TW202019427A - 以喹唑啉化合物作為有效成分之醫藥組成物 - Google Patents

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Abstract

[課題]提供一種胰臟癌，特別是KRAS G12C突變陽性胰臟癌之治療用醫藥組成物。 [解決手段]本發明者們探討關於具有G12C突變KRAS抑制作用之化合物，確認了特定之喹唑啉化合物具有G12C突變KRAS抑制作用，含有此等之化合物作為有效成分之醫藥組成物，對於胰臟癌，特別是KRAS G12C突變陽性胰臟癌具有治療效果，完成了本發明。

Description

以喹唑啉化合物作為有效成分之醫藥組成物
本發明係關於將喹唑啉化合物或其製藥學上容許之鹽作為有效成分之胰臟癌之治療用醫藥組成物。
有報導指出以胰管腺癌為主的胰臟癌係5年生存率為10%以下(CA Cancer J. Clin., 66, 7, 2016)之預後非常差的癌，世界中一年約34萬人新罹患(GLOBOCAN 2012)。進而預測美利堅合眾國中2030年死亡者數成為第2位(Cancer Res., 74, 2913, 2014)。胰臟癌之治療中最有效的手段為外科手術，但由於早期發現困難而多有轉移，現狀為無法適用外科手術之情形多。在無法成為手術適應時採用化學療法或放射線療法為生存率不佳的狀況。過去雖進行抗血管內皮生長因子(VEGF)抗體、多激酶抑制劑或RAS下游因子之抑制劑等之臨床試驗，但未見到明確的預後延長(Nature Rev. Gastroenterol. Hepatol., 15, 333, 2018、Semin. Cancer Biol., Epub ahead of print, 2018)。
RAS蛋白質係由188-189個胺基酸而成之約21kDa的低分子鳥苷三磷酸(GTP)結合蛋白質，存在有由KRAS基因、NRAS基因、HRAS基因3個基因所生之4種類的主要蛋白質[KRAS(KRAS4A及KRAS4B)、NRAS、HRAS]。RAS蛋白質存在有活性型之GTP結合型，與不活性型之鳥苷二磷酸(GDP)結合型。RAS蛋白質，因配位體對EGFR等細胞膜受體之刺激等，藉由GDP與GTP交換而活化。活性型RAS，與RAF、PI3K、RALGDS等多達20種類之效應器蛋白質結合，活化下游之傳訊級聯反應。另一方面，活性型RAS藉由內在性之GTP水解(GTPase)活性，藉由將GTP變換成GDP成為不活性型。此GTPase活性因GAP (GTPase活化蛋白質)而增強。因此，RAS擔當了EGFR等之細胞內信號傳遞路徑中重要的「分子開關」之機能，在細胞的成長、增殖、血管生成等之過程中，發揮了重要的作用(Nature rev. cancer, 11, 761, 2011、Nature rev. drug discov., 13, 828, 2014、Nature rev. drug discov., 15, 771, 2016)。
認為若因RAS基因之突變而發生胺基酸置換，則因作為RAS之GTPase機能降低或對GAP之親和性降低，而活性型之比例增加。起因於此的過度的信號傳遞，引發致癌或癌之增殖亢進。胰管腺癌在胰上皮內腫瘤性病變/pancreatic intraepithelial neoplasia(PanIN)中經過異形的弱階段至強階段而產生，KRAS基因突變在初期階段之PanIN中已被觀察到。之後產生腫瘤抑制基因之INK4A、p53或SMAD4的異常，而惡性化(Nature Rev. Cancer, 10, 683, 2010)。進而，胰管腺癌之90%以上之中在KRAS基因已觀察到突變，其中位於KRAS外顯子2之密碼子12的點突變占其大多數(Cancer Cell 32, 185, 2017)。因此，KRAS在胰臟癌之致癌或發展過程中，擔當了重要的角色。
近年來，對於G12C突變KRAS，顯示在稱為開關II(switch II)之區域附近有異位口袋(allosteric pocket)的存在(Nature, 503, 548, 2013)，同時報導有藉由對突變半胱胺酸形成共價鍵，而不可逆地與G12C突變KRAS結合的化合物(Cancer Discov., 6, 316, 2016、Cell, 172, 578, 2018)。G12C突變KRAS選擇性的抑制劑，藉由對G12C突變KRAS形成共價鍵，抑制由不活性型向活性型的變換，藉阻斷下游信號而誘導癌細胞死。由於胰臟癌之數%中被觀察到G12C突變KRAS(Cancer Cell 25, 272, 2014)、故認為具有本作用機制的化合物，對於KRAS G12C突變陽性胰臟癌之治療為有用。
下述之式(A)及式(B)所示之化合物，被報導對於G12C突變KRAS具有結合能力(專利文獻1、2及3)。
Figure 02_image001
(式中記號的意思參照該公報)
本案之最早的優先權日後公開之文獻(專利文獻4)中，揭示下述之式(C)所示之化合物或其鹽具有G12C突變KRAS抑制活性，對於作為肺癌，特別是KRAS G12C突變陽性肺癌之治療劑為有用。又，該文獻中雖具體揭示本發明之醫藥組成物之有效成分的化合物作為實施例化合物，但未揭示關於對於胰臟癌，特別是KRAS G12C突變陽性胰臟癌的作用。
Figure 02_image003
(式中記號的意思參照該公報)
又，非專利文獻1中報導有專利文獻1所揭示之實施例353的化合物(亦稱為ARS-1620)，對於人類KRAS G12C突變陽性胰臟癌株MIA PaCa-2具有細胞增殖抑制作用，在MIA PaCa-2罹癌裸鼠模式中顯示抗腫瘤作用。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2015/054572號 [專利文獻2]國際公開第2016/164675號 [專利文獻3]國際公開第2017/087528號 [專利文獻4]國際公開第2018/143315號 [非專利文獻]
[非專利文獻1]Cell、2018年、第172卷、第3號、p. 578-589
[發明所欲解決之課題]
提供一種胰臟癌之治療用醫藥組成物，作為某態樣提供一種KRAS G12C突變陽性胰臟癌治療用醫藥組成物。 [解決課題之手段]
本發明者們，以創製胰臟癌之治療用醫藥組成物，特別是KRAS G12C突變陽性胰臟癌治療用醫藥組成物為目的，深入研究具有G12C突變KRAS抑制作用之化合物的結果，發現本發明之喹唑啉化合物或其製藥學上容許之鹽具有優異之G12C突變KRAS抑制作用，以此等之化合物作為有效成分的醫藥組成物作為胰臟癌之治療用醫藥組成物為有用而完成本發明。 即，本發明係關於一種胰臟癌之治療用醫藥組成物，其含有選自由 (+)-1-{7-[6-環丙基-2-{[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮(以下，有時記載為「化合物A」)、 (+)-1-{7-[6-環丙基-2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮(以下，有時記載為「化合物B」)、 (+)-1-{7-[2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮(以下，有時記載為「化合物C」)，及 (+)-1-(7-{8-乙氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮(以下，有時記載為「化合物D」) 所成之群組之化合物，或其製藥學上容許之鹽，及製藥學上容許之賦形劑。
又，本發明為含有選自由化合物A、化合物B、化合物C及化合物D所成之群組之化合物，或其製藥學上容許之鹽之胰臟癌之治療劑、作為其他態樣，為含有選自由化合物A、化合物B、化合物C及化合物D所成之群組之化合物，或其製藥學上容許之鹽之KRAS G12C突變陽性胰臟癌之治療劑。
