NO339422B1 - Bisykliske [3.0.1]heteroarylamider som type 1 glysin transport inhibitorer - Google Patents

Bisykliske [3.0.1]heteroarylamider som type 1 glysin transport inhibitorer Download PDF

Info

Publication number
NO339422B1
NO339422B1 NO20074993A NO20074993A NO339422B1 NO 339422 B1 NO339422 B1 NO 339422B1 NO 20074993 A NO20074993 A NO 20074993A NO 20074993 A NO20074993 A NO 20074993A NO 339422 B1 NO339422 B1 NO 339422B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ylmethyl
benzyl
methyl
aza
bicyclo
Prior art date
Application number
NO20074993A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20074993L (no
Inventor
Iii John Adams Lowe
Stanton Furst Michardy
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NO20074993L publication Critical patent/NO20074993L/no
Publication of NO339422B1 publication Critical patent/NO339422B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Bakgrunn.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører bisykliske [3.1.0] heteroarylamider og farma-søytiske sammensetninger inneholdende disse som kan anvendes i behandling av sentralnervesystemforstyrrelser, kognitive forstyrrelser, schizofreni, demens og andre forstyrrelser i pattedyr, inkluderende mennesker. Disse forbindelser oppviser aktivitet som inhibitorer av glysin type I transporter.
Schizofreni, en progressiv nevrologisk forstyrrelse manifistreres i dets tidlige faser gjennom forstyrrelser så som hallusinasjoner, paranoide illusjoner, og bisarre tankemønstre, felles benevnt som positive symptomer. Disse tidlige gjenkjennelige symptomer ga sykdommen det historiske navn "sinnsyke". Idet sykdommen utviklet seg ble negative symptomer så som sosial tilbaketrekkelse og anhedonia, og kognitive symptomer så som demens mer fremtredende. Kun ca en tredjedel av schizo-frene pasienter kan behandles med suksess og returneres til samfunnet, mens den resterende del generelt blir plassert på institusjon. Byrden på samfunnet for denne tilintetgjørende sykdom og belastningen på familiemedlemmer til påvirkede pasienter gjør den til den mest kostbare av alle CNS sykdommer.
Farmakologisk behandling for schizofreni har tradisjonelt involvert blokkering av dopaminsystemet, som er tenkt å være ansvarlig for de positive symptomer. Slik behandling ignorerer imidlertid de negative og kognitive aspekter av sykdommen. Et annet nevrotransmittersystem som er antatt å ha en funksjon i schizofreni er glutamatsystemet, det vesentligste eksitatoriske transmittersystem i hjernen. Denne hypotese er basert på observasjonen at blokade av glutamatsystemet med forbindelser så som PCP (englestøv) kan repetere mange av symptomene for schizofreni, inkludert dets positive, negative og kognitive aspekter.
Dersom schizofreni involverer en mangel av glutamatergisk transitasjon, kan en forsterking av glutamatsystemet, og spesielt av NMDA-reseptoren være fordelaktig. Idet glutamat er hovedagonisten ved NMDA-reseptorer, er glysin nødvendig som en koagonist for å innstille "nyansene" av reseptoren for dets respons til glutamat. Å forsterke denne "nyanse" ved å øke effekten av glysin vil forsterke NMDA neurotransmisjon, og tilveiebringe potensiell nytte i behandling av schizofreni.
En spesifikk mekanisme for å forstreke den glysinergiske "nyanse" på NMDA-reseptorer ble beskrevet nylig av Bergeren, et al. ( Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 95, 15730, (1998)), som herved inkorporeres med referanse. Denne gruppe viste at en spesifikk og potent inhibitor av glysin type I transporter (GlyT1) ansvarlig for å fjerne glysin fra synapsen ved NMDA-reseptoren, benevnt NFPS (W097/45115), kunne forsterke NMDA-reseptorfunksjon. Foreksempel, NFPS økte den postsynaptiske strøm som drives av NMDA-reseptoren, en effekt som ble blokkert av både spesifikk NMDA-seteantagonist og en glysin-seteantagonist. Selv om glysinnivåene i hjernen er høye relativt til mengden som er nødvendig til å virke som en NMDA-reseptor koagonist, viser dette arbeid at GlyT1 fjerner glysin effektivt ved synapsen, og at inhibering av GlyT1 kan forstreke NMDA-reseptorfunksjon. WO03/089411 beskriver piperedinmetylbenzamidforbindelser som er nyttige som GlyT1-inhibitorer. Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer ytterligere GlyT1-inhibitorer som en behandling for forstyrrelser eller tilstander så som schizofreni gjennom dets forstreking av glutamatergisk neurotransmisjon.
Sammendrag av oppfinnelsen.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser av formelen I hvor
Formel I
hvor Ri representerer et heteroaryl valgt blant gruppen omfattende: imidazolyl, tiazolyl, pyridyl, oksazolyl, pyrazolyl, triazolyl, oksadiazolyl, quinolinyl, isoksazolyl, pyroloimidazoyl og tiadiazol, hvor nevnte heteroaryl er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt blant -OH, -NR7R8, halogen, (Ci-C8)alkyl, (C3-Cio)sykloalkyl, (Ci-C8)alkoksy, (Ci-Ci2)alkoksyalkyl, (Ci-C8)hydroksyalkyl, (C6-Ci4)aryl og benzyl;
R2, R3og A uavhengig representerer H eller (Ci-C8)alkyl hvor nevnte alkyl er valgfritt substituert av en eller flere -OH, (Ci-C8)alkoksy, -NR7R8eller halogen;
Q representerer -(ChbV, hvor n = 1, 2, 3 eller 4 eller -(Chhjm-O-, hvor m = 2, 3 eller 4;
Z representerer (C6-Ci4)aryl, (Ci-C8)alkyl eller (C3-C8)sykloalkyl;
R4 og R5representerer hver uavhengig H, halogen, (Ci-C8)alkyl, (C6-Ci4)aryl, (C6-Ci4)aryloksy, (Ci-C8)alkoksy, (3-10 leddet)heterosykloalkyl eller (C3-C8)sykloalkoksy; hvor R4og R5er valgfritt substituert av en eller flere -OH, (Ci-Csjalkoksy, - NR7R8eller halogen;
Y representerer -R6, -(CH2)0-R6, -C(R6)3eller -CH(R6)2, hvor0= 1, 2 eller 3;
R6representerer H, (C6-Ci4)aryl, (Ci-Cio)alkyl, (C3-Cio)sykloalkyl, (C5-Ci8)bisykloalkyl, (C5-Ci8)trisykloalkyl, (3-10 leddet)heterosykloalkyl, (5-10 leddet)heteroaryl, -C(=0)NR7R8, eller -C(=0)OR7, hvor nevnte R6- grupper kan valgfritt være substituert med en eller flere X grupper;
hvor X = -OH, (Ci-C8)alkoksy, -NR11R12, -SO2R10, -C(=O)Ri0, halogen, cyano, (Ci-C8)alkyl, (Ci-Cio)alkoksyalkyl, (5-10 leddet)heteroaryl, (C6-Ci4)aryl, (C6-Ci4)aryloksy, benzyl, eller (Ci-C8)hydroksyalkyl;
hvor R7og R8uavhengig representerer H, (Ci-C8)alkyl, (C3-C8)sykloalkyl, (5-10 leddet)heterosykloalkyl, (Ci-C8)hydroksyalky, (5-10 leddet)heteroaryl eller (C1-Cio)alkoksyalkyl; hvor R7og R8valgfritt kan være substituert av en eller flere X-grupper;
eller R7og R8til sammen med nitrogener hvortil de kan være tilfestet kan danne en (3-10 leddet)heterosykloalkylgruppe valgfritt substituert av en eller flere X-grupper;
hvor R10representerer (Ci-C8)alkyl, (C3-C8)sykloalkyl, (3-10 leddet)heterosykloalkyl, (Ci-C8)hydroksyalkyl, (5-10 leddet)heteroaryl eller (d-Cio)alkoksyalkyl;
hvor Rnog R12uavhengig representerer H, (Ci-C8)alkyl, (C3-C8)sykloalkyl, (5-10 leddet)heterosykloalkyl, (Ci-C8)hydroksyalky, (5-10 leddet)heteroaryl eller (C1-Cio)alkoksyalkyl;
eller farmasøytisk akseptable salter eller solvater derav.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen.
Med mindre annet er angitt, som anvendt heri, inkluderer termene "halogen" og "halo" F, Cl, Br og I. Med mindre annet er angitt, som anvendt heri, inkluderer termen "alkyl" mettete monovalente hydrokarbonradikaler som har rettkjedete eller for-grenete enheter. Eksempler på alkylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, syklopropylmetylen (CH2-syklopropyl) og f-butyl.
Med mindre annet er angitt, som anvendt heri, inkluderer termen "alkenyl" alkylenheter som har minst en karbon-karbon dobbeltbinding hvor alkyl er som definert over. Eksempler på alkenyl inkluderer men er ikke begrenset til etenyl og propenyl.
Med mindre annet er angitt, som anvendt heri, inkluderer termen "alkynyl" alkylenheter som har minst en karbon-karbon trippelbinding hvor alkyl er som definert over. Eksempler på alkynylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, etynyl og 2-propynyl.
Med mindre annet er angitt, som anvendt heri, betyr termen "alkoksy" "alkyl-0-", hvor "alkyl" er som definert over. Eksempler på "alkoksy"-grupper inkluderer, men er ikke begrenset til metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, pentoksy og allyloksy.
Med mindre annet er angitt, som anvendt heri, betyr termen "alkoksyalkyl" alkyl-O-alkyl, hvor alkyl er som definert over.
Med mindre annet er angitt, som anvendt heri, angir termen "hydroksyalkyl" alkyl-OH, hvor alkyl er som definert over.
Med mindre annet er angitt, som anvendt heri, betyr termen "alkenoksy" "alkenyl-O-" hvor "alkenyl" er som definert over.
Med mindre annet er angitt, som anvendt heri termen "sykloalkyl" inkluderer ikkearomatiske mettete sykliske alkylenheter hvor alkyl er som definert over. Eksempler på sykloalkyl inkluderer, men er ikke begrenset til, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl og sykloheptyl. "Bisykloalkyl"- og "trisykloalkyl"-grupper inkluderer ikke-aromatiske mettete sykliske alkylenheter som består av to eller tre ringer, respektivt, hvor nevnte ringer deler minst et karbonatom. "Bisykloalkyl"- og "trisykloalkyl-grupper-" inkluderer også sykliske enheter bestående av to eller tre ringer, respektivt, hvor en ring er aryl eller heteroaryl og hvor nevnte ringer deler to karbonatomer. For formålene ifølge foreliggende oppfinnelse, og med mindre annet er angitt, inkluderer bisykloalkylgrupper spirogrupper og fusjonerte ringgrupper. Eksempler på bisykloalkylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, bisyklo-[3.1.0]-heksyl, bisyklo-[2.2.1]-hept-1-yl, norbornyl, spiro[4.5]desyl, spiro[4.4]nonyl, spiro[4.3]oktyl, spiro[4.2]heptyl, indan, teralen (1,2,3,4-tetrahydronaflen) og 6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-benzosyklohepten. Eksempel på en trisykloalkylgruppe er adamant-anyl. Andre sykloalkyl, bisykloalkyl og trisykloalkylgrupper er kjent innen fagfeltet, og slike grupper er også omfattet av definisjonene "sykloalkyl", "bisykloalkyl" og "trisykloalkyl" heri. "Sykloalkynyl", "bisykloalkynyl" og "trisykloalkynyl" refererer til ikke-aromatiske hver sykloalkyl, bisykloalkyl og trisykloalkylenheter som definert over, med unntak av at de kan hver inkludere en eller flere karbon- karbon- dobbeltbindinger som forbinder karbonring medlemmene (en "endosyklisk" dobbeltbinding) og/eller en eller flere karbon- karbon dobbeltbindinger som forbinder et karbonring medlem og et tilgrensende ikke- ringkarbon (en "eksosyklisk" dobbeltbinding). Eksempler på sykloalkylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, syklopentenyl, syklobutenyl, og sykloheksenyl. Et ikke begrensende eksempel for en bisyklo-alkenylgruppe er norbornenyl. Sykloalkyl, sykloalkenyl, bisykloalkyl og bisyklo-alkenylgrupper inkluderer også grupper som er substituert med en eller flere okso-enheter. Eksempler på slike grupper med okso- enheter er oksosyklopentyl, oksosyklobutyl, oksosyklopentenyl og norkamforyl. Andre sykloalkenyl, bisykloalkenyl og trisykloalkenylgrupper er kjent inne fagfeltet, og slike grupper er inkludert innen definisjonene "sykloalkenyl", "bisykloalkenyl" og "trisykloalkenyl" heri.
Med mindre annet er angitt, som anvendt heri, termen "aryl" inkluderer et organisk radikal avledet fra et aromatisk hydrokarbon ved fjerning av et hydrogen, så som fenyl (pH), naftyl, indenyl, indanyl og fluorenyl. "Aryl" omfatter fusjonerte ringgrupper hvor minst en ring er aromatisk.
Med mindre annet er angitt, som anvendt heri, termene "heterosyklisk" og "heterosykloalkyl" refererer til ikkearomatiske sykliske grupper inneholdende en eller flere heteroatomer, fortrinnsvis fra en til fire heteroatomer, hver valgt blant 0, S og N. "Heterobisykloalkyl" grupper inkluderer ikke- aromatiske to-ringete sykliske grupper, hvor nevnte ringer deler en eller to atomer, og hvor minst en av ringene inneholder et heteroatom (0, S eller N). "Heterobisykloalkyl" grupper inkluderer også to-ringete sykliske grupper, hvor nevnte ene ring er aryl eller heteroarylring og hvor nevnte ringer deler en eller to atomer, og hvor minst en av ringene inneholder et heteroatom (0, S eller N). Med mindre annet er angitt, for formål med foreliggende oppfinnelse, inkluderer heterobisykloalkylgrupper spirogrupper og fusjonerte ringgrupper. I en utførelse inneholder hver ring i heterobisykloalkylet opp til fire heteroatomer (det vil si fra null til fire heteroatomer, gitt at minst en ring inneholder minst et heteroatom). De heterosykliske grupper ifølge oppfinnelsen kan også inkludere ringsystemer substituert med en eller flere okso-enheter. Eksempler på ikke-aromatiske heterosykliske grupper er aziridinyl, azetidinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, azepinyl, piperazinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, oksiranyl, oksetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, tetra-hydropropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, morfolino, tiomorfolino, tiaoksanyl, pyrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioksanyl, 1,3-dioksalanyl, pyrazolinyl, dihydro-pyranyl, dihydrotienyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, 3-azabisyklo[3.1.0]heksanyl, 3-azabisyklo[4.1.0]heptanyl, quinolizinyl, quinuklidinyl, 1,4-dioksaspiro[4.5]decyl, 1,4-dioksaspiro[4.4]nonyl, 1,4-dioksaspiro[4.3]oktyl, og 1,4-dioksaspiro[4.2]heptyl.
Med mindre annet er angitt, som anvendt heri, "heteroaryl" refererer til aromatiske grupper inneholdende en eller flere heteroatomer, fortrinnsvis fra en til fire heteroatomer, valgt blant O, S og N. En multisyklisk gruppe inneholdende en eller flere heteroatomer hvor minst en ring av denne gruppe er aromatisk er en "heteroaryl" gruppe. Heteroarylgruppene ifølge oppfinnelsen kan også inkludere ringsystemer substituert med en eller flere okso- enheter. Eksempler på heteroarylgrupper er pyridinyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, quinolyl, isoquinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroguinolyl, tetrazolyl, furyl, tienyl, isoksazolyl, tiazolyl, oksazolyl, isotiazolyl, pyrrolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, sinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, ftalazinyl, triazinyl, 1,2,4-trizainyl, 1,3,5-triazinyl, isoindolyl, 1-oksoisoindolyl, purinyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzo-tiofenyl, benzotriazolyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, quinazolinyl, quinoeksalinyl, naftyridinyl, dihydroquinolyl, tetrahydroquinolyl, dihydroisoquinolyl, tetrahydroiso-quinolyl, benzofuryl, furopyridinyl, pyrolopyrimidinyl og azaindolyl.
Med mindre annet er angitt, som anvendt heri, termen "sykloalkoksy" betyr "sykloalkyl-O" hvor "sykloalkyl" er som definert over.
Med mindre annet er angitt, som anvendt heri, termen "aryloksy" betyr "aryl-O" hvor "aryl" er som definert over.
Med mindre annet er angitt, som anvendt heri, termen "heterosykloalkoksy" betyr "heterosykloalkyl-O" hvor "heterosykloalkyl" er som definert over.
Med mindre annet er angitt, som anvendt heri, termen "heteroaryloksy" betyr "heteroaryl-O" hvor "heteroaryl" er som definert over.
Med mindre annet er angitt, kan alle de foregående grupper avledet fra hydrokarboner valgfritt være substituert med en eller flere halogenatomer (for eksempel -CH2F, - CHF2-CF3, -PhCI, etc).
Med mindre annet er angitt, termen "en eller flere" substituenter, eller "i det minste en" substituent som anvendt heri refererer til fra en til det maksimale antall substituenter som er mulig basert på antallet tilgjengelige bindingsseter, (eksempler på en eller flere eller i det minste en substituent inkluderer, men er ikke begrenset til, 1 til 10 substituenter, eller 1 til 6 substituenter eller 1 til 3 substituenter).
Med mindre annet er angitt, kan alle de foregående grupper avledet fra hydrokarboner ha opp til ca 1 til ca 20 karbonatomer (for eksempel C1-C20alkyl),
C2-C20alkenyl, C3-C20sykloalkyl, (3-20 leddet)heterosykloalkyl, C6-C2oaryl, (5-20 leddet)heteroaryl, etc.) eller 1 til ca 15 karbonatomer (for eksempel, C1-C15alkyl, C2-C15alkenyl, C3-C15sykloalkyl, (3-15 leddet)heterosykloalkyl, C6-C15aryl, (5-15 leddet)heteroaryl, etc), eller 1 til ca 12 karbonatomer, eller 1 til ca 8 karbonatomer, eller 1 til ca 6 karbonatomer.
De foregående grupper, som avledet fra forbindelsene angitt over, kan være C-bundet eller N-bundet hvor slike er mulige. For eksempel, en gruppe avledet fra pyrol kan være avledet fra pyrol-1-yl (N- bundet) eller pyrol-3-yl (C-bundet). Termene som refererer til gruppene omfatter også alle mulige tautomerer.
I et aspekt av foreliggende oppfinnelse er stereokjemien definert som i formel II eller formel III.
I et aspekt av foreliggende oppfinnelse er Ri imidazolyl valgfritt substituert med metyl.
I et annet aspekt er Z (C6-Ci4)aryl, og R4eller R5er hver uavhengig H, halogen,
-CF3, -OCF3, (C6-Ci4)aryl eller (C6-Ci4)aryloksy.
I et annet aspekt av oppfinnelsen er R2, R3og A hydrogen.
I et ytterligere aspekt er Y lik (Ci-C6)alkyl, en (C3-C6)Sykloalkyl, en (3-6 leddet)-heterosykloalkyl eller -CH2-(C3-C6)sykloalkyl; hvor Y er valgfritt substituert av halogen, OH, -SO2R10, -C(=O)Ri0, eller CH2CH2CF3.
