TW201843144A - 2-([1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸衍生物之製備 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種用於製備尤其式(I)之2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸衍生物之方法式(I), 係關於式(IK
)之該2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸衍生物之鉀鹽的某些結晶形式,係關於式(I)之該2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸衍生物之某些結晶形式,且係關於其 在製備諸如(S
)-(2-(5-氯-4-甲基-1H-
苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)-(5-甲氧基-2-(2H
-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮之藥劑中之用途。
Description
本發明係關於一種用於製備尤其式(I)之2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸衍生物之方法,係關於式(IK
)之該2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸衍生物之鉀鹽的某些結晶形式,係關於式(I)之該2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸衍生物之某些結晶形式,且係關於其在製備藥劑中之用途,特別言之某些食慾素受體拮抗劑,諸如(S
)-(2-(5-氯-4-甲基-1H-
苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)-(5-甲氧基-2-(2H
-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
包含2-(2H-[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸部分之食慾素受體拮抗劑例如自WO2008/020405、WO2008/038251、WO2008/081399、WO2008/139416、WO2008/150364、WO2011/050200、WO2012/148553、WO2013/068935、WO2013/169610、WO2013/182972、WO2014/057435、WO2104/141065、WO2015/083071、WO2015/083070、WO2015/083094、WO2016/020403, J. Med. Chem.2010
, 53, 5320-5332, Current Topics in Medicinal Chemistry,2011
, 11, 696-725中已知。
製備2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸衍生物之通常條件包含使對應的2-碘-苯甲酸衍生物在Cs2
CO3
及碘化銅(I) (CuI)之存在下在高沸點溶劑(DMF)中於高溫下/在微波條件下與1H-
[1,2,3]三唑進行偶合反應。純化步驟通常使用以下之次序:i)自酸化的反應混合物中萃取區位異構體之混合物;及ii)藉由於EtOAc中漿化或藉由自EtOAc結晶及/或藉由急驟層析法/製備型HPLC移除非所需區位異構體,因此,條件通常不適合於大規模的工業生產。
舉例而言,WO2015/083071、WO2015/083070及WO2015/083094揭示5-甲氧基-2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸:在未使用急驟層析法或製備型HPLC,但含有6%之三唑N
1-區位異構體作為雜質的情況下獲得。
WO2011/050200揭示一種用於合成區位異構化合物4-甲氧基-2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸(中間物49)之方法:自對應的2-溴-苯甲酸衍生物開始:在100℃下於二噁烷中使用Cs2
CO3
/CuI/(1R,
2R
)-N
1,N
2-二甲基環己烷-1,2-二胺之2-溴-4-甲氧基-苯甲酸。純化類似於先前所描述的通常條件。WO2011/050200亦揭示區位異構化合物5-甲氧基-2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸(中間物61)及化合物5-甲基-2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸(中間物59),其使用上文所描述之通常條件由對應的碘-苯甲酸製備。
WO2013/068935揭示包括化合物4-甲基-2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸(中間物E-4)之若干2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸衍生物的合成:自對應的碘-苯甲酸衍生物開始。
關於揭示於上文參考文獻中之一些中的藥用化學方法步驟,已公開適合於大規模工業生產的某些方法。舉例而言,WO2013/169610及C.A. Baxter等人(Organic Process Research & Development 2011, 15, 367-375)揭示與蘇沃雷生(suvorexant) (MK-4305)相關的大規模製程。2-([1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸衍生物5
自對應的碘19
開始製備。
在最佳條件下,在65℃下於THF/DMF中使用CuI/K2
CO3
,形成81:19比率之區位異構體5
/20
。在Baxter等人中陳述「試圖在多個條件下藉由結晶來排出區位異構體20
係不成功的,此係因為此化合物之溶解度與5
之溶解度相比較低。在此基礎上,探索經由鹽形成之純化。銫及鉀鹽未得到顯著升級;然而,隨著調整溶劑體積,THF中鈉鹽之形成導致非所要異構體以約15%之所要異構體為代價被排出」。
具體的純化步驟使用以下之次序:i)自酸化的反應混合物中萃取區位異構體之混合物;ii)於THF中使用第三丁醇鈉形成鈉鹽,結晶且過濾;iii)鹽分解且結晶;及iv)再結晶,得到(Baxter等人)具有174-176℃熔點(在WO2013/169610中167.5℃)之60%的5
。
本發明提供一種用於自各別溴-苯甲酸前驅體製備式(I)之特定2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸衍生物之新穎方法,該溴-苯甲酸前驅體通常成本較低,且因此可比對應的碘衍生物更容易獲得。該方法使用直接固液分離,例如藉由自反應混合物沈澱式(IK
)之各別2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸鉀鹽,因此,導致結晶及區位異構富集之2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸鉀鹽的過程縮短。結晶鉀鹽係新穎的,且在鹽分解之後產生式(I)之2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸衍生物之新穎的結晶形式,其在區位異構上基本上為純的,且可在某些食慾素受體拮抗劑之合成中充當有價值的中間物。因此,本發明方法減少了獲得式(I)之結晶及區位異構上基本上純的結晶2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸衍生物所需之步驟數,且可適合於醫藥學上活性化合物之有效大規模合成。
1)本發明之第一態樣係關於一種用於合成2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸衍生物之結晶鉀鹽的方法, 式(IK
)之結晶化合物:式(IK
) 其中 ·R1
表示甲氧基且R2
表示氫;或 ·R1
表示氫且R2
表示甲基; 該方法包含以下之偶合: · 式(II)化合物:式(II) · 及[1,2,3]三唑:; 其中該方法在以下之存在下進行: · 碘化銅(I) (CuI); · 無機鉀鹼(具體而言K2
CO3
);及 · 溶劑或溶劑混合物,其為 Ø 水混溶性醚溶劑(特別言之THF、2-甲基-THF、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷);或 Ø 極性非質子溶劑(特別言之DMF、二甲基乙醯胺、NMP);或其任何混合物; 其中相對於式(II)化合物,該溶劑或溶劑混合物以約5至100體積(尤其約10至50體積,特別言之約20至40體積)之量存在; 其中式(II)化合物及[1,2,3]三唑之該偶合在大於約60℃ (尤其約60℃至120℃,特別言之約80℃至120℃,具體而言約90℃至110℃)之溫度下執行; 其中式(IK
)之該結晶化合物藉由固液分離與反應混合物分離。
眾所周知,[1,2,3]三唑可以其互變異構體形式1H-
[1,2,3]三唑及2H-
[1,2,3]三唑之形式存在,且該兩種互變異構體形式由名稱[1,2,3]三唑涵蓋。
可用於如實施例1)之方法的溶劑或溶劑混合物可特別言之定義為基本上由以下組成: · 水混溶性醚溶劑,特別言之具有至少60℃之沸點的水混溶性醚溶劑,諸如(具體而言) 1,4-二噁烷;或1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃(THF)、2-甲基-四氫呋喃(2-Me-THF)或4-甲基四氫哌喃(4-Me-THP);或 · 極性非質子溶劑,特別言之含有溶劑之極性非質子醯胺,諸如(具體而言)二甲基甲醯胺(DMF);或二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮(NMP)或二甲亞碸(DMSO);或 · 超過一種水混溶性醚溶劑之混合物; · 或一或多種水混溶性醚溶劑與一或多種極性非質子溶劑之混合物; 其中相對於式(II)化合物,該溶劑或溶劑混合物以約5至100體積(尤其約10至50體積,特別言之約20至40體積)之量存在。
此類溶劑或溶劑混合物之較佳實例為水混溶性醚溶劑1,4-二噁烷(二噁烷)。
術語「醚溶劑」係指由飽和直鏈或分支鏈非環狀烴基或視情況經直鏈或分支鏈非環狀烴基單取代之飽和環烴基組成,其中該非環狀烴基或該環烴基含有至少一個二價鍵結氧原子。術語「水混溶性醚溶劑」包括部分水可混溶之醚溶劑。部分水可混溶的醚溶劑可定義為可與溶解於各別醚溶劑中之至少1% wt/wt的水混溶的醚溶劑(應理解,若此類溶劑可部分混溶,則其不能以任何比率與水完全混溶)。較佳的水混溶性醚溶劑具有至少60℃之沸點。此類醚溶劑之實例為水混溶性醚溶劑1,4-二噁烷及1,2-二甲氧基乙烷以及可部分混溶之醚溶劑四氫呋喃(THF)、2-甲基-四氫呋喃(2-Me-THF)及4-甲基四氫哌喃(4-Me-THP)。
術語「極性非質子溶劑」特別言之係指含有溶劑之極性非質子醯胺,諸如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺及N-甲基吡咯啶-2-酮(NMP)。「一或多種水混溶性醚溶劑與一或多種極性非質子溶劑之混合物」之實例為THF及DMF,例如呈約4:1至10:1之比率v/v,特別言之呈約5:1之比率v/v。所有溶劑可在購買時使用,無需額外的乾燥程序。
