CN110669049A - 新型雄激素受体抑制剂及其合成方法和应用 - Google Patents

新型雄激素受体抑制剂及其合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了式I所示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。本发明还公开了前述化合物的制备方法和用途。本发明式I所示的化合物是优良的AR抑制剂，为临床上筛选和/或制备治疗前列腺癌的药物提供了一种新的选择，具有良好的应用前景。
Figure DDA0001716158000000011

Description

新型雄激素受体抑制剂及其合成方法和应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及种新型的雄激素受体抑制剂的合成。
背景技术
前列腺癌是男性泌尿生殖系统较为普遍的恶性肿瘤之一。在西方国家是男性最常见的恶性肿瘤，是第三大癌症导致死亡的病因。2012年我国肿瘤登记地区的前列腺癌发病率为9.92/10万，在男性恶性肿瘤中居第6位。2015年我国前列腺癌新发病例约60300例，死亡病例约26600例，已成为威胁我国老年男性健康的重要原因之一。根据2014版的中国泌尿外科诊疗指南指出，晚期前列腺癌的标准治疗方案为雄激素剥夺治疗(androgendeprivation therapy,ADT)。在雄激素剥夺治疗的早期，症状能得到一定程度的缓解，但约40％的患者会发展成为去势抵抗型前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)。究其原因，与雄激素受体信号通路再激活有关，包括肾上腺分泌的雄激素、肿瘤内分泌的雄激素、雄激素受体的突变、甾醇类激素相关信号通路的效应等。CRPC患者的中位生存期仅为12～18个月。
雄激素受体(androgen receptor，AR)属于核受体超家族,包含918个氨基酸，与其他核受体具有相似的结构和功能。它由三个重要的结构域组成，分别是 DNA结合域(DNAbinding domain，DBD)、配体结合域(ligand binding domain， LBD)和氮端结合域(N-terminal domain，NTD)，DBD和LBD之间通过一个铰链区(Hinge)相连。存在于AR碳端的LBD是AR与配体结合的位点，决定了配体与AR结合的特异性，配体与LBD结合从而激活AR。男性的睾酮主要由睾丸分泌，此外肾上腺也能分泌少量。在前列腺组织中，90％的睾酮被5α-还原酶催化生成二氢睾酮(DHT)，其生物活性比睾酮更强，对前列腺的生长和发育起着重要的作用。在正常情况下，雄激素受体存在于胞质中并与热休克蛋白 (Hsp90)等结合形成稳定的适合于雄激素结合的三级结构。当内源性雄激素出现时Hsp90被释放，AR的LBD与雄激素结合后发生构象的改变，并伴随着AR 的二聚化和磷酸化，导致AR被激活。由此形成的AR-雄激素复合物进入细胞核识别相应的雄激素响应元件，募集其他共调控蛋白，形成有活性的转录复合物，启动AR靶基因的转录。拮抗剂与内源性的雄激素竞争性地结合AR，但不会引起相关基因的转录以及后续的生物学效应。
雄激素受体(androgen receptor,AR)在前列腺癌的发生、发展中起着非常重要作用，研究表明去势抵抗型前列腺癌仍然依赖AR的作用。因此，靶向AR信号通路仍然有重要意义。
根据化学结构的不同，可将AR抑制剂分为甾体类AR拮抗剂和非甾体类AR 拮抗剂。醋酸环丙孕酮是甾体类AR拮抗剂的代表，由于该类药物的口服生物利用度和选择性较差，易产生交叉作用引起不良反应，从而限制了其临床应用。而非甾体AR抑制剂的口服生物利用度相对较高，并且对AR有较高的选择性，因此成为研究开发抗雄激素的主要方向。
目前，在治疗前列腺癌的药物中已上市的AR抑制剂有第一代的氟他胺(flutamide)、比卡鲁胺(R-bicalutamide)和尼鲁米特(nilutamide)和第二代的蒽杂鲁胺(enzalutamide)，均作用于AR的LDB。处于临床研究阶段的还有与蒽杂鲁胺结构极其相似的ARN509以及ORION公司研发的ODM-201等小分子抑制剂。
第一代抗雄激素对AR的亲和力低于内源性配体DHT，长期服用会出现拮抗作用转化为激动作用的现象，从而导致病情加重。这种现象可能是由AR的某些位点突变引起的，如已经报道的T877A和W741C突变导致AR与拮抗剂作用之后转变为激活的构象。部分前列腺癌患者初期使用抗雄激素疗法有效，但若转变为去势抵抗型前列腺癌，传统的AR拮抗剂也无法继续使用，这与AR过表达、 AR突变以及瘤内雄激素的生物合成增加等因素有关。
2012年，第二代AR抑制剂蒽杂鲁胺(图1)被FDA批准上市，它对AR的亲和力是比卡鲁胺的8倍，其IC50值为36nmol/L，较比卡鲁胺提高了3～5倍, 该化合物能抑制AR从胞质向细胞核的转移，阻止AR与DNA的结合。但是，临床研究结果显示蒽杂鲁胺有诱发癫痫的可能，发病率约0.6％。同时，目前已经发现AR-F876L突变对蒽杂鲁胺产生耐药性。研究表明由mRNA剪切产生的一类缺少配体结合区的AR突变体，例如临床上发现的AR-V7亚型，在CRPC患者中表达增加，对CRPC的发生发展起着重要作用。蒽杂鲁胺以及处于临床 III期的AR抑制剂ODM201主要作用于AR配体结合区，对这种缺少配体结合区的突变型AR无效。
因此，研发新的有效药物显得十分必要和迫切。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种通式(I)所示的化合物，对AR的亲和力远高于第一代雄激素受体抑制剂，对第一代AR抑制剂羟基氟他胺所产生的 T877A突变以及第二代AR抑制剂蒽杂鲁胺产生的F876L突变有效。同时此类化合物与ODM201有着相似的化学结构，几乎不能通过血脑屏障，降低化合物致癫痫的副作用。本发明提供的化合物不仅可以与天然雄激素竞争性结合AR还能下调AR及其剪切突变体的表达，从而更好的抑制雄激素信号通路的异常激活。
本发明首先提供了式I所示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure BDA0001716157980000031
Z1、Z2各自独立的为C或者N；
环A为C5～C12碳环、杂环、咪唑二酮、芳环、芳杂环、苯并碳环、苯并杂环，其中苯环上的碳可被一个或多个杂原子取代；
环B为C5～C12碳环、杂环、并环、桥环、螺环、芳环、芳杂环或苯并芳环、苯并芳杂环、苯并碳环或苯并杂环，其中苯环上的碳可被一个或多个杂原子取代；
R1和R2相互独立地为氢、卤素、CHF2、CF3、氰基、硝基、氨基、羟胺基、羟基、巯基、磺酸基、C1～C6的烷基、烯烃基、炔烃基、烷氧基、环烷基、杂环基或芳基、杂芳基以及-R9C(O)R10-、-R9CO(O)R10-、-R9(O)COR10-、 -R9NHC(O)R10-或者-R9C(O)NHR10-，其中的羟基、巯基、氨基、烷基、烯烃基、炔烃基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基可进一步被一个或多个卤素、氰基、氨基、羟胺基、巯基、羟基、烷基、烷氧基、羰基、醛基、羧基、酯基、酰胺键、芳基、芳杂基取代；
R3为氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羟胺基、巯基、磺酸基、羧基、醛基、羰基、酯基、酰胺键或C1～C6的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、芳杂基，其中的烷基、烯烃基、炔烃基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基进一步被一个或多个卤素、氰基、氨基、羟胺基、巯基、羟基、烷基、烷氧基、羰基、醛基、羧基、酯基、酰胺键、芳基、芳杂基取代；
R1和R2和R3可以相互以单键、双键或三键连接成环；
R4、R4’、R5和R5’各自独立地表示氢、羟基、卤素、氨基、羟胺基、氰基、硝基、烯基、炔基、C1～C6烷基、环烷基、烷氧基、羰基、硫羰基、醛基、羧基、酯基、酰胺基,其中所述C1～C6的烷基、烷氧基、烯基、炔基、酯基、酰胺基可以各自独立地进一步被一个或者多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、羟胺基、氨基、羟胺基、烷氧基、环烷基的基团所取代；
R5、R5’、R4、R4’可以相互连接成键；
R7、R7’、R6、R6’、R8各自独立地表示氢、羟基、羟胺基、氨基、硝基、氰基、卤素、C1～C6的烷基、烷氧基、烷氧基取代的烷基、环烷基、羰基、醛基、羧基、酯基、酰胺基；
R7、R7’、R6、R6’可以相互连接成键；
R11、R12各自独立地表示氢、羟基、氨基、羟胺基、硝基、磺酸基、氰基、卤素、C1～C6的烷基、烷氧基、环烷基、芳基；其中所述C1～C6烷基、烷氧基、环烷基、氨基、芳基各自独立的任选进一步被一个或者多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、环烷基、烷氧基、芳基的基团所取代；
R9、R10各自独立地表示为氢、C1～C6直链或者支链烷基、烷氧基、氨基，其中的烷基、烷氧基可进一步被一个或者多个卤素、氰基、羟基、硝基、氨基取代。
优选地，所述化合物的环A具有如Ia所示结构：
Figure BDA0001716157980000041
其中,R为O，N，C＝O或者C＝S；
X为C或N；Y为C或N；G为CH，C＝O或者C＝S；
M为CH或者O；虚线表示可选择的双键；星号表示与环连接的位置；
R4和R5定义同上述结构I。
优选地，所述化合物具有式Ⅱ所示结构：
Figure BDA0001716157980000051
其中，R1和R2相互独立地为氢、卤素、CHF2、CF3、氰基、硝基、氨基、羟胺基、羟基、巯基、磺酸基、C1～C6的烷基、烯烃基、炔烃基、烷氧基、环烷基、杂环基或芳基、杂芳基；其中的羟基、巯基、氨基、烷基、烯烃基、炔烃基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基可进一步被一个或多个卤素、氰基、氨基、羟胺基、巯基、羟基、烷基、烷氧基、羰基、醛基、羧基、酯基、酰胺键、芳基、芳杂基取代；