I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse har forbindelsen av formel I følgende struktur:
hvor R<2->R<5>, Q, Z, Y og A som definert over.
Spesifikke utførelser av foreliggende oppfinnelse er vist i eksemplene nedenfor.
Forbindelsene av formel I kan ha optiske sentre og kan derfor forekomme i forskjellige enantiomeriske og diastereomeriske konfigurasjoner. Foreliggende oppfinnelse inkluderer alle enantiomerer, diastereomerer og andre stereoisomerer av slike forbindelser av formel I, og likeledes rasemiske forbindelser og rasemiske blandinger og deres blandinger av stereoisomerer derav.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen av formel I inkluderer syreaddisjon-og basesalter derav.
Egnete syreaddisjonssalter kan dannes fra syrer som danner ikke-toksiske salter. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, acetat, adipat, aspartat, benzoat, besylat, bikarbonat/karbonat, bisulfat/sulfat, borat, kamsylat, sitrat, syklamat, edisylat, esylat, format, fumarat, gluseptat, glukonat, glukuronat, heksafluorofosfat, hibenzat, hydroklorid/klorid, hydrobromid/bromid, hydroiodid/iodid, isetionat, laktat, malat, maleat, malonat, mandelater, mesylat, metylsulfat, naftylat, 2-napsylat, nikotinat, nitrat, orotat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat/hydrogen fosfat/dihydrogen fosfat, pyroglutamat, salisylat, sakkarat, stearat, sukkinat, sulfonat, stannat, tartrat, tosylat, trifluoroasetat og xsinofoat salter.
Egnete basesalter dannes fra baser som danner ikke-toksiske salter. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, aluminium, arginin, benzatin, kalsium, kolin, dietylamin, diolamin, glysin, lysin, magnesium, meglumin, olamin, kalium, natrium, trometamin og sink salter.
Hemisalter av syrer og baser kan også dannes, for eksempel hemisulfat og hemikalsiumsalter.
For en oversikt over egnete salter, se Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelse formel I kan fremstilles av en eller flere av tre metoder;
(I) med omdanning av forbindelsen av formel I med den ønskete syre eller base; (II) ved å fjerne en syre- eller base- labil beskyttende gruppe fra en egnet forløper av forbindelsen av formel I eller ved ringåpning av en egnet syklisk forløper, for eksempel et lakton eller laktam, ved anvendelse av ønsket syre eller base; eller (III) ved å omdanne et salt av forbindelsen av formel I til et annet med reaksjon med egnet syre eller base eller ved hjelp av en egnet ionebyttekolonne.
Alle tre reaksjoner utføres typisk i løsning. Det resulterende salt kan presipitere ut og kan samles med filtrering, eller kan gjenvinnes ved evaporering av oppløsnings-middel. Grad av ionisering i det resulterende salt kan variere fra fullstendig ionisert til omtent ikke-ionisert. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksistere i et kontinuum av faststofftilstander i områder fra fullstendig amorf til fullstendig krystallinsk. Termen "amorf refererer til en tilstand hvor materialet mangler langtrekkende orden på det molekylære nivå og, avhengig av temperatur, kan oppvise de fysikalske egenskaper av et faststoff eller av en væske. Typisk vil slike materialer ikke gi distinktive røntgendiffraksjonsmønstere, og idet de oppviser egenskaper av et faststoff være mer formelt beskrevet som en væske. Ved oppvarming, vil en forandring fra faststoff til væskeegenskaper forekomme som erkarakterisertmed en forandring av faser, typisk andreorden (glasstransisjon). Termen "krystallinsk" refererer til en faststoffase hvor materialet har en regulert ordnet indre struktur på molekylnivå og gir distinktiv røntgendiffraksjonsmønster med definerte topper. Slike materialer, idet de oppvarmes tilstrekkelig vil også oppvise egenskapene av en væske, men forandringen fra faststoff til væske erkarakterisertmed en fase-forandring, typisk førsteorden (smeltepunkt).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også eksistere i usolvatiserte og solvatiserte former.
Termen "solvat" anvendes her for å beskrive et molekylkompleks omfattende forbindelsen ifølge oppfinnelsen og et eller flere farmasøytisk akseptable solvent-molekyler, fog eksempel etanol. Termen "hydrat" benyttes dersom nevnte solvent er vann.
Et for tiden akseptert klassifiseringssystem for organiske hydrater er et som definerer isolert sete, kanal eller metallion koordinerte hydrater, se Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Isolert setehydrater er et hvor vannmolekylene er isolert fra direkte kontakt med hverandre med intervenerende organiske molekyler. I kanalhydrater er vannmolekylene i gitterkanalene hvor de er ved siden av andre vannmolekyler. I metallion koordinerte hydrater er vannmolekylene bundet til metallionet. Idet solvent eller vann er tett bundet vil komplekser ha en godt definert støkiometri uavhengig av fuktighet. Imidlertid, idet solvent eller vann er svakt bundet, som i kanalsolvater og hygro-skopiske forbindelser vil vann/solvent innhold variere avhengig av fuktighet og tørke-betingelser. I slike tilfeller vil ikke- støkiometri være normen.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også eksistere I en mesomorfisk tilstand (mesofase eller væskekrystall). Idet det underlegges egnete betingelser. Den mesomorfe tilstand er et mellomtrinn mellom den sanne krystallform og den sanne væskeform (enten smelte eller løsning). Mesomorfisme oppstår som et resultat av forandring I temperatur og er beskrevet som "termotrofisk" og at den er resultatet av tilsetning av en andre komponent, så som vann eller et annet solvent, er beskrevet som "lyotropisk".
Forbindelser som har potensial til å danne lyotrofe mesofaser er beskrevet som "amfifile" og består av molekyler som oppviser en ionisk (så som -COO"Na<+>, -COO~K<+>, eller -SCVNa*) eller ikke- ionisk (så som -N"N<+>(CH3)3) polare hodegrupper. For mer informasjon, se Crystals and the Polarizing Microscope by N. H. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970). ;Heretter vil alle referanser til forbindelse av formel I inkludere referanser til salter, solvater, multikomponentkomplekser og væskekrystaller derav, og til solvater, multikomponentkomplekser og væskekrystaller av salter derav. ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer forbindelse av formel I som ovenfor definert, inkluderende alle polymorfe og krustallhabitater derav, og isomerer derav (inkluderende optiske, geometriske og tautomeriske isomerer) som heretter definert og isotopisk merkete forbindelser av formel I. ;Visse derivater av forbindelsene av formel I som kan ha liten eller ingen farmakologisk aktivitet i seg selv, kan idet de administreres inn i eller på en kropp omdannes til forbindelse av formel I som har den ønskete aktivitet, for eksempel med hydrolytisk spalting. Slike derivater benevnes som "prodrug". Ytterligere informasjon for anvendelse av prodrug kan finnes i Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) og Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). ;Prodrug kan for eksempel produseres ved å erstatte egnete funksjonaliteter tilstede i forbindelsene av formel I med visse enheter kjent for fagkyndige innen feltet som "pro-enheter" som beskrevet, foreksempel i Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985). ;Noen eksempler på prodrug inkluderer, men er ikke begrenset til, ;(I) hvor forbindelsen av formel I inneholderen karboksylisk syrefunksjonalitet (-COOH), en ester derav, for eksempel en forbindelse hvor hydrogenet av den karboksyliske syrefunksjonalitet av forbindelsen av formel I er erstattet med (Ci-Cs); (II) hvor forbindelsen av formel I innholder en alkoholfunksjonalitet (-OH), en eter derav, for eksempel en forbindelse hvor hydrogenet av alkoholfunksjonaliteten av forbindelsen av formel I er erstattet av (C1-C6) alkanoyloksymetyl; og (III) hvor forbindelsene i formel I inneholderen primær eller sekundær aminofunksjonalitet (-NH2eller -NHR hvor R * H), et amid derav, for eksempel en forbindelse hvor, slik tilfellet kan være, en eller begge hydrogener av aminofunksjonaliteten av forbindelsen av formel I er erstattet av (C1-C10) alkanoyl.
Ytterligere eksempler på erstatningsgrupper i samsvar med foregående eksempler og eksempler på andre prodrug typer kan finnes i ovenfor nevnte referanser.
Visse forbindelser av formel I kan i seg selv fungere som prodrug for andre forbindelser av formel I.
Også inkludert innen rammen av foreliggende oppfinnelse er metabolitter av forbindelsene av formel I, det vil si forbindelser dannet in vivo ved administrering av medikamenter. Noen eksempler på metabolitter i samsvar med oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til,
(I) hvor forbindelsen av formel I inneholderen metylgruppe, et hydroksymetylderivat derav (-CH3-> -CH2OH): (II) hvor forbindelsen av formel I inneholderen alkoksygruppe, en hydroksyderivat derav (-OR -> -OH); (III) hvor forbindelsen av formel I inneholderen tertiær aminogruppe, en sekundær aminoderivat derav (-NR<1>R<2>-> -NHR<1>or -NHR<2>); (IV) hvor forbindelsen av formel I inneholderen sekundær aminogruppe, et primært derivat derav (-NHR<1>-> -NH2); (V) hvor forbindelsen av formel I inneholder en fenyl enhet, en fenolderivat derav (-Ph -> -PhOH); og (VI) hvor forbindelsen av formel I inneholderen amidgruppe, en karboksylisk syrederivat derav (-CONH2-> COOH).
Forbindelser av formel I inneholdende en eller flere asymmetriske karbonatomer kan eksistere som to eller flere stereoisomerer. Hvor en forbindelse av formel I inneholder en alkenyl eller alkenylengruppe, er geometriske cis/ trans (eller Z/E) isomerer mulig. Hvor strukturelle isomerer er ombyttbare via en lavenergibarriere, kan tauto-merisk isomerisme (("tautomerisme") forekomme. Dette kan ha form av proton-tautomerisme i forbindelse av formel I inneholdende for eksempel en imino, teto eller oksimgruppe, eller såkalt valensteutomerisme i forbindelser som inneholder en aromatisk enhet. Det følger at en enkelt forbindelse kan oppvise mer enn en type isomerisme.
Inkludert innen rammen av foreliggende oppfinnelse er alle stereoisomerer, geometriske isomerer og tautomeriske former av forbindelsen av formel I, inkluderende forbindelser som oppviser mer enn en type isomerisme, og blandinger av en eller flere derav. Også inkludert er syreaddisjon, eller basesalter hvor motionene er optisk aktiv, for eksempel d-laktat eller l-lysin, eller rasemisk, for eksempel c//-tartrat eller dl-arginin.
Cis/ trans-\ somerer kan separeres med konvensjonelle teknikker godt kjent for fagkyndige innen fagfeltet, for eksempel kromatografi og fraksjonert krystallisering.
Konvensjonelle teknikker for framstilling/isolering av individuelle enantiomerer inkluderer kiral syntese fra en egnet optisk ren forløper eller resolusjon av rasematet (eller rasematet av et salt eller derivat) ved anvendelse for eksempel av kiral høytrykk væskekromatografi (HPLC).
Alternativt kan rasematet eller den rasemiske blanding (eller en rasemisk forløper) omdannes med en egnet optisk aktiv forbindelse, for eksempel en alkohol, eller, i tilfeller hvor forbindelsen av formel I inneholder en sur eller basisk enhet, en base eller syre så som en fenylatylamin eller smørsyre. Den resulterende diastereomeriske blanding kan separeres med kromatografi og/eller fraksjonert krystallisering og en eller begge av diastereoisomerene omdannes til den korresponderende rene enantiomer(er) med metoder godt kjent for den fagkyndige. Kirale forbindelser ifølge oppfinnelsen (og kirale forløpere derav) kan oppnås i en enantiomerisk anriket form ved anvendelse av kromatografi, typisk HPLC, for en asymmetrisk resin med en mobilfase bestående av et hydrokarbon, typisk heptan eller heksan, inneholdende fra 0 til 50 % basert på volum av isopropanol, typisk fra 2 % til 20 %, og fra 0 til 5 %, basert på volum, av et alkylamin, typisk 0,1 % dietylamin. Konsentrering av eluatet gir den anrikete blanding.
Idet et hvert rasemat krystalliserer er krystaller av to forskjellige typer mulige. Den første type er den rasemiske forbindelse (sant rasemat) referert til over hvor en homogen form av krystall produseres inneholdende begge enantiomerer i ekvi-molære mengder. Den andre type er den rasemiske blanding eller konglomerat hvor to former av krystallet produseres i ekvimolare mengder hver omfatende en enkel enantiomer.
Idet begge krystallformene foreligger i en rasemisk blanding har identiske fysikalske egenskaper kan de ha forskjellige fysikalske egenskaper sammenlignet med det samme rasemat. Rasemiske blandinger kan separeres med konvensjonelle teknikker kjent for fagkyndige innen fagfeltet, se for eksem pel, Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, 1994).
Den foreliggende oppfinnelse inkluderer alle farmasøytisk akseptable isotopisk merkete forbindelser av formel I hvor en eller flere atomer er erstattet av atomer som har det samme atomtall, men en atomisk masse eller massenummer som er forskjellig fra den atomiske masse eller massenummer som dominerer i naturen.
Eksempler på isotoper egnet for inkludering i forbindelsen ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, isotoper av hydrogen så som<2>H og<3>H, karbon, så som1<1>C,<13>C og<14>C, klorin, så som<36>CI, fluor, så som<18>F, jod, så som<123>l og<125>l, nitrogen, så som13N og<15>N, oksygen, så som<15>0,170og<18>0, fosfor, så som 32P, and svovel, så som35S.
Visse isotopisk merkete forbindelser av formel I, for eksempel de som inkorporer en radioaktiv isotop, er nyttige i medikament og/eller substratvevsfordelingsstudier. De radioaktive isotoper tritium,<3>H, og karbon-14, det vil si<14>C, er spesielt nyttige for formålene i lys av deres enkle inkorporering og enkle midler for deteksjon.
Substituering med tyngre isotoper så som deuterium, det vil si<2>H kan gi visse terapeutiske fordeler resulterende av større metabolsk stabilitet, for eksempel økning i in vivo halveringstid eller reduserte dosekrav, og således være foretrukket i noen sitasjoner.
Substituering med positronemitterende isotoper, så som 11C,<18>F,<15>0 og<13>N kan være nyttig i Positron Emisjon Topografi (PET) for å undersøke substratreseptor okkupasjon.
Isotopisk merkete forbindelser av formel I kan generelt fremstilles med konvensjonelle teknikker kjent for fagkyndige innen fagfeltet eller med prosesser som er analoge til de som er beskrevet i de ledsagende eksempler og fremstillinger ved anvendelse av egnete isotopisk merkete reagenser i stedet for den ikke merkete reagens som tidligere er benyttet.
Farmasøytisk akseptable solvater i samsvar med foreliggende oppfinnelse inkluderer de hvor krystalliseringssolvent kan være isotopisk substituert, for eksempel D20, d6-aseton, d6-DMSO.
Ved fremstilling av forbindelser av formel I i samsvar med oppfinnelsen er det åpen-bart for en fagkyndig å rutinemessig velge den form av forbindelsen av formel II som tilveiebringer den beste kommunikasjon av egenskaper for dette formål. Slike egenskaper inkluderer, men er ikke begrenset til, smeltepunkt, løselighet, prosseser- barnet og utbytte av mellomproduktformen og hvor lett produktet kan renses ved isolering.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også forbindelsene av formel I for anvendelse for å behandle en forstyrrelse eller tilstand valgt blant psykoser, schizofreni, oppførselsforstyrrelse, forstyrrende atferdsforstyrrelse, bipolar forstyrrelse, psykotiske episoder av angst, angst assosiert med psykoser, psykotiske sinnsstemnings forstyrrelser, så som alvorlig hoved depressiv forstyrrelse; sinnsstemningsforstyrrelse assosiert med psykotiske forstyrrelser så som akutt mani eller depresjon assosiert med bipolar forstyrrelse og sinnsstemningsforstyrrelser assosiert med schizofreni, atferds manifestasjoner av mental utviklingshemming, oppførselsforstyrrelser og autistiske forstyrrelser, bevegelsesforstyrrelser så som Tourettes syndrom, akinetisk rigid syndrom, bevegelsesforstyrrelser assosiert med Parkinsons sykdom, tardiv dyskinesi og andre medikamentinduserte og nevrodegenerering baserte dyskinesier; konsentrasjonssvikt
hyperaktivitetsforstyrrelse; kognitive forstyrrelser som demens, (inkluderende aldersrelatert demens, og senil demens av type Alzheimer) og
hukommelsesforstyrrelser.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en forbindelse av formel I for anvendelse for å behandle en forstyrrelse eller tilstand valgt blant psykoser, schizofreni, oppførsels-forstyrrelse, forstyrrende atferdsforstyrrelse, bipolar forstyrrelse, psykotiske episoder av angst, angst assosiert med psykoser, psykotiske sinnsstemnings forstyrrelser, så som alvorlig hoved depressiv forstyrrelse; sinnsstemningsforstyrrelse assosiert med psykotiske forstyrrelser så som akutt mani eller depresjon assosiert med bipolar forstyrrelse og sinnsstemningsforstyrrelser assosiert med schizofreni, atferds manifestasjoner av mental utviklingshemming, oppførselsforstyrrelser og autistiske forstyrrelser, bevegelsesforstyrrelser så som Tourette's syndrom, akinetisk rigid syndrom, bevegelsesforstyrrelser assosiert med Parkinsons sykdom, tardiv dyskinesi og andre medikamentinduserte og nevrodegenerering baserte dyskinesier; konsentrasjonssvikt hyperaktivitetsforstyrrelse; kognitive forstyrrelser som demens, (inkluderende aldersrelatert demens, og senil demens av type Alzheimer) og hukommelsesforstyrrelser.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for å behandle en forstyrrelse eller tilstand valgt blant psykoser, schizofreni, oppførselsforstyrrelse, forstyrrende atferdsforstyrrelse, bipolar forstyrrelse, psykotiske episoder av angst, angst assosiert med psykoser, psykotiske sinnsstemnings forstyrrelser, så som alvorlig hoved depressiv forstyrrelse; sinnsstemningsforstyrrelse assosiert med psykotiske forstyrrelser så som akutt mani eller depresjon assosiert med bipolar forstyrrelse og sinnsstemningsforstyrrelser assosiert med schizofreni, atferds manifestasjoner av mental utviklingshemming, oppførselsforstyrrelser og autistiske forstyrrelser, bevegelsesforstyrrelser så som Tourette's syndrom, akinetisk rigid syndrom, bevegelsesforstyrrelser assosiert med Parkinsons sykdom, tardiv dyskinesi og andre medikamentinduserte og nevrodegenerering baserte dyskinesier; konsentrasjonssvikt hyperaktivitetsforstyrrelse; kognitive forstyrrelser som demens, (inkluderende aldersrelatert demens, og senil demens av type Alzheimer) og hukommelsesforstyrrelser i pattedyr, inkluderende et menneske, omfattende å administrere til et pattedyr i behov for slik behandling en glysin transportinhiberende mengde av en forbindelse av formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
Foreliggende oppfinnelse vedrører også til et farmasøytisk sammensetning for å behandle en forstyrrelse eller tilstand valgt blant psykoser, schizofreni, oppførsels-forstyrrelse, forstyrrende atferdsforstyrrelse, bipolar forstyrrelse, psykotiske episoder av angst, angst assosiert med psykoser, psykotiske sinnsstemnings forstyrrelser, så som alvorlig hoved depressiv forstyrrelse; sinnsstemningsforstyrrelse assosiert med psykotiske forstyrrelser så som akutt mani eller depresjon assosiert med bipolar forstyrrelse og sinnsstemningsforstyrrelser assosiert med schizofreni, atferds manifestasjoner av mental utviklingshemming, oppførselsforstyrrelser og autistiske forstyrrelser, bevegelsesforstyrrelser så som Tourette's syndrom, akinetisk rigid syndrom, bevegelsesforstyrrelser assosiert med Parkinsons sykdom, tardiv dyskinesi og andre medikamentinduserte og nevrodegenerering baserte dyskinesier; konsentrasjonssvikt hyperaktivitetsforstyrrelse; kognitive forstyrrelser som demens, (inkluderende aldersrelatert demens, og senil demens av type Alzheimer) og hukommelsesforstyrrelser i pattedyr, inkluderende et menneske, omfattende en forbindelse av formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i en glysin transportinhiberende mengde.
