SU867304A3 - Способ получени производных N-фенил-N-(4-пиперидинил)амида или их солей - Google Patents
Способ получени производных N-фенил-N-(4-пиперидинил)амида или их солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU867304A3 SU867304A3 SU782613447A SU2613447A SU867304A3 SU 867304 A3 SU867304 A3 SU 867304A3 SU 782613447 A SU782613447 A SU 782613447A SU 2613447 A SU2613447 A SU 2613447A SU 867304 A3 SU867304 A3 SU 867304A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- weight
- dihydro
- ethyl
- tetrazol
- mixture
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 52
- -1 2- (2-thienyl) ethyl Chemical group 0.000 claims description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 27
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- YVVZUMUVGRLSRZ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2h-tetrazol-5-one Chemical compound CCN1NN=NC1=O YVVZUMUVGRLSRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KKZUMAMOMRDVKA-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropane Chemical group [CH2]C(C)Cl KKZUMAMOMRDVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 claims description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims 6
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 claims 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 3
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical group CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- YSWNGSHXZXDQOL-UHFFFAOYSA-N 1-anilinopiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1NC1=CC=CC=C1 YSWNGSHXZXDQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims 2
- CKOJGMKAXXTOLV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-ethyltetrazol-5-one Chemical compound CCN1N=NN(CCCl)C1=O CKOJGMKAXXTOLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WLGREALAOVWKDB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-iodoethyl)-4-methyltetrazol-5-one Chemical compound CN1N=NN(CCI)C1=O WLGREALAOVWKDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- DOJORIDZMVYZRG-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpiperidin-4-amine Chemical class NC1CCNCC1C1=CC=CC=C1 DOJORIDZMVYZRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- GWBWGPRZOYDADH-UHFFFAOYSA-N [C].[Na] Chemical compound [C].[Na] GWBWGPRZOYDADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JLFVIEQMRKMAIT-UHFFFAOYSA-N ac1l9mnz Chemical compound O.O.O JLFVIEQMRKMAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 claims 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims 1
- FGHSTPNOXKDLKU-UHFFFAOYSA-N nitric acid;hydrate Chemical compound O.O[N+]([O-])=O FGHSTPNOXKDLKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NIFHFRBCEUSGEE-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O NIFHFRBCEUSGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RLXDCJUIXHSXQD-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O RLXDCJUIXHSXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZDYUUBIMAGBMPY-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(O)=O ZDYUUBIMAGBMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 claims 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 8
- LKRMTUUCKBQGFO-UHFFFAOYSA-N n-phenylpiperidin-4-amine Chemical class C1CNCCC1NC1=CC=CC=C1 LKRMTUUCKBQGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- JXBKZAYVMSNKHA-UHFFFAOYSA-N 1h-tetrazol-1-ium-5-olate Chemical compound OC=1N=NNN=1 JXBKZAYVMSNKHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical compound NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHVQENBNTDWRJW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-2h-tetrazol-5-one Chemical compound ClCCN1N=NNC1=O PHVQENBNTDWRJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZRPAQBFQSCPAO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-cyclohexyltetrazol-5-one Chemical compound O=C1N(CCCl)N=NN1C1CCCCC1 JZRPAQBFQSCPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISLWBWXRZMZCFI-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-cyclopropyltetrazol-5-one Chemical compound O=C1N(CCCl)N=NN1C1CC1 ISLWBWXRZMZCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTGOBOQFBFJTJZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-propyltetrazol-5-one Chemical compound CCCN1N=NN(CCCl)C1=O RTGOBOQFBFJTJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAFBIGUYBLKUCD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethyl)-2h-tetrazol-5-one Chemical compound O=C1NN=NN1CCC1=CC=CC=C1 HAFBIGUYBLKUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFGMNHVXOIHQPZ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-2h-tetrazol-5-one Chemical compound O=C1NN=NN1C1CCCCC1 RFGMNHVXOIHQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKFGKKCHXFAAKF-UHFFFAOYSA-N 1-pentyl-2h-tetrazol-5-one Chemical compound CCCCCN1N=NNC1=O QKFGKKCHXFAAKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBWJLLBFGAVACI-UHFFFAOYSA-N 1-propyl-2h-tetrazol-5-one Chemical compound CCCN1N=NNC1=O WBWJLLBFGAVACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFTHNPDGSJBHMR-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-2h-tetrazol-5-one Chemical compound CC(C)(C)N1N=NNC1=O RFTHNPDGSJBHMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLPRKWVEMYDPAU-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCC1=CC=CS1 HLPRKWVEMYDPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REKYPYSUBKSCAT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypentanoic acid Chemical compound CCC(O)CC(O)=O REKYPYSUBKSCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNNMDMGPZUOOOE-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 BNNMDMGPZUOOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2N=C(ON=2)C2CCNCC2)=C1 FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WWIXUCPRSXOWRZ-UHFFFAOYSA-N C(CCC)(=O)Cl.O1CCCC1 Chemical compound C(CCC)(=O)Cl.O1CCCC1 WWIXUCPRSXOWRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- IOVGROKTTNBUGK-SJCJKPOMSA-N ritodrine Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC1=CC=C(O)C=C1 IOVGROKTTNBUGK-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
(54) СПОСОБ получени ПРОИЗВОДНЫХ N-ФЕНИЛ-М- (4-ПИПБРИДИНИЛ)АМИДА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
12
: Изобретение относитс к способу получени новых химических соединений р да N-фeнил-N-(4-пипepидинил)- aмидa , имеющих (4,5-дигидро-4-Й-5-оксо-1Н-тетраэол-1-ил ) алкильную группу, наход щуюс в Г-положёнии
-гГ -СиR
i t
ь
пиперндинового дра. Эти соединенна рбладают анальгетическими свойствами. . Известен способ получени новых Н-фенил-Н-(4-пиперидинйл)амидов, которые представлены общей структурной формулой
