CN118043050A - 用固体形式的比托哌汀治疗红细胞生成性原卟啉病、x连锁原卟啉病或先天性红细胞生成性卟啉病的方法 - Google Patents

用固体形式的比托哌汀治疗红细胞生成性原卟啉病、x连锁原卟啉病或先天性红细胞生成性卟啉病的方法 Download PDF

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CN118043050A CN202280050269.3A CN202280050269A CN118043050A CN 118043050 A CN118043050 A CN 118043050A CN 202280050269 A CN202280050269 A CN 202280050269A CN 118043050 A CN118043050 A CN 118043050A
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Abstract

本发明的实施方案涉及使用结晶形式(如形式A、B或C或对羟基苯甲酸甲酯共晶形式)或无定形形式的比托哌汀或其药物组合物来预防或治疗红细胞生成性原卟啉病(EPP)、X连锁原卟啉病(XLPP)和/或先天性红细胞生成性卟啉病(CEP)及其相关综合征的方法。

Description

用固体形式的比托哌汀治疗红细胞生成性原卟啉病、X连锁原 卟啉病或先天性红细胞生成性卟啉病的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年5月27日提交的美国临时专利申请号63/193,898的优先权权益。将前述申请的说明书通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本文公开的实施方案涉及用固体形式(如结晶形式或无定形形式)的比托哌汀预防或治疗红细胞生成性原卟啉病(EPP)、X连锁原卟啉病(XLPP)或先天性红细胞生成性卟啉病(CEP)的方法和用途。
背景技术
红细胞生成性原卟啉病(EPP)在全球流行并且影响全球约5,000-10,000个个体(Michaels等人2010)。EPP被认为是儿童中最常见的卟啉病形式。红细胞生成性原卟啉病是卟啉病的一种形式，其严重程度不同并且可能非常疼痛。它源于亚铁螯合酶的缺乏，导致红细胞(红细胞)、血浆、皮肤和肝脏中原卟啉IX的水平异常高。红细胞生成性原卟啉病(EPP)是由于亚铁螯合酶活性的遗传性或获得性缺陷所致。X连锁原卟啉病(XLPP)是由于δ-氨基乙酰丙酸合酶-2(ALAS2)活性的遗传性增加所致。引起EPP和XLPP两者的酶在血红素(heme)生物合成途径中。EPP和XLPP在临床上几乎相同。先天性红细胞生成性卟啉病(CEP)也称为巩特尔病(Gunther disease)，由尿卟啉原合酶基因突变引起，所述突变导致此酶活性降低和上游代谢物粪卟啉I的积累。目前对红细胞生成性原卟啉病(EPP)、X连锁原卟啉病(XLPP)或先天性红细胞生成性卟啉病(CEP)的治疗是有限的。
因此，需要用于治疗和/或预防红细胞生成性原卟啉病、X连锁原卟啉病和先天性红细胞生成性卟啉病的新方法和组合物。如本文所述的固体形式的比托哌汀的方法和用途满足这些需求以及其他需求。
发明内容
本申请提供了治疗受试者的红细胞生成性原卟啉病(EPP)、X连锁原卟啉病(XLPP)或先天性红细胞生成性卟啉病(CEP)的方法，所述方法包括向所述受试者施用结晶形式或无定形形式的比托哌汀或药物组合物，所述药物组合物包含结晶形式或无定形形式的比托哌汀。
比托哌汀的IUPAC名称为[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮，并且具有以下化学结构：
比托哌汀的为845614-11-1。比托哌汀的其他名称包括但不限于：[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮；甲酮，[4-[3-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基][5-(甲基磺酰基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基]苯基]-；哌嗪，1-[3-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4-[5-(甲基磺酰基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基]苯甲酰基]-；[4-[3-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基][5-(甲基磺酰基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基]苯基]甲酮；(S)-[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]甲酮；[4-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]-[5-甲基磺酰基-2-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基苯基]甲酮。在本申请中，术语“比托哌汀”可与它的其他名称和/或其化学结构互换使用。适用于本申请的固体形式的比托哌汀的包括但不限于公开的PCT申请WO 2008/080821中描述的固体形式。将WO 2008/080821的全部内容通过引用特此并入。
本申请还提供了预防、治疗或降低受试者的EPP、XLPP或CEP的一种或多种并发症的进展速率和/或严重性的方法，所述方法包括向受试者施用结晶形式或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮或包含这种结晶形式或无定形形式的药物组合物。在某些实施方案中，EPP、XLPP或CEP的一种或多种并发症选自：急性光敏感、皮肤光敏感、水肿、红斑、贫血、低色素性贫血、溶血性贫血、溶血、轻度溶血、重度溶血、慢性溶血、脾功能亢进、掌角化病、大疱、病变、瘢痕形成、畸形、指甲脱落、趾脱落、胆汁淤积、细胞溶解、胆结石、胆汁淤积性肝衰竭、胆石症、轻度肝病、恶化肝病、终末期肝病、红牙症、高细胞量骨髓、脊髓发育不良、血小板减少症、胎儿水肿和/或子宫内死亡。在某些此类实施方案中，所述急性光敏感是由于日晒导致。
本申请还提供了一种用于预防或治疗受试者的EPP、XLPP或CEP的方法，其中所述用途包括向所述受试者施用结晶形式或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮或包含这种结晶形式或无定形形式的药物组合物。
本申请还提供了一种用于制造用于治疗受试者的EPP、XLPP或CEP的药剂的方法，所述治疗用途包括向受试者施用结晶形式或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮或包含这种结晶形式或无定形形式的药物组合物。
本申请还提供了一种用于制造用于抑制体内原卟啉IX(PPIX)合成的药剂的方法，所述抑制用途包括向受试者施用结晶形式或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮包含这种结晶形式或无定形形式的药物组合物。
在某些实施方案中，所述受试者患有EPP。在其他实施方案中，所述受试者患有XLPP。在又其他实施方案中，所述受试者患有CEP。
在某些实施方案中，所述方法增加受试者的无痛光照。在其他实施方案中，所述方法降低受试者的光敏感性。
本申请还提供了一种抑制体内PPIX合成的方法，所述方法包括向受试者施用结晶形式或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮或包含这种结晶形式或无定形形式的药物组合物。
本申请还提供了一种抑制体内锌原卟啉IX(ZPPIX)合成的方法，所述方法包括向受试者施用结晶形式或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮或包含这种结晶形式或无定形形式的药物组合物。
本申请还提供了一种抑制体内尿卟啉I和/或粪卟啉I合成的方法，所述方法包括向受试者施用结晶形式或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮或包含这种结晶形式或无定形形式的药物组合物。
本申请还提供了一种抑制体内5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)合成的方法，所述方法包括向受试者施用结晶形式或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮或包含这种结晶形式或无定形形式的药物组合物。
在某些实施方案中，所述一种或多种血红素中间体的积累被抑制，并且其中所述一种或多种血红素中间体选自PPIX、ZPPIX、尿卟啉I、粪卟啉I和/或5-ALA。在某些此类实施方案中，所述一种或多种血红素中间体的积累以剂量依赖性方式被抑制。
在某些实施方案中，本文所述的结晶形式或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮展示出小于500nM的EC50。在某些实施方案中，结晶形式或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮展示出小于100nM的EC50。
在某些实施方案中，维持至少50％的细胞活力。在某些实施方案中，维持至少90％的细胞活力。
在某些实施方案中，在施用结晶形式或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮之前，受试者的PPIX水平比健康受试者的PPIX水平高至少10％、20％、30％、40％或50％。
在某些实施方案中，在施用结晶形式或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮之前，受试者的ZPPIX水平比健康受试者的ZPPIX水平高至少10％、20％、30％、40％或50％。
在某些实施方案中，与患有EPP的受试者相比，所述受试者具有增加的ZPPIX相对于游离原卟啉IX的比例(ZPPIX/PPIX比率)。
在某些实施方案中，在施用结晶形式或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮之前，受试者的尿卟啉I和/或粪卟啉I水平比健康受试者的尿卟啉I和/或粪卟啉I水平高至少10％、20％、30％、40％或50％。
在某些实施方案中，在施用结晶形式或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮之前，受试者的5-ALA水平比健康受试者的5-ALA水平高至少10％、20％、30％、40％或50％。
在某些实施方案中，所述受试者的PPIX水平降低，而患者的血红素水平显著维持。在某些实施方案中，所述患者的PPIX水平降低至少50％(例如，50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)并且所述患者的血红素水平降低不超过10％(例如，10％、15％、20％、25％和30％)。在某些实施方案中，所述患者的PPIX水平降低至少85％并且所述患者的血红素水平降低不超过15％。在某些实施方案中，血红素水平降低不超过10％(例如，10％、15％、20％、25％和30％)。在某些实施方案中，所述药物组合物的剂量不引起血红素水平的显著降低。
在某些实施方案中，受试者的红细胞中游离原卟啉IX水平增加。在某些实施方案中，所述方法降低受试者的游离原卟啉IX水平。在某些此类实施方案中，所述方法使所述受试者的游离原卟啉IX水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在某些实施方案中，所述受试者的粪便中原卟啉IX水平增加。在某些实施方案中，所述方法降低受试者的粪便中的原卟啉IX水平。在某些此类实施方案中，所述方法使所述受试者的粪便中的原卟啉IX水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
在某些实施方案中，当用蓝光(例如，400-420nm光)照射时，所述受试者的血浆卟啉在634nm的峰值处发荧光。在某些实施方案中，当用蓝光(例如，400-420nm光)照射时，所述受试者的血浆卟啉在626nm与634nm之间的峰值处发荧光。在某些实施方案中，当用蓝光(例如，400-420nm光)照射时，所述受试者的皮肤卟啉在632nm的峰值处发荧光。在某些实施方案中，当用蓝光(例如，400-420nm光)照射时，所述受试者的皮肤卟啉在626nm与634nm之间的峰值处发荧光。
在某些实施方案中，所述受试者的皮肤中原卟啉IX水平增加。在某些实施方案中，所述方法降低受试者皮肤中的原卟啉IX水平。在某些此类实施方案中，所述方法使所述受试者的皮肤中的原卟啉IX水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在某些实施方案中，所述受试者的皮肤中原卟啉IX水平大于0.2荧光单位(FluoDerm Unit，FDU)。在某些实施方案中，所述受试者的皮肤中原卟啉IX水平大于1.0FDU。在某些实施方案中，所述受试者的皮肤中的原卟啉IX水平在1.0FDU与2.5FDU之间。在某些实施方案中，所述受试者的皮肤中原卟啉IX水平大于2.5FDU。在某些实施方案中，所述方法使受试者的皮肤中的原卟啉IX水平降低至小于0.5FDU。在某些实施方案中，所述方法使受试者的皮肤中的原卟啉IX水平降低至小于1.0FDU。在某些实施方案中，所述方法使受试者的皮肤中的原卟啉IX水平降低至小于1.5FDU。在某些实施方案中，所述方法使受试者的皮肤中的原卟啉IX水平降低至小于2.0FDU。在某些实施方案中，所述方法使受试者的皮肤中的原卟啉IX水平降低至小于2.5FDU。
在某些实施方案中，所述受试者的红细胞中原卟啉IX水平增加。在某些实施方案中，所述方法降低受试者的红细胞中的原卟啉IX水平。在某些此类实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞中的原卟啉IX水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在某些实施方案中，所述受试者的红细胞中的原卟啉IX水平大于31μmol L-1。在某些实施方案中，所述受试者的红细胞中的原卟啉IX水平在31μmol L-1与53μmol L-1之间。在某些实施方案中，所述受试者的红细胞中的原卟啉IX水平大于53μmol L-1。在某些实施方案中，所述方法使受试者的红细胞中的原卟啉IX水平降低至低于53μmol L-1的水平。在某些实施方案中，所述方法使受试者的红细胞中的原卟啉IX水平降低至低于31μmol L-1的水平。在某些实施方案中，所述方法使受试者的红细胞中的原卟啉IX水平降低至低于15μmol L-1的水平。
在某些实施方案中，所述受试者的亚铁螯合酶活性水平降低至在正常受试者中观察到的亚铁螯合酶活性水平的10％至35％之间。在某些实施方案中，所述受试者的亚铁螯合酶活性水平降低至在正常受试者中观察到的亚铁螯合酶活性水平的低于50％。
在某些实施方案中，所述受试者的ALAS2中具有功能获得性突变。在某些实施方案中，所述受试者的ALAS2酶活性增加。
在某些实施方案中，所述受试者的红细胞中锌原卟啉IX水平增加。在某些实施方案中，所述方法降低受试者的红细胞中的锌原卟啉IX水平。在某些此类实施方案中，所述方法使受试者的红细胞中的锌原卟啉IX水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
在某些实施方案中，所述受试者的尿卟啉原III合酶活性降低。在某些实施方案中，所述受试者具有增加的尿卟啉I和/或粪卟啉I水平。在某些实施方案中，在受试者的尿液或红细胞中测量出增加的尿卟啉I和/或粪卟啉I水平。在某些实施方案中，在受试者的粪便中测量出增加的粪卟啉I水平。在某些实施方案中，所述方法降低受试者的尿卟啉I和/或粪卟啉I水平。在某些实施方案中，所述方法降低受试者的尿卟啉I水平。在某些此类实施方案中，所述方法使受试者的尿卟啉I水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在某些实施方案中，所述方法降低受试者的粪卟啉I水平。在某些此类实施方案中，所述方法使受试者的粪卟啉I水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
在某些实施方案中，所述受试者具有UROS中的突变。
在某些实施方案中，所述受试者具有GATA-1红系特异性转录因子的基因缺陷。
在某些实施方案中，所述受试者具有红色荧光尿。在某些实施方案中，使用血浆卟啉荧光分析，受试者具有在615nm与620nm之间的峰。
在某些实施方案中，所述受试者患有与EPP、XLPP或CEP相关的肝病。在某些实施方案中，与EPP、XLPP或CEP相关的肝病是胆石症。在某些实施方案中，与EPP、XLPP或CEP相关的肝病是轻度肝病。在某些实施方案中，与EPP、XLPP或CEP相关的肝病是恶化肝病。在某些实施方案中，与EPP、XLPP或CEP相关的肝病是终末期肝病。
在某些实施方案中，所述方法进一步包括向受试者施用另外的活性剂和/或支持疗法。在某些此类实施方案中，所述另外的活性剂和/或支持疗法选自：避免日光、局部防晒、皮肤保护、UVB光疗、阿法诺肽硼替佐米、蛋白酶体抑制剂、化学伴侣、消胆胺、活性炭、补铁、肝移植、骨髓移植、脾切除术和输血。
本文所述的方法或用途涉及几种不同结晶形式和无定形形式的比托哌汀。
在本申请的方法或用途的某些实施方案中，固体形式的比托哌汀选自公开的PCT申请WO 2008/080821中描述的结晶或无定形形式，将所述申请的全部内容通过引用并入本文。
在本申请的方法或用途的某些实施方案中，结晶形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮选自三种不同的结晶形式A、B和C的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮。
在本申请的方法或用途的某些实施方案中，结晶形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮是对羟基苯甲酸甲酯共晶形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮。
在某些实施方案中，本申请的方法或用途涉及无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮。
在某些实施方案中，本申请的方法或用途涉及药物组合物，所述药物组合物包含形式A、形式B、形式C、对羟基苯甲酸甲酯共晶形式或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮作为活性成分。
在一些实施方案中，本文所述的固体形式的比托哌汀可以通过物理和化学特性来区分，所述物理和化学特性可以通过红外光谱、X射线粉末衍射图、熔融行为或玻璃化转变温度来表征。
在某些实施方案中，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体。
在某些实施方案中，所述受试者是有需要的受试者。
在本文所述的方法或用途的某些实施方案中，结晶形式或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮以治疗有效量施用。
附图说明
图1示出了各种K562克隆的亚铁螯合酶(FECH)蛋白表达水平的蛋白质印迹确定。
图2示出了K562克隆的原卟啉IX(PPIX)水平的流式细胞术确定。
图3示出了如通过LC/MS/MS确定的WT K562和克隆1-9细胞的血红素和PPIX水平。
图4示出了如通过流式细胞术确定的比托哌汀和PF-03463275对PPIX形成的抑制。
图5示出了如通过Vi-CELL XR完全系统所测量的比托哌汀和PF-03463275对细胞活力的影响。
图6示出了比托哌汀处理对克隆1-9细胞的5-氨基乙酰丙酸(也称为δ-氨基乙酰丙酸或5-ALA)水平的影响。
图7示出了比托哌汀处理对克隆1-9细胞的PPIX水平的影响。
图8示出了比托哌汀处理对克隆1-9细胞的血红素水平的影响。
图9示出了用表达FECH的shRNA的慢病毒载体转导后人造血干细胞中的相对FECHmRNA水平。
图10示出了比托哌汀处理对人造血干细胞中红系细胞抗原谱和原卟啉IX(PPIX)水平的影响的流式细胞术测定。
图11示出了比托哌汀(100nM)处理使CD34+细胞中的PPIX积累减少60％。
图12示出了典型批次的形式A的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮的XRPD(粉末X射线衍射)图。
图13示出了典型批次的形式A的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮的IR(红外光谱法)光谱。
图14示出了典型批次的形式A的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮的DSC(差示扫描量热法)曲线。
图15示出了典型批次的形式A的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮的TGA(热重分析)曲线。
图16示出了典型批次的形式B的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮的XRPD(粉末X射线衍射)图。
图17示出了典型批次的形式B的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮的IR(红外)光谱。
图18示出了典型批次的形式B的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮的DSC(差示扫描量热法)曲线。
图19示出了典型批次的形式B的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮的TGA(热重分析)曲线。
图20示出了典型批次的形式C的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮的XRPD(粉末X射线衍射)图。
图21示出了典型批次的形式C的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮的IR(红外)光谱。
图22示出了典型批次的形式C的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮的DSC(差示扫描量热法)曲线。
图23示出了典型批次的形式C的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮的TGA(热重分析)曲线。
图24示出了典型批次的无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮的XRPD(粉末X射线衍射)图。
图25示出了典型批次的无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮的IR(红外)光谱。