又，本發明係關於一種用於製造胰臟癌之治療用醫藥組成物的選自由化合物A、化合物B、化合物C及化合物D所成之群組之化合物，或其製藥學上容許之鹽之用途，作為某態樣係關於一種用於製造KRAS G12C突變陽性胰臟癌治療用醫藥組成物的選自由化合物A、化合物B、化合物C及化合物D所成之群組之化合物，或其製藥學上容許之鹽之用途；一種用於治療胰臟癌的選自由化合物A、化合物B、化合物C及化合物D所成之群組之化合物，或其製藥學上容許之鹽之用途，作為某態樣係關於一種用於治療KRAS G12C突變陽性胰臟癌治療的選自由化合物A、化合物B、化合物C及化合物D所成之群組之化合物，或其製藥學上容許之鹽之用途；一種用於治療胰臟癌之用途的選自由化合物A、化合物B、化合物C及化合物D所成之群組之化合物，或其製藥學上容許之鹽，作為某態樣係關於一種KRAS G12C突變陽性用於治療胰臟癌之用途的選自由化合物A、化合物B、化合物C及化合物D所成之群組之化合物，或其製藥學上容許之鹽；及一種包含將選自由化合物A、化合物B、化合物C及化合物D所成之群組之化合物，或其製藥學上容許之鹽的有效量投予至對象而成之胰臟癌之治療方法，作為某態樣係關於一種包含將選自由化合物A、化合物B、化合物C及化合物D所成之群組之化合物，或其製藥學上容許之鹽的有效量投予至對象而成之KRAS G12C突變陽性胰臟癌之治療方法。此外，所謂「對象」，為需要該治療之人類或其他動物，作為某態樣，為需要該治療之人類。 [發明效果]
本發明之醫藥組成物之有效成分之選自由化合物A、化合物B、化合物C及化合物D所成之群組之化合物，或其製藥學上容許之鹽，具有G12C突變KRAS抑制作用，可使用作為胰臟癌之治療用醫藥組成物，作為一態樣，可使用作為KRAS G12C突變陽性胰臟癌之治療用醫藥組成物的有效成分。
以下，詳細說明本發明。
所謂「G12C突變」，係表示在基因突變之中，對應於野生型蛋白質中之第12個的殘基由甘胺酸變換成半胱胺酸之突變。
所謂「G12C突變KRAS」，係表示在編碼KRAS之基因中，具有上述「G12C突變」的KRAS。
本發明之某態樣表示於下。 (1-1)含有化合物A或其製藥學上容許之鹽，及製藥學上容許之賦形劑的胰臟癌之治療用醫藥組成物。作為其他態樣，為含有化合物A或其製藥學上容許之鹽，及製藥學上容許之賦形劑的KRAS G12C突變陽性胰臟癌治療用醫藥組成物。 (1-2)含有化合物A或其製藥學上容許之鹽的胰臟癌之治療劑。作為其他態樣，為含有化合物A或其製藥學上容許之鹽的KRAS G12C突變陽性胰臟癌之治療劑。 (1-3)用於製造胰臟癌之治療用醫藥組成物的化合物A或其製藥學上容許之鹽之用途。作為其他態樣，為用於製造KRAS G12C突變陽性胰臟癌治療用醫藥組成物的化合物A或其製藥學上容許之鹽之用途。 (1-4)用於治療胰臟癌的化合物A或其製藥學上容許之鹽之用途。作為其他態樣，為KRAS G12C突變陽性用於治療胰臟癌的化合物A或其製藥學上容許之鹽之用途。 (1-5)用於治療胰臟癌之用途的化合物A或其製藥學上容許之鹽。作為其他態樣，為KRAS G12C突變陽性用於治療胰臟癌之用途的化合物A或其製藥學上容許之鹽。 (1-6)含有將化合物A或其製藥學上容許之鹽的有效量投予至對象而成之胰臟癌之治療方法。作為其他態樣，為含有將化合物A或其製藥學上容許之鹽的有效量投予至對象而成之KRAS G12C突變陽性胰臟癌之治療方法。
(2-1)含有化合物B或其製藥學上容許之鹽，及製藥學上容許之賦形劑的胰臟癌之治療用醫藥組成物。作為其他態樣，為含有化合物B或其製藥學上容許之鹽，及製藥學上容許之賦形劑的KRAS G12C突變陽性胰臟癌治療用醫藥組成物。 (2-2)含有化合物B或其製藥學上容許之鹽的胰臟癌之治療劑。作為其他態樣，為含有化合物B或其製藥學上容許之鹽的KRAS G12C突變陽性胰臟癌之治療劑。 (2-3)用於製造胰臟癌之治療用醫藥組成物的化合物B或其製藥學上容許之鹽之用途。作為其他態樣，為用於製造KRAS G12C突變陽性胰臟癌治療用醫藥組成物的化合物B或其製藥學上容許之鹽之用途。 (2-4)用於治療胰臟癌的化合物B或其製藥學上容許之鹽之用途。作為其他態樣，為KRAS G12C突變陽性用於治療胰臟癌的化合物B或其製藥學上容許之鹽之用途。 (2-5)用於治療胰臟癌之用途的化合物B或其製藥學上容許之鹽。作為其他態樣，為KRAS G12C突變陽性用於治療胰臟癌之用途的化合物B或其製藥學上容許之鹽。 (2-6)含有將化合物B或其製藥學上容許之鹽的有效量投予至對象而成之胰臟癌之治療方法。作為其他態樣，為含有將化合物B或其製藥學上容許之鹽的有效量投予至對象而成之KRAS G12C突變陽性胰臟癌之治療方法。
(3-1)含有化合物C或其製藥學上容許之鹽，及製藥學上容許之賦形劑的胰臟癌之治療用醫藥組成物。作為其他態樣，為含有化合物C或其製藥學上容許之鹽，及製藥學上容許之賦形劑的KRAS G12C突變陽性胰臟癌治療用醫藥組成物。 (3-2)含有化合物C或其製藥學上容許之鹽的胰臟癌之治療劑。作為其他態樣，為含有化合物C或其製藥學上容許之鹽的KRAS G12C突變陽性胰臟癌之治療劑。 (3-3)用於製造胰臟癌之治療用醫藥組成物的化合物C或其製藥學上容許之鹽之用途。作為其他態樣，為用於製造KRAS G12C突變陽性胰臟癌治療用醫藥組成物的化合物C或其製藥學上容許之鹽之用途。 (3-4)用於治療胰臟癌的化合物C或其製藥學上容許之鹽之用途。作為其他態樣，為KRAS G12C突變陽性用於治療胰臟癌的化合物C或其製藥學上容許之鹽之用途。 (3-5)用於治療胰臟癌之用途的化合物C或其製藥學上容許之鹽。作為其他態樣，為KRAS G12C突變陽性用於治療胰臟癌之用途的化合物C或其製藥學上容許之鹽。 (3-6)含有將化合物C或其製藥學上容許之鹽的有效量投予至對象而成之胰臟癌之治療方法。作為其他態樣，為含有將化合物C或其製藥學上容許之鹽的有效量投予至對象而成之KRAS G12C突變陽性胰臟癌之治療方法。
(4-1)含有化合物D或其製藥學上容許之鹽，及製藥學上容許之賦形劑的胰臟癌之治療用醫藥組成物。作為其他態樣，為含有化合物D或其製藥學上容許之鹽，及製藥學上容許之賦形劑的KRAS G12C突變陽性胰臟癌治療用醫藥組成物。 (4-2)含有化合物D或其製藥學上容許之鹽的胰臟癌之治療劑。作為其他態樣，為含有化合物D或其製藥學上容許之鹽的KRAS G12C突變陽性胰臟癌之治療劑。 (4-3)用於製造胰臟癌之治療用醫藥組成物的化合物D或其製藥學上容許之鹽之用途。作為其他態樣，為用於製造KRAS G12C突變陽性胰臟癌治療用醫藥組成物的化合物D或其製藥學上容許之鹽之用途。 (4-4)用於治療胰臟癌的化合物D或其製藥學上容許之鹽之用途。作為其他態樣，為KRAS G12C突變陽性用於治療胰臟癌的化合物D或其製藥學上容許之鹽之用途。 (4-5)用於治療胰臟癌之用途的化合物D或其製藥學上容許之鹽。作為其他態樣，為KRAS G12C突變陽性用於治療胰臟癌之用途的化合物D或其製藥學上容許之鹽。 (4-6)含有將化合物D或其製藥學上容許之鹽的有效量投予至對象而成之胰臟癌之治療方法。作為其他態樣，為含有將化合物D或其製藥學上容許之鹽的有效量投予至對象而成之KRAS G12C突變陽性胰臟癌之治療方法。
本說明書中，所謂「選自由化合物A、化合物B、化合物C及化合物D所成之群組之化合物的製藥學上容許之鹽」，係指化合物A、化合物B、化合物C或化合物D之酸加成鹽的意思，具體而言，可舉例與鹽酸、氫溴酸、碘化氫酸、硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸，或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、苦杏仁酸、酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯甲醯基酒石酸、檸檬酸、甲磺酸(Mesylic acid)、乙磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸(對甲苯磺酸)、天冬胺酸、麩胺酸等之有機酸的酸加成鹽。 此外，「選自由化合物A、化合物B、化合物C及化合物D所成之群組之化合物」中，包含化合物A、化合物B、化合物C或化合物D之各種溶劑合物，具體而言，包含水合物或乙醇合物。進而，「製藥學上容許之鹽」中亦包含此等之溶劑合物的酸加成鹽。 又，作為「選自由化合物A、化合物B、化合物C及化合物D所成之群組之化合物，或其製藥學上容許之鹽」之某態樣，可舉例未形成鹽之自由鹼，即，化合物A、化合物B、化合物C或化合物D，作為其他態樣，為化合物A，進而作為其他態樣，為化合物B，進而作為其他態樣，為化合物C，又進而作為其他態樣，為化合物D。