f -f«%)()-|-B«,
где И - водород, низший алкил, цик- 20 лоалкил, фенил , фенил (низший алкил), тиенил, тиенил(низший алкил); R - водород, метил, фенил; R - водород, низший алкил; ( низший алкил)оксикарбонил, (низший алкил)оксиметил, (низший алкил)карбонил; J - низший сшкил, циклопропил; Й - водород, низший алкил; 25 водород, галоид, низший алкил , низший алкилокси, трифторметил; п - О или 1; или их солей. Термин низший алкил в том смысле, в каком он используетс , обозначает алкильные радикалы нормального или разветвленного строени , содержащие в своем составе от 1 до 6 атомов углерода, такие, например, как метил, этил, 1-метилэтил, 1,1-ди метилэтил, пропил, бутил, пентил, гексил и т.п.; термин циклоалкил относитс к циклоалкильным радикалам содержащим в своем составе от 3 до 6. атомов углерода (примерами таких циклоалкильных радикалов вл ютс циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил). Взаимодействие вторичных аминов с алкилгалогенидами приводит к образованию продукта алкилировани Ц . Цель изобретени - получение новы производных N фенил-N-(4-пиперидинил )амида, обладающих ценными свойст вами. Поставленна цель достигаетс тем, что согласно способу получени соединени общей формулы 1| соединени общей формулы R-N у-Х N-А/ подвергают взаимодействию с N-фенил -N-(4-пиперидинил)амидом общей форму лы Г1 где R , R, R, R , Р имеют вышеук занные значени , х - водород, когд X - группа формулы 1У , -(:н-(сно.), у-сн-(снд)п-сн« . 4V И „ Й или X - группа формулы У, когда X водород , 5 и ft имеют указанные вы ше значени ; У-галог н, в среде инертного органического растворител в присутствии основани с последующим выделением целевого продукта или в свободном виде или в виде кислотно адитивной соли. Реакцию 4,5-дигид о- 1Н-те.тразол-5-она формулы II с к-фенил-М-(4-пипе ридинил) а итдом формулы И можно прово дить, использу стандартные методик N-алкилировани . Упом нутую реакцию выгодно проводить в среде подход ще инертного по отношению к реагентам/ органическо1Ю растворител , такого как ароматический углеводород напри мер бензол, метилбензол, циметилбен зол и т.д., низший алкенол, наприме метанол, этанол, 2-пропанол, 1-бута нол.и т.п.; кетон, например 4-метил -2пентанон и т.д.; простой эфир, например , 1,4-диоксан, дизтиловый эфир и т.п.; N,N -диметилформамид, нитробензол и т.д. Дл св зывани кислоты, котора выдел етс в ходе реакции, можно использовать различные акцепторы кислоты и, в частности, прибавл ть к реакционной смеси подход щее неорганическое основание, такое как карбонат щелочного металла или гидрокарбонат щелочного металла, или органическое основание, такое как тризтиламин или N-(1-метилэтил)-2-пропиламин. В некоторых случа х уместно прибавление какой-либо йодистой соли, предпочтительно иодида щелочного металла. Дл ускорени реакции используют повышенные температуры. При некоторых обсто тельствах , особенно тогда, когда один из заместителей и и С. представл ет собой метильную группу, а другой - атом водорода, в процессе реакции может происходить частична перегруппировка, привод ща к образованию смеси изомеров положени , в котором соответственно и - метил, а К - атомом водорода, и наоборот ft - атом водорода, а С - метильный радикал. Такие изомеры положени могут быть легко отделены друг от друга с помощью известных методов разделени таких, например, как избирательна кристаллизаци из подход щей системы растворителей или колоночна хроматографи . Соединени формулы Г, где и. - атом водорода, получают из соответствующего соединени формулы Г, в котором R - фенилметильный радикал, путем дебензилировани последнего обычным способом, например каталитическим гидрогенолизом при использовании подход щего катализатора, такого, например, как палладий на активированном угле. При проведении описанных и последующих синтезов продукты реакции выдел ют из реакционной смеси и, если необходимо, подвергают дальнейшей очистке путем использовани обычных методов выделени и очистки, 1аироко примен емых в органической химии. Р д соединений формулы I содержат в своем составе один или несколько асимметрических атомов углерода и, вследствие этого, существуют в различных стереохимически изомерных формах . В случае, когда R или R имеютзначени другие, чем атом водорода, атомы углерода, к которым они присоединены , вл ютс асимметрическими. Дополнительные асимметрические атоюл углерода могут присутствовать в составе низших алкильных групп, включенных в и , ft и и . Хот при синтезе таких соединений неизбежно получаютс смеси, включа рацемические смеси, таких стереоизомеров , эти смеси можно разделить на составл ющие их стереохимически чистые изомерные формы с помощью известных методов расщеплени (разделени ) рацематов, например, путем солеобраэовани с оптическими изомерами ди- симметрических карбоновых кислот и избирательной (дробной) кристаллизации получаемых таким образом солей. Стереоизомерные формы соединений формулы I вход т в круг соединений, охватываемых формулой Г.
Вследствие наличи основных свойств соединени формулы I могут быть превращены в соответствующие терапевтически активные и нетоксичные соли с кислотами путем обработки соединени I подход щей кислотой, к числу которых относ тс некоторые неорганические кислоты, такие как галоидоводородные кислоты (сол на кислота, бромистоводородна кислота и т.п.), серна кислота, азотна кислота, фосфорна кислота и т.д., также такие органические кислоты, как уксусна кислота, гликолева кислота , 2-оксипропанова (молочна ) кислота, пировиноградна кислота, пропандикарбонова кислота, бутандикарбонова кислота, (Z)-2-бутендикарбрнова кислота,(Е)-2-бутендикарбонова кислота, 2-оксибутандикарбонова кислота, 2,3-диоксибутандикарбонова кислота, 2-окси-1,2,З-йропантрикарбонова кислота, бензойна кислота, 3 ,7Фенил-2- пропенова кислота, , oL -оксифен луксусна кислота, метансульфокислота , этансульфокислота, бензолсульфокислота , 4-метилбензолсульфо- кислота (п-толуолсульфокислота), циклогексансульфаминова кислота «t - 6ксибензойна кислота, 4-амино-2-оксибензойна кислота и другие подобные кислоты. Указанные соли могут быть
Q превращены обратно в свободные основани путем обработки щелочью. I Соединени формулы X и их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами обладают очень интересными фарма кологическими свойствами. Они вл ютс сильнодействующими морфиноподобными анальгетиками и могут использоватьс как таковые дл подавлени болевых ощущений у теплокровных животных.