图26示出了两个典型批次的无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮的DSC(差示扫描量热法)曲线。
图27示出了典型批次的无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮的TGA(热重分析)曲线。
图28示出了典型批次的无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮的DVS(动态蒸气吸附)等温线。
图29示出了典型批次的对羟基苯甲酸甲酯共晶形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮的XRPD(粉末X射线衍射)图。
图30示出了典型批次的对羟基苯甲酸甲酯共晶形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮的IR(红外)光谱。
图31示出了典型批次的对羟基苯甲酸甲酯共晶形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮的DSC(差示扫描量热法)曲线。
图32示出了典型批次的对羟基苯甲酸甲酯共晶形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮的TGA(热重分析)曲线。
具体实施方式
除非另有定义，否则所有技术和科学术语具有与所公开的实施方案所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，除非上下文另外明确指出，否则“一种/个(a或an)”意指“至少一种/个”或“一种/个或多种/个”。
如本文所用，术语“约”意指数值是近似值，并且小的变化不会显著影响所公开的实施方案的实践。在使用数值限制的情况下，除非上下文另有指出，否则“约”意指数值可以变化±10％并且保持在所公开的实施方案的范围内。
如本文所用，术语“无定形形式”或“无定形”表示缺乏长程有序并且因此不显示尖锐的X射线峰(即布拉格衍射峰)的材料。无定形材料的XRPD图表征为一个或多个无定形晕。
布拉格定律用方程式描述了结晶材料的衍射：
2d sinθ＝nλ
其中d＝晶体中相邻平面对之间的垂直距离(d-间距)，θ＝布拉格角，λ＝波长，并且n＝整数。
当满足布拉格定律时，反射光束同相并相长干涉，从而在X射线衍射图中观察到布拉格衍射峰。
在布拉格角以外的入射角处，反射光束异相并且发生破坏性干涉或消除。无定形材料不满足布拉格定律，并且在X射线衍射图中没有观察到布拉格衍射峰。
“无定形晕”是无定形物质的X射线粉末衍射图中的近似钟形的衍射最大值。无定形晕的FWHM在2θ方面大于两度。“FWHM”意指半峰全宽，所述半峰全宽是在XRPD图中出现的峰在其半高处的宽度。
在本文中使用“API”，作为活性药物成分的首字母缩略词。
如本文所用，术语“载体”是指与化合物一起施用的稀释剂、佐剂或赋形剂。药物载体可以是液体，如水和油，包括石油、动物、植物或合成起源的那些，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药物载体也可以是盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、尿素等。另外，可以使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。
“共晶”是在分子或离子API与在环境条件下为固体的共晶形成剂之间形成的，即共晶是包含两种或更多种固体(在环境条件下)的多组分结晶材料。
如本文所用，术语“包含(comprising)”(和包含(comprising)的任何形式，如“包含(comprise)”、“包含(comprises)”和“包含(comprised)”)、“具有(having)”(和具有(having)的任何形式，如“具有(have)”和“具有(has)”)、“包括(including)”(和包括(including)的任何形式，如“包括(includes)”和“包括(include)”)或“含有(containing)”(和含有(containing)的任何形式，如“含有(contains)”和“含有(contain)”)是包含性的或开放式的，并不排除另外的未列举的要素或方法步骤。
如本文所用，术语“接触”意指使两个要素在体外系统或体内系统中在一起。例如，将GlyT1转运蛋白抑制剂(如本文所述的结晶或无定形形式的比托哌汀)与GlyT1转运蛋白和个体或患者或细胞“接触”包括将化合物施用于个体或患者，如人，以及例如将化合物引入含有细胞制剂或纯化制剂(含有GlyT1转运蛋白)的样品中。
如本文可互换使用的术语“一种或多种结晶多晶型物”或“一种或多种多晶型物”意指化合物或其复合物的固体结晶形式。相同化合物的不同多晶型物可以展现出不同的物理、化学和/或光谱特性。
“DSC”在本文中用作差示扫描量热法的首字母缩略词。在本申请的一些实施方案中，使用具有FRS05传感器的Mettler-ToledoTM差示扫描量热仪DSC820或DSC 821记录DSC曲线。在一些实施方案中，根据内标操作程序进行系统适用性测试和校准。
在用于测量结晶形式的一些实施方案中，将大约2-6mg的样品置于铝盘中，准确称重并用穿孔盖密封封闭。在测量之前，盖子被自动刺穿，导致大约1.5mm的针孔。然后在约100mL/min的氮气流下使用10K/min的加热速率加热样品。
在用于测量无定形形式的一些实施方案中，将大约2-6mg的样品置于铝盘中，准确称重并密封封闭。然后在约100mL/min的氮气流下使用10K/min的加热速率加热样品。
“DVS”在本文中用作动态蒸气吸附的首字母缩略词。在本申请的一些实施方案中，在DVS-I(SMS Surface Measurements Systems)水分平衡系统上收集DVS等温线。在一些实施方案中，在25℃下在0％ RH至90％ RH的范围内逐步测量吸附/解吸等温线。选择<0.002mg/min的重量变化作为切换到下一个相对湿度水平的标准(如果不符合重量标准，则最长平衡时间为六小时)。针对样品的初始含水量进行了数据校正；即，将样品在0％相对湿度下干燥后的重量作为零点。
“形式A”或“结晶形式A”或“多晶型形式A”在本文中用作比托哌汀的结晶形式A的缩写。
“形式B”或“结晶形式B”或“多晶型形式B”在本文中用作比托哌汀的结晶形式B的缩写。
“形式C”或“结晶形式C”或“多晶型形式C”在本文中用作比托哌汀的结晶形式C的缩写。
如本文所用，术语“甘氨酸转运蛋白”或“GlyT”是指促进甘氨酸转运穿过细胞质膜的膜蛋白。甘氨酸转运蛋白的非限制性例子包括甘氨酸转运蛋白1(GlyT1)和甘氨酸转运蛋白2(GlyT2)。
如本文所用，术语“GlyT1”或“GlyT1转运蛋白”意指钠和氯依赖性甘氨酸转运蛋白1(也称为甘氨酸转运蛋白1)是一种在人中由SLC6A9基因编码的蛋白质(Kim KM,KingsmoreSF,Han H,Yang-Feng TL,Godinot N,Seldin MF,Caron MG,Giros B(1994年6月)."Cloning of the human glycine transporter type 1:molecular and pharmacologicalcharacterization of novel isoform variants and chromosomal localization ofthe gene in the human and mouse genomes".Mol Pharmacol.45(4):608-17；Jones EM,Fernald A,Bell GI,Le Beau MM(1995年11月)."Assignment of SLC6A9 to humanchromosome band 1p33 by in situ hybridization".Cytogenet Cell Genet.71(3):211)，将它们通过引用以其整体特此并入。
如本文所用，术语“GlyT2”或“GlyT2转运蛋白”意指钠和氯依赖性甘氨酸转运蛋白2(也称为甘氨酸转运蛋白2)是一种在人中由SLC6A5基因编码的蛋白质(Morrow JA,CollieIT,Dunbar DR,Walker GB,Shahid M,Hill DR(1998年11月)."Molecular cloning andfunctional expression of the human glycine transporter GlyT2 and chromosomallocalization of the gene in the human genome".FEBS Lett.439(3):334-40)，将它们通过引用以其整体特此并入。
如本文所用，术语“GlyT1抑制剂”意指抑制或阻断GlyT1转运蛋白活性的化合物，包括抑制任何GlyT1同种型活性的化合物。在一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂是特异性GlyT1抑制剂，这意指与GlyT2相比，所述抑制剂对GlyT1具有更大的抑制剂活性。在一些实施方案中，与GlyT2相比，所述抑制剂以至少或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％的选择性抑制GlyT1。在一些实施方案中，所述GlyT1抑制剂抑制GlyT1但不抑制或不显著抑制GlyT2的活性。如果GlyT1抑制剂抑制GlyT2的活性小于5％、4％、3％、2％或1％，则GlyT1抑制剂不显著抑制GlyT2的活性。GlyT1抑制剂的选择性是基于本领域已知的测定确定的，如发表的期刊文章中所述的测定(B.N.Atkinson,S.C.Bell,M.De Vivo,L.R.Kowalski,S.M.Lechner,V.I.Ognyanov,C.-S.Tham,C.Tsai,J.Jia,D.Ashton和M.A.Klitenick,ALX 5407:A Potent,SelectiveInhibitor of the hGlyT1 Glycine Transporter,Molecular Pharmacology 2001年12月,60(6)1414-1420)，将其以其整体并入。在一些实施方案中，GlyT1抑制剂是如本文所述的结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮。
如本文所用，术语“GlyT2抑制剂”意指抑制或阻断GlyT2转运蛋白活性的化合物，包括抑制任何GlyT2同种型活性的化合物。在一些实施方案中，所述GlyT2抑制剂是非特异性抑制剂，这意指其还可以抑制或阻断GlyT1的活性。在一些实施方案中，所述GlyT2抑制剂是特异性GlyT2抑制剂，这意指与GlyT1相比，所述抑制剂对GlyT2具有更大的抑制剂活性。在一些实施方案中，与GlyT1相比，所述抑制剂以至少或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％的选择性抑制GlyT2。在一些实施方案中，所述GlyT2抑制剂抑制GlyT2活性但不抑制或不显著抑制GlyT1的活性。如果GlyT2抑制剂抑制GlyT1的活性小于5％、4％、3％、2％或1％，则GlyT2抑制剂不显著抑制GlyT1的活性。GlyT2抑制剂的选择性是基于本领域已知的测定确定的，如基于发表的期刊文章中所述的测定(B.N.Atkinson,S.C.Bell,M.De Vivo,L.R.Kowalski,S.M.Lechner,V.I.Ognyanov,C.-S.Tham,C.Tsai,J.Jia,D.Ashton和M.A.Klitenick,ALX 5407:A Potent,SelectiveInhibitor of the hGlyT1 Glycine Transporter,Molecular Pharmacology 2001年12月,60(6)1414-1420)，将其以其整体并入。
如本文所用，可互换使用的术语“个体”或“患者”意指任何动物，包括哺乳动物，如小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，如人。
如本文所用，短语“抑制活性”如酶活性或转运蛋白活性意指将酶或转运蛋白(如GlyT1转运蛋白)活性降低任何可测量的量。
如本文所用，短语“有需要的”意指动物或哺乳动物已被鉴定为需要特定方法或治疗。在一些实施方案中，鉴定可以通过任何诊断手段进行。在本文所述的任何方法和治疗中，动物或哺乳动物可能是有需要的。在一些实施方案中，动物或哺乳动物处于特定疾病、障碍或病症流行的环境中或将前往所述环境中。
如本文所用，短语“原位可胶凝的”意指不仅包括在与眼睛或眼睛外部的泪液接触时形成凝胶的低粘度液体，而且还包括在施用于眼睛时表现出显著增加的粘度或凝胶硬度(stiffness)的较粘稠液体，如半流体和触变凝胶。
“IR”在本文中用作红外(Infra-Red或infrared)的首字母缩略词，因此“IR光谱”意指红外光谱。在一些实施方案中，用FT-IR光谱仪以由在两个氯化钠板之间的大约5mg样品和少量Nujol组成的Nujol悬浮液的膜以透射率记录样品的IR光谱。光谱仪是NicoletTM20SXB或等效物(分辨率：2cm-1，32次或更多次共加扫描，MCT检测器)。
如本文所用，术语“哺乳动物”意指啮齿动物(即，小鼠、大鼠或豚鼠)、猴、猫、狗、牛、马、猪或人。在一些实施方案中，哺乳动物是人。
“对羟基苯甲酸甲酯共晶形式”在本文中用作比托哌汀的对羟基苯甲酸甲酯共晶形式的缩写。
如本文所用，短语“眼科可接受的”意指对所治疗的眼睛或其功能或对所治疗的受试者的一般健康没有持久的有害作用。然而，应认识到，短暂作用如轻微刺激或“刺痛”感觉对于局部眼部施用药物是常见的，并且此类短暂作用的存在与所讨论的组合物、配制品或成分(例如，赋形剂)是如本文所定义的“眼科可接受的”不矛盾。
如本文所用，短语“药学上可接受的”意指在合理医学判断范围内适用于与人和动物的组织接触的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。在一些实施方案中，术语“药学上可接受的”意指由联邦政府或州政府的监管机构批准的或在美国药典或其他普遍认可的药典中列出用于在动物中并且更特别地在人中使用的。
如本文所用，术语“纯化的”意指当分离时，分离物含有按分离物的重量计至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的本文所述化合物。
如本文所用，短语“增溶剂”意指导致形成药物的胶束溶液或真溶液的试剂。
如本文所用，术语“溶液/混悬剂”意指液体组合物，其中第一部分的活性剂存在于溶液中，并且第二部分的活性剂以颗粒形式存在于液体基质中的悬浮液中。
如本文所用，短语“基本上分离的”意指至少部分或基本上与形成或检测其的环境分离的化合物。
“TGA”在本文中用作热重分析的首字母缩略词。在一些实施方案中，在Mettler-ToledoTM热重分析仪(TGA850或TGA851)上测量TGA曲线。在某些实施方案中，根据内标操作程序进行系统适用性测试和校准。
对于热重分析，将大约5至10mg的样品置于铝盘中，准确称重并用穿孔盖密封封闭。在测量之前，盖子被自动刺穿，导致大约1.5mm的针孔。然后在约50mL/min的氮气流下使用5K/min的加热速率加热样品。
如本文所用，短语“治疗有效量”意指活性化合物或药剂引发研究人员、兽医、医师或其他临床医生正在寻求的在组织、系统、动物、个体或人类中的生物学或医学反应的量。治疗效果取决于所治疗的障碍或所需的生物效果。因此，治疗效果可以是与障碍相关的症状的严重性的降低和/或障碍进展的抑制(部分或完全)，或障碍或副作用的改善的治疗、治愈、预防或消除。引发治疗反应所需的量可以基于受试者的年龄、健康状况、体型和性别来确定。最佳量也可以基于监测受试者对治疗的反应来确定。
如本文所用，术语“治疗(treat、treated或treating)”意指治疗性治疗和预防性措施，其中目的是减缓(减轻)不希望的生理病症、障碍或疾病，或获得有益或期望的临床结果。有益的或期望的临床结果包括但不限于症状的缓解；病症、障碍或疾病的程度的减轻；病症、障碍或疾病的稳定(即，不恶化)状态；病症、障碍或疾病进展的发作延迟或减缓；可检测或不可检测的病症、障碍或疾病状态的改善或缓解(无论是部分的还是全部的)；至少一个可测量的物理参数的改善，所述物理参数不一定是患者可辨别的；或病症、障碍或疾病的增强或改善。治疗包括引起临床上显著的反应而没有过量水平的副作用。治疗还包括与如果不接受治疗的预期存活时间相比延长存活时间。因此，“治疗红细胞生成性原卟啉病(treatment of erythropoietic protoporphyria或treating erythropoieticprotoporphyria)”意指缓解或改善与本文所述的红细胞生成性原卟啉病或其他病症相关的任何原发性现象或继发性症状的活动。
“XRPD”在本文中用作X射线粉末衍射的首字母缩略词。在一些实施方案中，在环境条件下用STOE STADIP衍射仪(CuKa辐射，初级单色仪，位置敏感检测器，角度范围3至42 2θ(度)，大约60分钟总测量时间)以透射几何结构记录X射线衍射图。在不对物质进行进一步处理(例如研磨或筛分)的情况下制备和分析样品。
可替代地，用具有CuKa辐射(1.54A)和位置敏感检测器的STOE STADIP衍射仪以透射几何结构记录X射线衍射图。在聚合物(或铝)薄膜之间制备样品(大约50mg)，并且在不对物质进行进一步处理(例如研磨或筛分)的情况下进行分析。
还在配备有密封铜Ka 1辐射源的Scintag Xl粉末X射线衍射仪上测量X射线衍射图。以每分钟1°2θ的速率从2至36 2θ(度)扫描样品，入射光束狭缝宽度为2和4mm，衍射光束狭缝宽度为0.3和0.2mm。
对于单晶结构分析，将单晶固定在测角仪的环中，并且在环境条件下测量。可替代地，在测量期间将晶体在氮气流下冷却。在来自STOE(达姆施塔特)的STOE成像板衍射系统(IPDS)上收集数据。在这种情况下，使用0.71A波长的Mo辐射进行数据收集。用STOE IPDS软件处理数据。用标准晶体学软件对晶体结构进行解析和精修。在这种情况下，使用来自Bruker AXS(卡尔斯鲁厄)的程序ShelXTL。
可替代地，使用同步辐射进行数据收集。将单晶安装在环中，并且在氮气流中冷却至大约100K。使用具有同步辐射的MAR CCD225检测器在Swiss Light Source光束线XlOSA处收集数据，并且用程序XDS处理数据。用标准晶体学软件对晶体结构进行解析和精修。在这种情况下，使用来自Bruker AXS(卡尔斯鲁厄)的程序ShelXTL。用ShelXTL(Bruker AXS，卡尔斯鲁厄)对晶体结构进行解析和精修。
在描述XRPD图的上下文中使用的术语“大约”意指在°2θ的测量中存在±0.2的不确定性(以°2θ表示)。
通过特此保留限制或排除可根据范围或以任何类似方式要求保护的任何此类组的任何单独成员的权利(包括组内的任何子范围或子范围的组合)，出于任何原因可要求保护小于本公开文本的全部范围。此外，通过特此保留限制或排除任何单独的取代基、类似物、化合物、配体、结构或其基团或要求保护的组的任何成员的权利，出于任何原因可要求保护小于本公开文本的全部范围。在本公开文本通篇中，提及多个专利、专利申请和出版物。将这些专利、专利申请和出版物的披露内容通过引用以其整体并入本公开文本，以更全面地描述本领域技术人员截至本公开文本之日已知的现有技术。在所引用的专利、专利申请和出版物与本公开文本之间存在任何不一致的情况下，将以本公开文本为准。
为方便起见，在此收集了在说明书、实施例和权利要求中采用的某些术语。除非另外定义，否则本公开文本所用的所有技术和科学术语都具有与本公开文本所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。
在一些实施方案中，本文公开的方法和用途涉及GlyT1抑制剂，如比托哌汀或其固体形式。在一些实施方案中，本文公开的方法和用途涉及比托哌汀的结晶形式或无定形形式，包括公开的PCT申请WO 2008/080821中描述的固体形式，将其全部内容通过引用特此并入。
根据制备方法，可以将比托哌汀分离为结晶形式A、B或C，或分离为对羟基苯甲酸甲酯共晶形式，或分离为无定形形式。形式A、B和C可以从如本文所述的几种不同的结晶方法中分离。无定形形式可以通过冻干或快速浓缩如本文所述的比托哌汀溶液来获得。对羟基苯甲酸甲酯共晶形式可以通过如本文所述的形式A、B、C或无定形形式和对羟基苯甲酸甲酯的消化或重结晶来获得。
在一些实施方案中，本文公开的方法和用途涉及形式A。在一些实施方案中，形式A可以通过包括以下步骤的方法来制备：
-在种晶后，使[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮重结晶；或
-在不种晶的情况下，使[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮重结晶，并且在低于约40℃下自发性结晶。
在某些实施方案中，在种晶后在一定温度和浓度下，形式A可以通过使[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮在乙醇中重结晶，随后在冷却过程中结晶来获得。在一些实施方案中，形式A可以通过在不种晶的情况下使[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮在乙醇中重结晶，并且在低于40℃下自发性结晶，随后在冷却过程中沉淀来获得。在某些实施方案中，形式A的形成不限于乙醇、乙醇/水、甲醇、甲醇/水、甲苯、2-丙醇、二噁烷/水和二噁烷。在本申请的实施例中进一步描述了制备(并且特别是晶种的制备)方法的某些方面。
在一些实施方案中，形式A是无溶剂形式，因为在分解之前在TGA曲线中没有观察到显著的重量损失。
在一些实施方案中，形式A可以表征为选自以下用CuKa辐射获得的X射线衍射峰的至少三个峰，所述X射线衍射峰以大约为13.1、14.3、15.4、16.2、17.1、17.2、17.6、18.0、19.8、20.1、20.4、21.0、22.6、24.3的°2θ表示。
在一些实施方案中，形式A可以表征为选自以下用CuKa辐射获得的X射线衍射峰的至少五个峰，所述X射线衍射峰以大约为13.1、14.3、15.4、16.2、17.1、17.2、17.6、18.0、19.8、20.1、20.4、21.0、22.6、24.3的°2θ表示。
在一些实施方案中，形式A可以表征为选自以下用CuKa辐射获得的X射线衍射峰的至少七个峰，所述X射线衍射峰以大约为：13.1、14.3、15.4、16.2、17.1、17.2、17.6、18.0、19.8、20.1、20.4、21.0、22.6、24.3的°2θ表示。
在一些实施方案中，形式A还可以表征为以下用CuKa辐射获得的X射线衍射峰，所述X射线衍射峰以大约为13.1、14.3、15.4、16.2、17.1、17.2、17.6、18.0、19.8、20.1、20.4、21.0、22.6和24.3的°2θ表示。
术语“大约”在此上下文中意指在°2θ的测量中存在±0.2的不确定性(以°2θ表示)。
在一些实施方案中，形式A还可以表征为基本上如图12所示的X射线衍射图。
在一些实施方案中，形式A可以表征为在3032、1645、1623、1600、1581、1501、1342、1331、1314、1291、1266、1245、1154、1130、1088、1054、1012、976、951、922、889、824、787、758、739、714和636cm-1(±3cm-1)处具有锐带的红外光谱。