除各別溶劑之外,在含有一定量水(例如相對於式(II)化合物約0.05至2體積(尤其約0.1至1體積))的反應混合物中執行如實施例1)之方法的偶合反應可為較佳的。在對應溶劑為水混溶性醚溶劑之情況下,水混溶性醚溶劑與水之比率(v/v)大於約10:1 (v/v),特別言之約20:1至100:1 (v/v),具體而言約30:1至80:1 (v/v)。為避免任何疑慮,並不將存在於反應混合物中之此類額外的水視為「溶劑」或「溶劑混合物」之一部分,如先前所定義。
如實施例1)之該方法在無機鉀鹼之存在執行。實例特別言之為K2
CO3
以及K3
PO4
及KHCO3
。
如實施例1)之該方法可在配位體之存在下執行。實例為8-羥基喹啉、N
1,N
2-二甲基環己烷-1,2-二胺及N
,N
-二甲基-伸乙基-二胺。在使用極性非質子溶劑(特別言之含有溶劑之極性非質子醯胺,諸如(具體而言)二甲基甲醯胺(DMF))或含有此類溶劑之混合物的情況下,如實施例1)之該方法較佳在如之前所陳述之配位體之存在下執行。
如實施例1)之該方法導致形成如在分離之前於反應混合物中量測的呈區位異構富集形式(特別言之為區位異構比率大於70:30)的式(I)化合物。藉由如實施例1)之固液分離自反應混合物中分離式(IK
)之結晶化合物產生呈區位異構進一步富集形式之結晶鉀鹽,且可產生呈區位異構上基本上純形態的結晶鉀鹽(特別言之呈大於約80:20 (特別言之大於約85:15,具體而言大於約90:10)之區位異構比率)。
2)因此,另一實施例係關於如實施例1)之方法,其中自該固液分離獲得之式(IK
)之結晶化合物的區位異構比率;亦即,[式(IK
)化合物] : [式化合物(IR-K
)]之比率: 式(IK
) 式(IR-K
); 大於約80:20 (特別言之大於約85:15,具體而言大於約90:10)。
3)另一實施例係關於如實施例1)或2)之方法,其中該方法在碘化銅(I) (CuI)之存在下進行;其中碘化銅相對於式(II)化合物以約0.01 eq.至0.5 eq.(尤其約0.01 eq.至0.1 eq.;特別言之約0.05 eq.)之量存在。
4)另一實施例係關於如實施例1)至3)中任一項之方法,其中該無機鉀鹼為K2
CO3
;其中K2
CO3
相對於式(II)化合物以約1 eq.至10 eq. (尤其約1.5 eq.至5 eq.;特別言之約2 eq.至2.5 eq.)之量存在。
5)另一實施例係關於如實施例1)至4)中任一項之方法,其中1H-1,2,3-三唑相對於式(II)化合物以約1 eq.至10 eq. (尤其約1.5 eq.至5 eq.;特別言之約2 eq.)之量存在。
6)另一實施例係關於如實施例1)至5)中任一項之方法,其中該方法在選自8-羥基喹啉、N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺及N,N-二甲基-伸乙基-二胺之配位體之存在下進行;其中該配位體相對於式(II)化合物以約0.01 eq.至0.5 eq. (尤其約0.05 eq.至0.2 eq.;特別言之約0.1 eq.)之量存在。
7)另一實施例係關於如實施例1)至5)中任一項之方法,其中該方法係在配位體之缺失下進行。
8)另一實施例係關於如實施例1)至7)中任一項之方法,其中該方法係在以下之存在下進行: · 溶劑,該溶劑為水混溶性醚溶劑(特別言之二噁烷);其中該水混溶性醚溶劑相對於式(II)化合物以約5至100體積(尤其約10至50體積,特別言之約20至40體積)之量存在;及 · 水,其特別言之相對於式(II)化合物呈約0.05至2體積(尤其約0.1至1體積)之量; 其中水混溶性醚溶劑與水之比率較佳大於約10:1 (v/v);尤其約10:1至200:1 (v/v);特別言之約20:1至100:1 (v/v);具體而言約30:1至80:1 (v/v)。
9)另一實施例係關於如實施例8)之方法,其中,在藉由固液分離自反應混合物中分離式(IK
)之結晶化合物之前,反應混合物中之水的量減小;其中,特別言之反應混合物之總體積減小至初始體積之約50%至80% (特別言之約80%至90%)的體積(例如,藉由在減壓下蒸發,或藉由在大氣壓下蒸餾)。
10)另一實施例係關於如實施例9)之方法,其中,在藉由固液分離自反應混合物中分離式(IK
)之結晶化合物之前,且隨後進行到實施例9)之步驟,將另外的水混溶性醚溶劑添加至反應混合物中(其中特別言之,反應混合物之蒸發體積經該水混溶性醚溶劑之約相同體積替換)。
11)另一實施例係關於如實施例1)至10)中任一項之方法,其中在藉由固液分離自反應混合物中分離式(IK
)之結晶化合物之前,將該反應混合物冷卻至低於約50℃之溫度,特別言之約20℃至40℃。
12)另一實施例係關於如實施例11)之方法,其中反應混合物之該冷卻在約2小時或小於2小時內,特別言之在約1小時或小於1小時內實現。 儘管未涵蓋於實施例1)之方法的範疇內,但實施例1)至12)之方法類似且藉由使用無機鈉鹼(具體而言Na2
CO3
)替換無機鉀鹼,該方法亦適用於製備結晶及在區位異構上基本上純的5-甲基-2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸鈉鹽。
13)本發明之第二態樣係關於式(IK
)化合物之結晶形式:式(IK
) · 其中R1
表示甲氧基且R2
表示氫(亦即,式(IK
)之此類化合物為結晶5-甲氧基-2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸鉀鹽);其特徵在於: a) 在X射線粉末繞射圖式中,在以下折射角2θ處存在峰:6.7°、7.4°、15.4°、23.3°、27.0°;或 b) 在X射線粉末繞射圖式中,在以下折射角2θ處存在峰:10.8°、15.1°、25.0°、25.9°、27.1° · 或其中R1
表示氫且R2
表示甲基(亦即,式(IK
)之此類化合物為結晶4-甲基-2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸鉀鹽);其特徵在於: 在X射線粉末繞射圖式中,在以下折射角2θ處存在峰:5.4°、10.7°、16.1°、21.6°、27.0°。
應理解,如實施例13)之結晶形式包含各別2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸衍生物之結晶鉀鹽,亦即式(IK
)之各別結晶化合物。另外,該等結晶形式可包含非配位及/或配位溶劑。配位溶劑在本文中用作結晶溶合物之術語。同樣,非配位溶劑在本文中用作物理吸附或物理包覆溶劑之術語(根據Pharmaceutical Industry (R. Hilfiker編, VCH, 2006), 第8章: U.J. Griesser: The Importance of Solvates中之多形性定義)。如實施例13)之結晶形式具體而言不包含配位水,但可包含非配位水。
14)另一實施例係關於如實施例13)之結晶5-甲氧基-2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸鉀鹽;其特徵在於: a. 在X射線粉末繞射圖式中,在以下折射角2q處存在峰:6.7°、7.4°、8.7°、15.4°、16.4°、20.2°、23.3°、24.4°、27.0°、28.1°;或 b. 在X射線粉末繞射圖式中,在以下折射角2q處存在峰:8.4°、10.8°、12.3°、15.1°、17.5°、25.0°、25.9°、27.1°、27.9°、28.8°。
15)另一實施例係關於如實施例13)之結晶5-甲氧基-2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸鉀鹽;其特徵在於在X射線粉末繞射圖式中,在以下折射角2q處存在峰:10.8°、15.1°、25.0°、25.9°、27.1° (具體而言在8.4°、10.8°、12.3°、15.1°、17.5°、25.0°、25.9°、27.1°、27.9°、28.8°處);其具有約280℃之熔點,其中如由差示掃描熱量測定法(例如,藉由使用如本文中所描述之方法)所測定,融化伴隨著放熱衰減。
16)另一實施例係關於如實施例13)之結晶4-甲基-2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸鉀鹽;其特徵在於在X射線粉末繞射圖式中,在以下折射角2q處存在峰:5.4°、8.8°、10.7°、12.0°、16.1°、21.6°、23.3°、24.2°、27.0°、32.6°。
17)另一實施例係關於如實施例16)之結晶4-甲基-2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸鉀鹽;其特徵在於在X射線粉末繞射圖式中,在以下折射角2q處存在峰:5.4°、10.7°、16.1°、21.6°、27.0° (具體而言在5.4°、8.8°、10.7°、12.0°、16.1°、21.6°、23.3°、24.2°、27.0°、32.6°處);其具有約277℃之熔點,其中如由差示掃描熱量測定法(例如,藉由使用如本文中所描述之方法)所測定,融化伴隨著放熱衰減。
進一步揭示5-甲基-2-(2H-[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸鈉鹽之結晶形式;其特徵在於在X射線粉末繞射圖式中,在以下折射角2q處存在峰:6.5°、7.7°、11.9°、15.3°、17.5°、19.0°、20.1°、21.7°、23.6°、25.6°。
18)本發明之第三態樣係關於如實施例1)至12)中任一項之方法,其中式(IK
)之該經分離結晶化合物:式(IK
); 其中 ·R1
表示甲氧基且R2
表示氫;或 ·R1
表示氫且R2
表示甲基; 進一步轉變為各別結晶2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸衍生物(式(I)化合物):式(I); [其中應理解,對於式(I)化合物,R1
及R2
如先前針對式(IK
)化合物所定義] 該方法包含自酸性含水介質之結晶步驟。
19)另一實施例係關於如實施例18)之方法,其中該方法包含以下步驟: (i) 製備包含式(I)化合物之鹼性水溶液;特別言之藉由將式(IK
)之該經分離結晶化合物溶解於含水介質中[其中應理解,此類含水介質可為水或鹼性含水介質(諸如鹼金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽之水溶液)]; (ii) 藉由酸化包含式(I)之該化合物之鹼性水溶液而使式(I)之該化合物結晶;及 (iii) 藉由固液分離來分離式(I)之該結晶化合物。
因此,實施例18)及19)之該方法涉及含水介質中之鹽分解,且包含以區位異構上基本上純形式(特別言之呈大於98:2之區位異構比率,具體而言以區位異構上純的形式)使式(I)化合物結晶。
20)因此,另一實施例係關於如實施例18)或19)之方法,其中式(I)之經分離結晶化合物之區位異構比率;亦即[式(I)化合物] : [式(IR
)化合物]之比率: 式(I) 式(IR
); 為至少約98:2;其中特別言之式(I)之結晶化合物以區位異構上純的形式獲得。
21)另一實施例係關於如實施例18)至20)中任一項之方法,其中該結晶步驟[對應於如實施例19)之步驟(ii)]在約30℃至60℃之溫度下,較佳在約40℃至55℃之溫度下,特別言之在約40℃至50℃下執行。