0 Полезные анальгезируюцие (обезболивающие ) свойства соединений формулы I и их солей с кислотами со всей очевидностью следуют из результатов, полученных в ходе выполнени теста
5 по удалению хвоста у крыс. Результаты, приведенные в таблице, указывают величину L.ED , т.е. минимальную 100%-ную эффективную дозу в мг/кг при внутривенном введении, а также
. продолжительность (выраженную в минутах ) эффекта обезболивани , вызванного введением указанной дозы. Предпочтительна группа соединен формулы Т представлена теми соедине ни ми, в которых R вл етс низигим алкильным. радикалом. Именно эти пре почтительные соединени относ тс к сильнодействующим анальгетикам, име ющим короткую продолжительность дей стви . Анальгетики, обладакицие таким коротким периодом обезболивающе го действи , вл ютс весьма желательными средствами в тех случа х, когда необходимо сн ть (устранить) острую непереносимую боль на сравнительно короткий период времени, например в анестезиологии. Ввиду того, что соединени предложенного изобретени про вл ют высокую анальгезирующую активность, их можно формулировать дл целей введени в различные фармацевтические формы. Дл получени фармацевти ческих композиций эффективное аналь гезирующее (обезболиванвдее) количес во конкретного соединени , вз того в виде свободного основани или в виде соли с кислотой, комбинируют с образованием тщательно гомогёнизированной смеси с фармацевтически прием лемым носителем, который может принимать самые разнообразные формы в зависимости от вида препарата, желательного дл введени , например в виде препаратов с.дозировкой актив ного ингредиента, рассчитанной на одно введение, т.е. в единично-дозировочной форме, пригодной дл введени в организм пероральным путем, ректальным путем (через пр мую кишку} или путем парентеральных инъекци При получении композиций в виде доз дл перорального введени можно использовать любые фармацевтические среды (носители, разбавители)
такие как вода, гликоли, масла,спирты и т.п. в случае, когда ставитс задача получить жидкие препараты дл перорального приема, такие как суспензии, сиропы, элексиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, различные смазки и замасливатели, св зующие вещества, дезинтегрирующие вещества и т.д. - в случае, когда целью вл етс получение твердых препаратов дл перорального введени а именно - порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодар легкости введени (приема внутрь), таблетки и капсулы представл ют наиболее выгодную и удобную форму дозировки препарата дл перорального введени , при изготовлении которой использу-ютс твердые фармацевтические носители . При получении композиций дл парентерального введени упом нутый носитель представл ет собой обычно стерильную воду, по крайней мере, на ее долю приходитс больша часть используемого носител (разбавител ),
летки, покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, пакетики с порошками, облатки , инъектируелые растворы или суспензии , микстуры дл приема по полной чайной ложке, микстуры дл приема по полной столовой ложке и т.д., а также отдельные упаковки, содержащие множество таких единично-дозировочных форм.
Ввиду того, что предложенные соединени обладают выраженной анальгезической (обезболивающей) активностью , вполне очевидным вл етс то, что они,обеспечивают способпредотвращени боли или борьбы с болевыми ощущени ми у теплокровных животных путем систематического введени эффективного болеутол ющего (обезволивающего ) количества соединени формулы Г или его соли с фармацевтически приемлемой кислотой в смеси с подход щим фармацевтическим носителем или разбавителем ..
Хот количество активного ингредиента-анальгетика , предназначенного
дл введени ,.может варьироватьс в хот в состав композиции могут быть включены и другие ингрециекты дл повышени растворимости основного (активного) компонента получаемой композиции. Следует указать на возможность получени раствора дл инъекций , в которых носитель представл ет собой солевой раствор, раствор глюкозы или смешанный глюкозо-солевой раствор. Кроме того, можно получать так называемые инъектируемые суспензии, име в виду, что при этом можно использовать подход щие жидкие носители, суспендируквдие агенты и т.п. Соли соединений формулы I с фармацевтически приемлемыми кислотами благодар их повышенной растворимости в водных средах, по сравнению с соответствующими свободными основани ми , вл ютс более пригодными веществами дл получени водных фармацевтических композиций, Особенно выгодно составление упоминутых фармацевтических композиций ( рецептур) в единично-дозировочной форме дл облегчени - введени препаР в организм и обеспечени однородности и равномерности дозировани . Термин единично-дозировочна форма относитс к физически дискретным фармацевтическим енвдицам, при ° качестве дозы дл одного прима ,причем кажда така единица,содержаща заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитываетс таким образом, чтобы вызывать желаемый терапевтический эффект в комбинации с требуемым фармацевтическим нос 1телем. Примерами таких единично-дозировочных форм вл ютс таблетки (включа таблетки с зарубкой дл разламывани пополам или на ольшее число частей, а также табдовольно широких пределах , завис щих от конкретных обсто тельств, в большинстве случаев эффективными найдены дозы в диапазоне от примерно 0,01 мг/кг до 1 мг/кг, вводимые однократно или многократно (повторно).
Пример 1. К перемешиваемой смеси,вес.ч.: этилизоцианат 14,2; азид натри 29,2 и сухой тетрагидрофуран 135 прибавл ют раствор хлористого алюмини 35 вес.ч. в сухого тетрагидрофурана 225 вес.ч.Перемешивание продолжают в течение ночи при температуре кипени реакционной смеси.Далее реакционную смесь охлаждают и подкисл ют 6 н.раствором сол ной кислоты. Подкисленную смесь упаривают досуха и продукт экстрагируют четыре раза 2-пропаноном. Объединенные экстраты высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток после упаривани сушат в течение ночи и получают 18 вес.ч. (65%) целевого 1-этМл-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-она ..
Пример 2. По примеру 1 и, использу эквивалентное количество циклогексилизоцианата и 2-пропилиэоциана а , в качестве исходных соединений получают соответственно:. 1-циклогексил-1 ,4-дигидро-5Н-тетразол-5-он; и 1,4-дигидро-1-(1-метилэтил)-5Н-тетразол-5 он в качестве остатка.
П р им е р 3. К 990 вес.ч. тетрагидрофурана , охлажденного на лед ной бане, прибавл ют порци ми 156 вес.ч. хлористого алюмини и полученную смесь энергично перемешивают до тех пор, пока все твердое ве . щество не перейдет в раствор. Этот
раствор быстро прибавл ют к переме . шиваемой суспензии 208 вес.ч азида натри в 225 вес.ч. сухого тетрагидрофурана , после чего перемешивание реакционной смеси продолжают еще в течение 1 ч при температуре кипени . После охлаждени до комнатной темпе .ратуры к реакционной смеси прибавл ют по капл м раствор 54 вес.ч. хлорангидрида масл ной кислоты в 225 вес.ч. тетрагидрофурана, поддержива температуру ниже 30°С. Затем реакционную смесь медленно нагревают до кипени и перемешивание при этой температуре продолжают всю ночь. После охлаждеНИН реакционную cMeqb подкисл ют, до авл 800 вес.ч. 6 и.раствора сол ной кислоты, и упаривают. Остаток после упаривани перемешивают в растворе бикарбоната натрИ ,прибавл ют к смеси хлороформ и после энергично .го встр хивани водный и органический слой раздел ют в делительной . воронке. Водную фазу подкисл ют концентрирюванной сол ной кислотой и растворитель упаривают. Остаток перемешивают -В ацетоне. Образовавшийс при этом оссщок отфильтровывают н
фильтрат упаривают. В итоге получают в остатке после упаривани 32 вес.ч 1,4-дигидро-1-пропил-5Н тетразол-5-она .
