CN103443094A - 吡唑衍生物 - Google Patents
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Abstract
由式(IA)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防以下疾病：例如睡眠障碍、抑郁症、焦虑症、惊恐症、精神分裂症、药物依赖症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、进食障碍、疼痛、胃肠疾病、癫痫症、炎症、免疫相关疾病、内分泌相关疾病和高血压、以及作用依赖于食欲素(OX)受体拮抗活性的疾病。
Description
技术领域
本发明涉及具有食欲素(OX)受体拮抗作用的化合物及其药学上可接受的盐，和包含其作为活性成分的如下疾病的治疗剂或预防剂：例如睡眠障碍、抑郁症、焦虑症、惊恐症、精神分裂症、药物依赖症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、进食障碍、疼痛、胃肠疾病、癫痫症、炎症、免疫相关疾病、内分泌相关疾病和高血压的。
背景技术
食欲素是由前食欲素原剪切且在下丘脑外侧区中特异性表达的神经肽。到目前为止，已鉴定出由33种氨基酸组成的OX-A和由28种氨基酸组成的OX-B。所有这些分子在调控觉醒模式和调控进食中起重要的作用。
OX-A和OX-B均作用于OX受体。到目前为止，OX受体已作为两种亚型OX1和OX2受体被克隆，已知其全部是主要在脑中表达的七个跨膜G蛋白偶联的受体。OX1受体与G蛋白亚类Gq特异性偶联，而OX2受体与Gq和Gi/o偶联(参见非专利文献1和2)。
这些OX受体通过其亚型显示不同的组织分布。OX1受体在蓝斑（其是去甲肾上腺素能神经元起始核）中以高密度表达，而OX2受体在结节乳头体核（其是组胺神经元起始核）中以高密度表达(参见非专利文献3、4和5)。OX1受体和OX2受体的表达在脊核（其是血清素神经元起始核）中或在腹侧被盖区（其是多巴胺神经元起始核）中发现(参见非专利文献3)。食欲素神经元投射于脑干与下丘脑中的单胺能神经元系统并向这些神经元送去兴奋性影响。此外，OX2受体的表达也在牵涉控制REM睡眠的脑干乙酰胆碱神经元中看到并且也影响这些神经核的活性(参见非专利文献3和4)。
近年来，OX1和OX2受体专注于与睡眠觉醒循环相关的作用。随之已研究具有OX受体拮抗作用的化合物的有用性。例如已证实向大鼠脑室内施用OX-A可增强运动活性(参见非专利文献6和7)，增强刻板行为(参见非专利文献7)以及延长唤醒(参见非专利文献6)。通过施用OX-A缩短REM睡眠的作用通过用OX受体拮抗剂预处理而被完全拮抗(参见非专利文献8)。据报道，以相同水平拮抗OX1和OX2受体的可口服施用的物质的施用可减少运动量，缩短睡眠起始潜伏期，并增加非REM睡眠和REM睡眠的量(参见非专利文献9和10)。
专利文献1公开了作为具有OX受体拮抗作用的化合物的吡唑衍生物，但是没公开在本申请中描述的具有吡唑-乙基酰胺骨架的化合物。相比之下，专利文献2公开了具有吡唑-乙基酰胺骨架的化合物。然而，专利文献2未公开OX受体拮抗作用或在本申请中描述的化合物。
[引用列表]
[专利文献]
[专利文献1]WO2003/002559
[专利文献2]WO2008/062878
[非专利文献]
[非专利文献1]ZhuYetal.,J.Pharmacol.Sci.,92,259-266,2003.
[非专利文献2]ZeitzerJMetal.,TrendsPharmacol.Sci.,27,368-374,2006.
[非专利文献3]MarcusJNetal.,J.Comp.Neurol,435,6-25,2001.
[非专利文献4]TrivediJPetal.,FEBSLett,438,71-75,1998.
[非专利文献5]YamanakaAetal.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,290,1237-1245,2002.
[非专利文献6]HaganJJetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,96,10911-10916,1999.
[非专利文献7]NakamuraTetal.,BrainRes.,873,181-187,2000.
[非专利文献8]SmithMIetal.,Neurosci.Lett.,341,256-258,2003.
[非专利文献9]Brisbare-RochCetal.,Nat.Med.,13,150-155,2007.
[非专利文献10]CoxCDetal.,J.Med.Chem.,53,5320-5332,2010.
[发明概述]
[技术问题]
本发明的目的是公开具有对OX受体拮抗作用的新颖化合物并且提供用于如下疾病的治疗剂或预防剂：如睡眠障碍、抑郁症、焦虑症、惊恐症、精神分裂症、药物依赖症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、进食障碍、疼痛、胃肠疾病、癫痫症、炎症、免疫相关疾病、内分泌相关疾病和高血压。更具体而言，本发明的目的在于提供具有优异的OX受体拮抗作用同时显示出优异的药动学和安全性的新颖化合物。
[解决问题]
本发明人已对具有对食欲素受体拮抗作用的新颖骨架的化合物进行了详细的研究，并因此通过发现由下面所示的式表示的某种类型的吡唑衍生物具有优异的OX受体拮抗作用来完成本发明。
以下，将详细描述本发明。如下为本发明的方面(以下，被称为"本发明化合物")：
(1)由式(IA)表示的吡唑衍生物或其药学上可接受的盐：
[式1]
其中
X表示氮原子或式CH；
Y1和Y2中的任一个表示氮原子，且Y1和Y2中的另一个表示式CH；
R1表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基；
R2表示氢原子、C1-6烷基，其中C1-6烷基可被选自取代基组1、C3-6环烷基、或4-至6-元环状醚基团的1至3个取代基取代，
其中取代基组1是由卤素原子、C3-6环烷基和C1-6烷氧基组成的组；
R3表示三唑基、吡啶基、或嘧啶基，
其中三唑基、吡啶基、或嘧啶基可被1至3个卤素原子取代；且
R4和R5相同或不同并且各自表示氢原子、卤素原子、或C1-6烷基，其中C1-6烷基可被1至3个卤素原子取代。
(2)根据(1)的吡唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中R5是氢原子。
(3)由式(I)表示的吡唑衍生物或其药学上可接受的盐：
[式2]
其中
X表示氮原子或式CH；
Y1和Y2中的任一个表示氮原子，且Y1和Y2中的另一个表示式CH；
R1表示氢原子、卤素原子、或C1-6烷基；
R2表示氢原子、C1-6烷基，其中C1-6烷基可被选自取代基组1、C3-6环烷基、或4-至6-元环状醚基团的1至3个取代基取代，
其中取代基组1是由卤素原子、C3-6环烷基和C1-6烷氧基组成的组；
R3表示三唑基、吡啶基、或嘧啶基，
其中三唑基、吡啶基、或嘧啶基可被1至3个卤素原子取代；且
R4表示氢原子、卤素原子、或C1-6烷基。
(4)根据(1)至(3)中任一项所述的吡唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中R2是C1-6烷基，其中C1-6烷基可被选自取代基组1、C3-6环烷基、或4-至6-元环状醚基团的1至3个取代基取代。
(5)根据(1)至(4)中任一项所述的吡唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中R2是甲基或乙基。
(6)根据(1)至(5)中任一项所述的吡唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中
X是氮原子，且
R3是三唑基或嘧啶基。
(7)选自根据(1)的化合物及其药学上可接受的盐的下列组中的任一种，或选自根据(1)的化合物及其药学上可接受的盐的下列组中的两种或更多种的混合物：
N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-N,5-二甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-{2-[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-{2-[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-N,5-二甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-(环丙基甲基)-N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-(环丙基甲基)-N-{2-[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-N-{2-[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-N-{2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-5-甲基-N-{2-[3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-{2-[4-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-N-乙基-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-5-甲基-N-{2-[4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-N-{2-[4-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-环丙基-N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-N-(丙-2-基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、
N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-N,5-二甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-(环丙基甲基)-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-{2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-{2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-N,5-二甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-N-(丙-2-基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-(2,2-二氟乙基)-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
5-氟-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-甲基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、
N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-N-(2-氟乙基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-(环丙基甲基)-N-{2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-(环丙基甲基)-5-甲基-N-[2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)乙基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-环丙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
5-氯-N-乙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(吡啶-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(吡啶-3-基)苯甲酰胺、
N-乙基-N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、
5-甲基-N-{2-[3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-5-甲基-N-{2-[3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
5-氟-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-5-氟-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、
5-氯-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-5-氯-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-4-氟-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-2-氟-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-2-氟-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-6-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-3-氟-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-4-氟-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-(2-{3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲酰胺、
N-乙基-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-(2-{3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲酰胺、
N-{2-[3-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-N-乙基-5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-5-氟-N-{2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、
