UA127525C2 - Гетероциклічні інгібітори mat2a і способи застосування для лікування раку - Google Patents

Гетероциклічні інгібітори mat2a і способи застосування для лікування раку Download PDF

Info

Publication number
UA127525C2
UA127525C2 UAA202104321A UAA202104321A UA127525C2 UA 127525 C2 UA127525 C2 UA 127525C2 UA A202104321 A UAA202104321 A UA A202104321A UA A202104321 A UAA202104321 A UA A202104321A UA 127525 C2 UA127525 C2 UA 127525C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
cancer
osne
carcinoma
optionally substituted
Prior art date
Application number
UAA202104321A
Other languages
English (en)
Inventor
Зенон Д. Контеатіс
Зенон Д. Контеатис
Мінцзун Лі
Минцзун Ли
Семюел К. Резнік
Сэмюэл К. Резник
Чжихуа Суй
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервьє
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервьє filed Critical Ле Лаборатуар Сервьє
Publication of UA127525C2 publication Critical patent/UA127525C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Abstract

Даний винахід стосується сполук формули I і їхніх фармацевтично прийнятних солей, таутомерів і/або ізотопологів, як описано в даному винаході. Сполуки є інгібіторами ізоформи 2A метіонінаденозилтрансферази (MAT2A). Крім того запропоновані фармацевтичні композиції і способи застосування сполук для лікування раку, включаючи деякі типи раку, у випадку яких видалений ген, який кодує метилтіоаденозинфосфорилазу (MTAP). 177

Description

ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
У цій заявці заявляється пріоритет попередньої заявки США Мо 62/785519, поданої 27 грудня 2018 р., зміст якої включений у даний винахід в усій своїй повноті шляхом посилання.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Метіонінаденозилтрансфераза (МАТ), яка також відома як 5-аденозилметіонінсинтаза, є клітинним ферментом, який каталізує отримання 5-аденозилметіоніну (ЗАМ або АдоМеї) з метіоніну і АТФ; каталіз вважається лімітуючою стадією метіонінового циклу. ЗАМ є пропіламіно-донором у біосинтезі поліамінів, основним донором метилу для метилування ДНК, і він бере участь у транскрипції генів і клітинній проліферації, а також у синтезі вторинних метаболітів.
Два гени, позначені як МАТТА і МАТ2А, кодують дві різні каталітичні ізоформи МАТ, відповідно. Третій ген МАТ2В кодує регуляторну субодиницю МАТ2А. МАТТА специфічно експресується у печінці дорослих, у той час як МАТ2А є широко розповсюдженим. Оскільки ізоформи МАТ розрізнюються за каталітичною кінетикою і регуляторними властивостями, клітини, які експресують МАТТА, мають значно вищі рівні ЗАМ, ніж клітини, які експресують
МАТ2А. Було виявлено, що гіпометилування промотора МАТ2А і ацетилування гістонів викликають підвищену регуляцію експресії МАТ2А. Див., наприклад, М. Магдие:-СНапіавда еї аї.,
Савзігоєпієгоїоду 138 (2010) 1943-53; М. Егац еї аї., У. Нераю!. 59 (2013) 830-41; М. Егац еї аї.,
Нераїйіоду 56 (2012) 165-75; і К. М. Разсаїе еї а!., Тгапві. Сазігоепієгої. Нерацої. З (2018) 36.
У випадку гепатоцелюлярної карциноми (НСС) відбувається даунрегуляція МАТІА і апрегуляція МАТ2А, що відомо як перемикач МАТТА:МАТ2А. Перемикання, яке супроводжується апрегуляцією МАТ2В, приводить до більш низького вмісту ЗАМ, що забезпечує перевагу росту клітин гепатоми. Оскільки МАТ2А відіграє вирішальну роль у полегшенні росту клітин гепатоми, він є мішенню для протипухлинної терапії. Недавні дослідження показали, що сайленсинг за допомогою малої інтерферуючої РНК помітно пригнічує ріст і індукує апоптоз у клітинах гепатоми. Див., наприклад, Т. Гі еї аї., У. Сапсег 7(10) (2016) 1317-1327.
Деякі лінії ракових клітин з дефіцитом МТАР є особливо чутливими до інгібування МАТ2А.
Магоп еї аї. (Се Веропз 15(3) (2016) 574-587). МТАР (метилтіосаденозинфосфорилаза) є
Зо ферментом, який широко експресується у нормальних тканинах, який каталізує перетворення метилтіоаденозину (МТА) на аденін і 5-метилтіорибозо-1-фосфат. Аденін утилізується для утворення аденозинмонофосфату, і 5-метилтіорибозо-1-фосфат перетворюється на метіонін і форміат. З урахуванням даного шляху утилізації МТА може бути альтернативним джерелом пурину, коли отримання пурину де помо блокується, наприклад, антиметаболітами, такими як 1 - аланозин.
МАТ2А дезрегулюється у випадку інших ракових захворювань, в яких відсутня делеція
МТАР, включаючи гепатоцелюлярну карциному і лейкоз. .). Саї еї аіІ.,, Сапсег Ке5. 58 (1998) 1444-1450; Т. 5. дапі еї а!., СеїЇ. Ве5. 19 (2009) 358-369. Сайленсинг МАТ2А експресії РНК- інтерференцією приводить у результаті до антипроліферативних ефектів у декількох моделях раку. Н. Спеп еї аї., Савзігоепіегоїоду 133 (2007) 207-218; О. Пи єї а). Нерай!. ВНев. 37 (2007) 376- 388.
Багато злоякісних клітин людини і миші позбавлені активності МТАР. Дефіцит МТАР виявляється не лише в клітинах культури тканини, дефіцит також присутній при первинному лейкозі, гліомах, меланомах, раку підшлункової залози, недрібноклітинному раку легенів (НДРЛ), раку сечового міхура, астроцитомах, остеосаркомах, раку голови і шиї, міксоїдній хондросаркомі, раку яєчників, раку ендометрія, раку молочної залози, саркомі м'яких тканин, неходжкінській лімфомі і мезотеліомах. Ген, який кодує людську МТАР, картується у ділянці 9р21 на хромосомі 9р людини. Дана ділянка також містить гени-супресори пухлин р1бІМК4А (також відомі як СОКМ2А) і рІБІМК4В. Дані гени кодують рі16 і р15, які є інгібіторами циклін-О- залежних кіназ сака і сакб, відповідно.
Транскрипт р1бІМКАА альтернативно може бути альтернативною рамкою зчитування (АКЕ), сплайсований у транскрипт, що кодує рі4АРЕ. рі4АКЕ зв'язується з МОМА і запобігає деградації роз (Ротегапі вї а. (1998) СеїІ 92: 713-723). Хромосомна ділянка 9р21 представляє інтерес, оскільки вона часто гомозиготно видалена при різних видах раку, включаючи лейкемію, М5РХ, рак підшлункової залози, гліоми, меланоми і мезотеліоми. Делеції часто інактивують понад один ген. Так, наприклад, Саїгп5 еї аї. (1995) Маї. Сеп. 11:210-212) повідомляють, що після вивчення понад 500 первинних пухлин майже всі делеції, ідентифіковані в даних пухлинах, уражали ділянку розміром 170 т. п. н., що містить МТАР, рі4АКЕ їі Р1ІбІМКАА. Сагзоп еї аї. (УМО 99/67634) повідомляють, що існує кореляція між стадією розвитку пухлини і втратою гомозиготності гена, 60 що кодує МТАР, і гена, що кодує р16. Так, наприклад, повідомлялося, що делеція гена МТАР,
але не р16ІМКАА, вказує на рак на ранній стадії розвитку, в той час як делеція генів, що кодують ріб і МТАР, вказує на рак на більш пізній стадії розвитку пухлини. У деяких пацієнтів з остеосаркомою ген МТАР був присутній при встановленні діагнозу, але був видалений пізніше (Сагсіа-СавзієїІапо еї а!., Сіїп. Сапсег Нев. 8(3) 2002 782-787).
СУТЬ ДАНОГО ВИНАХОДУ
Даний винахід стосується сполук, які інгібують МАТ2А. Сполука і їхні фармацевтичні композиції є придатними у способах лікування різних видів раку, включаючи види раку, які є несприйнятливими до стандартних способів лікування, таких як хірургія, променева терапія, хіміотерапія і гормональна терапія.
Отже, відповідно до деяких варіантів здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Ї або її фармацевтично прийнятної солі, таутомеру і/або ізотополога: в7 ві в
Мо Ух - в' о Хм 7 в. ()
У формулі І І. є О, 5, МЕ або зв'язком. К є Н або С:-Св-алкілом.
ВА! вибраний з групи, яка складається з С1-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, Сз-Св-карбоциклілу, - 15. (С1-Св-алкіл)/х«Сз-Св-карбоциклілу) і -(С1-Св-алкіл)(Сз-Се-циклоалкенілу), де будь-який алкілв В є нерозгалуженим або розгалуженим. В одному варіанті здійснення К' необов'язково заміщений 1-6 галогенами або 1-6 дейтеріями.
Альтернативно, в одному варіанті здійснення, коли Ї є МЕ, то К і К' у комбінації з Ї. є 3-6- членним гетероциклоалкілом (де 1-4 кільцеві члени незалежно вибрані з М, ОО і 5), необов'язково заміщеним одним або більше ВА.
В2 ї ЕЗ незалежно вибрані з групи, яка складається з С2-Св-алкінілу, Све-Сто-арилу, Сз-Св- карбоциклілу, 5-10-членного гетероарилу (де 1-4 гетероарильні члени незалежно вибрані з М, О і 5) і 3-14-членного гетероциклоалкілу (де 1-4 гетероциклоалкільні члени незалежно вибрані з М,
О і 5). В? і ЕЗ незалежно і необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з Б", ОВУ, галогену, -М-М-ВА, -МАВ"В8, -(С1-Св-алкіл/Мв" Ве, -С(ФООВА, -
С(СОМЕВВ, -ОС(ОВУ, -51(С1-Св-алкілу)з і -СМ.
В" вибраний з групи, яка складається з Н, С1-Св-алкілу (необов'язково заміщеного одним або більше галогенами, гідрокси або 3-14--ленним гетероциклоалкокси (де 1-4 члени гетероциклоалкокси незалежно вибрані з М, О і 5)), -О(С1-Св-алкілу) (необов'язково заміщеного
Зо одним або більше галогенами), -ОН, галогену, -СМ, -(С1-Св-алкіл/Ме" ВВ ї -МАВАВВ.
В? вибраний з групи, яка складається з Н, Сі-Св-алкілу, Сі-Св-алкокси, Со-Св-алкенілу, С2-Св- алкінілу, галогену, -СМ і -МАУАО.
ВА ї 28 незалежно вибрані з групи, яка складається з Н, -СМ, -гідрокси, оксо, Сі-Св-алкілу, Сі-
Св-алкокси, С2-Св-алкенілу, С2-Св-алкінілу, -МН», -5Х0)0--(С1-Св-алкілу), -5(0)0--(Св-Сто-арилу), -
З5 С(О)(С:і-Св-алкілу), -С(О)(Сз-Ст«-карбоциклілу), -Сз-Сі4-карбоциклілу, -(С1-Св-алкіл)(Сз-Сч4- карбоциклілу), Св-Сіо-арилу, 3-14-членного гетероциклоалкілу і -(С1-Св-алкіл)-(3-14-членного гетероциклоалкілу) (де 1-4 гетероциклоалкільні члени незалежно вибрані з М, О і 5) і 5-10- членного гетероарилу (де 1-4 гетероарильні члени незалежно вибрані з М, О і 5).
Кожен алкільний, алкокси, алкенільний, алкінільний, арильний, карбоциклільний, гетероциклоалкільний і гетероарильний фрагмент Р і ЕВ необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з дейтерію, гідрокси, галогену, -МА2 (де кожен ЕК" незалежно вибраний з групи, яка складається з Сі-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, С2-Св- алкінілу, Св-Сіо-арилу, 3-14-членного гетероциклоалкілу і -(С1-Св-алкіл)-(3-14-членного гетероциклоалкілу) (де 1-4 кільцеві члени незалежно вибрані з М, О і 5), ї 5-10-членного гетероарилу (де 1-4 гетероарильні члени незалежно вибрані з М, О ї 5)), -МНЕС(ОХОСІ-Св- алкілу), -МО», -СМ, оксо, -С(О)ОН, -С(О)О(С1-Св-алкілу), -С1-Св-алкіл(Сі-Св-алкокси), -С(О)МН»,
С-Св-алкілу, -С(О)С1-Св-алкілу, -ОС1-Св-алкілу, -5і1(С1-Св-алкілу)з, -5(0)0-2-(С1-Св-алкілу), Св-Сч10- арилу, -(С1-Св-алкіл)(Св-Сіо-арилу), 3-14-членного гетероциклоалкілу і -(С1-Св-алкіл)-(3-14- членного гетероциклу) (де 1-4 гетероциклільні члени незалежно вибрані з М, О і 5) і -О(Св-Сч14- арилу). Кожен алкільний, алкенільний, арильний і гетероциклоалкільний замісник в Бл і 8 необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з дейтерію, гідрокси, -ОС:1-Св-алкілу, галогену, -МН»е, -(С1-Св-алкіл/МН», -С(ООН, СМ і оксо.
Кожен КЕ: і 2? незалежно вибраний з Н і Сі-Св-алкілу.
В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, таутомеру і/або ізотополога, як описано в даному винаході, і фармацевтично прийнятний носій.
В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування раку у суб'єкта, який страждає на нього, що включає введення суб'єкту ефективної кількості МАТЗА інгібітору, як описано в даному винаході.
Інший варіант здійснення даного винаходу стосується способу інгібування синтезу 5- аденозилметіоніну (ЗАМ) в клітині, який включає введення в клітину ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, таутомеру і/або ізотополога, як описано в даному винаході.
Даний винахід в іншому варіанті здійснення стосується способу інгібування синтезу 5- аденозилметіоніну (ЗАМ) у суб'єкта, який включає введення суб'єкту ефективної кількості щонайменше однієї сполуки або її солі, таутомеру і/або ізотополога, як описано в даному винаході.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування раку у суб'єкта, який страждає на нього, де рак характеризується зниженням або відсутністю експресії гена метилтіоаденозинфосфорилази (МТАР), відсутністю гена МТАР або зниженою функцією білка
МТАР, порівняно з видами раку, де МТАР ген або білок присутній і/або є повністю функціонуючим, причому спосіб включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, таутомеру і/або ізотополога, як описано в даному винаході.
В іншому варіанті здійснення даний винахід також стосується сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, таутомеру і/або ізотополога, як описано в даному винаході, для інгібування синтезу 5-аденозилметіоніну (ЗАМ).
У ще одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, таутомеру і/або ізотополога, як описано в даному винаході, для застосування в лікуванні раку у суб'єкта, який страждає на нього.
Даний винахід також стосується застосування сполуки, як описано в даному винаході, або її фармацевтично прийнятної солі, в отриманні лікарського засобу для лікування раку.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС
Сполуки, описані в даному винаході, є інгібіторами МАТ2А. Отже, даний винахід стосується не лише даних сполук згідно з формулою І, а й їхніх фармацевтичних композицій, таутомерів і ізотопологів. Сполуки і композиції є придатними для лікування раку. Деякі види раку включають різні види раку з видаленою МТАР, тобто ті види раку, які характеризуються відсутністю або делецією гена/білка МТАР або зниженою функцією білка МТАР.
Визначення "Алкіл" стосується гідрокарбільних груп із нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, від 1 до приблизно 20 атомів вуглецю. Так, наприклад, алкіл може містити від 1 до 10 атомів вуглецю або 1-6 атомів вуглецю. Приклади алкілу включають алкільні групи із нерозгалуженим ланцюгом, такі як метил, етил, пропіл, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, ноніл, децил, ундецил, додецил тощо, а також включає ізомери з розгалуженим ланцюгом алкільних груп із нерозгалуженим ланцюгом, наприклад, не обмежуючись ними, -СН(СНз)», СН(СНз)(СНеСН 5), -СН(СНоСнН з)», -С(СНз)з, -С(СНеСнНв)з, -«СНгСН(СНз)г6, -СНАСН(СНз)(СНеСН»з), -СНЕСН(СНСН з)», -
СНеС(СН З)», -СНС(СНСН з) з, -СсСн(ібнНзЗ3сСн(СНз)СНеснН 5), -СНСнНсСНн(СнНЗ)», -
Сснснсн(СНз)СНесН), -СНСнсСн(СНСН З)», -СНСНоС(СН З)», -СНСнН(СНСН З) з, -Сн(СНнНз3)СнНесСні(СНз):, -СН(СНІІСнН(СНзі)СнН(СН:І)» тощо. Отже, алкільні групи включають первинні алкільні групи, вторинні алкільні групи і третинні алкільні групи. Алкільна група може бути незаміщеною або необов'язково заміщеною одним або більше замісниками, як описано у даному винаході нижче.
Фраза "заміщений алкіл" стосується алкілу, заміщеного в одному або більше положеннях, наприклад, 1, 2, 3, 4, 5 або навіть б положеннях, де замісники приєднані до будь-якого доступного атома з утворенням стабільної сполуки, їз заміщенням, як описано в даному винаході. "Необов'язково заміщений алкіл" стосується алкілу або заміщеного алкілу.
Кожен з термінів "галоген" стосується -Е, -СІ, -Вг або -Ї.
Термін "алкеніл" стосується гідрокарбільних груп із нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, які містять від 2 до приблизно 20 атомів вуглецю, і які містять 1-3, 1-2 або щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Алкенільна група може бути незаміщеною або необов'язково заміщеною одним або більше замісниками, як описано в даному винаході нижче. 60 "Заміщений алкеніл" стосується алкенілу, заміщеного в 1 або більше, наприклад, 1, 2, 3, 4, 5 або навіть 6 положеннях, де замісники приєднані до будь-якого доступного атома з утворенням стабільної сполуки, із заміщенням, як описано в даному винаході. "Необов'язково заміщений алкеніл" стосується алкенілу або заміщеного алкенілу. "Алкін' або "алкініл" стосується ненасиченого вуглеводню з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містить вказану кількість атомів вуглецю і щонайменше один потрійний зв'язок. Приклади алкінільної групи включають, але не обмежуються ними, ацетилен, пропін, 1-бутин, 2-бутин, 1-пентин, 2-пентин, 1-гексин, 2-гексин, З-гексин, 1-гептин, 2-гептин, 3- гептин, 1-октин, 2-октин, З-октин і 4-октин. Алкінільна група може бути незаміщеною або необов'язково заміщеною одним або більше замісниками, як описано в даному винаході нижче. "Заміщений алкініл" стосується алкінілу, заміщеного в 1 або більше, наприклад, 1, 2, 3, 4, 5 або навіть 6 положеннях, де замісники приєднані до будь-якого доступного атома з утворенням стабільної сполуки, із заміщенням, як описано в даному винаході. "Необов'язково заміщений алкініл" стосується алкінілу або заміщеного алкінілу.
Термін "алкокси" стосується -О-алкільної групи, яка містить вказану кількість атомів вуглецю.
Так, наприклад, (С1і-Св)-алкокси група включає -О-метил, -О-етил, -О-пропіл, -О-ізопропіл, -О- бутил, -О-втор-бутил, -О-трет-бутил, -О-пентил, -О-ізопентил, -О-неопентил, -О-гексил, -О- ізогексил і -О-неогексил.
Термін "карбоцикліл" стосується моноциклічної, біциклічної, трициклічної або поліциклічної, 3-14-членної кільцевої системи, яка є насиченою, такою як "циклоалкіл" або ненасиченою, такою як "циклоалкеніл." Термін "циклоалкеніл" стосується конкретно циклічного алкенілу, такого як Сз-Свє-циклоалкеніл. Карбоцикліл може бути приєднаний через будь-який атом.
Карбоцикліл, наприклад, також передбачає конденсоване кільця, де, наприклад, карбоцикліл конденсований з арильним або гетероарильним кільцем, як визначено в даному винаході.
Репрезентативні приклади карбоциклілу включають, але не обмежуються ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, феніл, нафтил, антрацил, бензофураніл і бензотіофеніл. Карбоциклільна група може бути незаміщеною або необов'язково заміщеною одним або більше замісниками, як описано в даному винаході нижче. "Заміщений карбоцикліл" стосується карбоциклілу, заміщеному в 1 або більше, наприклад, 1, 2, 3, 4, 5 або навіть 6 положеннях, де замісники приєднані до будь-якого доступного атома з утворенням стабільної сполуки, із заміщенням, як описано в даному винаході. "Необов'язково заміщений карбоцикліл" стосується карбоциклілу або заміщеного карбоциклілу. "Арил" при застосуванні окремо або як частина іншого терміну означає карбоциклічну ароматичну групу, конденсовану або неконденсовану, яка містить вказану кількість атомів вуглецю або, якщо кількість не вказана, аж до 14 атомів вуглецю, таку як Св-Сі4-арил.
Конкретними арильними групи є феніл, нафтил, біфеніл, фенантреніл, нафтаценил тощо (див., наприклад Іапд'є НапдрооК ої СПетізігу (Оеап, 9. А., ей) 132 ей. таблиця 7-2 (|19851).
Конкретним арилом є феніл. "Арил" також включає ароматичні кільцеві системи, які необов'язково конденсовані з карбоциклільним кільцем, як визначено в даному винаході.
Арильна група може бути незаміщеною або необов'язково заміщеною одним або більше замісниками, як описано в даному винаході нижче. "Заміщений арил" є арилом, який незалежно заміщений одним або більше замісниками, приєднаними до будь-якого доступного атома з утворенням стабільної сполуки, де замісниками
Є такими, як описано в даному винаході. "Необов'язково заміщений арил" є арилом або заміщеним арилом.
Термін "гетероатом" стосується М, О і 5. Сполуки, які містять атоми М або 5, можуть бути необов'язково окисненими до відповідних М-оксидних, сульфоксидних або сульфонових сполук. "Гетероарил", окремо або у комбінації з будь-яким іншим фрагментом, описаним в даному винаході, стосується моноциклічної ароматичної кільцевої структури, яка містить 5-10, наприклад, 5 або 6 кільцевих атомів, або біциклічної ароматичної групи, яка містить 8-10 атомів, що містить один або більше, наприклад, 1-4, 1-3 або 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з групи, яка складається з 0, 5 і М. Також передбачається, що гетероарил включає окиснені 5 або
М, такі як сульфініл, сульфоніл і М-оксид третинного кільцевого азоту. Вуглець або гетероатом є місцем приєднання гетероарильної кільцевої структури, так що утворюється стабільна сполука.
Приклади гетероарильних груп включають, але не обмежуються ними, піридиніл, піразиніл, піразиніл, хіноксаліл, індолізиніл, бензої|Б|гієніл, хіназолініл, пуриніл, індоліл, хінолініл, піримідиніл, піроліл, піразоліл, оксазоліл, тіазоліл, тієніл, ізоксазоліл, оксатіадіазоліл, ізотіазоліл, тетразоліл, імідазоліл, триазоліл, фураніл, бензофурил і індоліл. Гетероарильна група може бути незаміщеною або необов'язково заміщеною одним або більше замісниками, як 60 описано в даному винаході нижче.
"Заміщений гетероарил" є гетероарилом, який є незалежно заміщеним, якщо не вказано нічого іншого, одним або більше, наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5, а також 1, 2 або З замісниками або 1 замісником, приєднаним до будь-якого доступного атома з утворенням стабільної сполуки, де замісники є такими, як описано в даному винаході. "Необов'язково заміщений гетероарил" стосується гетероарилу або заміщеного гетероарилу. "Гетероциклоалкіл" означає насичену або ненасичену неароматичну моноциклічну, біциклічну, трициклічну або поліциклічну кільцеву системі, яка містить 3-14, наприклад, 3-6, атомів, з яких 1-4 атоми вуглецю в кільці є заміщеними гетероатомами О, 5 або М.
Гетероциклоалкіл необов'язково конденсований з арилом або гетероарилом, що містить 5-6 кільцевих членів, і включає окиснений 5 або М, такий як сульфініл, сульфоніл і М-оксид третинного кільцевого азоту. Місце приєднання гетероциклоалкільного кільця знаходиться біля вуглецю або гетероатома, так що зберігається стабільне кільце Прикладами гетероциклоалкільних груп є без обмеження морфоліно, тетрагідрофураніл, дигідропіридиніл, піперидиніл, піролідиніл, піперазиніл, дигідробензофурил і дигідроіндоліл. Гетероциклоалкільна група може бути незаміщеною або необов'язково заміщеною одним або більше замісниками, як описано в даному винаході нижче. "Необов'язково заміщений гетероциклоалкіл" означає гетероциклоалкіл, заміщений 1-3 замісниками, наприклад, 1, 2 або З замісниками, приєднаними до будь-якого доступного атома з утворенням стабільної сполуки, де замісники є такими, як описано в даному винаході. "Гетероциклоалкокси" стосується -О-гетероциклоалкільної групи, яка містить вказану кількість атомів у моноциклічній, біциклічній, трициклічній або поліциклічній кільцевій системі і де 1-4 атоми вуглецю в кільці заміщені гетероатомами 0, 5 або М. "Необов'язково заміщений гетероциклоалкокси" стосується гетероциклоалкокси групи, заміщеної 1-3 замісниками, наприклад, 1, 2 або З замісниками, приєднаними до будь-якого доступного атома з утворенням стабільної сполуки, де замісники є такими, як описано в даному винаході.
Термін "нітрил" або "ціано" можна використовувати взаємозамінно, і він стосується групи -
СМ, яка приєднана до атома вуглецю гетероарильного кільця, арильного кільця і гетероциклоалкільного кільця.
Термін "оксо" стосується атома -О, приєднаного до насиченого або ненасиченого фрагмента. Атом -О може бути приєднаний до атома вуглецю, сірки або азоту, який є частиною циклічного або ациклічного фрагмента. "Гідроксил" або "гідрокси" стосується групи -ОН.
Замісник -СО2Н може бути замінений на біоізостеричні замісники, такі як: оо о 009 в
М х в ХІІ ХХ 1 -о стен тю тут ту , н , Н , н о , о В о о СЕ, во см є Х ки є кто
Н о Н Н м-79
СЕ, | у мих м м и | м | "м | он ки М М Й
Сгз ОН Н Н о о 5-4 щ--ї м-о ох МН МН у ие з з о з о з
Ї
Чон он і подібні, де КЕ має такі самі значення, що і БМ, як визначено в даному винаході. Див., наприклад, Пе Ргасіїсе ої Меадісіпа! Спетівігу (Асадетіс Ргез55: Мем/ УогК, 1996), стор. 203.
Сполуки, описані в даному винаході, можуть існувати в різних ізомерних формах, включаючи конфігураційний, геометричні і конформаційні ізомери, у тому числі, наприклад, цис- або транс- конформації. Сполуки також можуть існувати в одній або декількох таутомерних формах, включаючи як одиночні таутомери, так і суміші таутомерів. Термін "ізомер" включає всі ізомерні форми сполуки згідно з даним винаходом, у тому числі і таутомерні форми сполуки. Сполуки згідно з даним винаходом також можуть існувати у формах з відкритим ланцюгом або у циклізованих формах. У деяких випадках одна або декілька циклізованих форм можуть бути результатом втрати води. Конкретний склад форм з відкритим ланцюгом і циклізованих форм може залежати від того, як сполуку виділяють, зберігають або вводять. Так, наприклад, сполука може існувати переважно у формі з відкритим ланцюгом у кислих умовах, але циклізується в нейтральних умовах. Всі форми включені в даний винахід.
Деякі сполуки, описані в даному винаході, можуть містити асиметричні центри і, отже, існувати в різних енантіомерних і діастереомерних формах. Сполука згідно з даним винаходом може бути в формі оптичного ізомеру або діастереомеру. Отже, даний винахід включає сполуки і їхнє застосування, як описано в даному винаході, у формі їхніх оптичних ізомерів, діастереоізомерів і їхніх сумішей, включаючи рацемічну суміш. Оптичні ізомери сполук даного винаходу можуть бути отримані відомими способами, такими як асиметричний синтез, хіральна хроматографія, технологія імітації рухомого шара або хімічним розділенням стереоізомерів із застосуванням оптично активних агентів розділення.
Якщо не вказано нічого іншого, термін "стереоіїзомер" означає один стереоізомер сполуки, який практично не містить інших стереоізомерів даної сполуки. Отже, стереомерно чиста сполука, яка містить один хіральний центр, по суті, не буде містити протилежний енантіомер сполуки. Стереомерно чиста сполука, яка містить два хіральні центри, по суті, не буде містити інші діастереомери сполуки. Типова стереомерно чиста сполука містить більше ніж приблизно 80 мас. 95 одного стереоізомеру сполуки і менше ніж приблизно 20 мас. 95 інших стереоізомерів сполуки, наприклад, більше ніж приблизно 90 мас. 95 одного стереоізомеру сполуки і менше ніж приблизно 10 мас. 95 інших стереоізомерів сполуки, або більше ніж приблизно 95 мас. 95 одного
Зо стереоіїзомеру сполуки і менше ніж приблизно 5 мас. 95 інших стереоізомерів сполуки, або більше ніж приблизно 97 мас. 95 одного стереоізомеру сполуки і менше ніж приблизно З мас. 95 інших стереоізомерів сполука, або більше ніж приблизно 99 мас. 95 одного стереоізомеру сполуки і менше ніж приблизно 1 мас. 95 інших стереоізомерів сполуки. Стереоізомер, як описано вище, можна розглядати як композицію, яка містить два стереоізомери, присутні у кількості їхніх відповідних масових відсотків, описаних в даному винаході.
Згідно з даним винаходом термін "ізотополог" означає ізотопно збагачену сполуку. Згідно з даним винаходом і якщо не вказаного нічого іншого, термін "ізотопно збагачений" стосується атома, що має ізотопний склад, відмінний від природного ізотопного складу даного атома. "Ізотопно збагачений" може також стосуватися сполуки, яка містить щонайменше один атом, що має ізотопний склад, відмінний від природного ізотопного складу даного атома. У випадку ізотополога "ізотопне збагачення" стосується відсотка включення певної кількості певного ізотопу вказаного атома в молекулу замість природного ізотопного складу даного атома. Так, наприклад, збагачення дейтерієм 1 95 у заданому положенні означає, що 1 95 молекул в даному зразку містить дейтерій у заданому положенні. Оскільки поширення дейтерію в природі становить приблизно 0,0156 95, збагачення дейтерієм у будь-якому положенні у сполуці, отриманій з використанням незбагачених вихідних матеріалів, становить приблизно 0,0156 95.
Отже, згідно з даним винаходом і якщо не вказано нічого іншого, термін "коефіцієнт ізотопного збагачення" стосується співвідношення між ізотопним складом і природним ізотопним складом вказаного ізотопу.
У випадку сполук згідно з даним винаходом, коли конкретне положення атома позначене як таке, що містить дейтерій або "0", або "Не", зрозуміло, що поширення дейтерію в даному положенні є, по суті, більшим ніж природне поширення дейтерію, яке становить приблизно 0,015 95. Положення, позначене як таке, що містить дейтерій, зазвичай має максимальний коефіцієнт ізотопного збагачення, у конкретних варіантах здійснення щонайменше 1000 (15 95 включення дейтерію), щонайменше 2000 (30 9о включення дейтерію), щонайменше 3000 (45 95 включення дейтерію), щонайменше 3500 (52,5 95 включення дейтерію), щонайменше 4000 (60 Фо включення дейтерію), щонайменше 4500 (67,5 96 включення дейтерію), щонайменше 5000 (75 Фо включення дейтерію), щонайменше 5500 (82,5 95 включення дейтерію), щонайменше 6000 (90 Фо включення дейтерію), щонайменше 6333,3 (95 95 включення дейтерію), щонайменше 6466,7 бо (97 956 включення дейтерію), щонайменше 6600 (99 95 включення дейтерію) або щонайменше
6633,3 (99,5 96 включення дейтерію) щодо кожного позначеного атома дейтерію. Ізотопне збагачення і коефіцієнт ізотопного збагачення сполук згідно з даним винаходом можна визначити, застосовуючи стандартні аналітичні способи, відомі фахівцю в даній галузі техніки, включаючи мас-спектрометрію і спектроскопію ядерного магнітного резонансу.
Якщо є невідповідність між зображеною структурою і назвою, даною цій структурі, то зображена структура є визначальною. Крім того, якщо стереохімія структури або частини структури не позначена, наприклад, жирними або пунктирними лініями, структура або частина структури повинна інтерпретуватися як така, що включає всі її стереоіїзомери. Однак, в деяких випадках, коли присутній більше ніж один хіральний центр, структури і назви можуть бути представлені як окремі енантіомери, щоб допомогти описати відносну стереохімію. Фахівці в галузі отримання органічних сполук знають, чи отримують сполуки у вигляді окремих енантіомерів у способах, які застосовуються для їхнього отримання.