含有選自由化合物A、化合物B、化合物C及化合物D所成之群組之化合物，或其製藥學上容許之鹽作為有效成分的醫藥組成物，可使用該領域中常用之賦形劑，即藥劑用賦形劑或藥劑用載體等，藉由一般常用方法來調製。 投予可為錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等之口服投予，或，關節內、靜脈內、肌肉內等之注射劑，栓劑、點眼劑、眼軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼附劑、經黏膜液劑、經黏膜貼附劑、吸入劑等之非口服投予之任一形態。
作為用以口服投予的固體組成物，使用錠劑、散劑、顆粒劑等。如此之固體組成物中，將1種或2種以上之有效成分，與至少1種的惰性賦形劑混合。組成物，亦可依循常規方法含有惰性添加劑，例如潤滑劑或崩解劑、穩定化劑、溶解輔助劑。錠劑或丸劑視需要亦可以糖衣或胃溶性或腸溶性物質的薄膜進行被膜。 用於口服投予的液體組成物，包含藥劑上容許之乳濁劑、溶液劑、懸濁劑、糖漿劑或酏劑等，包含一般使用的惰性稀釋劑，例如純化水或乙醇。該液體組成物在惰性稀釋劑以外亦可含有如助溶劑、濕潤劑、懸濁劑之輔助劑，甜味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。
用於非口服投予的注射劑，含有無菌之水性或非水性的溶液劑、懸濁劑或乳濁劑。作為水性之溶劑，包含例如注射用蒸餾水或生理食鹽液。作為非水性之溶劑，例如有如乙醇之醇類。如此之組成物，亦可進一步包含等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩定化劑，或助溶劑。此等藉由例如通過細菌保留過濾器進行過濾，殺菌劑的摻合或照射而無菌化。又，此等可製造無菌之固體組成物，使用前溶解或懸濁於無菌水或無菌之注射用溶劑中來使用｡
一般口服投予之情形中，1日之投予量為約0.001~100 mg/kg體重，較佳為0.1~30 mg/kg，更佳為0.1~ 10 mg/kg為適當，將此1次或分成2次~4次投予。靜脈內投予之情形中，1日之投予量為約0.0001~10 mg/kg體重為適當，1日1次~分成複數次投予。投予量考慮症狀、年齡、性別等是各個情形適當地決定。
雖依投予路徑、劑形、投予部位、賦形劑或添加劑的種類而不同，但本發明之醫藥組成物含有0.01~ 100重量%，作為某態樣為0.01~50重量%之有效成分的選自由化合物A、化合物B、化合物C及化合物D所成之群組之化合物，或其製藥學上容許之鹽。
本發明之醫藥組成物，可與認為在胰臟癌，特別是KRAS G12C突變陽性胰臟癌顯示有效性的各種治療劑併用。該併用，可同時投予，或可個別連續地，或在期望之時間間隔進行投予。同時投予之情形中，可為配合劑亦可個別製劑化。
以下以化合物A、化合物B、化合物C及化合物D之製造法作為參考例詳細地進行說明。又，該等原料化合物之製法表示於製造例。又，化合物A、化合物B、化合物C及化合物D之製造法，並不限定於僅以下所示之具體參考例之製造法，亦可藉由此等製造法的其他組合，或是該業者不言自明的方法來製造。
本說明書中，化合物之命名有時使用ACD/Name (註冊商標、Advanced Chemistry Development, Inc.)等之命名軟體。
又，為了方便，濃度mol/L以M表示。例如，1M氫氧化鈉水溶液係指1 mol/L之氫氧化鈉水溶液的意思。
製造例1 將2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸(4.0 g)、N-碘琥珀酸醯亞胺(4.0 g)、N,N-二甲基甲醯胺(以下，簡寫為DMF)(40 mL)之混合物，在氬氣流下，於50℃攪拌2小時。於反應混合物中，於50℃加入N-碘琥珀酸醯亞胺(1.5 g)，同溫度下攪拌1.5小時。於反應混合物中，於50℃加入N-碘琥珀酸醯亞胺(1.5 g)，同溫度下攪拌一整夜。將反應混合物放置冷卻至室溫後，加入水，於室溫攪拌5小時。過濾取出析出之固體，於室溫通風乾燥。將所得之固體懸濁於水，於室溫攪拌1小時。過濾取出固體，以水洗淨後，減壓下，於50℃進行乾燥，得到固體之2-胺基-4-溴-3-氟-5-碘苯甲酸(5.6 g)。
製造例2 將2-胺基-4-溴-3-氟-5-碘苯甲酸(5.6 g)、尿素(4.7 g)之混合物，於200℃攪拌3小時。將反應混合物放置冷卻至室溫後，加入水，於室溫攪拌15分鐘。過濾取出固體，以水洗淨後，減壓下，於50℃進行乾燥。將所得之固體磨碎成粉末後，與磷醯氯(80 mL)混合進行冰冷，在氮氣流下，滴加N,N-二異丙基乙胺(以下，簡寫成DIPEA)(8.0 mL)。將反應混合物於150℃攪拌2.5小時。將反應混合物放置冷卻至室溫後，減壓下，進行濃縮，於所得之殘渣中加入乙酸乙酯。將反應混合物注入至冰水後，濾掉不溶物，以乙酸乙酯萃取濾液。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，減壓下，濃縮溶液。以二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，得到固體之7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘喹唑啉(3.6 g)。
製造例3 將7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘喹唑啉(3.6 g)、1,4-二
Figure 108126931-A0304-12-01
烷(35 mL)之混合物進行冰冷後，在氮氣流下，加入DIPEA (8.0 mL)、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸三級丁酯(2.0 g)，於室溫攪拌1.5小時。於反應混合物中加入水，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥後，減壓下，濃縮溶液。以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，得到固體之7-(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘喹唑啉-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸三級丁酯(4.6 g)。
製造例4 將7-(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘喹唑啉-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸三級丁酯(9.5 g)、1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-醇(6.8 g)、碳酸銫(15 g)、1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷(以下，簡寫成DABCO)(260 mg)、DMF(76 mL)、四氫呋喃(以下，簡寫成THF)(76 mL)之混合物，在氬氛圍下，於室溫攪拌一整夜。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。減壓下，濃縮溶液後，於所得之固體中加入二異丙基醚，於室溫攪拌。過濾取出固體，減壓下，於50℃進行乾燥，得到固體之7-(7-溴-8-氟-6-碘-2-{[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸三級丁酯(9.1 g)。