5-氯-N-乙基-N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-5-氟-N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-5-氟-2-(嘧啶-2-基)-N-(2-{3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲酰胺、
N-乙基-(嘧啶-2-基)-N-(2-{3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲酰胺、
N-{2-[3-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-N-乙基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-(2-{3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲酰胺、
N-乙基-5-氟-2-(嘧啶-2-基)-N-(2-{3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲酰胺。
(8)包含根据(1)至(7)中任一项所述的吡唑衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
(9)用于选自以下的疾病的治疗剂或预防剂：睡眠障碍、抑郁症、焦虑症、惊恐症、精神分裂症、药物依赖症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、进食障碍、疼痛、胃肠疾病、癫痫症、炎症、免疫相关疾病、内分泌相关疾病和高血压的疾病，其包含根据(1)至(7)中任一项所述的吡唑衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[本发明的有利效果]
已显示本发明的吡唑衍生物显示出对OX受体的亲和力并且还显示出对生理学配体刺激受体的拮抗作用。
[实施方案的描述]
本说明书中使用的术语具有下列含义：
"卤素原子"是指氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。
"C1-6烷基"是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。其实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基和新己基。
"C3-6环烷基"是指环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
"4-至6-元环状醚基团"是指氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、或四氢吡喃基。
"C1-6烷氧基"是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基。其实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、新戊基氧基、叔戊基氧基、1-乙基丙氧基和正己基氧基。
本说明书中描述的"药学上可接受的盐"是指对于药剂可接受的酸加成盐。具有所使用的酸的盐包括：具有无机酸如硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸和硝酸的盐；以及具有有机酸如乙酸、苯甲酸、草酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、丙二酸、扁桃酸、葡糖酸、半乳糖二酸、葡庚糖酸、羟乙酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸和萘-2-磺酸。这些结果可通过常规方法由游离形式转化。
下面将示出本发明化合物的优选方面。
优选其中X是氮原子的化合物。
优选其中卤素原子是氟原子、氯原子或溴原子的化合物，更优选其中卤素原子是氟原子或氯原子的化合物。
优选其中R2是C1-6烷基的化合物，其中C1-6烷基可被选自取代基组1、C3-6环烷基、或4-至6-元环状醚基团的1至3个取代基取代，且更优选其中R2是甲基或乙基的化合物。
优选其中R3是三唑基或嘧啶基的化合物。
优选其中R5是氢原子或卤素原子的化合物，且更优选其中R5是氢原子的化合物。
当本发明化合物形成水合物或溶剂合物时，水合物和溶剂合物也包括于本发明的范围内。同样，本发明化合物的这些水合物或溶剂合物的药学上可接受的盐也包括于本发明的范围内。
本发明化合物包括所有的对映异构体、非对映异构体、平衡化合物、其随意比率的混合物、外消旋物等。
根据本发明的化合物还包括含有被放射性同位素或稳定同位素取代的一个或多个氢原子、碳原子、氮原子、氧原子、或氟原子的化合物。这些标记的化合物可用于代谢或药动学研究并且也在生物分析等中用作例如受体的配体。
可以口服或肠胃外施用根据本发明的化合物。其剂型是片剂、胶囊、颗粒剂、粉末、粉剂、锭剂、软膏剂、霜剂、皮肤贴剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂等中的任一种。所有这些剂型可通过常规使用的药学技术(例如，由JapanesePharmacopoeia，第15版指定的方法)来制备。可根据患者的症状、年龄、体重和治疗目的来适当地选择剂型。
制剂可通过将含有本发明化合物的组合物与药理学上可接受的载体混合来制备，所述载体即赋形剂(例如，微晶纤维素、淀粉、乳糖和甘露醇)、粘合剂(例如，羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮)、润滑剂(例如，硬脂酸镁和滑石)、崩解剂(例如，羧甲基纤维素钙)和其它各种药理学上可接受的添加剂。
可以0.001至500mg的每次剂量每天一次或每天数次向成年患者口服或肠胃外施用本发明化合物。这种剂量可根据待治疗疾病的类型、患者的年龄、体重和症状等适当增加或减少。
下面在方案A至I中示出用于制备本发明的化合物(I)的典型方法。用于制备本发明化合物的这些方法仅提供用于示例性目的，并不限制本发明。在下面示出的制备方法的实例中，每种化合物可形成不阻碍反应的盐。
方案A
[式3]
其中X、R1、R2、R3和R4如上所定义；A1、A2和A3各自表示卤素原子、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、或三氟甲磺酰基氧基；L表示羟基或卤素原子；且Pr1表示常规使用的氨基的保护基团，描述于J.F.W.McOmie的“Protective Groups in Organic Chemistry”以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis”中。
步骤A-1：由式(3)表示的化合物可通过由式(1)表示的硼酸衍生物与由式(2)表示的化合物在Suzuki-Miyaura偶联反应的条件下反应获得。Suzuki-Miyaura偶联反应的综合概述参见Angew.Chem.Int.Ed.2001,40,4544。
步骤A-2：由式(5)表示的化合物可通过由式(3)表示的化合物与由式(4)表示的化合物之间的反应获得。步骤A-2中的反应在约-80℃至约溶剂沸点的温度条件下，在存在无机碱如氢化钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯或有机碱如碱金属或碱土金属的低级醇盐(例如，乙醇钠和叔丁醇钾)、三乙胺或二异丙基乙胺下，在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃、乙醇、水或氯仿中或在其混合溶剂中进行。
步骤A-3：在由式(5)表示的化合物中的Pr1是可被酸脱保护的基团(如叔丁氧基羰基)的情况下，由式(6)表示的化合物可由式(5)表示的化合物与酸如盐酸、硫酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸或甲磺酸之间的反应获得。在由式(5)表示的化合物中的Pr1是可被氢解脱保护的基团(如苄氧基羰基)的情况下，该基团可通过使用金属催化剂如钯的氢解反应而脱保护。步骤A-3中的反应的概述可参见J.F.W.McOmie的“Protective Groups in Organic Chemistry”以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis”。
步骤A-4：由式(8)表示的化合物可通过由式(6)表示的化合物与由式(7)表示的化合物之间的反应获得。在由式(7)表示的化合物中的L是羟基的情况下，步骤A-4的酰胺化反应的实例包括使用脱水-缩合剂的方法。脱水-缩合剂的实例包括1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、丙基膦酸酐(环状三聚体)、二环己基碳二亚胺、二苯基膦酰基叠氮化物和羰基二咪唑。如有需要，可使用活化剂如1-羟基苯并三唑或羟基琥珀酰亚胺。反应溶剂的实例包括N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲苯和乙酸乙酯、及其混合溶剂。该反应可使用碱进行。碱的实例包括：有机胺如三乙胺和二异丙基乙胺；和无机碱如碳酸钾。该反应可在约-80℃至大约反应溶剂的沸点下进行。在由式(7)表示的化合物中的L是卤素原子的情况下，步骤A-4中的反应在约-80℃至大约溶剂沸点的温度条件下、在存在无机碱如氢化钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、或碳酸铯或有机碱如金属低级醇盐(例如，乙醇钠和叔丁醇钾)、三乙胺或二异丙基乙胺下、在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃、乙醇、水、或氯仿中或在其混合溶剂中进行。
步骤A-5：由式(10)表示的化合物可通过由式(8)表示的化合物与由式(9)表示的化合物之间的反应获得。步骤A-5中的反应在约-80℃至大约溶剂沸点的温度条件下、在存在无机碱如氢化钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、或碳酸铯或有机碱如金属低级醇盐(例如，乙醇钠和叔丁醇钾),三乙胺、或二异丙基乙胺、在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃、乙醇、水、或氯仿中或在其混合溶剂中进行。
方案B
[式4]
其中X、Y1、Y2、R1、R2、R3、R4和L如上所定义；A4和A5各自表示卤素原子、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、或三氟甲磺酰基氧基；且Pr2表示常规使用的羟基的保护基团，描述于J.F.W.McOmie的“Protective Groups in Organic Chemistry”以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis”中。
步骤B-1：由式(12)表示的化合物可根据与步骤A-4相同的反应条件通过由式(7)表示的化合物和由式(11)表示的胺衍生物之间的反应获得。
步骤B-2：由式(14)表示的化合物可根据与步骤A-5相同的反应条件通过由式(12)表示的化合物和由式(13)表示的化合物之间的反应获得。
步骤B-3：由式(15)表示的化合物通过去除由式(14)表示的化合物中的羟基的保护基团而获得。步骤B-3中的反应的综合概述可参见J.F.W.McOmie的“Protective Groups inOrganic Chemistry”以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in OrganicSynthesis”。在由式(14)表示的化合物中的Pr2是含硅保护基团如叔丁基二甲基甲硅烷基的情况下，由式(15)表示的化合物可通过由式(14)表示的化合物与酸(例如，盐酸和三氟乙酸)或氟化物(例如，四丁基氟化铵和氟化氢)之间的反应获得。
步骤B-4：由式(16)表示的化合物可通过将由式(15)表示的化合物中的羟基转化成常用离去基团而获得。步骤B-4中的反应的实例包括氯化、溴化、碘化、甲磺酰化和对甲苯磺酰化。氯化反应的实例包括涉及使用甲磺酰氯等将羟基转化成离去基团，且然后用氯原子取代离去基团的方法。其进一步实例包括使用四氯化碳和三苯基膦的方法、以及使用亚硫酰氯或氧氯化磷的方法。在该反应中，可加入氯化物如氯化钠或氯化钾。溴化反应的实例包括使用四溴化碳和三苯基膦的方法。碘化反应的实例包括使用碘、三苯基膦和咪唑的方法。甲磺酰化和对甲苯磺酰化可例如分别使用甲磺酰氯和对甲苯磺酰氯来进行。在这些反应中，可加入适当的碱。可加入的碱的实例包括：有机碱如三乙胺和二异丙基乙胺；以及无机碱如碳酸钾。反应溶剂的实例包括溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃、水、四氯化碳、氯仿、二氯乙烷和1,2-二氯乙烷、以及其混合溶剂。该反应可在约-80℃至大约溶剂沸点的温度条件下进行。
步骤B-5：由式(10)表示的化合物可根据与步骤A-2相同的反应条件通过由式(16)表示的化合物与由式(3)表示的吡唑衍生物之间的反应获得。
方案C
[式5]
其中X、Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、L和Pr2如上所定义。
步骤C-1：由式(18)表示的化合物可通过由式(11)表示的胺衍生物与由式(17)表示的醛衍生物在还原胺化反应的条件下反应获得。步骤C-1中的还原胺化反应的条件包括通过加入还原剂使胺衍生物与醛衍生物在存在或不存在酸和碱的情况下反应。例如，基于使用催化剂如钯-碳、铂、兰尼镍、或铑-氧化铝的氢化的催化还原方法可用作还原方法。酸的实例包括乙酸和盐酸。碱的实例包括三乙胺。还原剂的实例包括硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠。反应溶剂的实例包括甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、氯仿、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈和水、以及其混合溶剂。该反应可在约-80℃至大约溶剂沸点的温度条件进行。
步骤C-2：由式(14)表示的化合物可根据与步骤A-4相同的反应条件通过由式(18)表示的胺衍生物与由式(7)表示的化合物之间的反应获得。
步骤C-3：由式(10)表示的化合物可根据与步骤B-3、B-4和B-5相同的反应条件从由式(14)表示的化合物获得。
方案D
[式6]
其中X、R1、R2、R3、R4、A1、A2、A3、L和Pr1如上所定义。
步骤D-1：由式(20)表示的化合物可在与步骤A-1Suzuki-Miyaura偶联相同反应下通过由式(19)表示的硼酸衍生物与由式(2)表示的化合物之间的反应获得。
步骤D-2：由式(21)表示的化合物可通过由式(20)表示的化合物与酸如盐酸或三氟乙酸之间的反应获得。反应溶剂的实例包括溶剂如甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二噁烷、水、乙酸乙酯和氯仿、以及其混合溶剂。该反应可在约-80℃至大约溶剂沸点的温度条件下进行。
步骤D-3：由式(22)表示的化合物可根据与步骤A-2相同的反应条件通过由式(21)表示的化合物与由式(4)表示的化合物之间的反应获得。
步骤D-4：由式(23)表示的化合物可根据与步骤A-3相同的反应条件通过从由式(22)表示的化合物反应而获得。
