KR20220125326A - 적혈구형성 프로토포르피린증, x-연계된 프로토포르피린증, 또는 선천성 적혈구 조혈포르피린증을 글리신 운반 억제제로 치료하는 방법 - Google Patents

적혈구형성 프로토포르피린증, x-연계된 프로토포르피린증, 또는 선천성 적혈구 조혈포르피린증을 글리신 운반 억제제로 치료하는 방법 Download PDF

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브라이언 리차드 맥도날드
마이라 가브리엘라 베코니
부 홍
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디스크 메디슨, 인크.
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Abstract

요약서
본 구체예들은 글리신 수송체 억제제, 이를 테면, GlyT1 억제제, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염, 이의 용매화합물 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약제학적 조성물을 적혈구형성 프로토포르피린증 (EPP), X-연계된 프로토포르피린증 (XLPP), 및/또는 선천성 적혈구 조혈포르피린증 (CEP), 및 이의 관련 증후군 예방 또는 치료용으로 사용하는 방법에 관계한다.

Description

적혈구형성 프로토포르피린증, X-연계된 프로토포르피린증, 또는 선천성 적혈구 조혈포르피린증을 글리신 운반 억제제로 치료하는 방법
관련된 출원들
본 출원은 2020년 1월 9 일에 출원된 U.S. 가특허 출원 번호 62/958,892, 그리고 2020년 9월 30 일에 출원된 U.S. 가특허 출원 번호 63/085,942의 이점을 주장하며, 이의 우선권을 청구하고,이 출원은 그 전문이 본원의 참조에 편입된다.
분야
본원에 기재된 구체예들은 적혈구형성 프로토포르피린증 (EPP), X-연계된 프로토포르피린증 (XLPP), 또는 선천성 적혈구 조혈포르피린증 (CEP) 글리신 수송체 억제제, 이를 테면, (그러나 이에 국한되지 않음), GlyT1 억제제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 용매화물, 전구약물, 또는 이의 약제학적 조성물로 예방 또는 치료하는 방법 및 용도에 관계한다.
배경
적혈구형성 프로토포르피린증 (EPP)은 전 세계적으로 만연하며 전 세계적으로 약 5,000 ~ 10,000명에게 영향을 미친다 (Michaels et al. 2010). EPP는 소아에서 가장 흔한 형태의 포르피린증으로 간주된다. 적혈구형성 프로토포르피린증은 포르피린증의 한 형태로써, 중증도가 다양하고, 매우 고통스러울 수 있다. 이는 페로켈라타제(ferrochelatase) 효소의 결핍으로 인해 적색 혈액 세포(적혈구), 혈장, 피부 및 간에서 비정상적으로 높은 수준의 프로토포르피린 IX를 유발시킨다. 적혈구형성 프로토포르피린증 (EPP)는 페로켈라타제 효소 활성의 유전적 또는 후천적 결핍으로 인한 것이다. X-연계된 프로토포르피린증 (XLPP)(XLPP)는 델타-아미노레불린산 신타제-2(ALAS2)의 활성이 유전적으로 증가하기 때문이다. EPP와 XLPP를 모두 유발하는 효소는 헴(heme) 생합성 경로에 있다. EPP와 XLPP는 임상적으로 거의 동일하다. 귄터 질환(Gunther disease)이라고도 알려진 선천성 적혈구 조혈포르피린증 (CEP)은 우로포르피리노겐 신타제 유전자의 돌연변이로 인해, 이 효소의 활성이 감소하게 되고, 상류 대사산물 코프로포르피린 I이 축적된다. 적혈구형성 프로토포르피린증 (EPP), X-연계된 프로토포르피린증 (XLPP), 또는 선천성 적혈구 조혈포르피린증 (CEP)에 대한 현재 치료는 제한적이다. 따라서, 적혈구형성 프로토포르피린증, X-연계된 프로토포르피린증, 및 선천성 적혈구 조혈포르피린증을 치료하고 및/또는 예방하기 위한 새로운 방법 및 조성물이 요구된다. 본원에 기술된, 글리신 수송체 억제제, 이를 테면, GlyT1 억제제 (그러나 이에 국한되지 않음)의 방법 및 용도는 이러한 요구, 뿐만 아니라 다른 요구들도 충족시킨다.
출원의 요약
본 출원은 대상체에서 적혈구형성 프로토포르피린증 (EPP), X-연계된 프로토포르피린증 (XLPP), 또는 선천성 적혈구 조혈포르피린증 (CEP)를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 해당 대상체에게 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 1 (GlyT1) 억제제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 GlyT1 억제제의 전구약물 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 출원은 대상체에서 EPP, XLPP, 또는 CEP의 하나 또는 그 이상의 합병증을 예방, 치료, 또는 이의 진행 속도 및/또는 중증도를 감소시키는 방법을 예방, 치료, 또는 이의 진행 속도 및/또는 중증도를 감소시키는 방법을 더 제공하며, 이 방법은 해당 대상체에게 하나 또는 그 이상의 GlyT1 억제제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 GlyT1 억제제의 전구약물 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 EPP, XLPP, 또는 CEP의 하나 또는 그 이상의 합병증은 다음으로 구성된 군에서 선택된다: 급성 광과민증, 피부 광과민증, 부종, 홍반, 빈혈, 저색소성 빈혈, 용혈성 빈혈, 용혈, 경증 용혈, 중증 용혈, 만성 용혈, 비장 비대증, 손바닥 각피증, 수포, 병변, 흉터, 기형, 손톱 상실, 손가락 상실, 담즙정체, 세포용해, 담석, 담즙정체성 간부전, 담석증, 경증 간질환, 간질환 악화, 말기 간질환, 홍색증, 과세포성 골수, 골수이형성증, 혈소판감소증, 태아수종 및/또는 자궁 내 사망. 이러한 특정 구체예들에서, 상기 급성 광과민증은 태약광에 노출로 인한 것이다.
본 출원은 대상체에서 EPP, XLPP, 또는 CEP를 예방 또는 치료함에 사용하는 방법을 더 제공하며, 이때 상기 용도는 해당 대상체에게 GlyT1 억제제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 GlyT1 억제제의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 출원은 대상체에서 EPP, XLPP, 또는 CEP를 치료하기 위한 약물 제조에 사용하는 방법을 더 제공하며, 이때 상기 용도는 해당 대상체에게 GlyT1 억제제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 GlyT1 억제제의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 출원은 생체내 프로토포르피린 IX (PPIX) 합성을 억제시키는 용도의 약물 제조에 사용하는 방법을 더 제공하며, 이때 상기 용도는 해당 대상체에게 GlyT1 억제제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 GlyT1 억제제의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
특정 구체예들에서, 상기 대상체는 EPP를 갖는다. 다른 구체예들에서, 상기 대상체는 XLPP를 갖는다. 여전히 다른 구체예들에서, 상기 대상체는 CEP를 갖는다.
특정 구체예들에서, 이 방법은 상기 대상체에서 무-통증 광 노출을 증가시킨다. 다른 구체예들에서, 이 방법은 상기 대상체에서 광 민감성을 감소시킨다.
본 출원은 생체내 PPIX 합성을 억제시키는 방법을 더 제공하는데, 이 방법은 대상체 GlyT1 억제제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 GlyT1 억제제의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 출원은 생체내 아연 프로토포르피린 IX (ZPPIX) 합성을 억제시키는 방법을 데 제공하며, 이 방법은 대상체에게 GlyT1 억제제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 GlyT1 억제제의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 출원은 생체내 우로포르피린 I 및/또는 코프로포르피린 I 합성을 억제시키는 방법을 더 제공하는데, 이 방법은 대상체 GlyT1 억제제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 GlyT1 억제제의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 출원은 생체내 5-아미노레불린산 (5-ALA) 합성을 억제시키는 방법을 더 제공하는데, 이 방법은 대상체 GlyT1 억제제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 GlyT1 억제제의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
특정 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 헴 중간생성물의 축적이 억제되며, 그리고 이때 상기 하나 또는 그 이상의 헴 중간생성물은 PPIX, ZPPIX, 우로포르피린 I, 코프로포르피린 I, 및/또는 5-ALA로 구성된 군에서 선택된다. 이러한 특정 구체예들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 헴 중간생성물의 축적은 투여분량 의존적 방식으로 억제된다.
특정 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제의 EC50은 500 nM 미만이다. 특정 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제의 EC50은 100 nM 미만이다.
특정 구체예들에서, 적어도 50%의 세포 생존력이 유지된다. 특정 구체예들에서, 적어도 90%의 세포 생존력이 유지된다.
특정 구체예들에서, 상기 대상체는 상기 GlyT1 억제제를 투여하기-전, 건강한 대상체에서의 PPIX 수준보다 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50%의 PPIX 수준을 갖는다.
특정 구체예들에서, 상기 대상체는 상기 GlyT1 억제제를 투여하기-전, 건강한 대상체에서의 ZPPIX 수준보다 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50%의 ZPPIX 수준을 갖는다.
특정 구체예들에서, 상기 대상체는 EPP와 비교하였을 때, ZPPIX 대 유리-프로토포르피린 IX의 비율 (ZPPIX/PPIX 비율)이 증가된다.
특정 구체예들에서, 상기 대상체는 상기 GlyT1 억제제를 투여하기-전, 건강한 대상체에서의 우로포르피린 I 및/또는 코프로포르피린 I 수준보다 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50%의 우로포르피린 I 및/또는 코프로포르피린 I 수준을 갖는다.
특정 구체예들에서, 상기 대상체는 상기 GlyT1 억제제를 투여하기-전, 건강한 대상체에서의 5-ALA 수준보다 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50%의 5-ALA 수준을 갖는다.
특정 구체예들에서, 상기 대상체의 PPIX 수준은 감소되며, 한편 환자의 헴 수준은 실질적으로 유지된다. 특정 구체예들에서, 상기 환자의 PPIX 수준은 적어도 50% (가령, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 적어도 100%)으로 감소되며, 상기 환자의 헴 수준은 단지 10% (가령, 10%, 15%, 20%, 25%, 및 30%) 감소된다. 특정 구체예들에서, 상기 환자의 PPIX 수준은 적어도 85%으로 감소되며, 상기 환자의 헴 수준은 단지 15% 감소된다. 특정 구체예들에서, 헴 수준은 단지 10% (가령, 10%, 15%, 20%, 25%, 및 30%) 감소된다. 특정 구체예들에서, 상기 약제학적 조성물의 투여량(dosage)은 헴 수준의 실질적인 감소를 유발시키지 않는다.
특정 구체예들에서, 상기 대상체의 적혈구에는 유리-프로토포르피린 IX 수준이 증가되어 있다. 특정 구체예들에서, 이 방법으로 해당 대상체에서 유리-프로토포르피린 IX 수준이 감소된다. 이러한 특정 구체예들에서, 이 방법으로 해당 대상체에서 유리-프로토포르피린 IX 수준은 적어도 10% (가령, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 적어도 100%) 감소된다. 특정 구체예들에서, 상기 대상체의 대변에서 프로토포르피린 IX 수준은 증가되어 있었다. 특정 구체예들에서, 이 방법으로 해당 대상체의 대변에서 프로토포르피린 IX 수준이 감소된다. 이러한 특정 구체예들에서, 이 방법으로 해당 대상체의 대변에서 프로토포르피린 IX 수준은 적어도 10% (가령, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 적어도 100%) 감소된다.
특정 구체예들에서, 상기 대상체의 혈장 포르피린은 청색 광 (가령, 400 ~ 420 nm 광)으로 조사할 때, 634nm 피크에서 형광을 낸다. 특정 구체예들에서, 상기 대상체의 혈장 포르피린은 청색 광 (가령, 400 ~ 420 nm 광)으로 조사할 때, 626 nm~634nm 피크에서 형광을 낸다. 특정 구체예들에서, 상기 대상체의 피부 포르피린은 청색 광 (가령, 400 ~ 420 nm 광)으로 조사할 때, 632 nm 피크에서 형광을 낸다. 특정 구체예들에서, 상기 대상체의 피부 포르피린은 청색 광 (가령, 400 ~ 420 nm 광)으로 조사할 때, 626 nm~634nm 피크에서 형광을 낸다.
특정 구체예들에서, 상기 대상체의 피부에서 프로토포르피린 IX 수준은 증가되어 있었다. 특정 구체예들에서, 이 방법으로 해당 대상체의 피부에서 프로토포르피린 IX 수준이 감소된다. 이러한 특정 구체예들에서, 이 방법으로 해당 대상체의 피부에서 프로토포르피린 IX 수준은 적어도 10% (가령, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 적어도 100%) 감소된다. 특정 구체예들에서, 상기 대상체의 피부는 0.2 FluoDerm Units (FDU) 이상의 프로토포르피린 IX 수준을 갖는다. 특정 구체예들에서, 상기 대상체의 피부는 1.0 FDU 이상의 프로토포르피린 IX 수준을 갖는다. 특정 구체예들에서, 상기 대상체의 피부는 1.0 FDU ~ 2.5 FDU 이상의 프로토포르피린 IX 수준을 갖는다. 특정 구체예들에서, 상기 대상체의 피부는 2.5 FDU 이상의 프로토포르피린 IX 수준을 갖는다. 특정 구체예들에서, 이 방법으로 해당 대상체의 피부에서 프로토포르피린 IX 수준은 0.5 FDU 미만으로 감소된다. 특정 구체예들에서, 이 방법으로 해당 대상체의 피부에서 프로토포르피린 IX 수준은 1.0 FDU 미만으로 감소된다. 특정 구체예들에서, 이 방법으로 해당 대상체의 피부에서 프로토포르피린 IX 수준은 1.5 FDU 미만으로 감소된다. 특정 구체예들에서, 이 방법으로 해당 대상체의 피부에서 프로토포르피린 IX 수준은 2.0 FDU 미만으로 감소된다. 특정 구체예들에서, 이 방법으로 해당 대상체의 피부에서 프로토포르피린 IX 수준은 2.5 FDU 미만으로 감소된다.
특정 구체예들에서, 상기 대상체의 적혈구에서 프로토포르피린 IX 수준은 증가되어 있었다. 특정 구체예들에서, 이 방법으로 해당 대상체의 적혈구에서 프로토포르피린 IX 수준이 감소된다. 이러한 특정 구체예들에서, 이 방법으로 해당 대상체의 적혈구에서 프로토포르피린 IX 수준은 적어도 10% (가령, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 적어도 100%) 감소된다. 특정 구체예들에서, 상기 대상체의 적혈구는 31 μmol L-1 이상의 프로토포르피린 IX 수준을 갖는다. 특정 구체예들에서, 상기 대상체의 적혈구는 31 μmol L-1 ~ 53 μmol L-1 의 프로토포르피린 IX 수준을 갖는다. 특정 구체예들에서, 상기 대상체의 적혈구는 53 μmol L-1 이상의 프로토포르피린 IX 수준을 갖는다. 특정 구체예들에서, 이 방법으로 해당 대상체의 적혈구에서 프로토포르피린 IX 수준이 53 μmol L-1 미만의 수준으로 감소된다. 특정 구체예들에서, 이 방법으로 해당 대상체의 적혈구에서 프로토포르피린 IX 수준이 31 μmol L-1 미만의 수준으로 감소된다. 특정 구체예들에서, 이 방법으로 해당 대상체의 적혈구에서 프로토포르피린 IX 수준이 15 μmol L-1 미만의 수준으로 감소된다.
특정 구체예들에서, 상기 대상체의 페로켈라타제 활성 수준은 정상적인 대상체에서 관찰되는 페로켈라타제 활성 수준의 10~35%까지 감소된다. 특정 구체예들에서, 상기 대상체의 페로켈라타제 활성 수준은 정상적인 대상체에서 관찰되는 페로켈라타제 활성 수준의 50% 미만까지 감소된다.
특정 구체예들에서, 상기 대상체는 ALAS2에서 기능-획득 돌연변이(gain-of-function mutation)를 갖는다. 특정 구체예들에서, 상기 대상체의 ALAS2 효소 활성은 증가된다.
특정 구체예들에서, 상기 대상체의 적혈구에는 아연-프로토포르피린 IX 수준이 증가되어 있다. 특정 구체예들에서, 이 방법으로 해당 대상체의 적혈구에서 아연-프로토포르피린 IX 수준이 감소된다. 이러한 특정 구체예들에서, 이 방법으로 대상체의 적혈구에서 아연-프로토포르피린 IX 수준은 적어도 10% (가령, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 적어도 100%) 감소된다.
특정 구체예들에서, 상기 대상체는 감소된 우로포르피리노겐 III 신타제의 활성을 갖는다. 특정 구체예들에서, 상기 대상체는 증가된 수준의 우로포르피린 I 및/또는 코프로포르피린 I을 갖는다. 특정 구체예들에서, 상기 증가된 수준의 우로포르피린 I 및/또는 코프로포르피린 I은 상기 대상체의 소변 또는 적색 혈액 세포에서 측정된다. 특정 구체예들에서, 상기 증가된 수준의 코프로포르피린 I은 상기 대상체의 대변에서 측정된다. 특정 구체예들에서, 이 방법으로 상기 대상체에서 우로포르피린 I 및/또는 코프로포르피린 I의 수준이 감소된다. 특정 구체예들에서, 이 방법으로 상기 대상체에서 우로포르피린 I의 수준이 감소된다. 이러한 특정 구체예들에서, 이 방법으로 상기 대상체에서 우로포르피린 I의 수준이 적어도 10% (가령, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 적어도 100%) 감소된다. 특정 구체예들에서, 이 방법으로 상기 대상체에서 코프로포르피린 I의 수준이 감소된다. 이러한 특정 구체예들에서, 이 방법으로 상기 대상체에서 코프로포르피린 I의 수준이 적어도 10% (가령, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 적어도 100%) 감소된다.
특정 구체예들에서, 상기 대상체는 UROS에 돌연변이를 갖는다.
특정 구체예들에서, 상기 대상체는 GATA-1 적혈구-특이적 전사 인자에서 유전자 결함을 갖는다.
특정 구체예들에서, 상기 대상체는 적색 형광 소변을 갖는다. 특정 구체예들에서, 상기 대상체는 혈장 포르피린 형광 분석을 이용하였을 때, 615 nm ~ 620 nm의 피크를 갖는다.
특정 구체예들에서, 상기 대상체는 EPP, XLPP, 또는 CEP와 연루된 간 질환을 갖는다. 특정 구체예들에서, EPP, XLPP, 또는 CEP와 연루된 간 질환은 담석증이다. 특정 구체예들에서, EPP, XLPP, 또는 CEP와 연루된 간 질환은 경증 간 질환이다. 특정 구체예들에서, EPP, XLPP, 또는 CEP와 연루된 간 질환은 악화되는 간 질환이다. 특정 구체예들에서, EPP, XLPP, 또는 CEP와 연루된 간 질환은 말기 간 질환이다.
특정 구체예들에서, 이 방법은 해당 대상체에게 추가 활성제 및/또는 지지 요법(supportive therapy)을 투여하는 것을 더 포함한다. 이러한 특정 구체예들에서, 상기 추가 활성제 및/또는 지지 요법은 다음으로 구성된 군에서 선택된다: 햇빛 피하기, 국소 자외선 차단제, 피부 보호, UVB 광선 요법, Afamelanotide(Scenesse ®), 보르테조밉, 프로테아좀 억제제, 화학적 샤페론, 콜레스티라민, 활성탄, 철분 보충, 간 이식, 골수 이식, 비장 절제술, 및 수혈.
특정 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는 하기 화학식 I의 화합물이며;
Figure pct00001
화학식 I
이때 Ar은 치환안된 또는 치환된 아릴 또는 1개, 2개, 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴이며, 이때 상기 치환된 아릴 및 상기 치환된 헤테로아릴 기들은 히드록시, 할로겐, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, 히드록시에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, (CH2)n-(C1-C6)-알콕시, 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알콕시, NR7R8, C(O)R9, SO2R10, 및 -C(CH3)=NOR7,로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환되거나, 또는 N 및 O에서 선택된 1-4개 헤테로원자를 함유하는 5-원 방향족 헤테로사이클(이때 임의선택적으로 (C1-C6)-알킬에 의해 치환됨)에 의해 치환되고; R1은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이며; R2는 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, 히드록시에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 할로겐에 의해 임의선택적으로 치환된 (CH2)n-(C3-C7)-사이클로알킬, CH(CH3)-(C3-C7)-사이클로알킬, (CH2)n+1-C(O)-R9, (CH2)n+1-CN, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, (CH2)n+1-O-(C1-C6)-알킬, (CH2)n-헤테로사이클로알킬, 산소, 황 또는 질소로 구성된 군에서 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 (CH2)n-아릴 또는 (CH2)n-5 또는 6-원 헤테로아릴이며, 이때 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 치환안되거나, 또는 히드록시, 할로겐, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알콕시로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환되며; R3, R4 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 O-(C3-C6)-사이클로알킬이며; R5는 NO2, CN, C(O)R9 또는 SO2R10이며; R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)-알킬이며; R9는 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 NR7R8이며; R10은 수소에 의해 임의선택적으로 치환된 (C1-C6)-알킬, (CH2)n-(C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-(C3-C6)-알콕시, (CH2)n-헤테로사이클로알킬 또는 NR7R8이며; n은 0, 1, 또는 2이며; 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
특정 구체예들에서, GlyT1 억제제는
Figure pct00002
의 화학식을 갖는 화합물 비토페르틴(bitopertin), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
특정 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는 하기 화학식 II를 갖는 화합물
Figure pct00003
이며,
이때 R1 다음으로 구성된 군에서 선택된 헤테로아릴을 나타낸다: 이미다졸일, 티아졸일, 피리딜, 옥사졸일, 피라졸일, 트리아졸일, 옥사디아졸일, 퀴놀리닐, 이소옥사졸일, 피롤로이미다조일, 및 티아디아졸이며, 이때 전술한 헤테로아릴은 -OH, -NR7R8, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C1-C8)알콕시, (C1- C12)알콕시알킬, (C1-C8)히드록시알킬, (C6-C14)아릴 및 벤질에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되며; R2, R3 및 A는 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알콕시를 나타내며, 이때 전술한 알킬은 하나 또는 그 이상의 -OH, (C1-C8)알콕시, -NR7R8 또는 할로겐에 의해 임의선택적으로 치환되며; Q는 -(CH2)n-을 나타내며(여기에서 n = 1, 2, 3, 또는 4이거나), 또는 -(CH2)m-O-을 나타내며 (여기에서 m = 2, 3, 또는 4임); Z는 (C6-C14)아릴, (C1-C8)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬을 나타내며; R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C6-C14)아릴, (C6-C14)아릴옥시, (C1-C8)알콕시, (3-10원의)헤테로사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알콕시를 나타내며, 이때 R4 및 R5는 하나 또는 그 이상의 -OH, (C1-C8)알콕시, -NR7R8 또는 할로겐에 의해 임의선택적으로 치환되며; Y는 -R6, -(CH2)o-R6, -C(R6)3 또는 -CH(R6)2를 나타내며, 이때 0 = 1, 2 또는 3; R6은 H, (C6-C14)아릴, (C1-10)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C5-C18)바이사이클로알킬, (C5-C18)트리사이클로알킬, (3-10원의)헤테로사이클로알킬, (5-10원의)헤테로아릴, -C(=O)NR7R8, 또는 -C(=O)OR7을 나타내며, 이때 전술한 R6 기들은 하나 또는 그 이상의 X 기들로 임의선택적으로 치환될 수 있고; 이때 X = -OH, (C1-C8)알콕시, -NR11R12, -SO2R10, -C(=O)R10, 할로겐, 시아노, (C1- C8)알킬, (C1-C10)알콕시알킬, (5-10개의 원의)헤테로아릴, (C6-C14)아릴, (C6-C14)아릴옥시, 벤질, 또는 (C1-C8)히드록시알킬이며; 이때 R7 및 R8 은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (5-10원의)헤테로사이클로알킬, (C1-C8)히드록시알킬, (5-10원의)헤테로아릴 또는 (C1- C10)알콕시알킬을 나타내며; 이때 R7 및 R8 은 하나 또는 그 이상의 X 기에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착될 수 있는 질소와 함께 (3-10원의)헤테로사이클로알킬 기를 형성하고, 이는 임의 선택적으로 하나 또는 그 이상의 X 기에 의해 치환되며; 이때 R10은 (C1-C8)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (3-10원의)헤테로사이클로알킬, (C1-C8)히드록시알킬, (5-10원의)헤테로아릴 또는 (C1- C10)알콕시알킬을 나타내고, 이때 R11 및 R12은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (5-10 원의)헤테로사이클로알킬, (C1-C8)히드록시알킬, (5-10 원의)헤테로아릴 또는 (C1- C10)알콕시알킬을 나타내며; 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. 이러한 특정 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는
Figure pct00004
의 화학식을 갖는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 이러한 다른 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는
Figure pct00005
의 화학식을 갖는 화합물, PF-3463275, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
특정 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는 하기 화학식 III을 갖는 화합물,
Figure pct00006
또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이며, 이때 Z1은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 할로C1-4알킬, 페닐, 할로C1-4알콕시, 할로페닐, C1-4알킬술폭시, C1-4알킬술포닐, 브로모 및 클로로로 구성된 군에서 선택되며; Z2은 수소, 할로겐, 시아노, C1-4알킬, 페닐, 할로C1-4알킬, 할로C1-4알콕시, 할로페닐, C1-4알콕시C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되며; Z3은 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 할로C1-4알킬, 할로C1-4알콕시, 및 C3-6사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되며; Z4은 수소, 할로겐, C1-3알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 페닐, 할로C1-4알콕시, 할로페닐, C1-4알콕시C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되며; Z5은 수소, 플루오르, 클로로, 브로모, 요오드, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 페닐, 할로C1-4알킬, 할로C1-4알콕시, 할로페닐, C1-4알콕시C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되며; 여기에서 만약 Z1 ~ Z5 중 하나 이상이 메톡시라면, 그러면 오로지 Z1 및 Z5만이 메톡시이며, R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 하나 또는 그 이상의 기 Y로 임의선택적으로 치환된 C1-4알킬에서 선택되며, 또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 Y'기로 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 A-, 5-6- 또는 7-원 탄소환식 고리를 형성하고; Y는 C1-4알콕시, 히드록시, 할로C1-4알콕시 및 C3-5사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되며; Y'는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, 히드록시, 할로C1-4알콕시, C3-5사이클로알킬 및 C5-10아릴로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 Y'는 A-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환식 고리의 두 원자 사이에 -CH2- 또는 -CH2-CH2- 다리를 형성하고; R5 및 R6은 각각 독립적으로, 하나 또는 그 이상의 기 X로 임의선택적으로 치환된 C1-4알킬이며; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 하나 또는 이상의 기 X'로 임의로 치환된, 포화 5- 또는 6-원 고리 탄소환을 형성하고, R5 및 R6가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5-원 포화된 탄소환식 고리를 형성하는 경우, 이 고리는 임의선택적으로 O, N 및 S(O)m (여기서, m = 0, 1 또는 2)으로부터 선택된 추가 헤테로원자 기를 추가로 포함할 수 있으며; X는 할로겐, 히드록시, C1-4알콕시, 할로C1-4알킬, 할로C1-4알콕시 및 C5-10아릴로 구성된 군에서 선택되며; 그리고 X'는 할로겐, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로C1-4알킬, 할로C1-4알콕시 및 C5-10아릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기에서 R3, R4, R5 및 R6은 모두 동시에 치환안된 메틸이 아니며; 동시에 Z1은 프로필옥시이고, Z3은 클로로이고, Z2=Z4=Z5=H이며, 그리고 R5 및 R6이 메틸일 경우, 그러면 R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 2-메틸피롤리딘 기를 형성하지 않고; 동시에 Z1은 메틸이고, Z3은 메톡시이고, Z2=Z4=Z5=H이며, 그리고 R5 및 R6이 모두 메틸일 경우, 그러면 R3 및 R4 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리딘 기를 형성하지 않는다. 이러한 특정 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는
Figure pct00007
의 화학식을 갖는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
특정 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는 하기 화학식 IV의 화합물
Figure pct00008
, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이며, 이때 Z는 (CH2)n, O, S, SO, SO2 또는 N-R5이며; n은 0, 1 또는 2이고; X는 수소, 할로겐, (C1-6)알킬옥시, (C3-6)사이클로알킬옥시, (C6-12)아릴옥시, (C6-12)아릴, 티에닐, SR6, SOR6, SO2R6, NR6R6, NHR6, NH2, NHCOR6, NSO2R6, CN, COOR6 및 할로겐으로 임의선택적으로 치환된 (C1-4)알킬, (C6-12)아릴, (C1-6)알킬옥시 또는 (C6-12)아릴옥시로부터 독립적으로 선택된 1-3개 치환체를 나타내고; 또는 인접하게 위치한 2개 치환체는 함께 융합된 (C5-6)아릴 기, 융합된 (C5-6)사이클로알킬 고리 또는 O-(CH2)m-O을 나타내고; m은 1 또는 2이며; Y는 수소, 할로겐, (C1-4)알킬옥시, SR6, NR6R6 및 할로겐으로 임의선택적으로 치환된 (C1-4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개 치환체를 나타내고; R1은 COOR7 또는 CONR8R9이며; R2 및 R6은 (C1-4)알킬이며; R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬이며; R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, (C6-12)아릴 또는 아릴알킬이다. 이러한 특정 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는
Figure pct00009
화학식을 갖는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
특정 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는
하기 화학식 V을 갖는 화합물
Figure pct00010
, 또는 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이고, 이때 n은 1 ~ 3의 정수이며; R1 및 R2는 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되며, 이때 전술한 고리들은 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 시아노, 일치환된 아미노, 또는 이치환된 아미노로부터 독립적으로 선택된 Ra, Rb, 또는 Rc로 임의선택적으로 치환되며; 또는 R1 및 R2가 동일한 탄소 원자에 부착될 때, 이들은 복합되어 사이클로알킬 또는 모노사이클릭 포화된 헤테로사이클릴을 형성하여 스피로(spiro) 고리를 만들 수 있고, 이때 상기 사이클로알킬 또는 모노사이클릭 포화된 헤테로사이클릴은 알킬, 알콕시, 플루오르, 플루오르알킬, 플루오르알콕시, 히드록시, 일치환된 아미노, 또는 이치환된 아미노로부터 독립적으로 선택된 Rd, Rc, 또는 Rf로 임의선택적으로 치환될 수 있고; 또는 R1 및 R2가 피페라진 고리의 탄소 원자 2 및 5 또는 3 및 6 위치에 부착될 때, 이들은 복합되어 -C1-C3- 알킬렌 쇄를 형성할 수 있고, 이때 이 알킬렌 쇄에 있는 탄소 원자들중 하나는 -NR-, -O-, -S(O)n- (여기에서 R은 수소 또는 알킬이며, n은 0-2임)에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고, 추가로 이때 이 알킬렌 쇄에 있는 한 개 또는 두 개의 수소 원자는 한 개 또는 두 개의 알킬로 치환될 수 있고; R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오르, 또는 플루오르알킬이며; 그리고 Ar1 및 Ar2는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴이며, 여기에서 전술한 고리들 각각은 Rg, Rh 또는 Ri로 임의선택적으로 치환되며, 여기에서 Rg는 알킬, -C=C- R6 (여기에서 R6은 아릴 또는 헤테로아릴임), 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 시아노, 알콕시, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 술포닐, 아실, 카르복시, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 히드록시알콕시, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 아미노술포닐, 아미노카르보닐, 또는 아실아미노이며, 그리고 Rh 및 Ri는 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 시아노, 알콕시, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 술포닐, 아실, 카르복시, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 히드록시알콕시, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 아미노술포닐, 아미노카르보닐, 아실아미노, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴에서 독립적으로 선택되며, 여기에서 Rg, Rh 및 Ri 에서 방향족 또는 지환식 고리는 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 시아노, 알콕시, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 술포닐, 아실, 카르복시, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 히드록시알콕시, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 아미노술포닐, 아미노카르보닐, 또는 아실아미노에서 독립적으로 선택된 Rj, Rk, 또는 Rl 로 임의선택적으로 치환되며;, 이때 전제 조건은 다음과 같다: 상기 화학식 V의 화합물은 다음의 것이 아니다: 2-(4-벤즈히드릴피페라진-l-일)아세트산, 2-(4-((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-l-일)아세트산, 2-((2R,5S)-4-((R)-(4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)(3-히드록시페닐)메틸)-2,5-디메틸피페라진-l-일)아세트산, 또는 2- ((2R,5S)-4-((R)-(4-시아노페닐)(3-히드록시페닐)메틸)-2,5-디메틸피페라진-l-일)아세트산, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 아니다. 이러한 특정 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는
Figure pct00011
의 화학식을 갖는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
특정 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는 하기 화학식 VI을 갖는 화합물
Figure pct00012
, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이며, 이때 A는 일반 화학식 N-R1, 일반 화학식 N+(O-)R1 또는 일반 화학식 N+(R')R1을 나타내고, 이때 R1은수소 원자, 또는 하나 또는 그 이상의 플루오르 원자로 임의선택적으로 치환된 선형 또는 분기형 (C1-C7)알킬 기, 또는 (C4-C7)사이클로알킬 기, 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C3)알킬 기, 또는 한 개 또는 두 개의 히드록실 또는 메톡시 기들로 임의선택적으로 치환된 페닐(C1-C3)알킬 기, 또는 (C2-C4)알케닐 기, 또는 (C2-C4)알키닐 기를 나타내고; R'는 선형 또는 분기형 (C1-C7)알킬 기를 나타내고; X는 수소 원자 또는 할로겐 원자 및 트리플루오르메틸, 선형 또는 분기형 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시 기에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체를 나타내고; R2는 수소 원자, 또는 할로겐 원자 및 트리플루오르메틸, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시 기들, 또는 일반 화학식 NR3R4의 아미노기에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체를 나타내고, 이때 R3 및 R4는 각각 서로에 대해 독립적으로, 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기를 나타내거나, 또는 이들이 가지고 있는 질소 원자와 함께, 피롤리딘, 피페리딘 또는 몰포린 고리, 또는 페닐 기를 형성하고, 이들은 상기에서 기호 X로 특정된 원자 또는 기들에 의해 임의선택적으로 치환된다. 이러한 특정 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는
Figure pct00013
의 화학식을 갖는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
특정 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는 하기 화학식 VII을 갖는 화합물
Figure pct00014
, 그리고 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이며, 이때 R1은 -(CH2)n-R1a이며, 이때 n은 독립적으로 0-6이며, 그리고 R1a은 다음으로 구성된 군에서 선택된다: (1) C1-6알킬, 이것은 치환안되거나, 또는 1-6개 할로겐, 히드록시로 치환되며, (2) R2a, R2b 및 R2c로 치환된 페닐, (3) C3-6사이클로알릴, 이것은 치환안되거나 또는 C1-6알킬, 1-6개 할로겐, 히드록시 또는 -NR10R11로 치환되며, (4) -O-C1-6알킬, 이것은 치환안되거나 또는 1-6개 할로겐, 히드록시 또는 -NR10R11로 치환되며 (5) -CO2R9, 이때 R9는 독립적으로 다음에서 선택된다: (a) 수소, (b) -C1-6알킬, 이것은 치환안되거나 또는 1-6개 플루오르로 치환되며, (c) 벤질, 및 (d) 페닐,
(6) -NR10R11, 이때 R10 및 R11은 독립적으로 다음에서 선택된다: (a) 수소, (b) -C1-6알킬, 이것은 치환안되거나 또는 히드록시, 1-6개 플루오르 또는 -NR12R13로 치환되며, 여기에서 R12 및 R13은 수소 및 -C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며, (c) -C3-6사이클로알킬, 이것은 치환안되거나 또는 히드록시, 1-6 플루오르 또는 -NR12R13로 치환되며, (d) 벤질, (e) 페닐, 및 (7) -CONR10R11; R2은 다음으로 구성된 군에서 선택된다: (1) 페닐, 이것은 R2a, R2b 및 R2c로 치환되며, (2) C1-8알킬, 이것은 치환안되거나 또는 1-6개 할로겐, 히드록시, -NR10R11, 페닐 또는 헤테로사이클로 치환되며, 여기에서 페닐 또는 헤테로사이클은 R2a, R2b 및 R2c로 치환되며, (3) C3-6사이클로알킬, 이것은 치환안되거나 또는 1-6개 할로겐, 히드록시 또는 -NR10R11로 치환되며, 그리고 (4) -C1-6알킬-(C3-6사이클로알킬), 이것은 치환안되거나 또는 1-6개 할로겐, 히드록시 또는 -NR10R11로 치환되며; R2a, R2b 및 R2c는 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택되며: (1) 수소, (2) 할로겐, (3) -C1-6알킬, 이것은 치환안되거나 또는 (a) 1-6개 할로겐, (b) 페닐, (c) C3-6사이클로알킬, 또는 (d) -NR10R11로 치환되며, (4) -O-C1-6알킬, 이것은 치환안되거나 또는 치환된 1-6개 할로겐으로 치환되며, (5) 히드록시, (6) -SCF3, (7) -SCHF2, (8) -SCH3, (9) -CO2R9, (10) -CN, (11) -SO2R9, (12) -SO2-NR10R11, (13) -NR10R11, (14) -CONR10R11, 및 (15) -NO2; R3은 다음으로 구성된 군에서 선택된다: (1) C1-6알킬, 이것은 치환안되거나 또는 1-6개 할로겐, 히드록실, 또는 -NR10R11로 치환되며, (2) C3-6사이클로알킬, 이것은 치환안되거나 또는 1-6개 할로겐, 히드록실 또는 -NR10R11로 치환되며; R4 및 R5는 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된다: (1) 수소, 및 (2) C1-6알킬, 이것은 치환안되거나 또는 할로겐 또는 히드록실로 치환되거나, 또는 R4 및 R5는 함께 C3-6사이클로알킬 고리를 형성하고; A은 다음으로 구성된 군에서 선택된다: (1) -O-, 및 (2) -NR10-; m은 0 또는 1이며, 여기에서 m이 0일 때 R2는 카르보닐에 직접 부착된다. 이러한 특정 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는
Figure pct00015
의 화학식을 갖는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
특정 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는 하기 화학식 VIII을 갖는 화합물
Figure pct00016
, 또는 이의 산화물, 상기 화합물 또는 이의 산화물의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 개별 거울상이성질체 또는 이의 부분입체이성질체이며, 이때 R1은 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, OR9, 또는 SR10로 1 ~ 5회 독립적으로 치환된 페닐이며, 이때 C1-C3 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬은 R7로 1~10회 임의선택적으로 치환되며; R2는 H이고; R3 및 R4는 각각 개별적으로 H 또는 CH3이며; R5은 다음으로 구성된 군에서 선택되고: (1) 수소, (2) C1-C6 알킬, 이것은 R7로 1~11회 임의선택적으로 치환되며, (3) 겜-디알킬, 및 (4) 겜-디할로; 또는 동일한 탄소 상에 두 개의 R5 치환체, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, R7로 1~10회 임의선택적으로 치환된 3-원, 4-원, 또는 5-원 사이클로알킬을 형성할 수 있고; 또는 두 개의 R5 치환체는 이들이 부착된 고리의 인접한 탄소 상에 있으며, 이들은 함께, R7로 1~10회 임의선택적으로 치환된, 3-원, 4-원, 5-원 또는 6-원 사이클로알킬을 형성할 수 있고; R6은
Figure pct00017
이며, 이때 E, F, 및 G는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이며, 그리고 R6a는 C1-C2 알킬이며, 이것은 할로겐 또는 중수소로 1~5회 임의선택적으로 치환되며; R7은 다음으로 구성된 군에서 선택되고: (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 중수소, (4) 겜-디알킬, (5) 겜-디할로, (6) -OR9, -NR11R12, -NR11C(O)pR10, -S(O)pR10, -CN, -NO2, -C(O)pR10, - C(O)NR11R12, 또는 -NR11C(S)R10, 및 (7) 옥소 또는 티오; R8은 다음으로 구성된 군에서 선택된다: (1) 수소, (2) 할로겐, (3) C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, 또는 C4-C7 사이클로알킬알킬, 이때 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, 및 C4-C7 사이클로알킬알킬은 각각 독립적으로, 그리고 임의선택적으로 R7로 1 ~ 11회 치환되며, 또는 (4) -OR9, -NR11R12, -NR11C(O)pR10, -S(O)pR10, -CN, -NO2, -C(O)pR10, -C(O)NR11R12, 또는 -NR11C(S)R10; R9은 수소, C1-C4 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, -C(O)NR11R12, 및 -C(O)pR10로 구성된 군에서 선택되고, 이때 각 C1-C4 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 및 C4-C7 사이클로알킬알킬은 임의선택적으로 R7로 1 ~ 11회 치환되며; R10은 수소, C1-C4 알킬, C3-C7 사이클로알킬 C4-C7 사이클로알킬알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며, 이때 각 C1-C4 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 및 C4-C7 사이클로알킬알킬은 R7로 정의된 치환체로 임의선택적으로 1~11회 치환되며, 그리고 아릴 또는 헤테로아릴은 R8로 정의된 치환체로 임의선택적으로 1~10회 치환되며; R11 및 R12는 수소, C1-C4 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되며, 이때 각 C1-C4 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 및 C4-C7 사이클로알킬알킬은 R7로 정의된 치환체로 임의선택적으로 1~11회 치환되며, 그리고 아릴 또는 헤테로아릴은 R8로 정의된 치환체로 임의선택적으로 1~10회 치환되며, 또는 R11 및 R12 는 이들이 붙착되어 있는 질소와 함께 포화된 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하며, 이것은 R7로 임의선택적으로 1~11회 치환되며; A는
Figure pct00018
이며; X는 N이며; Y는 N이며; p는 1, 또는 2이며; 그리고 m은 0이고; 다음과 같은 전제조건을 갖는다: R6은 (a) 1H-1,2,3-트리아졸-4-일, 또는 (b) 5-메틸이소옥사졸-4-일이 될 수 없다.