Згідно з даним винаходом і якщо не вказано зворотне, термін "сполука" є всеохоплюючим, тобто таким, що включає сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, ізотополог і/або таутомер. Отже, наприклад, сполука формули І або ІЇ включає фармацевтично прийнятну сіль ізотополога сполуки.
У даному описі "Фармацевтично прийнятна сіль" є фармацевтично прийнятною сіллю органічної або неорганічної кислоти або основи сполуки згідно з даним винаходом.
Репрезентативні фармацевтично прийнятні солі включають, наприклад, солі лужних металів, солі лужноземельних металів, солі амонію, водорозчинні і нерозчинні у воді солі, такі як ацетатну, амсонатну (4,4-діаміностилбен-2,2-дисульфонатну), бензолсульфонатну, бензонатну, бікарбонатну, бісульфатну, бітартратну, боратну, бромідну, бутиратну, кальцієву, кальційедетатну, камсилатну, карбонатну, хлоридну, цитратну, клавуларіатну, дигідрохлоридну, едетатну, едисилатну, естолатну, езилатну, фумаратну, глюцепатну, глюконатну, глутаматну, гліколіларсанілатну, гексафторфосфатну, гексилрезорцинатну, гідрабамінову, гідробромідну, гідрохлоридну, гідроксинафтоатну, йодидну, ізотіонатну, лактатну, лактобіонатну, лауратну, малатну, малеатну, манделатну, мезилатну, метилбромідну, метилнітратну, метилсульфатну, мукатну, напсилатну, нітратну, М-метилглюкамінамонієву, З-гідрокси-2-нафтоатну, олеатну, оксалатну, пальмітатну, памоатну (1,1-метен-біс-2-гідрокси-З-нафтоатну, ембонатну),
Зо пантотенатну, фосфатну/дифосфатну, пікратну, полігалактуронатну, пропіонатну, п- толуолсульфонатну, саліцилатну, стеаратну, субацетатну, сукцинатну, сульфатну, сульфосаліцилатну, сураматну, танатну, тартратну, теоклатну, тозилатну, триетіодидну і валератну солі. Фармацевтично прийнятна сіль може містити в своїй структурі понад один заряджений атом. У цьому випадку фармацевтично прийнятна сіль може мати декілька протиіїонів. Отже, фармацевтично прийнятна сіль може містити один або декілька заряджених атомів і/або один або декілька протиїіонів.
Терміни "лікувати" і "лікування" стосуються полегшення або усунення захворювання або симптомів, пов'язаних із захворюванням. У деяких варіантах здійснення дані терміни стосуються мінімізації поширення або загострення захворювання внаслідок введення одного або декількох профілактичних або терапевтичних агентів пацієнту з даним захворюванням.
Терміни "запобігати" і "запобігання" стосується запобігання виникненню, рецидиву або поширенню захворювання у пацієнта внаслідок введення профілактичного або терапевтичного агента.
Термін "ефективна кількість" стосується кількості сполуки згідно з даним винаходом або іншого активного інгредієнта, достатньої для забезпечення терапевтичного або профілактичного ефекту при лікуванні або профілактиці захворювання або для відстрочки або мінімізації симптомів, пов'язаних із захворюванням. Крім того, терапевтично ефективна кількість у випадку сполуки згідно з даним винаходом означає таку кількість терапевтичного агента окремо або у комбінації з іншими терапевтичними засобами, яка забезпечує терапевтичний ефект при лікуванні або профілактиці захворювання. Термін, який використовується у зв'язку із сполукою згідно з даним винаходом, може включати кількість, яка покращує загальну терапію, зменшує або запобігає симптомам або причинам захворювання, або посилює терапевтичну ефективність, або діє синергетично з іншим терапевтичним агентом. "Пацієнт" або "суб'єкт" включає тварину, таку як людина, корова, кінь, вівця, ягня, свиня, курка, індик, перепел, кіт, собака, миша, щур, кролик або морська свинка. Згідно з деякими варіантами здійснення тварина є ссавцем, таким як ссавець, відмінний від примату, і примат (наприклад, мавпа і людина). В одному варіанті здійснення пацієнт є людиною, такою як немовля, дитина, підліток або дорослий. "Інгібітор" означає сполуку, яка запобігає або знижує ступінь продукування 5АМ. В одному 60 варіанті здійснення інгібітор зв'язується з МАТ2А. В одному варіанті здійснення інгібітор інгібує функцію МАТ2А.
СПОЛУКИ
Як було описано загалом вище, даний винахід стосується сполук і їхніх фармацевтично прийнятних солей, таутомерів і/або ізотопологів, де сполуки відповідають формулі І: в7
З М 5
Ви -к У в - в' о Хм й 2
А ()
У формулі І І. є О, 5, МЕ або зв'язком. К є Н або С:-Св-алкілом.
А" вибраний з групи, яка складається з Сі-Св-алкілу, Се-Св-алкенілу, Сз-Св-карбоциклілу, - (С1-Св-алкіл)(Сз-Св-карбоциклілу) і -(С1-Св-алкіл)(Сз-Се-циклоалкенілу), де будь-який алкілв В! є нерозгалуженим або розгалуженим. В одному варіанті здійснення К! необов'язково заміщений 1-6 галогенами або 1-6 дейтеріями.
Альтернативно, в одному варіанті здійснення, коли Ї є МК, то К і К' у комбінації з Ї. є 3-6- членним гетероциклоалкілом (де 1-4 кільцеві члени незалежно вибрані з М, ОО і 5), необов'язково заміщений одним або більше БУ.
В? ї ВЗ незалежно вибрані з групи, яка складається з Со-Св-алкінілу, Св-Сто-арилу, Сз-Св- карбоциклілу, 5-10-членного гетероарилу (де 1-4 гетероарильні члени незалежно вибрані з М, О і 5), і 3-14-членного гетероциклоалкілу (де 1-4 гетероциклоалкільні члени незалежно вибрані з
М, О і 5). В2 і ЕЗ незалежно і необов'язково заміщені одним або більше замісниками, які вибрані з групи, яка складається з КУ, ОР, галогену, -М-М-ВА, -МАВВ, -(С1-Св-алкіл/мМАК" ВВ, -С(О)ОКХ, -
С(ОМеМАВ, -ОС(ОКА, -51(С1-Св-алкілу)з і -СМ.
А" вибраний з групи, яка складається з Н, Сі-Св-алкілу (необов'язково заміщеного одним або більше галогенами, гідрокси або 3-14--ленним гетероциклоалкокси (де 1-4 члени гетероциклоалкокси незалежно вибрані з М, О і 5)), -О(С1-Св-алкілу) (необов'язково заміщеного одним або більше галогенами), -ОН, галогену, -СМ, -(С1-Св-алкіл/Ме" ВВ ї -МАВАВВ.
В? вибраний з групи, яка складається з Н, Сі-Св-алкілу, С--Св-алкокси, Со-Св-алкенілу, С2-Св- алкінілу, галогену, -СМ і -МАВУНО.
В» ї Е8 незалежно вибрані з групи, яка складається з Н, -СМ, -гідрокси, оксо, Сі-Св-алкілу, Сі-
Св-алкокси, Сг-Св-алкенілу, С2-Св-алкінілу, -МН»е, -5Х0)0-2-(С1-Св-алкілу), -5(0)0-2-(Св-Сто-арилу), -
С(О)(С:1-Св-алкілу), -С(О)(Сз-С14-карбоциклілу), -Сз-С1і4-карбоциклілу, /-(С1-Св-алкіл)(Сз-Сч14- карбоциклілу), Св-Сіо-арилу, 3-14-членного гетероциклоалкілу і -(С1-Св-алкіл)-(3-14-членного
Зо гетероциклоалкілу) (де 1-4 гетероциклоалкільні члени незалежно вибрані з М, О і 5) і 5-10- членного гетероарилу (де 1-4 гетероарильні члени незалежно вибрані з М, О і 5).
Кожен алкільний, алкокси, алкенільний, алкінільний, арильний, карбоциклільний, гетероциклоалкільний і гетероарильний фрагмент КК" і 28 необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з дейтерію, гідрокси, галогену, -МА2 (де кожен ЕК" незалежно вибраний з групи, яка складається з Сі-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, С2-Св- алкінілу, Св-Сіо-арилу, 3-14-членного гетероциклоалкілу і -(С1-Св-алкіл)-(3-14-членного гетероциклоалкілу) (де 1-4 кільцеві члени незалежно вибрані з М, О і 5) і 5-10-членного гетероарилу (де 1-4 гетероарильні члени незалежно вибрані з М, О і 5), -МНС(ОХОС:-Св-алкілу), -МО», -СМ, оксо, -С(О)ОН, -С(О)О(С:1-Св-алкілу),. -С1-Св-алкіл(Сі-Св-алкокси), -С(О)МН», Сі-Св- алкілу, -С(0)С1-Св-алкілу, -ОС1-Св-алкілу, -51(С1-Св-алкілу)з, -5(0)0--(С1-Св-алкілу), Се-Сто-арилу, -(С1-Св-алкіл)(Се-Сто-арилу), 3-14-ч-ленного гетероциклоалкілу і -(С1-Св-алкіл)-(3-14-членного гетероциклу) (де 1-4 гетероциклільні члени незалежно вибрані з М, О і 5) і -О(Св-С14-арилу).
Кожен алкільний, алкенільний, арильний і гетероциклоалкільний замісник в БА і вв необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідрокси, -ОС1-Св-алкілу, галогену, -МН», -(С1-Св-алкіл/МН», -С(О)ОН, СМ і оксо.
Кожен КЕ: і 2? незалежно вибраний з Н і Сі-Св-алкілу.
У деяких варіантах здійснення К" вибраний з групи, яка складається з Н, Сі-Св-алкілу (необов'язково заміщеного одним або більше галогенами, гідрокси або 3-14-членним гетероциклоалкокси (де 1-4 члени гетероциклоалкокси незалежно вибрані з М, О і 5)), -О(С1-Св- алкілу), -«(С1-Св-алкіл/МЕ"ВВ ії -МА"АВ (де Б ії ЕВ незалежно вибрані з Н і С:і-Св-алкілу); і Б? вибраний з групи, яка складається з Н, С:-Св-алкілу, Сі-Св-алкокси і -МАВУВО.
У інших варіантах здійснення щонайменше один з Е- і Е? є Н. Так, наприклад, Е" є Н або Б» є Н. Альтернативно, кожен з К-" і Б є Н.
Необов'язково у комбінації з будь-яким іншим варіантом здійснення, описаним в даному винаході, різні варіанти здійснення пропонують сполуку формули І, де К2 є необов'язково заміщеним Се-Сіо-арилом або необов'язково заміщеним 5-10-членним гетероарилом. В одному варіанті здійснення Б? є необов'язково заміщеним Св-Сіо-арилом, таким як необов'язково заміщений феніл. В іншому варіанті здійснення 2 є необов'язково заміщеним 5-10-членним гетероарилом, і де 1 кільцевий член є М. Так, наприклад, ЕК? є необов'язково заміщеним 5- або б-членним гетероарилом або необов'язково заміщеним б-ч-ленним гетероарилом, прикладом якого є необов'язково заміщений піридил.
У деяких варіантах здійснення, необов'язково у комбінації з будь-яким іншим варіантом здійснення, описаним у даному винаході, КЗ є необов'язково заміщеним 3-14--ленним гетероциклоалкілом або необов'язково заміщеним 5-10-членним гетероарил. Необмежувальні приклади КЗ вибрані з групи, яка складається з бензотіазолілу, бензоізотіазолілу, бензоксазолілу, піридинілу, піридинонілу, піразинілу, бензімідазолілу, бензотриазолілу, індазолілу, хіноксалінілу, хінолінілу, хіназолінілу, імідазопіридинілу, піразолопіридинілу, триазолопіридинілу, цінолінілу, ізоксазолілу, піразолілу, бензофуранілу, дигідробензофуранілу, дигідробензодіоксинілу і тетрагідробензодіоксинілу, кожен з яких може бути необов'язково заміщений.
В інших варіантах здійснення, ВЗ являє собою необов'язково заміщений Се-Сто-арил.
Прикладом є необов'язково заміщений феніл.
Даний винахід стосується деяких сполук формули І, де БК? являє собою необов'язково заміщений феніл, і КЗ являє собою необов'язково заміщений 3-14-членний гетероциклоалкіл або необов'язково заміщений 5-10-членний гетероарил.
У різних варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули Її, де І. є О або МЕ.
Крім того, згідно з додатковими варіантами здійснення К' є необов'язково заміщеним Сі1-Св- алкілом або необов'язково заміщеним Сз-Св-карбоциклілом. Прикладом К' є Сі-Сз-алкіл, який необов'язково заміщений 1-3 РЕ.
До підмножини сполук формули І згідно з варіантом здійснення належать сполуки, в яких Г. є
Оабо МЕ, а в є Н; В" є Сі-Сз-алкілом, який необов'язково заміщений 1-3 Е; В2 є необов'язково заміщеним 3-14--ленним гетероциклоалкілом або необов'язково заміщеним 5-10-членним
Зо гетероарилом (де 1 гетероциклоалкільний або гетероарильний член є М) або необов'язково заміщеним Се-Сто-арилом; КЗ є необов'язково заміщеним 3-14-членним гетероциклоалкілом або необов'язково заміщеним 5-10--ленним гетероарилом, де 1-3 гетероциклоалкільні або гетероарильні члени незалежно вибрані з М, О ії 5; і кожен з КК" ії КЕ» є Н. В деяких варіантах здійснення ГІ. є МЕ.
У різних варіантах здійснення даний винахід стосується конкретних прикладів сполук формули І і їхніх фармацевтично прийнятних солей, таутомерів і/або ізотопологів, наведених нижче в таблиці 1:
Таблиця 1 у: до ме Ми ше ех - й - 101 ду 159 о оту
СІ
ОоСНЕ,
Таблиця 1
М д- ах ху - ме х й - 102 й Тетон 160 о оту ттев,
Осн,
Осн,
М
У --М м шщ- М зо ху можу сх р р
Ал 103 ра 161 о М 7,
СІ осн,
М КМ
- а - М й пак ах ле:
Ач От Ах 104 ра 162 о м
Ос,
ОСНЕ, - м -- м їх ху М шк хх
АК от 105 ака 163 о м Го
Осн,
Осн, ск / ск 7 -- М оф с мб их -д ї- 106 у 164 о М М оМе
ОСНЕ,
Таблиця 1
Ме / ке - ; - можу -й-О м хх хх
ДС дим дн Е о М о сне, 107 165 о же тК, хо им
Осн,
М же й м ер мб их 108 о Я 07 енЕ, 166 о я 07 онЕ, осо, ОсНЕ, м 4 - м ах дО м' и Ж / М с - 109 а вав 167 о Як 07 он, се,
ОСНЕ,
М й оц С М д-7О ме жу мо хх 110 ра 168 о М о осо, сі
М о о - км й о м кое 5 ль а:
Дн дит ДН дим 114 о Мо 169 о М о СН,
ОсНЕ,
Осн,
Таблиця 1
Мео с ху
А ХМ м М мб хи ж иа: - - 112 о й от 170 о М о он, «І «И
ОСНЕ, - М - -ї- я мб кер мб хор
МеОо 1 1 З о - М о 1 71 й о 4 М 07 он, сі ОСНЕ, / ж ; рф --0 м" ух / ме хо
Ди 14 о м о7 "енЕ, 172 о я о не,
ОСНЕ, -ї- -й- ак сх ах ех - 115 МИ от 173 о ак 07 ен,
ОоМе СІ
М
- -е дл м ху -- ме ДЮ меОо - 1 1 б о й М 07 се, 1 74 о Ж- М 07 не,
СІ с
Таблиця 1
МеОо М / -е - ом --о мб хх ях хх
ЖК тісо АЖА 117 о М ол 175 о М о СН,
М Осн, о щ чШЩх Же м зх х
АК Е
118 о я 07 се, 176 о М у
Е сі ОСНЕ, о дО м хх хо о М ЗХ х
АК о кот Е 119 о Мтет 177 7 " єр
Е
СІ
ОСНЕ, о - м й ех й й т, ж - Е 120 9 Мо 178 о м иа д Е
ХУ |,
ОСНЕ,
Осн,
М д - СХ М й м ж 5 й 7 й: а й й-- ту - й Е 121 9 Ме 179 о м у д Е ху Ї
Ос,
ОСНЕ,
Таблиця 1 хх Сх
М мб ких Ї можуе 2 - Е 122 те | во ж; єр - Р хо им осНЕ, ОСНЕ,
Мох т75отек - М М
Мт мо хх
Ду дит - Е 123 9 мотель | тв тя єр
Е
ОСНЕ,
ОСНЕ, фі ще - М - ню М М - М зо У М "7 Ме хх
Ж - Е 1 24 о 4 М о7 он, 1 до о М ей
Е
СІ
Осн,
М м й м с М -йО Ме сх мб 7х дх - Е 125 М о оце, 183 о м ей
Е
ОСНЕ,
ОСНЕ,
М ж Ух -КЖ КУ М - Ме хх Ж М В: й: ол Е 126 ой о не, 184 о м иа й Е «ЧИ
ОСНЕ,
ОСНЕ,
Таблиця 1
М
Ма й
Я ' м дих Мм7 от
Ж
127 9 оте 185 Я ту дк Е
Мах
СЕ,
ОСНЕ,
М
Маш гу М
С 8 Мм7 у хх й мк хх р т Е 128 о й 07 ен, 186 о М у й Е хх й
ОС,
Осн,
М, най -Х ; - м хх вх мб ие 129 р 187 ит
Е
ОСНЕ,
Осн, мл ж р М
ОХ х ор м' ул кол Е 130 9 Тобою, 188 й " єр ду Е хх ї
ОМе
Осн, о
М
М м" Ух ме с 131 жвака 189 жен ака
Е
ОСНЕ,
Осн,
Таблиця 1 сі
Ме фе -О паль мб хор
М ч-х - 132 ИЙ от 190 о сь а
Е
ОСНЕ,
ОСНЕ,
Е
М, - Ж Ух -- м ху я я
Е
133 их 191 о " єр
Е
Осн,
М д же С М - х " І М
Мм7 у й - Е 134 Из ен, | 192 о те
Е
2 с
М
Осн, н
МеО М
Фе ще
М м ху х М ее Ух - Е 135 й й те 193 тн єр
Е
Осн,
Осн,
МеОо м
ФІ ОХ мб хор Же -- мб и и 1936 о Я вит 194 о о оне, щ що
ОСЕ Осн,
Таблиця 1 / ке па - - М я м зи Же Мб и а " й - й й ту 137 р 195 о мо
ОСНЕ,
ОСНЕ,
М
- о дО м ху м хх Р 138 7 я 196 9 кт
Осн, Осн, ке де я фі - км - дО м хх м' зх ох й - - 139 о ДЕ о7 не, 197 о М 7 ов, 7 хо и осо,
Осн,
М ши щ- р ййп- р Мм' те м' ж те - - р 140 о обтхон, | 0198 7 по сі
Вг
М с - пт М й м зви Мои з о йо о - М Ж 141 199
Осн,
Вг
Таблиця 1
М ТНРО, М
А А дО м хх ми а 142 о я 07 он, 200 о я 07 енЕ,
ОСНЕ,
Вг
М
/ ос во 8 м сх З ие ра Е й й р 143 о М о 201 о М о СНЕ, то
СІ
Вг
М ї СО
СО М З мб хе сх
З М" ул АХ йде - Е р - 144 о мое 202 о мо в тр
ОоМе
Вг
М М сх о т
З мб хо Ж м' кре -М 145 о Я от 203 М о Я 07 ен,
ОСНЕ, ОСНЕ,
М М
/ --АК « фе М й М х
М ХУ У М ее ш-- М ра ХХ М - - ра 146 о мо 204 о " Ї
ОСНЕ,
ОСНЕ,
Таблиця 1 м М со І ме У ду м хх ко Е АК о М о 147 тр 205 ? "
ФІ с М
ОСНЕ,
М со 5 5 т 7
М" и д- ме хх кот Е 148 о М бо 206 о р 4 об не, т
У |,
ОСНЕ, / ж 2 -Х м р М - м кох мб и а 149 о 207 67 То он,
Е он он
М Кк
Нд: ЖК м а м ж хх м' те 150 у 208 ЗИ о он,
Е ни /
Осн,
СО ке но
З мк сх т75о7»ея - й ко Е р о " у АК 151 є 209 7 пов р о вай ОСНЕ, р
Таблиця 1 а 7 - М -- мб о мб у кож Е Ес тк о М о о М о 152 то 210 сне,
Ше
Осн,
М
/ т
Ме: 8-5 ще д- р й м7 зо хх вро 153 оч ка 211 о й 07 енЕ,
Е са і
М осн,
М жк -47 т - щ 7 -- ак ах ше а: ко 154 Я стут | оо 9 МОте7 ень,
СІ
Осн,
М
- ик я мк хх дО м ху ї- - А 155 о Кт 213 прин
СІ ТМ
М
-60 з тур - -й- А ї- - ту Мм' се Ух 156 о Мене 214 руЖ,взри о М о сне,
СІ
Таблиця 1
А
Кк - а М -- лих хх мо ех й
ДИН дим
ДН дит о М о СНЕ, 157 о о 215 осо, І;
НМ о
М ІФ
Я А я мб зору Же мб ух
КА ит ДН т о 158 о М з 216 м о СНЕ,
Осн,
ОСНЕ,
М пл - - М
Мо Ух - й ав 217 о ко
Осн,
В інших різних варіантах здійснення даний винахід стосується додаткових конкретних прикладів сполук формули ! і їхніх фармацевтично прийнятних солей, таутомерів і/або ізотопологів, наведених нижче в таблиці 2.
Таблиця 2
М
/ -- же - М Е ї Е " - ра мб Из ГТ
Мо хх о ря - Е о Ж- М М 301 ЄЮ, | 817 у -д Й ХХ
А ЯМ
Е Е
Таблиця 2 кА та - «их мб хо Же Во й - р - 302 9 тету | вів о ДИ с 7 ф ди
М ж щоФфі о -- мих с м хх у - - й - 303 7 шт 319 7 ше 4
І | І:
У М
Е Е
М М
Ох ще м ху мл хх й -- о я кс у о М М 304 і 320 щ ще М 2н 2н гн - У ор М -- м' зе хх о -- ми хх о р й - - - 305 о оту 321 о М Є д 7 в хо і си
СН, ро
М
, . С, зо ху моих д д - 306 и м 322 о й М тек, им ««
СНЕ,
Таблиця 2 ж
С рак ху - М т 7 те те 7 2н й й ав 307 ? ов 323 ж аки бо я | -д грон
Ж им «І ще
Ма М
ОХ - -- м сх дО м ху гн з о ЖїХ М М о - М М ?н 308 н 324 н "т й | го
ХУ | и о Е Е
М и - пиву З - - 2н -- м хх нн зн о М шт Аа 309 й 325 о ку я і і що фа ф о со ХХ ж - М М -- ах Я М ух - о р М м о р М шт 310 Н 326 н с і ху
А Фі
Е Е
Е Е
М М о -х
М ху чх і м хх хх о до М шт о й 4 шт
З11 Н 327 Н щ «
Е Е
Таблиця 2 о до м" хх ху т Ж ме --х о й Кс м о й М а 312 й 328
ЩІ
М
Е Е о ж В: - м і М Е ми З рань мл Р Р о - М шт й -
Н о М М 313 д 329 ех ж и
М
-а й Е Е
Ма тн М що тах
Га ч Ше є гН дО мч, чх о Ж М ета й - 314 330 о оту т й з ий с им
Мо М та. А -- м сх н- ме ХУ кот о М М й до Е 815 КУ вві 9 тер те Е
ЩІ до М нм /
М
КЕ м - - 7 м си Же зо с - - ту о М М - - 316 і 332 9 ту
І с им
СМ
Е Е НМ /
Р
ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ
Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять терапевтично ефективну кількість однієї або більше сполук формули | або фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, таутомер і/або ізотополог у суміші з фармацевтично прийнятним носієм. У деяких варіантах здійснення композиція додатково містить, відповідно до прийнятої фармацевтичної практики отримання фармацевтичних препаратів, один або декілька додаткових терапевтичних агентів, фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, розріджувачів, ад'ювантів, стабілізаторів, емульгаторів, консервантів, барвників, буферів, ароматичних речовин.
В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція містить сполуку, вибрану зі сполук, показаних в таблиці 1, або їхньої фармацевтично прийнятної солі, стереоіїзомеру, таутомеру і/або ізотополога, і фармацевтично прийнятний носій.
Фармацевтичну композицію згідно з даним винаходом формулюють, дозують і вводять відповідно до належної медичної практики. Чинники, які слід враховувати в даному контексті, включають конкретне захворювання, яке лікують, конкретного суб'єкта, якого лікують, клінічний стан суб'єкта, причину порушення, місце доставки агента, спосіб введення, графік введення і інші чинники, відомі практикуючим лікарям. "Терапевтично ефективна кількість" сполуки (або її фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру, таутомеру і/або ізотополога), яку вводять, регулюється такими міркуваннями, і являє собою мінімальну кількість, необхідну для забезпечення цитотоксичного впливу на рак або для інгібування активності МАТ2А, або обох. Дана кількість може бути меншою, ніж кількість, токсична для нормальних клітин або суб'єкта загалом. Зазвичай первинна терапевтично ефективна кількість сполуки (або її фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру або таутомеру) згідно з даним винаходом, яку вводять, знаходиться у діапазоні від приблизно 0,01 до приблизно 200 мг/кг або від приблизно 0,1 до приблизно 20 мг/кг ваги тіла пацієнта на день, причому стандартний первинний діапазон становить від приблизно 0,3 до приблизно 15 мг/кг/день. Пероральні лікарські форми, такі як таблетки і капсули, можуть містити від приблизно 1 мг до приблизно 1000 мг сполуки (або її фармацевтично прийнятної солі, стереоіїзомеру або таутомеру) згідно з даним винаходом. В іншому варіанті здійснення дана лікарська форма містить від приблизно 50 мг до приблизно 500 мг сполуки (або її фармацевтично прийнятної солі, стереоіїзомеру або таутомеру) згідно з даним винаходом. У ще одному іншому варіанті здійснення дані лікарські форми містять від приблизно 25 мг до приблизно 200 мг сполуки (або її фармацевтично прийнятної солі, стереоіїзомеру або таутомеру) згідно з даним винаходом. У ще одному іншому варіанті здійснення дані лікарські
Зо форми містять від приблизно 10 мг до приблизно 100 мг сполуки (або її фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру або таутомеру) згідно з даним винаходом. У ще одному варіанті здійснення дані лікарські форми містять від приблизно 5 мг до приблизно 50 мг сполуки (або її фармацевтично прийнятної солі, стереоіїзомеру або таутомеру) згідно з даним винаходом.
Композиції можна вводити перорально, місцево, парентерально, інгаляцією або розпиленням, або ректально у вигляді лікарських форм. Термін парентерально, як він використовується у даному винаході, включає підшкірні ін'єкції, внутрішньовенні, внутрішньом'язові, внутрішньобрюшинні ін'єкції або способи інфузії.
Придатні пероральні композиції згідно з даним винаходом включають без обмеження таблетки, троше, пастилки, водні або масляні суспензії, здатні до диспергування порошки або гранули, емульсії, тверді або м'які капсули, сиропи або еліксири.
В обсяг охорони даного винаходу включені фармацевтичні композиції, придатні для одиничних доз, які містять сполуку згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятний стереоізомер, сіль або таутомер і фармацевтично прийнятний носій.
Композиції, придатні для перорального застосування, можна отримати згідно з будь-яким способом, відомим в галузі отриманні фармацевтичних композицій. Так, наприклад, рідкі склади сполук містять один або більше агентів, вибраних з групи, яка складається з підсолоджувачів, ароматизаторів, барвників і консервантів для отримання фармацевтично прийнятних препаратів інгібітору МАТ2А.
Для композиції таблеток сполуку згідно з даним винаходом у суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами використовують в отриманні таблеток.
Приклади даних допоміжних речовин включають, але не обмежуються ними, інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію, карбонат натрію, лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію; гранулювальні агенти і розпушувачі, наприклад, кукурудзяний крохмаль або альгінову кислоту; зв'язувальні агенти, наприклад, крохмаль, желатин або камедь, і змащувальні агенти, наприклад, стеарат магнію, стеаринову кислоту або тальк. Таблетки можуть бути без покриття, або їх можна покривати відомими способами нанесення покриття для сповільнення розпаду і абсорбції у шлунково-кишковому тракті, а отже, і для забезпечення тривалої терапевтичної дії протягом необхідного періоду часу. Так, наприклад, можна застосовувати матеріал для сповільнення часу вивільнення, такий як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат. 60 Склади для перорального застосування також можуть бути представлені у вигляді твердих желатинових капсул, в якого активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувачем, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або у вигляді м'яких желатинових капсул, в яких активний інгредієнт змішаний з водою або масляним середовищем, наприклад, арахісовою олією, рідким парафіном або оливковою олією.
Для водних суспензій сполуку згідно з даним винаходом змішують з відповідними допоміжними речовинами, придатними для підтримання стабільної суспензії. Приклади даних допоміжних речовин включають, але не обмежуються ними, карбоксиметилцелюлозу натрію, метилцелюлозу, гідропропілметилцелюлозу, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантову камедь і аравійську камедь.
Пероральні суспензії можуть також містити диспергувальні або змочувальні агенти, такі як природний фосфатид, наприклад, лецитин, або продукти конденсації алкіленоксиду з жирними кислотами, наприклад, поліоксіетиленстеарат, або продукти конденсації етиленоксиду з довголанцюговими аліфатичними спиртами, наприклад, гептадекаетиленоксицетанол, або продукти конденсації етиленоксиду з неповним естером, отриманим із жирних кислот і гекситу, як, наприклад, моноолеат поліоксіетиленсорбіту, або продукти конденсації етиленоксиду з неповним етером, отриманим із жирних кислот і ангідридів гекситолу, наприклад, поліетиленсорбітанмоноолеат. Водні суспензії можуть також містити один або більше консервантів, наприклад, етил або н-пропіл п-гідроксибензоат, один або більше барвників, один або більше ароматизаторів і один або більше підсолоджувачів, таких як сахароза або сахарин.
Масляні суспензії можна формулювати суспендуванням сполуки згідно з даним винаходом в рослинній олії, наприклад, арахісовій олії, оливковій олії, кунжутній олії або кокосовій олії, або у мінеральному маслі, такому як рідкий парафін. Масляні суспензії можуть містити загусник, наприклад, бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт.
Підсолоджувачі, такі як вказані вище, і ароматизатори можна додавати для отримання приємних на смак пероральних препаратів. Дані композиції можна консервувати доданням антиоксиданту, такого як аскорбінова кислота.
Здатні до диспергування порошки і гранули, придатні для отримання водної суспензії шляхом додання води, надають сполуку згідно з даним винаходом у суміші з диспергувальним або змочувальним агентом, суспендувальним агентом і одним або декількома консервантами.
Зо Приклади придатних диспергувальних або змочувальних агентів і суспендувальних агентів були згадані вище. Також можуть бути присутні додаткові допоміжні речовини, наприклад, підсолоджувачі, ароматизатори і барвники.
Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можуть також бути представлені у вигляді емульсій масла у воді. Масляна фаза може бути рослинною олією, наприклад, оливковою олією або арахісовою олією, або мінеральним маслом, наприклад, рідким парафіном або їхніми сумішами. Придатними емульгувальними агентами можуть бути камеді природного походження, наприклад, аравійська камедь або трагакантова камедь, природні фосфатиди, наприклад, соєві боби, лецитин і естери або неповні естери, отримані із жирних кислот і гекситу, ангідридів, наприклад, моноолеат сорбітану, і продукти конденсації вказаного неповного естеру з етиленоксидом, наприклад, поліоксіетиленсорбітанмоноолеат. Емульсії можуть також містити підсолоджувачі і ароматизатори.
Сиропи і еліксири можна формулювати з підсолоджувачами, наприклад, гліцерином, пропіленгліколем, сорбітолом або сахарозою. Дані склади можуть також містити пом'якшувальний засіб, консервант, ароматизатор і барвник. Фармацевтичні композиції можуть бути у формі стерильної ін'єкції, водної суспензії або масляної суспензії. Дану суспензію можна формулювати відповідно до відомого рівня техніки, застосовуючи такі придатні диспергувальні або змочувальні агенти і суспендувальні агенти, які були згадані вище. Стерильний препарат для ін'єкцій може також бути стерильним розчином або суспензією для ін'єкцій у нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, у вигляді розчину в 1,3- бутандіолі. До прийнятних носіїв і розчинників, які можуть бути використані, належать вода, розчин Рінгера і ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, стерильні нелеткі масла зазвичай застосовують як розчинник або суспендувальне середовище. Для даної мети можна застосовувати будь-яке позбавлене смаку нелетке масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, для отриманні ін'єкційних препаратів використовують жирні кислоти, такі як олеїнова кислота.
Сполука загальної формули | може також бути введена у вигляді супозиторіїв для ректального введення препарату. Дані композиції можна отримувати змішуванням лікарського засобу з придатною неподразливою допоміжною речовиною, яка є твердою при звичайних температурах, але рідкою при ректальній температурі і тому буде плавитися у прямій кишці з бо вивільненням лікарського засобу. Такими матеріалами є масло какао і поліетиленгліколі.
Композиції для парентерального введення вводять у стерильному середовищі. Залежно від носія, який використовують, і концентрації лікарського засобу в складі парентеральний склад може бути або суспензією, або розчином, що містить розчинений лікарський засіб. До парентеральних композицій також можуть бути додані ад'юванти, такі як місцеві анестетики, консерванти і буферні агенти.
СПОСОБИ ЗАСТОСУВАННЯ
Фермент МАТІЗА каталізує синтез 5-аденозилметіоніну (ЗАМ) із метіоніну і АТФ в клітинах.
Відповідно, в іншому варіанті здійснення згідно з даним винаходом запропонований спосіб інгібування в клітині синтезу ЗАМ, який включає введення в клітину ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру, таутомеру і/або ізотополога. В одному варіанті здійснення клітина знаходиться у суб'єкті. У деяких варіантах здійснення сполуку формули І! застосовують для ідентифікації інших сполук, які є інгібіторами
МАТЗА, наприклад, у конкурентному аналізі на зв'язування з МАТІ2А або на інгібування синтезу
ЗАМ. Зв'язування з МАТ2А або інгібування синтезу БАМ досліджуваною сполукою, що має здатну до детектування мітку, можна виміряти у присутності і без присутності неміченої сполуки згідно з даним винаходом.
Даний винахід також стосується способу лікування раку у суб'єкта, який страждає на нього, що включає введення суб'єкту ефективної кількості інгібітору МАТ2А, як описано в даному винаході У деяких варіантах здійснення інгібітор МАТ2А є сполукою формули | або її фармацевтично прийнятною сіллю. В одному варіанті здійснення, необов'язково у комбінації з будь-яким іншим варіантом здійснення, суб'єкт є ссавцем, таким як людина.
В одному варіанті здійснення рак є раком з видаленою МТАР. У деяких варіантах здійснення рак є раком, вибраним з групи, яка складається з мезотеліоми, нейробластоми, раку кишечника, такого як рак прямої кишки, раку товстої кишки, сімейного аденоматозного поліпозного раку і спадкового неполіпозного колоректального раку, карциноми стравоходу, карциноми губ, карциноми гортані, карциноми гіпофаринксу, карциноми язика, карциноми слинних залоз, карциноми шлунка, аденокарциноми, медулярної карциноми щитовидної залози, папілярної карциноми щитовидної залози, карциноми нирок, карциноми паренхіми нирок, карциноми яєчників, карциноми шийки матки, карциноми тіла матки, карциноми ендометрія, карциноми хоріону, карциноми підшлункової залози, карциноми простати, карциноми сечового міхура, карциноми яєчка, карциноми молочної залози, карциноми сечовивідних шляхів, меланоми, раку головного мозку, раку голови і шиї, лімфоми, гострого лімфобластного лейкозу (АГ), хронічного лімфолейкозу (СІ, гострого мієлоїдного лейкозу (АМУ), хронічного мієлоїдного лейкозу (СМІ), гепатоцелюлярної карциноми, карциноми жовчного міхура, бронхіальної карциноми, дрібноклітинного раку легенів (5СРХ), недрібноклітинного раку легенів (М5СРХ), множинної мієломи (ММ), базаліоми, тератоми, ретинобластоми, меланоми судинної оболонки, семіноми, рабдоміосаркоми, остеосаркоми, хондросаркоми, міосаркоми, ліпосаркоми, фібросаркоми, саркоми Юінга і плазмоцитоми.
У інших варіантах здійснення рак вибраний з раку легенів, недрібноклітинного раку легенів, раку бронхіолоальвіолярних клітин, раку кісток, раку підшлункової залози, раку шкіри, раку голови і шиї, шкірної або внутрішньоочної меланоми, раку матки, раку яєчників, раку прямої кишки, раку анальної ділянки, раку шлунка, раку товстої кишки, раку молочної залози, раку матки, раку маточних труб, раку ендометрія, раку шийки матки, раку піхви, раку вульви, хвороби
Ходжкіна, раку стравоходу, раку тонкої кишки, раку ендокринної системи, раку щитовидної залози, раку паращитовидної залози, раку наднирників, саркоми м'яких тканин, раку уретри, раку статевого члена, раку простати, раку сечового міхура, раку нирки або сечоводу, нирково- клітинної карциноми, карциноми ниркової лоханки, мезотеліоми, гепатоцелюлярного раку, раку жовчних шляхів, хронічного або гострого лейкозу, лімфоцитарної лімфоми, новоутворень центральної нервової системи (ЦНС), пухлин осі хребта, гліоми стовбура головного мозку, мультиформної гліобластоми, астроцитом, шваном, епендимом медулобластоми, менінгіоми, плоскоклітинних карцином, аденом гіпофізу, включаючи резистентні і/або рефрактерні версії будь-якого із перерахованих вище видів раку, а також комбінацію одного або декількох із вказаних вище видів раку.
У деяких варіантах здійснення рак вибраний з групи, яка складається з В-клітинного гострого лімфобластного лейкозу (В-АГІ), мезотеліоми, лімфоми, карциноми підшлункової залози, раку легенів, раку шлунка, раку стравоходу, раку сечового міхура, раку мозку, раку голови і шиї, меланоми і раку молочної залози.
У інших варіантах здійснення рак легенів є недрібноклітинним раком легенів, дрібноклітинним раком легенів, аденокарциномою легенів і плоскоклітинним раком легенів. бо У інших варіантах здійснення рак молочної залози є тричі негативним раком молочної залози (ТМВС).
У інших варіантах здійснення рак мозку є раком головного мозку, вибраним з групи, яка складається з гліоми, гліобластоми, астроцитоми, менінгіоми, медулобластоми, периферичних нейроектодермальних пухлин і краніофарингіоми.
У ще одних варіантах здійснення рак є лімфомою, вибраною з групи, яка складається з мантійноклітинної лімфоми, лімфоми Ходжкіна, неходжкінської лімфоми, лімфоми Беркітта, дифузної В-великоклітинної лімфоми (І ВСІ) ї Т-клітинної лейкемії/лімфоми дорослих (АТ).
Використовуваний у даному винаході вираз Т-клітинний лейкоз/лімфома дорослого стосується рідкісної і часто агресивної Т-клітинної лімфоми, яка може бути виявлена в крові (лейкоз), лімфатичних вузлах (лімфома), шкірі або в багатьох ділянках тіла.
Як описано загалом вище, метилтілзаденозинфосфорилаза (МТАР) є ферментом, який виявляється в усіх нормальних тканинах, які каталізують перетворення метилтіоаденозину (МТА) на оаденіийн і 5-метилтіорибозо-1-фосфат. Аденін утилізується 3 утворенням аденозинмонофосфату, а 5-метилтіорибозо-1-фосфат перетворюється на метіонін і форміат.
Через цей шлях утилізації МТА може служити альтернативним джерелом пуринів, коли отримання пурину де помо заблоковане, наприклад, антиметаболітами, такими як І -аланозин.
Багато злоякісних клітин людини і миші позбавлені активності МТАР. Дефіцит МТАР виявляється не лише в клітинах культури тканини, а й у випадку первинних лейкозів, гліом, меланом, раку підшлункової залози, недрібноклітинного раку легенів (М5СРХ), раку сечового міхура, астроцитоми, остеосаркоми, раку голови і шиї, міксоїдної хондросаркоми, раку яєчників, раку ендометрія, раку молочної залози, сарком м'яких тканин, неходжкінської лімфоми і мезотеліоми. Так, наприклад, проліферація ракових клітин, які Є нульовими за МТАР, тобто з видаленою МТАР, інгібується пригніченням експресії МАТ2А за допомогою 5ПЕМА, що було підтверджено шляхом використання низькомолекулярного інгібітора МАТ2А. К. Магпіоп еї а!., Сеї!
Верогів 15 (2016) 574-587, включена в даний винахід шляхом посилання. Рак з нульовою МТАР або рак з видаленою МТАР є раком, у випадку якого ген МТАР був видалений, втрачений або іншим чином дезактивований, або раком, у випадку якого білок МТАР має знижену або порушену функцію або знижений вміст.
Отже, в одному варіанті здійснення згідно з даним винаходом запропонований спосіб
Зо лікування раку у суб'єкта, де рак характеризується зниженням або відсутністю експресії МТАР, або відсутністю гена МТАР, або зниженою функцією білка МТАР порівняно з видами раку, де ген і/або білок МТАР є присутнім і повністю функціонує, або порівняно з видами рака з геном
МТАР дикого типу. Спосіб включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, таутомеру і/або ізотополога.
В іншому варіанті здійснення запропонований спосіб лікування раку з видаленою МТАР у суб'єкта, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі. В одному варіанті здійснення рак з видаленою МТАР вибраний з лейкемії, гліоми, меланоми, раку підшлункової залози, недрібноклітинного раку легенів (М5СРХ), раку сечового міхура, астроцитоми, остеосаркоми, раку голови і шиї, міксоїдної хондросаркоми, раку яєчників, раку ендометрія, раку молочної залози, саркоми м'яких тканин, лімфоми і мезотеліоми.
В одному варіанті здійснення рак з видаленою МТАР є раком підшлункової залози. В іншому варіанті здійснення рак з видаленою МТАР вибраний з раку сечового міхура, меланоми, раку мозку, раку легенів, раку підшлункової залози, раку молочної залози, раку печінки, раку стравоходу, раку шлунка, раку товстої кишки, раку голови і шиї, раку нирки, раку товстої кишки, дифузної великоклітинної В-лімфоми (0ІВСІ), гострого лімфобластного лейкозу (АГ), лімфоми клітин мантії (МС), мультиформної гліобластоми (ВМ) і недрібноклітинного раку легенів (МБСРХ).
Геномний аналіз ліній клітин з нульовою МТАР показав, що лінії клітин, які містять мутацію
КЕА5 або мутацію р53, були чутливими до інгібування МАТ2А. Відповідно, варіант здійснення згідно з даним винаходом стосується способу лікування раку у суб'єкта, де рак характеризується зниженням або відсутністю експресії МТАР або відсутністю гена МТАР, або зниженою функцією білка МТАР, причому спосіб включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, де вказаний рак додатково характеризується наявністю мутантного ККАЗ або мутантного р53. В одному варіанті здійснення запропонований спосіб лікування раку з нульовою МТАР, що має мутантний ККА5 або мутантний р53, у суб'єкта, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної солі, таутомеру і/або ізотополога. Так, наприклад, рак є нульовим за МТАР і з мутантним ККА5, нульовим за МТАР і з мутантним р5Б3, або і нульовим за МТАР, і з мутантним бо ККАЗ і з мутантним роз.
Термін "мутантний ККАБ" або "ККАБ5 мутація" стосується білка ККАБ5, який містить активуючу мутацію, яка змінює його нормальну функцію, і гена, який кодує даний білок. Так, наприклад, мутантний білок ККА5 може містити одну амінокислотну заміну в положенні 12 або 13. У конкретному варіанті здійснення мутант ККА5 містить заміну С12Х або С13Х, де Х є будь- якою амінокислотною заміною у вказаному положенні. У конкретному варіанті здійснення заміна є 512М, 512К, 512С або с130. В іншому варіанті здійснення заміна є 130. Під "мутантним роз" або "р53 мутацією" мають на увазі білок р53 (або ген, який кодує вказаний білок), що містить мутацію, яка інгібує або усуває його функцію супресора пухлини. В одному варіанті здійснення вказана мутація р53 є М126 5ріісе, К1І320О, МІЗЗК, К17415, К175Н, К196", С2385,
С242У, 2455, К248УМ, К2480, І255Т, 0259М, 5261 5ріїсе, К267Р, К273С, К282МУ, А159М або
К280К. В одному варіанті здійснення зазначений вище рак є недрібноклітинним раком легенів (М5СРХ), раком підшлункової залози, раком голови і шиї, раком шлунка, раком молочної залози, раком товстої кишки або раком яєчників.
В іншому варіанті здійснення сполуки, описані в даному винаході, є придатними як ліганди для деградації білків, зв'язаних із захворюванням. Прикладом такого підходу є РКОТАС (РКОЇїеоїузіз ТАгдеїйпуд СПпітегах). РКОТАС є біфункціональними молекулами, які містять як лігандний фрагмент, вибраний з однієї зі сполук, описаних в даному винаході, здатний зв'язувати цільовий білок, так і фрагмент, націлений на лігазу, такий як пептидна частина (яку називають дегроном), яка розпізнається і поліубіквітинується лігазою ЕЗ. Отже, РКОТАС нековалентно зв'язується з цільовим білком і рекрутує ЕЗ лігазу через дегрон, що приводить до поліубіквітинілювання і деградації зв'язаної мішені. У низці публікацій описується доклінічне застосування РКОТАС в різних терапевтичних галузях, включаючи онкологію. Див., наприклад, и ег а). Спетівігу в Віоіоду 22 (2015) 755-763.
АСПЕКТИ
Аспект 1. Сполука формули І: в7 ві им ве
Мм' с Ух - в' о Хе 7 2
А () де
Ї є О, 5, МЕ або зв'язком;
Е є Н або С.і-Св-алкілом;
А" вибраний з групи, яка складається з Сі-Св-алкілу, Се-Св-алкенілу, Сз-Св-карбоциклілу, - (С1-Св-алкіл)(Сз-Св-карбоциклілу) і -(С1-Св-алкіл)(Сз-Св-циклоалкенілу), де будь-який алкіл в К! є нерозгалуженим або розгалуженим, і
В' необов'язково заміщений 1-6 галогенами; або коли І є МЕ, то К і Е в комбінації з Ї є 3-6--ленним гетероциклоалкілом (де 1-4 кільцеві члени незалежно вибрані з М, О і 5), необов'язково заміщений одним або більше ВА;
В: ії ЕЗ незалежно вибрані з групи, яка складається з Св-Сіо-арилу, Сз-Св-карбоциклілу, 5-10- членного гетероарилу (де 1-4 гетероарильні члени незалежно вибрані з М, О і 5) і 3-14-членного гетероциклоалкілу (де 1-4 гетероциклоалкільні члени незалежно вибрані з М, О і 5), де В: і ЕЗ незалежно і необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з Вл, ОВУ, галогену, -М-М-ВЯ, МАВ, -(С1-Св-алкіл/мМе" ВВ, -С(ООРУ, -
С(ОМЕМАВ, -ОС(ОКА і -СМ;
А" вибраний з групи, яка складається з Н, Сі-Св-алкілу (необов'язково заміщеного одним або більше галогенами), -О(С1-Св-алкілу) (необов'язково заміщеного одним або більше галогенами), -ОН, галогену, -СМ, -(С1-Св-алкіл/Ме" ВВ ї -МАЯАВ;
В? вибраний з групи, яка складається з Н, С1-Св-алкілу, Сі-Св-алкокси, Со-Св-алкенілу, С2-Св- алкінілу, галогену, -СМ і -МАУВО;
В» ї Е8 незалежно вибрані з групи, яка складається з Н, -СМ, -гідрокси, оксо, Сі-Св-алкілу, Сі-
Св-алкокси, Сг-Св-алкенілу, С2-Св-алкінілу, -МН»е, -5Х0)0-2-(С1-Св-алкілу), -5(0)0-2-(Св-Сто-арилу), -
С(О)(С:1-Св-алкілу), -С(О)(Сз-С14-карбоциклілу), -Сз-С1і4-карбоциклілу, /-(С1-Св-алкіл)(Сз-Сч14- карбоциклілу), Св-Сіо-арилу, 3-14-членного гетероциклоалкілу і -(С1-Св-алкіл)-(3-14-членного гетероциклоалкілу) (де 1-4 гетероциклоалкільні члени незалежно вибрані з М, О і 5) і 5-10- членного гетероарилу (де 1-4 гетероарильні члени незалежно вибрані з М, О і 5); де кожен алкільний, алкокси, алкенільний, алкінільний, арильний, карбоциклільний,
гетероциклоалкільний і гетероарильний фрагмент КК" і 28 необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідрокси, галогену, -МА» (де кожен Е" незалежно вибраний з групи, яка складається з Сі-Св-алкілу, Сге-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, Св-
Сіо-арилу, 3-14-членного гетероциклоалкілу і -(С1-Св-алкіл)-(3-14-членного гетероциклоалкілу) (де 1-4 кільцеві члени незалежно вибрані з М, О ї 5) і 5-10-членного гетероарилу (де 1-4 гетероарильні члени незалежно вибрані з М, О і 5), -МНС(ОХОС.-Св-алкілу), -МО», -СМ, оксо, -
С(ООН, -С(О0)О(С1-Св-алкілу), -С1-Св-алкіл(Сі-Св-алкокси), -С(О)МН», Сі-Св-алкілу, -С(О)С1-Св- алкілу, -ОС1-Св-алкілу, -5І(С1-Св-алкілу)з, -5(0)0-2-(С1-Св-алкілу), Све-Сто-арилу, -(С1-Св-алкілу(Св-
Сіо-арилу), 3-14-членного гетероциклоалкілу їі -(С1-Св-алкіл)-(3-14-членного гетероциклу) (де 1-4 гетероциклільні члени незалежно вибрані з М, О і 5) і -О(Св-С14-арилу), де кожен алкіл, алкеніл, арил і гетероциклоалкіл в КА і КУ необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідрокси, -ОС1-Св-алкілу, галогену, -МН», -(С1-Св-алкілуМН», -С(ФООН, СМ і оксо; кожен ЕК: і 2? незалежно вибраний з Н і Сі-Св-алкілу; або її фармацевтично прийнятна сіль.
Аспект 2. Сполука згідно з аспектом 1, де
В" вибраний з групи, яка складається з Н, С:і-Св-алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше галогенами, -Ф(С:1-Св-алкілу), -(С1-Св-алкіл/ме"В8 і -МА2ВА8 (де Р і ЕВ незалежно вибрані з Ні С:-Св-алкілу); і
В: вибраний з групи, яка складається з Н, Сі-Св-алкілу, Сі-Св-алкокси і -МВУРО.
Аспект 3. Сполука згідно з аспектом 1 або 2, де щонайменше один з К- і Е? є Н.
Аспект 4. Сполука згідно з будь-яким з аспектів 1-3, де К" є Н.
Аспект 5. Сполука згідно з будь-яким з аспектів 1-4, де ЕК? є Н.
Аспект 6. Сполука згідно з будь-яким з аспектів 1-5, де кожен з К- і 2» є Н.
Аспект 7. Сполука згідно з будь-яким з аспектів 1-6, де К2 є Све-Сіо-арилом або 5-10--ленним гетероарилом.
Аспект 8. Сполука згідно з аспектом 7, де К2 є Се-Сто-арилом.
Аспект 9. Сполука згідно з аспектом 8, де ВК? є фенілом.
Аспект 10. Сполука згідно з аспектом 7, де В? є 5-10-членним гетероарилом, і де 1 кільцевий
Зо член є М.
Аспект 11. Сполука згідно з аспектом 10, де КЗ є 5- або б--ленним гетероарилом.
Аспект 12. Сполука згідно з аспектом 10 або 11, де КЗ: є б6--ленним гетероарилом.
Аспект 13. Сполука згідно з будь-яким з аспектів 10-12, де КЗ є піридилом.
Аспект 14. Сполука згідно з будь-яким з аспектів 1-12, де КЗ є 3-14-членним гетероциклоалкілом або 5-10-ч-ленним гетероарилом.
Аспект 15. Сполука згідно з аспектом 14, де КЗ вибраний з групи, яка складається з бензотіазолілу, бензоізотіазолілу, бензоксазолілу, піридинілу, піридинонілу, піридазинілу, бензімідазолілу, бензотриазолілу, індазолілу, хіноксалінілу, хінолінілу, хіназолінілу, імідазопіридинілу, піразолопіридинілу, триазолопіридинілу, цінолінілу, ізоксазолілу, піразолілу, бензофуранілу, дигідробензофуранілу, дигідробензодіоксину і тетрагідробензодіоксинілу.
Аспект 16. Сполука згідно з будь-яким з аспектів 1-12, де ВЗ є Се-Стіо-арилом.
Аспект 17. Сполука згідно з аспектом 16, де ЕЗ є фенілом.
Аспект 18. Сполука згідно з будь-яким з аспектів 1-6, де К2 є фенілом, і КЗ є 3-14-членним гетероциклоалкілом або 5-10-ч-ленним гетероарилом.
Аспект 19. Сполука згідно з будь-яким з аспектів 1-18, де Г. є О або МК.
Аспект 20. Сполука згідно з аспектом 19, де ЕК! є Сі-Св-алкілом або Сз-Свє-карбоциклілом.
Аспект 21. Сполука згідно з аспектом 19 або 20, де Кі є Сі-Сз-алкілом, який необов'язково заміщений 1-3 Е.
Аспект 22. Сполука згідно з аспектом 1, де
БО ГєОабоМме,їв є нн;
В" є Сі-Сз-алкілом, який необов'язково заміщений 1-3 Е;
В є 3-14-членним гетероциклоалкілом або 5-10--ленним гетероарилом (де 1 гетероциклоалкільний або гетероарильний член є М) або Св-Сіо-арилом;
ВАЗ є 3-14-членним гетероциклоалкілом або 5-10-членним гетероарилом, де 1-3 гетероциклоалкільні або гетероарильні члени незалежно вибраніз М, О і 5; і кожен з ЕК" і 2: є Н.
Аспект 23. Сполука згідно з аспектом 22, де Ї. є МК.
Аспект 24. Сполука згідно з аспектом 1, де сполука вибрана з наведеної нижче таблиці:
Зо
М ил же -М "7-5? - - я Ух ака т р - я о М т 101 р 159 Н
СІ
ОСНЕ,
М ше онов - м зи хх мб ух
ЖК ОА А
102 о МОТеб тен 460 й Ве
ОСНЕ,
ОсНЕ,
М ех д-О м ху М Ух ех р в кот ХХ 103 ту зв о Мою,
СІ ОСНЕ,
М М
С - х й м жу м' ух 104 о мо 162 ? М
ОсЕ,
Осн, ві
МеО ж їх т -- М м' ух мб ух -д- - Ж - 105 о М 07 не, 163 о М І,
ОСНЕ,
ОСНЕ,
М ил с С - ш-ї- Ам - м Зо му ке -д - 106 ду 164 9 м ЩО
ОоМе
ОСНЕ,
М Кк ж М 1" щ- М м" и Мм7ощул хх о й 07 НЕ, о Ж МЕ в Р 107 165 т, 4 Е «ШИ
ОСНЕ,
М
М ли о що -- мб хх хх м' 5 - й - 108 ду 166 о Мото он, осо,
ОСНЕ,
М
М й / Же М - м и хх м" У М ря - 109 67 оон, 167 о Мото он, ос,
ОСНЕ,
М ДА я - ОХ М д--о м ху М --х х й -- й - 110 о МОТО вв о Мото осо,
СІ
М м / що " - й ма хх й, те й: 111 о те вв о МО Се сенЕ,
Осн,
ОСНЕ,
Ме с то
М м м 7 х ху Х м' ух ко КК ик 112 о Мото 170 ? повен
І що
ОСНЕ,
м - р м т м' ки Хе мб ух
Ж м меО Ж яз о са 17 о МУ Зоб ен,
СІ ОСНЕ, м М ит
ХХ -е-
Мм7 т Ї ма ху
Ди АК 14 о М о СНЕ, 172 о М 07 сне,
ОСНЕ, --к - м д-оз м ху М й» хх
Дт Дт 115 о Мото) 473 о Мото оне,
ОоМе сі м - я м - м' ух Мм' и - ру мео Ж- дб 116 о М 07 се, 174 о М 07 он,
СІ сі
МеОо М
Ї. А м д- м
Мб жує хх В З тМм7 ух вр.со - з Ат 117 о й ол 175 о МУ о он, сі ОСНЕ,
Щі С
М м ху ів: мб их - КО Е 118 о і 07 се, 176 в) М ту
Е сі ОСНЕ, о ж ві д-о м ху о м" х
АК Е
119 о ЧИ от 177 о М а
Е
СІ
Осн, о -й- мб зх ху м' ух
АК о Е 120 о й от 178 о М а шт Е хо
ОСНЕ,
ОСНЕ, р
У-Мм М М - м' хви Же сх МО у
АК Е
121 6 и тот 179 о м иа ш ЕР сим
ОС,
Осн,
то о
М в М м" ух Ї м" у хх дк - ав -х й Е 122 ? мо 180 о " иа ду Е хо и осн, ОСНЕ,
М
Ех ях - мб хор Же Мм7 их
ДН дитя ДЖ - Е 123 й меев| ві ? 7 єр
Е
ОСНЕ,
ОСНЕ, я и с-Е - М -М М - М зо ху М м" хх
Ж о Е 124 о - М 07 ен, 182 о М у
Е
СІ
Осн, -М д- м' зх ху Ж м хх у -Н- -- ту -- й Е 125 9 мотеботеню| 483 7 тер
Е осн, ОСНЕ,
М
-к Ж А ИМ дО м зх ху МО с -
ДЕС ну -д- - Е 126 о мое ене! 184 й 7 єр
ОО Е с им
Осн,
ОСНЕ,
Зб
М з що - м хи Мм' ул й - ав НИ -- Е 127 о мое 185 ? " єр с | Е
Мах се,
Осн,
М
/ / ке с | М - оту мб» хх
НЕ - Е - - ту о М о 128 о мое ене| 186 й Е що
ОсЕ,
ОСНЕ, р: олоФуПО щ- -- м хх МО ох ух р у о ря М Е 129 о по енк| 187 єр
Е
Осн,
Осн, --М - ах ана - й ра Ух й Е 130 о МО То о Тонв,| 488 о М р
Е
- у |, оМе Осн, о
М: - і - мб хи І м" Ух 131 5 то 189 ДЕ ту о М о
Е
ОСНЕ,
ОСНЕ,
у сі - м -8- мк хх Мм7 о ЧЧхХ - се, - Е 132 то 190 тя у
Е осНЕ, ОСНЕ,
Е
М ш-- Я хх М -З- хх
М
КО Е
133 ди 191 о М у
Е
ОСНЕ, р; / С М -- ХУ " - й с М м" ул
М З
Драч Е о М о 134 ой золснв) 192 то
Е
«і в
М
ОСНЕ,
МеО Н
М їх К м ХУ х ме хх й 2 Е 135 ит те 193 яю
Е
ОСНЕ, Осн, меОо М о фе С шт ме хх мк Ух г - - 136 о й 07 194 о м 07 ен,
І хо М
ОСНЕ, Осн,
М М
-- ю6 М -М --О м хх о м з ох г - - 137 а 5777 195 6 то
ОсНЕ, Осн,
М
/ Же м
ОС у; С ч-- Ух м
М мо хх г о -Е КО 138 о 196 9 Де
Осн, : Осн, / ЖЕ " 2 м - зи Же "
М м" Ух Й - - ра о М о я 139 сне| 197 о оту тов,
І що М осо,
ОСНЕ, к М 0 - ме хх М" с Ух - - й й 140 о МУ об сне,| 198 о оте с - Вг х мл д-О рах
Мб" с Ух о р М - ХХ о - 141 ре 199 о Ме
Осн,
Вг де ТНРО -- М ТУ м" ех -8-О й
Мо Ух - - раль о М о7 сне я 142 :| 200 о м 07 енЕ,
ОСНЕ
" 2 Вг / М
С, в 5 - кв М
М ох з М у 143 6 то і й тк 201 о МУ о онЕ,
Е с
Вг
М М ві то з м зх х з м Чддх
КО Е кол ХХ 144 о м у 202 о мо
Е
ОоМе Вг
М ж со ї
З ме хх д- мк чх -ЛМ 145 и тот 203 х 67 ЗИ о не,
Осн, осн,
М Й со ї
З ме хх д- м сх кО- Х шк ля о М о о М М 146 204
ОосНе, ОСНЕ,
М й ї5 з М "75ютвк -- М ми Мт жи й - Е о М о де - 147 то 205 о " і с им
Осн,
М хх
М і -- м с
Кол о М о 148 то 206 Я отче,
І що и
ОСНЕ,
М М ле И-Е - - -й- м зх сх я ме ех
МЕ й Е Ух й и 149 о М о 207 о М о сне, то он он ях ил ,/ -- -й- мб хор Ах ех д Е - 150 о м г 208 о й о7 не,
Е
НМ / Осн, м в п 8 м жк С -- Ат - - Е М" ех о же ЖЖ А 151 Е 209 о М7 То Сене, б. 0 в ОСНЕ, о
М М и ж сне -ш- М мМм' ул дО ме х
А я Е я 152 о м г 210 о й 07 онЕ,
Е о Осн,
М
--к - нм -- дО м ху м хх ох - 153 о ДЕ у 211 о й 07 оне,
Е тн 1
М
Осн, - Фе - -й- м хи Же м хо Хе - - 154 о й М ев, 212 о й 07 ен, сі Осн,
/ ке - з -- р - М
Мб у ге ре М мл хе р - 155 ? в 213 ЗИ КИ оон, тМи5
СІ
М п
С М
- М - М ря - ил М 5 хх 156 о КОНІ 214 Ж о МУ о оне,
СІ
М М
-ох а -- М --- ме Я М хо хх й вч отит се ли а 157 215 й
М ух осо, Нк /
М о - ко Фе - М М
Мм7о хх М7 хх бе сь и ДИС о М З о М о сне 158 216 2 осн, Осн,
М ит - -- М мл хх р р ав о М о 217
ОСНЕ,
Аспект 25. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з будь-яким з аспектів 1-24 або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний носій.
Аспект 26. Спосіб лікування раку у суб'єкта, який страждає на нього, що включає введення суб'єкту ефективної кількості МАТЗА інгібітору згідно з будь-яким з аспектів 1-24.
Аспект 27. Спосіб згідно з аспектом 26, де рак є раком з видаленою МТАР.
Аспект 28. Спосіб інгібування синтезу 5-аденозилметіоніну (ЗАМ) в клітині, який включає введення в клітину ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі згідно з будь-яким з аспектів 1-24.
Аспект 29. Спосіб згідно з аспектом 28, де клітина знаходиться у суб'єкті.
Аспект 30. Спосіб інгібування синтезу 5-аденозилметіоніну (ЗАМ) у суб'єкта, який включає введення суб'єкту ефективної кількості щонайменше однієї сполуки або її солі згідно з будь- яким з аспектів 1-24.
Аспект 31. Спосіб лікування раку у суб'єкта, який страждає на нього, що включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки згідно з будь-яким з аспектів 1-24.
Аспект 32. Спосіб згідно з аспектом 31, де рак є раком з видаленою МТАР.
Аспект 33. Спосіб згідно з будь-яким з аспектів 26, 27, 31 і 32, де рак вибраний з групи, яка складається з мезотеліоми, нейробластоми, раку кишечника, раку товстої кишки, сімейної аденоматозної поліпозної карциноми і спадкового неполіпозного колоректального раку, карциноми стравоходу, карциноми губ, карциноми гортані, карциноми гіпофаринксу, карциноми язика, карциноми слинних залоз, карциноми шлунка, аденокарциноми, медулярної карциноми щитовидної залози, папілярної карциноми щитовидної залози, карциноми нирок, карциноми паренхіми нирок, карциноми яєчників, карциноми шийки матки, карциноми тіла матки, карциноми ендометрія, карциноми хоріону, карциноми підшлункової залози, карциноми простати, карциноми сечового міхура, карциноми яєчка, карциноми молочної залози, карциноми сечовивідних шляхів, меланоми, пухлин головного мозку, лімфоми, раку голови і шиї, гострого лімфобластного лейкозу (АГ), хронічного лімфолейкозу (СІ), гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), хронічного мієлоїдного лейкозу (СМІ), гепатоцелюлярної карциноми, карциноми жовчного міхура, бронхіальної карциноми, дрібноклітинної карциноми легенів, недрібноклітинної карциноми легенів, множинної мієломи, базаліоми, тератоми, ретинобластоми, меланоми судинної оболонки, семіноми, рабдоміосаркоми, остеосаркоми, хондросаркоми, міосаркоми, ліпосаркоми, фібросаркоми, саркоми Юінга і плазмоцитоми.
Аспект 34. Спосіб згідно з аспектом 31 або 32, де рак вибраний з групи, яка складається з В- клітинного гострого лімфобластного лейкозу (В-АГЇ), мезотеліоми, лімфоми, карциноми підшлункової залози, раку легенів, раку шлунка, раку стравоходу, раку сечового міхура, раку мозку, раку голови і шиї, меланоми і раку молочної залози.
Аспект 35. Спосіб згідно з аспектом 34, де рак є раком легенів, вибраним з групи, яка складається з недрібноклітинного раку легенів, дрібноклітинного раку легенів, аденокарциноми
Зо легенів і плоскоклітинного раку легенів.
Аспект 36. Спосіб згідно з аспектом 34, де рак є раком головного мозку, вибраним з групи, яка складається з гліоми, гліобластоми, астроцитоми, менінгіоми, медулобластоми, периферичних нейроектодермальних пухлин і краніофарингіоми.
Аспект 37. Спосіб згідно з аспектом 34, де рак є тричі негативним раком молочної залози (ТМВС).
Аспект 38. Спосіб згідно з аспектом 34, де рак є лімфомою, вибраною з групи, яка складається з мантійноклітинної лімфоми, лімфоми Ходжкіна, неходжкінської лімфоми, лімфоми Беркітта, дифузної В-великоклітинної лімфоми (0 ВСІ) ї Т-клітинної лейкемії/лімфоми дорослих.
Аспект 39. Спосіб лікування раку у суб'єкта, який страждає на нього, де рак характеризується зниженням або відсутністю експресії гена метилтінзаденозинфосфорилази (МТАР), відсутністю гена МТАР або зниженим функціонуванням білка МТАР порівняно з видами раку, де ген або білок МТАР присутній і/або повністю функціонує, причому спосіб включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі згідно з будь-яким з аспектів 1-24.
Аспект 40. Сполука згідно з будь-яким з аспектів 1-24 або її фармацевтично прийнятна сіль для інгібування синтезу 5-аденозилметіоніну (ЗАМ).
Аспект 41. Сполука згідно з будь-яким з аспектів 1-24 або її фармацевтично прийнятна сіль для лікування раку у суб'єкта, який страждає на нього.
Аспект 42. Сполука згідно з аспектом 41, де рак є раком з видаленою МТАР.
Аспект 43. Сполука згідно з аспектом 41 або 42, де рак вибраний з групи, яка складається з мезотеліоми, нейробластоми, раку прямої кишки, раку товстої кишки, сімейної аденоматозної поліпозної карциноми і спадкового неполіпозного колоректального раку, карциноми стравоходу, карциноми губ, карциноми гортані, карциноми гіпофаринксу, карциноми язика, карциноми слинних залоз, карциноми шлунка, аденокарциноми, медулярної карциноми щитовидної залози, папілярної карциноми щитовидної залози, карциноми нирок, карциноми паренхіми нирок, карциноми яєчників, карциноми шийки матки, карциноми тіла матки, карциноми ендометрія, карциноми хоріону, карциноми підшлункової залози, карциноми простати, карциноми сечового міхура, карциноми яєчка, карциноми молочної залози, карциноми сечовивідних шляхів, бо меланоми, пухлин головного мозку, лімфоми, раку голови і шиї, гострого лімфобластного лейкозу (АГ), хронічного лімфолейкозу (СІ), гострого мієлоїдного лейкозу (АМУ), хронічного мієлоїдного лейкозу (СМІ), гепатоцелюлярної карциноми, карциноми жовчного міхура, бронхіальної карциноми, дрібноклітинної карциноми легенів, недрібноклітинної карциноми легенів, множинної мієломи, базаліоми, тератоми, ретинобластоми, меланоми судинної оболонки, семіноми, рабдоміосаркоми, остеосаркоми, хондросаркоми, міосаркоми, ліпосаркоми, фібросаркоми, саркоми Юінга і плазмоцитоми.
Аспект 44. Сполука згідно з аспектом 41 або 42, де рак вибраний з групи, яка складається з
В-клітинного гострого лімфобластного лейкозу (В-АЇІ), мезотеліоми, лімфоми, карциноми підшлункової залози, раку легенів, раку шлунка, раку стравоходу, раку сечового міхура, раку мозку, раку голови і шиї, меланоми і раку молочної залози.
Аспект 45. Сполука згідно з аспектом 44, де рак є раком легенів, вибраним з групи, яка складається з недрібноклітинного раку легенів, дрібноклітинного раку легенів, аденокарциноми легенів і плоскоклітинного раку легенів.
Аспект 46. Сполука згідно з аспектом 44, де рак є тричі негативним раком молочної залози (ТМВС).
Аспект 47. Сполука згідно з аспектом 44, де рак є раком головного мозку, вибраним з групи, яка складається з о гліоми, гліобластоми, астроцитоми, менінгіоми, медулобластоми, периферичних нейроектодермальних пухлин і краніофарингіоми.
Аспект 48. Сполука згідно з будь-яким з аспектів 41-43, де рак є лімфомою, вибраною з групи, яка складається з мантійноклітинної лімфоми, лімфоми Ходжкіна, неходжкінської лімфоми, лімфоми Беркітта, дифузної В-великоклітинної лімфоми (СІ ВСІ) і Т-клітинної лейкемії/лімфоми дорослих.
ПРИКЛАДИ
Даний винахід можна більш повно зрозуміти з посиланням на такі приклади. Однак, приклади не слід розглядати як такі, що обмежують обсяг охорони даного винаходу.
Список одиниць і термінів: безводн. безводний водн. водний
ХВ. хвилина (хвилин) мл мілілітр ммоль мілімоль (мілімолі) моль моль (молі)
Мо мас-спектрометрія
ЯМР ядерний магнітний резонанс
ТШХ тонкошарова хроматографія
ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія
КТК. т.) кімнатна температура спектри ЯМР
Гц герц б хімічний зсув у константа зв'язування с синглет д дуплет т триплет кв квартет
М мультиплет уш уширений квд квартет дуплетів дквін дуплет квінтетів дд дуплет дуплетів дт дуплет триплетів
Зо Розчинники і реагенти:
СНФеЇз хлороформ ром дихлорметан
ОМЕ диметилформамід
ЕБО діетиловий етер
ЕЮН етиловий спирт
ЕОАс етилацетат
ЕА етилацетат меон метиловий спирт месм ацетонітрил
РЕ петролейний етер
ТНЕ тетрагідрофуран
АсОоН оцтова кислота
НСІ хлористоводнева кислота
Нг5ОХ сірчана кислота
МНАаСІ хлорид амонію кон гідроксид калію маон гідроксид натрію
К»СОз карбонат калію
МагСОз карбонат натрію
ТЕА трифтороцтова кислота
Ма»5О4 сульфат натрію
Ммавна боргідрид натрію
Ммансоз бікарбонат натрію
ГІНнМО5 гексаметилдисиліламід літію манмоє гексаметилдисиліламід натрію
І АН алюмогідрид літію
Ммавна боргідрид натрію
ІСА діізопропіламід літію
ЕВМ триетиламін
ОМАР 4-(диметиламіно)піридин
ПОІРЕА М,М-діізопропілетиламін
МНАОН гідроксид амонію
ЕОСІ 1-етил-33- с. диметиламінопропіл)карбодіїмід
НОВІ 1-гідроксибензотриазол
О-(7-азабензотриазол-1-іл)-
НАТО М, М, М'їМ'-тетраметилуронію 2-дициклогексилфосфіно-
Хрпо5 од втриізопропілбіфеніл
ВІМАР 2,2 бісідифенілфосфаніл)- 1,1-бінафтил
Загальна експериментальна частина
У наведених нижче прикладах реагенти і розчинники отримували з комерційних джерел (таких як Ага, Асго5, Зідта Аїагісп, ТСІ ії Зпапойаїі Спетіса! Кеадепі Сотрапу) і застосовували без додаткового очищення, якщо не вказано інше. Флеш-хроматографію здійснювали на Е7
Ригійег ПІ з використанням колонки з частинками силікагелю розміром 200-300 меш. Пластини для аналітичної і препаративної тонкошарової хроматографії (ТШХ) - НБОЕ 254 (товщина 0,15- 0,2 мм, 5папдпаії Апрапд Сотрапу, Китай). Спектри ядерного магнітного резонансу (ЯМР) отримували на приладі Вгискег АМХ-400 ЯМР (ВгисКег, Швейцарія). Хімічні зсуви вказані в мільйонних частках (м. ч., б) відносно тетраметилсилану. Мас-спектри отримували з іонізацією електророзпилюванням (ЕІ) на мас-спектрометрі УМаїев РХТ ТОБ (УмМаїег5, США).
Хроматограми ВЕРХ отримували рідинною хроматографією на Адіїепі 1200 (Адйепі, США, колонка: Шитаїге 4,6 мм х 50 мм, 5 мкм, рухома фаза А: 0,1 95 мурашина кислота у воді; рухома фаза В: ацетонітрил). Мікрохвильові реакції проводили на мікрохвильовому синтезаторі Іпіайг 2.5 (Віоїаде, Швеція).
Загальний спосіб І:
М М Вг в М Вг нм" Же нем" Зм7 Ж
ЕЗВ(ОН),, (Си), основа - Во, основа - Ж- о МН. 0---- 0о0 Мн, й о Мн, атмосфера повітря
СІ СІ СІ
11 12 1.3
Спосіб А: в, В
У- 14 в. в,
Вріп СО е М в е М е
З 5 З 5
ІРО, основа ще 7я основа МО Те шви - СО У хх
Спосіб В: т. в. о Мн, 2 о м о -- 1.6
У- 1.5 сі сі 17
Вип со
ІРО. (Си, основа
Кк, в,
К,- ОТ е М е е М е 1 Зоо 5 тов(ОН);абововріп М7 ЖИ ЖИ 5000 або В.-Х основа м' ул -----3- ---- шіа,)ие
ІРЯИ.,, основа о - м Хо Х хі, Вг о - М о
Н ко 1.8 не 1.8
Спосіб С: в, А, т в М в Е М Кв хпорувальний З 5 в,-хХ й ХУ ху агент мор ХМНЕ, ОН або ЗН -----і- НЕ е о -ш М сі основа о 4 М х7 ' ве 110 ке 1.11
ХЕМН, О або 5 в,
Спосіб 0: в М вк 1) ВОР, основа Зм ех 5 2) виМН, ЖК АК в. о М М
Н ке 1.12
Сполуки структури 1.9, 1.11 їі 1.12 отримували за схемою, наведеною як загальний спосіб І.
Виходячи з опіразинону 1.1, застосовували електрофільне бромування з отриманням гетероциклічного броміду 1.2. Цільову групу Кз вводили, застосовуючи конденсацію Чан-Лама з отриманням сполуки 1.3. На даній стадії цільові групи К4 і К5 вводили, застосовуючи або реакцію перехресного сполучення Сузукі з реагентом 1.4 (спосіб А), або крос-копуляції за
Стілле з реагентом 1.5 (спосіб В). Отриману в результаті проміжну сполуку 1,6 циклізували до необхідного біциклічного кістяка 1.7 в основних умовах. Цільову групу Ко вводили із застосуванням реакції перехресного сполучення Сузукі з отриманням сполуки 1.8. Потім сполуку 1.8 алкілували шляхом введення цільової групи Кі і отримували кінцеві сполуки структури 1.9. Альтернативно, сполуку 1.8 хлорували з отриманням арилхлориду 1.10, а цільову групу КЕ! вводили шляхом нуклеофільного ароматичного заміщення з отриманням кінцевих сполук структури 1.11 (спосіб С). Альтернативно, сполуку 1.8 активували, застосовуючи ВОР, і цільову М-з'єднану групу Кі вводили шляхом нуклеофільного ароматичного заміщення з отриманням кінцевих сполук структури 1.12 (спосіб 0).
Отримання прикладу 101 загальним способом | (спосіб А):
М
-а - вон) М ник них Ве СЩОАСс),, піридин - -- А Вг - Маодс, ВГ, у-б - -56565ї-ї- М й
ХХ рот ЖК ОМЕ ХХ
СІ СІ о мно
СІ
Стадія А Стадія В
Спосіб А
М М ав ро С косо. - м
Реоррось косо, -- мб зи рив тт мб и а
ОМЕ о й Мн, о й Й о
СІ СІ
Стадія С Стадія О
Фо -- (ноУВ -- аа: в - мб зи Же
РО(ОАС)», 5-Рпов, К»СО» о - м о С8,СО, о - МЕ о діоксан -Н;О Н том у
Стадія Е Стадія Е
СІ СІ
Стадія А: 5-аміно-6-бром-4-хлорпіразин-З(2Н)-он
До суспензії 5-аміно-4-хлорпіразин-З(2Н)-ону (1,2 г, 8,2 ммоль, 1,0 екв.) і МаОдАс (0,74 г, 9,1 ммоль, 1,1 екв.) в МесМ (40 мл) додавали Вг» (1,45 г, 9,1 ммоль, 1,1 екв.) при 80 "С протягом 5 хв. шприцом. Отриману в результаті суміш перемішували при 80 "С протягом додаткової 1 год.
Після охолоджування до кімнатної температури леткі компоненти видаляли при зниженому тиску, розбавляли крижаною НО (20 мл), отриманий в результаті білий осад фільтрували, а залишок на фільтрі збирали і сушили при зниженому тиску з отриманням 5-аміно-6-бром-4- хлорпіразин-З(2Н)-ону (1,48 г, вихід 80 95) у вигляді білого твердого залишку. РХ-МС (Е5І): т/2 224, 226 МАНІ...
Стадія В: 5-аміно-6-бром-4-хлор-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піразин-З(2Н)-он
До суспензії 5-аміно-6-бром-4-хлорпіразин-З(2Н)-ону (590 мг, 2,63 ммоль, 1,0 екв.) в ОМЕ (15 мл) додавали (2-метил-2Н-індазол-5-іл/уборонову кислоту (555 мг, 3,15 ммоль, 1,2 екв.,
Сц(Одс)» (478 мг, 2,63 ммоль, 1,0 екв.) і піридин (422 мкл, 5,26 ммоль, 2,0 екв.). Отриману в результаті суміш перемішували при 50 "С (атмосфера повітря) протягом 8 год., і реакцію контролювали ТШХ. Після завершення реакційну суміш розбавляли НгО (30 мл), отриману в результаті суспензію перемішували протягом додаткових 30 хв., осад збирали і промивали крижаною НО (30 мл х 3) і сушили при зниженому тиску з отриманням 5-аміно-6-бром-4-хлор-2- (2-метил-2Н-індазол-5-іл)піразин-З(2Н)-ону (770 мг, вихід 82 95) у вигляді сіро-білого твердого залишку. РХ-МС (Е5І): т/2 354, 356 |МАНІ".
Стадія С: етил (Е)-3-(4-аміно-5-хлор-1-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіразин-3- іл)уакрилат
До розчину 5-аміно-6-бром-4-хлор-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)/піразин-З(2Н)-ону (500 мг, 1,41 ммоль, 1,0 екв.) в ОМЕ (10 мл) додавали етил (Е)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іллакрилат (350 мг, 1,55 ммоль, 1,1 екв.), Ра(арросі» (103 мг, 0,14 ммоль, 0,1 екв.) і КеСО:з (389 мг, 2,82 ммоль, 2,0 екв.). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 16 годин в атмосфері М». Реакційну суміш виливали в крижану воду (30 мл) і екстрагували Е(ОАс (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О.:, концентрували при зниженому тиску, неочищений залишок очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі з
Зо отриманням етил (Е)-3-(4-аміно-5-хлор-1-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіразин-3- іл)яакрилату (316 мг, вихід 60 90) у вигляді жовтого твердого залишку. РХ-МС (ЕБІ): т/2 374
ІМАНЕГ.
Стадія 0: 4-хлор-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридо|З3,2-с|Іпіридазин-3,6(2Н, 5Н)-діон
До розчину етил (Е)-3-(4-аміно-5-хлор-1-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіразин-
З-іл)яакрилату (400 мг, 1,07 ммоль, 1,0 екв.) в ЕЮН (10 мл) додавали КгСОз (295 мг, 2,14 ммоль, 2,0 екв.) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом З годин.
Потім додавали крижану воду (30 мл), і суміш екстрагували ЕОАс (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»4, концентрували при зниженому тиску, неочищений залишок очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі з отриманням 4-хлор-2-(2-метил- 2Н-індазол-5-іл)піридо|З3,2-с|Іпіридазин-3,6(2Н, 5Н)-діону (319 мг, вихід 85 95) у вигляді жовтого твердого залишку. РХ-МС (Е5І): т/2 328 |МАНІ".
Стадія Е: 4-(4-хлорфеніл)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридо|З,2-с|Іпіридазин-3,6(2Н, 5Н)-діон
Розчин 4-хлор-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридо|З3,2-с|Іпіридазин-3,6(2Н, 5Н)-діону (1 г, 3,05 ммоль, 1,0 екв.), (4-хлорфеніл)боронової кислоти (954 мг, 6,1 ммоль, 2,0 екв.), РД(ОАС)» (68 мг, 0,3 ммоль, 0,1 екв.), 5-РПо5 (251 мг, 0,61 ммоль, 0,2 екв.) і КеСОз (1,26 г, 9,15 ммоль, 3,0 екв.) в діоксані/нгО (110 мл, 10/1, об./06.) перемішували при 110 "С в атмосфері Ме протягом 2 годин.
Додавали крижану воду (30 мл), і суміш екстрагували ЕЮАс (30 мл х 3), об'єднані органічні шари сушили над Маг5О:, концентрували при зниженому тиску, неочищений залишок очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі з отриманням 4-(4-хлорфеніл)-2-(2- метил-2Н-індазол-5-іл)піридо|З3,2-с|Іпіридазин-3,6(2Н, 5Н)-діону (700 мг, вихід 57 90) у вигляді жовтого твердого залишку. РХ-МС: т/2 404 МАНІ».
Стадія ЕЕ: /4-(4-хлорфеніл)-6-(циклопропілметокси)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридоїЇ3,2- с|Іпіразин-З(2Н)-он
Розчин 4-(4-хлорфеніл)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридоїЇ3,2-с|Іпіридазин-3,6(2Н, 5Н)-діону (200 мг, 0,495 ммоль, 1,0 екв.), (бромметил)циклопропану (0,2 мл, 2,0 ммоль, 4,0 екв.), С520Оз3 (484 мг, 1,5 ммоль, 3,0 екв.) в ОМЕ (З мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, і отриманий в результаті залишок очищували преп-«ВЕРХ з отриманням 4-(4-хлорфеніл)-6-(циклопропілметокси)-2-(2-метил-2|Н- індазол-5-іл)піридоЇ3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-ону (приклад 101).
І"Н'ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 8,55 (с, 1Н), 8,07 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 8,04 (д, У-9,6 Гц, 1Н), 7,86 (д, 58,8 Гц, 2Н), 7,76 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,56 (д, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,51 (дд, 99,2 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 7,04 (д, У-9,2 Гц, 1Н), 4,28 (с, ЗН), 4,21 (д, 9-72 Гц, 2Н), 1,36-1,19 (м, 1Н), 0,64-0,57 (м, 2Н), 0,37-0,33 (м, 2Н).
РХ-МС (Е5І): т/2 458 |МАНІ:
Отримання прикладу 102 загальним способом | (спосіб В):
Спосіб В осн,
Зп(п-Ви)з Ду
М Ріпв" 0 сг ктов -0 м І" РО(ОАС);, Х-Рпов, КСО - м Вг РФІ(РРАз)Ь; Си ми Ж 2 "поз діоксан / Н;О
ЖАХ, РМ о -4 М он сі стадія С а стадія Е - - и -М - мб хе» лоб ен, - мот о - М он по, о 4 Ми 07 не, оМЕ стадія Є
ОСНЕ, сне,
Стадія с. 4-хлор-6-гідрокси-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-8-«трифторметил)піридої3,2- с|Іпіразин-З(2Н)-он
Розчин 5-аміно-6-бром-4-хлор-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піразин-З(2Н)-ону (1 г, 2,8 ммоль, 1,0 екв.), етил (2)-4,4,4-трифтор-3-(трибутилстаніл)бут-2-еноату (посилання: Зупіей, 2012, 23, 755-159) (2,6 г, 5,6 ммоль, 2,0 екв.), РД(РРз)4 (655 мг, 0,567 ммоль, 0,2 екв.) і Си! (216 мг, 1,13 ммоль, 0,4 екв.) в ОМЕ (10 мл) в атмосфері М» перемішували при 100 "С протягом 16 годин.
Реакційну суміш гасили С5Е (насич. водн.) (30 мл) і перемішували протягом додаткових 30 хв., отриману в результаті суспензію фільтрували, осад збирали і розтирали з ЕЮАс (20 мл) з отриманням 4-хлор-б-гідрокси-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-8-«(трифторметил)піридої3,2- с|Іпіразин-З(2Н)-ону (800 мг, вихід 71 95) у вигляді жовтого твердого залишку. РХ-МС (ЕБІ): т/2
396 МАНІ. 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4-(дифторметокси)феніл)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-8- (трифторметил)піридо!|З3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-он (приклад 102) отримували З 2-(4- (дифторметокси)феніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану і 2,2-дифторетил трифторметансульфонату загальним способом І (Стадія Е, Р). "Н'ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 8,56 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,87 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,76 (д, 9-92
Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,50 (дд, У-9,2 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 7,38 (т, Уне-73,6 Гц, 1Н), 7,29 (д, У-8,4 Гу, 2Н), 6,43 (1т, Уне-:54,0 Гу, У-2,8 Гц, 1Н), 4,63 (тд, Уне-14,8 Гц, У-2,8 Гц, 2Н), 4,25 (с, ЗН).
РХ-МС (Е5І): т/2 568 (МАНІХ.
Отримання прикладу 103 загальним способом І (спосіб С):
Спосіб С: д- ми - мови МН. НС д-О ми хх ра РОСІ, в сСанг, ОІРЕА о ї- МЕ М
Стадія с: б-хлор-4-(4-хлорфеніл)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридо|З3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-он
Розчин 4-(4-хлорфеніл)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридоїЇ3,2-с|Іпіридазин-3,6(2Н, 5Н)-діону (100 мг, 0,284 ммоль, 1,0 екв.) в РОСІз (5 мл) перемішували при 80 "С протягом 2 годин.
Надлишок РОСІ»з видаляли при зниженому тиску, і залишок акуратно виливали в охолоджений на льоду МаНсо»з (насич. водн.) (10 мл), отриману в результаті суміш екстрагували ОСМ (10 мл х 3), об'єднані органічні шари промивали соляним розчином (10 мл) і сушили над Маг50О», концентрували при зниженому тиску, неочищений залишок очищували колонковою флеш- хроматографією на силікагелі з отриманням б-хлор-4-(4-хлорфеніл)-2-(2-метил-2Н-індазол-5- іл)піридо|З3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-ону (60 мг, вихід 57 90) у вигляді червоного твердого залишку. РХ-
МС (ЕБ5І): т/2 422 МАНІ.
Стадія НН: 4-(4-хлорфеніл)-6-(етиламіно)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридої|З,2-с|піразин-
З(2Н)-он
Розчин б-хлор-4-(4-хлорфеніл)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридо|З3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-ону (60 мг, 0,142 ммоль, 1,0 екв.), гідрохлориду етиламіну (58 мг, 0,71 ммоль, 5,0 екв.), С5Е (108 мг, 0,71 ммоль, 5,0 екв.) і ОІРЕА (92 мг, 0,71 ммоль, 5,0 екв.) в ТНЕ (3 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, неочищений залишок очищували преп-ВЕРХ з отриманням 4-(4-хлорфеніл)-6-(етиламіно)-2-(2- метил-2Н-індазол-5-іл)піридої|3,2-с|Іпіразин-З3(2Н)-ону (приклад 103). "Н'ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5: 8,46 (с, 1Н), 8,34 (т, 9У-5,2 ГЦ, 1Н), 7,94 (д, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,82 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,67 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,61 (д, У-9,2 Гц, 1Н), 7,45-7,40 (м, ЗН), 6,79 (д, У-9,2 Гц, 1Н), 4,22 (с, ЗН), 3,37-3,30 (м, 2Н), 1,15 (т, У-7,2 Гц, ЗН).
РХ-МС (Е5І): т/2 431 МАНІ».
Отримання прикладу 301 загальним способом | (спосіб 0):
Спосіб 0: - М 1) ВОР, ОІЕА, ОМЕ - М - м сх -Ш-2ШН- - ме сх до 2) Кк, ж й Е о М о Е о М М
Н Е ТК,
Е й | Стадія | й им фа
Стадія І: 2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-4-(б-метилпіридин-3-іл)-6-((2,2,2- трифторетил)аміно)піридоїЇ3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-он (приклад 301)
До розчину б-гідрокси-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-4-(б-метилпіридин-3-іл)піридоїЇ3,2- с|піразин-З(2Н)-ону (100 мг, 0,26 ммоль, 1,0 екв.), ВОР (173 мг, 0,39 ммоль, 1,5 екв.) в ОМЕ (5 мл) додавали ОІЕА (0,13 мл, 0,78 ммоль, 3,0 екв.). Отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., потім додавали 2,2,2-трифторетан-1-амін (0,06 мл, 0,78 ммоль, 3,0 екв.) і перемішували протягом додаткових 2 годин при кімнатній температурі.
Після завершення реакцію гасили доданням крижаної води (10 мл) і екстрагували ЕІЮАс (10 мл х 3), сушили над Ма»5Ох і концентрували при зниженому тиску, залишок очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі 3 отриманням /2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-4-(6- метилпіридин-3-іл)-6-(2,2,2- трифторетил)аміно)піридоїЇ3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-ону (приклад 301).
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 8,86 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,02 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,77 (д, 9У-9,5 Гц, 1Н), 7,68 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,42 (д, 9У-9,7 Гц, 1Н), 7,28 (д, 9-81 Гу, 1Н), 6,92 (д, У-9,6 Гц, 1Н), 4,30-4,22 (м, 2Н), 4,21 (с, ЗН), 2,51 (с, ЗН).
РХ-МС (Е51): т/2 466 (МАНІ.
Спосіб, наведений вище у випадку загального способу | (спосіб А), застосовували для отримання таких сполук за умови використання відповідних вихідних сполук: а -- М мо Из РХ-МС (Е51І): т/: 482,1 (МАНІ. о Деу чат ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-д4в) 6: 8,50 (с, 1Н), 8,02 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 7,99 (д, 35-9,6 Гц, 1Н), 7,92 (д, У-8,8 Гц, 2Н),
Приклад 104 7,71 (д, 9-92 ГЦ, 1Н), 7,47 (д, 9-2,0
Гц, 1Н), 7,44 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 6,96 (д, ос, 35-9,6 Гц, 1Н), 4,34 (кв, У-6,8 Гц, 2Н), б-етокси-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-4- 4,23 (с, ЗН), 1,81 (т, 957,2 Гц, ЗН). (4-«трифторметокси)-феніл)піридоїЇ3,2- сІпіразин-З(2Н)-он ме. о мо и РХ-МС (Е51): т/2 476,1 (МАНІ. о ДЕ тот он ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 7,99 ? (д, 9У-9,6 Гц, 1Н), 7,82 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,57 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,30 (т,
Приклад 105 Уне-73,6 Гц, 1Н), 7,23 (д, 9У-8,4 Гу, 2Н), 7,07 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,01 (д,
ОС, 9-9,2 Гц, 7Н), 6,36 (т, Уне-54,4 Гц, 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4- он зв Гц, 972,8 Гу, (дифторметокси)феніл) -2-(4- що " І метоксифеніл)піридоїЗ,2-с|піразин-
З(2Н)-он
М
Ж о моих РХ-МС (Е51І): т/: 464,2 МАНІ".
ІН ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-ав) 6: 8,50
ЖИМ хо он, (с, 1Н), 8,03 (д, У-9,2 ГЦ, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,680 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,71 (д,
Приклад 106 9-9,2 Гц, 1Н), 7,50-7,41 (м, 1Н), 7,05 (д, 9У-9,6 Гц, 1), 7,01 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,41 (т, Уне-:54,4 Гц, 1Н), 4,60 (тд, оМе Уне-14,8 Гц, У-2,8 Гц, 2Н), 4,23 (с, 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4- ЗН), 3,83 (с, ЗН). метоксифеніл)-2-(2-метил-2Н-індазол- б-іл)піридо|3,2-с|піразин-З(2Н)-он
- ми жа РХ-МС (ЕБІ): т/» 475,2 МАНІ. . ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-с) б: 8,81 ой МИ боб оце, | (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,07 (д, 9-1,2 Гц, 1Н), 8,04 (с, й 1Н), 7,73 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,48 (дд,
Приклад 107 «А 4-8,8 ГЦ, 1,6 Гц, 1Н), 7,41 (д, 4-8,0 ГЦ, 1Н), 7,09 (д, 9-9,2 Гц, 1Н), 6,42 (тт,
Оне-54,5 Гу, 923,2 ГЦ, 1Н), 4,62 (тд,
Оне-15,2, 923,2 Гц, 2Н), 4,24 (с, ЗН), 4-(6-циклопропілпіридин-З-іл)-6-(2,2- 2,23-2,13 (м, 1Н), 1,04-0,98 (м, 4Н). дифторетокси)-2-(2-метил-2Н-індазол- 5-іл)-піридо|3,2-с|піразин-З(2Н)-он --х йо м'я Же РХ-МС (Е5І): т/х 467,2 МАНІ".
Ж, ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-св) б: 8,49 о МУ боб сне, |(с, 1Н), 8,03 (д, 95-9,6 Гц, 1Н), 8,01 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,80 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н),
Приклад 108 7,71 (д, 9-92 ГЦ, 1Н), 7,45 (дд, У-9,2
Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,04 (д, 9-9,6 Гц, 1Н), 7,01 (д, 9-8,8 Гц, 2Н), 6,А1 (т, осо, Оне-54,4 Гу, де3,2 ГЦ, 1Н), 4,60 (тд, 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4-(метокси- Уне-15,2 Гц, 3,2 Гц, 2Н), 4,22 (с, ЗН). дз)феніл)-2-(2-метил-2Н-індазол-5- іл)піридо|3,2-с|піразин-З(2Н)-он - й-О м'я Же РХ-МС (Е5І): т/х 518,1 МАНІ.
Ж, ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-с) б: 8,51 о МУ боб сне, |(с, 1Н), 8,08 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 8,04 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,92 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,72 (д, 9-92 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 9-9,2
Приклад 109 гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,45 (д, -8,4 ГЦ, ?2Н), 7,08 (д, 0-92 Гц, МН), 6,39 (т,
Ос, Оне-54,4 Гу, де3,6 ГЦ, 1Н), 4,58 (тд, 6-(2,2-дифторетокси)-2-(2-метил-2Н- Уне-15,2 Гц, 9У-3,2 Гц, 2Н), 4,23 (с, індазол-5-іл)-4-(4- ЗН). (трифторметокси)феніл)піридоїЇЗ,2- с|піразин-З(2Н)-он
М
-5 -- ДА мо Из РХ-МС (Е5І): т/» 431,2 |МНІ". ой чо ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-св) б: 8,49 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,94 (д, 9-9,2 Гу, 1Н), 7,79 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,70 (д,
Приклад 110 Ч-8,8 ГЦ, 1Н), 7,44 (д, 5-84 ГЦ, 1Н), 7,00 (д, 9-8,0 Гц, 2Н), 6,93 (д, 9У-9,2 со, ГЦ, 1ТН), 4,35 (д, У-6,8 Гц, 2Н), 4,22 (с, б-етокси-4-(4-(метокси-із)феніл)-2-(2-. | М) 1,93 (т, 576,8 Гц, ЗН). метил-2Н-індазол-5-іл)піридоїЇ3,2- с|піразин-З(2Н)-он у: шо т РХ-МС (Е5І): т/2 478,2 (МАН. мо и ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б: 8,50 дач чоти (С, 1Н), 8,01 (д, У-1,6 Гу, 1Н), 7,97 (д, у-9,2 ГЦ, 1), 7,85 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,71 (д, 94-92 Гц, 1Н), 7,46 (дд, У-9,2
Приклад 111 гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,34 (т, Уне-74,0 ГЦ, 19, 7,25 (д, 9-8,8 Гц, 2Н), 6,96 (д, сне, 9-9,2 ГЦ, 1Н), 4,25 (т, у-6,8 Гц, 2Н), 4-(4-(дифторметокси)феніл)-2-(2- 092 Є ТА пз уст Гу, 2), метил-2Н-індазол-5-іл)-6- ' ' Гц, І пропоксипіридоїЇЗ,2-с|Іпіразин-З(2Н)-он
МеОо
Ж ху РХ-МС (Е5І): т/2 389,2 (МАНІ.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-сдв) б: 8,82 оч зол (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 8,06 (дд, 9У-8,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,97 (д, 9-9,2 Гц, 1Н), 7,59
Приклад 112 7 і (дд, 9-7,2 Гц, 2,0 Гц, 2Н), 7,34 (д, що У-8,0 Гц, 1Н), 7,08 (дд, У-6,8 Гц, 2,0
Гц, 2Н), 6,95 (д, 9-96 Гц, 1Н), 4,32 (кв, --6,8 Гц, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 2,51 (с, б-етокси-2-(4-метоксифеніл)-4-(6- ЗН), 1,31 (т, 9-72 Гц, ЗН). метилпіридин-3-іл)піридої|3,2-с|піразин-
З(2Н)-он й м ех РХ-МС (Е5І): т/: 444 1 МАНІ».
А ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б: 8,51 и (с, 1Н), 8,02 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,99 (д,
У-9,6 Гц, 1Н), 7,93 (дд, У-6,8 Гц, 1,6
Приклад 113 Гц, 2Н), 7,71 (д, 9-9,3 Гц, 1Н), 7,53 (дд, у-6,8 Гц, 2,0 Гц, 2Н), 7,47 (дд,
У-8,8 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 6,93 (д, У-9,2 Гц, сі 1Н), 4,28-4,24 (м, 1Н), 4,29 (с, ЗН), 4-(4-хлорфеніл)-6-циклопропокси-2-(2- | 0,91-0,83 (м, 4Н). метил-2Н-індазол-5-іл)піридоїЇ3,2- с|піразин-З(2Н)-он
М офі -й-оО ми же РХ-МС (Е5І): т/2 474,2 (МАНІ.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б: 8,50
ЖИМ зоб он, (с, 1Н), 8,03 (д, 3-9,6 Гц, 1Н), 8,01 (д, у-2,0 Гц, 1), 7,72-7,68 (м, ЗН), 7,45 (дд, 4-92 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,14 (д,
Приклад 114 928,8 ГЦ, 2Н), 7,04 (д, 4-96 ГЦ, 1Н), 6,40 (тт, Уне-54,4 Гц, 9У-3,6 Гц, 1Н), 4,58 (тд, днЕ-15,2 Гц, 9-3,2 Гц, 2Н), 4,22 (с, ЗН), 2,01-1,95 (м, 1Н), 1,04- 4-(4-циклопропілфеніл)-6-(2,2- 0,97 (м, 2Н), 0,77-0,70 (м, 2Н). дифторетокси)-2-(2-метил-2Н-індазол- б-іл)піридо|3,2-с|піразин-З(2Н)-он
М
-Х - ми РХ-МС (Е5І): т/х 428,2 |(М-НІ».
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б: 8,49 о МИ от (с, 1Н), 7,99 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,94 (д, 9-96 ГЦ, 1Н), 7,80 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н),
Приклад 115 7,70 (д, 9-92 Гц, 1Н), 7,45 (дд, уУ-9,2
Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,00 (д, У-8,8 Гу, 2Н), 6,93 (д, 9-9,2 Гц, 1Н), 4,35 (кв, 9-72 оМе Гц, 2Н), 4,22 (с, ЗН), 3,82 (с, ЗН), 1,33 б-етокси-4-(4-метоксифеніл)-2-(2- (т, 9уУ-7,2 Гц, ЗН). метил-2Н-індазол-5-іл)піридоїЇ3,2- с|піразин-З(2Н)-он - ж м -- ДА жу мох РХ-МС (ЕБ5І): т/х 4861 (М-НІ".
АЖ А ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б: 8,50 о Моз (с, 1Н), 8,11 (д, 9-94 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,84 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,71 (д,
Приклад 116 у-9,2 Гц, 1Н), 7,52 (д, 5-84 ГЦ, 2Н), 7,АТ (д, 9-97 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9-94
Ї ГЦ, 1Н), 4,99 (кв, Уне-8,9 Гц, 2Н), 4,22 4-(4-хлорфеніл)-2-(2-метил-2Н-індазол-| Є: ЗМ).
Б-іл)-6-(2,2,2-трифторетокси)піридоїЇ3,2- с|піразин-З(2Н)-он
МеО.
А М моих РХ-МС (Е5І): т/х 408,1 (М-НІ».
АКА о ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б: 7,95 й ми (д, 9-93 Гц, 1Н), 7,79 (д, 3-82 Гу, 2Н), 7,59 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 7,50 (д,
Приклад 117 Ч-8,2 ГЦ, ?Н), 7,08 (д, 4-86 ГЦ, 2Н), 6,93 (д, 9-94 Гц, 1Н), 4,32 (кв, У-6,8
ЇЇ Гц, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 1,31 (т, 9-6,9 Гц, 4-(4-хлорфеніл)-б-етокси-2-(4- ЗН). метоксифеніл)піридоїЗ,2-с|піразин-
З(2Н)-он ме.
Ж чшЩ-х
АЖ А РХ-МС (ЕБ5І): т/х 462,1 (М-НІ». о Мо ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б: 8,09 (д, 9-9,4 Гу, 1Н), 7,82 (д, У-8,5 Гу,
Приклад 118 2Н), 761 (д, 9-89 ГЦ, 2Н), 7,52 (д, 9-8,5 Гц, 2Н), 7,14-7,07 (м, ЗН), 4,98
ЇЇ (кв, Уне-8,9 Гц, 2Н), 3,84 (с, ЗН). 4-(4-хлорфеніл)-2-(4-метоксифеніл)-6- (2,2,2-трифторетокси)піридої3,2- с|піразин-З(2Н)-он
М
- -- А моря РХ-МС (ЕІ): т/2 432,1 МАНІ. о ау ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-40в) 6: 8,50 (с, 1Н), 8,01 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,98 (д, 9-94 Гц, 1Н), 7,81 (д, 9-9,7 Гц, 2Н),
Приклад 119 7,71 (д, 0-9 ГЦ, НУ, 7,51 (д, 9-8,5
Гц, 2Н), 7,46 (дд, 9-91 Гу, 1,8 Гц, 1Н), ї 6,95 (д, 9У-9,4 Гц, 1Н), 4,34 (кв, 2Н), 4-(4-хлорфеніл)-6-етокси-2-(2-метил- 4,23 (с, ЗН), 1,32 (т, У-7,0 Гу, ЗН). 2Н-індазол-5-іл)піридо|З3,2-с|піразин-
З(2Н)-он -х дО м яви Же РХ-МС (Е5І): т/» 465,1 (МАНІ.
Ж ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 8,70 о М 07» (д, 9-21 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,36 (дд, 98,5 Гц, 2,2 Гц, 1Н), 8,02 (д, 9-9,7 Гу,
Приклад 120 й | 2Н), 7,82 (т, Уне-72,0 Гу, 1Н), 7,74 (д, хо и 99,1 Гу, 1Н), 7,49 (дд, 9У-9,0 Гу, 1,9
Гц, 1Н), 7,22 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,00 (д,
Осн, 3-9,4 ГЦ, 1Н), 4,38 (кв, 9У-7,0 Гц, 2Н), 4-(6--дифторметокси)піридин-З3-іл)-б6- /|4,24 (с, ЗН), 1,35 (т, 9-7,0 Гц, ЗН). етокси-2-(2-метил-2Н-індазол-5- іл)піридо|3,2-с|піразин-З(2Н)-он -х -- ДА мо Из РХ-МС (ЕІ): т/2 483,1 |МААНІ. о Дос чут ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 8,78 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,49- 8,42 (м, 1Н), 8,04 (д, 9У-9,3 Гц, 2Н),
Приклад 121 І 774 (д, 959,0 ГЦ, 1Н), 7,49 (д, Ч-9и жи Гц, 1ТН), 7,43 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,01 (д,
Ос, 9-9,5 Гц, 1Н), 4,37 (кв, 9У-7,0 Гц, 2Н), б-етокси-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-4- 4,24 (с, ЗН), 1,34 (т, 97,0 Гу, ЗН). (6-«трифторметокси)-піридин-3- іл)піридо|3,2-с|піразин-З(2Н)-он
МеОо
ХХ Ж РХ-МС (ЕІ): т/2 441,1 МАНІ.
Ж ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 8,66 о Мо (д, 94-1,9 Гц, 1Н), 8,32 (дд, У-8,6 Гц, 2,4 ГЦ, 1Н), 7,98 (д, У-9,4 Гц, 1Н), 7,80
Приклад 122 5 | (т, Уне-72 Гу, 1), 7,67-7,57 (м, 2Н), щи 7,24-7,15 (м, 71), 7,15-7,05 (м, 2Н), 6,97 (д, 9У-9,4 Гц, 1Н), 4,35 (кв, 9-71 осн, Гц, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 1,32 (т, 9У-7,1 Гц, 4-(6-(дифторметокси)піридин-З3-іл)-б6- |ЗН). етокси-2-(4-метоксифеніл)піридої|3,2- с|піразин-З(2Н)-он
- М -- р мо и РХ-МС (Е5І): т/х 518,1 (М-НІ". о й ото ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б: 8,50 з |(с, 1Н), 8,10 (д, 9-94 Гц, 1Н), 8,03 (д, 9-1,4 ГЦ, 1Н), 7,88 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н),
Приклад 123 7,71 (д, 9-9,2 Гц, 1Н), 7,47 (дд, У-941
Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,35 (т, дне-72,0 Гу, осн, 1Н), 7,25 (д, днЕе-8,8 Гц, 2Н), 7,11 (д, 4-(4-(дифторметокси)феніл)-2-(2- 120 5.00 (кв, 9-9,0 Гц, 2), метил-2Н-індазол-5-іл)-6-(2,2,2- " " І трифторетокси)-піридоїЇЗ,2-с|піразин-
З(2Н)-он ше ж т РХ-МС (ЕБ5І): т/х 468,0 (М-НІ».
МО у ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б: 8,50 рир3лач (с, 1Н), 8,07 (д, 9У-9,2 ГЦ, 1Н), 8,02 (д, о Мена 1у-16 гу, МН), 7,83 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,71 (д, 9-92 Гц, 1Н), 7,52 (д, 9-84
Приклад 124 Гц, 2), 7,47 (дд, 9-9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,07 (д, 9-96 ГЦ, 1Н), 6,38 (тт,
Ї Уне-54,4 Гу, 93,2 ГЦ, 1Н), 4,59 (тд, 4-(4-хлорфеніл)-6-(2,2-дифторетокси)- |ЗНЕ715,2 Гц, 953,2 Гц, 2Н), 423 (с, 2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридо|3,2- | УМ). с|піразин-З(2Н)-он
М
Ж
- м'я Же РХ-МС (Е5І): т/х 500,0 (МАНІ.
Ж ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б: 8,50 о МУ бо" сне, (с, 1Н), 8,06 (д, У-9,6 Гц, 1Н), 8,02 (д,
У-1,2 ГЦ, 1Н), 7,87 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,71 (д, 9-92 Гц, 1Н), 7,46 (дд, 9У-9,2
Приклад 125 гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,34 (т, Уне-74,0 ГЦ, 1Н), 7,25 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,06 (д, осн, 9-9, Гц, 1Н), 6,40 (тт, Уне-54,4 Гу, 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4- 9-3,2 ГЦ, 1Н), 4,59 (тд, Уне-15,2 ГЦ, (дифторметокси)феніл)-2-(2-метил-2Н- | 923,2 Гц, 2Н), 4,22 (с, ЗН). індазол-5-іл)піридої|З,2-с|Іпіразин-З(2Н)- он ше
Ма м РХ-МС (Е5І): т/х 501,0 (МНЕ. мор ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б: 8,68 ой й золою (ду 2,4 Гу, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,34 (дд, 2 98,4 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 8,09 (д, 9-92 ГЦ, д 1Н), 8,03 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,80 (т,
Приклад 126 | Уне-74,0 Гц, МН), 7,72 (д, 9У-9,2 Гу, жи 1Н), 7,47 (дд, 5-92 Гц, 1,6 Гц, 1Н), зони, БА (т, на М 3 ПІ, ІН), 1 (тт, Унг-54,4 Гу, У-3,2 Гу, МН), 6-(2,2-дифторетокси)-4-(67. 4,61 (тд, ОнЕ-15,2 ГЦ, 9-3,2 ГЦ, 2Н), (дифторметокси)піридин-3-іл)-2-(2- 4.22 (с, ЗН) метил-2Н-індазол-5-іл)-піридоїЇ3,2- " " І с|піразин-З(2Н)-он
- М -л- ДА мо РХ-МС (Е5І): т/г 467,0 МАНІ". у йо "ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б: 9,15 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,49 (д, У-6,8 Гц, 1Н), 8,06-8,02 (м, ЗН), 7,73 (д, 9-8,8
Приклад 127 7 гц, тн), 7,49 (дд, 9-8,8 ГЦ, 1,6 Гц, 1Н),
З 7,01 (д, 94-96 Гц, 1Н), 4,35 (кв, 9-72 ів ГЦ, 2Н), 4,23 (с, ЗН), 1,32 (т, 9-7,2 Гц, б-етокси-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-4- ЗН). (6-«трифторметил)-піридин-3- іл)піридо|3,2-с|піразин-З(2Н)-он - М дО м ких РХ-МС (Е5І): т/х 519,0 МАНІ".
Ж "ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б: 8,77 о МУ боб сне, (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,43 (дд, 9-8,8 Гц, я 2,0 Гц, 1Н), 8,10 (д, У-9,6 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1), 7,72 (д, У-9,2 Гц, 1Н), 7,47 (дд,
Приклад 128 «А 928,8 Гц, 1,6 ГЦ, 1Н), 7,40 (д, У-8,8 ГЦ, 1), 7,10 (д, 9-9,6 Гц, 1Н), 6,40 (тт, ос, Уне-54,4 Гу, 9-3,2 ГЦ, 1), 4,60 (тд, 6-(2,2-дифторетокси)-2-(2-метил-2Н- Уне-15,2 Гц, 9У-3,2 Гц, 2Н), 4,22 (с, індазол-5-іл)-4-(6- ЗН). (трифторметокси)піридин-3- іл)піридо|3,2-с|піразин-З(2Н)-он ск хх жт т РХ-МС (Е5І): т/г 482,0 МАНІ". мер "ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б: 8,50 ой й чолтчонв 0 1Н), 8,03-8,01 (м, 2Н), 7,86 (дд, 2 |у-6,8 Гц, 2,0 Гц, 2Н), 7,70 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,45 (дд, У-9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н),
Приклад 129 7,34 (т, Зне-74,0 Гц, 1Н), 7,25 (д, 5-88
Гц, 2Н), 7,02 (д, 9-9,6 Гц, 1Н), 4,82- сне, 4,80 (м, 1Н), 4,70-4,69 (м, 1Н), 4,58- 4-(4-(дифторметокси)феніл)-6-(2- ри тт фторетокси)-2-(2-метил-2Н-індазол-5- І іл)піридо|3,2-с|піразин-З(2Н)-он -х
ОО м ких РХ-МС (Е5І): т/х 465,0 МАНІ".
Ж "ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б: 8,64 о МУ боб сна | (д, 921,2 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,16 (дд, 4-84 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 8,06 (д, У-9,6 Гу, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,72 (д, 9-8,8 Гу,
Приклад 130 1Н), 7,47 (дд, 4-9,2 Гц, 1,2 ГЦ, 1Н), 7,08 (д, 9-96 Гц, 1Н), 6,92 (д, 9-84 осНЕ, ГЦ, 1Н), 6,42 (т, Уне-54,4 Гц, 1Н), 4,62 6-(2,2-дифторетокси)-4-(6- (тд, ОУне-14,8 Гц, уУ-2,8 Гц, 2Н), 4,23 (с, метоксипіридин-3-іл)-2-(2-метил-2Н- ЗН), 3,93 (с, ЗН). індазол-5-іл)піридої|З,2-с|Іпіразин-З(2Н)- он
-х - м ки хх РХ-МС (Е5І): т/х 504,0 МАНІ".
Ж ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б: 8,50 о М о (с, 1Н), 8,01 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,97 (д, 9-13,6 Гц, 1Н), 7,86 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,71 (д, 9-8,8 Гц, 1Н), 7,46 (дд, 9-92
Приклад 131 гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,35 (т, Уне-74,0 ГЦ, 1Н), 7,25 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,96 (д,
ОсНЕ, 9-9,2 Гц, 1Н), 4,30 (д, 9-6,8 Гц, 2Н), 6-(циклобутилметокси)-4-(4- 4,23 (с, ЗН), 2,8-2,63 (м, 1Н), 2,11-1,97 (дифторметокси)феніл)-2-(2-метил-2Н- | (м, 2Н), 1,92-1,70 (м, 4Н). індазол-5-іл)піридої|З,2-с|Іпіразин-З(2Н)- он -- -- А хх ие РХ-МС (Е5І): т/2 532,0 |МАНІ.. о ДЕ чоло ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б: 8,51 (с, 1Н), 8,03 (д, 9У-9,6 Гц, 1Н), 8,02 (д, 9-1,6 Гу, 1Н), 7,86 (д, 9-8,8 Гц, 2Н),
Приклад 132 7,71 (д, 9-9,2 Гц, 1Н), 7,46 (дд, 9-92
Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,34 (т, Уне-72,0 Гу, не дев Гц, Р), 453 (т 0-60 ГІ, 2Н), 4-(4-(дифторметокси) феніл)-2-(2- 128 (с З) ов, ки ов) ц, 2Н), метил-2Н-індазол-5-іл)-6-(3,3,3- ' ' б ' ' І трифторпропокси)піридоїЗ,2-с|піразин-
З(2Н)-он-он же 0 М РХ-МС (ЕІ): т/2 434,0 МАНІ. мб у а ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б: 8,50 й ї- ра (с, 1Н), 8,06 (д, 99,2 Гц, 1Нн), 8,02 (д, о м о ен; |у2,0 Гц, 1Н), 7,76 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н),
Приклад 133 7,71 (д, 9-8,8 Гц, 1), 7,48-7,39 (м,
АН), 7,06 (д, 9У-9,6 Гц, 1Н), 6,39 (тт,
Уне-54,4 Гц, 9У-3,2 Гц, 1), 4,56 (тд, 6-(2,2-дифторетокси)-2-(2-метил-2Н- |Уне-15,2 Гц, У-3,6 Гц, 2Н), 4,22 (с, індазол-5-іл)-4-фенілпіридо|3,2- ЗН). с|піразин-З(2Н)-он
М
- РХ-МС (ЕІ): т/2 435,0 |М-НІ». йо м ких ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б: 8,67 (д, 9-5,6 Гц, 2Н), 8,51 (с, 1Н), 8,10 (д, о 4 М 07 ен, 9-96 Гу, 1Н), 8,04 (д, 9У-1,2 Гц, 1Н), 7,15 (д, 9-6,0 Гц, 1Н), 7,72 (д, У-9,2
Приклад 134 - гц, ІН), 7,72 (д, 959,2 Гц, 1Н), 7,47 чу (дд, 928,8 ГЦ, 2,0 ГЦ, 1Н), 7,09 (д, м 9-9,2 ГЦ, 1Н), 6,40 (тт, Уне-54,0 Гц, 6-(2,2-дифторетокси)-2-(г-метил-гН- 39-32 ГЦ, 1Н), 4,59 (тд, Уне-15,2. ГЦ, індазол-5-іл)-4-(піридин-4-іл)піридоїЗ,2-|)-3,2 ГЦ, 2Н), 4,22 (с, ЗН). с|піразин-З(2Н)-он мМеО
ХХ их ек її РХ-МС (ЕІ): т/2 440,1 МАНІ. о ДЕ чат ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б: 8,01 (д, 9-96 Гу, 1Н), 7,90 (д, 9-88 Гу, 2Н), 7,65 (д, 9-8,8 Гц, 2Н), 7,41 (т,
Приклад 135 Оне-74,0 Гу, 1), 7,30 (д, 9-8,8 Гц, 2Н), 7,15 (д, 9У-9,2 Гц, 2Н), 7,00 (д, зон, зеб(с, На 4-(4-(дифторметокси)феніл)-6б-етокси- |" (с, ЗН), 1,37 (т, 957,2 Гу, ЗН). 2-(4-метоксифеніл)-піридої|3,2- с|піразин-З(2Н)-он мМеО їх лих хх ї РХ-МС (ЕІ): т/2 459,1 МАНІ. о Дос чо ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 8,74 (д, 4-2,4 Гц, 1Н), 8,40 (дд, У-8,8 Гу, де 2,0 Гц, 1Н), 8,00 (д, 9-9,2 Гц, 1Н), 7,60
Приклад 136 Ї. (д, 4-92 Гц, 2Н), 7,40 (д, 5-84 Гу, сх 1Н), 7,09 (д, 3-8,8 Гц, 2Н), 6,98 (д, сн вс б-етокси-2-(4-метоксифеніл)-4-(6- "ва (с, ЗН), 1,91 (т, 97,2 Гу, ЗН). (трифторметокси)піридин-3- іл)піридо|3,2-с|піразин-З(2Н)-он
М и
Я т РХ-МС (ЕІ): т/2 490,2 МАНІ. мор ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б: 8,49 чо (с, 1Н), 8,00 (дд, У-2,0 Гц, 0,8 Гц, 1Н), у 7,97 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,84 (д, У-8,8
Гц, 2), 7,70 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,45
Приклад 137 (дд, 9У-9,2 Гц, 2,0 Гу, 1), 7,34 (т,
Уне-74,0 ГЦ, 1), 7,24 (д, 9У-8,8 Гу,
Осн, 2Н), 6,98 (д, 9-92 Гц, 1Н), 4,22 (с, б-(циклопропілметокси)-4-(4- он), як о иа оз 08 (дифторметокси)феніл)-2-(2-метил-2Н- се. ), 0,62-0,42 (м, 2Н), 0,32-0,13 (м, індазол-5-іл)піридої|З,2-с|Іпіразин-З(2Н)- ). он ж 0 р РХ-МС (Е5І): т/2 478,2 |МАНІ. ве ше ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б: 8,49 чі Ж (с, 1Н), 8,00 (дд, У-2,0 Гц, 0,8 Гц, 1Н), 7,96 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,82 (д, У-8,8
Гц, 2), 7,70 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,45
Приклад 138 (дд, 34-92 Гц, 2,0 ГЦ, МН), 7,34. (т,
Уне-74,0 ГЦ, 1), 7,24 (д, 9У-8,8 Гу, осн, 2Н), 6,90 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 5,23-5,08 4-(4-(дифторметокси) феніл)-6- се. 1Н), 422 (с, ЗН), 1,30 (д, У-6,0 Гу, ізопропокси-2-(2-метил-2Н-індазол-5- ). іл)піридо|3,2-с|піразин-З(2Н)-он
Ме: хх т й РХ-МС (Е5І): т/2 468,2 |МАНЕГ. мо у ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-адв) б: 8,64 о ДК чоло (д, 9-1,2 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,16 (дд, 2. 198,4 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 8,07 (д, 9У-9,6 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,72 (д, 9У-9,2 Гу,
Приклад 139 І ІН), 7,47 (дд, 94-9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), жи" 7,08 (д, 9-96 Гц, 1Н), 6,92 (д, У-8,8 осо, Гц, 1Н), 6,43 (тт, Уне-54,4 Гц, 9У-3,2 Гц, 6-(2,2-дифторетокси)-4-(6-(метокси- Нуар Гц, 973,2 Гу, дз)піридин-3-іл)-2-(2-метил-2Н-індазол- ші ' І б-іл)піридо|3,2-с|піразин-З(2Н)-он дО ми Же РХ-МС (ЕІ): т/2 468,1 МАНІ.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б: 8,50 67 ЯМИ обо онв, | (с, 1Н), 8,07 (д, У-9,2 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,75-7,74 (м, 1Н),
Приклад 140 7,71 (дД, 992 ГЦ, 1Н), 748-746 (М,
ЗН), 7,07 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 6,40 (т, с! Уне-54,4 Гу, 1Н), 4,58 (т, дУне-14,0 Гц, 4-(3-хлорфеніл)-6-(2,2-дифторетокси)- | 2Н), 4,22 (с, ЗН). 2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридоїЗ3,2- с|піразин-З(2Н)-он / ке
М р РХ-МС (ЕІ): т/2 492,5 МАНІ. му ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б: 8,49 о со (с, 1Н), 8,00 (д, 9-2,4 Гц, 1Н), 7,97 (д, от 9-9,2 Гц, 1Н), 7,85 (д, 9-9,6 Гц, 2Н), 7,70 (д, 9-9,2 Гц, 1Н), 7,45 (дд, У-9,2
Приклад 141 гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,33 (т, Уне-74,0 ГЦ, 1), 7,22 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,96 (д,
Ін 9-59,2 Гц, 1Н), 4,22 (с, ЗН), 4,09 (д, м 9-6,8 Гц, 2Н), 2,10-1,98 (м, 1Н), 0,92 4-(4--дифторметокси)феніл)-6- (д, 9-6,7 Гц, 6Н). ізобутокси-2-(2-метил-2Н-індазол-5- ' ' ' іл)піридо|3,2-с|піразин-З(2Н)-он
Приклад 142 Ак ТНРО користанням з 0 А РХ-МС (ЕБІ): т/х 614,0 (МЕНЕ. (Е)-метил 4. М ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б: 8,51 (тетрагідро-2Н- о ЯК оон (с, 1Н), 8,03 (д, 921,6 Гу, 1Н)У, 7,85 (д, піран-2-ілокси)-3- 2 198,8 Гц, 2Н), 7,71 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), (445 Б- 7,48 (дд, У-9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,34 (т, тетраметил- Уне-74,0 Гц, 1), 7,25 (д, 9У-8,8 Гц, 13. о-32 гц, 1), 498 (д, ТВ ГЦ ІН), го -3,2 Гу, 1Н), 4,98 (д, У-16,4 Гц, 1Н), діоксасороланя: пе 483 (д, 0-16, Гц, 2), 4,59 (тд, іл)бут- -еноату 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4- Оне-15,2 Гц, 9-3,2 Гц, 2Н), 423 (с, (посилання: (дифторметокси)феніл)-2-(2-метил-2Н- ЗН), 3,79-3,74 (м, 1Н), 3,49-3,40 (м
Тетрапедгоп індазол-5-іл)-8-«(тетрагідро-2Н-піран- у , ; ши ' ' : . . 1Н), 1,83-1,45 (м, 6Н). 2012, 68, 34444 2-іл)/окси)метил)піридоїЇЗ,2-с|піразин- 3449) З(2Н)-он
РХ-МС (Е5І): т/2 471 МАНІ.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-адв) б: 9,55 2-(бензо|4|гіазол-б-іл)-4-(4-хлорфеніл)- | (с, 1Н), 8,55 (д, 9У-2,1 Гц, 1Н), 8,26 (д,
Приклад 143 6-(2,2-дифторетокси)піридої3,2- 9у-8,7 Гц, 1), 8,08 (д, У-9,4 Гц, 1Н), с|Іпіразин-З(2Н)-он 7,92-7,79 (м, ЗН), 7,60-7,47 (м, 2Н), 7,11 (д, 9-94 Гц, 1Н), 6,42 (тт, 9У-54,3, 3,3 Гц, 1), 4,61 (тд, 9У-15,2, 3,3 Гу,
т
РХ-МС (ЕБІ): т/т 467 МЕНЕ. 'Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4в) б: 9,54 2 «бензоПтіязол-б лу 622. (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,24 (д, 4-8,7 Гц,
Приклад 144 метокифенілтіри ої32-сіпіразин- 010,83 (д, 0-9 Гц, 1Н), 794-770 (ОН он ридоїг5,е7сІпІр (м, ЗН), 7,12-6,96 (м, ЗН), 6,42. (т, 9-54,3 Гц, 1Н), 4,61 (тд, У-15,2, 3,3
Гц, 2Н), 3,83 (с, ЗН).
М со з ме сх .
РХ-МС (Е5І): т/2 467 (МЕНЕ. уж ну чо 'Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 6: 9,53 (с, 1Н), 8,53 (д, 9-2,1 ГЦ, 1Н), 8,24 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,97 (д, 9-9,4 Гц, 1Н),
Приклад 145 7,91-7,80 (м, ЗН), 7,35 (т, 4-74,0 ГЦ, 1Н), 7,25 (д, 9-8,8 Гц, 2Н), 6,97 (д, не, 9-94 Гц, 1Н), 4,34 (кв, 9-71 Гц, 2Н), 2-(бензо|а|гіазол-б-іл)-4-(4- 1,32 (т, 97,1 Гу, ЗН). (дифторметокси)феніл)-6- етоксипіридоїЇ3,2-с|піразин-З(2Н)-он
М со з мк сх р ХХ РХ-МС (Е5І): т/х 481 (МЕНЕ. о МУ о 'Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4в) б: 9,53 (с, 1Н), 8,52 (д, 9-2,1 ГЦ, 1Н), 8,24 (д, 9-8,7 ГЦ, 1Н), 7,96 (д, 9-94 Гц, 1Н),
Приклад 146 7,83 (м, ЗН), 7,35 (т, 9-740 Гц, 1Н), 7,25 (д, 9-8,8 Гц, 2Н), 6,92 (д, 4-94 оснЕ, Гц, 1Н), 5,16 (гепт, 4-6,6 Гц, 1Н), 1,31 2-(бензо|ч|гіазол-в-іл)-4-(4- (д, 9-6,2 Гц, 6Н). (дифторметокси)феніл)-6- ізопропоксипіридо|З3,2-с|піразин-З(2Н)- он
РХ-МС (Е5І): т/2 478 МЕНЕ. 'Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 6: 9,59 (с, 1Н), 8,86 (д, 9-21 ГЦ, 1Н), 8,59 (д, 2-(бензо|ч|гіазол-в-іл)-4-(6- у-2,1 Гц, 1Н), 8,31 (д, 9-8,7 Гц, 1Н),
Приклад 147 циклопропілпіридин-З-іл)-6-(2,2- 8,18-8,02 (м, 2Н), 7,90 (дд, 9У-8,7, 2,1 дифторетокси)піридоїЇЗ,2-с|піразин- Гц, 1Н), 7,45 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 7,15 (д,
З(2Н)-он у-9,4 Гц, 1Н), 6,46 (тт, У-54,3, 3,4 ГЦ, 1Н), 4,66 (тд, 9-15,1, 3,4 Гц, 2Н), 2,23 (тт, У-7,7, 5,0 Гц, 1Н), 1,10-0,98 (м, 4Н).
РХ-МС (ЕБІ): т/х 504 МЕНЕ. 'Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 6: 9,54 (с, 1Н), 8,69 (д, 9-2,4 ГЦ, 1Н), 8,54 (д, 2-(бензо|Ч|гіазол-б-іл)-6-(2,2- Я-2,2 Гц, 1Н), 8,35 (дд, 4-86, 2,4 Гц,
Приклад 148 дифторетокси)-4-(6- 1Н), 8,25 (д, 9-8,8 Гц, 1Н), 8,09 (д, (дифторметокси)піридин-3- 9-9,4 Гу, 1), 7,86 (дд, 9У-8,7, 2,2 Гц, іл)піридої3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-он 1Н), 7,80 (т, 9-72,8 ГЦ, 1Н), 7,21 (д,
Ч-8,6 Гц, 1Н), 7,11 (д, 4-94 Гц, 1Н), 6,41 (тт, 4-54,2, 3,3 Гц, 1Н), 4,62 (тд, у-15,1, 3,4 Гц, ЗН).
РХ-МС: т/2 454,2 (МАН). рок сициклогеко ен іл). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б: 8,47
Приклад 149 ! ен (с, 1Н), 7,99-7,94 (м, 2Н), 7,68 (д, метил-2Н-індазол-5-іл)піридоїЇ3,2- "7 о сІпіразин-3(2Н)-он 4-92 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 3-9,2 Гц, 2,0
Гц, 1), 7,00 (д, 3-96 Гу, 1), 6,46 бо
(тт, Унг-54,4 Гц, 3,6 Гц, 1Н), 5,86-5,80 (м, 1Н), 4,74 (д, 9-4,0 Гц, 1Н), 4,71 (тд, У-14,8 Гц, 3,6 Гц, 2Н), 4,19 (с,
ЗН), 3,92-3,79 (м, 1Н), 2,51-2,41 (м,
ЗН), 2,15-2,02 (м, 1Н), 1,95-1,85 (м, 1Н), 1,65-1,53 (м, 1Н). / 0 у РХ-МС: т/» 473,1 (МНУ». мо и "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б: 11,18
АЖ є | (уш с, 1Нн), 8,49 (с, 1Н), 8,06-8,01 (м, о тер |зну, 7 ід, не гц, ІН), 7,56 (дд, г 9-84 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 7,47 (дд, 9-9,2
Приклад 150 гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,42 (д, 958,8 Гц, 1Н), 7,36 (т, 9-2,8 ГЦ, 1Н), 7,03 (д, 9-92
ЧИ Гц, 1), 6,49-6,46 (м, 1Н), 6,40 (тт, 6-(2,2-дифторетокси)-4-(1Н-індол-5-іл)- ие в 2 зн) 422с, зн) (тд, 2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридо|3,2- цито гц еп), те (о, 9). с|піразин-З(2Н)-он
РХ-МС: т/з 470,1 (МНУ-. "ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б: 9,52 . . с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,24 (д, У-8,8 Гц, 2-(бензо|д|гіазол-б-іл)-6-(2,2- я В оз (д ( то З ги т тво
Приклад 151 дифторетокси)-4-(4-метокси-йз- (м зн) 7 06 (д д-9 в Гц 1н) 7 01 (д феніл)піридо|З3,2-с|піразин-З(2Н)-он 98,8 Гц, 2Н), 6,41 (тт, дне-54 А Гц, 3,2
Гц, їн), 4,60 (тд, 9-14,8 Гц, 3,2 Гу, 2Н).
РХ-МС: т/з 468,2 (МН)». "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б: 8,47 (с, 1Н), 7,99-7,93 (м, 2Н), 7,68 (д, вв. й 9-9,2 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 9-9,2 Гц, 2,0
МетокеицИКЛОгек Я ен іл)? Гц, НУ, ТО (д, 959,6 Гц, тн), баб
Приклад 152 . с. (тт, Уне-56,4 Гц, 3,6 Гу, 1Н), 5,88-5,82 метил-2гН-індазол-5-іл)піридо|3,2- (м, 1Н), 4,71 (тд, не-15,2 Гц, 3,6 Гц сіпіразин-З(2Н) он он), 4,21 (с, ЗН), 3,60-3,51 (м, 1Н), 3,31 (с, ЗН), 2,61-2,41 (м, ЗН) 2,21- 2,09 (м, 1Н), 2,04-1,94 (м, 1Н), 1,72- 1,58 (м, 1Н). 6-(2,2-дифторетокси)-2-(2-метил-2гН- РХ-МС: ту/я 4241 (Ме Н)». індазол-о-іл) 41 Н-піразол-о- 'Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б: 13,31 іл)піридо|3,2-с|піразин-З(2Н)-он (уш с, 1Н), 8,52 (с 1н), 8,13 (Д 9 2 (отриманий З 4-хпор-2-(2-метил-2Н- Гц 1н) 802 (д дн 2 гц 1н), 7 7в-
Приклад153 | Ідазол-з-ілупіридо|3,2-сІпіридазин- 17 59 (м, 2Н), 7,56-7,50 (м, 1Н), 7,47
З3,6(2Н, 5Н)-діону і трет-бутил 5- (дд, 9-9,2 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 6,78 (д (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- 9-92 Гц, 1Н), 6,55 (тт, не-54,0 Гц, 3,2 діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1- Гц, 1), 4,92 (тд, 4-14,8 Гц, 3,2 ГЦ карбоксилату, потім видалення Вос 2Н) 423 (с зн) ' ' шк '
ТЕА-ОСМ й ЛИ ше РХ-МС: т/» 439 (М-Н)».
У - м "ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б: 8,82 ноз (д, 4-1,8 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,07 (дд,
АЖ 9-8,0 Гц, 2,2 Гц, 1Н), 8,01 (дд, 9У-2,0
З Те |у, о гц, ЯН), 7,99 (д, 9-94 Гу, 1Н),
Приклад 302 д 7,70 (д, 9-91 Гц, 1Н), 7,45 (дд, 9-91
Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,34 (д, 9-81 Гц, 1Н),
Ж" 6,99 (д, 9-9,4 Гц, 1Н), 4,22 (с, ЗН), 4,16 (д, 9-7,3 Гц, 2Н), 2,53 (с, ЗН), 6-(циклопропілметокси)-2-(2-метил-2Н- у 88025 м 0,58-0,50 (м, 2Н), індазол-5-іл)-4-(б-метилпіридин-3- 0,33-0,25 (м, 2Н).
11111111 Діл)піридоїЗ2-с)пірази3(ДНУуосн.д7//Г/|Ї 77777771 о м ки Же РХ-МС: т/ 465 (МАН)».
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 8,77 льки кт, (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,03 (дд, 9У-8,1 Гц, 2,2 Гц, 1Н), 8,00 (д, 9У-1,3 Гц, й Ї 1Н), 7,98 (д, 9У-9,4 Гц, 1), 7,70 (д,
Приклад 303 ч 929,2 Гу, 1Н), 7,45 (дд, 929,2 Гц, 2,0
Гц, 1Н), 7,37 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 6,99 (д, 9-94 Гц, 1Н), 4,22 (с, ЗН), 4,16 (д, 9У-7,3 Гц, 2Н), 2,21-2,11 (м, 1Н), 1,25- 6-(циклопропілметокси)-4-(6- 1,21 (м, 1Н), 1,05-0,93 (м, 4Н), 0,59- циклопропілпіридин-З-іл)-2-(2-метил- /|0,47 (м, 2Н), 0,33-0,22 (м, 2Н). 2Н-індазол-5-іл)піридо|З3,2-с|піразин-
З(2Н)-он
М
СО
8 м ки Же РХ-МС: т/ 477 (МаН)».
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 9,53 о у (с, 1Н), 8,52 (д, 9-2,1 Гц, 1Н), 8,23 (д,
Е У-8,7 Гц, 1Н), 8,03 (д, 9-94 Гц, 1), 7,83 (дд, 9У-8,7 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,70 (д,
Приклад 304 98,3 Гц, 2Н), 7,15 (д, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,07 (д, 9-94 ГЦ, МЛН), 6,40 (т,
Уне-54,4 Гц, 9У-3,3 Гц, 1Н), 4,59 (тд,
Уне-15,1 Гу, У-3,3 Гц, 2Н), 2,07-1,90 2-(бензо|д|гіазол-б-іл)-4-(4- (м, 1Н), 1,08-0,95 (м, 2Н), 0,84-0,64 (м, циклопропілфеніл)-6-(2,2- 2Н). дифторетокси)піридоїЇЗ,2-с|піразин-
З(2Н)-он
Спосіб, наведений вище для загального способу І (спосіб С), застосовували для отримання таких сполук за умови використання відповідної вихідної сполуки: - я м оре
АХА ку РХ-МС (Е5І): т/2 485,0 МАНІ». о Кс ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 8,83 (т, 9-6,0 Гц, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,96 (д,
Приклад 154 9-1,2 Гц, 1), 7,78-7,76 (м, ЗН), 7,68 (д, 9У-9,2 Гу, 1ТН), 7,45-7,41 (м, ЗН), й 6,92 (д, 9-9,2 Гц, 1Н), 4,27-4,17 (м, 4-(4-хлорфеніл)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-| 2)» 221 (с, ЗН). іл)-6-(2,2,2- трифторетил)аміно)піридоїЇЗ,2-с|піразин-
З(2Н)-он / ке ж Ди РХ-МС (Е5І): т/2 443,0 (МАНІ. мову я ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6: 8,46 о Ден Ж (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,97-7,95 (м,
Н ЗН), 7,67 (д, 9-9,2 Гц, 1Н), 7,61 (д,
Приклад 155 9-92 Гц, 1Н), 7,45-7,А1 (м, ЗН), 6,73 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 4,22 (с, ЗН), 2,88- 2,86 (м, 1Н), 0,76-0,74 (м, 2Н), 0,59-
М 0,54 (м, 2Н). 4-(4-хлорфеніл)-6-(циклопропіламіно)-2-
о шення Го с|піразин-З(2Н)-он дО ми Же РХ-МС (ЕБ5І): т/2 467,0 (МАНІ.
А ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 8,67
ЖИ ми нг, 0 (т, 926,0 Гц, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,96 (д, й 9-2,0 Гц, 1), 7,79 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н),
Приклад 156 7,73 (д, 9-9,2 Гц, 1Н), 7,68 (д, 9У-9,2
Гц, 1), 7,45-7,41 (м, ЗН), 6,90 (д, 9-9,2 Гц, 1Н), 6,17 (тт, Уне-56,0 Гу, с! 9У-3,6 Гц, 1Н), 4,22 (с, ЗН), 3,79-3,69 4-(4-хлорфеніл)-6-((2,2- (м, 2Н). дифторетил)аміно)-2-(2-метил-2Н- індазол-5-іл)піридо|Ї3,2-с|піразин-З(2Н)-он -х -й- м ки Же РХ-МС (ЕІ): т/х 449,0 (МАНІ.
Ко Е ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 8,49 о м 0779 (с, 1Н), 8,00-7,98 (м, 2Н), 7,79 (д, 3-8,8 Гц, 2Н), 7,71 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н),
Приклад 157 7,45 (дд, 959,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,01- 6,99 (м, ЗН), 4,83 (т, 9У-4,0 Гц, 1Н), 4,71 (т, 9-40 Гц, 1Н), 4,59 (т, У-4,0 осо, Гу, 1Н), 4,51 (т, 9У-4,0 Гу, 1Н), 423 6-(2-фторетокси)-4-(4-(метокси-дз)феніл)-| (с, ЗН). 2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридоїЗ3,2- с|піразин-З(2Н)-он --5 дО м ки Же РХ-МС (ЕІ): т/х 480,2 (МАНІ.
Ж ІН ЯМР (400 МГц, ЮОМ50-ав) 6: 8,50 о М вл (с, 1Н), 8,03 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 7,86- 7,83 (м, ЗН), 7,71 (д, 9У-9,2 Гу, 1Н),
Приклад 158 7,47 (дд, 9У-8,8 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 7,34 (т, Уне-74,0 Гц, 1), 7,26 (д, 9-88
Гц, 2Н), 7,21 (д, 9-92 Гц, 1Н), 4,23 осНе, (с, ЗН), 3,08 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 1,22 4-(4--дифторметокси)феніл)-6-(етилтіо)- | (т, 9У-7,2 Гц, ЗН). 2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридоїЗ3,2- с|піразин-З(2Н)-он ж шко М РХ-МС (Е5І): т/2 463,0 (М'-НІ". мо Из ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 8,46 о а о (с, 1Н), 8,32 (т, 9У-5,2 Гц, 1Н), 7,94 (д,
Н У-1,2 Гц, 1Н), 7,86 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,67 (д, 9-9,2 Гц, 1Н), 7,61 (д, 9У-9,6
Приклад 159 гц, 1Н), 7,41 (дд, 9-9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н)У, 7,31 (т, Уне-74,0 Гу, 1Н), 7,18
Осн, (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,79 (д, 9У-9,6 Гу, 4-(4-(дифторметокси)феніл)-6- 'н, Фо? (с, ЗН), ЗМ5-321 (м, 2Н), (етиламіно)-2-(2-метил-2Н-індазол-5- ' ' ' ' І іл)піридо|3,2-с|піразин-З(2Н)-он
М
- -- р мо и РХ-МС (Е51): т/2 5171 (МАНІ. о ДЕ цит ов ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6: 8,80
Н з (т, 9-6,4 Гц, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,96 (д, у-2,0 Гц, 1), 7,81 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н),
Приклад 160 7,77 (д, 9-9,6 Гц, 1Н), 7,68 (д, 9У-9,2
Гц, 1Н), 7,42 (дд, 9-92 Гц, 2,0 Гу,
ОС, 1Н)У, 7,32 (т, Уне-74,0 Гц, 1), 7,18 4-(4-(дифторметокси)феніл)-2-(2-метил- су отв (мн), , бе Я з) Гу, 2Н-індазол-5-іл)-6-((2,2,2- ШО ' ' ШО ' І трифторетил)аміно)-піридоїЇЗ,2-с|піразин-
З(2Н)-он
М
- о м се Же р РХ-МС (Е5І): т/2 469,0 |(М--НІ». о ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 8,43 и ооо, (с, 1Н), 7,94 (д, 3-1,6 Гц, 1Н), 7,91 (д, 9-9,2 Гц, 1Н), 7,80 (д, 9У-8,8 Гу,
Приклад 161 2Н), 7,64 (д, 9-92 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 9-8,8 Гц, 2,0 Гц, 1), 7,28 (т,
Уне-74,0 Гу, 1), 7,18 (д, 9-88 Гц,
Осн, 2Н), 6,88 (д, 9-96 Гц, 1Н), 4,16 (с, 4-(4-(дифторметокси)феніл)-6-(етокси- ІЗН). д5)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридої3,2- с|піразин-З(2Н)-он -к РХ-МС (Е51): т/2 475,1 МАНІ». - м' ЗеиЖе ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6: 8,47
Ж жд (с, 1Н), 8,42 (д, 9-44 Гц, 1Н), 8,00 о м м (д, 9-9,2 Гц, 2Н), 7,95 (д, 9-12 Гу, 1Н), 7,68 (д, 9У-9,2 ГЦ, 1Н), 7,61 (д,
Приклад 162 929,6 Гу, 1Н), 7,42 (дд, 29,2 Гц, 2,0
Гц, 71), 7,30 (т, Уне-74,0 Гц, 1Н), 7,18 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,73 (д, 9У-9,6
ОсНЕ, ГЦ, 1Н), 4,22 (с, ЗН), 2,89-2,86 (м, б-(циклопропіламіно)-4-(4- 1Н) 0,77-0,73 (м, 2Н), 0,58-0,54 (м, (дифторметокси)феніл)-2-(2-метил-2Н- |2Н). індазол-5-іл)піридо|Ї3,2-с|піразин-З(2Н)-он
Ме:
Я р ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 8,46 мови (с, 1Н), 7,95 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,92 о сь (д, 9-8,8 Гц, 2Н), 7,73 (д, 9У-9,7 Гу,
В, 1Н)У, 7,67 (д, 9-92 Гц, 1Н), 7,43 (дд, 99,1, 2,0 ГЦ, 1Н), 7,31 (т, У9-74,3 Гц,
Приклад 163 1Н), 7,20-7,15 (м, 2Н), 7,06 (д, 5-9,7
ГЦ, 1Н), 4,21 (с, ЗН), 3,64 (т, У-6,8
Осн, Гц, 2Н), 3,55 (т, 9-6,8 Гц, 2Н), 1,99 4-(4-(дифторметокси)феніл)-2-(2-метил- Б Гц, 2Н), 1,89 (п, 9-64 Гу, 2Н-індазол-5-іл)-6-(піролідин-1- І іл)піридо|3,2-с|піразин-З(2Н)-он
М
-0 -О м ку Ж ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 8,46
Ж (с, 1Н), 7,94 (дд, 9У-2,0, 0,8 Гц, 1Н), о м І 7,92-7,84 (м, 2Н), 7,70 (д, 9У-9,5 Гц, 1Н), 7,70-7,63 (м, 71Н), 7,42 (дд,
Приклад 164 99,2, 2,0 ГЦ, 1Н), 7,30 (т, У9-74,2 Гц, 1Н), 7,16 (д, У-8,9 Гц, 2Н), 6,80 (д, 9-9,5 Гц, 1Н), 4,36-4,26 (м, 2Н), 4,21 осн, (с, ЗН), 4,14-4,04 (м, 2Н), 2,34 (Пп, б-(азетидин-1-іл)-4-(4- у-7,3 Гц, 2Н). (дифторметокси)феніл)-2-(2-метил-2Н- індазол-5-іл)піридо|Ї3,2-с|піразин-З(2Н)-он
РХ-МС: т/; 5341 (МАН)».
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 8,51 4-(4-дифторметокси)феніл)-2-(2-метил- й рах от бу тв (і вв гц, п 2Н-індазол-5-іл)-6-(2,2,2- І ; паз г ' ; ' риклад 165 . ; . 2Н), 7,71 (д, 9У-9,2 Гу, 1Н), 7,48 (дд, трифторетил)тіо)-піридоїЇЗ3,2-с|піразин- у-9,2 ГЦ, 2,0 Гц, 1Н), 7,38 (д, 059,2
Зенон Гц, їн), 7,33 (Т, Уне-74,0 ГЦ, МН), 7,24 (д, 9-8,8 Гц, 2Н), 4,22 (с, ЗН), 4,19 (кв, уУ-10,4 Гу, 2Н). / ке
С М РХ-МС: т/» 412 (МАН)». мб их ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6: 8,84 ко (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,36 (т, о " М У-5,3 Гц, 1Н), 8,07 (дд, 9У-8,0 Гц, 2,2
ГЦ, 1), 7,93 (д, 9-1,4 Гц, 1Н), 7,66
Приклад 305 щ (д, 4-9,2 Гц, 1Н), 7,62 (д, 4-92. Гу,
Ж 1Н), 7,41 (дд, 4-92 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,27 (д, 9-81 Гц, 1Н), 6,80 (д, 9У-9,5 б-(етиламіно)-2-(2-метил-2Н-індазол-5- Гц, 18), 421 (с, ЗН), 3,21 (уш, 2Н), іл)-4-(б-метилпіридин-3-іл)піридоїЇ3,2- 2,5 (с, ЗН), 1,13 (т, 9-72 Гу, ЗН). с|піразин-З(2Н)-он
М
С РХ-МС: т/я 424 (МаеН)». с м ки Же ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 8,95 г (с, 1Н), 8,52 (д, 9-41 Гц, 1Н), 8,46 аа: (с, 1Н), 8,19 (дд, 9-81 Гц, 2,1 Гу, в 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,67 (д, 9-92 Гу,
Приклад 306 7 і 1Н)У, 7,61 (д, 9-94 Гу, 1Н), 7,41 (дд, хо и 99,2 Гц, 2,0 ГЦ, 1Н), 7,27 (д, у-82
Гц, 1Н), 6,75 (д, У-9,5 Гц, 1Н), 4,21 (с, ЗН), 2,89-2,82 (м, 1Н), 2,51 (с, б-(циклопропіламіно)-2-(2-метил-2Н- ЗН), 0,76-0,72 (м, 2Н), 0,59-0,54 (м, індазол-5-іл)-4-(б-метилпіридин-3- 2Н). іл)піридо|3,2-с|піразин-З(2Н)-он од РХ-МС: т/; 428 (МАН). ---О ми хе ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 8,61 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,36 о ДСЗ ст (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 8,13 (дд, 9У-8,6 Гу,
Н 2,3 Гц, 1Н), 7,93 (д, 9-1,3 Гц, 1Н),
Приклад 307 7 7,66 (д, 9-91 Гц, 1Н), 7,60 (д, 9У-9,5
А Гц, 1Н), 7,40 (дд, 9-91 Гц, 2,0 Гу, 1Н), 6,85 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 6,82 (д, о. 39-8,9 Гц, 1Н), 4,21 (с, ЗН), 3,89 (с, , , , ЗН), 3,45 (с, 2Н), 1,14 (т, 9у-7,2 Гц, б-(етиламіно)-4-(б-метоксипіридин-З-іл)- зн). 2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридоїЇ3,2-
7777 Ісіпіразиє3(бНуон ТШ8ЩЗ0000000000050- - Мк -- Я м' ул РХ-МС: т/: 440 (МАН).
АЖ г ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 8,72 о м М (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,27 д (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,67
Приклад 308 | (д, 9У-9,1 Гу, 1Н), 7,60 (д, 9-94 Гу, и 1Н), 7,41 (дд, У-9,2 Гу, 1,9 Гц, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 4,21 (с, ЗН), о 3,88 (с, ЗН), 2,89-2,82 (м, 1Н), 0,76- 6-(циклопропіламіно)-4-(6- 0,72 (м, 2Н), 0,59-0,54 (м, 2Н). метоксипіридин-3-іл)-2-(2-метил-2Н- індазол-5-іл/піридо|З,2-с|Іпіразин-З(2Н)-он
М и: фі м РХ-МС: т/я 438 (МАН)». -Ж мор ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 8,77 о Ді чцит (д, 9У-2,0 Гу, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,33
Н (д, 9-5,5 Гц, 1Н), 8,03 (дд, 9-81 Гц, д 2,2 Гц, 1), 7,93 (д, 9-14 Гц, 1Н),
Приклад 309 | 7,66 (д, 9-9,1 Гц, 1Н), 7,60 (д, 9У-9,5 и Гц, 1Н), 7,40 (дд, 3-92 Гц, 2,0 Гц, 1НУ, 7,30 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,78 (д, 35-9,6 Гц, 1Н), 4,20 (с, ЗН), 3,24 (уш, «пп; : 2Н), 2,14-2,11 (м, 1Н), 1,14 (т, 9-72 4-(6-циклопропілпіридин-З-іл)-6- (етиламіно)-2-(2-метил-2Н-індазол-5- Гц, ЗНУ, 0,97-0,94 (м, 4Н). іл)піридоЇ3,2-с|піразин-З(2Н)-он дО м'язи РХ-МС: т/ 448 (МАН).
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 9,06 если (с, 1Н), 8,52-8,43 (м, 2Н), 8,38 (дд,
Н У-8,1 Гу, 1,9 Гц, ТТН), 7,96 (д, 9-1,4 7 Гу, 1), 7,73 (д, 9-82 Гц, 1Н), 7,67
Приклад 519 щу. (д, 34-92 Гц, 1Н), 7,65 (д, 9-9,6 Гу, 1Н), 7,42 (дд, 9-91 Гу, 2,0 Гц, 1Н), 6,99 (т, Уне-55,1 Гц, 1Н), 6,82 (д,
Е Е І 35-9,6 Гц, 1Н), 4,21 (с, ЗН), 3,34 (уш, 4-(6--дифторметил)піридин-3-іл)-6- 2Н), 1,14 (т, 9-7,2 Гц, ЗН). (етиламіно)-2-(2-метил-2Н-індазол-5- іл)піридо|3,2-с|піразин-З(2Н)-он
М
СХ
8 мб хеи Же РХ-МС: ту/х 440 (МаНУ».
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6: 9,49 і ли (с, 1Н), 8,46 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 8,29 (т, й 9-5,7 Гу, 1Н), 8,19 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 7,77 (дд, У-8,8 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,69
Приклад 311 (д, 4-83 Гц, 2Н), 7,59 (д, 4-9,5 ГЦ, 1Н), 7,07 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 6,79 (д, 35-9,6 Гу, 1Н), 3,41 («уш, 2Н), 1,98- 1,92 (м, 1Н), 1,14 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН), 2-(бензо|д|гіазол-б-іл)-4-(4- 1,02-0,91 (м, 2Н), 0,76-0,62 (м, 2Н). циклопропілфеніл)-6- (етиламіно)піридоїЇ3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-он дО м ких РХ-МС: т/; 437 (МАН).
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 8,45 о МИ цит (с, 1Н), 8,22 (т, 9-5,6 Гц, 1Н), 7,91 (с, й 1Н)У, 7,67 (т, 9У-9,3 Гц, ЗН), 7,58 (д, 99,5 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 9-91 Гц, 2,0
Приклад 312 гц, 1Н)У, 7,06 (д, 9-84 Гц, 2Н), 6,76 (д, 9-9,5 Гц, 1Н), 4,21 (с, ЗН), 3,30 (уш, 2Н), 2,02-1,87 (м, 1Н), 1,14 (т,
У-7,2 Гц, ЗН), 1,02-0,90 (м, 2Н), 0,77- 4-(4-циклопропілфеніл)-6-(етиламіно)-2- |0,64 (м, 2Н). (2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридоїЇ3,2- с|піразин-З(2Н)-он ж --М о м хх сх
РХ-МС: т/; 464 (МАН). о -ш М м7- | 'Н'ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ов) б: 8,63
Н (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,30 де (дд, уУ-8,6 Гц, 2,3 Гц, 1), 7,92 (с, 1Н), 1,12 (т, Уне-73,2 Гу, 1Н), 7,66
Приклад 313 хо |, (д, 4-91 Гц, 1Н), 7,61 (д, 4-95 ГЦ, 1Н), 7,40 (дд, 9-91 Гц, 2,0 Гц, 1Н), о Е 7,11 (д, 9-8,6 Гц, 1Н), 6,79 (д, 9У-9,5 ва ГЦ, 1Н), 4,18 (с, ЗН), 3,34 (кв, 9-72
Е д- ГЦ, 2Н), 1,12 (т, У-7,2 Гц, ЗН) (6-(дифторметокси)піридин-3-іл)-6- (етиламіно)-2-(2-метил-2Н-індазол-5- іл)піридо|3,2-с|піразин-З(2Н)-он
А
-- М мо и з є РХ-МС: т/» 501 (Ма-Н)». о ДЕ кт ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6: 8,77 (д, 9-1,9 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,07- де 7,98 (м, ЗН), 7,70 (д, 9-91 Гц, 1), 7,45 (дд, 9-92 Гц, 2,0 Гц, 1Нн), 7,38
Приклад 314 жи" (д, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,02 (д, У-94 ГЦ, 1Н), 4,57-4,46 (м, 1Н), 4,35-4,14 (м, 4-14Н), 226-211 (м, 2Н), 1,71-1,98 (м, (б-циклопропілпіридин-З-іл)-6-((2,2- 1Н), 1,50-1,45 (м, 1Н), 1,02-0,83 (м, дифторциклопропіл)-метокси)-2-(2- 4Н). метил-2Н-індазол-5-іл)піридоїЇ3,2- с|піразин-З(2Н)-он
Спосіб, наведений вище для загального способу І (спосіб 0), застосовували для отримання таких сполук за умови використання відповідної вихідної сполуки: ре РХ-МС: т/ 464 (МаН)». - м ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 8,75 м" иа (д, 9-2,2 Гц, 1Н), 8,48 (т, 9-5,7 Гц,
Аа 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,00 (дд, 9-81 Гц, о кв 2,1 Гц, 1), 7,93 (д, 9-1,3 Гц, 1Н),
Приклад 315 ч Ще 7.66 (д, 4-90 Гц, 1Н), 7,61 (д, 459,5
Гц, 1), 7,40 (дд, 9У-9,2 Гу, 1,9 Гу, 2" 1Н)У, 7,30 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,85 (д, 9-9,5 Гц, 1Н), 4,20 (с, ЗН), 3,20 (т, 9-6,2 Гц, 2Н), 2,15-2,09 (м, 1Н), 1,12-
6б-(циклопропілметил)аміно)-4-(6- 0,86 (м, 5Н), 0,50-0,36 (м, 2Н), 0,22- циклопропілпіридин-3-іл)-2-(2-метил-2Н- | 0,09 (м, 2Н). індазол-5-іл)піридоїЇЗ3,2-с|Іпіразин-З(2Н)- он -М -8- ме сх
Ж РХ-МС: т/ 466 (МАН). о м пе ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 9,15 (с, 1Н), 8,53 (т, У-5,2 Гц, 1Н), 8,48 (д,
Приклад 316 й | У-7,2 Гц, 2Н), 8,01-7,88 (м, 2Н), 7,66 що им (т, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,43 (дд, 9У-9,2 Гц, 1,9 Гц, 1Н), 6,83 (д, У-9,6 Гц, 1Н),
Е Е 4,21 (с, ЗН), 3,31 (уш, 2Н), 1,14 (т,
Р 9-72 Гц, ЗН). б-(етиламіно)-2-(2-метил-2Н-індазол-5- іл)-4-(6-«трифторметил)піридин-3- іл)упіридоЇ3,2-с|піразин-З(2Н)-он
М
А
- р Е Е
Мо хх
ГТ РХ-МС: т/: 502 (МАН). о ДЕ ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 9,06
Н (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,33 се (д, 9-9,7 Гц, 1Н), 7,98 (д, 9У-1,7 Гц,
Приклад 317 | й 1Н), 7,81 (д, 9У-9,3 Гц, 1Н), 7,73 (д,
У-7,9 Гц, 1Н), 7,69 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,44 (дд, 9-91 Гц, 1,9 Гц, 1Н), 7,00
Р Е (д, 9-3,6 Гц, 1Н), 6,92 (т, Уне-55,2 Гу, 4-(6-(дифторметил)піридин-3З-іл)-2-(2- 1Н), 4,21 (с, 5Н). метил-2Н-індазол-5-іл)-6-((2,2,2- трифторетил)-аміно)піридої|3,2- с|піразин-З(2Н)-он
М
С РХ-МС: т/я 448 (МеН)». о ми й ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 8,79
Т (д, 9-1,8 Гу, 1Н), 8,73 (т, У-5,2 Гц, я м 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,04 (дд, 9-8,0 Гц, в 2,2 Гц, 1), 7,95 (д, 9У-1,4 Гц, 1Н),
Приклад 318 | та 7,71 (д, 99,2 Гц, 1Н), 7,68 (дд, 9У-9,2
М Гц, 1), 7,41 (дд, 9У-9,2 Гц, 2,0 Гу, 1Н)У, 7,27 (д, 9-82 Гу, 1Н), 6,92 (д, 35-9,6 Гц, 1Н), 6,15 (тт, Уне-56,0 Гц, 6-(2,2-дифторетил)аміно)-2-(2-метил- У-3,8 Гц, 1Н), 4,21 (с, ЗН), 3,75 (т, 2Н-індазол-5-іл)-4-(б-метилпіридин-3- Уне-15,8 Гц, 2Н), 2,51 (с, ЗН). іл)упіридоЇ3,2-с|піразин-З(2Н)-он
Ме:
С я ов РХ-МС: туя 484 (Ма Н)-.
М" у І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 9,02
АЖ Т (с, 1Н), 8,81 (т, 9У-5,2 Гу, 1Н), 8,48 (с, о м М 1Н), 8,36 (д, 9У-9,7 Гц, 1Н), 7,98 (д, с У-1,3 Гц, 1Н), 7,76 (д, 9У-9,5 Гц, 1Н),
Приклад 319 | 7,73 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,69 (д, 9-91 де Гц, 1), 7,43 (дд, 9У-9,1 Гц, 1,9 Гу, 1Н), 7,00 (т, Уне-55,0 Гц, 1Н), 6,94 (д,
Е Е 35-9,5 Гц, 1Н), 6,16 (тт, Уне-56,4 Гц, 6-(етиламіно)-2-(2-метил-2Н-індазол-Б5- 373,8 Гц, 1Н), 4,21 (с, ЗН), 3,75 (т, іл)-4-(6-(метил-дз)піридин-3- Уне-15,8 Гу, 2Н). іл)упіридоЇ3,2-с|піразин-З(2Н)-он
- М й ме сх
Ж РХ-МС: т/л 415 (МАН)». о м пе І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 5 (м. ч.): 8,85 (д, 9У-1,5 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 7 8,38 (с, 1Н), 8,07 (дд, У-8,1 Гц, 2,2 ху им Гц, 1), 7,94 (д, 9У-1,4 Гц, 1Н), 7,66
Приклад 320 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,61 (д, 9У-9,6 Гц, з ц 1Н), 7,41 (дд, 9-91 Гц, 2,0 Гу, 1Н), 2н 7,27 (д, 9-8,1 Гц, 1Н), 6,80 (д, 9У-9,5 6-(етиламіно)-2-(2-метил-2Н-індазол-5- | Гц, 1Н), 4,21 (с, ЗН), 3,33 (кв, 957,2 іл)-4-(6-(метил-дз)піридин-3- Гц, 2Н, перекривається з піком НгО), іл)піридоїЇЗ,2-с|Іпіразин-З(2Н)-он, 1,14 (т, 9-7,2 Гц, ЗН). отриманий із застосуванням проміжної (6-(метил-дз)піридин-3-іл)-боронової кислоту, як описано.
Отримання проміжної (6-(метил-дз)піридин-З3-іл)боронової кислоти: 07 07 он оті ху СО,.МовВг, Ре(асас), х Ї-селектрид сх ТБО, Ру ху
М ТНЕ, ММР М толуол ДА ром М
Вг со, со, со, 1 2 3 4 стадія А стадія В стадія С вон),
Воріп», АСОК, Ра(аррОСсІ, хх
ЦЕ г діоксан | дк стадія О со,
Стадія А: 5-метокси-2-(метил-дз)піридин 5 До розчину 2-бром-5-метоксипіридину (7 г, 37,2 ммоль, 1,0 екв.) і Ре(асас)з (1,31 г, 3,71 ммоль, 0,1 екв.) в безводному ТНЕ (70 мл) додавали СОзМаї (1 М в ТНЕ) (93 мл, 93 ммоль, 2,5 екв.) по краплях при 0 "С в атмосфері М2, отриману в результаті суміш перемішували протягом
З годин при 0 "С. Після завершення реакцію гасили доданням МНАСІ (насич. водн.) (200 мл), потім екстрагували ЕІОАс (70 мл х 3), об'єднані органічні шари промивали соляним розчином (100 мл), сушили над Маг2505 і концентрували при зниженому тиску, залишок очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі з отриманням 5-метокси-2-(метил-дз)піридину (4 г, 85 95) у вигляді безбарвного масла. РХ-МС (Е5І): т/2 127 |МАНЕ.
Стадія В: 6-(метил-дз)піридин-3-ол
До розчину 5-метокси-2-(метил-аз)піридину (1,6 г, 12,6 ммоль, 1,0 екв.) в сухому толуолі (20 мл) додавали І -селектрид (1 М в ТНЕ) (37,8 мл, 37,8 ммоль, 3,0 екв.) через крапельну воронку при 0 "С по краплях, після додання реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури, потім переміщували у заздалегідь нагріту масляну баню (110 "С), перемішували протягом додаткових
З годин. Після завершення реакцію знов охолоджували до 0 "С, гасили акуратним доданням
Меон (10 мл), отриману в результаті суміш концентрували при зниженому тиску, залишок очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі з отриманням 6-(метил-аз)піридин-
З-олу (1,2 г, 84,3 95) у вигляді блідо-жовтого твердого залишку. РХ-МС (Е5І): т/2 113 МАНІ.
Стадія 3: 6б-(метил-дз)піридин-3-іл трифторметансульфонат
До розчину 6-(метил-аз)піридин-3-олу (500 мг, 4,46 ммоль, 1,0 екв.) і піридину (0,54 мл, 6,69 ммоль, 1,5 екв; в сухому ЮОСМ (10 мл) по краплях додавали трифторметансульфоновий ангідрид (1,13 мл, 6,69 ммоль, 1,5 екв.) через шприц при 0 "С. Отриману в результаті суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом додаткових 2 годин. Після завершення реакцію гасили доданням Н2гО (20 мл), потім екстрагували ЕОАс (20 мл х 3), об'єднані органічні шари промивали розбавленої НОСІ (0,5 М, водн.) (20 мл), соляним розчином (20 мл), сушили над Маг25О4 і концентрували при зниженому тиску, залишок очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі з отриманням 6-(метил-аз)піридин-3-іл трифторметансульфонату (1,0 г, 91 95) у вигляді безбарвного масла. РХ-МС (ЕБІ): т/2 245
ІМАНІ".
Стадія 0: (6-(метил-аз)піридин-3-іл)/боронова кислота
До розчину 6-(метил-аз)піридин-3-іл трифторметансульфонату (1,0 г, 4,09 ммоль, 1,0 екв.) в сухому 1,4-діоксані (10 мл), додавали біс(пінаколато)дибор (2,08 г, 8,2 ммоль, 2,0 екв.), КОАсС (1,6 г, 16,4 ммоль, 4,0 екв.) і Ра(арріОСі» (300 мг, 0,41 ммоль, 0,1 екв.). Отриману в результаті суміш перемішували при 100"С в атмосфері Ма протягом 16 годин. Після завершення неочищену суміш фільтрували через короткий шар СеїйеФ, фільтрат концентрували при зниженому тиску, залишок очищували преп. ОФ-ВЕРХ з отриманням (6-(метил-аз)піридин-3- іл/боронової кислоти (460 мг, 80 95). РХ-МС (Е5І): т/2 141 МАНІ.
Загальний спосіб ІІ: к 5 - » -. ми види Ми Ріпв со вл Ми ие ва Ми Живе РОВ(ОН)» або Новій
ВавВг, основа ІРЯМЙ., основа основа ІРЯМЙ., основа
ХХ 7О6оА ХХ, о 4 м ото Х Мо пт
СІ СІ СІ СІ
24 22 23 24А ва в. п, Спосіб А на
Вами и ЖИ хлорування Си зи ри В ОН, основа ни зу жи М ібши основа иа а би Мото ЧИМ а о ЯМ ою вв, і о в, в. в. (Си), основа, повітря В. 2.5 26 271 28 в, в, в,
Спосіб С дос дО с 1) ВОР, основа мб" у те вєвиоко НМ ОСИ ТЗ ВуВг Мм7 ух 2) в.-МН, о ря М м о й М ми ІСЧІЛ, основа о р М а
В. " Во г В. 2.8 240 241
Сполуки структури 2.8 і 2.11 отримували за схемою, показаною як загальний спосіб ІІ.
Виходячи із піразинону 2,1, гетероцикл бензилювали з отриманням сполуки 2.2. Цільові групи Ка і К5 вводили із застосуванням реакції перехресного сполучення Сузукі з отриманням сполуки структури 2.3. Потім сполуку 2.3 циклізували в основних умовах з отриманням біциклічної сполуки 2,4. Цільову групу ЕК» вводили із застосуванням реакції сполучення Сузукі з отриманням сполуки 2.5. Потім сполуку 2.5 хлорували з отриманням арилхлориду 2.6. Цільову групу Кі вводили нуклеофільним ароматичним заміщенням при одночасному дебензилюванні гетероциклічного ядра з отриманням сполуки 2.7. Зрештою, цільову групу Кз вводили із застосуванням конденсації Ульмана (спосіб А) або конденсації Чан-Лама (спосіб В) з отриманням сполук структури 2.8. Альтернативно, сполуку 2.5 можна активувати ВОР і
Зо піддавати реакції з цільовим К:-аміном з отриманням гетероциклу 2.9 (спосіб С). Бензильну групу видаляли при застосування трет-ВиОкК з отриманням гетероциклу 2.10, ії цільову групу Кз вводили із застосуванням конденсації Ульмана з отриманням сполуки структури 2.11.
Загальний спосіб Іа (спосіб С): виб бод не хе що РМВСЇІ, основа РМ, яд що ІРЯДЙ,, основа РМК х основа МВ их х пови аа ЦО я, слонова основа
ЖК ЖАХ ЖД. ХА, сі сі сі сі 24 2.2 2413 2.14
В,
Ши аа: 1) ВОР, основа Ше аа: не не: Вуве Вени ви жи --- - - --к ---52 ов 2) в-МН, КАК о ІСЧИ, основа о ря М т
Во ве Кк. в, 2.45 Спосіб С 2.46 240 241
Загальний спосіб МПа (спосіб С) пізніше розробляли, застосовуючи РМВ як альтернативну захисну групу для захисної групи Вп, показаної в загальному способі ІІ (спосіб С). Деблокування гетероциклу 2.16 в кислих умовах приводило до конвергентного отримання структур сполук 2.11.
Отримання прикладу 166 загальним способом ІІ (спосіб А):
М Вг Вп М Вг вив в М со нм" ж ВовКОУ 00 м7 Ра(аррОСІ;, КСО» бом ви 77 крсо, -- ОМ й ОМЕ ро ЕЮН о МН, о Мн, о МН.
СІ СІ СІ
Стадія А Стадія В Стадія С
Рі Видих с Видих с - - - во М С о М о о М сі зм мих г.нсо РОСІ; - РЯ(ОАС),, Х-Рпов, КСО» о М о діоксан -НО
СІ
ОосНЕ, Осн,
Стадія О Стадія Е
Спосіб А:
М ом м ЕЕ не ло Ж с ве я м хо р - - рай -д6- - ра но сне, о М о сне, си. сеЕ о М о СНЕ, 1-ВоОК, ТНЕ Месм
МнМе -Со осНе, та, Осн,
МнМе
Стадія ГЕ Стадія С
Стадія А: 5-аміно-2-бензил-6-бром-4-хлорпіразин-З(2Н)-он
До розчину 5-аміно-6-бром-4-хлорпіразин-З(2Н)-ону (З г, 13,4 ммоль, 1,0 екв.), КоСО:з (3,7 г, 26,8 ммоль, 2,0 екв.) в ОМЕ (50 мл) додавали ВпВг (2,5 г, 14,7 ммоль, 1,1 екв.), реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли водою (50 мл) і екстрагували ЕІОАсС (50 мл х 3), об'єднані органічні шари промивали соляним розчином (50 мл), сушили над Маг5О.4 і концентрували при зниженому тиску, залишок очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі з отриманням 5-аміно-2-бензил-6-бром-4-хлорпіразин-
З(2Н)-ону у вигляді білого твердого залишку (2,46 г, вихід 59 965). РХ-МС (Е5І): т/2 314, 316
ІМАНІ.
Стадія В: етил (Е)-3-(4-аміно-1-бензил-5-хлор-6-оксо-1,6-дигідропіразин-3-іл)яуакрилат
До розчину 5-аміно-2-бензил-6-бром-4-хлорпіразин-З(2Н)-ону (2,46 г, 7,8 ммоль, 1,0 екв.),
К»бОз (2,2 г, 15,6 ммоль, 2,0 екв.), етил (Е)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)акрилату (1,94 г, 8,6 ммоль, 1,1 екв.) в ОМЕ (40 мл) додавали Ра(арросі» (0,57 г, 0,8 ммоль, 0,1 екв.) в атмосфері М», реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом З годин. Реакційну суміш розбавляли Н2гО (50 мл) і екстрагували ЕЮАс (50 мл х 3), об'єднані органічні шари промивали соляним розчином (50 мл), сушили над Ма»5О5: і концентрували при зниженому тиску, залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі з отриманням етил (Е)-3- (4-аміно-1-бензил-5-хлор-6б-оксо-1,6-дигідропіразин-З-ілялакрилату у вигляді коричневого твердого залишку (1,89 г, вихід 71 90). РХ-МС (Е5І): т/72 334 МАНІ".
Стадія С: 2-бензил-4-хлорпіридої|3,2-с|Іпіридазин-3,6(2Н, 5Н)-діон
До перемішуваного розчину етил (Е)-3-(4-аміно-1-бензил-5-хлор-6-оксо-1, ,6-дигідропіразин-3- іл)акрилату (1,89 г, 5,66 ммоль, 1,0 екв.) в ЕН (20 мл) додавали К2СОз (2,34 г, 16,98 ммоль, 3,0 екв.), реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли водою (30 мл) і екстрагували ЕІЮАсС (30 мл х 3), об'єднані органічні шари сушили над Ма»5Ох і концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного 2-бензил-4-хлорпіридоїЇ3,2- с|Іпіридазин-3,6(2Н, 5Н)-діону у вигляді коричневого твердого залишку (1,5 г), який застосовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС (ЕІ): т/2 288 МАНІ.
Стадія 0: 2-бензил-4-(4-(дифторметокси)феніл)піридо|3,2-с|Іпіридазин-3,6(2Н, 5Н)-діон
До перемішуваного розчину 2-бензил-4-хлорпіридоїЇ3,2-с|Іпіридазин-3,6(2Н, 5Н)-діону (1,5 г, 5,2 ммоль, 1,0 екв.), 2-(4-дифторметокси)феніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (2 г, 7,2 ммоль, 1,4 екв.), К»СОз (1,54 г, 11,1 ммоль, 2,1 екв.), Х-Рпо5 (0,52 г, 1,1 ммоль, 0,2 екв.) в суміші діоксан/НгО (88 мл, 10/1, об./06.) додавали Ра(ОАс)» (0,12 г, 0,55 ммоль, 0,1 екв.) в атмосфері Ма. Реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, очищували колонковою хроматографією на силікагелі з отриманням 2-бензил-4-(4-(дифторметокси)феніл)піридоїЇ3,2-с|Іпіридазин-3,6(2Н, 5Н)-діону (1,4 г, вихід 68 95) у вигляді білого твердого залишку. РХ-МС (ЕБ5І): т/2 396 (МАНІ.
Стадія Е: 2-бензил-б-хлор-4-(4-(дифторметокси)феніл)піридоїЇ3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-он 2-бензил-4-(4--(дифторметокси)феніл)піридо|3,2-с|Іпіридазин-3,6(2Н, 5Н)-діон (400 мг, 1,01 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в РОСІз (4 мл), отриману в результаті суміш перемішували при 80 С протягом 4 годин. Надлишок РОСіІз видаляли при зниженому тиску, залишок виливали в охолоджений на льоду Мансо»з (насич. водн.) (20 мл) і екстрагували ОСМ (30 мл х 3), об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О: і концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного / 2-бензил-б-хлор-4-(4-(дифторметокси)феніл)піридо|3,2-с|Іпіразин-З3(2Н)-ону у вигляді жовтого твердого залишку (400 мг, вихід 95 95). РХ-МС (Е51І): т/2 414 |МАНІ.
Стадія Е: 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4--(дифторметокси)феніл)-піридо|З3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-он
До розчину 2-бензил-б-хлор-4-(4-(дифторметокси)феніл)піридоїЇ3,2-с|піразин-З(2Н)-ону (400 мг, 0,97 ммоль, 1,0 екв.), 2,2-дифторетан-1-олу (396 мг, 4,8 ммоль, 5,0 екв.) в безводному ТНЕ (8 мл) додавали трет-ВиОК (541 мг, 4,8 ммоль, 5,0 екв.) декількома порціями при 0 "С, після додання реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли НгО (10 мл) і екстрагували ЕЮАс (30 мл х 3), об'єднані органічні шари сушили над Маг5О.4 і концентрували при зниженому тиску, залишок очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі З отриманням 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4- (дифторметокси)феніл)піридоїЇЗ,2-с|Іпіразин-З(2Н)-ону у вигляді жовтого твердого залишку (150 мг, вихід 42 90). РХ-МС (ЕБІ): т/2 370 МАНІ".
Стадія с: 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4--дифторметокси)феніл)-2-(2,3-диметил-2Н-індазол-5-
Зо іл)упіридо|3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-он (спосіб А)
До перемішуваної суспензії 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4--дифторметокси)феніл)піридої|3,2- сІпіразин-З(2Н)-ону (70 мг, 0,19 ммоль, 1,0 екв.) в МесМ (3 мл) додавали 5-бром-2,3-диметил- 2Н-індазол (64,0 мг, 0,28 ммоль, 1,5 екв.), Си! (36,2 мг, 0,19 ммоль, 1,0 екв.), М',Ме- диметилциклогексан-1,2-діамін (26,9 мг, 0,19 ммоль, 1,0 екв.) ії С5Е (57,6 мг, 0,38 ммоль, 2,0 екв.). Реакцію перемішували в герметичній пробірці при 85 "С протягом ночі в атмосфері М?» і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували преп-ВЕРХ з отриманням 6-(2,2- дифторетокси)-4-(4-(дифторметокси)феніл)-2-(2,3-диметил-2Н-індазол-5-іл)піридоїЇЗ3,2-с|піразин-
З(2Н)-ону (приклад 166). "Н'ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 8,07 (д, 9У-9,4 Гц, 1Н), 7,98 (д, 9-14 Гц, 1Н), 7,87 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,62 (д, 9-8,0 Гу, 1Н), 7,42 (дд, 9У-9,1 Гу, 2,0 Гц, 1Н), 7,35 (т, Уне-:72,0 Гу, 1Н), 7,26 (д, У-8,8
Гу, 2Н), 7,06 (д, У-9,4 Гц, 1Н), 6,41 (тт, Уне-54,4 Гц, 923,3 Гц, 1Н), 4,59 (тд, Уне-15,1 Гц, 9У-3,3 Гу, 2Н), 4,10 (с, ЗН), 2,64 (с, ЗН).
РХ-МС (Е5І): т/2 514 МАНІ".
Отримання прикладу 167 загальним способом ІІ (спосіб В):
Спосіб В:
М не их в М (ен), М ХУ хх -- - Ул о " о сне СЩОАс),, піридин, повітря о ш М 07 не,
ОМЕ
ОСНЕ, Стадія С
ОСНЕ,
Стадія с: 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4-(-дифторметокси)феніл)-2-(1-метил-1 Н-бензої|д|імідазол- 6-іл)піридої3,2-с|піразин-З(2Н)-он (спосіб В)
До суспензії 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4-(дифторметокси)феніл)-піридої|3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-
ону (70 мг, 0,19 ммоль, 1,0 екв.» в ЮМЕ (5 мл) додавали 1-метил-1Н-бензо|д4|мідазол-б- ілборонову кислоту (33,4 мг, 0,23 ммоль, 1,2 екв.), СЩОАс)» (34,5 мг, 0,19 ммоль, 1,0 екв.) і піридин (30,0 мг, 0,38 ммоль, 2,0 екв.). Після перемішування при 50 "С протягом ночі в атмосфері повітря реакційну суміш гасили доданням НегО (10 мл) і екстрагували ЕЮАс (10 мл х 3). Об'єднаний органічний шар сушили над безводним Маг5Ох і концентрували при зниженому тиску, залишок очищували преп-ВЕРХ з отриманням /6-(2,2-дифторетокси)-4-(4- (дифторметокси)феніл)-2-(1-метил-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)піридоїЇ3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-ону (приклад 167). "Н'ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 8,34 (с, 1Н), 8,06 (д, У-9,4 Гц, 1Н), 7,92 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,88 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,79 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 7,47 (дд, 9У-8,6 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,35 (т, Уне-72,0 Гц, 1Н), 7,26 (д, 9-88 Гц, 2Н), 7,07 (д, У-9,4 Гц, 1Н), 6,41 (тт, Уне-54,4 Гц, 3,3 Гц, 1Н), 4,60 (тд, Уне-15,1
Гц, 3,3 Гц, 2Н), 3,88 (с, ЗН).
РХ-МС (Е51): т/2 500 (МАНІ.
Отримання прикладу 321 загальним способом ІІ (спосіб С): аа: ми зи Же о о ни у оо о о м о о - К- ск о - са ск н 1) ВОР, ОІЕА, ОМЕ Н р оївюко Н і ор а | 2) СО,СО,МН,НеЇ й Ї ? ТНгЛМЕ ж жим ху им ху им сне, СН, СН, р Де
У фі нн в) М -- М о -О в й мову з в г р си. с5Е ЖК Кк о М М
ЖШ-Ш68ШВШ6ШЙВЙИИЙИЙИЙИЙИЙИИИОШИШИШ3 Н р месм
МнМе дк | ро «Сх 8 "МнМе
Стадія У СН,
Стадія Н: 2-бензил-4-(6--(дифторметил)піридин-3-іл)-6-(етил-д5)аміно)піридо|3,2-с|піразин-
З(2Н)-он
До розчину 2-бензил-4-(6-(дифторметил)піридин-З3-іл)піридоЇ3,2-с|Іпіридазин-3,6(2Н, 5Н)- діону (250 мг, 0,66 ммоль, 1,0 екв.) в ОМЕ (2 мл) додавали ВОР (436 мг, 0,99 ммоль, 1,5 екв.) і
ПІЕА (584 мкл, 3,29 ммоль, 5,0 екв.), реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім додавали етиламін-д5 гідрохлорид (86 мг, 0,99 ммоль, 1,5 екв.), отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом додаткової 0,5 години. Після завершення реакцію гасили доданням крижаної води (10 мл) і екстрагували ЕАс (10 мл х 3), сушили над Ма»5О54 і концентрували при зниженому тиску, залишок очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі з отриманням 4-(6-(дифторметил)піридин-3- іл)-6-(етил-д5)аміно)піридопіразин-З(2Н)-ону (234 мг, 86 Фо) у вигляді жовтого твердого залишку.
РХ-МС (ЕБ5І): т/2 413 МАНІ..
Стадія І: 4-(6--дифторметил)піридин-3-іл)-6-(етил-д5)аміно)піридо|З3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-он
Зо До розчину 2-бензил-4-(6-(дифторметил)піридин-3-іл)-6-(етил-д5)аміно)піридопіразин-З(2Н)- ону (185 мг, 0,45 ммоль, 1,0 екв.) в ТНЕ/ОМЕ (2 мл, 1/1) додавали трет-ВиОкК (251 мг, 2,25 ммоль, 5,0 екв.), реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 8 годин. Після завершення рН доводили до -7 доданням 1 М НСЇІ (водн.), потім суміш екстрагували ОСМ (10 мл х 3).
Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином (20 мл) і сушили над Ма250О», концентрували при зниженому тиску, залишок очищували флеш-хроматографією з отриманням 4-(6-(дифторметил)піридин-3-іл)-6-(етил-д5)аміно)піридопіразин-З3(2Н)-ону (50 мг) у вигляді жовтого твердого залишку. РХ-МС (Е51І): т/2 323 МАНІ.
Стадія 39): 4-(6-(дифторметил)піридин-3-іл)-6-(етил-д5)аміно)-2-(2-(метил-аз)-2Н-індазол-5- іл)піридо|3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-он
До розчину 4-(6б-(дифторметил)піридин-3-іл)-6-(етил-д5)аміно)піридопіразин-З(2Н)-ону (50 мг, 0,16 ммоль, 1,0 екв.) і 5-бром-2-(метил-аз)-2Н-індазолу (50 мг, 0,23 ммоль, 1,5 екв.) в АСМ (1 мл) додавали Си! (30 мг, 0,16 ммоль, 1,0 екв.), С5Е (47 мг, 0,31 ммоль, 2,0 екв.), М',Ме- диметилциклогексан-1,2-діамін (22 мг, 0,16 ммоль, 1,0 екв.), отриману в результаті суміш перемішували при 85 "С протягом 14 годин. Після завершення реакційну суміш розбавляли НгО (5 мл), екстрагували ЕЮАс (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином (20 мл) і сушили над Маг25054, концентрували при зниженому тиску, залишок очищували преп.
ОФ-ВЕРХ з отриманням 4-(6-(дифторметил)-піридин-3-іл)-6-(етил-д5)аміно)-2-(2-(метил-аз)-2Н- індазол-5-іл)піридопіразин-З(2Н)-ону (приклад 321).
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б (м. ч.): 9,06 (с, 1Н), 8,46 (д, 9У-2,6 Гц, 2Н), 8,39 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,73 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,66 (дд, 9У-11,5, 9,4 Гц, 2Н), 7,42 (дд, уУ-9,2, 1,9 Гц, 1Н), 6,99 (т, 9У-55,1 Гц, 1Н), 6,82 (д, У-9,6 Гц, 1Н).
РХ-МС (Е5І): т/2 456 (МАНІ.
Отримання прикладу 322 загальним способом Іа (спосіб С):
Ріпв гл жду сов це / х г нев Вг РМВСІ, СО, Рв, Вг агарі юс, Рв, хх иСОЖж юсо, Рв, ие с ні У о я о о я Моє, пон, ЕКеіН о я Ме, сил св в о ака Мов, в що в Що в се в жим жим ИЙ Со
Стадія А: 5-аміно-6-бром-4-хлор-2-(4-метоксибензил)піразин-З(2Н)-он
До розчину 5-аміно-6-бром-4-хлорпіразин-З(2Н)-ону (2,0 г, 8,91 ммоль, 1,0 екв.) і К»СОз (2,5 г, 17,8 ммоль, 2,0 екв.) в ОМЕ (20 мл) додавали РМВСІ (1,3 мл, 9,8 ммоль, 1,1 екв.), реакційну суміш перемішували при 80 С протягом 14 годин. Після завершення реакційну суміш розбавляли водою (50 мл) і екстрагували ЕІОАсС (50 мл х 3), об'єднані органічні шари промивали соляним розчином (50 мл), сушили над Маг50Ох і концентрували при зниженому тиску, залишок очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі з отриманням 5-аміно-6-бром-4- хлор-2-(4-метоксибензил)піразин-З(2Н)-ону (2,0 г, 45 95) у вигляді білого твердого залишку. РХ-
МС (ЕБ5І): т/2 344 МАНІ".
Стадія В: етил (Е)-3-(4-аміно-5-хлор-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигідропіразин-3- іл)акрилат
До розчину 5-аміно-6-бром-4-хлор-2-(4-метоксибензил)піразин-З(2Н)-ону (2,0 г, 5,8 ммоль, 1,0 екв.), К»СОз (2,0 г, 14,5 ммоль, 2,5 екв.) і етил (Е)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)акрилату (1,44 г, 6,4 ммоль, 1,1 екв.) в ОМЕ (20 мл) додавали Ра(арросі?» (0,43 г, 0,6 ммоль, 0,1 екв.), реакційну суміш перемішували при 100 "С в атмосфері М» протягом 5 годин. Реакційну
Зо суміш розбавляли НгО (30 мл) і екстрагували ЕЮАс (50 мл х 3), об'єднані органічні шари промивали соляним розчином (40 мл), сушили над Ма»5О5: і концентрували при зниженому тиску, залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі з отриманням етил (Е)-3- (4-аміно-5-хлор-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигідропіразин-3-іл)луакрилату у вигляді коричневого твердого залишку (1,4 г, 53 У). РХ-МСО (Е5І): т/2 364 |МААНІ".
Стадія С: 4-хлор-2-(4-метоксибензил)піридо|3,2-с|Іпіридазин-3,6(2Н, 5Н)-діон
До перемішуваного розчину етил (Е)-3-(4-аміно-5-хлор-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6- дигідропіразин-3-іллакрилату (1,4 г, 3,85 ммоль, 1,0 екв.) в ЕЮН (20 мл) додавали КоСОз (1,6 г, 11,54 ммоль, 3,0 екв.), реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 14 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (30 мл) і екстрагували ЕАс (30 мл х 3), об'єднані органічні шари сушили над Ма»5Ох і концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного 4-хлор-2- (4-метоксибензил)піридої|3,2-с|Іпіридазин-3,6(2Н, 5Н)-діону (0,6 г, неочищений) у вигляді коричневого твердого залишку, який застосовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС (Е5І): т/2 318 (МАНІ.
Стадія р: 4-(6-(дифторметил)піридин-3-іл)-2-(4-метоксибензил)-піридо|3,2-с|Іпіридазин-
З,6(2Н, 5Н)-діон
До розчину 4-хлор-2-(4-метоксибензил)піридо|3,2-с|Іпіридазин-3,6(2Н, 5Н)-діону (0,2 г, 0,63 ммоль, 1,0 екв.), 2-(4-(дифторметокси)феніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (152 мг, 0,88 ммоль, 1,4 екв.), КаСО:з (217 мг, 1,57 ммоль, 2,5 екв.) і Х-Рпоз (33 мг, 0,06 ммоль, 0,1 екв.) в суміші 1,4-діоксан/НгО (8 мл, 10/1, об./06.) додавали Ра(ОАсС)» (15 мг, 0,06 ммоль, 0,1 екв.), реакційну суміш перемішували при 110 "С в атмосфері М2 протягом ночі. Після завершення реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, залишок очищували колонковою хроматографією она осилікагелі з отриманням /4-(6-(дифторметил)-піридин-3-іл)-2-(4- метоксибензил)піридоїЇ3,2-с|Іпіридазин-3,6(2Н, 5Н)-діону (120 мг, 46 95) у вигляді білого твердого залишку. РХ-МС (Е5І): т/2 411 МАНІ.
Стадія Е: 4-(6-(дифторметил)піридин-3-іл)-2-(4-метоксибензил)-6-(2,2,2- трифторетил)аміно)піридоїЇ3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-он
До о розчину /4-(6-(дифторметил)піридин-3-іл)-2-(4-метоксибензил)піридо|3,2-с|Іпіридазин-
З,6(2Н, 5Н)-діону (100 мг, 0,24 ммоль, 1,0 екв.) в ОМЕ (2 мл) додавали ВОР (180 мг, 0,36 ммоль, 1,5 екв.) ії ОІЕА (157 мг, 1,22 ммоль, 5,0 екв.), реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім додавали 2,2,2-трифторетан-1-амін (36 мг, 0,36 ммоль, 1,5 екв.), отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом додаткової 0,5 години. Після завершення реакцію гасили доданням крижаної води (10 мл) і екстрагували ЕІЮАс (10 мл х 3), сушили над Маг50О5 і концентрували при зниженому тиску, залишок очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі з отриманням 4-(6- (дифторметил)піридин-3-іл)-2-(4-метоксибензил)-6-(2,2,2-трифторетил)аміно)піридоїЇ3,2- с|Іпіразин-З(2Н)-ону (80 мг, 67 90) у вигляді жовтого твердого залишку. РХ-МС (Е5БІ): т/2 492
ІМАНІ".
Стадія Е: 4-(6-(дифторметил)піридин-3-іл)-6-(2,2,2-трифторетил)-аміно)піридоїЗ,2-с|піразин-
З(2Н)-он
До розчину 4-(6-(дифторметил)піридин-3-іл)-2-(4-метоксибензил)-6-(2,2,2- трифторетил)аміно)піридої3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-ону (80 мг, 0,16 ммоль, 1,0 екв.) в ТРА (2 мл) додавали ПОН (142 мкл, 1,6 ммоль, 10,0 екв.) і ЕЇз5іН (128 мкл, 0,8 ммоль, 5,0 екв.), реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після завершення реакцію гасили 10 мл Мансоз (насич. водн.), екстрагували ЕАс (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином (20 мл) і сушили над Маг50»5, концентрували при зниженому тиску, залишок очищували флеш-хроматографією на силікагелі з отриманням 4-(6- (дифторметил)піридин-3-іл)-6-(2,2,2-трифторетил)аміно)-піридо|3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-ону (40 мг, 66 95) у вигляді жовтого твердого залишку. РХ-МС (ЕБ5І): т/2 372 МАНІ".
Стадія о: 4-(6-(дифторметил)піридин-3-іл)-2-(4-(метокси-дз)феніл)-6-((2,2,2-
Зо трифторетил)аміно)піридоїЇ3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-он (приклад 322) 4-(6-(дифторметил)піридин-3-іл)-2-(4-(метокси-дз)феніл)-6-((2,2,2- трифторетил)аміно)піридо|З3,2-с|Іпіразин-3(2Н)-он (приклад 322) отримували з «4-(6- (дифторметил)піридин-3-іл)-6-((2,2,2-трифторетил)аміно)піридо|З3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-ону і 1-бром- 4-(метокси-дз)бензолу загальним способом ІІ (Спосіб С, Стадія .)).
І"Н 'ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 5 (м. ч.): 8,98 (с, 1Н), 8,93 (т, У-5,9 Гц, 1Н), 8,30 (дд, 9У-8,0 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 7,79 (д, 9У-9,5 Гц, 1Н), 7,73 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,59-7,53 (м, 2Н), 7,09-7,04 (м, 2Н), 7,00 (т, Уне-:56,0 Гу, 1Н), 6,93 (д, 929,5 Гу, 1Н), 4,23-4,15 (м, 2Н).
РХ-МС (Е5І): т/2 481 МАНІ».
Спосіб, наведений вище для загального способу ЇЇ (спосіб А), застосовували для отримання наведених нижче сполук за умови використання відповідних вихідних сполук: 2 РХ-МС (ЕІ): т/2 4291 МАНІ". хо М ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 9,00 кр (дд, 4-44 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 8,51 (д,
Ж от У-7,2 Гц, 1Н), 8,37 (д, 9-24 Гц, 1Н), о Мото 8,17 (д, 9-9,2 Гц, 1Н), 8,07 (дд, У-8,8
Приклад 168 Гц, У-2,4 Гц, 1Н), 8,01 (д, 9У-9,2 Гу, 1Н), 7,83 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,64 (дд, 3-8,4 Гц, 4,4 Гц, 1Н), 7,52 (д, 9У-8,8
М Гц, 2), 7,0 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 4,34 4-(4-хлорфеніл)-б-етокси-2-(хінолін-6- вн; 36,8 Гц, 2Н), 1,32 (т, 527,2 Гу, іл)упіридоЇ3,2-с|піразин-З(2Н)-он Й
М ах з м су Ж РХ-МС (Е5І): т/2 503,0 МАНІ". р'чи ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 9,53 о мі о сне, (с, 1Н), 8,54 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 8,24 (д, 3-8,4 Гу, 1Н), 8,06 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,88 (д, 9-8,8 Гц, 2Н), 7,85 (дд, 9У-8,8
Приклад 169 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,35 (т, Зне-74,0 ГЦ, 1Н)У, 7,26 (д, 9-8,8 Гц, 2Н), 7,09 (д,
Осн, 9-9,6 Гц, 1Н), 6,41 (тт, Уне-54,4 Гу, 2-(бензо|9|гіазол-б-іл)-6-(2,2- 9-3,2 Гц, 1Н), 4,60 (тд, Уне-15,2 Гц, дифторетокси)-4-(4- 923,2 Гц, 2Н). (дифторметокси)феніл)піридо!ї3,2- с|піразин-З(2Н)-он
М хх
С жу РХ-МС (Е5І): т/2 486,0 |(М--НІ».