其中，环B为C5～C12碳环、杂环、芳环、芳杂环或苯并芳环、苯并杂环、苯并芳杂环，其中苯环上的碳可被一个或多个杂原子取代；
R11、R12各自独立地表示氢、羟基、氨基、羟胺基、硝基、磺酸基、氰基、卤素、C1～C6的烷基、烷氧基、环烷基、芳基；其中所述C1～C6烷基、烷氧基、环烷基、氨基、芳基各自独立的任选进一步被一个或者多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、环烷基、烷氧基、芳基的基团所取代。
优选地，所述化合物具有式Ⅲ所示结构：
Figure BDA0001716157980000052
优选地，所述化合物具有式Ⅳ所示结构：
Figure BDA0001716157980000061
优选地，所述环B为含N并环、含N芳杂环、苯并含N杂环、苯并含N芳杂环或者嘌呤。
最优选地，所述化合物为如下化合物之一：
Figure BDA0001716157980000062
Figure BDA0001716157980000071
Figure BDA0001716157980000081
本发明还提供了前述化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物方法，其反应路线如下所示：
Figure BDA0001716157980000082
E为卤素Cl、Br、I；
或者，
Figure BDA0001716157980000083
或者，
Figure BDA0001716157980000091
或者，
Figure BDA0001716157980000092
本发明还提供了前述化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备雄激素受体抑制剂中的用途。
其中，所述雄激素受体包括雄激素受体的突变体。
其中，所述雄激素受体的突变体T877A突变体、W741C突变体和/或 AR-F876L突变体。请对这三个突变进行具体解释，指出其突变的位置以及如何突变。
其中，所述抑制剂是抑制雄激素受体表达和/或雄激素受体通路的抑制剂。
其中，所述抑制雄激素受体通路是抑制雄激素受体下游基因PSA和FKBP5 的转录。
本发明还提供了前述化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备雄激素受体相关疾病的药物中的用途。
其中，所述药物是治疗雄激素受体表达阳性的前列腺癌、前列腺增生、多毛症、脱发、精神性厌食症、乳腺癌、痤疮、男性性功能障碍或艾滋病的药物。
本发明还提供了一种新型的雄激素受体抑制剂，它是以前述化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物为活性成分，再加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
活性成分
如本文所用，术语“本发明化合物”指式I所示的化合物。该术语还包括及式I化合物的立体异构体、互变异构体、同位素替代形式、混合物形式和药学上可接受的盐以及其代谢产物和代谢前体或前药。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。
药学上可接受的辅料
所述药学上可接受的辅料，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与本发明药物组合物配合使用，仍然应属于本发明保护的范围。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
术语“立体异构体”包括立体中心(例如带有4个不同取代基的碳)、轴不对称例如有关键、平面不对称及其混合物的存在。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
本发明中，“烷基”是烷烃分子中少掉一个氢原子而成的烃基，C1～C6的烷基是指C1、C2、C3、C4、C5、C6的烷基，即具有1～6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基等等。
“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的脂肪族碳氢基团。所述的炔基可以是直链或支链的。当炔基前具有碳原子数限定(如C2-8炔基)时，例如，术语“C2-8炔基”指具有2-8个碳原子的直链或支链炔基。
“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的脂肪族碳氢基团。所述的烯基可以是直链或支链的。当烯基前具有碳原子数限定(如C2-8烯基)时，例如，术语“C2-8烯基”指具有2-8个碳原子的直链或支链烯基。
卤素为氟、氯、溴或碘。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如氮，氧，或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。芳基可以是取代的或未取代的。
“杂芳基”指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。这里所指的杂原子包括氧、硫和氮。例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
“环烷基”指饱和或不饱和的环状烃取代基；环状烃可以是单环也可以是多环。例如，“C3-8环烷基”指碳原子数为3～8的环烷基。
“杂环基”指饱和或不饱和的环状烃取代基；环状烃可以是单环也可以是多环，且携带至少一个选自O、S或取代的氮原子的环烷基，其余环原子为碳，例如，“C3-8杂环基”指碳原子数和杂原子数共为3～8的杂环基。
本发明化合物可以有效抑制AR，具体地，不仅能够通过下调AR及其突变体的mRNA来抑制其蛋白表达，还能抑制AR及其突变体下游基因PSA和FKBP5的转录，同时对蒽杂鲁胺耐药的AR-F876L仍然有抑制作用，说明本发明化合物能够有效抑制AR信号通路。在细胞水平，本发明化合物能有效抑制AR阳性的前列腺癌细胞的增殖，且具有良好的细胞选择性，为临床上筛选和/或制备治疗前列腺癌的药物提供了一种新的选择，具有良好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1.化合物对LNCap细胞中AR蛋白水平的影响
图2.化合物对VCap细胞中AR及其突变体蛋白水平的影响
图3.化合物对22RV1细胞中AR及其突变体蛋白水平影响
图4.化合物对LNCap细胞中PSA和FKBP5基因mRNA的影响
图5.化合物对VCap细胞中PSA和FKBP5基因mRNA的影响
图6.化合物对22RV1细胞中FKBP5基因mRNA的影响
图7.化合物对LNCap细胞中AR和AR-V7基因mRNA的影响
图8.化合物对AR-F876L突变体转录活性的影响
具体实施方式
本发明化合物与其编号见表1。
Figure BDA0001716157980000121
Figure BDA0001716157980000131
表1.本发明化合物编号
通用合成路线一：
Figure BDA0001716157980000132
E为卤素Cl、Br、I
通用合成路线二：
通用合成路线三：
通用合成路线四：
Figure BDA0001716157980000142
实施例1本发明中化合物SKLB-C4534的合成
Figure BDA0001716157980000143
a)合成2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯腈
将4-溴-2-氯苯腈(2g,8mol)和1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频那酯(4.45g,16mmol)溶于THF(22ml)。加入二(三苯基膦)二氯化钯(II)(281mg, 0.4mmol)、碳酸钠(2g，19.2mmol)和水(6ml)，抽换N2三次。混合物加热至 45℃，搅拌过夜。
蒸发溶剂，硅藻土过滤除去不溶物，加水稀释并用乙酸乙酯萃取2次，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱纯化(PE:EA＝5:1)得淡黄色固体2.4g。
b)合成2-氯-4-(1H-吡唑-5-基)苯腈
将2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯腈(8.3mmol，2.4g) 和10％HCl/EtOH(80ml)加入烧瓶中，回流搅拌过夜。
停止加热，冷至室温，蒸发溶剂，用氢氧化钠和饱和碳酸氢钠调pH至8。加二氯甲烷萃取3次，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱纯化(PE:EA＝2:1)，得 1.7g白色固体。
c)合成(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈
将三苯基膦(8.4g，30mmol)加入圆底烧瓶中，抽换N2，加入干燥THF(25ml)。用冰浴搅拌至三苯基膦完全溶解，缓慢加入DIAD(6.4g，30mmol)，加毕混合物析出白色固体。将(S)-叔-丁基(1-羟基丙-2-基)氨基甲酸酯(5.6g，30mmol)溶于干燥THF(20ml)，缓慢加入反应混合液中。加毕，将2-氯-4-(1H-吡唑-5-基) 苯腈(3.3g，15mmol)溶于干燥THF(30ml)，缓慢加入反应混合物中。加毕，将混合物移至室温并搅拌4h。
将水(25ml)和浓盐酸(10ml)加入混合物中，室温搅拌2天期间补浓盐酸5ml。至原料基本反应完全，蒸发有机溶剂，加入DCM萃取2次，有机相合并用1M盐酸水溶液洗两次，水相合并，用50％NaOH调pH至12。加二氯甲烷萃取3次，有机层合并，无水硫酸钠干燥后浓缩，得2.8g白色固体。
d)合成SKLB-C4534
2,6-二氯嘌呤(110mg，0.52mmol)溶于正丁醇(3ml)，加入(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈(98mg，0.52mmol)和三乙胺(72mg,0.79mmol)，加热至110℃搅拌过夜。