22)另一實施例係關於如實施例18)至21)中任一項之方法,其中式(I)之該結晶化合物藉由固液分離來分離[對應於如實施例19)之步驟(iii)];其中該固液分離在約10℃至50℃之溫度下,特別言之在約20℃至45℃之溫度下,尤佳約30℃至40℃下執行。
23)另一實施例係關於如實施例18)至22)中任一項之方法,其中在結晶步驟[對應於實施例19)之步驟(ii)]之前,使式(I)之該化合物的水溶液[例如根據實施例19)之步驟(i),藉由將式(IK
)之該化合物溶解於含水介質中獲得]進行以下步驟: a) 過濾步驟(例如,使用標準過濾技術;或標準過濾技術且另外經由活性炭過濾);及/或 b) 洗滌步驟,包含至少兩個液-液分離之次序,其中首先將式(I)化合物萃取至有機非水混溶性溶劑中;且隨後自該有機非水混溶性溶劑萃取至鹼性水溶液中;其中,隨後該鹼性水溶液用於如實施例18)至21)中任一項之方法的結晶步驟[對應於實施例19)之步驟(ii)]。
根據實施例23)之變體b),包含液液分離之次序的此類洗滌步驟係指例如以下步驟: (b1) 酸化例如根據實施例19)之步驟(i)所獲得之包含式(I)化合物之鹼性水溶液;且將式(I)化合物萃取至有機非水混溶性溶劑(諸如特別言之第三丁基甲醚(TBME)); (b2) 視情況用酸性水溶液(諸如無機酸水溶液,特別言之硫酸或鹽酸水溶液)洗滌步驟(b1)中所獲得之有機相;及 (b3) 將來自步驟(b1)或(b2)中所獲得之有機相的式(I)化合物萃取至鹼性含水介質(諸如鹼金屬氫氧化物或碳酸鹽溶液,特別言之氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液)中;其中,隨後將該鹼性水溶液用於如實施例18)至21)中任一項的結晶步驟[對應於實施例19)之步驟(ii)]。
24)另一實施例係關於如實施例18)至23)中任一項之方法,其中在結晶步驟[對應於實施例19)之步驟(ii)]中,無機酸水溶液用於酸化該鹼性水溶液[其中此類無機酸水溶液尤其為含水硫酸(特別言之約10%至30%之含水硫酸;具體而言約20%之含水硫酸);或鹽酸水溶液(特別言之約10%至32%之鹽酸水溶液;具體而言約32%之鹽酸水溶液)]。
25)另一實施例係關於如實施例18)至24)中任一項之方法,其中在結晶步驟[對應於實施例19)之步驟(ii)]中,該酸性水溶液之pH為低於約4,特別言之低於約3,具體而言在約1與3之間。
26)另一實施例係關於如實施例18)至25)中任一項之方法,其中在結晶步驟[對應於實施例19)之步驟(ii)]期間,將接種晶體添加至含水混合物;其中在添加該等接種晶體時,該混合物之pH為約6或低於6,特別言之約4至3。
儘管不涵蓋在實施例18)之方法的範疇內,但實施例18)至26)之方法類似且藉由自結晶及區位異構上基本上純的5-甲基-2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸鈉鹽而不是式(IK
)化合物開始,該方法亦適用於製備結晶及區位異構上基本上純的5-甲基-2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸。
27)本發明之第四態樣係關於式(I)化合物之結晶形式:式(I) · 其中R1
表示甲氧基且R2
表示氫(亦即,式(I)之此類化合物為結晶5-甲氧基-2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸); a) 其特徵在於,在X射線粉末繞射圖式中,在以下折射角2θ處存在峰:5.7°、11.5°、17.2°、21.3°、25.0°;或 b) 其特徵在於,在X射線粉末繞射圖式中,在以下折射角2θ處存在峰:11.4°、12.3°、15.5°、21.3°、23.6°; · 或其中R1
表示氫且R2
表示甲基(亦即,式(I)之此類化合物為結晶4-甲基-2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸); 其特徵在於,在X射線粉末繞射圖式中,在以下折射角2θ處存在峰:6.2°、12.5°、15.1°、18.8°、25.2°。
應理解,如實施例27)之結晶形式包含各別結晶2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸衍生物,亦即式(I)之各別結晶化合物。另外,該等結晶形式可包含非配位及/或配位溶劑。配位溶劑在本文中用作結晶溶合物之術語。同樣,非配位溶劑在本文中用作物理吸附或物理包覆溶劑之術語(根據Pharmaceutical Industry (R. Hilfiker編, VCH, 2006), 第8章: U.J. Griesser: The Importance of Solvates中之多形性定義)。如實施例27)之結晶形式具體而言不包含配位水,但可包含例如非配位水。
28)另一實施例係關於如實施例27)之結晶5-甲氧基-2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸;其特徵在於,在X射線粉末繞射圖式中,在以下折射角2θ處存在峰:5.7°、11.5°、16.0°、17.2°、18.9°、19.7°、21.3°、23.7°、25.0°、27.9°。
29)另一實施例係關於如實施例27)之結晶5-甲氧基-2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸;其特徵在於,在X射線粉末繞射圖式中,在以下折射角2θ處存在峰:5.7°、11.5°、17.2°、21.3°、25.0° (具體而言在5.7°、11.5°、16.0°、17.2°、18.9°、19.7°、21.3°、23.7°、25.0°、27.9°處);如由差示掃描熱量測定法(例如,藉由使用如本文中所描述之方法)所測定,其具有約80℃之熔點。
30)另一實施例係關於如實施例27)之結晶5-甲氧基-2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸;其特徵在於,在X射線粉末繞射圖式中,在以下折射角2θ處存在峰:11.4°、12.3°、14.6°、15.5°、21.3°、23.1°、23.6°、24.8°、25.6°、29.9°。
31)另一實施例係關於如實施例27)之結晶5-甲氧基-2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸;其特徵在於,在X射線粉末繞射圖式中,在以下折射角2θ處存在峰:5.7°、11.5°、17.2°、21.3°、25.0° (具體而言在11.4°、12.3°、14.6°、15.5°、21.3°、23.1°、23.6°、24.8°、25.6°、29.9°處);如由差示掃描熱量測定法(例如,藉由使用如本文中所描述之方法)所測定,其具有約130-131℃之熔點。
32)另一實施例係關於如實施例27)之結晶4-甲基-2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸;其特徵在於,在X射線粉末繞射圖式中,在以下折射角2θ處存在峰:6.2°、11.3°、12.5°、13.3°、15.1°、17.0°、17.8°、18.8°、22.6°、25.2°。
33)另一實施例係關於如實施例27)之結晶4-甲基-2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸;其特徵在於,在X射線粉末繞射圖式中,在以下折射角2θ處存在峰:6.2°、12.5°、15.1°、18.8°、25.2° (具體而言在6.2°、11.3°、12.5°、13.3°、15.1°、17.0°、17.8°、18.8°、22.6°、25.2°處);如由差示掃描熱量測定法(例如,藉由使用如本文中所描述之方法)所測定,其具有約125℃之熔點。
進一步揭示5-甲基-2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸之結晶形式;其特徵在於,在X射線粉末繞射圖式中,在以下折射角2θ處存在峰:11.8°、13.0°、13.9°、16.6°、21.1°、21.9°、23.3°、23.8°、26.6°、28.0°。如由差示掃描熱量測定法(例如,藉由使用如本文中所描述之方法)所測定,該結晶形式具有約173℃之熔點。
34)本發明之另一態樣係關於如實施例18)至26)中任一項之方法,其中在此特定狀況下為結晶5-甲氧基-2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸,特別言之如實施例28)或29)中之結晶5-甲氧基-2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸的式(I)之結晶化合物進一步轉變為化合物(S
)-(2-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H
-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮;或其醫藥學上可接受之鹽。同樣,本發明係關於結晶5-甲氧基-2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸(特別言之如實施例28)或29)中之結晶5-甲氧基-2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸)在製備(S
)-(2-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H
-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮中之用途;或其醫藥學上可接受之鹽。
如實施例34)中之此類轉變特別言之描述於WO2013/182972、WO2015/083071、WO2015/083070及WO2015/083094中,其參考文獻全文併入本文中。具體而言,該結晶5-甲氧基-2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸與(S
)-5-氯-4-甲基-2-(2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑偶合(例如,在標準醯胺偶合條件下),以產生(S
)-(2-(5-氯-4-甲基-1H-
苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H
-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮,其為食慾素受體拮抗劑。
可替代地,此類多步轉變可包含以下步驟:在標準醯胺偶合條件下將5-甲氧基-2-(2H
-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸與(S
)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸甲酯鹽酸鹽偶合以產生(S
)-1-(5-甲氧基-2-(2H
-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸甲酯,其以類似於實驗部分中所揭示之方法進一步轉變為(S
)-(2-(5-氯-4-甲基-1H-
苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H