步骤D-5：由式(24)表示的化合物可根据与步骤A-4相同的反应条件通过由式(23)表示的胺衍生物与由式(7)表示的化合物之间的反应获得。
步骤D-6：由式(25)表示的化合物可根据与步骤A-5相同的反应条件通过由式(24)表示的化合物与由式(9)表示的化合物之间的反应获得。
方案E
[式7]
其中X、R1、R2、R3、R4和L如上所定义；且Ra和Rb相同或不同并且各自表示氢原子或烷基。
步骤E-1：由式(27)表示的化合物可在与步骤C-1还原胺化反应相同的条件下通过由式(23)表示的胺衍生物与由式(26)表示的化合物之间的反应获得。
步骤E-2：由式(25)表示的化合物可根据与步骤A-4相同的反应条件通过由式(27)表示的胺衍生物与由式(7)表示的化合物之间的反应获得。
方案F
[式8]
其中X、R1、R2、R3、R4、A2和L如上所定义；且Rc和Rd各自表示烷氧基。
步骤F-1：由式(29)表示的化合物可在与步骤A-2相同的反应条件下通过由式(21)表示的吡唑衍生物与由式(28)表示的化合物之间的反应获得。
步骤F-2：由式(30)表示的化合物可通过由式(29)表示的化合物与酸如盐酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸之间的反应获得。反应溶剂的实例包括溶剂如甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二噁烷、水、乙酸乙酯、氯仿和丙酮、以及其混合溶剂。该反应可在约-80℃至大约溶剂沸点的温度条件下进行。
步骤F-3：由式(27)表示的化合物可在与步骤C-1还原胺化反应相同的条件下通过由式(30)表示的化合物与由式(11)表示的胺衍生物之间的反应获得。
步骤F-4：由式(25)表示的化合物可根据与步骤A-4相同的反应条件通过由式(27)表示的胺衍生物与由式(7)表示的化合物之间的反应获得。
方案G
[式9]
其中X、R1、R2、R3、R4、A3、Pr1和L如上所定义。
步骤G-1：由式(31)表示的化合物可根据与步骤A-5相同的反应条件通过由式(22)表示的化合物与由式(9)表示的化合物之间的反应获得。
步骤G-2：由式(32)表示的化合物可根据与步骤A-3相同的反应条件通过从由式(31)表示的化合物反应获得。
步骤G-3：由式(25)表示的化合物可根据与步骤A-4相同的反应条件通过由式(32)表示的胺衍生物与由式(7)表示的化合物之间的反应获得。
方案H
[式10]
其中X、Y1、Y2、R1、R2、R3、R4和L如上所定义；且A6表示卤素原子。
步骤H-1：由式(35)表示的化合物可根据与步骤A-4相同的反应条件通过由式(33)表示的胺衍生物与由式(34)表示的化合物之间的反应获得。
步骤H-2：由式(36)表示的化合物可在与步骤A-1Suzuki-Miyaura偶联反应相同的条件下通过由式(35)表示的化合物与硼酸衍生物之间的反应获得。可选地，由式(36)表示的化合物可在Stille偶联反应条件下通过使用有机锡化合物的反应获得。Stille偶联反应的综合概述可参见例如Angew.Chem.Int.Ed.,43,4704,(2004)。
方案I
[式11]
其中X、R1、R2、R3、R4和R5如上所定义。
步骤I-1：由式(39)表示的化合物可通过由式(37)表示的化合物与由式(38)表示的化合物之间的反应获得。步骤I-1中的反应在约-80℃至大约溶剂沸点的温度条件下、在存在无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、或氢化钠或有机碱如碱金属或碱土金属的低级醇盐(例如，乙醇钠和叔丁醇钾)、三乙胺或二异丙基乙胺下、在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃、或氯仿中或在其混合溶剂中进行。
步骤I-2：由式(41)表示的化合物可根据与步骤A-4相同的反应条件通过由式(39)表示的胺衍生物与由式(40)表示的化合物之间的反应获得。
[实施例]
以下，将参考参照实施例、实施例和测试实施例更详细地描述本发明。但是这些实施例不意欲限制本发明。此外，在不偏离本发明范围下可对本发明进行修改或变化。
在下面的参照实施例和实施例中，使用的微波反应器是来自Biotage Japan Ltd的Initiator。
在下面的参照实施例和实施例中，来自Biotage Japan Ltd.的SNAPCartridgeKP-Sil用作用于使用柱色谱的纯化的"KP-Sil"；来自Biotage Japan Ltd的SNAPCartridgeHP-Sil用作"HP-Sil"；且来自Biotage Japan Ltd.的SNAPCartridgeKP-NH用作"KP-NH"。
在下面的参照实施例和实施例中，在下面所示的条件下进行制备型高效液相色谱(HPLC)的纯化。但是，在化合物具有碱性官能团的情况下，当三氟乙酸用于该操作时可进行中和操作等以便获得游离形式。
仪器：来自Gilson,Inc.的制备型HPLC系统
柱：来自Shiseido Co.,Ltd的CapcellPakC18MGII5μm,20×150mm
溶剂：溶液A；含有0.1%三氟乙酸的水，溶液B；含有0.1%三氟乙酸的乙腈
梯度：0min.(溶液A/溶液B=90/10),22min.(溶液A/溶液B=20/80),25min.(溶液A/溶液B=10/90)
流速：20mL/min,检测方法：UV254nm
在下面的参照实施例和实施例中，在下列条件下测定高效液相色谱质谱(LCMS)：
条件1
测量仪器：来自MicroMass Ltd.的Platform LC和来自Agilent Technologies Inc.的Agilent1100。
柱：来自Waters Corp.的SunFireC182.5μm,4.6x50mm
溶剂：溶液A；含有0.1%三氟乙酸的水、溶液B；含有0.1%三氟乙酸的乙腈
梯度：0min.(溶液A/溶液B=90/10),0.5min.(溶液A/溶液B=90/10),5.5min.(溶液A/溶液B=20/80),6.0min.(溶液A/溶液B=1/99),6.3min.(溶液A/溶液B=1/99)
流速：1mL/min，检测方法：254nm
电离方法：电喷雾电离(ESI)
条件2
测量仪器：来自Agilent Technologies Inc.的Agilent2900和来自Agilent Technologies Inc.的Agilent6150
柱：来自Waters Corp.的Acquity CSHC181.7um,2.1x50mm
溶剂：溶液A；含有0.1%甲酸的水，溶液B；含有0.1%甲酸的乙腈
梯度：0min.(溶液A/溶液B=80/20),1.2-1.4min.(溶液A/溶液B=1/99)
流速：0.8mL/min,检测方法：254nm
电离方法：电喷雾电离(ESI)
在下面的参照实施例和实施例中，在下列条件下测定质谱(MS)：
MS测量仪器：来自Shimadzu Corp.的LCMS-2010EV或来自MicroMass Ltd.的PlatformLC在下面的参照实施例和实施例中，使用ACD/Name(ACD/Labs12.01,AdvancedChemistry Development Inc.)对每种化合物命名。
在参照实施例和实施例中，表面下列术语和试剂：
Na2SO4(无水硫酸钠)、Na2CO3(碳酸钠)、Cs2CO3(碳酸铯)、NaHCO3(碳酸氢钠)、NaOH(氢氧化钠)、MeOH(甲醇)、EtOH(乙醇)、Et2O(乙醚)、THF(四氢呋喃)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、MeCN(乙腈)、EtOAc(乙酸乙酯)、CHCl3(氯仿)、HOBt·H2O(1-羟基苯并三唑一水合物)、EDC·HCl[1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺单盐酸盐]、HATU[O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸脲]、Pd(PPh3)4[四(三苯基膦)钯(0)]、盐水(饱和盐水)、Boc(叔丁氧基羰基)、THP(四氢吡喃基)、DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)、TEA(三乙胺)、MeI(甲基碘)、EtI(乙基碘)、TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基)、TBAF(四丁基氟化铵)、MsCl(甲磺酰氯)、NaBH4(硼氢化钠)、NaH(氢化钠)和HCl(氯化氢)。
参照实施例15-氟-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡啶
[式12]
将Pd(PPh3)4(0.42g,0.36mmol)和2mol/LNa2CO3水溶液(4mL)加至1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(1.0g,3.6mmol)和2-溴-5-氟吡啶(0.82g,4.7mmol)的EtOH(10mL)/甲苯(10mL)混合溶液，并将混合物加热回流并搅拌2小时。在室温静置冷却后，将水加至反应混合物，然后用EtOAc萃取。将萃取的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。然后，滤去干燥剂，并在减压下蒸馏出溶剂。所得残余物通过柱色谱(KP-NH28g，己烷/EtOAc=80/20→20/80)纯化，获得标题化合物(0.84g)(无色油状物)。
MS(ESI正离子)m/z:248[M+H]+
参照实施例25-氟-2-(1H-吡唑-5-基)吡啶盐酸盐
[式13]
将4mol/LHCl-EtOAc溶液(5mL)加至参照实施例1中获得的化合物(0.84g,3.4mmol)在MeOH(10mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌16小时，并在60℃下搅拌3小时。在室温静置冷却后，在减压下蒸馏出反应混合物中的溶剂。将所得残余物在Et2O中搅拌1小时。然后，通过过滤收集沉积的固体并通过在减压下加热干燥，获得标题化合物(0.62g)(无色粉末)。
MS(ESI正离子)m/z:164[M+H]+,186[M+Na]+
参照实施例3{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
[式14]
将N-(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.9g,8.5mmol)和Cs2CO3(6.4g,19.5mmol)加至参照实施例2中获得的化合物(1.3g,6.5mmol)在DMF(50mL)中的溶液，并将混合物在80℃搅拌3小时。在室温静置冷却后，将水加至反应混合物，随后用EtOAc萃取。将萃取的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。然后，滤去干燥剂，并在减压下蒸馏出溶剂。所得残余物通过柱色谱(KP-NH110g，己烷/EtOAc=100/0→80/20)纯化，获得标题化合物(1.3g)(无色油状物)。
MS(ESI正离子)m/z:307[M+H]+,329[M+Na]+
参照实施例42-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙胺二盐酸盐
[式15]
将4mol/LHCl-EtOAc溶液(5mL)加至参照实施例3中获得的化合物(1.3g,4.2mmol)在CHCl3(20mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌24小时。在减压下蒸馏出反应混合物中的溶剂，并将获得的残余物在Et2O中搅拌1小时。然后，通过过滤收集沉积的固体并在减压下通过加热干燥，获得标题化合物(0.86g)(无色粉末)。
MS(ESI正离子)m/z:207[M+H]+
参照实施例55-氟-2-(1H-吡唑-4-基)吡啶
[式16]
将2mol/LNa2CO3水溶液(8.5mL,17.1mmol)和Pd(PPh3)4(0.20g,0.17mmol)加至4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(1.8g,6.3mmol)和2-溴-5-氟吡啶(1.0g,5.7mmol)在1,4-二噁烷(11mL)中的溶液，并将混合物在油浴中在90℃的温度搅拌4小时。然后，将混合物在室温搅拌2天。将盐水加至反应混合物，然后用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥，并将干燥剂滤去。然后，在减压下蒸馏出溶剂。将EtOAc加至获得的残余物，并通过过滤收集沉积的固体，获得标题化合物(0.66g)(无色固体)。
MS(ESI正离子)m/z:164[M+H]+
参照实施例6{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
[式17]
将参照实施例5中获得的化合物(0.20g,1.2mmol)、(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.30g,1.4mmol)、Cs2CO3(0.80g,2.5mmol)和MeCN(2.5mL)的混合物在油浴中在80℃的温度搅拌1小时。然后，向其加入(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.030g,0.13mmol)，并将混合物在与上述相同的温度搅拌2小时。静置冷却至室温后，向其加入水，然后用EtOAc萃取。有机层经Na2SO4干燥，并将干燥剂滤去。然后，在减压下蒸馏出溶剂，获得标题化合物(0.34g)(无色固体)。
MS(ESI正离子)m/z:307[M+H]+,329[M+Na]+
参照实施例72-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙胺二盐酸盐
[式18]
在室温将4mol/LHCl-EtOAc溶液(5.5mL)加至参照实施例6中获得的化合物(0.34g,1.1mmol)在EtOAc(1mL)中的溶液。将EtOAc(4mL)加至反应混合物，并将混合物在与上述相同的温度搅拌1小时。然后，向其加入4mol/LHCl-EtOAc溶液(2.5mL)，并将混合物在与上述相同的温度搅拌2小时。通过过滤收集沉积的固体并用EtOAc洗涤，获得标题化合物(0.29g)(无色固体)。
MS(ESI正离子)m/z:207[M+H]+
参照实施例8N-乙基-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式19]
在室温将HOBt·H2O(4.05g,26.6mmol)和EDC·HCl(5.1g,26.6mmol)加至5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(3.0g,14.8mmol)和乙胺(2mol/L的THF溶液，8.9mL,17.8mmol)在DMF(54mL)中的溶液，并将混合物搅拌过夜。将NaHCO3水溶液加至反应混合物，然后用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并将干燥剂滤去。然后，在减压下蒸馏出溶剂。所得残余物通过柱色谱(KP-Sil100g，己烷/EtOAc=85/15→0/100)纯化。在搅拌下用己烷/EtOAc混合溶剂(9/1)洗涤获得的固体，并然后通过过滤收集，获得标题化合物(2.5g)(无色固体)。