停止加热，冷至室温，呈白色浑浊，沉淀过滤，用水、乙酸乙酯、二氯甲烷和甲醇洗涤，得白色固体30mg白色固体，即SKLB-C4534。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.01(s,1H),8.14(s,2H),8.03–7.90(m,2H), 7.90–7.78(m,2H),6.87(s,1H),4.75(s,1H),4.37(d,J＝5.5Hz,2H),1.24(d,J＝ 6.4Hz,3H).MS(ESI):413.07[M+H+]
实施例2本发明中化合物SKLB-C4535的合成
中间体(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈利用实施例1(c)所述的方法合成。
6-氯嘌呤(160mg，0.92mmol)溶于乙醇(5ml)，加入(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈(240mg，0.92mmol)和三乙胺(72mg,0.79mmol)，加热至90℃搅拌48h。
停止加热，冷至室温，呈白色浑浊。加水稀释后用DCM萃取2次，有机层合并，浓缩。干法上样，硅胶柱纯化，先用3％MeOH/DCM洗脱约3个柱体积，再换纯EA洗脱，得白色固体30mg，即SKLB-C4535。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.86(s,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,2H),8.04(s, 1H),7.96(d,J＝8.1Hz,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,1H),7.84(d,J＝1.8Hz,1H),7.62 (s,1H),6.89(d,J＝1.8Hz,1H),4.85(s,1H),4.64–4.19(m,2H),1.22(d,J＝4.2Hz, 4H).MS(ESI):401.1[M+Na+]
实施例3本发明中化合物SKLB-C4535的合成
中间体(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈利用实施例1(c)所述的方法合成。
2-氯-4甲基嘧啶(51.4mg，0.4mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2- 氯苯腈(86mg，0.31mmol)至于微波管中，加入三乙胺(47.1mg，0.465mmol) 和乙醇(0.5ml)。微波加热至130℃，反应60min。
冷至室温，用厚硅胶板分离纯化，以PE:EA＝1:1为展开剂，刮板后直接干法上样，硅胶柱纯化得白色固体20mg，即SKLB-C4537。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝4.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.77(d,J＝ 8.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.45(s,1H),6.57(s,1H),6.44(d,J＝4.8Hz, 1H),5.16(d,J＝7.1Hz,1H),4.51(m,1H),4.35(m,2H),2.32(s,3H),1.24(d,J＝ 7.1Hz,3H).MS(ESI):353.1[M+H+]
实施例4本发明中化合物SKLB-C4538的合成
该标题化合物利用实施例3所述方法用2-氯嘧啶(50mg，0.4mmol)和 (S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈(86mg，0.31mmol)作为原料制备，得25mg白色固体，即SKLB-C4538。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,2H),7.95(s,1H),7.77(s,1H),7.67(s, 1H),7.45(s,1H),6.58(s,2H),4.51(s,1H),4.36(s,2H),1.26(s,3H).MS(ESI): 339.1[M+H+]
实施例5本发明中化合物SKLB-C4651的合成
Figure BDA0001716157980000172
中间体(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈利用实施例1(c)所述的方法合成。
碘苯(100mg，0.48mmol)、(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈(104.4mg，0.4mmol)、碳酸铯(260.6mg，0.8mmol)、盐酸二甲双胍(13.2mg， 0.08mmol)和乙醇(2ml)加入反应管中，抽换氮气3次，加热至80℃搅拌过夜。
冷至室温，呈棕色浑浊。加乙酸乙酯稀释，水洗、饱和氯化钠洗，25％乙酸乙酯/石油醚过柱纯化，得90mg黄色粘稠状物，即SKLB-C4651。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.78(d,J＝7.2Hz,1H),7.67(d,J＝ 7.3Hz,1H),7.42(s,1H),7.18(s,2H),6.72(s,1H),6.70–6.32(m,3H),4.25(s,2H), 4.00(s,1H),3.80(s,1H),1.23(d,J＝5.2Hz,3H).MS(ESI):337.1[M+H+]
实施例6本发明中化合物SKLB-C4652的合成
Figure BDA0001716157980000181
中间体(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈利用实施例1(c)所述的方法合成。
3-溴吡啶(182mg，1.16mmol)、(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈(200mg，0.76mmol)、碳酸铯(496mg，1.52mmol)、盐酸二甲双胍(25.2mg， 0.152mmol)和乙醇(2ml)加入反应管中，抽换氮气3次，加热至85℃反应48 小时。
冷至室温，硅胶柱纯化，纯EA洗脱得90mg淡黄色固体。再用反相制备柱以甲醇/水体系梯度洗脱，得60mg白色固体即SKLB-C4652。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝2.8Hz,1H),8.01–7.88(m,2H), 7.77(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(d,J＝2.3Hz,1H),7.05 (dd,J＝8.3,4.7Hz,1H),6.84(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),6.57(d,J＝2.3Hz,1H),4.29 (dd,J＝13.8,4.9Hz,1H),4.21(dd,J＝13.8,5.4Hz,1H),4.07–3.96(m,1H),3.95 (d,J＝8.3Hz,1H),1.26(d,J＝6.3Hz,3H).MS(ESI):338.1[M+H+]
实施例7本发明中化合物SKLB-C4660的合成
Figure BDA0001716157980000182
中间体(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈利用实施例1(c)所述的方法合成。
3-碘吡啶(108mg，0.52mmol)、(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈(104mg，0.4mmol)、叔丁醇钠(48mg，0.52mmol)、BINAP(17.2mg，0.028mmol)、醋酸钯(6mg，0.028mmol)和甲苯(2.5ml)加入反应管中，抽换氮气3次，加热至115℃反应48小时。
冷至室温，硅藻土过滤后加硅胶拌样，干法上样用硅胶柱纯化，以DCM:EA＝1:1加5％三乙胺为展开剂，纯化得白色固体30mg，即SKLB-C4660。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝4.2Hz,2H),7.95(s,1H),7.76(d,J＝ 8.0Hz,1H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(s,1H),6.57(s,1H),6.43(d,J＝4.4Hz, 2H),4.80(s,1H),4.31(dd,J＝14.5,3.5Hz,1H),4.23(dd,J＝12.8,4.0Hz,1H),4.08 (m,1H),1.27(d,J＝6.6Hz,3H).MS(ESI):338.1[M+H+]
实施例8本发明中化合物SKLB-C4659的合成
Figure BDA0001716157980000191
该标题化合物利用实施例5所述方法用2-溴吡啶(95mg，0.6mmol)和 (S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈(100mg，0.38mmol)作为原料制备，得30mg淡黄色固体，即SKLB-C4539。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(dd,J＝5.0,1.1Hz,1H),7.95(d,J＝1.4Hz, 1H),7.77(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(d,J＝2.3Hz,1H), 7.38(m,1H),6.64–6.51(m,2H),6.35(d,J＝8.4Hz,1H),4.57(d,J＝7.3Hz,1H), 4.49–4.21(m,3H),1.25(d,J＝6.5Hz,3H).