Som anvendt heri, termen "behandling" refererer til å reversere, lindre eller inhibere utviklingen av en sykdom, forstyrrelse eller tilstand, eller en eller flere symptomer av slike sykdommer, forstyrrelser eller tilstander, hvortil slike termer anvendes. Som anvendt heri "behandling" kan også referere til reduksjon i sannsynlighet eller hyppighet av forekomst av en sykdom, forstyrrelse eller tilstand i et pattedyr sammenlignet med en ubehandlet kontrollpopulasjon, eller sammenlignet med det samme pattedyr før behandling. For eksempel, som anvendt heri "behandling" kan referere til å hindre en sykdom, forstyrrelse eller tilstand, og kan inkludere og forsinke eller hindre start av en sykdom, forstyrrelse eller tilstand, eller forsinke eller hindre symptomer assosiert med den samme sykdom, forstyrrelse eller tilstand. Som anvendt heri kan "termen" også referere til å redusere alvorligheten av en sykdom, forstyrrelse eller tilstand eller symptomer assosiert med en slik sykdom, forstyrrelse eller tilstand før pattedyrets lidelse av sykdommen, forstyrrelsen eller tilstanden. Slik hindring eller reduksjon av alvorligheten av en sykdom, forstyrrelse eller tilstand før lidelse vedrører administrering av sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse, som beskrevet heri, til et individ som ved tid for administrering ikke er plaget av sykdommen, forstyrrelsen eller tilstanden. Som anvendt heri "behandling" kan også referere til å hindre tilbakevending av en sykdom, forstyrrelse eller tilstand eller av en eller flere symptomer assosiert med en slik sykdom, forstyrrelse eller tilstand. Termene "behandling" og "terapeutisk" som anvendt heri refererer til virkningen av behandling, som "behandling" er definert over.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse oppviser glysintransportinhiberende aktivitet og er derfor av verdi i behandling av et bredt spekter av kliniske tilstander som erkarakterisertmed en mangel på glutamatergisk neurotransmisjon i pattedyr, spesielt mennesker. Slike tilstander inkluderer positive og negative symptomer av schizofreni og andre psykoser, og kognitive mangler.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres via enten oral, parenteral (så som subkutanøs, intravenøs, intramuskulær, intrasternal og infusjons-teknikker), rektal, intranasal eller topikalt til pattedyr. Generelt, disse forbindelser administreres hensiktsmessig til mennesker i doseringer i området fra ca 1 mg til ca 200 mg per dag, selv om variasjoner nødvendigvis vil forekomme avhengig av vekten og tilstanden til individet som behandles, og den bestemte administrasjons-rute som velges.
Imidlertid, et doseringsnivå som er i området fra ca 0,1 mg til ca 20 mg per kg kroppsvekt per dag benyttes mest hensiktsmessig. Imidlertid, variasjoner kan fremdeles forekomme avhengig av arten av dyr som behandles og det individuelle respons på nevnte medikament, og likeledes av type farmasøytisk formulering som velges og tidsperioden og intervaller hvorved slik administrering utføres. I noen tilfeller kan doseringsnivået under nevnte grense i ovenfor angitte område være mer adekvat, mens i andre tilfeller kan slike doseringer benyttes uten å forårsake noen skadelige bieffekter gitt at slike høyere doseringsnivåer først deles i flere mindre doseringer for administrering i løpet av dagen.
I en utførelse administreres forbindelsen ifølge oppfinnelsen som adjunktiv terapi med kjente antipsykotiske midler så som Ziprasidon (Geodon), Clozapin, Molindon, Loxapin, Pimozid, Risperidon, Olanzapin, Remoxiprid, Sertindol, Amisulprid, Quetiapin, Prochlorperazin, Fluphenazin, Trifluoroperazin, Thioridazin, Haloperidol, Chloropromazin, Flupentixol og Pipotiazin.
I en annen utførelse kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også anvendes i kombinasjon med CNS-midler så som antidepressive midler (så som sertralin), antiparkinson midler (så som deprenyl), L-dopa, Requip, Mirapex, MAOB inhibitorer så som selegin og rasalgin, comP- inhibitorer så som Tasmar, A-2 inhibitorer, dopamin reopptaksinhibitorer, NMDA antagonister, nikotinagonister, Dopamin agonister og inhibitorer av neuronal nitrogenoksidsyntase, anti-Alzheimers midler så som denepezil, tacrin, a26 inhibitorer, COX-2 inhibitorer, gaba pentenoider, propentofyllin og metrifonat, og antipsykotiske midler så som PDE10 inhibitorer, 5HT2C-agonister, alfa 7 nikotinisk reseptoragonister, CB1 antagonister og forbindelser som har aktivitet som antagoniserer dopamin D2 reseptorer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres alene eller i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler med enhver av de ovenfor nevnte ruter, og slik administrering kan utføres i en enkelt eller multiple doseringer. Mer fortrinnsvis, de nye terapeutiske midler ifølge oppfinnelsen kan administreres i et bredt spekter av forskjellige doseringsformer, det vil si de kan kombineres med forskjellige farmasøytisk akseptable inerte bærere i form av tabletter, kapsler, lozenger, trocheer, hard krystaller, pulvere, sprayer, kremer, salver, stikkpiller, geleer, geler, pastaer, lotioner, salver, vandige suspensjoner, injiserbare løsninger, eliksirer, siruper og lignende.
Slike bærere inkluderer faststoff fortynningsmidler eller fyllmidler, sterilt vandig medie og forskjellige ikketoksiske organiske oppløsningsmidler, etc. Videre, orale farma-søytiske sammensetninger kan hensiktsmessig søtes og/eller smakstilsettes. Generelt, de terapeutiske effektive forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse foreligger i slike doseringsformer i konsentrasjonsnivåer i området fra ca 5,0 % til ca 70 % basert på vekt.
For oral administrering kan tabletter inneholdende forskjellige eksipienter så som mikrokrystallinsk sellulose, natriumsitrat, kalsiumkarbonat, dikalsiumfosfat, og glysin benyttes sammen med forskjellige disintegrerende midler som stivelse og fortrinnsvis mais, potet eller tapioka stivelse, alginisk syre og visse kompleks silikater, sammen med granuleringsbindere så som polyvinylpyrrolidon, sukkrose, gelatin og akasia. Videre, smøremidler så som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talg er ofte svært nyttig for tabletteringsformål. Faststoffsammensetninger og lignende typer kan også benyttes som fyllmaterialer i gelatinkapsler; hvor foretrukne materialer i denne forbindelse også inkluderer laktose eller melkesukker og likeledes høymolekylvekt polyetylenglukoler. I mer vandige suspensjoner og/eller eliksirer er hensiktsmessig for oral administrering kan den aktive ingrediens kombineres med forskjellige søtningsmidler eller smakstilsetningsmidler, fargematerialer eller fargestoff, og, dersom hensiktsmessig, emulsifiserende eller suspenderende midler, sammen med slike fortynningsmidler som vann, etanol, propylenglukol, glyserin og forskjellige kombinasjoner derav.
For parenteral administrering kan løsninger av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i enten sesam eller peanøttolje eller i vandig propylenglukol nyttes. De vandige løsninger bør hensiktsmessig bufres (fortrinnsvis pH > 8) dersom nød-vendig, og væskefortynningsmidler bør først gjøres isotonisk. Disse vandige løsninger er egnet for intravenøse injeksjonsformål. Oljeløsningene er egnet for intraartikulær, intramuskulær og subkutanøse injeksjonsformål. Fremstilling av alle disse løsninger under sterile betingelser kan enkelt utføres av standard farma-søytiske teknikker godt kjent for fagkyndige innen feltet. Videre, det er også mulig å administrere forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse topikalt ved behandling av inflammatoriske tilstander på huden og dette kan fortrinnsvis utføres ved hjelp av kremer, geleer, geler, pasta, salver og lignende, i samsvar med standard farma-søytisk praksis.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble undersøkt ved anvendelse av GlyT1 radioligand bindingsanalyse beskrevet under.
Fremstilling av testforbindelse: Forbindelser oppløses i DMSO, soniseres dersom nødvendig fortynnes til en konsentrasjon av 0,2 mM i DMSO, og fortynnes deretter med deionisert vann til en konsentrasjon på 10 uM.
Vevspreparering: GlyTIc transporter uttykkes i HEK-293 celler og den frosne cellepellet veies og polytroneres, med 1 g cellepellet i 30 ml analysebuffer (50 mM Tris base, 120 mM NaCI, og 5 mM KCI, pH-justeres til 7,4 med 6N HCI). Blandingen sentrifugeres ved 40000 G i 10 min, supernantanten dekanteres, og pellet resuspenderes ved 1 mg våtvekt per 25 ul analysebuffer.
Analyse: Inkubering av analysen utføres i 60 min, og ved romtemperatur i 96 brønns plater (Beckman 2 ml polypropylen), som vortekses ved tilsetning av vevspreparater. Til hver brønn tilsettes 25 uL testmedikamentløsning eller kontroll, 200 ul 0,7 nM [3H] NPTS (Lowe, John A.; Drozda, Susan E.; Fisher, Katherine; Strick, Christine; Lebel, Lorraine; Schmidt, Christopher; Hiller, Donna; Zandi, Kathleen S. [3H]-(R)-NPTS, en radioligand for type 1 glysintransporter.. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2003), 13(7), 1291-1292.), og 25 ul vev. Platene filtreres med anvendelse av Brandel cellehøster med GF/B filtre, og filtrene vaskes med 3X1,5 ml analysebuffer, lufttørkes natten over, og telles på en LKB beta plateteller den neste dag.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse analysert ved denne analyse har blitt funnet å ha signifikant aktivitet i inhibering av glysin reopptak i synaptosomer, og har større enn 20 % inhibering ved 1 uM.
Forbindelsene ifølge formel I kan fremstilles med fremgangsmåtene beskrevet nedenfor, sammen med syntesemetoder kjent innen fagfeltet organisk kjemi, eller modifiseringer og derivatiseringer som er kjente for fagkyndige innen feltet. Foretrukne fremgangsmåter inkluderer, men er ikke begrenset til, de som beskrives nedenfor.
Under enhver av de påfølgende syntetiske sekvenser kan det være nødvendig og/eller hensiktsmessig og beskytte sensitive eller reaktive grupper av enhver av molekylene som er vurdert. Dette kan oppnås ved hjelp av konvensjonelle beskyttelsesgrupper, så som de som er beskrevet i T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; and T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991, som inkorporeres heri med referanse.
Forbindelse av formel I eller deres farmasøytisk akseptable salter kan fremstilles i samsvar med følgende reaksjonsskjema I til V som diskutert nedenfor. Med mindre annet er angitt er A, Q, Y, Z og Ri til Rssom definert over. Isolering og rensing av produktene utføres med standard prosedyrer, som er kjent for en kjemiker med ordinære ferdigheter.
De påfølgende skjema er eksempler på fremgangsmåter for å fremstille forbindelsene av formel I.
Skjema I illustrerer en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som har basisstrukturen av formel I, hvor A er hydrogen, Y er hydrogen og Q, Z og Ri til Re er som definert over.
Med henvisning til skjema I, kan en forbindelse av formel (I) [ SynLett, 1996, 1097] behandles med (BOC)20 i nærvær av en egnet base så som trietylamin, i oppløs-ningsmidler så som CH2CI2, for å produsere den ønskete karbamat av formel (III).
Oksidering av den primære alkohol under Swern-betingelser med DMSO og oksayl-klorid, i nærvær av en egnet base så som trietylamin (TEA) eller diisopropyletylamin (DIEA), i oppløsningsmidlerså som CH2CI2eller 1,2-dikloretan (DCE), i temperaturer i området fra - 78 °C til romtemperatur, fortrinnsvis ved ca romtemperatur, for å produsere det korresponderende aldehyd (ikke avbildet). Andre egnete oksiderende reagenser for denne omdanning inkluderer TRAP/NMO eller PCC.
Behandling av aldehydet med en egnet substituert aminreagens av formel (III) og et egnet reduserende middel så som NaBhU, i et oppløsningsmiddel så som MeOH, ved temperaturer i området fra - 5 °C til romtemperatur, fortrinnsvis ved ca romtemperatur, produserer et ønsket amin av formel (IV). Andre egnete reduserende midler for denne reaksjon inkluderer NaCNBH3eller NaHB(OAc)3, i oppløsnings-midler så som MeOH, CH2CI2eller DCE. Andre egnete betingelser for denne transformasjon inkluderer behandling av det korresponderende aldehyd med aminreagenset (III) i CH2CI2eller DCE i nærvær av 4 A molekylsikter og en base så som TEA ved romtemperatur, etterfulgt av behandling med NaBH4eller NaBH(OAc)3.
Forbindelser av formel (VII) kan fremstilles til behandling av et amin av formel (IV) med en egnet substituert syrekloridreagens av formel (V) i nærvær av en egnet base som DIEA, pyridin eller TEA, i oppløsningsmidler så som DCE eller CH2CI2, ved temperaturer i området fra romtemperatur til omtrent reflukstemperatur, fortrinnsvis ved ca romtemperatur, for å produsere de korresponderende amidforbindelser av formel (VII). Alternativt, forbindelsen av formel (VII) kan fremstilles med å behandle aminer av formel (IV) med karboksyliske syrer av formel (VI) og et egnet koblingsmiddel så som HOBT, HBTU, DCC, EDCI, etc, for å produsere de korresponderende amider av formel (VII). Til slutt kan forbindelsene av formel (VIII) fremstilles med behandling av et karbamat av formel (VII) med TFA eller HCI, i oppløsningsmidler så som EtOAc, Dioksan, CH2CI2eller DCE, ved temperaturer i området fra 0 °C til ca romtemperatur, fortrinnsvis ved ca romtemperatur, for å produsere det korresponderende amin av formel (VIII).
Skjema (II) illustrerer en fremgangsmåte for behandling av forbindelser som har basisstrukturen av formel I, hvor A er hydrogen og Y, U, Z og Ri-R6ersom beskrevet over.
Med henvisning til skjema II nedenfor kan forbindelser av formel (IX) fremstilles med behandling av et amin av formel (VII) med en egnet substituert aldehyd eller keton og et reduserende middel så som NaHB(OAc)3, i oppløsningsmidler så som CH2CI2eller DCE, ved temperaturer i områder fra 0 °C til ca romtemperatur, fortrinnsvis ved ca romtemperatur, for å produsere det korresponderende amin av formel (IX). Andre egnete betingelser for denne prosess inkluderer behandling av aminet av formel (VIII) med et aldehyd i toluen, ved ca reflukstemperatur; etterfulgt av behandling med NaBH4, i oppløsningsmidler så som MeOH, for å produsere det korresponderende amin av formel (IX). Videre, behandling av et amin av formel (VIII) med et aldehyd og NaCNBHai et oppløsningsmiddel så som MeOH produserer det korresponderende amin av formel (IX).
Skjema III illustrerer en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene som har basisstrukturen i formel I, hvor A er hydrogen og Y, Q, Z og R1-R5 er som beskrevet over. R9er en sykloalkyl, -(CH2)0-R6, -CH(R6) eller -C(R6)2-
Ved henvisning til skjema III nedenfor kan en forbindelse av formel (VIII) behandles med et epoksidreagens av formel (IX) i nærvær av en egnet base så som trietylamin, i oppløsningsmidler så som metanol eller etanol, i temperaturer i områder fra romtemperatur til ca reflukstemperatur, fortrinnsvis ved ca reflukstemperatur, for å produsere en forbindelse av formel (IX).
Skjema IV nedenfor illustrerer en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som har basisstrukturen av formel I, hvor A er hydrogen og Y, Q, Z og Ri-R5er beskrevet som over.
Med henvisning til skjema IV nedenfor, kan forbindelse av formel (XIII) behandles med en egnet base så som NaH eller KH, og en egnet substituert alkylerende middel av formel (XI), hvor L er en egnet avgangsgruppe så som Cl, Br, I, OMer, Oter, i oppløsningsmidler så som THF eller eter, ved temperaturer i området fra 0 °C til ca romtemperatur, fortrinnsvis ved ca romtemperatur, for å produsere forbindelsene av formel (IX).
Skjema V nedenfor illustrerer en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som har basisstrukturen av formel I, hvor A er hydrogen og Y, Q, Z og Ri-Rser beskrevet som over.
Med henvisning til skjema V nedenfor, kan forbindelse av formel (VIII) behandles med en egnet beskyttet alfa brom ester derivat av formel (X), så som alfa brom benzylasetat, i nærvær av en base så som kaliumkarbonat, et egnet ammoniumsalt så som tetraetylammoniumklorid og et egnet oppløsningsmiddel så som dimetyl-formamid, ved romtemperatur for å gi den ønskete forbindelse av formel (XI). Forbindelsen av formel (XI) kan behandles med en egnet palladium katalysator, så som palladium hydroksid, i oppløsningsmidler så som metanol eller etanol, for å produsere forbindelser av formel (XII). Til slutt kan forbindelsene av formel (XIV) fremstilles ved å behandle syren av formel (XII) med primære og sekundære aminer av generell formel (XIII) i nærvær av et egnet koblingsmiddel så som O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'- tetrametyluronium heksafluorfosfat (HBTU) og trietylamin for å produsere de ønskete forbindelser av formel (XIV).
De påfølgende eksempler og illustreringer demonstrerer foreliggende oppfinnelse. Det skal forstås imidlertid at oppfinnelsen, som beskrevet heri og som angitt i kravene, ikke er tiltenkt å være begrenset av detaljene i de påfølgende eksempler.
Eksempler
Fremstilling 1
6- Hvdroksvmethvl- 3- aza- bisvklor3. 1 . Olheksan- 3- karboksylisk syre tert- butyl ester
Til en løsning av (3-Aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-yl)-metanol-HCI (11,8 g, 78,7 mmol) i 350 ml vannfri CH2CI2ved romtemperatur ble det tilsatt et Et3N (32,9 ml, 236 mmol), etterfulgt av (BOC)20 (18,9 g, 86,6 mmol) i porsjoner. Reaksjonen ble omrørt ved
romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble vasket med NaHCC>3, vann, saltløsning og tørket over vannfri MgSC>4. Blandingen ble filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi råmateriale som ble renset med flash kromatografi med 10 % MeOH/CH2CI2. Fraksjoner som inneholder produkt ble samlet og konsentrert for å gi 6-hydroksy-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-3-karboksylisk syre tert-butyl ester (15.6 g). 400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 3,4-3,6 (m, 4H), 3,2-3,7 (m, 2H), 1,72 (brs, 1H), 1,4-1,4 (m, 10 H), 0,9-0,9 (m, 1H); MS (M+1) 213,2.