製造例5 將7-(7-溴-8-氟-6-碘-2-{[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸三級丁酯(5.0 g)、2,2,2-三氟乙醇(1.4 mL)、碳酸銫(6.5 g)、DMF (50 mL)之混合物，於室溫攪拌5小時。將反應混合物，於50℃攪拌1.5小時。將反應混合物放置冷卻至室溫後，加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。減壓下，濃縮溶液後，以二氧化矽凝膠管柱色層分析(鹼性二氧化矽凝膠、己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，得到7-[7-溴-6-碘-2-{[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]氧基}-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸三級丁酯(5.5 g)。
製造例6 將7-[7-溴-6-碘-2-{[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]氧基}-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸三級丁酯(2.7 g)、環丙基硼酸(560 mg)、磷酸三鉀(2.5 g)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物二氯甲烷加成物(以下，簡寫成PdCl2 (dppf)・CH2 Cl2 )(270 mg)、1,4-二
Figure 108126931-A0304-12-01
烷(20 mL)、乙腈(20 mL)、水(8.6 mL)之混合物，在氬氛圍下，於100℃攪拌4小時。將反應混合物放置冷卻至室溫後，加入飽和氯化鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥後，減壓下，濃縮溶液。以二氧化矽凝膠管柱色層分析(鹼性二氧化矽凝膠、己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，得到7-[7-溴-6-環丙基-2-{[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]氧基}-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸三級丁酯(1.9 g)。
製造例7 在氬氛圍下，混合7-[7-溴-6-環丙基-2-{[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]氧基}-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸三級丁酯(1.9 g)、(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(710 mg)、(1E,4E)-1,5-二苯基五-1,4-二烯-3-酮/鈀(3：2)(以下，簡寫成Pd2 (dba)3 )(230 mg)、二環己基(2’,6’-二甲氧基聯苯-2-基)膦(以下，簡寫成SPhos) (210 mg)、磷酸三鉀(2.2 g)、1,4-二
Figure 108126931-A0304-12-01
烷(15 mL)、水(2.8 mL)，在微波照射下，於120℃攪拌70分鐘。將反應混合物在減壓下，進行濃縮，以二氧化矽凝膠管柱色層分析(鹼性二氧化矽凝膠、己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣。於所得之純化物中加入乙腈，於室溫攪拌30分鐘。過濾取出析出之固體，得到固體之7-[6-環丙基-2-{[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸三級丁酯(630 mg)。
製造例8 將7-[6-環丙基-2-{[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸三級丁酯(630 mg)、1M鹽酸(5.5 mL)之混合物，在氬氛圍下，於50℃攪拌1小時。將反應混合物進行冰冷後，加入二氯甲烷(3.2 mL)、3-氯丙醯氯(0.17 mL)、碳酸氫鈉(670 mg)，同溫度下攪拌30分鐘。於反應混合物中，同溫下加入異丙醇(以下，簡寫成IPA)(9.3 mL)、4M氫氧化鈉水溶液(3.0 mL)，於室溫攪拌3小時。將反應混合物進行冰冷後，加入1M鹽酸(10 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯，於室溫攪拌5分鐘。將反應混合物以乙酸乙酯進行萃取，將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥後，減壓下，濃縮溶液。以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇)純化所得之殘渣。於所得之純化物中加入乙腈，於室溫攪拌1小時。過濾取出析出之固體，得到固體之1-{7-[6-環丙基-2-{[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮(230 mg)。
製造例9 將7-(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘喹唑啉-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸三級丁酯(8.1 g)、1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-醇(5.3 g)、碳酸銫(13 g)、DABCO(220 mg)、DMF(65 mL)、THF(65 mL)之混合物，在氬氛圍下，於室溫攪拌3日。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。減壓下，濃縮溶液後，以二氧化矽凝膠管柱色層分析(鹼性二氧化矽凝膠、己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，得到7-(7-溴-8-氟-6-碘-2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸三級丁酯(7.9 g)。
製造例10 將7-(7-溴-8-氟-6-碘-2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸三級丁酯(3.8 g)、2,2,2-三氟乙醇(0.75 mL)、碳酸銫(3.4 g)、DMF (40 mL)之混合物，在氬氛圍下，於室溫攪拌20小時。於反應混合物中加入2,2,2-三氟乙醇(0.40 mL)、碳酸銫(1.7 g)，於室溫攪拌24小時。於反應混合物中加入水，於室溫攪拌10分鐘。過濾取出析出之固體後，加入氯仿/甲醇(9：1)，將所得之溶液以無水硫酸鎂進行乾燥。減壓下，濃縮溶液後，以二氧化矽凝膠管柱色層分析(鹼性二氧化矽凝膠、己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，得到固體之7-[7-溴-6-碘-2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸三級丁酯(3.1 g)。