MS(ESI):338.1[M+H+]
实施例9本发明中化合物SKLB-C4662的合成
中间体(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈利用实施例1(c)所述的方法合成。
2，6-二氯嘧啶(68.5mg，0.46mmol)和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈(100mg，0.38mmol)溶于乙醇(1ml)，加入DIPEA(59mg，0.46mmol)，加热至80℃，搅拌过夜。
冷至室温，乙醇浓缩后，硅胶柱纯化，用60％EA+30％PE洗脱，得60mg 白色固体，即SKLB-C4662。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝5.9Hz,1H),7.93(d,J＝1.4Hz,1H), 7.75(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(d,J＝2.2Hz,1H),6.59 (d,J＝2.3Hz,1H),6.18(d,J＝5.2Hz,1H),5.55(d,J＝8.0Hz,1H),4.53(s,1H), 4.41(dd,J＝14.0,4.1Hz,1H),4.21(dd,J＝13.9,5.5Hz,1H),1.27(d,J＝6.7Hz, 3H).MS(ESI):395.0[M+Na+]
实施例10本发明中化合物SKLB-C4661的合成
Figure BDA0001716157980000201
中间体(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈利用实施例1(c)所述的方法合成。
4-氯喹唑啉(75mg，0.46mmol)、(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈 (100mg，0.38mmol)和三乙胺(46.5mg，0.46mmol)溶于乙腈(2ml)，加热至90℃，搅拌过夜。
冷至室温，浓缩溶剂，加5％DCM/MeOH溶解，湿法上样，用硅胶柱纯化，先用纯EA洗脱分离出杂质再换2％DCM/MeOH洗脱，得20mg白色固体，即 SKLB-C4661。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),8.04(d,J＝1.3Hz,1H),7.85(d,J＝ 8.2Hz,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,2H),7.74(d,J＝1.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.1Hz, 1H),7.52(d,J＝2.3Hz,1H),7.50(d,J＝7.4Hz,1H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),6.65 (d,J＝2.3Hz,1H),4.99–4.81(m,1H),4.59(dd,J＝14.0,3.7Hz,1H),4.35(dd,J＝ 14.0,4.6Hz,1H),1.31(d,J＝6.7Hz,3H).MS(ESI):389.1[M+H+]
实施例11本发明中化合物SKLB-C4664的合成
Figure BDA0001716157980000211
该标题化合物利用实施例5所述方法用5-溴嘧啶(95mg，0.6mmol)和 (S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈(100mg，0.38mmol)作为原料， 85℃反应48小时制备得28mg淡黄色固体，即SKLB-C4664。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.30(s,1H),8.08(d,J＝1.2Hz,1H),8.07(s, 2H),7.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.92(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.84(d,J＝2.3Hz,1H), 6.90(d,J＝2.3Hz,1H),6.05(d,J＝8.8Hz,1H),4.26(dd,J＝13.7,5.7Hz,1H),4.19 (dd,J＝13.7,6.7Hz,1H),4.12–3.96(m,1H),1.16(d,J＝6.5Hz,3H).MS(ESI): 361.1[M+Na+]
实施例12本发明中化合物SKLB-C4667的合成
Figure BDA0001716157980000212
中间体(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-三氟甲基苯腈利用实施例1(c) 所述的方法用2-三氟甲基-4溴苯腈为原料制备。
该标题化合物利用实施例10所述方法制备，得80mg无色粘稠，即 SKLB-C4667。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),8.32(s,1H),8.02(dd,J＝8.1,1.1 Hz,1H),7.94–7.80(m,2H),7.80–7.67(m,2H),7.55(d,J＝2.3Hz,1H),7.51– 7.39(m,1H),6.93(d,J＝7.4Hz,1H),6.71(d,J＝2.4Hz,1H),5.02–4.84(m,1H), 4.60(dd,J＝14.0,3.6Hz,1H),4.37(dd,J＝14.0,4.7Hz,1H),1.31(d,J＝6.7Hz, 3H).MS(ESI):423.1[M+H+]
实施例13本发明中化合物SKLB-C4669的合成
Figure BDA0001716157980000221
该标题化合物利用实施例5所述方法用1-溴萘(118mg，0.57mmol)和 (S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈(100mg，0.38mmol)作为原料，加热至90℃反应48h，所得棕红色混合物加EA稀释，水洗、饱和氯化钠洗、无水硫酸钠干燥后浓缩，用硅胶柱纯化，PE:EA＝4:1洗脱，得40mg淡黄色固体，即SKLB-C4669。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝1.3Hz,1H),7.91–7.73(m,3H), 7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.57–7.38(m,3H),7.34(t,J＝7.9Hz,1H),7.23(s,1H), 6.65(d,J＝7.5Hz,1H),6.59(d,J＝2.3Hz,1H),5.10(s,1H),4.46(dd,J＝13.8,4.5 Hz,1H),4.36(dd,J＝13.8,5.2Hz,1H),4.26–4.09(m,1H),1.33(d,J＝6.4Hz,3H). MS(ESI):387.1[M+H+]
实施例14本发明中化合物SKLB-C4670的合成
Figure BDA0001716157980000222
该标题化合物利用实施例5所述方法2-溴萘(118mg，0.57mmol)和 (S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈(100mg，0.38mmol)作为原料制备，得48mg纯白色固体，即SKLB-C4670。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.78(d,J＝7.3Hz,1H),7.74–7.58 (m,3H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.41(d,J＝2.1Hz,1H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H), 7.20(t,J＝7.4Hz,1H),6.84(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.80(s,1H),6.55(d,J＝2.2 Hz,1H),4.36(dd,J＝13.8,5.0Hz,1H),4.29(dd,J＝13.8,5.1Hz,1H),4.21–4.06 (m,1H),3.98(d,J＝7.4Hz,1H),1.30(d,J＝6.5Hz,3H).MS(ESI):387.1[M+H+]
实施例15本发明中化合物SKLB-C4671的合成
Figure 100002_1
该标题化合物利用实施例5述方法用5-溴-1甲基-1H-吲哚(115mg，0.57mmol) 和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈(100mg，0.38mmol)作为原料制备，得40mg淡黄色固体，即SKLB-C4671。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝1.4Hz,1H),7.79(dd,J＝8.1,1.4Hz, 1H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(d,J＝2.3Hz,1H),7.16(d,J＝8.7Hz,1H),6.97 (d,J＝3.0Hz,1H),6.86(d,J＝2.0Hz,1H),6.63(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.57(d,J ＝2.3Hz,1H),6.30(d,J＝2.6Hz,1H),4.35–4.20(m,2H),4.05–3.95(m,1H), 3.73(s,3H),1.27(d,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):390.1[M+H+]
实施例16本发明中化合物SKLB-C4673的合成
Figure BDA0001716157980000232