특정 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
화학식을 갖는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
특정 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는 화학식 IX,
Figure pct00023
화학식 IX의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 전술한 것들중 임의의 혼합물이며, 이때 R1은 페닐이거나 또는 O, N 또는 S에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개 헤테로원자를 갖는 5-원 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴이며, 이때 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 하나 또는 그 이상의 R3으로 임의선택적으로 치환되며; R2은 아릴, 5-원 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 8~10-원 바이사이클릭 헤테로아릴, O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개 헤테로원자를 갖는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이며, 이때 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 또는 그 이상의 R4로 임의선택적으로 치환되며; R3은 할로겐, C1-4-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이며, 이때 C1-4-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬은 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 임의선택적으로 치환되며; 그리고 R4는 할로겐, -CN, C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬, -C1-3-알킬 -C3-6-사이클로알킬 또는 -O-C1-6 알킬이며, 이때 C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬, -C1-3-알킬 -C3-6-사이클로알킬 또는 -O-C1-6-알킬은 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 임의선택적으로 치환된다.
특정 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는 하기 화학식 X를 갖는 화합물
Figure pct00024
, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이며, 이때 R1은 다음으로 구성된 군에서 선택된다: a) 5-원 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 이것은 O, N 및 S(O)r로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개 헤테로원자를 갖고, b) 5-원 또는 6-원 모노사이클릭 부분적으로 포화된 헤테로사이클로알킬, 이것은 O, N 및 S(O)r로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개 헤테로원자를 갖고, 그리고 c) 9-원 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴, 이것은 O, N 및 S(O)r로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개 헤테로원자를 갖고, 이때 r은 0, 1 또는 2이며; 이때 전술한 a), b) 및 c)는 각각 C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O-, 오세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, C3-6-사이클로알킬- 및 C3-6-사이클로알킬-O-로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 한 개 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되며, 치환체가 질소 고리 원자에 부착되는 경우 전술한 치환체는 C1-4-알킬-, C1-4-알킬-CO-, C3-6-사이클로알킬- 및 C3-6-사이클로알킬-CO-로 구성된 군에서 선택되며, 이때 전술한 C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O-, C1-4-알킬-CO-, 오세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, C3-6-사이클로알킬-, C3-6-사이클로알킬-CO- 또는 C3-6-사이클로알킬-O- 치환체 각각은 플루오르, -CF3, -CHF2, -CH2F 및 -CN로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 한 개 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있고; R2은 수소, C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O-, -CN 및 C3-6-사이클로알킬-로 구성된 군에서 선택되며, 이때 전술한 C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O- 및 C3-6-사이클로알킬-기 각각은 플루오르, -CF3, -CHF2, -CH2F 및 -CN로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환될 수 있고; R3은 C1-6-알킬-O-, C3-6-사이클로알킬-O-, 몰포리노, 피라졸일 및 4~7-원의, 고리 원으로 1개 산호 원자를 갖는, 그리고 O, N 및 S(O)s (이때 s=0, 1 또는 2)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의선택적으로 갖는, 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬-O-로 구성된 군에서 선택되며, 이때 전술한 C1-6-알킬-O- 및 전술한 C3-6-사이클로알킬-O-은 플루오르, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-4-알킬-, C3-6-사이클로알킬-, C1-6-알킬-O- 및 C3-6-사이클로알킬-O-로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환될 수 있고; R4 는 수소이며; 또는 R3 및 R4 는 이들이 결합된 페닐기의 고리 원자와 함께 4-, 5- 또는 6-원의, 모노사이클릭, 부분적으로 포화된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 이들 각각은 O, N 및 S(O)s (이때 s=0, 1 또는 2)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 갖고, 이때 일반 화학식 (I)에서 R3이 부착된 전술한 페닐기의 고리 탄소 원자에 직접 부착된 1개의 고리 산소 원자가 있어야 하며; 이때 전술한 헤테로사이클로알킬 기는 플루오르, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-4-알킬-, C3-6-사이클로알킬-, C1-6-알킬-O-, C3-6-사이클로알킬-O-, 오세타닐-O-, 테트라히드로푸라닐-O- 및 테트라히드로피라닐-O-로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환될 수 있고; R5 는 수소이며; R6은 수소, C1-4-알킬-SO2-, C3-6-사이클로알킬-SO2 및 -CN으로 구성된 군에서 선택되고; R7은 수소이거나; 또는 a) R6 와 R7의 쌍 또는 b) R6 와 R5의 쌍중 하나는 이들이 결합된 페닐기의 고리 원자와 함께, O, N 및 S(O)u (여기에서 u=0, 1 또는 2임)으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개 헤테로원자를 갖는 5-원 또는 6-원의, 부분적으로 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고, 이때 일반 화학식 (I)에 R6이 부착된 페닐기의 고리 탄소 원자에 직접 부착된 1개의 -SO2- 구성원이 있어야 하며, 이때 전술한 헤테로사이클로알킬 기는 플루오르, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-4-알킬-, C1-6-알킬-O- 및 C3-6-사이클로알킬-O-로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환될 수 있다.
특정 구체예들에서, 상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 수용가능한 담체를 더 포함한다.
특정 구체예들에서, 상기 대상체는 이를 필요로 하는 대상체다.
특정 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 GlyT1 억제제의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료요법적으로 유효량으로 투여된다.
도 1은 다양한 K562 클론에 대한 페로켈라타제 (FECH) 단백질 발현 수준의 웨스턴 블랏 결정을 보여준다.
도 2는 프로토포르피린 IX (PPIX) 수준의 유동 세포분석 결정을 보여준다.
도 3은 LC/MS/MS에 의해 측정될 때, WT K562 및 클론 1-9 세포의 헴 수준 및 PPIX 수준을 보여준다.
도 4는 유동 세포분석에 의해 측정될 때, PPIX 수준에 있어서 비토페르틴 및 PF-03463275의 효과를 보여준다.
도 5는 Vi-CELL XR Complete System에 의해 측정될 때, 세포 생존력에 있어서 비토페르틴 및 PF-03463275의 효과를 보여준다.
도 6은 클론 1-9 세포의 5-아미노레불린산 (5-ALA) 수준에 있어서 비토페르틴 처리의 효과를 보여준다.
도 7은 클론 1-9 세포의 PPIX 수준에 있어서 비토페르틴 처리의 효과를 보여준다.
도 8은 클론 1-9 세포의 헴 수준에 있어서 비토페르틴 처리의 효과를 보여준다.
도 9는 FECH를 발현시키는 렌티바이러스 벡터로 형질감염시킨 후, 이들 세포에서 상대적인 FECH mRNA 수준을 보여준다.
도 10은 유동 세포분석 결정에 의해 적혈구 세포 항원 프로파일 및 인간 조혈 줄기 세포에서 프로토포르피린 IX (PPIX) 수준에 있어서 비토페르틴 처리의 효과를 보여준다.
도 11은 Biotopertin (100 nM) 처리에 의해 PPIX 축적이 60% 감소됨을 보여준다.
출원의 상세한 설명
달리 정의되지 않는 한, 모든 기술 및 과학 용어는 개시된 구체예들이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 부정관사("a" 또는 "an")이라는 용어는 문맥이 명백하게 달리 나타내지 않는 한 "적어도 하나" 또는 "하나 또는 그 이상"을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약(about)"이라는 용어는 수치가 근사치이고, 개시된 구체예들의 실시에 크게 작은 변이가 영향을 미치지 않음을 의미한다. 수치적 한정이 사용되는 경우, 문맥에서 달리 표시되지 않는 한, "약(about)"이란 해당 수치 값이 ±10%만큼 변할 수 있고, 개시된 구체예들의 범위 안에 있음을 의미한다.
용어 “아실”은 당분야에서 인지되는 것이며, 일반 화학식, 히드로카르빌C(O)-, 바람직하게는 알킬C(O)-로 표시되는 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “아실아미노”는 아실 기 (가령, -O-C(=O)-H 또는 -O-C(=O)-알킬)로 치환된 아미노기를 의미한다. 아실아미노의 예시는 -NHC(=O)H 또는 -NHC(=O)CH3이다. 용어 “저급(lower) 아실아미노”란 저급 아실 기 (가령, -O-C(=O)-H 또는 -O-C(=O)-C1-6알킬)로 치환된 아미노기를 의미한다 저급 아실아미노의 예시는 -NHC(=O)H 또는 -NHC(=O)CH3이다.
용어 “아실옥시”는 당분야에서 인지되는 것이며, 일반 화학식 히드로카르빌 C(O)O-, 바람직하게는 알킬 C(O)O-로 표시되는 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “알케닐”이란 하나 또는 그 이상의 이중 탄소-탄소 결합과 2-20개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분기된 알킬 기를 의며하며, 여기에는 (그러나 이에 국한되지 않음), 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 및 이와 유사한 것들이 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 알케닐 쇄의 길이는 2 ~ 10개 탄소 원자, 2 ~ 8개 탄소 원자, 2 ~ 6개 탄소 원자, 또는 2 ~ 4개 탄소 원자이다.
용어 “알콕시”, “페닐옥시”, “벤즈옥시” 및 “피리미디닐옥시”는 차례로 산호 원자를 통하여 결합된 임의선택적으로 치환된, 알킬 기, 페닐 기, 벤질 기, 또는 피리미디닐 기를 지칭한다. 예를 들면, 용어 “알콕시”란 1 ~ 20개 탄소 원자의직쇄 또는 분기된 -O-알킬 기를 의미하며, 여기에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, t-부톡시, 및 이와 유사한 것들이 내포되지만, 그러나, 이에 국한되지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 알콕시 쇄의 길이는 1 ~ 10개 탄소 원자, 1 ~ 8개 탄소 원자, 1 ~ 6개 탄소 원자, 1 ~ 4개 탄소 원자, 2 ~ 10개 탄소 원자, 2 ~ 8개 탄소 원자, 2 ~ 6개 탄소 원자, 또는 2 ~ 4개 탄소 원자다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “알킬”이란 직쇄 또는 분기된, 포화된 탄화수소 기를 의미한다. 알킬기는 1 ~ 20개, 2 ~ 20개, 1 ~ 10개, 2 ~ 10개, 1 ~ 8개, 2 ~ 8개, 1 ~ 6개, 2 ~ 6개, 1 ~ 4개, 2 ~ 4개, 1 ~ 3개, 또는 2개 또는 3개 탄소 원자를 함유할 수 있다. 알킬 기들의 예시에는 다음의 것들이 내포되나, 이에 국한되지 않는다: 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (가령, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (가령, n-부틸, t-부틸, 이소부틸), 펜틸 (가령, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸), 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2-메틸-1-펜틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 및 이와 유사한 것들.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “알킬아미노”란 1 ~ 6개 탄소 원자를 갖는 알킬기로 치환된 아미노기를 의미한다. 알킬아미노의 예시는 -NHCH2CH3이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “알킬렌” 또는 “알킬레닐”이란 2가의 알킬 연계기를 의미한다. 알킬렌 (또는 알킬레닐)의 예로는 메틸렌 또는 메틸레닐 (-CH2-)이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “알킬티오”란 1 ~ 6개 탄소 원자를 갖는 -S-알킬기를 의미한다. 알킬티오기의 예시는 -SCH2CH3이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “알키닐”이란 하나 또는 그 이상의 삼중 탄소-탄소 결합과 2-20개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분기된 알킬기를 의미하며, 여기에는 아세틸렌, 1-프로필렌, 2-프로필렌, 및 이와 유사한 것들이 내포되나, 그러나 이에 국한되지 않는다. 일부 구체예들에서, 알키닐쇄는 2 ~ 10개 탄소 원자, 2 ~ 8개 탄소 원자, 2 ~ 6개 탄소 원자, 또는 2 ~ 4개 탄소 원자이다.
용어 “아미드”는 본원에서 사용된 바와 같이, 하기 기를 지칭하며,
Figure pct00025
이때 R30 각각은 독립적으로 수소 또는 히드로카르빌기를 나타내거나, 또는 두 개 R30은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 고리 구조에서 4~8개 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “아미디노”란 -C(=NH)NH2을 의미한다.
용어 “아민”과 “아미노”는 당분야에서 인지되는 것이며, 치환안된 아민과 치환된 아민 모두, 그리고 이의 염들을 지칭하며, 가령, 다음과 같이 나타낼 수 있는 모이어티
Figure pct00026
또는
Figure pct00027
이며,
이때 각 R30은 독립적으로 수소 또는 히드로카르빌기를 나타내거나, 또는 두 개 R30은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 고리 구조에서 4~8개 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “아미노알콕시”란 아미노기에 의해 치환된 알콕시기를 의미한다. 아미노알콕시의 예시는 -OCH2CH2NH2이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “아미노알킬”이란 아미노기에 의해 치환된 알킬기를 의미한다. 아미노알킬의 예시는 -CH2CH2NH2이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “아미노술포닐”"이란 -S(=O)2NH2를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “아미노알킬티오”이란 아미노기에 의해 치환된 알킬티오기를 의미한다. 아미노알킬티오의 예시는 -SCH2CH2NH2이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "양친매성"이라는 용어는 별개의 소수성 및 친수성 영역을 갖는 3차원 구조를 의미한다. 양친매성 화합물은 적합하게는 소수성 및 친수성 요소 모두의 존재를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “동물”에는 인간 및 비-인간 척추동물, 이를 테면, 야생 동물, 가축 및 농장 동물이 내포되나, 이에 국한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “아릴”이란 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 폴리사이클릭 (가령, 2개, 3개 또는 4개의 융합된 고리를 갖는) 방향족 탄화수소를 의미한다. 일부 구체예들에서, 아릴기는 6 ~ 20개 탄소 원자 또는 6 ~ 10개의 탄소 원자를 갖는다. 아릴기의 예시에는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 인다닐, 인데닐, 테트라히드로나프틸, 및 이와 유사한 것들이 내포되나, 이에 국한되지 않는다. 아릴기의 예시에는 다음의 것들이 내포되나, 이에 국한되지 않는다:
Figure pct00028
Figure pct00029
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “아릴알킬”이란 아릴에 의해 치환된 C1-6알킬을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “아릴아미노” 이란 아릴기에 의해 치환된 아미노기를 의미한다. 아릴아미노의 예시는 -NH(페닐)이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “아릴렌”이란 아릴 연계기, 가령, 분자에서 한 개 기를 다른 기에 연계시키는 아릴기를 의미한다.
용어 “카르바메이트(carbamate)”는 당분야에서 인지되는 것이며, 다음의 기를 지칭하며:
Figure pct00030
이때 R29 및 R30 은 독립적으로 수소 또는 히드로카르빌기, 이를 테면, 알킬기를 나타내거나, 또는 R29와 R30은 중간에 있는 원자(들)과 함께, 고리 구조에서 4~8개 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “카르바모일(carbamoyl)”이란 -C(=O)-NH2을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “카르보사이클”이란 5-원 또는 6-원의, 포화된 사이클 고리 또는 불포화된 사이클 고리를 의미하며, 임의선택적으로 이 고리의 일부로써 O, S, 또는 N 원자를 함유한다. 카르보사이클의 예시에는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜타-1,3-디엔, 페닐, 및 위에 언급된 헤테로사이클 중 임의의 것들이 내포되나, 이에 국한되지 않는다.
용어 “카르보사이클릴알킬”이란 본원에서 사용된 바와 같이, 카르보사이클기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 “카르보네이트(carbonate)”란 당분야에서 인지되는 것이며, -OCO2-R30기를 지칭하며, 이때 R30은 히드로카르빌기를 나타낸다.
용어 “카르복시”란 본원에서 사용된 바와 같이, 화학식 -CO2H로 나타낸 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “담체”란 투여되는 화합물과 함께 있는 희석제, 어쥬번트, 또는 부형제를 의미한다. 약제학적 담체들은 유체, 이를 테면 물 그리고 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일, 이를 테면 땅콩유, 대두유, 미네랄유, 참깨유 및 이와 유사한 것들이 포함된 오일이 될 수 있다. 약제학적 담체는 또한 식염수, 아카시아 검, 젤라틴, 전분 페이스트, 활석, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 요소 및 이와 유사한 것들일 수 있다. 추가로, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제 및 착색제를 사용할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "화합물"은 본원에 기재된 화합물의 모든 입체이성질체, 호변체 및 동위원소를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단어 "포함하는(comprising)”(그리고 임의의 형태의 포함하는, 이를 테면, “포함하다(단수 및 복수)", “갖는(having)”(그리고 임의의 형태의 갖는, 이를 테면, "가지다(단수 및 복수)”“내포하는(including)”(그리고 임의의 형태의 내포하는, 이를 테면, "내포하다(단수 및 복수)") 또는 “함유하는(containing)”(그리고 임의의 형태의 함유하는, 이를 테면, “함유하다(단수 및 복수)”는 포괄적이거나 또는 개방형이며, 추가적으로, 언급되지 않은 요소, 또는 방법 단계를 배제하지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "접촉하는"이라는 용어는 시험관 내 시스템 또는 생체 내 시스템에서 두 요소들을 함께 하도록 가져오는 것을 의미한다. 예를 들면, GlyT1 수송체 억제제와 GlyT1 수송체를 개인 또는 환자 또는 세포와 "접촉"시키는 것“에는 인간과 같은 개인 또는 환자에게 화합물을 투여하는 것이 내포되며, 뿐만 아니라, 예를 들자면, GlyT1 수송체를 함유하는 세포 또는 정제된 조제물을 함유하는 샘플에 화합물을 도입하는 단계도 내포된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “시아노”란 -CN을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “사이클로알킬”이란 고리-형성 탄소 원자를 최대 20개 함유하는 고리화된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 포함하는 비-방향족 고리 탄화수소를 의미한다. 사이클로알킬기에는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템, 이를 테면, 융합된 고리 시스템, 가교된 고리 시스템 및 스피로 고리 시스템이 내포될 수 있다. 일부 구체예들에서, 폴리사이클릭 고리 시스템에는 2개, 3개, 또는 4개의 융합된 고리가 내포된다. 사이클로알킬기는 3 ~ 15개, 3 ~ 10개, 3 ~ 8개, 3 ~ 6개, 4 ~ 6개, 3 ~ 5개, 또는 5개 또는 6개의 고리-형성 탄소 원자를 함유할 수 있다. 사이클로알킬기의 고리-형성 탄소 원자는 옥소 또는 술피도(sulfido)에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있다. 사이클로알킬기의 예로는 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카르닐, 아다만틸, 및 이와 유사한 것들. 또한, 사이클로알킬의 정의에는 사이클로알킬 고리에 융합된(이와 공통 결합을 갖는) 하나 또는 그 이상의 방향족 고리를 갖는 모이어티가 내포되며, 예를 들면, 펜탄, 펜텐, 헥산 및 이와 유사한 것들의 벤조 또는 티에닐 유도체 (가령, 2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일, 또는 1H-인덴-2(3H)-온-1-일)가 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “사이클로알킬알킬”이란 사이클로알킬에 의해 치환된 C1-6알킬을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “디알킬아미노”란 두 개 알킬기에 의해 치환된 아미노기를 의미하며, 이때 각 알킬기는 1 ~ 6개 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “디아자미노”란 -N(NH2)2을 의미한다.
용어 “에스테르”란 본원에서 사용된 바와 같이, -C(O)OR30 기를 지칭하며, 이때 R30은 히드로카르빌기를 나타낸다.
용어 “에테르”란 본원에서 사용된 바와 같이, 산소를 통하여 또다른 히드로카르빌기에 연계된 히드로카르빌를 지칭한다. 따라서, 히드로카르빌기의 에테르 치환체는 히드로카르빌-O-일 수 있다. 에테르는 대칭이거나, 또는 비-대칭일 수 있다. 에테르의 예시에는 헤테로사이클-O-헤테로사이클 및 아릴-O-헤테로사이클이 내포되나, 이에 국한되지 않는다. 에테르에는 “알콕시알킬” 기가 내포되며, 이것은 알킬-O-알킬의 일반 화학식으로 나타낼 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “표면성으로(facially) 양친매성인” 또는 “표면성(facial) 양친매성”는 극성(친수성) 및 비극성(소수성) 측쇄가 있는 화합물을 의미하며, 극성(들)과 비극성 측쇄를 해당 구조 또는 분자의 반대 면 또는 별도의 영역으로 분리하는 구조를 채택한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “글리신 수송체” 또는 “GlyT”란 세포의 원형질막을 가로질러 글리신의 수송을 촉진하는 막 단백질을 의미한다. 글리신 수송체의 비-제한적인 예시에는 글리신 수송체 1 (GlyT1) 및 글리신 수송체 2 (GlyT2)가 내포된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “GlyT1”또는 “GlyT1 수송체”는 나트륨- 및 클로라이드-의존적 글리신 수송체 1 (또한 글리신 수송체 1로도 공지됨)을 의미하며, 이는 인간에서 SLC6A9 유전자에 의해 인코드되는 단백질이다 (Kim KM, Kingsmore SF, Han H, Yang-Feng TL, Godinot N, Seldin MF, Caron MG, Giros B (Jun 1994). "Cloning of the human glycine transporter type 1: molecular and pharmacological characterization of novel isoform variants and chromosomal localization of the gene in the human and mouse genomes". Mol Pharmacol. 45 (4): 608-17; Jones EM, Fernald A, Bell GI, Le Beau MM (Nov 1995). "Assignment of SLC6A9 to human chromosome band 1p33 by in situ hybridization". Cytogenet Cell Genet. 71 (3): 211)-본원의 참고자료에 전문이 편입됨).
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “GlyT2”또는 “GlyT2 수송체”란 나트륨- 및 클로라이드-의존적 글리신 수송체 2 (또한, 글리신 수송체 2로도 공지됨)를 의미하며, 인간에서 SLC6A5 유전자에 의해 인코드되는 단백질이다 (Morrow JA, Collie IT, Dunbar DR, Walker GB, Shahid M, Hill DR (November 1998). "Molecular cloning and functional expression of the human glycine transporter GlyT2 and chromosomal localisation of the gene in the human genome". FEBS Lett. 439 (3): 334-40)-본원의 참고자료에 전문이 편입됨).
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “GlyT1 억제제”란 GlyT1의 임의의 아이소형의 활성을 억제하는 화합물을 비롯하여, GlyT1 수송체의 활성을 억제 또는 차단시키는 화합물을 의미한다. GlyT1 억제제의 비-제한적인 예시들이 본원에 제공된다. 일부 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는 특이적 GlyT1 억제제이며, 이 의미는 GlyT2에 비해 GlyT1에 대해 더 큰 억제제 활성을 갖는다는 것이다. 일부 구체예들에서, 상기 억제제는 GlyT2에 비교하였을 때, GlyT1을 적어도, 또는 약, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 선택성으로 억제한다. 일부 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는 GlyT1을 억제하지만, 그러나 GlyT2의 활성을 억제하지 않거나, 또는 유의적으로 억제하지 않는다. GlyT1 억제제가 GlyT2의 활성을 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 미만으로 억제한다면, 이 억제제는 GlyT2의 활성을 유의적으로 억제하지 않는다. GlyT1 억제제의 선택성은 출판된 저널 기사에 설명된 분석과 같은 당업계에 알려진 분석을 기반으로 결정된다. (B. N. Atkinson, S. C. Bell, M. De Vivo, L. R. Kowalski, S. M. Lechner, V. I. Ognyanov, C.-S. Tham, C. Tsai, J. Jia, D. Ashton and M. A. Klitenick, ALX 5407: A Potent, Selective Inhibitor of the hGlyT1 Glycine Transporter, Molecular Pharmacology December 2001, 60 (6) 1414-1420)-이의 전문이 참고자료에 편입됨).
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “GlyT2 억제제”란 GlyT2의 임의의 아이소형의 활성을 억제하는 화합물을 비롯하여, GlyT2 수송체의 활성을 억제 또는 차단시키는 화합물을 의미한다. 일부 구체예들에서, 상기 GlyT2 억제제는 비-특이적 억제제이며, 이는 상기 억제제가 GlyT1의 활성을 또한 저해 또는 차단할 수 있음을 의미한다. 일부 구체예들에서, 상기 GlyT2 억제제는 특이적 GlyT2 억제제이며, 이는 상기 억제제는 GlyT1에 대한 억제 활성과 비교하였을 때, GlyT2에 대해 더 큰 억제 활성을 갖는다는 것을 의미한다. 일부 구체예들에서, 상기 억제제는 GlyT1에 대한 억제와 비교하였을 때, 적어도, 또는 약, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 선택성으로 GlyT2를 억제한다. 일부 구체예들에서, 상기 GlyT2 억제제는 GlyT2 활성을 억제하지만, 그러나 GlyT1의 활성을 억제하지 않거나, 또는 유의적으로 억제하지 않는다. GlyT2 억제제가 GlyT1의 활성을 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 미만으로 억제한다면, 이 억제제는 GlyT1의 활성을 유의적으로 억제하지 않는다. GlyT1 억제제의 선택성은 출판된 저널 기사에 설명된 분석과 같은 당업계에 알려진 분석을 기반으로 결정된다. (B. N. Atkinson, S. C. Bell, M. De Vivo, L. R. Kowalski, S. M. Lechner, V. I. Ognyanov, C.-S. Tham, C. Tsai, J. Jia, D. Ashton and M. A. Klitenick, ALX 5407: A Potent, Selective Inhibitor of the hGlyT1 Glycine Transporter, Molecular Pharmacology December 2001, 60 (6) 1414-1420)-이의 전문이 참고자료에 편입됨).
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “구아니디오”란 -NH(=NH)NH2를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “할로”란 플루오르, 클로로, 브로모, 및 요오드를 비롯한, 그러나 이에 국한되지 않는, 할로겐 기를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “할로알콕시”란 -O-할로알킬기를 의미한다. 할로알콕시기의 예시는 OCF3이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “할로알킬”이란 하나 또는 그 이상의 할로겐 치환체를 갖는 C1-6알킬기를 의미한다. 할로알킬기의 예시에는 다음의 것들이 내포되지만, 이에 국한되지 않는다: CF3, C2F5, CH2F, CHF2, CCl3, CHCl2, CH2CF3, 및 이와 유사한 것들.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “헤테로아릴”이란 최대 20개 고리-형성 원자 (가령, C)를 갖고, 적어도 한 개의 헤테로원자 고리 구성원 (고리-형성 원자) 이를 테면, 황, 산소, 또는 질소를 갖는, 방향족 헤테로사이클을 의미한다. 일부 구체예들에서, 상기 헤테로아릴기는 적어도 하나 또는 그 이상의 헤테로원자 고리-형성 원자를 갖고, 이들 각각은 독립적으로, 황, 산소, 또는 질소이다. 일부 구체예들에서, 상기 헤테로아릴기는 3 ~ 20개 고리-형성 원자, 3 ~ 10개 고리-형성 원자, 3 ~ 6개 고리-형성 원자, 또는 3 ~ 5개 고리-형성 원자를 갖는다. 일부 구체예들에서, 상기 헤테로아릴기는 2 ~ 14개 탄소 원자, 2 ~ 7개 탄소 원자, 또는 5개 또는 6개 탄소 원자를 함유한다. 일부 구체예들에서, 상기 헤테로아릴기는 1 ~ 4개 헤테로원자, 1 ~ 3개 헤테로원자, 또는 1개 또는 2개 헤테로원자를 갖는다. 헤테로아릴기에는 모노사이클릭 및 폴리사이클릭 (가령, 2개, 3개, 또는 4개 융합된 고리를 갖는) 시스템이 내포된다. 헤테로아릴기의 예시에는 다음의 것들이 내포되지만, 이에 국한되지 않는다: 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸일, 티아졸일, 인돌일 (이를 테면, 인돌-3-일), 피로일, 옥사졸일, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸일, 이소옥사졸일, 피라졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 인다졸일, 1,2,4-티아디아졸일, 이소티아졸일, 벤조티에닐, 퓨리닐, 카바졸릴, 벤즈이미다졸일, 인돌리닐, 피라닐, 옥사디아졸일, 이소옥사졸일, 트리아졸일, 티아안트레닐, 피라졸일, 인돌리지닐, 이소인돌일, 이소벤조푸라닐, 벤즈옥사졸일, 크산테닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 3H-인돌일, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸일, 페노티아지닐, 이소옥사졸일, 푸라닐, 펜옥사지닐기, 및 이와 유사한 것들. 적합한 헤테로아릴기에는 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 5-아미노-1,2,4-트리아졸, 이미다졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 1,2,3-옥사디아졸,
1,2,4-옥사디아졸, 3-아미노-1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 피리딘, 및 2-아미노피리딘이 내포된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “헤테로아릴알킬”이란 헤테로아릴기에 의해 치환된 C1-6알킬기를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “헤테로아릴아미노”란 헤테로아릴기에 의해 치환된 아미노기를 의미한다. 헤테로아릴아미노의 예시는 -NH-(2-피리딜)이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “헤테로아릴렌”이란 헤테로아릴 연계기, 즉, 분자에서 하나의 기를 또다른 기에 연계시키는 헤테로아릴기를 의미한다.
용어 “헤테로원자”란 본원에서 사용된 바와 같이, 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원자 요소를 의미한다. 예시적인 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “헤테로사이클” 또는 “헤테로사이클릭 고리”란 5- ~ 7-원의, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 또는 7- ~ 10-원의 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리 시스템을 의미하고, 이들 고리중 임의의 것은 포화되거나 또는 불포화되며, 탄소 원자와 N, O 및 S에서 선택된 1~3개의 헤테로원자로 구성되며, 이때 N 및 S 헤테로원자는 임의선택적으로 산화되며, N 헤테로원자는 임의선택적으로 4차화될 수 있고, 여기에는 임의의 바이사이클릭기가 내포되며, 이때 상기-특정된 헤테로사이클릭 고리중 임의의 고리는 벤젠 고리에 융합된다. 1개의 산소 또는 황, 1 ~ 3개의 질소 원자, 또는 1개 또는 2개의 질소 원자와 결합된 1개의 산소 또는 황을 함유하는 고리가 특히 유용하다. 상기 헤테로사이클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있고, 이로써 안정한 구조가 만들어진다. 헤테로사이클릭기의 예시에는 다음의 것들이 내포되나, 이에 국한되지 않는다: 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피롤일, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸일, 피라졸리디닐, 이미다졸일, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸일, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸일, 이소옥사졸리디딜, 몰포리닐, 티아졸일, 티아졸리디닐, 이소티아졸일, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 인돌일, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸일, 티아디아조일, 벤조피라닐, 벤조티아졸일, 벤즈옥사졸일, 푸릴, 테트라하이드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아몰포리닐, 티아몰포리닐 설폭사이드, 티아몰포리닐 술폰, 및 옥사디아졸일. 몰포리노는 몰포리닐과 같다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “헤테로사이클로알킬”이란 고리화된 알킬, 알케닐, 및 알키닐기들을 비롯하여, 최대 20개 고리-형성 원자를 갖는 비-방향족 헤테로사이클을 의미하며, 여기에서 하나 또는 그 이상의 고리-형성 탄소 원자는 헤테로원자, 이를 테면, O, N, 또는 S 원자로 대체된다. 헤테로사이클로알킬기는 모노-, 또는 폴리-사이클릭 (가령, 융합된, 다리연결된(bridged), 또는 스피로 시스템)일 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 헤테로사이클로알킬기는 1 ~ 20개 탄소 원자, 또는 3 ~ 20개 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예들에서, 상기 헤테로사이클로알킬기는 3 ~ 14개 고리-형성 원자, 3 ~ 7개 고리-형성 원자, 또는 5개 또는 6개의 고리-형성 원자를 함유한다. 일부 구체예들에서, 상기 헤테로사이클로알킬기는 1 ~ 4개 헤테로원자, 1 ~ 3개 헤테로원자, 또는 1개 또는 2개 헤테로원자를 갖는다. 일부 구체예들에서, 상기 헤테로사이클로알킬기는 0 ~ 3개의 이중 결합을 함유한다. 일부 구체예들에서, 상기 헤테로사이클로알킬기는 0 ~ 2개 삼중 결합을 함유한다. 헤테로사이클로알킬기의 예시에는 다음의 것들이 내포되지만, 이에 국한되지 않는다: 몰포리노, 티오몰포리노, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 1,3-벤조디옥솔, 벤조-1,4-디옥산, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이소옥사졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피롤리딘-2-온-3-일, 및 이와 유사한 것들. 추가적으로, 헤테로사이클로알킬기의 고리-형성 탄소 원자 및 헤테로원자는 옥소 또는 술피도에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들면, 고리-형성 S 원자는 1 또는 2개 옥소에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있다 (S(O) 또는 S(O)2를 형성함). 또다른 예로써, 고리-형성 C 원자는 옥소에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있다 (카르보닐을 형성함). 헤테로사이클로알킬의 정의에는 또한 비-방향족 헤테로사이클릭 고리에 융합된(이와 공통 결합을 갖는) 하나 또는 그 이상의 방향족 고리를 갖는 모이어티들이 내포되는데, (그러나 이에 국한되지 않음), 피리디닐, 티오페닐, 프탈이미딜, 나프탈이미딜, 및 헤테로사이클의 벤조 유도체, 이를 테면, 인돌렌, 이소인돌렌, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘-5-일, 5,6-디하이드로티에노[2,3-c]피리딘-7(4H)-온-5-일, 이소인돌린-1-온-3-일, 및 3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온-3일 기들. 상기 헤테로사이클로알킬기의 고리-형성 탄소 원자 및 헤테로원자는 옥소 또는 술피도에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “헤테로사이클로알킬알킬”이란 헤테로사이클로알킬에 의해 치환된 C1-6알킬을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “히드록시” 또는 “히드록실”이란 -OH 기를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “히드록시알킬” 또는 “히드록실알킬”이란 히드록실기에 의해 치환된 알킬기를 의미한다. 히드록실알킬의 예시에는 -CH2OH 및 -CH2CH2OH이 내포되나, 이에 국한되지 않는다:
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “개체(individual)”또는 “환자”는 호환사용되며, 임의의 포유동물, 이를 테면, 마우스, 랫(rats), 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류, 이를 테면, 인간을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 효소 또는 수송체 활성과 같은 "활성을 억제하는"이라는 문구는 효소 또는 수송체, 이를 테면, 상기 GlyT1 수송체의 활성을 측정가능한 양만큼 감소시키는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "필요로 하는"이라는 문구는 동물 또는 포유동물이 특정 방법 또는 치료가 필요한 것으로 확인되었음을 의미한다. 일부 구체예들에서, 식별은 모든 진단 수단에 의해 수행될 수 있다. 본원에 기재된 임의의 방법 및 치료에서, 동물 또는 포유동물은 이를 필요로 할 수 있다. 일부 구체예들에서, 동물 또는 포유동물이 특정 질병, 장애 또는 상태가 만연한 환경에 있거나 또는 이러한 환경으로 여행할 예정이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "제자리(in situ) 겔형성가능한(gellable)"이라는 문구는 눈 또는 눈 외부의 누액과 접촉하여 젤을 형성하는 저점도의 액체, 뿐만 아니라 눈에 투여시 실질적으로 증가된 점도 또는 겔 강성을 나타내는 반-유체 및 요변성(thixotropic) 겔과 같은 더 점성인 액체도 포괄한다는 의미다.
본원에서 사용된 바와 같이, "X에서 Y까지의 정수"라는 문구는 양 끝점이 내포된, 모든 정수를 의미한다. 예를 들면, "X에서 Y까지의 정수"란 1, 2, 3, 4, 또는 5를 의미한다.
화학 모이어티, 이를 테면, 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시와 병용 사용될 때, 용어 “저급”이란 치환체에 10개 이하, 바람직하게는 6개 또는 그 미만의 비-수소 원자가 있는 기들이 내포된다는 것을 의미한다. “저급 알킬”이란, 예를 들면, 10개 이하, 바람직하게는 6개 또는 그 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 지칭한다. 특정 구체예들에서, 본원에서 정의된 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시 치환체는 이들이 단독으로 나타나거나 또는 다른 치환체 이를 테면, 히드록시알킬 및 아랄킬로 조합되어 나타나던 간에, 차례로 저급 아실, 저급 아실옥시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 또는 저급 알콕시이다(이때 아릴기 내의 원자는 알킬 치환기의 탄소 원자를 계산할 때 계산되지 않는다).
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "포유류"는 설치류(가령, 마우스, 렛(rat) 또는 기니아 피그), 원숭이, 고양이, 개, 소, 말, 돼지 또는 인간을 의미한다. 일부 구체예들에서, 상기 포유류는 인간이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “N-알킬”이란 아민기로 치환된 알킬 쇄를 지칭한다. 예시에는
Figure pct00031
및 이와 유사한 것들이 내포되나, 이에 국한되지 않는다. 상기 알킬 쇄는 선형, 분지형, 환형 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 알킬은 1-10개, 1-9개, 1-8개, 1-7개, 1-6개, 1-5개, 1-4개, 1-3개, 또는 1-2개 탄소를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “니트로”란 -NO2를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "n-원"(여기서 n은 정수임)은 일반적으로, 모이어티에서 고리 형성 원자의 수를 설명하며, 여기서 고리-형성 원자의 수는 n이다. 예를 들면, 피리딘은 6-원 헤테로아릴 고리의 예시이고, 티오펜은 5-원 헤테로아릴 고리의 예시다.
본원에서 사용된 바와 같이, "안과적으로 허용되는"이라는 어구는 치료되는 눈 또는 그 기능, 또는 치료되는 대상의 일반적인 건강에 지속적으로 유해한 영향을 미치지 않는 것을 의미한다. 그러나, 경미한 자극 또는 "찌르는 듯한(stinging)" 감각과 같은 일시적인 효과는 약물의 국소 안과 투여에서 일반적이라는 것을 인지할 것이며, 이러한 일시적 효과의 존재는 문제의 조성물, 제형 또는 성분(가령, 부형제)이 본원에 정의된 "안과적으로 허용되는" 것과 일치하지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, “임의선택적으로 치환된”이라는 어구는 치환이 선택적이고, 따라서 치환안된 원자 및 모이어티, 그리고 치환된 원자 및 모이어티를 모두 포함함을 의미한다. "치환된" 원자 또는 모이어티는 지정된 원자 또는 모이어티의 정상 원자가를 초과하지 않고, 치환 결과 안정한 화합물이 생성된다는 전제 조건 하에, 지정된 원자 또는 모이어티 상의 임의의 수소가 표시된 치환기 그룹 중에서 선택된 것으로 대체될 수 있음을 나타낸다. 예를 들면, 만약 메틸기가 임의선택적으로 치환된다면, 그러면 탄소 원자 상의 3개 수소 원자는 치환체 기들에 의해 대체되 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용되는"이라는 문구는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태다. 일부 구체예들에서, "약제학적으로 수용가능한"이란 U.S. 약전에 열거된 연방 또는 주정부의 관리가 승인한 또는 동물, 더욱 구체적으로 인간에 사용할 수 있는 것으로 일반적으로 인지된 다른 약전에서 승인되었다는 것을 의미한다.
“약제학적으로 수용가능한 염”은 무-독성, 생물학적으로 용인되거나, 그렇지 않으면 대상체에 투여하기에 생물학적으로 적합한 화합물의 자유 산 또는 염기의 염 형태이다. 전반적으로, S.M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts,”J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 참고. 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 과도한 독성, 자극 또는 알레르기 반응 없이, 약리학적으로 효과적이고, 대상체의 조직과 접촉하기에 적합한 염이다. 본원에 기술된 화합물은 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기, 두 가지 유형의 작용기 또는 각 유형 중 하나 이상을 가질 수 있으며, 따라서 다수의 무기 또는 유기 염기, 무기 및 유기 산과 반응하여 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
본 발명의 화합물이 염기, 이를 테면, 아민인 경우, 약제학적으로 수용가능한 염은 당업계에서 이용 가능한 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있는데, 예를 들면, 무기산, 이를 테면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산으로 유리 염기 처리하거나, 또는 유기산, 이를 테면, 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 젖산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 이세티온산, 숙신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산, 이를 테면, 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 이를 테면, 만델산, 구연산 또는 타르타르산, 아미노산, 이를 테면, 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족산, 이를 테면, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산 또는 신남산, 설폰산, 이를 테면, 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 에탄설폰산, 또는 여기에 예로서 주어진 것과 같은 산의 임의의 상용성 혼합물, 및 이 기술의 통상적인 기술 수준에 비추어 동등하거나 허용 가능한 대체물로 간주되는 기타 모든 산 및 이들의 혼합물로 처리함으로써 만들어질 수 있다.
산성기, 이를 테면, 카르복실산기를 함유하는 본원에 기술된 화합물의 경우, 염기 부가 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 순수한 또는 적합한 불활성 용매 중에서 원하는 염기의 충분한 양으로 이러한 화합물을 처리함으로써 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가염의 예시에는 다음의 것들이 내포되나, 이에 국한되지 않는다: 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 아연 또는 마그네슘 염, 또는 기타 금속 염; 알킬, 디알킬, 트리알킬, 또는 테트라-알킬 암모늄 염과 같은 유기 아미노 염.
약제학적으로 수용가능한 염의 비-제한적인 예시에는 다음의 것들이 내포되나, 이에 국한되지 않는다: 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 인산일수소, 인산이수소, 메타인산염, 피로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포름산염, 이소부티레이트, 프로피온산염, 포름산염, 이소부티레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 서브레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 메틸술포네이트, 프로필술포네이트, 베실레이트, 크실렌술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 페닐아세토네이트, 페닐술포네이트, 2-술포네이트 시트레이트, 락테이트, γ하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트 및 만델레이트. 약제학적으로 수용가능한 염의 기타 적합한 목록들은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985에서 볼 수 있다.
중성 형태의 화합물은 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 통상적인 방식으로 모 화합물을 단리함으로써 바람직하게 재생된다. 화합물의 모 형태(parent form)는 극성 용매에서의 용해성과 같은 특정 물리적 특성에서 다양한 염 형태에서 상이하지만, 그렇지 않으면 상기 염은 본 출원의 목적 상 화합물의 모 형태와 동등하다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “페닐”은 -C6H5을 의미한다. 페닐기는 치환안되거나 또는 1개, 2개 또는 3개의 적합한 치환기로 치환된다.
용어 “폴리사이클릴”, “폴리사이클”, 및 “폴리사이클릭”이란 두 개 또는 그 이상의 고리 (가령, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴)를 지칭하며, 이때 두 개 또는 그 이상의 원자는 2개의 인접한 고리에 공통이며, 예를 들어, 이 고리는 "융합된 고리"다. 폴리사이클의 각 고리는 치환되거나, 또는 치환안될 수 있다. 특정 구체예들에서, 폴리사이클의 각 고리는 해당 환에서 3~10개의 원자, 바람직하게는 5~7개의 원자를 함유한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "전구약물(prodrug)"이란 알려진 직접 작용 약물의 유도체로서 그 유도체는 해당 약물에 비해 전달 특성 및 치료 가치가 향상된 것을 의미하고, 효소적 또는 화학적 과정에 의해 활성 약물로 변형된다. 전구약물을 만드는 일반적인 방법은 생리학적 조건 하에서 가수분해되어 원하는 분자를 생성하는 하나 또는 그 이상의 선택된 부분이 내포되는 것이다. 특정 구체예들에서, 상기 전구약물은 숙주 동물의 효소 활성에 의해 전환된다. 예를 들면, 방향족 고리 상에 니트로기가 있는 전구약물은 환원효소에 의해 환원되어, 생체 내에서 상응하는 활성 화합물의 원하는 아미노기를 생성할 수 있다. 또다른 예시에서, 모 화합물의 히드록실, 탄산염 또는 카르복실산과 같은 기능기들은 에스테르로 제공되며, 이는 에스테라제에 의해 절단될 수 있다. 추가적으로, 모 화합물에 아민 기들은 카바메이트, N-알킬화 또는 N-아실화 형태로 제공되지만, 이에 국한되지는 않는다 (Simplicio et al, “Prodrugs for Amines,”Molecules, 2008), 13:519-547). 특정 구체예들에서, 상기 나타낸 제형에서 본원에 기재된 화합물의 일부 또는 전부는 상응하는 적합한 전구약물로 대체될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "정제된"이란 단리될 때, 단리물이 해당 단리물의 중량을 기준으로 본원에 기재된 화합물을 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상 함유한다는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "4차 암모늄 염"은 하나 또는 그 이상의 3차 아민 부분을 갖는 개시된 화합물의 유도체를 의미하고, 이때 모 화합물의 3차 아민 부분 중 적어도 하나는 알킬화, 예를 들면, 메틸화 또는 예틸화를 통해, 3차 아민 부분을 4차 암모늄 양이온으로 전환함으로써 변형된다 (그리고 양이온은 음이온 이를 테면, Cl-, CH3COO-, 및 CF3COO-에 의해 균형을 이룬다).
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “세미카르바존(semicarbazone)”이란 =NNHC(=O)NH2을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "가용화제(solubilizing agent)"라는 어구는 미셀(micellar) 용액 또는 약물의 진정한 용액을 형성하는 작용제를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "용액/현탁액"은 활성제의 제1 부분이 용액에 존재하고, 활성제의 제2 부분이 액체 매트릭스에서 현탁액으로 미립자 형태로 존재하는 액체 조성물을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "실질적으로 단리된"이라는 어구는 그것이 형성되거나 검출되는 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리된 화합물을 의미한다.용어 "치환된"이란 골격의 하나 또는 그 이상의 탄소 상에 있는 수소를 대체하는 치환기를 갖는 모이어티를 지칭한다. "치환" 또는 "~로 치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용된 원자가에 따르며, 따라서 치환에 의해 안정된 화합물, 예를 들어, 재배열, 고리화, 제거 등과 같이 자발적으로 변형을 겪지 않는 안정한 화합물이 생성된다는 묵시적 단서가 내포된 것으로 이해될 것이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"이란 유기 화합물의 모든 가능한 치환체들이 내포된 것으로 간주된다. 넓은 측면에서, 허용되는 치환체는 유기 화합물의 비-환식(acyclic) 및 환식, 분 지형 및 비분지형, 탄소 환식 및 헤테로 환식, 방향족 및 비-방향족 치환체들이 내포된다. 허용가능한 치환체는 적합한 유기 화화합물에 대해 하나 또는 그 이상의, 그리고 동일한 또는 상이한 치환체일 수 있다. 본 출원의 목적을 위해, 헤테로원자 이를 테면, 질소는 수소 치환체를 보유할 수 있거나 및/또는 헤테로원자의 원자가를 만족시키는 본원에서 기술된 유기 화합물의 임의의 허용가능한 치환체를 보유할 수 있다.
치환체에는 본원에서 기술된 임의의 치환체가 내포될 수 잇는데, 예를 들면, 할로겐, 히드록실, 카르보닐 (이를 테면 카르복실, 알콕시카르보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카르보닐 (이를 테면, 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프히드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클일, 아랄킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티가 될 수 있다. 적절한 경우, 치환기 자체가 치환될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. "치환되지 않은"으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 본원의 화학적 모이어티에 대한 언급에서 치환된 변이체가 내포된 것으로 이해된다. 예를 들면, “아릴”기 또는 모이어티에 대한 언급에는 명시적으로 치환된 변이체 및 치환안된 변이체가 모두 내포된다.
용어 “설페이트(sulfate)”란 당분야에서 인지되는 것이며, -OSO3H, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 지칭한다.
용어 “술폰아미드(sulfonamide)”란 당분야에서 인지되는 것이며, 일반 화학식으로 나타낸 기를 지칭하며,
Figure pct00032
이때 R29 및 R30은 독립적으로 수소 또는 히드로카르빌, 이를 테면, 알킬을 나타내거나, 또는 R29와 R30은 중간에 있는 원자(들)과 함께, 고리 구조에서 4~8개 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
용어 “설폭사이드(sulfoxide)”란 당분야에서 인지되는 것이며, -S(O)-R30를 지칭하며, 이때 R30은 히드로카르빌을 나타낸다.
용어 “술포네이트(sulfonate)”란 당분야에서 인지되는 것이며, SO3H, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 지칭한다.
용어 “술폰(sulfone)”이란 당분야에서 인지되는 것이며, -S(O)2-R30을 지칭하며, 이때 R30은 히드로카르빌을 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, 구절 “치료요법적으로 효과량(therapeutically effective amount)”이란 이를 테면, 조직, 시스템, 동물, 개인 또는 인간에서 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 찾고 있는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 작용제(agent)의 양을 지칭한다. 치료요법적 효과는 치료되는 장애 또는 원하는 생물학적 효과에 따라 다르다. 이와 같이, 치료요법적 효과는 장애와 관련된 증상의 중증도 감소 및/또는 장애 진행의 억제(부분적 또는 완전), 또는 장애의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 제거, 또는 부작용일 수 있다. 치료요법적 반응을 이끌어내는 데 필요한 양은 대상의 연령, 건강, 크기 및 성별에 따라 결정될 수 있다. 최적량은 또한 치료에 대한 대상체의 반응 모니터링을 기반으로 결정할 수 있다.
용어 “티오알킬(thioalkyl)”이란 본원에서 사용된 바와 같이, 티올기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 “티오에스테르”란 본원에서 사용된 바와 같이, -C(O)SR30 또는 -SC(O)R30를 지칭하며, 이때 R30은 히드로카르빌을 나타낸다.
용어 “티오에테르(thioether)”란 본원에서 사용된 바와 같이, 에테르와 등가이며, 이때 산소는 황으로 대체된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료한" 또는 "치료하는"은 원하지 않는 생리학적 상태, 장애 또는 질병을 늦추거나(경감시키거나) 유익하거나 또는 원하는 임상 결과를 얻는 것을 목적으로 하는, 치료 및 예방 조치를 모두 의미한다. 유익한 또는 바람직한 임상 결과에는 다음의 것들이 내포되나, 이에 국한되지 않는다: 증상 완화; 상태, 장애 또는 질환의 정도 감소; 상태, 장애 또는 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태; 상태, 장애 또는 질환 진행의 발병 지연 또는 감속; 상태, 장애 또는 질환 상태의 개선 또는 완화 (부분적으로 또는 전체적으로), (감지할 수 있거나 또는 감지할 수 없는); 환자가 반드시 식별할 수 있는 것은 아니지만, 적어도 하나의 측정 가능한 물리적 매개변수의 개선; 또는 상태, 장애 또는 질환의 향상 또는 개선. 치료에는 과도한 수준의 부작용 없이, 임상적으로 유의한 반응을 이끌어내는 것이 내포된다. 치료에는 치료를 받지 않는 경우, 예상 생존 기간과 비교하여 생존 기간이 연장되는 것도 또한 내포된다. 따라서, “적혈구형성 프로토포르피린증의 치료” 또는 “적혈구형성 프로토포르피린증 치료”란 적혈구 조혈 프로토포르피린증 또는 본원에 기술된 기타 상태와 관련된 임의의 일차 현상 또는 2차 증상을 완화하거나 개선하는 활성을 의미한다.
"우레아(urea)"라는 용어는 당분야에서 인지되는 것이며, 하기 일반식으로 나타낼 수 있고,
Figure pct00033
이때 R29 및 R30은 독립적으로 수소 또는 히드로카르빌, 이를 테면, 알킬을 나타내거나, 또는 R29 와 R30 그리고 중간에 있는 원자(들)이 이 고리 구조에서 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
본 명세서의 다양한 위치에서, 화합물의 치환기는 그룹 또는 범위로 개시될 수 있다. 구체예들에는 그러한 그룹 및 범위의 구성원의 각각의 모든 개별 하위 조합이 내포되는 것으로 구체적으로 의도된다. 예를 들면, 용어 “C1-6알킬”이란 특별히 개별적으로 메틸, 에틸, 프로필, C4알킬, C5알킬, 및 C6알킬을 의미한다.
변수가 한 번 이상 나타나는 화합물의 경우, 각 변수는 변수를 정의하는 Markush 그룹에서 선택된 상이한 부분이 될 수 있다. 예를 들면, 동일한 화합물에 동시에 존재하는 두 개의 R 그룹을 갖는 구조가 설명되는 경우, 이들 2개의 R 기는 R에 대해 정의된 Markush 기로부터 선택된 상이한 모이어티를 나타낼 수 있다. 또다른 예시에서, 임의선택적으로 다중 치환기가 예를 들어,
Figure pct00034
로 지정되는 경우, 그러면 치환기 R은 고리 상에서 여러 번 발생할 수 있고, R은 각각의 경우에 상이한 모이어티일 수 있는 것으로 이해된다. 상기 예시에서, 여기에서 변수 T1가 수소를 내포하는 것으로 정의되면, 이를 테면, T1가 CH2, NH, 등등인 경우, 임의의 H는 치환체로 대체될 수 있다.
명확성을 위해, 별도의 구체예들의 맥락에서 설명된 본 명세서의 특정 특징들은 또한 단일 구체예와 조합하여 제공 될 수 있음을 이해한다. 반대로, 간결함을 위해, 단일 구체예의 맥락에서 설명된 다양한 특징은 또한 개별적으로 또는 임의의 적절한 하위조합으로 또한 제공될 수 있다.
본 구체예들은 적용 가능한 경우 화합물의 입체이성질체, 부분입체이성질체 및 광학 입체이성질체, 뿐만 아니라 이들의 혼합물의 용도를 포괄하는 것으로 이해된다. 추가적으로, 화합물의 입체 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 광학 입체이성질체, 및 이들의 혼합물은 구체예들의 범위 내에 있는 것으로 이해된다. 비-제한적인 예로서, 해당 혼합물은 라세미체일 수 있거나, 또는 해당 혼합물은 다른 것에 비해 하나의 특정 입체이성질체과 동일하지 않은 비율로 포함할 수 있다. 추가적으로, 상기 화합물들은 실질적으로 순수한 입체이성체, 부분입체이성체 및 광학 입체이성체(예: 에피머)로서 제공될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭(예를 들어, 하나 또는 그 이상의 입체중심을 가짐)일 수 있다. 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체와 같은 모든 입체 이성질체는 달리 표시되지 않는 한, 구체예들의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 광학 활성인 출발 물질로부터 광학 활성 형태의 제조 방법은 당분야에 공지되어 있는데, 예를 들어, 라세미 혼합물의 분할 또는 입체선택적 합성에 의해 만들어질 수 있다. 올레핀의 많은 기하 이성질체, C=N 이중 결합 등이 또한 본 명세서에 기재된 화합물에 존재할 수 있고, 이러한 모든 안정한 이성질체가 본 명세서에 제공된다. 화합물의 시스(cis) 및 트랜스(trans) 기하 이성질체가 또한 본 구체예들 내에 내포되고, 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 입체 이성질체 또는 기하 이성질체가 가능한 화합물이 특정 R/S 또는 시스/트랜스 구성에 대한 언급 없이, 구조 또는 이름으로 지정되는 경우, 이러한 모든 이성질체가 고려되는 것으로 의도된다.
일부 구체예들에서, 상기 조성물은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염, 이의 용매화합물 또는 이의 전구약물을 포함하며, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 또는 100% 거술상이성질치 순도이며, 이는 해당 조성물에서 하나의 거울상 이성질체 대비 다른 이성질체의 비율이 적어도 90:1, 적어도 95:1, 적어도 98:1, 또는 적어도 99:1이거나 또는 완전히 하나의 거울상 이성질체의 형태임을 의미한다. 특정 구체예들에서, 하나의 거울상 이성질체가 풍부한 화합물에는 다른 거울상 이성질체가 실질적으로 없고, 이때 실질적으로 없다라는 것은 해당 조성물 또는 화합물의 혼합물에서 해당 물질이 다른 거울상 이성질체의 양과 비교하여, 10% 미만, 또는 5% 미만, 또는 4% 미만, 또는 3% 미만, 또는 2% 미만, 또는 1% 미만을 구성한다는 것을 의미한다. 예를 들면, 조성물 또는 화합물 혼합물이 98g의 제1 거울상 이성질체와 2g의 제2 거울상 이성질체를 함유하는 경우, 그것은 제 1 거울상 이성질체의 98 mol%와 제 2 거울상 이성질체의 단지 2%를 함유한다고 말할 것이다.
