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. En blanding med etanolisk saltsyreoppløsning og avkjøling får man N-/_ 2-(lH-indol-3-yl)etyl7-B-alaninetyl-ester-hydroklorid av sm.p. 130-133°C.

Eksempel 47

22,4 g .(0,l:.mol) JL-brom-2- (lE-indol-3-yl) -etan, 19 g imino-di (3-propionsyre)dimetylester og 39 g N-etyl-N,N-diisopropylamin oppløses under nitrogen i 5 00 ml dimetylformamid og omrøres 16 timer ved 4 0°C. Man inndamper under nedsatt

trykk til ca. 200 ml, tilsetter 500 ml vann og utryster tre ganger med hver gang 250 ml diklormetan. De organiske faser forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Man får N-/J 2- (lH-indol-3-yl) etyl/-imino-di (3-propionsyre) dimetylester som rødaktig olje. Dens oksalat har et sm.p.

på 98-103°C.

Eksempel 48

22,4 g (0,1 mol) l-brom-2-(lH-indol-3-yl)-etan, 12,5 g imino-di (3-propionsyre)dinitril og 25 g N-etyl-N,N-diisopropylamin oppløses under.nitrogen i 500 ml dimetylformamid og omrøres 16 timer ved 60°C. Man inndamper under nedsatt trykk til ca. 200 ml, tilsetter 500 ml vann, utryster tre ganger med hver gang 250 ml diklormetan. De organiske faser forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet, Man får N-/ 2-(lH-indol-3-yl)etyl/imino-di-(3-propionsyre) dinitril som rødaktig olje.

En oppløsning av 13,3 g (0,05 mol) av N-/J~2-(lH-indol-3-yl) etyl/-imino-di-(3-propionsyre)dinitril i 250 ml 95 % metanol blandes med 5 ml kons. svovelsyre og oppvarmes 16 timer ved tilbakeløp. Etter avkjøling inndampes under nedsatt trykk til ca. 75 ml, blandes med 200 ml diklormetan og 100 ml vann og nøytraliserer med mettet natriumbikarbonatoppløs-ning. Den organiske fase adskilles, den vandige fase ekstraheres ennå i to timer med hver gang 100 ml diklormetan. De forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man får N-/~2-(lH-indol-3-yl) etyl7-imino-di (3-propionsyre)dimetylester. Dets oksalat smelter ved 98-103°C.

Eksempel 49

.18,2 g 4- { N-benzyl-N-/J~2- (lH-indol—3-y.l) etyiy-aminoj -smør-syreetylester oppløses! 500 ml etanol, blandes med 1,2 g platinaoksyd og hydrogeneres i et Parr-apparatur ved 5 bar overtrykk 18 timer ved værelsestemperatur og 3 timer ved 4 0-50°C. Man filtrerer gjennom diatomenjord og blander den dannede etanoliske oppløsning av 4-^N-/_ 2-(lH-indol-3-yl) etyl7-amino} -smørsyreetylester under omrøring dråpvis med 4,2 g akrylsyreetylester i 25 ml etanol. Man lar det etter-omrøre 12 timer ved værelsestemperatur, inndamper under nedsatt trykk ir.il 300 ml, avkjøler til 5°C og surgjør med eterisk saltsyre til pH='5,5. Den dannede krystallinske utfelling suges fra, tørkes. Man får N-/~2-(lH-indol-3-yl)

etyl/-N-(3-etoksy-karbonylpropyl)-B-ålaninetylester i form av hydrokloridet. På analog måte får man også N-/_ 2-(lH-indol-3-yl)etyl/-N-(3-metoksykarbonylpropyl)-g-alaninmetylester og dets hydroklorid.

Det som utgangsmateriale anvendte 4-|N-benzyl-N-/_ 2-(lH-indol-3-yl)etyl/-amino} -smøresyreetylester fremstilles ved benzylering av 7,5 g tryptamin med 8,5 g brnzylbromid og omsetning av 13 g zv det dannede l-benzylamino-2-(lH-indol-3-yl)-etan med 9,7 g 4-bromsmørsyreetylester.

Eksempel 50

18,2 g N-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl7~N-(etoksykarbonylmetyl)-B-alaninetylester oppløses i 20 ml dimetylformamid og dryppes under omrøring i løpet av 10 minutter til en suspensjon av 4,7 g natriumetanolat, i 25 ml dimetylformamid. Man omrører 15 timer ved værelsestemperatur, inndamper under sterkt nedsatt trykk ved en badtemperatur på 4 0°C, blander residuet med 150 ml diklormetan, noe is og 8 0 ml n-saltsyre og om-rører 5 minutter. Deretter tilsetter man forsiktig 7 g natriumhydrogenkarbonat, adskiller i skilletrakt og inndamper diklormetanoppløsning ved nedsatt trykk. Residuet omkrystalliseres fra 23 ml etanol. Man får. således 4-hydroksy-1-//2- (lH-rndol-3-yl) etyl/2, 5-dihydro-lH-pyrrol-3-karboksylsyreetylester resp. l-/~2-indol-3-yl)etyl7-Pyrrolidin-4-on-3-karboksylsyreetylester av sm.p. 122-123°C.