-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮或其氫氯酸鹽(其中該進一步轉變包含以下:水解次序、羧酸與4-氯-3-甲苯-1,2-二胺氫氯酸鹽之偶合及環化)。
為避免疑慮,苯并咪唑部分之取代基可連接在橋頭原子鄰位(亦即,連接在位置4及/或7)及/或在橋頭原子間位(亦即,連接在位置5及/或6)。應理解,兩個鄰位及兩個間位分別被視為等效的。舉例而言,瞭解到基團5-氯-4-甲基-1H-
苯并咪唑-2-基表示與6-氯-7-甲基-3H
-苯并咪唑-2-基相同的基團,且涵蓋其互變異構形式5-氯-4-甲基-3H
-苯并咪唑-2-基/6-氯-7-甲基-1H-
苯并咪唑-2-基。
35)本發明之另一態樣係關於如實施例18)至26)中任一項之方法,其中在此特定狀況下為結晶4-甲基-2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸,特別言之如實施例32)或33)中之結晶4-甲基-2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸的式(I)之結晶化合物進一步轉變為化合物(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R
)-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苯甲基)-嗎啉-4-基]-甲酮。
如實施例35)之此類多步轉變特別言之描述於WO2013/068935中,其參考文獻全文併入本文中。
具體而言,該結晶4-甲基-2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸與(R
)-3-(3-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)苯甲基)嗎啉(WO2013/068935之中間物A15)偶合(例如,在標準醯胺偶合條件下),以產生(4-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-[(R
)-3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-苯甲基)-嗎啉-4-基]-甲酮,其為食慾素受體拮抗劑。
在用於化合物、鹽、醫藥組合物、疾病及類似者複數形式之情況下,此複數形式亦意欲意謂單一化合物、鹽或其類似者。
為避免任何疑慮,只要上述實施例中之一者提及「在X射線粉末繞射圖式中,在以下折射角2θ之峰」,則該X射線粉末繞射圖式藉由使用經組合之Cu Kα1及Kα2輻射(且無Kα2剝離)獲得;且應理解本文中所提供之2θ值之精確度在+/-0.1-0.2°範圍內。值得注意地,當在本發明實施例及申請專利範圍中指定用於峰之折射角2θ(2theta)時,給定2θ值理解為該值減0.2°至該值加0.2°區間(2θ +/-0.2°);且較佳地該值減0.1°至該值加0.1°區間(2θ +/-0.1°)。
本文中所提供之定義意欲一致地適用於式(I)及(IK
)之化合物,且適用於如實施例1)至35)中之任一者中所定義之方法,且除非另外明確地陳述提供較寬或較窄定義之定義,否則在整個說明書及申請專利範圍中作出必要的修正。應充分理解,術語之定義或較佳定義界定且可替換各別術語,獨立於(及組合)如本文中所定義之任何或所有其他術語之任何定義或較佳定義。
術語「固液分離」係指熟習此項技術者所熟知的常規固液分離技術(參見例如Perry's Chemical Engineers' Handbook, 第7版, Perry, R.H.; Green, D.W. McGraw-Hill 1997)。具體而言,術語包括諸如過濾、離心及重力沈澱之技術;特別言之過濾。
術語「液-液萃取」係指熟習此項技術者所熟知的常規液-液萃取或洗滌技術(參見例如Perry's Chemical Engineers' Handbook, 第7版, Perry, R.H.; Green, D.W. McGraw-Hill 1997)。具體而言,術語包括使用沈澱器、漩渦器、離心機、混合沈澱器、所有類型之持續接觸設備的洗滌或萃取技術;蒸餾:分批及連續蒸餾;及超臨界流體分離技術。
除非關於溫度使用,否則置放在數值「X」之前的術語「約」在當前申請案中係指自X減X的10%擴展至X加X的10%之區間,且較佳指自X減X的5%擴展至X加X的5%之區間(其中應充分理解,分別低於0%、高於100%的值不適用)。若術語約置放在範圍之前,則各別區間將應用於範圍中之兩個值。在溫度之特定情況中,置放在溫度「Y」之前的術語「約」在當前申請案中係指自溫度Y減10℃擴展至Y加10℃之區間;且較佳地,在溫度為至少30℃之情況下,係指自Y減5℃擴展至Y加5℃之區間;或在溫度為低於30℃之情況下,係指自Y減2℃擴展至Y加2℃之區間。
每當字組「之間」或「至」用於描述數值範圍時,應理解指定範圍之端點明確包括在範圍內。舉例而言:若描述溫度範圍在40℃與80℃ (或40℃至80℃)之間,則此意謂端點40℃及80℃包括在範圍內;或若變數定義為1與4 (或1至4)之間的整數,則此意謂該變數為整數1、2、3或4。
表述w/w %係指與所考慮組合物之總重量相比之重量百分比。若未明確指示,則值%將理解為w/w %。與比率相關之表述(wt/wt)係指所考所慮兩種組分之重量比。同樣,表述v/v係指所考慮兩種組分之體積比。同樣,表述a/a %係指相對於層析圖中之曲線下面積(亦即,積分)之純度,較佳量測UV吸收率。表述「體積」表示每重量(以例如反應物之kg計)之體積(以,例如溶劑之L計)。舉例而言,10體積表示每kg (反應物) 10公升(溶劑)。
例如當用於區位異構體/對映異構體或非對映異構體之上下文中時,術語「富集」在本發明之上下文中理解為特別言之意謂各區位異構體/對映異構體/非對映異構體以明確規定之比率(就實際情況修正:純度)存在;相對於各別其他區位異構體/對映異構體/非對映異構體,通常呈至少70:30、尤其至少80:20且特別言之至少90:10 (就實際情況修正:70%/80%/90%之純度)之比率。較佳地,術語係指各別基本上純的區位異構體/對映異構體/非對映異構體。
例如當用於諸如「基本上純的」之術語中時,術語「基本上」在本發明之上下文中理解為特別言之意謂各別立體異構體/組合物/化合物等以按各別純區位異構體/立體異構體/組合物/化合物等之重量計佔至少90%,尤其至少95%且特別言之至少98%之量。當用於某一區位異構體/對映異構體或非對映異構體之上下文中時,術語「純的」在本發明之上下文中理解為意謂如由諸如特別言之HPLC/LC-MS之同用分析手段所量測,各別其他區位異構體/對映異構體/非對映異構體低於1% (特別言之此為不可偵測的) (在此情況下,應理解%係指如特別言之由HPLC/LC-MS所量測之a/a %)。
在本發明之上下文中,術語「基本上由…組成」應理解為特別言之意謂各別組合物佔呈如各別實施例中所明確陳述之量的各別組合物的至少90重量%,尤其至少95重量%,特別言之至少98重量%之量,且較佳100重量%(亦即,呈「由…組成」之含義)計。
根據本發明,式(I)及(IK
)之化合物可藉由或類似於在上文實施例1)至12)及18)至26)中或下文實驗部分中所給出之方法製造。提供以下實例以進一步說明本發明。此等實例不應解釋為以任何方式限制本發明。
實驗部分
不進一步純化按原樣使用市售可得之起始材料。所給出之所有溫度為內部溫度且以℃陳述。化合物之特徵可為1
H-NMR (400 MHz)或13
C-NMR (100 MHz) (Bruker;相對於所使用之溶劑,化學位移以ppm給出;多重峰:s = 單峰,d = 雙峰,t = 三重峰,p = 五重峰,hex = 六重峰,hept = 七重峰,m = 多重峰,br = 寬,偶合常數以Hz給出);用於定量NMR之內部標準物為1,4-二甲氧基苯;或藉由LC-MS,tR
以分鐘給出。LC-MS 方法 1 : Waters iClass 、 熱 MSQ 加及 DAD LC-MS 方法 2 : Agilent G1956B 、 G1312B 及 DAD
X 射線粉末繞射分析
在配備有在反射方式(偶合2θ/θ)下用CuKa
輻射操作之Lynxeye偵測器的Bruker D8先進X射線繞射儀上收集X射線粉末繞射圖。通常,在40 kV/40 mA下運行X射線管。在2θ之3-50°掃描範圍內應用0.02° (2θ)步長及76.8秒步驟時間。將發散狹縫設定成固定0.3。將粉末略微壓入深度為0.5 mm之矽單晶試樣夾中,且在量測期間使樣本在其自身平面中旋轉。使用經組合之Cu Kα1及Kα2輻射(且無Kα2剝離)報導繞射資料。如本文中所提供之2θ值之精確度在+/- 0.1-0.2°範圍內,其通常為習知記錄之X射線粉末繞射圖之情況。
差示掃描熱量測定法
在具有34個位置自動取樣器之Mettler Toledo STARe System (DSC822e模組,具有陶瓷感測器之量測單元及STAR軟體版本13)上收集DSC資料。使用經鑑定之銦校準儀器之能量及溫度。在量測期間,在樣本上維持20 mL/min之氮氣吹掃。 對於鹽,通常稱重1-5 mg樣本放入Mettler Toledo 40微升鋁盤中,該鋁盤自動穿透且置放於熔爐中。在20℃至500℃範圍內施加4℃/min之加熱速率。 對於酸,通常稱重1-5 mg樣本放入Tüv Süd (瑞士) M20高壓盤中,該高壓盤經氣密密封且手動置放於熔爐中。在20℃至400℃範圍內施加4℃/min之加熱速率。 將熔點報導為峰溫度。
縮寫
(如本文中所使用或上文所描述): aq. 含水 atm 大氣壓 eq. 當量 DMFN,N
-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞碸 EtOAc 乙酸乙酯 Ex. 實例 Fig 圖 GC-MS 氣相層析質譜法 h 小時 HPLC 高效液相層析 IPC 過程內對照 iPrMgCl 異丙基氯化鎂 LC-MS 液相層析質譜法 M 準確質量(如用於LC-MS) min 分鐘(minute) MHz 兆赫茲 min 分鐘(Minute) MP 熔點 MS 質譜分析 N 常態 NMR 核磁共振1
H-NMR 質子核磁共振 org. 有機 RT 室溫 TBME 第三丁基甲醚 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 tR
滯留時間 sat. 飽和 soln. 溶液 UV 紫外線 % a/a 面積% (面積%之純度)
實例 參考實例 1 5- 甲氧基 -2-(2H
-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯甲酸之合成 4,5- 二溴 -2-(4- 甲氧基 -2- 硝苯 )-2H-1,2,3- 三唑
將4-氟-3-硝基苯甲醚(3.44 g,1 eq.)、4,5-二溴-2H
-1,2,3-三唑(4.56 g,1 eq.)1
、K2
CO3
(2.78 g,1 eq.)及DMF (30 mL)加熱至110℃ 32 h。將反應混合物冷卻至22℃且用水(70 mL)處理。將所得懸浮液過濾,用水(15 mL)洗滌。在異丙醇(40 mL)中漿化產物,過濾且在減壓下乾燥,以得到白色固體。產量:6.42 g,84%。純度:100% a/a (LC-MS方法2)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ : 7.71 (d,J
= 8.9 Hz, 1 H), 7.47 (d,J
= 2.8 Hz, 1 H), 7.25 (dd,J 1
= 2.8 Hz,J 2
= 8.9 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H)。 1 X. Wang, L. Zhang, D. Krishnamurthy, C. H. Senanayake, P. Wipf Organic Letters 2010 12
(20), 4632-4635。
5- 甲氧基 -2-(2H
-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯胺
將4,5-二溴-2-(4-甲氧基-2-硝苯)-2H
-1,2,3-三唑(2 g,1 eq.)、乙酸鈉(1.3 g,3 eq.)及10% Pd/C 50%水潤濕(0.3 g)懸浮於EtOAc (10 mL)中。將混合物加熱至50℃且放置於氫中直至轉化完成。用矽藻土過濾反應混合物。用1 N NaOH (10 mL)及水(15 mL)洗滌濾過物。在減壓下濃縮有機層,以得到油狀物。產量:0.95 g,94%。純度:96% a/a (LC-MS方法2)。1
H NMR (400 MHz, DMSO) δ : 8.05 (s, 2 H), 7.53 (d,J
= 8.9 Hz, 1 H), 6.49 (d,J
= 2.7 Hz, 1 H), 6.30 (dd,J 1
= 2.7 Hz,J 2
= 8.9 Hz, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H)。
5- 甲氧基 -2-(2H
-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯胺單硫酸鹽
將5-甲氧基-2-(2H
-1,2,3-三唑-2-基)苯胺(455 g,1 eq)溶解於異丙醇(3 L)中。在低於40℃下,向溶液中添加濃H2
SO4
(235 g,1 eq.)。將懸浮液冷卻至20℃且過濾。用異丙醇(700 mL)及TBME (1.5 L)洗滌濾餅。乾燥產物,以獲得白色固體。產量:627 g,91%。純度:100% a/a (LC-MS方法2)。
2-(2- 碘 -4- 甲氧基苯基 )-2H
-1,2,3- 三唑
將5-甲氧基-2-(2H
-1,2,3-三唑-2-基)苯胺單硫酸鹽(200 g,1 eq.)溶解於2 M H2
SO4
水溶液(1.4 L)中且冷卻至-5℃。在-5至0℃下,向溶液添加亞硝酸鈉(62 g,1.3 eq.)於水(600 mL)中之溶液。在0℃下,攪拌混合物30 min,且接著在65℃下將其添加至KI (161 g,1.4 eq.)於水(700 mL)中之預加熱混合物中。在60℃下攪拌所得溶液20 min,冷卻至20℃且用胺基磺酸(27 g,0.4 eq.)於水(120 mL)中之溶液處理。用乙酸異丙酯(2 L)萃取混合物。用2 N NaOH (500 mL)與40% NaHSO3
溶液(100 mL)之混合物及1 N HCl (50 mL)與水(500 mL)之混合物洗滌有機層。將有機層濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於異丙醇(700 mL)中且冷卻至0℃。過濾所得懸浮液。在減壓下乾燥固體。產量:164 g,79%。純度:100% a/a (LC-MS方法2)。1
H NMR (400 MHz, DMSO) δ : 8.08 (s, 2 H), 7.57 (d,J
= 2.8 Hz, 1 H), 7.43 (d,J
= 8.8 Hz, 1 H), 7.13 (dd,J 1
= 2.8 Hz,J 2
= 8.8 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H)。
5- 甲氧基 -2-(2H
-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯甲酸
將2-(2-碘-4-甲氧基苯基)-2H
-1,2,3-三唑(200 g,1 eq.)溶解於THF (2 L)中且冷卻至0℃。在0℃下,添加含2 M iPrMgCl溶液之THF (350 mL,1.05 eq.)。將混合物冷卻至-20℃且歷經30 min將CO2
(氣體)鼓泡至溶液中直至停止放熱。在8℃下,向混合物中添加2 N HCl (600 mL)且在減壓下濃縮以移除2.4 L溶劑。用TBME (1.6 L)萃取殘餘物。用1 N HCl (200 mL)洗滌有機層且用1 N NaOH (600 mL及200 mL)萃取。經由活性炭(15 g)過濾含水層,用水(200 mL)稀釋且用32% HCl (160 mL)處理。將所得懸浮液過濾且用水(200 mL)洗滌。產量:127 g,87%。純度:100% a/a (LC-MS方法2);MP:130℃ (DSC goldpan)。所得產物可自甲苯(MP:130.9℃)或水(MP:130℃)再結晶。參考表 1 : 結晶形 式 2 ( 自甲苯再結晶 ) 中之 5- 甲氧基 -2-(2H
-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯甲酸之表徵資料
參考實例 2 4- 甲基 -2-(2H
-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯甲酸之合成 4,5- 二溴 -2-(5- 甲基 -2- 硝苯 )-2H-1,2,3- 三唑
將3-氟-4-硝基甲苯(1367 g,1 eq.)、4,5-二溴-2H
-1,2,3-三唑(1999 g,1 eq.)、K2
CO3
(1340 g,1.1 eq.)及DMF (11 L)加熱至75℃ 15 h。將反應混合物冷卻至22℃且用水(18 L)處理。將所得懸浮液過濾,用水(4 L)洗滌。用異丙醇(5 L)洗滌產物,且在減壓下乾燥,以得到白色固體。產量:2811 g,88%。純度:100% a/a (LC-MS方法2)。1
H NMR (400 MHz, DMSO) δ : 8.10 (d,J
= 8.3 Hz, 1 H), 7.86 (d,J
= 1.0 Hz, 1 H), 7.66 (dd,J
1 = 0.9 Hz,J
2 = 8.3 Hz, 1 H), 2.51 (s, 3 H)。
4- 甲基 -2-(2H
-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯胺
將4,5-二溴-2-(5-甲基-2-硝苯)-2H
-1,2,3-三唑(205 g,1 eq.)、乙酸鈉(149 g,3.2 eq.)及5% Pd/C 50%水潤濕(37.8 g)懸浮於EtOAc (0.8 L)中。將混合物加熱至40-50℃且放置於氫(2 bar)中直至轉化完成。用矽藻土過濾反應混合物。用水(300 mL)、2 N NaOH (300 mL+250 mL)及水(300 mL)洗滌濾過物。在減壓下濃縮有機層,以得到黃色油狀物。產量:132 g,90%。純度:100% a/a (LC-MS方法2)。1
H NMR (400 MHz, DMSO) δ : 8.09 (s, 2 H), 7.48 (d,J
= 1.3 Hz, 1 H), 6.98 (dd,J
1 = 1.8 Hz,J
2 = 8.3 Hz, 1 H), 6.85 (d,J
= 8.2 Hz, 1 H), 5.79 (s, 2 H), 2.23 (s, 3 H)。
4- 甲基 -2-(2H
-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯胺單硫酸鹽
將4-甲氧基-2-(2H
-1,2,3-三唑-2-基)苯胺(199 g,1 eq)溶解於異丙醇(1.7 L)中。在低於40℃下,向溶液中添加濃H2
SO4
(118 g,1.05 eq.)。將懸浮液冷卻至20℃且過濾。用異丙醇(500 mL)洗滌濾餅。乾燥產物,以獲得白色固體。產量:278 g,89%。純度:100% a/a (LC-MS方法2)。1
H NMR (400 MHz, DMSO) δ : 8.21 (s, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.23 (s, 2 H), 2.35 (s, 3 H)。
2-(2- 碘 -5- 甲苯基 )-2H
-1,2,3- 三唑
將4-甲基-2-(2H
-1,2,3-三唑-2-基)苯胺單硫酸鹽(1553 g,1 eq.)溶解於1 M H2
SO4
水溶液(11 L)中且冷卻至-5℃。在-5至0℃下,向溶液中添加亞硝酸鈉(433 g,1.1 eq.)於水(4 L)中之溶液。在0℃下攪拌混合物30 min,且接著在55-70℃下,將其添加至碘化鉀(1325 g,1.4 eq.)於水(4 L)中之預加熱混合物中。在60℃下攪拌所得溶液20 min,冷卻至20℃且用胺基磺酸(220 g,0.4 eq.)於水(900 mL)中之溶液處理。用乙酸異丙酯(13 L)萃取混合物。用2 N NaOH (3.5 L)與40% NaHSO3
溶液(330 g)之混合物及1 N HCl (280 mL)與水(3.5 L)之混合物洗滌有機層。將有機層濃縮至乾燥。產量:1580 g,97%。純度:91% a/a (LC-MS方法2)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.90 (s, 2 H), 7.87 (d,J
= 8.1 Hz, 1 H), 7.34 (d,J
= 1.6 Hz, 1 H), 7.03-7.06 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H)。 在短程蒸餾設備上,在120℃夾套溫度,進料槽(70℃),冷卻指(20℃)且在0.004 mbar壓力下對粗產物以及第二批產物(1411 g)進行蒸餾純化。產量:2544 g (78%),純度:100% a/a (LC-MS方法2)。
4- 甲基 -2-(2H
-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯甲酸
將2-(2-碘-5-甲氧基苯基)-2H
-1,2,3-三唑(1250 g,1 eq.)溶解於THF (13 L)中且冷卻至0℃。在0℃下,添加含2 M iPrMgCl溶液之THF (2.2 L,1 eq.)。將混合物冷卻至-25℃且歷經60 min將CO2
(氣體)鼓泡至溶液中直至停止放熱。在4℃下,向混合物中添加2 N HCl (5 L)且在減壓下濃縮以移除14.5 L溶劑。用TBME (10 L)萃取殘餘物。用1 N NaOH (6 L及3 L)萃取有機層。經由活性炭(15 g)過濾含水層,用水(200 mL)稀釋且用32% HCl (1.23 L)處理。將所得懸浮液過濾且用水(5 L)洗滌。產量:796 g,89%。純度:100% a/a (LC-MS方法2);MP:125℃ (DSC goldpan)。 以下實例說明本發明。
實例 1 : 實例 1.1 : 結晶 5- 甲氧基 -2-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯甲酸鉀 鹽 (5- 甲氧基 -2-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯甲酸鉀 )
將2-溴-5-甲氧基苯甲酸(21.5 g,0.093 mol,1 eq.)、碘化銅(I) (0.886 g,0.05 eq.)及K2
CO3
粉末(32.2 g,2.5 eq.)懸浮於二噁烷(600 mL)及水(8.4 mL)中。向混合物中添加1H-1,2,3-三唑(10.8 mL,2 eq.)及反式-N
,N
-二甲基環己烷-1,2-二胺(1.32 g,0.1 eq.)。在回流下加熱混合物3.5 h。IPC展示完全轉化。所要N
(2)與區位異構N
(1)異構體之比率為84:16。將混合物冷卻至40℃並過濾。用二噁烷(100 mL)洗滌濾餅。乾燥固體,以獲得50.6 g藍色固體。N
(2)與N
(1)異構體之比率為98.6:1.4。表 1 : 結晶形 式 1 中之 5- 甲氧基 -2-(2H
-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯甲酸鉀 鹽之表徵資料
實例 1.2 :結晶 5- 甲氧基 -2-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯甲酸
將實例1.1之固體溶解於水(300 mL)中。添加TBME (200 mL)及32% HCl水溶液(35 mL)。分離含水層並將其丟棄。用2N HCl水溶液(100 mL)與32% HCl水溶液(20 mL)之混合物洗滌有機層。用1 N HCl水溶液(50 mL)洗滌有機層。用1 N NaOH水溶液(200 mL)萃取有機層。將含水層加熱至45℃且在減壓下移除痕量TBME。在45℃下,向含水層添加32% HCl水溶液(20 mL)。在pH為6時,視情況添加晶種。在40℃下,將所得懸浮液過濾。用水(30 mL)洗滌濾餅。在60℃及5 mbar下乾燥產物。產量:12.4 g,61%。純度:100% a/a,tR
0.63 min。根據上文步驟藉由仔細結晶可獲得晶種。 MP:80℃ (DSC)。1
H NMR (400 MHz, DMSO) δ : 3.87 (s, 3 H), 7.26 (m, 2 H), 7.64 (d,J
= 8.7 Hz, 1 H), 8.02 (s, 2 H), 13.01-13.22 (br, 1 H)。表 2 : 結晶形 式 1 中之 5- 甲氧基 -2-(2H
-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯甲酸之表徵資料
實例 1.3 : 結晶 5- 甲氧基 -2-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯甲酸鉀鹽
將例如根據參考實例1之步驟所獲得之5-甲氧基-2-(2H
-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(5 g,0.0228 mol)及KHCO3
(1.61 g,0.7 eq)懸浮於二噁烷(100 mL)及水(1 mL)中。在回流下加熱混合物40 min。將混合物冷卻至20℃並過濾。產量:2.56 g, 44%。1
H NMR (400 MHz, D2O) δ : 3.80 (s, 3 H), 7.04 (m, 2 H), 7.46 (d,J
= 8.7 Hz, 1 H), 7.82 (s, 2 H)。MP:279.5℃ (DSC另外展示在約153℃至203℃處之寬吸熱現象,其可歸因於吸熱去溶劑化;融化後緊隨放熱衰減)。表 3 : 結晶形式 2 中之 5- 甲氧基 -2-(2H
-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯甲酸鉀鹽之表徵資料
實例 1.4 : 結晶 5- 甲氧基 -2-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯甲酸鉀鹽
在可替代步驟中,將2-溴-5-甲氧基苯甲酸(20 g,0.086 mol,1 eq.)、碘化銅(I) (0.824 g,0.05 eq.)及K2
CO3
粉末(26.9 g,2.25 eq.)懸浮於二噁烷(494 mL)中。向混合物中添加1H-1,2,3-三唑(12 g,2 eq.)。在回流下加熱混合物1 h。向混合物中添加水(12.5 g,8 eq.)。在回流下加熱混合物2 h。藉由蒸餾移除溶劑(100 mL)。在8 min內將殘餘物冷卻至45℃,過濾且用二噁烷(50 mL)洗滌。XRPD對應於結晶形式1 (參見圖1、實例1.1)。
實例 1.5 :結晶 5- 甲氧基 -2-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯甲酸
將實例1.4之固體溶解於水(200 mL)中。將混合物加熱至50℃且添加20% H2
SO4
水溶液(40 mL)以將pH調整至5。用矽藻土過濾混合物。在45℃下,用20% H2
SO4
水溶液(40 mL)處理濾過物。在pH為3時,添加晶種(例如使用參考實例1之步驟所獲得)。在45℃下攪拌懸浮液且過濾。在60℃及10 mbar下,用水(20 mL)洗滌產物並乾燥,以得到白色固體。產量:10.8 g,57%。純度:100% a/a,tR
0.63 min。 根據實例1.5所獲得5-甲氧基-2-(2H
-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸之表徵。 XRPD對應於結晶形式1 (參見圖2,實例1.2)。
實例 2 : 實例 2.1 :結晶 4- 甲基 -2-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯甲酸鉀鹽 (4- 甲基 -2-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯甲酸鉀 )
將2-溴-4-甲基苯甲酸(20 g,0.093 mol,1 eq.)、碘化銅(I) (0.886 g,0.05 eq.)及K2
CO3
粉末(32.2 g,2.5 eq.)懸浮於二噁烷(300 mL)及水(10.1 mL)中。向混合物中添加1H-
1,2,3-三唑(10.8 mL,2 eq.)及反式-N
,N
-二甲基環己烷-1,2-二胺(1.32 g,0.1 eq.)。在回流下加熱混合物4 h。IPC展示98.5%之轉化。所要N
(2)與區位異構N
(1)異構體之比率為75:25。在正常壓力及130℃之外部溫度下濃縮混合物。移除溶劑(100 mL)。向殘餘物中添加二噁烷(100 mL)且將混合物冷卻至45℃並過濾。用二噁烷(80 mL)洗滌濾餅。乾燥固體,以獲得48.8 g藍色固體。N
(2)與N
(1)異構體之比率為98.7:1.3。表 4 : 結晶形式 1 中之 4- 甲基 -2-(2H
-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯甲酸鉀鹽之表徵資料
實例 2.2 :結晶 4- 甲基 -2-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯甲酸
將實例2.1之固體溶解於水(300 mL)中並過濾。向濾液中添加TBME (200 mL)及32% HCl水溶液(30 mL)。分離含水層並將其丟棄。用2N HCl水溶液(100 mL)與32% HCl水溶液(10 mL)之混合物洗滌有機層。用1 N HCl水溶液(50 mL)洗滌有機層。用1 N NaOH水溶液(200 mL)萃取有機層。將含水層加熱至45℃且在減壓下移除痕量TBME。在45℃下,向含水層添加32% HCl水溶液(20 mL)。在pH為6時,添加晶種(例如使用參考實例2之步驟所獲得)。在40℃下,將所得懸浮液過濾。用水(30 mL)洗滌濾餅。在60℃及5 mbar下乾燥產物。產量:11.7 g,62%。純度:100% a/a,tR
0.66 min。MP:125℃ (DSC)。1
H NMR (400 MHz, DMSO) δ : 2.44 (s, 3 H), 7.41 (d,J
= 7.9 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.68 (d,J
= 7.9 Hz, 1 H), 8.06 (s, 2 H), 12.53-13.26 (br, 1 H)表 5 : 結晶形式 1 中之 4- 甲基 -2-(2H
-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯甲酸之表徵資料
實例 2.3 :結晶體結晶 4- 甲基 -2-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯甲酸鉀鹽
將4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(5 g,0.0246 mol)及KHCO3
(1.74 g,0.7 eq)懸浮於二噁烷(100 mL)及水(1 mL)中。在回流下加熱混合物40 min。將混合物冷卻至20℃並過濾。產量:2.47 g,42%。MP:277 ℃ (DSC Alupan)1
H NMR (400 MHz, D2O) δ : 2.32 (s, 3 H), 7.28 (d,J
= 7.9 Hz, 1 H), 7.39 (m, 2 H), 7.84 (s, 2 H)。 MP:276.8℃ (DSC另外展示在約140℃至208℃處之寬吸熱現象,其可歸因於吸熱去溶劑化;融化後緊隨放熱衰減)。 XRPD對應於結晶形式1 (參見圖4,實例2.1)。
參考實例 3 : 參考實例 3.1 :結晶 5- 甲基 -2-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯甲酸鈉鹽 (5- 甲基 -2-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯甲酸鈉 )
將2-溴-5-甲基苯甲酸(20 g,0.093 mol,1 eq.)、碘化銅(I) (0.886 g,0.05 eq.)、Na2
CO3
粉末(24.6 g,2.5 eq.)懸浮於二噁烷(300 mL)及水(10.1 mL)中。向混合物中添加1H-
1,2,3-三唑(10.8 mL,2 eq.)及8-羥基喹啉(1.35 g,0.1 eq.)。在回流下加熱混合物5 h。IPC展示>99%之轉化。所要N
(2)與區位異構N
(1)異構體之比率為78:22。在正常壓力及135℃之外部溫度下濃縮混合物。移除溶劑(100 mL)。向殘餘物中添加二噁烷(100 mL)且將混合物冷卻至45℃並過濾。用二噁烷(80 mL)洗滌濾餅。乾燥固體,以獲得36.2 g黃色固體。N
(2)與N
(1)異構體之比率為99:1。表 6 : 結晶形式 1 中之 5- 甲基 -2-( 2H
-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯甲酸鈉鹽之表徵資料
參考實例 3.2 :結晶 5- 甲基 -2-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯甲酸
將在參考實例3.1中所獲得之固體溶解於水(300 mL)中並過濾。向濾過物中添加TBME (200 mL)並添加32% HCl水溶液(30 mL)。分離含水層並將其丟棄。用1 N HCl水溶液(100 mL)洗滌有機層。用1 N HCl水溶液(50 mL)洗滌有機層。用1 N NaOH水溶液(200 mL)萃取有機層。將含水層加熱至45℃且在減壓下移除痕量TBME。在45℃下,向含水層添加32% HCl水溶液(20 mL)。在pH為6時,添加晶種(例如使用參考實例2之步驟所獲得)。在40℃下,將所得懸浮液過濾。用水(30 mL)洗滌濾餅。在60℃及5 mbar下乾燥產物。產量:12.1 g,64%。純度:100% a/a,tR
0.67 min。 MP:173℃ (DSC)1
H NMR (400 MHz, DMSO) δ : 2.42 (s, 3 H), 7.50-7.52 (m, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 8.05 (s, 2 H), 13.01 (s, 1 H)。表 7 : 結晶形式 1 中之 5- 甲基 -2-(2H
-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯甲酸之表徵資料
參考實例 3.3 :結晶 5- 甲基 -2-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯甲酸鈉鹽
將5-甲基-2-(2H
-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(5 g,0.0246 mol)及Na2
CO3
(1.05 g,0.4 eq)懸浮於二噁烷(100 mL)及水(1 mL)中。在回流下加熱混合物40 min。將混合物冷卻至20℃並過濾。產量:2.79 g,50%。MP:341℃ (DSC Alupan)。1
H NMR (400 MHz, D2O) δ : 2.32 (s, 3 H), 7.30 (m, 2 H), 7.43 (m, 1 H), 7.83 (s, 2 H)。 XRPD對應於結晶形式1 (參見圖6,參考實例3.1)。
參考實例 3.4 : 5- 甲基 -2-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯甲酸鉀鹽
將2-溴-5-甲基苯甲酸(20 g,0.093 mol,1 eq.)、碘化銅(I) (0.886 g,0.05 eq.)及K2
CO3
粉末(32.1 g,2.5 eq.)懸浮於二噁烷(600 mL)中。向混合物中添加1H
-1,2,3-三唑(10.8 mL,2 eq.)及8-羥基喹啉(1.35 g,0.1 eq.)。在回流下加熱混合物4 h。IPC展示>94%之轉化。所要N
(2)與區位異構N
(1)異構體之比率為78:22。將混合物冷卻至35℃並過濾。用二噁烷(100 mL)洗滌濾餅。將產物溶解於水中且記錄LC-MS。N
(2)與N
(1)異構體之比率為83:17。
參考實例 4.1 : (S)-1-(5- 甲氧基 -2-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯甲醯基 )-2- 甲基吡咯啶 -2- 羧酸甲酯
在20℃下,將5-甲氧基-2-(2H
-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(100 g,0.46 mol)懸浮於DCM (650 mL)及DMF (10 mL)中。歷經30 min之時段,向此懸浮液中添加乙二醯氯(51 mL,0.59 mol)。LC-MS展示60%轉化為醯氯中間產物。逐滴添加乙二醯氯(17.6 mL,0.45 eq.)。LC-MS展示完全轉化為醯氯中間產物。 在第二燒瓶中將(S
)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(84 g,0.47 mol)懸浮於DCM (800 mL)中。將懸浮液冷卻至10℃。歷經15 min添加三乙胺(200 mL,1.41 mol)。在10-20℃下,歷經至少15 min將醯氯溶液添加至反應混合物中。用1 M HCl (500 mL)、1 N NaOH (500 mL)及水(500 mL)洗滌反應混合物。將有機層濃縮至乾燥,以獲得作為產物之淺黃色固體。產量:157 g,100%,99% a/a (LC-MS),M+1=345。1
H NMR (400 MHz, DMSO) δ : 8.06 (s, 2 H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J1 = 2.9 Hz, J2 = 8.9 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 3.29 (m, 1 H), 3.03 (m, 1 H), 2.08 (m, 1 H), 1.82 (m, 3 H), 1.50 (s, 3 H)。
參考實例 4.2 : (S)-1-(5- 甲氧基 -2-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯甲醯基 )-2- 甲基吡咯啶 -2- 羧酸
在20℃下,將(S
)-1-(5-甲氧基-2-(2H
-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸甲酯(157 g,0.46 mol)溶解於MeOH (750 mL)中。向此溶液中添加16% NaOH (300 mL)。將所得溶液加熱直至80℃且攪拌60 min。在減壓下蒸餾出溶劑(850 mL)。在20℃下,將殘餘物溶解於DCM (1500 mL)及水(450 ml)中。添加32% HCl (200 mL)。將層分離且用水(450 mL)洗滌有機層。在減壓下將有機層濃縮至最小的攪拌體積。添加甲苯(750 mL)且在真空下進一步蒸餾溶劑(蒸餾出150 mL)。將混合物冷卻至20℃且攪拌15 min。在20℃下過濾懸浮液。用甲苯(150 mL)沖洗濾餅,且接著在減壓下在50℃下乾燥,以獲得作為產物之白色固體。產量:128 g,85%,94% a/a (LC-MS),M+1=331。熔點:178℃ (DSC)。1
H NMR (400 MHz, DMSO) δ : 12.3 (s, 1 H), 8.04 (s, 2 H), 7.79 (d, 1 H), 7.20 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 8.9 Hz, 1 H), 6.84 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.29 (m, 1 H), 2.99 (m, 1 H), 2.11 (m, 1 H), 1.81 (m, 3 H), 1.47 (s, 3 H)。
參考實例 4.3 : (S)-N-(2- 胺基 -4- 氯 -3- 甲苯基 )-1-(5- 甲氧基 -2-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯甲醯基 )-2 甲基吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20℃下,將(S
)-1-(5-甲氧基-2-(2H
-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸(128 g,0.39 mol)懸浮於DCM (850 mL)及DMF (6 mL)中。歷經30 min之時段,向此懸浮液中添加乙二醯氯(39 mL,0.45 mol)。在第二燒瓶中將4-氯-3-甲苯-1,2-二胺鹽酸鹽(75 g,0.39 mol)懸浮於DCM (1300 mL)中。使懸浮液降溫冷卻至10℃。添加三乙胺(180 mL,1.27 mol)。在10-20℃下,歷經至少15 min將醯氯溶液添加至反應混合物中。將水(650 mL)添加至反應混合物中。將層分離且在減壓下濃縮有機相(蒸餾出1900 mL)。添加TBME (1000 mL)且在真空下進一步蒸餾溶劑(蒸餾出400 mL)。將混合物最終冷卻至20℃且攪拌15 min。在20℃下,將所得懸浮液過濾。用TBME (250 mL)沖洗濾餅,且接著在減壓下在50℃下乾燥,以獲得作為產物之白色固體。產量:145 g,80%,97% a/a (LC-MS),M+1=469。熔點:185℃ (DSC)。1
H NMR (400 MHz, DMSO) δ : 9.10-9.14 (m, 1 H), 7.88-8.12 (m, 2 H), 7.81-7.82 (m, 1 H), 7.38-7.44 (m, 1 H), 7.21 (dd, J1 = 2.7 Hz, J2 = 8.9 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 5.01 (brs, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.61-3.73 (m, 1 H), 3.14-3.26 (m, 1 H), 2.25-2.30 (m, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 1.97 (m, 3 H), 1.47-1.61 (m, 3 H)。
參考實例 4.4 : (S)-(2-(5- 氯 -4- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 )(5- 甲氧基 -2-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯基 ) 甲酮鹽酸鹽
在20℃下,將(S
)-N
-(2-胺基-4-氯-3-甲苯基)-1-(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基)-2甲基吡咯啶-2-甲醯胺(145 g,0.31 mol)溶解於異丙醇(870 mL)中。歷經10 min,向此溶液中小心地添加含5-6 N HCl之異丙醇(260 mL)。接著將反應混合物加熱直至90℃且攪拌4小時。添加水(28 mL)且攪拌反應混合物額外一個小時。將反應混合物冷卻至20℃。獲得淺褐色懸浮液,將其過濾。用異丙醇(220 mL)沖洗濾餅。最後在減壓下在60℃下乾燥固體,以獲得米色固體。產量:133 g,88%,100% a/a (LC-MS),M+1=451。熔點:277℃ (DSC)。1
H NMR (400 MHz, DMSO) δ : 8.06 (s, 2 H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.55 (m, 1 H), 7.16 (dd, J1 = 2.7 Hz, J2 = 8.9 Hz, 1 H), 3.98 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.33 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 2.74 (s, 3 H), 2.55 (m, 1 H), 2.23 (m, 1 H), 2.10 (m, 2 H), 1.95 (s, 3 H)。
