JP2024520391A - ビトペルチンの固体形態を用いて赤血球増殖性プロトポルフィリン症、ｘ連鎖プロトポルフィリン症または先天性赤血球増殖性ポルフィリン症を処置する方法 - Google Patents

ビトペルチンの固体形態を用いて赤血球増殖性プロトポルフィリン症、ｘ連鎖プロトポルフィリン症または先天性赤血球増殖性ポルフィリン症を処置する方法 Download PDF

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Abstract

本実施形態は、赤血球増殖性プロトポルフィリン症（ＥＰＰ）、Ｘ連鎖プロトポルフィリン症（ＸＬＰＰ）および／または先天性赤血球増殖性ポルフィリン症（ＣＥＰ）、ならびにそれらの関連する症候群を予防または処置するための、ビトペルチンの結晶形態（例えば、形態Ａ、ＢもしくはＣ、またはメチルパラベン共結晶形態）もしくは非晶質形態、またはその医薬組成物を使用する方法を対象とする。本出願は、対象における赤血球増殖性プロトポルフィリン症（ＥＰＰ）、Ｘ連鎖プロトポルフィリン症（ＸＬＰＰ）または先天性赤血球増殖性ポルフィリン症（ＣＥＰ）を処置する方法であって、ビトペルチンの結晶形態もしくは非晶質形態、またはビトペルチンの結晶形態もしくは非晶質形態を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。

Description

関連出願
本出願は、２０２１年５月２７日に出願された米国仮特許出願第６３／１９３，８９８号の優先権の利益を主張するものである。前述の出願の明細書は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
分野
本明細書に開示される実施形態は、ビトペルチンの固体形態（例えば、結晶形態または非晶質形態）を用いて赤血球増殖性プロトポルフィリン症（ＥＰＰ）、Ｘ連鎖プロトポルフィリン症（ＸＬＰＰ）または先天性赤血球増殖性ポルフィリン症（ＣＥＰ）を予防または処置する方法および使用を対象とする。
背景
赤血球増殖性プロトポルフィリン症（ＥＰＰ）は、全世界的に広がっており、世界中で約５，０００～１０，０００の個人が侵されている（Michaels et al. 2010）。ＥＰＰは、小児におけるポルフィリン症の最も一般的な形態と考えられる。赤血球増殖性プロトポルフィリン症は、ポルフィリン症の一形態であり、これは、重症度が異なり、非常に痛みを伴い得る。これは、酵素フェロケラターゼにおける欠乏から生じ、赤血球、血漿、皮膚および肝臓において、異常に高いレベルのプロトポルフィリンＩＸをもたらす。赤血球増殖性プロトポルフィリン症（ＥＰＰ）は、酵素フェロケラターゼの活性における遺伝性または後天性の欠乏に起因する。Ｘ連鎖プロトポルフィリン症（ＸＬＰＰ）は、デルタ－アミノレブリン酸シンターゼ－２（ＡＬＡＳ２）の活性の遺伝性の増加に起因する。ＥＰＰおよびＸＬＰＰの両方を引き起こす酵素は、ヘム生合成経路にある。ＥＰＰおよびＸＬＰＰは、臨床的にほぼ同一である。ギュンター病としても公知の先天性赤血球増殖性ポルフィリン症（ＣＥＰ）は、ウロポルフィリノーゲンシンターゼについての遺伝子における変異によって引き起こされ、この酵素の活性の低減および上流の代謝産物のコプロポルフィリンＩの蓄積をもたらす。赤血球増殖性プロトポルフィリン症（ＥＰＰ）、Ｘ連鎖プロトポルフィリン症（ＸＬＰＰ）または先天性赤血球増殖性ポルフィリン症（ＣＥＰ）のための現在の処置は限定されている。
そのため、赤血球増殖性プロトポルフィリン症、Ｘ連鎖プロトポルフィリン症および先天性赤血球増殖性ポルフィリン症を処置および／または予防するための新たな方法および組成物に対する必要性が存在する。本明細書に記載される、ビトペルチンの固体形態の方法および使用は、他と同様に、これらの必要性を満たす。
出願の概要
本出願は、対象における赤血球増殖性プロトポルフィリン症（ＥＰＰ）、Ｘ連鎖プロトポルフィリン症（ＸＬＰＰ）または先天性赤血球増殖性ポルフィリン症（ＣＥＰ）を処置する方法であって、ビトペルチンの結晶形態もしくは非晶質形態、またはビトペルチンの結晶形態もしくは非晶質形態を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
ビトペルチンは、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンのＩＵＰＡＣ名を有し、以下
の化学的構造を有する。
ビトペルチンは、ＣＡＳ登録番号（登録商標）８４５６１４－１１－１を有する。ビトペルチンの他の名称には、限定されるものではないが、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチル－ピリジン－２－イル）－ピペラジン－１－イル］－［５－メタンスルホニル－２－（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ）－フェニル］－メタノン；メタノン，［４－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル］－１－ピペラジニル］［５－（メチルスルホニル）－２－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシ］フェニル］－；ピペラジン，１－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル］－４－［５－（メチルスルホニル）－２－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシ］ベンゾイル］－；［４－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル］－１－ピペラジニル］［５－（メチルスルホニル）－２－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシ］フェニル］メタノン；（Ｓ）－［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－（メタンスルホニル）－２－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシ）フェニル］メタノン；［４－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－［５－メチルスルホニル－２－［（２Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］オキシフェニル］メタノンが含まれる。本出願では、「ビトペルチン」という用語は、その他の名称および／またはその化学的構造と交換可能に使用される。本出願における使用に好適なビトペルチンの固体形態には、限定されるものではないが、ＰＣＴ出願公開ＷＯ２００８／０８０８２１に記載されている固体形態が含まれる。ＷＯ２００８／０８０８２１の内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰの１つまたは１つより多くの合併症を予防、処置、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減する方法であって、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態、またはそのような結晶形態もしくは非晶質形態を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法をさらに提供する。ある特定の実施形態では、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰの１つまたは１つより多くの合併症は、急性光線過敏症、皮膚光線過敏症、浮腫、紅斑、貧血、低色素性貧血、溶血性貧血、溶血、軽度溶血、重度溶血、慢性溶血、脾機能亢進症、手掌角皮症、水疱、病変、瘢痕化、変形、爪の喪失、指の喪失、胆汁うっ滞、細胞溶解、胆石、胆汁うっ滞性肝不全、胆石症、軽度肝疾患、肝疾患の悪化、末期肝疾患、赤色歯、過形成骨髄、骨髄異形成、血小板減少症、胎児水腫および／または子宮内死亡からなる群から選択される。ある特定のそのような実施形態では、急性光線過敏症は、日光曝露に起因する。
本出願は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰの予防または処置における使用のための方法であって、使用が、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態、またはそのような結晶形態もしくは非晶質形態を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法をさらに提供する。
本出願は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰの処置のための医薬の製造における使用のための方法であって、使用が、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態、またはそのような結晶形態もしくは非晶質形態を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法をさらに提供する。
本出願は、ｉｎ ｖｉｖｏでプロトポルフィリンＩＸ（ＰＰＩＸ）合成を阻害するための医薬の製造における使用のための方法であって、使用が、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態、またはそのような結晶形態もしくは非晶質形態を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法をさらに提供する。
ある特定の実施形態では、対象は、ＥＰＰを有する。他の実施形態では、対象は、ＸＬＰＰを有する。さらに他の実施形態では、対象は、ＣＥＰを有する。
ある特定の実施形態では、方法は、対象における無痛の光曝露を増加させる。他の実施形態では、方法は、対象における光感受性を減少させる。
本出願は、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＰＩＸ合成を阻害する方法であって、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態、またはそのような結晶形態もしくは非晶質形態を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法をさらに提供する。
本出願は、ｉｎ ｖｉｖｏで亜鉛プロトポルフィリンＩＸ（ＺＰＰＩＸ）合成を阻害する方法であって、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態、またはそのような結晶形態もしくは非晶質形態を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法をさらに提供する。
本出願は、ｉｎ ｖｉｖｏでウロポルフィリンＩおよび／またはコプロポルフィリンＩ合成を阻害する方法であって、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態、またはそのような結晶形態もしくは非晶質形態を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法をさらに提供する。
本出願は、ｉｎ ｖｉｖｏで５－アミノレブリン酸（５－ＡＬＡ）合成を阻害する方法であって、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態、またはそのような結晶形態もしくは非晶質形態を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法をさらに提供する。
ある特定の実施形態では、１種または１種より多くのヘム中間体の蓄積が阻害され、１種または１種より多くのヘム中間体は、ＰＰＩＸ、ＺＰＰＩＸ、ウロポルフィリンＩ、コプロポルフィリンＩおよび／または５－ＡＬＡからなる群から選択される。ある特定のそのような実施形態では、１種または１種より多くのヘム中間体の蓄積は、用量依存的様式で阻害される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態または非晶質形態は、５００ｎＭ未満のＥＣ５０を実証する。ある特定の実施形態では、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態または非晶質形態は、１００ｎＭ未満のＥＣ５０を実証する。
ある特定の実施形態では、少なくとも５０％の細胞生存率が維持される。ある特定の実施形態では、少なくとも９０％の細胞生存率が維持される。
ある特定の実施形態では、対象は、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態または非晶質形態の投与の前の健康な対象におけるＰＰＩＸレベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％または５０％高いＰＰＩＸレベルを有する。
ある特定の実施形態では、対象は、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態または非晶質形態の投与の前の健康な対象におけるＺＰＰＩＸレベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％または５０％高いＺＰＰＩＸレベルを有する。
ある特定の実施形態では、対象は、ＥＰＰを有する対象と比較して、ＺＰＰＩＸの遊離プロトポルフィリンＩＸに対する増加した割合（ＺＰＰＩＸ／ＰＰＩＸ比）を有する。
ある特定の実施形態では、対象は、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態または非晶質形態の投与の前の健康な対象におけるウロポルフィリンＩおよび／またはコプロポルフィリンＩレベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％または５０％高いウロポルフィリンＩおよび／またはコプロポルフィリンＩレベルを有する。
ある特定の実施形態では、対象は、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態または非晶質形態の投与の前の健康な対象における５－ＡＬＡレベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％または５０％高い５－ＡＬＡレベルを有する。
ある特定の実施形態では、対象のＰＰＩＸレベルは減少し、一方で患者のヘムレベルは実質的に維持される。ある特定の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも５０％（例えば、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）減少し、患者のヘムレベルは、１０％より高く（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％および３０％）減少しない。ある特定の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも８５％減少し、患者のヘムレベルは、１５％より高く減少しない。ある特定の実施形態では、ヘムレベルは、１０％より高く（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％および３０％）減少しない。ある特定の実施形態では、医薬組成物の投薬は、ヘムレベルの実質的な低減を引き起こさない。
ある特定の実施形態では、対象は、赤血球における増加した遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを有する。ある特定の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを減少させる。ある特定のそのような実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）減少させる。ある特定の実施形態では、対象は、糞便における増加したプロトポルフィリンＩＸレベルを有する。ある特定の実施形態では、方法は、対象の糞便におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを減少させる。ある特定のそのような実施形態では、方法は、対象の糞便におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）減少させる。
ある特定の実施形態では、対象の血漿ポルフィリンは、青色光（例えば、４００～４２０ｎｍの光）で照射された場合に、６３４ｎｍのピークで蛍光を発する。ある特定の実施形態では、対象の血漿ポルフィリンは、青色光（例えば、４００～４２０ｎｍの光）で照射された場合に、６２６ｎｍ～６３４ｎｍのピークで蛍光を発する。ある特定の実施形態では、対象の皮膚ポルフィリンは、青色光（例えば、４００～４２０ｎｍの光）で照射された場合に、６３２ｎｍのピークで蛍光を発する。ある特定の実施形態では、対象の皮膚ポルフィリンは、青色光（例えば、４００～４２０ｎｍの光）で照射された場合に、６２６ｎｍ～６３４ｎｍのピークで蛍光を発する。
ある特定の実施形態では、対象は、皮膚における増加したプロトポルフィリンＩＸレベルを有する。ある特定の実施形態では、方法は、対象の皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを減少させる。ある特定のそのような実施形態では、方法は、対象の皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）減少させる。ある特定の実施形態では、対象は、０．２ＦｌｕｏＤｅｒｍ単位（ＦＤＵ）よりも高い皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する。ある特定の実施形態では、対象は、１．０ＦＤＵよりも高い皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する。ある特定の実施形態では、対象は、１．０ＦＤＵ～２．５ＦＤＵの皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する。ある特定の実施形態では、対象は、２．５ＦＤＵよりも高い皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する。ある特定の実施形態では、方法は、対象の皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを０．５ＦＤＵ未満に減少させる。ある特定の実施形態では、方法は、対象の皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを１．０ＦＤＵ未満に減少させる。ある特定の実施形態では、方法は、対象の皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを１．５ＦＤＵ未満に減少させる。ある特定の実施形態では、方法は、対象の皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを２．０ＦＤＵ未満に減少させる。ある特定の実施形態では、方法は、対象の皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを２．５ＦＤＵ未満に減少させる。
ある特定の実施形態では、対象は、赤血球における増加したプロトポルフィリンＩＸレベルを有する。ある特定の実施形態では、方法は、対象の赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを減少させる。ある特定のそのような実施形態では、方法は、対象の赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）減少させる。ある特定の実施形態では、対象は、３１μｍｏｌＬ－１よりも高い赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する。ある特定の実施形態では、対象は、３１μｍｏｌＬ－１～５３μｍｏｌＬ－１の赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する。ある特定の実施形態では、対象は、５３μｍｏｌＬ－１よりも高い赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する。ある特定の実施形態では、方法は、対象の赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを５３μｍｏｌＬ－１未満のレベルに減少させる。ある特定の実施形態では、方法は、対象の赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを３１μｍｏｌＬ－１未満のレベルに減少させる。ある特定の実施形態では、方法は、対象の赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを１５μｍｏｌＬ－１未満のレベルに減少させる。
ある特定の実施形態では、対象のフェロケラターゼ活性レベルは、正常な対象において観察されるフェロケラターゼ（ferrocheletase）活性レベルの１０～３５％に低減される。ある特定の実施形態では、対象のフェロケラターゼ活性レベルは、正常な対象において観察されるフェロケラターゼ活性レベルの５０％未満に低減される。
ある特定の実施形態では、対象は、ＡＬＡＳ２における機能獲得変異を有する。ある特定の実施形態では、対象のＡＬＡＳ２酵素活性は増加する。
ある特定の実施形態では、対象は、赤血球における増加した亜鉛プロトポルフィリンＩＸレベルを有する。ある特定の実施形態では、方法は、対象の赤血球における亜鉛プロトポルフィリンＩＸレベルを減少させる。ある特定のそのような実施形態では、方法は、対象の赤血球における亜鉛プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）減少させる。
ある特定の実施形態では、対象は、ウロポルフィリノーゲンＩＩＩシンターゼの減少した活性を有する。ある特定の実施形態では、対象は、ウロポルフィリンＩおよび／またはコプロポルフィリンＩの増加したレベルを有する。ある特定の実施形態では、ウロポルフィリンＩおよび／またはコプロポルフィリンＩの増加したレベルは、対象の尿または赤血球において測定される。ある特定の実施形態では、コプロポルフィリンＩの増加したレベルは、対象の糞便において測定される。ある特定の実施形態では、方法は、対象のウロポルフィリンＩおよび／またはコプロポルフィリンＩのレベルを減少させる。ある特定の実施形態では、方法は、対象のウロポルフィリンＩのレベルを減少させる。ある特定のそのような実施形態では、方法は、対象のウロポルフィリンＩのレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）減少させる。ある特定の実施形態では、方法は、対象のコプロポルフィリンＩのレベルを減少させる。ある特定のそのような実施形態では、方法は、対象のコプロポルフィリンＩのレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）減少させる。
ある特定の実施形態では、対象は、ＵＲＯＳにおける変異を有する。
ある特定の実施形態では、対象は、ＧＡＴＡ－１赤血球特異的転写因子における遺伝子欠陥を有する。
ある特定の実施形態では、対象は、赤色蛍光尿を有する。ある特定の実施形態では、対象は、血漿ポルフィリン蛍光分析を使用して、６１５ｎｍ～６２０ｎｍにピークを有する。
ある特定の実施形態では、対象は、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰに関連する肝疾患を有する。ある特定の実施形態では、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰに関連する肝疾患は、胆石症である。ある特定の実施形態では、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰに関連する肝疾患は、軽度肝疾患である。ある特定の実施形態では、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰに関連する肝疾患は、肝疾患の悪化である。ある特定の実施形態では、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰに関連する肝疾患は、末期肝疾患である。
ある特定の実施形態では、方法は、追加の活性薬剤および／または支持療法を対象に投与することをさらに含む。ある特定のそのような実施形態では、追加の活性薬剤および／または支持療法は、日光の回避、局所の日焼け止め剤、皮膚の保護、ＵＶＢ光線療法、アファメラノチド（Ｓｃｅｎｅｓｓｅ（登録商標））、ボルテゾミブ、プロテアソーム阻害剤、化学シャペロン、コレスチラミン、活性炭、鉄補充、肝移植、骨髄移植、脾摘出術および輸血からなる群から選択される。
本明細書に記載される方法または使用は、ビトペルチンの数種の別個の結晶形態および非晶質形態に関する。
本出願の方法または使用のある特定の実施形態では、ビトペルチンの固体形態は、ＰＣＴ出願公開ＷＯ２００８／０８０８２１に記載されている結晶形態または非晶質形態から選択され、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願の方法または使用のある特定の実施形態では、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態は、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの３種の別個の結晶形態Ａ、Ｂ、およびＣからなる群から選択される。
本出願の方法または使用のある特定の実施形態では、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態は、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンのメチルパラベン共結晶形態である。
ある特定の実施形態では、本出願の方法または使用は、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの非晶質形態に関する。
ある特定の実施形態では、本出願の方法または使用は、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、メチルパラベン共結晶形態、または非晶質形態を活性成分として含む医薬組成物に関する。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるビトペルチンの固体形態は、赤外スペクトル、Ｘ線粉末回折パターン、融解挙動またはガラス転移温度によって特徴付けることができる物理的および化学的特性によって区別することができる。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む。
ある特定の実施形態では、対象は、それを必要とする対象である。
本明細書に記載される方法または使用のある特定の実施形態では、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態または非晶質形態は、治療有効量で投与される。
図１は、さまざまなＫ５６２クローンについてのフェロケラターゼ（ＦＥＣＨ）タンパク質発現レベルのウエスタンブロット決定を示す。
図２は、Ｋ５６２クローンについてのプロトポルフィリンＩＸ（ＰＰＩＸ）レベルのフローサイトメトリー決定を示す。
図３は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって決定された、ＷＴ Ｋ５６２およびクローン１－９細胞のヘムおよびＰＰＩＸレベルを示す。
図４は、フローサイトメトリーによって決定された、ビトペルチンおよびＰＦ－０３４６３２７５によるＰＰＩＸ形成の阻害を示す。
図５は、Ｖｉ－ＣＥＬＬ ＸＲコンプリートシステムによって測定された、細胞生存率に対するビトペルチンおよびＰＦ－０３４６３２７５の効果を示す。
図６は、クローン１－９細胞の５－アミノレブリン酸（δ－アミノレブリン酸または５－ＡＬＡとも称される）レベルに対するビトペルチン処置の効果を示す。
図７は、クローン１－９細胞のＰＰＩＸレベルに対するビトペルチン処置の効果を示す。
図８は、クローン１－９細胞のヘムレベルに対するビトペルチン処置の効果を示す。
図９は、ＦＥＣＨのｓｈＲＮＡを発現するレンチウイルスベクターでの形質導入後のヒト造血幹細胞における相対的ＦＥＣＨ ｍＲＮＡレベルを示す。
図１０は、ヒト造血幹細胞における赤血球細胞抗原プロファイルおよびプロトポルフィリンＩＸ（ＰＰＩＸ）レベルに対するビトペルチン処置の効果のフローサイトメトリー決定を示す。
図１１は、ビトペルチン（Biotopertin）（１００ｎＭ）処置が、ＣＤ３４＋細胞におけるＰＰＩＸ蓄積を６０％低減したことを示す。
図１２は、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの形態Ａの典型的なロットのＸＲＰＤ（粉末Ｘ線粉末回折）パターンを示す。
図１３は、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの形態Ａの典型的なロットのＩＲ（赤外線分光法）スペクトルを示す。
図１４は、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの形態Ａの典型的なロットのＤＳＣ（示差走査熱量測定）曲線を示す。
図１５は、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの形態Ａの典型的なロットのＴＧＡ（熱重量分析）曲線を示す。
図１６は、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの形態Ｂの典型的なロットのＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折）パターンを示す。
図１７は、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの形態Ｂの典型的なロットのＩＲ（赤外線）スペクトルを示す。
図１８は、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの形態Ｂの典型的なロットのＤＳＣ（示差走査熱量測定）曲線を示す。
図１９は、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの形態Ｂの典型的なロットのＴＧＡ（熱重量分析）曲線を示す。
図２０は、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの形態Ｃの典型的なロットのＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折）パターンを示す。