특정 구체예들에서, 하나의 거울상 이성질체가 풍부한 화합물에는 다른 거울상 이성질체가 실질적으로 없고, 이때 실질적으로 없다라는 것은 해당 조성물 또는 화합물의 혼합물에서 해당 물질이 다른 거울상 이성질체의 양과 비교하여, 10% 미만, 또는 5% 미만, 또는 4% 미만, 또는 3% 미만, 또는 2% 미만, 또는 1% 미만을 구성한다는 것을 의미한다. 예를 들면, 조성물 또는 화합물 혼합물이 98g의 제1 거울상 이성질체와 2g의 제2 거울상 이성질체를 함유하는 경우, 그것은 제 1 거울상 이성질체의 98 mol%와 제 2 거울상 이성질체의 단지 2%를 함유한다고 말할 것이다.
화합물의 라세미 혼합물의 분해는 당업계에 공지된 임의의 수많은 방법, 예를 들면, 키랄 HPLC, 광학 활성 염 형성 유기산인 키랄 분해산을 사용한 분별 재결정에 의해 수행될 수 있다. 분별 재결정 방법에 적합한 분해제에는 다음이 내포되나, 이에 국한되지 않는다: 광학적으로 활성 산, 이를 테면, 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산의 D 및 L 형태, 및 다양한 광학 활성 캄포설폰산, 이를 테면, β캄포설폰산. 분별 결정화 방법에 적합한 기타 분해제에는 다음이 내포되나, 이에 국한되지 않는다: 입체이성질체적으로 순수한 형태의 α-메틸벤질아민 (가령, S-형태 및 R-형태, 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 시클로헥실에틸아민, 1,2-디아미노시클로헥산, 및 이와 유사한 것들. 라세미 혼합물의 분해는 광학 활성 분해제 (가령, 디니트로벤조일페닐글리신)로 채워진 컬럼에서 용리하여 또한 수행할 수도 있다. 적합한 용리 용매 조성물은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
화합물들에는 호변이성질체 형태가 또한 내포될 수 있다. 호변이성체 형태는 단일 결합과 인접한 이중 결합이 동시에 이동하면서 양성자의 이동으로 인해 발생된다. 호변이성질체 형태에는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질체 양성자화 상태인 프로토트로픽(prototropic) 호변이성질체가 내포된다. 프로토트로픽 호변이성질체의 예시에는 다음의 것들이 내포되나, 이에 국한되지 않는다: 케톤-에놀 쌍, 아미드-이미드산 쌍, 락탐-락팀 쌍, 아미드-이미드산 쌍, 엔아민-이민 쌍, 및 양성자가 헤테로고리 시스템의 두 개 이상의 위치를 차지할 수 있는 고리 형태(annular forms), 이를 테면, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H-1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H- 이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸이 내포되나, 이에 국한되지 않음. 호변이성질체 형태는 평형 상태에 있거나, 또는 적절한 치환에 의해 한 가지 형태로 입체적으로 고정될 수 있다.
글리신 수송체 억제제, 이를 테면, GlyT1 억제제, 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염 (가령, 본원에 기술된 GlyT1 억제제를 비롯한)은 수화물 및 용매화물, 뿐만 아니라 무수-형태 및 비-용매화된 형태로도 존재할 수 있다. “수화물”은 조성물에서 물 분자와 함께 존재하는 화합물이다. 상기 조성물에는 일수화물 또는 이수화물과 같은 화학량론적 양으로 물이 내포될 수 있거나, 또는 무작위 양으로 물이 내포될 수 있다. “용매화합물”은 물 이외의 용매를 제외하고는 유사한 조성물이며, 이를 테면, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 디에틸 에테르 및 이와 유사한 것들이 물을 대체한 조성물이다. 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올은 "알코올레이트"를 형성할 수 있고, 이들은 다시 화학량론적 또는 비화학량론적일 수 있다. 이러한 용매화합물 또는 수화물의 혼합물이 또한 제조될 수 있다. 이러한 용매화합물 또는 수화물의 공급원은 결정화 용매로부터, 결정화 또는 제조 용매에 고유하거나 또는 이러한 용매에 우연발생적일 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염 및 전구약물을 비롯한, 본 출원의 화합물은 다양한 다형체, 유사-다형체 또는 무정형 상태로 존재할 수 있다. 용어 “다형체(polymorph)”란 본원에서 사용된 바와 같이, 동일한 화합물의 상이한 결정질 형태 및 유사-다형체를 비롯한, 다른 고체 상태 분자 형태, 예를 들어, 동일한 화합물의 수화물, 용매화물 또는 염을 지칭한다. 상이한 결정질 다형체는 온도, 압력 또는 결정화 과정의 변화로 인해 격자의 분자 패킹이 다르기 때문에 결정 구조가 상이하다. 다형체들은 x-선 회절 특성, 안정성, 융점, 용해도 또는 특정 용매에서의 용해 속도와 같은 물리적 특성이 서로 상이하다. 따라서, 결정질 다형체는 제약 산업에서 적합한 제형 개발에 있어 중요한 측면이다.
화합물들은 또한 중간생성물 또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 내포할 수 있다. 동위원소에는 원자 번호는 같지만, 질량이 상이한 원자들이 내포된다. 예를 들면, 수소 동위 원소에는 삼중 수소와 중수소가 내포된다.
일부 구체예들에서, 상기 화합물, 또는 이의 염들은 실질적으로 단리된다. 부분적 분리에는 예를 들면, 화합물에서 풍부한 조성물이 내포될 수 있다. 실질적 분리란 화합물 또는 이의 염 중량의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 99%를 함유하는 조성물들을 내포한다. 화합물 및 이의 염을 단리하는 방법은 당업계에서 일상적이다.
개시된 화합물이 적합하지만, 유사한 결과를 기대하면서 다른 작용기가 화합물에 혼입될 수 있다. 특히, 티오아미드와 티오에스테르는 매우 유사한 특성을 가질 것으로 예상된다. 방향족 고리 사이의 거리는 화합물의 기하학적 패턴에 영향을 줄 수 있고, 이 거리는 다양한 길이의 지방족 사슬을 통합하여 변경할 수 있으며, 이는 임의로 치환될 수 있거나, 또는 아미노산, 디카르복실산 또는 디아민을 포함할 수 있다. 아미드 결합을 추가 원자를 갖는 대체물로 대체함으로써, 해당 화합물 내의 단량체 사이의 거리 및 상대적 배향을 변경할 수도 있다. 따라서, 두 개의 카르보닐 부분의 역-배열을 채택하고, 해당 화합물의 주기성을 변경시키기 위해, 카르보닐기를 디카르보닐로 대체하면, 단량체 사이의 거리와 디카르보닐 단위의 성향이 변경된다. 피로멜리트산 무수물은 이 화합물의 형태와 물리적 특성을 변경할 수 있는 단순한 아미드 결합에 대한 또 다른 대안을 나타낸다. 고체상 유기 화학의 현대적인 방법 (E. Atherton and R. C. Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis A Practical Approach IRL Press Oxford 1989)으로 이제 분자량이 5,000 달톤에 근접하는 동종분산 화합물의 합성이 가능하다. 다른 대체 패턴도 똑같이 효과적이다.
상기 화합물들에는 전구약물로 지칭되는 유도체들이 또한 내포된다.
아민 기능기를 함유하는 화합물은 또한 N-산화물을 형성할 수 있다. 아민 기능기를 함유하는 화합물에 대한 본원의 언급에는 N-산화물이 또한 내포된다. 화합물이 여러 아민 기능을 함유하는 경우, 하나 또는 그 이상의 질소 원자가 산화되어 N-산화물을 형성할 수 있다. N-산화물의 예시에는 3차 아민의 N-산화물 또는 질소-함유 헤테로사이클의 질소 원자의 N-산화물이 내포된다. 해당 아민을 과산화수소 또는 과-산(가령, 퍼옥시카르복실산)과 같은 산화제로 처리하여, N-산화물이 형성될 수 있다 (Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience 참고).
범위에 따라 또는 유사한 방식으로 청구될 수 있는 하위 범위 또는 그룹 내 하위 범위의 조합을 포함하여 이러한 그룹의 개별 구성원을 이 공개의 전체 측정은 어떤 이유로든 청구될 수 있다. 또한, 이에 의해 임의의 개별 치환기, 유사체, 화합물, 리간드, 구조 또는 이의 기 또는 청구된 그룹의 구성원을 제공하거나 배제할 권리를 유보함으로써, 어떤 이유로든 본 개시내용의 전체 척도 미만이 청구될 수 있다. 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 특허, 특허 출원 및 간행물이 언급된다. 이들 특허, 특허 출원 및 간행물의 전체 내용은 본 명세서 일자에 당업자에게 알려진 최신 기술을 보다 완전하게 설명하기 위해 본원의 참고자료에 의해 이들의 전문이 편입된다. 본 명세서는 인용된 특허, 특허 출원 및 간행물과 본 명세서 간의 불일치 점이 있는 경우에, 본 명세서가 우위에 있을 것이다.
편의를 위해, 명세서, 실시예 및 청구 범위에 사용된 특정 용어들이 여기에 집합된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 명세서가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
다양한 화합물 및 이의 염들의 구체예들이 제공된다. 변수가 구체적으로 언급되지 않은 경우, 해당 변수는 문맥에 따라 달리 언급되거나 지시되지 않는 한, 여기에 설명된 임의의 옵션일 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 염, 용매화합물 또는 이의 전구약물은 첨부된 예시적인, 비-제한적인 청구항에서 기술된 바와 같다.
본원에서 기술된 방법 및 용도의 일부 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는 다음 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이며:
Figure pct00035
화학식 I,
이때:
Ar은 치환안된 또는 치환된 아릴 또는 1개, 2개, 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴이며, 이때 상기 치환된 아릴 및 상기 치환된 헤테로아릴 기들은 히드록시, 할로겐, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, 히드록시에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, (CH2)n-(C1-C6)-알콕시, 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알콕시, NR7R8, C(O)R9, SO2R10, 및 -C(CH3)=NOR7,로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환되거나, 또는 N 및 O에서 선택된 1-4개 헤테로원자를 함유하는 5-원 방향족 헤테로사이클(이때 임의선택적으로 (C1-C6)-알킬에 의해 치환됨)에 의해 치환되고; R1은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이며; R2는 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, 히드록시에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 할로겐에 의해 임의선택적으로 치환된 (CH2)n-(C3-C7)-사이클로알킬, CH(CH3)-(C3-C7)-사이클로알킬, (CH2)n+1-C(O)-R9, (CH2)n+1-CN, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, (CH2)n+1-O-(C1-C6)-알킬, (CH2)n-헤테로사이클로알킬, 산소, 황 또는 질소로 구성된 군에서 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 (CH2)n-아릴 또는 (CH2)n-5 또는 6-원 헤테로아릴이며, 이때 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 치환안되거나, 또는 히드록시, 할로겐, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알콕시로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환되며; R3, R4 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 O-(C3-C6)-사이클로알킬이며; R5는 NO2, CN, C(O)R9 또는 SO2R10이며; R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)-알킬이며; R9는 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 NR7R8이며; R10은 수소에 의해 임의선택적으로 치환된 (C1-C6)-알킬, (CH2)n-(C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-(C3-C6)-알콕시, (CH2)n-헤테로사이클로알킬 또는 NR7R8이며; n은 0, 1, 또는 2이 다;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)-알킬이며;
R9는 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 NR7R8이며;
R10은 할로겐에 의해 임의선택적으로 치환된 (C1-C6)-알킬, (CH2)n-(C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-(C3-C6)-알콕시, (CH2)n-헤테로사이클로알킬 또는 NR7R8이며;
n은 0, 1, 또는 2이다.
본원에서 기술된 방법 및 용도의 일부 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는
Figure pct00036
의 화학식을 갖는 화합물, 비토페르틴, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본원에서 기술된 방법 및 용도의 일부 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는 다음 화학식 II를 갖는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이며:
Figure pct00037
화학식 II,
이때:
R1은 이미다졸일, 티아졸일, 피리딜, 옥사졸일, 피라졸일, 트리아졸일, 옥사디아졸일, 퀴놀리닐, 이소옥사졸일, 피롤로이미다조일, 및 티아디아졸로 구성된 군에서 선택된 헤테로아릴이며, 이때 전술한 헤테로아릴은 -OH, -NR7R8, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C1-C8)알콕시, (C1- C12)알콕시알킬, (C1-C8)히드록시알킬, (C6-C14)아릴 및 벤질에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되며;
R2, R3 및 A는 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알콕시를 나타내며, 이때 전술한 알킬은 하나 또는 그 이상의 -OH, (C1-C8)알콕시, -NR7R8 또는 할로겐에 의해 임의선택적으로 치환되며;
Q는 -(CH2)n-이며 (여기에서 n = 1, 2, 3, 또는 4), 또는 -(CH2)m-O-이며(여기에서 m = 2, 3, 또는 4);
Z는 (C6-C14)아릴, (C1-C8)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬을 나타내고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C6-C14)아릴, (C6-C14)아릴옥시, (C1-C8)알콕시, (3-10 원의)헤테로사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알콕시를 나타내며; 이때 R4 및 R5는 하나 또는 그 이상의 -OH, (C1-C8)알콕시, -NR7R8 또는 할로겐에 의해 임의선택적으로 치환되며;
Y는 -R6, -(CH2)o-R6, -C(R6)3 또는 -CH(R6)2을 나타내고(이때 0 = 1, 2 또는 3);
R6은 H, (C6-C14)아릴, (C1-10)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C5-C18)바이사이클로알킬, (C5-C18)트리사이클로알킬, (3-10 원의)헤테로사이클로알킬, (5-10 원의)헤테로아릴, - C(=O)NR7R8, 또는 -C(=O)OR7을 나타내며, 이때 전술한 R6 기는 하나 또는 그 이상의 X 기로 임의선택적으로 치환될 수 있고;
이때 X = -OH, (C1-C8)알콕시, -NR11R12, -SO2R10, -C(=O)R10, 할로겐, 시아노, (C1- C8)알킬, (C1-C10)알콕시알킬, (5-10 원의)헤테로아릴, (C6-C14)아릴, (C6-C14)아릴옥시, 벤질, 또는 (C1-C8)히드록시알킬;
이때 R7 및 R8은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (5-10 원의)헤테로사이클로알킬, (C1-C8)히드록시알킬, (5-10 원의)헤테로아릴 또는 (C1- C10)알콕시알킬을 나타내고; 이때 R7 및 R8은 하나 또는 그 이상의 X 기에 의해 임의선택적으로 치환되며;
또는 R7 및 R8은 이들이 부착된 질소와 함께, (3-10 원의)헤테로사이클로알킬 기를 형성하고, 이는 하나 또는 그 이상의 X 기에 의해 임의선택적으로 치환되며;
이때 R10은 (C1-C8)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (3-10 원의)헤테로사이클로알킬, (C1-C8)히드록시알킬, (5-10 원의)헤테로아릴 또는 (C1- C10)알콕시알킬을 나타내고;
이때 R11 및 R12은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (5-10 원의)헤테로사이클로알킬, (C1-C8)히드록시알킬, (5-10 원의)헤테로아릴 또는 (C1- C10)알콕시알킬을 나타낸다.
본원에서 기술된 방법 및 용도의 일부 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는 다음 화학식을 갖는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00038
.
본원에서 기술된 방법 및 용도의 일부 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는 다음 화학식을 갖는 화합물, PF-3463275, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00039
.
본원에서 기술된 방법 및 용도의 일부 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는 다음 화학식 III을 갖는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이며:
Figure pct00040
화학식 III,
이때:
Z1은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 할로C1-4알킬, 페닐, 할로C1-4알콕시, 할로페닐, C1-4알킬술폭시, C1-4알킬술포닐, 브로모 및 클로로로 구성된 군에서 선택되며;
Z2은 수소, 할로겐, 시아노, C1-4알킬, 페닐, 할로C1-4알킬, 할로C1-4알콕시, 할로페닐, C1-4알콕시C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되며;
Z3은 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 할로C1-4알킬, 할로C1-4알콕시, 및 C3-6사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되며;
Z4은 수소, 할로겐, C1-3알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 페닐, 할로C1-4알콕시, 할로페닐, C1-4알콕시C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬으로 구성된 군에서 선택되며;
Z5은 수소, 플루오르, 클로로, 브로모, 요오드, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 페닐, 할로C1-4알킬, 할로C1-4알콕시, 할로페닐, C1-4알콕시C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되며;
여기에서 Z1 ~ Z5중 하나 이상이 메톡시라면, 그러면, 오로지 Z1 및 Z5만이 메톡시이며, R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 C1-4알킬에서 선택되며, 이때 알킬은 하나 또는 그 이상의 Y기에 의해 임의선택적으로 치환되며; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 A-, 5- 6-또는 7-원의, 탄소환식 고리를 형성하고, 이 고리는 Y'기에 의해 임의선택적으로 치환되며;
Y는 C1-4알콕시, 히드록시, 할로C1-4알콕시 및 C3-5사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되며;
Y'은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, 히드록시, 할로C1-4알콕시, C3-5사이클로알킬 및 C5-10아릴로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 Y'는 A-, 5-, 6- 또는 7-원의 탄소환식 고리 상의 두 개 원자 사이에 -CH2- 또는 -CH2-CH2- 다리를 만들고;
R5 및 R6은 독립적으로 C1-4알킬이며, 이는 하나 또는 그 이상의 X기에 의해 임의선택적으로 치환되며; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 포화된 5- 또는 6-원의 고리 탄소환을 만들고, 이는 하나 또는 그 이상의 X'기에 의해 임의선택적으로 치환되며, R5 및 R6이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 5-원의 포화된 탄소환식 고리를 형성하는 경우, 이 고리는 O, N 및 S(O)m (여기에서 m = 0, 1 또는 2)로부터 선택된 추가 헤테로원자 기를 임의선택적으로 더 포함한다.
X는 할로겐, 히드록시, C1-4알콕시, 할로C1-4알킬, 할로C1-4알콕시 및 C5-10아릴로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
X'은 할로겐, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로C1-4알킬, 할로C1-4알콕시 및 C5-10아릴로 구성된 군에서 선택되며;
여기에서 R3, R4, R5 및 R6은 모두 동시에 치환안된 메틸은 아니며;
전제조건으로, 동시에 Z1은 프로필옥시이고, Z3은 클로로이며, Z2=Z4=Z5=H, 그리고 R5 및 R6은 모두 메틸이라면, 그러면 R3 및 R4 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 2-메틸피롤리딘 기를 형성하지 않고; 동시에 Z1은 메틸이며, Z3은 메톡시이며, Z2=Z4=Z5=H, 그리고 R5 및 R6은 모두 메틸이라면, 그러면, R3 및 R4은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리딘 기를 형성하지 않는다.
본원에서 기술된 방법 및 용도의 일부 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는 다음 화학식을 갖는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00041
.
본원에서 기술된 방법 및 용도의 일부 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는 다음 화학식 IV를 갖는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이며:
Figure pct00042
화학식 IV,
이때:
Z는 (CH2)n, O, S, SO, SO2 또는 N-R5이며;
n은 0, 1 또는 2이고;
X는 수소, 할로겐, (C1-6)알킬옥시, (C3-6)사이클로알킬옥시, (C6-12)아릴옥시, (C6-12)아릴, 티에닐, SR6, SOR6, SO2R6, NR6R6, NHR6, NH2, NHCOR6, NSO2R6, CN, COOR6 및 할로겐으로 임의선택적으로 치환된 (C1-4)알킬, (C6-12)아릴, (C1-6)알킬옥시 또는 (C6-12)아릴옥시로부터 독립적으로 선택된 1-3개 치환체를 나타내거나; 또는 인접하게 위치한 2개 치환체는 함께 융합된 (C5-6)아릴 기, 융합된 (C5-6)사이클로알킬 고리 또는 O-(CH2)m-O를 나타내며; m은 1 또는 2이며;
Y는 수소, 할로겐, (C1-4)알킬옥시, SR6, NR6R6 및 할로겐으로 임의선택적으로 치환된 (C1-4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개 치환체를 나타내고;
R1은 COOR7 또는 CONR8R9이며;
R2 및 R6은 (C1-4)알킬이며;
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬이며;
R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, (C6-12)아릴 또는 아릴알킬이다.
본원에서 기술된 방법 및 용도의 일부 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는
Figure pct00043
의 화학식을 갖는 화합물, ORG-25935, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본원에서 기술된 방법 및 용도의 일부 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는 다음 화학식 V를 갖는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이며:
Figure pct00044
화학식 V,
이때:
n은 1 ~ 3의 정수이며;
R1 및 R2는 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되며, 이때 전술한 고리들은 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 시아노, 일치환된 아미노, 또는 이치환된 아미노로부터 독립적으로 선택된 Ra, Rb, 또는 Rc에 의해 임의선택적으로 치환되거나; 또는
R1 및 R2가 동일한 탄소 원자에 부착될 때, 이들은 조합되어 사이클로알킬 또는 모노사이클릭 포화된 헤테로사이클릴을 만들어, 스피로 고리를 제공할 수 있고, 이때 사이클로알킬 또는 모노사이클릭 포화된 헤테로사이클릴은 알킬, 알콕시, 플루오르, 플루오르알킬, 플루오르알콕시, 히드록시, 일치환된 아미노, 또는 이치환된 아미노에서 독립적으로 선택된 Rd, Rc, 또는 Rf 로 임의선택적으로 치환되거나; 또는
R1 및 R2는 피페라진 고리의 탄소 원자 2 및 5 또는 3 및 6 위치에 부착될 때, 이들은 조합되어 -C1-C3- 알킬렌 쇄를 형성하고, 이때 이 알킬렌 쇄에 있는 탄소 원자들중 하나는 -NR-, -O-, -S(O)n- (여기에서 R은 수소 또는 알킬 및 n은 0-2임)에 의해 임의선택적으로 치환되며, 이때 이 알킬렌 쇄에 있는 한 개 또는 두 개의 수소 원자는 한 개 또는 두 개의 알킬로 임의선택적으로 치환되며;
R3, R4 및 R5은 독립적으로 수소, 알킬, 플루오르, 또는 플루오르알킬이며; 그리고 Ar1 및 Ar2은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴이며, 여기에서 전술한 고리들은 각각 Rg, Rh 또는 Ri 에 의해 임의선택적으로 치환되며, 여기에서 Rg는 알킬, -C=C- R6 (여기에서 R6은 아릴 또는 헤테로아릴임), 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 시아노, 알콕시, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 술포닐, 아실, 카르복시, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 히드록시알콕시, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 아미노술포닐, 아미노카르보닐, 또는 아실아미노이며, Rh 및 Ri는 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 시아노, 알콕시, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 술포닐, 아실, 카르복시, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 히드록시알콕시, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 아미노술포닐, 아미노카르보닐, 아실아미노, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 Rg, Rh 및 Ri에서 방향족 고리 또는 지환식 고리는 Rj, Rk, 또는 Rl 에 의해 임의선택적으로 치환되며, 이들은 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 시아노, 알콕시, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 술포닐, 아실, 카르복시, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 히드록시알콕시, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 아미노술포닐, 아미노카르보닐, 또는 아실아미노에서 독립적으로 선택되며; 전제 조건은 다음과 같다: 상기 화학식 V의 화합물은 2-(4-벤즈히드릴피페라진-l-일)아세트산, 2-(4- ((4-클로로페닐)(페닐)메틸)피페라진-l-일)아세트산, 2-((2R,5S)-4-((R)-(4-(lH- 테트라졸-5-일)페닐)(3-히드록시페닐)메틸)-2,5-디메틸피페라진-l-일)아세트산, 또는 2- ((2R,5S)-4-((R)-(4-시아노페닐)(3-히드록시페닐)메틸)-2,5-디메틸피페라진-l-일)아세트산, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 아니다.
본원에서 기술된 방법 및 용도의 일부 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는 다음 화학식을 갖는 화합물,
Figure pct00045
, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본원에서 기술된 방법 및 용도의 일부 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는 다음 화학식 VI을 갖는 화합물,
Figure pct00046
화학식 VI, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이며;
이때:
A는 일반 화학식 N-R1, 일반 화학식 N+(O-)R1 또는 일반 화학식 N+(R')R1을 나타내고, 이때 R1은수소 원자, 또는 하나 또는 그 이상의 플루오르 원자로 임의선택적으로 치환된 선형 또는 분기형 (C1-C7)알킬 기, 또는 (C4-C7)사이클로알킬 기, 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C3)알킬 기, 또는 한 개 또는 두 개의 히드록실 또는 메톡시 기들로 임의선택적으로 치환된 페닐(C1-C3)알킬 기, 또는 (C2-C4)알케닐 기, 또는 (C2-C4)알키닐 기를 나타내고; R'는 선형 또는 분기형 (C1-C7)알킬 기를 나타내고; X는 수소 원자 또는 할로겐 원자 및 트리플루오르메틸, 선형 또는 분기형 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시 기에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체를 나타내고; R2는 수소 원자, 또는 할로겐 원자 및 트리플루오르메틸, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시 기들, 또는 일반 화학식 NR3R4의 아미노기에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체를 나타내고, 이때 R3 및 R4는 각각 서로에 대해 독립적으로, 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기를 나타내거나, 또는 이들이 가지고 있는 질소 원자와 함께, 피롤리딘, 피페리딘 또는 몰포린 고리, 또는 페닐 기를 형성하고, 이들은 상기에서 기호 X로 특정된 원자 또는 기들에 의해 임의선택적으로 치환된다.
본원에서 기술된 방법 및 용도의 일부 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는 다음 화학식을 갖는 화합물,
Figure pct00047
, SSR-504734, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본원에서 기술된 방법 및 용도의 일부 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는 다음 화학식 VII를 갖는 화합물,
Figure pct00048
화학식 VII, 그리고 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이며;
이때:
R1은 -(CH2)n-R1a이며, 이때 n은 독립적으로 0-6이고, 그리고 R1a은 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
(1) C1-6알킬, 이것은 치환안되거나, 또는 1-6개 할로겐으로 치환되며, 히드록시,
(2) R2a, R2b 및 R2c로 치환된 페닐,
(3) C3-6사이클로알릴, 이것은 치환안되거나, 또는 C1-6알킬, 1-6개 할로겐, 히드록시 또는 -NR10R11로 치환되며,
(4) -O-C1-6알킬, 이것은 치환안되거나, 또는 1-6개 할로겐, 히드록시 또는 -NR10R11로 치환되며,
(5) -CO2R9,
이때 R9는 독립적으로 다음으로부터 선택되며:
(a) 수소,
(b) -C1-6알킬, 이것은 치환안되거나, 또는 1-6개 플루오르로 치환되며,
(c) 벤질, 그리고
(d) 페닐,
(6) -NR10R11,
이때 R10 및 R11은 독립적으로 다음으로부터 선택되며:
(a) 수소,
(b) -C1-6알킬, 이것은 치환안되거나, 또는 히드록시, 1-6개플루오르 또는 -NR12R13로 치환되며, 여기에서 R12 및 R13은 수소 및 -C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며,
(c) -C3-6사이클로알킬, 이것은 치환안되거나, 또는 히드록시, 1-6개 플루오르 또는 -NR12R13로 치환되며,
(d) 벤질,
(e) 페닐, 그리고
(7) -CONR10R11;
R2은 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
(1) 페닐, 이것은 R2a, R2b 및 R2c로 치환되며,
(2) C1-8알킬, 이것은 치환안되거나, 또는 1-6개 할로겐, 히드록시, -NR10R11, 페닐 또는 헤테로사이클로 치환되며, 여기에서 페닐 또는 헤테로사이클은 R2a, R2b 및 R2c로 치환되며,
(3) C3-6사이클로알킬, 이것은 치환안되거나, 또는 1-6개 할로겐, 히드록시 또는 -NR10R11로 치환되며, 그리고
(4) -C1-6알킬-(C3-6사이클로알킬), 이것은 치환안되거나, 또는 1-6개 할로겐, 히드록시 또는 -NR10R11로 치환되며;
R2a, R2b 및 R2c는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고:
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) -C1-6알킬, 이것은 치환안되거나 또는 다음에 의해 치환되고:
(a) 1-6개 할로겐,
(b) 페닐,
(c) C3-6사이클로알킬, 또는
(d) -NR10R11,
(4) -O-C1-6알킬, 이것은 치환안되거나, 또는 1-6개 할로겐으로 치환되고,
(5) 히드록시,
(6) -SCF3,
(7) -SCHF2,
(8) -SCH3,
(9) -CO2R9,
(10) -CN,
(11) -SO2R9,
(12) -SO2-NR10R11,
(13) -NR10R11,
(14) -CONR10R11, 그리고
(15) -NO2;
R3은 다음으로 구성된 군에서 선택되고:
(1) C1-6알킬, 이것은 치환안되거나, 또는 1-6개 할로겐, 히드록실, 또는 -NR10R11로 치환되고,
(2) C3-6사이클로알킬, 이것은 치환안되거나, 또는 1-6개 할로겐, 히드록실 또는 -NR10R11로 치환되고,
R4 및 R5는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고:
(1) 수소, 그리고
(2) C1-6알킬, 이것은 치환안되거나, 또는 할로겐 또는 히드록실으로 치환되거나, 또는 R4 및 R5는 함께 C3-6사이클로알킬 고리를 형성하고;
A은 다음으로 구성된 군에서 선택되고:
(1) -O-, 및
(2) -NR10-;
m은 0 또는 1이며, 여기에서 m이 0이면, R2는 이 카르보닐에 바로 부착된다.
본원에서 기술된 방법 및 용도의 일부 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는 다음 화학식을 갖는 화합물,
Figure pct00049
, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본원에서 기술된 방법 및 용도의 일부 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는 다음 화학식 VIII을 갖는 화합물,
Figure pct00050
화학식 VIII, 또는 이의 산화물, 상기 화합물 또는 이의 산화물의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 개별 거울상이성질체 또는 이의 부분입체이성질체이며,
이때:
R1은 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, OR9, 또는 SR10로 독립적으로 1~5회 치환된 페닐이며, 이때 C1-C3 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬은 R7로 1~10회 임의선택적으로 치환되며;
R2는 H이며;
R3 및 R4는 각각 개별적으로 H 또는 CH3이며;
R5은 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
(1) 수소,
(2) R7로 1 ~ 11회 임의선택적으로 치환된 C1-C6 알킬,
(3) 겜-디알킬, 그리고
(4) 겜-디할로; 또는
동일한 탄소 상에 있는 두 개의 R5 치환체는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 또는 5-원의 사이클로알킬을 형성하며, 이는 R7로 1 ~ 10회 임의선택적으로 치환되며; 또는
상기 고리의 인접 탄소 상에 부착된 두 개의 R5 치환체는 함께, 3-, 4-, 5- 또는 6-원의 사이클로알킬을 형성하며, 이는 R7로 1 ~ 10회 임의선택적으로 치환되며;
R6은
Figure pct00051
이며,
이때 E, F, 및 G는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고, 그리고 R6a는 C1-C2 알킬이며, 이는 할로겐 또는 중수소에 의해 1 ~ 5회 임의선택적으로 치환되며;
R7은 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 중수소,
(4) 겜-디알킬,
(5) 겜-디할로,
(6) -OR9, -NR11R12, -NR11C(O)pR10, -S(O)pR10, -CN, -NO2, -C(O)pR10, - C(O)NR11R12, 또는 -NR11C(S)R10, 그리고
(7) 옥소 또는 티오;
R8은 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, 또는 C4-C7 사이클로알킬알킬,
이때 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, 및 C4-C7 사이클로알킬알킬 각각은 독립적으로 R7로 1 ~ 11회 임의선택적으로 치환되며; 또는, 또는
(4) -OR9, -NR11R12, -NR11C(O)pR10, -S(O)pR10, -CN, -NO2, -C(O)pR10, -C(O)NR11R12, 또는 -NR11C(S)R10;
R9은 수소, C1-C4 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, -C(O)NR11R12, 및 -C(O)pR10로 구성된 군에서 선택되며, 이때 C1-C4 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 및 C4-C7 사이클로알킬알킬 각각은 R7로 1 ~ 11회 임의선택적으로 치환되며;
R10은 수소, C1-C4 알킬, C3-C7 사이클로알킬 C4-C7 사이클로알킬알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며, 이때 C1-C4 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 및 C4-C7 사이클로알킬알킬 각각은 R7로 특정된 치환체로 1 ~ 11회 임의선택적으로 치환되며; 그리고 아릴 또는 헤테로아릴은 R8로 1 ~ 10회 임의선택적으로 치환되며;
R11 및 R12는 수소, C1-C4 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 이때 C1-C4 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 및 C4-C7 사이클로알킬알킬은 각각 R7로 특정된 치환체로 1 ~ 11회 임의선택적으로 치환되며, 그리고 아릴 또는 헤테로아릴은 R8로 1 ~ 10회 임의선택적으로 치환되며, 또는 R11 및 R12는 이들이 붙착되어 있는 질소와 함께, 포화된 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하며, 이들은 R7로 로 1 ~ 11회 임의선택적으로 치환되며;
A는
Figure pct00052
이며,
X는 N이며;
Y는 N이며;
p는 1, 또는 2이고; 그리고
m은 0이고;
다음과 같은 전제조건을 갖는다: R6은 (a) 1H-1,2,3-트리아졸-4-일, 또는 (b) 5-메틸이소옥사졸-4-일이 될 수 없다.
본원에서 기술된 방법 및 용도의 일부 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는 다음의 화학식을 갖는 화합물,
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본원에서 기술된 방법 및 용도의 일부 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는 다음의 화학식을 갖는 화합물,
Figure pct00058
(ORG-24598) 또는
Figure pct00059
(LY-2365109), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본원에서 기술된 방법 및 용도의 일부 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는 다음 화학식 IX을 갖는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 전술한 것들중 임의의 혼합물이며,
Figure pct00060
화학식 IX,
이때:
R1은 페닐, 또는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원의 모노사이클릭 헤테로아릴을 나타내며, 이때 페닐 또는 헤테로아릴은 하나 또는 그 이상의 R3으로 임의선택적으로 치환되며;
R2는 아릴, 5- 또는 6-원의 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 8 ~ 10-원의 바이사이클릭 헤테로아릴을 나타내며, 상기 모노- 또는 바이-사이클릭 헤테로아릴은 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개 헤테로원자를 갖는고, 이때 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 또는 그 이상의 R4로 임의선택적으로 치환되고;
R3은 할로겐, C1-4-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이며, 이때 C1-4-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬은 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
R4는 할로겐, -CN, C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬, -C1-3-알킬 -C3-6-사이클로알킬 또는 -O-C1-6 알킬이며, 이때 C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬, -C1-3-알킬 -C3-6-사이클로알킬 또는 -O-C1-6-알킬은 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 임의선택적으로 치환된다.
특정 구체예들에서, 화학식 IX의 화학식은 화학식 IX(a)의 화합물:
Figure pct00061
화학식 IX(a), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 전술한 것들중 임의의 혼합물이다.
특정 구체예들에서, 화학식 IX의 화학식은 화학식 IX(b)의 화합물:
Figure pct00062
화학식 IX(b), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 전술한 것들중 임의의 혼합물이다.
특정 구체예들에서, 화학식 IX의 상기 화합물은 하기 중 임의의 것으로부터 선택된 화합물, 그의 입체이성질체 또는 입체이성질체 혼합물, 또는 그의 약제학적으로허용되는 염이다:
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
, 및
Figure pct00202
.
본원에서 기술된 방법 및 용도의 일부 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는 다음 화학식 X을 갖는 화합물,
Figure pct00203
화학식 X, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이며,
이때:
R1은 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
a) 5- 또는 6-원의 모노사이클릭 헤테로아릴, 이는 O, N 및 S(O)r로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개 헤테로원자를 갖고,
b) 5- 또는 6-원의 모노사이클릭 부분적으로 포화된 헤테로사이클로알킬, 이는 O, N 및 S(O)r로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개 헤테로원자를 갖고, 그리고
c) 9- 또는 10-원의 바이사이클릭 헤테로아릴, 이는 O, N 및 S(O)r로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개 헤테로원자를 갖고, 그리고
이때 r은 0, 1 또는 2이며;
이때 전술한 기 a), b) 및 c) 각각은 C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O-, 오세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, C3-6-사이클로알킬- 및 C3-6-사이클로알킬-O-로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 한 개 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되며, 치환체가 질소 고리 원자에 부착되는 경우, 전술한 치환체는 C1-4-알킬-, C1-4-알킬-CO-, C3-6-사이클로알킬- 및 C3-6-사이클로알킬-CO-로 구성된 군에서 선택되며,
이때 전술한 C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O-, C1-4-알킬-CO-, 오세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, C3-6-사이클로알킬-, C3-6-사이클로알킬-CO- 또는 C3-6-사이클로알킬-O- 치환체 각각은 플루오르, -CF3, -CHF2, -CH2F 및 -CN로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 한 개 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
R2은 수소, C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O-, -CN 및 C3-6-사이클로알킬-로 구성된 군에서 선택되며,
이때 전술한 C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O- 및 C3-6-사이클로알킬-기 각각은 플루오르, -CF3, -CHF2, -CH2F 및 -CN로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되며;
R3은 다음으로 구성된 군에서 선택된다: C1-6-알킬-O-, C3-6-사이클로알킬-O-, 몰포리노, 피라졸일 및 4 ~ 7원의, 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬-O- (이때 고리 원으로 1개 산소 원자를 갖고, 그리고 임의선택적으로 O, N 및 S(O)s w로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 헤테로원자를 갖고(이때 s=0, 1 또는 2),
이때 전술한 C1-6-알킬-O- 및 전술한 C3-6-사이클로알킬-O-는 플루오르, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-4-알킬-, C3-6-사이클로알킬-, C1-6-알킬-O- 및 C3-6-사이클로알킬-O-로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환될 수 있고;
R4 는 수소이며;
또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 페닐기의 고리 원자와 함께 4-, 5- 또는 6-원의, 모노사이클릭, 부분적으로 포화된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 O, N 및 S(O)s 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개 헤테로원자를 갖고(이때 s=0, 1 또는 2), 이때 일반식 (I)에서 R3이 부착된 전술한 페닐기의 고리 탄소 원자에 직접적으로 부착된 고리 산소 원자가 1개 있어야 하며;
이때 전술한 헤테로사이클로알킬기는 플루오르, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-4-알킬-, C3-6-사이클로알킬-, C1-6-알킬-O-, C3-6-사이클로알킬-O-, 오세타닐-O-, 테트라히드로푸라닐-O- 및 테트라히드로피라닐-O-로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환될 수 있고;
R5는 수소이며;
R6은 수소, C1-4-알킬-SO2-, C3-6-사이클로알킬-SO2 및 -CN으로 구성된 군에서 선택되며;
R7은 수소이며;
또는, a) R6과 R7의 쌍 또는 b) R6과 R5 의 쌍중 하나는 이들이 결합된 페닐기의 고리 원자와 함께, 5- 또는 6-원의, 부분적으로 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 이들은 O, N 및 S(O)u (이때 u=0, 1 또는 2)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개 헤테로원자를 갖고, 이때 일반식 (I)에서 R6이 부착된 전술한 페닐기의 고리 탄소 원자에 직접적으로 부착된 -SO2-가 1개 있어야 하며;
이때 전술한 헤테로사이클로알킬기는 플루오르, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-4-알킬-, C1-6-알킬-O- 및 C3-6-사이클로알킬-O-로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환될 수 있다.
특정 구체예들에서, 화학식 X의 상기 화합물은 하기 중 임의의 것으로부터 선택된 화합물, 그의 입체이성질체 또는 입체이성질체 혼합물, 또는 그의 약제학적으로허용되는 염이다:
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
,
Figure pct00223
,
Figure pct00224
.
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
,
Figure pct00228
,
Figure pct00229
,
Figure pct00230
,
Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
,
Figure pct00234
,
Figure pct00235
,
Figure pct00236
,
Figure pct00237
,
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
,
Figure pct00241
,
Figure pct00242
,
Figure pct00243
,
Figure pct00244
,
Figure pct00245
,
Figure pct00246
,
Figure pct00247
,
Figure pct00248
,
Figure pct00249
,
Figure pct00250
,
Figure pct00251
,
Figure pct00252
,
Figure pct00253
,
Figure pct00254
,
Figure pct00255
,
Figure pct00256
,
Figure pct00257
, 및
Figure pct00258
.
예를 들면, 화학식 X의 화합물은 하기 중 임의의 부분입체이성질체 혼합물 또는 단일 부분입체이성질체, 또는 그의 약제학적으로허용되는 염일 수 있다:
Figure pct00259
,
Figure pct00260
,
Figure pct00261
,
Figure pct00262
,
Figure pct00263
,
Figure pct00264
,
Figure pct00265
,
Figure pct00266
,
Figure pct00267
,
Figure pct00268
,
Figure pct00269
,
Figure pct00270
,
Figure pct00271
,
Figure pct00272
,
Figure pct00273
,
Figure pct00274
,
Figure pct00275
,
Figure pct00276
,
Figure pct00277
,
Figure pct00278
,
Figure pct00279
,
Figure pct00280
,
Figure pct00281
,
Figure pct00282
,
Figure pct00283
,
Figure pct00284
,
Figure pct00285
,
Figure pct00286
,
Figure pct00287
,
Figure pct00288
,
Figure pct00289
,
Figure pct00290
,
Figure pct00291
,
Figure pct00292
,
Figure pct00293
,
Figure pct00294
,
Figure pct00295
,
Figure pct00296
,
Figure pct00297
,
Figure pct00298
,
Figure pct00299
,
Figure pct00300
,
Figure pct00301
,
Figure pct00302
,
Figure pct00303
,
Figure pct00304
,
Figure pct00305
,
Figure pct00306
,
Figure pct00307
,
Figure pct00308
,
Figure pct00309
,
Figure pct00310
,
Figure pct00311
,
Figure pct00312
,
Figure pct00313
,
Figure pct00314
,
Figure pct00315
,
Figure pct00316
,
Figure pct00317
,
Figure pct00318
,
Figure pct00319
,
Figure pct00320
,
Figure pct00321
,
Figure pct00322
,
Figure pct00323
,
Figure pct00324
,
Figure pct00325
,
Figure pct00326
,
Figure pct00327
,
Figure pct00328
,
Figure pct00329
,
Figure pct00330
,
Figure pct00331
,
Figure pct00332
,
Figure pct00333
,
Figure pct00334
,
Figure pct00335
,
Figure pct00336
,
Figure pct00337
, 및
Figure pct00338
.
본원에서 기술된 특정 방법 및 용도에서, 상기 대상체는 이를 필요로 하는 대상체다.
본원에서 기술된 방법 및 용도의 일부 구체예들에서, 글리신 수송체 억제제, 이를 테면, GlyT1 억제제 (가령, 본원에서 기술된 GlyT1 억제제), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 글리신 수송체 억제제, 이를 테면, GlyT1 억제제 (가령, 본원에서 기술된 GlyT1 억제제)의 전구약물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료요법적으로 유효량으로 투여된다.
일부 구체예들에서, 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 염, 용매화합물 또는 이의 전구약물은 본원에서 기술된 바의 화합물로부터 선택된다. 본원에서 제공된 화합물들중 임의의 화합물은 본원에 인용된 특허 또는 특허 출원 공보에 기재된 바와 같이, 약제학적으로 수용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물 및/또는 약제학적 조성물의 일부로서 제조될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물이 시스 또는 트랜스와 같은 특정 원자 주위에 특정 입체화학으로 나타날 수 있지만, 상기 화합물은 반대 방향으로 또는 라세미 혼합물로 제조될 수도 있다. 이러한 이성질체 또는 라세미 혼합물은 본 명세서에 포괄된다. 추가적으로, 상기 화합물들이 표에 집합적으로 표시되어 있지만, 임의의 화합물, 또는 그의 약제학적으로허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물은 표로부터 선택될 수 있고, 본원에 제공된 구체예들에서 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 본 명세서에 인용된 특허 또는 특허 출원 공보에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 화합물들을 이용하여 상기 GlyT1 수송체를 억제시킬 수 있다. 따라서, 일부 구체예들에서, 상기 화합물들은 GlyT1 수송체 억제 화합물 또는 GlyT1 억제제로 지칭될 수 있다.
본원에 기재된 화합물들은 이들이 활성 상태로, 임의의 경로에 의해, 임의의 통상적인 방식으로 투여될 수 있다. 투여는 전신, 국소 또는 경구일 수 있다. 예를 들면, 투여는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 경구, 협측, 설하 또는 안구 경로, 또는 질내, 흡입, 데포 주사, 또는 임플란트일 수 있지만, 그러나 이에 국한되지는 않는다. 투여 방식은 표적으로 하거나 치료할 상태 또는 질환에 따라 달라질 수 있다. 특정 투여 경로의 선택은 원하는 임상 반응을 얻기 위해, 임상의에게 알려진 방법에 따라 임상의가 선택하거나 또는 조정할 수 있다.
일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 염, 용매화합물 또는 이의 전구약물을 치료를 요하는 부위에 국소적으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 투여는, 예를 들면, 수술 중 국소 주입, 국소 적용, 가령, 수술 후 상처 드레싱과 함께 사용, 주사에 의해, 카테터에 의해, 좌약을 통하여, 또는 임플란트를 통하여 국소 주입될 수 있지만, 이에 국한되지 않으며, 이때 임플란트는 실라스틱(silastic) 막 또는 섬유와 같은 막을 포함하는 다공성, 비다공성 또는 젤라틴 물질로 되어 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 단독으로 또는 다른 약제와 조합하여(동시에 또는 연속적으로) 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물들은 EPP, XLPP 또는 CEP 및 이와 유사한 것들의 치료를 위해, 다른 약물과 함께 투여될 수 있다. 다른 약제 또는 약제의 예시들은 당업자에게 공지되어 있고, 여기에 기재된 것을 포함하지만, 이에 국한되지는 않는다.
투여 수단 및 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 당업자는 지침을 위해 다양한 약리학적 참고문헌을 참조할 수 있다 (예를 들면, Modern Pharmaceutics, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979); 및 Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 6th Edition, MacMillan Publishing Co., New York (1980) 참조).
투여될 화합물의 양은 치료요법적으로 유효한 양이다. 투여되는 투여량은 치료되는 대상체의 특성, 예를 들어, 치료되는 특정 동물, 연령, 체중, 건강, 동시 치료 유형 (있다면), 그리고 치료빈도에 따라 달라질 것이며, 당업자(예를 들어, 임상의에 의해)에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 프로타민의 표준 투여량은 위에서 설명한 요인에 따라 사용 및 조정(즉, 증가 또는 감소)할 수 있다. 특정 용량 요법의 선택은 원하는 임상 반응을 얻기 위해 임상의에게 알려진 방법에 따라 임상의가 선택하거나, 조정하거나 또는 적정할 수 있다.
특정 질환, 상태 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 효과를 갖는 본원에 기재된 화합물의 양은 질환, 상태 또는 장애의 성격과 정도에 따라 달라지며, 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 추가적으로, 시험관 내 또는 생체 내 분석은 최적의 투여량 범위를 식별하는 데 도움이 되도록 임의선택적으로 사용될 수 있다. 상기 조성물 안에 이용되는 정확한 투여분량은 투여 경로, 및 장애의 심각성에 따라 또한 달라질 수 있으며, 의사의 판단과 각 환자의 환경에 따라 결정되어야 한다. 그러나, 경구 투여를 위한 적합한 투여량 범위는 일반적으로 약 0.001 mg ~ 약 200 mg/체중 kg, 약 0.01 mg ~ 약 100 mg/체중 kg, 약 0.01 mg ~ 약 70 mg/체중 kg, 약 0.1 mg ~ 약 50 mg/체중 kg, 0.5 mg ~ 약 20 mg/체중 kg, 또는 약 1 mg ~ 약 10 mg/체중 kg이다. 일부 구체예들에서, 경구 투여분량은 약 5 mg/체중 kg이다.
일부 구체예들에서, 정맥(i.v.) 투여를 위한 적합한 투여량 범위는 약 0.01 mg ~ 약 500 mg/체중 kg, 약 0.1 mg ~ 약 100 mg/체중 kg, 약 1 mg ~ 약 50 mg/체중 kg, 또는 약 10 mg ~ 약 35 mg/체중 kg이다. 다른 투여 방식에 적합한 투여량 범위는 당업자에게 공지된 바와 같이, 상기 투여량에 기초하여 산출될 수 있다. 예를 들면, 비강내, 경점막, 피내, 근육내, 복강내, 피하, 경막외, 설하, 뇌내, 질내, 경피 투여 또는 흡입 투여에 대한 권장 투여량은 약 0.001 mg ~ 약 200 mg/체중 kg, 약 0.01 mg ~ 약 100 mg/체중 kg, 약 0.1 mg ~ 약 50 mg/체중 kg, 또는 약 1 mg ~ 약 20 mg/체중 kg 범위 안에 있다. 효과적인 투여분량은 시험관 또는 동물 모델 테스트 시스템으로부터 유래된 투여분량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다. 이러한 동물 모델 및 시스템은 당업계에 잘 알려져 있다.
본원에 기재된 화합물들은 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 화합물은 약 15분 ~ 약 24시간의 기간에 걸쳐 피하로 연속 주입에 의해 투여될 수 있다. 주사용 제형은 임의선택적으로 추가된 보존제와 함께, 단위 투여 형태, 예를 들어, 앰플 또는 다회-투여량 용기로 제공될 수 있다. 상기 조성물은 유성 또는 수성 비히클 안에 현탁액, 용액 또는 유제와 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화 제제를 함유할 수 있다. 일부 구체예들에서, 주사제는 속효성(short-acting), 데포(depot) 또는 임플란트의 형태이고, 피하 또는 근육내 주사되는 펠렛 형태이다. 일부 구체예들에서, 비경구 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 건조 분말의 형태이다.
경구 투여를 위해, 본원에 기술된 화합물들은 이 화합물들을 당업계에 잘 공지된 약제학적으로 수용되는 담체와 조합함으로써 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 치료할 환자의 경구 섭취용으로 해당 화합물을 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 에멀젼, 액체, 젤, 시럽, 캐시, 펠렛, 분말, 과립, 슬러리, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액 및 이와 유사한 것들로 제형화될 수 있도록 한다. 융합 단백질을 예를 들면, 고체 부형제를 추가하고, 임의선택적으로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 과립 혼합물을 가공하고, 필요한 경우 적합한 보조제를 첨가한 후, 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써, 고형 부형제로 수득될 수 있다. 적합한 부형제에는 예를 들어, 락토스, 슈크로스, 만니톨 및 소르비톨을 비롯한 당과 같은 충전제; 셀룰로오스 조제물, 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가탄, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)가 내포되나, 이에 국한되지 않는다. 원하는 경우, 붕해제, 예컨대 가교-폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 이의 염, 이를 테면, 알긴산 나트륨염이 첨가될 수 있지만, 이에 국한되지 않는다.
경구 투여된 조성물은 하나 또는 그 이상의 임의선택적 작용제, 예를 들어, 프럭토스, 아스파탐 또는 사카린과 같은 감미제; 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리와 같은 향미제; 착색제; 및 보존제를 함유하여 약제학적으로 맛이 좋은 제제를 제공할 수 있다. 더욱이, 정제 또는 환제 형태의 경우, 해당 조성물은 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하도록 코팅될 수 있다. 삼투 활성 구동 화합물을 둘러싸고 있는 선택적으로 투과성인 막은 또한 경구 투여되는 화합물에 적합하다. 경구 조성물에는 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 탄산마그네슘 등과 같은 표준 비히클이 내포될 수 있다. 이러한 비히클은 약제학적 등급의 것이 적합하다.
당의정 코어에는 적절한 코팅이 제공될 수 있다. 이를 위해, 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화 티타늄, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있는 농축된 당 용액이 사용될 수 있다. 식별을 위해 또는 활성 화합물 용량의 다양한 조합을 특성화하기 위해 염료 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.
경구로 이용될 수 있는 약제학적 조제물(preparations)에는 젤라틴으로 만든 푸쉬-핏(push fit) 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 이를 테면, 글리세롤 또는 솔비톨로 만든 연질의 밀봉 캡슐이 내포될 수 있지만, 이에 국한되지 않는다. 푸시-핏 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 활석 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제 및 임의선택적으로로 안정화제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서 상기 활성 화합물은 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 추가적으로, 안정화제가 추가될 수 있다.
협측(buccal) 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된, 이를 테면, 정제 또는 로젠지 형태를 취할 수 있다.
흡입에 의한 투여의 경우, 본원에 기재된 화합물은 가압 팩 또는 분무기로부터 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적절한 가스와 같은 적합한 추진제를 사용하여, 에어로졸 스프레이 제시의 형태로 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 젤라틴과 같은 캡슐 및 카트리지는 화합물의 분말 혼합물과 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스를 함유하여 제형화될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 코코아 버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 기제를 함유하는 것과 같은 좌제 또는 정체 관장제와 같은 직장 조성물로 또한 제형화될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 또한 질 크림, 좌약, 페서리, 질 고리 및 자궁내 장치와 같은 질 조성물로 제형화될 수 있다.
경피 투여에서, 상기 화합물들은 플라스터에 적용될 수 있거나 또는 결과적으로 유기체에 공급되는 경피 치료 시스템에 의해 적용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 화합물들은 크림, 용액, 분말, 유체 에멀젼, 유체 현탁액, 반고체, 연고, 페이스트, 겔, 젤리 및 발포체 또는 이들을 함유하는 패치에 존재한다.
본원에 기재된 화합물은 데포(depot) 조제물로서 또한 제형화될 수 있다. 이러한 장기적 작용 제형은 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 데포 주사는 약 1 개월 ~ 약 6개월, 또는 더 긴 간격으로 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 상기 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용가능한 오일 내 에멀젼) 또는 이온 교환 수지를 사용하여, 또는 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염으로서 제형화될수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 화합물들은 제어 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 한 구체예에서, 펌프가 이용될 수 있다 (Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., 1987, 14, 201; Buchwald et al., Surgery, 1980, 88, 507 Saudek et al., N. Engl. J. Med., 1989, 321, 574 참고). 일부 구체예들에서, 중합체 물질이 이용될 수 있다 (Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger et al., J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 1983, 23, 61 참고; Levy et al., Science, 1985, 228, 190; During et al., Ann. Neurol., 1989, 25, 351; Howard et al., J. Neurosurg., 1989, 71, 105 또한 참고). 여전히 또다른 구체예에서, 제어-방출 시스템은 본원에서 기술된 화합물의 표적 근처, 이를 테면, 간에 배치할 수 있으므로 전신 용량의 일부만 필요하다 (가령, Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984) 참고). Langer, Science, 1990, 249, 1527-1533의 리뷰에서 논의된 다른 제어 방출 시스템을 사용할 수 있다.
상기 화합물은 약제학적으로 허용되는 희석제, 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 계면활성제, 소수성 비히클, 수용성 비히클, 유화제, 완충제, 습윤제, 보습제, 가용화제, 방부제 및 이와 유사한 것들과 함께 이러한 제형에 함유될 수 있다는 것 또한 공지되어 있다. 상기 약제학적 조성물은 적합한 고체 또는 겔상 담체 또는 부형제를 또한 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예시에는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체들이 내포되지만, 이에 국한되지 않는다. 일부 구체예들에서, 본원에 기술된 화합물은 국소 진통제(가령, 리도카인), 차단 장치(가령, GelClair) 또는 린스(가령, Caphosol)가 내포되나, 이에 국한되지 않는 작용제와 함께 사용될 수 있다.
일부 구체예들에서, 본원에 기재된 화합물은 소포, 특히 리포솜으로 전달될 수 있다 (Langer, Science, 1990, 249, 1527-1533; Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327; 일반적으로 ibid 참고).
적합한 조성물에은 경구 비-흡수성 조성물이 내포되지만, 이에 국한되지는 않는다. 적합한 조성물에는 염수, 물, 시클로덱스트린 용액, 및 pH 3-9의 완충 용액이 내포되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 화합물, 또는 그의 약제학적으로허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물은 순수 물, 프로필렌 글리콜, PEG 400, 글리세린, DMA, 에탄올, 벤질 알코올, 구연산/구연산나트륨 (pH3), 구연산/구연산나트륨 (pH5), 트리스(히드록시메틸)아미노 메탄 HCl (pH7.0), 0.9% 염수, 및 1.2% 염수, 및 이의 임의의 조합을 비롯한 다수의 부형제로 제형화될 수 있다. 일부 구체예들에서, 부형제는 프로필렌 글리콜, 순수 물, 및 글리세린에서 선택된다.
일부 구체예들에서, 상기 제형은 고체로 동결건조될 수 있고, 예를 들어, 사용 전에 물로 재구성될 수 있다.
포유동물(예를 들어, 수의학적 용도의 동물 또는 임상 용도의 인간)에 투여되는 경우, 상기 화합물들은 단리된 형태로 투여될 수 있다.
인간에게 투여될 때, 상기 화합물들은 무균일 수 있다. 화학식 I-VIII의 화합물이 정맥내 투여될 때, 적합한 담체는 물이다. 염 용액 및 수성 덱스트로즈 및 글리세롤 용액은 특히 주사용 용액을 위한 액체 운반체로 또한 이용될 수 있다. 적합한 약제학적 담체에는 부형제, 이를 테면, 전분, 셀룰로오즈, 활석, 포도당, 락토즈, 슈크로즈, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 석회분말, 실리카 겔, 스테아레이트 나트륨, 모노스테아레이트 글리세롤, 활석, 염화 나트륨, 건조 탈지우유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 그리고 이와 유사한 것들이 또한 내포된다. 바람직한 경우, 본 조성물은 미량의 가습 또는 유화 물질, 또는 pH 완충 물질을 또한 포함할 수 있다.
본원에 기재된 조성물들은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 환제, 펠렛, 캡슐, 액체를 함유하는 캡슐, 분말, 서방성 제제, 좌제, 에어로졸, 스프레이, 또는 사용에 적합한 임의의 다른 형태의 형태를 취할 수 있다. 적합한 약제학적 담체의 예들은 Remington's Pharmaceutical Sciences, A.R. Gennaro (Editor) Mack Publishing Co.에서 설명된다.
일부 구체예들에서, 상기 화합물들은인간에게 투여하기에 적합한 약제학적 조성물로서 일상적인 절차에 따라 제형화된다. 전형적으로, 화합물들은 멸균 등장성 수성 완충액 안의 용액이다. 필요한 경우, 상기 조성물들은 또한 가용화제를 포함할 수 있다. 정맥내 투여용 조성물에는 주사 부위의 통증을 완화하기 위해 리도카인과 같은 국소 마취제가 임의선택적으로 내포될 수 있다. 일반적으로, 이들 성분은 별도로 공급되거나 또는 단위 투약형, 예를 들면, 건조 동결건조된 분말 또는 밀봉된 용기, 이를 테면 활성 물질의 양이 표시된 앰플 또는 사세(sachette)에 함께 혼합될 수 있다. 상기 화합물이 주입에 의해 투여될 때, 약학 등급의 멸균 물 또는 염수가 포함된 주입 병 안에 분배될 수 있다. 상기 화합물이 주사에 의해 투여될 때, 주사용 멸균 수 또는 염수 앰플이 제공되고, 상기 성분들은 투여 전 혼합될 수 있다.
상기 약제학적 조성물들은 단위 투약형일 수 있다. 이러한 형태에서, 상기 조성물은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 나뉠 수 있다. 단위 투약형은 포장된 조제물일 수 있으며, 포장된 제제의 개별적인 양을 포함하는 패키지, 예를 들어 바이알 또는 앰플에 포장된 정제, 캡슐 및 분말이 있다. 단위 투약형은 캡슐, 카셰 또는 정제 자체일 수도 있고, 이러한 포장 형태의 적절한 수일 수도 있다.
일부 구체예들에서, 조성물은 활성 작용제(즉, 본원에 개시된 안면성 양친매성 중합체 또는 올리고머 중 하나)가 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 용액/현탁액으로 존재하는 액체 형태이다. 일부 구체예들에서, 상기 액체 조성물은 겔 형태이다. 다른 구체예들에서, 상기 액체 조성물은 수성 조성물이다. 다른 구체예들에서, 상기 조성물은 연고 형태다.
일부 구체예들에서, 상기 조성물은 고체 물품의 형태이다. 예를 들면, 일부 구체예들에서, 안과용 조성물은 눈과 눈꺼풀 사이 또는 결막낭과 같은 눈의 적절한 위치에 삽입될 수 있는 고체 물품이며, 여기에서 예를 들면, U.S. 특허 번호 3,863,633; U.S. 특허 번호 3,867,519; U.S. 특허 번호 3,868,445; U.S. 특허 번호 3,960,150; U.S. 특허 번호 3,963,025; U.S. 특허 번호 4,186,184; U.S. 특허 번호 4,303,637; U.S. 특허 번호 5,443,505; 및 U.S. 특허 번호 5,869,079에 기술된 바와 같이, 이 조성물은 활성 작용제를 방출한다. 이러한 물품으로부터의 방출은 일반적으로 각막 표면을 적시는 누액을 통해, 또는 고체 물품이 일반적으로 밀접하게 접촉하고 있는 각막 자체에 직접적으로 이루어진다. 이러한 방식으로 눈에 이식하기에 적합한 고체 물품은 일반적으로 주로 중합체로 구성되며, 생체침식성 또는 비생침식성일 수 있다. 하나 또는 그 이상의 화합물을 운반하는 안구 이식물의 제조에 사용될 수 있는 생체침식성 중합체에는 다음의 것들이 내포되나, 이에 국한되지 않는다: 폴리(글리콜리드), 폴리(락타이드), 폴리(엡실론-카프로락톤), 폴리-(하이드록시부티레이트) 및 폴리(하이드록시발레레이트)의 폴리머 및 코폴리머와 같은 지방족 폴리에스테르, 폴리아미노산, 폴리오르토에스테르, 폴리무수물, 지방족 폴리카보네이트 및 폴리에테르 락톤. 적합한 비-생분해성 폴리머에는 실리콘 엘라스토머가 내포된다.
본원에 기술된 조성물들은 보존제를 함유할 수 있다. 적합한 보존제에는 다음의 것들이 내포되나, 이에 국한되지 않는다: 수은-함유 물질, 이를 테면, 페닐수은염(가령, 페닐수은 아세테이트, 붕산염 및 질산염) 및 티메로살; 안정화된 이산화염소; 4차 암모늄 화합물, 이를 테면, 벤잘코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드; 이미다졸리디닐 우레아; 파라벤, 이를 테면, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 및 부틸파라벤, 및 이의 염들; 펜옥시에탄올; 클로로펜옥시에탄올; 펜옥시프로판올; 클로로부탄올; 클로로크레졸; 페닐에틸 알코올; 이나트륨 EDTA; 및 소르브산 및 이의 염들.
임의선택적으로 하나 또는 그 이상의 안정제에는 필요한 경우 화학적 안정성을 향상시키기 위해 조성물에 내포될 수 있다. 적합한 안정화제에는 예를 들어, 칼슘 착화제 에틸렌 디아민 테트라아세트산(EDTA)과 같은 킬레이트제 또는 착화제가 내포되지만, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들면, 적절한 양의 EDTA 또는 이의 염, 예를 들어, 이나트륨 염은 과잉 칼슘 이온을 착화시키고 저장 동안 겔 형성을 방지하기 위해 조성물에 내포될 수 있다. EDTA 또는 이의 염은 약 0.01% ~ 약 0.5%의 양으로 적합하게 내포될 수 있다. EDTA 이외의 보존제를 함유하는 이들 구체예에서, EDTA 또는 이의 염, 보다 구체적으로, 이나트륨 EDTA는 약 0.025wt% ~ 약 0.1wt%의 양으로 존재할 수 있다.
하나 또는 그 이상의 항산화제들이 상기 조성물에 또한 내포될 수 있다. 적합한 항산화제에는 다음의 것들이 내포되나, 이에 국한되지 않는다: 아스코르브산, 메타중아황산나트륨 아황산수소나트륨, 아세틸시스테인, 폴리쿼터늄-1, 염화벤잘코늄, 티메로살, 클로로부탄올, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 페닐에틸알코올, 에데테이트이나트륨, 소르브산, 또는 당업자에게 알려져 있는 기타 작용제. 이러한 방부제는 전형적으로 약 0.001wt% ~ 약 1.0wt%의 수준으로 사용된다.
일부 구체예들에서, 상기 화합물은 허용되는 가용화제에 의해 적어도 부분적으로 가용화된다. 특정 허용되는 비-이온성 계면활성제, 예를 들면, 폴리소르베이트 80은 안과적으로 허용되는 글리콜, 폴리글리콜, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG-400) 및 글리콜 에테르와 같이 가용화제로 유용할 수 있다.
용액 및 용액/현탁액 조성물에 적합한 가용화제는 사이클로덱스트린이다. 적합한 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 알킬사이클로덱스트린 (가령, 메틸-β-사이클로덱스트린, 디메틸-β-사이클로덱스트린, 디에틸-β-사이클로덱스트린), 히드록시알킬사이클로덱스트린 (가령, 히드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린), 카르복시-알킬사이클로덱스트린 (가령, 카르복시메틸-β-사이클로덱스트린), 술포알킬에테르 사이클로덱스트린 (가령, 술포부틸에테르-β-사이클로덱스트린), 및 이와 유사한 것들에서 선택된다. 시클로덱스트린의 안과적 적용은 Rajewski et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 1996, 85, 1155-1159를 검토하였다.
일부 구체예들에서, 상기 조성물은 임의선택적으로 현탁제를 함유한다. 예를 들면, 상기 조성물이 수용성 현탁액 또는 용액/현탁액인 이들 구체예에서, 상기 조성물은 현탁제로서 하나 또는 그 이상의 중합체를 함유할 수 있다. 유용한 중합체에는 다음의 것들이 내포되나, 이에 국한되지 않는다: 수용성 중합체, 이를 테면, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 중합체, 그리고 수불용성 중합체, 이를 테면, 가교결합된 카르복실-함유 중합체.
하나 또는 그 이상의 수용가능한 pH 조정 작용제 및/또는 완충제, 이를 테면, 산, 이를 테면, 아세트산, 붕산, 시트르산, 젖산, 인산 및 염산; 염기, 이를 테면, 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 젖산나트륨 및 트리스-하이드록시메틸아미노메탄; 및 완충제 이를 테면, 구연산염/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄이 상기 조성물에 내포될 수 있다. 이러한 산, 염기 및 완충액이 조성물의 pH를 허용 가능한 범위로 유지하는데 필요한 양으로 내포된다.
하나 또는 그 이상의 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물들이 해당 조성물의 삼투질농도를 허용가능한 범위로 가져오는 데 필요한 양으로 조성물에 내포될 수 있다. 이러한 염에는 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르브산염, 붕산염, 인산염, 중탄산염, 황산염, 티오황산염 또는 중아황산염 음이온을 갖는 염들이 내포되지만, 이에 국한되지 않는다. 일부 구체예들에서, 염에는 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 중아황산나트륨 및 황산암모늄이 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 염은 염화나트륨이다.
임의선택적으로 하나 또는 그 이상의 수용가능한 계면활성제, 이를 테면, 비-이온성 계면활성제, 또는 공용매(이에 국한되지 않음)는 조성물 성분의 용해도를 향상시키거나 물리적 안정성을 부여하기 위해, 또는 다른 목적을 위해 조성물에 내포될 수 있다. 적합한 비-이온성 계면활성제에는 다음의 것들이 내포되나, 이에 국한되지 않는다: 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 및 식물성 오일, 가령, 폴리옥시에틸렌(60) 경화 피마자유; 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 가령, 옥톡시놀 10, 옥톡시놀 40; 폴리소르베이트 20, 60 및 80; 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 계면활성제 (가령, Pluronic®F-68, F84 및 P-103); 사이클로덱스트린; 또는 당업자에게 공지된 다른 작용제들. 전형적으로, 이러한 공-용매 또는 계면활성제는 약 0.01 wt% ~ 약 2wt%의 수준으로 조성물에 사용된다.
일부 구체예들에서, 본원에 설명된 하나 또는 그 이상의 화합물로 채워진 하나 또는 그 이상의 용기를 포함하는 제약 팩 또는 키트가 제공된다. 의약품 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관이 규정 한 형식의 통지가 임의선택적으로 이러한 용기(들)에 부착될 수 있으며, 이러한 통지는 본원에 기술된 상태, 질환 또는 장애 치료용으로 인간에게 투여하기 위한 제조, 사용 또는 판매 기관의 승인을 반영한다. 일부 구체예들에서, 상기 키트는 여기에 설명된 하나 또는 그 이상의 화합물을 함유한다. 일부 구체예들에서, 상기 키트는 바늘이 있는 주사기와 같은 주사 가능한 장치 내의 단일 용량과 같은 단일 주사 가능한 투여 형태로 본원에 기재된 화합물을 포함한다.
일부 구체예들에서, 이 방법은 해당 대상체에게 하나 또는 그 이상의 본원에 기술된 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 염, 용매화합물 또는 이의 전구약물, 또는 이들의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 이러한 치료를 필요로 하는 대상체다. 본원에서 기술된 바와 같이, 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 포유류, 이를 테면, 인간 (그러나 이에 국한되지 않음)이다.
일부 구체예들에서, 대상체, 이를 테면, 본원에서 기술된 대상체에서 EPP, XLPP, 또는 CEP, 또는 관련된 이의 증후군, 본원에서 기술된 상태를 포함하나, 그러나 이에 국한되지 않는 것들을 치료 및/또는 예방하는 방법의 치료를 위한 약물의 제작이 이용되는 상기에서 기술된 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염, 용매화합물 또는 이의 전구약물, 또는 상기에서 기술된 하나 또는 그 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 이를 필요로 하는 대상체다.
본 구체예들은 GlyT1 수송체, 이를 테면, 세포의 표면 상에 존재를 억제하기 위해, 상기에서 기술된 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염, 용매화합물 또는 이의 전구약물, 또는 상기에서 기술된 하나 또는 그 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 또한 제공한다. 일부 구체예들에서, 상기 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 이의 약제학적 조성물은 GlyT1 수송체의 내화, 트래피킹 및/또는 분해를 억제시킨다.
본원에서 사용된 바와 같이, “억제”란 특이적 활성을 억제하는 것들 또한 지칭할 수 있다. GlyT1 수송체의 활성은 본 명세서에 기재된 방법을 비롯한, 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 측정될 수 있지만, 그러나 이러한 방법에 국한되지 않는다.
상기 본원에 기술된 화합물은 상기 GlyT1 수송체의 억제제다. GlyT1 수송체 활성을 억제하는 화합물의 능력은 당분야에 공지된 임의의 검정을 이용하여 측정될 수 있다.
일반적으로, GlyT1 수송체 활성을 억제하는 화합물을 테스트하기 위한 분석에는 GlyT1 수송체의 영향을 간접적으로 또는 직접적으로 받는 매개변수(예: 기능적, 물리적 또는 화학적 효과)의 결정이 내포된다.
잠재적 억제제로 처리된 GlyT1 수송체를 포함하는 샘플 또는 분석은 억제 정도를 조사하기 위해 억제제가 없는 대조군 샘플과 비교된다. 대조군 샘플(억제제로 처리되지 않은)에는 상대적인 GlyT1 수송체 활성 값이 100%로 할당된다. GlyT1 수송체의 억제는 대조군에 대한 GlyT1 수송체 활성 값이 약 80%, 50% 또는 25%일 때, 달성된다.
GlyT1 수송체에 대한 리간드 결합은 다양한 형식으로 테스트할 수 있다. 결합은 용액, 이중층 막, 고체상에 부착된 지질 단층 또는 소포에서 수행될 수 있다. 예를 들면, 검정에서, 천연 리간드의 이의 수송체에 대한 결합은 본원에 기재된 화합물과 같은 후보 조절제의 존재 하에 측정된다. 대안적으로, 후보 조절제의 결합은 천연 리간드의 존재 하에 측정될 수 있다. 흔히, 수송체에 대한 천연 리간드의 결합과 경쟁하는 화합물의 능력을 측정하는 경쟁 분석이 사용된다. 결합은 예를 들어, 분광 특성(가령, 형광, 흡광도, 굴절률), 유체역학(가령, 모양) 변화, 또는 크로마토그래피 또는 용해도 속성의 변화를 측정하여 테스트할 수 있다.
상기 수송체가 세포에서 발현된 후, 이 세포는 적절한 세포 플레이트의 적절한 배지에서 성장할 수 있다. 이들 세포는 예를 들어, 384-웰 플레이트에서 웰당 5000-10000개의 세포로 플레이팅될 수 있다. 일부 구체예들에서, 이들 세포는 웰당 약 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 8000, 9000, 또는 10000개의 세포로 플레이팅된다. 이들 플레이트에는 임의의 수의 웰이 있을 수 있으며, 이에 따라 해당 세포의 수가 변경될 수 있다.
본원에 기재된 적용에서 유용성을 갖는 임의의 의약은 상기 기재된 바와 같은 조성물과의 공동-요법, 공동-투여 또는 공동-제형화에 사용될 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 화합물은 이러한 치료제가 대상체에게 투여되기 전, 그와 동시에, 또는 그 후에 투여될 수 있다.
추가 약제는 본원에 기재된 하나 이상의 화합물과의 공동-요법(공동-제형을 비롯한)으로 투여될 수 있다.
일부 구체예들에서, 이러한 치료에 대한 질환 또는 장애의 반응을 모니터링하고, 이러한 모니터링에 비추어 필요한 경우 치료 요법을 조정한다.
투여 빈도는 일반적으로 투여 간격, 예를 들어 깨어 있는 시간 동안 하나의 투여와 그 다음 투여 간의 시간 간격, 약 1 ~ 약 24 시간, 약 2 ~ 약 12 시간, 약 3 ~ 약 8 시간, 또는 약 4 ~ 약 6 시간이다. 일부 구체예들에서, 상기 투여분량 투여는 일일 1, 2, 3 또는 4회 투여된다. 적절한 투여분량 투여 간격은 선택된 조성물이 대상체 및/또는 표적 조직에서 화합물(들)의 농도를 유지할 수 있는 시간의 길이에 어느 정도 달라진다 (가령, EC50 (상기 수송체 활성을 90% 억제하는 화합물의 최소 농도) 이상)는 것을 당업자는 이해할 것이다. 이상적으로, 상기 농도는 투여 간격의 최소 100% 동안 EC50 이상으로 유지된다. 이것이 달성될 수 없는 경우, 상기 농도는 투여 간격의 적어도 약 60% 동안 EC50 이상으로 유지되어야 하거나, 또는 투여 간격의 약 40% 이상 동안 EC50 이상으로 유지되어야 한다.
사용 방법
본 출원은 대상체에서 PPIX 축적과 연관된 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 해당 대상체에게 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 글리신 수송체 억제제는 GlyT1 억제제, 이를 테면, 본원에서 기술된 GlyT1 억제제다. 예를 들면, 본 출원은 대상체에서 PPIX 축적과 연관된 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 해당 대상체에게 비토페르틴,
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, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 비토페르틴의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
일부분으로, 본 명세서는 대상체에서 적혈구형성 프로토포르피린증 (EPP), X-연계된 프로토포르피린증 (XLPP), 또는 선천성 적혈구 조혈포르피린증 (CEP)을 치료하는 방법에 관계하며, 이 방법은 해당 대상체에게 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제의 전구약물 (가령, GlyT1 억제제) 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예들에서, 본 명세서는 대상체에서 EPP, XLPP, 또는 CEP의 하나 또는 그 이상의 합병증을 예방, 치료, 진행 속도를 감소 및/또는 중증도를 감소시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 해당 대상체에게 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제의 전구약물 (가령, GlyT1 억제제) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법들은 특히 동물, 더 구체적으로, 인간의 치료 및 예방 치료를 목표로 한다. 용어 "대상체", "개체", 또는 "환자"라는 용어들은 명세서를 통하여 호환되며, 일반적으로 인간 또는 비-인간 동물을 지칭한다. 이러한 용어에는 인간, 비-인간 영장류, 실험실 동물, 가축 (소, 돼지, 낙타 등 포함), 반려 동물 (예: 개, 고양이, 기타 길들인 동물 등) 및 설치류(예를 들어, 마우스 및 쥐)를 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 환자, 대상체 또는 개체는 인간이다.
본 출원은 대상체에서 적혈구형성 프로토포르피린증 (EPP), X-연계된 프로토포르피린증 (XLPP), 또는 선천성 적혈구 조혈포르피린증 (CEP), 또는 이의 관련 증후군 (가령, EPP-관련 증후군, XLPP-관련 증후군, 또는 CEP-관련 증후군)을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 해당 대상체에게 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 본 출원은 대상체에서 EPP, XLPP, 또는 CEP를 예방 또는 치료하는 방법을 더 제공하며, 이 방법은 해당 대상체에게 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 본 출원은 대상체에서 EPP, XLPP, 또는 CEP를 치료하는 방법을 더 제공하며, 이 방법은 해당 대상체에게 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제는 하나 또는 그 이상의 GlyT1 및/또는 GlyT2 억제제다. 일부 구체예들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제는 하나 또는 그 이상의 GlyT1 억제제, 이를 테면, 본원에 기술된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 GlyT1 억제제다. 예를 들면, 본 출원은 대상체에서 EPP, XLPP, 또는 CEP를 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 해당 대상체에게 비토페르틴,, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 비토페르틴의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 출원은 대상체에서 EPP, XLPP, 또는 CEP, 또는 관련된 이의 증후군 (가령, EPP-관련 증후군, XLPP-관련 증후군, 또는 CEP-관련 증후군)을 예방 또는 치료하는 방법을 더 제공하며, 이 방법은 해당 대상체에게 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 본 출원은 대상체에서 EPP, XLPP, 또는 CEP를 예방 또는 치료하는 방법을 더 제공하며, 이 방법은 해당 대상체에게 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 본 출원은 EPP, XLPP, 또는 CEP를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 해당 대상체에게 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제는 하나 또는 그 이상의 GlyT1 및/또는 GlyT2 억제제다. 일부 구체예들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제는 하나 또는 그 이상의 GlyT1 억제제, 이를 테면, 본원에 기술된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 GlyT1 억제제다. 전술한 특정 구체예들에서, 상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 수용가능한 담체를 더 포함한다. 예를 들면, 본 출원은 대상체에서 EPP, XLPP, 또는 CEP를 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 해당 대상체에게 비토페르틴, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 비토페르틴의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 이때 상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 수용가능한 담체를 더 포함한다.
적혈구형성 프로토포르피린증 (EPP) 및 X-연계된 프로토포르피린증 (XLPP)은 급성 비수포성 감광성, 햇빛에 대한 불내성, 그리고 현저하게 떨러진 삶의 질을 특징으로 하는 적혈구 조혈 피부 포르피린증이다. EPP는 헴 생합성 경로의 마지막 단계를 촉매하는 페로킬라타제(FECH)의 부분적 결핍으로 인해 발생한다. FECH 결핍은 금속이 없는 적혈구 PPIX(본원에서 "유리-프로토포르피린 IX" 및 "PPIX"라고도 함)의 수준을 증가시킨다. XLPP는 기능 획득 돌연변이를 일으키는 ALAS2 유전자의 C-말단 결실로 인해 일반적으로 발생한다. 이들 기능-획득 돌연변이는 ALAS2의 효소 활성을 증가시키고, 금속-없이, 그리고 아연-결합 PPIX의 축적을 유발한다. EPP 및 XLPP는 모두 적혈구 및 기타 조직(가령, 피부, 간, 답즙, 또는 대변) 또는 생물학적 체액에 PPIX를 축적시킨다. 친유성이며, 담즙을 통해 제거되는 PPIX는 고농도에서 간독성이다.
EPP 또는 XLPP 환자는 일반적으로 어린 시절에 감광성이 나타난다. 환자는 햇빛에 노출된 부위에 화끈거림, 가려움증, 통증 홍반 및 부종의 증상을 자주 겪는다. 피부 증상은 때때로, 비-정상적인 간 효소 활성, 황달 및 간경변과 같은 간담도 손상, 철 결핍 및 상응하는 소구성 빈혈(microcytic anemia)과 관련있다.
EPP 및 XLPP의 진단은 용혈된 항응고 전혈에서 총 적혈구, 유리-프로토포르피린 IX 및 아연 프로토포르피린 IX의 수준을 측정하여 결정할 수 있다. EPP 및/또는 XLPP의 진단은 혈액 내 유리- 프로토포르피린 IX 수준 증가를 기반으로 할 수 있다. XLPP 환자는 EPP 환자(가령, ≤15%)에 비해 유리- 프로토포르피린 IX에 비해 아연-프로토포르피린 IX의 비율이 유의하게 더 높다(가령, >25%).
EPP의 진단은 대상체의 페로켈레타제 활성 수준을 측정하여 또한 결정할 수 있다. 페로켈라타제는 PPIX에 철을 삽입하여 헴을 형성하는 것을 촉매하는 미토콘드리아 효소다. 페로켈라타제는 아연의 삽입을 촉매하여, 헴 합성이 완료된 후 남아 있는 모든 PPIX로부터 아연-프로토포르피린 IX(ZPPIX)를 형성시킨다. EPP에서, 헴과 ZPPIX의 형성이 모두 손상되기 때문에, 유리 PPIX가 골수 망상적혈구에 축적된다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 정상적인 대상체에서 관찰되는 페로켈라타제 활성 수준의 10~35%으로 페로켈라타제 활성 수준이 감소된 대상체를 치료하는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 정상적인 대상체에서 관찰되는 페로켈라타제 활성 수준의 50% 미만으로 페로켈라타제 활성 수준이 감소된 대상체를 치료하는 방법에 관계한다.
XLPP는 EPP와 유사한 표현형을 가지고 있으며, ALAS2 의 유전자 분석을 기반으로 하거나, 또는 ALAS2의 효소 활성 수준을 결정함으로써, 분별될 수 있다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 ALAS2에 기능-획득 돌연변이를 갖는 대상체를 치료하는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체의 ALAS2 효소 활성 은 증가된다. 페로켈라타제는 XLPP가 결핍되지 않기 때문에, 적혈구에서 측정된 초과 PPIX의 일부는 ZPPIX이고, 더 낮은 비율(가령, 50-85%)은 금속이 없다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 적혈구에 증가된 아연-프로토포르피린 IX 수준을 갖는다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 상기 대상체의 적혈구에서 아연-프로토포르피린 IX 수준을 감소시킨다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 상기 대상체의 적혈구에서 아연-프로토포르피린 IX 수준을 적어도 10% (가령, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 적어도 100%) 감소시킨다.
특정 측면들에서, 본 명세서는 대상체에서 적혈구형성 프로토포르피린증 (EPP) 및/또는 X-연계된 프로토포르피린증 (XLPP)을 치료하는 방법에 관계하며, 이 방법은 해당 대상체에게 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제의 전구약물 (가령, GlyT1 억제제) 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 이때 상기 대상체는 증가된 PPIX 수준을 갖는다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제)를 투여하기 전, 건강한 대상체의 PPIX 수준보다 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50% 더 많은 PPIX 수준을 갖는 대상체에 관계한다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제)를 투여하기 전, 건강한 대상체의 PPIX 수준보다 적어도 10% 더 많은 PPIX 수준을 갖는 대상체에 관계한다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제)를 투여하기 전, 건강한 대상체의 PPIX 수준보다 적어도 20% 더 많은 PPIX 수준을 갖는 대상체에 관계한다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제)를 투여하기 전, 건강한 대상체의 PPIX 수준보다 적어도 30% 더 많은 PPIX 수준을 갖는 대상체에 관계한다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제)를 투여하기 전, 건강한 대상체의 PPIX 수준보다 적어도 40% 더 많은 PPIX 수준을 갖는 대상체에 관계한다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제)를 투여하기 전, 건강한 대상체의 PPIX 수준보다 적어도 50% 더 많은 PPIX 수준을 갖는 대상체에 관계한다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 대변에 증가된 프로토포르피린 IX 수준을 갖는다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 피부에 증가된 프로토포르피린 IX 수준을 갖는다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 적혈구에 증가된 유리-프로토포르피린 IX 수준을 갖는다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 적혈구에 31 μmol 이상의 L-1 프로토포르피린 IX 수준을 갖는다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 적혈구에 31 μmol L-1 ~ 53 μmol의 L-1 프로토포르피린 IX 수준을 갖는다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 적혈구에 53 μmol 이상의 L-1 프로토포르피린 IX 수준을 갖는다.
본 출원은 생체내 PPIX 합성을 억제시키는 방법을 더 제공하며, 이 방법은 대상체에게 글리신 수송체 억제제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 특정 측면들에서, 본 명세서는 생체내 PPIX 합성을 억제시키는 방법을 더 제공하며, 이 방법은 대상체 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제)의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 PPIX 합성을 적어도 10% (가령, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 적어도 100%)억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 PPIX 합성을 적어도 20% 억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 PPIX 합성을 적어도 30% 억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 PPIX 합성을 적어도 40% 억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 PPIX 합성을 적어도 50% 억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 PPIX 합성을 적어도 60% 억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 PPIX 합성을 적어도 70% 억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 PPIX 합성을 적어도 80% 억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 PPIX 합성을 적어도 90% 억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 PPIX 합성을 적어도 100% 억제시키는 방법에 관계한다. 본 출원은 생체내 PPIX 합성 속도를 감소시키는 방법을 더 제공하며, 이 방법은 대상체에게 글리신 수송체 억제제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예들에서, 본원에 개시된 방법 및 용도에 의해 PPIX 축적이 직접적으로 또는 간접적으로 억제된다. 이러한 특정 구체예들에서, PPIX 축적은 투여분량 의존적 방식으로 억제된다. 전술한 방법들의 특정 구체예들에서, 상기 글리신 수송체 억제제는 GlyT1억제제, 이를 테면, 본원에 개시된 GlyT1 억제제다. 예를 들면, 본 출원은 생체내 PPIX 합성을 억제시키는 방법, 시험관내 PPIX 합성 속도를 감소시키는 방법, 및/또는 생체내 PPIX 축적을 억제시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 비토페르틴, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 비토페르틴의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예들에서, 이 방법은 상기 대상체에서 유리-프로토포르피린 IX 수준을 감소시키는 방법과 관련된다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 상기 대상체의 적혈구에서 유리-프로토포르피린 IX 수준을 감소시키는 방법과 관련된다. 일부 구체예들에서, 이 방법으로 해당 대상체의 적혈구에서 프로토포르피린 IX 수준이 53 μmol L-1 미만의 수준으로 감소된다. 일부 구체예들에서, 이 방법으로 해당 대상체의 적혈구에서 프로토포르피린 IX 수준이 31 μmol L-1 미만의 수준으로 감소된다. 일부 구체예들에서, 이 방법으로 해당 대상체의 적혈구에서 프로토포르피린 IX 수준이 15 μmol L-1 미만의 수준으로 감소된다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 상기 대상체의 대변에서 프로토포르피린 IX 수준을 감소시키는 것과 관련된다. 일부 구체예들에서, 이 방법으로 해당 대상체의 피부에서 프로토포르피린 IX 수준이 감소된다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 상기 대상체에서 유리-프로토포르피린 IX 수준을 적어도 10% (가령, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 적어도 100%) 감소시키는 방법과 관련된다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 상기 대상체에서 유리-프로토포르피린 IX 수준을 적어도 15% 감소시키는 방법과 관련된다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 상기 대상체에서 유리-프로토포르피린 IX 수준을 적어도 20% 감소시키는 방법과 관련된다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 상기 대상체에서 유리-프로토포르피린 IX 수준을 적어도 25% 감소시키는 방법과 관련된다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 상기 대상체에서 유리-프로토포르피린 IX 수준을 적어도 30% 감소시키는 방법과 관련된다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 상기 대상체에서 유리-프로토포르피린 IX 수준을 적어도 35% 감소시키는 방법과 관련된다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 상기 대상체에서 유리-프로토포르피린 IX 수준을 적어도 40% 감소시키는 방법과 관련된다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 상기 대상체에서 유리-프로토포르피린 IX 수준을 적어도 45% 감소시키는 방법과 관련된다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 상기 대상체에서 유리-프로토포르피린 IX 수준을 적어도 50% 감소시키는 방법과 관련된다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 상기 대상체에서 유리-프로토포르피린 IX 수준을 적어도 55% 감소시키는 방법과 관련된다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 상기 대상체에서 유리-프로토포르피린 IX 수준을 적어도 60% 감소시키는 방법과 관련된다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 상기 대상체에서 유리-프로토포르피린 IX 수준을 적어도 65% 감소시키는 방법과 관련된다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 상기 대상체에서 유리-프로토포르피린 IX 수준을 적어도 70% 감소시키는 방법과 관련된다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 상기 대상체에서 유리-프로토포르피린 IX 수준을 적어도 75% 감소시키는 방법과 관련된다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 상기 대상체에서 유리-프로토포르피린 IX 수준을 적어도 80% 감소시키는 방법과 관련된다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 상기 대상체에서 유리-프로토포르피린 IX 수준을 적어도 85% 감소시키는 방법과 관련된다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 상기 대상체에서 유리-프로토포르피린 IX 수준을 적어도 90% 감소시키는 방법과 관련된다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 상기 대상체에서 유리-프로토포르피린 IX 수준을 적어도 95% 감소시키는 방법과 관련된다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 상기 대상체에서 유리-프로토포르피린 IX 수준을 적어도 100% 감소시키는 방법과 관련된다.
특정 측면들에서, 본 명세서는 대상체에서 X-연계된 프로토포르피린증 (XLPP)을 치료하는 방법에 관계하며, 이 방법은 해당 대상체에게 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제의 전구약물 (가령, GlyT1 억제제) 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 이때 상기 대상체는 증가된 아연-프로토포르피린 IX (ZPPIX) 수준을 갖는다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제)를 투여하기 전, 건강한 대상체의 ZPPIX 수준보다 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50% 더 많은 ZPPIX 수준을 갖는 대상체에 관계한다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제)를 투여하기 전, 건강한 대상체의 ZPPIX 수준보다 적어도 10% 더 많은 ZPPIX 수준을 갖는 대상체에 관계한다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제)를 투여하기 전, 건강한 대상체의 ZPPIX 수준보다 적어도 20% 더 많은 ZPPIX 수준을 갖는 대상체에 관계한다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제)를 투여하기 전, 건강한 대상체의 ZPPIX 수준보다 적어도 30% 더 많은 ZPPIX 수준을 갖는 대상체에 관계한다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제)를 투여하기 전, 건강한 대상체의 ZPPIX 수준보다 적어도 40% 더 많은 ZPPIX 수준을 갖는 대상체에 관계한다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제)를 투여하기 전, 건강한 대상체의 ZPPIX 수준보다 적어도 50% 더 많은 ZPPIX 수준을 갖는 대상체에 관계한다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 적혈구에 증가된 ZPPIX 수준을 갖는다.
특정 측면들에서, 본 명세서는 대상체에서 X-연계된 프로토포르피린증 (XLPP)을 치료하는 방법에 관계하며, 이 방법은 해당 대상체에게 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제의 전구약물 (가령, GlyT1 억제제) 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 이때 상기 대상체는 EPP를 갖는 자와 비교하였을 때, 아연-프로토포르피린 IX (ZPPIX) 대비 유리-프로토포르피린 IX (ZPPIX/PPIX 비율)의 비율이 증가된 비율을 갖는다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 적어도 15% (가령, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 또는 45%)의 ZPPIX/PPIX 비율을 갖는 대상체에 관계한다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 적어도 20%의 ZPPIX/PPIX 비율을 갖는 대상체에 관계한다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 적어도 25%의 ZPPIX/PPIX 비율을 갖는 대상체에 관계한다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 적어도 30%의 ZPPIX/PPIX 비율을 갖는 대상체에 관계한다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 적어도 35%의 ZPPIX/PPIX 비율을 갖는 대상체에 관계한다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 적어도 40%의 ZPPIX/PPIX 비율을 갖는 대상체에 관계한다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 적어도 45%의 ZPPIX/PPIX 비율을 갖는 대상체에 관계한다.
특정 측면들에서, 본 명세서는본 출원은 생체내 아연 프로토포르피린 IX (ZPPIX) 합성을 억제시키는 방법에 관계하며, 이 방법은 대상체에게 GlyT1 억제제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 GlyT1 억제제의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 ZPPIX 합성을 적어도 10% (가령, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 적어도 100%)억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 ZPPIX 합성을 적어도 20% 억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 ZPPIX 합성을 적어도 30% 억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 ZPPIX 합성을 적어도 40% 억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 ZPPIX 합성을 적어도 50% 억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 ZPPIX 합성을 적어도 60% 억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 ZPPIX 합성을 적어도 70% 억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 ZPPIX 합성을 적어도 80% 억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 ZPPIX 합성을 적어도 90% 억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 ZPPIX 합성을 적어도 100% 억제시키는 방법에 관계한다.
특정 측면들에서, 본 명세서는 대상체에서 적혈구형성 프로토포르피린증 (EPP), X-연계된 프로토포르피린증 (XLPP), 또는 선천성 적혈구 조혈포르피린증 (CEP)를 치료하는 방법에 관계하며, 이 방법은 해당 대상체에게 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제의 전구약물 (가령, GlyT1 억제제) 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 이때 상기 대상체는 증가된 5-아미노레불린산 (5-ALA) 수준을 갖는다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제)를 투여하기 전, 건강한 대상체의 5-ALA 수준보다 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50% 더 많은 5-ALA 수준을 갖는 대상체에 관계한다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제)를 투여하기 전, 건강한 대상체의 5-ALA 수준보다 적어도 10% 더 많은 5-ALA 수준을 갖는 대상체에 관계한다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제)를 투여하기 전, 건강한 대상체의 5-ALA 수준보다 적어도 20% 더 많은 5-ALA 수준을 갖는 대상체에 관계한다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제)를 투여하기 전, 건강한 대상체의 5-ALA 수준보다 적어도 30% 더 많은 5-ALA 수준을 갖는 대상체에 관계한다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제)를 투여하기 전, 건강한 대상체의 5-ALA 수준보다 적어도 40% 더 많은 5-ALA 수준을 갖는 대상체에 관계한다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제)를 투여하기 전, 건강한 대상체의 5-ALA 수준보다 적어도 50% 더 많은 5-ALA 수준을 갖는 대상체에 관계한다.
특정 측면들에서, 본 명세서는본 출원은 생체내 5-아미노레불린산 (5-ALA) 합성을 억제시키는 방법에 관계하며, 이 방법은 대상체에게 GlyT1 억제제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 GlyT1 억제제의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 5-ALA 합성을 적어도 10% (가령, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 적어도 100%)억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 5-ALA 합성을 적어도 20% 억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 5-ALA 합성을 적어도 30% 억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 5-ALA 합성을 적어도 40% 억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 5-ALA 합성을 적어도 50% 억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 5-ALA 합성을 적어도 60% 억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 5-ALA 합성을 적어도 70% 억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 5-ALA 합성을 적어도 80% 억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 5-ALA 합성을 적어도 90% 억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 5-ALA 합성을 적어도 100% 억제시키는 방법에 관계한다.
본 출원은 대상체에서 EPP, XLPP, CEP 또는 관련된 이의 증후군 (가령, EPP-관련 증후군, XLPP-관련 증후군, 또는 CEP-관련 증후군)의 치료용 제형 제조에 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 용도를 더 제공한다. 일부 구체예들에서, 본 출원은 대상체에서 EPP, XLPP, 또는 CEP 치료용 제형 제조에 있어서 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 용도를 제공한다. 일부 구체예들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제는 하나 또는 그 이상의 GlyT1 및/또는 GlyT2 억제제다. 일부 구체예들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제는 하나 또는 그 이상의 GlyT1 억제제, 이를 테면, 본원에 기술된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 GlyT1 억제제다. 이러한 특정 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는 비토페르틴, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 비토페르틴의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 전술한 특정 구체예들에서, 상기 제형은 치료요법적으로 유효량으로 투여된다.
본 출원은 대상체에서 EPP, XLPP, CEP 또는 관련된 이의 증후군 (가령, EPP-관련 증후군, XLPP-관련 증후군, 또는 CEP-관련 증후군)의 치료용 약제학적 조성물의 제조에 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 용도를 제공한다. 일부 구체예들에서, 본 출원은 대상체에서 EPP, XLPP, 또는 CEP 치료용 약제학적 조성물 제조에 있어서 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 용도를 제공한다. 일부 구체예들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제는 하나 또는 그 이상의 GlyT1 및/또는 GlyT2 억제제다. 일부 구체예들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제는 하나 또는 그 이상의 GlyT1 억제제, 이를 테면, 본원에 기술된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 GlyT1 억제제다. 이러한 특정 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는 비토페르틴, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 비토페르틴의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 전술한 특정 구체예들에서, 상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 수용가능한 담체를 더 포함한다.
선천성 적혈구 조혈포르피린증 (CEP)은 물집이 생기는 피부 광과민성을 특징으로 하는 조혈 피부 포르피린증이다. CEP의 심각한 사례는 태아수종과 함께 자궁에 나타나거나, 또는 출생 직후 심한 수포성 광과민성, 적뇨, 비장 비대, 용혈 및 수혈 의존과 함께 나타날 수 있다. 경미한 경우와 나중에 발병하는 형태는 일반적으로 적뇨, 심한 수포 및 용혈성 빈혈과 함께 나타난다.
CEP 개체는 종종 UROS 돌연변이에 대해 동형접합체 또는 복합 이형접합체다. CEP의 일부 사례는 전사 조절자인 GATA1을 코딩하는 유전자의 돌연변이로 인한 것이다. 이러한 돌연변이는 헴 생합성 경로의 네 번째 효소인 유로포르피리노겐 III 합성효소(UROIII-S)의 효소 활성을 감소시킨다. UROIII-S 활성 감소는 우로포르피리노겐 I을 자발적으로 형성하고, 코프로포르피리노겐 I으로 추가 대사시키는 히드록시메틸빌란의 축적으로 이어진다. 우로포르피리노겐 I 및 코프로포르피리노겐 I은 조직에 축적된다.
우로포르피리노겐 III 신타제 (UROIII-S)의 효소 활성 분석에 의해, UROS 유전자에 돌연변이 평가에 의해, GATA-1 적혈구-특이적 전사 인자 기능 평가에 의해, GATA1에서 돌연변이 평가에 의해, 그리고 대상체에서 우로포르피린 I 및 코프로포르피린 I 수준 결정에 의해, CEP 진단이 이루어질 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 UROS에 돌연변이를 갖는다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 GATA-1 적혈구-특이적 전사 인자에서 유전자 결함을 갖는다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 우로포르피리노겐 III 신타제의 활성이 감소된 대상체를 치료하는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체의 소변 또는 적색 혈액 세포에서 우로포르피린 I 및/또는 코프로포르피린 I의 증가된 수준이 측정된다. 일부 구체예들에서, 상기 증가된 수준의 코프로포르피린 I은 상기 대상체의 대변에서 측정된다.
특정 측면들에서, 본 명세서는 대상체에서 선천성 적혈구 조혈포르피린증 (CEP)을 치료하는 방법에 관계하며, 이 방법은 해당 대상체에게 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제의 전구약물 (가령, GlyT1 억제제) 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 이때 상기 대상체는 증가된 우로포르피린 I 및/또는 코프로포르피린 I 수준을 갖는다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 우로포르피린 I 및/또는 코프로포르피린 I의 수준이 증가되었다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 글리신 수송체 억제제 (가령우로포르피린 I 수준보다 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50% 더 많은 우로포르피린 I 수준을 갖는 대상체에 관계한다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제)를 투여하기 전, 건강한 대상체의 우로포르피린 I 수준보다 적어도 10% 더 많은 우로포르피린 I 수준을 갖는 대상체에 관계한다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제)를 투여하기 전, 건강한 대상체의 우로포르피린 I 수준보다 적어도 20% 더 많은 우로포르피린 I 수준을 갖는 대상체에 관계한다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제)를 투여하기 전, 건강한 대상체의 우로포르피린 I 수준보다 적어도 30% 더 많은 우로포르피린 I 수준을 갖는 대상체에 관계한다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제)를 투여하기 전, 건강한 대상체의 우로포르피린 I 수준보다 적어도 40% 더 많은 우로포르피린 I 수준을 갖는 대상체에 관계한다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제)를 투여하기 전, 건강한 대상체의 우로포르피린 I 수준보다 적어도 50% 더 많은 우로포르피린 I 수준을 갖는 대상체에 관계한다.
일부 구체예들에서, 본 명세서는 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제)를 투여하기 전, 건강한 대상체의 코프로포르피린 I 수준보다 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50% 더 많은 코프로포르피린 I 수준을 갖는 대상체를 치료하는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제)를 투여하기 전, 건강한 대상체의 코프로포르피린 I 수준보다 적어도 10% 더 많은 코프로포르피린 I 수준을 갖는 대상체에 관계한다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제)를 투여하기 전, 건강한 대상체의 코프로포르피린 I 수준보다 적어도 20% 더 많은 코프로포르피린 I 수준을 갖는 대상체에 관계한다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제)를 투여하기 전, 건강한 대상체의 코프로포르피린 I 수준보다 적어도 30% 더 많은 코프로포르피린 I 수준을 갖는 대상체에 관계한다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제)를 투여하기 전, 건강한 대상체의 코프로포르피린 I 수준보다 적어도 40% 더 많은 코프로포르피린 I 수준을 갖는 대상체에 관계한다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제)를 투여하기 전, 건강한 대상체의 코프로포르피린 I 수준보다 적어도 50% 더 많은 코프로포르피린 I 수준을 갖는 대상체에 관계한다.
특정 측면들에서, 본 명세서는 생체내 우로포르피린 I 및/또는 코프로포르피린 I 합성을 억제시키는 방법을 더 제공하며, 이 방법은 대상체 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제)의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 우로포르피린 I 합성을 적어도 10% (가령, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 적어도 100%)억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 우로포르피린 I 합성을 적어도 20% 억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 우로포르피린 I 합성을 적어도 30% 억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 우로포르피린 I 합성을 적어도 40% 억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 우로포르피린 I 합성을 적어도 50% 억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 우로포르피린 I 합성을 적어도 60% 억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 우로포르피린 I 합성을 적어도 70% 억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 우로포르피린 I 합성을 적어도 80% 억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 우로포르피린 I 합성을 적어도 90% 억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 우로포르피린 I 합성을 적어도 100% 억제시키는 방법에 관계한다.
일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 코프로포르피린 I 합성을 적어도 10% (가령, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 적어도 100%)억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 코프로포르피린 I 합성을 적어도 20% 억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 코프로포르피린 I 합성을 적어도 30% 억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 코프로포르피린 I 합성을 적어도 40% 억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 코프로포르피린 I 합성을 적어도 50% 억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 코프로포르피린 I 합성을 적어도 60% 억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 코프로포르피린 I 합성을 적어도 70% 억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 코프로포르피린 I 합성을 적어도 80% 억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 코프로포르피린 I 합성을 적어도 90% 억제시키는 방법에 관계한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 생체내 코프로포르피린 I 합성을 적어도 100% 억제시키는 방법에 관계한다.
포르피린 (가령, PPIX, ZPPIX, 우로포르피린 I, 및 코프로포르피린 I)은 피부, 소변, 대변, 혈장, 및 적혈구를 비롯한 다양한 생물학적 샘플에서 볼 수 있다. 일부 구체예들에서, 이런 포르피린은 생물학적 샘플로부터 형광 분석용 용액으로 추출시킬 수 있다. 포르피린은 장파장 자외선(가령, 400 ~ 420 nm의 광)을 사용한 직접 검사에 의해 이러한 생물학적 샘플에서 검출할 수 있다. 포르피린은 400 ~ 420 nm 근처에서 가장 큰 흡수 파장을 가지며, 415 nm에서 가장 높은 흡수 피크가 발생한다. 포르피린의 최대 방출은 일반적으로 약 600nm이며, 포르피린의 유형과 분석에 사용되는 용매에 따라 약간 가변적이다. 일부 구체예들에서, 형광 분석을 이용하여 EPP, XLPP, 및 CEP 진단이 이루어질 수 있다. 일부 구체예들에서, 피부 포르피린 수준(예: PPIX 수준)은 제어된 조명을 사용하여 PPIX의 완전한 광표백 전후 차이를 계산하여 측정할 수 있다. 가령, Heerfordt IM. Br J Dermatol. 2016;175(6):1284-1289 참고.
일부 구체예들에서, 상기 대상체의 혈장 포르피린은 청색 광 (가령, 400 ~ 420 nm의 광)으로 조사할 때, 634nm 피크에서 형광을 낸다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체의 혈장 포르피린은 청색 광 (가령, 400 ~ 420 nm 광)으로 조사할 때, 626 nm~634nm 피크에서 형광을 낸다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체의 피부 포르피린은 청색 광 (가령, 400 ~ 420 nm의 광)으로 조사할 때, 632nm 피크에서 형광을 낸다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체의 피부 포르피린은 청색 광 (가령, 400 ~ 420 nm 광)으로 조사할 때, 626 nm~634nm 피크에서 형광을 낸다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체의 피부는 0.2 FluoDerm Units (FDU) 이상의 프로토포르피린 IX 수준을 갖는다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체의 피부는 1.0 FDU 이상의 프로토포르피린 IX 수준을 갖는다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체의 피부는 1.0 FDU ~ 2.5 FDU 이상의 프로토포르피린 IX 수준을 갖는다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체의 피부는 2.5 FDU 이상의 프로토포르피린 IX 수준을 갖는다. 일부 구체예들에서, 이 방법으로 해당 대상체의 피부에서 프로토포르피린 IX 수준은 0.5 FDU 미만으로 감소된다. 일부 구체예들에서, 이 방법으로 해당 대상체의 피부에서 프로토포르피린 IX 수준은 1.0 FDU 미만으로 감소된다. 일부 구체예들에서, 이 방법으로 해당 대상체의 피부에서 프로토포르피린 IX 수준은 1.5 FDU 미만으로 감소된다. 일부 구체예들에서, 이 방법으로 해당 대상체의 피부에서 프로토포르피린 IX 수준은 2.0 FDU 미만으로 감소된다. 일부 구체예들에서, 이 방법으로 해당 대상체의 피부에서 프로토포르피린 IX 수준은 2.5 FDU 미만으로 감소된다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 적색 형광 소변을 갖는다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 혈장 포르피린 형광 분석을 이용하였을 때, 615 nm ~ 620 nm의 피크를 갖는다.
특정 측면들에서, 본 명세서는 본 명세서는 대상체에서 EPP, XLPP, 또는 CEP의 하나 또는 그 이상의 합병증을 예방, 치료, 진행 속도를 감소 및/또는 중증도를 감소시키는 방법에 관련되며, 이 방법은 해당 대상체에게 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제의 전구약물 (가령, GlyT1 억제제) 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, EPP, XLPP, 또는 CEP의 하나 또는 그 이상의 합병증은 다음으로 구성된 군에서 선택된다: 급성 광과민증, 피부 광과민증, 부종, 홍반, 빈혈, 저색소성 빈혈, 용혈성 빈혈, 용혈, 경증 용혈, 중증 용혈, 만성 용혈, 비장 비대증, 손바닥 각피증, 수포, 병변, 흉터, 기형, 손톱 상실, 손가락 상실, 담즙정체, 세포용해, 담석, 담즙정체성 간부전, 담석증, 홍색증, 과세포성 골수, 골수이형성증, 혈소판감소증, 태아수종 및/또는 자궁 내 사망. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 EPP, XLPP, 또는 CEP의 하나 또는 그 이상의 합병증 (가령, 급성 광과민증, 피부 광과민증, 부종, 홍반, 빈혈, 저색소성 빈혈, 용혈성 빈혈, 용혈, 경증 용혈, 중증 용혈, 만성 용혈, 비장 비대증, 손바닥 각피증, 수포, 병변, 흉터, 기형, 손톱 상실, 손가락 상실, 담즙정체, 세포용해, 담석, 담즙정체성 간부전, 담석증, 홍색증, 과세포성 골수, 골수이형성증, 혈소판감소증, 태아수종 및/또는 자궁 내 사망)을 치료하는 방법을 고려하며, 이 방법은 해당 대상체에게 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제의 전구약물 (가령, GlyT1 억제제) 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 합병증은 간접적으로 개선된다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 EPP, XLPP, 또는 CEP의 하나 또는 그 이상의 합병증을 예방하는 방법을 고려하며, 이 방법은 해당 대상체에게 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제의 전구약물 (가령, GlyT1 억제제) 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서은 EPP, XLPP, 또는 CEP의 하나 또는 그 이상의 합병증의 진행 속도를 감소시키는 방법을 고려하며, 이 방법은 해당 대상체에게 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제의 전구약물 (가령, GlyT1 억제제) 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서은 EPP, XLPP, 또는 CEP의 하나 또는 그 이상의 합병증의 중증도를 감소시키는 방법을 고려하며, 이 방법은 해당 대상체에게 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제의 전구약물 (가령, GlyT1 억제제) 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
임의선택적으로, 본원에서 기술된, 대상체에서 EPP, XLPP, 또는 CEP의 하나 또는 그 이상의 합병증을 예방, 치료, 또는 이의 진행 속도 및/또는 중증도를 감소시키는 방법들은 상기 환자에게 EPP, XLPP, 또는 CEP를 치료하기 위한 하나 또는 그 이상의 지원 요법 또는 추가 활성제를 투여하는 것을 더 포함할 수 있다 예를 들면, 상기 환자에게 다음의 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 지원 요법 또는 추가 활성제가 투여될 수 있다: 햇빛 피하기, 국소 자외선 차단제, 피부 보호, UVB 광선 요법, Afamelanotide(Scenesse ®), 보르테조밉, 프로테아좀 억제제, 화학적 샤페론, 콜레스티라민, 활성탄, 철분 보충, 간 이식, 골수 이식, 비장 절제술, 및 수혈. 일부 구체예들에서, 본원에 기술된 방법은 상기 환자에게 Afamelanotide (Scenesse ®를 투여하는 것을 더 포함할 수 있다.
EPP, XLPP 및 CEP에서 포르피린 감광은 두 가지 별개의 임상 증후군을 만든다: (1) 홍반 및 부종을 동반한 햇빛 노출에 대한 급성 광과민성, 그리고 (2) 피부의 태양에 노출된 부위에 표피하 수포가 발생하는 증후군. 특정 측면들에서, 본 명세서는 본 명세서는 대상체에서 EPP, XLPP, 또는 CEP을 예방, 치료, 진행 속도를 감소 및/또는 중증도를 감소시키는 방법에 관련되며, 이 방법은 해당 대상체에게 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제의 전구약물 (가령, GlyT1 억제제) 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 이때 이 방법은 상기 대상체에서 무-통증 광 노출을 증가시킨다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 상기 GlyT1 억제제를 투여하기-전, 무-통증 광 노출과 비교하였을 때, 상기 대상체에서 무-통증 광 노출을 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50% 이상으로 증가시킨다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 상기 대상체에서 광 민감성을 감소시킨다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 상기 GlyT1 억제제를 투여하기-전, 광 민감성과 비교하였을 때, 상기 대상체에서 광 민감성을 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50% 이상으로 감소시킨다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 EPP로 인한 광독성 반응의 이력이 있다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 성인, 어린이, 유아 또는 임산부다.
글리신은 헴과 글로빈 합성의 주요 초기 기질 중 하나다. 따라서, GlyT1 억제로 인한 글리신 수준 감소는 헴 합성의 감소로 이어질 수 있다. 특정 측면들에서, 본 명세서는 대상체에서 EPP, XLPP, 또는 CEP를 치료하는 방법에 관계하며, 이 방법은 해당 대상체에게 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제의 전구약물 (가령, GlyT1 억제제) 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 대상체의 헴 수준은 단지 10% (가령, 10%, 15%, 20%, 25%, 및 30%) 감소된다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 대상체에서 EPP, XLPP, 또는 CEP를 치료하는 방법에 관계하며, 이때 상기 대상체의 헴 수준은 단지 15% 감소된다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 대상체에서 EPP, XLPP, 또는 CEP를 치료하는 방법에 관계하며, 이때 상기 대상체의 헴 수준은 단지 20% 감소된다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 대상체에서 EPP, XLPP, 또는 CEP를 치료하는 방법에 관계하며, 이때 상기 대상체의 헴 수준은 단지 25% 감소된다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 대상체에서 EPP, XLPP, 또는 CEP를 치료하는 방법에 관계하며, 이때 상기 대상체의 헴 수준은 단지 30% 감소된다.
특정 측면들에서, 본 명세서는 대상체에서 EPP, XLPP, 또는 CEP를 치료하는 방법에 관계하며, 이 방법은 해당 대상체에게 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제의 전구약물 (가령, GlyT1 억제제) 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 대상체의 PPIX 수준은 감소되지만, 상기 환자의 헴 수준은 실질적으로 유지된다. 일부 구체예들에서, 상기 환자의 PPIX 수준은 적어도 50% (가령, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 적어도 100%) 감소되며, 상기 환자의 헴 수준은 단지 10% (가령, 10%, 15%, 20%, 25%, 및 30%) 감소된다. 일부 구체예들에서, 상기 환자의 PPIX 수준은 적어도 85%으로 감소되며, 상기 환자의 헴 수준은 단지 15% 감소된다. 일부 구체예들에서, 상기 환자의 PPIX 수준은 적어도 80%으로 감소되며, 상기 환자의 헴 수준은 단지 15% 감소된다. 일부 구체예들에서, 상기 환자의 PPIX 수준은 적어도 75%으로 감소되며, 상기 환자의 헴 수준은 단지 15% 감소된다. 일부 구체예들에서, 상기 환자의 PPIX 수준은 적어도 70%으로 감소되며, 상기 환자의 헴 수준은 단지 15% 감소된다. 일부 구체예들에서, 상기 환자의 PPIX 수준은 적어도 65%으로 감소되며, 상기 환자의 헴 수준은 단지 15% 감소된다. 일부 구체예들에서, 상기 환자의 PPIX 수준은 적어도 60%으로 감소되며, 상기 환자의 헴 수준은 단지 15% 감소된다. 일부 구체예들에서, 상기 환자의 PPIX 수준은 적어도 55%으로 감소되며, 상기 환자의 헴 수준은 단지 15% 감소된다. 일부 구체예들에서, 상기 환자의 PPIX 수준은 적어도 50%으로 감소되며, 상기 환자의 헴 수준은 단지 15% 감소된다.
특정 측면들에서, 본 명세서는 대상체에서 EPP, XLPP, 또는 CEP를 치료하는 방법에 관계하며, 이 방법은 해당 대상체에게 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제의 전구약물 (가령, GlyT1 억제제) 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 약제학적 조성물의 투여량은 헴 수준에서 실질적인 감소를 유발하지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 환자의 PPIX 수준은 적어도 50% (가령, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 적어도 100%) 감소된다. 일부 구체예들에서, 상기 환자의 PPIX 수준은 적어도 55% 감소된다. 일부 구체예들에서, 상기 환자의 PPIX 수준은 적어도 60% 감소된다. 일부 구체예들에서, 상기 환자의 PPIX 수준은 적어도 65% 감소된다. 일부 구체예들에서, 상기 환자의 PPIX 수준은 적어도 70% 감소된다. 일부 구체예들에서, 상기 환자의 PPIX 수준은 적어도 75% 감소된다. 일부 구체예들에서, 상기 환자의 PPIX 수준은 적어도 80% 감소된다. 일부 구체예들에서, 상기 환자의 PPIX 수준은 적어도 85% 감소된다. 일부 구체예들에서, 상기 환자의 PPIX 수준은 적어도 90% 감소된다. 일부 구체예들에서, 상기 환자의 PPIX 수준은 적어도 95% 감소된다. 일부 구체예들에서, 상기 환자의 PPIX 수준은 적어도 100% 감소된다. 일부 구체예들에서, 상기 환자의 헴 수준은 단지 10% (가령, 10%, 15%, 20%, 25%, 및 30%) 감소된다. 일부 구체예들에서, 상기 환자의 헴 수준은 단지 15% 감소된다. 일부 구체예들에서, 상기 환자의 헴 수준은 단지 20% 감소된다. 일부 구체예들에서, 상기 환자의 헴 수준은 단지 25% 감소된다. 일부 구체예들에서, 상기 환자의 헴 수준은 단지 30% 감소된다.
일부 구체예들에서, 다음의 헴 중간생성물중 하나 또는 그 이상의 축적이 억제되며, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 헴 중간생성물은 다음으로 구성된 군에서 선택된다: PPIX, ZPPIX, 우로포르피린 I, 코프로포르피린 I, 및/또는 5-ALA. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 PPIX의 축적을 억제시키는 방법에 관계하며, 이 방법은 해당 대상체에게 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제의 전구약물 (가령, GlyT1 억제제) 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 ZPPIX의 축적을 억제시키는 방법에 관계하며, 이 방법은 해당 대상체에게 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제의 전구약물 (가령, GlyT1 억제제) 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 우로포르피린 I의 축적을 억제시키는 방법에 관계하며, 이 방법은 해당 대상체에게 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제의 전구약물 (가령, GlyT1 억제제) 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 코프로포르피린 I의 축적을 억제시키는 방법에 관계하며, 이 방법은 해당 대상체에게 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제의 전구약물 (가령, GlyT1 억제제) 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 5-ALA의 축적을 억제시키는 방법에 관계하며, 이 방법은 해당 대상체에게 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제의 전구약물 (가령, GlyT1 억제제) 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 헴 중간생성물의 축적 (가령, PPIX, ZPPIX, 우로포르피린 I, 코프로포르피린 I, 및/또는 5-ALA)은 투여분량 의존적 방식으로 억제된다. 가령, 도 7 참고.
EPP, XLPP, 및 CEP에서 프로토포르피린 축적은 간 부하가 소관 배설 용량을 초과할 때, 간 손상을 유발할 수 있다. 간세포 및 담즙소관에 PPIX가 축적되면 세포 손상, 담즙정체, 세포용해 및 프로토포르피린의 추가 정체가 발생할 수 있다. 과도한 프로토포르피린은 담즙정체 효과를 발휘하여 가벼운 염증에서 섬유증 및 간경변(가령, 담석증, 경증 간 질환, 악화되는 간 질환, 및 말기 간 질환)에 이르는 간담도계의 변화를 일으킬 수 있다. EPP 또는 XLPP 환자의 3-5% 사이에서 프로토포르피린성 간병증이 발생하며, 이 질환은 진행이 빠르고, 간 이식이 필요한 심각한 간 질환이다. 환자의 약 2%에서 심각한 간 질환이 발생한다.
특정 측면들에서, 본 명세서는 본 명세서는 대상체에서 EPP, XLPP, 또는 CEP와 연루된 간 질환을 예방, 치료, 진행 속도를 감소 및/또는 중증도를 감소시키는 방법에 관련되며, 이 방법은 해당 대상체에게 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제 (가령, GlyT1 억제제), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 억제제의 전구약물 (가령, GlyT1 억제제) 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, EPP, XLPP, 또는 CEP와 연루된 간 질환은 담석증이다. 일부 구체예들에서, EPP, XLPP, 또는 CEP와 연루된 간 질환은 경증 간 질환이다. 일부 구체예들에서, EPP, XLPP, 또는 CEP와 연루된 간 질환은 악화되는 간 질환이다. 일부 구체예들에서, EPP, XLPP, 또는 CEP와 연루된 간 질환은 말기 간 질환이다.
EPP, XLPP 및 CEP 환자의 간 기능은 다양한 알려진 임상 분석을 사용하여 평가할 수 있다. 일부 구체예들에서, 간 기능 검사는 다양한 생화학적 매개변수(가령, 상승된 아스파르테이트 트랜스아미나제 수준, 알칼리성 포스파타제 또는 γ글루타밀 트랜스퍼라제 수준)의 수준을 결정하는 데 사용할 수 있다. 일부 구체예들에서, 간 생검의 조직병리학은 해당 대상체에서 하나 또는 그 이상의 매개변수 (가령, 프로토포르피린 침착, 섬유증, 침윤, 문맥 섬유증 및 문맥 주위 섬유증)를 평가하는 데 사용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 생검 표본의 미세구조 연구는 액포를 포함하는 결정이 해당 대상체에 존재하는지 확인하는 데 사용할 수 있다. 간 기능이 저하되면, 소변 중 코프로포르피린 배설이 증가된다. 일부 구체예들에서, 소변의 코프로포르피린 배설은 대상의 간 기능을 평가하기 위해 분석될 수 있다. 일부 구체예들에서, 초음파 또는 자기 공명 탄성 조영술을 사용하여 대상의 간 경직도를 측정할 수 있다.
본원에 기술된 방법 및 용도의 특정 구체예들에서, 글리신 수송체 억제제, 이를 테면, GlyT1 억제제 (가령, 본원에 기술된 GlyT1 억제제), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 글리신 수송체 억제제, 이를 테면, GlyT1 억제제 (가령, 본원에 기술된 GlyT1 억제제)의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 500nM 미만, 400nM 미만, 300nM 미만, 200nM 미만 또는 100nM 미만의 EC50으로 PPIX 억제를 입증한다. 본 출원의 특정 구체예들에서, 글리신 수송체 억제제, 이를 테면, GlyT1 억제제 (가령, 본원에 기술된 GlyT1 억제제), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 글리신 수송체 억제제, 이를 테면, GlyT1 억제제 (가령, 본원에 기술된 GlyT1 억제제)의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 100nM 미만의 EC50으로 PPIX 억제를 입증한다. 본 출원의 특정 구체예들에서, 글리신 수송체 억제제, 이를 테면, GlyT1 억제제 (가령, 본원에 기술된 GlyT1 억제제), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 글리신 수송체 억제제, 이를 테면, GlyT1 억제제 (가령, 본원에 기술된 GlyT1 억제제)의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 50nM 미만의 EC50으로 PPIX 억제를 입증한다. 이러한 특정 구체예들에서, EC50은 유동 세포분석 검정에서 측정된다. 전술한 특정 구체예들에서, 상기 GlyT1 억제제는 비토페르틴, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 비토페르틴의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 명세서에서 기술된 방법 및 용도의 특정 구체예들에서, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 세포 생존력은 유지된다. 이러한 특정 구체예들에서, 적어도 90% 세포 생존력은 유지된다.
본 명세서는 다음의 구체예들을 제공하나, 이에 국한되지 않는다:
본 명세서에 개시된 구체예들이 보다 효율적으로 이해될 수 있도록 하기 위하여, 실시예를 하기에 제시한다. 이들 실시예는 단지 예시를 위한 것이며, 어떠한 방식으로든 해당 실시예로 제한시키는 것으로 해석되어서는 안 된다는 것을 이해해야 한다. 이러한 실시예 전반에 걸쳐, 분자 클로닝 반응이 있을 수 있고 다른 표준 재조합 DNA 기술이 기술되어 있으며, 이들은 달리 명시되지 않는 한 시중에서 구입할 수 있는 시약을 사용하여, Maniatis et al., Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor Press (1989)에 기술된 방법에 따라 수행되었다.
하기 실시예는 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물을 예시하지만, 이에 국한되지 않는다. 치료, 합성 및 본 명세서에 개시된 다른 구체예들에서 일반적으로 마주치는 다양한 조건 및 매개변수의 다른 적절한 수정 및 적응은 실시예의 사상 및 범위 내에 있다.
실시예들
실시예 1: 화합물의 합성
본 명세서에 개시된 화합물들은 공지된 절차 및 당업계에 공지되고, 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물, 이를 테면, 비토페르틴은 미국 특허 번호 7,319,099, 9,877,963 및 7,812,161 (이들 내용은 이의 전문이 본원에 참고자료에 편입됨)에 제공된 합성 프로토콜에 따라 제조할 수 있다. 추가적으로, 화학식 II의 화합물, 이를 테면, PF-3463275은 U.S. 특허 번호 8,124,639 (이들 내용은 이의 전문이 본원에 참고자료에 편입됨)에 제공된 합성 프로토콜에 따라 제조할 수 있다.
실시예 2: 적혈구형성 프로토포르피린증 (EPP), X-연계된 프로토포르피린증 (XLPP), 및 선천성 적혈구 조혈포르피린증 (CEP)을 갖는 대상체를 치료하기 위한 GlyT1 억제제 (예언적 실시예)
다량의 헴 합성은 다량의 헤모글로빈 생산을 지원하기 위해 발달 중인 적혈구계 세포에서 기본적인 요구 사항이다. 이 세포 계통에서, 이러한 수요를 충족시키는 데 필요한 헴의 양은 다른 세포 유형을 크게 초과한다. 헴 합성은 효소 ALAS에 의해 글리신과 숙시닐 CoA의 축합으로 시작된다. 이것은 헴 중간생성물이 축적되어 독성을 일으키지 않도록 하기 위한 헴 생합성의 속도-제한 단계다. 적혈구 세포는 헴에 대한 이러한 높은 수요를 충족시키기 위한 글리신 가용성을 증가시키기 위해, ALAS의 적혈구 특이적 형태(ALAS2)와 글리신 수송체 GlyT1을 획득했다.
GlyT1의 활성이 유전자 결실에 의해 제거되거나(Garcia-Santos et al, 2017), 또는 특정 GlyT1 억제제의 투여에 의해 감소된(Pinard et al, 2018) 동물 및 인간 연구는 적혈구계 세포에서 헴 합성을 감소시키는 것으로 나타났고, 이는 손상된 헤모글로빈 생성의 결과로 중등도의 소구성 저색소성 빈혈을 유발한다. 이러한 발견은 적혈구에서 글리신 흡수의 조절이 헴 생합성 경로를 조절할 수 있음을 나타낸다.
적혈구형성 프로토포르피린증 또는 선천성 적혈구 조혈포르피린증이 있는 환자에서 헴 생합성 경로의 효소를 코딩하는 개별 유전자의 특정 돌연변이는 변경된 효소 활성 및 영향을 받는 효소의 상류에 헴 중간생성물의 축적을 초래한다. 이러한 대사 산물의 축적은 돌연변이된 효소가 경로의 다음 단계로 상류 대사 산물을 완전히 전환시키기에는 불충분한 활성으로 경로의 속도 제한 단계가 되기 때문에 발생한다. 세 가지 질병이 특히 관심대상이다:
1. 페로케탈라제 효소의 활성 감소와 상류 대사산물인 프로토포르피린 IX(PPIX)의 축적을 초래하는 페로케탈라제 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 EPP. 희귀한 EPP는 골수이형성증의 특징으로 페로케탈라제 돌연변이를 포함하는 새로운 클론을 개발한 노인에게서 후천적 형태로 관찰될 수 있다.
2. ALAS2 유전자의 돌연변이를 활성화하여 높은 수준의 PPIX를 유발시키는 XLPP. 이 경우, 축적되는 대사 산물은 정상 수준의 페로케탈라아제에 의해서도 헴으로 완전히 전환될 수 없는 과잉 생산으로 인해 영향을 받는 효소의 하류에 있다.
3. 유로포르피리노겐 합성효소 유전자의 돌연변이로 인해 이 효소의 활성이 감소하고, 이로 인하여 상류 대사산물인 코프로포르피린 I이 축적되는, CEP.
이러한 헴 중간생성물는 세포의 용혈(CEP의 경우) 또는 세포 외부의 능동 수송(EPP 및 XLPP의 경우)에 의해 적혈구를 빠져나와 독성을 유발할 수 있다. 이들 세 가지 질병의 일관된 특징은 영구적인 흉터와 기형을 유발하는 햇빛에 노출된 후 심각하고 고통스럽고 물집이 생기는 피부 반응이다. 이것은 심각한 염증 반응을 유발하는 PPIX 또는 코프로포르피린 I에 대한 햇빛의 작용에 의한 반응성 중간생성물의 국부적 생성으로 인해 발생한다. PPIX는 소수성이므로 담도를 통해 배설된다. 높은 담도 농도는 담석증, 담즙정체 및 간 손상을 유발할 수 있으며, 이는 중증일 수 있으며 간부전으로 이어질 수 있다. CEP의 경우, 성숙한 적혈구 내에 코프로포르피린이 축적되어 심각한 용혈성 빈혈을 유발할 수 있다.
EPP, XLPP 및 CEP의 이러한 질병 발현은 헴 생합성 경로의 유전적 이상으로 인한 헴 중간생성물의 과잉 생산에 의해 유발된다. 축적된 대사 산물은 피부에 축적되고 햇빛에 노출되거나 간에 의한 담즙 배설로 인해 적혈구에 독성이 있다. GlyT1은 헴 생합성 경로에서 초기 기질 중 하나의 가용성을 제어하고, 위에서 설명한 바와 같이 정상적인 헴 경로를 가진 인간 또는 동물에서 헴 생산을 하향 조절하는 것으로 나타났다. 특정 이론에 얽매이지 않고, GlyT1은 특히 비정상적인 효소 활성의 결과로 이러한 중간 생성물이 축적되는 경우 동일한 방식으로 헴의 중간 대사산물의 생산을 감소시킬 수 있다. 따라서 EPP, XLPP 또는 CEP가 있는 대상체는 GlyT1으로 치료받게 되며, 이러한 치료로 이러한 대상체의 적혈구계 세포에서 독성 대사 산물의 생산이 감소되고, 이러한 대사 산물의 피부 축적을 감소되고, 또는 CEP의 경우 용혈이 감소되며, 모든 경우에 질환 중증도가 감소된다. 따라서, 해당 질환이 치료된다.
실시예 3: Met GlyT1 억제제는 EPP, XLPP 또는 CEP에 대한 질환 유발 돌연변이를 포함하는 적혈구 백혈병 세포주의 헴 대사산물 수준 감소에 효과적이다.
적혈구 백혈병 세포는 EPP, XLPP 또는 CEP에 대한 질환-유발 돌연변이를 포함하는 세포주를 얻기 위해 유전적으로 변형된다. 이러한 유전적으로 변형된 세포주는 GlyT1 억제제로 처리되고, 헴 대사산물의 생산은 광도계, 생화학적 또는 방사성 표지 연구에서 평가된다. PPIX에 의해 유발된 광용혈(photohemolysis) 수준은 이러한 세포주에서 평가되며, GlyT1 억제제의 존재 하에 감소되는 것으로 밝혀졌다.
실시예 4: GlyT1 억제제는 EPP, XLPP 또는 CEP에 대한 질환 유발 돌연변이를 포함하는 적혈구 세포에서 헴 대사산물 수준 감소에 효과적이다. (예언적 실시예)
적혈구 세포는 EPP, XLPP 또는 CEP를 담당하는 특정 유전자에 돌연변이를 일으키는 질환이 있는 동물의 골수 또는 말초 혈액에서 채취한다. 이러한 세포주는 GlyT1 억제제로 처리되고, 헴 대사산물의 생산은 광도계, 생화학적 또는 방사성 표지 연구에서 평가된다. PPIX에 의해 유발된 광용혈(photohemolysis) 수준은 이러한 세포주에서 평가되며, GlyT1 억제제의 존재 하에 감소되는 것으로 밝혀졌다.
실시예 5: GlyT1 억제제는 EPP, XLPP 또는 CEP에 대한 질병 유발 돌연변이를 포함하는 환자의 적혈구계 세포에서 헴 대사산물 수준 감소에 효과적이다(예언적 실시예)
적혈구 세포(망상적혈구 및 적혈구)는 EPP, XLPP 및 CEP(사용 가능한 경우) 환자로부터 얻는다. 환자로부터 취한이러한 세포주는 GlyT1 억제제로 처리되고, 헴 대사산물의 생산은 광도계, 생화학적 또는 방사성 표지 연구에서 평가된다. PPIX에 의해 유발된 광용혈(photohemolysis) 수준은 이러한 세포주에서 평가되며, GlyT1 억제제의 존재 하에 감소되는 것으로 밝혀졌다.
실시예 6: GlyT1 억제제는 동물에서 EPP 또는 XLPP의 중등도 감소에 효과적이다. (예언적 실시예)
EPP 및 XLPP가 있는 동물은 일정 기간 동안 다양한 용량의 하나 이상의 GlyT1 억제제로 치료된다. 그러한 동물에서 독성 헴 중간생성물의 수준이 감소되고, 피부 반응의 중증도, 간담도 질환 및/또는 용혈과 같은 질환의 증상이 개선되는 것으로 밝혀졌다.
본원에 제공된 구체예들과 실시예들로부터 GlyT1 억제제를 사용하여 EPP, XLPP 또는 CEP를 치료할 수 있음이 입증된다. 이것은 놀랍고 예상치 못한 결과다.
실시예 7: EPP 세포 모델
녹아웃 가이드 서열은 페로켈라타제 유전자의 Exon3을 표적으로 하도록 설계되었다. 테스트된 가이드 서열은 표 1에 나와 있다.
표 1: 테스트된 가이드 서열
Figure pct00340
K562 세포는 10% 소의 태아 혈청(FBS), 1% 페니실린/스트렙토마이신(PS)이 보충된 Iscove's Modified Dulbecco's Medium(IMDM)에서 배양되었다. 가이드 RNA가 있는 CRISPR Cas9 RNP 복합체를 K562 세포에 전기천공했다. 풀링된 세포로부터 게놈 DNA를 단리하였고, PCR로 증폭시키고, Sanger 시퀀싱으로 시퀀싱하여, 녹아웃 효율을 결정했다. 단일-세포 클론은 형광 보조 세포 분류(FACS)에 의해 단리되었다. TA 클로닝 및 Sanger 시퀀싱을 사용하여 단일-세포 클론 및 유전자형을 확인했다. FECH 단백질 발현 수준을 결정하기 위한 웨스턴 블랏을 통한 추가 특징화 (도 1) (Antibody: FECH Antibody　Rabbit Polyclonal, Proteintech, 14466-1-AP) 및 PPIX 수준 (도 2)을 결정하기 위한 유동 세포분석을 위해, 5개 클론이 선별되었다 (클론 ID는 다음과 같다: 클론 1-7; 클론 1-9; 클론 1-10, 클론 1-32; 클론 1-51; 및 K562 WT) LC/MS/MS는 WT K562 세포와 비교하여 클론 1-9에서 PPIX의 축적을 확인했다 (도 3). 5개 클론의 유전형 특성은 표 2에서 제공된 것과 같다.
표 2: 클론의 유전자형 특성
Figure pct00341
10% FBS 및 1% PS가 포함된 IMDM 배지에서 2x105 세포/mL의 K562 클론-9 세포 900μL를 24웰- 플레이트에 플레이팅했다. 24-시간 항온처리 후, DMSO/배지에 있는 화합물 100μL를 다른 농도로 첨가했다. DMSO의 최종 농도는 0.1%였다. 이들 화합물을 37℃에서 96시간 동안 항온처리하였다. 세포 생존율 및 세포 수는 Vi-CELL XR Complete System에 의해 측정되었다. 마지막으로, PPIX 수준에 대한 화합물의 효과는 유세포 분석에 의해 결정되었다. 도 4는 비토페르틴 및 PF-03463275가 모두 유세포 분석에 의해 최대 50%까지 PPIX 축적의 용량 의존적 억제를 나타냄을 보여준다. 비토페르틴은 7nM의 EC50을 나타내고 PF-03463275는 46nM의 EC50을 나타내며, 도 5에서 비토페르틴 및 PF-03463275가 모두 세포 생존에 부정적인 영향을 미치지 않았음을 보여준다. 중요하게도, LC/MS/MS 방법은 EPP K562 세포 모델에서 5-아미노레불린산(5-ALA) 및 PPIX 수준을 감소시켰음을 입증했고, 비토페르틴이 헴 형성에 대한 최소 효과를 나타낸다 (도 6, 7, 및 8).
추가 GlyT1 억제제도 PPIX 축적의 용량 의존적 억제를 보인 반면, GlyT2 억제제인 ORG-25543,
Figure pct00342
은 10μM의 최고 시험 농도까지 어떠한 억제도 나타내지 않았다(표 3).
표 3: EPP 세포 모델에서 테스트된 화합물의 EC50
Figure pct00343
실시예 8: GlyT1 억제제는 FECH의 작은 간섭 RNA(shRNA)를 발현시키는 렌티바이러스로 형질도입된 인간 조혈 줄기 세포에서 PPIX 수준 감소에 효과적이다
EPP 표현형을 갖는 인간 조혈 줄기 세포에서 GlyT1 억제제의 효과를 조사하기 위해, FECH의 shRNA를 발현시키는 렌티바이러스 벡터를 구축했으며 (표 4), Stemexpress에서 구입한 인간 제대혈-CD34+ 세포로 형질도입되었다.
표 4:FECH의 shRNA 서열로 렌티바이러스 벡터를 구성하는 데 사용되는 올리고
Figure pct00344
생성된 CD34+ 세포의 RT-qPCR은 대조군 렌티바이러스 벡터로 처리된 세포에 비해 FECH mRNA 수준의 60% 감소를 보여준다 (도 9). 형질도입된 CD34+ 세포는 StemSpan Erythroid Expansion Supplement가 보충된 StemSpan SFEM II 배지에서 9일 동안 비토페르틴(100 nM) 또는 DMSO 대조군이 있는 상태에서 적혈구 세포로 분화되었다. 적혈구 세포 항원 프로파일은 하기 표면 마커와 함께 세포형광 전략을 사용하여 분석되었다: CD71 (PE 마우스 항-인간 CD71, BD Biosciences), 글리코포린 (APC 마우스 항-인간 CD235a, BD Biosciences). 분화 배양 9일 후, 세포 생존율은 모든 샘플에서 60% 초과했으며, FECH의 shRNA를 발현하는 렌티바이러스로 형질도입된 세포의 80% 이상이 유세포 분석에 의해 결정하였을 때 PPIX의 증가를 나타냈다 (도 10). 처비토페르틴 (100 nM)의 처리는 적혈구계 세포 표면 마커에 부정적인 영향을 미치지 않았고, PPIX 축적을 60%까지 감소시켰다 (도 11).
본 출원의 바람직한 구체예들을 본 출원에 나타내고 설명하였으나, 해당 분야의 숙련된 기술자들에게 이러한 구체예들이 단지 예로서 제공되는 것임은 자명할 것이다. 본 출원에서 벗어나지 않고 수많은 변형들, 변화들, 및 치환들이 해당 분야의 숙련된 기술자들에 의해 이루어질 것이다. 본 출원을 실시함에 있어 본 명세서에 기재된 의 구체예들에 대한 다양한 대체예들이 사용될 수 있음을 이해하여야 한다. 하기 청구범위는 본 출원의 범위를 정의하며 이러한 청구범위에 속하는 방법들 및 구성들 및 이들의 균등예들은 청구범위에 의해 뒷받침되는 것으로 본다.
참고자료의 편입
본 출원에 인용된 모든 참고 문헌 및 그 참고 문헌은 추가 또는 대안적인 세부 사항, 특징 및/또는 기술적 배경의 교시를 위해 적절한 경우 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> DISC MEDICINE, INC. <120> METHODS OF TREATING ERYTHROPOIETIC PROTOPORPHYRIA, X-LINKED PROTOPORPHYRIA, OR CONGENITAL ERYTHROPOIETIC PORPHYRIA WITH GLYCINE TRANSPORT INHIBITORS <130> 1887094-0002-002-WO1 <140> PCT/US2021/012786 <141> 2021-01-08 <150> 63/085,942 <151> 2020-09-30 <150> 62/958,892 <151> 2020-01-09 <160> 5 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1 atgggaggcc ctgaaactct 20 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2 tgaaactctt ggagatgttc 20 <210> 3 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3 tctgagactc ttcttggacc 20 <210> 4 <211> 58 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 4 ccgggctttg cagatcatat tctaactcga gttagaatat gatctgcaaa gctttttg 58 <210> 5 <211> 58 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5 aattcaaaaa gctttgcaga tcatattcta actcgagtta gaatatgatc tgcaaagc 58

Claims (95)

  1. 대상체에서 적혈구형성 프로토포르피린증 (EPP), X-연계된 프로토포르피린증 (XLPP), 또는 선천성 적혈구 조혈포르피린증 (CEP)를 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 해당 대상체에게 하나 또는 그 이상의 글리신 수송체 1 (GlyT1) 억제제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 GlyT1 억제제의 전구약물 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  2. 대상체에서 EPP, XLPP, 또는 CEP의 하나 또는 그 이상의 합병증을 예방, 치료, 또는 이의 진행 속도 및/또는 중증도를 감소시키는 방법을 예방, 치료, 또는 이의 진행 속도 및/또는 중증도를 감소시키는 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 해당 대상체에게 하나 또는 그 이상의 GlyT1 억제제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 GlyT1 억제제의 전구약물 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  3. 청구항 2에 있어서, 이때 EPP, XLPP, 또는 CEP의 하나 또는 그 이상의 합병증은 다음으로 구성된 군에서 선택된 방법: 급성 광과민증, 피부 광과민증, 부종, 홍반, 빈혈, 저색소성 빈혈, 용혈성 빈혈, 용혈, 경증 용혈, 중증 용혈, 만성 용혈, 비장 비대증, 손바닥 각피증, 수포, 병변, 흉터, 기형, 손톱 상실, 손가락 상실, 담즙정체, 세포용해, 담석, 담즙정체성 간부전, 담석증, 경증 간질환, 간질환 악화, 말기 간질환, 홍색증, 과세포성 골수, 골수이형성증, 혈소판감소증, 태아수종 및/또는 자궁 내 사망.
  4. 대상체에서 EPP, XLPP, 또는 CEP를 예방 또는 치료에 사용하기 위한 방법에 있어서, 이때 상기 용도는 해당 대상체에게 GlyT1 억제제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 GlyT1 억제제의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 사용 방법.
  5. 대상체에서 EPP, XLPP, 또는 CEP를 치료하기 위한 약물 제조에 사용하는 방법에 있어서, 상기 용도는 해당 대상체에게 적어도 하나의 GlyT1 억제제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 GlyT1 억제제의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 사용 방법.
  6. 생체내 프로토포르피린 IX (PPIX) 합성을 억제하기 위한 약물 제조에 사용하기 위한 방법에 있어서, 상기 용도는 대상체에게 GlyT1 억제제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 GlyT1 억제제의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 사용 방법.
  7. 청구항 1-6중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체는 EPP를 갖고 있는, 방법.
  8. 청구항 1-6중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체는 XLPP를 갖고 있는, 방법.
  9. 청구항 1-6중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체는 CEP를 갖고 있는, 방법.
  10. 청구항 3에 있어서, 이때 상기 급성 광과민증은 태양 광 노출로 인한 것인, 방법.
  11. 청구항 1-10중 임의의 한 항에 있어서, 이때 이 방법은 상기 대상체에서 무-통증 광 노출을 증가시키는, 방법.
  12. 청구항 1-10중 임의의 한 항에 있어서, 이때 이 방법은 상기 대상체에서 광 민감성을 감소시키는, 방법.
  13. 생체내 PPIX 합성을 억제시키는 방법에 있어서, 이 방법은 대상체에게 GlyT1 억제제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 GlyT1 억제제의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  14. 생체내 아연 프로토포르피린 IX (ZPPIX) 합성을 억제시키는 방법에 있어서, 이 방법은 대상체에게 GlyT1 억제제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 GlyT1 억제제의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  15. 생체내 우로포르피린 I 및/또는 코프로포르피린 I 합성을 억제시키는 방법, 이 방법은 대상체에게 GlyT1 억제제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 GlyT1 억제제의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  16. 생체내 5-아미노레불린산 (5-ALA) 합성을 억제시키는 방법에 있어서, 이 방법은 대상체에게 GlyT1 억제제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 GlyT1 억제제의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  17. 청구항 1-16중 임의의 한 항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 헴 중간생성물의 축적이 억제되며, 그리고 이때 상기 하나 또는 그 이상의 헴 중간생성물은 PPIX, ZPPIX, 우로포르피린 I, 코프로포르피린 I, 및/또는 5-ALA로 구성된 군에서 선택되는, 방법.
  18. 청구항 17에 있어서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 헴 중간생성물의 축적은 투여분량 의존적 방식으로 억제되는, 방법.
  19. 임의의 선행 청구항에 있어서, 이때 상기 GlyT1 억제제는 500 nM 미만의 EC50을 나타내는, 방법.
  20. 임의의 선행 청구항에 있어서, 이때 상기 GlyT1 억제제는 100 nM 미만의 EC50을 나타내는, 방법.
  21. 임의의 선행 청구항에 있어서, 이때 적어도 50% 세포 생존력이 유지되는, 방법.
  22. 임의의 선행 청구항에 있어서, 이때 적어도 90% 세포 생존력이 유지되는, 방법.
  23. 청구항 1-22중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체는 상기 GlyT1 억제제를 투여하기-전, 건강한 대상체에서의 PPIX 수준보다 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50%의 PPIX 수준을 갖는, 방법.
  24. 청구항 1-22중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체는 상기 GlyT1 억제제를 투여하기-전, 건강한 대상체에서의 ZPPIX 수준보다 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50%의 ZPPIX 수준을 갖는, 방법.
  25. 청구항 1-22중 임의의 한 항에 있어서, 상기 대상체는 EPP와 비교하였을 때, 증가된 ZPPIX 대 유리프로토포르피린 IX의 비율 (ZPPIX/PPIX 비율)을 갖는, 방법.
  26. 청구항 1-22중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체는 상기 GlyT1 억제제를 투여하기-전, 건강한 대상체에서의 우로포르피린 I 및/또는 코프로포르피린 I 수준보다 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50%의 우로포르피린 I 및/또는 코프로포르피린 I 수준을 갖는, 방법.
  27. 청구항 1-22중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체는 상기 GlyT1 억제제를 투여하기-전, 건강한 대상체에서의 5-ALA 수준보다 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50%의 5-ALA 수준을 갖는, 방법.
  28. 청구항 1-27중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체의 PPIX 수준은 감소되며, 한편 환자의 헴 수준은 실질적으로 유지되는, 방법.
  29. 청구항 1-28중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 환자의 PPIX 수준은 적어도 50% (가령, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 적어도 100%)으로 감소되며, 상기 환자의 헴 수준은 단지 10% (가령, 10%, 15%, 20%, 25%, 및 30%) 감소된, 방법.
  30. 청구항 28 또는 29에 있어서, 이때 상기 환자의 PPIX 수준은 적어도 85%으로 감소되며, 상기 환자의 헴 수준은 단지 15% 감소된, 방법.
  31. 청구항 1-29중 임의의 한 항에 있어서, 이때 헴 수준은 단지 10% (가령, 10%, 15%, 20%, 25%, 및 30%) 감소된, 방법.
  32. 청구항 1-31중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약제학적 조성물의 투여량은 헴 수준의 실질적인 감소를 유발시키지 않는, 방법.
  33. 청구항 1-8, 10-15, 17-25, 및 27-32중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체의 적혈구에 증가된 유리-프로토포르피린 IX 수준을 갖는, 방법.
  34. 청구항 1-8, 10-15, 17-25, 및 27-33중 임의의 한 항에 있어서, 이때 이 방법은 상기 대상체에서 유리-프로토포르피린 IX 수준을 감소시키는, 방법.
  35. 청구항 1-8, 10-15, 17-25, 및 27-34중 임의의 한 항에 있어서, 이때 이 방법은 상기 대상체에서 유리-프로토포르피린 IX 수준을 적어도 10% (가령, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 적어도 100%) 감소시키는, 방법.
  36. 청구항 1-8, 10-15, 17-25, 및 27-35중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체의 대변에 증가된 프로토포르피린 IX 수준을 갖는, 방법.
  37. 청구항 1-8, 10-15, 17-25, 및 27-36중 임의의 한 항에 있어서, 이때 이 방법은 상기 대상체에서 프로토포르피린 IX 수준을 감소시키는, 방법.
  38. 청구항 1-8, 10-15, 17-25, 및 27-37중 임의의 한 항에 있어서, 이때 이 방법은 상기 대상체에서 프로토포르피린 IX 수준을 적어도 10% (가령, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 적어도 100%) 감소시키는, 방법.
  39. 청구항 1-38중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체의 혈장 포르피린은 청색 광 (가령, 400 ~ 420 nm의 광)으로 조사할 때, 634nm 피크에서 형광을 내는, 방법.
  40. 청구항 1-39중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체의 혈장 포르피린은 청색 광 (가령, 400 ~ 420 nm의 광)으로 조사할 때, 626nm~ 634nm 피크에서 형광을 내는, 방법.
  41. 청구항 1-38중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체의 피부 포르피린은 청색 광 (가령, 400 ~ 420 nm의 광)으로 조사할 때, 632nm 피크에서 형광을 내는, 방법.
  42. 청구항 1-38중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체의 피부 포르피린은 청색 광 (가령, 400 ~ 420 nm의 광)으로 조사할 때, 626nm~ 634nm 피크에서 형광을 내는, 방법.
  43. 청구항 1-8, 10-15, 17-25, 및 27-42중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체의 피부는 증가된 프로토포르피린 IX 수준을 갖는, 방법.
  44. 청구항 1-8, 10-15, 17-25, 및 27-43중 임의의 한 항에 있어서, 이때 이 방법은 상기 대상체의 피부에서 프로토포르피린 IX 수준을 감소시키는, 방법.
  45. 청구항 1-8, 10-15, 17-25, 및 27-44중 임의의 한 항에 있어서, 이때 이 방법은 상기 대상체의 피부에서 프로토포르피린 IX 수준을 적어도 10% (가령, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 적어도 100%) 감소시키는, 방법.
  46. 청구항 1-8, 10-15, 17-25, 및 27-45중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체는 피부에서 0.2 FluoDerm Units (FDU) 이상의 프로토포르피린 IX 수준을 갖는, 방법.
  47. 청구항 1-8, 10-15, 17-25, 및 27-45중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체는 피부에서 1.0 FDU 이상의 프로토포르피린 IX 수준을 갖는, 방법.
  48. 청구항 1-8, 10-15, 17-25, 및 27-45중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체는 피부에서 1.0 FDU ~ 2.5 FDU의 프로토포르피린 IX 수준을 갖는, 방법.
  49. 청구항 1-8, 10-15, 17-25, 및 27-45중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체는 피부에서 2.5 FDU 이상의 프로토포르피린 IX 수준을 갖는, 방법.
  50. 청구항 1-8, 10-15, 17-25, 및 27-49중 임의의 한 항에 있어서, 이때 이 방법은 상기 대상체의 피부에서 프로토포르피린 IX 수준을 0.5 FDU 미만으로 감소시키는, 방법.
  51. 청구항 1-8, 10-15, 17-25, 및 27-49중 임의의 한 항에 있어서, 이때 이 방법은 상기 대상체의 피부에서 프로토포르피린 IX 수준을 1.0 FDU 미만으로 감소시키는, 방법.
  52. 청구항 1-8, 10-15, 17-25, 및 27-49중 임의의 한 항에 있어서, 이때 이 방법은 상기 대상체의 피부에서 프로토포르피린 IX 수준을 1.5 FDU 미만으로 감소시키는, 방법.
  53. 청구항 1-8, 10-15, 17-25, 및 27-49중 임의의 한 항에 있어서, 이때 이 방법은 상기 대상체의 피부에서 프로토포르피린 IX 수준을 2.0 FDU 미만으로 감소시키는, 방법.
  54. 청구항 1-8, 10-15, 17-25, 및 27-49중 임의의 한 항에 있어서, 이때 이 방법은 상기 대상체의 피부에서 프로토포르피린 IX 수준을 2.5 FDU 미만으로 감소시키는, 방법.
  55. 청구항 1-8, 10-15, 17-25, 및 27-54중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체의 적혈구는 증가된 프로토포르피린 IX 수준을 갖는, 방법.
  56. 청구항 1-8, 10-15, 17-25, 및 27-55중 임의의 한 항에 있어서, 이때 이 방법은 상기 대상체의 적혈구에서 프로토포르피린 IX 수준을 감소시키는, 방법.
  57. 청구항 1-8, 10-15, 17-25, 및 27-56중 임의의 한 항에 있어서, 이때 이 방법은 상기 대상체의 적혈구에서 프로토포르피린 IX 수준을 적어도 10% (가령, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 적어도 100%) 감소시키는, 방법.
  58. 청구항 1-8, 10-15, 17-25, 및 27-57중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체의 적혈구는 31 μmol L-1 이상의 프로토포르피린 IX 수준을 갖는, 방법.
  59. 청구항 1-8, 10-15, 17-25, 및 27-58중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체의 적혈구는 31 μmol L-1 ~ 53 μmol L-1 프로토포르피린 IX 수준을 갖는, 방법.
  60. 청구항 1-8, 10-15, 17-25, 및 27-58중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체는 53 μmol L-1 이상의 프로토포르피린 IX 수준을 갖는, 방법.
  61. 청구항 1-8, 10-15, 17-25, 및 27-58중 임의의 한 항에 있어서, 이때 이 방법은 대상체의 적혈구에서 프로토포르피린 IX 수준을 53 μmol L-1 미만으로 감소시키는, 방법.
  62. 청구항 1-8, 10-15, 17-25, 및 27-58중 임의의 한 항에 있어서, 이때 이 방법은 대상체의 적혈구에서 프로토포르피린 IX 수준을 31 μmol L-1 미만으로 감소시키는, 방법.
  63. 청구항 1-8, 10-15, 17-25, 및 27-58중 임의의 한 항에 있어서, 이때 이 방법은 대상체의 적혈구에서 프로토포르피린 IX 수준을 15 μmol L-1 미만으로 감소시키는, 방법.
  64. 청구항 1-7, 10-14, 17-25, 및 27-63중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체의 페로켈라타제 활성 수준은 정상적인 대상체에서 관찰되는 페로켈라타제 활성 수준의 10~35%까지 감소되는, 방법.
  65. 청구항 1-7, 10-14, 17-25, 및 27-64중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체의 페로켈라타제 활성 수준은 정상적인 대상체에서 관찰되는 페로켈라타제 활성 수준의 50% 미만으로 감소되는, 방법.
  66. 청구항 1-6, 8, 10-15, 17-25, 및 27-63중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체는 ALAS2에 기능-획득 돌연변이를 갖는, 방법.
  67. 청구항 1-6, 8, 10-15, 17-25, 27-63, 및 66중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체의 ALAS2 효소 활성은 증가된, 방법.
  68. 청구항 1-6, 8, 10-15, 17-25, 27-63, 66, 및 67중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체의 적혈구에 증가된 아연-프로토포르피린 IX 수준을 갖는, 방법.
  69. 청구항 1-6, 8, 10-15, 17-25, 27-63, 및 66-68중 임의의 한 항에 있어서, 이때 이 방법은 상기 대상체의 적혈구에 아연-프로토포르피린 IX 수준을 감소시키는, 방법.
  70. 청구항 1-6, 8, 10-15, 17-25, 27-63, 및 66-69중 임의의 한 항에 있어서, 이때 이 방법은 상기 대상체의 적혈구에 아연-프로토포르피린 IX 수준을 적어도 10% (가령, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 적어도 100%) 감소시키는, 방법.
  71. 청구항 1-5, 9-13, 16-23, 26, 27, 31, 32, 및 39-42중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체는 감소된 우로포르피리노겐 III 신타제 활성을 갖는, 방법.
  72. 청구항 1-5, 9-13, 16-23, 26, 27, 31, 32, 39-42, 및 71중 임의의 한 항에 있어서 이때 상기 대상체는 증가된 수준의 우로포르피린 I 및/또는 코프로포르피린 I을 갖는, 방법.
  73. 청구항 72에 있어서, 이때 상기 대상체의 소변 또는 적색 혈액 세포에서 상기 증가된 수준의 우로포르피린 I 및/또는 코프로포르피린 I가 측정되는, 방법.
  74. 청구항 72에 있어서, 이때 상기 대상체의 대변에서 상기 증가된 수준의 코프로포르피린 I가 측정되는, 방법.
  75. 청구항 1-5, 9-13, 16-23, 26, 27, 31, 32, 39-42, 및 71-74중 임의의 한 항에 있어서, 이때 이 방법은 상기 대상체에서 우로포르피린 I 및/또는 코프로포르피린 I 수준을 감소시키는, 방법.
  76. 청구항 1-5, 9-13, 16-23, 26, 27, 31, 32, 39-42, 및 71-74중 임의의 한 항에 있어서, 이때 이 방법은 상기 대상체의 우로포르피린 I 수준을 감소시키는, 방법.
  77. 청구항 1-5, 9-13, 16-23, 26, 27, 31, 32, 39-42, 및 71-76중 임의의 한 항에 있어서, 이때 이 방법은 상기 대상체의 우로포르피린 I 수준을 적어도 10% (가령, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 적어도 100%) 감소시키는, 방법.
  78. 청구항 1-5, 9-13, 16-23, 26, 27, 31, 32, 39-42, 및 71-77중 임의의 한 항에 있어서, 이때 이 방법은 상기 대상체의 코프로포르피린 I 수준을 감소시키는, 방법.
  79. 청구항 1-5, 9-13, 16-23, 26, 27, 31, 32, 39-42, 및 71-78중 임의의 한 항에 있어서, 이때 이 방법은 상기 대상체의 코프로포르피린 I 수준을 적어도 10% (가령, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 적어도 100%) 감소시키는, 방법.
  80. 청구항 1-5, 9-13, 16-23, 26, 27, 31, 32, 39-42, 및 71-79중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체는 UROS에 돌연변이를 갖는, 방법.
  81. 청구항 1-5, 9-13, 16-23, 26, 27, 31, 32, 39-42, 및 71-80중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체는 GATA-1 적혈구-특이적 전사 인자에 유전자 결함을 갖는, 방법.
  82. 청구항 1-5, 9-13, 16-23, 26, 27, 31, 32, 39-42, 및 71-81중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체는 적색 형광 소변을 갖는, 방법.
  83. 청구항 1-5, 9-13, 16-23, 26, 27, 31, 32, 39-42, 및 71-82중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체는 혈장 포르피린 형광 분석을 이용하여 측정하였을 때, 615 nm ~ 620 nm 사이의 피크를 갖는 방법.
  84. 청구항 1-83중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체는 EPP, XLPP, 또는 CEP와 연루된 간 질환을 보유한, 방법.
  85. 청구항 1-75중 임의의 한 항에 있어서, 이때 EPP, XLPP, 또는 CEP와 연루된 간 질환은 담석증인, 방법.
  86. 청구항 1-75중 임의의 한 항에 있어서, 이때 EPP, XLPP, 또는 CEP와 연루된 간 질환은 경증 간 질환인, 방법.
  87. 청구항 1-75중 임의의 한 항에 있어서, 이때 EPP, XLPP, 또는 CEP와 연루된 간 질환은 악화되는 간 질환인, 방법.
  88. 청구항 1-75중 임의의 한 항에 있어서, 이때 EPP, XLPP, 또는 CEP와 연루된 간 질환은 말기 간 질환인, 방법.
  89. 청구항 1-88중 임의의 한 항에 있어서, 해당 대상체에게 추가 활성제 및/또는 지지 요법을 더 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  90. 청구항 89에 있어서, 이때 상기 추가 활성제 및/또는 지지 요법은 다음으로 구성된 군에서 선택된, 방법: 햇빛 피하기, 국소 자외선 차단제, 피부 보호, UVB 광선 요법, Afamelanotide(Scenesse ®보르테조밉, 프로테아좀 억제제, 화학적 샤페론, 콜레스티라민, 활성탄, 철분 보충, 간 이식, 골수 이식, 비장 절제술, 및 수혈.
  91. 청구항 1-90중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 GlyT1 억제제는 다음 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이며:
    Figure pct00345
    화학식 I,
    이때:
    Ar은 치환안된 또는 치환된 아릴 또는 1개, 2개, 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴이며, 이때 상기 치환된 아릴 및 상기 치환된 헤테로아릴 기들은 히드록시, 할로겐, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, 히드록시에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, (CH2)n-(C1-C6)-알콕시, 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알콕시, NR7R8, C(O)R9, SO2R10, 및 -C(CH3)=NOR7,로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환되거나, 또는 N 및 O에서 선택된 1-4개 헤테로원자를 함유하는 5-원 방향족 헤테로사이클(이때 임의선택적으로 (C1-C6)-알킬에 의해 치환됨)에 의해 치환되고; R1은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이며; R2는 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, 할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, 히드록시에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 할로겐에 의해 임의선택적으로 치환된 (CH2)n-(C3-C7)-사이클로알킬, CH(CH3)-(C3-C7)-사이클로알킬, (CH2)n+1-C(O)-R9, (CH2)n+1-CN, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, (CH2)n+1-O-(C1-C6)-알킬, (CH2)n-헤테로사이클로알킬, 산소, 황 또는 질소로 구성된 군에서 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 (CH2)n-아릴 또는 (CH2)n-5 또는 6-원 헤테로아릴이며, 이때 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 치환안되거나, 또는 히드록시, 할로겐, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알콕시로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환되며; R3, R4 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 O-(C3-C6)-사이클로알킬이며; R5는 NO2, CN, C(O)R9 또는 SO2R10이며; R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)-알킬이며; R9는 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 NR7R8이며; R10은 수소에 의해 임의선택적으로 치환된 (C1-C6)-알킬, (CH2)n-(C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-(C3-C6)-알콕시, (CH2)n-헤테로사이클로알킬 또는 NR7R8이며; n은 0, 1, 또는 2이다.
  92. 청구항 91에 있어서, 이때 상기 GlyT1 억제제는
    Figure pct00346
    의 화학식을 갖는 화합물, 비토페르틴, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상기 화합물의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
  93. 청구항 1-92중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 수용가능한 담체를 더 포함하는, 방법.
  94. 청구항 1-93중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체는 이를 필요로 하는 대상체인, 방법.
  95. 청구항 1-94중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 GlyT1 억제제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 GlyT1 억제제의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료요법적으로 유효량으로 투여되는, 방법.
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