圖1展示結晶5-甲氧基-2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸鉀鹽(實例1.1之化合物)之X射線粉末繞射圖式。X射線繞射圖式展示了相比於圖式中之最強峰,在所指示的折射角2θ處具有以下百分比之相對強度(括號中給出的相對峰強度)的峰(報導了自範圍3-40° 2θ中選擇的峰):6.7° (100%)、7.4° (24%)、8.7° (10%)、15.4° (43%)、16.4° (16%)、20.2° (10%)、21.7° (10%)、23.3° (18%)、24.4° (9%)、27.0° (87%)、28.1° (15%)、31.4° (85%)。 圖2展示如自實例1.2獲得之結晶5-甲氧基-2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸之X射線粉末繞射圖式。使用方法2量測之X射線繞射圖式展示了相比於圖式中之最強峰,在所指示的折射角2θ處具有以下百分比之相對強度(括號中給出的相對峰強度)的峰(報導了自範圍3-40° 2θ中選擇的峰):5.7° (66%)、11.5° (66%)、16.0° (24%)、16.1° (20%)、16.3° (19%)、17.2° (100%)、18.9° (29%)、19.7° (25%)、21.3° (37%)、23.7°(19%)、25.0° (75%)、27.0° (12%)、27.9° (14%)。 圖3展示結晶5-甲氧基-2-(2H
-[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸鉀鹽(實例1.3之化合物)之X射線粉末繞射圖式。X射線繞射圖式展示了相比於圖式中之最強峰,在所指示的折射角2θ處具有以下百分比之相對強度(括號中給出的相對峰強度)的峰(報導了自範圍3-40° 2θ中選擇的峰):6.7° (15%)、8.4° (19%)、10.8° (100%)、12.3° (15%)、15.1° (33%)、16.4° (11%)、17.5° (12%)、20.6° (10%)、21.8° (24%)、24.7° (14%)、25.0° (25%)、25.9° (35%)、27.1° (63%)、27.9° (12%)、28.8° (29%)。圖3另外展示可歸因於12.1° (6%)、24.1° (5%)、30.1° (36%)、31.3° (52%)、31.8° (11%)、34.1° (23%)處之KHCO3
雜質的峰。 圖4展示結晶4-甲基-2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸鉀鹽(實例2.1之化合物)之X射線粉末繞射圖式。X射線繞射圖式展示了相比於圖式中之最強峰,在所指示的折射角2θ處具有以下百分比之相對強度(括號中給出的相對峰強度)的峰(報導了自範圍3-40° 2θ中選擇的峰):5.4° (100%)、8.8° (1%)、10.7° (56%)、12.0° (1%)、16.1° (60%)、21.6° (5%)、23.3° (4%)、24.2° (3%)、27.0° (21%)、32.6° (8%)。 圖5展示如自實例2.2獲得之結晶4-甲基-2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸之X射線粉末繞射圖式。使用方法2量測之X射線繞射圖式展示了相比於圖式中之最強峰,在所指示的折射角2θ處具有以下百分比之相對強度(括號中給出的相對峰強度)的峰(報導了自範圍3-40° 2θ中選擇的峰):6.2° (11%)、11.3° (2%)、12.5° (100%)、13.3° (2%)、15.1° (7%)、17.0° (4%)、17.8° (3%)、18.8° (15%)、22.6° (4%)、25.2° (8%)。 圖6展示結晶5-甲基-2-(2H-
[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸鈉鹽(參考實例3.1之化合物)之X射線粉末繞射圖式。使用方法2量測之X射線繞射圖式展示了相比於圖式中之最強峰,在所指示的折射角2θ處具有以下百分比之相對強度(括號中給出的相對峰強度)的峰(報導了自範圍3-40° 2θ中選擇的峰):6.5° (100%)、7.7° (91%)、11.9° (18%)、12.9° (5%)、13.9° (3%)、15.3° (47%)、17.5° (20%)、18.6° (6%)、19.0° (13%)、19.2° (9%)、20.1° (28%)、21.7° (7%)、23.2° (24%)、23.6° (38%)、24.5° (5%)、25.6° (17%)。 圖7展示結晶5-甲基-2-(2H
-[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸(參考實例3.2之化合物)之X射線粉末繞射圖式。使用方法2量測之X射線繞射圖式展示了相比於圖式中之最強峰,在所指示的折射角2θ處具有以下百分比之相對強度(括號中給出的相對峰強度)的峰(報導了自範圍3-40° 2θ中選擇的峰):10.4° (3%)、11.8° (10%)、13.0° (100%)、13.9° (44%)、15.8° (8%)、16.6° (74%)、17.5° (5%)、18.1° (13%)、21.1° (41%)、21.3° (10%)、21.6° (12%)、21.9° (58%)、23.3° (62%)、23.8° (37%)、24.1° (16%)、24.6° (1%)、25.6° (6%)、26.6° (71%)、28.0° (32%)、29.4° (3%)、30.0° (2%)、30.5° (11%)。 圖8展示如自參考實例1獲得之結晶5-甲氧基-2-(2H
-[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸之X射線粉末繞射圖式。使用方法2量測之X射線繞射圖式展示了相比於圖式中之最強峰,在所指示的折射角2θ處具有以下百分比之相對強度(括號中給出的相對峰強度)的峰(報導了自範圍3-40° 2θ中選擇的峰):11.4° (28%)、12.3° (44%)、14.6° (21%)、14.7° (10%)、15.5° (15%)、18.7° (11%)、20.8° (14%)、21.3° (76%)、23.1° (10%)、23.6° (100%)、24.8° (16%)、25.6° (16%)、29.9° (11%)。 為避免任何疑慮,以上所列之峰描述展示於以上圖式中之X射線粉末繞射的實驗結果。應理解,與上文峰清單相比,僅需要選擇特徵峰以全面且明確地表徵本發明之各別結晶形式中之各別化合物/化合物鹽。 在X射線繞射圖式中,折射角2θ (2theta)標繪在橫軸上且計數標繪在豎軸上。
Claims (15)
- 一種用於合成式(IK )之2-(2H- [1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸衍生物之結晶鉀鹽之方法:式(IK ) 其中 ·R1 表示甲氧基且R2 表示氫;或 ·R1 表示氫且R2 表示甲基; 該方法包含以下之偶合: · 式(II)化合物:式(II) · 及[1,2,3]三唑:; 其中該方法在以下之存在下進行: · 碘化銅(I) (CuI); · 無機鉀鹼;及 · 溶劑或溶劑混合物,其為 Ø 水混溶性醚溶劑;或 Ø 極性非質子溶劑; 或其任何混合物; 其中該溶劑或溶劑混合物相對於該式(II)化合物以約5至100體積的量存在; 其中該式(II)化合物與[1,2,3]三唑之該偶合在大於約60℃之溫度下執行; 其中式(IK )之該結晶化合物藉由固液分離與反應混合物分離。
- 如請求項1之方法,其中該方法係碘化銅(I)之存在下進行;其中碘化銅(I)相對於該式(II)化合物以約0.01 eq.至0.5 eq.的量存在。
- 如請求項1或2之方法,其中該無機鉀鹼為K2 CO3 ;其中K2 CO3 相對於該式(II)化合物以約1 eq.至10 eq.的量存在。
- 如請求項1至3中任一項之方法,其中1H- 1,2,3-三唑相對於該式(II)化合物以約1 eq.至10 eq.的量存在。
- 如請求項1至4中任一項之方法,其中該方法在以下之存在下進行: · 溶劑,其為水混溶性醚溶劑;其中該水混溶性醚溶劑相對於該式(II)化合物以約5至100體積的量存在;及 · 水,其相對於該式(II)化合物呈約0.05至2體積的量; 其中水混溶性醚溶劑與水之比率大於約10:1 (v/v)。
- 如請求項1至5中任一項之方法,其中,在藉由固液分離自該反應混合物分離式(IK )之該結晶化合物之前,使該反應混合物冷卻至低於約50℃之溫度;且其中在約2小時或少於2小時內實現該反應混合物之該冷卻。
- 如請求項1至6中任一項之方法,其中式(IK )之該經分離結晶化合物:式(IK ); 其中 ·R1 表示甲氧基且R2 表示氫;或 ·R1 表示氫且R2 表示甲基; 進一步轉變為式(I)之各別結晶2-(2H- [1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸衍生物:式(I); 該方法包含自酸性含水介質之結晶步驟。
- 如請求項7之方法,其中自酸性含水介質之該結晶步驟在約30℃至60℃之溫度下執行;且其中式(I)之該結晶化合物藉由固液分離來分離;其中該固液分離在約10℃至50℃之溫度下執行。
- 如請求項8之方法,其中,在自酸性含水介質之該結晶步驟中,該酸性水溶液之pH為低於約4。
- 式(IK )化合物之結晶形式:式(IK ) · 其中R1 表示甲氧基且R2 表示氫;其中: a) 在X射線粉末繞射圖式中,在以下折射角2θ處存在峰:6.7°、7.4°、15.4°、23.3°、27.0°;或 b) 在X射線粉末繞射圖式中,在以下折射角2θ處存在峰:10.8°、15.1°、25.0°、25.9°、27.1° · 或其中R1 表示氫且R2 表示甲基; 其中,在X射線粉末繞射圖式中,在以下折射角2θ處存在峰:5.4°、10.7°、16.1°、21.6°、27.0°; 其中該X射線粉末繞射圖式藉由使用經組合之Cu Kα1及Kα2輻射(無Kα2剝離)獲得;且該2θ值之精確度在2q +/- 0.2°之範圍內。
- 式(I)化合物之結晶形式:式(I) · 其中R1 表示甲氧基且R2 表示氫; a) 其中,在X射線粉末繞射圖式中,在以下折射角2θ處存在峰:5.7°、11.5°、17.2°、21.3°、25.0°;或 b) 其中,在X射線粉末繞射圖式中,在以下折射角2θ處存在峰:11.4°、12.3°、15.5°、21.3°、23.6°; · 或其中R1 表示氫且R2 表示甲基; 其中,在X射線粉末繞射圖式中,在以下折射角2θ處存在峰:6.2°、12.5°、15.1°、18.8°、25.2°; 其中該X射線粉末繞射圖式藉由使用經組合之Cu Kα1及Kα2輻射(無Kα2剝離)獲得;且該2θ值之精確度在2θ +/- 0.2°之範圍內。
- 如請求項11之式(I)化合物之結晶形式;其中R1 表示甲氧基且R2 表示氫;其中,在該X射線粉末繞射圖式中,在以下折射角2θ處存在峰:5.7°、11.5°、16.0°、17.2°、18.9°、19.7°、21.3°、23.7°、25.0°、27.9°;其中該X射線粉末繞射圖式藉由使用經組合之Cu Kα1及Kα2輻射(無Kα2剝離)獲得;且該2θ值之精確度在2θ +/- 0.2°之範圍內。
- 如請求項12之式(I)化合物之結晶形式;其具有約80℃之熔點,如由差示掃描熱量測定法所測定。
- 如請求項11之式(I)化合物之結晶形式;其中R1 表示氫且R2 表示甲基;其中,在X射線粉末繞射圖式中,在以下折射角2θ處存在峰:6.2°、11.3°、12.5°、13.3°、15.1°、17.0°、17.8°、18.8°、22.6°、25.2°;其中該X射線粉末繞射圖式藉由使用經組合之Cu Kα1及Kα2輻射(無Kα2剝離)獲得;且該2θ值之精確度在2θ +/- 0.2°之範圍內。
- 如請求項14之式(I)化合物之結晶形式;其具有約125℃之熔點,如由差示掃描熱量測定法所測定。
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