MS(ESI正离子)m/z:231[M+H]+,253[M+Na]+
参照实施例9N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-N-乙基-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式20]
在室温将60%NaH(0.47g,10.9mmol)加至参照实施例8中获得的化合物(2.0g,8.7mmol)在DMF(87mL)中的溶液，并将混合物搅拌30分钟。在室温将(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷(2.60g,10.9mmol)在DMF(1mL)中的溶液加至反应混合物，并将混合物在室温搅拌1小时，然后在油浴中在50℃的温度搅拌4小时。然后，将混合物在室温搅拌2天。将水加至反应混合物，然后用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并将干燥剂滤去。然后，在减压下蒸馏出溶剂。所得残余物通过柱色谱(KP-Sil100g，己烷/EtOAc=85/15→0/100)纯化，获得标题化合物(3.6g)(褐色油状物)。
MS(ESI正离子)m/z:389[M+H]+
参照实施例10N-乙基-N-(2-羟基乙基)-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式21]
在冰水中冷却下将1mol/LTBAF(THF溶液，2.3mL,2.3mmol)加至参照实施例9中获得的化合物(0.76g,2.0mmol)在THF(10mL)中的溶液，并将混合物加热至室温，并搅拌1小时。再次在冰水中冷却后，向其中加入NaHCO3水溶液，并在减压下蒸馏出THF。将EtOAc加至残余物用于萃取。用盐水洗涤有机层，然后经Na2SO4干燥。滤去干燥剂，然后在减压下蒸馏出溶剂。所得残余物通过柱色谱(KP-Sil25g，己烷/EtOAc=70/30→0/100)纯化，获得标题化合物(0.53g)(无色固体)。
MS(ESI正离子)m/z:275[M+H]+,297[M+Na]+
参照实施例11N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)环丙胺
[式22]
在室温将{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙醛(0.30mL,1.6mmol)加至环丙胺(0.090g,1.6mmol)在MeOH(3.2mL)中的溶液，并将混合物搅拌1小时。在与上述相同的温度向其加入NaBH4(0.071g,1.9mmol)，并将混合物搅拌3小时。将水加至反应混合物，并在减压下蒸馏出MeOH。然后，将盐水加至残余物，然后用EtOAc萃取。有机层经Na2SO4干燥，并将干燥剂滤去。然后，在减压下蒸馏出溶剂，获得标题化合物(0.32g)(油状物)。该化合物不经进一步纯化用于下一反应中。
MS(ESI正离子)m/z:216[M+H]+
参照实施例12N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-N-环丙基-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式23]
在室温将DIPEA(0.78mL,4.5mmol)和HATU(0.68g,1.8mmol)加至参照实施例11中获得的化合物(0.32g,1.5mmol)和5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(0.31g,1.5mmol)在DMF(4.5mL)中的溶液，并将混合物搅拌15小时。将水加至反应混合物，然后用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤有机层，并在减压下蒸馏出溶剂。所得残余物通过柱色谱(KP-NH28g，己烷/EtOAc=80/20→0/100)纯化并且进一步纯化(KP-Sil25g，己烷/EtOAc=95/5→0/100)，获得标题化合物(0.33g)(无色非晶形)。
MS(ESI正离子)m/z:401[M+H]+,423[M+Na]+
参照实施例13N-环丙基-N-(2-羟基乙基)-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式24]
使用参照实施例12中获得的化合物(0.33g,0.82mmol)作为起始材料，通过与参照实施例10相同的方法获得标题化合物(0.21g)(无色非晶形)。
MS(ESI正离子)m/z:287[M+H]+,309[M+Na]+
参照实施例14乙基{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
[式25]
将60%NaH(0.056g,1.4mmol)加至参照实施例3中获得的化合物(0.35g,1.1mmol)在DMF(5mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌30分钟。向其加入EtI(0.11mL,1.4mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。将氯化铵饱和水溶液加至反应混合物，然后用EtOAc萃取。将萃取的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。然后，滤去干燥剂，并在减压下蒸馏出溶剂，获得标题化合物(0.40g)(浅黄色油状物)。
MS(ESI正离子)m/z:335[M+H]+
参照实施例15-1N-乙基-2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙胺二盐酸盐
[式26]
将4mol/LHCl-EtOAc溶液(2mL)加至参照实施例14中获得的化合物(0.37g,1.1mmol)在CHCl3(5mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌24小时。在减压下蒸馏出反应混合物中的溶剂，并将获得的残余物在Et2O中搅拌1小时。然后，通过过滤收集沉积的固体并通过加热在减压下干燥，获得标题化合物(0.23g)(无色粉末)。
MS(ESI正离子)m/z:234[M+H]+
参照实施例15-2N-乙基-2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙胺二盐酸盐
可选地，可如下获得标题化合物：
在67-71℃将3-乙基-1,2,3-氧杂噻唑烷-2,2-二氧化物(2.27g,15.0mmol)在MeCN(3.2mL)中的溶液滴加至参照实施例2中获得的化合物(2.00g,10.0mmol)、NaOH(1.00g,25mmol)和MeCN(22mL)的混合物，并将混合物在与上述相同的温度搅拌1小时。用冰冷却后，在18℃向其加入25%H2SO4(12mL)。将反应混合物加热并在68℃搅拌4小时。用冰冷却后，向其加入10mol/LNaOH水溶液(8.5mL)，然后将混合物分成水层和有机层。在减压下蒸馏出有机层中的溶剂。将残余物在EtOAc(16mL)中搅拌，并在用冰冷却下向其加入4mol/LHCl-EtOAc溶液(5.3mL)。将混合物在室温搅拌1小时，然后通过过滤收集沉积的固体。通过在减压下加热来干燥获得的固体，获得标题化合物(2.49g)(浅黄色晶体)。
参照实施例16N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}丙-2-胺
[式27]
将参照实施例4中获得的化合物(0.32g,1.1mmol)溶解于水中，然后将2mol/LNaOH水溶液加至溶液，然后用CHCl3萃取。将萃取的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。然后，滤去干燥剂，并在减压下蒸馏出溶剂。将丙酮(0.25mL,3.4mmol)加至获得的残余物在EtOH(5mL)中的溶液，并将混合物在60℃搅拌30分钟。在室温静置冷却后，向其加入NaBH4(0.13g,3.4mmol)，并将混合物在60℃搅拌2小时。在室温静置冷却后，将水加至反应混合物，然后用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层并经Na2SO4干燥。然后，滤去干燥剂，并在减压下蒸馏出溶剂，获得标题化合物(0.11g)(浅黄色油状物)。
MS(ESI正离子)m/z:249[M+H]+
参照实施例17N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}环丙胺
[式28]
将溴乙醛二乙基乙缩醛(1.5mL,9.8mmol)和Cs2CO3(7.3g,22.5mmol)加至参照实施例2中获得的化合物(1.5g,7.5mmol)在DMF(50mL)中的溶液，并将混合物在80℃搅拌4小时。在室温静置冷却后，将水加至反应混合物，然后用EtOAc萃取。将萃取的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。然后，滤去干燥剂，并在减压下蒸馏出溶剂。所得残余物通过柱色谱(KP-Sil100g，己烷/EtOAc=100/0→80/20)纯化，获得无色油状物形式的2-[1-(2,2-二乙氧基乙基)-1H-吡唑-3-基]-5-氟吡啶(1.3g)。在用冰冷却下将三氟乙酸(2.0mL,27.9mmol)滴加至获得的2-[1-(2,2-二乙氧基乙基)-1H-吡唑-3-基]-5-氟吡啶(1.3g,4.7mmol)在CHCl3(20mL)中的溶液。滴加结束后，将混合物加热至室温并搅拌20小时。将NaHCO3饱和水溶液加至反应混合物，然后用CHCl3萃取。用盐水洗涤有机层并经Na2SO4干燥。然后，滤去干燥剂，并在减压下蒸馏出溶剂，获得[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙醛(0.6g)(浅黄色油状物)。将环丙胺(0.092mg,1.6mmol)加至获得的[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙醛(0.3g,1.5mmol)在CHCl3(10mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌30分钟。向其加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.95g,4.5mmol)，并将混合物在室温搅拌24小时。将NaHCO3饱和水溶液加至反应溶液，然后用CHCl3萃取。用盐水洗涤有机层并经Na2SO4干燥。然后，滤去干燥剂，并在减压下蒸馏出溶剂。所得残余物通过柱色谱(KP-NH28g，己烷/EtOAc=80/20→20/80)纯化，获得标题化合物(0.20g)(无色油状物)。
MS(ESI正离子)m/z:247[M+H]+
参照实施例18乙基{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
[式29]
使用参照实施例6中获得的化合物(1.2g,3.9mmol)，以与参照实施例14相同的方式获得标题化合物(1.4g)(无色非晶形)。
MS(ESI正离子)m/z:335[M+H]+
参照实施例19N-乙基-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙胺
[式30]
在室温将4mol/LHCl-EtOAc溶液(20.3mL)加至参照实施例18中获得的化合物(1.4g,4.1mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液。将EtOAc(5mL)加至反应混合物，并将混合物在与上述相同的温度搅拌4小时。通过加入2mol/LNaOH水溶液使反应混合物成碱性，然后用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层并经Na2SO4干燥。然后，滤去干燥剂，并在减压下蒸馏出溶剂。将Et2O加至获得的残余物，并通过过滤收集沉积的固体，获得标题化合物(0.81g)(无色固体)。
MS(ESI正离子)m/z:235[M+H]+
参照实施例20N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-碘-5-甲基苯甲酰胺
[式31]
使用参照实施例4中获得的化合物(1.0g,3.6mmol)和2-碘-5-甲基苯甲酸(0.97g,3.8mmol)作为起始材料，通过与参照实施例8相同的方法获得标题化合物(1.5g)(无色固体)。
MS(ESI正离子)m/z:451[M+H]+
参照实施例21N-乙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-碘-5-甲基苯甲酰胺
[式32]
使用参照实施例20中获得的化合物(0.70g,1.8mmol)作为起始材料，通过与参照实施例14相同的方法获得标题化合物(0.67g)(无色非晶形)。
MS(ESI正离子)m/z:479[M+H]+
参照实施例22{2-[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
[式33]
使用4-(4-氟苯基)-1H-吡唑(0.12g,0.72mmol)作为起始材料，通过与参照实施例6相同的方法获得标题化合物(0.22g,0.71mmol)(无色固体)。
MS(ESI正离子)m/z:306[M+H]+,328[M+Na]+
参照实施例232-[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙胺盐酸盐
[式34]
使用参照实施例22中获得的化合物(0.22g,0.71mmol)作为起始材料，通过与参照实施例7相同的方法获得标题化合物(0.17g,0.71mmol)(无色固体)。
MS(ESI正离子)m/z:206[M+H]+
参照实施例24N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-甲基-N-(丙-2-基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式35]
使用N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)丙-2-胺(0.33g,1.5mmol)作为起始材料，通过与参照实施例12相同的方法获得标题化合物(0.35g,0.87mmol)(无色固体)。
MS(ESI正离子)m/z:403[M+H]+
参照实施例25N-(2-羟基乙基)-5-甲基-N-(丙-2-基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式36]
使用参照实施例24中获得的化合物(0.35g,0.87mmol)作为起始材料，通过与参照实施例13相同的方法获得标题化合物(0.15g,0.52mmol)(无色固体)。
MS(ESI正离子)m/z:289[M+H]+
参照实施例26N-(环丙基甲基)-2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙胺
[式37]
使用2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙胺盐酸盐(0.43g,2.1mmol)和环丙甲醛(0.17mL,2.3mmol)作为起始材料，通过与参照实施例16相同的方法获得标题化合物(0.41g)(无色油状物)。
MS(ESI正离子)m/z:260[M+H]+
参照实施例27N-(环丙基甲基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)乙胺
[式38]
使用2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)乙胺(0.37g,2.0mmol)和环丙甲醛(0.16mL,2.2mmol)作为起始材料，通过与参照实施例16相同的方法获得标题化合物(0.31g)(无色油状物)。
MS(ESI正离子)m/z:242[M+H]+
参照实施例28N-(氧杂环丁烷-3-基)-2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙胺
[式39]
将氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐(0.092mg,1.6mmol)加至参照实施例17中获得的[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙醛(0.30g,1.5mmol)在CHCl3(10mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌30分钟。向其加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.95g,4.5mmol)，并将混合物在室温搅拌24小时。将NaHCO3饱和水溶液加至反应溶液，然后用CHCl3萃取。将萃取的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。然后，滤去干燥剂，并在减压下蒸馏出溶剂。所得残余物通过柱色谱(KP-NH28g，己烷/EtOAc=80/20→20/80)纯化，获得标题化合物(0.20g)(无色油状物)。
MS(ESI正离子)m/z:263[M+H]+
参照实施例292-{[3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
[式40]
使用2-甲基-6-(1H-吡唑-3-基)吡啶(0.46g,2.35mmol)和N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰胺(0.72g,2.82mmol)作为起始材料，通过与参照实施例6相同的方法获得标题化合物(0.13g)(无色油状物)。
MS(ESI正离子)m/z:333[M+H]+
参照实施例302-[3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙胺
[式41]
将肼一水合物(0.038ml,0.78mmol)加至参照实施例29中获得的化合物(0.13g,0.39mmol)在乙醇(5ml)中的溶液，将混合物加热回流并搅拌5小时。在室温静置冷却后，滤去沉积的固体，并在减压下蒸馏出滤液中的溶剂，获得标题化合物(0.080g)(无色油状物)。
MS(ESI正离子)m/z:203[M+H]+
参照实施例315-三氟甲基-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡啶
[式42]
使用1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.68g,2.43mmol)和2-溴-5-三氟甲基吡啶(0.50g,2.21mmol)作为起始材料，通过与参照实施例1相同的方法获得标题化合物(0.66g)。
MS(ESI正离子)m/z:320[M+Na]+
参照实施例325-三氟甲基-2-(1H-吡唑-5-基)吡啶盐酸盐
[式43]
使用参照实施例31中获得的化合物(0.66g,2.22mmol)作为起始材料，通过与参照实施例2相同的方法获得标题化合物(0.38g)。
MS(ESI正离子)m/z:214[M+H]+
参照实施例33N-乙基-2-[3-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙胺
[式44]
使用参照实施例32中获得的化合物(0.15g,0.60mmol)作为起始材料，通过与参照实施例15-2相同的方法获得标题化合物(0.030g)。
MS(ESI正离子)m/z:285[M+H]+
参照实施例346-三氟甲基-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡啶
[式45]
使用1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.63g,2.29mmol)和2-溴-6-三氟甲基吡啶(0.47g,2.08mmol)作为起始材料，通过与参照实施例1相同的方法获得标题化合物(0.62g)。
MS(ESI正离子)m/z:320[M+Na]+
参照实施例356-三氟甲基-2-(1H-吡唑-5-基)吡啶盐酸盐
[式46]
使用参照实施例34中获得的化合物(0.62g,2.29mmol)作为起始材料，通过与参照实施例2相同的方法获得标题化合物(0.50g)。
MS(ESI正离子)m/z:214[M+H]+
参照实施例36N-乙基-2-[3-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙胺盐酸盐
[式47]
使用参照实施例35中获得的化合物(0.50g,0.21mmol)作为起始材料，通过与参照实施例15-2相同的方法获得标题化合物(0.12g)。
MS(ESI正离子)m/z:285[M+H]+
参照实施例37N-乙基-2-[3-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙胺盐酸盐
[式48]
使用5-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑(0.50g,2.78mmol)作为起始材料，通过与参照实施例15-2相同的方法获得标题化合物(0.11g)。
MS(ESI正离子)m/z:252[M+H]+
参照实施例38N-乙基-2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙胺盐酸盐
[式49]
使用5-(4-氟苯基)-1H-吡唑(0.50g,3.08mmol)作为起始材料，通过与参照实施例15-2相同的方法获得标题化合物(0.13g)。。
MS(ESI正离子)m/z:234[M+H]+
参照实施例394-三氟甲基-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡啶
[式50]
使用1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(1.35g,4.87mmol)和2-溴-4-三氟甲基吡啶(1.0g,4.42mmol)作为起始材料，通过与参照实施例1相同的方法获得标题化合物(1.31g)。
MS(ESI正离子)m/z:320[M+Na]+
参照实施例404-三氟甲基-2-(1H-吡唑-5-基)吡啶盐酸盐
[式51]
使用参照实施例39中获得的化合物(1.31g,4.42mmol)作为起始材料，通过与参照实施例2相同的方法获得标题化合物(0.80g)。
MS(ESI正离子)m/z:214[M+H]+
参照实施例41N-乙基-2-[3-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙胺二盐酸盐
[式52]
使用参照实施例40中获得的化合物(0.60g,2.40mmol)作为起始材料，通过与参照实施例15-2相同的方法获得标题化合物(0.73g)。
MS(ESI正离子)m/z:285[M+H]+
实施例1N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式53]
在室温将DIPEA(0.62mL,3.6mmol)加至参照实施例7中获得的化合物(0.20g,0.72mmol)在DMF(2.2mL)中的溶液。将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(0.15g,0.72mmol)和HATU(0.33g,0.86mmol)加至反应溶液，并将混合物在与上述相同的温度搅拌15小时。将水和盐水加至反应溶液，然后用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤有机层。有机层经Na2SO4干燥，并将干燥剂滤去。然后，在减压下蒸馏出溶剂。将EtOAc和Et2O的混合溶剂加至获得的残余物，并通过过滤收集沉积的固体，获得标题化合物(0.17g)(无色固体)。
LCMS保留时间3.84min.(条件1)
MS(ESI正离子)m/z:392[M+H]+
实施例2N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-N,5-二甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式54]
在室温将60%NaH(12mg,0.28mmol)加至实施例1中获得的化合物(0.090g,0.23mmol)在DMF(0.7mL)中的溶液，并将混合物搅拌5分钟。在与上述相同的温度向其加入MeI(0.016mL,0.25mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。将水加至反应溶液，然后用EtOAc萃取。有机层经Na2SO4干燥，并将干燥剂滤去。然后，在减压下蒸馏出溶剂。所得残余物通过柱色谱(KP-NH11g，己烷/EtOAc=80/20→0/100)纯化。在搅拌下用Et2O洗涤获得的固体，然后过滤，获得标题化合物(0.045g)(无色固体)。
LCMS保留时间4.24min.(条件1)
MS(ESI正离子)m/z:406[M+H]+
实施例3-1N-{2-[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式55]
使用参照实施例23中获得的化合物和5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸作为起始材料，通过与实施例1相同的方法获得标题化合物(无色固体)。
MS(ESI正离子)m/z:391[M+H]+,413[M+Na]+
实施例3-2N-{2-[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-N,5-二甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式56]
使用实施例3-1中获得的化合物作为起始材料，通过与实施例2相同的方法获得标题化合物(无色固体)。
LCMS保留时间5.19min.(条件1)
MS(ESI正离子)m/z:405[M+H]+
实施例4N-乙基-N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式57]
在冰水中冷却下将MsCl(0.10mL,1.3mmol)加至参照实施例10中获得的化合物(0.30g,1.1mmol)和TEA(0.30mL,2.2mmol)在CHCl3(6mL)中的溶液，并将混合物加热至室温并搅拌45分钟。在冰水中冷却下向其加入NaHCO3水溶液，然后用EtOAc萃取。然后，用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并将干燥剂滤去。然后，在减压下蒸馏出溶剂。将Cs2CO3(0.18g,0.56mmol)加至获得的残余物和参照实施例5中获得的化合物(0.046g,0.28mmol)在MeCN(0.56mL)中的悬浮液，并将混合物在油浴中在80℃的温度搅拌1小时。静置冷却至室温后，向其加入水，然后用EtOAc萃取。在减压下蒸馏出有机层中的溶剂。所得残余物通过柱色谱(HP-NH11g，己烷/EtOAc=85/15→0/100)纯化。在搅拌下用Et2O洗涤获得的固体，然后通过过滤收集，获得标题化合物(0.065g)(无色固体)。
LCMS保留时间4.59min.(条件1)
MS(ESI正离子)m/z:420[M+H]+
使用与实施例4相同的方法获得实施例5至14的化合物。
实施例5N-(环丙基甲基)-N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式58]
使用参照实施例5中获得的化合物和使用与参照实施例10相同的方法获得的N-(环丙基甲基)-N-(2-羟基乙基)-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺作为起始材料，获得标题化合物(无色固体)。
LCMS保留时间5.24min.(条件1)
MS(ESI正离子)m/z:446[M+H]+
实施例6N-(环丙基甲基)-N-{2-[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式59]
使用4-(4-氟苯基)-1H-吡唑和N-(环丙基甲基)-N-(2-羟基乙基)-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺作为起始材料获得标题化合物(无色固体)。
LCMS保留时间5.83min.(条件1)
MS(ESI正离子)m/z:445[M+H]+
实施例7N-乙基-N-{2-[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式60]
使用参照实施例10中获得的化合物和4-(4-氟苯基)-1H-吡唑作为起始材料获得标题化合物(无色固体)。
LCMS保留时间5.47min.(条件1)
MS(ESI正离子)m/z:419[M+H]+
实施例8N-乙基-N-{2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式61]
使用参照实施例10中获得的化合物和3-(4-氟苯基)-1H-吡唑作为起始材料，获得标题化合物(无色固体)。
LCMS保留时间5.65min.(条件1)
MS(ESI正离子)m/z:419[M+H]+
实施例9N-乙基-5-甲基-N-{2-[3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式62]
使用参照实施例10中获得的化合物和2-(1H-吡唑-3-基)吡啶作为起始材料，获得标题化合物(无色固体)。
LCMS保留时间3.37min.(条件1)
MS(ESI正离子)m/z:402[M+H]+
实施例10N-{2-[4-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-N-乙基-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式63]
使用参照实施例10中获得的化合物和5-氯-2-(1H-吡唑-4-基)吡啶作为起始材料，获得标题化合物(无色固体)。
LCMS保留时间5.03min.(条件1)
MS(ESI正离子)m/z:436[M+H]+
实施例11N-乙基-5-甲基-N-{2-[4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式64]
使用参照实施例10中获得的化合物和2-(1H-吡唑-4-基)吡啶作为起始材料，获得标题化合物(无色固体)。
LCMS保留时间3.30min.(条件1)
MS(ESI正离子)m/z:402[M+H]+
实施例12N-乙基-N-{2-[4-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式65]
使用参照实施例10中获得的化合物和2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶作为起始材料，获得标题化合物(无色固体)。
LCMS保留时间3.35min.(条件1)
MS(ESI正离子)m/z:416[M+H]+
实施例13N-环丙基-N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式66]
使用参照实施例13和5中获得的化合物作为起始材料，获得标题化合物(无色固体)。
LCMS保留时间4.71min.(条件1)
MS(ESI正离子)m/z:432[M+H]+
实施例14N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-N-(丙-2-基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式67]
使用参照实施例25和5中获得的化合物作为起始材料，获得标题化合物(无色固体)。
LCMS保留时间4.98min.(条件1)
MS(ESI正离子)m/z:434[M+H]+
实施例15N-乙基-N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺
[式68]
在室温将DIPEA(0.28mL,1.6mmol)加至参照实施例2中获得的化合物(0.15g,0.64mmol)在CHCl3(3mL)中的溶液。在冰水中冷却后将5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸(0.18g,0.83mmol)和丙基膦酸酐(环状三聚体)(50%的EtOAc溶液(约1.7mol/L),1.1mL,1.9mmol)加至反应溶液。在室温搅拌所得混合物1小时并在油浴中在50℃的温度进一步搅拌3小时。静置冷却至室温后，向其加入水，然后用CHCl3萃取。用盐水洗涤有机层。然后，将有机层经Na2SO4干燥，并将干燥剂滤去。然后，在减压下蒸馏出溶剂。所得残余物通过柱色谱(KP-NH28g，己烷/EtOAc=70/30→0/100)纯化以及通过HPLC进一步纯化，获得标题化合物(0.069g)(无色非晶形)。
LCMS保留时间4.37min.(条件1)
MS(ESI正离子)m/z:431[M+H]+
实施例16N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式69]
使用实施例4中获得的化合物和5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸作为起始材料，通过与实施例1相同的方法获得标题化合物(无色固体)。
LCMS保留时间4.07min.(条件1)
MS(ESI正离子)m/z:392[M+H]+
实施例17N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-N,5-二甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式70]
使用实施例16中获得的化合物和MeI作为起始材料，通过与实施例2相同的方法获得标题化合物(无色固体)。
LCMS保留时间4.50min.(条件1)
MS(ESI正离子)m/z:406[M+H]+
使用与实施例17相同的方法获得实施例18、19、20-2、21、22、23-2和24的化合物。
实施例18N-(环丙基甲基)-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式71]
使用实施例16中获得的化合物和环丙基甲基溴作为起始材料，获得标题化合物(无色固体)。
LCMS保留时间5.23min.(条件1)
MS(ESI正离子)m/z:446[M+H]+,468[M+Na]+
实施例19N-乙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式72]
使用实施例16中获得的化合物和EtI作为起始材料获得标题化合物(无色固体)。
LCMS保留时间4.78min.(条件1)
MS(ESI正离子)m/z:420[M+H]+
实施例20-1N-{2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式73]
使用2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙胺二盐酸盐和5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸作为起始材料，通过与实施例1相同的方法获得标题化合物(无色油状物)。
MS(ESI正离子)m/z:391[M+H]+
实施例20-2N-{2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-N,5-二甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式74]
使用实施例20-1中获得的化合物和MeI作为起始材料，获得标题化合物(无色固体)。
LCMS保留时间5.37min.(条件1)
MS(ESI正离子)m/z:405[M+H]+
实施例21N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-N-(2-氟乙基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式75]
使用实施例16中获得的化合物和1-氟-2-碘乙烷作为起始材料，获得标题化合物(无色固体)。
LCMS保留时间4.71min.(条件1)
MS(ESI正离子)m/z:438[M+H]+
实施例22N-(2,2-二氟乙基)-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式76]
使用实施例16中获得的化合物和2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯作为起始材料，获得标题化合物(无色固体)。
LCMS保留时间5.08min.(条件1)
MS(ESI正离子)m/z:456[M+H]+
实施例23-15-氟-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式77]
使用参照实施例4中获得的化合物和5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸作为起始材料，通过与实施例1相同的方法获得标题化合物(褐色粉末)。
MS(ESI正离子)m/z:396[M+H]+
实施例23-2N-甲基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式78]
使用实施例23-1中获得的化合物和MeI作为起始材料，获得标题化合物(无色固体)。
LCMS保留时间4.37min.(条件1)
MS(ESI正离子)m/z:410[M+H]+
实施例24N-乙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式79]
使用实施例23-1中获得的化合物和EtI作为起始材料，获得标题化合物(无色固体)。
LCMS保留时间4.64min.(条件1)
MS(ESI正离子)m/z:424[M+H]+
实施例25N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺
[式80]
使用参照实施例7中获得的化合物(0.20g,0.72mmol)和5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸(0.20g,0.93mmol)作为起始材料，在与实施例15相同的方法中获得标题化合物(0.093g)(无色固体)。
MS(ESI正离子)m/z:403[M+H]+
实施例26N-乙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺
[式81]
使用实施例25中获得的化合物(0.093g,0.23mmol)和EtI(0.020mL,0.25mmol)作为起始材料，通过与实施例2相同的方法获得标题化合物(0.055g)(无色固体)。
LCMS保留时间4.63min.(条件1)
MS(ESI正离子)m/z:431[M+H]+
使用与实施例1相同的方法获得实施例27至33的化合物。
实施例27N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-N-(丙-2-基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式82]
使用参照实施例16中获得的化合物和5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸作为起始材料，获得标题化合物(无色非晶形)。
LCMS保留时间5.24min.(条件1)
MS(ESI正离子)m/z:434[M+H]+
实施例28N-(环丙基甲基)-N-{2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式83]
使用参照实施例26中获得的化合物和5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸作为起始材料，获得标题化合物(无色固体)。
LCMS保留时间6.04min.(条件1)
MS(ESI正离子)m/z:445[M+H]+
实施例29N-(环丙基甲基)-5-甲基-N-[2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)乙基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式84]
使用参照实施例27中获得的化合物和5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸作为起始材料，获得标题化合物(无色非晶形)。
LCMS保留时间5.95min.(条件1)
MS(ESI正离子)m/z:427[M+H]+
实施例30N-环丙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式85]
使用参照实施例17中获得的化合物和5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸作为起始材料，获得标题化合物(无色粉末)。
LCMS保留时间4.95min.(条件1)
MS(ESI正离子)m/z:432[M+H]+
实施例31N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式86]
使用参照实施例28中获得的化合物和5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸作为起始材料，获得标题化合物(无色粉末)。
LCMS保留时间4.43min.(条件1)
MS(ESI正离子)m/z:448[M+H]+
实施例32N-乙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式87]
使用参照实施例15-1中获得的化合物和2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸作为起始材料，获得标题化合物(无色固体)。
LCMS保留时间4.56min.(条件1)
MS(ESI正离子)m/z:406[M+H]+
实施例335-氯-N-乙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式88]
使用参照实施例15-1中获得的化合物和5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸作为起始材料，获得标题化合物(无色固体)。
LCMS保留时间5.03min.(条件1)
MS(ESI正离子)m/z:440[M+H]+
实施例34N-乙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺
[式89]
使用参照实施例15-1中获得的化合物和2-(嘧啶-2-基)苯甲酸作为起始材料，通过与实施例15相同的方法获得标题化合物(无色固体)。
LCMS保留时间4.32min.(条件1)
MS(ESI正离子)m/z:417[M+H]+
实施例35N-乙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
[式90]
将Pd(PPh3)4(0.028g,0.020mmol)、碘化铜(0.011g,0.030mmol)和氟化铯(0.11g,0.71mmol)加至参照实施例21中获得的化合物(0.17g,0.36mmol)和2-(三丁基锡烷基)吡啶(0.17g,0.46mmol)在甲苯(9mL)中的溶液，并将混合物在油浴中在110℃的温度搅拌15小时。将盐水加至反应混合物，然后用EtOAc萃取。有机层经Na2SO4干燥，并将干燥剂滤去。然后，在减压下蒸馏出溶剂。所得残余物通过柱色谱(KP-NH28g，己烷/EtOAc=70/30→0/100)纯化以及通过HPLC进一步纯化。将Et2O加至获得的残余物，并通过过滤收集沉积的固体，获得标题化合物(0.048g)(无色固体)。
LCMS保留时间3.44min.(条件1)
MS(ESI正离子)m/z:430[M+H]+
实施例36N-乙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(吡啶-3-基)苯甲酰胺
[式91]
将2mol/LNa2CO3水溶液(1.0mL,2.1mmol)和Pd(PPh3)4(0.026g,0.020mmol)加至参照实施例21中获得的化合物(0.17g,0.34mmol)和吡啶-3-基硼酸(0.13g,1.1mmol)在1,4-二噁烷(0.7mL)中的溶液，并将混合物在油浴中在110℃的温度搅拌15小时。静置冷却至室温后，将盐水加至反应混合物，然后用EtOAc萃取。有机层经Na2SO4干燥，并将干燥剂滤去。然后，在减压下蒸馏出溶剂。所得残余物通过柱色谱(KP-NH28g，己烷/EtOAc=70/30→0/100)纯化以及通过HPLC进一步纯化。将Et2O加至获得的残余物，并通过过滤收集沉积的固体，获得标题化合物(0.10g)(无色固体)。
LCMS保留时间3.24min.(条件1)
MS(ESI正离子)m/z:430[M+H]+
实施例37N-乙基-N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺
[式92]
使用参照实施例19中获得的化合物和2-(嘧啶-2-基)苯甲酸作为起始材料，通过与实施例15相同的方法获得标题化合物(无色非晶形)。
LCMS保留时间4.14min.(条件1)
MS(ESI正离子)m/z:417[M+H]+
实施例385-甲基-N-{2-[3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式93]
使用参照实施例30中获得的化合物(0.079g,0.39mmol)和5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(0.13g,0.47mmol)作为起始材料，通过与实施例1相同的方法获得标题化合物(0.090g)。
MS(ESI正离子)m/z:388[M+H]+
实施例39N-乙基-5-甲基-N-{2-[3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式94]
使用实施例38中获得的化合物(0.079g,0.23mmol)和乙基碘化物(0.022ml,0.28mmol)作为起始材料，通过与实施例2相同的方法获得标题化合物(0.090g)。
LCMS保留时间3.49min.(条件2)
MS(ESI正离子)m/z:416[M+H]+
实施例405-氟-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺
[式95]
使用参照实施例4中获得的化合物(0.20g,0.72mmol)和5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸(0.20g,0.93mmol)作为起始材料，通过与实施例15相同的方法获得标题化合物(0.040g)。
MS(ESI正离子)m/z:407[M+H]+
实施例41N-乙基-5-氟-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺
[式96]
使用实施例40中获得的化合物(0.040g,0.10mmol)和乙基碘化物(0.008ml,0.10mmol)作为起始材料，通过与实施例2相同的方法获得标题化合物(0.034g)。
LCMS保留时间0.89min.(条件2)
MS(ESI正离子)m/z:435[M+H]+
实施例425-氯-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺
[式97]
使用参照实施例4中获得的化合物(0.20g,0.72mmol)和5-氯-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸(0.22g,0.93mmol)作为起始材料，通过与实施例15相同的方法获得标题化合物(0.037g)。
MS(ESI正离子)m/z:423[M+H]+
实施例43N-乙基-5-氯-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺
[式98]
使用实施例42中获得的化合物(0.037g,0.09mmol)和乙基碘化物(0.007ml,0.09mmol)作为起始材料，通过与实施例2相同的方法获得标题化合物(0.025g)。
LCMS保留时间0.96min.(条件2)
MS(ESI正离子)m/z:451[M+H]+
实施例44N-乙基-4-氟-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式99]
使用参照实施例15-2中获得的化合物(0.020g,0.09mmol)和4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(0.021g,0.10mmol)作为起始材料，通过与实施例1相同的方法获得标题化合物(0.040g)。
LCMS保留时间0.91min.(条件2)
MS(ESI正离子)m/z:424[M+H]+
实施例45N-乙基-2-氟-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式100]
使用参照实施例15-2中获得的化合物(0.059g,0.19mmol)和2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(0.040g,0.19mmol)作为起始材料，通过与实施例1相同的方法获得标题化合物(0.021g)。
LCMS保留时间0.84,0.92min.(条件2)
MS(ESI正离子)m/z:424[M+H]+
实施例46N-乙基-2-氟-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-6-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺
[式101]
使用参照实施例15-2中获得的化合物(0.040g,0.14mmol)和2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯甲酸(0.034g,0.16mmol)作为起始材料，通过与实施例15相同的方法获得标题化合物(0.008g)。
LCMS保留时间0.82,0.91min.(条件2)
MS(ESI正离子)m/z:435[M+H]+
实施例47N-乙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式102]
使用参照实施例15-2中获得的化合物(0.050g,0.16mmol)和4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(0.040g,0.20mmol)作为起始材料，通过与参照实施例8相同的方法获得标题化合物(0.036g)。
LCMS保留时间0.94min.(条件2)
MS(ESI正离子)m/z:420[M+H]+
实施例48N-乙基-3-氟-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式103]
使用参照实施例15-2中获得的化合物(0.030g,0.10mmol)和3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(0.024g,0.12mmol)作为起始材料，通过与参照实施例8相同的方法获得标题化合物(0.029g)。
LCMS保留时间0.84min.(条件2)
MS(ESI正离子)m/z:424[M+H]+
实施例49N-乙基-4-氟-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺
[式104]
使用参照实施例15-2中获得的化合物(0.050g,0.16mmol)和4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸(0.046g,0.21mmol)作为起始材料，通过与实施例15相同的方法获得标题化合物(0.028g)。
LCMS保留时间0.89min.(条件2)
MS(ESI正离子)m/z:435[M+H]+
实施例50N-乙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式105]
使用参照实施例15-2中获得的化合物(0.060g,0.20mmol)和5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(0.070g,0.30mmol)作为起始材料，通过与实施例1相同的方法获得标题化合物(0.013g)。
LCMS保留时间0.76min.(条件2)
MS(ESI正离子)m/z:436[M+H]+
实施例51N-乙基-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-(2-{3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲酰胺
[式106]
使用参照实施例33中获得的化合物(0.030g,0.11mmol)和5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(0.026g,0.13mmol)作为起始材料，通过与参照实施例8相同的方法获得标题化合物(0.026g)。
LCMS保留时间1.07min.(条件2)
MS(ESI正离子)m/z:470[M+H]+
实施例52N-乙基-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-(2-{3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲酰胺
[式107]
使用参照实施例36中获得的化合物(0.050g,0.16mmol)和5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(0.050g,0.23mmol)作为起始材料，通过与实施例1相同的方法获得标题化合物(0.010g)。
LCMS保留时间1.09min.(条件2)
MS(ESI正离子)m/z:492[M+Na]+
实施例53N-{2-[3-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-N-乙基-5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺
[式108]
使用参照实施例37中获得的化合物(0.050g,0.17mmol)和5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸(0.045g,0.21mmol)作为起始材料，通过与实施例15相同的方法获得标题化合物(0.009g)。
LCMS保留时间1.06min.(条件2)
MS(ESI正离子)m/z:452[M+H]+
实施例54N-乙基-5-氟-N-{2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺
[式109]
使用参照实施例38中获得的化合物(0.050g,0.19mmol)和5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸(0.055g,0.24mmol)作为起始材料，通过与实施例15相同的方法获得标题化合物(0.050g)。
LCMS保留时间1.03min.(条件2)
MS(ESI正离子)m/z:434[M+H]+
实施例555-氯-N-乙基-N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式110]
使用参照实施例19中获得的化合物(0.10g,0.43mmol)和5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(0.14g,0.64mmol)作为起始材料，通过与实施例1相同的方法获得标题化合物(0.093g)。
LCMS保留时间0.95min.(条件2)
MS(ESI正离子)m/z:440[M+H]+
实施例56N-乙基-5-氟-N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[式111]
使用参照实施例19中获得的化合物(0.10g,0.43mmol)和5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(0.11g,0.51mmol)作为起始材料，通过与实施例1相同的方法获得标题化合物(0.099g)。
LCMS保留时间0.86min.(条件2)
MS(ESI正离子)m/z:424[M+H]+
实施例57N-乙基-5-氟-2-(嘧啶-2-基)-N-(2-{3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲酰胺
[式112]
使用参照实施例36中获得的化合物(0.035g,0.11mmol)和4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸(0.036g,0.17mmol)作为起始材料，通过与实施例15相同的方法获得标题化合物(0.008g)。
LCMS保留时间1.06min.(条件2)
MS(ESI正离子)m/z:485[M+H]+
实施例58N-乙基-(嘧啶-2-基)-N-(2-{3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲酰胺
[式113]
使用参照实施例36中获得的化合物(0.035g,0.11mmol)和2-(嘧啶-2-基)苯甲酸(0.035g,0.17mmol)作为起始材料，通过与实施例15相同的方法获得标题化合物(0.039g)。
LCMS保留时间1.03min.(条件2)
MS(ESI正离子)m/z:467[M+H]+
实施例59N-{2-[3-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-N-乙基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺
[式114]
使用参照实施例37中的化合物(0.050g,0.17mmol)和2-(嘧啶-2-基)苯甲酸(0.050g,0.24mmol)作为起始材料，通过与实施例15相同的方法获得标题化合物(0.060g)。
LCMS保留时间1.04min.(条件2)
MS(ESI正离子)m/z:434[M+H]+
实施例60N-乙基-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-(2-{3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲酰胺
[式115]
使用参照实施例41中获得的化合物(0.10g,0.28mmol)和5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(0.068g,0.34mmol)作为起始材料，通过与实施例1相同的方法获得标题化合物(0.082g)。
LCMS保留时间1.06min.(条件2)
MS(ESI正离子)m/z:470[M+H]+
实施例61N-乙基-5-氟-2-(嘧啶-2-基)-N-(2-{3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲酰胺
[式116]
使用参照实施例41中获得的化合物(0.10g,0.28mmol)和4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸(0.073g,0.34mmol)作为起始材料，通过与实施例15相同的方法获得标题化合物(0.13g)。
LCMS保留时间1.02min.(条件2)
MS(ESI正离子)m/z:485[M+H]+
测试实施例(食欲素受体拮抗活性的测定)