该标题化合物利用实施例5所述方法用6-溴喹啉(118.6mg，0.57mmol)和 (S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈(100mg，0.38mmol)作为原料制备，得45mg淡绿色固体，即SKLB-C4673。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(dd,J＝4.2,1.3Hz,1H),7.96(d,J＝1.1Hz, 1H),7.87(d,J＝9.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H), 7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(d,J＝2.2Hz,1H),7.26–7.20(m,1H),7.04(dt,J＝ 17.2,8.6Hz,1H),6.68(d,J＝2.5Hz,1H),6.54(d,J＝2.3Hz,1H),4.37(dd,J＝13.7, 4.1Hz,1H),4.28(dd,J＝13.8,4.7Hz,1H),4.15(d,J＝3.1Hz,1H),1.32(s,3H). MS(ESI):388.1[M+H+]
实施例17本发明中化合物SKLB-C4674的合成
Figure BDA0001716157980000241
该标题化合物利用实施例5所述方法用6-溴异喹啉(118.6mg，0.57mmol) 和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈(100mg，0.38mmol)作为原料制备，得80mg淡黄色固体，即SKLB-C4674。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),8.29(d,J＝5.6Hz,1H),7.96(s, 1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.71(dd,J＝17.9,11.4Hz,2H),7.42(d,J＝1.5Hz, 1H),7.30(d,J＝5.6Hz,1H),6.89(d,J＝7.8Hz,1H),6.63(s,1H),6.55(d,J＝1.6 Hz,1H),4.49(d,J＝7.5Hz,1H),4.38(dd,J＝13.7,4.7Hz,1H),4.28(dd,J＝13.8, 5.3Hz,1H),4.18(m,1H),1.32(d,J＝6.4Hz,3H).MS(ESI):388.1[M+H+]
实施例18本发明中化合物SKLB-C4678的合成
中间体(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈利用实施例1(c)所述的方法合成。
8-溴喹啉(125mg，0.6mmol)、(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈(104mg，0.4mmol)、叔丁醇钠(96mg，1mmol)、三(二亚苄基丙酮)钯(II) (24mg，0.028mmol)和davephos(11.2mg，0.028mmol)加入微波中，再加入 1，4-二氧六环(2ml)，氮气吹3次。微波加热至150℃反应30分钟。
冷至室温，硅藻土过滤，加硅胶拌样，用硅胶柱纯化，以15％EA/PE洗脱，得41mg淡黄色固体，即SKLB-C4678。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.06(dd,J＝8.3, 1.6Hz,1H),8.01(d,J＝1.4Hz,1H),7.79(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.67(d,J＝8.1 Hz,1H),7.43(d,J＝2.3Hz,1H),7.39(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),7.33(t,J＝7.9Hz, 1H),7.05(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),6.65(d,J＝7.6Hz,1H),6.52(d,J＝2.3Hz,1H), 6.48(d,J＝8.4Hz,1H),4.47–4.29(m,2H),4.21(tq,J＝12.1,6.2Hz,1H),1.36(d, J＝6.5Hz,3H).MS(ESI):388.1[M+H+]
实施例19本发明中化合物SKLB-C4679的合成
Figure BDA0001716157980000251
该标题化合物利用实施例5所述方法用4-溴异喹啉(118.6mg，0.57mmol) 和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈(100mg，0.38mmol)作为原料制备，得15mg淡黄色固体，即SKLB-C4679。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),8.01(d,J＝1.4Hz,1H),7.92(d,J＝ 8.6Hz,2H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.72–7.64(m, 2H),7.61(t,J＝7.2Hz,1H),7.49(d,J＝2.3Hz,1H),6.62(d,J＝2.3Hz,1H),5.24(s, 1H),4.52(dd,J＝13.9,4.1Hz,1H),4.36(dd,J＝13.9,5.3Hz,1H),4.21(s,1H),1.34 (d,J＝6.4Hz,3H).MS(ESI):388.1[M+H+]
实施例20本发明中化合物SKLB-C4682的合成
Figure BDA0001716157980000252
中间体(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈利用实施例1(c)所述的方法合成。
5-溴喹啉(125mg，0.6mmol)、(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈(104mg，0.4mmol)、叔丁醇钠(96mg，1mmol)、三(二亚苄基丙酮)钯 (II)(24mg，0.028mmol)和x-phos(13.3mg，0.028mmol)加入反应管中，再加入甲苯(3ml)，抽换氮气3次。加热至100℃反应过夜。
冷至室温，硅藻土过滤，浓缩溶剂后用厚硅胶板分离纯化，以PE:EA＝2:1 为展开剂，得48g橘红色固体。再用C18键合硅胶柱纯化，以甲醇/水体系梯度洗脱得30mg淡黄色固体，即SKLB-C4682。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(d,J＝2.7Hz,1H),8.20(d,J＝8.3Hz,1H), 8.01(s,1H),7.75(d,J＝7.9Hz,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.66–7.35(m,3H), 7.33(dd,J＝8.2,3.9Hz,1H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),6.60(s,1H),5.25(d,J＝5.9 Hz,1H),4.48(dd,J＝13.7,3.7Hz,1H),4.34(dd,J＝13.8,4.9Hz,1H),4.16(s,1H), 1.32(d,J＝6.2Hz,3H).MS(ESI):388.1[M+H+]
实施例21本发明中化合物SKLB-C4676的合成
Figure BDA0001716157980000261
该标题化合物利用实施例20所述方法用8-溴异喹啉(118.6mg，0.57mmol) 和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈(100mg，0.38mmol)作为原料制备，得35mg淡黄色固体，即SKLB-C4676。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.29(s,1H),8.48(d,J＝5.5Hz,1H),7.92(s, 1H),7.81(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.66–7.33(m,3H),7.14(d,J ＝8.0Hz,1H),6.70(d,J＝7.7Hz,1H),6.59(s,1H),5.26(d,J＝5.4Hz,1H),4.44 (dd,J＝13.8,4.6Hz,1H),4.37(dd,J＝13.9,5.0Hz,1H),4.23(m,1H),1.37(d,J＝ 6.3Hz,3H).MS(ESI):388.1[M+H+]
实施例22本发明中化合物SKLB-C4677的合成
Figure BDA0001716157980000262
该标题化合物利用实施例20所述方法用5-溴异喹啉(118.6mg，0.57mmol) 和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈(100mg，0.38mmol)作为原料制备，得40mg白色固体，即SKLB-C4677。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16(s,1H),8.48(d,J＝5.7Hz,1H),8.01(s, 1H),7.76(d,J＝7.7Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(d,J＝5.7Hz,1H),7.44 (d,J＝9.5Hz,2H),7.33(d,J＝7.9Hz,1H),6.80(d,J＝7.5Hz,1H),6.60(s,1H), 5.18(d,J＝6.3Hz,1H),4.46(dd,J＝13.7,3.8Hz,1H),4.35(dd,J＝13.9,4.9Hz, 1H),4.18(s,1H),1.33(d,J＝6.2Hz,3H).MS(ESI):388.1[M+H+]
实施例23本发明中化合物SKLB-C4675的合成
Figure BDA0001716157980000271