在一些实施方案中，形式A可以表征为基本上如图13所示的红外光谱。
在一些实施方案中，形式A可以表征为在约138℃至144℃的范围内的熔点与起始温度(DSC)。
在一些实施方案中，形式A的某些特征在图12至图15中示出。
进行形式A的单晶结构分析。表1列出了晶体结构数据的某些方面。用形式A收集的实验XRPD图对应于由晶体结构数据计算的理论图。在形式A的单晶结构中，哌嗪环显示出椅子构象，吡啶取代基位于赤道位置。
表1：形式A晶体的晶体结构数据
在本文所述的方法或用途的某些实施方案中，化合物[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮包含至少70％的如本文所述的形式A的结晶多晶型物。在某些实施方案中，[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮包含至少90％的如本文所述的形式A的结晶多晶型物。在某些实施方案中，[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮包含至少96％的如本文所述的形式A的结晶多晶型物。在某些实施方案中，[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮包含至少99％的如本文所述的形式A的结晶多晶型物。
在一些实施方案中，本文公开的方法和用途涉及形式B。在本申请的某些实施方案中，形式B可以通过包括以下步骤的方法来制备：
-对[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮的溶液进行种晶；或
-在不种晶的情况下，使[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮的溶液结晶；或
-使[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮在一种或多种溶剂中重结晶，并且用形式B种晶。
在某些实施方案中，形式B可以通过对乙醇溶液进行种晶并且随后冷却来获得。在某些实施方案中，形式B可以在不对乙醇溶液进行种晶并且随后冷却的情况下来获得。在某些实施方案中，形式B可以通过使[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮在几种溶剂中重结晶，并且用形式B种晶来制备。
在某些实施方案中，形式B是无溶剂形式，因为在分解之前在TGA曲线中没有观察到显著的重量损失。
在本申请的实施例中进一步描述了制备形式B(并且特别是晶种的制备)方法的某些方面。
在某些实施方案中，形式B可以表征为选自以下用CuKa辐射获得的X射线衍射峰的至少三个峰，所述X射线衍射峰以大约为11.4、15.4、16.2、16.2、16.4、17.8、18.3、19.2、20.1、21.0、22.0、22.5、26.4的°2θ表示。
在某些实施方案中，形式B可以表征为选自以下用CuKa辐射获得的X射线衍射峰的至少五个峰，所述X射线衍射峰以大约为11.4、15.4、16.2、16.2、16.4、17.8、18.3、19.2、20.1、21.0、22.0、22.5、26.4的°2θ表示。
在某些实施方案中，形式B可以表征为选自以下用CuKa辐射获得的X射线衍射峰的至少七个峰，所述X射线衍射峰以大约为11.4、15.4、16.2、16.2、16.4、17.8、18.3、19.2、20.1、21.0、22.0、22.5、26.4的°2θ表示。
在某些实施方案中，形式B还可以表征为以下用CuKa辐射获得的X射线衍射峰，所述X射线衍射峰以大约为11.4、15.4、16.2、16.2、16.4、17.8、18.3、19.2、20.1、21.0、22.0、22.5和26.4的°2θ表示。
术语“大约”在此上下文中意指在°2θ的测量中存在±0.2的不确定性(以°2θ表示)。
在某些实施方案中，形式B可以表征为基本上如图16所示的X射线衍射图。
在某些实施方案中，形式B可以表征为在1644、1635、1621、1599、1567、1514、1488、1398、1343、1328、1291、1266、1183、1155、1090、1022、1003、973、958、938、920、897、822、783、753、740、683和638cm-1(±3cm-1)处具有锐带的红外光谱。
在某些实施方案中，形式B可以表征为基本上如图17所示的红外光谱。
在某些实施方案中，形式B可以表征为在约151℃至154℃的范围内的熔点与起始温度(DSC)。
在某些实施方案中，形式B的某些特征在图16至图19中示出。
进行形式B的单晶结构分析。表2列出了一些晶体结构数据。用形式B收集的实验XRPD图对应于由晶体结构数据计算的理论图。在形式B的单晶结构中，哌嗪环显示椅子构象，吡啶取代基位于轴向位置。
表2：形式B晶体的晶体结构数据
在本文所述的方法或用途的一些实施方案中，化合物[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮包含至少70％的形式B的结晶多晶型物；在某些实施方案中，它包含至少90％的形式B的结晶多晶型物；在某些实施方案中，它包含至少96％的形式B的结晶多晶型物；在某些实施方案中，它包含至少99％的形式B的结晶多晶型物。
在一些实施方案中，本文所述的方法或用途涉及形式C。在某些实施方案中，形式C可以通过包括以下步骤的方法来制备：
-使[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮结晶；或
-通过用形式C种晶使[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮结晶；或
-将[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮在约150℃下回火，并且随后冷却。
在某些实施方案中，形式C可以通过在100℃下从甲苯或甲苯/正庚烷溶液中重结晶来获得。在某些实施方案中，形式C可以通过使[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮在几种溶剂中结晶，并且用形式C种晶来制备。在某些实施方案中，形式C可以通过将[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮在150℃下回火2小时，并且随后快速冷却来获得。在本申请的实施例中描述了制备(并且特别是晶种的制备)方法的某些方面。
在某些实施方案中，形式C是无溶剂形式，因为在分解之前在TGA曲线中没有观察到显著的重量损失。
在某些实施方案中，形式C可以表征为选自以下用CuKa辐射获得的X射线衍射峰的至少三个峰，所述X射线衍射峰以大约为14.9、15.7、16.7、17.7、17.8、18.7、19.7、21.8、22.0、25.2的°2θ表示。
在某些实施方案中，形式C可以表征为选自以下用CuKa辐射获得的X射线衍射峰的至少五个峰，所述X射线衍射峰以大约为14.9、15.7、16.7、17.7、17.8、18.7、19.7、21.8、22.0、25.2的°2θ表示。
在某些实施方案中，形式C可以表征为选自以下用CuKa辐射获得的X射线衍射峰的至少七个峰，所述X射线衍射峰以大约为14.9、15.7、16.7、17.7、17.8、18.7、19.7、21.8、22.0、25.2的°2θ表示。
在某些实施方案中，形式C还可以表征为以下用CuKa辐射获得的X射线衍射峰，所述X射线衍射峰以大约为14.9、15.7、16.7、17.7、17.8、18.7、19.7、21.8、22.0和25.2的°2θ表示。
术语“大约”在此上下文中意指在°2θ的测量中存在±0.2的不确定性(以°2θ表示)。
在某些实施方案中，形式C可以表征为基本上如图20所示的X射线衍射图。
在某些实施方案中，形式C可以表征为在1641、1622、1601、1581、1566、1514、1398、1378、1341、1322、1309、1294、1281、1159、1087、1023、1009、966、934、917、901、822、784、757、681和640cm-1(±3cm-1)处具有锐带的红外光谱。
在某些实施方案中，形式C可以表征为基本上如图21所示的红外光谱。
在某些实施方案中，形式C还可以表征为在约152℃至156℃的范围内的熔点与起始温度(DSC)。
形式C的某些特征在图20至图23中示出。
在本申请的方法或用途的某些实施方案中，化合物[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮包含至少70％的形式C的结晶多晶型物；在某些实施方案中，它包含至少90％的形式C的结晶多晶型物；在某些实施方案中，它包含至少96％的形式C的结晶多晶型物；在某些实施方案中，它包含至少99％的形式C的结晶多晶型物。
在一些实施方案中，本文所述的方法或用途涉及无定形形式的比托哌汀。在某些实施方案中，无定形形式的比托哌汀可以通过包括以下步骤的方法来制备：
-在约40℃下在真空下，从[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮的溶液中快速蒸发；或
-冻干[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮的溶液。
在一些实施方案中，无定形形式可以从乙醇溶液在约40℃下在真空下快速蒸发后获得。在一些实施方案中，无定形形式可以通过冻干1.0g[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮在50mL乙腈中的溶液来获得(冷凝器，在-46℃下，并且在0-1毫巴的真空下)。在本申请的实施例中进一步描述了无定形形式的制备方法的某些方面。
在一些实施方案中，无定形形式可以表征为在其XRPD图中缺乏尖锐的X射线衍射峰。
在一些实施方案中，无定形形式可以表征为基本上如图24所示的X射线衍射图。
在一些实施方案中，无定形形式可以表征为在1642、1622、1599、1579、1509、1487、1399、1329、1293、1253、1159、1124、1090、1016、960、920、903、889、827、782、763、739和636cm-1(±3cm-1)处具有锐带的红外光谱。
在一些实施方案中，无定形形式可以表征为基本上如图25所示的红外光谱。
在一些实施方案中，无定形形式可以表征为约48℃至约65℃的玻璃化转变温度(DSC，加热速率10K/min，封闭盘)(在一些实施方案中，玻璃化转变温度在很大程度上取决于溶剂/水含量)。
比托哌汀的无定形形式的某些特征在图24至图28中示出。
在本申请的一些实施方案中，化合物[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮包含至少70％的无定形形式；在某些实施方案中，它包含至少90％的无定形形式；在某些实施方案中，它包含至少96％的无定形形式；在某些实施方案中，它包含至少99％的无定形形式。
在本申请的某些实施方案中，对羟基苯甲酸甲酯共晶形式可以通过包括以下步骤的方法制备：在种晶或不种晶的情况下，使形式A、B、C或无定形形式和对羟基苯甲酸甲酯在溶剂系统中重结晶。
在一些实施方案中，本申请的方法或用途涉及比托哌汀的对羟基苯甲酸甲酯共晶。在某些实施方案中，对羟基苯甲酸甲酯共晶形式可以通过在溶剂(如乙醇和水)中消化来产生。在某些实施方案中，对羟基苯甲酸甲酯共晶形式可以通过在种晶或不种晶的情况下使形式A、B、C或无定形形式和对羟基苯甲酸甲酯在包括但不限于乙醇的溶剂系统中重结晶来制备。在某些实施方案中，共晶形式中[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮和对羟基苯甲酸甲酯的比率范围为1:1至1:10。在一些实施方案中，在共晶中[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮和对羟基苯甲酸甲酯的比率是1:1。
在本申请的实施例中进一步阐明了制备(并且特别是晶种的制备)方法的某些方面。
在某些实施方案中，对羟基苯甲酸甲酯共晶形式可以表征为选自以下用CuKa辐射获得的X射线衍射峰的至少三个峰，所述X射线衍射峰以大约为8.0、8.9、10.5、12.6、15.2、16.1、17.7、18.5、19.8、20.2、21.7、22.9、24.2、25.9的°2θ表示。
在某些实施方案中，对羟基苯甲酸甲酯共晶形式可以表征为选自以下用CuKa辐射获得的X射线衍射峰的至少五个峰，所述X射线衍射峰以大约为8.0、8.9、10.5、12.6、15.2、16.1、17.7、18.5、19.8、20.2、21.7、22.9、24.2、25.9的°2θ表示。
在一些实施方案中，对羟基苯甲酸甲酯共晶形式可以表征为选自以下用CuKa辐射获得的X射线衍射峰的至少七个峰，所述X射线衍射峰以大约为8.0、8.9、10.5、12.6、15.2、16.1、17.7、18.5、19.8、20.2、21.7、22.9、24.2、25.9的°2θ表示。
在某些实施方案中，对羟基苯甲酸甲酯共晶形式可以表征为以下用CuKa辐射获得的X射线衍射峰，所述X射线衍射峰以大约为：8.0、8.9、10.5、12.6、15.2、16.1、17.7、18.5、19.8、20.2、21.7、22.9、24.2和25.9的°2θ表示。
术语“大约”在此上下文中意指在°2θ的测量中存在±0.2的不确定性(以°2θ表示)。
在某些实施方案中，对羟基苯甲酸甲酯共晶形式还可以表征为基本上如图29所示的X射线衍射图。
在某些实施方案中，对羟基苯甲酸甲酯共晶形式还可以表征为在3154、3081、1709、1614、1586、1378、1337、1313、1247、1189、1172、1124、1085、1019、959、928、916、908、894、857、783、772、729和702cm-1(±3cm-1)处具有锐带的红外光谱。
在某些实施方案中，对羟基苯甲酸甲酯共晶形式可以表征为基本上如图30所示的红外光谱。
比托哌汀的对羟基苯甲酸甲酯共晶形式的某些特征在图29至图32中示出。
进行对羟基苯甲酸甲酯共晶的单晶结构分析。表3列出了一些晶体结构数据。用对羟基苯甲酸甲酯共晶收集的实验XRPD图对应于由晶体结构数据计算的理论图。
表3：对羟基苯甲酸甲酯共晶形式的晶体结构数据。
在本申请的某些实施方案中，化合物包含至少70％的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮的对羟基苯甲酸甲酯共晶；在某些实施方案中，它包含至少90％的对羟基苯甲酸甲酯共晶；在某些实施方案中，它包含至少96％的对羟基苯甲酸甲酯共晶；在某些实施方案中，它包含至少99％的对羟基苯甲酸甲酯共晶。
在本文公开的方法和用途的某些实施方案中，所述受试者是有需要的受试者。
在本文公开的用途和方法的一些实施方案中，将所述甘氨酸转运蛋白抑制剂(如GlyT1抑制剂)(例如，如本文所述的结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮)以治疗有效量施用。
在某些实施方案中，如本文所述的结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮可以用于抑制GlyT1转运蛋白。因此，在一些实施方案中，本文所述的结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮可以称为GlyT1转运蛋白抑制化合物或GlyT1抑制剂。
本文所述的结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮可以通过使它们有活性的任何途径以任何常规方式施用。施用可以是全身的、局部的或口服的。例如，施用可以是但不限于肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、口服、经颊、舌下或眼途径、或阴道内、通过吸入、通过贮库注射、或通过植入物。施用方式可以取决于待靶向或治疗的病症或疾病。具体施用途径的选择可以由临床医生根据临床医生已知的方法来选择或调整，以获得期望的临床反应。
在一些实施方案中，可能希望将结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮局部施用至需要治疗的区域。这可以例如但不限于通过手术期间的局部输注、局部应用(例如，在手术后与伤口敷料结合)、通过注射、借助导管、借助栓剂或借助植入物来实现，其中植入物是多孔、无孔或凝胶状材料的，包括膜，如硅橡胶膜或纤维。
可以将本文所述的结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮单独或与其他药物组合(同时或连续)施用。例如，可以将本文所述的结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮与用于治疗EPP、XLPP或CEP等的其他药物组合施用。其他药物或药剂的例子是本领域技术人员已知的并且包括但不限于本文所述的那些。
施用的手段和方法是本领域已知的，并且技术人员可以参考各种药理学参考文献以获得指导(参见例如，Modern Pharmaceutics,Banker和Rhodes,Marcel Dekker,Inc.(1979)；以及Goodman和Gilman的The Pharmaceutical Basis of Therapeutics,第6版,MacMillan Publishing Co.,New York(1980))。
结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮的施用量是治疗有效量。待施用的剂量将取决于所治疗的受试者的特征，例如所治疗的特定动物、年龄、体重、健康状况、同时治疗的类型(如果有的话)和治疗频率，并且可以由本领域技术人员(例如，临床医生)容易地确定。可以根据本文所述的因素使用和调整(即，增加或减少)鱼精蛋白的标准剂量。具体剂量方案的选择可以由临床医生根据临床医生已知的方法来选择或调节或滴定，以获得期望的临床反应。
有效治疗和/或预防特定疾病、病症或障碍的本文所述的结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮的量将取决于疾病、病症或障碍的性质和程度，并且可以通过标准临床技术确定。另外，可以任选地采用体外或体内测定来帮助鉴定最佳剂量范围。待用于组合物中的确切剂量还将取决于施用途径以及障碍的严重性，并且应当根据从业者的判断和每名患者的情况决定。然而，用于口服施用的合适剂量范围通常是约0.001毫克至约200毫克/千克体重、约0.01毫克至约100毫克/千克体重、约0.01毫克至约70毫克/千克体重、约0.1毫克至约50毫克/千克体重、0.5毫克至约20毫克/千克体重、或约1毫克至约10毫克/千克体重。在一些实施方案中，口服剂量是约5毫克/千克体重。在口服施用的一些实施方案中，成人的剂量可以按每天约0.01mg至约1000mg、约1mg至约240mg或约3mg至约120mg变化。
在一些实施方案中，用于静脉内(i.v.)施用的合适的剂量为约0.01mg至约500mg/kg体重、约0.1mg至约100mg/kg体重、约1mg至约50mg/kg体重、或约10mg至约35mg/kg体重。用于其他施用方式的合适剂量范围可以基于本领域技术人员已知的上述剂量计算。例如，用于鼻内、透粘膜、皮内、肌内、腹膜内、皮下、硬膜外、舌下、大脑内、阴道内、透皮施用或吸入施用的推荐剂量的范围为约0.001mg至约200mg/kg体重、约0.01mg至约100mg/kg体重、约0.1mg至约50mg/kg体重、或约1mg至约20mg/kg体重。可以从源自体外或动物模型测试系统的剂量-反应曲线外推有效剂量。这种动物模型和系统是本领域熟知的。
本文所述的结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮可以被配制用于通过注射(如通过推注或连续输注)进行肠胃外施用。在一些实施方案中，结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮可以经约15分钟至约24小时的时间段通过皮下连续输注施用。注射用配制品可以以单位剂型呈现，如在安瓿中或多剂量容器中，并且任选添加有防腐剂。组合物可以采取如于油性或水性媒介物中的混悬剂或乳剂等形式并且可以含有如助悬剂、稳定剂和/或分散剂等配制剂。在一些实施方案中，可注射剂是皮下或肌内注射的短效、贮库或植入物和小丸剂形式。在一些实施方案中，肠胃外剂型是混悬剂、乳剂或干粉的形式。
对于口服施用，本文所述的结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮可以通过将结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮与本领域熟知的药学上可接受的载体组合来配制。这样的载体能够将化合物配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、乳剂、液体、凝胶、糖浆剂、扁囊剂、小丸剂(pellet)、散剂、颗粒剂、浆液、锭剂、水性或油性混悬剂等，用于待治疗患者的口服摄取。口服使用的药物制剂可以通过以下方式获得：例如，添加固体赋形剂，任选地研磨所得混合物，并且如果需要，在添加合适的助剂后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂包括但不限于填充剂，如糖，包括但不限于乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇；纤维素制剂，如但不限于玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以添加崩解剂，如但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，如海藻酸钠。
口服施用的组合物可以含有一种或多种任选的药剂，例如甜味剂，如果糖、阿斯巴甜或糖精；调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；和防腐剂，以提供药学上可口的制剂。此外，在呈片剂或丸剂形式的情况下，可以将组合物包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在延长的时间段内提供持续的作用。包围渗透活性驱动化合物的选择性渗透膜也适用于口服施用的化合物。口服组合物可以包含标准的媒介物，如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这样的媒介物适宜是药用级的。
糖衣丸芯可以具有合适的包衣。出于此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中，用于鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。
可口服使用的药物制剂包括但不限于由明胶制成的推入配合型(push-fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。推入配合型胶囊可以含有与填充剂(如乳糖)、粘合剂(如淀粉)和/或润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)以及任选地稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体中，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可以添加稳定剂。