図２１は、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの形態Ｃの典型的なロットのＩＲ（赤外線）スペクトルを示す。
図２２は、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの形態Ｃの典型的なロットのＤＳＣ（示差走査熱量測定）曲線を示す。
図２３は、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの形態Ｃの典型的なロットのＴＧＡ（熱重量分析）曲線を示す。
図２４は、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの非晶質形態の典型的なロットのＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折）パターンを示す。
図２５は、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの非晶質形態の典型的なロットのＩＲ（赤外線）スペクトルを示す。
図２６は、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの非晶質形態の２つの典型的なロットのＤＳＣ（示差走査熱量測定）曲線を示す。
図２７は、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの非晶質形態の典型的なロットのＴＧＡ（熱重量分析）曲線を示す。
図２８は、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの非晶質形態の典型的なロットのＤＶＳ（動的蒸気吸着）等温線を示す。
図２９は、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンのメチルパラベン共結晶形態の典型的なロットのＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折）パターンを示す。
図３０は、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンのメチルパラベン共結晶形態の典型的なロットのＩＲ（赤外線）スペクトルを示す。
図３１は、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンのメチルパラベン共結晶形態の典型的なロットのＤＳＣ（示差走査熱量測定）曲線を示す。
図３２は、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンのメチルパラベン共結晶形態の典型的なロットのＴＧＡ（熱重量分析）曲線を示す。
出願の詳細な説明
他に定義されない限り、すべての技術用語および科学用語は、開示される実施形態が属する技術分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書で使用される場合、「ａ」または「ａｎ」という用語は、文脈が明確に他を指示しない限り、「少なくとも１つ」または「１つまたは１つより多く」を意味する。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、数値が、開示される実施形態の実行に著しくは影響を及ぼさないであろう概算および小さな変動であることを意味する。数値限定が使用される場合、文脈によって他が指示されない限り、「約」は、数値が±１０％変化することができ、開示される実施形態の範囲内のままであることを意味する。
本明細書で使用される場合、「非晶質形態」または「非晶質」という用語は、長距離秩序がなく、したがってシャープなＸ線ピーク、すなわちブラッグ回折ピークを示さない材料を示す。非晶質材料のＸＲＰＤパターンは、１つまたは１つより多くの非晶質ハローによって特徴付けられる。
ブラッグの法則は、結晶材料の回折を、式
２ｄｓｉｎθ＝ｎλ
（式中、ｄ＝結晶内の隣接する対の面の間の垂直距離（ｄ間隔）、θ＝ブラッグ角、λ＝波長およびｎ＝整数）で説明する。
ブラッグの法則が満たされている場合、反射ビームは同位相であり、建設的に干渉し、したがってブラッグ回折ピークがＸ線回折パターンに観察される。
ブラッグ角以外の入射角度では、反射ビームは位相不一致であり、相殺的干渉または除去が生じる。非晶質材料は、ブラッグの法則を満たさず、Ｘ線回折パターンにブラッグ回折ピークは観察されない。
「非晶質ハロー」は、非晶質物質のＸ線粉末回折パターンにおけるほぼ釣鐘型の回折極大である。非晶質ハローのＦＷＨＭは、２度（２シータ）よりも大きい。「ＦＷＨＭ」は、半値全幅を意味し、これはＸＲＰＤパターンで現れるピークの半分の高さになる幅である。
「ＡＰＩ」は、本明細書において、医薬活性成分の頭字語として使用される。
本明細書で使用される場合、「担体」という用語は、化合物とともに投与される希釈剤、アジュバントまたは賦形剤を意味する。薬学的担体は、液体、例えば、水および油であり得、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを含む。薬学的担体はまた、生理食塩水、アカシアガム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、ウレアなどであり得る。加えて、補助剤、安定剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤を使用することができる。
「共結晶」は、分子またはイオンＡＰＩと、周囲条件で固体である共結晶形成剤との間で形成され、すなわち共結晶は、２種またはそれより多くの固体（周囲条件で）を含む多成分結晶材料である。
本明細書で使用される場合、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んだ（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」などの含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）の任意の形態）、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」（ならびに「有する（ｈａｖｅ）」および「有する（ｈａｓ）」などの有すること（ｈａｖｉｎｇ）の任意の形態）、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」（ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」などの含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）の任意の形態）、または「含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」（ならびに「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」などの含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）の任意の形態）という用語は、包括的または非限定的であり、追加の列挙されていない要素または方法のステップを排除しない。
本明細書で使用される場合、「接触させること（ｃｏｎｔａｃｔｉｎｇ）」という用語は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ系またはｉｎ ｖｉｖｏ系において、２つの要素を一緒にすることを意味する。例えば、ＧｌｙＴ１輸送体阻害剤（例えば、本明細書に記載されるビトペルチンの結晶形態または非晶質形態）を個体または患者または細胞のＧｌｙＴ１輸送体と「接触させること」には、個体または患者、例えば、ヒトへの化合物の投与を含むだけでなく、例えば、ＧｌｙＴ１輸送体を含有する細胞調製物または精製された調製物を含有する試料に化合物を導入することを含む。
本明細書で交換可能に使用される「結晶多形」または「多形」という用語は、化合物の固体結晶形態またはその複合体を意味する。同じ化合物の異なる多形は、異なる物理的、化学的および／または分光学的特性を示し得る。
「ＤＳＣ」は、本明細書において、示差走査熱量測定の頭字語として使用される。本出願の一部の実施形態では、ＤＳＣ曲線は、ＦＲＳ０５センサーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ（商標）示差走査熱量計ＤＳＣ８２０またはＤＳＣ８２１を使用して記録した。一部の実施形態では、システム適合性試験および較正を、内部標準操作手順に従って行った。
結晶形態の測定についての一部の実施形態では、試料およそ２～６ｍｇをアルミニウムパンに置き、正確に秤量し、穿孔できる蓋で密封した。測定前に蓋を自動的に刺し貫き、約１．５ｍｍのピンホールを開けた。次に、試料を、約１００ｍＬ／分の窒素流下、１０Ｋ／分の加熱速度を使用して加熱した。
非晶質形態の測定についての一部の実施形態では、試料およそ２～６ｍｇをアルミニウムパンに置き、正確に秤量し、密封した。次に、試料を、約１００ｍＬ／分の窒素流下、１０Ｋ／分の加熱速度を使用して加熱した。
「ＤＶＳ」は、本明細書において、動的蒸気吸着の頭字語として使用される。本出願の一部の実施形態では、ＤＶＳ等温線は、ＤＶＳ－Ｉ（ＳＭＳ表面測定システム）水分バランスシステムで収集した。一部の実施形態では、吸着／脱着等温線は、２５℃で、０％ＲＨ～９０％ＲＨの範囲で段階的に測定した。＜０．００２ｍｇ／分の重量変化を、次のレベルの相対湿度への転換の基準として選択した（重量基準に満たなかった場合には、６時間の最大平衡時間を用いた）。試料の初期水分含量に関してデータを補正した。すなわち相対湿度０％で試料を乾燥した後の重量を、ゼロ点として採用した。
「形態Ａ」または「結晶形態Ａ」または「多形形態Ａ」は、本明細書においてビトペルチンの結晶形態Ａの略語として使用される。
「形態Ｂ」または「結晶形態Ｂ」または「多形形態Ｂ」は、本明細書においてビトペルチンの結晶形態Ｂの略語として使用される。
「形態Ｃ」または「結晶形態Ｃ」または「多形形態Ｃ」は、本明細書においてビトペルチンの結晶形態Ｃの略語として使用される。
本明細書で使用される場合、「グリシン輸送体」または「ＧｌｙＴ」という用語は、細胞の細胞膜を横断するグリシンの輸送を促進する膜タンパク質を指す。グリシン輸送体の非限定的な例としては、グリシン輸送体１（ＧｌｙＴ１）およびグリシン輸送体２（ＧｌｙＴ２）が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ＧｌｙＴ１」または「ＧｌｙＴ１輸送体」という用語は、グリシン輸送体１としても公知のナトリウムおよび塩化物依存性のグリシン輸送体１を意味し、ヒトにおいて、ＳＬＣ６Ａ９遺伝子によってコードされるタンパク質であり（Kim KM, Kingsmore SF, Han H, Yang-Feng TL, Godinot N, Seldin MF, Caron MG, Giros B (Jun 1994). "Cloning of the human glycine transporter type 1: molecular and pharmacological characterization of novel isoform variants and chromosomal localization of the gene in the human and mouse genomes". Mol Pharmacol. 45 (4): 608-17；Jones EM, Fernald A, Bell GI, Le Beau MM (Nov 1995). "Assignment of SLC6A9 to human chromosome band 1p33 by in situ hybridization". Cytogenet Cell Genet. 71 (3): 211）、これらは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「ＧｌｙＴ２」または「ＧｌｙＴ２輸送体」という用語は、グリシン輸送体２としても公知のナトリウムおよび塩化物依存性のグリシン輸送体２を意味し、ヒトにおいて、ＳＬＣ６Ａ５遺伝子によってコードされるタンパク質であり（Morrow JA, Collie IT, Dunbar DR, Walker GB, Shahid M, Hill DR (November 1998). "Molecular cloning and functional expression of the human glycine transporter GlyT2 and chromosomal localisation of the gene in the human genome". FEBS Lett. 439 (3): 334-40）、これは、その全体が参照によ
り本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「ＧｌｙＴ１阻害剤」という用語は、ＧｌｙＴ１輸送体の活性を阻害または遮断する化合物を意味し、ＧｌｙＴ１の任意のアイソフォームの活性を阻害する化合物を含む。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、特異的ＧｌｙＴ１阻害剤であり、これは、その阻害剤が、ＧｌｙＴ２と比較して、ＧｌｙＴ１に対してより高い阻害剤活性を有することを意味する。一部の実施形態では、阻害剤は、ＧｌｙＴ２と比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の選択性で、または約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の選択性でＧｌｙＴ１を阻害する。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、ＧｌｙＴ１を阻害するが、ＧｌｙＴ２の活性を阻害しないか、またはそれを著しくは阻害しない。ＧｌｙＴ２の活性を著しくは阻害しないＧｌｙＴ１阻害剤は、その場合、ＧｌｙＴ２の活性を５％、４％、３％、２％または１％未満阻害する。ＧｌｙＴ１阻害剤の選択性は、当技術分野において公知のアッセイ、例えば、公開された学術論文（B. N. Atkinson, S. C. Bell, M. De Vivo, L. R. Kowalski, S. M. Lechner, V. I. Ognyanov, C.-S. Tham, C. Tsai, J. Jia, D. Ashton and M. A. Klitenick, ALX 5407: A Potent, Selective Inhibitor of the hGlyT1 Glycine Transporter, Molecular Pharmacology December 2001, 60 (6) 1414-1420）に記載されるアッセイに基づいて決定され、これは、その全体が本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、本明細書に記載される［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態または非晶質形態である。
本明細書で使用される場合、「ＧｌｙＴ２阻害剤」という用語は、ＧｌｙＴ２輸送体の活性を阻害または遮断する化合物を意味し、ＧｌｙＴ２の任意のアイソフォームの活性を阻害する化合物を含む。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ２阻害剤は、非特異的阻害剤であり、これは、ＧｌｙＴ１の活性も阻害または遮断することができることを意味する。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ２阻害剤は、特異的ＧｌｙＴ２阻害剤であり、これは、その阻害剤が、ＧｌｙＴ１と比較して、ＧｌｙＴ２に対してより高い阻害剤活性を有することを意味する。一部の実施形態では、阻害剤は、ＧｌｙＴ１と比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の選択性で、または約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の選択性でＧｌｙＴ２を阻害する。一部の実施形態では、ＧｌｙＴ２阻害剤は、ＧｌｙＴ２活性を阻害するが、ＧｌｙＴ１の活性を阻害しないか、またはそれを著しくは阻害しない。ＧｌｙＴ１の活性を著しくは阻害しないＧｌｙＴ２阻害剤は、その場合、ＧｌｙＴ１の活性を５％、４％、３％、２％または１％未満阻害する。ＧｌｙＴ２阻害剤の選択性は、当技術分野において公知のアッセイ、例えば、公開された学術論文（B. N. Atkinson, S. C. Bell, M. De Vivo, L. R. Kowalski, S. M. Lechner, V. I. Ognyanov, C.-S. Tham, C. Tsai, J. Jia, D. Ashton and M. A. Klitenick, ALX 5407: A Potent, Selective Inhibitor of the hGlyT1 Glycine Transporter, Molecular Pharmacology December 2001, 60 (6) 1414-1420）に記載されるものに基づくアッセイに基づいて決定され、これは、その全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、互換的に使用される「個体」または「患者」という用語は、任意の動物を意味し、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、他のげっ歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、例えばヒトを含む。
本明細書で使用される場合、「阻害活性」という語句、例えば、酵素または輸送体活性は、酵素または輸送体、例えば、ＧｌｙＴ１輸送体の活性を任意の測定可能な量、低減することを意味する。
本明細書で使用される場合、「それを必要とする」とう語句は、動物または哺乳動物が特定の方法または処置についての必要性を有すると特定されていることを意味する。一部の実施形態では、特定は、診断の任意の手段によってであり得る。本明細書に記載される方法および処置のいずれかでは、動物または哺乳動物は、それを必要とし得る。一部の実施形態では、動物または哺乳動物は、特定の疾患、障害もしくは状態が広がった環境にあるか、またはその環境へ進んでいる。
本明細書で使用される場合、「ｉｎ ｓｉｔｕでゲル化可能」という語句は、眼の外部において眼または涙液との接触の際にゲルを形成する低粘度の液体だけでなく、眼への投与の際に粘度またはゲルの堅さの実質的な増加を示す半流動体およびチキソトロピーゲルなどのより粘性の液体を包含することを意味する。
「ＩＲ」は、本明細書において、赤外線または赤外の頭字語として使用され、したがって「ＩＲスペクトル」は、赤外スペクトルを意味する。一部の実施形態では、試料のＩＲスペクトルは、２枚の塩化ナトリウムプレートの間の約５ｍｇの試料および少量のヌジョールからなるヌジョール懸濁物のフィルムとして、ＦＴ－ＩＲ分光計で透過率を記録した。分光計は、Ｎｉｃｏｌｅｔ（商標）２０ＳＸＢまたは同等物であった（分解能２ｃｍ－１、３２回またはそれより多くのスキャンを積算、ＭＣＴ検出器）。
本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語は、げっ歯動物（すなわち、マウス、ラットまたはモルモット）、サル、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタまたはヒトを意味する。一部の実施形態では、哺乳動物はヒトである。
「メチルパラベン共結晶形態」は、本明細書においてビトペルチンのメチルパラベン共結晶形態の略語として使用される。
本明細書で使用される場合、「眼科的に許容される」という語句は、処置された眼もしくはその機能に対して、または処置される対象の全体的な健康に対して、持続性の有害な効果を有さないことを意味する。しかしながら、軽い刺激または「刺痛」感などの一過性の効果は、薬物の局所点眼に伴って一般的なものであり、そのような一過性の効果の存在は、本明細書に定義される「眼科的に許容される」という議論において、組成物、製剤または成分（例えば、賦形剤）と矛盾しないことが認識されるであろう。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という語句は、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に好適である、化合物、材料、組成物および／または剤形を意味する。一部の実施形態では、「薬学的に許容される」は、連邦もしくは州政府の規制機関によって承認されていること、または米国薬局方もしくは動物、より具体的にはヒトにおける使用のための他の一般に認識されている薬局方によって列挙されていることを意味する。
本明細書で使用される場合、「精製された」という用語は、単離された場合、単離物は、単離物の重量で、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の本明細書に記載される化合物を含有することを意味する。
本明細書で使用される場合、「可溶化剤」という語句は、薬物のミセル溶液または真の溶液の形成をもたらす剤を意味する。
本明細書で使用される場合、「溶液／懸濁液」という用語は、活性薬剤の第１の部分が、溶液中に存在し、活性薬剤の第２の部分が、液体マトリックス中の懸濁液において、特定の形態で存在する、液体組成物を意味する。
本明細書で使用される場合、「実質的に単離された」という語句は、それが形成または検出される環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されている化合物を意味する。
「ＴＧＡ」は、本明細書において、熱重量分析の頭字語として使用される。一部の実施形態では、ＴＧＡ曲線は、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ（商標）熱重量分析装置（ＴＧＡ８５０またはＴＧＡ８５１）で測定した。ある特定の実施形態では、システムの適合性試験および較正を、内部標準操作手順に従って行った。
熱重量分析について、約５～１０ｍｇの試料をアルミニウムパンに置き、正確に秤量し、穿孔できる蓋で密封した。測定前に蓋を自動的に刺し貫き、約１．５ｍｍのピンホールを開けた。次に、試料を、約５０ｍＬ／分の窒素流下、５Ｋ／分の加熱速度を使用して加熱した。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という語句は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって、組織、系、動物、個体もしくはヒトにおいて求められる生物学的または医薬応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を意味する。治療効果は、処置される障害または所望の生物学的効果に依存する。そのため、治療効果は、障害に関連する症状の重症度および／もしくは障害の進行の阻害（部分的または完全）の減少であり得るか、または障害もしくは副作用の処置、治癒、予防もしくは排除を改善し得る。治療応答を誘発するために必要な量は、対象の年齢、健康、サイズおよび性別に基づいて決定することができる。最適な量は、処置に対する対象の応答のモニタリングに基づいて決定することもできる。
本明細書で使用される場合、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置された（ｔｒｅａｔｅｄ）」または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、治療的処置および予防的測定の両方を意味し、ここで、目的は、所望されない生理学的条件、障害もしくは疾患を遅らせる（少なくする）こと、または有益な臨床結果もしくは所望される臨床結果を得ることである。有益な臨床結果または所望される臨床結果としては、限定されるものではないが、症状の軽減；状態、障害もしくは疾患の程度の減少；状態、障害もしくは疾患の状態の安定化（すなわち、悪化しない）；状態、障害もしくは疾患の進行の開始の遅延もしくはその減速；検出可能もしくは検出不能にかかわらず、状態、障害もしくは疾患の状態の回復、または緩和（部分的または全体的かにかかわらず）；患者によって必ずしも認識されない少なくとも１つの測定可能な身体的パラメーターの回復；あるいは状態、障害もしくは疾患の強化または改善が挙げられる。処置は、過度の副作用のレベルなしで、臨床的に著しい応答を誘発することを含む。処置は、処置を受けていない場合に予想される生存と比較して、生存を延ばすことも含む。そのため、「赤血球増殖性プロトポルフィリン症の処置」または「赤血球増殖性プロトポルフィリン症を処置すること」は、赤血球増殖性プロトポルフィリン症または本明細書に記載される他の状態に関連する一次現象または二次症状のいずれかを軽減または回復させる活動を意味する。
「ＸＲＰＤ」は、本明細書において、Ｘ線粉末回折の頭字語として使用される。一部の実施形態では、Ｘ線回折パターンは、ＳＴＯＥ ＳＴＡＤＩ Ｐ回折計（Ｃｕ Ｋａ放射線、一次モノクロメータ、位置敏感検出器、角度範囲３～４２（２シータ度）、合計測定時間およそ６０分）を用いて透過配置で、周囲条件で記録した。試料を調製し、物質のさらなる処理（例えば粉砕または篩過）を行わずに分析した。
あるいは、Ｘ線回折パターンを、ＣｕＫａ放射線（１．５４Ａ）を用いるＳＴＯＥ ＳＴＡＤＩＰ回折計および位置敏感型検出器を用いて、透過配置で記録した。試料（およそ５０ｍｇ）を薄いポリマー（またはアルミニウム）フィルムの間で調製し、物質のさらなる処理（例えば粉砕または篩過）を行わずに分析した。
Ｘ線回折パターンを、密封した銅Ｋａ１放射線源を備えたＳｃｉｎｔａｇ Ｘｌ粉末Ｘ線回折計でも測定した。試料を、入射ビームスリット幅２および４ｍｍおよび回折ビームスリット幅０．３および０．２ｍｍを用いて１分当たり１（２シータ度）の速度で２～３６（２シータ度）までスキャンした。
単結晶構造分析について、単結晶を、角度計のループに載せ、周囲条件で測定した。あるいは、結晶を、測定中に窒素ストリーム中で冷却した。データをＳＴＯＥ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）製のＳＴＯＥイメージングプレート回折システム（ＩＰＤＳ）で収集した。この場合、０．７１Ａ波長のＭｏ放射線を、データ収集のために使用した。データを、ＳＴＯＥ ＩＰＤＳ－ソフトウェアで処理した。結晶構造を解明し、標準の結晶学的ソフトウェアで精密化した。この場合、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ（Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ）製のプログラムＳｈｅｌＸＴＬを使用した。
あるいは、シンクロトロン放射線を、データ収集のために使用した。単結晶をループに載せ、窒素ストリーム中でおよそ１００Ｋに冷却した。データを、Ｓｗｉｓｓ光源ビームラインＸｌＯＳＡで、シンクロトロン放射線を用いるＭＡＲ ＣＣＤ２２５検出器を使用して収集し、データをプログラムＸＤＳで処理した。結晶構造を解明し、標準の結晶学的ソフトウェアで精密化した。この場合、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ（Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ）製のプログラムＳｈｅｌＸＴＬを使用した。結晶構造を解明し、ＳｈｅｌＸＴＬ（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ）で精密化した。
ＸＲＰＤパターンを説明する文脈で使用される「およそ」という用語は、測定値に２シータ度±０．２（２シータ度で表される）の不確実性があることを意味する。
これにより、群内の任意の下位範囲または下位範囲の組合せを含む任意のそのような群の任意の個々のメンバーに但し書きを付けるか、またはそれを除く権利を留保することによって、これは、範囲に従って、または任意の同様の様式で特許請求の範囲に記載され得、本開示の完全な尺度未満は、任意の理由のために特許請求の範囲に記載され得る。さらに、これにより、特許請求の範囲に記載された群の任意の個々の置換基、アナログ、化合物、リガンド、構造もしくはそれらの群、またはその任意のメンバーに但し書きを付けるか、またはそれを除く権利を留保することによって、本開示の完全な尺度未満は、任意の理由のために特許請求の範囲に記載され得る。本開示全体を通して、さまざまな特許、特許出願および刊行物が参照される。これらの特許、特許出願および刊行物の開示は、それらの全体が、本開示の日の時点で当業者に公知である現況技術をより完全に記載するために、参照により本開示に組み込まれる。引用された特許、特許出願および刊行物ならびに本開示の間に任意の不一致が存在する場合に、本開示が支配する。
便宜上、本明細書、実施例および特許請求の範囲で用いられるある特定の用語が、ここに集められる。他に定義されない限り、本開示で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。
一部の実施形態では、本明細書に開示される方法および使用は、ＧｌｙＴ１阻害剤、例えばビトペルチンまたはその固体形態に関する。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法および使用は、ＰＣＴ出願公開ＷＯ２００８／０８０８２１に記載されている固体形態を含むビトペルチンの結晶形態または非晶質形態に関し、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
ビトペルチンは、調製方法に応じて、結晶形態Ａ、ＢもしくはＣとして、またはメチルパラベン共結晶形態として、または非晶質形態として単離することができる。形態Ａ、ＢおよびＣは、本明細書に記載されるいくつかの異なる結晶化方法から単離することができる。非晶質形態は、本明細書に記載される通り、ビトペルチン溶液の凍結乾燥または急速濃縮によって得ることができる。メチルパラベン共結晶形態は、本明細書に記載される通り、形態Ａ、Ｂ、Ｃまたは非晶質形態およびメチルパラベンの消化または再結晶化によって得ることができる。
一部の実施形態では、本明細書に開示される方法および使用は、形態Ａに関する。一部の実施形態では、形態Ａは、
－ ［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンを、播種後に再結晶化させるステップ、または
－ ［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンを、播種を伴わずに再結晶化させ、約４０℃未満で自発的に結晶化させるステップ
を含む方法によって調製することができる。