-«.
Приме р4. По примеру 3 и, использу в качестве исходного вещества эквивалентные количества соответствующих ацилхлоридов, получают следующие соединени : 1-(1,1-диметИлэтил)-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-он в виде остатка послеупаривани ;
1,4-дигидро-1-пентил-5Н-тетразол-5-он;
1,4-дигидро-1-(2-фенилэтил)-5Н-тетразол-5-он в виде твердого остатка; 1,4-дигидро-1-(Фенилметил)-5Н-тгтраЗОЛ-5-ОН; т.пл.152с и 1-циклопропил-1,4-дигидро-5Н-тетраЗОЛ-5-ОН; т.пл.128с.
Пример 5. Смесь 22 вес.ч. 1-этил-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-она 45 вес.ч. 1-бром-2-хлорэтан.а, 26 вес.ч. карбоната натри , 0,3вес.ч йодистого кали, ч 240 вес.ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают и кип т т с водоотделительной насадкой Дина-Старка в течение ночи. Далее реакционную смесь охлаждают, добавл ют к ней воду, энергично-встр хивают и водный и органический слой раздел ют в делительной воронке. Водную фазу экстрагируют три раза свежими порци ми метиленхлорида. Объединенны органические фазы выс-ушивйют, фильтруют и упаривают. Остаток после упаривани очищают методом колоночной хроматографии из силикагел , использу хлороформ в качестве элюен.та. Чистьте фракции собирают и элюент упаривают .. В остатке прлучают 28,4 вес. (выход 80%) 1-2-ХЛОРЭТИЛ-4-ЭТИЛ-1,4Дигидро-5Н-тетразол-5-она .
П р и м е р 6. Воспроизвод т методику примера 5 и использу в качестве исходных веществ различные 1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-оны и соответствующие бромхлоралканы, получают следующие 1-(хлоралкил)-1,4-дигидро-5-тетразол-5-оны: 1-(2-хлорэтил)-1,4-дигидро-4-пропил-5Н-тетразол-5-он в виде остатка после упаривани элюата.; 1-(2-хлорэтйл)-1,4-ДИГИДРО-4-(1-ме1тилзтил )-5Н-тетразол-.5-он в виде остатка после упаривани элюата; 1-(2-хлорэтил)-4-(1,1-лиметилэтил)-1 ,4-дигидро-5Н-тетразол-5-он в виде остатка после упаривани элюата; 1- (2-хлорэтил)-1,4-дигидро-4-пентил-5Н-тетраэол-5-он в виде остатка; 1-(2-хлорэтил)-4-циклогексил-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-он в виде остатка после упаривани элюата полученного в результате колоночной хроматографии продукта на силикагеле; 1-(2-хлорэтил)-1,4-ДИГИДРО-4-(2-фенилэтил ) -5Н-тетразол-5-он в виде остатка после упаривани элюата 1-(3-хлорпропил)-4-этил-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-он в виде остатка; 1-(2-хлорэтил)-1,4-диг ро-4-(фенилметил ) -5Н-тетр-,зол-5-он в виде остатка после упаривани элюата; 1-(2-хлорэтил)-4-циклопропил-1,4-дигидро-5Н тетразол-5-он в виде остатка после упаривани элюата.
Пример 7. Смесь 49 вес.ч. йодистого, метила, 10,5 вес,ч.1-(2 -хлорэтиЛ) -1,4 -дигидро-5Н-тетраз6л-5-рна , 15-вес,ч. карбоната натри , 0,2 вес.ч. йодистого кали и 240 вес.ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают и кип т т в течение ночи с водоотделительной насадкой Дина-Старка. Далее реакционную смесь охлаждают, прибавл ют к ней 100 вес,ч. воды и слои (водный и органический) раздел ют в делительной ворюнке. Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы высушивают над подход щим осушителем, фильтруют и упаривают досуха. Остаток после упаривани очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании трихлорметана в качестве элюента . Чистые фракции собирают и элю ,ент упаривают в вакууме. В остатке после упаривани получают 15 вес.ч. (85% выход) целевого 1,4-дигидро-1- (2-иодэтил)-4-метил-ЗН-тетразол-5-она .
Пример 8.Смесь 19,6 вес.ч. 2-(2-тиенил)этил-4-метилбензолсульфоната , 10 вес.ч. 1-(2-хлорэтил)-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-она , io вес.ч карбоната натри и 90 вес.ч. N,N -диметилформамида перемешивают и нагревают в течение ночи при . Реакционную смесь охлаждают, добавл ют к ней 100 вес.ч. воды и продукт трижды экстрагируют толуолом. Объединенные экстраты высушивают, фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Остаток после упаривани очищают колоночной хроматографией на силикагеле, использу в качестве элюента смесь хлороформа и петролейного эфира (70:30 по объему) .Чистые фракции,собранные с помощью коллекто{ а, объедин ют и растворитель-элюент, упаривают . В остатке получают 15 вес.ч. (46,5% выход) 1-(2-хлорзтил)-1,4г -дигидро-4- 2-(2-тиенил)этил -5Н-тетразол-5-она .
П р и м е р 9. К 4,5 вес.ч. сульфинилхлорида прибавл ют по капл м при перемешивании смесь 13 вес.ч. N- l-(2-окси-2-фенилэтил)-4-(метоксиметил )-4-пипepидинил2-N-фeнилпpoпaнамида (гидрохлорида) и 260 вес.ч. метиленхлорида . После завершени прибавлени полученную смесь перемешивают и кип. т т с обратным холодильником в течение нескольких часов. Далее реакционную смесь .охлаждают и растворитель упаривают. Остаток после упаривани обраСатывают ацетоном. Смесь фильтруют и фильтрат обрабатывают активированным углем. Последний отфильтровывают и фильтрат упаривают . Остаток, полученный в результате упаривани , церекристаллизовывают из смеси ацетона и 2,2 -окси-бис-пропана (т.е. ди-н-пропилового эфира). Выкристаллизовавшийс ,продукт отдел ют фильтрованием и высушивают до посто нного веса. В итоге получают
10 9,2 вес.ч. (61,7% от теории) целевого моногидрохлорида N-fl-(2-хлор-2-фенилэтйл )-4-(метоксиметил)-4-пиперидинил}-Ы-фенилпропанг№1Ида с тектературой плавлени 145,3°С.