Fremstilling 2
6- Formvl- 3- aza- bisvklor3. 1. 01heksane- 3- karboksylisk syre tert- butyl ester Til en omrørende løsning av oksalylklorid (7,8 ml, 89,5 mmol) i 370 ml vannfri CH2CI2ved -78 °C, under Nitrogen ble det tilsatt DMSO (13,8 ml, 193,9 mmol) dråpevis. Etter 10 minutter ble, 6-Hydroksymetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-3-karboksylisk syre tert-butyl ester (15,9 g, 74,5mmol) i 72 ml vannfri CH2CI2tilsatt. Etter at blandingen var omrørt i 30 minutter ble trietylamin (52,0 ml, 372,9 mmol) tilsatt og blandingen ble tillatt og langsomt oppvarmes til 0 °C I løpet av 1 time. Blandingen ble konsentrert, det resulterende faststoff ble tatt opp I mettet NaHC03og EtOAc, sjiktene ble separert og det vandige skikt ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske skikt ble vasket med saltløsning, tørket, filtrert og konsentrert for å gi et kvantitativt ubehandlet utbytte av6-Formyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-3-karboksylisk syre tert-butyl ester (15,8 g), som ble anvendt i det neste trinn uten rensing. 400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 9,4 (d, J= 4,1 Hz, 1H), 3,6 (dd, J= 11,2 Hz, 37,8 Hz, 2H), 3,4 (d, J = 9,95, 2H), 2,1 (m, 2H), 1, 8 -1,7 (q, J = 3,32 Hz, 1H), 1,4 (s, 9H); GCMS (M+0) 211,0.
Fremstilling 3
6- r( 3- Trifluorometoksv- benzvlamino)- metvn- 3- aza- bisyklor3. 1. 01heksan- 3-karboksvlisk syre tert- butyl ester
Til en omrørende løsning av aldehyd fremstilt over(1,0 g, 4,7 mmol) i 9,5 ml av MeOH ble det tilsatt 3-trifluorometoksy-benzlyamin (0,7 ml, 4,7 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Natrium borhydrid (0,4 g, 9,5 mmol) ble deretter tilsatt, oOg reaksjonsblandingen ble omrørt I ytterligere 24 timer. Reaksjonen ble konsentrert under redusert trykk, og det resulterende materialet ble opptatt i 1 N NaOH og ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte organiske sjikt ble tørket over vannfri MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi 1,8 g av det ønskete amin, som ble tatt med uten rensing. 6-[(3-Trifluorometoksy-benzyl-amino)-metyl]-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-3-karboksylisk syre tert-butyl ester 400 MHz 1H NMR (CDCb) 6 7,3 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,1-7,0 (m, 1H), 3,8 (s, 2H), 3,5 (dd, J= 39,4 Hz, 10,8 Hz, 2H), 3,8 (t, J= 10,8 Hz, 2H), 2,5 (dt, J = 6,0 Hz, 25,7 Hz, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,3 (m, 2H) 0,8-0,7 (m, 1H); MS (M+1) 387,3.
De påfølgende forbindelser ble fremstilt ved anvendelse av prosedyren beskrevet i fremstilling 3.
6- r( 3- Trifluormetvl- benzvlamino)- metvn- 3- aza- bisvklor3. 1. 01heksan- 3-karboksylisk syre tert- butyl ester
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 6 7,5 (s, 1H), 7,5-7,2 (m, 3H), 3,8 (s, 2H), 3,5 (dd, J = 37,7 Hz, 10,8 Hz, 2H), 3,2 (m, 2H), 2,5 (dt, J= 17,0 Hz, 5,4 Hz, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,3-1,2 (m, 2H) 0,8-0,7 (m, 1H); MS (M+1) 371,3.
6- rf3- Klor- benzvlamino)- metvn- 3- aza- bisvklor3. 1. 01heksan- 3- karboksylisk syre tert- butyl ester
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 5 7,3 (s, 1H), 7,2-7,1 (m, 3H), 3,8 (s, 2H), 3,5 (dd, J = 37,3 Hz, 10,8 Hz, 2H), 3,3-3,3 (m, 2H), 2,6-2,5 (m, 2H), 1,4 (m, 9H), 1,3 (m, 2H) 0,8-0,7 (m, 1H); MS (M+1) 337,2.
6- rf4- Fluor- 3- trifluormetvl- benzvlamino)- metvn- 3- aza- bisyklor3. 1. 01heksan- 3
karboksylisk syre tert- butyl ester
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,6-7,5 (m, 1H), 7,5-7,4 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 3,8 (s, 1H) 3,6-3,5 (m, 4H), 2,5-2,5 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,3-1,2 (m, 2H) 0,8-0,7 (m, 1H); MS (M+1) 389,3.
6- r( 3- Klor- 4- fluor- benzvlamino)- metvn- 3- aza- bisyklor3. 1. 01heksan- 3-karboksvlisk syre tert- butyl ester
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 6 7,3-7,4 (m, 1H); 7,0-7,2 (m, 2H); 3,7 (3, 2H); 3,4-3,6 (m, 2H); 3,3-3,4 (m, 2H); 2,4-2,6 (m, 2H); 1,4(m, 9H); 1,3 (m, 2H); 0,8 (m, 1H).
Fremstilling 4
6- fr( 1- Metvl- 1H- imidazol- 4- karbonvl)-( 3- trifluormetoksv- benzvl)- amino1- metyl>-3- aza- bisvklor3. 1. 01heksan- 3- karboksvlisk syre tert- butyl ester
Til en omrørende løsning av 6-[(3-Trifluormetoksy-benzylamino)-metyl]-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-3-karboksylisk syre tert-butyl ester fremstilt over (5,9 g, 15,4 mmol) i 192 ml CH3CN ved romtemperatur under N2ble tilsatt DIEA (8,0 ml, 46,1 mmol) og 1-Metyl-1H-imidazol-4-karbonyl klorid HCL (5,6 g, 30,7 mmol). Etter 24 timer ble reaksjonen stoppet med H20, og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble deretter vasket med en 10 % sitronsyreløsning, H20, NaHC03, og saltløsning. De kombinerte ekstrakter ble tørket over vannfri MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi 6,7 g av 6-{[(1-Metyl-1 H-imidazol-4-karbonyl)-(3-trifluor-metoksy-benzyl)-amino]-metyl}-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-3-karboksylisk syre tert-butyl ester 400 MHz 1H NMR (CDCI3) 6 7,8 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,3-7,1 (m, 5H), 5,4 (s, 1H), 4,8-4,7 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 3,7 (s, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,4-3,2 (m, 3H), 1,4 (s, 9H), 1,3 (m, 2H), 0,8 (m, 1H); MS (M+1) 495,3.
De påfølgende forbindelser ble fremstilt ved anvendelse av prosedyren beskrevet i fremstilling 4.
6- IT( 1- Metvl- 1H- imidazol- 4- karbonvl)-( 3- trifluormetvl- benzvl)- amino1- metvl>- 3-aza- bisvklor3. 1. 0lheksan- 3- karboksvlisk syre tert- butyl ester
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 6 7,6-7,2 (m, 6H), 5,4 (s, 1H), 4,9-4,8 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,4-3,2 (m, 7H), 1,4 (m, 9H), 0,8 (m, 1H); LCMS (M+0) 479,1.
6- IT( 3- Klor- benzvl)-( 1- metvl- 1H- imidazol- 4- karbonvl)- amino1- metvl>- 3- aza-bisvklor3. 1. 01heksan- 3- karboksvlisk syre tert- butyl ester
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 6 7,6 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,2-7,1 (m, 4H), 5,4 (d, 1H), 4,8-4,7 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 3,8 (s, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,5-3,4 (m, 2H), 3,3-3,2 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,4-1,3 (m, 2H), 0,8 (m, 1H); MS (M+1) 445,3.
6- fr( 4- Fluor- 3- trifluormetvl- benzvl)-( 1- metvl- 1H- imidazol- 4- karbonyl)- amino1-metvl}- 3- aza- bisvklor3. 1. 01heksan- 3- karboksvlisk syre tert- butyl ester 400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,6 (s, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,1 (t, J=9,5Hz, 1H), 5,4 (s, 1H), 4,8-4,7 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 3,9-3,8 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,5 (m, 1H), 3,4-3,2 (m, 4H), 1,4 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), 0,8 (m, 1H); MS (M+1) 497,3.
6- fr( 3- Klor- 4- f1uor- benzvl)-( 1- metvl- 1H- imidazol- 4- karbonvl)- amino1- metyl>- 3-aza- bisyklor3. 1. 01heksan- 3- karboksylisk syre tert- butyl ester
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,6 (s, 1H); 7,3-7,4 (m, 2H); 7,1-7,2 (m, 1H); 7,0-7,1 (t, J=8,7 Hz, 1H); 5,3-5,4 (m, 1H); 4,6-4,8 (m, 1H); 4,1-4,2 (m, 1H); 3,7 (m, 3H); 3,2-3,5 (m, 5H); 1,3-1,4 (m, 11H); 0,8 (m, 1H); MS (M+1) 463,0.
Eksempel 1
1- Metyl- 1H- imidazol- 4- karboksylisk syre ( 3- aza- bisyklo[ 3. 1. 0] heks- 6- vlmetyl)-( 3- trifluormetoksv- benzyl)- amid Hvdroklorid
Til 6-{[(1 -Metyl-1 H-imidazol-4-karbonyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amino]-metyl}-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-3-karboksylisk syre tert-butyl ester fremstilt over (7,74g, 15,65 mmol) ble det tilsatt 5 ml mettet HCI i EtOAc ved romtemperatur. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk for å gi 6,63 g av 1-Metyl-1 H-imidazol-4 karboksylisk syre (3-aza-bisyklo-[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid Hydroklorid.
400 MHz 1H NMR (CD3OD) 8 9,0 (s, 1H), 8,2 (brs, 1H), 7,5-7,2 (m, 4H), 5,0, brs, 2H), 4,0-3,9 (m, 4H), 3,6-3,4 (m, 2H), 3,3 (m, 3H), 1,8 (brs, 2H), 1,32 (brs, 1H); MS (M+1) 395,3.
De påfølgende forbindelser ble fremstilt ved anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 2
1 - Metyl- 1 H- imidazol- 4- karboksvlisk syre ( 3- aza- bisvklor3. 1. 0lheks- 6- vlmetvl)-( 3- trifluormetvl- benzyl)- amid Hvdroklorid
400 MHz<1>H NMR (CD3OD) 8 9,0 (s, 1H), 8,2 (brs, 1H), 7,6 (m, 4H), 5,0 (brs, 2H), 4,0-3,9 (m, 4H), 3,6 (m, 2H), 3,3-3,2(m, 3H), 1,8 (brs, 2H), 1,2 (brs, 1H).
Eksempel 3
1- Metvl- 1H- imidazol- 4- karboksvlisk syre ( 3- aza- bisvklor3. 1. 0lheks- 6- vlmetvl)-( 3- klor- benzvl)- amid Hvdroklorid
400 MHz 1H NMR (CD3OD) 8 9,0 (s, 1H), 8,2 (brs, 1H), 7,3-7,2 (m, 4H), 5,0, brs, 2H), 4,-3,9 (m, 4H), 3,56 (m, 2H), 3,3 (m, 3H), 1,8 (brs, 2H), 1,2 (brs, 1H); MS (M+1) 345,1.
Eksempel 4
1 - Metyl- 1 H- imidazol- 4- karboksvlisk syre ( 3- aza- bisvklor3. 1. 0lheks- 6- vlmetvl)-( 4- fluor- 3- trifluormetvl- benzyl)- amid Hvdroklorid
400 MHz 1H NMR (CD3OD) 8 9,0 (s, 1H), 8,2 (brs, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,4 (s, 1H), 4,9 (brs, 2H), 4,0 (m, 4H), 3,6-3,4 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 1,8 (brs, 2H), 1,4 (brs, 1H).
Eksempel 5
1 - Metyl- 1 H- imidazol- 4- karboksvlisk syre ( 3- aza- bisvklor3. 1. 0lheks- 6- vlmetvl)-( 3- klor- 4- fluor- benzvl)- amid Hvdroklorid
400 MHz 1HNMR (CD3OD) 8 9,1 (s, 1H); 8,3 (brs, 1H); 7,5 (m, 1H); 7,2-7,4 (m, 2H); 4.8- 5,2 (m, 4H); 3,9-4,1 (m, 3H); 3,5-3,6 (m, 2H); 3,2-3,3 (m, 2H); 1,8 (m, 3H); 1,4 (m, 1H); MS (M+1) 363,0
Eksempel 6
1- Metvl- 1H- imidazol- 4- karboksvlisk syre ( 3- aza- bisvklor3. 1. 0lheks- 6- vlmetvl)-( 4- fluor- 3- isopropoksv- benzvl)- amid
100 MHz<13>C NMR (CD3OD) 8 19,44, 21,26, 21,78, 35,94, 49,72, 60,37, 72,27, 116,33, 120,59, 124,55, 126,54, 137,30, 146,35, 151,91, 154,35, 158,89, 171,74.
Eksempel 7
1- Metyl- 1 H- imidazol- 4- karboksvlisk acid ( 3- aza- bisvklor3. 1. 01heks- 6- vlmetvl)-( 3-syklopentyloksy- 4- fluor- benzyl)- amid
100 MHz<13>C NMR (CD3OD) 8 19,45, 21,75, 23,71, 32,55, 33,25, 35,80, 49,64, 51,77, 60,36, 79,18, 81,06, 112,50, 116,16, 118,73, 120,05, 124,59, 126,51, 132,29, 133,54, 137,25, 146,44, 152,76 (d, J=248), 158,77, 171,74.
Eksempel 8
1- Metyl- 1 H- imidazol- 4- karboksvlisk syre ( 3- aza- bisvklor3. 1. 0lheks- 6- vlmetvl)-r3-( 2. 2- dimetvl- propoksv)- 4- fluor- benzvn- amid
100 MHz<13>C NMR (CD3OD) 8 19,41, 21,74, 25,73, 31,79, 35,80, 49,68, 51,74, 79,03, 112,49, 114,60, 115,85, 120,02, 124,53, 126,51, 137,21, 148,05, 152,20 (d, J=245), 158,85.
Eksempel 9
1 - Metyl- 1 H- imidazol- 4- karboksylic syre ( 3- aza- bisyklor3. 1. 0lheks- 6- vlmetvl)-( 3-sykloheksvloksv- 4- fluor- benzyl)- amid
100 MHz<13>C NMR (CD3OD) 8 19,46, 21,73, 23,31, 25,49, 31,62, 35,79, 41,04, 49,56, 51,63, 52,51, 77,23, 116,52, 120,63, 124,59, 126,51, 129,48, 137,21, 151,02, 153,21 (d, J=245), 158,68.
Eksempel 10
1 - Metyl- 1 H- imidazol- 4- karboksvlisk syre ( 3- aza- bisyklor3. 1. 01heks- 6- vlmetyl)-r3-( 2. 2. 2- trifluor- 1- trifluormetvl- ethvh- benzvn- amid
400 MHz 1HNMR (CDCI3) 8 7,5 (s, 1H); 7,2-7,4 (m, 5H); 5,4 (brs, 1H); 4,8 (brs, 1H); 3.9- 4,1 (m, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,3 (m, 1H); 2,6-3,0 (m, 4H); 1,2-1,3 (m, 2H); 0,8-0,9 (m, 1H); 100 MHz<13>C NMR (CD3OD) 8 17,70, 19,01, 21,63, 23,35, 28,55, 33,72,
47,53, 48,24, 49,23, 50,19, 51,74, 54,19 (h, J=29), 118,92, 121,71, 124,54, 126,54, 126,78, 127,34, 128,55, 129,40, 136,85, 138,26, 139,96, 164,28; MS (M+1) 461.
Eksempel 11
1 - Metyl- 1 H- imidazol- 4- karboksvlisk syre ( 3- aza- bisvklor3. 1. 0lheks- 6- vlmetvl)-r3-( 2, 2, 2- trifluor- etvl)- benzvn- amid
400 MHz 1HNMR (CDCI3) 6 7,5 (s, 1H); 7,1-7,3 (m, 5H); 5,4 (brs, 1H); 4,8 (brs, 1H); 3,9 (brs, 1H); 3,6 (m, 3H); 3,2-3,3 (m, 3H); 2,7-2,8 (m, 3H); 2,1-2,2 (m, 1H); 1,4 (m, 2H); 0,7-0,8 (m, 1H); 100 MHz<13>C NMR (CD3OD) 8 3,13, 17,34, 18,69, 23,82, 33,75, 40,26 (q, J=30), 47,64, 48,89, 49,54, 51,82, 53,66, 121,81, 124,57, 126,43, 127,33, 128,97, 129,42, 130,08, 130,46, 136,85, 138,46, 139,31, 164,29; MS (M+1) 393,0.
Eksempel 12
1- Metyl- 1 H- imidazol- 4- karboksvlisk syre ( 3- syklopropylmetvl- 3- aza-bisvklor3. 1. 01heks- 6- vlmetvl)-( 3- trifluormetoksv- benzvl)- amid
Til en omrørende løsning av 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo-[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid Hydroklorid fremstilt over (0,8 g, 1,9 mmol) i 18,5 ml DCE ved romtemperatur ble det tilsatt syklopropankarb-aldehyd (0,1 ml, 1m6 mmol) og NaHB(OAc)3(0,8 g, 3,7 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, stoppet med tilsetning av mettet NaHC03, og ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte organiske sjikt ble tørket over vannfri MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi det ubehandlede materiale, som ble renset med flash kromatografi med 5-30 % MeOH/CH2Cl2. Produktet inneholdende fraksjoner ble samlet og konsentrert for å gi 1 -Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-syklopropylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid 0,5 g.
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 5 7,5 (s, 1H), 7,3 (m, 2H) 7,2-7,0 (m, 3H), 5,5 (brs, 1H) 4,8 (brs, 1H), 4,0 (brs, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,3 (brs, 1H), 3,0 (m, 2H), 2,2 (m, 4H), 1,5 (brs, 1H), 1,3 (m, 2H), 0,8 (m, 1H), 0,4 (m, 2H), 0,0 (m, 2H); MS (M+1) 449,3.
Generell prosedyre for den reduktive alkvlerings fremgangsmåte for forbindelse av formel IX.
Til en omrørende løsning av 1,0 ekviv av en forbindelse av formel (VIII) i 1,2-dikloretan (0,1 M) ved romtemperatur ble det tilsatt det hensiktsmessige substituerte aldehyd eller ketonreagens (1,0-1,5 ekviv) og natrium triasetoksyborhydrid (2,0 ekviv). Reaksjonsblandingene ble omrørt ved romtemperatur i opptil 24 timer. Blandingene ble deretter stoppet ved tilsetning av mettet natriumbikarbonatløsning, og ekstrahert med metylenklorid. Det kombinerte organiske sjikt ble tørket over vannfri MgS04og konsentrert under redusert trykk. Dersom nødvendig ble resulterende ubehandlete materialer renset med flash kromatografi med 4 % MeOH/CH2Cl2. Fraksjonene som inneholder produkt ble samlet, og konsentrert for å gi de ønskete tertielle aminer i 70- 95 % utbytte.