På analog måte vil man når det gåes ut fra 19,7 g N-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl7~N-(3-etoksykarbonylpropyl)-B-alanin-etylester få 4-hydroksy-l-//"2-(lH-dinol-3-yl) etyl7~l, 2 , 5 , 6-'tetrahydro-7H-azepin-3-karboksylsyreetylester resp. l-/~2-(lH-indol-3-yl)ety]/-heksahydroazepin-4-on-3-karboksylsyreetylester.

Eksempel 51

12,1 g N-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl7-N-(metoksykarbonylmetyl)-B-

alaninmetylester oppløses i 10 ml dimetylformamid og dryppes under omrøring ved 20-30°C i løpet av 15 minutter til en suspensjon av 2,8 g natriumetanolat i 10 ml dimetylformamid. Man lar det omrøre 3 timer ved værelsestempera-

tur, inndamper under nedsatt trykk ved en badtemperatur på 40°C, oppløser residuet i 150 ml metanol, og tilsetter ved

-5°C en 10 %-ig oppløsning av saltsyregass i eter inntil pH =

5. Den dannede 4-hydroksy-l-/_~2-(lH-indolul-3-yl) etyl7~2 , 5-dihydro-lH-pyrrol-3-karboksylsyremetylester resp. 1-/ 2-1H-(indolyl-3-yl)-etyl/-pyrrolidin-4-on-3-karboksylsyremetylester kan uten ytterligere rensning ved tilsetning av 7 porsjoner på hver 0,4 g natriumborhydrid (tilsammen 2,8 g) reduseres.under omrøring ved -30°C i løpet av 1 time. Etter avsluttet,innføring lar man det omrøre 3 timer ved værelsestemperatur, inndamper deretter under nedsatt trykk opptar residuet i eter, blander med vann, innstiller med kons. natronlut på pH = 9. Den adskilte organiske fase vaskes ennå to ganger med vann, tørkes over kaliumkarbonat og inndampes under nedsatt trykk. Residuet oppløses i 50 ml aceton og innstilles under omrøring med eterisk saltsyre på pH 4, idet hydrokloridet faller ut. Etter omkrystallisering fra metanol, får man 4-hydroksy-l-/~2- (lH-indol-3-yl) etyl7-pyrrolidih-4-on-.3—karboksylsyremetylester-hy.droklorid som cis/trans-tbland-

ing (ca. 66 % cis) med et sm.p. på 192-194°C under spaltning som kan oppdeles kromatografisk i. komponentene.

Eksempel 52

4,7 g 1-/2-(lH-indol-3-yl) etyl/- pyrrolidin-4-on-3-karboksylsyre- \ etylester suspenderes i 50 ml etanol og innstilles under om-røring med eterisk saltsyre på pH 5. Deretter tilsettes i løpet av 4 timer ved -10°C 5 porsjoner på hver 0,2 g natriumborhydrid (tilsammen 1,0 g). Deretter lar man det omrøre i 3 timer ved 0-3°C, inndamper ved nedsatt trykk, opptar residuet i diklormetan og utryster med natriumhydrogenkarbonat-oppløsning. Etter•tørkning over magnesiumsulfat .inndampes på cis-trans-blandingen, oppdeles ved hjelp av flash-kromato-

grafi over kiselgel med eddikester «om elueringsmiddel. Trans-forbindelsen oppløses i litt etanol og innstilles

med alkoholisk saltsyre på.pH 4, idet det -utkrystalliserer trans-4-hydroksy-l-/~2- (lH-indol-3-yl) -etyl/-pyrrolidin-4-on-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid, sm.p. 152-153°C.

Cis-forbindelsen isoleres som oksalat, sm.p. 151-152°C.

På analog måte vil når det gåes ut fra 5,3 g 4-hydroksy-l-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl/-l,2,5,6-tetrahydro-7H-azepin-3-karboksylsyreetylester få 4-hydroksy-l-/ 2-(lH-indol-3-yl) etyl/-heksahydroazepin-3-karboksylsyreetylester som cis/ trans-blanding.

Eksempel 53

På analog måte som det i eksemplene 1-52 kan det videre fremstilles: 4-amino-l-/ 2-(lH-indol-3-yl)etyl7-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyreetylester eller et salt, f. eks. bishydrokloridet derav, cis-4—amino-1~2 2- (lH-indol-3-yl) etyl_7-piperidin-3-karboksylsyreetylester eller et salt, f. eks. bishydrokloridet herav, trans-4-amino-l-/_ 2-(lH-indol—3—yl)etyl7~piperidin-3-karboksylsyreetylester eller et salt, f. eks. bishydrokloridet, N-/ 2- (5-metoksy-lH-indol-3-yl) etyl7-iinino-di (3-propionsyre) - dimetylester eller et salt, f. eks. hydrokloridet derav, 4-hydroksy-l-/~2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)etyl7-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyremetylester resp. 1-/ 2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)etyl7~piperidin-3-karboksylsyremetylester eller et salt, f. eks. hydrokloridet derav, cis-hydroksy-l-/~2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)etyl7-piperidin-.3-karboksylsyremetylester. eller .et salt, i. eks. hydrokloridet derav,

trans-hydroksy-l-/~2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)etyl/piperidin-

3-karboksylsyremetylester eller et 'salt, f. eks. hydrokloridet derav.