ある特定の実施形態では、形態Ａは、エタノール中、ある特定の温度で［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンを再結晶化させ、播種後に濃縮し、その後、冷却中に結晶化させることによって得ることができる。一部の実施形態では、形態Ａは、エタノール中、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンを、播種を伴わずに再結晶化させ、４０℃未満で自発的に結晶化させ、その後、冷却中に沈殿させることによって得ることができる。ある特定の実施形態では、形態Ａの形成は、エタノール、エタノール／水、メタノール、メタノール／水、トルエン、２－プロパノール、ジオキサン／水およびジオキサンに限定されない。調製方法、特に、種晶の調製方法のある特定の態様は、本出願の実施例にさらに記載される。
一部の実施形態では、形態Ａは、分解前にＴＧＡ曲線に有意な重量減少が観察されないので、溶媒不含形態である。
一部の実施形態では、形態Ａは、およそ１３．１、１４．３、１５．４、１６．２、１７．１、１７．２、１７．６、１８．０、１９．８、２０．１、２０．４、２１．０、２２．６、２４．３における２シータ度で表されるＣｕＫａ放射線を用いて得られたＸ線回折ピークから選択される少なくとも３つのピークによって特徴付けることができる。
一部の実施形態では、形態Ａは、およそ１３．１、１４．３、１５．４、１６．２、１７．１、１７．２、１７．６、１８．０、１９．８、２０．１、２０．４、２１．０、２２．６、２４．３における２シータ度で表されるＣｕＫａ放射線を用いて得られたＸ線回折ピークから選択される少なくとも５つのピークによって特徴付けることができる。
一部の実施形態では、形態Ａは、およそ１３．１、１４．３、１５．４、１６．２、１７．１、１７．２、１７．６、１８．０、１９．８、２０．１、２０．４、２１．０、２２．６、２４．３における２シータ度で表されるＣｕＫａ放射線を用いて得られたＸ線回折ピークから選択される少なくとも７つのピークによって特徴付けることができる。
一部の実施形態では、形態Ａは、およそ１３．１、１４．３、１５．４、１６．２、１７．１、１７．２、１７．６、１８．０、１９．８、２０．１、２０．４、２１．０、２２．６および２４．３における２シータ度で表されるＣｕＫａ放射線を用いて得られたＸ線回折ピークによって特徴付けることもできる。
「およそ」という用語は、この文脈では、測定値に２シータ度±０．２（２シータ度で表される）の不確実性があることを意味する。
一部の実施形態では、形態Ａは、図１２に実質的に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けることもできる。
一部の実施形態では、形態Ａは、３０３２、１６４５、１６２３、１６００、１５８１、１５０１、１３４２、１３３１、１３１４、１２９１、１２６６、１２４５、１１５４、１１３０、１０８８、１０５４、１０１２、９７６、９５１、９２２、８８９、８２４、７８７、７５８、７３９、７１４および６３６ｃｍ－１（±３ｃｍ－１）にシャープなバンドを有する赤外スペクトルによって特徴付けることができる。
一部の実施形態では、形態Ａは、図１３に実質的に示される赤外スペクトルによって特徴付けることができる。
一部の実施形態では、形態Ａは、約１３８℃～１４４℃の範囲の開始温度（ＤＳＣ）を有する融点によって特徴付けることができる。
一部の実施形態では、形態Ａのある特定の特徴は、図１２～１５に示される。
形態Ａの単結晶構造分析を実施した。表１は、結晶構造データのある特定の態様の一覧である。形態Ａで収集された実験的ＸＲＰＤパターンは、結晶構造データから計算された理論的パターンに対応している。形態Ａの単結晶構造において、ピペラジン環は、ピリジン置換基がエクアトリアル位にある椅子型配座を示す。
表1: 結晶形態Aについての結晶構造データ
本明細書に記載される方法または使用のある特定の実施形態では、化合物［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンは、少なくとも７０％の本明細書に記載される形態Ａの結晶多形を含む。ある特定の実施形態では、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンは、少なくとも９０％の本明細書に記載される形態Ａの結晶多形を含む。ある特定の実施形態では、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンは、少なくとも９６％の本明細書に記載される形態Ａの結晶多形を含む。ある特定の実施形態では、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンは、少なくとも９９％の本明細書に記載される形態Ａの結晶多形を含む。
一部の実施形態では、本明細書に開示される方法および使用は、形態Ｂに関する。本出願のある特定の実施形態では、形態Ｂは、
－ ［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの溶液を播種するステップ、または
－ ［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの溶液を、播種を伴わずに結晶化させるステップ、または
－ １種または１種より多くの溶媒中、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンを再結晶化させ、形態Ｂを播種するステップ
を含む方法によって調製することができる。
ある特定の実施形態では、形態Ｂは、エタノール溶液の播種およびその後の冷却によって得ることができる。ある特定の実施形態では、形態Ｂは、エタノール溶液の播種およびその後の冷却なしに得ることができる。ある特定の実施形態では、形態Ｂは、数種の溶媒中、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンを再結晶化させ、形態Ｂを播種することによって調製することができる。
ある特定の実施形態では、形態Ｂは、分解前にＴＧＡ曲線に有意な重量減少が観察されないので、溶媒不含形態である。
形態Ｂの調製方法、特に種晶の調製方法のある特定の態様は、本出願の実施例にさらに記載される。
ある特定の実施形態では、形態Ｂは、およそ１１．４、１５．４、１６．２、１６．２、１６．４、１７．８、１８．３、１９．２、２０．１、２１．０、２２．０、２２．５、２６．４における２シータ度で表されるＣｕＫａ放射線を用いて得られたＸ線回折ピークから選択される少なくとも３つのピークによって特徴付けることができる。
ある特定の実施形態では、形態Ｂは、およそ１１．４、１５．４、１６．２、１６．２、１６．４、１７．８、１８．３、１９．２、２０．１、２１．０、２２．０、２２．５、２６．４における２シータ度で表されるＣｕＫａ放射線を用いて得られたＸ線回折ピークから選択される少なくとも５つのピークによって特徴付けることができる。
ある特定の実施形態では、形態Ｂは、およそ１１．４、１５．４、１６．２、１６．２、１６．４、１７．８、１８．３、１９．２、２０．１、２１．０、２２．０、２２．５、２６．４における２シータ度で表されるＣｕＫａ放射線を用いて得られたＸ線回折ピークから選択される少なくとも７つのピークによって特徴付けることができる。
ある特定の実施形態では、形態Ｂは、およそ１１．４、１５．４、１６．２、１６．２、１６．４、１７．８、１８．３、１９．２、２０．１、２１．０、２２．０、２２．５および２６．４における２シータ度で表されるＣｕＫａ放射線を用いて得られたＸ線回折ピークによって特徴付けることもできる。
「およそ」という用語は、この文脈では、測定値に２シータ度±０．２（２シータ度で表される）の不確実性があることを意味する。
ある特定の実施形態では、形態Ｂは、図１６に実質的に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けることができる。
ある特定の実施形態では、形態Ｂは、１６４４、１６３５、１６２１、１５９９、１５６７、１５１４、１４８８、１３９８、１３４３、１３２８、１２９１、１２６６、１１８３、１１５５、１０９０、１０２２、１００３、９７３、９５８、９３８、９２０、８９７、８２２、７８３、７５３、７４０、６８３および６３８ｃｍ－１（±３ｃｍ－１）にシャープなバンドを有する赤外スペクトルによって特徴付けることができる。
ある特定の実施形態では、形態Ｂは、図１７に実質的に示される赤外スペクトルによって特徴付けることができる。
ある特定の実施形態では、形態Ｂは、約１５１℃～１５４℃の範囲の開始温度（ＤＳＣ）を有する融点によって特徴付けることができる。
ある特定の実施形態では、形態Ｂのある特定の特徴は、図１６～１９に示される。
形態Ｂの単結晶構造分析を実施した。表２は、一部の結晶構造データの一覧である。形態Ｂで収集された実験的ＸＲＰＤパターンは、結晶構造データから計算された理論的パターンに対応している。形態Ｂの単結晶構造において、ピペラジン環は、ピリジン置換基がアキシアル位にある椅子型配座を示す。
表2: 結晶形態Bについての結晶構造データ
明細書に記載される方法または使用の一部の実施形態では、化合物［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンは、少なくとも７０％の形態Ｂの結晶多形を含み、ある特定の実施形態では、少なくとも９０％の形態Ｂの結晶多形を含み、ある特定の実施形態では、少なくとも９６％の形態Ｂの結晶多形を含み、ある特定の実施形態では、少なくとも９９％の形態Ｂの結晶多形を含む。
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法または使用は、形態Ｃに関する。ある特定の実施形態では、形態Ｃは、
－ ［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンを結晶化させるステップ、または
－ 形態Ｃを播種することによって［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンを結晶化させるステップ、または
－ ［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンを約１５０℃で焼き戻し、その後冷却するステップ
を含む方法によって調製することができる。
ある特定の実施形態では、形態Ｃは、トルエンまたはトルエン／ｎ－ヘプタン溶液から１００℃で結晶化させることによって得ることができる。ある特定の実施形態では、形態Ｃは、数種の溶媒中で［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンを結晶化させ、形態Ｃを播種することによって調製することができる。ある特定の実施形態では、形態Ｃは、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンを１５０℃で２時間焼き戻し、その後急速に冷却することによって得ることができる。調製方法、特に、種晶の調製のある特定の態様は、本出願の実施例に記載されている。
ある特定の実施形態では、形態Ｃは、分解前にＴＧＡ曲線に有意な重量減少が観察されないので、溶媒不含形態である。
ある特定の実施形態では、形態Ｃは、およそ１４．９、１５．７、１６．７、１７．７、１７．８、１８．７、１９．７、２１．８、２２．０、２５．２における２シータ度で表されるＣｕＫａ放射線を用いて得られたＸ線回折ピークから選択される少なくとも３つのピークによって特徴付けることができる。
ある特定の実施形態では、形態Ｃは、およそ１４．９、１５．７、１６．７、１７．７、１７．８、１８．７、１９．７、２１．８、２２．０、２５．２における２シータ度で表されるＣｕＫａ放射線を用いて得られたＸ線回折ピークから選択される少なくとも５つのピークによって特徴付けることができる。
ある特定の実施形態では、形態Ｃは、およそ１４．９、１５．７、１６．７、１７．７、１７．８、１８．７、１９．７、２１．８、２２．０、２５．２における２シータ度で表されるＣｕＫａ放射線を用いて得られたＸ線回折ピークから選択される少なくとも７つのピークによって特徴付けることができる。
ある特定の実施形態では、形態Ｃは、およそ１４．９、１５．７、１６．７、１７．７、１７．８、１８．７、１９．７、２１．８、２２．０および２５．２における２シータ度で表されるＣｕＫａ放射線を用いて得られたＸ線回折ピークによって特徴付けることもできる。
「およそ」という用語は、この文脈では、測定値に２シータ度±０．２（２シータ度で表される）の不確実性があることを意味する。
ある特定の実施形態では、形態Ｃは、図２０に実質的に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けることができる。
ある特定の実施形態では、形態Ｃは、１６４１、１６２２、１６０１、１５８１、１５６６、１５１４、１３９８、１３７８、１３４１、１３２２、１３０９、１２９４、１２８１、１１５９、１０８７、１０２３、１００９、９６６、９３４、９１７、９０１、８２２、７８４、７５７、６８１および６４０ｃｍ－１（±３ｃｍ－１）にシャープなバンドを有する赤外スペクトルによって特徴付けることができる。
ある特定の実施形態では、形態Ｃは、図２１に実質的に示される赤外スペクトルによって特徴付けることができる。
ある特定の実施形態では、形態Ｃは、約１５２℃～１５６℃の範囲の開始温度（ＤＳＣ）を有する融点によって特徴付けることもできる。
形態Ｃのある特定の特徴は、図２０～２３に示される。
本出願の方法または使用のある特定の実施形態では、化合物［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンは、少なくとも７０％の形態Ｃの結晶多形を含み、ある特定の実施形態では、少なくとも９０％の形態Ｃの結晶多形を含み、ある特定の実施形態では、少なくとも９６％の形態Ｃの結晶多形を含み、ある特定の実施形態では、少なくとも９９％の形態Ｃの結晶多形を含む。
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法または使用は、ビトペルチンの非晶質形態に関する。ある特定の実施形態では、ビトペルチンの非晶質形態は、
－ ［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの溶液から、真空下、約４０℃で急速蒸発させるステップ、または
－ ［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの溶液を凍結乾燥させるステップ
を含む方法によって調製することができる。
一部の実施形態では、非晶質形態は、エタノール溶液から、真空下、約４０℃で急速蒸発させる際に得ることができる。一部の実施形態では、非晶質形態は、アセトニトリル５０ｍＬ中、１．０ｇの［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの溶液を凍結乾燥させることによって得ることができる（－４６℃および０～１ｍｂａｒの真空の凝縮器（condensator））。非晶質形態の調製方法のある特定の態様は、本出願の実施例にさらに記載される。
一部の実施形態では、非晶質形態は、そのＸＲＰＤパターンにおけるシャープなＸ線回折ピークがないことによって特徴付けることができる。
一部の実施形態では、非晶質形態は、図２４に実質的に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けることができる。
一部の実施形態では、非晶質形態は、１６４２、１６２２、１５９９、１５７９、１５０９、１４８７、１３９９、１３２９、１２９３、１２５３、１１５９、１１２４、１０９０、１０１６、９６０、９２０、９０３、８８９、８２７、７８２、７６３、７３９および６３６ｃｍ－１（±３ｃｍ－１）にシャープなバンドを有する赤外スペクトルによって特徴付けることができる。
一部の実施形態では、非晶質形態は、図２５に実質的に示される赤外スペクトルによって特徴付けることができる。
一部の実施形態では、非晶質形態は、約４８℃～約６５℃のガラス転移温度によって特徴付けることができる（ＤＳＣ、加熱速度１０Ｋ／分、閉じたパン）（一部の実施形態では、ガラス転移温度は、溶媒／含水量に大きく依存する）。
ビトペルチンの非晶質形態のある特定の特徴は、図２４～２８に示される。
本出願の一部の実施形態では、化合物［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンは、少なくとも７０％の非晶質形態を含み、ある特定の実施形態では、少なくとも９０％の非晶質形態を含み、ある特定の実施形態では、少なくとも９６％の非晶質形態を含み、ある特定の実施形態では、少なくとも９９％の非晶質形態を含む。
本出願のある特定の実施形態では、メチルパラベン共結晶形態は、形態Ａ、Ｂ、Ｃまたは非晶質形態およびメチルパラベンを、溶媒システム中で播種を伴ってまたは伴わずに再結晶化させるステップを含む方法によって調製することができる。
一部の実施形態では、本出願の方法または使用は、ビトペルチンのメチルパラベン共結晶に関する。ある特定の実施形態では、メチルパラベン共結晶形態は、溶媒、例えばエタノールおよび水における消化によって生成することができる。ある特定の実施形態では、メチルパラベン共結晶形態は、形態Ａ、Ｂ、Ｃまたは非晶質形態およびメチルパラベンを、限定されるものではないがエタノールを含む溶媒システム中で播種を伴ってまたは伴わずに再結晶化させることによって調製することができる。ある特定の実施形態では、共結晶形態における［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンおよびメチルパラベンの比は、１：１～１：１０の範囲である。一部の実施形態では、共結晶における［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンおよびメチルパラベンの比は、１：１である。
調製方法、特に種晶の調製方法のある特定の態様は、本出願の実施例にさらに説明される。
ある特定の実施形態では、メチルパラベン共結晶形態は、およそ８．０、８．９、１０．５、１２．６、１５．２、１６．１、１７．７、１８．５、１９．８、２０．２、２１．７、２２．９、２４．２、２５．９における２シータ度で表されるＣｕＫａ放射線を用いて得られたＸ線回折ピークから選択される少なくとも３つのピークによって特徴付けることができる。
ある特定の実施形態では、メチルパラベン共結晶形態は、およそ８．０、８．９、１０．５、１２．６、１５．２、１６．１、１７．７、１８．５、１９．８、２０．２、２１．７、２２．９、２４．２、２５．９における２シータ度で表されるＣｕＫａ放射線を用いて得られたＸ線回折ピークから選択される少なくとも５つのピークによって特徴付けることができる。
ある特定の実施形態では、メチルパラベン共結晶形態は、およそ８．０、８．９、１０．５、１２．６、１５．２、１６．１、１７．７、１８．５、１９．８、２０．２、２１．７、２２．９、２４．２、２５．９における２シータ度で表されるＣｕＫａ放射線を用いて得られたＸ線回折ピークから選択される少なくとも７つのピークによって特徴付けることができる。
ある特定の実施形態では、メチルパラベン共結晶形態は、およそ：８．０、８．９、１０．５、１２．６、１５．２、１６．１、１７．７、１８．５、１９．８、２０．２、２１．７、２２．９、２４．２および２５．９における２シータ度で表されるＣｕＫａ放射線を用いて得られたＸ線回折パターンによって特徴付けることができる。
「およそ」という用語は、この文脈では、測定値に２シータ度±０．２（２シータ度で表される）の不確実性があることを意味する。
ある特定の実施形態では、メチルパラベン共結晶形態は、図２９に実質的に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けることもできる。
ある特定の実施形態では、メチルパラベン共結晶形態は、３１５４、３０８１、１７０９、１６１４、１５８６、１３７８、１３３７、１３１３、１２４７、１１８９、１１７２、１１２４、１０８５、１０１９、９５９、９２８、９１６、９０８、８９４、８５７、７８３、７７２、７２９および７０２ｃｍ－１（±３ｃｍ－１）にシャープなバンドを有する赤外スペクトルによって特徴付けることもできる。
ある特定の実施形態では、メチルパラベン共結晶形態は、図３０に実質的に示される赤外スペクトルによって特徴付けることができる。
ビトペルチンのメチルパラベン共結晶形態のある特定の特徴は、図２９～３２に示される。
メチルパラベン共結晶の単結晶構造分析を実施した。表３は、一部の結晶構造データの一覧である。メチルパラベン共結晶で収集された実験的ＸＲＰＤパターンは、結晶構造データから計算された理論的パターンに対応している。
表3: メチルパラベン共結晶形態についての結晶構造データ
本出願のある特定の実施形態では、化合物は、少なくとも７０％の［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンのメチルパラベン共結晶を含み、ある特定の実施形態では、少なくとも９０％のメチルパラベン共結晶を含み、ある特定の実施形態では、少なくとも９６％のメチルパラベン共結晶を含み、ある特定の実施形態では、少なくとも９９％のメチルパラベン共結晶を含む。
本明細書に開示される方法および使用のある特定の実施形態では、対象は、それを必要とする対象である。
本明細書に開示される使用および方法の一部の実施形態では、グリシン輸送体阻害剤、例えば、ＧｌｙＴ１阻害剤（例えば、本明細書に記載される［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態または非晶質形態）は、治療有効量で投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態または非晶質形態を使用して、ＧｌｙＴ１輸送体を阻害することができる。そのため、一部の実施形態では、本明細書に記載される［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態または非晶質形態は、ＧｌｙＴ１輸送体阻害化合物またはＧｌｙＴ１阻害剤と称することができる。
本明細書に記載される［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態または非晶質形態は、それらが活性になる任意の経路によって、従来の任意の様式で投与することができる。投与は、全身、局所、または経口であり得る。例えば、投与は、限定されるものではないが、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、経口、頬側、舌下もしくは眼科経路、または膣内、吸入によって、デポー注射によって、またはインプラントによってであり得る。投与の方法は、標的にされるか、もしくは処置される状態または疾患に依存し得る。投与の具体的な経路の選択は、所望の臨床反応を得るために臨床医に公知の方法に従って、臨床医により選択または調整され得る。
一部の実施形態では、処置を必要とする領域に局部的に、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態または非晶質形態を投与することが望ましくあり得る。これは、例えば、限定ではないが、外科手術の間の局部注入、局所適用によって、例えば、外科手術後の創傷ドレッシングと併せて、注射によって、カテーテルの手段によって、坐剤の手段によって、またはインプラントの手段によって、達成されてもよく、ここで、インプラントは、サイラスティック膜などの膜、または繊維を含む、多孔性、非多孔性またはゼリー状材料のものである。
本明細書に記載される［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態または非晶質形態は、単独で、または他の医薬品と組み合わせて（共にまたは順次）のいずれかで投与することができる。例えば、本明細書に記載される［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態または非晶質形態は、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰの処置などのための他の薬物と組み合わせて投与することができる。他の医薬品または医薬の例は、当業者に公知であり、限定されるものではないが、本明細書に記載されるものが挙げられる。
投与のための手段および方法は、当技術分野において公知であり、技術者は、ガイダンスのためにさまざまな薬理学の参考文献を参照することができる（例えば、Modern Pharmaceutics, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979)；およびGoodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 6th Edition, MacMillan Publishing Co., New York (1980)を参照されたい）。
投与される［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態または非晶質形態の量は、治療的に有効な量である。投与される投薬量は、処置される対象の特性、例えば、処置される特定の動物、年齢、体重、健康、もしあれば併用処置の種類、および処置の頻度に依存し、当業者によって（例えば、臨床医によって）容易に決定され得る。プロタミンについての標準の投薬を、上記の因子に応じて使用および調整（すなわち、増加または減少）することができる。具体的な投薬レジメンの選択は、所望の臨床反応を得るために臨床医に公知の方法に従って、臨床医により選択または調整または用量設定され得る。
特定の疾患、状態または障害の処置および／または予防において有効な本明細書に記載される［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態の量は、疾患、状態または障害の特質および程度に依存し、標準の臨床技法によって決定され得る。加えて、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏアッセイを、最適な投薬量範囲を特定するのを助けるために必要に応じて用いてもよい。組成物中で用いられる正確な用量は、投与の経路および障害の重篤度にも依存し、開業医の判断およびそれぞれの患者の状況に従って決定されるべきである。しかしながら、経口投与のための好適な投薬量範囲は、一般に、体重１キログラムあたり約０．００１ミリグラム～約２００ミリグラム、体重１キログラムあたり約０．０１ミリグラム～約１００ミリグラム、体重１キログラムあたり約０．０１ミリグラム～約７０ミリグラム、体重１キログラムあたり約０．１ミリグラム～約５０ミリグラム、体重１キログラムあたり０．５ミリグラム～約２０ミリグラム、または体重１キログラムあたり約１ミリグラム～約１０ミリグラムである。一部の実施形態では、経口用量は、体重１キログラムあたり約５ミリグラムである。経口投与の一部の実施形態では、成人への投薬量は、１日当たり約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１ｍｇ～約２４０ｍｇ、または約３ｍｇ～約１２０ｍｇの範囲であり得る。
一部の実施形態では、静脈内（ｉ．ｖ．）投与のための好適な投薬量範囲は、体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ～約５００ｍｇ、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～約１００ｍｇ、体重１ｋｇあたり約１ｍｇ～約５０ｍｇ、または体重１ｋｇあたり約１０ｍｇ～約３５ｍｇである。投与の他の方法の好適な投薬量範囲は、当業者に公知であるように、前述の投薬量に基づいて算出することができる。例えば、鼻腔内、経粘膜、皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、硬膜外、舌下、大脳内、膣内、経皮投与、または吸入による投与のための推奨される投薬量は、体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ～約２００ｍｇ、体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ～約１００ｍｇ、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～約５０ｍｇ、または体重１ｋｇあたり約１ｍｇ～約２０ｍｇの範囲内である。有効用量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系から導かれた用量応答曲線から外挿してもよい。そのような動物モデルおよび系は、当技術分野において周知である。
本明細書に記載される［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態または非晶質形態は、注射による、例えば、ボーラス注射または持続注入による非経口投与のために製剤化することができる。一部の実施形態では、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態または非晶質形態は、約１５分～約２４時間の期間にわたる皮下の持続注入によって投与することができる。注射のための製剤は、単位剤形中に、例えば、アンプル中または複数回投与容器中に、必要に応じて添加された保存剤とともに、存在し得る。組成物は、油媒体もしくは水性媒体中の懸濁液またはエマルションの形態などをとることができ、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化剤を含有することができる。一部の実施形態では、注射物質は、短時間作用型、デポー、またはインプラントの形態、および皮下または筋肉内に注射されるペレット形態である。一部の実施形態では、非経口剤形は、溶液、懸濁液、エマルション、または乾燥粉末の形態である。
経口投与については、本明細書に記載される［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態または非晶質形態は、当技術分野において周知の薬学的に許容される担体と［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態または非晶質形態を組み合わせることによって製剤化することができる。そのような担体は、化合物を、処置される患者による経口摂取のために、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、エマルション、液剤、ゲル剤、シロップ剤、カシェ剤、ペレット剤、粉剤、顆粒剤、スラリー剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤などとして製剤化することを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、例えば、固体賦形剤を添加すること、必要に応じて得られた混合物を粉砕すること、および所望により好適な補助剤を添加した後、顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖衣錠のコアを得ることによって、得ることができる。好適な賦形剤としては、限定されるものではないが、増量剤、例えば、限定されるものではないが、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトールを含む糖；セルロース調製物、例えば、限定されるものではないが、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられる。所望により、限定されるものではないが、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤を添加することができる。
経口投与される組成物は、薬学的に口当たりが良い調製物を提供するために、１種または１種より多くの必要に応じた薬剤、例えば、甘味剤、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリン；香味剤、例えば、ペパーミント、ウィンターグリーンの油、またはチェリー；着色剤；および保存剤を含有することができる。また、錠剤または丸剤の形態の場合、組成物は、消化管での崩壊および吸収を遅らせるためにコーティングされていてもよく、それにより、長期間にわたる持続的な作用を提供する。浸透圧的に活性な駆動化合物を取り囲む選択的な透過性膜も、経口で投与される化合物のために好適である。経口組成物は、標準の媒体、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどを含むことができる。そのような媒体は、好適には、医薬グレードのものである。
糖衣錠のコアは、好適なコーティングが提供され得る。この目的のために、濃縮された糖溶液を使用することができ、これは、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を必要に応じて含有することができる。染料または顔料を、活性化合物の用量の異なる組合せを特定または特徴付けるために、錠剤または糖衣錠のコーティングに添加することができる。
経口で使用され得る医薬調製物は、限定されるものではないが、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールで作られた密封された軟カプセル剤を含む。プッシュフィットカプセルは、増量剤、例えば、ラクトース、結合剤、例えば、デンプン、および／または滑沢剤、例えば、タルクもしくはステアリン酸マグネシウム、ならびに必要に応じて安定剤との混合物中に活性成分を含有することができる。軟カプセル剤では、活性化合物は、好適な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィンまたは液状ポリエチレングリコール中に溶解または懸濁され得る。加えて、安定剤を添加することができる。
頬側投与のために、組成物は、例えば、従来の様式で製剤化された錠剤またはロゼンジ剤の形態をとることができる。
吸入による投与のために、本明細書に記載される［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態は、好適な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスの使用による、加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレー提示の形態で送達することができる。加圧エアロゾルの場合では、投薬量単位は、測定された量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。吸入具または吸入器における使用のための例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物および好適な粉末基剤、例えば、ラクトースまたはデンプンの混合粉末を含有して製剤化することができる。
本明細書に記載される［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態は、例えば、従来の坐剤基剤、例えばカカオバターまたは他のグリセリドを含有する、直腸組成物、例えば、坐剤または停留かん腸に製剤化することもできる。本明細書に記載される［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態は、経膣組成物、例えば、膣クリーム、坐剤、ペッサリー、膣リングおよび子宮内避妊器具に製剤化することもできる。
経皮投与では、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態は、プラスターに適用することができ、または、結果として生物体に供給される経皮治療系によって適用することができる。一部の実施形態では、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態は、クリーム剤、液剤、粉剤、液状エマルション、液状懸濁剤、半固体、軟膏、ペースト剤、ゲル剤、ゼリー剤および泡状物質中に、またはそのいずれかを含有するパッチ中に存在する。
本明細書に記載される［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態は、デポー調製物として製剤化することができる。そのような長時間作用型製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）によって、または筋肉内注射によって投与することができる。デポー注射は、約１～約６か月、またはそれよりも長い間隔で投与することができる。そのため、例えば、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態は、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルションとして）、またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として、製剤化することができる。
一部の実施形態では、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態は、放出制御システムにおいて送達することができる。一実施形態では、ポンプが使用されてもよい（Langer, supra；Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., 1987, 14, 201；Buchwald et al., Surgery, 1980, 88, 507；Saudek et al., N. Engl. J. Med., 1989, 321, 574を参照されたい）。一部の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる（Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974)；Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984)；Ranger et al., J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 1983, 23, 61を参照されたい；またLevy et al., Science, 1985, 228, 190；During et al., Ann. Neurol., 1989, 25, 351；Howard et al., J. Neurosurg., 1989, 71, 105も参照されたい）。さらに別の実施形態では、放出制御システムは、肝臓などの本明細書に記載される［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態の標的に近接して設置することができ、そのため、全身用量のごく少量のみを必要とする（例えば、Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)を参照されたい）。Langer, Science, 1990, 249, 1527-1533による総説で議論された他の放出制御システムを使用してもよい。
ある特定の実施形態において、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態が、そのような製剤中に、薬学的に許容される希釈剤、増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、疎水性媒体、水溶性媒体、乳化剤、緩衝剤、保水剤、保湿剤、可溶化剤、保存剤などとともに含有され得る。医薬組成物は、好適な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含むこともできる。そのような担体または賦形剤の例としては、限定されるものではないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、さまざまな糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリマー、例えば、ポリエチレングリコールが挙げられる。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、限定されるものではないが、局所鎮痛薬（例えば、リドカイン）、バリアデバイス（例えば、ＧｅｌＣｌａｉｒ）またはすすぎ剤（例えば、Ｃａｐｈｏｓｏｌ）を含む薬剤と共に使用することができる。
一部の実施形態では、本明細書に記載される［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態は、媒体、特に、リポソーム中で送達することができる（Langer, Science, 1990, 249, 1527-1533；Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989)；Lopez-Berestein, ibid, pp. 317-327を参照されたい；一般に、同書を参照されたい）。
好適な組成物は、限定されるものではないが、経口の非吸収性組成物を含む。好適な組成物は、限定されるものではないが、生理食塩水、水、シクロデキストリン溶液、およびｐＨ３～９の緩衝液も含む。
本明細書に記載される［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態は、限定されるものではないが、精製水、プロピレングリコール、ＰＥＧ４００、グリセリン、ＤＭＡ、エタノール、ベンジルアルコール、クエン酸／クエン酸ナトリウム（ｐＨ３）、クエン酸／クエン酸ナトリウム（ｐＨ５）、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンＨＣｌ（ｐＨ７．０）、０．９％の生理食塩水、および１．２％の生理食塩水、ならびにそれらの任意の組合せを含む多数の賦形剤を用いて製剤化することができる。一部の実施形態では、賦形剤は、プロピレングリコール、精製水およびグリセリンから選択される。
一部の実施形態では、製剤は、固体に凍結乾燥することができ、例えば、使用前に水で再構成することができる。
哺乳動物に（例えば、獣医学的使用のために動物に、または臨床使用のためにヒトに）投与される場合、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態は、単離された形態で投与することができる。
ヒトに投与される場合、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態は、無菌であり得る。［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態が静脈内投与される場合、水は、好適な担体である。生理食塩水溶液、ならびに水性デキストロースおよびグリセロール溶液を、特に注射可能溶液のために、液体担体として用いることもできる。好適な薬学的担体としては、賦形剤、例えば、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなども挙げられる。本組成物は、所望により、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有することもできる。
本明細書に記載される組成物は、懸濁剤、エマルション、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体を含有するカプセル剤、散剤、持続放出製剤、坐剤、エアロゾル、スプレーの形態、または使用のために好適な任意の他の形態をとることができる。好適な薬学的担体の例は、Remington's Pharmaceutical Sciences, A.R. Gennaro (Editor) Mack Publishing Co.に記載されている。
一部の実施形態では、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態は、ヒトへの投与のために適合した医薬組成物として、ルーチン手順に従って、製剤化される。典型的には、化合物は、無菌の等張水性緩衝液中の溶液である。必要な場合、組成物は、可溶化剤を含むこともできる。静脈内投与のための組成物は、注射の部位の痛みを和らげるために、局部麻酔薬、例えば、リドカインを必要に応じて含んでいてもよい。一般に、成分は、別々にまたは一緒に混合してのいずれかで、単位剤形において、例えば、活性薬剤の量を示すアンプルまたはサシェなどの密閉シールされている容器中の乾燥凍結乾燥粉末または無水濃縮物として、供給される。本明細書に記載の［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態が注入によって投与される場合、これは、例えば、無菌の医薬グレードの水または生理食塩水を含有する注入ボトルで、分注され得る。本明細書に記載の［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態が注射によって投与される場合、注射用の滅菌水または生理食塩水のアンプルを、成分が投与前に混合され得るように、提供することができる。
医薬組成物は、単位剤形であり得る。そのような形態では、組成物は、適切な量の活性構成成分を含有する単位用量に分割することができる。単位剤形は、包装された調製物、別個の量の調製物を含有する包装、例えば、パケット化錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の粉末であり得る。単位剤形は、カプセル剤、カシェ剤または錠剤それ自体でもあり得るか、またはこれは、適切な数のこれらの包装形態のいずれかであり得る。表４は、本出願に従って調製することができる典型的なカプセル製剤の例を提供する。
表4: カプセル製剤の製剤化(湿式造粒)
表４の成分を含むカプセル剤を作製するための例示的な製造方法は、以下のステップを含む。
１．品目１、２、３、４および５を好適なミキサーで混合するステップ、
２．ステップ１からの混合された粉末を、造粒用の液体で造粒するステップ、
３．ステップ２から受け取った混合物をふるいにかけ、乾燥させ、顆粒を篩過するステップ、
４．ステップ３からの、乾燥させ篩過した顆粒に、品目６および７を添加し、混合するステップ、ならびに
５．ステップ４からの混合物を、好適なカプセルに充填するステップ。
一部の実施形態では、組成物は、液体の形態であり、ここで、活性薬剤が、懸濁液中、エマルションとして存在する。一部の実施形態では、液体組成物は、ゲルの形態である。他の実施形態では、液体組成物は、水性である。他の実施形態では、組成物は、軟膏の形態である。
一部の実施形態では、組成物は、固体物品の形態である。例えば、一部の実施形態では、眼科用組成物は、固体物品であり、これは、眼における好適な場所、例えば、眼と眼瞼または結膜嚢との間に挿入され得、そこで、例えば、米国特許第３，８６３，６３３号；米国特許第３，８６７，５１９号；米国特許第３，８６８，４４５号；米国特許第３，９６０，１５０号；米国特許第３，９６３，０２５号；米国特許第４，１８６，１８４号；米国特許第４，３０３，６３７号；米国特許第５，４４３，５０５号；および米国特許第５，８６９，０７９号に記載されるように、活性薬剤を放出する。そのような物品からの放出は、通常、角膜の表面を浸す涙液を介して、または角膜それ自体に直接のいずれかで、角膜に対してであり、固体物品は、一般に、密接な接触にある。そのような方法における眼への埋め込みのために好適な固体物品は、一般に、主にポリマーで構成され、生体内分解性または非生体内分解性であり得る。１種または１種より多くの化合物を運ぶ眼インプラントの調製において使用することができる生体内分解性ポリマーとしては、限定されるものではないが、脂肪族ポリエステル、例えば、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド）、ポリ（イプシロン－カプロラクトン）、ポリ－（ヒドロキシブチレート）およびポリ（ヒドロキシバレレート）のポリマーおよびコポリマー、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、脂肪族ポリカーボネート、ならびにポリエーテルラクトンが挙げられる。好適な非生体内分解性ポリマーとしては、シリコーンエラストマーが挙げられる。
本明細書に記載される組成物は、保存剤を含有することができる。好適な保存剤としては、限定されるものではないが、水銀含有物質、例えば、フェニル水銀塩（例えば、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀）およびチメロサール；安定化二酸化塩素；第４級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウム；イミダゾリジニルウレア；パラベン、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンおよびブチルパラベン、ならびにそれらの塩；フェノキシエタノール；クロロフェノキシエタノール；フェノキシプロパノール；クロロブタノール；クロロクレゾール；フェニルエチルアルコール；ＥＤＴＡ二ナトリウム；ならびにソルビン酸およびその塩が挙げられる。
必要に応じて、１種または１種より多くの安定剤が、必要な場合に、化学安定性を増強するために組成物に含まれ得る。好適な安定剤としては、限定されるものではないが、キレート剤または錯化剤、例えば、カルシウム錯化剤のエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などが挙げられる。例えば、適切な量のＥＤＴＡ、またはその塩、例えば、二ナトリウム塩を、過剰のカルシウムイオンを錯体形成させるために組成物に含ませることができ、保管の間のゲル形成を防止することができる。ＥＤＴＡまたはその塩は、好適には、約０．０１％～約０．５％の量で含まれ得る。ＥＤＴＡ以外の保存剤を含有するこれらの実施形態では、ＥＤＴＡまたはその塩、より具体的には、ＥＤＴＡ二ナトリウムは、約０．０２５重量％～約０．１重量％の量で存在することができる。
１種または１種より多くの抗酸化剤も組成物に含まれ得る。好適な抗酸化剤としては、限定されるものではないが、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ポリクオタニウム－１、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、または当業者に公知の他の薬剤が挙げられる。そのような保存剤は、典型的には、約０．００１重量％～約１．０重量％のレベルで用いられる。
一部の実施形態では、本明細書に記載の［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態は、少なくとも一部分において、許容される可溶化剤によって可溶化される。ある特定の許容される非イオン性界面活性剤、例えば、ポリソルベート８０は、眼科的に許容され得るグリコール、ポリグリコール、例えば、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ－４００）およびグリコールエーテルのように、可溶化剤として有用であり得る。
好適な可溶化剤は、シクロデキストリンである。好適なシクロデキストリンは、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、アルキルシクロデキストリン（例えば、メチル－β－シクロデキストリン、ジメチル－β－シクロデキストリン、ジエチル－β－シクロデキストリン）、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン（例えば、ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）、カルボキシ－アルキルシクロデキストリン（例えば、カルボキシメチル－β－シクロデキストリン）、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン（例えば、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン）などから選択することができる。シクロデキストリンの眼科適用は、Rajewski et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 1996, 85, 1155-1159に概説されている。
一部の実施形態では、組成物は、懸濁化剤を必要に応じて含有する。例えば、組成物が水性の懸濁液または溶液／懸濁液であるこれらの実施形態では、組成物は、懸濁化剤として１種または１種より多くのポリマーを含有することができる。有用なポリマーとしては、限定されるものではないが、水溶性ポリマー、例えば、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および水不溶性ポリマー、例えば、架橋カルボキシ含有ポリマーが挙げられる。
１種または１種より多くの許容されるｐＨ調整剤および／または緩衝剤が、組成物に含まれ得、これは、酸、例えば、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸；塩基、例えば、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリス－ヒドロキシメチルアミノメタン；ならびに緩衝剤、例えば、クエン酸塩／デキストロース、重炭酸ナトリウムおよび塩化アンモニウムを含む。そのような酸、塩基および緩衝剤は、許容される範囲で組成物のｐＨを維持するために必要な量で含まれる。
必要に応じて、１種または１種より多くの許容される界面活性剤、例えば、限定されるものではないが、非イオン性界面活性剤、または共溶媒が、組成物の構成成分の溶解度を増強するため、もしくは物理的安定性を付与するため、または他の目的のために組成物に含まれ得る。好適な非イオン性界面活性剤としては、限定されるものではないが、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油；ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０；ポリソルベート２０、６０および８０；ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン界面活性剤（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ－６８、Ｆ８４およびＰ－１０３）；シクロデキストリン；または当業者に公知の他の薬剤が挙げられる。典型的には、そのような共溶媒または界面活性剤は、約０．０１重量％～約２重量％のレベルで組成物中で用いられる。
一部の実施形態では、本明細書に記載される１種または１種より多くの［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態で満たされた１個または１個より多くの容器を含む医薬パックまたはキットが提供される。必要に応じて、そのような容器に関連付けられるのは、医薬品または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形式の通知であり得、この通知は、本明細書に記載される状態、疾患または障害を処置するためのヒト投与のための製造、使用または販売の機関による承認を反映する。一部の実施形態では、キットは、本明細書に記載される１種より多くの［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態を含有する。一部の実施形態では、キットは、単一の注射可能剤形、例えば、針付き注射器などの注射デバイス内の単一用量で本明細書に記載される［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態を含む。
一部の実施形態では、方法は、本明細書に記載される１種もしくは１種より多くの［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態、あるいはその医薬組成物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、対象は、そのような処置を必要とする対象である。本明細書に記載されるように、一部の実施形態では、対象は、哺乳動物、例えば、限定されるものではないが、ヒトである。
一部の実施形態では、限定されるものではないが、対象における本明細書に記載される状態を含むＥＰＰ、ＸＬＰＰもしくはＣＥＰ、またはそれらの関連する症候群、例えば、本明細書に記載されるものを処置および／または予防する方法の処置のための医薬の製造における使用のための、本明細書に記載の１種もしくは１種より多くの［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態、あるいは本明細書に記載の１種もしくは１種より多くの［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態を含む医薬組成物も提供される。一部の実施形態では、対象は、それを必要とする対象である。
本実施形態は、ＧｌｙＴ１輸送体、例えば、細胞の表面に存在するものの阻害における、本明細書に記載の１種もしくは１種より多くの［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態、あるいは本明細書に記載の１種もしくは１種より多くの［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態を含む医薬組成物の使用も提供する。一部の実施形態では、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態、またはその医薬組成物は、ＧｌｙＴ１輸送体の内部移行、輸送および／または分解を阻害する。
本明細書で使用される場合、「阻害」は、特異的な活性のいずれかの阻害を指し得る。ＧｌｙＴ１輸送体の活性は、限定されるものではないが、本明細書に記載される方法を含む当技術分野において公知の任意の方法によって測定することができる。
本明細書に記載される［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態は、ＧｌｙＴ１輸送体の阻害剤である。ＧｌｙＴ１輸送体活性を阻害する［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態の能力は、当技術分野において公知の任意のアッセイを使用して測定され得る。
一般に、ＧｌｙＴ１輸送体活性を阻害する化合物を試験するためのアッセイは、ＧｌｙＴ１輸送体の影響下で間接的または直接的な任意のパラメーター、例えば、機能的、物理的または化学的効果の決定を含む。
可能性がある阻害剤で処理されるＧｌｙＴ１輸送体を含む試料またはアッセイは、阻害の程度を調べるために、阻害剤なしの対照試料と比較される。対照試料（阻害剤で未処理）は、１００％の相対的なＧｌｙＴ１輸送体活性値に割り当てられる。対照に対するＧｌｙＴ１輸送体活性値が約８０％、５０％または２５％である場合に、ＧｌｙＴ１輸送体の阻害が達成される。
ＧｌｙＴ１輸送体へのリガンド結合は、いくつかのフォーマットで試験することができる。結合は、溶液中、二重層膜中、固相に結合して、脂質単分子層中、またはベシクル中で行うことができる。例えば、アッセイでは、天然リガンドのその輸送体への結合は、候補モジュレーター、例えば、本明細書に記載される［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態の存在下で測定される。あるいは、候補モジュレーターの結合は、天然リガンドの存在下で測定されてもよい。多くの場合、天然リガンドの輸送体への結合と競合する化合物の能力を測定する競合アッセイが使用される。結合は、例えば、分光学的特性（例えば、蛍光、吸収、屈折率）の変化、水力学的（例えば、形状）変化、またはクロマトグラフもしくは溶解度の性質の変化を測定することによって試験することができる。
輸送体が細胞において発現された後、細胞は、適切な細胞プレートにおいて、適切な培地中で成長し得る。細胞は、例えば、３８４ウェルプレートにおいてウェルあたり５０００～１００００個細胞で蒔くことができる。一部の実施形態では、細胞は、ウェルあたり約１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００または１００００個細胞で蒔かれる。プレートは、任意の数のウェルを有することができ、細胞の数は、それに応じて改変することができる。
本明細書に記載される適用における有用性を有する任意の医薬は、本明細書に記載の組成物との併用療法、共投与または共製剤において使用することができる。したがって、本明細書に記載される［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態は、そのような治療薬が対象に投与される前、それと共に、またはその後のいずれかに投与され得る。
追加の医薬は、本明細書に記載される１種または１種より多くの［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態もしくは非晶質形態との併用療法（共製剤を含む）において投与され得る。
一部の実施形態では、処置に対する疾患または障害の応答はモニターされ、処置レジメンは、そのようなモニタリングを考慮して必要により調整される。
投与の頻度は、典型的には、投薬間隔、例えば、覚醒時間の間の１用量と次の間の期間は、約１～約２４時間、約２～約１２時間、約３～約８時間、または約４～約６時間である。一部の実施形態では、用量は、１日に１、２、３または４回投与される。適切な投薬間隔は、選択された組成物が対象および／または標的組織中で化合物、例えば、本明細書に記載される［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの結晶形態または非晶質形態の濃度を維持することができる（例えば、ＥＣ５０（輸送体の活性を９０％阻害する化合物の最低濃度）を上回る）時間の長さの一部の度合いに依存することが当業者に理解されるであろう。理想的には、濃度は、投薬間隔の少なくとも１００％の間、ＥＣ５０を上回ったままである。これが達成可能ではない場合、濃度は、投与間隔の少なくとも約６０％の間、ＥＣ５０を上回ったままでなければならないか、または投与間隔の少なくとも約４０％の間、ＥＣ５０を上回ったままでなければならないことが望ましい。
使用の方法
本出願は、対象におけるＰＰＩＸの蓄積に関連する障害を予防または処置する方法であって、本明細書に記載される１種または１種より多くのビトペルチンの結晶形態または非晶質形態を対象に投与することを含む、方法を提供する。
一部分では、本開示は、対象における赤血球増殖性プロトポルフィリン症（ＥＰＰ）、Ｘ連鎖プロトポルフィリン症（ＸＬＰＰ）または先天性赤血球増殖性ポルフィリン症（ＣＥＰ）を処置する方法であって、本明細書に記載される１種または１種より多くのビトペルチンの結晶形態または非晶質形態を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。ある特定の実施形態では、本開示は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰの１つまたは１つより多くの合併症を予防、処置、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減する方法であって、本明細書に記載される１種または１種より多くのビトペルチンの結晶形態または非晶質形態を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。これらの方法は、特に、動物、より具体的には、ヒトの治療的処置および予防的処置を目的とする。「対象」、「個体」または「患者」という用語は、本明細書全体を通して互換可能であり、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかを指す。これらの用語は、哺乳動物、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、実験動物、家畜動物（ウシ、ブタ、ラクダなどを含む）、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコ、他の飼育動物など）およびげっ歯動物（例えば、マウスおよびラット）を含む。特定の実施形態では、患者、対象または個体は、ヒトである。
本出願は、対象における赤血球増殖性プロトポルフィリン症（ＥＰＰ）、Ｘ連鎖プロトポルフィリン症（ＸＬＰＰ）もしくは先天性赤血球増殖性ポルフィリン症（ＣＥＰ）、またはそれらの関連する症候群（例えば、ＥＰＰ関連症候群、ＸＬＰＰ関連症候群またはＣＥＰ関連症候群）を予防または処置する方法であって、本明細書に記載される１種または１種より多くのビトペルチンの結晶形態または非晶質形態を対象に投与することを含む、方法を提供する。本出願は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰを予防または処置する方法であって、本明細書に記載される１種または１種より多くのビトペルチンの結晶形態または非晶質形態を対象に投与することを含む、方法をさらに提供する。
本出願は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰもしくはＣＥＰ、またはそれらの関連する症候群（例えば、ＥＰＰ関連症候群、ＸＬＰＰ関連症候群またはＣＥＰ関連症候群）を予防または処置する方法であって、本明細書に記載される１種または１種より多くのビトペルチンの結晶形態または非晶質形態を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法をさらに提供する。本出願は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰを予防または処置する方法であって、本明細書に記載される１種または１種より多くのビトペルチンの結晶形態または非晶質形態を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法をさらに提供する。
赤血球増殖性プロトポルフィリン症（ＥＰＰ）およびＸ連鎖プロトポルフィリン症（ＸＬＰＰ）は、急性の非水疱性光線過敏症、日光に対する不耐性およびクオリティオブライフの著しい低減によって特徴付けられる赤血球増殖性皮膚ポルフィリン症である。ＥＰＰは、ヘム生合成経路における最終ステップを触媒するフェロケラターゼ（ＦＥＣＨ）における部分的な欠乏によって引き起こされる。ＦＥＣＨの欠乏は、金属不含赤血球ＰＰＩＸ（本明細書では、「遊離プロトポルフィリンＩＸ」および「ＰＰＩＸ」とも称される）のレベルを増加させる。ＸＬＰＰは、典型的には、機能獲得変異をもたらすＡＬＡＳ２遺伝子におけるＣ末端欠失によって引き起こされる。これらの機能獲得変異は、ＡＬＡＳ２の酵素活性を増加させ、金属不含および亜鉛結合ＰＰＩＸの両方の蓄積を引き起こす。ＥＰＰおよびＸＬＰＰは両方とも、赤血球および他の組織または生体液（例えば、皮膚、肝臓、胆汁または糞便）におけるＰＰＩＸの蓄積をもたらす。脂溶性であり、胆汁を介して排出されるＰＰＩＸは、高濃度で肝毒性である。
ＥＰＰまたはＸＬＰＰを有する患者は、通常、小児期早期の間に光線過敏症を発生する。患者は、高頻度で、日光に曝露された領域における熱傷、そう痒、痛み、紅斑および浮腫の症状を示す。皮膚症状は、異常な肝臓酵素活性、肝胆道損傷、例えば、黄疸および肝硬変、鉄欠乏症、ならびに対応する小球性貧血に関連する場合がある。
ＥＰＰおよびＸＬＰＰの診断は、溶血させた抗凝固処理全血中の総赤血球、遊離プロトポルフィリンＩＸおよび亜鉛プロトポルフィリンＩＸのレベルを測定することによって決定することができる。ＥＰＰおよび／またはＸＬＰＰの診断は、血液中の遊離プロトポルフィリンＩＸの増加したレベルに基づいて行うことができる。ＸＬＰＰを有する患者は、ＥＰＰを有する患者（例えば、≦１５％）と比較して、亜鉛プロトポルフィリンＩＸの遊離プロトポルフィリンＩＸに対する著しく高い割合（例えば、＞２５％）を有する。
ＥＰＰの診断は、対象におけるフェロケラターゼ活性のレベルを測定することによって決定することもできる。フェロケラターゼは、ヘムを形成するための第一鉄のＰＰＩＸへの挿入を触媒するミトコンドリア酵素である。フェロケラターゼはまた、亜鉛の挿入を触媒して、任意のＰＰＩＸから亜鉛プロトポルフィリンＩＸ（ＺＰＰＩＸ）を形成し、これは、ヘム合成の終了後もそのままである。ＥＰＰでは、ヘムおよびＺＰＰＩＸの両方の形成が損なわれるので、遊離ＰＰＩＸは、骨髄網状赤血球に蓄積する。一部の実施形態では、本開示は、フェロケラターゼ活性レベルが、正常な対象において観察されるフェロケラターゼ活性レベルの１０～３５％に低減された対象を処置する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、フェロケラターゼ活性レベルが、正常な対象において観察されるフェロケラターゼ活性レベルの５０％未満に低減された対象を処置する方法に関する。
ＸＬＰＰは、ＥＰＰと類似の表現型を有し、ＡＬＡＳ２の遺伝分析に基づいて、またはＡＬＡＳ２の酵素活性レベルを決定することによって、識別することができる。一部の実施形態では、本開示は、ＡＬＡＳ２における機能獲得変異を有する対象を処置する方法に関する。一部の実施形態では、対象のＡＬＡＳ２酵素活性は増加する。フェロケラターゼはＸＬＰＰにおいて欠乏していないので、赤血球において測定された過剰のＰＰＩＸの一部はＺＰＰＩＸであり、より低いパーセンテージ（例えば、５０～８５％）が金属不含である。一部の実施形態では、対象は、赤血球における増加した亜鉛プロトポルフィリンＩＸレベルを有する。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球における亜鉛プロトポルフィリンＩＸレベルを減少させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球における亜鉛プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）減少させる。
ある特定の態様では、本開示は、対象における赤血球増殖性プロトポルフィリン症（ＥＰＰ）および／またはＸ連鎖プロトポルフィリン症（ＸＬＰＰ）を処置する方法であって、１種または１種より多くの本明細書に記載の結晶形態もしくは非晶質形態を含む医薬組成物を対象に投与することを含み、対象が、増加したＰＰＩＸレベルを有する、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、本明細書に記載の１種または１種より多くのビトペルチンの結晶形態または非晶質形態の投与の前の健康な対象におけるＰＰＩＸレベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％または５０％高いＰＰＩＸレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、本明細書に記載の１種または１種より多くのビトペルチンの結晶形態または非晶質形態の投与の前の健康な対象におけるＰＰＩＸレベルよりも少なくとも１０％高いＰＰＩＸレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、本明細書に記載の１種または１種より多くのビトペルチンの結晶形態または非晶質形態の投与の前の健康な対象におけるＰＰＩＸレベルよりも少なくとも２０％高いＰＰＩＸレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、本明細書に記載の１種または１種より多くのビトペルチンの結晶形態または非晶質形態の投与の前の健康な対象におけるＰＰＩＸレベルよりも少なくとも３０％高いＰＰＩＸレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、本明細書に記載の１種または１種より多くのビトペルチンの結晶形態または非晶質形態の投与の前の健康な対象におけるＰＰＩＸレベルよりも少なくとも４０％高いＰＰＩＸレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、本明細書に記載の１種または１種より多くのビトペルチンの結晶形態または非晶質形態の投与の前の健康な対象におけるＰＰＩＸレベルよりも少なくとも５０％高いＰＰＩＸレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、対象は、糞便における増加したプロトポルフィリンＩＸレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、皮膚における増加したプロトポルフィリンＩＸレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、赤血球における増加した遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、３１μｍｏｌＬ－１よりも高い赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、３１μｍｏｌＬ－１～５３μｍｏｌＬ－１の赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、５３μｍｏｌＬ－１よりも高い赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する。
本出願は、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＰＩＸ合成を阻害する方法であって、本明細書に記載される１種または１種より多くのビトペルチンの結晶形態または非晶質形態を対象に投与することを含む、方法をさらに提供する。ある特定の態様では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＰＩＸ合成を阻害する方法であって、本明細書に記載される１種または１種より多くのビトペルチンの結晶形態または非晶質形態を対象に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＰＩＸ合成を少なくとも１０％（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または少なくとも１００％）阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＰＩＸ合成を少なくとも２０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＰＩＸ合成を少なくとも３０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＰＩＸ合成を少なくとも４０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＰＩＸ合成を少なくとも５０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＰＩＸ合成を少なくとも６０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＰＩＸ合成を少なくとも７０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＰＩＸ合成を少なくとも８０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＰＩＸ合成を少なくとも９０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＰＩＸ合成を少なくとも１００％阻害する方法に関する。本出願は、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＰＩＸ合成の速度を減少させる方法であって、本明細書に記載される１種または１種より多くのビトペルチンの結晶形態または非晶質形態を対象に投与することを含む、方法をさらに提供する。本明細書に開示される方法および使用のある特定の実施形態では、直接的または間接的にＰＰＩＸ蓄積を阻害する。ある特定のそのような実施形態では、ＰＰＩＸ蓄積は、用量依存的様式で阻害される。前述の方法のある特定の実施形態では、グリシン輸送体阻害剤は、本明細書に記載されるビトペルチンの結晶形態または非晶質形態である。例えば、本出願は、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＰＩＸ合成を阻害し、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＰＩＸ合成の速度を減少させ、および／またはｉｎ ｖｉｖｏでＰＰＩＸ蓄積を阻害する方法であって、本明細書に記載される１つまたは１つより多くの結晶形態または非晶質形態を対象に投与することを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを減少させる方法に関する。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを減少させる方法に関する。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを５３μｍｏｌＬ－１未満のレベルに減少させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを３１μｍｏｌＬ－１未満のレベルに減少させる。一部の実施形態では、方法は、対象の赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを１５μｍｏｌＬ－１未満のレベルに減少させる。一部の実施形態では、方法は、対象の糞便におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを減少させることに関する。一部の実施形態では、方法は、対象の皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを減少させる。一部の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）減少させる方法に関する。一部の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも１５％減少させる方法に関する。一部の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも２０％減少させる方法に関する。一部の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも２５％減少させる方法に関する。一部の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも３０％減少させる方法に関する。一部の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも３５％減少させる方法に関する。一部の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも４０％減少させる方法に関する。一部の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも４５％減少させる方法に関する。一部の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも５０％減少させる方法に関する。一部の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも５５％減少させる方法に関する。一部の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも６０％減少させる方法に関する。一部の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも６５％減少させる方法に関する。一部の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも７０％減少させる方法に関する。一部の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも７５％減少させる方法に関する。一部の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも８０％減少させる方法に関する。一部の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも８５％減少させる方法に関する。一部の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも９０％減少させる方法に関する。一部の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも９５％減少させる方法に関する。一部の実施形態では、方法は、対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも１００％減少させる方法に関する。
ある特定の態様では、本開示は、対象におけるＸ連鎖プロトポルフィリン症（ＸＬＰＰ）を処置する方法であって、本明細書に記載の１種または１種より多くのビトペルチンの結晶形態または非晶質形態を含む医薬組成物を対象に投与することを含み、対象が、増加した亜鉛プロトポルフィリンＩＸ（ＺＰＰＩＸ）レベルを有する、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、本明細書に記載の１種または１種より多くのビトペルチンの結晶形態または非晶質形態の投与の前の健康な対象におけるＺＰＰＩＸレベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％または５０％高いＺＰＰＩＸレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、本明細書に記載のビトペルチンの結晶形態または非晶質形態の投与の前の健康な対象におけるＺＰＰＩＸレベルよりも少なくとも１０％高いＺＰＰＩＸレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、本明細書に記載のビトペルチンの結晶形態または非晶質形態の投与の前の健康な対象におけるＺＰＰＩＸレベルよりも少なくとも２０％高いＺＰＰＩＸレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、ビトペルチンの結晶形態または非晶質形態の投与の前の健康な対象におけるＺＰＰＩＸレベルよりも少なくとも３０％高いＺＰＰＩＸレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、ビトペルチンの結晶形態または非晶質形態の投与の前の健康な対象におけるＺＰＰＩＸレベルよりも少なくとも４０％高いＺＰＰＩＸレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、対象は、赤血球における増加したＺＰＰＩＸレベルを有する。一部の実施形態では、方法は、ビトペルチンの結晶形態または非晶質形態の投与の前の健康な対象におけるＺＰＰＩＸレベルよりも少なくとも５０％高いＺＰＰＩＸレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、対象は、赤血球における増加したＺＰＰＩＸレベルを有する。
ある特定の態様では、本開示は、対象におけるＸ連鎖プロトポルフィリン症（ＸＬＰＰ）を処置する方法であって、本明細書に記載される１種または１種より多くのビトペルチンの結晶形態または非晶質形態を含む医薬組成物を対象に投与することを含み、対象が、ＥＰＰを有する対象と比較して、亜鉛プロトポルフィリンＩＸ（ＺＰＰＩＸ）の遊離プロトポルフィリンＩＸに対する増加した割合（ＺＰＰＩＸ／ＰＰＩＸ比）を有する、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１５％（例えば、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％または４５％）のＺＰＰＩＸ／ＰＰＩＸ比を有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも２０％のＺＰＰＩＸ／ＰＰＩＸ比を有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも２５％のＺＰＰＩＸ／ＰＰＩＸ比を有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも３０％のＺＰＰＩＸ／ＰＰＩＸ比を有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも３５％のＺＰＰＩＸ／ＰＰＩＸ比を有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも４０％のＺＰＰＩＸ／ＰＰＩＸ比を有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも４５％のＺＰＰＩＸ／ＰＰＩＸ比を有する対象に関する。
ある特定の態様では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏで亜鉛プロトポルフィリンＩＸ（ＺＰＰＩＸ）合成を阻害する方法であって、１種または１種より多くのビトペルチンの結晶形態または非晶質形態を対象に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＺＰＰＩＸ合成を少なくとも１０％（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または少なくとも１００％）阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＺＰＰＩＸ合成を少なくとも２０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＺＰＰＩＸ合成を少なくとも３０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＺＰＰＩＸ合成を少なくとも４０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＺＰＰＩＸ合成を少なくとも５０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＺＰＰＩＸ合成を少なくとも６０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＺＰＰＩＸ合成を少なくとも７０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＺＰＰＩＸ合成を少なくとも８０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＺＰＰＩＸ合成を少なくとも９０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでＺＰＰＩＸ合成を少なくとも１００％阻害する方法に関する。
ある特定の態様では、本開示は、対象における赤血球増殖性プロトポルフィリン症（ＥＰＰ）、Ｘ連鎖プロトポルフィリン症（ＸＬＰＰ）または先天性赤血球増殖性ポルフィリン症（ＣＥＰ）を処置する方法であって、１種または１種より多くのビトペルチンの結晶形態または非晶質形態を含む医薬組成物を対象に投与することを含み、対象が、増加した５－アミノレブリン酸（５－ＡＬＡ）レベルを有する、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、ビトペルチンの結晶形態または非晶質形態の投与の前の健康な対象における５－ＡＬＡレベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％または５０％高い５－ＡＬＡレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、ビトペルチンの結晶形態または非晶質形態の投与の前の健康な対象における５－ＡＬＡレベルよりも少なくとも１０％高い５－ＡＬＡレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、ビトペルチンの結晶形態または非晶質形態の投与の前の健康な対象における５－ＡＬＡレベルよりも少なくとも２０％高い５－ＡＬＡレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、ビトペルチンの結晶形態または非晶質形態の投与の前の健康な対象における５－ＡＬＡレベルよりも少なくとも３０％高い５－ＡＬＡレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、ビトペルチンの結晶形態または非晶質形態の投与の前の健康な対象における５－ＡＬＡレベルよりも少なくとも４０％高い５－ＡＬＡレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、方法は、ビトペルチンの結晶形態または非晶質形態の投与の前の健康な対象における５－ＡＬＡレベルよりも少なくとも５０％高い５－ＡＬＡレベルを有する対象に関する。
ある特定の態様では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏで５－アミノレブリン酸（５－ＡＬＡ）合成を阻害する方法であって、１種または１種より多くのビトペルチンの結晶形態または非晶質形態を対象に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏで５－ＡＬＡ合成を少なくとも１０％（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または少なくとも１００％）阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏで５－ＡＬＡ合成を少なくとも２０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏで５－ＡＬＡ合成を少なくとも３０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏで５－ＡＬＡ合成を少なくとも４０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏで５－ＡＬＡ合成を少なくとも５０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏで５－ＡＬＡ合成を少なくとも６０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏで５－ＡＬＡ合成を少なくとも７０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏで５－ＡＬＡ合成を少なくとも８０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏで５－ＡＬＡ合成を少なくとも９０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏで５－ＡＬＡ合成を少なくとも１００％阻害する方法に関する。
本出願は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰ、ＣＥＰ、またはそれらの関連する症候群（例えば、ＥＰＰ関連症候群、ＸＬＰＰ関連症候群またはＣＥＰ関連症候群）の処置のための製剤の製造における、１種または１種より多くの本明細書に記載のビトペルチンの結晶形態または非晶質形態使用をさらに提供する。一部の実施形態では、本出願は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰの処置のための製剤の製造における、１種もしくは１種より多くの本明細書に記載のビトペルチンの結晶形態または非晶質形態の使用を提供する。前述のある特定の実施形態では、製剤は、治療有効量で投与される。
本出願は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰもしくはＣＥＰ、またはそれらの関連する症候群（例えば、ＥＰＰ関連症候群、ＸＬＰＰ関連症候群またはＣＥＰ関連症候群）の処置のための医薬組成物の製造における、１種または１種より多くの本明細書に記載のビトペルチンの結晶形態または非晶質形態の使用を提供する。一部の実施形態では、本出願は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰの処置のための医薬組成物の製造における、１種または１種より多くの本明細書に記載のビトペルチンの結晶形態または非晶質形態の使用を提供する。前述のある特定の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む。
先天性赤血球増殖性ポルフィリン症（ＣＥＰ）は、水疱性光線過敏症によって特徴付けられる赤血球増殖性皮膚ポルフィリン症である。ＣＥＰの重症例は、子宮内で胎児水腫を示し得るか、または出生直後に、重症の水疱性光線過敏症、赤色尿、脾腫、溶血および輸血依存を示し得る。軽症例および後の発症は、典型的には、赤色尿、重症の水疱形成および溶血性貧血を示す。
ＣＥＰの個体は、多くの場合、ホモ接合性、またはＵＲＯＳ変異についてヘテロ接合性の化合物である。ＣＥＰの一部の症例は、転写制御因子ＧＡＴＡ１をコードする遺伝子における変異に起因する。これらの変異は、ヘム生合成経路における４番目の酵素であるウロポルフィリノーゲンＩＩＩシンターゼ（ＵＲＯＩＩＩ－Ｓ）の酵素活性の低減をもたらす。ＵＲＯＩＩＩ－Ｓの活性の減少は、さらにコプロポルフィリノーゲンＩに代謝されるウロポルフィリノーゲンＩを自発的に形成するヒドロキシメチルビランの蓄積をもたらす。ウロポルフィリノーゲンＩおよびコプロポルフィリノーゲンＩは組織に蓄積する。
ＣＥＰの診断は、ウロポルフィリノーゲンＩＩＩシンターゼ（ＵＲＯＩＩＩ－Ｓ）の酵素活性を分析すること、ＵＲＯＳ遺伝子における変異を評価すること、ＧＡＴＡ－１赤血球特異的転写因子の機能を評価すること、ＧＡＴＡ１における変異を評価すること、ならびに対象におけるウロポルフィリンＩおよびコプロポルフィリンＩのレベルを決定することによって決定することができる。一部の実施形態では、対象は、ＵＲＯＳにおける変異を有する。一部の実施形態では、対象は、ＧＡＴＡ－１赤血球特異的転写因子における遺伝子欠損を有する。一部の実施形態では、方法は、対象を処置する方法であって、対象が、ウロポルフィリノーゲンＩＩＩシンターゼの減少した活性を有する、方法に関する。一部の実施形態では、ウロポルフィリンＩおよび／またはコプロポルフィリンＩの増加したレベルは、対象の尿または赤血球において測定される。一部の実施形態では、コプロポルフィリンＩの増加したレベルは、対象の糞便において測定される。
ある特定の態様では、本開示は、対象における先天性赤血球増殖性ポルフィリン症（ＣＥＰ）を処置する方法であって、１種または１種より多くの本明細書に記載のビトペルチンの結晶形態または非晶質形態を含む医薬組成物を対象に投与することを含み、対象が、増加したウロポルフィリンＩおよび／またはコプロポルフィリンＩレベルを有する、方法に関する。一部の実施形態では、対象は、増加したウロポルフィリンＩおよび／またはコプロポルフィリンＩレベルを有する。一部の実施形態では、方法は、ビトペルチンの結晶形態または非晶質形態の投与の前の健康な対象におけるウロポルフィリンＩレベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％または５０％高いウロポルフィリンＩレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、対象は、増加したウロポルフィリンＩおよび／またはコプロポルフィリンＩレベルを有する。一部の実施形態では、方法は、ビトペルチンの結晶形態または非晶質形態の投与の前の健康な対象におけるウロポルフィリンＩレベルよりも少なくとも１０％高いウロポルフィリンＩレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、対象は、増加したウロポルフィリンＩおよび／またはコプロポルフィリンＩレベルを有する。一部の実施形態では、方法は、ビトペルチンの結晶形態または非晶質形態の投与の前の健康な対象におけるウロポルフィリンＩレベルよりも少なくとも２０％高いウロポルフィリンＩレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、対象は、増加したウロポルフィリンＩおよび／またはコプロポルフィリンＩレベルを有する。一部の実施形態では、方法は、ビトペルチンの結晶形態または非晶質形態の投与の前の健康な対象におけるウロポルフィリンＩレベルよりも少なくとも３０％高いウロポルフィリンＩレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、対象は、増加したウロポルフィリンＩおよび／またはコプロポルフィリンＩレベルを有する。一部の実施形態では、方法は、ビトペルチンの結晶形態または非晶質形態の投与の前の健康な対象におけるウロポルフィリンＩレベルよりも少なくとも４０％高いウロポルフィリンＩレベルを有する対象に関する。一部の実施形態では、対象は、増加したウロポルフィリンＩおよび／またはコプロポルフィリンＩレベルを有する。一部の実施形態では、方法は、ビトペルチンの結晶形態または非晶質形態の投与の前の健康な対象におけるウロポルフィリンＩレベルよりも少なくとも５０％高いウロポルフィリンＩレベルを有する対象に関する。
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載のビトペルチンの結晶形態または非晶質形態の投与の前の健康な対象におけるコプロポルフィリンＩレベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％または５０％高いコプロポルフィリンＩレベルを有する対象を処置する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ビトペルチンの結晶形態または非晶質形態の投与の前の健康な対象におけるコプロポルフィリンＩレベルよりも少なくとも１０％高いコプロポルフィリンＩレベルを有する対象を処置する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ビトペルチンの結晶形態または非晶質形態の投与の前の健康な対象におけるコプロポルフィリンＩレベルよりも少なくとも２０％高いコプロポルフィリンＩレベルを有する対象を処置する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ビトペルチンの結晶形態または非晶質形態の投与の前の健康な対象におけるコプロポルフィリンＩレベルよりも少なくとも３０％高いコプロポルフィリンＩレベルを有する対象を処置する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ビトペルチンの結晶形態または非晶質形態の投与の前の健康な対象におけるコプロポルフィリンＩレベルよりも少なくとも４０％高いコプロポルフィリンＩレベルを有する対象を処置する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ビトペルチンの結晶形態または非晶質形態の投与の前の健康な対象におけるコプロポルフィリンＩレベルよりも少なくとも５０％高いコプロポルフィリンＩレベルを有する対象を処置する方法に関する。
ある特定の態様では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでウロポルフィリンＩおよび／またはコプロポルフィリンＩ合成を阻害する方法であって、１種または１種より多くの本明細書に記載のビトペルチンの結晶形態または非晶質形態を対象に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでウロポルフィリンＩ合成を少なくとも１０％（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または少なくとも１００％）阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでウロポルフィリンＩ合成を少なくとも２０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでウロポルフィリンＩ合成を少なくとも３０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでウロポルフィリンＩ合成を少なくとも４０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでウロポルフィリンＩ合成を少なくとも５０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでウロポルフィリンＩ合成を少なくとも６０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでウロポルフィリンＩ合成を少なくとも７０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでウロポルフィリンＩ合成を少なくとも８０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでウロポルフィリンＩ合成を少なくとも９０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでウロポルフィリンＩ合成を少なくとも１００％阻害する方法に関する。
一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでコプロポルフィリンＩ合成を少なくとも１０％（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または少なくとも１００％）阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでコプロポルフィリンＩ合成を少なくとも２０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでコプロポルフィリンＩ合成を少なくとも３０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでコプロポルフィリンＩ合成を少なくとも４０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでコプロポルフィリンＩ合成を少なくとも５０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでコプロポルフィリンＩ合成を少なくとも６０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでコプロポルフィリンＩ合成を少なくとも７０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでコプロポルフィリンＩ合成を少なくとも８０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでコプロポルフィリンＩ合成を少なくとも９０％阻害する方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでコプロポルフィリンＩ合成を少なくとも１００％阻害する方法に関する。
ポルフィリン（例えば、ＰＰＩＸ、ＺＰＰＩＸ、ウロポルフィリンＩおよびコプロポルフィリンＩ）は、皮膚、尿、糞便、血漿および赤血球を含むさまざまな生体試料において見出され得る。一部の実施形態では、ポルフィリンは、蛍光分析のために、生体試料から溶液に抽出されてもよい。ポルフィリンは、長波長の紫外光（例えば、４００～４２０ｎｍの光）を使用する直接検査によって、これらの生体試料において検出することができる。ポルフィリンは、４００～４２０ｎｍ付近に最大吸収波長を有し、それらの最高吸収ピークは４１５ｎｍに生じる。ポルフィリンの最大放射は、典型的には６００ｎｍ周辺であり、ポルフィリンおよび分析のために使用される溶媒の種類に基づいてわずかに異なる。一部の実施形態では、ＥＰＰ、ＸＬＰＰおよびＣＥＰの診断は、蛍光分析を使用して行われてもよい。一部の実施形態では、皮膚ポルフィリンレベル（例えば、ＰＰＩＸレベル）は、制御された照明を使用して、ＰＰＩＸの完全な光退色の前および後の差を算出することによって測定することができる。例えば、Heerfordt IM. Br J Dermatol. 2016;175(6):1284-1289を参照されたい。
一部の実施形態では、対象の血漿ポルフィリンは、青色光（例えば、４００～４２０ｎｍの光）で照射された場合に、６３４ｎｍのピークで蛍光を発する。一部の実施形態では、対象の血漿ポルフィリンは、青色光（例えば、４００～４２０ｎｍの光）で照射された場合に、６２６ｎｍ～６３４ｎｍのピークで蛍光を発する。一部の実施形態では、対象の皮膚ポルフィリンは、青色光（例えば、４００～４２０ｎｍの光）で照射された場合に、６３２ｎｍのピークで蛍光を発する。一部の実施形態では、対象の皮膚ポルフィリンは、青色光（例えば、４００～４２０ｎｍの光）で照射された場合に、６２６ｎｍ～６３４ｎｍのピークで蛍光を発する。一部の実施形態では、対象は、０．２ＦｌｕｏＤｅｒｍ単位（ＦＤＵ）よりも高い皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、１．０ＦＤＵよりも高い皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、１．０ＦＤＵ～２．５ＦＤＵの皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する。一部の実施形態では、対象は、２．５ＦＤＵよりも高い皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する。一部の実施形態では、方法は、対象の皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを０．５ＦＤＵ未満に減少させる。一部の実施形態では、方法は、対象の皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを１．０ＦＤＵ未満に減少させる。一部の実施形態では、方法は、対象の皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを１．５ＦＤＵ未満に減少させる。一部の実施形態では、方法は、対象の皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを２．０ＦＤＵ未満に減少させる。一部の実施形態では、方法は、対象の皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを２．５ＦＤＵ未満に減少させる。一部の実施形態では、対象は、赤色蛍光尿を有する。一部の実施形態では、対象は、血漿ポルフィリン蛍光分析を使用して、６１５ｎｍ～６２０ｎｍにピークを有する。
ある特定の態様では、本開示は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰの１つまたは１つより多くの合併症を予防、処置、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減する方法であって、１種または１種より多くの本明細書に記載のビトペルチンの結晶形態または非晶質形態を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰの１つまたは１つより多くの合併症は、急性光線過敏症、皮膚光線過敏症、浮腫、紅斑、貧血、低色素性貧血、溶血性貧血、溶血、軽度溶血、重度溶血、慢性溶血、脾機能亢進症、手掌角皮症、水疱、病変、瘢痕化、変形、爪の喪失、指の喪失、胆石症、胆汁うっ滞、細胞溶解、胆石、胆汁うっ滞性肝不全、赤色歯、過形成骨髄、骨髄異形成、血小板減少症、胎児水腫および／または子宮内死亡からなる群から選択される。一部の実施形態では、本開示は、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰの１つまたは１つより多くの合併症（例えば、急性光線過敏症、皮膚光線過敏症、浮腫、紅斑、貧血、低色素性貧血、溶血性貧血、溶血、軽度溶血、重度溶血、慢性溶血、脾機能亢進症、手掌角皮症、水疱、病変、瘢痕化、変形、爪の喪失、指の喪失、胆石症、胆汁うっ滞、細胞溶解、胆石、胆汁うっ滞性肝不全、赤色歯、過形成骨髄、骨髄異形成、血小板減少症、胎児水腫および／または子宮内死亡）を処置する方法であって、１種または１種より多くの本明細書に記載のビトペルチンの結晶形態または非晶質形態を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を企図する。一部の実施形態では、１つまたは１つより多くの合併症は、間接的に改善される。一部の実施形態では、本開示は、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰの１つまたは１つより多くの合併症を予防する方法であって、１種または１種より多くの本明細書に記載のビトペルチンの結晶形態または非晶質形態を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を企図する。一部の実施形態では、本開示は、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰの１つまたは１つより多くの合併症の進行速度を低減する方法であって、１種または１種より多くのビトペルチンの結晶形態または非晶質形態を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を企図する。一部の実施形態では、本開示は、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰの１つまたは１つより多くの合併症の重症度を低減する方法であって、１種または１種より多くの本明細書に記載のビトペルチンの結晶形態または非晶質形態を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を企図する。
必要に応じて、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰの１つまたは１つより多くの合併症を予防もしくは処置、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減するための本明細書に開示される方法は、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰを処置するための１種または１種より多くの支持療法または追加の活性薬剤を患者に投与することをさらに含んでいてもよい。例えば、患者はまた、日光の回避、局所の日焼け止め剤、皮膚の保護、ＵＶＢ光線療法、アファメラノチド（Ｓｃｅｎｅｓｓｅ（登録商標））、ボルテゾミブ、プロテアソーム阻害剤、化学シャペロン、コレスチラミン、活性炭、鉄補充、肝移植、骨髄移植、脾摘出術および輸血からなる群から選択される１種または１種より多くの支持療法または活性薬剤を投与されてもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、アファメラノチド（Ｓｃｅｎｅｓｓｅ（登録商標））を患者に投与することをさらに含んでいてもよい。
ＥＰＰ、ＸＬＰＰおよびＣＥＰにおけるポルフィリン光線過敏症は、２つの別個の臨床的な症候群：（１）紅斑および浮腫を伴う日光への曝露に対する急性光線過敏症、ならびに（２）表皮下の水疱が皮膚の日光に曝露された領域に生じる症候群を生じる。ある特定の態様では、本開示は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰを予防、処置、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減する方法であって、１種または１種より多くの本明細書に記載のビトペルチンの結晶形態または非晶質形態を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法が対象における無痛の光曝露を増加させる、方法に関する。一部の実施形態では、方法は、ビトペルチンの結晶形態または非晶質形態の投与前の無痛の光曝露と比較して、対象における無痛の光曝露を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％または５０％高く増加させる。一部の実施形態では、方法は、対象における光感受性を減少させる。一部の実施形態では、方法は、ビトペルチンの結晶形態または非晶質形態の投与前の光感受性と比較して、対象における光感受性を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％または５０％高く減少させる。一部の実施形態では、対象は、ＥＰＰからの光毒性反応歴を有する。一部の実施形態では、対象は、成人、小児、幼児、または妊娠した女性である。
グリシンは、ヘムおよびグロビン合成のための重要な最初の物質の１つである。そのため、ＧｌｙＴ１阻害に起因するグリシンのレベルの減少は、ヘム合成の減少をもたらし得る。ある特定の態様では、本開示は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰを処置する方法であって、１種または１種より多くの本明細書に記載のビトペルチンの結晶形態または非晶質形態を含む医薬組成物を対象に投与することを含み、対象のヘムレベルが、１０％より高く（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％および３０％）減少しない、方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰを処置する方法であって、対象のヘムレベルが、１５％より高く減少しない、方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰを処置する方法であって、対象のヘムレベルが、２０％より高く減少しない、方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰを処置する方法であって、対象のヘムレベルが、２５％より高く減少しない、方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰを処置する方法であって、対象のヘムレベルが、３０％より高く減少しない、方法に関する。
ある特定の態様では、本開示は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰを処置する方法であって、１種または１種より多くのビトペルチンの結晶形態または非晶質形態を含む医薬組成物を対象に投与することを含み、対象のＰＰＩＸレベルが減少し、一方で患者のヘムレベルが実質的に維持される、方法に関する。一部の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも５０％（例えば、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）減少し、患者のヘムレベルは、１０％より高く（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％および３０％）減少しない。一部の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも８５％減少し、患者のヘムレベルは、１５％より高く減少しない。一部の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも８０％減少し、患者のヘムレベルは、１５％より高く減少しない。一部の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも７５％減少し、患者のヘムレベルは、１５％より高く減少しない。一部の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも７０％減少し、患者のヘムレベルは、１５％より高く減少しない。一部の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも６５％減少し、患者のヘムレベルは、１５％より高く減少しない。一部の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも６０％減少し、患者のヘムレベルは、１５％より高く減少しない。一部の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも５５％減少し、患者のヘムレベルは、１５％より高く減少しない。一部の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも５０％減少し、患者のヘムレベルは、１５％より高く減少しない。
ある特定の態様では、本開示は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰを処置する方法であって、１種または１種より多くのビトペルチンの結晶形態または非晶質形態を含む医薬組成物を対象に投与することを含み、医薬組成物の投薬が、ヘムレベルの実質的な低減を引き起こさない、方法に関する。一部の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも５０％（例えば、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）減少する。一部の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも５５％減少する。一部の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも６０％減少する。一部の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも６５％減少する。一部の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも７０％減少する。一部の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも７５％減少する。一部の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも８０％減少する。一部の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも８５％減少する。一部の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも９０％減少する。一部の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも９５％減少する。一部の実施形態では、患者のＰＰＩＸレベルは、少なくとも１００％減少する。一部の実施形態では、患者のヘムレベルは、１０％より高く（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％および３０％）減少しない。一部の実施形態では、患者のヘムレベルは、１５％より高く減少しない。一部の実施形態では、患者のヘムレベルは、２０％より高く減少しない。一部の実施形態では、患者のヘムレベルは、２５％より高く減少しない。一部の実施形態では、患者のヘムレベルは、３０％より高く減少しない。
一部の実施形態では、１種または１種より多くの続くヘム中間体の蓄積は阻害され、１種または１種より多くのヘム中間体は、ＰＰＩＸ、ＺＰＰＩＸ、ウロポルフィリンＩ、コプロポルフィリンＩおよび／または５－ＡＬＡからなる群から選択される。一部の実施形態では、本開示は、ＰＰＩＸの蓄積を阻害する方法であって、１種または１種より多くの本明細書に記載のビトペルチンの結晶形態または非晶質形態を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ＺＰＰＩＸの蓄積を阻害する方法であって、１種または１種より多くの本明細書に記載のビトペルチンの結晶形態または非晶質形態を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、ウロポルフィリンＩの蓄積を阻害する方法であって、１種または１種より多くの本明細書に記載のビトペルチンの結晶形態または非晶質形態を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、コプロポルフィリンＩの蓄積を阻害する方法であって、１種または１種より多くの本明細書に記載のビトペルチンの結晶形態または非晶質形態を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。。一部の実施形態では、本開示は、５－ＡＬＡの蓄積を阻害する方法であって、１種または１種より多くの本明細書に記載のビトペルチンの結晶形態または非晶質形態を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、１種または１種より多くのヘム中間体（例えば、ＰＰＩＸ、ＺＰＰＩＸ、ウロポルフィリンＩ、コプロポルフィリンＩおよび／または５－ＡＬＡ）の蓄積は、用量依存的様式で阻害される。例えば、図７を参照されたい。
ＥＰＰ、ＸＬＰＰおよびＣＥＰにおけるプロトポルフィリン蓄積は、肝臓負荷が毛細胆管排出能を超える場合に、肝損傷を引き起こし得る。肝細胞および毛細胆管におけるＰＰＩＸの蓄積は、細胞損傷、胆汁うっ滞、細胞溶解、およびプロトポルフィリンのさらなる保持をもたらし得る。過剰のプロトポルフィリンは、軽度炎症から線維症および肝硬変（例えば、胆石症、軽度肝疾患、肝疾患の悪化および末期肝疾患）の範囲であり得る肝胆道系の変化をもたらす胆汁うっ滞効果を示し得る。ＥＰＰまたはＸＬＰＰを有する患者の３～５％は、プロトポルフィリン性肝障害、迅速に進行し、肝移植が必要であり得る重度肝疾患を発生する。患者のおよそ２％が、重度肝疾患を発生する。
ある特定の態様では、本開示は、対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰに関連する肝疾患を予防、処置、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減する方法であって、１種または１種より多くの本明細書に記載のビトペルチンの結晶形態または非晶質形態を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰに関連する肝疾患は、胆石症である。一部の実施形態では、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰに関連する肝疾患は、軽度肝疾患である。一部の実施形態では、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰに関連する肝疾患は、肝疾患の悪化である。一部の実施形態では、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰに関連する肝疾患は、末期肝疾患である。
ＥＰＰ、ＸＬＰＰおよびＣＥＰを有する患者における肝機能は、さまざまな公知の臨床アッセイを使用して評価することができる。一部の実施形態では、肝機能試験を使用して、さまざまな生化学的パラメーターのレベル（例えば、アスパラギン酸トランスアミナーゼレベル、アルカリホスファターゼまたはγ－グルタミルトランスフェラーゼレベルの上昇）を決定することができる。一部の実施形態では、肝生検の組織病理学を使用して、対象における１つまたは１つより多くのパラメーター（例えば、プロトポルフィリン沈着、線維症、浸潤、門脈線維症および門脈周囲の線維症）を評価してもよい。一部の実施形態では、生検標本の超構造研究を使用して、空胞を含有する結晶が対象に存在するかを決定することができる。肝機能の悪化により、尿中コプロポルフィリン排出が増加する。一部の実施形態では、尿中のコプロポルフィリン排出を分析して、対象における肝機能を評価してもよい。一部の実施形態では、超音波または磁気共鳴弾性率計測法を使用して、対象における肝硬度を測定してもよい。
本明細書に開示される方法および使用のある特定の実施形態では、本明細書に記載されるビトペルチンの結晶形態または非晶質形態は、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、または１００ｎＭ未満のＥＣ５０でＰＰＩＸ阻害を実証する。本出願のある特定の実施形態では、ビトペルチンの結晶形態または非晶質形態は、１００ｎＭ未満のＥＣ５０でＰＰＩＸ阻害を実証する。本出願のある特定の実施形態では、ビトペルチンの結晶形態または非晶質形態は、５０ｎＭ未満のＥＣ５０でＰＰＩＸ阻害を実証する。ある特定のそのような実施形態では、ＥＣ５０は、フローサイトメトリーアッセイで測定される。前述のある特定の実施形態では、ＧｌｙＴ１阻害剤は、ビトペルチンまたはその固体形態（例えば、本明細書で記載される結晶形態または非晶質形態）である。
本明細書に開示される方法および使用のある特定の実施形態では、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の細胞生存率が維持される。ある特定のそのような実施形態では、少なくとも９０％の細胞生存率が維持される。
本開示は、以下の非限定的な実施形態も提供する。
本明細書に開示される実施形態がより効率的に理解され得るように、実施例を下記に提供する。これらの実施例が、例示目的のためだけであり、任意の様式で実施形態を限定するとして解釈されないことが理解されるべきである。これらの実施例全体を通して、分子クローニング反応および記載される他の標準的な組換えＤＮＡ技法が存在し得、これらは、他に述べた場合を除いて、市販の試薬を使用して、Maniatis et al., Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor Press (1989)に記載される方法に従って行った。
以下の実施例は、本明細書に記載される方法および組成物の限定ではなく例示である。本明細書に開示される療法、合成および他の実施形態において通常遭遇する各種の条件およびパラメーターの他の好適な改変および適応は、実施形態の精神および範囲内である。
（実施例１）
化合物の合成
本明細書に開示される化合物は、周知の手順に従って、当技術分野において公知および開示のプロセスによって作製することができる。例えば、ビトペルチンは、米国特許第７，３１９，０９９号、同第９，８７７，９６３号および同第７，８１２，１６１号に提供される合成プロトコールに従って調製することができ、それらの内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
（実施例２）
赤血球増殖性プロトポルフィリン症（ＥＰＰ）、Ｘ連鎖プロトポルフィリン症（ＸＬＰＰ）および先天性赤血球増殖性ポルフィリン症（ＣＥＰ）を有する対象を処置するためのＧｌｙＴ１阻害剤（予言的実施例）
大量のヘムの合成は、大量のヘモグロビンの産生を支持するために、赤血球細胞の発生における基本的要件である。この細胞系列では、この要求を満たすために必要なヘムの量は、任意の他の細胞型より過度に多い。ヘム合成は、酵素ＡＬＡＳによるグリシンとスクシニルＣｏＡの縮合で開始される。これは、ヘム中間体を蓄積させずに、毒性を引き起こさないことを確実にする、ヘム生合成における律速段階である。赤血球細胞は、ヘムについてのこの高い要求を満たすために、ＡＬＡＳの赤血球特異的形態（ＡＬＡＳ２）およびグリシン輸送体ＧｌｙＴ１を獲得して、グリシンの利用能を増加させる。
ＧｌｙＴ１の活性が遺伝子欠失によって排除されること（Garcia-Santos et al, 2017）または特異的ＧｌｙＴ１阻害剤の投与によって減少すること（Pinard et al, 2018）についての動物およびヒト研究は、赤血球細胞におけるヘム合成が低減され、損なわ
れたヘモグロビン産生の結果として中等度の小球性低色素性貧血をもたらすことを示している。これらの知見は、赤色細胞におけるグリシン取り込みのモジュレーションが、ヘム生合成経路を調節することが可能であることを示す。
赤血球増殖性プロトポルフィリン症または先天性赤血球増殖性ポルフィリン症のいずれかを有する患者において、ヘム生合成経路の酵素をコードする個々の遺伝子における特定の変異は、酵素活性の変化および影響を受けた酵素の上流のヘム中間体の蓄積をもたらす。変異した酵素が、経路における次のステップへの上流の代謝産物の完全な変換を不十分にする活性により経路における律速段階になるので、これらの代謝産物の蓄積が起こる。３つの疾患が、具体的な目的である。
１．この酵素の活性の低減および上流の代謝産物プロトポルフィリンＩＸ（ＰＰＩＸ）の蓄積をもたらすフェロケラターゼ（ferrochetalase）遺伝子における変異によって引き起こされるＥＰＰ。まれに、ＥＰＰは、骨髄異形成の特徴としてフェロケラターゼ変異を含有する新規クローンを発生している高齢のヒトにおいて獲得型が観察されることがある。
２．ＡＬＡＳ２遺伝子における活性化変異によって引き起こされ、高レベルのＰＰＩＸをもたらす、ＸＬＰＰ。この症例では、正常なレベルのフェロケラターゼによってさえヘムに完全に変換され得ない過剰産生のために、代謝産物の蓄積は影響を受けた酵素の下流である。
３．ウロポルフィリノーゲンシンターゼについての遺伝子における変異によって引き起こされ、この酵素の活性の低減および上流の代謝産物のコプロポルフィリンＩの蓄積をもたらす、ＣＥＰ。
これらのヘム中間体は、細胞の溶血によって（ＣＥＰにおいて）、または細胞外の能動輸送によって（ＥＰＰおよびＸＬＰＰにおいて）のいずれかで赤色細胞が逃避され、毒性を引き起こすことがある。３つの疾患すべての一致した特徴は、持続性の瘢痕化および変形を引き起こす日光への曝露に続く重度の痛みを伴う水疱形成する皮膚反応である。これは、重度の炎症反応を招くＰＰＩＸまたはコプロポルフィリンＩにおける日光の作用による反応性中間体の局部産生によって引き起こされる。ＰＰＩＸは、疎水性であり、したがって、胆管を通って排出される。高い胆汁濃度は、胆石症、胆汁うっ滞および重度であり得る肝損傷をもたらし得、肝不全をもたらす。ＣＥＰの場合では、成熟赤色細胞内のコプロポルフィリンの蓄積は、重度の溶血性貧血をもたらし得る。
ＥＰＰ、ＸＬＰＰおよびＣＥＰのこれらの疾患兆候は、ヘム生合成経路における遺伝的異常に起因する中間ヘム代謝産物の過剰産生によって引き起こされる。蓄積した代謝産物は、皮膚における蓄積および日光への曝露後に、または肝臓による胆汁排出のために、赤色細胞に対していずれも毒性である。ＧｌｙＴ１は、ヘム生合成経路における最初の物質の１つの利用能を制御し、本明細書に記載の正常なヘム経路を有するヒトまたは動物におけるヘム産生を下方調節することが示されている。任意の特定の理論によって拘束されないが、ＧｌｙＴ１は、特にその中間産物が異常な酵素活性の結果として蓄積する場合に、同じ方法でヘムの中間代謝産物の産生を低減することが可能である。したがって、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰを有する対象は、ＧｌｙＴ１で処置され、これは、そのような対象における赤血球細胞における毒性代謝産物の産生を低減し、これらの代謝産物の皮膚蓄積の低減、肝胆汁排出の低減、またはＣＥＰの場合では、溶血の低減、すべての場合では、疾患の重症度の低減をもたらす。このようにして、疾患が処置される。
（実施例３）
Ｍｅｔ ＧｌｙＴ１阻害剤は、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰについて疾患を引き起こす変異を含有する赤白血病細胞系においてヘム代謝産物のレベルを低減するのに有効である
赤白血病細胞を、遺伝子改変して、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰについて疾患を引き起こす変異を含有する細胞系を得る。これらの遺伝子改変細胞系をＧｌｙＴ１阻害剤で処理し、ヘム代謝産物の産生を、測光法で、生化学的に、または放射性標識研究において評価する。ＰＰＩＸによって引き起こされる光溶血のレベルを、これらの細胞系において評価し、ＧｌｙＴ１阻害剤の存在下で低減されることが見出される。
（実施例４）
ＧｌｙＴ１阻害剤は、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰについて疾患を引き起こす変異を含有する赤血球細胞においてヘム代謝産物のレベルを低減するのに有効である（予言的実施例）
赤血球細胞を、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰの原因となる特定の遺伝子における変異を引き起こす疾患を有する動物の骨髄または末梢血から採取する。これらの細胞系をＧｌｙＴ１阻害剤で処理し、ヘム代謝産物の産生を、測光法で、生化学的に、または放射性標識研究において評価する。ＰＰＩＸによって引き起こされる光溶血のレベルを、これらの細胞系において評価し、ＧｌｙＴ１阻害剤の存在下で低減されることが見出される。
（実施例５）
ＧｌｙＴ１阻害剤は、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰについて疾患を引き起こす変異を含有する患者の赤血球細胞においてヘム代謝産物のレベルを低減するのに有効である（予言的実施例）
赤血球細胞（網状赤血球および赤血球）を、ＥＰＰ、ＸＬＰＰおよびＣＥＰを有する患者から得る（利用可能な場合）。患者由来のこれらの細胞をＧｌｙＴ１阻害剤で処理し、ヘム代謝産物の産生を、測光法で、生化学的に、または放射性標識研究において評価する。ＰＰＩＸによって引き起こされる光溶血のレベルを、これらの細胞系において評価し、ＧｌｙＴ１阻害剤の存在下で低減されることが見出される。
（実施例６）
ＧｌｙＴ１阻害剤は、動物におけるＥＰＰまたはＸＬＰＰの重症度を低減するのに有効である（予言的実施例）
ＥＰＰおよびＸＬＰＰを有する動物を、さまざまな用量の１種または１種より多くのＧｌｙＴ１阻害剤で一定期間にわたって処置する。そのような動物における毒性のヘム中間体のレベルが低減されることが見出され、そのような疾患の症状、例えば、皮膚反応の重症度、肝胆汁性疾患および／または溶血が回復することが見出される。
本明細書に提供される実施形態および実施例は、ＧｌｙＴ１阻害剤をＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰを処置するために使用することができることを実証する。これは、驚くべき予想外の結果である。
（実施例７）
ＥＰＰ細胞モデル
ノックアウトガイド配列を、フェロケラターゼ遺伝子のエクソン３を標的にするように設計した。試験したガイド配列は、表５に示される。
表5: 試験したガイド配列
Ｋ５６２細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１％のペニシリン／ストレプトマイシン（ＰＳ）が補充されたイスコフ改変ダルベッコ培地（ＩＭＤＭ）中で培養した。ガイドＲＮＡとのＣＲＩＳＰＲ Ｃａｓ９ ＲＮＰ複合体を、Ｋ５６２細胞に電気穿孔した。プールした細胞からのゲノムＤＮＡを単離し、ＰＣＲによって増幅し、サンガーシークエンシングによって配列決定して、ノックアウト効率を決定した。単一細胞クローンを、蛍光支援細胞分取（ＦＡＣＳ）によって単離した。ＴＡクローニングおよびサンガーシークエンシングを使用して、単一細胞クローンおよび遺伝子型を確認した。ウエスタンブロットによるさらなる特徴付けのために、５種のクローンを選択して（クローンＩＤは、クローン１－７、クローン１－９、クローン１－１０、クローン１－３２、クローン１－５１、およびＫ５６２ＷＴである）（図１）、ＦＥＣＨタンパク質の発現レベル（抗体：ＦＥＣＨ抗体ウサギポリクローナル、Ｐｒｏｔｅｉｎｔｅｃｈ、１４４６６－１－ＡＰ）を決定し、フローサイトメトリーによってＰＰＩＸレベルを決定した（図２）。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより、ＷＴ Ｋ５６２細胞と比較したクローン１－９におけるＰＰＩＸの蓄積を確認した（図３）。５種のクローンの遺伝子型特徴は、表６に提供される通りである。
表6: クローンの遺伝子型特徴
１０％のＦＢＳおよび１％のＰＳを有するＩＭＤＭ培地中、２×１０５個細胞／ｍＬのＫ５６２クローン－９細胞９００μＬを、２４ウェルプレートに蒔いた。２４時間のインキュベーション後、ＤＭＳＯ／培地中の１００μＬの化合物を異なる濃度で添加した。ＤＭＳＯの最終濃度は０．１％であった。化合物を３７℃で９６時間インキュベートした。細胞生存率および細胞カウントを、Ｖｉ－ＣＥＬＬ ＸＲコンプリートシステムによって測定した。最後に、ＰＰＩＸレベルに対する化合物の効果を、フローサイトメトリーによって決定した。図４は、ビトペルチンおよびＰＦ－０３４６３２７５が、共にＰＰＩＸ蓄積の５０％までの用量依存的阻害を実証したことを、フローサイトメトリーによって示している。ビトペルチンは、７ｎＭのＥＣ５０を示し、ＰＦ－０３４６３２７５は、４６ｎＭのＥＣ５０を示した。図５は、ビトペルチンおよびＰＦ－０３４６３２７５が、共に細胞生存率に対して悪影響がなかったことを示している。重要なことに、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法は、ビトペルチンがＥＰＰ Ｋ５６２細胞モデルにおいて５－アミノレブリン酸（５－ＡＬＡ）およびＰＰＩＸレベルを低減し、ヘム形成に対する効果が最小限であったことを実証した（図６、７、および８）。
さらなるＧｌｙＴ１阻害剤も、ＰＰＩＸ蓄積の用量依存的阻害を示したが、一方でＯＲＧ－２５５４３
すなわちＧｌｙＴ２阻害剤は、１０μＭの最高試験濃度までいかなる阻害も示さなかった（表７）。
表7: EPP細胞モデルにおいて試験した化合物のEC50
（実施例８）
ＧｌｙＴ１阻害剤は、ＦＥＣＨの低分子干渉ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）を発現するレンチウイルスで形質導入されたヒト造血幹細胞においてＰＰＩＸレベルを低減するのに有効である
ＥＰＰ表現型を有するヒト造血幹細胞におけるＧｌｙＴ１阻害剤の効果を調査するために、ＦＥＣＨのｓｈＲＮＡを発現するレンチウイルスベクターを構築し（表４）、Ｓｔｅｍｅｘｐｒｅｓｓから購入したヒト臍帯血ＣＤ３４＋細胞に２５ＭＯＩで形質導入した。
表4: FECHのshRNA配列を有するレンチウイルスベクターを構築するために使用したオリゴ

得られたＣＤ３４＋細胞のＲＴ－ｑＰＣＲは、対照レンチウイルスベクターで処置した細胞のものと比較して、ＦＥＣＨ ｍＲＮＡレベルの６０％の低減を示す（図９）。形質導入されたＣＤ３４＋細胞を、ＳｔｅｍＳｐａｎ赤血球増殖サプリメントが補充されたＳｔｅｍＳｐａｎ ＳＦＥＭ ＩＩ培地中、ビトペルチン（１００ｎＭ）またはＤＭＳＯ対照の存在下で、赤血球細胞に９日間にわたって分化させた。赤血球細胞抗原プロファイルを、以下の表面マーカー：ＣＤ７１（ＰＥマウス抗ヒトＣＤ７１、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、グリコホリンＡ（ＡＰＣマウス抗ヒトＣＤ２３５ａ、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いる細胞蛍光戦略を使用して分析した。分化培地中で９日間経過した後、細胞生存率はすべての試料で６０％超であり、ＦＥＣＨのｓｈＲＮＡを発現するレンチウイルスが形質導入された細胞の８０％超が、ＰＰＩＸの増加を示したことがフローサイトメトリーによって決定された（図１０）。ビトペルチン処置（１００ｎＭ）は、赤血球細胞表面マーカーに対して悪影響を及ぼさず、ＰＰＩＸ蓄積を６０％低減した（図１１）。
本出願の好ましい実施形態を本明細書に示し、記載したが、当業者には、そのような実施形態が例としてのみ提供されていることは自明であろう。多数の変形、変化および置換は、ここに、本出願から逸脱することなく、当業者が気付くであろう。本明細書に記載される出願の実施形態に対するさまざまな変更が、本出願の実施において用いられ得ることが理解されるべきである。以下の特許請求の範囲が本出願の範囲を規定すること、およびこれらの特許請求の範囲の範囲内の方法および構造ならびにそれらの等価物がそれらに包含されることを意図する。
（実施例９）
ビトペルチンの形態Ａの調製
一般
形態Ａは、例えばメタノール、エタノール、２－プロパノール、酢酸イソプロピル、ｔ－ブチルメチルエーテル、トルエンとしての溶媒、またはアセトン／水（例えば、１：１、ｗ／ｗ）、水／メタノール（例えば、１：１、ｗ／ｗ）、水／エタノール（例えば、０．４：０．６、ｗ／ｗ）としての溶媒混合物中で消化させることによって生成することができる。その形態は、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンを、限定されるものではないがエタノール、水／エタノール（例えば、０．６：０．４、ｗ／ｗ）を含む溶媒システム中で播種を伴ってまたは伴わずに再結晶化させることによって調製することもできる。
結晶化手順
３０．０ｇの［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンを、１５０ｇのエタノールに溶解させ、７０℃まで加熱した。溶液を加熱濾過した。温度を４０～４２℃に低下させた。４０～４２℃で、３００ｍｇの［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの形態Ａの種晶を添加した。温度を４０～４２℃で１時間保持した。その後、懸濁液を０．３Ｋ／分で０～－５℃に冷却した。０～－５℃で１時間撹拌した後、結晶を濾過し、エタノール（０～－５℃）約２０ｍＬで洗浄し、５０℃／０～２０ｍｂａｒで１４時間乾燥させた。収量：２６．３１ｇ（８７．７％）。
形態Ａの種晶の調製
形態Ａの種晶は、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンのスラリーを、限定されるものではないがエタノール、メタノールおよびエタノール／水（例えば、０．４：０．６ｗ／ｗ）の水混合物を含む溶媒システム中で消化させることによって調製することができる。スラリーを室温で数日間撹拌した後、形態Ａの結晶を濾過することができ、５０℃／０～２０ｍｂａｒで１４時間乾燥させた。この手順は数回反復する必要がある場合がある。
形態Ａの固体状態の特性
形態ＡのＸＲＰＤパターン、ＩＲスペクトル、ＤＳＣ曲線、およびＴＧ曲線を、本明細書に記載される方法を使用して測定し、図１２～１５に示す。
ＸＲＰＤパターンは、ＳＴＯＥ ＳＴＡＤＩ Ｐ回折計（Ｃｕ Ｋａ放射線、一次モノクロメータ、位置敏感型検出器、角度範囲３～４２（２シータ度）、合計測定時間およそ６０分）を用いて透過配置で、周囲条件で記録した。試料を調製し、物質のさらなる処理（例えば粉砕または篩過）を行わずに分析した。
あるいは、Ｘ線回折パターンを、ＣｕＫａ放射線（１．５４Ａ）を用いるＳＴＯＥ ＳＴＡＤＩＰ回折計および位置敏感型検出器を用いて、透過配置で記録した。試料（およそ５０ｍｇ）を薄いポリマー（またはアルミニウム）フィルムの間で調製し、物質のさらなる処理（例えば粉砕または篩過）を行わずに分析した。
Ｘ線回折パターンを、密封した銅Ｋａ１放射線源を備えたＳｃｉｎｔａｇ Ｘｌ粉末Ｘ線回折計でも測定した。試料を、入射ビームスリット幅２および４ｍｍおよび回折ビームスリット幅０．３および０．２ｍｍを用いて１分当たり１（２シータ度）の速度で２～３６（２シータ度）までスキャンした。
単結晶構造分析について、単結晶を、角度計のループに載せ、周囲条件で測定した。あるいは、結晶を、測定中に窒素ストリーム中で冷却した。データをＳＴＯＥ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）製のＳＴＯＥイメージングプレート回折システム（ＩＰＤＳ）で収集した。この場合、０．７１Ａ波長のＭｏ放射線を、データ収集のために使用した。データを、ＳＴＯＥ ＩＰＤＳ－ソフトウェアで処理した。結晶構造を解明し、標準の結晶学的ソフトウェアで精密化した。この場合、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ（Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ）製のプログラムＳｈｅｌＸＴＬを使用した。
あるいは、シンクロトロン放射線を、データ収集のために使用した。単結晶をループに載せ、窒素ストリーム中でおよそ１００Ｋに冷却した。データを、Ｓｗｉｓｓ光源ビームラインＸｌＯＳＡで、シンクロトロン放射線を用いるＭＡＲ ＣＣＤ２２５検出器を使用して収集し、データをプログラムＸＤＳで処理した。結晶構造を解明し、標準の結晶学的ソフトウェアで精密化した。この場合、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ（Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ）製のプログラムＳｈｅｌＸＴＬを使用した。結晶構造を解明し、ＳｈｅｌＸＴＬ（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ）で精密化した。
試料のＩＲスペクトルは、２枚の塩化ナトリウムプレートの間の約５ｍｇの試料および少量のヌジョールからなるヌジョール懸濁物のフィルムとして、ＦＴ－ＩＲ分光計で透過率を記録した。分光計は、Ｎｉｃｏｌｅｔ（商標）２０ＳＸＢまたは同等物であった（分解能２ｃｍ－１、３２回またはそれより多くのスキャンを積算、ＭＣＴ検出器）。
ＤＳＣ曲線は、ＦＲＳ０５センサーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ（商標）示差走査熱量計ＤＳＣ８２０またはＤＳＣ８２１を使用して記録した。一部の実施形態では、システム適合性試験および較正を、内部標準操作手順に従って行った。
結晶形態Ａの測定のために、試料およそ２～６ｍｇをアルミニウムパンに置き、正確に秤量し、穿孔できる蓋で密封した。測定前に蓋を自動的に刺し貫き、約１．５ｍｍのピンホールを開けた。次に、試料を、約１００ｍＬ／分の窒素流下、１０Ｋ／分の加熱速度を使用して加熱した。
ＴＧＡ曲線は、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ（商標）熱重量分析装置（ＴＧＡ８５０またはＴＧＡ８５１）で測定した。ある特定の実施形態では、システムの適合性試験および較正を、内部標準操作手順に従って行った。
熱重量分析について、約５～１０ｍｇの試料をアルミニウムパンに置き、正確に秤量し、穿孔できる蓋で密封した。測定前に蓋を自動的に刺し貫き、約１．５ｍｍのピンホールを開けた。次に、試料を、約５０ｍＬ／分の窒素流下、５Ｋ／分の加熱速度を使用して加熱した。
（実施例１０）
ビトペルチンの形態Ｂの調製
一般
形態Ｂは、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンを、メタノール、エタノール、１，４－ジオキサンおよびこれらの水混合物を含むさまざまな溶媒システム中で播種を伴ってまたは伴わずに再結晶化させることによって調製することができる。
結晶化手順
３０．０ｇの［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンを１５０ｇのエタノールに溶解させ、６０℃まで加熱した。［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの溶解は、５５～５７℃で生じた。溶液を加熱濾過した。温度を４０～４２℃に低下させた。４０～４２℃で、３．０ｇ（１０％－ｗ）の［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの形態Ｂの種晶を透明溶液に添加した。その後、懸濁液を５時間以内に５℃に冷却した。結晶を濾過し、エタノール（０℃）約１０ｍＬで洗浄し、５０℃／０～２０ｍｂａｒで１４時間乾燥させた。収量：２９．１７ｇ（８８．４％）。
形態Ｂの種晶の調製
形態Ｂの種晶は、限定されるものではないがエタノール、テトラヒドロフラン、トルエンまたは１，４－ジオキサンを含む溶媒システム中、高度に飽和した［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの溶液を急速に冷却することによって調製することができる。３．０ｇの［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンを９ｇのエタノールに溶解させ、７０℃まで加熱した。溶液を加熱濾過した。透明溶液の温度を、０～－５℃に急速に低下させた。結晶を濾過し、エタノール（０～－５℃）約２０ｍＬで洗浄し、５０℃／０～２０ｍｂａｒで１４時間乾燥させた。この手順は数回反復する必要がある場合がある。
形態Ｂの固体状態の特性
形態ＢのＸＲＰＤパターン、ＩＲスペクトル、ＤＳＣ曲線、およびＴＧ曲線を、本明細書に記載される方法を使用して測定し、図１６～１９に一覧化する。
（実施例１１）
ビトペルチンの形態Ｃの調製
一般
形態Ｃは、ｎ－ヘプタン、トルエン、ｏ－キシレンとしての溶媒またはｎ－ヘプタン／トルエン（例えば、１：０．８、ｗ／ｗ）としての溶媒混合物中で消化させることによって生成することができる。その形態は、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンを、さまざまな溶媒システム中で播種を伴って再結晶化させることによって調製することもできる。
結晶化手順
４５．０ｇの［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンを、４３．４ｇのトルエンおよび５４．７ｇのｎ－ヘプタン中で消化させ、９８～１００℃まで加熱した。懸濁液を９８～１００℃で４８時間撹拌した。懸濁液を加熱濾過した。得られた固体残留物を７０℃／０～２０ｍｂａｒで２４時間乾燥させた。収量：２３．０ｇ（５１．５％）。
形態Ｃの固体状態の特性
形態ＣのＸＲＰＤパターン、ＩＲスペクトル、ＤＳＣ曲線、およびＴＧ曲線を、本明細書に開示される方法を使用して測定し、図２０～２３に一覧化する。
（実施例１２）
ビトペルチンの非晶質形態の調製
一般
非晶質形態は、エタノール溶液から、真空下、約４０℃で急速蒸発させると入手することができた。あるいは、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの非晶質形態は、凍結乾燥によって入手することができた。
調製手順
０．５０ｇの［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンを、５０ｇのエタノールに６５℃で溶解させた。４０℃で回転させている間（ロータリーエバポレーター）、最大真空を適用した。溶媒が完全に蒸発した後、固体を約２５℃／５～２０ｍｂａｒで１８時間さらに乾燥させた。分析により、非晶質の［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンが明らかになった。
非晶質形態の固体状態の特性
非晶質形態のＸＲＰＤパターン、ＩＲスペクトル、ＤＳＣ曲線、およびＴＧ曲線および湿気吸着／脱着等温線を、本明細書に記載される方法を使用して測定し、図２４～２８に一覧化する。
（実施例１３）
ビトペルチンのメチルパラベン共結晶形態の調製
一般
［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンおよびメチルパラベンの共結晶は、例えばエタノールおよび水としての溶媒中で消化させることによって生成することができる。その形態は、［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンの形態Ａ、Ｂ、Ｃまたは非晶質形態およびメチルパラベンを、限定されるものではないがエタノールを含む溶媒システム中で播種を伴ってまたは伴わずに再結晶化させることによって調製することもできる。［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンとメチルパラベンの比は、１：１～１：１０の範囲であり得る。一部の実施形態では、共結晶におけるビトペルチンおよびメチルパラベンの比は、１：１である。
調製手順
１００ｍｇの［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノンおよび２８ｍｇのメチルパラベン（１部の［４－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］［５－メチルスルホニル－２－［（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル）オキシ］フェニル］メタノン＋１部のメチルパラベン）を、０．３ｍＬのエタノールに溶解させ、加熱して両方の物質を溶解させた。透明溶液を、撹拌することなく室温に冷却した。
７週間後、結晶を濾過し、エタノール／水（６０／４０ｗ／ｗ）で洗浄し、室温／０～２０ｍｂａｒで１４時間乾燥させた。
メチルパラベン共結晶形態の固体状態の特性
メチルパラベン共結晶のＸＲＰＤパターン、ＩＲスペクトル、ＤＳＣ曲線、およびＴＧ曲線を、本明細書に記載される方法を使用して測定し、図２９～３２に一覧化する。
参照による組み込み
本出願およびそれらの参考文献において引用されたすべての参考文献は、追加または代替の詳細、特徴および／または技術的背景の教示に適切な場合、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

Claims (115)

  1. 対象における赤血球増殖性プロトポルフィリン症（ＥＰＰ）、Ｘ連鎖プロトポルフィリン症（ＸＬＰＰ）または先天性赤血球増殖性ポルフィリン症（ＣＥＰ）を処置する方法であって、前記方法が、以下の構造
    を有するビトペルチンの固体形態を含む医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  2. 対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰの１つまたは１つより多くの合併症を予防、処置、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減する方法であって、以下の構造
    を有するビトペルチンの固体形態を含む医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  3. 前記ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰの１つまたは１つより多くの合併症が、急性光線過敏症、皮膚光線過敏症、浮腫、紅斑、貧血、低色素性貧血、溶血性貧血、溶血、軽度溶血、重度溶血、慢性溶血、脾機能亢進症、手掌角皮症、水疱、病変、瘢痕化、変形、爪の喪失、指の喪失、胆汁うっ滞、細胞溶解、胆石、胆汁うっ滞性肝不全、胆石症、軽度肝疾患、肝疾患の悪化、末期肝疾患、赤色歯、過形成骨髄、骨髄異形成、血小板減少症、胎児水腫および／または子宮内死亡からなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