De følgende forbindelser ble fremstilt ved anvendelse av prosedyren over fra eksempel 12, der man starter med de egnete utgangsamin av formel (VIII) og det egnete aldehyd eller ketonreagens.
Videre, farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene angitt nedenfor kan fremstilles som følger. Til en omrørende løsning av forbindelsen av den generelle formel (IX) fremstilt som beskrevet ovenfor i eksempel 1 og eksempel 2, 1,0 ekviv til slutt i en egnet oppløsningsmiddel så som etylasetat, dioksan, dietyleter, metyletylketon, metylenklorid / metanol (1:0) eller metanol (0,1 M) ved romtemperatur ble tilsatt til den egnete syre, så som hydroklorisk syre, sitronsyre, trifluoreddiksyre, p-toluensulfonisk syre, metansulfonisk syre eller benzensulfonisk syre (2-3 ekviv) i en porsjon. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i oppfinnelse til 18 timer, og deretter konsentrert under redusert trykk for å gi de ønskete salter.
Eksempel 13
1 - Metyl- 1 H- imidazol- 4- karboksvlisk syre ( 3- svklopentvlmetvl- 3- aza-bisvklor3. 1. 01heks- 6- vlmetvl)-( 3- trifluormetoksv- benzvl)- amid
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,5 (m, 1H), 7,3-7,0 (m, 5H), 5,5 (brs, 1H) 4,8 (brs, 1H), 4,0 (brs, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,3 (brs, 1H), 2,9-2,8 (m, 2H), 2,19 (m, 4H), 1,8 (brs, 1H), 1,6-1,1 (m, 10H); MS (M+1) 477,3.
Eksempel 14
1 - Metyl- 1 H- imidazol- 4- karboksylisk syre f3- trifluormetoksv- benzyl)- r3-( 4-trifluormetoksv- benzvl)- 3- aza- bisyklor3. 1. 01heks- 6- vlmetvn- amid
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 6 7,5 (s, 1H), 7,5-7,0 (m, 9H), 5,5 (brs, 1H) 4,8 (brs, 1H), 4,0 (brs, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,5-3,4 (m, 2H), 3,3 (m, 1H), 2,8-2,7 (m, 2H), 2,2 (brs, 2H), 1,4 (brs, 1H), 1,2 (brs, 2H); MS (M+1) 569,5.
Eksempel 15
1 - Metyl- 1 H- imidazol- 4- karboksvlisk syre ( 3- klor- benzvl)-( 3- svklopropvlmetvl- 3-aza- bisvklor3. 1. 0lheks- 6- vlmetvl)- amid
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 6 7,5 (m, 1H), 7,3-7,2 (m, 5H), 5,4 (brs, 1H) 4,8 (brs, 1H), 4,0 (brs, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,3 (brs, 1H), 3,0 (brs, 1H), 2,2 (brs, 4H), 1,7 (brs, 2H), 1,4 (brs, 1H), 1,3 (brs, 2H), 0,4 (m, 2H), 0,0 (m, 2H); MS (M+1) 399,3.
Eksempel 16
Metyl- 1 H- imidazol- 4- karboksvlisk syre ( 3- klor- benzvl)-( 3- svklopentvlmetvl- 3-aza- bisvklor3. 1. 01heks- 6- vlmetvl)- amid
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 6 7,6 (m, 1H), 7,3-7,2 (m, 5H), 5,4 (brs, 1H) 4,8 (brs, 1H), 3,9 (brs, 1H), 3,7 (brs, 3H), 3,3 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 2,2 (m, 3H), 1,9-1,1 (m, 13H); MS (M+1) 427,4.
Eksempel 17
1 - Metyl- 1 H- imidazol- 4- karboksylisk syre ( 3- klor- benzyl)-[ 3-( 4- trifluormetoksy-benzvl)- 3- aza- bisvklor3. 1. 01heks- 6- vlmetvn- amid
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 5 7, 6 (d, 1H), 7,5-7,1 (m, 9H), 5,4 (brs, 1H), 4, 8 (brs, 1H), 4,0 (brs, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,5 (brs, 2H), 3,3 (d, 1H), 2,8 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 1,40 (brs, 1H), 1,2 (brs, 2H); MS (M+1) 519,4.
Eksempel 18
1- Metyl- 1 H- imidazol- 4- karboksvlisk syre ( 3- syklopropylmetvl- 3- aza-bisvklor3. 1. 01heks- 6- vlmetvl)-( 3- trifluormetvl- benzvl)- amid
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 6 7,6-7,4 (m, 6H), 5,4 (brs, 1H) 4,8 (brs, 1H), 3,9-3,7 (m, 5H), 3,0 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,4 (brs, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 0,7 (m, 2H), 0,4-0,3 (m, 2H); MS (M+1) 433,3.
Eksempel 19
1 - Metyl- 1 H- imidazol- 4- arboksvlisk syre ( 3- etyl- 3- aza- bisyklor3. 1. 0lheks- 6-vlmetvl)-( 4- fluor- 3- trifluormetvl- benzvl)- amid
400 MHz 1HNMR (CDCI3) 5 7,5-7,6 (m, 3H), 7,3 (s, 1H); 7,1 (t, J = 9,3, 1H), 5,4 (brs, 1H), 4,8 (brs, 1H), 4,0 (brs, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,3 (brs, 1H), 2,2-3,0 (m, 4H), 1,0-1,7 (m, 8H).
Eksempel 20
1 - Metvl- 1 H- imidazol- 4- karboksvlisk syre ( 4- fluor- 3- trifluormetvl- benzvl)-( 3-metvl- 3- aza- bisvklor3. 1. 01heks- 6- vlmetvl)- amid
400 MHz 1 HNMR (CDCI3) 6 7,5-7,6 (m, 3H); 7,3 (s, 1 H); 7,1 (t, J= 9,3, 1H); 5,4 (brs, 1H); 4,8 (brs, 1H); 4,0 (brs, 1H); 3,6-3,7 (m, 3H); 3,3 (brs, 1H); 2,8-3,1 (brs, 2H); 2,3 (brs, 5H); 1,2-1,4 (m, 3H).
Eksempel 21
1 - Metvl- 1 H- imidazol- 4- karboksvlisk syre ( 3- klor- benzyl)-( 3- etyl- 3- aza-bisvklor3. 1. 0lheks- 6- vlmetvl)- amid
400 MHz 1HNMR (CDCI3) 5 7,5 (m, 1H); 7,1-7,3 (m, 5H); 5,4 (brs, 1H); 4,8 (brs, 1H); 4,0 (brs, 1H); 3,7 (m, 3H); 3,3 (brs, 1H); 3,0 (brs, 2H); 2,1-2,4 (m, 4H); 1,2-1,4 (m, 3H); 0,9-1,0 (m, 3H).
Eksempel 22
1 - Metvl- 1 H- imidazol- 4- karboksylisk syre ( 3- etvl- 3- aza- bisyklor3. 1 . Olheks- 6-vlmetvl)-( 3- trifluormetoksv- benzvl)- amid Hvdroklorid
400 MHz 1HNMR (CD3OD) 8 7,6 (m, 2H); 7,1-7,4 (m, 4H); 5,3 (brs, 1H); 4,8 (brs, 1H); 3,8 (brs, 1H); 3,7 (brs, 3H); 3,3 (brs, 1H); 2,8 (brs, 2H); 2,3-2,5 (m, 4H); 1,3 (brs, 3H); 1,0 (m, 3H).
Eksempel 23
1- Metyl- 1 H- imidazol- 4- karboksylisk syre ( 3- metyl- 3- aza- bisvklo[ 3. 1. 0] heks- 6-vlmetvl)-( 3- trifluormetoksv- benzvl)- amid 400MHz1HNMR(CDCI3)6 7,5(m, 1H); 7,1-7,3 (m, 5 H); 5,5 (brs, 1H); 4,8 (brs, 1H); 4,0 (brs, 1H); 3,7 (brs, 3H); 3,3 (brs, 1H); 2,9 (brs, 2H); 2,2 (brs, 5H); 1,3-1,4 (m, 3H).
Eksempel 24
1- Metvl- 1 H- imidazol- 4- karboksvlisk svre( 3- etvl- 3- aza- bisvklor3. 1. 01heks- 6-vlmetvl)-( 3- trifluormetvl- benzvl)- amid
400 MHz 1 HNMR (CDCI3) 6 7,6 (m, 1H); 7,3-7,5 (m, 5 H); 5,5 (brs, 1H); 4,9 (brs, 1H); 4,0 (brs, 1H); 3,6-3,7 (m, 3H); 3,3 (brs, 1H); 3,0 (brs, 2H); 2,0-2,4 (m, 4H); 1,2-1,5 (m, 3H); 1,0 (brs, 3H).
Eksempel 25
1- Metvl- 1 H- imidazol- 4- karboksvlisk syre ( 3- metyl- 3- aza- bisvklor3. 1. 0lheks- 6-vlmetvl)-( 3- trifluormetvl- benzvl)- amid
400 MHz<1>HNMR (CDCI3) 6 7,3-7,6 (m, 6H); 5,5 (brs, 1H); 4,8 (brs, 1H); 4,0 (brs, 1H); 3,6-3,7 (m, 3H); 3,3 (brs, 1H); 3,0 (m, 2H); 2,3 (m, 5H); 1,3-1,7 (m, 3H).
Eksempel 26
1 - Metvl- 1 H- imidazol- 4- karboksvlisk svre( 3, 5- diklor- benzvl)-( 3- metvl- 3- aza-bisvklor3. 1. 0lheks- 6- vlmetvl)- amid
400 MHz 1HNMR (CDCI3) 8 7,6 (m, 1H); 7,3 (brs, 1H); 7,1-7,2 (m, 3H); 5,4 (brs, 1H); 4,7 (brs, 1H); 4,0 (brs, 1H); 3,7 (brs, 3H); 3,3 (brs, 1H); 2,9 (brs, 2H); 2,3 (brs, 5H); 1,2-1,4 (m, 3H).
Eksempel 27
1 - Metyl- 1 H- imidazol- 4- karboksylisk syre ( 3, 5- diklor- benzyl)-( 3- etyl- 3- aza-bisyklor3. 1. 01heks- 6- vlmetyl)- amid Hvdroklorid
400 MHz<1>HNMR (CD3OD) 6 9,0 (s, 1H); 8,3 (brs, 1H) 7,3-7,4 (m, 3H); 4,8 (brs, 2H); 4,0-4,1 (m, 4H); 3,5-3,6 (m, 5H); 3,1-3,2 (m, 2H); 1,8 (m, 3H); 1,2-1,3 (m, 3H).
Eksempel 28
1 - Metvl- 1 H- imidazol- 4- karboksylisk syre ( 3- klor- 4- fluor- benzvl)-( 3- metvl- 3-aza- bisvklor3. 1. 01heks- 6- vlmetvl)- amid
400 MHz 1 HNMR (CDCI3) 6 7,52 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,00 (t, J=8, 1H), 4,67 and 5,355 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,24 and 3,925 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,19 (s, 5H), 1,36 (m, 1H), 1,26 (m, 2H); MS (M+1) 377,1, 100 MHz<13>C-NMR (CDCI3, 5): 18,375, 19,616, 22,763, 33,791, 41,499, 47,025, 48,355, 49,522, 50,112, 57,133, 116,5785 (d, J=21), 120,929, 126,724, 127,576, 129,789, 135,7, 136,742, 138,432, 157,325 (d, J=248), 164,039.
Eksempel 29
1 - Metvl- 1 H- imidazol- 4- karboksvlisk syre ( 3- klor- 4- fluor- benzvl)-( 3- etyl- 3- aza-bisvklor3. 1. 0lheks- 6- vlmetvl)- amid
400 MHz<1>HNMR (CD3OD) 6 9,0 (s, 1H); 8,2-8,3 (m, 1H) 7,5 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 4,8 (brs, 2H); 3,8-4,0 (m, 4H); 3,4-3,6 (m, 4H); 3,1-3,3 (m, 2H); 1,6-1,8 (m, 3H); 1,3 (m, 3H).
Eksempel30
1 - Metvl- 1 H- imidazol- 4- karboksylisk syre ( 3- klor- benzvl)-( 3- metvl- 3- aza-bisvklor3. 1. 01heks- 6- vlmetvl)- amid
400 MHz 1 HNMR (CDCI3) 5 7,6 (s, 1H); 7,2-7,3 (m, 5H); 5,4 (brs, 1H); 4,8 (brs, 1H); 4,0 (brs, 1H); 3,7 (s, 3H); 3,3 (brs, 1H); 3,0 (brs, 2H); 2,2-2,3 (m, 5H); 1,3-1,5 (m, 3H).
Eksempel 31
1 - Metvl- 1 H- imidazol- 4- karboksvlisk syre ( 3- azetidin- 3- yl- 3- aza-bisvklor3. 1. 01heks- 6- vlmetvl)-( 3- trifluormetoksv- benzvl)- amid
100 MHz<13>C-NMR (CDCI3) 5 15,45, 19,4, 21,79, 33,88, 42,10, 47,56, 50,31, 50,75, 53,10, 119,33, 119,67, 120,23, 121,89, 126,22, 128,62, 129,09, 130,10, 137,13, 137,75, 141,29, 149,63, 164,38.
Eksempel 32
1 - Metvl- 1 H- imidazol- 4- karboksvlisk syre ( 2, 4- diklor- benzvl)-( 3- metvl- 3- aza-bisvklor3. 1. 0lheks- 6- vlmetvl)- amid
400 MHz 1HNMR(CDCI3) 6 7,6 (brs, 1H); 7,2 (m, 3 H); 7,1 (m, 1H); 5,5 (brs, 1H); 4,8 (brs, 1H); 4,1 (brs, 1H); 3,7 (brs, 3H); 3,3 (brs, 1H); 2,9 (brs, 2H); 2,2 (brs, 5H); 1,3-1,4 (m, 3H); MS (M+1) 393,0.
Eksempel 33 1 - Metvl- 1 H- imidazol- 4- karboksylisk syre ( 2, 4- diklor- benzvl)-( 3- etvl- 3- aza-bisvklor3. 1. 0lheks- 6- vlmetvl)- amid 400MHz<1>HNMR(CDCI3)5 7,6(brs, 1H); 7,2-7,4 (m, 3 H); 7,1 (m, 1H); 5,5 (brs, 1H); 4,8 (brs, 1H); 4,1 (brs, 1H); 3,6-3,7 (m, 3H); 3,3 (brs, 1H); 2,9-3,0 (m, 2H); 2,4 (m, 2H); 2,2 (m, 2H); 1,3-1,4 (m, 3H); 0,9-1,0 (m, 3H); MS (M+1) 407,0.
Eksempel 34
1 - Metvl- 1 H- imidazol- 4- karboksvlisk syre ( 3, 4- diklor- benzvl)-( 3- metvl- 3- aza-bisvklor3. 1. 0lheks- 6- vlmetvl)- amid
400 MHz 1HNMR (CDCI3) 6 7,6 (m, 1H); 7,3-7,4 (m, 3H); 7,1 (brs, 1H); 5,4 (brs, 1H); 4,7 (brs, 1H); 4,0 (brs, 1H); 3,6 (brs, 3H); 3,3 (brs, 1H); 3,0 (brs, 2H); 2,2-2,3 (m, 5H); 1,2-1,4 (m, 3H).
Eksempel 35
1- Metvl- 1 H- imidazol- 4- karboksvlisk syre ( 3, 4- diklor- benzvl)-( 3- etvl- 3- aza-bisyklo[ 3. 1. 0] heks- 6- ylmetyl)- amid
400 MHz1 HNMR (CDCI3) 6 7,6 (s, 1H); 7,3-7,4 (m, 3H); 7,1 (brs, 1H); 5,4 (brs, 1H); 4,7 (brs, 1H); 4,0 (brs, 1H); 3,7 (s, 3H); 3,3 (brs, 1H); 3,0 (brs, 2H); 2,2-2,4 (m, 4H); 1,2-1,4 (m, 3H); 1,0 (brs, 3H).
Eksempel 36
1- Metvl- 1 H- imidazol- 4- karboksvlisk syre r3-( 1- metansulfonvl- azetidin- 3- vl)- 3-aza- bisvklo[ 3. 1. 0] heks- 6- vlmetvl]-( 3- trifluormetoksv- benzyl)- amid
100 MHz<13>C-NMR (CDCI3) 6 18,42, 19,70, 21,98, 33,84, 35,62, 47,70, 49,72, 50,69, 51,21, 54,75, 112,50, 119,55, 120,30, 125,98, 126,72, 129,95, 136,82, 138,39, 149,61, 164,17.
Eksempel 37
1- Metyl- 1 H- imidazol- 4- karboksylisk syre ( 3- azetidin- 3- yl- 3- aza-bisvklor3. 1. 01heks- 6- vlmetvl)-( 4- fluor- 3- trifluormetvl- benzyl)- amid
100 MHz<13>C-NMR (CDCI3) 6 18,30, 19,62, 22,02, 22,09, 33,78, 47,55, 48,73, 49,93, 50,67, 51,28, 51,57, 53,06, 53,45, 56,49, 57,66, 117,01 (d, J=21), 121,40, 124,11, 126,28, 126,32, 126,74, 133,23, 135,19, 136,85, 138,12, 158,93 (d, J=255), 164,02; MS(M+1) 452,2.
Eksempel 38
1 - Metvl- 1 H- imidazol- 4- karboksvlisk syre ( 3- azetidin- 3- yl- 3- aza-bisvklor3. 1. 01heks- 6- vlmetvl)-( 3- klor- 4- fluor- benzyl)- amid
100 MHz<13>C-NMR (CDCI3) 6 18,29, 19,56, 21,99, 33,83, 47,44, 48,52, 49,69, 50,31, 50,58, 51,29, 51,52, 56,37, 116,59 (d, J=21), 126,62, 127,44, 129,75, 135,85, 136,90, 138,08, 157,29 (d, J=245), 164,10; MS (M+1) 418,2.
Eksempel 39
1- Metvl- 1 H- imidazol- 4- karboksvlisk syre ( 4- fluor- 3- trifluormetvl- benzyl)- r3-( 1-metvl- azetidin- 3- vl)- 3- aza- bisyklor3. 1. 01heks- 6- vlmetvn- amid
100 MHz<13>C-NMR (CDCI3) 6 18,40, 19,65, 22,15, 33,84, 46,09, 47,66, 48,95, 50,70, 51,82, 52,97, 61,05, 116,92, 117,12, 126,33, 126,90, 133,29, 136,79; MS (M+1) 466,2.
Eksempel 40
1 - Metyl- 1 H- imidazol- 4- karboksylisk syre ( 3- klor- 4- fluor- benzyl)-[ 3-( 1 - metyl-azetidin- 3- yl)- 3- aza- bisvklor3. 1. 01heks- 6- ylmetvn- amid
100 MHz<13>C-NMR (CDCI3) 5 18,43, 22,11, 33,85, 45,95, 47,55, 49,71, 50,61, 51,84, 52,89, 61,00, 74,97, 116,50, 116,71, 126,82, 127,71, 129,93, 136,85; MS (M+1) 464,2.