15
П р и м е р 10. Смесь 45 вес.ч. 2-метилоксирана, 83 вес.ч.N -f4-(метоксиметил )-4-пиперидинилД-N-фенилпропанамида , 25 вес.ч. бикарбоната натрий,450 вес.ч. бензола и 80 вес.ч.
20 метанола перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение ночи. Далее реакционную смесь упаривают и остаток Обрабатывают водой. Из этой смеси продукт экстрагируют хлороформом. Полученный хлорофор5 менный экстракт выслушивают,фильтруют и упаривают досуха. Остаток после упаривани превращают в соответствующую сол но-кислую соль в среде 2-пропанола. Осадок соли отфильтро0 вывают и перекристаллизовывают иэ смеси 2,2 -окси-бис-пропана и 2-пропансла , получа в итоге вес.ч. (37% от теории) моногидрохлорида {2-окси-пропил) -4- (метоксийе5 тил)-4-пиперединил -Н-фенилпропанамида .
К 14 вес.ч.сульфииилхлорида прибавл ют по капл м при перемешивании раствор 37 вес.ч. (2-oкcипpoпил )-4-(мeтoкcимeтил)-4 -пиперидинил 0 -N-фенилпропанамида в 360 вес.ч. мётиленхлорида . После завершени прибавлени раствора перемешивание продолжают в течение ночи при температуре кипени реакционной смеси. Затем
5 реакционную смесь упаривают и остаток суспензируют в ацетоне. Продукт отфильтровывают и сушат до посто нного веса. В итоге получают 31,5вес.ч. (85% от теории) N - i-(2-xлopпpoпил)0 -4-мeтoкcимeтил) -4-пипериди1Л|л -N-фенилпропанамиДа в виде моногидрохлорида .
Claims (1)
- Пример 11. Смесь 1,8 вес.ч. 1-(2-хлорэтил)-4-этил-1,4-дигидро5 -5Н-тетразол-5-она, 3,.45 вес.ч. (метоксиметил) -4-пипериди.гил)-N-фенилпропанамида , 5 вес.ч. карбоната натри , 0,2 вес.ч. йодистого кали и 240 вес.ч. 4-метил-2-пентано0 на перемешивают и кип т т в течение ночи с водоотделительной насадкой Дина-Старка . Затем реакционную смесь выливают в воду и образовавшиес слои раздел ют в делительной воронке. Органическую фазу сушат, фильтруют и упа5 ривают досуха. Остаток после упаривани о ищают колоночной хроматограф ей на силикагеле, использу смесь хлороформа и метанола (97:3 по объему ) в качестве элюента. Чистые фракции собирают, объедин ют и элюент упаривают. Остаток превращают в сол нокислую соль (гидрохлорид) в среде изопропилового спирта. Образовавшуюс соль отфильтровывают и перекри таллизовывают из ацетона, получа в итоге 1,5 вес.ч. (33,3% от теоретически возможного выхода) целевого продукта - моногидрата моногидрохлорида N -fl-{2- (4-ЭТИЛ-4,5-дигидро-5г -оксо-1Н-тетразол-1-ил)(ме токсиметил)-4-пиперидинил2-Н-фенилпр панамида с температурой плавлени 140,. Пример 12. Воспроизведение методики примера 11 при использовани эквивалентных количеств соответствукадих исходных веществ дает следующие соединени (после обработки свободного основани подход щей кислото эти соединени получают в виде соотвртствующих солей): Моногидрат оксалата (1:2) (4 5-дигидро-5-оксо-4-пропил-1Н-тетразо ) (Метоксиметил) 4-пипери дйнил -К-фенилПропанамид; т.пл. 103,8 ) 1-{l- 2-(4,5-дигидро-(1-метилэтил) -5-оксо-1Н-тетразол-1-ил ) (Метоксиметил) -4-пиперидинил -Н-фенилпропанамид в виде моногидрата мононитрата; т.пл. 104,. Метиловый эфир 1-{2-(4,Б-дигидро-З-оксо-4- (2- (2-тиенил) этил)-1Н-тетра-;; зол-1-ил этилЗ-4- ||(1-оксопропил) фениламино -4-пиперидинкарбоновой кисл ты в виде оксалата (1:1) с т.пл. 162,. . N- {1-1з-(4-этил-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетразол-1-ил )пропилЗ-4-(метоксиметул )-4- пиперидинил -Н -фёнилпропанамид в виде полугидрата гидрохлорида с т.пл. 182°С; и К-tl-{2- 4,5-ДИГИДРО-5-ОКСО-4- (фенилметил)-1Н-тетразол-1-ил -этил}-4- .(метоксиметил )-4-пиперидинил2-Й-фенилпропанами в виде щавелевокислой соли (оксалата ( 1:1) с т.пл.166,4С. j Пример 13. Смесь 3,6 aec.f. 1-(2-хлорэтил) -4-этил-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-она , 6,4 вес.ч. гйдро хлорида метилового эфира (l OKсопропил ) -N-фeнилaминo|| -4-пиперидинкарбоновой кислоты, 4 вес.ч. карбоната натри , О,1 вес.ч. йодистого ка ли и 240 вес.ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают и кип т т в течение ночи с водоотделительной насадкой, Дина-Старка. Полученную реакционную смесь охлаждают и выливают в воду. Органическую фазу отдел ют, высушивают над подход щим осушителем, фильтруют и упаривают досуха. Остаток после упаривани очищают колоноч ной хроматографией на силикагеле, использу в качестве элюента смесь хлороформа и метанола в соотношении 97:3 по объему. Чистые фракции собирают , объедин ют и элюент-растворитель упаривают в вакууме. Остаток превращают в щавелевокислую соль путем добавлени щавелевой кислоты в среде ацетона. Образовавшийс осадок соли отфильтровывают и сушат до посто нного веса. В итоге получают 1,5 вес.ч. (13% от теоретически возможного выхода) оксалата (2:3) метилового эфира 1-Г2-(4-ЭТИЛ-4,5-дигид-г po-5-oкco-lH-тeтpaзoл-l-ил) этил7-4- С( 1-оксопропил)фениламино1-4-пипе- . ридинкарбоновой кислоты с Т.ПЛ. 158,. П р и м е р 14. По методике при- мера 13 и при использовании эквивалентных количеств соответствующих исходных веществ получаютс г авелевокислые соли (оксалаты) следующих соединений: метиловый эфир (4,5-дигидро-5-оксо-4-пропил-1Н-тетразол-1-ил ) этилj -4- (l-oкcoпpoпил)фeнилaминoJ-4- .пиперидинкарбоновой кислоты в виде оксалата (1:1) с т.пл. 168,4с метиловый эфир ,5-дигидро-4- (1-метилэтил)-5-оксо-1Н-тетразол-1- . {(1-оксопропил)фениламино -4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде оксалата (1:1) с т.