製造例13 將7-[6-環丙基-2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸三級丁酯(800 mg)、二氯甲烷(4.0 mL)之混合物進行冰冷後，加入三氟乙酸(以下，簡寫成TFA)(1.2 mL)，於室溫攪拌6小時。於反應混合物中加入氯仿/IPA(4：1)、2M碳酸鉀水溶液(11 mL)。將水層以氯仿/IPA(4：1)進行萃取，將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥後，減壓下，濃縮溶液(殘渣A)。將DIPEA (0.45 mL)、THF(16 mL)之混合物以冰-甲醇浴進行冷卻後，加入丙烯醯氯(0.20 mL)。於此混合物中，滴加殘渣A之THF(12 mL)溶液，同溫度下攪拌20分鐘。於反應混合物中，同溫度下滴加1M氫氧化鈉水溶液(5.0 mL)，於室溫攪拌4小時。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥後，減壓下，濃縮溶液。以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇/28%氨水)純化所得之殘渣。於所得之純化物中加入乙腈，進行超音波振盪處理。過濾取出析出之固體，得到固體之1-{7-[6-環丙基-2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮(410 mg)。
製造例14 於7-[7-溴-6-碘-2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸三級丁酯(3.0 g)、乙烯基三氟硼酸鉀(640 mg)、1,4-二
Figure 108126931-A0304-12-01
烷(30 mL)、水(3.0 mL)之混合物中加入碳酸鉀(1.5 g)、PdCl2 (dppf)・CH2 Cl2 (30 mg)，在氮氛圍下，於50℃攪拌2小時。於反應混合物中加入PdCl2 (dppf)・CH2 Cl2 (150 mg)，在氮氛圍下，於60℃攪拌4小時。將反應混合物放置冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯、水。將不溶物濾掉後，以乙酸乙酯萃取濾液。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥後，減壓下，濃縮溶液。以二氧化矽凝膠管柱色層分析(鹼性二氧化矽凝膠、己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，得到7-[7-溴-2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸三級丁酯(2.2 g)。
製造例15 於7-[7-溴-2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸三級丁酯(1.0 g)、磷酸三鉀(900 mg)、1,4-二
Figure 108126931-A0304-12-01
烷(10 mL)、水(2.0 mL)之混合物中加入(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(490 mg)、Pd2 (dba)3 (130 mg)、SPhos (120 mg)，在氬氛圍下，於130℃攪拌4小時。將反應混合物放置冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯、水。將不溶物濾掉後，以乙酸乙酯萃取濾液。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥後，減壓下，濃縮溶液。以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇/28%氨水)純化所得之殘渣。以二氧化矽凝膠管柱色層分析(鹼性二氧化矽凝膠、己烷/乙酸乙酯)純化所得之純化物。於所得之固體中加入乙腈，於室溫攪拌。過濾取出析出之固體，得到固體之7-[2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸三級丁酯(630 mg)。
製造例16 將7-[2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸三級丁酯(470 mg)、1M鹽酸(4.1 mL)之混合物，於50℃攪拌1小時。將反應混合物進行冰冷後，加入二氯甲烷(2.3 mL)、3-氯丙醯氯(0.13 mL)、碳酸氫鈉(520 mg)，同溫度下攪拌1小時。於反應混合物中，同溫度下加入IPA(4.7 mL)、4M氫氧化鈉水溶液(2.3 mL)，於室溫攪拌2小時。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。減壓下，將溶液進行濃縮，以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇/28%氨水)純化所得之殘渣。於所得之純化物中加入乙腈，於室溫攪拌5分鐘。過濾取出析出之固體後，減壓下，於30℃進行乾燥，得到固體之1-{7-[2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮(320 mg)。
製造例17 於7-(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘喹唑啉-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸三級丁酯(6.0 g)、DMF(60 mL)、THF(60 mL)之混合物中，在氬氛圍下，加入1-甲基哌啶-4-醇(3.5 mL)、碳酸銫(9.6 g)、DABCO(220 mg)，於室溫攪拌14小時。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。減壓下，濃縮溶液後，以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇/28%氨水)純化所得之殘渣，得到7-{7-溴-8-氟-6-碘-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸三級丁酯(6.3 g)。
製造例18 於7-{7-溴-8-氟-6-碘-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸三級丁酯(3.3 g)、THF(65 mL)之混合物中加入乙氧化鈉(390 mg)，於40℃攪拌一整夜。於反應混合物中加入乙氧化鈉(390 mg)，於40℃攪拌一整夜。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。減壓下，濃縮溶液後，以二氧化矽凝膠管柱色層分析(鹼性二氧化矽凝膠、己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，得到固體之7-{7-溴-8-乙氧基-6-碘-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸三級丁酯(1.3 g)。
製造例19 於7-{7-溴-8-乙氧基-6-碘-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸三級丁酯(9.5 g)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧環戊硼烷(4.5 mL)、1,4-二
Figure 108126931-A0304-12-01
烷(100 mL)、水(10 mL)之混合物中加入碳酸鉀(5.5 g)、PdCl2 (dppf)・CH2 Cl2 (1.1 g)，在氬氛圍下，於80℃攪拌1小時。將反應混合物放置冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯、飽和氯化鈉水溶液、矽藻土，於室溫攪拌10分鐘。將不溶物濾掉後，以乙酸乙酯萃取濾液，將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥。減壓下，濃縮溶液後，以二氧化矽凝膠管柱色層分析(鹼性二氧化矽凝膠、己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，得到固體之7-{7-溴-8-乙氧基-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸三級丁酯(6.8 g)。