Eksempel 41
1- Metvl- 1 H- imidazol- 4- karboksvlisk syre ( 3- azetidin- 3- vl- 3- aza-bisvklor3. 1. 01heks- 6- vlmetvl)-( 3- trifluormetvl- benzyl)- amid
100 MHz<13>C-NMR (CDCI3) 6 21,84, 22,02, 25,90, 33,88, 47,17, 50,31, 50,79, 51,53, 52,50, 53,19, 57,37, 124,36, 126,69, 129,14, 131,04, 136,84, 161,09, 164,25; MS (M+1) 434,1.
Eksempel 42
1 - Metvl- 1 H- imidazol- 4- karboksvlisk syre T3-( 1 - metyl- azetidin- 3- vl)- 3- aza-bisvklo[ 3. 1. 0] heks- 6- ylmetyl]-( 3- trifluormetyl- benzyl)- amid
100 MHz<13>C-NMR (CDCI3) 818,41, 19,72, 22,14, 33,83, 45,86, 47,75, 49,23, 49,90, 51,33, 51,79, 52,82, 60,96, 124,05, 124,40, 126,74, 129,07, 131,01, 136,82, 164,17; MS (M+1) 448,4.
Eksempel 43
1 - Metvl- 1 H- imidazol- 4- karboksylisk syre ( 3- klor- benzyl)- r3-( 1 - metyl- azetidin- 3-vl)- 3- aza- bisvklor3. 1. 01heks- 6- vlmetvn- amid
100 MHz<13>C-NMR (CDCI3) 618,43, 19,66, 22,12, 33,82, 46,02, 47,59, 48,97, 51,12, 51,82, 52,89, 61,06, 126,03, 126,67, 127,35, 127,67, 129,86, 134,50, 136,81, 138,55, 164,08; MS MS (M+1) 414,2.
Eksempel 44
1- Metvl- 1 H- imidazol- 4- karboksvlisk syre ( 3- metvl- 3- aza- bisvklor3. 1. 0lheks- 6-vlmetvl)- r3-( 2. 2. 2- trifluor- etvl)- benzvll- amid 400MHz<1>HNMR(CDCI3)5 7,5(s, 1H); 7,1-7,3 (m, 5H); 5,4 (brs, 1H); 4,8 (brs, 1H); 3,9 (brs, 1H); 3,6 (s, 3H); 3,2-3,3 (m, 3H); 2,9 (brs, 2H); 2,2 (m, 5H); 1,4 (m, 1H); 1,2-1,3 (m, 2H); 100 MHz<13>C-NMR (CDCI3) 518,47, 19,64, 22,73, 33,74, 40,31 (q, J=29), 41,50, 46,87, 48,76, 49,22, 50,87, 57,17, 121,87, 124,59, 126,38, 127,34, 128,96, 129,40, 130,45, 136,73, 138,60, 139,32, 164,20; MS (M+1) 407,1.
Eksempel 45
1- Metvl- 1 H- imidazol- 4 karboksvlisk syre ( 3- metyl- 3- aza- bisyklor3. 1. 01heks- 6-vlmetvl)- r3-( 2. 2. 2- trifluor- 1- trifluormetvl- etvl)- benzvn- amid
400 MHz 1 HNMR (CDCI3) 5 7,5 (s, 1H); 7,2-7,4 (m, 5H); 5,4 (brs, 1H); 4,8 (brs, 1H); 3,9-4,0 (m, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,3 (brs, 1H); 2,8 (m, 2H); 2,2 (m, 5H); 1,4 (m, 1H); 1,2 (m, 2H); 100 MHz<13>C-NMR (CDCI3) 518,44, 19,62, 22,76, 33,72, 41,43, 47,09, 48,85, 49,50, 50,88, 54,37 (h, J=29), 57,09, 118,94, 121,71, 124,51, 126,48, 126,70, 127,33, 128,26, 129,39, 136,73, 138,51, 139,70, 164,22; MS (M+1) 475,1.
Eksempel 46
1- Metvl- 1 H- imidazol- 4- karboksvlisk syre r3-( 1- hvdroksv- svkloheksvlmetvl)- 3-aza- bisvklor3. 1. 01heks- 6- vlmetvn-( 3- trifluormetoksv- benzvl)- amid Metylensykloheksan epoksid ble tilsatt til en 15 ml rundbunnet flaske under nitrogen, etterfulgt av etanol (3,3 ml), trietylamin (0,097 ml, 0,696 mmol), og 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid hydroklorid (0,100 g, 0,232 mmol). Reaksjonen ble varmet til 60 °C, deretter refluksert i 4,5 timer, og deretter avkjølt til romtemperatur. Reaksjonen ble deretter stumpet med mettet natrium bikarbonatløsning og ekstrahert to ganger med metylenklorid. De kombinerte organiske sjikt ble tørket (MgSC^), filtrert, og konsentrert in vakuum for å gi 0,087 g av 1 -Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(1-hydroksy-sykloheksylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid.
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 6 7,6 (s, 1H), 7,0-7,3 (m, 5H), 5,4 (brs, 1H), 4,8 (brs, 1H), 4,0 (brs, 1H), 3,7(s,3H), 3,3 (brs, 1H), 2,9-3,0 (m, 2H), 2,4-2,5 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 1,2-1,8 (m, 13H); MW (M+1) 507,1
Andre eksempler fremstilt i samsvar med prosedyren for eksempel 46 beskrevet over inkluderer:
Eksempel 47
1 - Metvl- 1 H- imidazol- 4- karboksylisk syre f3- r2-( 2- klor- fenvl)- 2- hydroksv- etvn- 3-aza- bisvklor3. 1. 01heks- 6- vlmetvl>-( 3- trifluormetoksv- benzyl)- amid
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 6 7,6 (d, J = 1,24 Hz, 1H), 7,1-7,4 (m, 9H), 5,5 (brs, 1H), 4,8 (brs, 1H), 4,5 (brs, 1H), 4,0 (brs, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,3 (brs, 1H), 2,8-3,2 (m, 2H), 2,1-2,6 (m, 4H), 1,2-1,6 (m, 3H); MW (M+1) 549,3.
Eksempel 48
1- Metvl- 1 H- imidazol- 4- karboksylisk syre r3-( 1- hydroksv- svklopentvlmetyl)- 3-aza- bisvklor3. 1. 01heks- 6- vlmetvn-( 3- trifluormetoksv- benzyl)- amid
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 6 7,6 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,3 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,1 (d, J = S, 3 Hz, 1H), 5,5 (brs, 1H), 4,8 (brs, 1H), 4,0 (brs, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,3 (brs, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,4-2,5 (m, 4H), 1,7-1,8 (m, 2H), 1,4-1,6 (m, 6H), 1,3-1,4 (m, 3H); MW (M+1) 493,3.
Fremstilling 5
Benzyl 2-( 6-(( N-( 3-( trifluormetoksv) benzvl)- 1 - metvl- 1 H- imidazol- 4-karboksamido) metvl)- 3- aza- bisvklor3. 1. 01heksan- 3- vl) asetat
Til en omrørende løsning av 6-{[(1-Metyl-1 H-imidazol-4-karbonyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amino]-metyl}-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-3-karboksylisk syre tert-butyl ester fremstilt over (2,63 g, 5,63 mmol) i 30 ml DMF ble det tilsatt kaliumkarbonat (3,89 g, 28,2 mmol), tetraetylammoniumklorid (150 mg), etterfulgt av benzyl 2-bromoasetat (0,88 ml, 5,63 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur I 20 timer og stoppet med vann. Blandingen ble fortynnet med etylasetat, sjiktene separert og det vandige sjikt ekstrahert tre ganger med etylasetat. De kombinerte organiske sjikt ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert for å gi 2,8 g av ubehandlet materiale. Det ubehandlede materiale ble renset med flash kromatografi for å gi 2,7 g benzyl 2-(6-((N-(3-(trifluormetoksy)benzyl)-1 -metyl-1 H-imidazol-4-karboksamido)metyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-3-yl)asetat; MS (M+1) 543.3.
Fremstilling 6
2-( 6-(( N-( 3-( trifluormetoksv) benzvl)- 1 - metvl- 1 H- imidazol- 4-karboksamido) metvl)- 3- aza- bisvklor3. 1. 01heksan- 3- vl) eddiksyre
Til en par flaske fylt med benzyl 2-(6-((N-(3-(trifluormetoksy)benzyl)-1 -metyl-1 H-imidazol-4-karboksamido)metyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-3-yl)asetat (2,7 g, 5,07 mmol) i 80 ml CH3OH, ble det tilsatt 300 mg palladium hydroksid på karbon (20%). Blandingen ble hydrogener! under 40 psi H2ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble filtrert over en celite, og celiteputen ble vasket med CH3OH og den resulterende løsning ble konsentrert for å gi 2,3 g av 2-(6-((N-(3-(trifluormetoksy)-benzyl)-1 -metyl-1 H-imidazol-4-karboksamido)metyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-3-yl)eddiksyre som et gult faststoff;
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,54 (s, 1H), 7,23-7,33 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,4 (brs, 2H), 4,81 (brs, 1H), 3,96 (brs, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 3,28 (brs, 1H), 3,12 (brs, 2H), 1,76 (brs, 1H), 1,66 (brs, 2H); MS (M+1) 452,1.
Generell prosedyre for Amid Koblinger
En løsning av 2-(6-((N-(3-(trifluormetoksy)benzyl)-1 -metyl-1 H-imidazol-4-karboks-amido)metyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-3-yl)eddiksyre fremstilt over (1,0 ekviv.) i 1,2-dikloretan/trietylamin/dimetylformamidløsning ble tilsatt til aminene (1,9 ekviv.), etterfulgt av HBTU (2,1 ekviv). Reaksjonene ble omrørt ved romtemperatur natten over, stoppet med 1N NaOH og ekstrahert med diklormetan. De kombinerte organiske sjikt ble tørket og konsentrert for å gi de ubehandlete amider som ble ytterligere renset med flash kromatografi eller HPLC.
Alternativt kan amidene fremstilles ved å benytte en parallell biblioteksyntese prosedyre som beskrevet nedenfor.
To dram ampuller ble fylt med aminer (0,075 mmol, 1,875 ek.). 2-(6-((N-(3-(trifluormetoksy)benzyl)-1-methyl-1H-imidazol-4-karboksamido)metyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-3-yl)eddiksyre ble opptatt i DC E/TEA/D MF (500/14/100) og ble tilsatt til en uklar suspensjon (0,04 mmol, 18,1 mg, 1,0 ek. per 0,614 ml DCE/TEA/DMF, 1,0 ek. DIEA). Tilsatt HBTU (31,3 mg, 0,0825 mmol, 2,06 ek) oppløst i 0,2 ml DMF. Rist ved romtemperatur natten over. Alikvoter prøver for LC MS analyser. Tilsett 1,5 ml 1 N NaOH og 2,5 ml DCM. Vorteks og fjern det organiske sjikt og appliser på en SCX SPE (6ml, 1g, Silisykle merke). Repeter ekstrahering to ganger. Eluer SCX SPE med 5 ml DCM, deretter 5 ml MeOH. Bytt om til tjærete innsamlingsrør og eluer med 1 N TEA i MeOH (7,5 ml). Tørk ned. Vei, og fremstill TFA- salt (15/485 TFA/DCM). Tørk ned. Rensing med HPLC/MS.
Andre representative eksempler fremstilt i samsvar med prosedyrene og eksemplene beskrevet over inkluderer:
Smeltepunkt ble tatt med en Buchi mikro smeltepunktapparatur, og er ukorrigerte. Infrarødt Ray absorpsjonsspektra (IR) ble målt med en Shimazu infrarødt spektrometer (IR-470). 1H and<13>C kjernemagnetisk resonansspektra (NMR) ble målt i CDCI3med en Varian NMR spektrometer (Unity, 400MHzfor<1>H, 100MHz for 13C) med mindre annet er angitt og topposisjoner er uttrykt i deler per million (ppm) nedstrøms for tetrametylsilan (8). Toppformene er angitt som: s, singlet; d, dublett: t, triplett; m, multiplett; br, bred.

Claims (17)

1. Forbindelse,karakterisert vedat den er av formel I,
hvor: Ri representerer en heteroaryl valgt blant gruppen omfattende: imidazolyl, tiazolyl, pyridyl, oksazolyl, pyrazolyl, triazolyl, oksadiazolyl, quinolinyl, isoksazolyl, pyrroloimidazoyl, og tiadiazol, hvor nevnte heteroaryl er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt blant -OH, -NR7R8, halogen, (Ci-C8)alkyl, (C3-Cio)sykloalkyl, (Ci-C8)alkoksy, (Ci-Ci2)alkoksyalkyl, (Ci-C8)hydroksyalkyl, (C6-Ci4)aryl og benzyl; R2, R3og A representerer uavhengig H or (Ci-C8)alkyl, hvor nevnte alkyl er valgfritt substituert av en eller flere -OH, (Ci-C8)alkoksy, -NR7R8eller halogen; Q representerer-(CH2)n-, hvor n = 1, 2, 3 eller 4 eller -(CH2)m-0-, hvor m = 2, 3 eller 4; Z representerer (C6-Ci4)aryl, (Ci-C8)alkyl eller (C3-C8)sykloalkyl; R4 og R5representerer hver uavhengig H, halogen, (Ci-C8)alkyl, (C6-Ci4)aryl, (C6-Ci4)aryloksy, (Ci-C8)alkoksy, (3-10 leddet)heterosykloalkyl eller (C3-C8)sykloalkoksy;hvor R4og R5er valgfritt substituert med en eller flere -OH, (d-C8)alkoksy, - NR7R8eller halogen; Y representerer -R6, -(CH2)0-R6, -C(R6)3eller -CH(R6)2, hvor0= 1, 2 eller 3; R6representerer H, (C6-Ci4)aryl, (Ci-Cio)alkyl, (C3-Cio)sykloalkyl, (Cs-Cis)-bisykloalkyl, (C5-Ci8)trisykloalkyl, (3-10 leddet)heterosykloalkyl, (5-10 leddet)- heteroaryl, -C(=0)NR7R8, eller -C(=0)OR7, hvor nevnte R6-grupper valgfritt kan være substituert med en eller flere X- grupper; hvor X = -OH, (Ci-C8)alkoksy, -NRnR12, -S02Rio, -C(=O)Ri0, halogen, cyano, (Ci-C8)alkyl, (Ci-Cio)alkoksyalkyl, (5-10 leddet)heteroaryl, (C6-Ci4)aryl, (C6-Ci4)-aryloksy, benzyl, eller (Ci-Csjhydroksyalkyl; hvor R7og R8uavhengig representerer H, (Ci-Csjalkyl, (C3-C8)sykloalkyl, (5-10 leddet)heterosykloalkyl, (Ci-C8)hydroksyalkyl, (5-10 leddet)heteroaryl eller (Ci-Cio)alkoksyalkyl; hvor R7og Rs valgfritt kan være substituert med en eller flere X- grupper; eller R7og R8sammen med nitrogenet hvortil de kan være tilfestet kan danne en (3-10 leddet)heterosykloalkyl gruppe valgfritt substituert med en eller flere X-grupper; hvor R10representerer (Ci-Csjalkyl, (C3-C8)sykloalkyl, (3-10 leddet)-heterosykloalkyl, (Ci-Csjhydroksyalkyl, (5-10 leddet)heteroaryl eller (C1-Cio)alkoksyalkyl; hvor Rnog Ri2uavhengig representerer H, (Ci-Csjalkyl, (C3-C8)sykloalkyl, (5-10 leddet)heterosykloalkyl, (Ci-Csjhydroksyalkyl, (5-10 leddet)heteroaryl eller (Ci-Cio)alkoksyalkyl; eller farmasøytisk akseptable salter eller solvater derav.
2. Forbindelse i samsvar med krav 1,karakterisert vedat stereokjemien er definert som i Formel II eller Formel III:
3. Forbindelse i samsvar med krav 1,karakterisert vedat Zer (C6-Ci4)aryl, og R4og R5er hver uavhengig H, halogen, -CF3, -OCF3, (C6-Ci4)aryl eller (C6-Ci4)aryloksy.
4. Forbindelse i samsvar med krav 1,karakterisert vedat R2, R3og A er hydrogen.
5. Forbindelse i samsvar med krav 1,karakterisert vedat Yeren (Ci-C6)alkyl, en (C3-C6)sykloalkyl, en (3-6-leddet)heterosykloalkyl eller-CH2-(C3-C6)sykloalkyl; hvor Y er valgfritt substituert med halogen, OH, -S02Rio, -C(=0)Rioeller-CH2CH2CF3.
6. Forbindelse i samsvar med krav 3karakterisert vedat R<1>er imidazolyl.
7. Forbindelse i samsvar med krav 1,karakterisert vedat den har følgende formel:
hvor: R2, R3og A uavhengig representerer H eller (Ci-Csjalkyl, hvor nevnte alkyl er valgfritt substituert av en eller flere -OH, (Ci-Csjalkoksy, -NR7R8eller halogen; Q representerer -(CH2)n-, hvor n = 1, 2, 3 eller 4 eller -(CH2)m-0-, hvor m = 2, 3 eller 4; Z representerer (C6-Ci4)aryl, (Ci-C8)alkyl eller (C3-C8)sykloalkyl; R4 og R5representerer hver uavhengig H, halogen, (Ci-C8)alkyl, (C6-Ci4)aryl, (C6-Ci4)aryloksy, (Ci-C8)alkoksy, (3-10 leddet)heterosykloalkyl eller (C3-C8)sykloalkoksy;hvor R4 og R5 er valgfritt substituert av en eller flere -OH, (d-C8)alkoksy, - NR7R8eller halogen; Y representerer -R6, -(CH2)0-R6, -C(R6)3 eller -CH(R6)2, hvor0= 1, 2 eller 3; R6representerer H, (C6-Ci4)aryl, (Ci-Cio)alkyl, (C3-Cio)sykloalkyl, (C5-C18)-bisykloalkyl, (C5-Ci8)trisykloalkyl, (3-10 leddet)heterosykloalkyl, (5-10 leddet)-heteroaryl, -C(=0)NR7R8, eller -C(=0)OR7, hvor nevnte R6 valgfritt kan være substituert med en eller flere X- grupper; hvor X = -OH, (Ci-C8)alkoksy, -NRnR12, -SO2R10, -C(=O)Ri0, halogen, cyano, (Ci-C8)alkyl, (Ci-Ci0)alkoksyalkyl, (5-10 leddet)heteroaryl, (C6-Ci4)aryl, (C6-Ci4)-aryloksy, benzyl, eller (Ci-C8)hydroksyalkyl; hvor R7 og R8uavhengig representerer H, (Ci-C8)alkyl (C3-C8)sykloalkyl, (5-10 leddet)heterosykloalkyl, (Ci-C8)hydroksyalkyl, (5-10 leddet)heteroaryl eller (C1-C10)-alkoksyalkyl; hvor R7 og R8kan være valgfritt substituert med en eller flere X-grupper; eller R7 og R8sammen med nitrogener hvortil de kan være tilfestet kan danne en (3-10 leddet)heterosykloalkyl gruppe valgfritt substituert med en eller flere X-grupper; hvor R10representerer (Ci-C8)alkyl, (C3-C8)sykloalkyl, (3-10 leddet)-heterosykloalkyl, (Ci-C8)hydroksyalkyl, (5-10 leddet)heteroaryl eller (C1-C10)-alkoksyalkyl; hvor Rnog Ri2 uavhengig representerer H, (Ci-Cs)alkyl, (C3-C8)sykloalkyl, (5-10 leddet)heterosykloalkyl, (Ci-C8)hydroksyalkyl, (5-10 leddet)heteroaryl eller (Ci-Cio)alkoksyalkyl; eller farmasøytisk akseptable salter eller solvater derav.