пл. 184,2°С} метиловый эфир 1-{2- 4-(1,1-диметилэтил )-4,5-дигидpo-5-oкco-lH-тeтpaзoл-l-ил этил}-4- (1-оксопропил)фениламино -4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде оксалата (1:1) с т.пл. 168,lC; метиловый эфир (4,5-дигидро-5-рксо-4-пентил-1Н-тетразол-1-ил ) Г(1-оксопр6пйл)фениламино -4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде оксалата (1:1) с т.цл. 153,5С; метиловый эфир (4-циклогексил-4 ,5-дигидро-5-окс6-1Н-тетразол-1ил ) (1-оксопропил)фениламино -4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде оксалата (1:1) с т.пл,. 173С;: метиловый эфир 1-{2- 4,5-дигидро-5-оксо 4- (2-фенилэтил)-1Н-тётразол-1ил этил}-4- {1-оксопропил)фениламино -4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде оксатала (2:3) с т.пл. 162,2С: метиловый эфир 1-{2-t4 ,5-дигидро-5-ОКСО- .4- (фенилметил) -1Н-тетразол-1ил С(1-оксопропил)фениламиHoJ-4-пиперидинкарбонрвой кислоты в виде оксалата (1:1) с т.пл. 191,7С; метиловый эфир 1-{2-Г(4-циклопропил)-4 ,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетразол-1-ил -этил -4- (1-оксопропил)фениламино -4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде полугидрата щавелевокислой соли состава 2:3, имеющей т.пл. 155,9С; метиловый эфир i-Г2-(4-этил-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетразол- -«л ) этилД-4- (фениламино)-4-пиперидинкарбон6вой кислоты в.виде щавелевокислой соли состава 2:3, имеющей температу ру плавлени . Пример 15. Смесь 2,55 вес. 1,4-ДИГИДРО-1-12-иодэтил)-4-метил-5Н-тетразол-5-она , 3,45 вес.ч. N (метоксиметил)-4-пиперидинил} -фенилпропанамида , 2 вес.ч. карбона та натри , 0,2 вес.ч. йодистого кали и 160 вес.ч. 4-метил-2-пантанона перемешивают и кип т т в течение ночи с водоотделительной насадкой Дина-Старка.Далее реакционную смесь охлаждают, прибавл ют к ней 100 вес воды и образовавшиес слои (водный иорганический) раздел ют с помощью делительной воронки. Полученную вод ную фазу дополнительно экстрагируют метилёнхлоридом. Объединенные органические фазы высушивают нгщ подходи йщим осушителем, фильтруют и упари вают досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании в качестве элюента смеси хлороформа и метанола (97: по объему). Чистые фракции собирают объедин ют и упаривают с целью отгонки элюента. Остаток после упаривани превращают в щавелевокислую соль путем добавлени щавелевой кислоты в среде ацетона. Образовавшийс при этом осадок соли отдел ют от маточного раствора филь трованием и перекрйсталлизовывают и ацетона, в итоге получают 2,1 вес.ч ( 42% от теоретически возможного выV л N./ X X А t.,,f , г лл1,л хода) целевого N-{l-f2-(4,5-дигидро -4-метил-5-оксо-1Н-тетразол-1-ил)этил -4-(метоксиметил)-4-пиперидинил}-N-фенилпропанамида в виде оксалата состава 1;1, имеющего т.пл.155,9С. Пример 16. По методике примера 15, получают метиловый эфир (4,5-ДИГИДРО-4-метил-5-оксо- .1Н-тетразол-1-ил) 1(1-оксопропил )фениламино -4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде щавелевокислой соли состава 1:1, имеющей т.пл. 185,9С, путем взаимодействи 1,4-дигидро-1-(2-иодэтил)-4-метил-5Н-тетразол-5-она с метиловым эфиром 4-(1-оксопропил)фениламино -4-пиперидинкарбоновой кислоты. Пример 17. Смесь 3 вес.ч. 1-этил-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-она 9,4 вес.ч. N - 1-(2-хлорпропил)-4- (метоксиметил)-4-пиперидинил -М-фенилпропаНамида , 2,5 вес.ч. карбоната натри , 2,5 вес.ч. N,N -диэтилэтанамйна (т.е. триэтиламина) и 90 вес.ч. Н,Н -диметилформамида перемешивают и нагревают в течение ночи при 70°С. Затем реакционную смесь охлаждают, прибавл ют к ней 100 вес.ч. воды и трижды экстрагируют продукт свежими порци ми толуола. Объединенные толуольные выт жки высушивают над подхо д щим осушителем, фильтруют, и упаривают в вакууме досуха. Остаток после упаривани дважды очищают колоночной хроматографией на силикагеле , использу первый раз в качестве элюента смесь хлороформа и метанола (97:3 по объему), и второй раз смесь этилацетата и этанола (99:1 по объему). Чистые фракции собирают, объедин ют и упаривают с целью отгонки злюента. Остаток превращают и сол нокислую соль, использу в качестве среды смесь ацетона и дипропилового эфира. Образовавшийс осадок соли отдел ют фильтрованием и сушат до посто нного веса. В итоге получают 2,1 вес.ч, (18% от теории) N -{1- 2- (4-этил-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетразол-1-ил )-1-метилэтид -4- (метоксиметил)-4-пиперидинил}-N-фенилпропанамида в виде моногидрохлорида с т.пл. 185,. Пример 18. Смесь 1,2 вес.ч. 1-этил-1,4-дигидро-5Н-титразол-5-она, 3,9 Bec.4.N - ti-(2-xлopпpoпил)-4- (метоксиметил)-4-пиперидинил -N-фи илпропанамид моногидрохлорида. 2 вее.ч. карбонарга 1атри , 0,1 вес.ч. йодистого кали и 120 вес.ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают и кип т т с обратным холодильником в. течение ночи, использу дл азеотропной отгонки воды водоотделительную насадку Дина-Старка. Далее реакционную смесь охлаждают, выливают в воду и образовавшиес слои (водный и органический ) раздел ют в делительной / , л, о Л, Jtfyn jn ft ронке. Органическую фазу высушивают фильтруют над подход щим осушителем, фильтрую и упаривают досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле , использу в качестве элюента смесь хлороформа и метанола (99:1 по объему). Чистые фракции собирают и упаривают.с целью удалени элюентарастворител . Остаток превращают в азотнокислую сольнитрат в среде ацетона . Полученную соль отфильтровывают и дважды перекрис гшлизовываютг первый раз из смеси дипропилового эфира и затем из ацетона. В итоге получают 1,5 вес.