根据文献中所述的方法(Toshikatsu Okumura et al.,Biochemical and Biophysical ResearchCommunications280,976-981,2001)的改进，进行每种测试化合物针对人食欲素1型受体(hOX1R)和食欲素2型受体(hOX2R)的拮抗活性。将迫使表达hOX1R或hOX2R的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞以20,000个细胞/孔接种在96孔黑色透明底板(Nunc)上并使用含有0.1mMMEM非必需氨基酸、0.5mg/mlG418和10%胎牛血清的Ham'sF-12培养基(所有均来自InvitrogenCorp.)在37℃和5%CO2的条件下培养16小时。在去除培养基后，向其加入含有0.5μMFluo-4AM酯(Dojindo Laboratories)的100μL测定缓冲液(25mM HEPES(DojindoLaboratories)、汉克斯平衡盐溶液(Invitrogen Corp.)、0.1%牛血清白蛋白、2.5mM丙磺舒、200μg/ml Amaranth(所有均来自Sigma-AldrichCorp.),pH7.4)，并将细胞在37℃和5%CO2的条件下孵育60分钟。去除含有Fluo-4AM酯的用于测定的缓冲溶液后，将测试化合物以10mM的浓度溶解于二甲基亚砜中并用测定缓冲液稀释，然后将150μL稀释溶液加至每个孔中，然后孵育30分钟。
将人食欲素-A的2个氨基酸取代的肽(Pyr-Pro-Leu-Pro-Asp-Ala-Cys-Arg-Gln-Lys-Thr-Ala-Ser-Cys-Arg-Leu-Tyr-Glu-Leu-Leu-His-Gly-Ala-Gly-Asn-His-Ala-Ala-Gly-Ile-Leu-Thr-Leu-NH2；Peptide Institute,Inc.)用测定缓冲液稀释至300pM(hOX1R最终浓度)或3nM(hOX2R最终浓度)。向其加入50μL该配体溶液以开始反应。在反应期间，使用Functional DrugScreening System(FDSS；由Hamamatsu Photonics K.K.制造)每隔一秒测定每个孔的荧光值，持续3分钟，确定拮抗活性（最大荧光值作为细胞内Ca2+浓度的指数）。测试化合物的拮抗活性（仅补充有稀释缓冲溶液的孔的荧光值为100%和补充有既不含配体又不含化合物的缓冲溶液的孔的荧光值为0%），并且根据由以不同浓度加入的测试化合物得到的荧光值在50%抑制浓度(IC50值)方面确定。
本发明化合物的IC50值示于表1中。
在这种上下文中，实施例3-1、20-1、23-1和25的化合物未经受食欲素受体拮抗活性测试。
[表1]
[工业适用性]
已显示本发明化合物具有OX受体拮抗性质。因此，本发明化合物或其药学上可接受的盐可用作通过OX受体拮抗作用调节的疾病的治疗剂或预防剂，所述疾病例如睡眠障碍、抑郁症、焦虑症、惊恐症、精神分裂症、药物依赖症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、进食障碍、疼痛、胃肠疾病、癫痫症、炎症、免疫相关疾病、内分泌相关疾病和高血压。
Claims (9)
1.由式(IA)表示的吡唑衍生物或其药学上可接受的盐：
[式1]
其中
X表示氮原子或式CH；
Y1和Y2中的任一个表示氮原子，且Y1和Y2中的另一个表示式CH；
R1表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基；
R2表示氢原子、C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可被选自取代基组1、C3-6环烷基、或4-至6-元环状醚基团的1至3个取代基取代，
其中取代基组1是由卤素原子、C3-6环烷基和C1-6烷氧基组成的组；
R3表示三唑基、吡啶基、或嘧啶基、
其中所述三唑基、所述吡啶基、或所述嘧啶基可被1至3个卤素原子取代；且
R4和R5相同或不同并且各自表示氢原子、卤素原子、或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可被1至3个卤素原子取代。
2.根据权利要求1所述的吡唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中R5是氢原子。
3.由式(I)表示的吡唑衍生物或其药学上可接受的盐：
[式2]
其中
X表示氮原子或式CH；
Y1和Y2中的任一个表示氮原子，且Y1和Y2中的另一个表示式CH；
R1表示氢原子、卤素原子、或C1-6烷基；
R2表示氢原子、C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可被选自取代基组1、C3-6环烷基、或4-至6-元环状醚基团的1至3个取代基取代，
其中取代基组1是由卤素原子、C3-6环烷基和C1-6烷氧基组成的组；
R3表示三唑基、吡啶基、或嘧啶基、
其中所述三唑基、所述吡啶基、或所述嘧啶基可被1至3个卤素原子取代；且
R4表示氢原子、卤素原子、或C1-6烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的吡唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中R2是C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可被选自取代基组1、C3-6环烷基、或4-至6-元环状醚基团的1至3个取代基取代。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的吡唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中R2是甲基或乙基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的吡唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中
X是氮原子，且
R3是三唑基或嘧啶基。
7.选自根据权利要求1所述的下列化合物及其药学上可接受的盐的组中的任一种，或选自根据权利要求1所述的下列化合物及其药学上可接受的盐的组中的两种或更多种的混合物：
N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-N,5-二甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-{2-[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-{2-[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-N,5-二甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-(环丙基甲基)-N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-(环丙基甲基)-N-{2-[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-N-{2-[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-N-{2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-5-甲基-N-{2-[3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-{2-[4-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-N-乙基-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-5-甲基-N-{2-[4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-N-{2-[4-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-环丙基-N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-N-(丙-2-基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、
N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-N,5-二甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-(环丙基甲基)-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-{2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-{2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-N,5-二甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-N-(丙-2-基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-(2,2-二氟乙基)-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
5-氟-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-甲基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、
N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-N-(2-氟乙基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-(环丙基甲基)-N-{2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-(环丙基甲基)-5-甲基-N-[2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)乙基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-环丙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
5-氯-N-乙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(吡啶-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-2-(吡啶-3-基)苯甲酰胺、
N-乙基-N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、
5-甲基-N-{2-[3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-5-甲基-N-{2-[3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
5-氟-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-5-氟-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、
5-氯-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-5-氯-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-4-氟-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-2-氟-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-2-氟-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-6-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-3-氟-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-4-氟-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-(2-{3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲酰胺、
N-乙基-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-(2-{3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲酰胺、
N-{2-[3-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-N-乙基-5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-5-氟-N-{2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、
5-氯-N-乙基-N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-5-氟-N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-5-氟-2-(嘧啶-2-基)-N-(2-{3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲酰胺、
N-乙基-(嘧啶-2-基)-N-(2-{3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲酰胺、
N-{2-[3-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-N-乙基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、
N-乙基-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-(2-{3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲酰胺、
N-乙基-5-氟-2-(嘧啶-2-基)-N-(2-{3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲酰胺。
8.药物组合物，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的吡唑衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
9.用于选自以下的疾病的治疗剂或预防剂：睡眠障碍、抑郁症、焦虑症、惊恐症、精神分裂症、药物依赖症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、进食障碍、疼痛、胃肠疾病、癫痫症、炎症、免疫相关疾病、内分泌相关疾病和高血压的疾病的治疗剂或预防剂，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的吡唑衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
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