Eksempel 5 4

På analog måte som i eksemplene 6, 8, og 10, kan man også fremstille fumarater (resp. semifumarater) hydroklorider og oksalater (resp. hydrogenoksalater) av andre forbindelser ifølge et av eksemplene 1-53, samt hydrobromider og cyklamater av forbindelsene ifølge et av eksemplene 1-53.

Eksempel 55

Tabletter, inneholdende hver 50 mg 4-hydroksy-l-/.2-(4,6-dimetyl-lH-indol-3-yl)etyl7_l/2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester resp. dets hydroklorid kan fremstilles som følger:

Sammensetning (1000 tabletter)

Det virksomme stoff blandes med laktosen og 292 g potet-stivelse, blandingen fuktes med en alkolisk oppløsning av gelatinet og granuleres gjennom en sikt. Etter tørkning tilblander man resten av potetstivelsen med talkum, magne-siumstearat og det høydisperse silisiumdioksyd og presser blandingen til tabletter på hver 145,0 mg vekt, og 50,0 mg .virksomt stoffinnhold, som hvis ønsket kan være utstyrt .med delrille til. finere ."til<p>asning-av doseringen.

Eksempel 56

Lakktabletter, inneholdende 100 mg 4-hydroksy-l-/~2-(4,6-dimetyl-lH-indol-3-yl/-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester resp. dets hydroklorid kan fremstilles som følger:

Sammensetning (for 1000 tabletter)

Det virksomme stoff, laktose og 40 g av maisstivelsen blandes og fuktes med klister, fremstilt av 15 g maisstivelse og vann (under oppvarming) og granuleres. Granulatet tørkes, resten av maisstivelsen, talkum, og kalsiumstearatet til--settes, og-blandes .med granulatets J31 andin gen . presses til tabletter (vekt 280 mg) og disse lakkeres med en oppløsning av hydroksypropylmetylcellulose., og. schellakken i. metylenklorid. Lakktablettenes sluttvekt: 283 g.

Eksempel 57

På analog måte som i eksemplene 55 og 5 6 kan man også fremstille farmasøytiske preparater, inneholdende en annen forbindelse med formel I ifølge eksemplene 1 til 53.

Eksempel 58

_20 gvrørsukker og .19 . g bakegjær omrøres i . 160 ml. springvann .i 1 time ved 30°C. Deretter tilsetter man 3,5 g (10 mmol) finpulverisert 4-hydroksy-l-/"2-(lN-indol-3-yl)etyl7~l/2,5,

6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyreetylester. Man lar det omrøre i 24 timer ved værelsestemperatur, tilsetter en 4 0°C varm oppløsning av 13 g rørsukker og 65 ml springvann og ytterligere 4 g bakegjær, og lar det omrøre ytterligere 48 timer ved værelsestemperatur. Deretter filtreres over diatomenjord, gjøres alkalisk med kaliumkarbonat, utrystes to ganger med hver gang 100 ml klormetan. Den organiske fase forenes, tørkes over kalsiumkarbonat og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet renses kromatografisk (kiselgel/eddikester). Man får 3R,4S,cis-4-hydroksy-l-/~2-(lH-indol-3-yl) etyl7-piperidin-3-karboksylsyreetylester, som ved hjelp av saltsyre kan overføres i hydrokloridet av sm.p. 108°C, /"o/p0-= + 46,2+0,6° (C = 1,586 i etanol).

Claims

1.. Fremgangsmåte til fremstilling av 1,3,4-trisubstituerte azacykloalkaner og azacykloalkener med formel

hvori R betyr en eventuelt substituert 3-indolylrest, Z betyr laverealkylen, som adskiller resten R med 1 til 3, fortrinnsvis 2 karbonatomer fra nitrogenatomet, alk betyr metylen, etylen eller 1,3-propylen, R^ betyr eventueltfor-estret eller amidert karboksy, R2 betyr en eventuelt foretret eller amiderthydroksygruppe, eller en eventuelt acylert aminogruppe, samt deres tautomere og/eller salter karakterisert ved at a) for fremstilling av forbindelse med formel I, hvori alk betyr etylen, reduseres den overskytende dobbeltbinding med enkeltbindinger, i en forbindelse med formel

hvori A Q betyr et syreanion og R2 " betyr foretret, acylert eller beskyttet hydroksy/ eller acylert eller beskyttet amino, og eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper avspaltes, ellerb) en forbindelse med formel

hvori X^ betyr-en gruppe med formel -CH=R2 ', -C(X2)=R2' eller cyano, idet X2 bétyr en avspaltbar rest, eller et salt herav cykliseres,. ellerc) en forbindelse med formel

hvori R^ betyr en i 3- til 6-stilling eventuelt som for stillingene 4 til 7 av resten R angitt substituert fenylrest, R^ betyr hydrogen, eller en for 1-stillingene av R foreskrevne substituent og R,, betyr hydrogen eller en for 2-stilling av R foreskrevet substituent, eller en tautomere og/eller salt herav, ringsluttes til en tilsvarende forbindelse med formel I, eller d) forbindelser med formlene

hvor. X^ gir en nukleofug avspaltbar gruppe, eller deres tautomere og/eller.salter omsettes med hverandre, eller e) for fremstilling av forbindelse med formel I, hvori alk betyr etylen, cykliseres en forbindelse med formel

eller en tautomer og/eller salt herav,, eller f) en forbindelse med formel

hvori R^ ' betyr en til eventuelt forestret eller amidert karboksy overførbar rest eller en tautomer og/eller salt herav, overføres R^<1> til eventuelt forestret eller amidert karboksy, ellerg) til fremstilling av forbindelse med formel I, hvori den azacykloalifatiske rest har en dobbeltbinding kondenseres til en forbindelse med formel

hvoriR<1> betyr en i 1-stilling substituert eller intermediert beskyttet 3-indolylrest R og R2"'/ betyr en gruppe R2 eller intermediert beskyttet hydroksy, eller det tilsvarende keto- resp. iminotautomere herav, med en forbindelse med formel R-,-X, (Via), hvori X- betyr en avspaltbar JL b b rest og eventuelt avspaltes beskyttelsesgruppe(ene), eller. h) i .en f orbindelse med formel

hvori X4 betyr en tii en gruppe R2 overførbar rest, over-føres X^ til en gruppe. R2, eller i) for fremstillingen av forbindelse med formel I, hvori den azacykloalifatiske ring er enkelt umettet, og R2 betyr hydroksy.resp. den tautomere.oksoforbindelse omleires i en forbindelse med formel

ellerj) for fremstilling av forbindelse med formel I, hvori den azacykloalifatiske ring er mettet, omsettes forbindelser med formlene

med hverandre, eller k) til fremstilling av forbindelse med formel I, hvori Z adskiller resten R fra nitrogenatomet med et C-atom, kon denseres forbindelse med formlene

med et oksolaverealkan, og hvis ønsket, overføres den ifølge rfremgangsmåten dannede forbindelse til en.annen forbindelse med formel I, en ifølge fremgangsmåten oppnådd isomerblanding oppdeles i komponentene og den isomere av formel I isoleres, en ifølge fremgangsmåten dannet diastereomerblanding resp. enantiomerblanding avspaltes i de diastereomere resp. enantiomere og den ønskede diastereomer resp, enantiomere isolere, og/eller en ifølge fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse overføres til et salt, eller et ifølge fremgangsmåten oppnådd salt over-føres :til den.fri forbindelse .eller .et annet salt. ..

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert v ed at det fremstilles en forbindelse med formel I, hvori R betyr usubstituert eller i minst en av stillingene 1,2 samt 4 til 7 substituert 3-indolyl, idet som substituent i 1-stilling kommer det i betraktning laverealkyl eller laverealkenyl, i 2-stilling laverealkyl, og som substituenter) .i 4- til 7-stilling laverealkyl, laverealkenyl, laverealkoksy, laverealkenyloksy, hydroksy, halogen, trifluormetyl, og/eller til naboplassert C-atom bundet laverealkyl(id)endioksyd, Z betyr laverealkylen, som skiller resten R som et nitrcgenatom med 1-3 fortrinnsvis 2 C-atomer,alk betyr metylen,./etylen, eller 1,2-propylen, R^ betyr karboksy, laverealkoksykarbonyl, eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen, nitro, og/eller trifluormetyl substituert fenyllaverealkoksykarbonyl, 3- til 8-leddet cykloalkoksykarbonyl, karbamyl, mono- eller dilaverealkylkarbamyl, laverealkylen-resp. aza-, oksa- eller tialaverealkylenkarbamyl, N-laverealkanoylkarbamyl, N-laverealkoksykarbonylkarbamyl, ureidokarbonyl, N <1-> mono- eller N',N <1-> dilaverealkylureidokarbonyl, N',N <1-> laverealkylen- resp, N <1> ,N'-(aza-, oksa-, eller tia) laverealkylenureidokarbonyl, og R2 betyr hydroksylaverealkoksy eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen, trifluormetyl, og/eller nitro substituert fenyllaverealkoksy, .. aminolavereaikanoylamino,.._laverealkoksykarbonylamino eller eventuelt- med.laverealkyl, laverealkoksy, halogen, trifluormetyl, og/eller nitro substiutert fenyllaverealkoksy- . karbonylamino, idet laverealkylen alk har til og med 4, de øvrige lavere rester til sammen til og med 7, og i .hver lavere delstruktur til og med 4 C-atomer eller en tautomer og/ eller salt herav.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med formel I, hvori R betyr usubstituert eller i en eller to av stillingene 4 til 7. med laverealkyl med. til og med 4 C-atomer, .laverealkoksy med til og-med 4 C-atomer, halogen-.av atomnummer. til og med 35,.og/eller trifluormetyl substituert 3-indolyl, Z betyr laverealkylen med til og med 4 C-atpmer, som skiller resten R fra nitrogenatomet med 1 til 3 C-atomer, alk betyr metylen, etylen eller 1,3-propylen, R^ betyr karboksy, laverealkoksykarbonyl med til og med 4 C-atomer i alkoksydelen. 3- til 8-leddet cykloalkoksykarbonyl, karbamyl eller N-mono-eller N,N-dilaverealkylkarbamyl med til og med 4 C-atomer i hver alkyldel, og R^ betyr hydroksylaverealkoksy med til og med 4 C-atomer, f enyllaverealkoksy med 7 til cg med 10 C-atomer[ laverealkanoyloksy med til og med 4 C-atomer, amino eller laver ealkanoy lami no med til og med 4 C-atomer eller en tautomer og/eller et salt herav.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med formel I, hvori R betyr usubstituert eller i en .eller to av stillingene 4 til 7 med laverealkyl, med til og med 4 C-atomer, og/eller halogen av atormurtimer til og med 35 substituert 3-indolyl, Z betyr \ rettlinjet 1,1-, 1,2- eller 1,3-laverealkyliden med til og med 4 C-atomer, alk betyr metylen eller etylen, R^ betyr laverealkoksykarbonyl med til og med 4 C-atomer alkoksy-del og R2 betyr hydroksy eller en tautomer eller et salt herav.

_5..... Fremgangsmåte ifølge, krav 1,. karakterisert ved at det .fremstilles cis-4-hydroksy-l-/J~2- (lH-indol-3-yl)etyl/-piperidin-3-karboksylsyreetylester eller.et salt herav.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 4-hydroksy-l-< /~2-(lH-indol-3-yl)etyl/-l,2,5,6-pyridin-3-karboksylsyremetylester resp. l-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl7_piperidin-4-on-3-karboksylsyremetylester, 4- hydroksy-l-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl7~l,2,5,6-pyridin-3-karboksylsyreetylester resp. 1-/.2-(lH-indol-3-yl)etyl7_piper- .idin—4-on—3-karboksylsyreetylester, trnns-4-hydroksy-l-/ 2-(lH-indol-3-yl)etyl7~piperidin-3-kar boksylsyreetylester, cis-4-hydroksy-l-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl7-piperidin-3-karboksylsyremetylester ; trans-4-hydroksy-l-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl7-piperidin-3-karboksylsyremetylester, cis-4-hydroksy-l-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl7-piperidin-3-karboksylsyremetylester, trans-4-acetoksy-l-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl7_piperidin-3-karboksylsyremetylester, 4-amino-l-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl/-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3- karboksylsyremetylester, 4- amino-l-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl7-piperidin-3-karboksylsyre-amid, 4-hydroksy-l-/~2- (4 , 6-dimetyl-lH-indolT-3-yl) etyl7-l, 2 ,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyreetylester resp. l-/~2-(4,6-dimetyl-lH-indol-3-yl)etyl7-piperidin-4-on-3-karboksylsyreetylester, 4-hydroksy-l-/~2- (5-klor-lH-indol-3-yl) etyl7~l, 2 , 5 ,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyreetylester resp. l-/~2-(5-klor-lH-indol-3-yl)-etyl7-piperidin-4-on-3-karboksylsyreetylester, cis-4-hydroksy-l-/~2-(4,5-dimetyl-lH-indol-3-yl)etyl7~ piperi- .. din-3-karboksylsyreetylester, trans-4-hydroksy-l--/~2- ( 4 ,6-dimetyl-lH-indol-3-ryl) etyl7~ . piperidin-3-karboksylsyreetylester, cis-4-hydroksy-l-/J~2- (5-klor-JLH--indol-3-yl) etyl/-piperidin- .3-karboksylsyreetylester, trans-4-hydroksy-l-/~2-(5-klor-lH-indol-3-yl)etyl/-piperidin-3- karboksylsyreetylester, 4- hydroksy-l-/~(lH-indol-3-yl)metyl7-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester resp. 1-/ (lH-indol-3-yl) metyl7-piperidin-4-on-3-karboksylsyremetylester, trans-4-hydroksy-l-/_ (lH-indol-3-y 1) metyl7~piperidin-3-karboksyl syr enre ty lester, .cis-.4-hydroksy-.l-/ .(lH-indol-3 -yl )met <y> l7-<pi> peridin-3-karboksylsyremetylester, 4-hydroksy-1-/ 3-(lH-indol-3-yl)propyl7~l,2,5,6-tetrahydro- pyridin-3-karboksyl'syremetylester resp. 1-/ 3-(lH-indol-3-yl)propyl/-piperidin-4-on-3-karboksylsyremetylester, cis-4-hydroksy-l-/~3-(lH-indol-3-yl)propyl7-piperidin-3-karboksylsyremetylester, trans-4-hydroksy-l-/_ 3- (lH-indol-3-yl)propyl/-piperidin-3-karboksylsyremetylester, cis-4-amino-l-/-2-(lH-indol-3-yl)etyl7~piperidin-3-karboksylsyreetylester, trans-4-amino-l-/J~2- (lH-indol-3-yl) etyl7-piperidin-3-karboksylsyreetylester, cis- og/eller trans-4-benzyloksy-l-/ 2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)-etyl7~ piperidin-3-karboksylsyreetylester, 4-hydroksy-l-/~2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)etyl7~lf 2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyreetylester resp. l-/_ 2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)etyl7~ piperidin-4-on-3-karboksy1syreetylester, cis-4-hydroksy-l-/~2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl) etyl/-piperidin-3-karboksylsyreetylester, trans-4-hydroksy-l-/~2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)etyl7~ piperidin-3-karboksylsyreetylester, 4-hydroksy-l-/~2-(5-brom-lH-indol-3-yl)etyl7-l,2,5,6-tetra-hydropyridin-3-karboksylsyreetylester resp. 1-/ 2-(5-brom- 1H-indol-3-yl]f-e ty l7-piperidin-4-on-3-karboksylsyree ty lester, '.-.reis— 4 - hy dr ok sy-1— f. 2— (5-brom~LH—±ndol-3 -y 1 )e tyl/-piperidin- .3-karboksylsyreetylester, . trans-4—hydroksy-l-(/~2- (5-brom-lH— indol— 3-yl) etyl/-piperidin- ..3-karboksylsyreetylester, \ cis-4.-hydroksy-l-/~2- (5-fluor-lH-indol-3-yl)etyl7-piperidin-^ 3-karboksylsyreetylester, 3R, 4S-4-hydroksy-l/~2 (lH-indol-3-yl) etyl7-piperidin-3-karboksylsyreety lester, trans-4-hydroksy-l-/~2-(5-fluor-lH-indol-3-yl(etyl7-piperidin-3-karboksylsyreetylester, 4-hydroksy-l-/~2-(5-brom-(lH-indol-3-yl)etyl7~ l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyremetylester resp. 1-/2-(5-bram-lH-indol-3-yl)etyl/-piperidin-4-ca^3-karboksylsyremetylesterf.4-hydroksy-l-/~2-(5-fluor-lH-indol- - 3-yl)etyl7-l, 2,5,6H^trahydropyridin-3-karboksylsyreetylester resp. 1-£2-(5-fluor-lH-indol-3-yl)etyl7-piperidin-4-on-3-karboksylsyreetylester, crs-4-hydroksy-l-/~2-(5-fluor-lH-indol-3-yl) .etyl7-piperidin-3-karboksylsyremetylester, trans-4-hydroksy-l-/~2-(fluor-lH-indol-3-yl)etyl/-piperidin-3-karboksylsyremetylester, cis-4-hydroksy-l-/~2-(5-brom-lH-indol-3-yl)etyl/-piperidin-3- karboksylsyremetylester, 4- hydroksy-l-/~2-(5-fluor-lH-indol-3-yl)etyl7-l,2,5,6-tetra-hydropyridin-3-karboksylsyremetylester resp. l-/~2-(5-fluor-lH-indol-3-yl)etyl7-piperidin-4-on-3-karboksylsyremetylester, trans-4-hydroksy-l-/~2-(5-brom-lH-indol-3-yl)etyl7-piperidin-3- karboksylsyremetylester, 4- hydroksy-l-/~2-(4,6-dimetyl-lH-indol-3-yl)etyl7~l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester resp. 1-/ 2-(4,6-dimetyl-lH-indol-3-yl)etyl7~ piperidin-4-on-3-karboksylsyremetylester, 4-hydroksy-l-/~2-(5-klor-lH-indol-3-yl)etyl7~ l/ 2,5,6-tetra-hydropyridin-3-karboksylsyremetylester, resp. 1-/ 2-(5-klor-lH-indol-3-yl)etyl7-piperidin-4-on-3-karboksylsyremetylester, cis-4-hydroksy-l-/~2T- (5-klor-lH-indol-^3-yl) etyl7~piperidin-3-karboksylsyremetylester, trans-4-hydroksy-l-/_ 2-(5-klor-lH-indol-3-yl)etyl/-piperidin-3- karboksylsyremetylester, .cis-4-hydr.oksy-l-/"!2- (4 , 6-d±metyl.-JLH-J.ndol-3.-yl) etyl7-piperi— din-3-karboksylsyremetylester, - +_rans-4-hydroksy-l-/~2— (4 ,6-dimetyl—lH-indol—'3—yl) etyl7-piper— idin-3-karboksylsyremetylester, cis-4-metoksy-l-/ 2-(lH-indol-3-yl)etyl7~piperidin-3-karboksylsyremetylester, 4- hydroksy-l-/~2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)etyl7~l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyremetylester resp. 1-/ 2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)etyl7~ piperidin-4-on-3-karboksylsyremetylester, cis -4-hydroksy-l-/ 2- (5-metoksy-lH-indol-3-yl) etyl7-piperidin-3-karboksylsyremetylester, . trans— 4-hydroksy—1—/ 2— (5-metoksy-lH-åndol—3-yl) etyl7-piperidin-3- karboksylsyremetylester, 4- hydroksy-l-/J~2- (lH-indol-3-yl) etyl/-2,5-dihydro-lH-pyrrol- 3-k arboks <y> lsyreetylester resp. l-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl/- pyrrolidin-4-on-3-karboksylsyreetylester, cis-4-amino-l-/ 2-(lH-indol-3-yl)etyl7~piperidin-3-karboksylsyremetylester, transT 4-amino-l-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl7-piperidin-3-karboksylsyremetylester, 4- hydroksy-l-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl/-2,5-dihydro-lH-pyrrol-3- karboksylsyremetylester resp. l-/~2-(lH-indol-yl) etyl/- pyrrolidin-4-on-3-karboksylsyrenretylester, cis-4-hydroksy-l-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl7-pyrrolidin-3-karboksylsyreetylester, trans-4-hydroksy-l-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl7-pyrrolidin-3-karboksylsyreetylester, cis-4-hydroksy-l-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl7-pyrrolidin-3-karboksylsyremetylester, trans-4-hydroksy-l-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl7-pyrrolidin-3-karboksylsyremetylester, 4- hydroksy-l-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl7-l,2,5,6-tetrahydro-7H-azepin-3-karboksylsyreetylester resp. l-/~2-(lH-indol-3-yl) etyl7-heksahdyroazepin-4-on-3-karboksylsyreetylester, cis-4-hydroksy-l-/_ 2-(lH~indol-3-yl)etyl7-heksahydroazepin-3-karboksylsyreetylester, tr.aris-4T-hydroksy--l— (lH-.±ndol--3-i-yl) etyiy-heksahydroazepin-3-karboksylsyreetylester eller et salt derav, f., eks. i form av et hydroklorid,. hydrobromid, fumarat, oksalat eller cyklamat.

7. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med formel

hvori R betyr en eventuelt substituert 3-indolylrest, Z betyr laverealkylen som adskiller resten R med 1 til 3, fortrinnsvis 2 karbonatomer fra nitrogenatomet, R^ betyr eventuelt forestret. eller amidert karboksy, og Rc betyr . hydrogen eller en gruppe med formel alk-R^"',idet R^"' har en av de forR^ angitte betydninger,, eller betyr cyano, hydroksymetyl, eller eventuelt acetalisert formyl, og alk betyr metylen, etylen eller 1,3-propylen, med den forholdsregel at i forbindelser med formel XVI, hvori R er usubstituert og Rg er hydrogen, er Z forskjellig fra etylen, når R^ betyr metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl, og deres salter, karakterisert ved at 1) forbindelser med formlene

.hvori en av restene Xb c og Xb, betyr en gruppe med formel-N(Rb,.)-H og den andre betyr en nukleofug avspaltbar gruppe eller deres salter, omsettes med hverandre, eller m) forbindelser med formlene

eller deres salter omsettes med hverandre, eller n) en forbindelse med formel

hvori Rc betyr en i 3- til 6-stilling eventuelt som for stillingen 4 til 7 av resten R angitt substituert fenylrest, R4 betyr hydrogen, eller en i 1-stilling av .R foreskreven substituent, og R5_ betyr hydrogen, eller en for 2-stilling av R foreskreven substiuent, eller en tautomer og/eller salt herav, ringsluttes til den tilsvarende forbindelse med formel XVI, eller 1 oV-i en.forbindelse med formel

hvori R D ' betyr hydrogen eller en g' rup <p>e med formel alk-Tl^<1> , ogR .^ ' betyr en til eventuelt forestret eller amidert karboksy R^ overførbar rest/ overføres R^ ' til eventuelt' forestret eller amidert karboksy, og hvis ønsket overføres den ifølge fremgangsmåten oppnådde forbindelse til en annen forbindelse med formel XVI, en ifølge fremgangsmåten oppnådd isomerblanding oppdeles i komponenter, og den isomere med formel XVI isoleres, en ifølge fremgangsmåten oppnådde diastereomerblanding resp. enantiomerblanding, oppspaltes i diastereomer resp. enantiomere, og den ønskede diastereomere resp. enantiomere isoleres og/eller en ifølge fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse omdannes til et salt, eller ifølge fremgangsmåten oppnådd salt omdannes til den fri forbindelse eller til et annet salt.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med formel XVI hvori R betyr usubstituert eller i 1- eller 2 av stillingene 4 til 7 med laverealkyl, med til og med 4 C-atomer, laverealkoksy med til.og med 4 C-atomer, halogen, av atomnummer til og med 35, og/eller trifluormetyl substituert 3-indolyl,. ...Z. betyr.;-.J.averealkylen :med til og..med .4 . C-atomer . som ..adskiller resten R fra nltrogenatomet méd 1 til,3 C-atomer, R^ betyr karboksy, laverealkoksykarbonyl med til og med'4 C-atomer i alkoksydelen, 3- til 8-leddet cykloalkoksykarbo- .. nyl, karbamyl eller N-mono- eller N,N-dilaverealkylkarbamyl med til og med 4 C-atomer i hver alkyldel, og Rr betyr hydrogen eller en gruppe med formel - (CH^) n-R-^n 1 , hvori n betyr 1, 2 eller -3, og R1" 1 betyr karboksylaverealkoksykarbonyl med til og med 4 C-atomer i laverealkoksydelen, 3- til 8-leddet cykloalkoksykarbonyl, karbamyl eller N-mono- eller N^-dilaverealkylkarbamyl med til og med 4 C-atomer i hver alkyldel, cyano, hydroksymetyl, formyl, dilaverealkoksymetyl eller laverealkylendioksymetyl ..med til og med 4.C-atomer,i alkoksydelen, resp.'i alkylendioksydelen eller et salt derav.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakter! sert ved at det fremstilles en forbindelse med formel XVI, hvori R betyr usubstituert eller i 4- og 7-stilling med halogen av atomnummer til og med 35, og/eller laverealkyl med til og med 4 C-atomer substituert 3-indolyl, Z betyr etylen, R^ betyr laverealkoksykarbonyl med til og med 4 C-atomer i laverealkoksydelen, og Rb , betyr hydrogen eller en gruppe med formel -(CI^)n~R^"1 > hvori .n betyr 1 eller 2, og R^ " <1> har samme betydning som R] _ eller betyr cyanodilaverealkoksymetyl med hver til og med 4 alkoksy-rC-atomer, laverealkylendioksymetyl med 2 til og med 4 alkylendioksy-C-atomer, eller N,N-dilaverealkylkarbamyl med hver til og med 4•alkyl-C-atomer, eller et salt derav.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at det fremstilles N-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl/imino-di(3-propionsyre)dimetylester, N-/_ 2- (lH-indol-3-yl) ety^y-imino-di ( 3-propionsyre) dietylester, N-/~2- (4 , 6-dimetyl-lH-indol-3-yl) etyl7-iniino-di (3-propionsyre) dietylester, N-/ 2- (4 , 6-dimetyl-lH-indol-3-yl)etyl7-imino-di ( 3-propionsyre) -dimetylester, N—/~2— (5—Jdor.-_lH-d.nd ol - 3 -yl) ety.l7-i mino-di (3-propionsyre) dietylester, N-/~2-(5-klor—lH-indol-3-yl)etyl/-imino-di(3-propionsyre)dimetylester, N-/~3-(lH-indol-3-yl)propyl7~ imino-di(3-propionsyre)dimetylester, N-/' 2- (5-metoksy-lH-indol-3-yl) etyiy-imino-di (3-propionsyre)-dietylester, 3-/ 2- (lH-indol-3-yl) etyj7-U- (2-cyanoetyl) -g-alaninmetylester, N-/"2-(lH -imdol-3-yl)etyl7-N-/_ 2-(1,3-dioksalan-2-yl)etyl7~B -alaninmetylester, N-/~2-(2H-indol-3-yl)etyl7-N-/"2-(N,N-dimetylkarbamyl)etyl7~B -alaninmetylester, N-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl7-N-(metoksykajrbonylmetyl)-B-alanin metylester, N-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl7~ N-(etoksykarbonylmetyl)-B-alanin-etylester, N-/~2-(5-brom-lH-indol-3-yl)etyl7-imino-di(3-propionsyre)dietylester, N-/2-(5-brom-lH -indol-3-yl)etyl7~ imino-di(3-propionsyre)dimetylester, N-/ 2-(5-fluor-lH-indol-3-yl)etyl7~imino-di(3-propionsyre) dimetylester, N-/ 2- (5-f luor-lH-indol-3-yl) etyl7-imino-di (3-propionsyre) dietylester, N-/~2-(4,6-dimetyl-lH-indol-3-yl)etyl7-B-alaninmetylester, N-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl7-N-(3-etoksykarbonylpropy1)-B-alaninetylester, N-/~2-(lH-indol-3-yl)etyl7-N-(3-metoksykarbonylpropyl)-B-alaninmetylester, N-/ 2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)etyl7-imino-di(3-propionsyre)-dimetylester, N-/~2-(lH-indol-2-yl)etyl7~ N-(4-oksobutyl)-B-alaninmetylester eller et salt derav, f. eks. i form av et hydroklorid, hydrobromid, fumarat, oksalat eller cyklamat.