ч. (30% от теоретически возможного выхода) целейого N-{l- 2(4-этйл-4,5-дигидро-5-оксо- 1Н-тетразол-1-ил ) -1-метилэтилЗ-4 (метоксиметил)-4-пиперидинилЗ-Н-фенилпропанамида в виде мононитрата, имеющего т.пл. 14б,бс. Пример 19. По методике примеа 18 получают мононитрат (4,5-дигидро-5-оксо-4-фенил-1Н-тетазол-1-ил )-1-метилэтил -4-(метоксиетил )-4-пиперидинил -N-фениламида, меющий т.пл. 151,гС, путем взаимоействи 1,4-дигидро-1-фенил-5Н-тетазол-5-она с (2-хлорпропил)-4 (метоксиметил)4-пиперидинил -N-феилпропанамидмоногидрохлорида . Пример 20. Смесь 3 вес.ч. 1-ЭТИЛ-1,4-дигидро-5Н-тетраэол-5-она 8 Bec.H.N - l-(2-хлор-2-фенилэтил)-4- (метоксиметил)-4-пиперидинил -W-фенилпропанамида , 0,2 вес.ч. йодист го кали , 5 вес.ч. карбоната натри и 13 вес.ч. N,N-диметилформамида пе ремешивают и нагревают в течение ночи при 7О°С.Далее реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и прибавл ют к ней 150 вес.ч. воды, после чего продукт экстрагируют три раза свежими порци ми толуола. Объединенные экстраты высушивают, фильтруют и упариваю. Твердый остаток после упаривани очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании в качестве элюента смеси хлороформа и метанола в отношении 97:3 по объему. Чистые фракции собирают и упаривают с целью удалени элюента. Остаток после упаривани перекристаллиэовывают из смеси петролейного эфира и дипропилового эфира . Выкристаллизовавшийс продукт отдел ют фильтрованием, высушивают до посто нного веса и получают в ито ге 5,7 вес.ч. (65% от теоретически возможного выхода) целевого N - i- 2- (4-ЭТИЛ-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетра зол-1-ил)-2-фенэтил -4-(метоксиМетил -4-пиперидинил г-Н-фенилпропанамина с т.пл. 125,7°С. Пример 21. Смесь 3 вес.ч. 1-ЭТИЛ-1,4-дйгидро-5Н-тетраэол-5-она 9.4вес.ч. N - l-(2 хлорпропил)-4- (метоксиметил)-4-пиперидинил -N-фенилпропанамида моногидрохлорида, 2.5вес.ч. N,N -диэтилэтанамика (триэтиламина ), 2,5 вес.ч. карбоната нат ри и 90 вес.ч. N|N -диметилформамида перемешивают и нагревают в течение ночи при . Затем реакционную смесь охлаждают и прибавл ют к ней 100 вес.ч. воды. Продукт экстрагирую трижды свежими порци ми толуола.Объе диненные экстраты высушивают, фильтруют от осушител и упаривают досуха Остаток после упаривани очищают дву кратной колоночной хроматографией на силикагеле. Первый раз хроматографию продукта провод тпри использовании в качестве элюента смеси хлоро форм-метанол (97:3 по объему), тогда как при повторном хроматографировании в качестве элюента используют смесь зтилацетата и этанола в отноше НИИ 99:1 по объему. Чистые фракции собирают и упаривают в вакууме с целью отгонки элюента. Остаток после упаривани превращают в сол нокислую соль, пропуска хлористый водород в раствор вещества в смеси ацетона и 2,2 -окси-бис-пропана. Выпавшую в осадок соль отдел ют фильтрованием, сушат до посто нного веса и получают в итоге 3,9 вес.ч. (33,4% от теоре тиЧески возможного выхода) М- 1-Г2- (4-ЭТИЛ-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетраэол-1-ил )пропил 4- (метоксиметил)4пиперидинил - 4 - фенилпропанамида моногидрохлорида, имеющего т.пл. 192.7 С. Пример 22. Смесь 5,7 вес.ч. метилового эфира (4-этил-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетразол-1-ил )этил -4-(фениламино)-4-пиперидинкарбоновой кислоты, 1,9 вес.ч. хлорангидрида циклопропанкарбоновой кислоты , 2,7 вес.ч. триэтиламина и 68 вес.ч. толуола перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждают,прибавл ют 100 вес.ч. воды и слои раздел ют с помощью делительной воронки. Органическую фазу высушивают , осушитель отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток после упаривани очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании в качестве элюента смеси хлороформа и метанола -(98:2 по объему). Чистые фракции собирают и обрабатывают 1 вес.ч. щавелевой кис-, лоты. Образовавшуюс щавелевокислую соль (оксалат) отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси ацетона и 2,2-окси-бис-пропана. В итоге получают 1,5 вес.ч. (17,5% от теоретически возможного выхода) целевого метилового эфира 4- Г(циклoпpoпилкapбoнил )фeнилaминoJ (4-ЭТИЛ-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетразол-1-ил )этил -4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде щавелевокислой соли состава 2:3, имеющей т.пл. 181,5°С. Формула изобретени Способ получени производных М -фенил-N- (4-пиперидинил)амида общей формулы Т-(сн)„-dHСБiйгде Ч - водород, низший алкил, циклоалкйл , фенил, фенил (низший , 5алкил), тиенил, тиенил (низший алкил);
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US79381477A | 1977-05-05 | 1977-05-05 | |
| US88618878A | 1978-03-13 | 1978-03-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU867304A3 true SU867304A3 (ru) | 1981-09-23 |
Family
ID=27121432
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU782613447A SU867304A3 (ru) | 1977-05-05 | 1978-05-05 | Способ получени производных N-фенил-N-(4-пиперидинил)амида или их солей |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53149980A (ru) |
| AT (1) | AT368994B (ru) |
| AU (1) | AU514360B2 (ru) |
| CA (1) | CA1105464A (ru) |
| CH (1) | CH635585A5 (ru) |
| CY (1) | CY1253A (ru) |
| DE (1) | DE2819873A1 (ru) |
| DK (1) | DK152211C (ru) |
| ES (1) | ES469473A1 (ru) |
| FI (1) | FI64364C (ru) |
| FR (1) | FR2389622B1 (ru) |
| GB (1) | GB1598872A (ru) |
| HK (1) | HK72585A (ru) |
| HU (1) | HU179204B (ru) |
| IE (1) | IE46836B1 (ru) |
| IL (1) | IL54639A (ru) |
| IT (1) | IT1105288B (ru) |
| KE (1) | KE3429A (ru) |
| LU (1) | LU79575A1 (ru) |
| NL (1) | NL186861C (ru) |
| NO (1) | NO148747C (ru) |
| NZ (1) | NZ187164A (ru) |
| PH (1) | PH12831A (ru) |
| SE (1) | SE437516B (ru) |
| SU (1) | SU867304A3 (ru) |
| YU (1) | YU40703B (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6144294A (ja) * | 1984-08-07 | 1986-03-03 | Nippon Denso Co Ltd | 熱交換器 |
| US5053411A (en) * | 1989-04-20 | 1991-10-01 | Anaquest, Inc. | N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds |
| USRE34201E (en) * | 1989-04-20 | 1993-03-23 | Anaquest, Inc. | N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds |
| JPH08193074A (ja) * | 1994-11-18 | 1996-07-30 | Nippon Bayeragrochem Kk | 除草性１−シクロプロピルテトラゾリノン類 |
| JP2000327668A (ja) * | 1999-05-21 | 2000-11-28 | Nippon Bayer Agrochem Co Ltd | テトラゾリノン誘導体 |
| JP2003515588A (ja) * | 1999-12-06 | 2003-05-07 | マリンクロッド・インコーポレイテッド | アルフェンタニル、スフェンタニルおよびレミフェンタニルの新合成法 |
| WO2006030931A1 (ja) * | 2004-09-14 | 2006-03-23 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Ｎ－置換－ｎ－（４－ピペリジニル）アミド誘導体 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3998834A (en) * | 1975-03-14 | 1976-12-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(4-piperidinyl)-n-phenylamides and -carbamates |
-
1978
- 1978-04-24 FR FR7812084A patent/FR2389622B1/fr not_active Expired
- 1978-04-25 PH PH21055A patent/PH12831A/en unknown
- 1978-04-27 AU AU35522/78A patent/AU514360B2/en not_active Expired
- 1978-05-02 LU LU79575A patent/LU79575A1/xx unknown
- 1978-05-03 NO NO781559A patent/NO148747C/no unknown
- 1978-05-03 NZ NZ187164A patent/NZ187164A/xx unknown
- 1978-05-03 CY CY1253A patent/CY1253A/xx unknown
- 1978-05-03 SE SE7805110A patent/SE437516B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-05-03 DK DK193778A patent/DK152211C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-05-03 GB GB17566/78A patent/GB1598872A/en not_active Expired
- 1978-05-03 AT AT0322078A patent/AT368994B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-04 IE IE901/78A patent/IE46836B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-04 JP JP5287378A patent/JPS53149980A/ja active Granted
- 1978-05-04 HU HU78JA819A patent/HU179204B/hu unknown
- 1978-05-04 CA CA302,616A patent/CA1105464A/en not_active Expired
- 1978-05-04 IL IL54639A patent/IL54639A/xx unknown
- 1978-05-04 IT IT49203/78A patent/IT1105288B/it active
- 1978-05-04 FI FI781398A patent/FI64364C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-05-04 ES ES469473A patent/ES469473A1/es not_active Expired
- 1978-05-05 CH CH492478A patent/CH635585A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-05 YU YU1085/78A patent/YU40703B/xx unknown
- 1978-05-05 NL NLAANVRAGE7804844,A patent/NL186861C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-05 SU SU782613447A patent/SU867304A3/ru active
- 1978-05-05 DE DE19782819873 patent/DE2819873A1/de active Granted
-
1984
- 1984-07-20 KE KE3429A patent/KE3429A/xx unknown
-
1985
- 1985-09-26 HK HK725/85A patent/HK72585A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5231101A (en) | Benzo[5,6]cyclohepta[1,2-B]pyridine derivatives and antiallergic agents comprising same | |
| EP3634958B1 (en) | Cyclopropyl urea formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists | |
| KR100229117B1 (ko) | 피페리딘 유도체 | |
| KR100737721B1 (ko) | 나트륨 채널 차단제로서의 바이아릴 치환된 트리아졸 및 이의 제조방법 | |
| JPH04506222A (ja) | Ｎ−置換複素環誘導体およびその製法 | |
| JPH072851A (ja) | ５員複素環化合物、それらの調製方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物 | |
| JPH11513382A (ja) | ５員複素環化合物、これらの化合物を含む医薬品、それらの使用及びそれらの調製方法 | |
| CH678427A5 (ru) | ||
| RU2125565C1 (ru) | Производные фенокси- или феноксиалкилпиперидина и антивирусная композиция на их основе | |
| FR2581993A1 (fr) | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH0673038A (ja) | ビフェニル誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法 | |
| US4198417A (en) | Phenoxyphenylpiperidines | |
| CA3007972A1 (en) | Piperidinone formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists | |
| EP1228059A1 (de) | Neue cyclopropane als cgrp-antagonisten, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
| FR2531707A1 (fr) | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines substituees a activite anorexigene, un procede de preparation et compositions pharmaceutiques | |
| SU1230467A3 (ru) | Способ получени производных 1-циклогексил-4-арил-4-пиперидинкарбоновых кислот,или их кислотно-аддитивных солей,или их стереохимических изомерных форм (его варианты) | |
| FR2566404A1 (fr) | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leurs sels, procede pour les preparer, et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JPS6222986B2 (ru) | ||
| SU867304A3 (ru) | Способ получени производных N-фенил-N-(4-пиперидинил)амида или их солей | |
| JPS63239281A (ja) | イミダゾリジノン誘導体 | |
| JPH01249767A (ja) | 興奮性アミノ酸レセプター拮抗物質として有用なテトラゾール誘導体 | |
| HUT71132A (en) | Bis-aryl-carbinol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing | |
| US4446141A (en) | Hypotensive piperidine derivatives | |
| WO1984000546A1 (fr) | Nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| EP0129051B1 (de) | Substituierte Indole |