製造例20 將7-{7-溴-8-乙氧基-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸三級丁酯(5.7 g)、(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(2.4 g)、Pd2 (dba)3 (850 mg)、SPhos(760 mg)、1,4-二
Figure 108126931-A0304-12-01
烷(60 mL)、磷酸三鉀(10 g)、水(12 mL)之混合物，在氬氛圍下，於120℃攪拌4小時。將反應混合物放置冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯、飽和氯化鈉水溶液，將不溶物濾掉。以乙酸乙酯萃取濾液。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥。減壓下，濃縮溶液後，以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇/28%氨水)純化所得之殘渣。於所得之純化物中加入乙腈，於室溫攪拌6小時。過濾取出析出之固體，得到固體之7-{8-乙氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸三級丁酯(2.2 g)。
製造例21 將7-{8-乙氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸三級丁酯(1.3 g)、1M鹽酸(13 mL)之混合物，於室溫攪拌18小時。將反應混合物進行冰冷後，加入二氯甲烷(6.5 mL)、3-氯丙醯氯(0.41 mL)、碳酸氫鈉(1.6 g)，同溫度下攪拌30分鐘。於反應混合物中，同溫度下加入IPA (13 mL)、4M氫氧化鈉水溶液(4.9 mL)，於室溫攪拌4小時。將反應混合物進行冰冷後，加入1M鹽酸(6.4 mL)、5%碳酸氫鈉水溶液(26 mL)、氯仿(39 mL)，於室溫攪拌10分鐘。將反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥後，減壓下，濃縮溶液。以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇/28%氨水)純化所得之殘渣。於所得之純化物中加入乙腈，過濾取出析出之固體。將所得之固體在減壓下，於50℃進行乾燥，得到固體之1-(7-{8-乙氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮(980 mg)。
以上述所示製造例之製造方法及同樣的方法，製造後述表5~表11所示之化合物。又，各製造例化合物之製造法、結構及物理化學性數據表示於表5~表11。
參造例1 將1-{7-[6-環丙基-2-{[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮(2.2 g)以超臨界流體色層分析(CHIRALPAK AS-H(DAICEL公司製)，二氧化碳/乙醇/三乙胺)進行分劃。以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇)純化所得之分劃物，得到(+)-1-{7-[6-環丙基-2-{[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮(化合物A)(1.1 g)。
參造例3 將1-{7-[2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮(2.0 g)以超臨界流體色層分析(CHIRALPAK AS-H(DAICEL公司製)，二氧化碳/甲醇/三乙胺、二氧化碳/乙醇/三乙胺)進行分劃。以二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿/甲醇/28%氨水)純化所得之分劃物，得到(+)-1-{7-[2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮(化合物C)(810 mg)。
參造例4 將1-(7-{8-乙氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮(1.5 g)以超臨界流體色層分析(CHIRALPAK AS-H(DAICEL公司製)，二氧化碳/乙醇/三乙胺)進行分劃。於所得之分劃物中加入己烷、乙酸乙酯，進行研製。過濾取出析出之固體，得到固體之(+)-1-(7-{8-乙氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮(670 mg)。 以二氧化矽凝膠管柱色層分析(ODS二氧化矽凝膠、水/甲醇)純化藉由進行上述方法複數次而得之固體(3.0 g)。於所得之純化物中加入乙腈，於室溫攪拌。過濾取出析出之固體，將所得之固體在減壓下，於40℃進行乾燥，得到結晶之(+)-1-(7-{8-乙氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮(化合物D)(2.0 g)。
以與上述所示參考例4之製造方法相同的方法，製造參考例2(化合物B)。又，各參考例化合物之結構表示於後述表12~表13，各參考例化合物之製造法及物理化學性數據表示於表14。
又，後述表中，有時使用以下之縮寫。 PEx：製造例編號、REx：參考例編號、PSyn：以同樣的方法製造之製造例編號、Syn：以同樣的方法製造之參考例編號(例如，R1表示參考例1)、Str：化學結構式(表示Me：甲基、Et：乙基、Boc：tert-丁氧基羰基。此外，化學結構式中附加有「＃」之化合物，表示基於軸不對稱之單一的光學異構物。)、Dat：物理化學性數據、ESI+：質量分析中之m/z值(離子化法ESI，無特別說明時為[M+H]+ )、ESI-：質量分析中之m/z值(離子化法ESI，無特別說明時為[M-H]- )、CI+：質量分析中之m/z值(離子化法CI，無特別說明時為[M+H]+ )、NMR：DMSO-d6中之1 H-NMR中之信號的δ值(ppm)、s：單線(譜)、d：雙線(譜)、t：三線(譜)、m：多重線(譜)、[α]D 20 ：20℃下之比旋光度、c：測定比旋光度時的濃度(g/100 mL)。 [實施例]
本發明之醫藥組成物之藥理性效果，藉由以下實施例確認。
實施例1 KRAS G12C/SOS/c-Raf複合體形成抑制作用之評估 使用人類重組KRAS G12C、SOS及c-Raf蛋白質以時間解析螢光-螢光共振能量轉移(TR-FRET)法探討被驗化合物對此等蛋白質之複合體形成的抑制作用。 將溶解於assay buffer(50mM HEPES，150mM NaCl，5mM MgCl2 ，0.05% Tween 20，pH7.4)之生物素化AviTag-KRAS G12C(胺基酸區域1-185，GDP)(2.5μL；400nM)與被驗化合物以4,000nM至4nM之2.5μL的液量添加至384孔盤(Corning公司)中。於其中加入Son of Sevenless(SOS)(胺基酸區域564-1049，2.5μL；1.3μM)、包含GTP(Sigma-Aldrich公司)之c-Raf(胺基酸區域51-131)GST(2.5μL；分別為4μM及130nM)於室溫靜置1小時。之後加入LANCE Ulight-anti-GST(120nM、PerkinElmer公司)及LANCE Eu-W1024 labeled Streptoavidin(100ng/mL、PerkinElmer公司)的混合液(10μL)，使用EnVision 2103 Multilabel Reader(PerkinElmer公司)在激發波長337nm之條件下，測定620nm及665nm中之螢光強度。以參考波長620nm之螢光強度將值進行標準化後，將溶劑處理之信號值定為0%抑制、未添加GTP之信號值定為100%抑制，以Sigmoid-Emax模型非線性回歸分析算出50%抑制濃度(IC50 )。作為被驗化合物使用化合物A、化合物B、化合物C及化合物D之試驗結果表示於表1。