8. Forbindelse i samsvar med krav 7,karakterisert vedat Zer (C6-Ci4)aryl og R4 eller R5 er hver uavhengig H, halogen, -CF3, -OCF3, (C6-Ci4)aryl eller (C6-Ci4)aryloksy.
9. Forbindelse i samsvar med krav 7,karakterisert vedat R2, R3og A er hydrogen.
10. Forbindelse i samsvar med krav 7karakterisert vedat Yeren (Ci-C6)alkyl, a (C3-C6)sykloalkyl, en (3-20 leddet)heterosykloalkyl eller-CH2-(C3-Ce)sykloalkyl; hvor Y er valgfritt substituert av halogen, OH, -SO2R10, -C(=0)Rio, eller CH2CH2CF3.
11. Forbindelse i samsvar med krav 1,karakterisert vedat nevnte forbindelse er valgt blant gruppen omfattende: 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid Hydroklorid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetyl-benzyl)-amid Hydroklorid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-klor-benzyl)-amid Hydroklorid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(4-fluor-3-trifluormetyl-benzyl)-amid Hydroklorid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-klor-4-fluor-benzyl)-amid Hydroklorid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(4-fluor-3-isopropoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-syklopentyloksy-4-fluor-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-[3-(2,2-dimetyl-propoksy)-4-fluor-benzyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-sykloheksyloksy-4-fluor-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-[3-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etyl)-benzyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-[3-(2,2,2-trifluor-etyl)-benzyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-syklopropylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-syklopentylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-trifluormetoksy-benzyl)-[3-(4-trifluormetoksy-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-klor-benzyl)-(3-syklopropylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-klor-benzyl)-(3-syklopentylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-klor-benzyl)-[3-(4-trifluormetoksy-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-syklopropylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetyl-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(4-fluor-3-trifluormetyl-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (4-fluor-3-trifluormetyl-benzyl)-(3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-klor-benzyl)-(3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid Hydroklorid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetyl-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetyl-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3,5-diklor-benzyl)-(3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3,5-diklor-benzyl)-(3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid Hydroklorid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-klor-4-fluor-benzyl)-(3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-klor-4-fluor-benzyl)-(3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-klor-benzyl)-(3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-azetidin-3-yl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (2,4-diklor-benzyl)-(3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (2,4-diklor-benzyl)-(3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3,4-diklor-benzyl)-(3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3,4-diklor-benzyl)-(3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(1-metansulfonyl-azetidin-3-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-azetidin-3-yl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(4-fluor-3-trifluormetyl-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-azetidin-3-yl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-klor-4-fluor-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (4-fluor-3-trifluormetyl-benzyl)-[3-(1-metyl-azetidin-3-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-klor-4-fluor-benzyl)-[3-(1-metyl-azetidin-3-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-azetidin-3-yl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetyl-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(1-metyl-azetidin-3-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetyl-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-klor-benzyl)-[3-(1-metyl-azetidin-3-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-[3-(2,2,2-trifluor-etyl)-benzyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-[3-(2,2,2-trifluor-1-trifluorTTietyl-etyl)-benzyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(1-hydroksy-sykloheksylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre {3-[2-(2-klor-fenyl)-2-hydroksy-etyl]-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(1-hydroksy-syklopentylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid;
1 -Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3,4-diklor-benzyl)-amid;
1 -Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3,4-diklor-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(2-trifluormetyl-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-fluor-5-trifluormetyl-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetyl-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetyl-benzyl)-amid;
1 -Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(2,3-diklor-benzyl)-amid;
1 -Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(2,4-diklor-benzyl)-amid;
1 -Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(2-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(4-fluor-3-trifluormetyl-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(4-fluor-3-trifluormetyl-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre(3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(2-fluor-5-trifluormetyl-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-fenyl-propyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(4-fenoksy-benzyl)-amid;
1 -Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-bipfenyl-4-ylmetyl-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(4-fenyl-butyl)-amid; Pyridin-2-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-bifenyl-3-ylmetyl-amid; Pyridin-2-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(4-fluor-3-trifluormetyl-benzyl)-amid; Pyridin-2-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(5-fluor-2-trifluormetyl-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetyl-benzyl)-amid; Pyridin-2-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(2-fluor-5-trifluormetyl-benzyl)-amid; Pyridin-2-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-fluor-5-trifluormetyl-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(2-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(2-trifluormetyl-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(2,4-difluor-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-[2-(3-klor-fenyl)-etyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-isobutyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(2,2-dimetyl-propyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(tetrahydro-furan-2-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(tetrahydro-furan-2-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(1 H-imidazol-2-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(1 H-imidazol-2-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(2-metyl-butyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(3H-imidazol-4-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(3-metyl-butyl)-3-aza-bisyklo[3.1 .OJheks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(2-etyl-butyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-isoksazol-3-ylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(2-metyl-pentyl)-3-aza-bisyklo[3.1 .OJheks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(1-metyl-1 H-pyrazol-4-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(2-etyl-3-metyl-butyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-sykloheksylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(1-metyl-1 H-pyrrol-2-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(3,3-dimetyl-butyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(4-metyl-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid;
1 -Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-heptyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(1-metyl-1 H-imidazol-2-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(2-metyl-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-bisyklo[2.2.1]hept-5-en-2-ylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(5-metyl-3H-imidazol-4-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(2,4-dimetyl-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(3-metyl-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(1,5-dimetyl-1 H-pyrazol-4-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid;
1- Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(4-cyano-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid;
2- Metyl-3-(6-{[(1-metyl-1 H-imidazol-4-karbonyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amino]-metyl}-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-3-yl)-propionisk syre etyl ester 1 -Metyl-1 H-imidazol-4-karbolsylisk syre (3-fenetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(2-etyl-3H-imidazol-4-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(2-etyl-3H-imidazol-4-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(6-okso-1,6-dihydro-pyridin-2-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(2,5-dimetyl-2H-pyrazol-3-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(2-p-tolyl-etyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(2-etyl-5-metyl-3H-imidazol-4-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(2-etyl-5-metyl-3H-imidazol-4-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(4-metoksy-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(2-etyl-heksyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(1-etyl-3-metyl-1 H-pyrazol-4-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(1-etyl-3-metyl-1 H-pyrazol-4-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(5-metoksymetyl-furan-2-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(3-fenyl-propyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(3-fluor-4-metyl-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(4-klor-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(1-etyl-5-metyl-1 H-pyrazol-4-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(2,5-difluor-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(4-klor-1-metyl-1 H-pyrazol-3-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(2-klor-pyridin-3-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(1 H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(3,5-difluor-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid;
1 -Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(1 H-indol-2-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(2-klor-tiazol-5-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(2,3-difluor-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid;
1 -Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(1 H-indol-5-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-trifluormetoksy-benzyl)-[3-(3,5,5-trimetyl-heksyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(2,4-difluor-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(4-isopropyl-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-benzo[1,3]dioksol-5-ylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(1-pyridin-2-yl-1 H-pyrrol-2-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-naftalen-2-ylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-benzo[1,3]dioksol-4-ylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(1-pyrimidin-2-yl-1 H-pyrrol-2-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-naftalen-1-ylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre {3-[3-(5-metyl-furan-2-yl)-butyl]-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid;
1 -Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(6,6-dimetyl-bisyklo[3.1.1 ]hept-2-en-2-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-benzotiazol-2-ylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(4-difluormetoksy-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-trifluormetoksy-benzyl)-[3-(4-trifluormetyl-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-bifenyl-4-ylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-trifluormetoksy-benzyl)-[3-(3-trifluormetoksy-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(3-fenyl-butyl)-3-aza-bisyklo[3.1 .OJheks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(6-fenoksy-pyridin-3-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(4-fenoksy-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-trifluormetoksy-benzyl)-[3-(2-trifluormetoksy-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid;
1 -Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(4-fluor-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1 .OJheks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-syklopropylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(4-fluor-3-trifluormetyl-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-syklopentylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(4-fluor-3-trifluormetyl-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (4-fluor-3-trifluormetyl-benzyl)-[3-(4-trifluorTTietoksy-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (4-fluor-3-trifluormetyl-benzyl)-[3-(1-hydroksy-sykloheksylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (4-fluor-3-trifluormetyl-benzyl)-[3-(4-fenoksy-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre (3-fenetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre (3-syklopropylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre (3-syklopentylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(4-klor-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(4-fluor-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-{[etyl-(2-hydroksy-etyl)-karbamoyl]-metyl}-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre {3-[(sec-butyl-metyl-karbamoyl)-metyl]-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre {3-[(1-metyl-1 H-pyrazol-3-ylkarbamoyl)-metyl]-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-syklopropylkarbamoylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid;
1 H-lmidazol-4-karboksylisk syre (3-syklopropylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid;
1 H-lmidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre {3-[(syklopropylmetyl-karbamoyl)-metyl]-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(tert-butylkarbamoyl-metyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-syklobutylkarbamoylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre {3-[(2-metoksy-etylkarbamoyl)-metyl]-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre {3-[(2-metoksy-1-metyl-etylkarbamoyl)-metyl]-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-syklopentylkarbamoylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre {3-[(2-hydroksy-propylkarbamoyl)-metyl]-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-fenylkarbamoylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid;
1 -Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre {3-[(1 H-imidazol-2-ylkarbamoyl)-metyl]-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(isopropylkarbamoyl-metyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre {3-[(2,2-dimetyl-propylkarbamoyl)-metyl]-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(pyridin-3-ylkarbamoylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-{[metyl-(3-metyl-pyridin-2-ylmetyl)-karbamoyl]-metyl}-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre {3-[(2-hydroksy-1,1-dimetyl-etylkarbamoyl)-metyl]-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(pyridin-2-ylkarbamoylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre {3-[(2-metyl-2H-pyrazol-3-ylkarbamoyl)-metyl]-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre {3-[(2,2,2-trifluor-etylkarbamoyl)-metyl]-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-{[(furan-2-ylmetyl)-karbamoyl]-metyl}-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-dimetylkarbamoylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid;
1 -Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre {3-[(1 -metyl-1 H-[1,2,4]triazol-3-ylkarbamoyl)-metyl]-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-sykloheksylkarbamoylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(2-okso-2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre {3-[2-(2-metyl-pyrrolidin-1 -yl)-2-okso-etyl]-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(2-okso-2-piperidin-1-yl-etyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre {3-[(syklopropylmetyl-metyl-karbamoyl)-metyl]-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-trifluormethoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(2-morfolin-4-yl-2-okso-etyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre {3-[2-(3-hydroksy-pyrrolidin-1-yl)-2-okso-etyl]-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre {3-[2-(3-hydroksy-pyrrolidin-1-yl)-2-okso-etyl]-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre {3-[2-(3-hydroksy-pyrrolidin-1-yl)-2-okso-etyl]-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre {3-[(etyl-isopropyl-karbamoyl)-metyl]-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre {3-[(karbamoylmetyl-metyl-karbamoyl)-metyl]-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre {3-[2-(3-metyl-piperidin-1-yl)-2-okso-etyl]-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre {3-[2-(4-metyl-piperidin-1-yl)-2-okso-etyl]-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(2-okso-2-tiazolidin-3-yl-etyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre {3-[2-(3-hydroksymetyl-pyrrolidin-1 -yl)-2-okso-etyl]-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre {3-[2-(2-hydroksymetyl-pyrrolidin-1 -yl)-2-okso-etyl]-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre {3-[2-(3-hydroksy-piperidin-1-yl)-2-okso-etyl]-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(2-okso-2-tiomorfolin-4-yl-etyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre {3-[2-(2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)-2-okso-etyl]-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre {3-[(metyl-tiofen-2-ylmetyl-karbamoyl)-metyl]-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-trifluorTTietoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre {3-[(furan-2-ylmetyl-metyl-karbamoyl)-metyl]-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre {3-[(benzyl-metyl-karbamoyl)-metyl]-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre {3-[2-(1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2-okso-etyl]-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre {3-[2-(3,4-difluor-pyrrolidin-1-yl)-2-okso-etyl]-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-{[metyl-(2,2,2-trifluor-etyl)-karbamoyl]-metyl}-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre {3-[(metyl-tiofen-3-ylmetyl-karbamoyl)-metyl]-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre {3-[(metyl-fenetyl-karbamoyl)-metyl]-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylic syre (3-{[metyl-(1-pyridin-4-yl-etyl)-karbamoyl]-metyl}-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre {3-[2-okso-2-(3-fenyl-pyrrolidin-1-yl)-etyl]-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-{[(2-metansulfonyl-etyl)-metyl-karbamoyl]-metyl}-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre {3-[2-okso-2-(2-pyridin-4-yl-pyrrolidin-1-yl)-etyl]-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (4-fluor-3-trifluormetyl-benzyl)-[3-(2-hydroksy-indan-2-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (4-fluor-3-trifluormetyl-benzyl)-[3-(6-fenoksy-pyridin-3-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(3-metyl-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(2-fluor-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(4-metoksy-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre (3-sykloheksylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(3-fluor-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(2-metyl-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(4-fenoksy-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(2-fenyl-propyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(4-cyano-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre (3-bifenyl-4-ylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(3-cyano-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre (3-trifluormetoksy-benzyl)-[3-(4-trifluormetyl-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(3,5-dimetyl-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(3-klor-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(2,4-dimetyl-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre (3-trifluormetoksy-benzyl)-[3-(3-trifluormetoksy-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(4-etyl-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre (3-trifluormetoksy-benzyl)-[3-(4-trifluormetoksy-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(1 -metyl-1 H-imidazol-2-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(5-metoksymetyl-furan-2-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(6-okso-1,6-dihydro-pyridin-2-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(1 -etyl-3-metyl-1 H-pyrazol-4-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(1-metyl-1 H-pyrrol-2-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre (3-trifluormetoksy-benzyl)-[3-(2-trifluormetoksy-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre (3-furan-3-ylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(1,5-dimetyl-1 H-pyrazol-4-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(1 H-pyrrol-2-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(3-fenyl-propyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(1-metyl-1 H-pyrazol-4-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(4-fluor-3-metyl-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(5-metyl-3H-imidazol-4-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre (3-furan-2-ylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; (6-{[(Tiazol-4-karbonyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amino]-metyl}-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-3-yl)-asketisk syre butyl ester Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(3-fluor-4-metyl-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(2-etyl-3H-imidazol-4-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1 .OJheks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(2-etyl-5-metyl-3H-imidazol-4-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(tetrahydro-furan-2-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(2-p-tolyl-etyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(1 -etyl-5-metyl-1 H-pyrazol-4-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(2-klor-pyridin-3-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre (3-isoksazol-3-ylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(1 H-indol-3-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 2-Metyl-3-(6-{[(tiazol-4-karbonyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amino]-metyl}-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-3-yl)-propionisk syre etyl ester Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(5-metyl-2H-pyrazol-3-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(4-butoksy-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre (3-benzo[1,3]dioksol-5-ylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(4-etoksy-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(4-isopropyl-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(4-metyl-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre (3-naftalen-2-ylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre (3-benzo[1,3]dioksol-4-ylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(2,3-difluor-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(2,5-difluor-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre (3-quinolin-7-ylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(4-metoksy-3-metyl-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(2,4-difluor-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre {3-[3-(5-metyl-furan-2-yl)-butyl]-3-aza-bisyklo[3.1 .OJheks-6-ylmetyl}-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(1 -pyrimidin-2-yl-1 H-pyrrol-2-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(3,5-difluor-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(4-difluorometoksy-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre (3-quinolin-8-ylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(2-butyl-1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(1 H-indol-2-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(3-cyano-4-fluor-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(1 H-indol-5-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(2-fluor-4-metoksy-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(1 H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1 .OJheks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(2-klor-tiazol-5-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre [3-(4-klor-1-metyl-1 H-pyrazol-3-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(2-hydroksy-indan-2-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-klor-benzyl)-[3-(1-hydroksy-sykloheksylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-klor-benzyl)-[3-(2-hydroksy-indan-2-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(1-hydroksy-sykloheksylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetyl-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(1-hydroksy-syklopentylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetyl-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-syklopentylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetyl-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre sykloheksylmetyl-(3-syklopropylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(2-hydroksy-2-metyl-propyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-trifluormetoksy-benzyl)-[3-(3,3,3-trifluor-propyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-syklopentyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-syklobutyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(4-klor-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-sykloheksylmetyl-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(2-hydroksy-syklopentyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1,5-Dimetyl-1 H-pyrazol-3-karboksylisk syre (3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 5-Metyl-isoksazol-3-karboksylisk syre (3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 5-Propyl-isoksazol-3-karboksylisk syre (3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(4-fluor-3-isopropoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-syklopentyloksy-4-fluor-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-[3-(2,2-dimetyl-propoksy)-4-fluor-benzyl]-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-sykloheksyloksy-4-fluor-benzyl)-amid;
1 -Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3,5-diklor-benzyl)-amid;
1- Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-isopropyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Quinolin-2-karboksylisk syre (3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Pyridin-2-karboksylisk syre (3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 5-Metyl-isoksazol-3-karboksylisk syre (3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 5-Etyl-isoksazol-3-karboksylisk syre (3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Quinolin-4-karboksylisk syre (3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 5-Syklopropyl-2H-pyrazol-3-karboksylisk syre (3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1,5-Dimetyl-1 H-pyrazol-3-karboksylisk syre (3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid;
2- Etyl-5-metyl-2H-pyrazol-3-karboksylic syre (3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid;
4- Metyl-1 H-imidazol-2-karboksylisk syre (3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid;
5- Propyl-isoksazol-3-karboksylisk syre (3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 5-lsopropyl-2H-pyrazol-3-karboksylisk syre (3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-pyrazol-3-karboksylisk syre (3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 5-Etyl-2-metyl-2H-pyrazol-3-karboksylisk syre (3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 2-lsopropyl-tiazol-4-karboksylisk syre (3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; Tiazol-4-karboksylisk syre (3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid;
5- Klor-pyridin-2-karboksylisk syre (3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre pentyl-[3-(3,3,3-trifluor-propyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (2-metyl-butyl)-[3-(3,3,3-trifluor-propyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (2-etyl-butyl)-[3-(3,3,3-trifluor-propyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre syklopropylmetyl-[3-(3,3,3-trifluor-propyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre heptyl-[3-(3,3,3-trifluor-propyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre butyl-[3-(3,3,3-trifluor-propyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre sykloheksylmetyl-[3-(3,3,3-trifluor-propyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(4-klor-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1 .OJheks-6- ylmetyl]-(2-metyl-butyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-syklopentyl-propyl)-[3-(3,3,3-trifluor-propyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(4-klor-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-pentyl-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre butyl-[3-(4-klor-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(4-klor-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-syklopropylmetyl-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(4-klor-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1 .OJheks-6-ylmetyl]-(2-etyl-butyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-klor-benzyl)-[3-(3,3,3-trifluor-propyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-klor-benzyl)-[3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (4-fluor-3-trifluormetyl-benzyl)-[3-(3,3,3-trifluor-propyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(4-hydroksy-tetrahydro-pyran-4-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-klor-benzyl)-[3-(4-hydroksy-tetrahydro-pyran-4-ylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (4-fluor-3-trifluormetyl-benzyl)-[3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre sykloheksylmetyl-(3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid;
1- Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre sykloheksylmetyl (3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid;
2- Klor-N-(3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-N-(1 -metyl-1 H-imidazol-4-ylmetyl)-3-trifluormetyl-benzamid; 6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a]imidazol-2-karboksylisk syre (3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid;
3- Klor-N-(3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-N-(1 -metyl-1 H-imidazol-4-ylmetyl)-benzamid; 1-Propyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-klor-benzyl)-[3-(3,3,3-trifluor-propyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; 1-(4-Trifluorometoksy-fenyl)-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-klor-benzyl)-[3-(3,3,3-trifluor-propyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; 1-lsopropyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-klor-benzyl)-[3-(3,3,3-trifluor-propyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; 1-[2-(4-Trifluormetoksy-fenyl)-etyl]-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-klor-benzyl)-(3-propyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; 1-Propyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-klor-benzyl)-(3-propyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; 1-(4-Trifluormetyl-fenyl)-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-klor-benzyl)-(3-propyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; 1-Butyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-klor-benzyl)-(3-propyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; 1-(4-Trifluormetoksy-benzyl)-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-klor-benzyl)-(3-propyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; 1-(4-Trifluormetoksy-fenyl)-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-klor-benzyl)-(3-propyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; 1-lsopropyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-klor-benzyl)-(3-propyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; 1-Butyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-klor-benzyl)-(3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; 1-(3-Klor-fenyl)-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-klor-benzyl)-(3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; 1-Propyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-klor-benzyl)-(3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; 1-lsopropyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-klor-benzyl)-(3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; 1-(4-Trifluormetoksy-fenyl)-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-klor-benzyl)-(3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-pyrazin-2-yl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(1 H-benzoimidazol-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(1-metyl-azetidin-3-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-azetidin-3-yl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-klor-benzyl)-amid; N-(3-klor-4-fluorbenzyl)-N-((3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-6-yl)metyl)-1 H-imidazol-4-karboksamid; og farmasøytiske salter derav.