  4. 対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰの予防または処置における使用のための方法であって、前記使用が、以下の構造
    を有するビトペルチンの固体形態を前記対象に投与することを含む、方法。
  5. 対象におけるＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰの処置のための医薬の製造における使用のための方法であって、前記使用が、以下の構造
    を有するビトペルチンの固体形態を前記対象に投与することを含む、方法。
  6. ｉｎ ｖｉｖｏでプロトポルフィリンＩＸ（ＰＰＩＸ）合成を阻害するための医薬の製造における使用のための方法であって、前記使用が、以下の構造
    を有するビトペルチンの固体形態を対象に投与することを含む、方法。
  7. 前記対象が、ＥＰＰを有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記対象が、ＸＬＰＰを有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記対象が、ＣＥＰを有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記急性光線過敏症が、日光曝露に起因する、請求項３に記載の方法。
  11. 前記方法が、前記対象における無痛の光曝露を増加させる、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記方法が、前記対象における光感受性を減少させる、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  13. ｉｎ ｖｉｖｏでＰＰＩＸ合成を阻害する方法であって、以下の構造
    を有するビトペルチンの固体形態を対象に投与することを含む、方法。
  14. ｉｎ ｖｉｖｏで亜鉛プロトポルフィリンＩＸ（ＺＰＰＩＸ）合成を阻害する方法であって、以下の構造
    を有するビトペルチンの固体形態を対象に投与することを含む、方法。
  15. ｉｎ ｖｉｖｏでウロポルフィリンＩおよび／またはコプロポルフィリンＩ合成を阻害する方法であって、以下の構造
    を有するビトペルチンの固体形態を対象に投与することを含む、方法。
  16. ｉｎ ｖｉｖｏで５－アミノレブリン酸（５－ＡＬＡ）合成を阻害する方法であって、以下の構造
    を有するビトペルチンの固体形態を対象に投与することを含む、方法。
  17. １種または１種より多くのヘム中間体の蓄積が阻害され、前記１種または１種より多くのヘム中間体が、ＰＰＩＸ、ＺＰＰＩＸ、ウロポルフィリンＩ、コプロポルフィリンＩおよび／または５－ＡＬＡからなる群から選択される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記１種または１種より多くのヘム中間体の前記蓄積が、用量依存的様式で阻害される、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記ビトペルチンの固体形態が、５００ｎＭ未満のＥＣ５０を実証する、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記ビトペルチンの固体形態が、１００ｎＭ未満のＥＣ５０を実証する、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
  21. 少なくとも５０％の細胞生存率が維持される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
  22. 少なくとも９０％の細胞生存率が維持される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記対象が、前記ビトペルチンの固体形態の投与の前の健康な対象におけるＰＰＩＸレベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％または５０％高いＰＰＩＸレベルを有する、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記対象が、前記ビトペルチンの固体形態の投与の前の健康な対象におけるＺＰＰＩＸレベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％または５０％高いＺＰＰＩＸレベルを有する、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記対象が、ＥＰＰを有する対象と比較して、ＺＰＰＩＸの遊離プロトポルフィリンＩＸに対する増加した割合（ＺＰＰＩＸ／ＰＰＩＸ比）を有する、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記対象が、前記ビトペルチンの固体形態の投与の前の健康な対象におけるウロポルフィリンＩおよび／またはコプロポルフィリンＩレベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％または５０％高いウロポルフィリンＩおよび／またはコプロポルフィリンＩレベルを有する、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記対象が、前記ビトペルチンの固体形態の投与の前の健康な対象における５－ＡＬＡレベルよりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％または５０％高い５－ＡＬＡレベルを有する、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記対象のＰＰＩＸレベルが減少し、一方で前記患者のヘムレベルが実質的に維持される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記患者のＰＰＩＸレベルが、少なくとも５０％（例えば、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）減少し、前記患者のヘムレベルが、１０％より高く（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％および３０％）減少しない、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記患者のＰＰＩＸレベルが、少なくとも８５％減少し、前記患者のヘムレベルが、１５％より高く減少しない、請求項２８または２９に記載の方法。
  31. ヘムレベルが、１０％より高く（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％および３０％）減少しない、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記医薬組成物の投薬が、ヘムレベルの実質的な低減を引き起こさない、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記対象が、赤血球における増加した遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを有する、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記方法が、前記対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを減少させる、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記方法が、前記対象における遊離プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）減少させる、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記対象が、糞便における増加したプロトポルフィリンＩＸレベルを有する、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記方法が、前記対象の糞便におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを減少させる、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記方法が、前記対象の糞便におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）減少させる、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記対象の血漿ポルフィリンが、青色光（例えば、４００～４２０ｎｍの光）で照射された場合に、６３４ｎｍのピークで蛍光を発する、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記対象の血漿ポルフィリンが、青色光（例えば、４００～４２０ｎｍの光）で照射された場合に、６２６ｎｍ～６３４ｎｍのピークで蛍光を発する、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記対象の皮膚ポルフィリンが、青色光（例えば、４００～４２０ｎｍの光）で照射された場合に、６３２ｎｍのピークで蛍光を発する、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記対象の皮膚ポルフィリンが、青色光（例えば、４００～４２０ｎｍの光）で照射された場合に、６２６ｎｍ～６３４ｎｍのピークで蛍光を発する、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記対象が、皮膚における増加したプロトポルフィリンＩＸレベルを有する、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記方法が、前記対象の皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを減少させる、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記方法が、前記対象の皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）減少させる、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. 前記対象が、０．２ＦｌｕｏＤｅｒｍ単位（ＦＤＵ）よりも高い皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記対象が、１．０ＦＤＵよりも高い皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～４５のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記対象が、１．０ＦＤＵ～２．５ＦＤＵの皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～４５のいずれか一項に記載の方法。
  49. 前記対象が、２．５ＦＤＵよりも高い皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～４５のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記方法が、前記対象の皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを０．５ＦＤＵ未満に減少させる、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記方法が、前記対象の皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを１．０ＦＤＵ未満に減少させる、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～４９のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記方法が、前記対象の皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを１．５ＦＤＵ未満に減少させる、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～４９のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記方法が、前記対象の皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを２．０ＦＤＵ未満に減少させる、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～４９のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記方法が、前記対象の皮膚におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを２．５ＦＤＵ未満に減少させる、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～４９のいずれか一項に記載の方法。
  55. 前記対象が、赤血球における増加したプロトポルフィリンＩＸレベルを有する、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記方法が、前記対象の赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを減少させる、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記方法が、前記対象の赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）減少させる、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～５６のいずれか一項に記載の方法。
  58. 前記対象が、３１μｍｏｌＬ－１よりも高い赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～５７のいずれか一項に記載の方法。
  59. 前記対象が、３１μｍｏｌＬ－１～５３μｍｏｌＬ－１の赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. 前記対象が、５３μｍｏｌＬ－１よりも高い赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを有する、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～５８のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記方法が、前記対象の赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを５３μｍｏｌＬ－１未満のレベルに減少させる、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～５８のいずれか一項に記載の方法。
  62. 前記方法が、前記対象の赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを３１μｍｏｌＬ－１未満のレベルに減少させる、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～５８のいずれか一項に記載の方法。
  63. 前記方法が、前記対象の赤血球におけるプロトポルフィリンＩＸレベルを１５μｍｏｌＬ－１未満のレベルに減少させる、請求項１～８、１０～１５、１７～２５および２７～５８のいずれか一項に記載の方法。
  64. 前記対象のフェロケラターゼ活性レベルが、正常な対象において観察されるフェロケラターゼ活性レベルの１０～３５％に低減される、請求項１～７、１０～１４、１７～２５および２７～６３のいずれか一項に記載の方法。
  65. 前記対象のフェロケラターゼ活性レベルが、正常な対象において観察されるフェロケラターゼ活性レベルの５０％未満に低減される、請求項１～７、１０～１４、１７～２５および２７～６４のいずれか一項に記載の方法。
  66. 前記対象が、ＡＬＡＳ２における機能獲得変異を有する、請求項１～６、８、１０～１５、１７～２５および２７～６３のいずれか一項に記載の方法。
  67. 前記対象のＡＬＡＳ２酵素活性が増加する、請求項１～６、８、１０～１５、１７～２５、２７～６３および６６のいずれか一項に記載の方法。
  68. 前記対象が、赤血球における増加した亜鉛プロトポルフィリンＩＸレベルを有する、請求項１～６、８、１０～１５、１７～２５、２７～６３、６６および６７のいずれか一項に記載の方法。
  69. 前記方法が、前記対象の赤血球における亜鉛プロトポルフィリンＩＸレベルを減少させる、請求項１～６、８、１０～１５、１７～２５、２７～６３および６６～６８のいずれか一項に記載の方法。
  70. 前記方法が、前記対象の赤血球における亜鉛プロトポルフィリンＩＸレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）減少させる、請求項１～６、８、１０～１５、１７～２５、２７～６３および６６～６９のいずれか一項に記載の方法。
  71. 前記対象が、ウロポルフィリノーゲンＩＩＩシンターゼの減少した活性を有する、請求項１～５、９～１３、１６～２３、２６、２７、３１、３２および３９～４２のいずれか一項に記載の方法。
  72. 前記対象が、ウロポルフィリンＩおよび／またはコプロポルフィリンＩの増加したレベルを有する、請求項１～５、９～１３、１６～２３、２６、２７、３１、３２、３９～４２および７１のいずれか一項に記載の方法。
  73. 前記ウロポルフィリンＩおよび／またはコプロポルフィリンＩの増加したレベルが、前記対象の尿または赤血球において測定される、請求項７２に記載の方法。
  74. 前記コプロポルフィリンＩの増加したレベルが、前記対象の糞便において測定される、請求項７２に記載の方法。
  75. 前記方法が、前記対象のウロポルフィリンＩおよび／またはコプロポルフィリンＩのレベルを減少させる、請求項１～５、９～１３、１６～２３、２６、２７、３１、３２、３９～４２および７１～７４のいずれか一項に記載の方法。
  76. 前記方法が、前記対象のウロポルフィリンＩのレベルを減少させる、請求項１～５、９～１３、１６～２３、２６、２７、３１、３２、３９～４２および７１～７４のいずれか一項に記載の方法。
  77. 前記方法が、前記対象のウロポルフィリンＩのレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）減少させる、請求項１～５、９～１３、１６～２３、２６、２７、３１、３２、３９～４２および７１～７６のいずれか一項に記載の方法。
  78. 前記方法が、前記対象のコプロポルフィリンＩのレベルを減少させる、請求項１～５、９～１３、１６～２３、２６、２７、３１、３２、３９～４２および７１～７７のいずれか一項に記載の方法。
  79. 前記方法が、前記対象のコプロポルフィリンＩのレベルを少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも１００％）減少させる、請求項１～５、９～１３、１６～２３、２６、２７、３１、３２、３９～４２および７１～７８のいずれか一項に記載の方法。
  80. 前記対象が、ＵＲＯＳにおける変異を有する、請求項１～５、９～１３、１６～２３、２６、２７、３１、３２、３９～４２および７１～７９のいずれか一項に記載の方法。
  81. 前記対象が、ＧＡＴＡ－１赤血球特異的転写因子における遺伝子欠損を有する、請求項１～５、９～１３、１６～２３、２６、２７、３１、３２、３９～４２および７１～８０のいずれか一項に記載の方法。
  82. 前記対象が、赤色蛍光尿を有する、請求項１～５、９～１３、１６～２３、２６、２７、３１、３２、３９～４２および７１～８１のいずれか一項に記載の方法。
  83. 前記対象が、血漿ポルフィリン蛍光分析を使用して、６１５ｎｍ～６２０ｎｍにピークを有する、請求項１～５、９～１３、１６～２３、２６、２７、３１、３２、３９～４２および７１～８２のいずれか一項に記載の方法。
  84. 前記対象が、ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰに関連する肝疾患を有する、請求項１～８３のいずれか一項に記載の方法。
  85. 前記ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰに関連する肝疾患が、胆石症である、請求項１～７５のいずれか一項に記載の方法。
  86. 前記ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰに関連する肝疾患が、軽度肝疾患である、請求項１～７５のいずれか一項に記載の方法。
  87. 前記ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰに関連する肝疾患が、肝疾患の悪化である、請求項１～７５のいずれか一項に記載の方法。
  88. 前記ＥＰＰ、ＸＬＰＰまたはＣＥＰに関連する肝疾患が、末期肝疾患である、請求項１～７５のいずれか一項に記載の方法。
  89. 追加の活性薬剤および／または支持療法を前記対象にさらに投与することを含む、請求項１～８８のいずれか一項に記載の方法。
  90. 前記追加の活性薬剤および／または支持療法が、日光の回避、局所の日焼け止め剤、皮膚の保護、ＵＶＢ光線療法、アファメラノチド（Ｓｃｅｎｅｓｓｅ（登録商標））、ボルテゾミブ、プロテアソーム阻害剤、化学シャペロン、コレスチラミン、活性炭、鉄補充、肝移植、骨髄移植、脾摘出術および輸血からなる群から選択される、請求項８９に記載の方法。
  91. 前記ビトペルチンの固体形態が、ビトペルチンの結晶形態Ａ、結晶形態Ｂ、結晶形態Ｃ、メチルパラベン共結晶形態、および非晶質形態からなる群から選択される、請求項１～９０のいずれか一項に記載の方法。
  92. 前記ビトペルチンの固体形態が、２シータ度＝１３．１、１４．３、１５．４、１６．２、１７．１、１７．２、１７．６、１８．０、１９．８、２０．１、２０．４、２１．０、２２．６および２４．３（±０．２）で表されるＣｕＫａ放射線を用いて得られたＸ線回折ピークから選択される少なくとも３つのピークによって特徴付けられるビトペルチンの結晶形態Ａである、請求項１～９１のいずれか一項に記載の方法。
  93. 前記結晶形態Ａが、２シータ度＝１３．１、１４．３、１５．４、１６．２、１７．１、１７．２、１７．６、１８．０、１９．８、２０．１、２０．４、２１．０、２２．６および２４．３（±０．２）で表されるＣｕＫａ放射線を用いて得られたＸ線回折ピークによって特徴付けられる、請求項９２に記載の方法。
  94. 前記ビトペルチンの固体形態が、図１２に実質的に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けられるビトペルチンの結晶形態Ａである、請求項１～９１のいずれか一項に記載の方法。
  95. 前記ビトペルチンの固体形態が、３０３２、１６４５、１６２３、１６００、１５８１、１５０１、１３４２、１３３１、１３１４、１２９１、１２６６、１２４５、１１５４、１１３０、１０８８、１０５４、１０１２、９７６、９５１、９２２、８８９、８２４、７８７、７５８、７３９、７１４および６３６ｃｍ－１（±３ｃｍ－１）にシャープなバンドを有する赤外スペクトルによって特徴付けられるビトペルチンの結晶形態Ａである、請求項１～９４のいずれか一項に記載の方法。
  96. 前記ビトペルチンの固体形態が、図１３に実質的に示される赤外スペクトルによって特徴付けられるビトペルチンの結晶形態Ａである、請求項１～９５のいずれか一項に記載の方法。
  97. 前記ビトペルチンの固体形態が、２シータ度＝１１．４、１５．４、１６．２、１６．４、１７．８、１８．３、１９．２、２０．１、２１．０、２２．０、２２．５、２６．４（±０．２）で表されるＣｕＫａ放射線を用いて得られたＸ線回折ピークから選択される少なくとも３つのピークによって特徴付けられるビトペルチンの結晶形態Ｂである、請求項１～９１のいずれか一項に記載の方法。
  98. 前記結晶形態Ｂが、２シータ度＝１１．４、１５．４、１６．２、１６．４、１７．８、１８．３、１９．２、２０．１、２１．０、２２．０、２２．５、２６．４（±０．２）で表されるＣｕＫａ放射線を用いて得られたＸ線回折ピークによって特徴付けられる、請求項９７に記載の方法。
  99. 前記ビトペルチンの固体形態が、図１６に実質的に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けられるビトペルチンの結晶形態Ｂである、請求項１～９１、９７、および９８のいずれか一項に記載の方法。
  100. 前記ビトペルチンの固体形態が、１６４４、１６３５、１６２１、１５９９、１５６７、１５１４、１４８８、１３９８、１３４３、１３２８、１２９１、１２６６、１１８３、１１５５、１０９０、１０２２、１００３、９７３、９５８、９３８、９２０、８９７、８２２、７８３、７５３、７４０、６８３および、６３８ｃｍ－１（±３ｃｍ－１）にシャープなバンドを有する赤外スペクトルによって特徴付けられるビトペルチンの結晶形態Ｂである、請求項１～９１および９７～９９のいずれか一項に記載の方法。
  101. 前記ビトペルチンの固体形態が、図１７に実質的に示される赤外スペクトルによって特徴付けられるビトペルチンの結晶形態Ｂである、請求項１～９１および９７～１００のいずれか一項に記載の方法。
  102. 前記ビトペルチンの固体形態が、２シータ度＝１４．９、１５．７、１６．７、１７．７、１７．８、１８．７、１９．７、２１．８、２２．０および２５．２（±０．２）で表されるＣｕＫａ放射線を用いて得られたＸ線回折ピークから選択される少なくとも３つのピークによって特徴付けられるビトペルチンの結晶形態Ｃである、請求項１～９１のいずれか一項に記載の方法。
  103. 前記結晶形態Ｃが、２シータ度＝１４．９、１５．７、１６．７、１７．７、１７．８、１８．７、１９．７、２１．８、２２．０および２５．２（±０．２）で表されるＣｕＫａ放射線を用いて得られたＸ線回折ピークによって特徴付けられる、請求項１０２に記載の方法。
  104. 前記ビトペルチンの固体形態が、図２０に実質的に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けられるビトペルチンの結晶形態Ｃである、請求項１～９１、１０２、および１０３のいずれか一項に記載の方法。
  105. 前記ビトペルチンの固体形態が、１６４１、１６２２、１６０１、１５８１、１５６６、１５１４、１３９８、１３７８、１３４１、１３２２、１３０９、１２９４、１２８１、１１５９、１０８７、１０２３、１００９、９６６、９３４、９１７、９０１、８２２、７８４、７５７、６８１および６４０ｃｍ－１（±３ｃｍ－１）にシャープなバンドを有する赤外スペクトルによって特徴付けられるビトペルチンの結晶形態Ｃである、請求項１～９１および１０２～１０４のいずれか一項に記載の方法。
  106. 前記ビトペルチンの固体形態が、図２１に実質的に示される赤外スペクトルによって特徴付けられるビトペルチンの結晶形態Ｃである、請求項１～９１および１０２～１０５のいずれか一項に記載の方法。
  107. 前記ビトペルチンの固体形態が、そのＸＲＰＤパターンにシャープなＸ線ピークが存在しないこと、ならびに／または１６４２、１６２２、１５９９、１５７９、１５０９、１４８７、１３９９、１３２９、１２９３、１２５３、１１５９、１１２４、１０９０、１０１６、９６０、９２０、９０３、８８９、８２７、７８２、７６３、７３９および６３６ｃｍ－１（±３ｃｍ－１）にシャープなバンドを有する赤外スペクトルによって特徴付けられるビトペルチンの非晶質形態である、請求項１～９１のいずれか一項に記載の方法。
  108. 前記ビトペルチンの固体形態が、約４８℃～約６５℃のガラス転移温度（ＤＳＣ、加熱速度１０Ｋ／分、閉じたパン）によって特徴付けられるビトペルチンの非晶質形態である、請求項１～９１および１０７のいずれか一項に記載の方法。
  109. 前記ビトペルチンの固体形態が、２シータ度＝８．０、８．９、１０．５、１２．６、１５．２、１６．１、１７．７、１８．５、１９．８、２０．２、２１．７、２２．９、２４．２および２５．９（±０．２）で表されるＣｕＫａ放射線を用いて得られたＸ線回折ピークから選択される少なくとも３つのピークによって特徴付けられるメチルパラベン共結晶形態である、請求項１～９１のいずれか一項に記載の方法。
  110. 前記メチルパラベン共結晶形態が、２シータ度＝８．０、８．９、１０．５、１２．６、１５．２、１６．１、１７．７、１８．５、１９．８、２０．２、２１．７、２２．９、２４．２および２５．９（±０．２）で表されるＣｕＫａ放射線を用いて得られたＸ線回折ピークによって特徴付けられる、請求項１０９に記載の方法。
  111. 前記ビトペルチンの固体形態が、図２９に実質的に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けられるメチルパラベン共結晶形態である、請求項１～９１、１０９、および１１０のいずれか一項に記載の方法。
  112. 前記ビトペルチンの固体形態が、３１５４、３０８１、１７０９、１６１４、１５８６、１３７８、１３３７、１３１３、１２４７、１１８９、１１７２、１１２４、１０８５、１０１９、９５９、９２８、９１６、９０８、８９４、８５７、７８３、７７２、７２９および７０２ｃｍ－１（±３ｃｍ－１）にシャープなバンドを有する赤外スペクトルによって特徴付けられるメチルパラベン共結晶形態である、請求項１～９１および１０９～１１１のいずれか一項に記載の方法。
  113. 前記ビトペルチンの固体形態が、図３０に実質的に示される赤外スペクトルによって特徴付けられるメチルパラベン共結晶形態である、請求項１～９１および１０９～１１２のいずれか一項に記載の方法。
  114. 前記医薬組成物が、薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１～１１３のいずれか一項に記載の方法。
  115. 前記対象が、それを必要とする対象である、請求項１～１１４のいずれか一項に記載の方法。
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