对于经颊施用，组合物可以采取如以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
对于通过吸入施用，本文所述的结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮可以使用合适的推进剂(如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体)以由加压包或雾化器呈现的气雾喷射形式递送。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供递送计量量的阀来确定。如用于吸入器或吹入器中的明胶的胶囊和药筒可以配制含有化合物与如乳糖或淀粉等适宜粉末基质的粉末混合物。
本文所述的结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮还可以配制在直肠组合物中，如栓剂或保留灌肠剂，如含有常规栓剂基质，如可可脂或其他甘油酯。本文所述的结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮还可以被配制在阴道组合物(如阴道乳膏、栓剂、阴道栓剂、阴道环和宫内节育器)中。
在透皮施用中，结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮可以应用于膏药，或可以通过透皮治疗系统应用，从而供应给生物体。在一些实施方案中，结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮存在于乳膏、散剂、流体乳剂、流体混悬剂、半固体、软膏、糊剂、凝胶、冻胶和泡沫中，或存在于含有任何相同物质的贴剂中。
本文所述的结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮还可以被配制成贮库制剂。此类长效配制品可以通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射施用。贮库注射剂可以以约1至约6个月或更长的间隔施用。因此，例如，结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮可以用合适的聚合物或疏水材料(例如作为在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂配制，或配制为微溶衍生物(例如，作为微溶盐)。
在一些实施方案中，结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮可以在控释系统中递送。在一个实施方案中，可以使用泵(参见Langer,同上；Sefton,CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.,1987,14,201；Buchwald等人,Surgery,1980,88,507；Saudek等人,N.Engl.J.Med.,1989,321,574)。在一些实施方案中，可以使用聚合物材料(参见MedicalApplications of Controlled Release,Langer和Wise(编辑),CRC Pres.,Boca Raton,Fla.(1974)；Controlled Drug Bioavailability,Drug Product Design andPerformance,Smolen和Ball(编辑),Wiley,New York(1984)；Ranger等人,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.,1983,23,61；还参见Levy等人,Science,1985,228,190；During等人,Ann.Neurol.,1989,25,351；Howard等人,J.Neurosurg.,1989,71,105)。在又另一个实施方案中，可以将控释系统置于本文所述的结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮的靶标如肝脏附近，因此仅需要全身剂量的一部分(参见例如，Goodson,in MedicalApplications of Controlled Release,同上,第2卷,第115-138页(1984))。可以使用在Langer,Science,1990,249,1527-1533的综述中讨论的其他控释系统。
在某些实施方案中，结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮可以与药学上可接受的稀释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水性媒介物、水溶性媒介物、乳化剂、缓冲液、保湿剂、保湿霜、增溶剂、防腐剂等一起包含在此类配制品中。药物组合物还可以包含合适的固相或凝胶相载体或赋形剂。这样的载体或赋形剂的例子包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物如聚乙二醇。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以与药剂一起使用，所述药剂包括但不限于局部镇痛剂(例如，利多卡因)、屏障装置(例如，GelClair)、或冲洗剂(例如，Caphosol)。
在一些实施方案中，本文所述的结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮可以在囊泡，特别是脂质体中递送(参见Langer,Science,1990,249,1527-1533；Treat等人,inLiposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer,Lopez-Berestein andFidler(编辑),Liss,New York,第353-365页(1989)；Lopez-Berestein,同上,第317-327页；总体参见同上)。
合适的组合物包括但不限于口服非吸收组合物。合适的组合物还包括但不限于盐水、水、环糊精溶液和pH 3-9的缓冲溶液。
本文所述的结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮可以与多种赋形剂一起配制，所述赋形剂包括但不限于纯化水、丙二醇、PEG 400、甘油、DMA、乙醇、苯甲醇、柠檬酸/柠檬酸钠(pH 3)、柠檬酸/柠檬酸钠(pH 5)、三(羟甲基)氨基甲烷HCl(pH 7.0)、0.9％盐水和1.2％盐水以及其任何组合。在一些实施方案中，赋形剂选自丙二醇、纯化水和甘油。
在一些实施方案中，可以将配制品冻干成固体并且在使用前用例如水重构。
当向哺乳动物(例如，向用于兽医用途的动物或向用于临床用途的人)施用时，结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮可以以分离的形式施用。
当向人施用时，结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮可以是无菌的。当静脉内施用一种或多种结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮时，水是合适的载体。盐水溶液以及水性右旋糖和甘油溶液也可以用作液体载体，特别是用于可注射溶液。合适的药物载体还包括赋形剂，如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂乳粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇等。如果需要，本发明的组合物还可以含有少量的润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。
本文所述的组合物可以采取混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、小丸剂、胶囊、含有液体的胶囊、散剂、缓释配制品、栓剂、气雾剂、喷雾剂的形式，或适合使用的任何其他形式。合适的药物载体的例子描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences,A.R.Gennaro(编辑)MackPublishing Co中。
在一些实施方案中，根据常规程序，结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮被配制为适于施用至人的药物组合物。典型地，化合物是在无菌等渗水性缓冲液中的溶液。必要时，组合物还可以包含增溶剂。用于静脉内施用的组合物可以任选地包含局部麻醉剂如利多卡因以减轻注射部位的疼痛。通常，成分分开或混合在一起以单位剂型提供，例如，作为在气密密封容器中的干燥的冻干粉或无水浓缩物，所述气密密封容器例如是指明活性剂的量的安瓿瓶或小药囊。当通过输注施用如本文所述的结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮时，它可以例如，用含有无菌药用级水或盐水的输液瓶分配。当通过注射施用如本文所述的结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮时，可以提供无菌注射用水或盐水的安瓿，使得可以在施用之前混合成分。
药物组合物可以是单位剂型。在这种形式中，可以将组合物分成含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，包装含有离散量的制剂，例如包装的片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉末。单位剂型也可以是胶囊、扁囊剂或片剂本身，或者它可以是适当数量的任何这些包装形式。表4提供了可以根据本申请制备的典型胶囊配制品的例子。
表4：配制胶囊配制品(湿法造粒)
用于制备具有表4的成分的胶囊的示例性制造方法包括以下步骤：
1.在合适的混合器中混合条目1、2、3、4和5；
2.将来自步骤1的混合粉末用造粒液造粒；
3.筛选从步骤2接收的混合物，干燥并筛分颗粒；
4.将条目6和条目7添加至来自步骤3的经干燥和筛分的颗粒中，并且混合；以及
5.将来自步骤4的混合物填充到合适的胶囊中。
在一些实施方案中，组合物呈液体形式，其中活性剂作为乳剂存在于混悬剂中。在一些实施方案中，液体组合物呈凝胶形式。在其他实施方案中，液体组合物是水性的。在其他实施方案中，组合物呈软膏剂形式。
在一些实施方案中，组合物呈固体制品的形式。例如，在一些实施方案中，眼部组合物是固体制品，其可以插入眼睛中的合适位置(如在眼睛与眼睑之间或在结膜囊中)，所述眼部组合物在所述合适位置释放活性剂，如以下所述：例如，美国专利号3,863,633；美国专利号3,867,519；美国专利号3,868,445；美国专利号3,960,150；美国专利号3,963,025；美国专利号4,186,184；美国专利号4,303,637；美国专利号5,443,505；和美国专利号5,869,079。通常从这种制品经由浸泡角膜表面的泪液释放到角膜上，或直接释放到角膜本身上，固体制品通常与角膜紧密接触。适于以这种方式植入眼睛中的固体制品通常主要由聚合物构成，并且可以是生物可侵蚀的或非生物可侵蚀的。可用于制备携带一种或多种化合物的眼部植入物的生物可侵蚀聚合物包括但不限于脂族聚酯，如聚(乙交酯)、聚(丙交酯)、聚(ε-己内酯)、聚(羟基丁酸酯)和聚(羟基戊酸酯)的聚合物和共聚物、聚氨基酸、聚原酸酯、聚酐、脂族聚碳酸酯和聚醚内酯。合适的非生物可侵蚀聚合物包括硅酮弹性体。
本文所述的组合物可以含有防腐剂。合适的防腐剂包括但不限于含汞物质，如苯汞盐(例如，乙酸苯汞、硼酸苯汞和硝酸苯汞)和硫柳汞；稳定的二氧化氯；季铵化合物，如苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵和十六烷基氯化吡啶；咪唑烷基脲；对羟基苯甲酸酯类，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯及其盐；苯氧乙醇；氯苯氧乙醇；苯氧基丙醇；氯丁醇；氯甲酚；苯乙醇；EDTA二钠；和山梨酸及其盐。
任选地，组合物中可以包含一种或多种稳定剂以在需要时增强化学稳定性。合适的稳定剂包括但不限于螯合剂或络合剂，如钙络合剂乙二胺四乙酸(EDTA)。例如，组合物中可以包含适量的EDTA或其盐，例如二钠盐，以络合过量的钙离子并且防止储存期间形成凝胶。EDTA或其盐的合适量可以是约0.01％至约0.5％。在含有除EDTA以外的防腐剂的那些实施方案中，EDTA或其盐，更特别是EDTA二钠，可以以约0.025重量％至约0.1重量％的量存在。
组合物中还可以包含一种或多种抗氧化剂。合适的抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、乙酰半胱氨酸、聚季铵盐-1、苯扎氯铵、硫柳汞、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、依地酸二钠、山梨酸或本领域技术人员已知的其他试剂。这样的防腐剂典型地以约0.001重量％至约1.0重量％的水平使用。
在一些实施方案中，本文所述的结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮至少部分地通过可接受的增溶剂溶解。某些可接受的非离子表面活性剂(例如，聚山梨醇酯80)可用作增溶剂，眼科可接受的二醇、聚二醇(例如，聚乙二醇400(PEG-400))和二醇醚也可以。
合适的增溶剂是环糊精。合适的环糊精可以选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、烷基环糊精(例如，甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、二乙基-β-环糊精)、羟基烷基环糊精(例如，羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精)、羧基-烷基环糊精(例如，羧甲基-β-环糊精)、磺烷基醚环糊精(例如，磺丁基醚-β-环糊精)等。在Rajewski等人,Journal ofPharmaceutical Sciences,1996,85,1155-1159中综述了环糊精的眼科应用。
在一些实施方案中，组合物任选地含有助悬剂。例如，在组合物为水性混悬剂或溶液/混悬剂的那些实施方案中，组合物可以含有一种或多种聚合物作为助悬剂。有用的聚合物包括但不限于水溶性聚合物如纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素)，和水不溶性聚合物如交联的含羧基聚合物。
组合物中可以包含一种或多种可接受的pH调节剂和/或缓冲剂，包括酸，如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；和缓冲剂，如柠檬酸盐/葡萄糖、碳酸氢钠和氯化铵。以使组合物的pH维持在可接受范围内所需的量包括此类酸、碱和缓冲液。
任选地，组合物中可以包含一种或多种可接受的表面活性剂，如但不限于非离子表面活性剂或助溶剂，以提高组合物组分的溶解度或赋予物理稳定性，或用于其他目的。合适的非离子表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10、辛苯聚醇40；聚山梨醇酯20、60和80；聚氧乙烯/聚氧丙烯表面活性剂(例如，F-68、F84和P-103)；环糊精；或本领域技术人员已知的其他试剂。典型地，这些助溶剂或表面活性剂在组合物中的用量是约0.01重量％至约2重量％。
在一些实施方案中，提供了包含一个或多个容器的药物包或试剂盒，所述容器填充有本文所述的一种或多种结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮。任选地与这样一个或多个容器相关的可以是呈由管理药物或生物制品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的公告，所述公告反映了制造、使用或销售机构批准用于人类施用以治疗本文所述的病症、疾病或障碍。在一些实施方案中，所述试剂盒包含多于一种本文所述的结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮。在一些实施方案中，所述试剂盒包含本文所述的结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮，其呈单一可注射剂型(如在可注射装置(如带有针的注射器)内的单剂量)。
在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用本文所述的一种或多种结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮或其药物组合物。在一些实施方案中，受试者是需要此类治疗的受试者。如本文所述，在一些实施方案中，受试者是哺乳动物，如但不限于人。
在一些实施方案中，还提供了本文所述的一种或多种结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮，或包含本文所述的一种或多种结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮的药物组合物，用于制造用于治疗和/或预防受试者(如本文所述的那些)的EPP、XLPP或CEP或其相关综合征(包括但不限于本文所述的病症)的治疗方法的药剂。在一些实施方案中，所述受试者是有需要的受试者。
本发明的实施方案还提供了本文所述的一种或多种结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮或包含本文所述的一种或多种结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮的药物组合物在抑制GlyT1转运蛋白(如在细胞表面上的存在)中的用途。在一些实施方案中，结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮或其药物组合物抑制GlyT1转运蛋白的内化、运输和/或降解。
如本文所用，“抑制”可以指对特定活性的抑制。GlyT1转运蛋白的活性可以通过本领域已知的任何方法测量，包括但不限于本文所述的方法。
本文所述的结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮是GlyT1转运蛋白的抑制剂。结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮抑制GlyT1转运蛋白活性的能力可以使用本领域已知的任何测定来测量。
通常，用于测试抑制GlyT1转运蛋白活性的化合物的测定包括确定间接或直接受GlyT1转运蛋白影响的任何参数，例如功能、物理或化学作用。将包含用潜在抑制剂处理的GlyT1转运蛋白的样品或测定与不含抑制剂的对照样品比较以检查抑制程度。将对照样品(未用抑制剂处理)指定为100％的相对GlyT1转运蛋白活性值。当相对于对照的GlyT1转运蛋白活性值为约80％、50％或25％时，实现GlyT1转运蛋白的抑制。
可以以多种形式测试配体与GlyT1转运蛋白的结合。结合可以在溶液中、在双层膜中、附着在固相上、在脂质单层中或在囊泡中进行。例如，在测定中，在候选调节剂(如本文所述的结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮)的存在下测量天然配体与其转运蛋白的结合。可替代地，可以在天然配体的存在下测量候选调节剂的结合。通常，使用竞争性测定，所述竞争性测定测量化合物与天然配体竞争结合转运蛋白的能力。可以通过测量例如光谱特征(例如，荧光、吸光度、折射率)的变化、流体动力学(例如，形状)变化或色谱或溶解度特性的变化来测试结合。
当转运蛋白在细胞中表达后，细胞可以在适当的细胞板中在适当的培养基中生长。可以将细胞例如以5000-10000个细胞/孔铺板在384孔板中。在一些实施方案中，将细胞以约1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000或10000个细胞/孔铺板。板可以具有任何数量的孔，并且细胞的数量可以相应地改变。
在本文所述的应用中具有效用的任何药剂可以用于与本文所述的组合物共同治疗、共同施用或共同配制。因此，本文所述的结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮可以在此类治疗剂施用于受试者之前、同时或之后施用。
另外的药剂可以与本文所述的一种或多种结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮以共同治疗(包括共同配制)的方式施用。
在一些实施方案中，监测疾病或障碍对治疗的反应，并且如果必要，根据这种监测调整治疗方案。
施用频率典型地使得给药间隔，例如，在清醒时间内，一次给药与下一次给药之间的时间段是约1至约24小时、约2至约12小时、约3至约8小时、或约4至约6小时。在一些实施方案中，每天1、2、3或4次施用剂量。本领域技术人员应理解，适当的给药间隔在一定程度上取决于所选组合物能够在受试者和/或靶组织中维持化合物(例如，本文所述的结晶或无定形形式的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮)浓度(例如，高于EC50(将转运蛋白活性抑制90％的最小化合物浓度))的时间长度。理想地，在给药间隔的至少100％内保持浓度高于EC50。当不能实现时，则希望浓度应在给药间隔的至少约60％内保持高于EC50，或应在给药间隔的至少约40％内保持高于EC50。
使用方法
本申请提供了预防或治疗受试者中与PPIX积累相关的障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本文所述的一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀。
部分地，本公开文本涉及治疗受试者的红细胞生成性原卟啉病(EPP)、X连锁原卟啉病(XLPP)或先天性红细胞生成性卟啉病(CEP)的方法，所述方法包括向受试者施用包含如本文所述的一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀的药物组合物。在某些实施方案中，本公开文本提供预防、治疗或降低受试者的EPP、XLPP或CEP的一种或多种并发症的进展速率和/或严重性的方法，所述方法包括向受试者施用包含如本文所述的一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀的药物组合物。这些方法特别旨在对动物、更特别是人的治疗性和预防性治疗。术语“受试者”、“个体”或“患者”在整个说明书中是可互换的，并且是指人或非人动物。这些术语包括哺乳动物，如人、非人灵长类动物、实验室动物、牲畜(包括牛、猪、骆驼等)、伴侣动物(例如，犬、猫、其他家养动物等)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。在特定实施方案中，所述患者、受试者或个体是人。
本申请提供了预防或治疗受试者的红细胞生成性原卟啉病(EPP)、X连锁原卟啉病(XLPP)或先天性红细胞生成性卟啉病(CEP)或其相关综合征(例如，EPP相关综合征、XLPP相关综合征或CEP相关综合征)的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本文所述的一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀。本申请还提供了预防或治疗受试者的EPP、XLPP或CEP的方法，所述方法包括向受试者施用如本文所述的一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀。
本申请还提供了预防或治疗受试者的EPP、XLPP或CEP或其相关综合征(例如，EPP相关综合征、XLPP相关综合征或CEP相关综合征)的方法，所述方法包括向受试者施用包含如本文所述的一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀的药物组合物。本申请还提供了预防或治疗受试者的EPP、XLPP或CEP的方法，所述方法包括向受试者施用包含如本文所述的一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀的药物组合物。
红细胞生成性原卟啉病(EPP)和X连锁原卟啉病(XLPP)是红细胞生成性皮肤卟啉症，其特征在于急性非起疱性光敏感性、对阳光不耐受和生活质量显著降低。EPP由亚铁螯合酶(FECH)的部分缺乏引起，其催化血红素生物合成途径中的最后步骤。FECH缺乏增加了不含金属的红细胞PPIX(本文也称为“游离原卟啉IX”和“PPIX”)的水平。XLPP典型地由ALAS2基因中导致功能获得性突变的C末端缺失引起。这些功能获得性突变增加了ALAS2的酶活性并且导致不含金属的PPIX和锌结合的PPIX两者的积累。EPP和XLPP都导致PPIX在红细胞和其他组织或生物体液(例如，皮肤、肝脏、胆汁或粪便)中的积累。PPIX是亲脂性的并且通过胆汁消除，在高浓度下具有肝毒性。
患有EPP或XLPP的患者通常在幼儿早期发展光敏感。患者经常出现灼热、瘙痒、疼痛性红斑和日晒区域水肿的症状。皮肤症状有时与异常肝酶活性、肝胆损伤(如黄疸和肝硬化)、缺铁和相应的小红细胞性贫血有关。
EPP和XLPP的诊断可以通过测量溶血抗凝全血中总红细胞、游离原卟啉IX和锌-原卟啉IX的水平来确定。EPP和/或XLPP的诊断可以基于血液中游离原卟啉IX水平的增加进行。与患有EPP的患者(例如，≤15％)相比，患有XLPP的患者具有显著更高的锌-原卟啉IX相对于游离原卟啉IX的比例(例如，>25％)。
EPP的诊断也可以通过测量受试者中的亚铁螯合酶活性水平来确定。亚铁螯合酶是一种催化亚铁插入PPIX以形成血红素的线粒体酶。亚铁螯合酶还催化锌的插入，以从血红素合成完成后剩余的任何PPIX形成锌原卟啉IX(ZPPIX)。在EPP中，游离PPIX在骨髓网织红细胞中积累，因为血红素和ZPPIX两者的形成都受损。在一些实施方案中，本公开文本涉及治疗受试者的方法，所述受试者的亚铁螯合酶活性水平降低至在正常受试者中观察到的亚铁螯合酶活性水平的10％至35％之间。在一些实施方案中，本公开文本涉及治疗受试者的方法，所述受试者的亚铁螯合酶活性水平降低至在正常受试者中观察到的亚铁螯合酶活性水平的低于50％。
XLPP具有与EPP相似的表型，并且可以基于ALAS2的遗传分析或通过确定ALAS2的酶活性水平来区分。在一些实施方案中，本公开文本涉及治疗ALAS2中具有功能获得性突变的受试者的方法。在一些实施方案中，受试者的ALAS2酶活性增加。由于XLPP中不缺乏亚铁螯合酶，因此在红细胞中测量的过量PPIX中的一些是ZPPIX，并且较低百分比(例如，50％-85％)不含金属。在一些实施方案中，受试者的红细胞中锌-原卟啉IX水平增加。在一些实施方案中，所述方法降低受试者的红细胞中的锌-原卟啉IX水平。在一些实施方案中，所述方法使受试者的红细胞中的锌原卟啉IX水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
在某些方面，本公开文本涉及治疗受试者的红细胞生成性原卟啉病(EPP)和/或X连锁原卟啉病(XLPP)的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含如本文所述的一种或多种结晶或无定形形式的药物组合物，其中所述受试者具有增加的PPIX水平。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用如本文所述的一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀之前具有比健康受试者的PPIX水平高至少10％、20％、30％、40％或50％的PPIX水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀之前具有比健康受试者的PPIX水平高至少10％的PPIX水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀之前具有比健康受试者的PPIX水平高至少20％的PPIX水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀之前具有比健康受试者的PPIX水平高至少30％的PPIX水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀之前具有比健康受试者的PPIX水平高至少40％的PPIX水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用结晶或无定形形式的比托哌汀之前具有比健康受试者的PPIX水平高至少50％的PPIX水平的受试者。在一些实施方案中，受试者的粪便中原卟啉IX水平增加。在一些实施方案中，受试者的皮肤中原卟啉IX水平增加。在一些实施方案中，受试者的红细胞中游离原卟啉IX水平增加。在一些实施方案中，受试者的红细胞中具有大于31μmol L-1的原卟啉IX水平。在一些实施方案中，受试者的红细胞中具有31μmol L-1至53μmol L-1的原卟啉IX水平。在一些实施方案中，受试者的红细胞中具有大于53μmol L-1的原卟啉IX水平。
本申请还提供了抑制体内PPIX合成的方法，所述方法包括向受试者施用如本文所述的一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀。在某些方面，本公开文本涉及抑制体内PPIX合成的方法，所述方法包括向受试者施用如本文所述的一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内PPIX合成至少10％(例如，10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或至少100％)的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内PPIX合成至少20％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内PPIX合成至少30％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内PPIX合成至少40％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内PPIX合成至少50％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内PPIX合成至少60％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内PPIX合成至少70％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内PPIX合成至少80％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内PPIX合成至少90％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内PPIX合成至少100％的方法。本申请还提供了降低体内PPIX合成速率的方法，所述方法包括向受试者施用如本文所述的一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀。在本文公开的方法和用途的某些实施方案中，直接或间接抑制PPIX积累。在某些此类实施方案中，以剂量依赖性方式抑制PPIX积累。在前述方法的某些实施方案中，甘氨酸转运蛋白抑制剂是如本文所述的结晶或无定形形式的比托哌汀。例如，本申请提供了抑制体内PPIX合成、降低体外PPIX合成速率和/或抑制体内PPIX积累的方法，所述方法包括向受试者施用如本文所述的一种或多种结晶或无定形形式。
在一些实施方案中，所述方法涉及降低受试者的游离原卟啉IX水平的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及降低受试者的红细胞中游离原卟啉IX水平的方法。在一些实施方案中，所述方法使受试者的红细胞中的原卟啉IX水平降低至低于53μmol L-1的水平。在一些实施方案中，所述方法使受试者的红细胞中的原卟啉IX水平降低至低于31μmol L-1的水平。在一些实施方案中，所述方法使受试者的红细胞中的原卟啉IX水平降低至低于15μmol L-1的水平。在一些实施方案中，所述方法涉及降低受试者的粪便中的原卟啉IX水平。在一些实施方案中，所述方法降低受试者的皮肤中的原卟啉IX水平。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉IX水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉IX水平降低至少15％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉IX水平降低至少20％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉IX水平降低至少25％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉IX水平降低至少30％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉IX水平降低至少35％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉IX水平降低至少40％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉IX水平降低至少45％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉IX水平降低至少50％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉IX水平降低至少55％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉IX水平降低至少60％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉IX水平降低至少65％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉IX水平降低至少70％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉IX水平降低至少75％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉IX水平降低至少80％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉IX水平降低至少85％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉IX水平降低至少90％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉IX水平降低至少95％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉IX水平降低至少100％的方法。
在某些方面，本公开文本涉及治疗受试者的X连锁原卟啉病(XLPP)的方法，所述方法包括向受试者施用包含如本文所述的一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀的药物组合物，其中所述受试者具有增加的锌原卟啉IX(ZPPIX)水平。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀之前具有比健康受试者的ZPPIX水平高至少10％、20％、30％、40％或50％的ZPPIX水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀之前具有比健康受试者的ZPPIX水平高至少10％的ZPPIX水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀之前具有比健康受试者的ZPPIX水平高至少20％的ZPPIX水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀之前具有比健康受试者的ZPPIX水平高至少30％的ZPPIX水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀之前具有比健康受试者的ZPPIX水平高至少40％的ZPPIX水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀之前具有比健康受试者的ZPPIX水平高至少50％的ZPPIX水平的受试者。在一些实施方案中，受试者的红细胞中ZPPIX水平增加。
在某些方面，本公开文本涉及治疗受试者的X连锁原卟啉病(XLPP)的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含一种或多种如本文所述的结晶或无定形形式的比托哌汀的药物组合物，其中所述受试者与患有EPP的受试者相比，具有增加的锌原卟啉IX(ZPPIX)相对于游离原卟啉IX的比例(ZPPIX/PPIX比率)。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少15％(例如，15％、20％、25％、30％、35％、40％或45％)的ZPPIX/PPIX比率的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少20％的ZPPIX/PPIX比率的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少25％的ZPPIX/PPIX比率的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少30％的ZPPIX/PPIX比率的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少35％的ZPPIX/PPIX比率的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少40％的ZPPIX/PPIX比率的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少45％的ZPPIX/PPIX比率的受试者。
在某些方面，本公开文本涉及抑制体内锌原卟啉IX(ZPPIX)合成的方法，所述方法包括向受试者施用一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内ZPPIX合成至少10％(例如，10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或至少100％)的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内ZPPIX合成至少20％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内ZPPIX合成至少30％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内ZPPIX合成至少40％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内ZPPIX合成至少50％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内ZPPIX合成至少60％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内ZPPIX合成至少70％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内ZPPIX合成至少80％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内ZPPIX合成至少90％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内ZPPIX合成至少100％的方法。
在某些方面，本公开文本涉及治疗受试者的红细胞生成性原卟啉病(EPP)、X连锁原卟啉病(XLPP)或先天性红细胞生成性卟啉病(CEP)的方法。所述方法包括向所述受试者施用包含一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀的药物组合物，其中所述受试者具有增加的5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)水平。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀之前具有比健康受试者的5-ALA水平高至少10％、20％、30％、40％或50％的5-ALA水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀之前具有比健康受试者的5-ALA水平高至少10％的5-ALA水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀之前具有比健康受试者的5-ALA水平高至少20％的5-ALA水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀之前具有比健康受试者的5-ALA水平高至少30％的5-ALA水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀之前具有比健康受试者的5-ALA水平高至少40％的5-ALA水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀之前具有比健康受试者的5-ALA水平高至少50％的5-ALA水平的受试者。
在某些方面，本公开文本涉及抑制体内5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)合成的方法，所述方法包括向受试者施用一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内5-ALA合成至少10％(例如，10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或至少100％)的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内5-ALA合成至少20％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内5-ALA合成至少30％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内5-ALA合成至少40％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内5-ALA合成至少50％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内5-ALA合成至少60％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内5-ALA合成至少70％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内5-ALA合成至少80％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内5-ALA合成至少90％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内5-ALA合成至少100％的方法。
本申请还提供了如本文所述的一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀在制造用于治疗受试者的EPP、XLPP、CEP或其相关综合征(例如，EPP相关综合征、XLPP相关综合征或CEP相关综合征)的配制品中的用途。在一些实施方案中，本申请提供了如本文所述的一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀在制造用于治疗受试者的EPP、XLPP或CEP的配制品中的用途。在前述的某些实施方案中，配制品以治疗有效量施用。
本申请提供了如本文所述的一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀在制造用于治疗受试者的EPP、XLPP或CEP或其相关综合征(例如，EPP相关综合征、XLPP相关综合征或CEP相关综合征)的药物组合物中的用途。在一些实施方案中，本申请提供了如本文所述的一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀在制造用于治疗受试者的EPP、XLPP或CEP的药物组合物中的用途。在上述某些实施方案中，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体。
先天性红细胞生成性卟啉病(CEP)是一种特征为起疱性皮肤光敏感的红细胞生成性皮肤卟啉病。重度的CEP病例可以出现在子宫内，伴有胎儿水肿，或出生后不久伴有重度起疱性光敏感性、红尿、脾肿大、溶血和输血依赖性。较温和的病例和较晚发作形式典型地表现为红尿、重度起疱和溶血性贫血。
CEP个体对于UROS突变通常是纯合型或复合杂合型。CEP的一些病例由于编码转录调节因子GATA1的基因中的突变导致。这些突变导致尿卟啉原III合酶(UROIII-S)的酶活性降低，尿卟啉原III合酶是血红素生物合成途径中的第四种酶。UROIII-S活性的降低导致羟甲基胆素的积累，羟甲基胆素自发形成尿卟啉原I，尿卟啉原I进一步代谢为粪卟啉原I。尿卟啉原I和粪卟啉原I在组织中积累。
CEP的诊断可以通过分析尿卟啉原III合酶(UROIII-S)的酶活性、通过评估UROS基因中的突变、通过评估GATA-1红系特异性转录因子的功能、通过评估GATA1中的突变、以及通过确定受试者的尿卟啉I和粪卟啉I水平来确定。在一些实施方案中，受试者具有UROS中的突变。在一些实施方案中，受试者具有GATA-1红系特异性转录因子的基因缺陷。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗受试者的方法，其中所述受试者具有降低的尿卟啉原III合酶活性。在一些实施方案中，在所述受试者的尿液或红细胞中测量出增加的尿卟啉I和/或粪卟啉I水平。在一些实施方案中，在受试者的粪便中测量出增加的粪卟啉I水平。
在某些方面，本公开文本涉及治疗受试者的先天性红细胞生成性卟啉病(CEP)的方法，所述方法包括向受试者施用包含如本文所述的一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀的药物组合物，其中所述受试者具有增加的尿卟啉I和/或粪卟啉I水平。在一些实施方案中，受试者具有增加的尿卟啉I和/或粪卟啉I水平。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀之前具有比健康受试者的尿卟啉I水平高至少10％、20％、30％、40％或50％的尿卟啉I水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀之前具有比健康受试者的尿卟啉I水平高至少10％的尿卟啉I水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀之前具有比健康受试者的尿卟啉I水平高至少20％的尿卟啉I水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀之前具有比健康受试者的尿卟啉I水平高至少30％的尿卟啉I水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀之前具有比健康受试者的尿卟啉I水平高至少40％的尿卟啉I水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀之前具有比健康受试者的尿卟啉I水平高至少50％的尿卟啉I水平的受试者。
在一些实施方案中，本公开文本涉及治疗在施用如本文所述的一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀之前具有比健康受试者的粪卟啉I水平高至少10％、20％、30％、40％或50％的粪卟啉I水平的受试者的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀之前具有比健康受试者的粪卟啉I水平高至少10％的粪卟啉I水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀之前具有比健康受试者的粪卟啉I水平高至少20％的粪卟啉I水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀之前具有比健康受试者的粪卟啉I水平高至少30％的粪卟啉I水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀之前具有比健康受试者的粪卟啉I水平高至少40％的粪卟啉I水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀之前具有比健康受试者的粪卟啉I水平高至少50％的粪卟啉I水平的受试者。
在某些方面，本公开文本涉及抑制体内尿卟啉I和/或粪卟啉I合成的方法，所述方法包括向受试者施用如本文所述的一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内尿卟啉I合成至少10％(例如，10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或至少100％)的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内尿卟啉I合成至少20％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内尿卟啉I合成至少30％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内尿卟啉I合成至少40％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内尿卟啉I合成至少50％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内尿卟啉I合成至少60％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内尿卟啉I合成至少70％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内尿卟啉I合成至少80％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内尿卟啉I合成至少90％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内尿卟啉I合成至少100％的方法。
在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内粪卟啉I合成至少10％(例如，10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或至少100％)的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内粪卟啉I合成至少20％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内粪卟啉I合成至少30％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内粪卟啉I合成至少40％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内粪卟啉I合成至少50％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内粪卟啉I合成至少60％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内粪卟啉I合成至少70％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内粪卟啉I合成至少80％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内粪卟啉I合成至少90％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内粪卟啉I合成至少100％的方法。
卟啉(例如，PPIX、ZPPIX、尿卟啉I和粪卟啉I)可以在包括皮肤、尿液、粪便、血浆和红细胞的各种生物样品中发现。在一些实施方案中，可以将卟啉从生物样品中提取到溶液中用于荧光分析。可以在这些生物样品中通过使用长波长紫外光(例如，400-420nm光)直接检查来检测卟啉。卟啉在400-420nm附近具有最大吸收波长，其最高吸收峰出现在415nm。卟啉的发射最大值典型地是约600nm，并且基于卟啉的类型和用于分析的溶剂而略微变化。在一些实施方案中，EPP、XLPP和CEP的诊断可以使用荧光分析进行。在一些实施方案中，皮肤卟啉水平(例如，PPIX水平)可以通过计算使用受控照明进行PPIX的完全光漂白之前和之后的差异来测量。参见例如，Heerfordt IM.Br J Dermatol.2016；175(6):1284-1289。
在一些实施方案中，当用蓝光(例如，400-420nm光)照射时，受试者的血浆卟啉在634nm的峰值处发荧光。在一些实施方案中，当用蓝光(例如，400-420nm光)照射时，受试者的血浆卟啉在626nm与634nm之间的峰值处发荧光。在一些实施方案中，当用蓝光(例如，400-420nm光)照射时，受试者的皮肤卟啉在632nm的峰值处发荧光。在一些实施方案中，当用蓝光(例如，400-420nm光)照射时，受试者的皮肤卟啉在626nm与634nm之间的峰值处发荧光。在一些实施方案中，受试者的皮肤中原卟啉IX水平大于0.2荧光单位(FDU)。在一些实施方案中，受试者的皮肤中原卟啉IX水平大于1.0FDU。在一些实施方案中，受试者的皮肤中的原卟啉IX水平在1.0FDU与2.5FDU之间。在一些实施方案中，受试者的皮肤中原卟啉IX水平大于2.5FDU。在一些实施方案中，所述方法使受试者的皮肤中的原卟啉IX水平降低至小于0.5FDU。在一些实施方案中，所述方法使受试者的皮肤中的原卟啉IX水平降低至小于1.0FDU。在一些实施方案中，所述方法使受试者的皮肤中的原卟啉IX水平降低至小于1.5FDU。在一些实施方案中，所述方法使受试者的皮肤中的原卟啉IX水平降低至小于2.0FDU。在一些实施方案中，所述方法使受试者的皮肤中的原卟啉IX水平降低至小于2.5FDU。在一些实施方案中，受试者具有红色荧光尿。在一些实施方案中，使用血浆卟啉荧光分析，受试者具有在615nm与620nm之间的峰。
在某些方面，本公开文本涉及预防、治疗或降低受试者的EPP、XLPP或CEP的一种或多种并发症的进展速率和/或严重性的方法，所述方法包括向受试者施用包含本文所述的一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀的药物组合物。在一些实施方案中，EPP、XLPP或CEP的一种或多种并发症选自：急性光敏感、皮肤光敏感、水肿、红斑、贫血、低色素性贫血、溶血性贫血、溶血、轻度溶血、重度溶血、慢性溶血、脾功能亢进、掌角化病、大疱、病变、瘢痕形成、畸形、指甲脱落、趾脱落、胆石症、胆汁淤积、细胞溶解、胆结石、胆汁淤积性肝衰竭、红牙症、高细胞量骨髓、脊髓发育不良、血小板减少症、胎儿水肿和/或子宫内死亡。在一些实施方案中，本公开文本考虑了治疗EPP、XLPP或CEP的一种或多种并发症(例如，急性光敏感、皮肤光敏感、水肿、红斑、贫血、低色素性贫血、溶血性贫血、溶血、轻度溶血、重度溶血、慢性溶血、脾功能亢进、掌角化病、大疱、病变、瘢痕形成、畸形、指甲脱落、趾脱落、胆石症、胆汁淤积、细胞溶解、胆结石、胆汁淤积性肝衰竭、红牙症、高细胞量骨髓、脊髓发育不良、血小板减少症、胎儿水肿和/或子宫内死亡)的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含如本文所述的一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀的药物组合物。在一些实施方案中，间接改善一种或多种并发症。在一些实施方案中，本公开文本考虑了预防EPP、XLPP或CEP的一种或多种并发症的方法，所述方法包括向受试者施用包含如本文所述的一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀的药物组合物。在一些实施方案中，本公开文本考虑了降低EPP、XLPP或CEP的一种或多种并发症的进展速率的方法，所述方法包括向受试者施用包含一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀的药物组合物。在一些实施方案中，本公开文本考虑了降低EPP、XLPP或CEP的一种或多种并发症的严重性的方法，所述方法包括向受试者施用包含如本文所述的一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀的药物组合物。
任选地，本文公开的用于预防、治疗或降低受试者的EPP、XLPP或CEP的一种或多种并发症的进展速率和/或严重性的方法可以进一步包括向患者施用一种或多种用于治疗EPP、XLPP或CEP的支持疗法或另外的活性剂。例如，还可以向患者施用选自以下的一种或多种支持疗法或活性剂：避免日光、局部防晒、皮肤保护、UVB光疗、阿法诺肽硼替佐米、蛋白酶体抑制剂、化学伴侣、消胆胺、活性炭、补铁、肝移植、骨髓移植、脾切除术和输血。在一些实施方案中，本文所述的方法可以进一步包括向患者施用阿法诺肽
EPP、XLPP和CEP中的卟啉光敏化产生两种不同的临床综合征：(1)日晒下的急性光敏感伴有红斑和水肿，和(2)表皮下大疱出现在皮肤的日晒区域中的综合征。在某些方面，本公开文本涉及预防、治疗或降低受试者的EPP、XLPP或CEP的进展速率和/或严重性的方法，所述方法包括向受试者施用包含如本文所述的一种或多种结晶形式或无定形形式的比托哌汀的药物组合物，其中所述方法增加所述受试者的无痛光照。在一些实施方案中，与施用一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀之前的无痛光照相比，所述方法使受试者的无痛光照多增加至少10％、20％、30％、40％或50％。在一些实施方案中，所述方法降低受试者的光敏感性。在一些实施方案中，与施用一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀之前的光敏感性相比，所述方法使受试者的光敏感性多降低至少10％、20％、30％、40％或50％。在一些实施方案中，受试者具有来自EPP的光毒性反应史。在一些实施方案中，受试者是成人、儿童、婴儿或孕妇。
甘氨酸是血红素和珠蛋白合成的关键起始底物之一。因此，由于GlyT1抑制导致的甘氨酸水平降低可能导致血红素合成降低。在某些方面，本公开文本涉及治疗受试者的EPP、XLPP或CEP的方法，所述方法包括向受试者施用包含如本文所述的一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀的药物组合物，其中所述受试者的血红素水平降低不超过10％(例如，10％、15％、20％、25％和30％)。在一些实施方案中，本公开文本涉及治疗受试者的EPP、XLPP或CEP的方法，其中所述受试者的血红素水平降低不超过15％。在一些实施方案中，本公开文本涉及治疗受试者的EPP、XLPP或CEP的方法，其中所述受试者的血红素水平降低不超过20％。在一些实施方案中，本公开文本涉及治疗受试者的EPP、XLPP或CEP的方法，其中所述受试者的血红素水平降低不超过25％。在一些实施方案中，本公开文本涉及治疗受试者的EPP、XLPP或CEP的方法，其中所述受试者的血红素水平降低不超过30％。
在某些方面，本公开文本涉及治疗受试者的EPP、XLPP或CEP的方法，所述方法包括向受试者施用包含一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀的药物组合物，其中所述受试者的PPIX水平降低而患者的血红素水平显著维持。在一些实施方案中，患者的PPIX水平降低至少50％(例如，50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)并且患者的血红素水平降低不超过10％(例如，10％、15％、20％、25％和30％)。在一些实施方案中，患者的PPIX水平降低至少85％并且患者的血红素水平降低不超过15％。在一些实施方案中，患者的PPIX水平降低至少80％并且患者的血红素水平降低不超过15％。在一些实施方案中，患者的PPIX水平降低至少75％并且患者的血红素水平降低不超过15％。在一些实施方案中，患者的PPIX水平降低至少70％并且患者的血红素水平降低不超过15％。在一些实施方案中，患者的PPIX水平降低至少65％并且患者的血红素水平降低不超过15％。在一些实施方案中，患者的PPIX水平降低至少60％并且患者的血红素水平降低不超过15％。在一些实施方案中，患者的PPIX水平降低至少55％并且患者的血红素水平降低不超过15％。在一些实施方案中，患者的PPIX水平降低至少50％并且患者的血红素水平降低不超过15％。
在某些方面，本公开文本涉及治疗受试者的EPP、XLPP或CEP的方法，所述方法包括向受试者施用包含一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀的药物组合物，其中所述药物组合物的剂量不引起血红素水平的显著降低。在一些实施方案中，患者的PPIX水平降低至少50％(例如，50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，患者的PPIX水平降低至少55％。在一些实施方案中，患者的PPIX水平降低至少60％。在一些实施方案中，患者的PPIX水平降低至少65％。在一些实施方案中，患者的PPIX水平降低至少70％。在一些实施方案中，患者的PPIX水平降低至少75％。在一些实施方案中，患者的PPIX水平降低至少80％。在一些实施方案中，患者的PPIX水平降低至少85％。在一些实施方案中，患者的PPIX水平降低至少90％。在一些实施方案中，患者的PPIX水平降低至少95％。在一些实施方案中，患者的PPIX水平降低至少100％。在一些实施方案中，患者的血红素水平降低不超过10％(例如，10％、15％、20％、25％和30％)。在一些实施方案中，患者的血红素水平降低不超过15％。在一些实施方案中，患者的血红素水平降低不超过20％。在一些实施方案中，患者的血红素水平降低不超过25％。在一些实施方案中，患者的血红素水平降低不超过30％。
在一些实施方案中，一种或多种以下血红素中间体的积累被抑制，其中所述一种或多种血红素中间体选自PPIX、ZPPIX、尿卟啉I、粪卟啉I和/或5-ALA。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制PPIX的积累的方法，所述方法包括向受试者施用包含如本文所述的一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀的药物组合物。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制ZPPIX的积累的方法，所述方法包括向受试者施用包含如本文所述的一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀的药物组合物。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制尿卟啉I的积累的方法，所述方法包括向受试者施用包含如本文所述的一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀的药物组合物。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制粪卟啉I的积累的方法，所述方法包括向受试者施用包含如本文所述的一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀的药物组合物。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制5-ALA的积累的方法，所述方法包括向受试者施用包含如本文所述的一种或多种结晶或无定形形式的比比托哌汀的药物组合物。在一些实施方案中，一种或多种血红素中间体(例如，PPIX、ZPPIX、尿卟啉I、粪卟啉I和/或5-ALA)的积累以剂量依赖性方式被抑制。参见例如，图7。
当肝负荷超过小管排泄能力时，EPP、XLPP和CEP中的原卟啉积累可能引起肝损伤。肝细胞和胆小管中的PPIX积累可能导致细胞损伤、胆汁淤积、细胞溶解和原卟啉的进一步保留。过量的原卟啉可以发挥胆汁淤积作用，导致肝胆系统的变化，其范围可以从轻度炎症到纤维化和肝硬化(例如，胆石症、轻度肝病、恶化肝病和终末期肝病)。3％-5％之间的EPP或XLPP患者发展为原卟啉肝病，这是一种可能迅速进展并且需要肝移植的重度肝病。大约2％的患者会发展为重度肝病。
在某些方面，本公开文本涉及预防、治疗或降低受试者的与EPP、XLPP或CEP相关的肝病的进展速率和/或严重性的方法，所述方法包括向受试者施用包含如本文所述的一种或多种结晶或无定形形式的比托哌汀的药物组合物。在一些实施方案中，与EPP、XLPP或CEP相关的肝病是胆石症。在一些实施方案中，与EPP、XLPP或CEP相关的肝病是轻度肝病。在一些实施方案中，与EPP、XLPP或CEP相关的肝病是恶化肝病。在一些实施方案中，与EPP、XLPP或CEP相关的肝病是终末期肝病。
EPP、XLPP和CEP患者的肝功能可以使用各种已知的临床测定来评估。在一些实施方案中，肝功能测试可以用于确定各种生化参数的水平(例如，升高的天冬氨酸转氨酶水平、碱性磷酸酶或γ-谷氨酰转移酶水平)。在一些实施方案中，肝活检的组织病理学可以用于评估受试者的一种或多种参数(例如，原卟啉沉积、纤维化、浸润、门静脉纤维化和门静脉周围纤维化)。在一些实施方案中，活检试样的超微结构研究可以用于确定受试者中是否存在含有晶体的液泡。随着肝功能的恶化，尿粪卟啉排泄增加。在一些实施方案中，可以分析尿液中的粪卟啉排泄以评估受试者的肝功能。在一些实施方案中，超声或磁共振弹性成像可以用于测量受试者的肝脏硬度。
在如本文公开的方法和用途的某些实施方案中，如本文所述的结晶或无定形形式的比托哌汀展示出EC50小于500nM、小于400nM、小于300nM、小于200nM或小于100nM的PPIX抑制。在本申请的某些实施方案中，结晶或无定形形式的比托哌汀展示出EC50小于100nM的PPIX抑制。在本申请的某些实施方案中，结晶或无定形形式的比托哌汀展示出EC50小于50nM的PPIX抑制。在某些此类实施方案中，在流式细胞术测定中测量EC50。在前述的某些实施方案中，GlyT1抑制剂是比托哌汀或其固体形式(例如，本文所述的结晶或无定形形式)。
在本文公开的方法和用途的某些实施方案中，维持至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的细胞活力。在某些此类实施方案中，维持至少90％的细胞活力。
本公开文本还提供了以下非限制性实施方案：
为了可以更高效地理解本文公开的实施方案，下面提供了实施例。应当理解，这些实施例仅用于说明性目的，并且不应被解释为以任何方式限制实施方案。除非另有说明，否则在整个这些实施例中，可能存在分子克隆反应和其他描述的标准重组DNA技术，这些是根据Maniatis等人,Molecular Cloning-A Laboratory Manual,第2版.,Cold SpringHarbor Press(1989)中所述的方法使用可商购试剂进行的。
以下实施例说明但不限制本文所述的方法和组合物。在本文公开的治疗、合成和其他实施方案中通常遇到的各种条件和参数的其他合适的修改和调整在实施方案的精神和范围内。
实施例
实施例1：化合物的合成
本文公开的化合物可以根据熟知的程序和通过本领域已知和公开的方法制备。例如，比托哌汀可以根据美国专利号7,319,099、9,877,963和7,812,161中提供的合成方案制备，将所述专利的内容通过引用以其整体特此并入。
实施例2：治疗患有红细胞生成性原卟啉病(EPP)、X连锁原卟啉病(XLPP)和先天性 红细胞生成性卟啉病(CEP)的受试者的GlyT1抑制剂。(预示性实施例)
为了支持大量血红蛋白的产生，大量血红素的合成是发育中的红细胞的基本要求。在这种细胞谱系中，满足此需求所需的血红素量远超过任何其他细胞类型。通过ALAS酶使甘氨酸与琥珀酰辅酶A缩合来开始血红素合成。这是血红素生物合成中的限速步骤，以确保血红素中间体不会积累并且引起毒性。红系细胞已获得红系特异性形式的ALAS(ALAS2)和甘氨酸转运蛋白GlyT1以增加甘氨酸的可利用度，从而满足对血红素的这种高需求。
通过基因缺失消除GlyT1活性(Garcia-Santos等人,2017)或通过施用特异性GlyT1抑制剂降低GlyT1活性(Pinard等人,2018)的动物和人研究已经显示减少红系细胞中的血红素合成，导致作为受损的血红蛋白产生的结果的中度小球性低血色素贫血。这些发现表明，红细胞中甘氨酸摄取的调节能够调节血红素生物合成途径。
在患有红细胞生成性原卟啉病或先天性红细胞生成性卟啉病的患者中，编码血红素生物合成途径的酶的单个基因中的特异性突变导致改变的酶活性和受影响的酶上游的血红素中间体的积累。这些代谢物的积累的发生是因为突变酶成为途径中的限速步骤，其活性不足以将上游代谢物完全转化为所述途径中的下一步骤。特别关注三种疾病：
1.由导致该酶活性降低和上游代谢物原卟啉IX(PPIX)积累的亚铁螯合酶基因突变引起的EPP。在老年人中很少可以观察到呈获得性形式的EPP，所述老年人已经发展出含有亚铁螯合酶突变作为脊髓发育不良特征的新克隆。
2.由激活ALAS2基因中的突变引起的XLPP，导致高水平的PPIX。在这种情况下，因为即使通过正常水平的亚铁螯合酶也不能完全转化为血红素的过度产生，积累的代谢物在受影响酶的下游。
3.由尿卟啉原合酶基因突变引起的CEP，导致该酶活性降低和上游代谢物粪卟啉I的积累。
这些血红素中间体可以通过细胞溶血(在CEP中)或通过主动转运出细胞(在EPP和XLPP中)而逃离红细胞并且引起毒性。所有三种疾病的一致性特征是日晒后出现重度的、疼痛的、起疱的皮肤反应，从而导致永久性瘢痕形成和畸形。这是由阳光对PPIX或粪卟啉I的作用局部产生活性中间体引起的，从而引发重度的炎症反应。PPIX是疏水性的并且因此通过胆道排泄。高胆汁浓度可能导致胆石症、胆汁淤积和重度的肝损伤，从而导致肝衰竭。在CEP的情况下，粪卟啉在成熟红细胞中的积累可能导致重度溶血性贫血。
EPP、XLPP和CEP的这些疾病表现是由血红素生物合成途径中的遗传异常导致的中间血红素代谢物的过量产生引起的。积累的代谢物在皮肤中积累并且在日晒后对红细胞有毒，或者由于肝脏排泄胆汁导致。GlyT1控制血红素生物合成途径中的初始底物之一的可利用度，并且已显示用如本文所述下调具有正常血红素途径的人或动物中的血红素产生。不受任何特定理论的束缚，GlyT1能够以相同的方式减少血红素的中间代谢物的产生，特别是当那些中间产物由于异常酶活性而积累时。因此，用GlyT1治疗患有EPP、XLPP或CEP的受试者，这将减少此类受试者中红系细胞中毒性代谢物的产生并且导致这些代谢物的皮肤积累减少、肝胆排泄减少、或在CEP的情况下溶血减少、在所有情况下疾病严重性降低。因此，疾病得到治疗。
实施例3：MetGlyT1抑制剂有效降低含有EPP、XLPP或CEP致病突变的红白血病细胞 系中的血红素代谢物水平。
红白血病细胞经遗传修饰以获得含有EPP、XLPP或CEP致病突变的细胞系。用GlyT1抑制剂治疗这些遗传修饰的细胞系，并且通过光度测定方式、生化方式或放射性标记研究中评估血红素代谢物的产生。在这些细胞系中评估由PPIX引起的光溶血的水平，并且发现在GlyT1抑制剂的存在下降低。
实施例4：GlyT1抑制剂有效降低含有EPP、XLPP或CEP致病突变的红细胞中血红素 代谢物的水平。(预示性实施例)
红系细胞取自具有导致EPP、XLPP或CEP的特异性基因中的致病突变的动物的骨髓或外周血。用GlyT1抑制剂治疗这些细胞系，并且通过光度测定方式、生化方式或放射性标记研究中评估血红素代谢物的产生。在这些细胞系中评估由PPIX引起的光溶血的水平，并且发现在GlyT1抑制剂的存在下降低。
实施例5：GlyT1抑制剂有效降低含有EPP、XLPP或CEP致病突变的患者红细胞中血 红素代谢物的水平。(预示性实施例)
红系细胞(网织红细胞和红细胞)获自患有EPP、XLPP和CEP的患者(如可用)。用GlyT1抑制剂治疗来自患者的细胞，并且通过光度测定方式、生化方式或放射性标记研究中评估血红素代谢物的产生。在这些细胞系中评估由PPIX引起的光溶血的水平，并且发现在GlyT1抑制剂的存在下降低。
实施例6：GlyT1抑制剂有效降低动物的EPP或XLPP的严重性。(预示性实施例)
在一段时间内用不同剂量的一种或多种GlyT1抑制剂治疗患有EPP和XLPP的动物。发现这些动物中毒性血红素中间体的水平降低，并且发现这些疾病的症状如皮肤反应、肝胆疾病和/或溶血的严重性得到改善。
本文提供的实施方案和实施例表明，GlyT1抑制剂可以用于治疗EPP、XLPP或CEP。这是令人惊讶且出乎意料的结果。
实施例7：EPP细胞模型
设计敲除指导序列以靶向亚铁螯合酶基因的外显子3。测试的指导序列示出于表5中。
表5：测试的指导序列
将K562细胞在补充有10％胎牛血清(FBS)、1％青霉素/链霉素(PS)的Iscove改良Dulbecco培养基(IMDM)中培养。在K562细胞中电穿孔CRISPR Cas9 RNP与指导RNA的复合物。从合并的细胞中分离基因组DNA，通过PCR扩增并且通过Sanger测序来测序以确定敲除效率。通过荧光辅助细胞分选(FACS)分离单细胞克隆。TA克隆和Sanger测序用于确认单细胞克隆和基因型。选择5种克隆(克隆ID为：克隆1-7；克隆1-9；克隆1-10、克隆1-32；克隆1-51；和K562 WT)用于通过蛋白质印迹进行进一步表征(图1)以确定FECH蛋白表达水平(抗体：FECH抗体兔多克隆，Proteintech，14466-1-AP)和通过流式细胞术确定PPIX水平(图2)。与WT K562细胞相比，LC/MS/MS证实了PPIX在克隆1-9中的积累(图3)。五种克隆的基因型特征如表6所提供。
表6：克隆的基因型特征
克隆ID 基因型
K562WT WT/WT
1-7 KO/KO
1-9 KO/错义T81H
1-10 KO/WT
1-32 KO/WT
1-51 KO/WT
将以2x105个细胞/mL在含有10％FBS和1％PS的IMDM培养基中的900μL K562克隆-9细胞铺板到24孔板中。孵育24小时后，添加不同浓度的100μL化合物的DMSO/培养基。DMSO的最终浓度是0.1％。将化合物在37℃下孵育96小时。通过Vi-CELL XR完全系统测量细胞活力和细胞计数。最后，通过流式细胞术确定化合物对PPIX水平的影响。图4示出了比托哌汀和PF-03463275两者通过流式细胞术表明对PPIX积累的剂量依赖性抑制，高达50％。比托哌汀展现出的EC50为7nM，并且PF-03463275展现出的EC50为46nM。图5示出了比托哌汀和PF-03463275对细胞活力均没有负面影响。重要的是，LC/MS/MS方法表明，比托哌汀降低EPPK562细胞模型中的5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)和PPIX水平，并且对血红素形成的影响最小(图6、图7和图8)。
另外的GlyT1抑制剂还显示对PPIX积累的剂量依赖性抑制，而GlyT2抑制剂ORG-25543，在最高测试浓度10μM下未显示任何抑制(表7)。
表7：测试化合物在EPP细胞模型中的EC50
实施例8：GlyT1抑制剂有效降低用表达FECH的小干扰RNA(shRNA)的慢病毒转导的 人造血干细胞中的PPIX水平
为了研究GlyT1抑制剂在具有EPP表型的人造血干细胞中的作用，构建表达FECH的shRNA的慢病毒载体(表4)并且以25MOI将其转导到购自Stemexpress的人脐带血CD34+细胞中。
表4：用于构建具有FECH的shRNA序列的慢病毒载体的寡核苷酸
相对于用对照慢病毒载体处理的细胞，所得CD34+细胞的RT-qPCR显示FECH mRNA水平降低60％(图9)。转导的CD34+细胞在比托哌汀(100nM)或DMSO对照的存在下在补充有StemSpan红系扩增补充剂的StemSpan SFEMII培养基中在9天内分化为红系细胞。使用采用以下表面标记的细胞荧光策略分析红系细胞抗原谱：CD71(PE小鼠抗人CD71，BDBiosciencess)、糖蛋白A(APC小鼠抗人CD235a，BD Biosciences)。在分化培养9天后，所有样品中的细胞活力都大于60％，并且通过流式细胞术确定，用表达FECH的shRNA的慢病毒转导的细胞的多于80％显示PPIX增加(图10)。比托哌汀(100nM)的治疗对红系细胞表面标记没有负面影响，并且使PPIX积累减少60％(图11)。
尽管已经在本文中显示和描述了本申请的优选实施方案，但是本领域技术人员清楚此类实施方案仅以举例的方式提供。在不背离本申请的情况下，本领域技术人员现在将想到许多变化、改变和替换。应理解，本文所述的本申请实施方案的各种替代方案可以用于实践本申请。预期以下权利要求限定本申请的范围，并且由此覆盖这些权利要求及其等效物范围内的方法和结构。
实施例9：比托哌汀的形式A的制备
概述
形式A可以通过在溶剂(例如甲醇，乙醇，2-丙醇，乙酸异丙酯，叔丁基甲基醚，甲苯或溶剂混合物如丙酮/水(例如1:1，w/w)、水/甲醇(例如1:1，w/w)、水/乙醇(例如0.4:0.6，w/w))中消化来产生。该形式还可以通过在种晶或不种晶的情况下使[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮在包括但不限于乙醇、水/乙醇(例如0.6:0.4，w/w)的溶剂系统中重结晶来制备。
结晶程序
将30.0g的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮溶解在150g乙醇中，并且加热至70℃。将溶液热过滤。使温度降低至40℃-42℃。在40℃-42℃下，添加300mg的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮的形式A晶种。将温度在40℃-42℃下保持1h。随后将悬浮液以0.3K/min冷却至0℃至-5℃。在0℃至-5℃下搅拌1h后，将晶体过滤，用约20mL乙醇洗涤(0℃至-5℃)，并且在50℃/0-20毫巴下干燥14h。产量：26.31g(87.7％)。
形式A的晶种的制备
形式A晶种可以通过[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮在溶剂系统中的浆液的消化来制备，所述溶剂系统包括但不限于乙醇、甲醇和乙醇/水(例如0.4:0.6w/w)的水混合物。在室温下搅拌浆液数天之后，可以将形式A晶体过滤，并且在50℃/0-20毫巴下干燥14h。可能需要多次重复此程序。
形式A的固态特性
使用本文所述的方法测量形式A的XRPD图、IR光谱、DSC曲线和TG曲线，并且在图12至图15中示出。
在环境条件下用STOE STADIP衍射仪(CuKa辐射，初级单色仪，位置敏感检测器，角度范围3至42 2θ(度)，大约60分钟总测量时间)以透射几何结构记录XRPD图。在不对物质进行进一步处理(例如研磨或筛分)的情况下制备和分析样品。
可替代地，用具有CuKa辐射(1.54A)和位置敏感检测器的STOE STADIP衍射仪以透射几何结构记录X射线衍射图。在聚合物(或铝)薄膜之间制备样品(大约50mg)，并且在不对物质进行进一步处理(例如研磨或筛分)的情况下进行分析。
还在配备有密封铜Ka 1辐射源的Scintag Xl粉末X射线衍射仪上测量X射线衍射图。以每分钟1°2θ的速率从2至36 2θ(度)扫描样品，入射光束狭缝宽度为2和4mm，衍射光束狭缝宽度为0.3和0.2mm。
对于单晶结构分析，将单晶固定在测角仪的环中，并且在环境条件下测量。可替代地，在测量期间将晶体在氮气流下冷却。在来自STOE(达姆施塔特)的STOE成像板衍射系统(IPDS)上收集数据。在这种情况下，使用0.71A波长的Mo辐射进行数据收集。用STOE IPDS软件处理数据。用标准晶体学软件对晶体结构进行解析和精修。在这种情况下，使用来自Bruker AXS(卡尔斯鲁厄)的程序ShelXTL。
可替代地，使用同步辐射进行数据收集。将单晶安装在环中，并且在氮气流中冷却至大约100K。使用具有同步辐射的MAR CCD225检测器在Swiss Light Source光束线XlOSA处收集数据，并且用程序XDS处理数据。用标准晶体学软件对晶体结构进行解析和精修。在这种情况下，使用来自Bruker AXS(卡尔斯鲁厄)的程序ShelXTL。用ShelXTL(Bruker AXS，卡尔斯鲁厄)对晶体结构进行解析和精修。
用FT-IR光谱仪以由在两个氯化钠板之间的大约5mg样品和少量Nujol组成的Nujol悬浮液的膜以透射率记录样品的IR光谱。光谱仪是NicoletTM20SXB或等效物(分辨率：2cm-1，32次或更多次共加扫描，MCT检测器)。
使用具有FRS05传感器的Mettler-ToledoTM差示扫描量热仪DSC820或DSC 821记录DSC曲线。在一些实施方案中，根据内标操作程序进行系统适用性测试和校准。
对于结晶形式A的测量，将大约2-6mg的样品置于铝盘中，准确称重并用穿孔盖密封封闭。在测量之前，盖子被自动刺穿，导致大约1.5mm的针孔。然后在约100mL/min的氮气流下使用10K/min的加热速率加热样品。
在Mettler-ToledoTM热重分析仪(TGA850或TGA851)上测量TGA曲线。在某些实施方案中，根据内标操作程序进行系统适用性测试和校准。
对于热重分析，将大约5至10mg的样品置于铝盘中，准确称重并用穿孔盖密封封闭。在测量之前，盖子被自动刺穿，导致大约1.5mm的针孔。然后在约50mL/min的氮气流下使用5K/min的加热速率加热样品。
实施例10：比托哌汀的形式B的制备
概述
形式B可以通过在种晶或不种晶的情况下使[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮在包含甲醇、乙醇、1,4-二噁烷和它们的水混合物的不同溶剂系统中重结晶来制备。
结晶程序
将30.0g的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮溶解在150g乙醇中，并且加热至60℃。[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮的溶解发生在55℃-57℃之间。将溶液热过滤。使温度降低至40℃-42℃。在40℃-42℃下，将3.0g(10％-w)的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮的形式B晶种添加至澄清的溶液中。随后在5小时内将悬浮液冷却至5℃。将晶体过滤，用约10mL乙醇(0℃)洗涤，并且在50℃/0-20毫巴下干燥14h。产量：29.17g(88.4％)。
形式B的晶种的制备
形式B晶种可以通过快速冷却[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮在溶剂系统中的高度饱和溶液来制备，所述溶剂系统包括但不限于乙醇、四氢呋喃、甲苯或1,4-二噁烷。将3.0g的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮溶解在9g乙醇中，并且加热至70℃。将溶液热过滤。使澄清溶液的温度迅速降低至0℃至-5℃。将晶体过滤，用约20mL乙醇洗涤(0℃至-5℃)，并且在50℃/0-20毫巴下干燥14h。可能需要多次重复此程序。
形式B的固态特性
使用本文所述的方法测量形式B的XRPD图、IR光谱、DSC曲线和TG曲线，并且在图16至图19中列出。
实施例11：比托哌汀的形式C的制备
概述
形式C可以通过在溶剂(如正庚烷、甲苯、邻二甲苯或溶剂混合物(如正庚烷/甲苯(例如，1:0.8，w/w)))中消化来产生。该形式还可以通过在种晶的情况下使[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮在不同的溶剂系统中重结晶来制备。
结晶程序
将45.0g的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮在43.4g甲苯和54.7g正庚烷中消化，并且加热至98℃-100℃。将悬浮液在98℃-100℃下搅拌48h。将悬浮液热过滤。将获得的固体残余物在70℃/0-20毫巴下干燥24h。产量：23.0g(51.5％)。
形式C的固态特性
使用本文公开的方法测量形式C的XRPD图、IR光谱、DSC曲线和TG曲线，并且在图20至图23中列出。
实施例12：比托哌汀的无定形形式的制备
概述
无定形形式可以在大约40℃下在真空下快速蒸发后从乙醇溶液中获得。可替代地，[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮的无定形形式可以通过冻干获得。
制备程序
在65℃下，将0.50g的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮溶解在50g乙醇中。在40℃下旋转(旋转蒸发器)的同时应用最大真空。在溶剂完全蒸发后，将固体在约25℃/5-20毫巴下进一步干燥18h。分析揭示无定形[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮。
无定形形式的固态特性
使用本文所述的方法测量无定形形式的XRPD图、IR光谱、DSC曲线和TG曲线以及水分吸附/解吸等温线，并且在图24至图28中列出。
实施例13：比托哌汀的对羟基苯甲酸甲酯共晶形式的制备
概述
[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮和对羟基苯甲酸甲酯的共晶可以通过在溶剂(例如乙醇和水)中消化来产生。该形式还可以通过在种晶或不种晶的情况下使[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮的形式A、B、C或无定形形式在包括但不限于乙醇的溶剂系统中重结晶来制备。[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮与对羟基苯甲酸甲酯的比率范围可以为1:1至1:10。在一些实施方案中，在共晶中比托哌汀和对羟基苯甲酸甲酯的比率是1:1。
制备程序
将100mg的[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮和28mg的对羟基苯甲酸甲酯(1份[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮+1份对羟基苯甲酸甲酯)溶解在0.3mL乙醇中，并且加热以使两种物质溶解。在不搅拌的情况下将澄清的溶液冷却至室温。
在7周后，将晶体过滤，用乙醇/水(60/40w/w)洗涤，并且在室温/0-20毫巴下干燥14h。
对羟基苯甲酸甲酯共晶形式的固态特性
使用本文所述的方法测量对羟基苯甲酸甲酯共晶的XRPD图、IR光谱、DSC曲线和TG曲线，并在图29至图32中列出。
通过引用并入
将本申请中引用的所有参考文献及其参考文献在适当的情况下通过引用以其整体并入本文，以用于传授另外的或可替代的细节、特征和/或技术背景。

Claims (115)

1.一种治疗受试者的红细胞生成性原卟啉病(EPP)、X连锁原卟啉病(XLPP)或先天性红细胞生成性卟啉病(CEP)的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含具有以下结构的固体形式的比托哌汀：
2.一种预防、治疗或降低受试者的EPP、XLPP或CEP的一种或多种并发症的进展速率和/或严重性的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含具有以下结构的固体形式的比托哌汀：
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述EPP、XLPP或CEP的一种或多种并发症选自：急性光敏感、皮肤光敏感、水肿、红斑、贫血、低色素性贫血、溶血性贫血、溶血、轻度溶血、重度溶血、慢性溶血、脾功能亢进、掌角化病、大疱、病变、瘢痕形成、畸形、指甲脱落、趾脱落、胆汁淤积、细胞溶解、胆结石、胆汁淤积性肝衰竭、胆石症、轻度肝病、恶化肝病、终末期肝病、红牙症、高细胞量骨髓、脊髓发育不良、血小板减少症、胎儿水肿和/或子宫内死亡。
4.一种用于预防或治疗受试者的EPP、XLPP或CEP的方法，其中所述用途包括向所述受试者施用具有以下结构的固体形式的比托哌汀：
5.一种用于制造用于治疗受试者的EPP、XLPP或CEP的药剂的方法，所述治疗用途包括向所述受试者施用具有以下结构的固体形式的比托哌汀：
6.一种用于制造用于抑制体内原卟啉IX(PPIX)合成的药剂的方法，所述抑制用途包括向受试者施用具有以下结构的固体形式的比托哌汀：
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述受试者患有EPP。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述受试者患有XLPP。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述受试者患有CEP。
10.根据权利要求3所述的方法，其中所述急性光敏感是由于日晒导致的。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述方法增加所述受试者的无痛光照。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的光敏感性。
13.一种抑制体内PPIX合成的方法，所述方法包括向受试者施用具有以下结构的固体形式的比托哌汀：
14.一种抑制体内锌原卟啉IX(ZPPIX)合成的方法，所述方法包括向受试者施用具有以下结构的固体形式的比托哌汀：
15.一种抑制体内尿卟啉I和/或粪卟啉I合成的方法，所述方法包括向受试者施用具有以下结构的固体形式的比托哌汀：
16.一种抑制体内5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)合成的方法，所述方法包括向受试者施用具有以下结构的固体形式的比托哌汀：
17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中一种或多种血红素中间体的积累被抑制，并且其中所述一种或多种血红素中间体选自PPIX、ZPPIX、尿卟啉I、粪卟啉I和/或5-ALA。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述一种或多种血红素中间体的积累以剂量依赖性方式被抑制。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述固体形式的比托哌汀展示出小于500nM的EC50。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述固体形式的比托哌汀展示出小于100nM的EC50。
21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中维持至少50％的细胞活力。
22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中维持至少90％的细胞活力。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中在施用所述固体形式的比托哌汀之前，所述受试者的PPIX水平比健康受试者的PPIX水平高至少10％、20％、30％、40％或50％。
24.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中在施用所述固体形式的比托哌汀之前，所述受试者的ZPPIX水平比健康受试者的ZPPIX水平高至少10％、20％、30％、40％或50％。
25.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中与患有EPP的受试者相比，所述受试者具有增加的ZPPIX相对于游离原卟啉IX的比例(ZPPIX/PPIX比率)。
26.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中在施用所述固体形式的比托哌汀之前，所述受试者的尿卟啉I和/或粪卟啉I水平比健康受试者的尿卟啉I和/或粪卟啉I水平高至少10％、20％、30％、40％或50％。
27.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中在施用所述固体形式的比托哌汀之前，所述受试者的5-ALA水平比健康受试者的5-ALA水平高至少10％、20％、30％、40％或50％。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述受试者的PPIX水平降低，而患者的血红素水平显著维持。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述患者的PPIX水平降低至少50％(例如，50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)并且所述患者的血红素水平降低不超过10％(例如，10％、15％、20％、25％和30％)。
30.根据权利要求28或29所述的方法，其中所述患者的PPIX水平降低至少85％并且所述患者的血红素水平降低不超过15％。
31.根据权利要求1-29中任一项所述的方法，其中血红素水平降低不超过10％(例如，10％、15％、20％、25％和30％)。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的剂量不引起血红素水平的显著降低。
33.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-32中任一项所述的方法，其中所述受试者的红细胞中游离原卟啉IX水平增加。
34.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-33中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的游离原卟啉IX水平。
35.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-34中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的游离原卟啉IX水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
36.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-35中任一项所述的方法，其中所述受试者的粪便中原卟啉IX水平增加。
37.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-36中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的粪便中的原卟啉IX水平。
38.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-37中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的粪便中的原卟啉IX水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
39.根据权利要求1-38中任一项所述的方法，其中当用蓝光(例如，400-420nm光)照射时，所述受试者的血浆卟啉在634nm的峰值处发荧光。
40.根据权利要求1-39中任一项所述的方法，其中当用蓝光(例如，400-420nm光)照射时，所述受试者的血浆卟啉在626nm与634nm之间的峰值处发荧光。
41.根据权利要求1-38中任一项所述的方法，其中当用蓝光(例如，400-420nm光)照射时，所述受试者的皮肤卟啉在632nm的峰值处发荧光。
42.根据权利要求1-38中任一项所述的方法，其中当用蓝光(例如，400-420nm光)照射时，所述受试者的皮肤卟啉在626nm与634nm之间的峰值处发荧光。
43.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-42中任一项所述的方法，其中所述受试者的皮肤中原卟啉IX水平增加。
44.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-43中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的皮肤中的原卟啉IX水平。
45.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-44中任一项所述的方法，其中所述方法使受试者的皮肤中的原卟啉IX水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
46.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-45中任一项所述的方法，其中所述受试者的皮肤中原卟啉IX水平大于0.2荧光单位(FDU)。
47.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-45中任一项所述的方法，其中所述受试者的皮肤中原卟啉IX水平大于1.0FDU。
48.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-45中任一项所述的方法，其中所述受试者的皮肤中的原卟啉IX水平在1.0FDU与2.5FDU之间。
49.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-45中任一项所述的方法，其中所述受试者的皮肤中原卟啉IX水平大于2.5FDU。
50.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-49中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的皮肤中的原卟啉IX水平降低至小于0.5FDU。
51.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-49中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的皮肤中的原卟啉IX水平降低至小于1.0FDU。
52.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-49中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的皮肤中的原卟啉IX水平降低至小于1.5FDU。
53.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-49中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的皮肤中的原卟啉IX水平降低至小于2.0FDU。
54.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-49中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的皮肤中的原卟啉IX水平降低至小于2.5FDU。
55.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-54中任一项所述的方法，其中所述受试者的红细胞中原卟啉IX水平增加。
56.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-55中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的红细胞中的原卟啉IX水平。
57.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-56中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的红细胞中的原卟啉IX水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
58.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-57中任一项所述的方法，其中所述受试者的红细胞中的原卟啉IX水平大于31μmol L-1。
59.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-58中任一项所述的方法，其中所述受试者的红细胞中的原卟啉IX水平在31μmol L-1与53μmol L-1之间。
60.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-58中任一项所述的方法，其中所述受试者的红细胞中的原卟啉IX水平大于53μmol L-1。
61.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-58中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的红细胞中的原卟啉IX水平降低至低于53μmol L-1的水平。
62.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-58中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的红细胞中的原卟啉IX水平降低至低于31μmol L-1的水平。
63.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-58中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的红细胞中的原卟啉IX水平降低至低于15μmol L-1的水平。
64.根据权利要求1-7、10-14、17-25和27-63中任一项所述的方法，其中所述受试者的亚铁螯合酶活性水平降低至在正常受试者中观察到的亚铁螯合酶活性水平的10％至35％之间。
65.根据权利要求1-7、10-14、17-25和27-64中任一项所述的方法，其中所述受试者的亚铁螯合酶活性水平降低至在正常受试者中观察到的亚铁螯合酶活性水平的低于50％。
66.根据权利要求1-6、8、10-15、17-25和27-63中任一项所述的方法，其中所述受试者的ALAS2中具有功能获得性突变。
67.根据权利要求1-6、8、10-15、17-25、27-63和66中任一项所述的方法，其中所述受试者的ALAS2酶活性增加。
68.根据权利要求1-6、8、10-15、17-25、27-63、66和67中任一项所述的方法，其中所述受试者的红细胞中锌原卟啉IX水平增加。
69.根据权利要求1-6、8、10-15、17-25、27-63和66-68中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的红细胞中的锌原卟啉IX水平。
70.根据权利要求1-6、8、10-15、17-25、27-63和66-69中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的红细胞中的锌原卟啉IX水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
71.根据权利要求1-5、9-13、16-23、26、27、31、32和39-42中任一项所述的方法，其中所述受试者的尿卟啉原III合酶活性降低。
72.根据权利要求1-5、9-13、16-23、26、27、31、32、39-42和71中任一项所述的方法，其中所述受试者的尿卟啉I和/或粪卟啉I水平增加。
73.根据权利要求72所述的方法，其中在所述受试者的尿液或红细胞中测量出增加的尿卟啉I和/或粪卟啉I水平。
74.根据权利要求72所述的方法，其中在所述受试者的粪便中测量出增加的粪卟啉I水平。
75.根据权利要求1-5、9-13、16-23、26、27、31、32、39-42和71-74中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的尿卟啉I和/或粪卟啉I水平。
76.根据权利要求1-5、9-13、16-23、26、27、31、32、39-42和71-74中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的尿卟啉I水平。
77.根据权利要求1-5、9-13、16-23、26、27、31、32、39-42和71-76中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的尿卟啉I水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
78.根据权利要求1-5、9-13、16-23、26、27、31、32、39-42和71-77中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的粪卟啉I水平。
79.根据权利要求1-5、9-13、16-23、26、27、31、32、39-42和71-78中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的粪卟啉I水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
80.根据权利要求1-5、9-13、16-23、26、27、31、32、39-42和71-79中任一项所述的方法，其中所述受试者具有UROS中的突变。
81.根据权利要求1-5、9-13、16-23、26、27、31、32、39-42和71-80中任一项所述的方法，其中所述受试者具有GATA-1红系特异性转录因子的基因缺陷。
82.根据权利要求1-5、9-13、16-23、26、27、31、32、39-42和71-81中任一项所述的方法，其中所述受试者具有红色荧光尿。
83.根据权利要求1-5、9-13、16-23、26、27、31、32、39-42和71-82中任一项所述的方法，其中使用血浆卟啉荧光分析，所述受试者具有在615nm与620nm之间的峰。
84.根据权利要求1-83中任一项所述的方法，其中所述受试者患有与EPP、XLPP或CEP相关的肝病。
85.根据权利要求1-75中任一项所述的方法，其中所述与EPP、XLPP或CEP相关的肝病是胆石症。
86.根据权利要求1-75中任一项所述的方法，其中所述与EPP、XLPP或CEP相关的肝病是轻度肝病。
87.根据权利要求1-75中任一项所述的方法，其中所述与EPP、XLPP或CEP相关的肝病是恶化肝病。
88.根据权利要求1-75中任一项所述的方法，其中所述与EPP、XLPP或CEP相关的肝病是终末期肝病。
89.根据权利要求1-88中任一项所述的方法，所述方法进一步包括向所述受试者施用另外的活性剂和/或支持疗法。
90.根据权利要求89所述的方法，其中所述另外的活性剂和/或支持疗法选自：避免日光、局部防晒、皮肤保护、UVB光疗、阿法诺肽硼替佐米、蛋白酶体抑制剂、化学伴侣、消胆胺、活性炭、补铁、肝移植、骨髓移植、脾切除术和输血。
91.根据权利要求1-90中任一项所述的方法，其中所述固体形式的比托哌汀选自：结晶形式A、结晶形式B、结晶形式C、对羟基苯甲酸甲酯共晶形式和无定形形式的比托哌汀。
92.根据权利要求1-91中任一项所述的方法，其中所述固体形式的比托哌汀是结晶形式A的比托哌汀，所述结晶形式A的比托哌汀表征为选自以下用CuKa辐射获得的X射线衍射峰的至少三个峰，所述X射线衍射峰以°2θ＝13.1、14.3、15.4、16.2、17.1、17.2、17.6、18.0、19.8、20.1、20.4、21.0、22.6和24.3(±0.2)表示。
93.根据权利要求92所述的方法，其中所述结晶形式A表征为以下用CuKa辐射获得的X射线衍射峰，所述X射线衍射峰以°2θ＝13.1、14.3、15.4、16.2、17.1、17.2、17.6、18.0、19.8、20.1、20.4、21.0、22.6和24.3(±0.2)表示。
94.根据权利要求1-91中任一项所述的方法，其中所述固体形式的比托哌汀是结晶形式A的比托哌汀，所述结晶形式A的比托哌汀表征为基本上如图12所示的X射线衍射图。
95.根据权利要求1-94中任一项所述的方法，其中所述固体形式的比托哌汀是结晶形式A的比托哌汀，所述结晶形式A的比托哌汀表征为在3032、1645、1623、1600、1581、1501、1342、1331、1314、1291、1266、1245、1154、1130、1088、1054、1012、976、951、922、889、824、787、758、739、714和636cm-1(±3cm-1)处具有锐带的红外光谱。
96.根据权利要求1-95中任一项所述的方法，其中所述固体形式的比托哌汀是结晶形式A的比托哌汀，所述结晶形式A的比托哌汀表征为基本上如图13所示的红外光谱。
97.根据权利要求1-91中任一项所述的方法，其中所述固体形式的比托哌汀是结晶形式B的比托哌汀，所述结晶形式B的比托哌汀表征为选自以下用CuKa辐射获得的X射线衍射峰的至少三个峰，所述X射线衍射峰以°2θ＝11.4、15.4、16.2、16.4、17.8、18.3、19.2、20.1、21.0、22.0、22.5、26.4(±0.2)表示。
98.根据权利要求97所述的方法，其中所述结晶形式B表征为以下用CuKa辐射获得的X射线衍射峰，所述X射线衍射峰以°2θ＝11.4、15.4、16.2、16.4、17.8、18.3、19.2、20.1、21.0、22.0、22.5、26.4(±0.2)表示。
99.根据权利要求1-91、97和98中任一项所述的方法，其中所述固体形式的比托哌汀是结晶形式B的比托哌汀，所述结晶形式B的比托哌汀表征为基本上如图16所示的X射线衍射图。
100.根据权利要求1-91和97-99中任一项所述的方法，其中所述固体形式的比托哌汀是结晶形式B的比托哌汀，所述结晶形式B的比托哌汀表征为在1644、1635、1621、1599、1567、1514、1488、1398、1343、1328、1291、1266、1183、1155、1090、1022、1003、973、958、938、920、897、822、783、753、740、683和638cm-1(±3cm-1)处具有锐带的红外光谱。
101.根据权利要求1-91和97-100中任一项所述的方法，其中所述固体形式的比托哌汀是结晶形式B的比托哌汀，所述结晶形式B的比托哌汀表征为基本上如图17所示的红外光谱。
102.根据权利要求1-91中任一项所述的方法，其中所述固体形式的比托哌汀是结晶形式C的比托哌汀，所述结晶形式C的比托哌汀表征为选自以下用CuKa辐射获得的X射线衍射峰的至少三个峰，所述X射线衍射峰以°2θ＝14.9、15.7、16.7、17.7、17.8、18.7、19.7、21.8、22.0和25.2(±0.2)表示。
103.根据权利要求102所述的方法，其中所述结晶形式C表征为以下用CuKa辐射获得的X射线衍射峰，所述X射线衍射峰以°2θ＝14.9、15.7、16.7、17.7、17.8、18.7、19.7、21.8、22.0和25.2(±0.2)表示。
104.根据权利要求1-91、102和103中任一项所述的方法，其中所述固体形式的比托哌汀是结晶形式C的比托哌汀，所述结晶形式C的比托哌汀表征为基本上如图20所示的X射线衍射图。
105.根据权利要求1-91和102-104中任一项所述的方法，其中所述固体形式的比托哌汀是结晶形式C的比托哌汀，所述结晶形式C的比托哌汀表征为在1641、1622、1601、1581、1566、1514、1398、1378、1341、1322、1309、1294、1281、1159、1087、1023、1009、966、934、917、901、822,、784、757、681和640cm-1(±3cm-1)处具有锐带的红外光谱。
106.根据权利要求1-91和102-105中任一项所述的方法，其中所述固体形式的比托哌汀是结晶形式C的比托哌汀，所述结晶形式C的比托哌汀表征为基本上如图21所示的红外光谱。
107.根据权利要求1-91中任一项所述的方法，其中所述固体形式的比托哌汀是无定形形式的比托哌汀，所述无定形形式的比托哌汀表征为不存在尖锐X射线峰的其XRPD图和/或在1642、1622、1599、1579、1509、1487、1399、1329、1293、1253、1159、1124、1090、1016、960、920、903、889、827、782、763、739和636cm-1(±3cm-1)处具有锐带的红外光谱。
108.根据权利要求1-91和107中任一项所述的方法，其中所述固体形式的比托哌汀是无定形形式的比托哌汀，所述无定形形式的比托哌汀表征为约48℃至约65℃的玻璃化转变温度(DSC，加热速率10K/min，封闭盘)。
109.根据权利要求1-91中任一项所述的方法，其中所述固体形式的比托哌汀是对羟基苯甲酸甲酯共晶形式，所述对羟基苯甲酸甲酯共晶形式表征为选自以下用CuKa辐射获得的X射线衍射峰的至少三个峰，所述X射线衍射峰以°2θ＝8.0、8.9、10.5、12.6、15.2、16.1、17.7、18.5、19.8、20.2、21.7、22.9、24.2和25.9(±0.2)表示。
110.根据权利要求109所述的方法，其中所述对羟基苯甲酸甲酯共晶形式表征为以下用CuKa辐射获得的X射线衍射峰，所述X射线衍射峰以°2θ＝8.0、8.9、10.5、12.6、15.2、16.1、17.7、18.5、19.8、20.2、21.7、22.9、24.2和25.9(±0.2)表示。
111.根据权利要求1-91、109和110中任一项所述的方法，其中所述固体形式的比托哌汀是对羟基苯甲酸甲酯共晶形式，所述对羟基苯甲酸甲酯共晶形式表征为基本上如图29所示的X射线衍射图。
112.根据权利要求1-91和109-111中任一项所述的方法，其中所述固体形式的比托哌汀是对羟基苯甲酸甲酯共晶形式，所述对羟基苯甲酸甲酯共晶形式表征为在3154、3081、1709、1614、1586、1378、1337、1313、1247、1189、1172、1124、1085、1019、959、928、916、908、894、857、783、772、729和702cm-1(±3cm-1)处具有锐带的红外光谱。
113.根据权利要求1-91和109-112中任一项所述的方法，其中所述固体形式的比托哌汀是对羟基苯甲酸甲酯共晶形式，所述对羟基苯甲酸甲酯共晶形式表征为基本上如图30所示的红外光谱。
114.根据权利要求1-113中任一项所述的方法，其中所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体。
115.根据权利要求1-114中任一项所述的方法，其中所述受试者是有需要的受试者。
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