该标题化合物利用实施例20所述方法用7-溴喹啉(118.6mg，0.57mmol) 和(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈(100mg，0.38mmol)作为原料制备，得30mg白色固体，即SKLB-C4675。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),7.94(s,2H),7.76(d,J＝6.4Hz, 1H),7.66(d,J＝6.9Hz,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(s,1H),7.10(s,2H),6.87 (d,J＝7.4Hz,1H),6.56(s,1H),4.35(m,3H),4.16(s,1H),1.29(d,J＝4.1Hz,3H). MS(ESI):388.1[M+H+]
实施例24本发明中化合物SKLB-C4684的合成
Figure BDA0001716157980000272
中间体(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈利用实施例1(c)所述的方法合成。
2-溴喹啉(108mg，0.52mmol)、(S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈(104mg，0.4mmol)、叔丁醇钠(48mg，0.52mmol)、BINAP(17.2mg， 0.028mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(25.6mg，0.028mmol)和甲苯(2.5ml) 加入反应管中，抽换氮气3次，加热至110℃反应20小时。
冷至室温，硅藻土过滤后加硅胶拌样，干法上样用硅胶柱纯化，以PE:EA＝1:1 洗脱，得淡黄色固体70mg，即SKLB-C4684。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝1.3Hz,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H), 7.75(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.68(t,J＝9.1Hz,2H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.57– 7.50(m,1H),7.46(d,J＝2.3Hz,1H),7.25–7.18(m,1H),6.56(s,2H),4.85(d,J＝ 6.7Hz,1H),4.79–4.58(m,1H),4.51(dd,J＝13.7,5.0Hz,1H),4.40(dd,J＝13.7, 4.9Hz,1H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H).MS(ESI):388.1[M+H+]
实施例25本发明中化合物SKLB-C4685的合成
Figure BDA0001716157980000281
该标题化合物利用实施例7所述方法用3-溴异喹啉(108mg，0.52mmol)、 (S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈(104mg，0.4mmol)作为原料制备，的45mg淡绿色固体，即SKLB-C4685。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),7.95(d,J＝1.5Hz,1H),7.80–7.69 (m,2H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.51–7.34(m,3H),7.21(ddd,J＝8.0,6.3,1.5Hz, 1H),6.50(d,J＝2.3Hz,1H),6.46(s,1H),4.65(d,J＝5.9Hz,1H),4.44–4.22(m, 3H),1.33(d,J＝6.3Hz,3H).MS(ESI):388.1[M+H+]
实施例26本发明中化合物SKLB-C4686的合成
Figure BDA0001716157980000282
该标题化合物利用实施例7所述方法用1-溴异喹啉(108mg，0.52mmol)、 (S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈(104mg，0.4mmol)作为原料制备，的75mg淡绿色固体，即SKLB-C4686。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝1.5Hz,1H),7.98(d,J＝5.8Hz,1H), 7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.71–7.64(m,2H),7.64– 7.56(m,1H),7.55–7.42(m,2H),6.95(d,J＝5.8Hz,1H),6.61(d,J＝2.3Hz,1H), 6.10(d,J＝7.2Hz,1H),4.88–4.76(m,1H),4.58(dd,J＝13.8,4.1Hz,1H),4.46– 4.32(m,1H),1.31(d,J＝6.7Hz,3H).MS(ESI):388.1[M+H+]
实施例27本发明中化合物SKLB-C4681的合成
该标题化合物利用实施例7所述方法用1-溴异喹啉(108mg，0.52mmol)、 (S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈(104mg，0.4mmol)作为原料制备，的25mg淡黄色固体，即SKLB-C4681。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝5.5Hz,1H),8.05(s,1H),8.02(d,J＝ 8.4Hz,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,1H),7.75–7.60(m,2H), 7.58–7.39(m,2H),6.62(d,J＝2.2Hz,1H),6.53(d,J＝5.8Hz,1H),6.44(d,J＝5.5 Hz,1H),4.55(dd,J＝13.9,3.8Hz,1H),4.38(dd,J＝14.0,5.2Hz,1H),4.25(m,1H), 1.34(d,J＝6.4Hz,3H).MS(ESI):388.1[M+H+]。
实施例28本发明中化合物SKLB-C4683的合成
Figure BDA0001716157980000292
该标题化合物利用实施例7所述方法用1-溴异喹啉(108mg，0.52mmol)、 (S)-4-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯腈(104mg，0.4mmol)作为原料制备，的61mg淡黄色固体，即SKLB-C4683。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝2.8Hz,1H),8.02–7.85(m,2H), 7.75(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.72–7.63(m,1H),7.54–7.45(m,1H),7.46–7.33 (m,3H),6.96(d,J＝2.7Hz,1H),6.52(d,J＝2.3Hz,1H),4.38(dd,J＝13.8,4.6Hz, 1H),4.25(dd,J＝13.8,5.8Hz,1H),4.18–4.07(m,1H),1.33(t,J＝6.7Hz,3H).MS (ESI):388.1[M+H+]。
以下用试验例的方式来验证本发明的有益效果：
试验例1对LNCap/AR、VCap、22RV1和PC-3细胞的增殖抑制活性评价
1、材料及仪器：
RIPM 1640培养基(Hyclone,SH30809.01)、DMEM高糖培养基(Hyclone,SH30243.01)、胎牛血清、FBS(BI,04-001-1ACS)、青-链霉素(Hyclone,SV30010)。
细胞完全培养液：RIPM 1640培养基/DMEM高糖培养基，10％FBS，1％青- 链霉素。
胰酶(Millipore,SM-2001-C)、LNCap/AR细胞(高表达AR的LNCap细胞，通过逆转录病毒转染方法构建，由四川康城生物科技有限公司赠予)、VCap 细胞(中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库，TCHu220)、22RV1细胞(中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库，TCHu100)、LNCap细胞(中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库，TCHu173)、PC-3细胞(中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库，SCSP-532)、细胞计数试剂CCK-8(SAB,CP002)、ThermoMultiskan MK3酶标仪。
2、方法：
将LNCap/AR,22RV1,PC-3培养于1640完全培养基中，VCap培养于DMEM 高糖完全培养基中，置于5％二氧化碳的37℃培养箱中培养。将细胞接种于96 孔板中，2个副孔，每孔100微升，接种细胞数分别为LNCap/AR 2000/孔、22RV1 3000/孔、VCap 20000/孔、PC-31000/孔。
药物用DMSO(二甲亚砜)配置成30mM的储备液，铺板后第二天用完全培养基稀释成600μM,再用完全培养基稀释10倍，从60μM开始3倍梯度稀释，共9个浓度。取100μL稀释后的化合物加入细胞培养孔中，空白对照组加100μL 培养基，即药物作用浓度最高30μM。
药物作用6天后，吸走90μL含药培养基，每孔加入10μL CCK-8，37℃避光孵育1-2h后，在酶标仪上，450nM，测定各孔的OD值。按照CCK-8试剂盒说明书计算IC50(见表2)。
Figure BDA0001716157980000301
Figure BDA0001716157980000311
表2.
上述实验数据表明，本发明化合物对AR阳性的前列腺癌细胞LNCap/AR, 22RV1，LNCap(含T877A突变)和VCap有较好的抑制作用，尤其是对含AR-V7 突变的前列腺癌细胞22RV1和VCap抑制活性优于上市药物蒽杂鲁胺和临床III 期药物ODM201。而对AR阴性的前列腺癌细胞PC-3抑制作用差，间接说明本发明化合物抑制AR信号通路，且具有良好的细胞选择性，安全性好。
试验例2下调LNCap、VCap和22RV1细胞中AR表达的生物活性评价
1、材料仪器
RIPM 1640培养基(Hyclone,SH30809.01)、胎牛血清、FBS(BI,
04-001-1ACS)、青-链霉素(Hyclone,SV30010)。
细胞完全培养液：RIPM 1640培养基，10％FBS，1％青-链霉素。
胰酶(Millipore,SM-2001-C)、VCap细胞(中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库，TCHu220)、22RV1细胞(中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库，TCHu100)、LNCap细胞(中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库， TCHu173)、RIPA裂解液(Beyotime,P0013B)、BCA蛋白定量试剂盒(Beyotime, P0012)、5X loading buffer(Beyotime,P0015)、10％聚丙烯酰胺凝胶试剂盒(佰和,PG112)、PVDF膜(Immobilon-PSQ,ISEQ00010)、Tublin Antibody(Zen BioScience,200608)、Androgen Receptor Antibody(CST,3202S)、PSA/KLK3(D11E1)
Figure BDA0001716157980000322
Rabbit mAb(CST,D11E1)、敏ECL化学发光液(四正柏, 4AW011-50)、学发光仪(上海勤翔,Serial NO.810060)。
2、方法
将LNCap，22RV1培养于1640完全培养基中，VCap培养于DMEM高糖完全培养基中，置于5％二氧化碳的37℃培养箱中培养。第一天将细胞接种于6 孔板中，LNCap和22RV1铺板数为70万/孔，VCap为100万/孔。
第三天加药，药物用DMSO(二甲亚砜)配置成30mM的储备液，用完全培养基稀释，空白组加含等量浓度DMSO的完全培养基。
药物作用24h后，吸弃培养基，用预冷的PBS洗一次，吸干，每孔60μl RIPA 裂解液，冰上裂解5min，用细胞刮收集并转移至离心管中。4℃离心10min， 13000rpm。将上清液转移至新的离心管中，用BCA蛋白定量试剂盒进行蛋白定量，然后加入1/4体积的5X loadingbuffer，沸水煮5min后放冰上降温，再转移至-20℃保存。
用10％的聚丙烯酰胺凝胶试剂盒制胶，蛋白上样30μg，体积用1X loading buffer补齐，用80V跑浓缩胶，100V跑分离胶。湿法转膜，300mA，1h，然后用5％脱脂牛奶室温封闭2h。一抗Tublin按1:5000稀释，AR和PSA分别按1:2000 和1:1000稀释，4℃摇床孵育过夜。
TBS/T洗膜10min*3次，二抗按1:5000稀释，室温孵育2h,TBS/T洗膜10min*3 次,加超敏TCL化学发光液曝光。
由图1结果表明，10μM的本发明化合物4682(SKLB-C4682)和20μM的本发明化合物4535(SKLB-C4535)均能明显抑制LNCap细胞中AR的蛋白水平，同时具有明显的浓度依赖性。但已上市药物蒽杂鲁胺和临床III期药物 ODM201在20μM的浓度下均不能下调AR的蛋白水平。
由图2结果表明，20μM的本发明化合物4535(SKLB-C4535)和4682 (SKLB-C4682)均能明显抑制VCap细胞中AR及其突变体的蛋白水平，同时具有明显的浓度依赖性，且活性优于已报道化合物galaterone。但已上市药物蒽杂鲁胺和临床III期药物ODM201在20μM的浓度下均不能下调AR的蛋白水平。
由图3结果表明，20μM的本发明化合物4682(SKLB-C4682)和30μM的本发明化合物4682均能显著抑制22RV1细胞中AR及其剪切突变体AR-V7的蛋白水平，且具有明显的浓度依赖性。但已上市药物蒽杂鲁胺和临床III期药物 ODM201在30μM的浓度下均不能下调AR的蛋白水平。
上述实验结果表明，本发明化合物SKLB-C4682、SKLB-C4535能够下调前列腺癌细胞中AR及其突变体的表达，由于癌细胞中AR过表达是导致前列腺癌患者产生耐药性的原因之一，因此抑制AR活性的同时下调AR的蛋白水平能更好的抑制雄激素信号通路，因此，本发明能够很好地抑制雄激素信号通路的异常激活。
试验例3降低前列腺癌细胞中PSA、FKBP5和AR的mRNA生物活性评价
1、材料仪器
RIPM 1640培养基(Hyclone,SH30809.01)、DMEM高糖培养基(Hyclone,SH30243.01)、牛血清、FBS(BI,04-001-1ACS)、去雄激素的胎牛血清、CSS-FBS (由四川康城生物科技有限公司赠予)、青-链霉素(Hyclone,SV30010)。
细胞完全培养液：RIPM 1640培养基/DMEM高糖培养基，10％FBS或者5％ CSS，1％青-链霉素。
胰酶(Millipore,SM-2001-C)、VCap细胞(中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库，TCHu220)、22RV1细胞(中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库，TCHu100)、LNCap细胞(中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库， TCHu173)、人工合成雄激素R1881(南京康满林化工实业有限公司,CAS:965-93-5)、Trizol(ambion，15596026)、氯仿(CAS:67-66-3)、异丙醇(天津市致远化学试剂有限公司，CAS:67-63-0)、无水乙醇(川东化工)、RNase-freewater(biosharp， BL510A)、测RNA浓度的仪器(Thermo，NANODROP 2000)、逆转录试剂盒(abm，G492)、逆转录仪(LongGene，型号：Mini1620；规格：DC 20V 160W；序号：022-00001)、QPCR试剂盒(abm，MaterMix-S)、QPCR仪(BIO-RAD， CFX96TMOptics Module)、PSA引物(GeneCopoeia，HQP009633)、FKBP5 引物(GeneCopoeia，HQP057374)、AR-full引物序列
(f-ACCCTGCAAATGCTCTTCTTGTCAC；r-CTTTAGGCTTTGCCGCTGAAG)、 AR-V7引物序列(f-TGACTCAGGCGGATGCAGTGAAG；
r-ACAGTTGCTTCTTGTCCAAGGTGAC)。
2、方法
将LNCap，22RV1培养于1640完全培养基中，VCap培养于DMEM高糖完全培养基中，置于5％二氧化碳的37℃培养箱中培养。第一天用含5％CSS和1％双抗的培养基将细胞接种于6孔板中，LNCap和22RV1铺板数为70万/孔，VCap 为120万/孔。
第三天加药，药物用DMSO(二甲亚砜)配置成30mM的储备液，R1881用 DMSO配成5μM的储备液，用5％CSS完全培养基稀释，空白组加含等量浓度 DMSO的完全培养基。
药物作用24h后，吸弃培养基，加500μl Trizol，用力摇晃15秒，室温放置 3分钟。然后4℃，12000g离心15分钟。吸取上层水相至新离心管中，加250μl 异丙醇颠倒混匀，室温放置10分钟后4℃，12000g离心10分钟。弃上清，加 500μl 75％乙醇洗涤，温和振荡。然后4℃，7500g离心5分钟，弃尽上清，室温晾干5-10min。用30μl RNase-free水溶解RNA后，放置冰上测RNA浓度。按照逆转录试剂盒说明书操作进行逆转录(25℃10min，42℃15min，85℃5min) 得到cDNA，-20℃储存，RNA放置-80℃冰箱储存。
由图4结果表明，本发明化合物SKLB-C4682、SKLB-C4535能够抑制LNCap 细胞中由雄激素R1881激活的AR下游基因PSA和FKBP5的转录，活性与阳性化合物ODM201相当，且抑制作用具有浓度依赖性。
由图5结果表明，本发明化合物SKLB-C4682、SKLB-C4535能够抑制VCap 细胞中由雄激素R1881激活的AR下游基因PSA和FKBP5的转录，且抑制作用具有浓度依赖性，抑制活性与阳性化合物ODM201和蒽杂鲁胺相当。
由图6结果表明，本发明化合物SKLB-C4682、SKLB-C4535能够抑制22RV1 细胞中由雄激素R1881激活的AR下游基因FKBP5的转录，且活性优于阳性化合物ODM201和蒽杂鲁胺。
由图7结果表明，本发明化合物SKLB-C4682、SKLB-C4535能抑制LNCap 细胞中AR及其剪切突变体AR-V7的mRNA，说明导致AR蛋白减少的原因是化合物减少了雄激素受体的mRNA。
上述实验结果表明，本发明化合物SKLB-C4682、SKLB-C4535通过减少雄激素受体mRNA来下调AR的蛋白表达量。同时本发明化合物能抑制AR下游基因 PSA和FKBP5的转录，尤其是对22RV1细胞中FKBP5的抑制作用明显优于蒽杂鲁胺和ODM201，说明本发明化合物能够有效抑制前列腺癌细胞中的AR信号通路。
试验例4抑制AR-F876L转录活性的生物活性评价
1、材料仪器
DME/F12培养基(Hyclone,SH30023.01)、胎牛血清，FBS(BI,04-001-1ACS)、去雄激素的胎牛血清，CSS-FBS(由四川康城生物科技有限公司赠予)、青-链霉素(Hyclone,SV30010)。
细胞完全培养液：DME/F12培养基，10％FBS或者5％CSS，1％青-链霉素胰酶(Millipore,SM-2001-C)。
PC-3细胞(中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库，SCSP-532)、转染试剂EndoFectinTM-Max(GeneCopoeia，EF003)、AR-F876L质粒(由生工生物工程上海股份有限公司构建)、Cignal Androgen Receptor Reporter(luc)Kit (QIAGEN,CCS-1019L)、人工合成雄激素R1881(南京康满林化工实业有限公司,CAS:965-93-5)、双荧光素酶检测试剂盒(promega，E1910)、多功能酶标仪 (BioTek，Synergy H1)。
2、方法
将PC-3细胞培养于DME/F12完全培养基中，置于5％二氧化碳的37℃培养箱中培养。第一天用含5％CSS且不含双抗的培养基将细胞接种于96孔板中，铺板数为1万/孔。
24小时内按转染试剂说明书将50ng AR-F876L和50ng AR-reporter一并转染进细胞。第三天加药，药物用DMSO(二甲亚砜)配置成30mM的储备液，R1881 用DMSO配成3μM的储备液，用5％CSS完全培养基稀释，阳性对照组合阴性对照组加含等量浓度的DMSO和R1881。
药物作用24h后，吸弃培养基，按双荧光素酶检测试剂盒说明书操作，用多功能酶标仪检测发光信号。
由图8结果表明，本发明化合物SKLB-C4682、SKLB-C4535能抑制由1nM 人工合成雄激素R1881所激活的AR-F876L的转录活性，且具有明显的浓度依赖性。相反，随着蒽杂鲁胺浓度的增加，AR-F876L的转录活性增强，表现出抗性。
上述实验表明，本发明化合物可以很好的抑制AR-F876L的转录活性，而 AR-F876L是临床上发现对恩杂鲁胺产生耐药性的一种AR突变体，说明本发明化合物对蒽杂鲁胺耐药的AR-F876L仍然有效。
综上，本发明化合物不仅能够通过下调AR及其突变体的mRNA来抑制其蛋白表达，还能抑制AR及其突变体下游基因PSA和FKBP5的转录，同时对蒽杂鲁胺耐药的AR-F876L仍然有抑制作用，说明本发明化合物能够有效抑制AR信号通路。在细胞水平，本发明化合物能有效抑制AR阳性的前列腺癌细胞的增殖，且具有良好的细胞选择性，为临床上筛选和/或制备治疗前列腺癌的药物提供了一种新的选择，具有良好的应用前景。

Claims (16)

1.式I所示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure FDA0001716157970000011
Z1、Z2各自独立的为C或者N；
环A为C5～C12碳环、杂环、咪唑二酮、芳环、芳杂环、苯并碳环、苯并杂环，其中苯环上的碳可被一个或多个杂原子取代；
环B为C5～C12碳环、杂环、并环、桥环、螺环、芳环、芳杂环或苯并芳环、苯并芳杂环、苯并碳环或苯并杂环，其中苯环上的碳可被一个或多个杂原子取代；
R1和R2相互独立地为氢、卤素、CHF2、CF3、氰基、硝基、氨基、羟胺基、羟基、巯基、磺酸基、C1～C6的烷基、烯烃基、炔烃基、烷氧基、环烷基、杂环基或芳基、杂芳基以及-R9C(O)R10-、-R9CO(O)R10-、-R9(O)COR10-、-R9NHC(O)R10或者-R9C(O)NHR10-，其中的羟基、巯基、氨基、烷基、烯烃基、炔烃基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基可进一步被一个或多个卤素、氰基、氨基、羟胺基、巯基、羟基、烷基、烷氧基、羰基、醛基、羧基、酯基、酰胺键、芳基、芳杂基取代；
R3为氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羟胺基、巯基、磺酸基、羧基、醛基、羰基、酯基、酰胺键或C1～C6的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、芳杂基，其中的烷基、烯烃基、炔烃基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基进一步被一个或多个卤素、氰基、氨基、羟胺基、巯基、羟基、烷基、烷氧基、羰基、醛基、羧基、酯基、酰胺键、芳基、芳杂基取代；
R1和R2和R3可以相互以单键、双键或三键连接成环；
R4、R4’、R5和R5’各自独立地表示氢、羟基、卤素、氨基、羟胺基、氰基、硝基、烯基、炔基、C1～C6烷基、环烷基、烷氧基、羰基、硫羰基、醛基、羧基、酯基、酰胺基,其中所述C1～C6的烷基、烷氧基、烯基、炔基、酯基、酰胺基可以各自独立地进一步被一个或者多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、羟胺基、氨基、羟胺基、烷氧基、环烷基的基团所取代；
R5、R5’、R4、R4’可以相互连接成键；
R7、R7’、R6、R6’、R8各自独立地表示氢、羟基、羟胺基、氨基、硝基、氰基、卤素、C1～C6的烷基、烷氧基、烷氧基取代的烷基、环烷基、羰基、醛基、羧基、酯基、酰胺基；
R7、R7’、R6、R6’可以相互连接成键；
R11、R12各自独立地表示氢、羟基、氨基、羟胺基、硝基、磺酸基、氰基、卤素、C1～C6的烷基、烷氧基、环烷基、芳基；其中所述C1～C6烷基、烷氧基、环烷基、氨基、芳基各自独立的任选进一步被一个或者多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、环烷基、烷氧基、芳基的基团所取代；
R9、R10各自独立地表示为氢、C1～C6直链或者支链烷基、烷氧基、氨基，其中的烷基、烷氧基可进一步被一个或者多个卤素、氰基、羟基、硝基、氨基取代。
R8可与R7、R7’、R6、R6’以及R11、R12相互连接成键。
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物的环A具有如Ia所示结构：
Figure 1
其中,R为O，N，C＝O或者C＝S；
X为C或N；Y为C或N；G为CH，C＝O或者C＝S；
M为CH或者O；虚线表示可选择的双键；星号表示与环连接的位置；
R4和R5定义同上述结构I。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物具有式Ⅱ所示结构：
Figure FDA0001716157970000031
其中，R1和R2相互独立地为氢、卤素、CHF2、CF3、氰基、硝基、氨基、羟胺基、羟基、巯基、磺酸基、C1～C6的烷基、烯烃基、炔烃基、烷氧基、环烷基、杂环基或芳基、杂芳基；其中的羟基、巯基、氨基、烷基、烯烃基、炔烃基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基可进一步被一个或多个卤素、氰基、氨基、羟胺基、巯基、羟基、烷基、烷氧基、羰基、醛基、羧基、酯基、酰胺键、芳基、芳杂基取代；
其中，环B为C5～C12碳环、杂环、芳环、芳杂环或苯并芳环、苯并杂环、苯并芳杂环，其中苯环上的碳可被一个或多个杂原子取代；
R11、R12各自独立地表示氢、羟基、氨基、羟胺基、硝基、磺酸基、氰基、卤素、C1～C6的烷基、烷氧基、环烷基、芳基；其中所述C1～C6烷基、烷氧基、环烷基、氨基、芳基各自独立的任选进一步被一个或者多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、环烷基、烷氧基、芳基的基团所取代。
4.根据权利要求3所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物具有式Ⅲ所示结构：
Figure FDA0001716157970000032
5.根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物具有式Ⅳ所示结构：
6.根据权利要求3～5任意一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述环B为含N并环、含N芳杂环、苯并含N杂环、苯并含N芳杂环或者嘌呤。
7.根据权利要求6所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：
Figure FDA0001716157970000042
8.一种制备权利要求1～7任意一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物方法，其特征在于：其反应路线如下所示：
Figure FDA0001716157970000062
E为卤素Cl、Br、I；
或者，
或者，
Figure FDA0001716157970000071
或者，
Figure FDA0001716157970000072
9.权利要求1～7任一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备雄激素受体抑制剂中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述雄激素受体包括雄激素受体的突变体。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于：所述雄激素受体的突变体T877A突变体、W741C突变体和/或AR-F876L突变体。
12.根据权利要求9～11任意一项所述的用途，其特征在于：所述抑制剂是抑制雄激素受体表达和/或雄激素受体通路的抑制剂。
13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于：所述抑制雄激素受体通路是抑制雄激素受体下游基因PSA和FKBP5的转录。
14.权利要求1～7任一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备雄激素受体相关疾病的药物中的用途。
15.根据权利要求9所述药物的用途，其特征在于：所述药物是治疗雄激素受体表达阳性的前列腺癌、前列腺增生、多毛症、脱发、精神性厌食症、乳腺癌、痤疮、男性性功能障碍或艾滋病的药物。
16.一种新型的雄激素受体抑制剂，其特征在于：它是以权利要求1～7任一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物为活性成分，再加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
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