表1
Figure 108126931-A0304-0001
實施例2 對於人類KRAS G12C突變陽性胰臟癌株MIA PaCa-2之ERK磷酸化抑制作用之評估 藉由Cell ELISA測定KRAS信號的下游之ERK的第202位置的蘇胺酸(Thr202)及第204位置的酪胺酸(Tyr204)的磷酸化，藉此評估被驗化合物所致之ERK磷酸化抑制作用。 將MIA PaCa-2細胞(RIKEN，RCB2094)以每1孔成為2.0×104 細胞之方式，以36μL/孔播種於384孔盤(Greiner bio-one公司)。細胞培養使用含有10%牛胎兒血清(GE Life Sciences公司)之RPMI1640培養基(Sigma-Aldrich公司)，在5% CO2 存在下於37℃進行。 翌日，將被驗化合物(終濃度為100nM至0.3nM之範圍下6點)、作為陽性對照之終濃度1μM之trametinib (GlaxoSmithKline公司；MEK抑制劑)，及作為陰性對照之被驗化合物之溶劑即DMSO以新鮮的培養基稀釋100倍，於各孔各添加4 μL後，培養2小時。培養後迅速於各孔添加30 μL之30%乙二醛液([40%乙二醛；Wako公司]以磷酸鹽緩衝溶液[PBS；Wako公司]稀釋)，靜置於室溫1小時藉此固定細胞。之後，將培養盤離心(110xg，7秒，以下除非有特別記載則離心為在同條件下進行)藉此去除上清，於各孔各添加20μL之含有0.1% Triton X-100(Amersham Biosciences公司)的PBS。室溫靜置10分鐘後，藉由離心去除上清，進而重複相同操作。接著，於各孔各添加20μL之含有0.5% sodium dodecyl sulfate(SDS)(Invitrogen公司)的PBS，於室溫靜置30分鐘後，藉由離心去除上清。接下來，於各孔各添加20μL之阻斷液(ODYSSEY Blocking Buffer；LI-COR Biosciences公司)於室溫靜置1小時。藉由離心去除上清，於各孔各添加10μL之作為1次抗體之以阻斷液稀釋2,500倍而成的ERK(Thr202/Tyr204)之磷酸化抗體(Phospho-p44/42 MAPK(Erk1/2)(Thr202/Tyr204)(D13.14.4E)XP Rabbit mAb；Cell Signaling Technology公司)，於4℃靜置一晚。 翌日，將培養盤離心去除反應液，於各孔各添加20μL之含有0.05% Tween-20的PBS(Thermo Scientific公司；將20x PBS Tween-20以離子交換水稀釋20倍使用)，藉由離心去除上清藉此洗淨各孔。洗淨共計進行3次。洗淨後，於各孔各添加10μL之作為2次抗體之以阻斷液稀釋1,000倍而成的IRDye 800CW Goat anti-Rabbit IgG(LI-COR Biosciences公司)，室溫靜置1小時。將培養盤離心藉此去除上清，以20μL之含有0.05% Tween-20的PBS，與1次抗體反應後同樣地將各孔洗淨3次。第3次洗淨後之離心以171xg進行17秒。去除上清後，直接將培養盤於室溫風乾3小時以上，以Aerius(LI-COR Biosciences公司)測定800nm之螢光信號。 將添加DMSO時的信號值定為0%抑制、添加1μM之trametinib時的信號值定為100%抑制，以Sigmoid-Emax模型非線性回歸分析算出50%抑制濃度(IC50 )。作為被驗化合物使用化合物A、化合物B、化合物C及化合物D的試驗結果表示於表2。
表2
Figure 108126931-A0304-0002
實施例3 腫瘤內pERK抑制作用之評估 使用pERK測定套組(Advanced ERK phospho-T202/Y204 kit, Cisbio公司)以TR-FRET法探討被驗化合物投予後之腫瘤樣本中之ERK的磷酸化量。 使用於PBS添加等量之基質膠(Becton, Dickinson and Company公司)而成的溶液調製MIA PaCa-2細胞3.0×106 個，以100μL之用量注射植入至4-5週齡之雄性裸鼠(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj(nu/nu)，日本Charles River公司)皮下，17日後使用於試驗中。試驗以溶劑組及被驗化合物投予組各3隻來進行，使用溶劑以成為表3記載之投予量之方式調製被驗化合物。被驗化合物為口服投予，使用6%之2-羥基丙基-β-環糊精(Sigma-Aldrich公司)水溶液作為溶劑。投予6小時後由在異氟烷麻醉下經頸椎脫臼之小鼠摘出腫瘤，一部分放入2mL微量離心管(eppendorf)，使用液體氮進行冷凍。腫瘤樣本至進行pERK測定試驗為止，皆在-80℃之低溫冷凍器內保存。 腫瘤樣本中添加500μL之lysis buffer1(Phospho lysis buffer[Cisbio公司]，Complete EDTA free[Roche公司]，Phosphatase inhibitor cocktail2[Sigma-Aldrich公司])及小珠1個(YTZ球5mm[NIKKATO公司])，使用Tissue Lyser II (QIAGEN公司)進行破碎(frequency 25/s，3分鐘)。將全部量移至新的管中，使用微量高速冷卻離心機進行離心(20,400xg，10分鐘，4℃)得到上清即腫瘤溶胞產物(lysate)。使用蛋白定量套組(Pierce 660 nm Protein Assay Kit[Thermo Fisher公司])進行腫瘤溶胞產物的蛋白定量，以最終成為0.5μg/μL之濃度的方式使用lysis buffer 2(Phospho lysis buffer [Cisbio公司]，Blocking Agent[pERK測定套組所附]稀釋各樣本。 將p-ERK1/2 Cryptate抗體及p-ERK1/2 d2抗體(pERK測定套組所附)以detection buffer(pERK測定套組所附)稀釋40倍，製作此等2種抗體之混合溶液。將抗體之混合溶液以4μL/孔之液量添加至384孔盤。進而，以16μL/孔之液量添加稀釋成0.5g/μL之腫瘤溶胞產物。在濕箱內室溫靜置約17小時後，使用EnVision 2103 Multilabel Reader (PerkinElmer公司)，以激發波長337nm之條件，測定620 nm及665nm中之螢光強度。以參考波長620nm之螢光強度將值進行標準化後，將溶劑組之計數定為0%抑制、未添加溶胞產物之計數定為100%抑制，以%抑制率算出被驗化合物投予樣本之抑制值。作為被驗化合物使用化合物A、化合物B、化合物C及化合物D之試驗結果表示於表3。
表3
Figure 108126931-A0304-0003
實施例4 人類KRAS G12C突變陽性胰臟癌株MIA PaCa-2罹癌小鼠中之抗腫瘤作用之評估 使用於PBS添加等量之基質膠(Becton, Dickinson and Company公司)而成的溶液調製MIA PaCa-2細胞3.0×106 個，以100μL之用量注射植入至4-5週齡之雄性裸鼠(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj(nu/nu)，日本Charles River公司)皮下。植入約1週後，以各組間之腫瘤體積及體重幾乎同等的方式進行分組，自翌日開始被驗化合物的投予。試驗為以溶劑組及被驗化合物投予組各5隻來進行，於溶劑組口服投予6%之2-羥基丙基-β-環糊精(Sigma-Aldrich公司)水溶液，於被驗化合物投予組口服投予於6%之2-羥基丙基-β-環糊精水溶液中混合被驗化合物(10或40 mg/kg)者。投予為1日1次進行14日，1週測定2次腫瘤徑及體重。腫瘤體積的計算使用以下之式。 [腫瘤體積(mm3 )]=[腫瘤之長徑(mm)]×[腫瘤之短徑(mm)]2 ×0.5 被驗化合物所致之腫瘤增殖抑制率(%)係將投予開始前日之被驗化合物投予組的腫瘤體積定為100%抑制，投予結束日之溶劑組的腫瘤體積定為0%抑制來算出。又，被驗化合物投予組的腫瘤體積較投予開始前日的腫瘤體積減少時，以投予開始前日的腫瘤體積定為0%退縮，腫瘤體積0定為100%退縮，來算出被驗化合物之腫瘤退縮率(%)。作為被驗化合物使用化合物A、化合物B、化合物C及化合物D之試驗結果表示於表4。
表4
Figure 108126931-A0304-0004
由以上之結果，確認了本發明之醫藥組成物的有效成分即化合物A、化合物B、化合物C及化合物D抑制G12C突變KRAS。又，確認了此等之化合物對於KRAS G12C突變陽性胰臟癌細胞移植罹癌小鼠具有抗腫瘤作用。
因此，選自由化合物A、化合物B、化合物C及化合物D所成之群組之化合物或其製藥學上容許之鹽，可使用於胰臟癌，特別是KRAS G12C突變陽性胰臟癌的治療。
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Figure 02_image023
[產業上之可利用性]
本發明之醫藥組成物之有效成分即選自由化合物A、化合物B、化合物C及化合物D所成之群組之化合物，或其製藥學上容許之鹽，具有G12C突變KRAS抑制作用，胰臟癌之治療用醫藥組成物，作為一態樣，可使用作為KRAS G12C突變陽性胰臟癌之治療用醫藥組成物的有效成分。

Claims (18)

  1. 一種胰臟癌之治療用醫藥組成物，其含有選自由(+)-1-{7-[6-環丙基-2-{[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮、(+)-1-{7-[6-環丙基-2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮、(+)-1-{7-[2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮，及(+)-1-(7-{8-乙氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮所成之群組之化合物，或其製藥學上容許之鹽，及製藥學上容許之賦形劑。
  2. 如請求項1之醫藥組成物，其中化合物為(+)-1-{7-[6-環丙基-2-{[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮。
  3. 如請求項1之醫藥組成物，其中化合物為(+)-1-{7-[6-環丙基-2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮。
  4. 如請求項1之醫藥組成物，其中化合物為(+)-1-{7-[2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮。
  5. 如請求項1之醫藥組成物，其中化合物為(+)-1-(7-{8-乙氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮。
  6. 如請求項1~請求項5中任一項之醫藥組成物，其中胰臟癌為KRAS G12C突變陽性胰臟癌。
  7. 一種用於治療胰臟癌之用途的選自由(+)-1-{7-[6-環丙基-2-{[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮、(+)-1-{7-[6-環丙基-2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮、(+)-1-{7-[2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮，及(+)-1-(7-{8-乙氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮所成之群組之化合物，或其製藥學上容許之鹽。
  8. 如請求項7之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中化合物為(+)-1-{7-[6-環丙基-2-{[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮。
  9. 如請求項7之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中化合物為(+)-1-{7-[6-環丙基-2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮。
  10. 如請求項7之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中化合物為(+)-1-{7-[2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮。
  11. 如請求項7之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中化合物為(+)-1-(7-{8-乙氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮。
  12. 如請求項7~請求項11中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中胰臟癌為KRAS G12C突變陽性胰臟癌。
  13. 一種胰臟癌之治療方法，其包含將選自由(+)-1-{7-[6-環丙基-2-{[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮、(+)-1-{7-[6-環丙基-2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮、(+)-1-{7-[2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮，及(+)-1-(7-{8-乙氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮所成之群組之化合物或其製藥學上容許之鹽的有效量投予至對象而成。
  14. 如請求項13之胰臟癌之治療方法，其中化合物為(+)-1-{7-[6-環丙基-2-{[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮。
  15. 如請求項13之胰臟癌之治療方法，其中化合物為(+)-1-{7-[6-環丙基-2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮。
  16. 如請求項13之胰臟癌之治療方法，其中化合物為(+)-1-{7-[2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮。
  17. 如請求項13之胰臟癌之治療方法，其中化合物為(+)-1-(7-{8-乙氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮。
  18. 如請求項13~請求項17中任一項之胰臟癌之治療方法，其中胰臟癌為KRAS G12C突變陽性胰臟癌。
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