12. Forbindelse i samsvar med krav 7,karakterisert vedat nevnte forbindelse er valgt blant: 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid Hydroklorid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetyl-benzyl)-amid Hydroklorid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-klor-benzyl)-amid Hydroklorid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(4-fluor-3-trifluormetyl-benzyl)-amid Hydroklorid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-klor-4-fluor-benzyl)-amid Hydroklorid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(4-fluor-3-isopropoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-syklopentyloksy-4-fluor-benzyl)-amid;
1 -Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-[3-(2,2-dimetyl-propoksy)-4-fluor-benzyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-sykloheksyloksy-4-fluor-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-[3-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etyl)-benzyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-[3-(2,2,2-trifluor-etyl)-benzyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-syklopropylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-syklopentylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-trifluormetoksy-benzyl)-[3-(4-trifluorTTietoksy-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-klor-benzyl)-(3-syklopropylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-klor-benzyl)-(3-syklopentylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-klor-benzyl)-[3-(4-trifluormetoksy-benzyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-syklopropylmetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetyl-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(4-fluor-3-trifluormetyl-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (4-fluor-3-trifluormetyl-benzyl)-(3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-klor-benzyl)-(3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid Hydroklorid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetyl-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetyl-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3,5-diklor-benzyl)-(3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3,5-diklor-benzyl)-(3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid Hydroklorid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-klor-4-fluor-benzyl)-(3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-klor-4-fluor-benzyl)-(3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-klor-benzyl)-(3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-azetidin-3-yl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (2,4-diklor-benzyl)-(3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (2,4-diklor-benzyl)-(3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3,4-diklor-benzyl)-(3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3,4-diklor-benzyl)-(3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(1-metansulfonyl-azetidin-3-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-azetidin-3-yl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(4-fluor-3-trifluormetyl-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-azetidin-3-yl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-klor-4-fluor-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (4-fluor-3-trifluormetyl-benzyl)-[3-(1-metyl-azetidin-3-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-klor-4-fluor-benzyl)-[3-(1-metyl-azetidin-3-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-azetidin-3-yl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-(3-trifluormetyl-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(1-metyl-azetidin-3-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetyl-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-klor-benzyl)-[3-(1-metyl-azetidin-3-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-[3-(2,2,2-trifluor-etyl)-benzyl]-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl)-[3-(2,2,2-trifluor-1-trifluonTietyl-etyl)-benzyl]-arnid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(1-hydroksy-sykloheksylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre {3-[2-(2-klor-fenyl)-2-hydroksy-etyl]-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl}-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; 1-Metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre [3-(1-hydroksy-syklopentylmetyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylmetyl]-(3-trifluormetoksy-benzyl)-amid; og farmasøytiske salter derav.
13. En forbindelse i samsvar med krav 1,karakterisert vedat forbindelsen er 1 -metyl-1 H-imidazol-4-karboksylisk syre (3-klor-4-fluor-benzyl)-(3— metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]-heks-6-ylmetyl)-amid.
14. Farmasøytisk sammensetning for behandling av en forstyrrelse eller tilstand valgt blant psykoser, schizofreni, oppførselsforstyrrelse, forstyrrende atferdsforstyrrelse, bipolar forstyrrelse, psykotiske episoder av angst, angst assosiert med psykoser, psykotiske sinnsstemnings forstyrrelser, så som alvorlig hoved depressiv forstyrrelse; sinnsstemningsforstyrrelse assosiert med psykotiske forstyrrelser så som akutt mani eller depresjon assosiert med bipolar forstyrrelse og sinnsstemningsforstyrrelser assosiert med schizofreni, atferds manifestasjoner av mental utviklingshemming, oppførselsforstyrrelser og autistiske forstyrrelser, bevegelsesforstyrrelser så som Tourettes syndrom, akinetisk rigid syndrom, bevegelsesforstyrrelser assosiert med Parkinsons sykdom, tardiv dyskinesi og andre medikamentinduserte og nevrodegenerering baserte dyskinesier; konsentrasjonssvikt hyperaktivitetsforstyrrelse; kognitive forstyrrelser og hukommelsesforstyrrelser i et pattedyr, omfattende en forbindelse av formel I i samsvar med krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i en mengde som er effektiv for å behandle en slik tilstand eller forstyrrelse.
15. Farmasøytisk sammensetning for behandling av sentralnervesystemforstyrrelser, kognitive forstyrrelser, schizofreni, demens og andre forstyrrelser i et pattedyr,karakterisert vedat sammensetningen omfatter en forbindelse av formel I i samsvar med krav 1, og minst et antipsykotisk middel valgt blant gruppen omfattende: Ziprasidon (Geodon), Clozapin, Molindon, Loxapin, Pimozid, Risperidon, Olanzapin, Remoxiprid, Sertindol, Amisulprid, Quetiapin, proklorperazin, Flufenazin, Trifluorperazin, Thioridazin, Haloperidol, Klorpromazin, Flupentixol og Pipotiazin.
16. En forbindelse i samsvar med krav 1 eller farmasøytisk akseptable salter eller solvater derav for anvendelse for å behandle en forstyrrelse eller tilstand valgt blant psykoser, schizofreni, oppførselsforstyrrelse, forstyrrende atferdsforstyrrelse, bipolar forstyrrelse, psykotiske episoder av angst, angst assosiert med psykoser, psykotiske sinnsstemnings forstyrrelser, så som alvorlig hoved depressiv forstyrrelse; sinnsstemningsforstyrrelse assosiert med psykotiske forstyrrelser så som akutt mani eller depresjon assosiert med bipolar forstyrrelse og sinnsstemningsforstyrrelser assosiert med schizofreni, atferds manifestasjoner av mental utviklingshemming, oppførsels-forstyrrelser og autistiske forstyrrelser, bevegelsesforstyrrelser så som Tourettes syndrom, akinetisk rigid syndrom, bevegelsesforstyrrelser assosiert med Parkinsons sykdom, tardiv dyskinesi og andre medikamentinduserte og nevrodegenerering baserte dyskinesier; konsentrasjonssvikt hyperaktivitetsforstyrrelse; kognitive forstyrrelser og hukommelsesforstyrrelser.
17. En forbindelse for anvendelse i samsvar med krav 16, hvor nevnte forbindelse administreres med minst et antipsykotisk middel valgt blant gruppen omfattende: Ziprasidon (Geodon), Clozapin, Molindon, Loxapin, Pimozid, Risperidon, Olanzapin, Remoxiprid, Sertindol, Amisulprid, Quetiapin, proklorperazin, Flufenazin, Trifluorperazin, Thioridazin, Haloperidol, Klorpromazin, Flupentixol og Pipotiazin.
NO20074993A 2005-04-08 2007-10-03 Bisykliske [3.0.1]heteroarylamider som type 1 glysin transport inhibitorer NO339422B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66947205P 2005-04-08 2005-04-08
PCT/IB2006/000947 WO2006106425A1 (en) 2005-04-08 2006-03-27 Bicyclic [3.1.0] heteroaryl amides as type i glycine transport inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20074993L NO20074993L (no) 2007-11-02
NO339422B1 true NO339422B1 (no) 2016-12-12

Family

ID=36649611

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20074993A NO339422B1 (no) 2005-04-08 2007-10-03 Bisykliske [3.0.1]heteroarylamider som type 1 glysin transport inhibitorer

Country Status (31)

Country Link
US (2) US20060229455A1 (no)
EP (1) EP1869019B1 (no)
JP (1) JP4193949B2 (no)
KR (1) KR100969402B1 (no)
CN (1) CN101189228A (no)
AP (1) AP2007004198A0 (no)
AR (1) AR056307A1 (no)
AU (1) AU2006231917B2 (no)
BR (1) BRPI0608148A2 (no)
CA (1) CA2603939C (no)
CR (1) CR9493A (no)
DK (1) DK1869019T3 (no)
DO (1) DOP2006000078A (no)
EA (1) EA014311B1 (no)
ES (1) ES2520015T3 (no)
GE (1) GEP20105053B (no)
GT (1) GT200600136A (no)
HN (1) HN2006013804A (no)
IL (1) IL186409A (no)
MA (1) MA29672B1 (no)
MX (1) MX2007012463A (no)
NL (1) NL1031539C2 (no)
NO (1) NO339422B1 (no)
NZ (1) NZ563238A (no)
PE (1) PE20061400A1 (no)
TN (1) TNSN07380A1 (no)
TW (1) TW200719890A (no)
UA (1) UA88518C2 (no)
UY (1) UY29456A1 (no)
WO (1) WO2006106425A1 (no)
ZA (1) ZA200708481B (no)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008065500A2 (en) * 2006-11-30 2008-06-05 Pfizer Products Inc. Heteroaryl amides as type i glycine transport inhibitors
WO2009131958A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising triazine derivatives
EP2278879B1 (en) 2008-04-21 2016-06-15 PATH Drug Solutions Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives
WO2009131947A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyridazine derivatives
FR2932479A1 (fr) * 2008-06-13 2009-12-18 Servier Lab Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
ES2439291T3 (es) * 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
EP2341776A4 (en) * 2008-09-19 2012-05-30 Inst Oneworld Health COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS COMPRISING IMIDAZOL AND TRIAZOL DERIVATIVES
US8642772B2 (en) * 2008-10-14 2014-02-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Piperidine compounds, pharmaceutical composition comprising the same and its use
JPWO2010107115A1 (ja) * 2009-03-19 2012-09-20 大正製薬株式会社 グリシントランスポーター阻害物質
US8343976B2 (en) 2009-04-20 2013-01-01 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyrazole derivatives
US20100267706A1 (en) * 2009-04-20 2010-10-21 Institute For Oneworld Health Compounds, Compositions and Methods Comprising Pyridazine Derivatives
US8232315B2 (en) 2009-06-26 2012-07-31 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating drug addiction and improving addiction-related behavior
TW201116516A (en) * 2009-07-15 2011-05-16 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Glycine transporter inhibitors
BR112012010648A2 (pt) 2009-11-06 2020-12-01 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. uso de compostos na preparação de composições farmacêuticas para tratar síndrome de fibromialgia e composição farmacêutica
MX2012005258A (es) 2009-11-06 2012-06-19 Sk Biopharmaceuticals Co Ltd El uso de un compuesto de carbamoilo para el tratamiento del trastorno de deficit de atencion/hiperactividad.
US8623913B2 (en) 2010-06-30 2014-01-07 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating restless legs syndrome
US9610274B2 (en) 2010-06-30 2017-04-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating bipolar disorder
US20120035156A1 (en) * 2010-08-09 2012-02-09 Daniela Alberati Combination of glyt1 compound with antipsychotics
JP2013249257A (ja) * 2010-09-16 2013-12-12 Taisho Pharmaceutical Co Ltd グリシントランスポーター阻害物質
JP2013249258A (ja) * 2010-09-17 2013-12-12 Taisho Pharmaceutical Co Ltd グリシントランスポーター阻害物質
TW201225957A (en) 2010-09-17 2012-07-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Glycine transporter inhibitor
JP2013542929A (ja) 2010-09-28 2013-11-28 パナセア バイオテック リミテッド 新規ビシクロ環化合物
US9394257B2 (en) 2012-10-16 2016-07-19 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 modulators and methods for their use
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
EP3134406A1 (en) 2014-04-24 2017-03-01 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd Substituted 2,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole and 4,5,6,7-tetrahydro-2h-pyrazolo [4,3-c]pyridine compounds as glyt1 inhibitors
EP3215500A1 (en) 2014-11-05 2017-09-13 Dart NeuroScience (Cayman) Ltd. Substituted azetidinyl compounds as glyt1 inhibitors
MX2020005517A (es) 2017-12-05 2020-11-09 Sunovion Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas y metodos de produccion de las mismas.
CA3084953A1 (en) 2017-12-05 2019-06-13 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Nonracemic mixtures and uses thereof
EP3941463A1 (en) 2019-03-22 2022-01-26 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
TW202108559A (zh) 2019-05-31 2021-03-01 美商醫肯納腫瘤學公司 Tead抑制劑及其用途
US11274082B2 (en) 2019-05-31 2022-03-15 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
SG11202113266YA (en) 2019-06-04 2021-12-30 Sunovion Pharmaceuticals Inc Modified release formulations and uses thereof
KR20220125326A (ko) * 2020-01-09 2022-09-14 디스크 메디슨, 인크. 적혈구형성 프로토포르피린증, x-연계된 프로토포르피린증, 또는 선천성 적혈구 조혈포르피린증을 글리신 운반 억제제로 치료하는 방법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003089411A1 (fr) * 2002-04-19 2003-10-30 Sanofi-Aventis Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl] benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005037216A2 (en) * 2003-10-14 2005-04-28 Pfizer Products Inc. Bicyclic [3.1.0] derivatives as glycine transporter inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR200002570T2 (tr) 1998-03-06 2000-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Glisin naklini önleyiciler
JP2002212179A (ja) 2001-01-15 2002-07-31 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規アニリド誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬
EP1442018A1 (en) 2001-10-31 2004-08-04 Morphochem Aktiengesellschaft Für Kombinatorische Chemie Novel anticancer compounds
US7160888B2 (en) * 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
KR101347830B1 (ko) 2004-05-23 2014-01-07 에이치엠아이, 인코포레이티드 테라뮤틴 조절물질

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003089411A1 (fr) * 2002-04-19 2003-10-30 Sanofi-Aventis Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl] benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005037216A2 (en) * 2003-10-14 2005-04-28 Pfizer Products Inc. Bicyclic [3.1.0] derivatives as glycine transporter inhibitors
NO20062193L (no) * 2003-10-14 2006-05-15 Pfizer Bisykliske [3.1.0] derivater som glysintransportorinhibitorer

Also Published As

Publication number Publication date
CN101189228A (zh) 2008-05-28
WO2006106425A1 (en) 2006-10-12
EA014311B1 (ru) 2010-10-29
BRPI0608148A2 (pt) 2009-11-10
ES2520015T3 (es) 2014-11-11
DOP2006000078A (es) 2006-10-15
CR9493A (es) 2007-12-04
DK1869019T3 (da) 2014-10-06
NL1031539A1 (nl) 2006-10-10
AU2006231917B2 (en) 2011-07-28
KR100969402B1 (ko) 2010-07-14
IL186409A (en) 2012-07-31
US20100324020A1 (en) 2010-12-23
UY29456A1 (es) 2006-11-30
AP2007004198A0 (en) 2007-10-31
NL1031539C2 (nl) 2007-04-10
AU2006231917A1 (en) 2006-10-12
AR056307A1 (es) 2007-10-03
PE20061400A1 (es) 2007-01-15
US20060229455A1 (en) 2006-10-12
NZ563238A (en) 2011-01-28
ZA200708481B (en) 2010-05-26
US8124639B2 (en) 2012-02-28
TNSN07380A1 (fr) 2009-03-17
KR20070120582A (ko) 2007-12-24
NO20074993L (no) 2007-11-02
HN2006013804A (es) 2009-10-30
IL186409A0 (en) 2008-01-20
GEP20105053B (en) 2010-07-26
JP2008534671A (ja) 2008-08-28
JP4193949B2 (ja) 2008-12-10
CA2603939A1 (en) 2006-10-12
EP1869019B1 (en) 2014-08-27
UA88518C2 (ru) 2009-10-26
EP1869019A1 (en) 2007-12-26
MA29672B1 (fr) 2008-08-01
CA2603939C (en) 2013-08-27
GT200600136A (es) 2006-11-07
TW200719890A (en) 2007-06-01
EA200701902A1 (ru) 2008-04-28
MX2007012463A (es) 2007-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO339422B1 (no) Bisykliske [3.0.1]heteroarylamider som type 1 glysin transport inhibitorer
KR100814599B1 (ko) 신경퇴행성 장애 치료용 이미다졸 화합물
KR101432112B1 (ko) 도파민 ｄ3 수용체 리간드로서의 신규 카보닐화된 (아자)사이클로헥산
CA2542279C (en) Bicyclic [3.1.0] derivatives as glycine transporter inhibitors
WO2008065500A2 (en) Heteroaryl amides as type i glycine transport inhibitors
WO2007063925A1 (ja) ２－アミノベンズアミド誘導体
CA3158079A1 (en) Heterocyclic trpml1 agonists
WO2013154109A1 (ja) 新規１位置換インダゾール誘導体
CA2561441A1 (en) Pyrazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
CA3153083A1 (en) Indazole carboxamides as kinase inhibitors
KR102582197B1 (ko) 2-([1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 유도체의 제조
US20240083896A1 (en) Nitrogen Containing 2,3-Dihydroquinazolinone Compounds as Nav1.8 Inhibitors
US20050222227A1 (en) Oxazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
US7220865B2 (en) Isoxazole-and isothiazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
JP2004517079A (ja) 新規化合物
WO2009081246A2 (en) Bicyclic diamines as nicotinic receptor agonists
MXPA06011118A (en) Isoxazole- and isothiazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
MXPA06009686A (en) Imidazole compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
ITMI972352A1 (it) Derivati chinolinici, procedimento per la loro preparazione e uso come antagonisti del recettore nk3

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees