CN117440811A - 用于治疗与核糖体障碍相关的贫血的组合物和方法 - Google Patents

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CN117440811A CN202280020288.1A CN202280020288A CN117440811A CN 117440811 A CN117440811 A CN 117440811A CN 202280020288 A CN202280020288 A CN 202280020288A CN 117440811 A CN117440811 A CN 117440811A
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B·R·麦克唐纳
W·J·萨维奇
M·G·贝科尼
M·吴
P·雷迪
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Dirk Pharmaceutical Co
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Abstract

本发明的实施方案涉及使用甘氨酸转运蛋白抑制剂诸如GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或其药物组合物来预防或治疗与核糖体障碍相关的贫血及其相关综合征的方法。

Description

用于治疗与核糖体障碍相关的贫血的组合物和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2022年3月12日提交的美国临时申请序列号63/160,413；以及2021年5月7日提交的美国临时申请序列号63/185,466的优先权权益。前述申请的公开内容通过引用以其整体特此并入。
技术领域
本文公开的实施方案涉及用甘氨酸转运蛋白抑制剂预防或治疗与核糖体障碍相关的贫血的方法和用途，所述甘氨酸转运蛋白抑制剂诸如但不限于GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或其药物组合物。
背景技术
核糖体蛋白(RP)基因或其他转录因子(例如，GATA1)的突变可能导致红血球祖细胞的丢失并引起与核糖体障碍相关的贫血。与核糖体障碍相关的贫血的一个例子是戴蒙德-布莱克范贫血(Diamond-Blackfan anemia，DBA)，这是一种罕见的几乎完全与RP基因单倍剂量不足有关的血液障碍。DBA影响每百万活产中的大约七名，并且通常在生命的第一年就被诊断出来。经典的诊断标准包括：(1)大细胞性正色素性贫血；(2)网织红细胞减少症；(3)骨髓红系细胞发育不良；和(4)贫血的早期发作(90％在一岁之前出现)。
在DBA患者中，红血球前体未充分成熟，导致先天性红系细胞发育不全、发育缺陷以及增加的骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病风险。受影响的个体可能具有身体异常，如颅面畸形，拇指或上肢异常，腭裂以及生殖器、尿路、眼睛和心脏的缺陷。在一些情况下，观察到低的出生体重和身材矮小。DBA患者也有中度的风险患上白血病和其他恶性肿瘤。
目前DBA的治疗选择包括皮质类固醇、输血和骨髓移植。大约80％的DBA患者对皮质类固醇的初始疗程有反应。然而，在许多患者中，皮质类固醇的功效会随着时间的推移而减弱。这些患者和最初对这种疗法没有反应的20％必须维持长期输血与铁螯合。已知长期输血会在包括肝脏、心脏和内分泌系统在内的各个器官中引起铁过载。诸如白介素-3、高剂量皮质类固醇、环孢菌素、抗胸腺细胞球蛋白、免疫球蛋白和甲氧氯普胺的其他疗法具有未经证实的益处和/或显现出只有相对较少的人受益。药理剂量的促红细胞生成素(EPO)也是无效的。骨髓移植是治疗DBA相关性贫血的血液学表现的唯一方法，但是由于高发病率和死亡率，通常仅考虑用于皮质类固醇耐药者。典型地，仅考虑从人类白细胞抗原(HLA)相同的同胞进行移植。对于许多患者，合适的供体的缺乏排除了将骨髓移植作为治疗选择。
因此，对用于治疗与核糖体障碍相关的贫血的有效疗法，存在未满足的高需求。因此，本公开文本的目的是提供用于治疗、预防与核糖体疾病相关的贫血或者降低与核糖体疾病相关的贫血的进展速度和/或严重程度的方法。本文所述的甘氨酸转运蛋白抑制剂(诸如但不限于GlyT1抑制剂)的方法和用途满足这些以及其他需求。
发明内容
在一些实施方案中，本公开文本提供了一种治疗受试者的与核糖体障碍相关的贫血的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白1(GlyT1)抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种GlyT1抑制剂或其盐的前药。在一些实施方案中，本公开文本提供了一种预防、治疗受试者的与核糖体障碍相关的贫血或者降低受试者的与核糖体障碍相关的贫血的进展速度和/或严重程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白1(GlyT1)抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种GlyT1抑制剂或其盐的前药。
在一些实施方案中，本公开文本提供了一种预防、治疗受试者的与核糖体障碍相关的贫血的一种或多种并发症或者降低受试者的与核糖体障碍相关的贫血的一种或多种并发症的进展速度和/或严重程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。在一些实施方案中，所述与核糖体障碍相关的贫血的一种或多种并发症选自：血小板增多症、巨核细胞增生、感染、出血(例如，从鼻子或牙龈)、挫伤、脾肿大、需要更频繁的输血、需要增加糖皮质激素使用、需要同种异体造血干细胞移植、需要自体基因疗法、骨髓衰竭、MDS、白血病和急性髓细胞性白血病。
在一些实施方案中，所述与核糖体障碍相关的贫血是戴蒙德-布莱克范贫血。在一些实施方案中，所述受试者的选自以下的核糖体蛋白是单倍剂量不足的：40S核糖体蛋白S14(RPS14)、40S核糖体蛋白S19(RPS19)、40S核糖体蛋白S24(RPS24)、40S核糖体蛋白S17(RPS17)、60S核糖体蛋白L35a(RPL35a)、60S核糖体蛋白L5(RPL5)、60S核糖体蛋白L11(RPL11)和40S核糖体蛋白S7(RPS7)。在一些实施方案中，所述受试者的选自以下的核糖体蛋白是单倍剂量不足的：40S核糖体蛋白S10(RPS10)、40S核糖体蛋白S26(RPS26)、60S核糖体蛋白L15(RPL15)、60S核糖体蛋白L17(RPL17)、60S核糖体蛋白L19(RPL19)、60S核糖体蛋白L26(RPL26)、60S核糖体蛋白L27(RPL27)、60S核糖体蛋白L31(RPL31)、40S核糖体蛋白S15a(RPS15a)、40S核糖体蛋白S20(RPS20)、40S核糖体蛋白S27(RPS27)、40S核糖体蛋白S28(RPS28)和40S核糖体蛋白S29(RPS29)。在一些实施方案中，所述受试者在核糖体蛋白基因中具有一个或多个突变。在一些实施方案中，所述受试者在选自以下的核糖体蛋白基因中具有一个或多个突变：RPL5、RPL9、RPL11、RPL15、RPL17、RPL18、RPL19、RPL26、RPL27、RPL31、RPL35a、RPS7、RPS10、RPS14、RPS15a、RPS15、RPS17、RPS19、RPS20、RPS24、RPS26、RPS27a、RPS27、RPS28和RPS29。在一些实施方案中，所述受试者在选自以下的非核糖体蛋白基因中具有一个或多个突变：TSR2、GATA1和EPO。
在一些实施方案中，所述与核糖体障碍相关的贫血是与孤立性del(5q)相关的骨髓增生异常综合征(MDS)。在一些实施方案中，如通过国际预后评分系统(InternationalPrognostic Scoring System，IPSS)所分类，所述受试者患有低风险、中等风险-1、中等风险-2或高风险MDS。在一些实施方案中，所述受试者的选自以下的核糖体蛋白是单倍剂量不足的：40S核糖体蛋白S14(RPS14)和40S核糖体蛋白S19(RPS19)。在一些实施方案中，所述受试者在核糖体蛋白基因中具有一个或多个突变。在一些实施方案中，核糖体蛋白基因中的所述一个或多个突变选自RPS14或RPS19。
在一些实施方案中，所述与核糖体障碍相关的贫血是施瓦赫曼-戴蒙德综合征(Shwachman-Diamond syndrome)。在一些实施方案中，所述受试者在SBDS基因中具有一个或多个突变。在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者对造血干细胞移植的需求。在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者的嗜中性粒细胞减少症。在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者的血小板减少症。在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者患上骨髓增生异常综合征的风险。在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者患上白血病的风险。在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者患上感染的风险。在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者患上肺炎的风险。
在一些实施方案中，所述与核糖体障碍相关的贫血是先天性角化不良。在一些实施方案中，所述先天性角化不良是x连锁先天性角化不良。在一些实施方案中，所述受试者在DKC1基因中具有一个或多个突变。在一些实施方案中，所述受试者在选自以下的基因中具有一个或多个突变：TINF2、TERC、TERT、C16orf57、NOLA2、NOLA3、WRAP53/TCAB1、PARN、CTC1和RTEL1。在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者的骨髓衰竭的风险。在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者的肺纤维化的风险。在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者的肝纤维化的风险。在一些实施方案中，所述与核糖体障碍相关的贫血是软骨毛发发育不良。在一些实施方案中，所述受试者在RMRP基因中具有一个或多个突变。
在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者对骨髓移植的需求。在一些实施方案中，所述受试者具有升高的血红素水平。在一些实施方案中，与健康受试者相比，所述受试者具有减少的红系细胞前体存活。在一些实施方案中，与健康受试者相比，所述受试者的红系细胞前体向成熟红细胞的分化减少。在一些实施方案中，所述受试者具有低红细胞计数。在一些实施方案中，所述受试者的造血受损。在一些实施方案中，所述受试者具有受损的40S核糖体亚基成熟。在一些实施方案中，所述受试者具有受损的60S核糖体亚基成熟。在一些实施方案中，所述受试者具有降低的血红蛋白水平。在一些实施方案中，所述受试者具有降低的血细胞比容水平。在一些实施方案中，所述受试者具有低生活质量。在一些实施方案中，所述受试者具有肝脏铁过载。在一些实施方案中，所述受试者具有心脏铁过载。在一些实施方案中，所述受试者具有增加的脾脏尺寸。在一些实施方案中，所述贫血是由于红细胞生成失败所致。在一些实施方案中，所述受试者具有升高的红血球腺苷脱氨酶活性。在一些实施方案中，所述受试者具有增加的红细胞腺苷脱氨酶。在一些实施方案中，所述受试者患有大细胞性贫血。在一些实施方案中，所述受试者患有网织红细胞减少症。在一些实施方案中，所述受试者的网织红细胞计数小于1％。在一些实施方案中，所述受试者具有正常的骨髓细胞性，并且缺乏红细胞前体。在一些实施方案中，所述受试者具有正常的嗜中性粒细胞和/或血小板计数。在一些实施方案中，所述受试者具有升高的胎儿血红蛋白水平。在一些实施方案中，所述受试者在红细胞中具有增加的胎儿血红蛋白含量。在一些实施方案中，所述受试者具有减少的红细胞团。在一些实施方案中，所述受试者具有增加的红细胞的平均红细胞体积增加。
在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血红素水平比健康受试者的血红素水平高至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素合成降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法降低细胞内血红素水平。在一些实施方案中，所述方法降低红系细胞前体中的细胞内血红素水平。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的红细胞计数比健康受试者的红细胞计数低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方案中，所述方法增加所述受试者的红细胞计数。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞计数增加至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血红蛋白水平比健康受试者的血红蛋白水平低至少10％、20％、30％、40％或50％。在一些实施方案中，所述受试者的血红蛋白水平低于13g/dL。在一些实施方案中，所述受试者的血红蛋白水平低于11g/dL。在一些实施方案中，所述方法增加所述受试者的血红蛋白水平。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平增加至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平增加到至少13g/dL。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平增加到至少11g/dL。
在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血细胞比容水平比健康受试者的血细胞比容水平低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方案中，所述受试者的血细胞比容水平低于38％。在一些实施方案中，所述受试者的血细胞比容水平低于35％。在一些实施方案中，所述方法增加所述受试者的血细胞比容水平。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平增加至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平增加到至少38％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平增加到至少35％。
在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者的贫血。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的贫血降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法增加所述受试者的网织红细胞计数。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的网织红细胞计数增加到1％至2％之间。在一些实施方案中，所述方法增加所述受试者的红系细胞前体存活。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红系细胞前体存活增加至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法增加所述受试者的红系细胞前体向成熟红细胞的分化。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红系细胞前体向成熟红细胞的分化增加至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者的血红素毒性的风险。在一些实施方案中，所述方法使血红素毒性的风险降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法降低肝脏铁过载的风险。在一些实施方案中，所述方法降低肝脏中铁的水平。在一些实施方案中，所述方法使肝脏中铁的水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法降低心脏铁过载的风险。在一些实施方案中，所述方法降低心脏中铁的水平。在一些实施方案中，所述方法使心脏中铁的水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
在一些实施方案中，所述受试者具有增加的脾脏尺寸。在一些实施方案中，所述方法减小所述受试者的脾脏尺寸。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者对输血的需求。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者对输血的需求降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法消除所述受试者对输血的需求。
在一些实施方案中，所述方法提高所述受试者的生活质量。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的生活质量提高至少1％(例如，1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)。在一些实施方案中，所述受试者的生活质量是使用选自以下的评估测量的：癌症治疗功能评估-贫血(FACT-An)、癌症治疗功能评估-疲劳(FACT-疲劳)、慢性病治疗功能评估(FACIT)、慢性病治疗功能评估-疲劳(FACIT-疲劳)、慢性病治疗功能评估-贫血(FACIT-贫血)、SF-36通用PRO工具、SF-6D通用PRO工具和线性模拟量表评估(LASA)。
在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者对皮质类固醇治疗的需求。在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者所需的皮质类固醇治疗的剂量。在一些实施方案中，所述皮质类固醇是糖皮质激素类固醇。在一些实施方案中，所述方法使存活增加至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法进一步包括向所述受试者施用另外的活性剂和/或支持疗法。在一些实施方案中，所述另外的活性剂和/或支持疗法选自：三氟拉嗪、来那度胺、HDAC抑制剂、糖皮质激素类、索特西普(sotatercept)、罗特西普(luspatercept)、铁螯合剂、输血、血小板输注、同种异体造血干细胞移植、自体基因疗法和抗生素。
在某些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式I的化合物，其中Ar是未经取代或经取代的芳基或含有一、二或三个氮原子的6元杂芳基，其中所述经取代的芳基和所述经取代的杂芳基被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、被羟基取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C1-C6)-烷氧基、被卤素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9、SO2R10和-C(CH3)＝NOR7，或被含有1-4个选自N和O的杂原子的5元芳族杂环取代，所述芳族杂环任选地被(C1-C6)-烷基取代；R1是氢或(C1-C6)-烷基；R2是氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、被羟基取代的(C1-C6)-烷基、任选地被(C1-C6)-烷氧基或被卤素取代的(CH2)n-(C3-C7)-环烷基、CH(CH3)-(C3-C7)-环烷基、(CH2)n+1-C(O)-R9、(CH2)n+1-CN、双环[2.2.1]庚基、(CH2)n+1-O-(C1-C6)-烷基、(CH2)n-杂环烷基、(CH2)n-芳基或含有一、二或三个选自氧、硫或氮的杂原子的(CH2)n-5元或6元杂芳基，其中芳基、杂环烷基和杂芳基未被取代或被一个或多个选自羟基、卤素、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷氧基的取代基取代；R3、R4和R6各自独立地是氢、羟基、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或O-(C3-C6)-环烷基；R5是NO2、CN、C(O)R9或SO2R10；R7和R8各自独立地是氢或(C1-C6)-烷基；R9是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；R10是任选地被卤素取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-(C3-C6)-烷氧基、(CH2)n-杂环烷基或NR7R8；n是0、1或2；或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在某些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是具有式的化合物比托哌汀(bitopertin)或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在某些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式II的化合物，其中R1表示选自以下的杂芳基：咪唑基、噻唑基、吡啶基、噁唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、喹啉基、异噁唑基、吡咯并咪唑基、和噻二唑，其中所述杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-NR7R8、卤素、(C1-C8)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C12)烷氧基烷基、(C1-C8)羟基烷基、(C6-C14)芳基和苄基；R2、R3和A独立地表示H或(C1-C8)烷氧基，其中所述烷基任选地被一个或多个-OH、(C1-C8)烷氧基、-NR7R8或卤素取代；Q表示-(CH2)n-，其中n＝1、2、3或4，或者-(CH2)m-O-，其中m＝2、3或4；Z表示(C6-C14)芳基、(C1-C8)烷基或(C3-C8)环烷基；R4和R5各自独立地表示H、卤素、(C1-C8)烷基、(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳基氧基、(C1-C8)烷氧基、(3元-10元)杂环烷基或(C3-C8)环烷氧基；其中R4和R5任选地被一个或多个-OH、(C1-C8)烷氧基、-NR7R8或卤素取代；Y表示-R6、-(CH2)o-R6、-C(R6)3或-CH(R6)2，其中o＝1、2或3；R6表示H、(C6-C14)芳基、(C1-10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C5-C18)双环烷基、(C5-C18)三环烷基、(3元-10元)杂环烷基、(5元-10元)杂芳基、-C(＝O)NR7R8、或-C(＝O)OR7，其中所述R6基团可以任选地被一个或多个X基团取代；其中X＝-OH、(C1-C8)烷氧基、-NR11R12、-SO2R10、-C(＝O)R10、卤素、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C10)烷氧基烷基、(5元-10元)杂芳基、(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳基氧基、苄基、或(C1-C8)羟基烷基；其中R7和R8独立地表示H、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(5元-10元)杂环烷基、(C1-C8)羟基烷基、(5元-10元)杂芳基或(C1-C10)烷氧基烷基；其中R7和R8可以任选地被一个或多个X基团取代；或者R7和R8与其中它们可以附接的氮一起可以形成任选地被一个或多个X基团取代的(3元-10元)杂环烷基；其中R10表示(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(3元-10元)杂环烷基、(C1-C8)羟基烷基、(5元-10元)杂芳基或(C1-C10)烷氧基烷基；其中R11和R12独立地表示H、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(5元-10元)杂环烷基、(C1-C8)羟基烷基、(5元-10元)杂芳基或(C1-C10)烷氧基烷基；或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。在某些这样的实施方案中，所述GlyT1抑制剂是具有式/>的化合物或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。在其他这样的实施方案中，所述GlyT1抑制剂是具有式的化合物PF-3463275或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在某些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式III的化合物，其中Z1选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷基、苯基、卤代C1-4烷氧基、卤代苯基、C1-4烷基磺酸氧基、C1-4烷基磺酰基、溴和氯；Z2选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、苯基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤代苯基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C3-6环烷基；Z3选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、和C3-6环烷基；Z4选自氢、卤素、C1-3烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、苯基、卤代C1-4烷氧基、卤代苯基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C3-6环烷基；Z5选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、苯基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤代苯基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C3-6环烷基；其中如果Z1至Z5中的多于一个是甲氧基，则仅Z1和Z5是甲氧基，R3和R4独立地选自氢和任选地被一个或多个基团Y取代的C1-4烷基；或R3和R4与它们所附接的氮原子一起形成任选地被基团Y'取代的饱和或部分不饱和的A、5元、6元或7元碳环；Y选自C1-4烷氧基、羟基、卤代C1-4烷氧基和C3-5环烷基；Y'选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、卤代C1-4烷氧基、C3-5环烷基和C5-10芳基，或者Y'在A、5元、6元或7元碳环上的两个原子之间形成-CH2-或-CH2-CH2-桥；R5和R6独立地是任选地被一个或多个基团X取代的C1-4烷基；或R5和R6与它们所附接的碳原子一起形成任选地被一个或多个基团X'取代的饱和5元或6元碳环，在R5和R6与它们所附接的碳原子一起形成5元饱和碳环的情况下，该环可以任选地进一步包含选自O、N和S(O)m的另外的杂原子基团；其中m＝0、1或2；X选自卤素、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基和C5-10芳基；并且X'选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基和C5-10芳基；其中R3、R4、R5和R6不同时都是未经取代的甲基；附带条件是当同时存在Z1是丙氧基，Z3是氯，Z2＝Z4＝Z5＝H，并且R5和R6均是甲基时，则R3和R4与它们所附接的氮原子一起不形成2-甲基吡咯烷基团；当同时存在Z1是甲基，Z3是甲氧基，Z2＝Z4＝Z5＝H，并且R5和R6均是甲基时，则R3和R4与它们所附接的氮原子一起不形成吡咯烷基团，或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。在某些这样的实施方案中，所述GlyT1抑制剂是具有式/>的化合物的化合物或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在某些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式IV的化合物，式IV，其中Z是(CH2)n、O、S、SO、SO2或N-R5；n是0、1或2；X表示1-3个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、(C1-6)烷氧基、(C3-6)环烷氧基、(C6-12)芳基氧基、(C6-12)芳基、噻吩基、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R6、NHR6、NH2、NHCOR6、NSO2R6、CN、COOR6和(C1-4)烷基，其任选地被卤素、(C6-12)芳基、(C1-6)烷氧基或(C6-12)芳基氧基取代；或相邻位置的2个取代基一起表示稠合(C5-6)芳基、稠合(C5-6)环烷基环或O-(CH2)m-O；m是1或2；Y表示1-3个独立地选自氢、卤素、(C1-4)烷氧基、SR6、NR6R6和(C1-4)烷基的取代基，其任选地被卤素取代；R1是COOR7或CONR8R9；R2和R6是(C1-4)烷基；R3、R4和R5独立地是氢或(C1-4)烷基；R7、R8和R9独立地是氢、(C1-4)烷基、(C6-12)芳基或芳基烷基，或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。在某些这样的实施方案中，所述GlyT1抑制剂是具有式
的化合物或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在某些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式V的化合物，
其中n是从1至3的整数；R1和R2独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其中上述环任选地被独立地选自以下的Ra、Rb或Rc取代：烷基、卤基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、单取代的氨基或二取代的氨基；或R1和R2当附接至同一碳原子时可以组合形成环烷基或单环饱和杂环基以得到螺环，其中所述环烷基或单环饱和杂环基可以任选地被独立地选自以下的Rd、Rc或Rf取代：烷基、烷氧基、氟、氟烷基、氟烷氧基、羟基、单取代的氨基或二取代的氨基；或R1和R2当附接至哌嗪环的2和5或3和6位碳原子时可以组合形成-C1-C3-亚烷基链，其中所述亚烷基链中的一个碳原子任选地被-NR-、-O-、-S(O)n-(其中R是氢或烷基并且n是0-2)替代，并且进一步其中所述亚烷基链中的一个或两个氢原子可以任选地被一个或两个烷基取代；R3、R4和R5独立地是氢、烷基、氟或氟烷基；并且Ar1和Ar2独立地是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其中上述环各自任选地被Rg、Rh或Ri取代，其中Rg是烷基、-C＝C-R6(其中R6是芳基或杂芳基)、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基或酰氨基，并且Rh和Ri独立地选自烷基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基、酰氨基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其中Rg、Rh和Ri中的芳族或脂环族环任选地被Rj、Rk或Rl取代，所述Rj、Rk或Rl独立地选自烷基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基或酰氨基；或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药，条件是：式V的化合物不是2-(4-二苯甲基哌嗪-l-基)乙酸、2-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸、2-((2R,5S)-4-((R)-(4-(lH-四唑-5-基)苯基)(3-羟基苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-l-基)乙酸或2-((2R,5S)-4-((R)-(4-氰基苯基)(3-羟基苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-l-基)乙酸或其药学上可接受的盐。在某些这样的实施方案中，所述GlyT1抑制剂是具有式/>的化合物或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在某些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式VI的化合物，其中A表示通式N-R1的基团、通式N+(O-)R1的基团或通式N+(R′)R1的基团，并且其中R1表示氢原子、或任选地被一个或多个氟原子取代的直链或支链(C1-C7)烷基、或(C4-C7)环烷基、或(C3-C7)环烷基(C1-C3)烷基、或任选地被一个或两个羟基或甲氧基取代的苯基(C1-C3)烷基、或(C2-C4)烯基、或(C2-C4)炔基；R′表示直链或支链(C1-C7)烷基；X表示氢原子或一个或多个选自卤素原子和三氟甲基、直链或支链(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基；R2表示氢原子、或一个或多个选自卤素原子和三氟甲基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基、或通式NR3R4的氨基，其中R3和R4各自彼此独立地表示氢原子或(C1-C4)烷基，或与携带它们的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环、或任选地被如上文对符号X所定义的原子或基团取代的苯基，或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。在某些这样的实施方案中，所述GlyT1抑制剂是具有式/>的化合物或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在某些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式VII的化合物，其中R1是-(CH2)n-R1a，其中n独立地是0-6，并且R1a选自：(1)C1-6烷基，其未被取代或被1-6个卤素、羟基取代，(2)被R2a、R2b和R2c取代的苯基，(3)C3-6环烯丙基，其未被取代或被C1-6烷基、1-6个卤素、羟基或-NR10R11取代，(4)-O-C1-6烷基，其未被取代或被1-6个卤素、羟基或-NR10R11取代，(5)-CO2R9，其中R9独立地选自：(a)氢，(b)-C1-6烷基，其未被取代或被1-6个氟取代，(c)苄基和(d)苯基，(6)-NR10R11，其中R10和R11独立地选自：(a)氢，(b)-C1-6烷基，其未被取代或被羟基、1-6个氟或-NR12R13取代，其中R12和R13独立地选自氢和-C1-6烷基，(c)-C3-6环烷基，其未被取代或被羟基、1-6个氟或-NR12R13取代，(d)苄基，(e)苯基和(7)-CONR10R11；R2选自：(1)苯基，其被R2a、R2b和R2c取代，(2)C1-8烷基，其未被取代或被1-6个卤素、羟基、-NR10R11、苯基或杂环取代，其中所述苯基或杂环被R2a、R2b和R2c取代，(3)C3-6环烷基，其未被取代或被1-6个卤素、羟基或-NR10R11取代，和(4)-C1-6烷基-(C3-6环烷基)，其未被取代或被1-6个卤素、羟基或-NR10R11取代；R2a、R2b和R2c独立地选自：(1)氢，(2)卤素，(3)-C1-6烷基，其未被取代或被(a)1-6个卤素、(b)苯基、(c)C3-6环烷基或(d)-NR10R11取代，(4)-O-C1-6烷基，其未被取代或被1-6个卤素取代，(5)羟基，(6)-SCF3，(7)-SCHF2，(8)-SCH3，(9)-CO2R9，(10)-CN，(11)-SO2R9，(12)-SO2-NR10R11，(13)-NR10R11，(14)-CONR10R11，和(15)-NO2；R3选自：(1)C1-6烷基，其未被取代或被1-6个卤素、羟基或-NR10R11取代，(2)C3-6环烷基，其未被取代或被1-6个卤素、羟基或-NR10R11取代，R4和R5独立地选自：(1)氢，和(2)C1-6烷基，其未被取代或被卤素或羟基取代，或R4和R5一起形成C3-6环烷基环；A选自：(1)-O-和(2)-NR10-；m是零或一，其中当m是零时，R2直接附接至羰基；以及其药学上可接受的盐和其单独的对映异构体和非对映异构体，或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。在某些这样的实施方案中，所述GlyT1抑制剂是具有式的化合物或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在某些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式VIII的化合物，其中R1是独立地被卤素、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、OR9或SR10取代1至5次的苯基，其中C1-C3烷基和C3-C6环烷基任选地被R7取代1至10次；R2是H；R3和R4各自独立地是H或CH3；R5选自：(1)氢，(2)任选地被R7取代1至11次的C1-C6烷基，(3)偕二烷基，和(4)偕二卤基；或同一碳上的两个R5取代基与它们所附接的碳原子一起可以形成任选地被R7取代1至10次的3元、4元或5元环烷基；或两个R5取代基在它们所附接的环的相邻碳上一起可以形成任选地被R7取代1至10次的3元、4元、5元或6元环烷基；R6是/>其中E、F和G各自独立地是氮或碳，并且R6a是C1-C2烷基，其任选地被卤素或氘取代1至5次；R7选自：(1)氢，(2)卤素，(3)氘，(4)偕二烷基，(5)偕二卤基，(6)-OR9、-NR11R12、-NR11C(O)pR10、-S(O)pR10、-CN、-NO2、-C(O)pR10、-C(O)NR11R12或-NR11C(S)R10，和(7)氧代基或硫代基；R8选自：(1)氢，(2)卤素，(3)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基和C4-C7环烷基烷基各自独立地且任选地被R7取代1至11次，或(4)-OR9、-NR11R12、-NR11C(O)pR10、-S(O)pR10、-CN、-NO2、-C(O)pR10、-C(O)NR11R12或-NR11C(S)R10；R9选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C4-C7环烷基烷基、-C(O)NR11R12和-C(O)pR10，其中C1-C4烷基、C3-C7环烷基和C4-C7环烷基烷基各自任选地被R7取代1至11次；R10选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C4烷基、C3-C7环烷基和C4-C7环烷基烷基各自任选地被如R7中所定义的取代基取代1至11次，并且芳基或杂芳基任选地被R8取代1至10次；R11和R12各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C4烷基、C3-C7环烷基和C4-C7环烷基烷基各自任选地被如R7中所定义的取代基取代1至11次，并且芳基或杂芳基任选地被R8取代1至10次，或R11和R12与它们所附接的氮一起形成任选地被R7取代1至11次的饱和或部分饱和的单环或稠合双环杂环；A是/>X是N；Y是N；p是1或2；并且m是0；并且附带条件如下：R6不能是(a)1H-1,2,3-三唑-4-基，或(b)5-甲基异噁唑-4-基；或其氧化物，所述化合物或其氧化物的药学上可接受的盐，或其单独的对映异构体或非对映异构体。
在某些实施方案中，所述GlyT1是选自以下中的任一种的化合物：
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或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在某些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式IX的化合物，其中R1表示苯基或具有1、2或3个独立地选自O、N或S的杂原子的5元或6元单环杂芳基，其中所述苯基或所述杂芳基任选地被一个或多个R3取代；R2表示芳基、5元或6元单环杂芳基或8元至10元双环杂芳基，所述单环或双环杂芳基具有1、2或3个独立地选自O、N或S的杂原子，其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个R4取代；R3是卤素、C1-4-烷基或C3-6-环烷基，其中所述C1-4-烷基或所述C3-6-环烷基任选地被一个或多个卤素取代；以及R4是卤素、-CN、C1-4-烷基、C3-6-环烷基、-C1-3-烷基、-C3-6-环烷基或-O-C1-6烷基，其中所述C1-4-烷基、C3-6-环烷基、-C1-3-烷基、-C3-6-环烷基或-O-C1-6-烷基任选地被一个或多个卤素取代；或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的互变异构体或立体异构体，或者任何前述项的混合物。
在某些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式X的化合物，其中R1选自a)具有1、2、3或4个独立地选自O、N和S(O)r的杂原子的5元或6元单环杂芳基，b)具有1、2或3个独立地选自O、N和S(O)r的杂原子的5元或6元单环部分饱和的杂环烷基，和c)具有1、2或3个独立地选自O、N和S(O)r的杂原子的9元或10元双环杂芳基，其中r是0、1或2；其中a)、b)和c)的所述基团各自任选地被1个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4-烷基-、C1-4-烷基-O-、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、C3-6-环烷基-和C3-6-环烷基-O-，并且在取代基附接至氮环原子的情况下，所述取代基选自C1-4-烷基-、C1-4-烷基-CO-、C3-6-环烷基-和C3-6-环烷基-CO-，并且其中所述C1-4-烷基-、C1-4-烷基-O-、C1-4-烷基-CO-、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、C3-6-环烷基-、C3-6-环烷基-CO-或C3-6-环烷基-O-取代基各自可以被1个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F和-CN；R2选自氢、C1-4-烷基-、C1-4-烷基-O-、-CN和C3-6-环烷基-，其中所述C1-4-烷基-、C1-4-烷基-O-和C3-6-环烷基-各自可以任选地被1、2、3个或更多个独立地选自以下的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F和-CN；R3选自C1-6-烷基-O-、C3-6-环烷基-O-、吗啉代、吡唑基和4元至7元单环杂环烷基-O-，其具有1个氧原子作为环成员和任选地1或2个独立地选自O、N和S(O)s的杂原子，其中s＝0、1或2，其中所述C1-6-烷基-O-和所述C3-6-环烷基-O-可以任选地被1、2、3个或更多个独立地选自以下的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、C1-4-烷基-、C3-6-环烷基-、C1-6-烷基-O-和C3-6-环烷基-O-；R4是氢；或R3和R4与它们所结合的苯基的环原子一起可以形成4元、5元或6元单环的部分饱和杂环烷基或杂芳基，其各自具有1、2或3个独立地选自O、N和S(O)s的杂原子，其中s＝0、1或2，其中在通式(I)中必须存在1个直接附接至R3所附接的所述苯基的环碳原子的环氧原子；其中所述杂环烷基可以任选地被1、2、3个或更多个独立地选自以下的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、C1-4-烷基-、C3-6-环烷基-、C1-6-烷基-O-、C3-6-环烷基-O-、氧杂环丁烷基-O-、四氢呋喃基-O-和四氢吡喃基-O-；R5是氢；R6选自氢、C1-4-烷基-SO2-、C3-6-环烷基-SO2和-CN；R7是氢；或a)R6和R7或b)R6和R5的对中的一个与它们所结合的苯基的环原子一起形成具有1、2或3个独立地选自O、N和S(O)u的杂原子的5元或6元部分饱和的单环杂环烷基，其中u＝0、1或2，其中在通式(I)中必须存在1个直接附接至R6所附接的所述苯基的环碳原子的-SO2-成员，其中所述杂环烷基可以任选地被1、2、3个或更多个独立地选自以下的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、C1-4-烷基-、C1-6-烷基-O-和C3-6-环烷基-O-，或其药学上可接受的盐。在某些这样的实施方案中，所述GlyT1抑制剂是具有式/>的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式XI的化合物，其中R1是卤素，-OR1′，-SR1″，环烷基，环酰胺，杂环烷基，芳基或含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基；R1′和R1″各自独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)x-环烷基或-(CH2)x-芳基；R2是-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；/>是具有一个或两个另外的N原子的芳族或部分芳族双环胺，其选自
并且其中芳族或部分芳族双环胺的一个另外的N环原子可以以其氧化物/>的形式存在；R3至R10各自独立地是氢，羟基，卤素，＝O，低级烷基，环烷基，杂环烷基，低级烷氧基，CN，NO2，NH2，芳基，含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基，-NH-低级烷基，-N(低级烷基)2，环酰胺，-C(O)-环酰胺，S-低级烷基，-S(O)2-低级烷基，被卤素取代的低级烷基，被卤素取代的低级烷氧基，被羟基取代的低级烷基，-O-(CH2)y-低级烷氧基，-O(CH2)yC(O)N(低级烷基)2，-C(O)-低级烷基，-O-(CH2)x-芳基，-O-(CH2)x-环烷基，-O-(CH2)x-杂环烷基，-C(O)O-低级烷基，-C(O)-NH-低级烷基，-C(O)-N(低级烷基)2，2-氧基-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基或3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；R、R′、R″和R′″各自独立地是氢或低级烷基；或基团e)中的R′和R′″与-(CH2)4-一起形成六元环；并且其中如针对R1、R1′、R1″和R3至R10所定义的所有芳基-、环烷基-、环酰胺、杂环烷基-或者5或6元杂芳基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、＝O、卤素、低级烷基、苯基、被卤素取代的低级烷基和低级烷氧基；n、m、o、p、q、r、s和t各自独立地是1或2；x是0、1或2；并且y是1或2；或其药学上可接受的酸加成盐。
在某些实施方案中，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体。
在某些实施方案中，所述受试者是有需要的受试者。
在某些实施方案中，以治疗有效量施用所述GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。
附图说明
本专利的文件含有至少一张制作成彩色的附图/照片。在请求并支付必要的费用后，专利局将提供具有一张或多张彩色附图/照片的本专利的副本。
图1A和图1B示出了用编码靶向RPS19的shRNA或对照乱序shRNA的多种慢病毒转导的TF-1细胞系中的RPS19 mRNA水平。可用多西环素处理诱导shRNA表达。图1A示出了在将用RPS19-shRNA#a(TF-1/shRNA#a)、RPS19-shRNA#b(TF-1/shRNA#b)或乱序shRNA(TF-1/乱序)转导的TF-1细胞用多西环素处理2天之后，这些TF-1细胞中的RPS19 mRNA表达。图1B示出了在将TF-1/shRNA#a、TF-1/shRNA#b和TF-1/乱序细胞用多西环素处理4天之后，这些细胞中的RPS19 mRNA表达。
图2A和图2B示出了用编码靶向RPS19的shRNA或对照乱序shRNA的慢病毒转导的TF-1细胞系中的RPS19蛋白水平。可用多西环素处理诱导shRNA表达。图2A示出了在用多西环素处理4天之后，TF-1/shRNA#a、TF-1/shRNA#b和TF-1/乱序细胞中的RPS19蛋白水平的蛋白质印迹。图2B示出了图2A中所述的蛋白质印迹的量化。
图3A和图3B示出了用编码靶向RPS19的shRNA或对照乱序shRNA的多种慢病毒转导的TF-1细胞的增殖，其中将该细胞系用促红细胞生成素(EPO)或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)处理6天。图3A示出了在将TF-1/shRNA#a、TF-1/shRNA#b或TF-1/乱序细胞用EPO处理6天之后，这些细胞的细胞数。图3B示出了在将TF-1/shRNA#a、TF-1/shRNA#b和TF-1/乱序细胞用GMCSF处理6天之后，这些细胞的细胞数。
图4A和图4B示出了使用(CTG)测量的用编码靶向RPS19的shRNA或对照乱序shRNA的多种慢病毒转导的TF-1细胞的细胞活力，其中将该细胞系用促红细胞生成素(EPO)或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)处理6天。图4A示出了在将用RPS19-shRNA#a、RPS19-shRNA#b或乱序shRNA转导的TF-1细胞用EPO处理6天之后，这些TF-1细胞的细胞活力。图4B示出了在将用RPS19-shRNA#a、RPS19-shRNA#b或乱序shRNA转导的TF-1细胞用GMCSF处理6天之后，这些TF-1细胞的细胞活力。
图5显示了在具有RPS19敲低的TF-1细胞中比托哌汀处理逆转了由RPS19敲低引起的抗增殖作用。在用比托哌汀处理之前，将TF-1/shRNA#a细胞用多西环素处理4天以诱导shRNA#a的RPS19敲低。将TF-1/乱序shRNA细胞类似地处理，作为实验对照。在第4天，将TF-1/shRNA#a和TF-1/乱序shRNA细胞两者以1x 105个细胞/孔的密度接种到12孔细胞培养板中。从第4天到第6天，将比托哌汀添加到12孔板中的细胞中，以进行48小时的处理。图5示出了在将用RPS19-shRNA#a或乱序shRNA转导的TF-1细胞用DMSO、4nM比托哌汀或37nM比托哌汀处理2天之后，这些TF-1细胞的细胞数。在整个实验中，还将每种TF-1细胞用多西环素和GMCSF处理，这诱导shRNA表达并刺激增殖。
图6示出了使用(CTG)测量的用编码靶向RPS19的shRNA或对照乱序shRNA的慢病毒转导的TF-1细胞的细胞活力。将细胞(1)在整个细胞培养期期间用多西环素处理以诱导shRNA表达；(2)在整个6天的细胞培养期期间用GMCSF处理以诱导增殖。在细胞培养的第4天，将TF-1细胞以1x 104个细胞/孔的密度接种到96孔细胞培养板中，并且在培养期中的两天(从第4天到第6天)用不同剂量的比托哌汀处理。
具体实施方式
除非另有定义，否则所有技术和科学术语具有与所公开的实施方案所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，除非上下文另外明确指出，否则“一种/个(a或an)”意指“至少一种/个”或“一种/个或多种/个”。
如本文所用，术语“约”意指数值是近似值，并且小的变化不会显著影响所公开的实施方案的实践。在使用数值限制的情况下，除非上下文另有指出，否则“约”意指数值可以变化±10％并且保持在所公开的实施方案的范围内。
术语“酰基”是本领域公认的，并且是指由通式烃基C(O)-、优选烷基C(O)-表示的基团。
如本文所用，术语“酰氨基”意指被酰基(例如，-O-C(＝O)-H或-O-C(＝O)-烷基)取代的氨基。酰氨基的例子是-NHC(＝O)H或-NHC(＝O)CH3。术语“低级酰氨基”是指被低级酰基(例如，-O-C(＝O)-H或-O-C(＝O)-C1-6烷基)取代的氨基。低级酰氨基的例子是-NHC(＝O)H或-NHC(＝O)CH3。
术语“酰氧基”是本领域公认的，并且是指由通式烃基C(O)O-、优选烷基C(O)O-表示的基团。
如本文所用，术语“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键和2-20个碳原子的直链或支链烷基，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。在一些实施方案中，烯基链的长度为2至10个碳原子、长度为2至8个碳原子、长度为2至6个碳原子或长度为2至4个碳原子。
术语“烷氧基”、“苯氧基”、“苄氧基”和“嘧啶氧基”分别是指通过氧原子键合的各自任选经取代的烷基、苯基、苄基或嘧啶基。例如，术语“烷氧基”是指1至20个碳原子的直链或支链-O-烷基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。在一些实施方案中，烷氧基链的长度为1至10个碳原子、长度为1至8个碳原子、长度为1至6个碳原子、长度为1至4个碳原子、长度为2至10个碳原子、长度为2至8个碳原子、长度为2至6个碳原子或长度为2至4个碳原子。
如本文所用，术语“烷基”是指直链或支链的饱和烃基。烷基可以含有1至20个、2至20个、1至10个、2至10个、1至8个、2至8个、1至6个、2至6个、1至4个、2至4个、1至3个或2或3个碳原子。烷基的例子包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、叔丁基、异丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)、己基、异己基、庚基、4,4二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2-甲基-1-戊基、2,2-二甲基-1-丙基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基等。
如本文所用，术语“烷基氨基”是指被具有1至6个碳原子的烷基取代的氨基。烷基氨基的例子是-NHCH2CH3。
如本文所用，术语“亚烷基(alkylene或alkylenyl)”是指二价烷基连接基团。亚烷基的例子是亚甲基(methylene或methylenyl)(-CH2-)。
如本文所用，术语“烷硫基”是指具有1至6个碳原子的-S-烷基。烷硫基的例子是-SCH2CH3。
如本文所用，术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键和2-20个碳原子的直链或支链烷基，包括但不限于乙炔、1-丙烯、2-丙烯等。在一些实施方案中，炔基链的长度为2至10个碳原子、长度为2至8个碳原子、长度为2至6个碳原子或长度为2至4个碳原子。
如本文所用，术语“酰胺”是指基团
其中每个R30独立地表示氢或烃基，或两个R30与它们所附接的N原子一起构成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
如本文所用，术语“脒基”是指-C(＝NH)NH2。
术语“胺”和“氨基”是本领域公认的，并且是指未经取代的和经取代的胺及其盐，例如，可由以下表示的部分：
其中每个R30独立地表示氢或烃基，或两个R30与它们所附接的N原子一起构成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
如本文所用，术语“氨基烷氧基”是指被氨基取代的烷氧基。氨基烷氧基的例子是-OCH2CH2NH2。
如本文所用，术语“氨基烷基”是指被氨基取代的烷基。氨基烷基的例子是-CH2CH2NH2。
如本文所用，术语“氨基磺酰基”是指-S(＝O)2NH2。
如本文所用，术语“氨基烷硫基”是指被氨基取代的烷硫基。氨基烷硫基的例子是-SCH2CH2NH2。
如本文所用，术语“两亲性”是指具有离散的疏水和亲水区域的三维结构。两亲性化合物适当地存在疏水要素和亲水要素两者。
如本文所用，术语“动物”包括但不限于人和非人脊椎动物，诸如野生动物、家养动物和农场动物。
如本文所用，术语“芳基”是指单环、双环或多环(例如，具有2、3或4个稠环)芳族烃。在一些实施方案中，芳基具有6至20个碳原子或6至10个碳原子。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基、四氢萘基等。芳基的例子包括但不限于：
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如本文所用，术语“芳基烷基”是指被芳基取代的C1-6烷基。
如本文所用，术语“芳基氨基”是指被芳基取代的氨基。芳基氨基的例子是-NH(苯基)。
如本文所用，术语“亚芳基”是指芳基连接基团，即，将分子中的一个基团连接至另一个基团的芳基。
术语“氨基甲酸酯”是本领域公认的并且是指基团
其中R29和R30独立地表示氢或烃基，诸如烷基，或R29和R30与一个或多个插入原子一起构成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
如本文所用，术语“氨基甲酰基”是指-C(＝O)-NH2。
如本文所用，术语“碳环”是指5元或6元饱和或不饱和环，任选地含有O、S或N原子作为环的一部分。碳环的例子包括但不限于环戊基、环己基、环戊-1,3-二烯、苯基和任何上述杂环。
如本文所用，术语“碳环基烷基”是指被碳环基取代的烷基。
术语“碳酸酯”是本领域公认的，并且是指基团-OCO2-R30，其中R30表示烃基。
如本文所用，术语“羧基”是指由式CO2H表示的基团。
如本文所用，术语“载体”是指与化合物一起施用的稀释剂、佐剂或赋形剂。药物载体可以是液体，诸如水和油，包括石油、动物、植物或合成起源的那些，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药物载体也可以是盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、尿素等。另外，可以使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。
如本文所用，术语“化合物”是指本文所述化合物的所有立体异构体、互变异构体和同位素。
如本文所用，术语“包含(comprising)”(和包含(comprising)的任何形式，诸如“包含(comprise)”、“包含(comprises)”和“包含(comprised)”)、“具有(having)”(和具有(having)的任何形式，诸如“具有(have)”和“具有(has)”)、“包括(including)”(和包括(including)的任何形式，诸如“包括(includes)”和“包括(include)”)或“含有(containing)”(和含有(containing)的任何形式，诸如“含有(contains)”和“含有(contain)”)是包含性的或开放式的，并不排除另外的未列举的要素或方法步骤。
如本文所用，术语“接触”意指使两个要素在体外系统或体内系统中在一起。例如，将GlyT1转运蛋白抑制剂与GlyT1转运蛋白和个体或患者或细胞“接触”包括将化合物施用于个体或患者，诸如人，以及例如将化合物引入含有细胞或纯化制剂(含有GlyT1转运蛋白)的样品中。
如本文所用，术语“氰基”意指-CN。
如本文所用，术语“环烷基”意指非芳族环状烃，包括含有至多20个成环碳原子的环化烷基、烯基和炔基。环烷基可以包括单环或多环系统，诸如稠环系统、桥环系统和螺环系统。在一些实施方案中，多环系统包含2、3或4个稠环。环烷基可以含有3至15、3至10、3至8、3至6、4至6、3至5、或5或6个成环碳原子。环烷基的成环碳原子可以任选地被氧代基或硫负基(sulfido)取代。环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降蒎基、降蒈基、金刚烷基等。环烷基的定义中还包括具有与环烷基环稠合(具有共用键)的一个或多个芳族环的部分，例如戊烷、戊烯、己烷等的苯并或噻吩基衍生物(例如，2,3-二氢-1H-茚-1-基或1H-茚-2(3H)-酮-1-基)。
如本文所用，术语“环烷基烷基”意指被环烷基取代的C1-6烷基。
如本文所用，术语“二烷基氨基”意指被两个各自具有1至6个碳原子的烷基取代的氨基。
如本文所用，术语“重氮氨基”是指-N(NH2)2。
如本文所用，术语“酯”是指基团-C(O)OR30，其中R30表示烃基。
如本文所用，术语“醚”是指通过氧与另一烃基连接的烃基。因此，烃基的醚取代基可以是烃基-O-。醚可以是对称的或不对称的。醚的例子包括但不限于杂环-O-杂环和芳基-O-杂环。醚包括“烷氧基烷基”，其可以由通式烷基-O-烷基表示。
如本文所用，术语“表面两亲性(facially amphiphilic或facialamphiphilicity)”意指具有极性(亲水性)和非极性(疏水性)侧链的化合物，所述侧链采取的一种或多种构象导致极性和非极性侧链分离成结构或分子的相对面或单独区域。
如本文所用，术语“甘氨酸转运蛋白”或“GlyT”是指促进甘氨酸转运穿过细胞质膜的膜蛋白。甘氨酸转运蛋白的非限制性例子包括甘氨酸转运蛋白1(GlyT1)和甘氨酸转运蛋白2(GlyT2)。
如本文所用，术语“GlyT1”或“GlyT1转运蛋白”意指钠和氯依赖性甘氨酸转运蛋白1(也称为甘氨酸转运蛋白1)是一种在人中由SLC6A9基因编码的蛋白质(Kim KM,KingsmoreSF,Han H,Yang-Feng TL,Godinot N,Seldin MF,Caron MG,Giros B(1994年6月)."Cloning of the human glycine transporter type 1:molecular and pharmacologicalcharacterization of novel isoform variants and chromosomal localization ofthe gene in the human and mouse genomes".Mol Pharmacol.45(4):608-17；Jones EM,Fernald A,Bell GI,Le Beau MM(1995年11月)."Assignment of SLC6A9 to humanchromosome band 1p33 by in situ hybridization".Cytogenet Cell Genet.71(3):211)，将这些文献通过引用以其整体特此并入。
如本文所用，术语“GlyT2”或“GlyT2转运蛋白”意指钠和氯依赖性甘氨酸转运蛋白2(也称为甘氨酸转运蛋白2)是一种在人中由SLC6A5基因编码的蛋白质(Morrow JA,CollieIT,Dunbar DR,Walker GB,Shahid M,Hill DR(1998年11月)."Molecular cloning andfunctional expression of the human glycine transporter GlyT2 and chromosomallocalisation of the gene in the human genome".FEBS Lett.439(3):334-40)，将这些文献通过引用以其整体特此并入。
如本文所用，术语“GlyT1抑制剂”意指抑制或阻断GlyT1转运蛋白活性的化合物，包括抑制任何GlyT1同种型活性的化合物。本文提供了GlyT1抑制剂的非限制性例子。在一些实施方案中，GlyT1抑制剂是特异性GlyT1抑制剂，这意指与GlyT2相比，所述抑制剂对GlyT1具有更大的抑制剂活性。在一些实施方案中，与GlyT2相比，所述抑制剂以至少或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％选择性抑制GlyT1。在一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂抑制GlyT1但不抑制或不显著抑制GlyT2的活性。如果GlyT1抑制剂抑制GlyT2的活性小于5％、4％、3％、2％或1％，则GlyT1抑制剂不显著抑制GlyT2的活性。GlyT1抑制剂的选择性是基于本领域已知的测定确定的，诸如发表的期刊文章中所述的测定(B.N.Atkinson,S.C.Bell,M.De Vivo,L.R.Kowalski,S.M.Lechner,V.I.Ognyanov,C.-S.Tham,C.Tsai,J.Jia,D.Ashton和M.A.Klitenick,ALX5407:A Potent,Selective Inhibitor of the hGlyT1 Glycine Transporter,MolecularPharmacology 2001年11月,60(6)1414-1420)，将其以其整体并入。
如本文所用，术语“GlyT2抑制剂”意指抑制或阻断GlyT2转运蛋白活性的化合物，包括抑制任何GlyT2同种型活性的化合物。在一些实施方案中，所述GlyT2抑制剂是非特异性抑制剂，这意指其还可以抑制或阻断GlyT1的活性。在一些实施方案中，所述GlyT2抑制剂是特异性GlyT2抑制剂，这意指与GlyT1相比，所述抑制剂对GlyT2具有更大的抑制剂活性。在一些实施方案中，与GlyT1相比，所述抑制剂以至少或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％选择性抑制GlyT2。在一些实施方案中，所述GlyT2抑制剂抑制GlyT2活性但不抑制或不显著抑制GlyT1的活性。如果GlyT2抑制剂抑制GlyT1的活性小于5％、4％、3％、2％或1％，则GlyT1抑制剂不显著抑制GlyT1的活性。GlyT2抑制剂的选择性是基于本领域已知的测定确定的，诸如基于发表的期刊文章中所述的测定(B.N.Atkinson,S.C.Bell,M.De Vivo,L.R.Kowalski,S.M.Lechner,V.I.Ognyanov,C.-S.Tham,C.Tsai,J.Jia,D.Ashton和M.A.Klitenick,ALX 5407:A Potent,SelectiveInhibitor of the hGlyT1 Glycine Transporter,Molecular Pharmacology 2001年12月,60(6)1414-1420)，将其以其整体并入。
如本文所用，术语“胍基”意指-NH(＝NH)NH2。
如本文所用，术语“卤代”意指卤素基团，包括但不限于氟、氯、溴和碘。
如本文所用，术语“卤代烷氧基”意指-O-卤代烷基。卤代烷氧基的例子是OCF3。
如本文所用，术语“卤代烷基”意指具有一个或多个卤素取代基的C1-6烷基。卤代烷基的例子包括但不限于CF3、C2F5、CH2F、CHF2、CCl3、CHCl2、CH2CF3等。
如本文所用，术语“杂芳基”意指具有至多20个成环原子(例如，C)并且具有至少一个杂原子环成员(成环原子)，诸如硫、氧或氮的芳族杂环。在一些实施方案中，杂芳基具有至少一个或多个杂原子成环原子，其各自独立地是硫、氧或氮。在一些实施方案中，杂芳基具有3至20个成环原子、3至10个成环原子、3至6个成环原子或3至5个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基含有2至14个碳原子、2至7个碳原子、或5或6个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1至4个杂原子、1至3个杂原子、或1或2个杂原子。杂芳基包括单环和多环(例如，具有2、3或4个稠环)系统。杂芳基的例子包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基(诸如吲哚-3-基)、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、吡喃基、噁二唑基、异噁唑基、三唑基、噻蒽基、吡唑基、吲哚嗪基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、呫吨基、2H-吡咯基、吡咯基、3H-吲哚基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、菲啶基、吖啶基、哌啶基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋喃基、吩噁嗪基等。合适的杂芳基包括1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、5-氨基-1,2,4-三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、3-氨基-1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、吡啶和2-氨基吡啶。
如本文所用，术语“杂芳基烷基”意指被杂芳基取代的C1-6烷基。
如本文所用，术语“杂芳基氨基”意指被杂芳基取代的氨基。杂芳基氨基的例子是-NH-(2-吡啶基)。
如本文所用，术语“亚杂芳基”意指杂芳基连接基团，即，将分子中的一个基团连接至另一个基团的杂芳基。
如本文所用，术语“杂原子”意指除碳或氢以外的任何元素的原子。示例性杂原子是氮、氧和硫。
如本文所用，术语“杂环(heterocycle或heterocyclic ring)”意指5元至7元单环或双环或7元至10元双环杂环系统，其中任何环可以是饱和的或不饱和的，并且其由碳原子和一至三个选自N、O和S的杂原子组成，并且其中N和S杂原子可以任选地被氧化，并且N杂原子可以任选地被季铵化，并且包括其中任何上述定义的杂环与苯环稠合的任何双环基团。特别有用的是含有与一个或两个氮原子组合的一个氧或硫、一至三个氮原子、或一个氧或硫的环。杂环可以附接在任何杂原子或碳原子上，从而导致产生稳定的结构。杂环基的例子包括但不限于哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂环庚烯基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫吗啉基、硫胺啉基亚砜、硫吗啉基砜和噁二唑基。吗啉代与吗啉基相同。
如本文所用，术语“杂环烷基”意指具有至多20个成环原子的非芳族杂环，包括环化的烷基、烯基和炔基，其中一个或多个成环碳原子被杂原子诸如O、N或S原子替代。杂环烷基可以是单环或多环的(例如，稠合、桥接或螺环系统)。在一些实施方案中，杂环烷基具有1至20个碳原子或3至20个碳原子。在一些实施方案中，杂环烷基含有3至14个成环原子、3至7个成环原子、或5或6个成环原子。在一些实施方案中，杂环烷基具有1至4个杂原子、1至3个杂原子或1或2个杂原子。在一些实施方案中，杂环烷基含有0至3个双键。在一些实施方案中，杂环烷基含有0至2个三键。杂环烷基的例子包括但不限于吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯、苯并-1,4-二噁烷、哌啶基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、吡咯烷-2-酮-3-基等。此外，杂环烷基的成环碳原子和杂原子可以任选地被氧代基或硫负基取代。例如，成环S原子可以被1或2个氧代基取代(形成S(O)或S(O)2)。对于另一个例子，成环C原子可以被氧代基取代(形成羰基)。杂环烷基的定义中还包括具有一个或多个与非芳族杂环稠合(具有共同键)的芳族环的部分，包括但不限于吡啶基、噻吩基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、和杂环的苯并衍生物，诸如吲哚烯、异吲哚烯、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基、5,6-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮-5-基、异吲哚啉-1-酮-3-基和3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮-3-基。杂环烷基的成环碳原子和杂原子可以任选地被氧代基或硫负基取代。
如本文所用，术语“杂环烷基烷基”是指被杂环烷基取代的C1-6烷基。
如本文所用，术语“羟基(hydroxy或hydroxyl)”意指-OH基团。
如本文所用，术语“羟基烷基(hydroxyalkyl或hydroxylalkyl)”意指被羟基取代的烷基。羟基烷基的例子包括但不限于-CH2OH和-CH2CH2OH。
如本文所用，可互换使用的术语“个体”或“患者”意指任何动物，包括哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，诸如人。
如本文所用，短语“抑制活性”诸如酶活性或转运蛋白活性意指将酶或转运蛋白(诸如GlyT1转运蛋白)活性降低任何可测量的量。
如本文所用，短语“有需要的”意指动物或哺乳动物已被鉴定为需要特定方法或治疗。在一些实施方案中，鉴定可以通过任何诊断手段进行。在本文所述的任何方法和治疗中，动物或哺乳动物可能是有需要的。在一些实施方案中，动物或哺乳动物处于特定疾病、障碍或病症流行的环境中或将前往所述环境中。
如本文所用，短语“原位可胶凝的”意指不仅包括在与眼睛或眼睛外部的泪液接触时形成凝胶的低粘度液体，而且还包括在施用于眼睛时表现出显著增加的粘度或凝胶硬度(stiffness)的较粘稠液体，诸如半流体和触变凝胶。
如本文所用，短语“X至Y的整数”意指包括端点的任何整数。例如，短语“X至Y的整数”意指1、2、3、4或5。
当与化学部分诸如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基结合使用时，术语“低级”意在包括这样的基团，其中取代基中存在十个或更少、优选六个或更少非氢原子。例如，“低级烷基”是指含有十个或更少、优选六个或更少碳原子的烷基。在某些实施方案中，本文定义的酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分别是低级酰基、低级酰氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级烷氧基，无论它们单独出现或与其他取代基组合出现，诸如在列举中的羟基烷基和芳烷基(在这种情况下，例如，当计数烷基取代基中的碳原子时，不计数芳基中的原子)。
如本文所用，术语“哺乳动物”意指啮齿动物(即，小鼠、大鼠或豚鼠)、猴、猫、狗、牛、马、猪或人。在一些实施方案中，哺乳动物是人。
如本文所用，术语“N-烷基”是指被胺基团取代的烷基链。非限制性例子包括但不限于等。烷基链可以是直链、支链、环状或其任何组合。在一些实施方案中，烷基包含1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2个碳。
如本文所用，术语“硝基”意指-NO2。
如本文所用，术语“n元”(其中n是整数)典型地描述部分中的成环原子数，其中成环原子数是n。例如，吡啶是6元杂芳基环的例子，噻吩是5元杂芳基环的例子。
如本文所用，短语“眼科可接受的”意指对所治疗的眼睛或其功能或对所治疗的受试者的一般健康没有持久的有害作用。然而，应认识到，短暂作用诸如轻微刺激或“刺痛”感觉对于局部眼部施用药物是常见的，并且此类短暂作用的存在与所讨论的组合物、配制品或成分(例如，赋形剂)是如本文所定义的“眼科可接受的”不矛盾。
如本文所用，短语“任选经取代的”意指取代是任选的，并且因此既包括未经取代的又包括经取代的原子和部分。“经取代的”原子或部分表示指定原子或部分上的任何氢可以被来自指定取代基的选择替代，条件是不超过指定原子或部分的正常化合价，并且取代产生稳定的化合物。例如，如果甲基任选地被取代，则碳原子上的3个氢原子可以被取代基替代。
如本文所用，短语“药学上可接受的”意指在合理医学判断范围内适用于与人和动物的组织接触的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。在一些实施方案中，术语“药学上可接受的”意指由联邦政府或州政府的监管机构批准的或在美国药典或其他普遍认可的药典中列出用于在动物中并且更特别地在人中使用的。
“药学上可接受的盐”旨在意指本文表示的化合物的游离酸或碱的盐，所述盐是无毒的、生物学上可耐受的、或以其他方式生物学上适用于向受试者施用的。一般参见，S.M.Berge等人,“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19。优选的药学上可接受的盐是在药理学上有效并且适合与受试者的组织接触而没有过度的毒性、刺激或过敏反应的那些盐。本文所述的化合物可以具有足够酸性的基团、足够碱性的基团、两种类型的官能团均有、或每种类型多于一个，并且因此与多种无机或有机碱以及无机和有机酸反应，以形成药学上可接受的盐。
对于含有碱性基团(诸如胺)的本文所述的化合物，药学上可接受的盐可以通过本领域可用的任何合适的方法制备，例如将游离碱用以下处理：无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等；或有机酸，诸如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙基磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷酸(诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(诸如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(诸如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(诸如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(诸如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸)；或任何相容的酸混合物，诸如本文中作为例子给出的那些；和根据本领域的普通技术水平被视为等同物或可接受的替代物的任何其他酸及其混合物。
对于本文所述的含有酸性基团(诸如羧酸基团)的化合物，碱加成盐可以通过本领域可用的任何合适方法制备，例如，用足量的所需碱(纯的或在合适的惰性溶剂中)处理此类化合物。药学上可接受的碱加成盐的例子包括但不限于锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、锌盐或镁盐、或其他金属盐；有机氨基盐，诸如烷基、二烷基、三烷基或四烷基铵盐。
药学上可接受的盐的其他例子包括但不限于樟脑磺酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、甘醇酸盐、酒石酸盐和扁桃酸盐。其他合适的药学上可接受的盐的列表可见于Remington'sPharmaceutical Sciences,第17版,Mack PublishingCompany,Easton,Pa.,1985。
化合物的中性形式优选地通过以下方式来再生：使盐与碱或酸接触，并且以常规方式分离母体化合物。化合物的母体形式在某些物理特性(诸如在极性溶剂中的溶解度)方面与各种盐形式不同，但是在其他方面出于本申请的目的，盐与化合物的母体形式等同。
如本文所用，术语“苯基”意指-C6H5。苯基可以未被取代或被一个、两个或三个合适的取代基取代。
术语“多环基”、“多环”和“多环的”是指两个或更多个环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，其中两个或更多个原子是两个相邻环所共有的，例如环是“稠环”。多环的每个环可以是经取代的或未经取代的。在某些实施方案中，多环的每个环在环中含有3至10个原子，优选5至7个。
如本文所用，术语“前药”意指已知的直接作用药物的衍生物，与药物相比，所述衍生物具有增强的递送特征和治疗价值，并且通过酶促或化学方法转化为活性药物。制备前药的常用方法是包括一个或多个在生理条件下水解产生所需分子的所选部分。在某些实施方案中，前药通过宿主动物的酶活性转化。例如，芳族环上具有硝基的前药可以被还原酶还原以在体内产生相应活性化合物的所需氨基。在另一个例子中，母体化合物中的官能团诸如羟基、碳酸酯或羧酸呈现为酯，其可以被酯酶切割。另外，母体化合物中的胺基团呈现为但不限于氨基甲酸酯、N-烷基化或N-酰化形式(Simplício等人,“Prodrugs for Amines,”Molecules,(2008),13:519-547)。在某些实施方案中，上文表示的配制品中的本文所述化合物中的一些或全部可以用相应的合适前药代替。
如本文所用，术语“纯化的”意指当分离时，分离物含有按分离物的重量计至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的本文所述化合物。
如本文所用，短语“季铵盐”意指具有一个或多个叔胺部分的所公开化合物的衍生物，其中母体化合物中的至少一个叔胺部分通过经由烷基化(并且阳离子通过阴离子诸如Cl-、CH3COO-和CF3COO-平衡)(例如，甲基化或乙基化)将叔胺部分转化成季铵阳离子来改性。
如本文所用，术语“核糖体障碍”是指核糖体的任何疾病或功能障碍。它可以包括与核糖体蛋白的突变功能和/或异常功能相关的疾病或障碍。与正常健康对照受试者相比，它还可以包括由于核糖体蛋白中的突变引起的疾病、或由于核糖体蛋白的水平降低或部分功能丧失引起的疾病、或可替代地由于核糖体蛋白的水平升高引起的疾病。核糖体的疾病或功能障碍包括但不限于(i)核糖体生物发生蛋白的疾病、(ii)小核仁核糖核蛋白的疾病、和(iii)核糖体蛋白的疾病。核糖体障碍包括但不限于戴蒙德-布莱克范贫血、与孤立性del(5q)相关的骨髓增生异常综合征(MDS)、施瓦赫曼-戴蒙德综合征、X连锁先天性角化不良和软骨毛发发育不良。
如本文所用，术语“缩氨基脲”意指＝NNHC(＝O)NH2。
如本文所用，短语“增溶剂”意指导致形成药物的胶束溶液或真溶液的试剂。
如本文所用，术语“溶液/混悬剂”意指液体组合物，其中第一部分的活性剂存在于溶液中，并且第二部分的活性剂以颗粒形式存在于液体基质中的悬浮液中。
如本文所用，短语“基本上分离的”意指至少部分或基本上与形成或检测其的环境分离的化合物。
术语“经取代的”是指具有替代主链的一个或多个碳上的氢的取代基的部分。应当理解，“取代”或“被……取代”包括隐含的条件，即这种取代与被取代的原子和取代基的允许化合价一致，并且所述取代产生稳定的化合物，例如，所述稳定的化合物不会自发诸如通过重排、环化、消除等进行转化。如本文所用，术语“经取代的”预期包括有机化合物的所有允许的取代基。在广泛的方面，允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族的取代基。对于适当的有机化合物，允许的取代基可以是一种或多种并且是相同或不同的。出于本申请的目的，杂原子诸如氮可以具有氢取代基和/或本文所述的满足杂原子化合价的有机化合物的任何允许的取代基。
取代基可以包括本文所述的任何取代基，例如卤素、羟基、羰基(例如，羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(例如，硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员应理解，如果合适，取代基本身可以被取代。除非特别说明为“未经取代的”，否则本文提及的化学部分应理解为包括经取代的变体。例如，提及“芳基”基团或部分隐含地包括经取代的变体和未经取代的变体两者。
术语“硫酸盐”是本领域公认的并且是指基团-OSO3H或其药学上可接受的盐。
术语“磺酰胺”是本领域公认的并且指由以下通式表示的基团：
其中R29和R30独立地表示氢或烃基，诸如烷基，或R29和R30与一个或多个插入原子一起构成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
术语“亚砜”是本领域公认的并且是指基团-S(O)-R30，其中R30表示烃基。
术语“磺酸盐”是本领域公认的并且是指基团SO3H或其药学上可接受的盐。
术语“砜”是本领域公认的并且是指基团-S(O)2-R30，其中R30表示烃基。
如本文所用，短语“治疗有效量”意指活性化合物或药剂引发研究人员、兽医、医师或其他临床医生正在寻求的在组织、系统、动物、个体或人类中的生物学或医学反应的量。治疗效果取决于所治疗的障碍或所需的生物效果。因此，治疗效果可以是与障碍相关的症状的严重程度的降低和/或障碍进展的抑制(部分或完全)，或障碍或副作用的改善的治疗、治愈、预防或消除。引发治疗反应所需的量可以基于受试者的年龄、健康状况、体型和性别来确定。最佳量也可以基于监测受试者对治疗的反应来确定。
如本文所用，术语“烷硫基”是指被硫醇基团取代的烷基。
如本文所用，术语“硫酯”是指基团-C(O)SR30或-SC(O)R30，其中R30表示烃基。
如本文所用，术语“硫醚”等同于其中氧被硫替代的醚。
如本文所用，术语“治疗(treat、treated或treating)”意指治疗性治疗和预防性措施，其中目的是减缓(减轻)不希望的生理病症、障碍或疾病，或获得有益或期望的临床结果。有益的或期望的临床结果包括但不限于症状的缓解；病症、障碍或疾病的程度的减轻；病症、障碍或疾病的稳定(即，不恶化)状态；病症、障碍或疾病进展的发作延迟或减缓；可检测或不可检测的病症、障碍或疾病状态的改善或缓解(无论是部分的还是全部的)；至少一个可测量的物理参数的改善，所述物理参数不一定是患者可辨别的；或病症、障碍或疾病的增强或改善。治疗包括引起临床上显著的反应而没有过量水平的副作用。治疗还包括与如果不接受治疗的预期存活时间相比延长存活时间。因此，“与核糖体障碍相关的贫血的治疗”或“治疗与核糖体障碍相关的贫血”意指缓解或改善与和本文所述的核糖体障碍或其他病症相关的贫血相关的任何原发性现象或继发性症状的活动。
术语“脲”是本领域公认的并且可以由以下通式表示
其中R29和R30独立地表示氢或烃基，诸如烷基，或者出现的R29与R30和一个或多个插入原子一起构成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
在本说明书中的各个地方，化合物的取代基可以以组或范围公开。特别地，意图是实施方案包括此类组和范围的成员的每个单独的子组合。例如，术语“C1-6烷基”具体地旨在单独地公开甲基、乙基、丙基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
对于其中变量出现多于一次的化合物，每个变量可以是选自定义所述变量的马库什组的不同部分。例如，在结构被描述为具有同时存在于同一化合物上的两个R基团的情况下，两个R基团可以表示选自为R定义的马库什组的不同部分。在另一个例子中，当以例如形式指定任选多个取代基时，则应理解取代基R可以在环上出现s次，并且R在每次出现时可以是不同的部分。在上述例子中，当变量T1被定义为包括氢时，诸如当T1是CH2、NH等时，任何H可以被取代基替代。
还应了解，为明确起见在单独实施方案的上下文中描述的本文所述的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反，为了简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合提供。
应理解，本发明实施方案包括在适用的情况下使用化合物的立体异构体、非对映异构体和光学立体异构体及其混合物。另外，应理解化合物的立体异构体、非对映异构体和光学立体异构体及其混合物在实施方案的范围内。作为非限制性例子，混合物可以是外消旋体或混合物可以包含一种特定立体异构体相对于另一种的不等比例。另外，化合物可以作为基本上纯的立体异构体、非对映异构体和光学立体异构体(诸如差向异构体)提供。
本文所述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另外指出，否则所有立体异构体(诸如对映异构体和非对映异构体)旨在包括在实施方案的范围内。含有不对称取代碳原子的化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。从光学活性起始材料制备光学活性形式的方法是本领域已知的，如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成来制备。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中，并且本文提供了所有此类稳定的异构体。化合物的顺式和反式几何异构体也包括在本实施方案中，并且其可以作为异构体的混合物或作为分开的异构形式分离。当在其结构或名称中指定能够发生立体异构或几何异构的化合物而不提及具体的R/S或顺式/反式构型时，旨在涵盖所有此类异构体。
在一些实施方案中，组合物包含至少90％、至少95％、至少98％或至少99％或100％对映异构体纯的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，这意味着组合物中一种对映异构体与另一种的比率是至少90:1、至少95:1、至少98:1或至少99:1，或完全呈一种对映异构体超过另一种的形式。在某些实施方案中，富含一种对映异构体的化合物基本上不含另一种对映异构体，其中基本上不含意指，例如在组合物或化合物混合物中，与另一种对映异构体的量相比，讨论中的物质占少于10％、或少于5％、或少于4％、或少于3％、或少于2％、或少于1％。例如，如果组合物或化合物混合物含有98克的第一对映异构体和2克的第二对映异构体，则会说其含有98mol％的第一对映异构体和仅2％的第二对映异构体。
在某些实施方案中，富含一种对映异构体的化合物基本上不含另一种对映异构体，其中基本上不含意指，例如在组合物或化合物混合物中，与另一种对映异构体的量相比，讨论中的物质占少于10％、或少于5％、或少于4％、或少于3％、或少于2％、或少于1％。例如，如果组合物或化合物混合物含有98克的第一对映异构体和2克的第二对映异构体，则会说其含有98mol％的第一对映异构体和仅2％的第二对映异构体。
化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的多种方法中的任一种进行，包括例如手性HPLC、使用手性拆分酸的分级重结晶，所述手性拆分酸是一种光学活性的成盐有机酸。用于分级重结晶方法的合适拆分剂包括但不限于光学活性酸，诸如D和L形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸和各种光学活性的樟脑磺酸，诸如β-樟脑磺酸。适用于分级结晶方法的其他拆分剂包括但不限于立体异构纯形式的α-甲基苄胺(例如，S和R形式或非对映异构纯形式)、2-苯基甘氨醇、去甲麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷等。外消旋混合物的拆分也可以通过在填充有光学活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上洗脱来进行。合适的洗脱溶剂组成可以由本领域技术人员确定。
化合物还可以包括互变异构形式。互变异构形式是由单键与相邻双键的交换以及质子的伴随迁移产生的。互变异构形式包括质子移变互变异构体，其是具有相同经验式和总电荷的异构质子化态。质子转移互变异构体的例子包括但不限于酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、酰胺-亚胺酸对、烯胺-亚胺对和其中质子可占据杂环系统的两个或更多个位置的环状形式，包括但不限于1H-和3H-咪唑、1H-、2H-和4H-1,2,4-三唑、1H-和2H-异吲哚以及1H-和2H-吡唑。互变异构形式可以通过适当的取代处于平衡或在空间上锁定成一种形式。
甘氨酸转运蛋白抑制剂，诸如GlyT1抑制剂，包括其药学上可接受的盐(例如，如本文所公开的GlyT1抑制剂)也可以作为水合物和溶剂化物以及无水和非溶剂化形式存在。“水合物”是与水分子一起存在于组合物中的化合物。组合物可以包含化学计量量的水，诸如一水合物或二水合物，或者可以包含随机量的水。“溶剂化物”是类似的组合物，除了水以外的溶剂，诸如用甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二乙醚等代替水。例如，甲醇或乙醇可以形成“醇化物”，其也可以是化学计量的或非化学计量的。还可以制备这样的溶剂化物或水合物的混合物。这样的溶剂化物或水合物的来源可以来自结晶溶剂，制备或结晶溶剂中固有的，或对这样的溶剂是外来的。
本申请化合物，包括其药学上可接受的盐和前药，可以以各种多晶型物、假多晶型物或以无定形状态存在。如本文所用，术语“多晶型物”是指相同化合物的不同结晶形式和其他固态分子形式，包括假多晶型物，诸如相同化合物的水合物、溶剂化物或盐。由于温度、压力的变化或结晶过程中的变化导致晶格中分子的不同堆积，不同的结晶多晶型物具有不同的晶体结构。多晶型物的物理特性彼此不同，诸如X射线衍射特性、稳定性、熔点、溶解度或在某些溶剂中的溶出速率。因此，结晶多晶型是制药工业中开发合适剂型的重要方面。
化合物还可以包括中间体或最终化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括那些原子数相同但质量数不同的原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
在一些实施方案中，化合物或其盐是实质上分离的。部分分离可以包括例如富含化合物的组合物。实质分离可以包括含有按重量计至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％的化合物或其盐的组合物。分离化合物及其盐的方法是本领域常规的。
尽管所公开的化合物是合适的，但是可以将其他官能团引入化合物中，期望得到类似的结果。特别地，预期硫代酰胺和硫代酯具有非常相似的特性。芳族环之间的距离可能影响化合物的几何图案，并且此距离可以通过掺入不同长度的脂族链来改变，所述脂族链可以任选地被取代或可以包含氨基酸、二羧酸或二胺。化合物内单体之间的距离和相对取向也可以通过用具有额外原子的替代物替代酰胺键来改变。因此，用二羰基替代羰基改变了单体之间的距离和二羰基单元采用两个羰基部分的反排列并且改变化合物的周期性的倾向。均苯四酸酐代表简单酰胺键的又另一替代物，其可以改变化合物的构象和物理特性。固相有机化学的现代方法(E.Atherton和R.C.Sheppard,Solid Phase Peptide SynthesisA Practical Approach IRL Press Oxford 1989)现在允许合成分子量接近5,000道尔顿的均匀分散的化合物。其他取代模式同样有效。
所述化合物还包括称为前药的衍生物。
含有胺官能团的化合物也可以形成N-氧化物。本文提及的含有胺官能团的化合物还包括N-氧化物。当化合物含有几个胺官能团时，一个或多于一个氮原子可以被氧化以形成N-氧化物。N-氧化物的例子包括叔胺或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。N-氧化物可以通过用氧化剂诸如过氧化氢或过酸(例如，过氧羧酸)处理相应的胺来形成(参见，AdvancedOrganic Chemistry,Jerry March,第4版,Wiley Interscience)。
通过特此保留限制或排除可根据范围或以任何类似方式要求保护的任何此类组的任何单独成员的权利(包括组内的任何子范围或子范围的组合)，出于任何原因可要求保护小于本公开文本的全部范围。此外，通过特此保留限制或排除任何单独的取代基、类似物、化合物、配体、结构或其基团或要求保护的组的任何成员的权利，出于任何原因可要求保护小于本公开文本的全部范围。在本公开文本通篇中，提及多个专利、专利申请和出版物。将这些专利、专利申请和出版物的披露内容通过引用以其整体并入本公开文本，以更全面地描述本领域技术人员截至本公开文本之日已知的现有技术。在所引用的专利、专利申请和出版物与本公开文本之间存在任何不一致的情况下，将以本公开文本为准。
为方便起见，在此收集了在说明书、实施例和权利要求中采用的某些术语。除非另外定义，否则本公开文本所用的所有技术和科学术语都具有与本公开文本所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。
提供了各种化合物及其盐的实施方案。在没有具体列举变量的情况下，变量可以是本文所述的任何选择，除非另有说明或上下文指出。
在一些实施方案中，所述化合物如所附示例性非限制性权利要求中所述，或是其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式I的化合物，
其中：
Ar是未经取代或经取代的芳基或含有一、二或三个氮原子的6元杂芳基，其中所述经取代的芳基和所述经取代的杂芳基被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、被羟基取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C1-C6)-烷氧基、被卤素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9、SO2R10和-C(CH3)＝NOR7，或被含有1-4个选自N和O的杂原子的5元芳族杂环取代，所述芳族杂环任选地被(C1-C6)-烷基取代；
R1是氢或(C1-C6)-烷基；
R2是氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、被羟基取代的(C1-C6)-烷基、任选地被(C1-C6)-烷氧基或被卤素取代的(CH2)n-(C3-C7)-环烷基、CH(CH3)-(C3-C7)-环烷基、(CH2)n+1-C(O)-R9、(CH2)n+1-CN、双环[2.2.1]庚基、(CH2)n+1-O-(C1-C6)-烷基、(CH2)n-杂环烷基、(CH2)n-芳基或含有一、二或三个选自氧、硫或氮的杂原子的(CH2)n-5元或6元杂芳基，其中芳基、杂环烷基和杂芳基未被取代或被一个或多个选自羟基、卤素、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷氧基的取代基取代；
R3、R4和R6各自独立地是氢、羟基、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或O-(C3-C6)-环烷基；
R5是NO2、CN、C(O)R9或SO2R10；
R7和R8各自独立地是氢或(C1-C6)-烷基；
R9是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；
R10是任选地被卤素取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-(C3-C6)-烷氧基、(CH2)n-杂环烷基或NR7R8；
n是0、1或2；
或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是具有式的化合物比托哌汀或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式II的化合物，
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其中：
R1表示选自以下的杂芳基：咪唑基、噻唑基、吡啶基、噁唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、喹啉基、异噁唑基、吡咯并咪唑基、和噻二唑，其中所述杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、-NR7R8、卤素、(C1-C8)烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C12)烷氧基烷基、(C1-C8)羟基烷基、(C6-C14)芳基和苄基；
R2、R3和A独立地表示H或(C1-C8)烷氧基，其中所述烷基任选地被一个或多个-OH、(C1-C8)烷氧基、-NR7R8或卤素取代；
Q表示-(CH2)n-，其中n＝1、2、3或4，或-(CH2)m-O-，其中m＝2、3或4；
Z表示(C6-C14)芳基、(C1-C8)烷基或(C3-C8)环烷基；
R4和R5各自独立地表示H、卤素、(C1-C8)烷基、(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳氧基、(C1-C8)烷氧基、(3元-10元)杂环烷基或(C3-C8)环烷氧基；其中R4和R5任选地被一个或多个-OH、(C1-C8)烷氧基、-NR7R8或卤素取代；
Y表示-R6、-(CH2)o-R6、-C(R6)3或-CH(R6)2，其中0＝1、2或3；
R6表示H、(C6-C14)芳基、(C1-10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C5-C18)双环烷基、(C5-C18)三环烷基、(3-10元)杂环烷基、(5元-10元)杂芳基、-C(＝O)NR7R8或-C(＝O)OR7，其中所述R6基团可以任选地被一个或多个X基团取代；
其中X＝-OH、(C1-C8)烷氧基、-NR11R12、-SO2R10、-C(＝O)R10、卤素、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C10)烷氧基烷基、(5元-10元)杂芳基、(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳氧基、苄基或(C1-C8)羟基烷基；
其中R7和R8独立地表示H、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(5元-10元)杂环烷基、(C1-C8)羟基烷基、(5元-10元)杂芳基或(C1-C10)烷氧基烷基；其中R7和R8可以任选地被一个或多个X基团取代；
或R7和R8与它们可以附接的氮一起可以形成任选地被一个或多个X基团取代的(3元-10元)杂环烷基；
其中R10表示(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(3元-10元)杂环烷基、(C1-C8)羟基烷基、(5元-10元)杂芳基或(C1-C10)烷氧基烷基；
其中R11和R12独立地表示H、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(5元-10元)杂环烷基、(C1-C8)羟基烷基、(5元-10元)杂芳基或(C1-C10)烷氧基烷基；或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是具有下式的化合物
的化合物或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是具有下式的化合物
PF-3463275，或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式III的化合物，
其中：
Z1选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷基、苯基、卤代C1-4烷氧基、卤代苯基、C1-4烷基磺酰氧基、C1-4烷基磺酸氧基、溴和氯；
Z2选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、苯基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤代苯基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C3-6环烷基；
Z3选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基和C3-6环烷基；
Z4选自氢、卤素、C1-3烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、苯基、卤代C1-4烷氧基、卤代苯基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C3-6环烷基；
Z5选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、苯基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤代苯基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C3-6环烷基；
其中如果Z1至Z5中的多于一个是甲氧基，则仅Z1和Z5是甲氧基，R3和R4独立地选自氢和任选地被一个或多个基团Y取代的C1-4烷基；或R3和R4与它们所附接的氮原子一起形成任选地被基团Y'取代的饱和或部分不饱和的A、5元、6元或7元碳环；
Y选自C1-4烷氧基、羟基、卤代C1-4烷氧基和C3-5环烷基；
Y'选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、卤代C1-4烷氧基、C3-5环烷基和C5-10芳基，或者Y'在A、5元、6元或7元碳环上的两个原子之间形成-CH2-或-CH2-CH2-桥；
R5和R6独立地是任选地被一个或多个基团X取代的C1-4烷基；或R5和R6与它们所附接的碳原子一起形成任选地被一个或多个基团X'取代的饱和5或6元碳环，在R5和R6与它们所附接的碳原子一起形成5元饱和碳环的情况下，该环可以任选地进一步包含选自O、N和S(O)m的另外的杂原子基团；其中m＝0、1或2。
X选自卤素、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基和C5-10芳基；以及X'选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基和C5-10芳基；
其中R3、R4、R5和R6不同时都是未经取代的甲基；
附带条件是当同时Z1是丙氧基，Z3是氯，Z2＝Z4＝Z5＝H，并且R5和R6均是甲基时，则R3和R4与它们所附接的氮原子一起不形成2-甲基吡咯烷基团；当同时Z1是甲基，Z3是甲氧基，Z2＝Z4＝Z5＝H，并且R5和R6均是甲基时，则R3和R4与它们所附接的氮原子一起不形成吡咯烷基团，或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是具有下式的化合物
的化合物或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式IV的化合物，
其中：
Z是(CH2)n、O、S、SO、SO2或N-R5；
n是0、1或2；
X表示1-3个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、(C1-6)烷氧基、(C3-6)环烷氧基、(C6-12)芳氧基、(C6-12)芳基、噻吩基、SR6、SOR6、SO2R6、NR6R6、NHR6、NH2、NHCOR6、NSO2R6、CN、COOR6和(C1-4)烷基，其任选地被卤素、(C6-12)芳基、(C1-6)烷氧基或(C6-12)芳氧基取代；或相邻位置的2个取代基一起表示稠合(C5-6)芳基、稠合(C5-6)环烷基环或O-(CH2)m-O；m是1或2；
Y表示1-3个独立地选自氢、卤素、(C1-4)烷氧基、SR6、NR6R6和(C1-4)烷基的取代基，其任选地被卤素取代；
R1是COOR7或CONR8R9；
R2和R6是(C1-4)烷基；
R3、R4和R5独立地是氢或(C1-4)烷基；
R7、R8和R9独立地是氢、(C1-4)烷基、(C6-12)芳基或芳烷基，或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是具有下式的化合物
ORG-25935，或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式V的化合物，
其中：
n是从1至3的整数；
R1和R2独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其中上述环任选地被独立地选自以下的Ra、Rb或Rc取代：烷基、卤基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、单取代的氨基或二取代的氨基；或
R1和R2当附接至同一碳原子时可以组合形成环烷基或单环饱和杂环基以得到螺环，其中所述环烷基或单环饱和杂环基可以任选地被独立地选自以下的Rd、Rc或Rf取代：烷基、烷氧基、氟、氟烷基、氟烷氧基、羟基、单取代的氨基或二取代的氨基；或
R1和R2当附接至哌嗪环的2和5或3和6位碳原子时可以组合形成-C1-C3-亚烷基链，其中所述亚烷基链中的一个碳原子任选地被-NR-、-O-、-S(O)n-(其中R是氢或烷基并且n是0-2)替代，并且进一步其中所述亚烷基链中的一个或两个氢原子可以任选地被一个或两个烷基取代；
R3、R4和R5独立地是氢、烷基、氟或氟烷基；并且Ar1和Ar2独立地是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其中上述环各自任选地被Rg、Rh或Ri取代，其中Rg是烷基、-C＝C-R6(其中R6是芳基或杂芳基)、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基或酰氨基，并且Rh和Ri独立地选自烷基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基、酰氨基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其中Rg、Rh和Ri中的芳族或脂环族环任选地被Rj、Rk或Rl取代，所述Rj、Rk或Rl独立地选自烷基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基或酰氨基；或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药，条件是：式V的化合物不是2-(4-二苯甲基哌嗪-l-基)乙酸、2-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸、2-((2R,5S)-4-((R)-(4-(lH-四唑-5-基)苯基)(3-羟基苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-l-基)乙酸或2-((2R,5S)-4-((R)-(4-氰基苯基)(3-羟基苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-l-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是具有下式的化合物
的化合物或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式VI的化合物，
其中：
A表示通式N-R1的基团、通式N+(O-)R1的基团或通式N+(R')R1的基团，并且其中R1表示氢原子、或任选地被一个或多个氟原子取代的直链或支链(C1-C7)烷基、或(C4-C7)环烷基、或(C3-C7)环烷基(C1-C3)烷基、或任选地被一个或两个羟基或甲氧基取代的苯基(C1-C3)烷基、或(C2-C4)烯基、或(C2-C4)炔基，
R'表示直链或支链(C1-C7)烷基，
X表示氢原子或一个或多个选自卤素原子和三氟甲基、直链或支链(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基；
R2表示氢原子、或一个或多个选自卤素原子和三氟甲基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基、或通式NR3R4的氨基，其中R3和R4各自彼此独立地表示氢原子或(C1-C4)烷基，或与携带它们的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环、或任选地被如上文对符号X所定义的原子或基团取代的苯基，或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是具有下式的化合物
SSR-504734，或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式VII的化合物，
其中：
R1是-(CH2)n-R1a，其中n独立地是0-6，并且R1a选自：
(1)C1-6烷基，其未被取代或被1-6个卤素、羟基取代，
(2)被R2a、R2b和R2c取代的苯基，
(3)C3-6环烯丙基，其未被取代或被C1-6烷基、1-6个卤素、羟基或-NR10R11取代，
(4)-O-C1-6烷基，其未被取代或被1-6个卤素、羟基或-NR10R11取代，
(5)-CO2R9,
其中R9独立地选自：
(a)氢，
(b)-C1-6烷基，其未被取代或被1-6个氟取代，
(c)苄基，和
(d)苯基，
(6)-NR10R11,
其中R10和R11独立地选自：
(a)氢，
(b)-C1-6烷基，其未被取代或被羟基、1-6个氟或-NR12R13取代，其中R12和R13独立地选自氢和-C1-6烷基，
(c)-C3-6环烷基，其未被取代或被羟基、1-6个氟或-NR12R13取代，
(d)苄基，
(e)苯基，和
(7)-CONR10R11；
R2选自：
(1)苯基，其被R2a、R2b和R2c取代，
(2)C1-8烷基，其未被取代或被1-6个卤素、羟基、-NR10R11、苯基或杂环取代，其中所述苯基或杂环被R2a、R2b和R2c取代，
(3)C3-6环烷基，其未被取代或被1-6个卤素、羟基或-NR10R11取代，和
(4)-C1-6烷基-(C3-6环烷基)，其未被取代或被1-6个卤素、羟基或-NR10R11取代；
R2a、R2b和R2c独立地选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)-C1-6烷基，其未被取代或被以下取代：
(a)1-6个卤素，
(b)苯基，
(c)C3-6环烷基，或
(d)-NR10R11，
(4)-O-C1-6烷基，其未被取代或被1-6个卤素取代，
(5)羟基，
(6)-SCF3，
(7)-SCHF2，
(8)-SCH3，
(9)-CO2R9，
(10)-CN，
(11)-SO2R9，
(12)-SO2-NR10R11，
(13)-NR10R11,
(14)-CONR10R11，和
(15)-NO2；
R3选自：
(1)C1-6烷基，其未被取代或被1-6个卤素、羟基或-NR10R11取代，
(2)C3-6环烷基，其未被取代或被1-6个卤素、羟基或-NR10R11取代，
R4和R5独立地选自：
(1)氢，和
(2)C1-6烷基，其未被取代或被卤素或羟基取代，或R4和R5一起形成C3-6环烷基环；
A选自：
(1)-O-，和
(2)-NR10-；
m是零或一，其中当m是零时，R2直接附接至羰基；
以及其药学上可接受的盐和其单独的对映异构体和非对映异构体，或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是具有下式的化合物
的化合物或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式VIII的化合物，
其中：
R1是独立地被卤素、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、OR9或SR10取代1至5次的苯基，其中C1-C3烷基和C3-C6环烷基任选地被R7取代1至10次；
R2是H；
R3和R4各自独立地是H或CH3；
R5选自：
(1)氢，
(2)任选地被R7取代1至11次的C1-C6烷基，
(3)偕二烷基，和
(4)偕二卤基；或
同一碳上的两个R5取代基与它们所附接的碳原子一起可以形成任选地被R7取代1至10次的3元、4元或5元环烷基；或
在它们所附接的环的相邻碳上的两个R5取代基一起可以形成任选地被R7取代1至10次的3元、4元、5元或6元环烷基；
R6是
其中E、F和G各自独立地是氮或碳，并且R6a是C1-C2烷基，其任选地被卤素或氘取代1至5次；
R7选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)氘，
(4)偕二烷基，
(5)偕二卤基，
(6)-OR9、-NR11R12、-NR11C(O)pR10、-S(O)pR10、-CN、-NO2、-C(O)pR10、-C(O)NR11R12、或-NR11C(S)R10，和
(7)氧代基或硫代基；
R8选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、或C4-C7环烷基烷基，
其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基和C4-C7环烷基烷基各自独立地且任选地被R7取代1至11次，或
(4)-OR9、-NR11R12、-NR11C(O)pR10、-S(O)pR10、-CN、-NO2、-C(O)pR10、-C(O)NR11R12、或-NR11C(S)R10；
R9选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C4-C7环烷基烷基、-C(O)NR11R12和-C(O)pR10，其中C1-C4烷基、C3-C7环烷基和C4-C7环烷基烷基各自任选地被R7取代1至11次；
R10选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C4烷基、C3-C7环烷基和C4-C7环烷基烷基各自任选地被如R7中所定义的取代基取代1至11次，并且芳基或杂芳基任选地被R8取代1至10次；
R11和R12各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C4烷基、C3-C7环烷基和C4-C7环烷基烷基各自任选地被R7中所定义的取代基取代1至11次，并且芳基或杂芳基任选地被R8取代1至10次，或R11和R12与它们所附接的氮一起形成任选地被R7取代1至11次的饱和或部分饱和的单环或稠合双环杂环；
A是
X是N；
Y是N；
p是1或2；以及
m是0；
附带条件如下：R6不能是(a)1H-1,2,3-三唑-4-基，或(b)5-甲基异噁唑-4-基；
或其氧化物，所述化合物或其氧化物的药学上可接受的盐，或其单独的对映异构体或非对映异构体。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂选自以下中的任一种：
/>
/>
/>
/>
或其药学上可接受的盐，或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是具有式
(LY-2365109)的化合物，或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式IX的化合物，
其中：
R1表示苯基或具有1、2或3个独立地选自O、N或S的杂原子的5元或6元单环杂芳基，其中所述苯基或杂芳基任选地被一个或多个R3取代；
R2表示芳基、5元或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基，所述单环或双环杂芳基具有1、2或3个独立地选自O、N或S的杂原子，其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个R4取代；
R3是卤素、C1-4-烷基或C3-6-环烷基，其中所述C1-4-烷基或所述C3-6-环烷基任选地被一个或多个卤素取代；以及
R4是卤素、-CN，C1-4-烷基、C3-6-环烷基、-C1-3-烷基、-C3-6-环烷基或-O-C1-6烷基，其中所述C1-4-烷基、C3-6-环烷基、-C1-3-烷基、-C3-6-环烷基或-O-C1-6-烷基任选地被一个或多个卤素取代；
或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的互变异构体或立体异构体，或任何前述的混合物。
在某些实施方案中，式IX的化合物可以由式IX(a)的化合物表示：或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的互变异构体，或任何前述的混合物。
在某些实施方案中，式IX的化合物可以由式IX(b)的化合物表示：或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的互变异构体，或任何前述的混合物。
在某些实施方案中，式IX的化合物是选自以下中的任一种的化合物，其立体异构体或立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式X的化合物，
其中：
R1选自：
a)具有1、2、3或4个独立地选自O、N和S(O)r的杂原子的5元或6元单环杂芳基，
b)具有1、2或3个独立地选自O、N和S(O)r的杂原子的5元或6元单环部分饱和的杂环烷基，和
c)具有1、2或3个独立地选自O、N和S(O)r的杂原子的9元或10元双环杂芳基，
其中r是0、1或2；
其中所述基团a)、b)和c)各自任选地被1个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4-烷基-、C1-4-烷基-O-、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、C3-6-环烷基-和C3-6-环烷基-O-，并且在取代基附接至氮环原子的情况下，所述取代基选自C1-4-烷基-、C1-4-烷基-CO-、C3-6-环烷基-和C3-6-环烷基-CO-，
并且其中所述C1-4-烷基-、C1-4-烷基-O-、C1-4-烷基-CO-、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、C3-6-环烷基-、C3-6-环烷基-CO-或C3-6-环烷基-O-取代基各自可以被1个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F和-CN；
R2选自氢、C1-4-烷基-、C1-4-烷基-O-、-CN和C3-6-环烷基-，
其中所述C1-4-烷基-、C1-4-烷基-O-和C3-6-环烷基-各自可以任选地被1、2、3个或更多个独立地选自以下的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F和-CN；
R3选自C1-6-烷基-O-、C3-6-环烷基-O-、吗啉代、吡唑基和4元至7元单环杂环烷基-O-，其具有1个氧原子作为环成员和任选地1或2个独立地选自O、N和S(O)s的杂原子，其中s＝0、1或2，
其中所述C1-6-烷基-O-和所述C3-6-环烷基-O-可以任选地被1、2、3个或更多个独立地选自以下的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、C1-4-烷基-、C3-6-环烷基-、C1-6-烷基-O-和C3-6-环烷基-O-；
R4是氢；
或R3和R4与它们所结合的苯基的环原子一起可以形成4元、5元或6元单环的部分饱和杂环烷基或杂芳基，其各自具有1、2或3个独立地选自O、N和S(O)s的杂原子，其中s＝0、1或2，其中在通式(I)中必须存在1个直接附接至R3所附接的所述苯基的环碳原子的环氧原子；
其中所述杂环烷基可以任选地被1、2、3个或更多个独立地选自以下的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、C1-4-烷基-、C3-6-环烷基-、C1-6-烷基-O-、C3-6-环烷基-O-、氧杂环丁烷基-O-、四氢呋喃基-O-和四氢吡喃基-O-；
R5是氢；
R6选自氢、C1-4-烷基-SO2-、C3-6-环烷基-SO2和-CN；
R7是氢；
或a)R6和R7或b)R6和R5的对中的一个与它们所结合的苯基的环原子一起形成具有1、2或3个独立地选自O、N和S(O)u的杂原子的5元或6元部分饱和的单环杂环烷基，其中u＝0、1或2，其中在通式(I)中必须存在1个直接附接至R6所附接的所述苯基的环碳原子的-SO2-成员；
其中所述杂环烷基可以任选地被1、2、3个或更多个独立地选自以下的取代基取代：氟、-CF3、-CHF2、-CH2F、－CN、C1-4-烷基-、C1-6-烷基-O-和C3-6-环烷基-O-
或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
在某些实施方案中，式X的化合物是选自以下中的任一种的化合物，其立体异构体或立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
例如，式X的化合物可以是以下任一种的非对映异构体混合物或单一非对映异构体，或其药学上可接受的盐：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
在某些实施方案中，式X的化合物是具有式的化合物或其药学上可接受的盐。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是式XI的化合物，
其中：
R1是卤素、-OR1′、-SR1″、环烷基、环酰胺、杂环烷基、芳基或含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基；
R1′和R1″各自独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)x-环烷基或-(CH2)x-芳基；
R2是-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；
是具有一个或两个另外的N原子的芳族双环胺或部分芳族双环胺，其选自/>
/>
并且其中芳族双环胺或部分芳族双环胺的一个另外的N环原子可以以其氧化物的形式存在；
R3至R10各自独立地是氢、羟基、卤素、＝O、低级烷基、环烷基、杂环烷基、低级烷氧基、CN、NO2、NH2、芳基、含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、环酰胺、-C(O)-环酰胺、S-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、-O-(CH2)y-低级烷氧基、-O(CH2)yC(O)N(低级烷基)2、-C(O)-低级烷基、-O-(CH2)x-芳基、-O-(CH2)x-环烷基、-O-(CH2)x-杂环烷基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-NH-低级烷基、-C(O)-N(低级烷基)2、2-氧基-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基或3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；
R、R′、R″和R′″各自独立地是氢或低级烷基；或
基团e)中的R′和R′″与-(CH2)4-一起形成六元环；
并且其中如针对R1、R1′、R1″和R3至R10所定义的所有芳基-、环烷基-、环酰胺、杂环烷基-或者5元或6元杂芳基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、＝O、卤素、低级烷基、苯基、被卤素取代的低级烷基和低级烷氧基；
n、m、o、p、q、r、s和t各自独立地是1或2；
x是0、1或2；并且
y是1或2；
或其药学上可接受的酸加成盐。
在某些实施方案中，式XI的化合物或其药学上可接受的盐是式XI(a)的化合物，或其药学上可接受的盐；式XI(b)的化合物，或其药学上可接受的盐；式XI(c)的化合物，/>或其药学上可接受的盐；式XI(d)的化合物，或其药学上可接受的盐；式XI(e)的化合物，或其药学上可接受的盐；式XI(f)的化合物，或其药学上可接受的盐；式XI(g)的化合物，或其药学上可接受的盐；或式XI(h)的化合物，或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式XI的化合物是选自以下中的任一种的化合物，其立体异构体或立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐：
/>
在本文公开的某些方法和用途中，受试者是有需要的受试者。
在如本文所公开的用途和方法的一些实施方案中，以治疗有效量施用甘氨酸转运蛋白抑制剂，诸如GlyT1抑制剂(例如，如本文所公开的GlyT1抑制剂)或其药学上可接受的盐；或甘氨酸转运蛋白抑制剂，诸如GlyT1抑制剂(例如，如本文所公开的GlyT1抑制剂)或其药学上可接受的盐的前药。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药选自如本文所述的化合物。本文提供的任何化合物可以制备为药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和/或制备为如本文引用的专利或专利申请公开案中描述的药物组合物的一部分。
尽管本文所述的化合物可以显示为具有围绕某些原子的特定立体化学，诸如顺式或反式，但所述化合物也可以以相反方向或外消旋混合物制备。此类异构体或外消旋混合物包括在本公开文本中。另外，尽管所述化合物共同示出在表中，但任何化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药可以选自所述表中并且用于本文提供的实施方案中。
本文所述的化合物可以根据本文引用的专利或专利申请公开案中描述的方法制备。
化合物可以用于抑制GlyT1转运蛋白。因此，在一些实施方案中，所述化合物可以被称为GlyT1转运蛋白抑制化合物或GlyT1抑制剂。
本文所述的化合物可以以任何常规方式通过使其具有活性的任何途径施用。施用可以是全身的、局部的或口服的。例如，施用可以是但不限于肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、口服、经颊、舌下或眼途径、或阴道内、通过吸入、通过贮库注射、或通过植入物。施用方式可以取决于待靶向或治疗的病症或疾病。具体施用途径的选择可以由临床医生根据临床医生已知的方法来选择或调整，以获得期望的临床反应。
在一些实施方案中，可能期望将一种或多种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药局部施用至需要治疗的区域。这可以例如但不限于通过手术期间的局部输注、局部应用(例如，在手术后与伤口敷料结合)、通过注射、借助导管、借助栓剂或借助植入物来实现，其中植入物是多孔、无孔或凝胶状材料的，包括膜，诸如硅橡胶膜或纤维。
本文所述的化合物可以单独或与其他药物组合(同时或连续)施用。例如，所述化合物可以与其他药物组合施用，以用于治疗与核糖体障碍相关的贫血等。其他药物或药剂的例子是本领域技术人员已知的并且包括但不限于本文所述的那些。
施用的手段和方法是本领域已知的，并且技术人员可以参考各种药理学参考文献以获得指导(参见例如，Modern Pharmaceutics,Banker和Rhodes,Marcel Dekker,Inc.(1979)；以及Goodman和Gilman的The Pharmaceutical Basis of Therapeutics,第6版,MacMillan Publishing Co.,New York(1980))。
待施用的化合物的量是治疗有效的量。待施用的剂量将取决于所治疗的受试者的特征，例如所治疗的特定动物、年龄、体重、健康状况、同时治疗的类型(如果有的话)和治疗频率，并且可以由本领域技术人员(例如，临床医生)容易地确定。可以根据上述因素使用和调整(即，增加或减少)鱼精蛋白的标准剂量。具体剂量方案的选择可以由临床医生根据临床医生已知的方法来选择或调节或滴定，以获得期望的临床反应。
有效治疗和/或预防特定疾病、病症或障碍的本文所述化合物的量将取决于疾病、病症或障碍的性质和程度，并且可以通过标准临床技术确定。另外，可以任选地采用体外或体内测定来帮助鉴定最佳剂量范围。待用于组合物中的确切剂量还将取决于施用途径以及障碍的严重程度，并且应当根据从业者的判断和每名患者的情况决定。然而，用于口服施用的合适剂量范围通常是约0.001毫克至约200毫克/千克体重、约0.01毫克至约100毫克/千克体重、约0.01毫克至约70毫克/千克体重、约0.1毫克至约50毫克/千克体重、0.5毫克至约20毫克/千克体重、或约1毫克至约10毫克/千克体重。在一些实施方案中，口服剂量是约5毫克/千克体重。
在一些实施方案中，用于静脉内(i.v.)施用的合适的剂量为约0.01mg至约500mg/kg体重、约0.1mg至约100mg/kg体重、约1mg至约50mg/kg体重、或约10mg至约35mg/kg体重。用于其他施用方式的合适剂量范围可以基于本领域技术人员已知的上述剂量计算。例如，用于鼻内、透粘膜、皮内、肌内、腹膜内、皮下、硬膜外、舌下、大脑内、阴道内、透皮施用或吸入施用的推荐剂量的范围为约0.001mg至约200mg/kg体重、约0.01mg至约100mg/kg体重、约0.1mg至约50mg/kg体重、或约1mg至约20mg/kg体重。可以从源自体外或动物模型测试系统的剂量-反应曲线外推有效剂量。这种动物模型和系统是本领域熟知的。
在某些实施方案中，待施用的甘氨酸转运蛋白抑制剂是GlyT1抑制剂，诸如如本文所公开的GlyT1抑制剂。在一些实施方案中，GlyT1抑制剂的合适的剂量范围为约5mg/天至200mg/天。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以5mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以10mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以15mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以20mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以25mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以30mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以35mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以40mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以45mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以50mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以55mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以60mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以65mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以70mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以75mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以80mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以85mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以90mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以95mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以100mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以105mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以110mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以115mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以120mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以125mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以130mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以135mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以140mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以145mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以150mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以155mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以160mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以165mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以170mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以175mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以180mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以185mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以190mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以195mg/天施用。在一些实施方案中，将GlyT1抑制剂以200mg/天施用。
在某些实施方案中，待施用的甘氨酸转运蛋白抑制剂是GlyT1抑制剂，诸如比托哌汀、其药学上可接受的盐或者比托哌汀或其药学上可接受的盐的前药。在一些实施方案中，GlyT1抑制剂是比托哌汀。在一些实施方案中，比托哌汀的合适的剂量范围为约5mg/天至200mg/天。在一些实施方案中，将比托哌汀以5mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以10mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以15mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以20mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以25mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以30mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以35mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以40mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以45mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以50mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以55mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以60mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以65mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以70mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以75mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以80mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以85mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以90mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以95mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以100mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以105mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以110mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以115mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以120mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以125mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以130mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以135mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以140mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以145mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以150mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以155mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以160mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以165mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以170mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以175mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以180mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以185mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以190mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以195mg/天施用。在一些实施方案中，将比托哌汀以200mg/天施用。
本文所述的化合物可以被配制成用于通过注射进行肠胃外施用，诸如通过推注或连续输注。在一些实施方案中，化合物可以通过在约15分钟至约24小时的时间段内皮下连续输注来施用。注射用配制品可以以单位剂型呈现，诸如在安瓿中或多剂量容器中，并且任选添加有防腐剂。组合物可以采取诸如于油性或水性媒介物中的混悬剂、溶液或乳剂等形式并且可以含有诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂等配制剂。在一些实施方案中，可注射剂是皮下或肌内注射的短效、贮库或植入物和小丸剂形式。在一些实施方案中，肠胃外剂型是溶液、混悬剂、乳剂或干粉的形式。
对于口服施用，本文所述的化合物可以通过将化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体组合来配制。这样的载体能够将化合物配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、乳剂、液体、凝胶、糖浆剂、扁囊剂、小丸剂(pellet)、散剂、颗粒剂、浆液、锭剂、水性或油性混悬剂等，用于待治疗患者的口服摄取。口服使用的药物制剂可以通过以下方式获得：例如，添加固体赋形剂，任选地研磨所得混合物，并且如果需要，在添加合适的助剂后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂包括但不限于填充剂，诸如糖，包括但不限于乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇；纤维素制剂，诸如但不限于玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以添加崩解剂，诸如但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，诸如海藻酸钠。
口服施用的组合物可以含有一种或多种任选的药剂，例如甜味剂，诸如果糖、阿斯巴甜或糖精；调味剂，诸如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；和防腐剂，以提供药学上可口的制剂。此外，在呈片剂或丸剂形式的情况下，可以将组合物包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在延长的时间段内提供持续的作用。包围渗透活性驱动化合物的选择性渗透膜也适用于口服施用的化合物。口服组合物可以包含标准的媒介物，诸如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这样的媒介物适宜是药用级的。
糖衣丸芯可以具有合适的包衣。出于此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中，用于鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。
可口服使用的药物制剂包括但不限于由明胶制成的推入配合型(push-fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。推入配合型胶囊可以含有与填充剂(如乳糖)、粘合剂(如淀粉)和/或润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)以及任选地稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体中，诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可以添加稳定剂。
对于经颊施用，组合物可以采取诸如以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
对于通过吸入施用，本文所述的化合物可以使用合适的推进剂，诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体，以来自加压包装或喷雾器的气雾剂喷雾形式递送。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供递送计量量的阀来确定。诸如用于吸入器或吹入器中的明胶的胶囊和药筒可以配制含有化合物与诸如乳糖或淀粉等适宜粉末基质的粉末混合物。
本文所述的化合物还可以被配制成直肠组合物，诸如栓剂或保留灌肠剂，诸如含有常规栓剂基质，诸如可可脂或其他甘油酯。本文所述的化合物还可以被配制成阴道组合物，诸如阴道乳膏、栓剂、子宫托、阴道环和宫内节育器。
在透皮施用中，化合物可以应用于膏药，或者可以通过透皮治疗系统应用，随后提供给生物体。在一些实施方案中，化合物存在于乳膏、溶液、散剂、流体乳剂、流体混悬剂、半固体剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂、胶冻剂和泡沫中，或存在于含有它们中的任一种的贴剂中。
本文所述的化合物还可以被配制成贮库制剂。此类长效配制品可以通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射施用。贮库注射剂可以以约1至约6个月或更长的间隔施用。因此，例如，可以将化合物与合适的聚合物材料或疏水性材料(例如，作为在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂一起配制，或配制成略微可溶的衍生物(例如，配制成略微可溶的盐)。
在一些实施方案中，化合物可以在控释系统中递送。在一个实施方案中，可以使用泵(参见Langer,同上；Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.,1987,14,201；Buchwald等人,Surgery,1980,88,507；Saudek等人,N.Engl.J.Med.,1989,321,574)。在一些实施方案中，可以使用聚合物材料(参见Medical Applications of Controlled Release,Langer和Wise(编辑),CRC Pres.,Boca Raton,Fla.(1974)；Controlled Drug Bioavailability,Drug Product Design and Performance,Smolen和Ball(编辑),Wiley,New York(1984)；Ranger等人,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.,1983,23,61；还参见Levy等人,Science,1985,228,190；During等人,Ann.Neurol.,1989,25,351；Howard等人,J.Neurosurg.,1989,71,105)。在又另一个实施方案中，可以将控释系统置于本文所述化合物的靶标诸如肝脏附近，因此仅需要全身剂量的一部分(参见例如，Goodson,MedicalApplications of Controlled Release,同上,第2卷,第115-138页(1984))。可以使用在Langer,Science,1990,249,1527-1533的综述中讨论的其他控释系统。
本领域还已知，化合物可以与药学上可接受的稀释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水载体、水溶性载体、乳化剂、缓冲剂、湿润剂、保湿剂、增溶剂、防腐剂等一起包含在此类配制品中。药物组合物还可以包含合适的固相或凝胶相载体或赋形剂。这样的载体或赋形剂的例子包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物如聚乙二醇。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以与药剂一起使用，所述药剂包括但不限于局部镇痛剂(例如，利多卡因)、屏障装置(例如，GelClair)、或冲洗剂(例如，Caphosol)。
在一些实施方案中，本文所述的化合物可以在囊泡，特别是脂质体中递送(参见Langer,Science,1990,249,1527-1533；Treat等人,Liposomes in the Therapy ofInfectious Disease and Cancer,Lopez-Berestein and Fidler(编辑),Liss,New York,第353-365页(1989)；Lopez-Berestein,同上,第317-327页；一般参见同上)。
合适的组合物包括但不限于口服非吸收组合物。合适的组合物还包括但不限于盐水、水、环糊精溶液和pH 3-9的缓冲溶液。
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药可以与多种赋形剂一起配制，所述赋形剂包括但不限于纯化水、丙二醇、PEG 400、甘油、DMA、乙醇、苯甲醇、柠檬酸/柠檬酸钠(pH 3)、柠檬酸/柠檬酸钠(pH 5)、三(羟甲基)氨基甲烷HCl(pH 7.0)、0.9％盐水和1.2％盐水以及其任何组合。在一些实施方案中，赋形剂选自丙二醇、纯化水和甘油。
在一些实施方案中，可以将配制品冻干成固体并且在使用前用例如水重构。
当施用于哺乳动物(例如，出于兽医用途施用于动物或出于临床用途施用于人)时，化合物可以以分离的形式施用。
当施用于人时，化合物可以是无菌的。当静脉内施用式I-VIII的化合物时，水是合适的载体。盐水溶液和水性右旋糖和甘油溶液也可以用作液体载体，特别是用于可注射溶液。合适的药物载体还包括赋形剂，诸如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂乳粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇等。如果需要，本发明的组合物还可以含有少量的润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。
本文所述的组合物可以采取溶液、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、小丸剂、胶囊、含有液体的胶囊、散剂、缓释配制品、栓剂、气雾剂、喷雾剂的形式，或适合使用的任何其他形式。合适的药物载体的例子描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences,A.R.Gennaro(编辑)Mack Publishing Co中。
在一些实施方案中，根据常规程序将化合物配制为适于向人施用的药物组合物。典型地，化合物是在无菌等渗水性缓冲液中的溶液。必要时，组合物还可以包含增溶剂。用于静脉内施用的组合物可以任选地包含局部麻醉剂诸如利多卡因以减轻注射部位的疼痛。通常，成分分开或混合在一起以单位剂型提供，例如，作为在气密密封容器中的干燥的冻干粉或无水浓缩物，所述气密密封容器例如是指明活性剂的量的安瓿瓶或小药囊。在通过输注施用化合物时，可以例如用含有无菌药用级水或盐水的输注瓶进行配药。在通过注射施用化合物时，可以提供一安瓿瓶无菌注射用水或盐水，使得可以在施用前将成分混合。
药物组合物可以是单位剂型。在这种形式中，可以将组合物分成含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，包装含有离散量的制剂，例如包装的片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉末。单位剂型也可以是胶囊、扁囊剂或片剂本身，或者它可以是适当数量的任何这些包装形式。
在一些实施方案中，组合物呈液体形式，其中活性剂(即，本文所公开的表面两亲性聚合物或低聚物中的一种)以溶液、混悬剂、乳剂或溶液/混悬剂形式存在。在一些实施方案中，液体组合物呈凝胶形式。在其他实施方案中，液体组合物是水性的。在其他实施方案中，组合物呈软膏剂形式。
在一些实施方案中，组合物呈固体制品的形式。例如，在一些实施方案中，眼科组合物是固体制品，可以将其插入在眼睛中的合适位置，诸如在眼睛与眼睑之间或在结膜囊中，在所述位置所述眼科组合物释放如所述的活性剂，例如，美国专利号3,863,633；美国专利号3,867,519；美国专利号3,868,445；美国专利号3,960,150；美国专利号3,963,025；美国专利号4,186,184；美国专利号4,303,637；美国专利号5,443,505；和美国专利号5,869,079。通常从这种制品经由浸泡角膜表面的泪液释放到角膜上，或直接释放到角膜本身上，固体制品通常与角膜紧密接触。适于以这种方式植入眼睛中的固体制品通常主要由聚合物构成，并且可以是生物可侵蚀的或非生物可侵蚀的。可用于制备携带一种或多种化合物的眼部植入物的生物可侵蚀聚合物包括但不限于脂族聚酯，诸如聚(乙交酯)、聚(丙交酯)、聚(ε-己内酯)、聚(羟基丁酸酯)和聚(羟基戊酸酯)的聚合物和共聚物、聚氨基酸、聚原酸酯、聚酐、脂族聚碳酸酯和聚醚内酯。合适的非生物可侵蚀聚合物包括硅酮弹性体。
本文所述的组合物可以含有防腐剂。合适的防腐剂包括但不限于含汞物质，诸如苯汞盐(例如，乙酸苯汞、硼酸苯汞和硝酸苯汞)和硫柳汞；稳定的二氧化氯；季铵化合物，诸如苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵和十六烷基氯化吡啶；咪唑烷基脲；对羟基苯甲酸酯类，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯及其盐；苯氧乙醇；氯苯氧乙醇；苯氧基丙醇；氯丁醇；氯甲酚；苯乙醇；EDTA二钠；和山梨酸及其盐。
任选地，组合物中可以包含一种或多种稳定剂以在需要时增强化学稳定性。合适的稳定剂包括但不限于螯合剂或络合剂，诸如钙络合剂乙二胺四乙酸(EDTA)。例如，组合物中可以包含适量的EDTA或其盐，例如二钠盐，以络合过量的钙离子并且防止储存期间形成凝胶。EDTA或其盐的合适量可以是约0.01％至约0.5％。在含有除EDTA以外的防腐剂的那些实施方案中，EDTA或其盐，更特别是EDTA二钠，可以以约0.025重量％至约0.1重量％的量存在。
组合物中还可以包含一种或多种抗氧化剂。合适的抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、乙酰半胱氨酸、聚季铵盐-1、苯扎氯铵、硫柳汞、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、依地酸二钠、山梨酸或本领域技术人员已知的其他试剂。这样的防腐剂典型地以约0.001重量％至约1.0重量％的水平使用。
在一些实施方案中，化合物至少部分被可接受的增溶剂溶解。某些可接受的非离子表面活性剂(例如，聚山梨醇酯80)可用作增溶剂，眼科可接受的二醇、聚二醇(例如，聚乙二醇400(PEG-400))和二醇醚也可以。
适用于溶液和溶液/混悬剂组合物的增溶剂是环糊精。合适的环糊精可以选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、烷基环糊精(例如，甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、二乙基-β-环糊精)、羟基烷基环糊精(例如，羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精)、羧基-烷基环糊精(例如，羧甲基-β-环糊精)、磺烷基醚环糊精(例如，磺丁基醚-β-环糊精)等。在Rajewski等人,Journal of Pharmaceutical Sciences,1996,85,1155-1159中综述了环糊精的眼科应用。
在一些实施方案中，组合物任选地含有助悬剂。例如，在组合物为水性混悬剂或溶液/混悬剂的那些实施方案中，组合物可以含有一种或多种聚合物作为助悬剂。有用的聚合物包括但不限于水溶性聚合物诸如纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素，和水不溶性聚合物诸如交联的含羧基聚合物。
组合物中可以包含一种或多种可接受的pH调节剂和/或缓冲剂，包括酸，诸如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，诸如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；和缓冲剂，诸如柠檬酸盐/葡萄糖、碳酸氢钠和氯化铵。以使组合物的pH维持在可接受范围内所需的量包括此类酸、碱和缓冲液。
一种或多种可接受的盐、溶剂化物或前药可以以使组合物的重量渗透压摩尔浓度达到可接受范围所需的量包含在组合物中。这样的盐包括但不限于具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些。在一些实施方案中，盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。在一些实施方案中，盐是氯化钠。
任选地，组合物中可以包含一种或多种可接受的表面活性剂，诸如但不限于非离子表面活性剂或助溶剂，以提高组合物组分的溶解度或赋予物理稳定性，或用于其他目的。合适的非离子表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10、辛苯聚醇40；聚山梨醇酯20、60和80；聚氧乙烯/聚氧丙烯表面活性剂(例如，F-68、F84和P-103)；环糊精；或本领域技术人员已知的其他试剂。典型地，这些助溶剂或表面活性剂在组合物中的用量是约0.01重量％至约2重量％。
在一些实施方案中，提供了药物包装或试剂盒，其包含一个或多个填充有一种或多种本文所述化合物的容器。任选地与这样一个或多个容器相关的可以是呈由管理药品或生物制品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的公告，所述公告反映了制造、使用或销售机构批准用于人类施用以治疗本文所述的病症、疾病或障碍。在一些实施方案中，试剂盒含有多于一种本文所述化合物。在一些实施方案中，试剂盒包含呈单一可注射剂型的本文所述化合物，诸如在可注射装置(诸如具有针头的注射器)内的单剂量。
在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用一种或多种本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或其药物组合物。在一些实施方案中，受试者是需要此类治疗的受试者。如本文所述，在一些实施方案中，受试者是哺乳动物，诸如但不限于人。
在一些实施方案中，还提供了一种或多种上述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或包含一种或多种上述化合物的药物组合物，其用于制备用于治疗和/或预防受试者的与核糖体障碍相关的贫血或其相关综合征的治疗方法的药剂，所述综合征包括但不限于本文所述的病症，诸如本文所述的那些。在一些实施方案中，受试者是有需要的受试者。
本实施方案还提供了一种或多种上述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或包含一种或多种上述化合物的药物组合物在抑制GlyT1转运蛋白(诸如细胞表面上的存在)中的用途。在一些实施方案中，所述化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物抑制GlyT1转运蛋白的内化、运输和/或降解。
如本文所用，“抑制”可以指对特定活性的抑制。GlyT1转运蛋白的活性可以通过本领域已知的任何方法测量，包括但不限于本文所述的方法。
本文所述的化合物是GlyT1转运蛋白的抑制剂。化合物抑制GlyT1转运蛋白活性的能力可以使用本领域已知的任何测定来测量。
通常，用于测试抑制GlyT1转运蛋白活性的化合物的测定包括确定间接或直接受GlyT1转运蛋白影响的任何参数，例如功能、物理或化学作用。
将包含用潜在抑制剂处理的GlyT1转运蛋白的样品或测定与不含抑制剂的对照样品比较以检查抑制程度。将对照样品(未用抑制剂处理)指定为100％的相对GlyT1转运蛋白活性值。当相对于对照的GlyT1转运蛋白活性值为约80％、50％或25％时，实现GlyT1转运蛋白的抑制。
可以以多种形式测试配体与GlyT1转运蛋白的结合。结合可以在溶液中、在双层膜中、附着在固相上、在脂质单层中或在囊泡中进行。例如，在测定中，在候选调节剂(诸如本文所述的化合物)的存在下测量天然配体与其转运蛋白的结合。可替代地，可以在天然配体的存在下测量候选调节剂的结合。通常，使用竞争性测定，所述竞争性测定测量化合物与天然配体竞争结合转运蛋白的能力。可以通过测量例如光谱特征(例如，荧光、吸光度、折射率)的变化、流体动力学(例如，形状)变化或色谱或溶解度特性的变化来测试结合。
当转运蛋白在细胞中表达后，细胞可以在适当的细胞板中在适当的培养基中生长。可以将细胞例如以5000-10000个细胞/孔铺板在384孔板中。在一些实施方案中，将细胞以约1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000或10000个细胞/孔铺板。板可以具有任何数量的孔，并且细胞的数量可以相应地改变。
在本文所述的应用中具有效用的任何药剂可以用于与如上所述的组合物共同治疗、共同施用或共同配制。因此，本文所述的化合物可以在向受试者施用此类治疗剂之前、同时或之后施用。
另外的药剂可以与本文所述的一种或多种化合物在共同治疗(包括共同配制)中施用。
在一些实施方案中，监测疾病或障碍对治疗的反应，并且如果必要，根据这种监测调整治疗方案。
施用频率典型地使得给药间隔，例如，在清醒时间内，一次给药与下一次给药之间的时间段是约1至约24小时、约2至约12小时、约3至约8小时、或约4至约6小时。在一些实施方案中，每天1、2、3或4次施用剂量。本领域技术人员应理解，适当的给药间隔在一定程度上取决于所选组合物能够在受试者和/或靶组织中维持一种或多种化合物浓度(例如，高于EC50(将转运蛋白活性抑制90％的最小化合物浓度))的时间长度。理想地，在给药间隔的至少100％内保持浓度高于EC50。当不能实现时，则希望浓度应在给药间隔的至少约60％内保持高于EC50，或应在给药间隔的至少约40％内保持高于EC50。
使用方法
本申请提供了预防或治疗受试者的与核糖体障碍相关的贫血的方法，所述方法包括向所述受试者施用一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。在某些实施方案中，甘氨酸转运蛋白抑制剂是GlyT1抑制剂，诸如如本文所公开的GlyT1抑制剂。例如，本申请提供了预防、治疗受试者的与核糖体障碍相关的贫血或者降低受试者的与核糖体障碍相关的贫血的进展速度和/或严重程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用比托哌汀，或其药学上可接受的盐或者比托哌汀或其药学上可接受的盐的前药。
部分地，本公开文本涉及治疗受试者的与核糖体障碍相关的贫血的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其盐的前药。在一些实施方案中，本公开文本涉及预防、治疗受试者的与核糖体障碍相关的贫血的一种或多种并发症或降低受试者的与核糖体障碍相关的贫血的一种或多种并发症的进展速度和/或严重程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其盐的前药。在一些实施方案中，所述核糖体障碍是戴蒙德-布莱克范贫血。在一些实施方案中，所述核糖体障碍是与孤立性del(5q)相关的骨髓增生异常综合征(MDS)。在一些实施方案中，所述核糖体障碍是施瓦赫曼-戴蒙德综合征。在一些实施方案中，所述核糖体障碍是x连锁先天性角化不良。在一些实施方案中，所述核糖体障碍是软骨毛发发育不良。术语“受试者”、“个体”或“患者”在整个说明书中是可互换的，并且是指人或非人动物。这些术语包括哺乳动物，如人、非人灵长类动物、实验室动物、牲畜(包括牛、猪、骆驼等)、伴侣动物(例如，犬、猫、其他家养动物等)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。在特定的实施方案中，患者、受试者或个体是人。
本申请提供了预防、治疗受试者的与核糖体障碍相关的贫血或者降低受试者的与核糖体障碍相关的贫血的进展速度和/或严重程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。在一些实施方案中，所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂是一种或多种GlyT1和/或GlyT2抑制剂。在一些实施方案中，所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂是一种或多种GlyT1抑制剂，诸如一种或多种如本文所公开的GlyT1抑制剂。在上述某些实施方案中，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体。例如，本申请提供了预防、治疗受试者的与核糖体障碍相关的贫血(例如，戴蒙德-布莱克范贫血)或者降低受试者的与核糖体障碍相关的贫血(例如，戴蒙德-布莱克范贫血)的进展速度和/或严重程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用比托哌汀，或其药学上可接受的盐或者比托哌汀或其药学上可接受的盐的前药。
本申请进一步提供了一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐的前药在制备用于治疗受试者的与核糖体障碍相关的贫血(例如，戴蒙德-布莱克范贫血)的配制品中的用途。在一些实施方案中，所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂是一种或多种GlyT1和/或GlyT2抑制剂。在一些实施方案中，所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂是一种或多种GlyT1抑制剂，诸如一种或多种如本文所公开的GlyT1抑制剂。在某些这样的实施方案中，所述GlyT1抑制剂是比托哌汀或其药学上可接受的盐或者比托哌汀或其药学上可接受的盐的前药。在前述的某些实施方案中，配制品以治疗有效量施用。
戴蒙德-布莱克范贫血
戴蒙德-布莱克范贫血(DBA)是一种通常在新生儿期期间形成的先天性红系细胞发育不全。DBA的特征在于红细胞计数低(贫血)以及骨髓中红系细胞祖细胞减少。在DBA患者中，其他血液组分(诸如血小板和白细胞)的水平正常。这与施瓦赫曼-戴蒙德综合征形成对比，在施瓦赫曼-戴蒙德综合征中，骨髓缺陷主要导致嗜中性粒细胞计数低(嗜中性粒细胞减少症)。
核糖体蛋白突变与DBA的病理生理学有关。在约25％的DBA患者中突变的第一个基因被鉴定为RPS19(核糖体蛋白S19)(Gustavsson等人,Nat Genet.1997年8月；l6(4):368-7l；Draptchinskaia等人,Nat Genet.1999年2月；2l(2):169-75)。患者样品的测序已经鉴定了超过50％的患者中大(60s)或小(40s)亚基核糖体蛋白的突变(Vlachos等人,Br JHaematol.2008年9月；142(6):859-876)。鉴定的基因包括但不限于RPL5、RPL9、RPL11、RPL15、RPL17、RPL18、RPL19、RPL26、RPL27、RPL31、RPL35a、RPS7、RPS10、RPS14、RPS15a、RPS15、RPS17、RPS19、RPS20、RPS24、RPS26、RPS27a、RPS27、RPS28和RPS29，以及三种其他非RP基因TSR2、GATA1和EPO(Da Costa L等人F1000Res.2018；7)。迄今为止鉴定的所有患者都是这些突变的杂合子，始终保持受影响的RP基因的野生型拷贝。然而，约30％的患有DBA的人没有可检测的RP突变。一些表型/基因型相关性是已知的，与先天性异常相关。同上。
DBA存在许多亚型，每种亚型都是由各种基因的不同突变引起的。例如，戴蒙德-布莱克范贫血-l(DBA1，OMIM#105650)是由染色体l9ql3上的RPS19基因的杂合突变引起的。其他形式的DBA包括DBA2(OMIM#606129)，由染色体8p23-p22上的突变引起；DBA3(OMIM#610629)，由l0q22上的RPS24基因中的突变引起；DBA4(OMIM#612527)，由15q上的RPS17基因中的突变引起；DBA5(OMIM#612528)，由3q29上的RPL35A基因中的突变引起；DBA6(OMIM#612561)，由lp22.l上的RPL5基因中的突变引起；DBA7(OMIM#612562)，由lp36上的RPL11基因中的突变引起；DBA8(OMIM#612563)，由2p25上的RPS7基因中的突变引起；DBA9(OMIM#613308)，由6p上的RPS10基因中的突变引起；DBA10(OMIM#613309)，由l2q上的RPS26基因中的突变引起；DBA11(OMIM#614900)，由17r13上的RPL26基因中的突变引起；DBA12(OMIM#615550)，由3p24上的RPL15基因中的突变引起；DBA13(OMIM#615909)，由l4q上的RPS29基因中的突变引起；DBA 14(OMIM#300946)，由Xpl 1上的/'SR 2基因中的突变引起；DBA 15(OMIM#606164)，由19p 13上的RPS28基因中的突变引起；DBA 16(OMIM#617408)，由染色体17q21上的RPL27基因中的突变引起；和DBA17(OMIM#617409)，由染色体lq2l上的基因中的RPS27突变引起。
核糖体蛋白的突变影响核糖体蛋白功能，导致核糖体功能不全和增加的应激。核糖体生物发生受损与p53诱导和细胞周期停滞相关。核糖体蛋白敲低导致游离核糖体蛋白的增加。一些核糖体蛋白(包括RPL11、RPL5和RPL13)与MDM2结合并阻断MDM2介导的p53泛素化和降解(Lindstrom等人,Cell Cycle 6:4,434-437,2007年2月15日；Fumagalli等人,NatCell Biol.2009年4月；l l(4):50l-8)。其他核糖体蛋白可能通过不同的机制激活p53。例如，已经发现RPL26通过与其5’非翻译区结合来提高p53 mRNA的翻译速率(Tagaki等人,Cell.2005年10月7日；l23(l):49-63)。DBA对核糖体蛋白功能的负面影响导致珠蛋白合成减少，该珠蛋白合成是产生血红蛋白所必需的。血红素合成显现出不受影响。血红素合成与珠蛋白之间的不平衡导致DBA红系细胞中游离血红素的积累(Rio S等人Blood.2019；133(12):1358-1370)。血红素通过增加活性氧类的产生、脂质过氧化和细胞凋亡而对细胞具有毒性。作为结果，由血红素/珠蛋白不平衡导致的血红素水平过高导致对红细胞生成的有害影响。
典型地，通过血液计数和骨髓活检来进行DBA的诊断。基于贫血、网织红细胞(未成熟红细胞)计数低以及骨髓中红系细胞前体减少做出DBA的诊断。支持DBA诊断的特征包括存在先天性异常、大红细胞症、胎儿血红蛋白升高和红细胞中腺苷脱氨酶水平升高。大多数患者在生命的前两年被诊断出来。然而，一些轻度受影响的个体只有在确定了受影响更严重的家庭成员之后才受到关注。基因检测常用于鉴定核糖体蛋白基因以及其他一些非核糖体蛋白基因中的突变。可以用基因测试来鉴定约20％-25％的DBA患者的RPS19基因中的突变。约10％-25％的DBA病例有家族病史，并且大多数谱系表明常染色体显性遗传模式。
在某些方面，本公开文本涉及治疗受试者的与核糖体障碍相关的贫血的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其盐的前药。在某些方面，本公开文本涉及预防、治疗受试者的与核糖体障碍相关的贫血或者降低受试者的与核糖体障碍相关的贫血的进展速度和/或严重程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其盐的前药。在一些实施方案中，所述与核糖体障碍相关的贫血是戴蒙德布莱克范贫血(DBA)。在一些实施方案中，DBA是由选自以下的核糖体蛋白的单倍剂量不足引起的：40S核糖体蛋白S14(RPS14)、40S核糖体蛋白S19(RPS19)、40S核糖体蛋白S24(RPS24)、40S核糖体蛋白S17(RPS17)、60S核糖体蛋白L35a(RPL35a)、60S核糖体蛋白L5(RPL5)、60S核糖体蛋白L11(RPL11)和40S核糖体蛋白S7(RPS7)。).在一些实施方案中，DBA是由选自以下的核糖体蛋白的单倍剂量不足引起的：40S核糖体蛋白S10(RPS10)、40S核糖体蛋白S26(RPS26)、60S核糖体蛋白L15(RPL15)、60S核糖体蛋白L17(RPL17)、60S核糖体蛋白L19(RPL19)、60S核糖体蛋白L26(RPL26)、60S核糖体蛋白L27(RPL27)、60S核糖体蛋白L31(RPL31)、40S核糖体蛋白S15a(RPS15a)、40S核糖体蛋白S20(RPS20)、40S核糖体蛋白S27(RPS27)、40S核糖体蛋白S28(RPS28)和40S核糖体蛋白S29(RPS29)。在一些实施方案中，所述患者在核糖体蛋白基因中具有一个或多个突变。
在一些实施方案中，如本文所公开的GlyT1抑制剂可用于治疗与核糖体障碍相关的贫血的方法中，其中所述受试者在核糖体蛋白19(RPS19)中具有突变。DBA患者的表型指示特别影响红系细胞祖细胞群体的血液干细胞缺陷。RPS19蛋白参与核糖体的产生。疾病特征可能与RPS19突变的性质相关。所述疾病的特征在于显性遗传，因此是由于RPS19蛋白功能的部分丧失引起的。
在替代性实施方案中，如本文所公开的GlyT1抑制剂可用于治疗与核糖体障碍相关的贫血的方法中，其中所述受试者在核糖体蛋白中具有突变，所述核糖体蛋白来自以下项中的至少一种，但不限于以下项：RPL5、RPL9、RPL11、RPL15、RPL17、RPL18、RPL19、RPL26、RPL27、RPL31、RPL35a、RPS7、RPS10、RPS14、RPS15a、RPS15、RPS17、RPS19、RPS20、RPS24、RPS26、RPS27a、RPS27、RPS28和RPS29。例如，RPS19中的突变或变体导致DBA1，RPS24中的突变或变体导致DBA3，RPS17中的突变或变体导致DBA4，RPS34A中的突变或变体导致DBA5，RPLS中的突变或变体导致DBA6，RPL11中的突变或变体导致DBA7，并且RPS7中的突变或变体导致DBA8。在一些实施方案中，患有核糖体障碍的受试者在选自TSR2、GATA1和EPO的非核糖体蛋白中具有突变。
在某些方面，本公开文本涉及预防、治疗受试者的与核糖体障碍相关的贫血的一种或多种并发症或降低受试者的与核糖体障碍相关的贫血的一种或多种并发症的进展速度和/或严重程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其盐的前药。在一些实施方案中，所述与核糖体障碍相关的贫血的一种或多种并发症选自：血小板增多症、巨核细胞增生、感染、出血(例如，从鼻子或牙龈)、挫伤、脾肿大、需要更频繁的输血、需要增加糖皮质激素使用、需要同种异体造血干细胞移植、需要自体基因疗法、骨髓衰竭、MDS、白血病和急性髓细胞性白血病。
在某些方面，本公开文本涉及治疗受试者的与核糖体障碍相关的贫血相关的脾肿大的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其盐的前药。在一些实施方案中，所述受试者具有增加的脾脏尺寸(例如，脾肿大)。在一些实施方案中，本文公开的GlyT1抑制剂减小患有与核糖体障碍相关的贫血(例如，戴蒙德-布莱克范贫血)的受试者的脾肿大。在一些实施方案中，所述方法减小所述受试者的脾脏尺寸。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少15％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少20％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少25％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少30％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少35％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少40％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少45％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少50％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少55％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少60％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少65％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少70％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少75％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少80％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少85％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少90％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少95％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少100％。
在一些实施方案中，如本文所公开的方法和GlyT1抑制剂可以用于治疗患有核糖体障碍(诸如DBA)的受试者，其中所述受试者具有大细胞性贫血和/或颅面异常的症状。
骨髓发育不良
骨髓发育不良或骨髓增生异常综合征(MDS)是一组与人体无法产生足够的正常血细胞相关的血液系统障碍。在MDS患者中，骨髓中的未成熟血细胞不会成熟化，而是在骨髓中死亡或在刚进入血流后死亡。MDS可以影响任何(有时是所有)类型的血细胞(包括红细胞、血小板和白细胞)的产生(血细胞减少症)。随着时间的推移，与健康的细胞相比，存在更多的不成熟的有缺陷的细胞。作为结果，患有MDS的患者常患有贫血(红细胞计数低或血红蛋白降低)，这可能导致疲劳和呼吸短促、嗜中性粒细胞减少症(嗜中性粒细胞计数低)(可导致对感染的易感性增加)、和/或血小板减少症(血小板计数低)(可导致无明显原因的出血和容易挫伤)。
MDS患者的骨髓细胞紊乱的范围从轻度到非常严重。在一些情况下，患有MDS的患者通常出现重度贫血，并需要经常输血。在大多数情况下，疾病恶化，并且患者出现由进行性骨髓衰竭引起的血细胞减少症。在约30％的患有MDS的患者中，所述疾病通常在数月至数年内进展为急性髓细胞性白血病(AML)。
存在多种预后评分系统，它们使用预后指标来预测患者疾病的进程。这些预后评分系统包括国际预后评分系统(IPSS)、修订后的国际预后评分系统(IPSS-R)和基于WHO分类的预后评分系统(WPSS)。IPSS是最常用的预后评分系统，并且它使用以下三个预后指标来预测患者疾病的进程：(1)骨髓中白血病母细胞的百分比；(2)骨髓细胞中染色体变化(如果有的话)的类型(细胞遗传学)；和(3)一种或多种血细胞计数低的存在(血细胞减少症)。
IPSS中的风险组是基于上述预后因素中的每一个的总分。总体风险得分表明疾病可能进展多快，并且医生经常使用该系统将患者分配到特定的风险组。0分的患者被认为是低风险。0.5至1分之间的患者被认为是中等风险-1。1.5至2分之间的患者被认为是中等风险-2。最后，具有2.5分或更多分的患者被认为是高风险。
MDS最常影响年龄在60与75岁之间的成人。儿童中MDS很少见。与女性相比，男性略微更常受影响。先前用化疗或放疗的治疗是MDS发病的关键因素。暴露于某些化学物质(例如，烟草烟雾、杀虫剂、苯)和重金属(例如，铅、汞)可以增加骨髓增生异常综合征的风险。一些遗传性障碍也可能导致MDS，包括施瓦赫曼-戴蒙德综合征和戴蒙德-布莱克范贫血。
与孤立性del(5q)相关的骨髓增生异常综合征
与孤立性del(5q)相关的骨髓增生异常综合征(MDS)(也称为5q-骨髓发育不良、Del 5q、5q综合征、染色体5q缺失综合征或染色体5q单体性)是MDS的罕见形式。它是由人类5号染色体的长臂(q臂，带5q31.1)中的DNA区域的缺失引起的。患有伴有孤立性del(5q)的MDS的大多数人缺少约150万个碱基对的片段。伴有孤立性del(5q)的MDS的特征在于重度贫血、频繁的血小板增多症、典型的巨核细胞生成不良和有利结局。与其他MDS类型不同，伴有孤立性del(5q)的MDS主要在高龄女性中发现。
在伴有孤立性del(5q)的MDS中DNA的常见缺失区域含有40个基因，包括RPS14、MIR145和MIR146基因座。RPS14基因的丢失导致伴有孤立性del(5q)的MDS的特征性红细胞发育问题，并且MIR 145和MIR146基因座的丢失导致与伴有孤立性del(5q)的MDS相关的血小板异常和巨核细胞发育异常。
患有伴有孤立性del(5q)的MDS的受试者可以用来那度胺治疗(Bennett等人,N Engl J Med.2006年10月5日；355(14):1456-65；Raza等人,Blood.2008年1月l日；l ll(l):86-93)。来那度胺治疗的副作用之一可能是血细胞计数低，最初导致个体利用支持性照顾。支持性照顾包括红细胞输血、抗生素和铁螯合疗法。对于年轻人，骨髓移植是一种选择，并且是唯一已知的MDS治愈方法。
在某些方面，本公开文本涉及治疗受试者的伴有孤立性del(5q)的MDS的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其盐的前药。在某些方面，本公开文本涉及预防、治疗受试者的伴有孤立性del(5q)的MDS或者降低受试者的伴有孤立性del(5q)的MDS的进展速度和/或严重程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其盐的前药。在一些实施方案中，如通过IPSS所分类，所述受试者患有低风险MDS。在一些实施方案中，如通过IPSS所分类，所述受试者患有中等风险-1MDS。在一些实施方案中，如通过IPSS所分类，所述受试者患有中等风险-2MDS。在一些实施方案中，如通过IPSS所分类，所述受试者患有高风险MDS。在一些实施方案中，所述受试者的选自以下的核糖体蛋白是单倍剂量不足的：40S核糖体蛋白S14(RPS14)和40S核糖体蛋白S19(RPS19)。在一些实施方案中，所述受试者具有受损的40S核糖体亚基成熟。在一些实施方案中，所述受试者具有受损的60S核糖体亚基成熟。在一些实施方案中，所述受试者在核糖体蛋白基因中具有一个或多个突变。在一些实施方案中，核糖体蛋白基因中的所述一个或多个突变选自RPS14或RPS19。
在某些方面，本公开文本考虑了药物组合物与一种或多种另外的活性剂或其他支持疗法组合用于治疗或预防与核糖体障碍相关的贫血的用途，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其药学上可接受的盐，或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其盐的前药。在一些实施方案中，将所述甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其盐的前药与来那度胺组合施用。
施瓦赫曼-戴蒙德综合征
施瓦赫曼-戴蒙德综合征(SDS)或施瓦德曼-博迪安-戴蒙德综合征(Shwachman-Bodian-Diamond syndrome)是一种罕见的遗传性障碍，七影响身体的许多部位，特别是胰腺、骨髓和骨骼系统。施瓦赫曼-戴蒙德综合征以常染色体隐形模式遗传。大多数SDS病例是由SBDS基因中的突变引起的，该SBDS基因位于7号染色体的长臂上的细胞遗传学位置7ql 1处。由SBDS编码的蛋白质被认为在RNA加工和核糖体生物发生中起作用，但SBDS突变如何导致施瓦赫曼-戴蒙德综合征的主要体征和症状的确切机制仍不清楚。施瓦赫曼-戴蒙德综合征的典型症状包括胰腺外分泌功能不全、肌张力降低、血液嗜中性粒细胞计数低(嗜中性粒细胞减少症)、贫血以及影响肋骨和/或手臂和/或腿部骨骼的骨骼发育异常(干骺端骨发育不全)。
可以基于包括胰腺功能障碍和特征性血液学异常(例如，嗜中性粒细胞减少症和血小板减少症)的临床发现进行施瓦赫曼-戴蒙德综合征的诊断。可以使用基因检测来确认诊断。已知SBDS基因突变导致施瓦赫曼-戴蒙德综合征病例的约90％。剩余10％的病例具有未知的遗传原因，因此基因检测不是用于这些病例的选择。
施瓦赫曼-戴蒙德综合征无法治愈。治疗通常包括口服胰酶替代剂、补充维生素、输血和/或血小板输注、施用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和/或造血干细胞移植。患有施瓦赫曼-戴蒙德综合征的患者的嗜中性粒细胞的缺乏会导致嗜中性粒细胞减少症，这使他们更容易患上诸如肺炎的感染。患有施瓦赫曼-戴蒙德综合征的患者患上MDS、再生障碍性贫血和白血病(例如，急性髓系白血病)的几率也高于平均水平。
在某些方面，本公开文本涉及治疗受试者的施瓦赫曼-戴蒙德综合征的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其盐的前药。在某些方面，本公开文本涉及预防、治疗受试者的施瓦赫曼-戴蒙德综合征或者降低受试者的施瓦赫曼-戴蒙德综合征的进展速度和/或严重程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其盐的前药。在一些实施方案中，所述受试者在SBDS基因中具有一个或多个突变。在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者对造血干细胞移植的需求。在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者的嗜中性粒细胞减少症。在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者的血小板减少症。在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者患上骨髓增生异常综合征的风险。在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者患上白血病的风险。在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者患上感染的风险。在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者患上肺炎的风险。在一些实施方案中，所述受试者具有低嗜中性粒细胞水平。
先天性角化不良
先天性角化不良(也称为津瑟-恩格曼-科尔综合征(Zinsser-Engman-Colesyndrome))是一种通常与口腔白斑、甲营养不良和网状色素沉着相关的罕见骨髓衰竭遗传形式。遗传最常见的是x连锁隐性的。因此，男性受到影响的可能性是女性的三倍。症状差异很大，并且可能包括萎缩性皱纹皮肤、眼部疾病和骨髓衰竭。先天性角化不良患者患上白血病和其他癌症(例如，头部、颈部、肛门或生殖器的癌症)以及纤维化(例如，肺纤维化和肝纤维化)的风险增加。
大多数患者的角化不良蛋白(dyskerin)基因(DKC1)中具有突变，该角化不良蛋白直接参与稳定称为端粒酶的酶，该端粒酶负责催化维持端粒长度的反应。没有像角化不良蛋白这样的蛋白质，端粒会逐渐缩短使得细胞经历细胞凋亡或衰老。在先天性角化不良中，包括TINF2、TERC、TERT、C16orf57、NOLA2、NOLA3、WRAP53/TCAB1和RTEL1的其他基因已经显示突变。
患有先天性角化不良的患者的治疗选择是有限的。在先天性角化不良患者中，骨衰竭的唯一长期治疗选择是造血干细胞移植。然而，长期结局仍然很差，估计的10年存活率为23％。短期治疗选择包括合成代谢类固醇(例如，羟甲烯龙)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子和促红细胞生成素。
在某些方面，本公开文本涉及治疗受试者的先天性角化不良的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其盐的前药。在某些方面，本公开文本涉及预防、治疗受试者的先天性角化不良或者降低受试者的先天性角化不良的进展速度和/或严重程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其盐的前药。在一些实施方案中，所述受试者患有先天性角化不良。在一些实施方案中，所述先天性角化不良是x连锁先天性角化不良。在一些实施方案中，所述受试者在DKC1基因中具有一个或多个突变。在一些实施方案中，所述受试者在选自以下的基因中具有一个或多个突变：TINF2、TERC、TERT、C16orf57、NOLA2、NOLA3、WRAP53/TCAB1、PARN、CTC1和RTEL1。在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者的骨髓衰竭的风险。在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者的肺纤维化的风险。在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者的肝纤维化的风险。
软骨-毛发发育不良
软骨-毛发发育不良(也称为麦克库西克型干骺端软骨发育不良)是一种骨骼生长障碍，其特征在于身材矮小(侏儒症)伴其他骨骼异常；细而稀疏的毛发；关节过度活动；贫血；恶性肿瘤风险增加；胃肠道功能障碍；精子发生受损；以及通常导致反复感染的免疫系统功能异常。患者患有软骨-毛发发育不良。患有软骨-毛发发育不良的大多数患者在RMRP基因(OMIM号157660)中具有突变，其中通常存在70A→G转换突变。RMRP基因编码加工线粒体RNA的核糖核酸酶(RNA酶MRP)的非翻译RNA组分。
软骨-毛发发育不良的诊断主要基于临床发现、特征性影像学发现以及在一些情况下，免疫功能障碍、大细胞性贫血和/或胃肠道问题的证据。可以使用分子遗传学检测在患者中鉴定RMRP的致病性变体。
患者的治疗通常包括反复输血和手术，以融合不稳定的椎骨或治疗损害肺功能的进行性脊柱后侧凸。还可能需要进行矫正截骨术来治疗与膝盖韧带松弛相关的进行性内翻畸形。对于免疫缺陷的患者，需要频繁治疗潜在的感染。经常需要预防性抗生素疗法和/或免疫球蛋白替代疗法。复发性重度感染和/或存在重症联合免疫缺陷(SCID)和/或严重抑制的红细胞生成可能需要骨髓移植。
在某些方面，本公开文本涉及治疗受试者的软骨-毛发发育不良的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其盐的前药。在某些方面，本公开文本涉及预防、治疗受试者的软骨-毛发发育不良或者降低受试者的软骨-毛发发育不良的进展速度和/或严重程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其盐的前药。在一些实施方案中，所述受试者在RMRP基因中具有一个或多个突变。在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者对骨髓移植的需求。
红细胞生成缺陷
红细胞生成通常是指从HSC产生红细胞(红血球)的过程，并且包括红系细胞祖细胞的形成。红细胞生成是精心排序的事件序列。最初发生在胎儿肝细胞中，在儿童和成人中由骨髓接管该过程。尽管多种细胞因子和生长因子专门用于红细胞的增殖，但是主要的调节因子是促红细胞生成素(EPO)。红细胞发育最初受干细胞因子(SCF)调节，该干细胞因子使造血干细胞发育成红系细胞祖细胞。随后，EPO继续刺激这些祖细胞的发育和终末分化。在胎儿中，EPO是由肝脏中发现的单核细胞和巨噬细胞产生的。出生后，EPO在肾脏中产生；然而，在脑和红细胞(RBC)中也发现了Epo信使RNA(mRNA)和EPO蛋白，这表明存在旁分泌和自分泌功能。
随着增加的EPO基因表达产生更高水平的循环EPO，红细胞生成逐渐递增。已知EPO基因表达受多种因素(包括低氧血症、过渡金属(Co2+、Ni2+、Mn2+)和铁螯合剂)的影响。然而，主要的影响是缺氧，包括氧张力降低、红细胞丢失和血红蛋白氧亲和力增加等因素。例如，在重度缺氧中，EPO产生可能增加多达1000倍。
红细胞生成需要血红素的适当生物合成，并且随着成红细胞的成熟，它们对血红素和铁的需求急剧增加。红系细胞合成大量血红素和血红蛋白，同时吸收大量的铁进入细胞。已知在戴蒙德-布莱克范贫血患者的红系细胞中发生球蛋白链与血红素合成之间的不平衡。这种不平衡导致过量游离血红素的积累和活性氧类的产生增加。
已经显示，在戴蒙德-布莱克范贫血中阻断红系细胞分化和增殖影响未成熟的祖细胞或红系细胞爆发形成单位(Burst-Forming Unit，BFU-e)，从而导致造血受损。戴蒙德-布莱克范贫血患者的循环EPO水平增加，这表明骨髓对贫血相关的EPO刺激的无反应性。还报道了在体外EPO剥夺和RPS19缺乏期间红系细胞祖细胞凋亡的倾向增加。
甘氨酸是血红素合成的关键起始底物之一。因此，由于GlyT1抑制导致的甘氨酸水平降低可能导致血红素合成降低。在某些方面，本公开文本涉及抑制患有与核糖体障碍相关的贫血的受试者的血红素合成的方法，所述方法包括向受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其盐的前药。在一些实施方案中，以剂量依赖性方式抑制血红素合成。
在一些实施方案中，患有与核糖体障碍相关的贫血(例如，戴蒙德-布莱克范贫血)的受试者具有升高的血红素水平。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血红素水平比健康受试者的血红素水平高至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血红素水平比健康受试者的血红素水平高至少10％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血红素水平比健康受试者的血红素水平高至少20％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血红素水平比健康受试者的血红素水平高至少30％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血红素水平比健康受试者的血红素水平高至少40％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血红素水平比健康受试者的血红素水平高至少50％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血红素水平比健康受试者的血红素水平高至少60％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血红素水平比健康受试者的血红素水平高至少70％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血红素水平比健康受试者的血红素水平高至少80％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血红素水平比健康受试者的血红素水平高至少90％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血红素水平比健康受试者的血红素水平高至少100％。
在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素水平降低至少15％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素水平降低至少20％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素水平降低至少25％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素水平降低至少30％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素水平降低至少35％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素水平降低至少40％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素水平降低至少45％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素水平降低至少50％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素水平降低至少55％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素水平降低至少60％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素水平降低至少65％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素水平降低至少70％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素水平降低至少75％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素水平降低至少80％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素水平降低至少85％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素水平降低至少90％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素水平降低至少95％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素水平降低至少100％。
在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素合成降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素合成降低至少15％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素合成降低至少20％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素合成降低至少25％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素合成降低至少30％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素合成降低至少35％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素合成降低至少40％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素合成降低至少45％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素合成降低至少50％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素合成降低至少55％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素合成降低至少60％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素合成降低至少65％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素合成降低至少70％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素合成降低至少75％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素合成降低至少80％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素合成降低至少85％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素合成降低至少90％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素合成降低至少95％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素合成降低至少100％。在一些实施方案中，所述方法降低细胞内血红素水平。在一些实施方案中，所述方法降低红系细胞前体中的细胞内血红素水平。
在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者的血红素毒性的风险。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素毒性风险降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素毒性风险降低至少15％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素毒性风险降低至少20％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素毒性风险降低至少25％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素毒性风险降低至少30％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素毒性风险降低至少35％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素毒性风险降低至少40％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素毒性风险降低至少45％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素毒性风险降低至少50％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素毒性风险降低至少55％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素毒性风险降低至少60％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素毒性风险降低至少65％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素毒性风险降低至少70％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素毒性风险降低至少75％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素毒性风险降低至少80％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素毒性风险降低至少85％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素毒性风险降低至少90％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素毒性风险降低至少95％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红素毒性风险降低至少100％。
在一些实施方案中，所述受试者具有肝脏铁过载。在一些实施方案中，所述方法降低肝脏铁过载的风险。在一些实施方案中，所述方法降低肝脏中铁的水平。在一些实施方案中，所述方法使肝脏中铁的水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法使肝脏中铁的水平降低至少15％。在一些实施方案中，所述方法使肝脏中铁的水平降低至少20％。在一些实施方案中，所述方法使肝脏中铁的水平降低至少25％。在一些实施方案中，所述方法使肝脏中铁的水平降低至少30％。在一些实施方案中，所述方法使肝脏中铁的水平降低至少35％。在一些实施方案中，所述方法使肝脏中铁的水平降低至少40％。在一些实施方案中，所述方法使肝脏中铁的水平降低至少45％。在一些实施方案中，所述方法使肝脏中铁的水平降低至少50％。在一些实施方案中，所述方法使肝脏中铁的水平降低至少55％。在一些实施方案中，所述方法使肝脏中铁的水平降低至少60％。在一些实施方案中，所述方法使肝脏中铁的水平降低至少65％。在一些实施方案中，所述方法使肝脏中铁的水平降低至少70％。在一些实施方案中，所述方法使肝脏中铁的水平降低至少75％。在一些实施方案中，所述方法使肝脏中铁的水平降低至少80％。在一些实施方案中，所述方法使肝脏中铁的水平降低至少85％。在一些实施方案中，所述方法使肝脏中铁的水平降低至少90％。在一些实施方案中，所述方法使肝脏中铁的水平降低至少95％。在一些实施方案中，所述方法使肝脏中铁的水平降低至少100％。
在一些实施方案中，所述受试者具有心脏铁过载。在一些实施方案中，所述方法降低心脏铁过载的风险。在一些实施方案中，所述方法降低心脏中铁的水平。在一些实施方案中，所述方法使心脏中铁的水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法使心脏中铁的水平降低至少15％。在一些实施方案中，所述方法使心脏中铁的水平降低至少20％。在一些实施方案中，所述方法使心脏中铁的水平降低至少25％。在一些实施方案中，所述方法使心脏中铁的水平降低至少30％。在一些实施方案中，所述方法使心脏中铁的水平降低至少35％。在一些实施方案中，所述方法使心脏中铁的水平降低至少40％。在一些实施方案中，所述方法使心脏中铁的水平降低至少45％。在一些实施方案中，所述方法使心脏中铁的水平降低至少50％。在一些实施方案中，所述方法使心脏中铁的水平降低至少55％。在一些实施方案中，所述方法使心脏中铁的水平降低至少60％。在一些实施方案中，所述方法使心脏中铁的水平降低至少65％。在一些实施方案中，所述方法使心脏中铁的水平降低至少70％。在一些实施方案中，所述方法使心脏中铁的水平降低至少75％。在一些实施方案中，所述方法使心脏中铁的水平降低至少80％。在一些实施方案中，所述方法使心脏中铁的水平降低至少85％。在一些实施方案中，所述方法使心脏中铁的水平降低至少90％。在一些实施方案中，所述方法使心脏中铁的水平降低至少95％。在一些实施方案中，所述方法使心脏中铁的水平降低至少100％。
在一些实施方案中，与健康受试者相比，所述受试者具有减少的红系细胞前体存活。在一些实施方案中，与健康受试者相比，所述受试者的红系细胞前体向成熟红细胞的分化减少。在一些实施方案中，所述受试者的造血受损。在一些实施方案中，所述方法增加所述受试者的红系细胞前体存活。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红系细胞前体存活增加至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红系细胞前体存活增加至少15％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红系细胞前体存活增加至少20％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红系细胞前体存活增加至少25％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红系细胞前体存活增加至少30％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红系细胞前体存活增加至少35％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红系细胞前体存活增加至少40％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红系细胞前体存活增加至少45％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红系细胞前体存活增加至少50％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红系细胞前体存活增加至少55％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红系细胞前体存活增加至少60％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红系细胞前体存活增加至少65％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红系细胞前体存活增加至少70％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红系细胞前体存活增加至少75％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红系细胞前体存活增加至少80％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红系细胞前体存活增加至少85％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红系细胞前体存活增加至少90％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红系细胞前体存活增加至少95％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红系细胞前体存活增加至少100％。
在一些实施方案中，所述方法增加所述受试者的红系细胞前体向成熟红细胞的分化。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红系细胞前体向成熟红细胞的分化增加至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法使红系细胞前体向成熟红细胞的分化增加至少15％。在一些实施方案中，所述方法使红系细胞前体向成熟红细胞的分化增加至少20％。在一些实施方案中，所述方法使红系细胞前体向成熟红细胞的分化增加至少25％。在一些实施方案中，所述方法使红系细胞前体向成熟红细胞的分化增加至少30％。在一些实施方案中，所述方法使红系细胞前体向成熟红细胞的分化增加至少35％。在一些实施方案中，所述方法使红系细胞前体向成熟红细胞的分化增加至少40％。在一些实施方案中，所述方法使红系细胞前体向成熟红细胞的分化增加至少45％。在一些实施方案中，所述方法使红系细胞前体向成熟红细胞的分化增加至少50％。在一些实施方案中，所述方法使红系细胞前体向成熟红细胞的分化增加至少55％。在一些实施方案中，所述方法使红系细胞前体向成熟红细胞的分化增加至少60％。在一些实施方案中，所述方法使红系细胞前体向成熟红细胞的分化增加至少65％。在一些实施方案中，所述方法使红系细胞前体向成熟红细胞的分化增加至少70％。在一些实施方案中，所述方法使红系细胞前体向成熟红细胞的分化增加至少75％。在一些实施方案中，所述方法使红系细胞前体向成熟红细胞的分化增加至少80％。在一些实施方案中，所述方法使红系细胞前体向成熟红细胞的分化增加至少85％。在一些实施方案中，所述方法使红系细胞前体向成熟红细胞的分化增加至少90％。在一些实施方案中，所述方法使红系细胞前体向成熟红细胞的分化增加至少95％。在一些实施方案中，所述方法使红系细胞前体向成熟红细胞的分化增加至少100％。在一些实施方案中，所述受试者具有升高的红血球腺苷脱氨酶活性。在一些实施方案中，所述受试者具有正常的骨髓细胞性，并且缺乏红细胞前体。在一些实施方案中，所述受试者具有正常的嗜中性粒细胞和/或血小板计数。
在一些实施方案中，所述贫血是由于红细胞生成失败所致。在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者的贫血。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的贫血降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的贫血降低至少15％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的贫血降低至少20％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的贫血降低至少25％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的贫血降低至少30％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的贫血降低至少35％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的贫血降低至少40％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的贫血降低至少45％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的贫血降低至少50％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的贫血降低至少55％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的贫血降低至少60％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的贫血降低至少65％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的贫血降低至少70％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的贫血降低至少75％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的贫血降低至少80％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的贫血降低至少85％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的贫血降低至少90％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的贫血降低至少95％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的贫血降低至少100％。在一些实施方案中，所述受试者患有大细胞性贫血。在一些实施方案中，所述方法通过降低游离血红素毒性来降低所述受试者的贫血。
在一些实施方案中，所述方法增加红细胞团。在一些实施方案中，所述方法降低红细胞的平均红细胞体积。在一些实施方案中，所述方法降低红细胞腺苷脱氨酶。在一些实施方案中，所述方法降低患有DBA的受试者的红细胞腺苷脱氨酶。在一些实施方案中，所述方法降低红细胞中的胎儿血红蛋白含量。
红细胞计数和血细胞比容
本公开文本的某些实施方案涉及向有需要的受试者施用本文公开的GlyT1抑制剂的方法，其中所述受试者具有低红细胞计数(例如，对于男性，少于约450万个红细胞/μl血液，对于女性，少于约410万个红细胞/μl血液，通常以临床上或统计上显著的量计)，或血细胞比容低(例如，对于男性，大于约38％，或对于女性，约35％，通常以临床上或统计上显著的量计)。在一些实施方案中，所述受试者的血细胞比容水平低于38％。在一些实施方案中，所述受试者的血细胞比容水平低于35％。
在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血细胞比容水平比健康受试者的血细胞比容水平低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血细胞比容水平比健康受试者的血细胞比容水平低至少10％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血细胞比容水平比健康受试者的血细胞比容水平低至少20％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血细胞比容水平比健康受试者的血细胞比容水平低至少30％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血细胞比容水平比健康受试者的血细胞比容水平低至少40％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血细胞比容水平比健康受试者的血细胞比容水平低至少50％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血细胞比容水平比健康受试者的血细胞比容水平低至少60％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血细胞比容水平比健康受试者的血细胞比容水平低至少70％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血细胞比容水平比健康受试者的血细胞比容水平低至少80％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血细胞比容水平比健康受试者的血细胞比容水平低至少90％。
在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的红细胞计数比健康受试者的红细胞计数低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的红细胞计数比健康受试者的红细胞计数低至少10％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的红细胞计数比健康受试者的红细胞计数低至少20％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的红细胞计数比健康受试者的红细胞计数低至少30％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的红细胞计数比健康受试者的红细胞计数低至少40％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的红细胞计数比健康受试者的红细胞计数低至少50％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的红细胞计数比健康受试者的红细胞计数低至少60％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的红细胞计数比健康受试者的红细胞计数低至少70％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的红细胞计数比健康受试者的红细胞计数低至少80％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的红细胞计数比健康受试者的红细胞计数低至少90％。在一些实施方案中，所述受试者的红细胞计数小于4.5x 1012/L。在一些实施方案中，所述受试者的红细胞计数小于4.1x 1012/L。
在一些实施方案中，本文公开的GlyT1抑制剂增加红细胞合成(也称为红细胞生成)，并且可用于治疗与红细胞减少相关的病症。在一些实施方案中，本文公开的GlyT1抑制剂可以通过减少血红素形成来调节红细胞合成。在一些实施方案中，本公开文本涉及增加患有与核糖体障碍相关的贫血的受试者的红细胞合成的方法，所述方法包括向受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其盐的前药。在一些实施方案中，红细胞合成以剂量依赖性方式增加。在一些实施方案中，红细胞计数以剂量依赖性方式增加。在一些实施方案中，仅作为非限制性例子，如果需要，可以将GlyT1抑制剂直接施用于受试者以增加红细胞计数。红细胞计数也可以由人的血细胞比容(即，填充细胞体积(PCV)或红血球体积分数(EVF))反映，血细胞比容是红细胞占据的血容量的比例或百分比。通常地，男性的正常血细胞比容为约49％、女性的为约48％。血细胞比容值越低指示红细胞数量越少。
在某些实施方案中，向此类受试者施用GlyT1抑制剂(例如，比托哌汀)增加其红细胞计数或血细胞比容。还包括增加受试者的红细胞的方法，以及增加受试者的血细胞比容的方法，所述受试者包括具有低于正常水平的红细胞计数或血细胞比容或者有风险患上这种病症的受试者，所述方法包括向所述受试者施用本公开文本的GlyT1抑制剂(例如，比托哌汀)，并由此增加所述受试者的红细胞计数或血细胞比容。
在一些实施方案中，所述方法增加所述受试者的红细胞计数。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞计数增加至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞计数增加至少15％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞计数增加至少20％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞计数增加至少25％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞计数增加至少30％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞计数增加至少35％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞计数增加至少40％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞计数增加至少45％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞计数增加至少50％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞计数增加至少55％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞计数增加至少60％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞计数增加至少65％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞计数增加至少70％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞计数增加至少75％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞计数增加至少80％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞计数增加至少85％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞计数增加至少90％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞计数增加至少95％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞计数增加至少100％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞计数增加至正常水平。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞计数增加至4.5-5.9x 1012/L之间。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞计数增加至4.1-5.1x 1012/L之间。
在一些实施方案中，所述方法增加所述受试者的血细胞比容水平。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平增加至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平增加至少15％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平增加至少20％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平增加至少25％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平增加至少30％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平增加至少35％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平增加至少40％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平增加至少45％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平增加至少50％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平增加至少55％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平增加至少60％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平增加至少65％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平增加至少70％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平增加至少75％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平增加至少80％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平增加至少85％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平增加至少90％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平增加至少95％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平增加至少100％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平增加到至少38％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血细胞比容水平增加到至少35％。
网织红细胞计数和血红蛋白
在某些实施方案中，本公开文本涉及向有需要的受试者施用本文公开的GlyT1抑制剂的方法，其中所述受试者具有减少的网织红细胞(例如，少于1％，通常以临床上或统计上显著的量计)，或降低的血红蛋白水平(例如，对于男性，低于约13.2g/dL，或对于女性，低于约11.6g/dL，通常以临床上或统计学上显著的量计)。
在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血红蛋白水平比健康受试者的血红蛋白水平低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血红蛋白水平比健康受试者的血红蛋白水平低至少10％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血红蛋白水平比健康受试者的血红蛋白水平低至少20％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血红蛋白水平比健康受试者的血红蛋白水平低至少30％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血红蛋白水平比健康受试者的血红蛋白水平低至少40％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血红蛋白水平比健康受试者的血红蛋白水平低至少50％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血红蛋白水平比健康受试者的血红蛋白水平低至少60％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血红蛋白水平比健康受试者的血红蛋白水平低至少70％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血红蛋白水平比健康受试者的血红蛋白水平低至少80％。在一些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血红蛋白水平比健康受试者的血红蛋白水平低至少90％。在一些实施方案中，所述受试者的血红蛋白水平低于13g/dL。在一些实施方案中，所述受试者的血红蛋白水平低于11g/dL。在一些实施方案中，所述受试者具有升高的胎儿血红蛋白水平。
在一些实施方案中，所述受试者具有低网织红细胞计数，也称为网织红细胞减少症。在一些实施方案中，所述受试者的网织红细胞计数小于1％。在一些实施方案中，所述受试者的网织红细胞计数小于0.9％。在一些实施方案中，所述受试者的网织红细胞计数小于0.8％。在一些实施方案中，所述受试者的网织红细胞计数小于0.7％。在一些实施方案中，所述受试者的网织红细胞计数小于0.6％。在一些实施方案中，所述受试者的网织红细胞计数小于0.5％。在一些实施方案中，所述受试者的网织红细胞计数小于0.4％。在一些实施方案中，所述受试者的网织红细胞计数小于0.3％。在一些实施方案中，所述受试者的网织红细胞计数小于0.2％。在一些实施方案中，所述受试者的网织红细胞计数小于0.1％。
在某些实施方案中，向此类受试者施用GlyT1抑制剂(例如，比托哌汀)增加其网织红细胞或血红蛋白水平。还包括增加受试者的网织红细胞的方法，以及增加受试者的血红蛋白水平的方法，所述受试者包括具有低于正常水平的网织红细胞或血红蛋白水平或者有风险患上这种病症的受试者，所述方法包括向所述受试者施用本公开文本的GlyT1抑制剂(例如，比托哌汀)，并由此降低所述受试者的网织红细胞或血红蛋白水平。
在一些实施方案中，本文公开的GlyT1抑制剂增加患有与核糖体障碍相关的贫血的受试者的血红蛋白合成，并且可用于治疗与红细胞减少相关的病症。在一些实施方案中，本文公开的GlyT1抑制剂可以通过减少血红素形成来调节血红蛋白合成。在一些实施方案中，本公开文本涉及增加患有与核糖体障碍相关的贫血的受试者的血红蛋白合成的方法，所述方法包括向受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，GlyT1抑制剂)或其盐的前药。在一些实施方案中，血红蛋白合成以剂量依赖性方式增加。
在一些实施方案中，所述方法增加所述受试者的血红蛋白水平。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平增加至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平增加至少15％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平增加至少20％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平增加至少25％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平增加至少30％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平增加至少35％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平增加至少40％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平增加至少45％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平增加至少50％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平增加至少55％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平增加至少60％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平增加至少65％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平增加至少70％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平增加至少75％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平增加至少80％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平增加至少85％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平增加至少90％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平增加至少95％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平增加至少100％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平增加到至少13g/dL。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的血红蛋白水平增加到至少11g/dL。
在一些实施方案中，所述方法增加所述受试者的网织红细胞计数。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的网织红细胞计数增加到1％至2％之间。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的网织红细胞计数增加到至少0.5％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的网织红细胞计数增加到至少0.6％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的网织红细胞计数增加到至少0.7％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的网织红细胞计数增加到至少0.8％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的网织红细胞计数增加到至少0.9％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的网织红细胞计数增加到至少1％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的网织红细胞计数增加到至少1.5％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的网织红细胞计数增加到至少2％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的网织红细胞计数增加0.5％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的网织红细胞计数增加1％。
组合疗法
某些实施方案可以包括用于治疗与核糖体障碍相关的贫血的组合疗法，所述组合疗法包括施用与其他治疗剂或治疗方式组合的本文公开的一种或多种GlyT1抑制剂。组合疗法的例子包括而不限于选自以下的任何一种或多种另外的活性剂和/或支持疗法：三氟拉嗪、HDAC抑制剂、糖皮质激素类、索特西普、罗特西普、铁螯合剂、输血、血小板输注、同种异体造血干细胞移植、自体基因疗法、来那度胺和抗生素。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用另一种治疗剂来治疗核糖体蛋白缺陷，所述另一种治疗剂选自：皮质类固醇和骨髓移植以及本领域普通技术人员已知的其他治疗。例如，可以使用皮质类固醇来治疗与核糖体障碍相关的贫血(诸如，DBA)。也可以使用输血来治疗与核糖体障碍相关的贫血(诸如，DBA)。可能出现缓解期，在缓解期期间不需要输血和类固醇治疗。骨髓移植(BMT)可以治疗DBA的血液学方面。然而，输血患者可能出现不良事件。在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者对皮质类固醇治疗的需求。在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者所需的皮质类固醇治疗的剂量。在一些实施方案中，所述皮质类固醇是糖皮质激素类固醇。
如上所述，用于治疗与核糖体障碍相关的贫血的常见疗法包括使用定期安排的输血。在一些实施方案中，本文公开的GlyT1抑制剂可用于治疗患有与核糖体障碍相关的贫血(戴蒙德-布莱克范贫血)的需要输血的受试者。在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者对输血的需求。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者对输血的需求降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者对输血的需求降低至少15％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者对输血的需求降低至少20％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者对输血的需求降低至少25％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者对输血的需求降低至少30％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者对输血的需求降低至少35％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者对输血的需求降低至少40％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者对输血的需求降低至少45％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者对输血的需求降低至少50％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者对输血的需求降低至少55％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者对输血的需求降低至少60％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者对输血的需求降低至少65％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者对输血的需求降低至少70％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者对输血的需求降低至少75％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者对输血的需求降低至少80％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者对输血的需求降低至少85％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者对输血的需求降低至少90％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者对输血的需求降低至少95％。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者对输血的需求降低至少100％。在一些实施方案中，所述方法消除所述受试者对输血的需求。
生活质量和存活期
在某些方面，本公开文本涉及预防、治疗受试者的与核糖体障碍相关的贫血或者降低受试者的与核糖体障碍相关的贫血的进展速度和/或严重程度(例如，治疗或预防与核糖体障碍相关的贫血的一种或多种并发症或者降低与核糖体障碍相关的贫血的一种或多种并发症的进展速度和/或严重程度)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的GlyT1抑制剂(例如，比托哌汀)，其中所述方法使所述患者的生活质量提高至少1％(例如，1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)。在一些实施方案中，所述方法涉及提高所述患者的生活质量。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少1％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少2％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少3％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少4％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少5％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少10％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少15％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少20％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少25％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少30％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少35％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少40％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少45％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少50％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少55％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少60％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少65％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少70％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少75％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少80％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少85％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少90％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少95％。在一些实施方案中，所述方法涉及使所述患者的生活质量提高至少100％。在一些实施方案中，所述患者具有低生活质量。
在一些实施方案中，使用癌症治疗功能评估-贫血(FACT-An)测量所述患者的生活质量。在一些实施方案中，使用癌症治疗功能评估-疲劳(FACT-疲劳)测量所述患者的生活质量。在一些实施方案中，使用慢性病治疗功能评估(FACIT)测量所述患者的生活质量。在一些实施方案中，使用慢性病治疗功能评估-疲劳(FACIT-疲劳)测量所述患者的生活质量。在一些实施方案中，使用慢性病治疗功能评估-贫血(FACIT-贫血)测量所述患者的生活质量。在一些实施方案中，使用SF-36通用PRO工具测量所述患者的生活质量。在一些实施方案中，使用SF-6D通用PRO工具测量所述患者的生活质量。在一些实施方案中，使用线性模拟量表评估(LASA)测量所述患者的生活质量。
在某些方面，本公开文本涉及预防、治疗受试者的与核糖体障碍相关的贫血或者降低受试者的与核糖体障碍相关的贫血的进展速度和/或严重程度(例如，治疗、预防与核糖体障碍相关的贫血的一种或多种并发症或者降低与核糖体障碍相关的贫血的一种或多种并发症的进展速度和/或严重程度)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的GlyT1抑制剂(例如，比托哌汀)，其中所述方法使所述患者的存活期增加至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，所述方法增加所述患者的存活期。在一些实施方案中，所述方法使所述患者的存活期增加至少15％。在一些实施方案中，所述方法使所述患者的存活期增加至少20％。在一些实施方案中，所述方法使所述患者的存活期增加至少25％。在一些实施方案中，所述方法使所述患者的存活期增加至少30％。在一些实施方案中，所述方法使所述患者的存活期增加至少35％。在一些实施方案中，所述方法使所述患者的存活期增加至少40％。在一些实施方案中，所述方法使所述患者的存活期增加至少45％。在一些实施方案中，所述方法使所述患者的存活期增加至少50％。在一些实施方案中，所述方法使所述患者的存活期增加至少55％。在一些实施方案中，所述方法使所述患者的存活期增加至少60％。在一些实施方案中，所述方法使所述患者的存活期增加至少65％。在一些实施方案中，所述方法使所述患者的存活期增加至少70％。在一些实施方案中，所述方法使所述患者的存活期增加至少75％。在一些实施方案中，所述方法使所述患者的存活期增加至少80％。在一些实施方案中，所述方法使所述患者的存活期增加至少85％。在一些实施方案中，所述方法使所述患者的存活期增加至少90％。在一些实施方案中，所述方法使所述患者的存活期增加至少95％。在一些实施方案中，所述方法使所述患者的存活期增加至少100％。
在一些实施方案中，所述方法使所述患者的存活期增加至少1个月。在一些实施方案中，所述方法使所述患者的存活期增加至少2个月。在一些实施方案中，所述方法使所述患者的存活期增加至少3个月。在一些实施方案中，所述方法使所述患者的存活期增加至少4个月。在一些实施方案中，所述方法使所述患者的存活期增加至少5个月。在一些实施方案中，所述方法使所述患者的存活期增加至少6个月。在一些实施方案中，所述方法使所述患者的存活期增加至少7个月。在一些实施方案中，所述方法使所述患者的存活期增加至少8个月。在一些实施方案中，所述方法使所述患者的存活期增加至少9个月。在一些实施方案中，所述方法使所述患者的存活期增加至少10个月。在一些实施方案中，所述方法使所述患者的存活期增加至少11个月。
在一些实施方案中，所述方法使所述患者的存活期增加至少1年。在一些实施方案中，所述方法使所述患者的存活期增加至少2年。在一些实施方案中，所述方法使所述患者的存活期增加至少3年。在一些实施方案中，所述方法使所述患者的存活期增加至少4年。在一些实施方案中，所述方法使所述患者的存活期增加至少5年。在一些实施方案中，所述方法使所述患者的存活期增加至少6年。在一些实施方案中，所述方法使所述患者的存活期增加至少7年。在一些实施方案中，所述方法使所述患者的存活期增加至少8年。在一些实施方案中，所述方法使所述患者的存活期增加至少9年。在一些实施方案中，所述方法使所述患者的存活期增加至少10年。
实施例
现在大体上描述了本发明，通过参考以下实施例将更容易地理解本发明，包括所述实施例仅仅是出于说明本发明的某些实施方案的目的，并且不意图限制本发明。
实施例1：化合物的合成
本文公开的化合物可以根据熟知的程序和通过本领域已知和公开的方法制备。例如，式I化合物，诸如比托哌汀，可以根据美国专利号7,319,099、9,877,963和7,812,161中提供的合成方案制备，将所述专利的内容通过引用以其整体并入本文。此外，式II的化合物，诸如PF-3463275，可以根据美国专利号8,124,639中提供的合成方案制备，将所述专利的内容通过引用以其整体并入本文。
实施例2：TF-1/RPS19敲低稳定细胞系的建立
为了产生RPS19缺陷型戴蒙德布莱克范贫血(DBA)模型，将TF-1红系细胞系用编码靶向RPS19的shRNA(称为“shRNA#a”和“shRNA#b”)和乱序shRNA对照(称为“乱序shRNA”或“乱序”)的慢病毒转导(参见表1)。通过将感染细胞用嘌呤霉素(1ug/ml)筛选三周来产生稳定细胞系。shRNA表达是可由多西环素诱导的。在稳定细胞系中，在多西环素处理两天(图1A)和四天(图1B)后，使用qRT-PCR测量RPS19 mRNA表达。所使用的qPCR引物描述于表1中。shRNA#a和shRNA#b逐渐诱导RPS19的敲低，到第4天使RPS19 mRNA表达降低>85％(图1A和图1B)。此外，到第5天，通过shRNA#b使RPS19蛋白水平降低多于70％(图2A和图2B)。在测定RPS19蛋白水平中所用的抗体描述于表1中。
表1
shRNA 序列
RPS19-shRNA#a GAGATCTGGACAGAATCGC(SEQ ID NO:1)
RPS19-shRNA#b GCTTGCTCCCTACGATGAGAA(SEQ ID NO:2)
乱序shRNA GACACGCGACTTGTACCAC(SEQ ID NO:3)
qPCR引物 序列
人RPS19-qPCR1-F AGACGTGAACCAGCAGGAGT(SEQ ID NO:4)
人RPS19-qPCR1-R TTCTCTGACGTCCCCCATAG(SEQ ID NO:5)
抗体 来源，目录号，稀释度
抗RPS19 Abcam，#ab181365，1:10000
GAPDH Cell signaling Technology，#5174，1:1000
实施例3：敲低TF-1红系细胞中的RPS19降低细胞生长
先前已经报道了TF-1细胞中的RPS19敲低由于血红素与珠蛋白合成的不平衡而对红系细胞的生长产生不利影响。参见例如，Yang,Z.等人Sci Transl Med 8,338ra67(2016)。TF-1细胞系是未成熟的红系细胞起源的细胞系，其生长需要细胞因子，诸如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)或促红细胞生成素(EPO)。将TF-1稳定系shRNA#a、shRNA#b和乱序shRNA在存在多西环素诱导的情况下培养6天之后，通过细胞计数在体外评估这些细胞的细胞生长能力。将细胞在常规生长培养基中洗涤，并且以相等数量接种到含有GMCSF(2ng/ml)(诱导TF-1细胞增殖的生长因子)或EPO(1ng/ml)(诱导TF-1细胞生长并诱导它们沿红系细胞谱系分化的激素)的培养基中。通过用台盼蓝染色对细胞进行计数来监测细胞生长(图3A和图3B)。图3A和图3B中的数据显示了在GMCSF条件下，与乱序shRNA相比，在shRNA#a(较低的敲低效率)中对细胞增殖的RPS19依赖性中等影响以及在shRNA#b(高敲低效率)中更显著的影响(图3B)。EPO是TF-1细胞中细胞增殖的弱诱导因子，并且在这种条件下，我们还观察到shRNA#a和shRNA#b的剂量依赖性生长抑制(图3A)。
类似地，通过细胞活力测定在体外评估TF-1稳定系shRNA#a、shRNA#b和乱序shRNA的细胞生长能力。如上所述，将经洗涤的细胞以相等的数量接种在96孔板的单独板中含有GMCSF或EPO(图4A和图4B)的培养基中以供每天读数。使用(CTG)测量细胞活力，所述CTG通过定量ATP(其指示有代谢活性的细胞的存在)来确定培养物中活细胞的数量。类似于细胞计数方法，响应于强增殖性GMCSF和较弱的EPO刺激，与类似地经多西环素处理的表达乱序shRNA的TF-1细胞相比，在shRNA#a中观察到中度细胞生长抑制作用，并且在shRNA#b中观察到细胞生长的高度抑制(图4A和图4B)。
因此，如通过细胞计数和细胞活力测定所确定的，在TF-1红系细胞中敲低RPS19导致细胞生长减少。
实施例4：用比托哌汀处理增加RPS19敲低的TF-1细胞的细胞生长
我们研究了用比托哌汀阻断血红素生物合成途径前体甘氨酸被细胞吸收是否可以恢复血红素与珠蛋白之间的平衡并逆转由RPS19敲低引起的抗增殖作用。为了验证这一假设，与以上类似，将经洗涤的细胞接种在具有多西环素和GMSCSF的6孔板中，以诱导shRNA表达和细胞增殖四天。在第4天，将1X 105个细胞接种到具有4nM或37nM比托哌汀的12孔板中。用比托哌汀处理两天之后，我们枚举了细胞数。比托哌汀不影响表达乱序shRNA的TF-1细胞；然而，即使使用4nM比托哌汀也实现了对TF-1shRNA#a细胞(低敲低)的保护作用(图5)。
实施例5：用比托哌汀处理增加RPS19敲低TF-1细胞的细胞活力
此外，在类似的设置中，在多西环素处理四天之后，将相等数量的细胞接种到96孔板上，并与不同剂量的比托哌汀(最高浓度1μM，9个点，3倍稀释度)孵育两天，并且在第6天，我们进行了CTG测定以测量细胞活力。在整个细胞培养期期间，将细胞在存在GMCSF的情况下培养。与TF-1/乱序shRNA细胞相比，在TF-1/shRNA#b细胞中观察到剂量依赖性比托哌汀保护作用(图6)。
通过引用并入
本文提及的所有出版物和专利都是通过引用以其整体特此并入，如同将每个单独的出版物或专利明确地且单独地指示为通过引用并入一般。
虽然已经讨论了主题的特定实施方案，但是上述说明书是说明性的而不是限制性的。在回顾本说明书和以下权利要求书后，许多变化对于本领域技术人员将变得显而易见。本发明的全部范围应通过参考权利要求和其等效物的全部范围以及说明书和此类变化来确定。

Claims (113)

1.一种治疗受试者的与核糖体障碍相关的贫血的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白1(GlyT1)抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种GlyT1抑制剂或其盐的前药。
2.一种预防、治疗受试者的与核糖体障碍相关的贫血或者降低受试者的与核糖体障碍相关的贫血的进展速度和/或严重程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白1(GlyT1)抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种GlyT1抑制剂或其盐的前药。
3.一种预防、治疗受试者的与核糖体障碍相关的贫血的一种或多种并发症或者降低受试者的与核糖体障碍相关的贫血的一种或多种并发症的进展速度和/或严重程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述与核糖体障碍相关的贫血是戴蒙德-布莱克范贫血。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述受试者的选自以下的核糖体蛋白是单倍剂量不足的：40S核糖体蛋白S14(RPS14)、40S核糖体蛋白S19(RPS19)、40S核糖体蛋白S24(RPS24)、40S核糖体蛋白S17(RPS17)、60S核糖体蛋白L35a(RPL35a)、60S核糖体蛋白L5(RPL5)、60S核糖体蛋白L11(RPL11)和40S核糖体蛋白S7(RPS7)。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述受试者的选自以下的核糖体蛋白是单倍剂量不足的：40S核糖体蛋白S10(RPS10)、40S核糖体蛋白S26(RPS26)、60S核糖体蛋白L15(RPL15)、60S核糖体蛋白L17(RPL17)、60S核糖体蛋白L19(RPL19)、60S核糖体蛋白L26(RPL26)、60S核糖体蛋白L27(RPL27)、60S核糖体蛋白L31(RPL31)、40S核糖体蛋白S15a(RPS15a)、40S核糖体蛋白S20(RPS20)、40S核糖体蛋白S27(RPS27)、40S核糖体蛋白S28(RPS28)和40S核糖体蛋白S29(RPS29)。
7.根据权利要求4所述的方法，其中所述受试者在核糖体蛋白基因中具有一个或多个突变。
8.根据权利要求4所述的方法，其中所述受试者在选自以下的核糖体蛋白基因中具有一个或多个突变：RPL5、RPL9、RPL11、RPL15、RPL17、RPL18、RPL19、RPL26、RPL27、RPL31、RPL35a、RPS7、RPS10、RPS14、RPS15a、RPS15、RPS17、RPS19、RPS20、RPS24、RPS26、RPS27a、RPS27、RPS28、和RPS29。
9.根据权利要求4所述的方法，其中所述受试者在选自以下的非核糖体蛋白基因中具有一个或多个突变：TSR2、GATA1和EPO。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述与核糖体障碍相关的贫血是与孤立性del(5q)相关的骨髓增生异常综合征(MDS)。
11.根据权利要求10所述的方法，其中如通过国际预后评分系统(IPSS)所分类，所述受试者患有低风险、中等风险-1、中等风险-2或高风险MDS。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述受试者的选自以下的核糖体蛋白是单倍剂量不足的：40S核糖体蛋白S14(RPS14)和40S核糖体蛋白S19(RPS19)。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述受试者在核糖体蛋白基因中具有一个或多个突变。
14.根据权利要求10所述的方法，其中所述核糖体蛋白基因中的一个或多个突变选自RPS14或RPS19。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述与核糖体障碍相关的贫血是施瓦赫曼-戴蒙德综合征。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述受试者在SBDS基因中具有一个或多个突变。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述方法降低所述受试者对造血干细胞移植的需求。
18.根据权利要求15-17中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的嗜中性粒细胞减少症。
19.根据权利要求15-18中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的血小板减少症。
20.根据权利要求15-19中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者患上骨髓增生异常综合征的风险。
21.根据权利要求15-20中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者患上白血病的风险。
22.根据权利要求15-21中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者患上感染的风险。
23.根据权利要求15-22中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者患上肺炎的风险。
24.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述与核糖体障碍相关的贫血是先天性角化不良。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述先天性角化不良是x连锁先天性角化不良。
26.根据权利要求24或25所述的方法，其中所述受试者在DKC1基因中具有一个或多个突变。
27.根据权利要求24或25所述的方法，其中所述受试者在选自以下的基因中具有一个或多个突变：TINF2、TERC、TERT、C16orf57、NOLA2、NOLA3、WRAP53/TCAB1、PARN、CTC1和RTEL1。
28.根据权利要求24-27中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的骨髓衰竭的风险。
29.根据权利要求24-28中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的肺纤维化的风险。
30.根据权利要求24-29中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的肝纤维化的风险。
31.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述与核糖体障碍相关的贫血是软骨毛发发育不良。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述受试者在RMRP基因中具有一个或多个突变。
33.根据权利要求31所述的方法，其中所述方法减少所述受试者对骨髓移植的需求。
34.根据权利要求3所述的方法，其中所述与核糖体障碍相关的贫血的一种或多种并发症选自：血小板增多症、巨核细胞增生、感染、出血(例如，从鼻子或牙龈)、挫伤、脾肿大、需要更频繁的输血、需要增加糖皮质激素使用、需要同种异体造血干细胞移植、需要自体基因疗法、骨髓衰竭、MDS、白血病和急性髓细胞性白血病。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的方法，其中所述受试者具有升高的血红素水平。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的方法，其中与健康受试者相比，所述受试者具有减少的红系细胞前体存活。
37.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中与健康受试者相比，所述受试者的红系细胞前体向成熟红细胞的分化减少。
38.根据权利要求1-37中任一项所述的方法，其中所述受试者具有低红细胞计数。
39.根据权利要求1-38中任一项所述的方法，其中所述受试者的造血受损。
40.根据权利要求1-39中任一项所述的方法，其中所述受试者具有受损的40S核糖体亚基成熟。
41.根据权利要求1-40中任一项所述的方法，其中所述受试者具有受损的60S核糖体亚基成熟。
42.根据权利要求1-41中任一项所述的方法，其中所述受试者具有降低的血红蛋白水平。
43.根据权利要求1-42中任一项所述的方法，其中所述受试者具有降低的血细胞比容水平。
44.根据权利要求1-43中任一项所述的方法，其中所述受试者具有低生活质量。
45.根据权利要求1-44中任一项所述的方法，其中所述受试者具有肝脏铁过载。
46.根据权利要求1-45中任一项所述的方法，其中所述受试者具有心脏铁过载。
47.根据权利要求1-46中任一项所述的方法，其中所述受试者具有增加的脾脏尺寸。
48.根据权利要求1-47中任一项所述的方法，其中所述贫血是由于红细胞生成失败。
49.根据权利要求1-48中任一项所述的方法，其中所述受试者具有升高的红血球腺苷脱氨酶活性。
50.根据权利要求1-49中任一项所述的方法，其中所述受试者患有大细胞性贫血。
51.根据权利要求1-50中任一项所述的方法，其中所述受试者患有网织红细胞减少症。
52.根据权利要求1-51中任一项所述的方法，其中所述受试者的网织红细胞计数小于1％。
53.根据权利要求1-52中任一项所述的方法，其中所述受试者具有正常的骨髓细胞性，并且缺乏红细胞前体。
54.根据权利要求1-53中任一项所述的方法，其中所述受试者具有正常的嗜中性粒细胞和/或血小板计数。
55.根据权利要求1-54中任一项所述的方法，其中所述受试者具有升高的胎儿血红蛋白水平。
56.根据权利要求1-55中任一项所述的方法，其中在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血红素水平比健康受试者的血红素水平高至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。
57.根据权利要求1-56中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的血红素水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
58.根据权利要求1-57中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的血红素合成降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
59.根据权利要求1-58中任一项所述的方法，其中所述方法降低细胞内血红素水平。
60.根据权利要求1-59中任一项所述的方法，其中所述方法降低红系细胞前体的细胞内血红素水平。
61.根据权利要求1-60中任一项所述的方法，其中在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的红细胞计数比健康受试者的红细胞计数低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
62.根据权利要求1-61中任一项所述的方法，其中所述方法增加所述受试者的红细胞计数。
63.根据权利要求1-62中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的红细胞计数增加至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
64.根据权利要求1-63中任一项所述的方法，其中在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血红蛋白水平比健康受试者的血红蛋白水平低至少10％、20％、30％、40％或50％。
65.根据权利要求1-64中任一项所述的方法，其中所述受试者的血红蛋白水平低于13g/dL。
66.根据权利要求1-65中任一项所述的方法，其中所述受试者的血红蛋白水平低于11g/dL。
67.根据权利要求1-66中任一项所述的方法，其中所述方法增加所述受试者的血红蛋白水平。
68.根据权利要求1-67中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的血红蛋白水平增加至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
69.根据权利要求1-68中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的血红蛋白水平增加到至少13g/dL。
70.根据权利要求1-69中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的血红蛋白水平增加到至少11g/dL。
71.根据权利要求1-70中任一项所述的方法，其中在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的血细胞比容水平比健康受试者的血细胞比容水平低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
72.根据权利要求1-74中任一项所述的方法，其中所述受试者的血细胞比容水平低于38％。
73.根据权利要求1-75中任一项所述的方法，其中所述受试者的血细胞比容水平低于35％。
74.根据权利要求1-76中任一项所述的方法，其中所述方法增加所述受试者的血细胞比容水平。
75.根据权利要求1-74中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的血细胞比容水平增加至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
76.根据权利要求1-75中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的血细胞比容水平增加到至少38％。
77.根据权利要求1-75中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的血细胞比容水平增加到至少35％。
78.根据权利要求1-77中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的贫血。
79.根据权利要求1-78中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的贫血降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
80.根据权利要求1-79中任一项所述的方法，其中所述方法增加所述受试者的网织红细胞计数。
81.根据权利要求1-80中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的网织红细胞计数增加1％至2％之间。
82.根据权利要求1-81中任一项所述的方法，其中所述方法增加所述受试者的红系细胞前体存活。
83.根据权利要求1-82中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的红系细胞前体存活增加至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
84.根据权利要求1-83中任一项所述的方法，其中所述方法增加所述受试者的红系细胞前体向成熟红细胞的分化。
85.根据权利要求1-84中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的红系细胞前体向成熟红细胞的分化增加至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
86.根据权利要求1-85中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的血红素毒性的风险。
87.根据权利要求1-86中任一项所述的方法，其中所述方法使血红素毒性风险降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
88.根据权利要求1-87中任一项所述的方法，其中所述方法降低肝脏铁过载的风险。
89.根据权利要求1-88中任一项所述的方法，其中所述方法降低肝脏中铁的水平。
90.根据权利要求1-89中任一项所述的方法，其中所述方法使肝脏中铁的水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
91.根据权利要求1-90中任一项所述的方法，其中所述方法降低心脏铁过载的风险。
92.根据权利要求1-91中任一项所述的方法，其中所述方法降低心脏中铁的水平。
93.根据权利要求1-92中任一项所述的方法，其中所述方法使心脏中铁的水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
94.根据权利要求1-93中任一项所述的方法，其中所述受试者具有增加的脾脏尺寸。
95.根据权利要求1-94中任一项所述的方法，其中所述方法减小受试者的脾脏尺寸。
96.根据权利要求1-95中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的脾脏尺寸减小至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
97.根据权利要求1-96中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者对输血的需求。
98.根据权利要求1-97中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者对输血的需求降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
99.根据权利要求1-98中任一项所述的方法，其中所述方法消除所述受试者对输血的需求。
100.根据权利要求1-99中任一项所述的方法，其中所述方法提高所述受试者的生活质量。
101.根据权利要求1-100中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的生活质量提高至少1％(例如，1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)。
102.根据权利要求100或101所述的方法，其中所述受试者的生活质量是使用选自以下的评估测量的：癌症治疗功能评估-贫血(FACT-An)、癌症治疗功能评估-疲劳(FACT-疲劳)、慢性病治疗功能评估(FACIT)、慢性病治疗功能评估-疲劳(FACIT-疲劳)、慢性病治疗功能评估-贫血(FACIT-贫血)、SF-36通用PRO工具、SF-6D通用PRO工具和线性模拟量表评估(LASA)。
103.根据权利要求1-102中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者对皮质类固醇治疗的需求。
104.根据权利要求1-103中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者所需的皮质类固醇治疗的剂量。
105.根据权利要求103或104所述的方法，其中所述皮质类固醇是糖皮质激素类固醇。
106.根据权利要求1-105中任一项所述的方法，其中所述方法使存活增加至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
107.根据权利要求1-106中任一项所述的方法，所述方法包括进一步向所述受试者施用另外的活性剂和/或支持疗法。
108.根据权利要求107所述的方法，其中所述另外的活性剂和/或支持疗法选自：三氟拉嗪、来那度胺、HDAC抑制剂、糖皮质激素类、索特西普、罗特西普、铁螯合剂、输血、血小板输注、同种异体造血干细胞移植、自体基因疗法和抗生素。
109.根据权利要求1-108中任一项所述的方法，其中所述GlyT1抑制剂是具有下式的化合物
其中：
Ar是未经取代或经取代的芳基或含有一、二或三个氮原子的6元杂芳基，其中所述经取代的芳基和所述经取代的杂芳基被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、被羟基取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C1-C6)-烷氧基、被卤素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(O)R9、SO2R10和-C(CH3)＝NOR7，或被含有1-4个选自N和O的杂原子的5元芳族杂环取代，所述芳族杂环任选地被(C1-C6)-烷基取代；R1是氢或(C1-C6)-烷基；
R2是氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、被羟基取代的(C1-C6)-烷基、任选地被(C1-C6)-烷氧基或被卤素取代的(CH2)n-(C3-C7)-环烷基、CH(CH3)-(C3-C7)-环烷基、(CH2)n+1-C(O)-R9、(CH2)n+1-CN、双环[2.2.1]庚基、(CH2)n+1-O-(C1-C6)-烷基、(CH2)n-杂环烷基、(CH2)n-芳基或含有一、二或三个选自氧、硫或氮的杂原子的(CH2)n-5元或6元杂芳基，其中芳基、杂环烷基和杂芳基未被取代或被一个或多个选自羟基、卤素、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷氧基的取代基取代；
R3、R4和R6各自独立地是氢、羟基、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或O-(C3-C6)-环烷基；
R5是NO2、CN、C(O)R9或SO2R10；
R7和R8各自独立地是氢或(C1-C6)-烷基；
R9是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR7R8；
R10是任选地被卤素取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)n-(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-(C3-C6)-烷氧基、(CH2)n-杂环烷基或NR7R8；
n是0、1或2；
或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
110.根据权利要求109所述的方法，其中所述GlyT1抑制剂是具有式的化合物比托哌汀或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。
111.根据权利要求1-110中任一项所述的方法，其中所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体。
112.根据权利要求1-111中任一项所述的方法，其中所述受试者是有需要的受试者。
113.根据权利要求1-112中任一项所述的方法，其中以治疗有效量施用所述GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。
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