Ж ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50о-ав) 6: 9,13 о МУ о не, (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,06 (д, 9-9,6 Гц, 1Н), 7,87 (д, 9-8,8 Гц, 2Н), 7,73 (д, 9-9,6 ГЦ, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,58 (дд,
Приклад 170 96 ГЦ, 16 Гц, ЯН), 735 (т,
Уне-74,0 Гц, 1Н), 7,26 (д, У-8,8 Гц,
Осн, 2Н), 7,10 (д, 9-9,2 Гц, 1Н), 6,37 (тт, 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4- Уне-54,4 Гц, 9уУ3,2 Гц, 1Н), 4,60 (тд, (дифторметокси)феніл)-2-(имидазої|1,2- | дне-15,2 Гц, 9У-3,2 Гц, 2Н). а|піридин-6б-іл)піридої|З3,2-с|піразин-
З(2Н)-он
М
Приклад 171 ях ЕХ РХ-МС (Е5І): т/2 530,0 |(М-НІ». (отримували 3| о мео ру ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 8,12 використанням 5- о МУ боб сне, |(д, 9-1,6 Гц, 1Н), 8,07 (д, 9-96 Гц, бром-3-метокси- 1Н), 7,86 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,49 (д, 2-метил-2Н- 929,2 Гц, 1Н), 7,37 (дд, 29,2 Гц, 2,0 індазолу Гц, 1Н), 7,34 (т, Уне-74,0 Гу, МН), (посилання: 7,25 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,06 (д, 9-92
Огдапіс І еНегв, осн, Гу, 1Н), 6,40 (тт, Уне-54,4 Гц, У-3,2 2011, 13, 3138-| 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4- Гц, 1Н), 4,59 (тд, Уне-15,2 Гц, 9-32 3141) (дифторметокси)феніл)-2-(З-метокси-2- | Гц, 2Н), 4,29 (с, ЗН), 3,91 (с, ЗН). метил-2Н-індазол-5-іл)піридої|3,2- с|піразин-З(2Н)-он
М
--
Приклад 172 М ак ах РХ-МС (Е5І): т/2 530,0 (МАНІ. (отримували З / ЖАКА А ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 8,05 використанням 6- о М о сне, |(д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,86 (д, 9У-8,4 Гу, бром-2-метокси- 2Н), 7,68 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1-метил-1 Н- 98,4 ГЦ, 1Н), 7,34 (дд, У-8,4 Гц, 2,0 бензо|дЧ|імідазолу Гц, 1Н), 7,34 (т, Уне-74,0 Гу, МН), (посилання: 7,24 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,06 (д, 9У-9,2
Неїегосусієв, осНЕ, 6- Гц, 1Н), 6,36 (тт, Уне-54,4 Гц, 9-32 2008, 75, 1907-| (2,2-дифторетокси)-4-(4- Гц, 1Н), 4,60 (тд, Уне-15,2 Гц, 9-32 1911) (дифторметокси)феніл)-2-(2-метокси-1- | Гц, 2Н), 4,15 (с, ЗН), 3,57 (с, ЗН). метил-1Н-бензої|д|імідазол-б- іл)упіридоЇ3,2-с|піразин-З(2Н)-он жк а мл РХ-МС (ЕБІ): ту/х 4821 МАНІ.
МО ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 8,07
АЖожЖооА (д, 9-9,2 ГЦ, 1Н), 7,98 (д, 9-2,0 Гц, о МО90сН: 141Н), 7,82 (д, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,61 (д, 9-9,2 Гц, 1Н), 7,51 (д, 9-8,8 Гц, 2Н),
Приклад 173 7,А1 (дд, 9-92 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,07 (д, 9-9,2 Гц, 1Н), 6,41 (пт, дне-54,2 ці Гц, 9У-3,2 Гц, 1Н), 4,59 (тд, Уне-15,2 4-(4-хлорфеніл)-6-(2,2-дифторетокси)-2- ши Гц, 28), 4,10 (с, ЗН), 2,64 (2,3-диметил-2Н-індазол-5-іл)піридої3,2- (с, ЗН). с|піразин-З(2Н)-он
М
(отримували з ях ж РХ-МС (ЕІ): т/х 4981 МЕНЕ. використанням 5-09 Ж, І'Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-о9в) 5: 8,12 бром-3-метокси- о МУ боб сне, | (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 8,08 (д, 9У-9,2 Гц, о-метил-?Н- 1Н), 7,82 (д, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,51 (д, індазолу 9-8,4 Гц, 2Н), 7,48 (с, 1Н), 7,36 (дд, (посилання: 9-9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,07 (д, 9-92
Одапіс 1 ейете ГЦ, 1Н), 6,40 (тт, Уне-54,4 Гц, 9-32 2014. 43. 3138: а ГЦ, 1Н), 4,58 (тд, Чне-15,2 Гц, 9У-3,2 3141) ' 4-(4-хлорфеніл)-6-(2,2-дифторетокси)-2-| Гц, 2Н), 4,29 (с, ЗН), 3,91 (с, ЗН). (З-метокси-2-метил-2Н-індазол-5- іл)упіридоЇ3,2-с|піразин-З(2Н)-он
Приклад 175 й м се Же РХ-МС (ЕІ): т/х 533,2 (МАНІ. (отримували ЗІ со Ж ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 8,12 використанням 5- о МУ боб сне, |(д, 9-1,2 Гц, 1Н), 8,07 (д, 9-96 Гц, бром-3-(метокси- 1Н), 7,87 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,50 (д, дз)-2-метил-2Н- 929,2 Гц, 1Н), 7,37 (дд, У29,2 Гц, 1,6 індазолу Гц, 1Н), 7,34 (т, УНЕ-74,0 Гц, МН), (посилання: 7,25 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,07 (д, 9-92
Огдапіс І еНегв, осн, Гц, 1Н), 6,40 (тт, "НЕ-54,2 Гц, У-3,2 2011, 13, 3138- 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4- ГЦ, 1), 4,59 (тд, УНЕ-15,2 Гц, 9У-3,2 3141) (дифторметокси)феніл)-2-(3-(метокси- |/ Гц, 2Н), 3,91 (с, ЗН). дз)-2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридої3,2- с|піразин-З(2Н)-он
РХ-МС (ЕБІ): т/х 498 (МЕНЕ.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 9,48 (д, 9-5,9 Гц, 1Н), 8,63 (д, 9-92 Гу, 2-(цінолін-6-іл)-6-(2,2-дифторетокси)4- | 9 во п 176 4-(дифторметокси)феніл)піридоїЇ3,2- 75,8 Гу, ТНУ, 8,30 (дд, 9591, 2,3 Гу, риклад (4-(дифтор )феніл)піридо|3, - сІпіразин-3(2Н)-он 1Н), 8,08 (д, У-9,4 Гц, 1Н), 7,94-7,86 (м, 2Н)У, 7,36 (т, 9-73,9 Гц, 1Н), 7,32- 7.22 (м, 2Н), 7,12 (д, 9-9,4 Гц, МН), 6,41 (тт, У-54,3, 3,3 ГЦ, 1Н), 4,61 (тд, 9-15,1, 3,3 Гц, 2Н).
РХ-МС (ЕБІ): т/х 504 (МЕНЕ.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,02 22 дифторетоюю ач: дути ть Ну ви дв Та (дифторметокси)феніл)-2-(2,3- НО, Та (т, 97740 Гу, НУ, 724 (д,
Приклад 177 : ' 9-8,7 Гц, 2Н), 7,20 (д, 9-2,5 Гц, 1Н), дигідробензо|51И1,4|діоксин-6б- Щ іл)піридо|3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-он 7,12 (дд, У-8,7, 2,5 Гц, 1Н), 7,05 (д, ' 9-9,4 Гц, 1Н), 7,00 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 6,39 (тт, У-54,1, 3,3 Гц, 1Н), 4,57 (тд, 9-15,1, 3,4 Гц, 2Н), 4,31 (с, АН).
РХ-МС (Е5І): т/х 488 МЕНІ".
(дифторметокси)феніл)-2-(2,3- ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,03 дигідробензофуран-5-іл)піридої3,2- (д, 9У-9,4 Гц, 1), 7,84 (д, У-8,8 Гц, сІпіразин-З(2Н)-он 2Н), 7,51 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 7,39-7,35 (м, 1Н), 7,35 (т, У-74,2 Гц, 1Н), 7,24 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,05 (д, 9У-9,4 Гц, 1Н), 6,89 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,39 (тт, у-54,4, 3,3 Гц, 1Н), 4,67-4,51 (м, 4Н), 3,26 (т, У-8,8 Гц, 2Н).
РХ-МС (ЕІ): т/2 498 МАНІ".
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 9,76 (с, 1Н), 9,41 (с, 1Н), 8,58 (д, 9-24 Гц, 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4- 1Н), 8,38 (дд, 9-9,0, 2,4 Гц, 1Н), 8,20
Приклад 179 (дифторметокси)феніл)-2-(хіназолін-б6- |(д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 8,09 (д, 9У-9,4 Гу, іл)упіридо|3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-он 1Н), 7,90 (д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 7,35 (т, 9У-73,8 Гц, 1Н), 7,27 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,12 (д, 99,4 Гу, 1Н), 6,41 (т, 9У-54,4
Гу, 1Н), 4,61 (тд, У-15,1, 3,3 Гц, 2Н).
РХ-МС (ЕІ): т/2 517 (МАНІ.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,01 (д, 9-9,4 Гц, 1Н), 7,87-7,79 (м, 2Н), 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4- 7,32 (т, У9-74,0 Гц, 1Н), 7,24 (д, У-8,8
Приклад 180 (дифторметокси)феніл)-2-(4-метил-3,4- Гц, 2Н), 7,03 (д, 9У-9,4 Гц, 1), 6,92 дигідро-2Н-бензоїб1І(/1,4оксазин-6б- (с, 1Н), 6,79 (уш с, 2Н), 6,38 (тт, іл)упіридо|3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-он у-54,4, 3,4 Гц, 1Н), 4,57 (тд, 9-1511, 3,4 Гц, 2Н), 4,29 (дд, 9У-5,3, 3,5 Гу, 2Н), 3,29 (т, 9-44 Гц, 2Н), 2,83 (с,
ЗН).
РХ-МС (ЕІ): т/2 471 МАНІ. 4-(6-(2,2-дифторетокси)-4-(4- ІН ЯМР (400 МГц, ОМО о) б 8,10- (дифторметокси)феніл)-3- 8,01 (м, ЗМ), 7,95 (д, У-8,3 Гц, 29),
Приклад 181 оксопіридо|3,2-сІпіразин-2(ЗН)- 7,85 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,35 (т, 9У-74,0 іл)бензонітрил Гц, 1Н), 7,25 (д, У-8,5 Гц, 2Н), 7,10 (д, У-9,4 Гц, 1Н), 6,40 (тт, У-54,3, 3,4
Гу, 1Н), 4,59 (тд, У-15,1, 3,4 Гц, 2Н).
М м фе
Ме: М мор РХ-МС: т/: 501,1 (МАН). дн Р ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 8,27 о " г (д, 34-1,2 Гц, 1Н), 8,07 (д, 9-92. Гц,
Е 1Н), 7,87 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,70 (дд,
Приклад 182 9-92 Гц, 2,0 Гц, ЛН), 7,34 (т,
Уне-74,0 Гу, 1Н), 7,25 (д, У-8,8 Гу,
Осн, 2Н), 7,08 (д, 9-9,6 Гц, 1Н), 6,40 (тт, 22 дифторетокю З: Ак (дифторметокси)феніл)-2-(2-метил-2Н- 1 ц, ШІ ' І бензо|41(11,2,3|гриазол-5-іл)піридої|3,2- с|піразин-З(2Н)-он р хо й РХ-МС: т/ 4971 (МАН). мо у ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6: 9,01 де Е (с, 1Н), 8,51 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 8,37 (с, о " р 1Н), 8,12-8,02 (м, 1Н), 7,89 (д, 9-8,0
Приклад 183 Е Гц, 2), 7,68-7,59 (м, 1Н), 7,35 (т,
Уне-74,0 Гу, 1), 7,26 (д, 9У-8,0 Гу, 2Н), 7,10 (д, 9-9,6 Гц, 1Н), 6,41 (тт, осн, Уне-54,4 Гц, 3,6 Гц, 1Н), 4,60 (тд, 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4- УТ Гц, 3,6 Гу, 28); (дифторметокси)феніл)-2-(хінолін-б-
77111111 Пл)піридо|3,2-с)піразин-З(2Н)-он нн
РХ-МС: т/; 4871 (МАН) ».
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6: 9,41 . й с, 1Н), 9,18 (с, 1Н), 8,06 (д, 9-92 Гц, 2-(1,2,АІгриазоло|4,3-а|піридин-б-іл)-6- я ва 1 ді нач гу Ян у с
Приклад184 | (2-дифторетокси) 44. Че8А Гц, ?Н), 7,75 (дд, 4-92 Гц, 2,0 (дифторметокси)феніл)піридо|3,2- Гц, їн), 7,35 (т, дне-74,0 Гц, 1Н) сІпіразин-З(2Н) он 7,26 (д, 4-84 ГЦ, ?2Н), 7,12 (д, 459,2
Гц, 1Н), 6,40 (тт, Уне-54,4 Гц, 3,6 Гц, 1Н), 4,60 (тд, У-14,8 Гц, 3,6 Гц, 2Н).
РХ-МС: т/; 475,1 (МАН) ».
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 8,02 (д, 9-92 Гу, 1Н), 7,83 (д, У-8,8 Гу, 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4- 2Н), 7,40 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,33 (т,
Приклад 185 (дифторметокси)феніл)-2-(4- Уне-74,0 Гц, 1), 7,23 (д, У-8,8 Гу, р д (метиламіно)феніл)піридо|З3,2-с|піразин-|2Н), 7,03 (д, У-9,2 Гц, 1Н), 6,62 (д,
З(2Н)-он 9-8,8 Гц, 2Н), 6,39 (тт, Одне-54,4 Гу, 3,2 ГЦ, 1Н), 6,06 (кв, 9У-4,8 Гц, 1Н), 4,56 (тд, удне-14,8 Гц, 3,2 Гц, 2Н), 2,73 (д, 95-4,8 Гц, ЗН).
М
С
- з вро РХ-МС: т/; 466,1 (М.АН)». о КЕ ту ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 9,05 і (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,12 (д, 9-92 Гц, 1Н), 7,85 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,37 (т,
Приклад 186 Оне-74,0 ГЦ, 1Н), 7,28 (д, 9-8,8 Гц, 2Н), 7,17 (д, 959,2 Гц, 1Н), 6,40 (тт,
ОСНЕ, Уне-54,4 Гц, 3,2 Гу, 1Н), 4,58 (тд, 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4- Уне-15,2 Гу, 3,2 Гц, 2Н). (дифторметокси)феніл)-2-(тіазол-5- іл)упіридоЇ3,2-с|піразин-З(2Н)-он
Приклад 187 користанням й РХ-МС: т/» 4801 (МАН). метокси- ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 8,03 циклогекс-1-ен-1- (д, 99,2 Гц, 1Н), 7,81 (д, 98,4 Гц,
Й 2Н), 7,33 (т, Уне-74,0 Гц, 1Н), 7,32 (д, ілу трифтор- 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4- Ч-8,8 ГЦ, 2Н), 7,02 (д, 4-9,6 ГЦ, 1Н) метан- (дифторметокси)феніл)-2-(4- в 37 ст, Онее54 4 гц 32 Гц, 1Н), сульфонату метоксициклогекс-1-ен-1-іл)піридої|3,2- 5 945 89 (м Ін) 4 55 (тд нг-148 (посилання: с|піразин-З(2Н)-он гц 32 гц 2н) 3833 52 (м 1н) допствап ої Ше 3,31 (с, ЗН), 2,61-2,41 (м, ЗН). 2,24- ; . 2,15 (м, 1Н), 2,03-1,92 (м, 1Н), 1,85-
Спетіса! 5осієїу, 1,71 (мн) 2018, 140, 2446- , , Е 2449
Спосіб, наведений вище для загального способу ЇЇ (спосіб В), застосовували для отримання наведених нижче сполук за умови використання відповідних вихідних сполук:
СХ
24 ме х
Ж г РХ-МС (ЕБІ): т/х 447 (МЕНЕ. о М 5 'Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-сйв) 5 8,82- і 8,76 (м, 2Н), 8,05 (д, 9-9,5 Гц, 1Н),
Приклад 188 7,89-7,78 (м, 4Н), 7,35 (т, 9-74,0 Гу, 1Н), 7,26 (д, 9-8,8 Гц, 2Н), 7,10 (д, 9-9,4 Гц, 1Н), 6,40 (тт, 9-54,3, 3,3 ГЦ, осн, 1Н), 4,59 (тд, У-15,1, 3,3 Гц, 2Н). 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4- (дифторметокси)феніл)-2-(піридин-4- іл)упіридоЇ3,2-с|піразин-З(2Н)-он о й й м РХ-МС: т/» 503,1 (МЕН)». мб Из "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-сйв) б: 8,59
Хол в |(кв, уУ-4,4 Гу, 1Н), 8,05 (д, 9У-9,6 Гц, о м р 1), 7,99 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,85 (д,
Е у-8,8 Гц, 2Н), 7,81 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н),
Приклад 189 7,34 (т, Зне-74,0 Гц, 1Н), 7,25 (д, У-8,8
Гц, 2Н), 7,08 (д, 9-9,6 Гу, 1Н), 6,39 (тт, (сне, Уне-54,4 Гц, 36 ГЦ, МН), 4,58 (тд, 4-(6-(2,2-дифторетокси)-4-(4- прав (дифторметокси)феніл)-3- ! оксопіридоїЇЗ,2-с|піразин-2(ЗН)-іл)-М- метилбензамід
РХ-МС: т/: 480,1 (МАН)».
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5: 8,04 (д, 2-(4-хлорфеніл)-6-(2,2-дифторетокси)- |У, С); Пов св п. п 190 4-(4-(дифторметокси)феніл)піридої3,2-І| 5" (д, 5-8,8 Гц, 2Н), 7,63 (д, У-8,8 Гу, риклад (4-(дифтор )феніл)піридо| 3, 1 сІпіразин-3(2Н)-он 2Н), 7,34 (т, Зне-74,0 Гц, 1Н), 7,24 (д, у-8,8 Гц, 2Н), 7,07 (д, 9У-9,6 Гц, 1Н), 6,39 (тт, Уне-54,0 Гу, 3,2 Гц, 1Н), 4,58 (тд, 9У-15,2 Гц, 3,2 Гу, 2Н).
РХ-МС: т/: 4641 (МАН)».
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5: 8,04 (д, 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4- 9-9,6 Гц, 1Н), 7,85 (д, 9-8,8 Гц, 2Н),
Приклад 191 (дифторметокси)феніл)-2-(4- 7,76-7,71 (м, 2Н), 7,40 (т, 9-8,8 Гц, 2Н), фторфеніл)піридо|3,2-с|піразин-3(2Н)- | 7,35 (т, дне-74,0 Гц, 1Н), 7,25 (д, 9-84 он Гц, 2Н), 7,07 (д, 9-9,2 Гц, 1Н), 6,40 (тт,
Оне-54,0 Гц, 3,6 Гц, 1Н), 4,58 (тд, 9-15,2 Гц, 3,6 Гц, 2Н).
РХ-МС: т/: 498,1 (МАН)».
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5: 9,06- 9,04 (м, 2Н), 8,48 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 8,27 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4- (д, 959,2 Гц, 1Н), 8,12 (дд, 9У-9,2 Гц, 2,0
Приклад 192 (дифторметокси)феніл)-2-(хіноксалін- | Гц, 1Н), 8,09 (д, У-9,6 Гц, 1Н), 7,89 (д, б-іл)піридої|3,2-с|піразин-3(2Н)-он 9-8,8 ГЦ, 2Н), 7,35 (т, УнЕ-74,0 ГЦ, 1Н), 7.27 (д, 9-8,8 Гц, 2Н), 7,11 (д, 9-92 ГЦ, 1Н), 6,41 (тт, УнЕе-54,4 Гц, 3,2 Гц, 1Н), 4,81 (тд, 9-14,8 Гц, 3,6 Гц, 2Н).
н
М
У
М х й с мох РХ-МС: т/» 436,1 (МЕН)». дн Е ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 13,23 о " Ту (уш с, 1Н), 8,60-8,51 (м, 1Н), 8,22-8,13 г (м, 1Н), 8,07 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,84 (д,
Приклад 193 4-8,8 Гц, 2Н), 7,34 (т, Уне-74,0 ГЦ, 1Н), 7.26 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,08 (д, 9-92 ГЦ,
Осн, 1ТН), 6,38 (тт, дне-54,4 Гц, 3,2 Гц, 1Н), 6-(2,2-дифторетокси) -4-(4- 4,56 (тд, 9-14,8 Гц, 3,2 Гц, 2Н). (дифторметокси)феніл)-2-(1 Н-піразол- 4-іл)піридо|3,2-с|піразин-З(2Н)-он
Спосіб, наведений вище для загального способу ІІ (спосіб С), застосовували для отримання наведених нижче сполук за умови використання відповідних вихідних сполук:
Структура шд- ми з РХ-МС: т/» 417 (МН)». 2н ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5: 8,84 (д,
МИ ги |9-1,9 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), бен 18,06 (дд, У-8,2 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,94 (д,
Приклад 323 Я 9-1,4 Гц, 1Н), 7,67 (д, 9-92 Гц, 1Н), с им 7,81 (д, 99,5 Гу, 1Н), ТА (дд, 991
Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,27 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,79 (д, 4-9,6 Гц, 1Н), 4,21 (с, ЗН), 2,51 6-(етил-дв5)аміно)-2-(2-метил-2Н- (с, ЗН). індазол-5-іл)-4-(б-метилпіридин-3- іл)упіридоЇ3,2-с|піразин-З(2Н)-он - М -- ме ху гн ,
Же в РХ-МС: т/» 453 (МН)». о МОм ?н. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-св) б: 9,06 (с, в "я тн ІН), 8,47 (с, 2Н), 8,38 (дд, 9-81 Гц, 1,8
Гц, 1Н), 7,96 (д, 9У-1,4 Гу, 1Н), 7,73 (д,
Приклад 324 хо ий Ч-8,2 ГЦ, 1Н), 7,66 (т, 9-9,6 ГЦ, 2Н), 7,42 (дд, 9-9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 6,99 (т, в Оне-55,1 Гц, 1Н), 6,82 (д, 9У-9,6 Гц, 1Н), 4-(6-(дифторметил)піридин-З-іл)-6- 4,21 (с, ЗН). ((етил-д5)аміно)-2-(2-метил-2Н- індазол-5-іл)-піридо|З,2-с|піразин-
З(2Н)-он 2н М жов зн ми сн, РХ-МС: т/я 420 (МеНУ».
Ж 7 Н'ЯМР (400 МГЦ, ОМ5О- дб) б: 8,84 (д, о Ж 021,5 Гу, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), п 78,07 (дд, 9У-8,1 Гц, 2,1 ГЦ, 1Н), 7,94 (д дк 1 1 1 1 1 1 1 1 1
Приклад 325 її 1, гц, ІН), 7,67 (д, 9-92 ГЦ, МН), 7,81 (д, 9-9,5 Гц, 1Н), 7,41 (дд, 9-91
Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,27 (д, 9-81 Гц, 1Н), 6-((етил-дв)аміно)-2-(2-(метил-аз)-2Н- 16,79 (д, 9-9,5 ГЦ, 1Н), 2,51 (с, ЗН). індазол-5-іл)-4-(б-метилпіридин-3- іл)упіридоЇ3,2-с|піразин-З(2Н)-он о й
РХ-МС: т/ 425 (Ман). о ДИ ци ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 9,03 (с, н 1Н), 8,54 (т, 9У-5,3 Гц, 1Н), 8,35 (д, й 9-9,7 Гц, 1Н), 8,21 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н),
Приклад 326 | дк 7,77-7,69 (м, 2Н), 7,63 (д, У-9,5 Гц, 1Н), 7,06 (т, Уне-55,2 Гц, 1Н), 6,83 (д, У-9,6
Гу, 1Н), 6,47 (д, 9У-9,7 Гц, 1Н), 3,49 (с,
Е Е ЗН), 3,31 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 1,13 (т, 4-(6-(дифторметил)піридин-3-іл)-6- У-7,2 Гц, ЗН). (етиламіно)-2-(1-метил-б-оксо-1,6- дигідропіридин-З-іл)піридої|3,2- с|піразин-З(2Н)-он
М
-х / мб ки Ж РХ-МС: т/ 462 (МН).
АКА ик ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 9,06 (с, о м Й 1Н), 8,50 (т, 9У-5,7 Гц, 1Н), 8,38 (д, д 35-9,8 Гц, 1), 7,76 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 7,73 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,65 (д, У-9,6 Гц,
Приклад 327 --л ІН), 7,60 (д, 9-8,2 Гц, ІН), 7,33 (дд, 3У-8,5 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 6,99 (т, Уне-55,1
Е Е Гу, 1Н), 6,83 (д, У-9,6 Гц, 1Н), 3,75 (с, 4-(6-(дифторметил)піридин-3-іл)-2- ЗН), 3,32 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 2,56 (с, (1,2-диметил-1Н-бензо|Іімідазол-б- | ЗНУ, 1,14 (т, У-7,2 Гу, ЗН). іл)-6-(-етиламіно)піридої|З,2-с|піразин-
З(2Н)-он о ж
РХ-МС: т/ 462 (МН). о ся а ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 9,03 (с, ! 1Н), 8,38 (д, 9У-7,3 Гц, 1Н), 8,30 (д, й 93-2,6 Гц, 1Н), 8,09 (д, 9У-9,4 Гц, 1Н),
Приклад 328 | дк 7,82-7,77 (м, 2Н), 7,12 (д, У-9,6 Гц, 1Н), 7,04 (т, Уне-54,8 Гу, 1Н), 6,52 (д, У-9,7
Гу, ТТН), 6,39 (т, Уне-54,4 Гц, 1Н), 4,59
Е Е (тд, Удне-15,2 Гц, У-2,8 Гц, 2Н), 3,51 (с, 6-(2,2-дифторетокси)-4-(6- зн). (дифторметил)піридин-3-іл)-2-(1- метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)- піридоЇ3,2-с|піразин-З(2Н)-он
ХХ
Е
В м с у о вись РХ-МС: т/: 479 (МАН). н І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5: 9,20 (т, о 3-6,4 Гу, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,29 (д, 3-8,8 Гц, 1Н), 8,23 (д, 9У-2,9 Гц, 1Н),
Приклад 329 й" 7,79 (д, 4-94 Гц, 1Н), 7,73 (д, 94-9,0 ГЦ, 2Н), 7,01 (д, 9-96 Гц, 1Н), 7,01 (т, й й Уне-55,0 Гц, 1Н), 6,48 (д, У-9,8 Гц, 1Н), 4-(6--дифторметил)піридин-3-іл)-2-(1- 4,25-4,18 (м, 2Н), 3,50 (с, ЗН). метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)- 6-(2,2,2- трифторетил)аміно)піридоїЇЗ,2- с|піразин-З(2Н)-он
2н М
С я РХ-МС: тут 415 (Ме Н)». 2н Му І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5: 8,85 (д, о ож У-1,8 Гу, 1), 8,46 (с, 1Н), 8,35 (т, й 9-5,2 Гц, 1Н), 8,07 (дд, У-8,0 Гц, 22
Гц, 1Н), 7,94 (д, 9-14 Гц, 1Н), 7,67 (д, т
Приклад 330 | Че9 Гц, ІН), 7,61 (д, 9-95 ГЦ, МН),
ИЙ 7,А1 (дд, 959,1 ГЦ, 1,9 Гц, 1Н), 7,27 (д,
У-8,1 Гц, 1Н), 6,79 (д, 9У-9,5 Гц, 1Н), 6-(етиламіно)-2-(2-(метил-дз)-2Н- 3,36 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 2,50 (с, ЗН), індазол-5-іл)-4-(б-метилпіридин-3- 1,14 (т, 9-7,2 Гу, ЗН). іл)упіридоЇ3,2-с|піразин-З(2Н)-он
Загальний спосіб ПІ:
Кк,
А Кк, тк,
Ріпв
ХХ, ро си ВОВ(ОН), або Б.ВРІіп
ІРФ. основа 1) К,050,2Н,О ІРЯ/, основа дй -686263НнН уд --- уд З---- о Мн, о Мн, 2)1ОЇ о МН,
СІ СІ СІ
31 3.2 3.3 в, в В, в, в М в М тв врот в М В тв о оч тю иа абоВ,х Х-, Вг тка - -868686868686И6ИШЮОоЬ От д- - 6 6 6 6 6 'т'тРА Дня В о МН, основа о М о основа о М о
Кк; Кк; Я 3.4 3.5 3.6
Сполуки структури 3.6 отримували за схемою, показаною як загальний спосіб ІІ. Виходячи із заміщеного піразинону 3.1 (отриманого загальним способом І (стадії А-В)), цільову групу Ка вводили із застосуванням реакції перехресного сполучення Сузукі з отриманням вінільної похідної 3.2. Потім подвійний зв'язок в 3.2 окислювали з отриманням карбонілу 3.3. Цільову групу Н2 вводили із застосуванням реакції перехресного сполучення Сузукі з отриманням сполуки 3.4. Цільову групу Н5 вводили із застосуванням олефінування Хорнера-Вадсворта-
Еммонса, в результаті якої отримували біциклічний гетероцикл 3.5 після тандемної внутрішньомолекулярної циклізації. Зрештою, цільову групу К: вводили реакцією алкілування з отриманням сполуки структури 3.6.
Отримання прикладу 194 загальним способом ПІ:
М М
- ров' - - ЯМ Вг -- М
МОЄ РадррОСІ,,КоСО» и 1) К,О5О0,, 220
ХХ діоксан -ЕЮН ХК 2) Маію,, ТНЕ-Н,О о Мн. о Мн,
СІ СІ
Стадія А Стадія В -- - РіпВ нео оч с- ак Зо РОК)», КСО, Х-РПо5 о - мн, ман - діоксан - НО месм о МН,
СІ
Стадія С ОоСНЕ, Стадія О - - й мб зи и то. сне, шо мб зи и о м о обо; о МИ оон
Н ОМЕ 7
ОоСНЕ, Стадія Є ОоСНЕ,
Стадія А: 5-аміно-4-хлор-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-6-вінілпіразин-З(2Н)-он
Розчин 5-аміно-6-бром-4-хлор-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)/піразин-З(2Н)-ону (2 г, 5,67 ммоль, 1,0 екв., Загальний спосіб І, (стадії А-В)), 4,4,5,5-тетраметил-2-вініл-1,3,2-діоксаборолану (1,738 г, 11,34 ммоль, 2,0 екв.), Ра(арро Сі» (0,826 г, 1,13 ммоль, 0,2 екв.), КаСОз (2,336 г, 16,99 ммоль, 3,0 екв.) в діоксані/мє (он (48 мл, 3/1, об./06.) в атмосфері Мо» перемішували при 80 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш фільтрували і концентрували при зниженому тиску, залишок очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі з отриманням 5-аміно-4-хлор-2-(2- метил-2Н-індазол-5-іл)-6-вінілпіразин-З(2Н)-ону (1,02 г, вихід 60 95) у вигляді жовтого твердого залишку. РХ-МС (Е5І): т/2 302 МАНІ".
Стадія В: 4-аміно-5-хлор-1-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-6-оксо-1,6б-дигідропіридазин-3- карбальдегід
Розчин 5-аміно-4-хлор-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-6-вінілпіразин-З(2Н)-ону (1,6 г, 5,3 ммоль, 1,0 екв.), МаІОх (3,4 г, 15,9 ммоль, 3,0 екв.) і К2гО504-2Н2О (98 мг, 0,26 ммоль, 0,05 екв.) в
ТНЕ/НгО (20 мл, 3:1) перемішували при кімнатній температурі протягом З годин, і отриману в результаті суміш фільтрували і екстрагували ОСМ (50 мл х 3). Фільтрат промивали соляним розчином (30 мл), і об'єднані органічні шари сушили над Маг5Ох і концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі з отриманням 4-аміно-5-хлор-1-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3- карбальдегіду у вигляді білого твердого залишку (1 г, вихід 62 95). РХ-МС (Е5І): т/2 304 |МАНІ..
Стадія с. 4-аміно-5-(4--дифторметокси)феніл)-1-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-6-оксо-1,6- дигідропіридазин-3-карбальдегід
Розчин 4-аміно-5-хлор-1-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-6-оксо-1,6б-дигідропіридазин-3- карбальдегіду (650 мг, 2,15 ммоль, 1,0 екв.), 2-(4-(дифторметокси)феніл)-4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолану (934 мг, 3,46 ммоль, 1,6 екв.), РЖ(ОАс)» (52 мг, 0,215 ммоль, 0,1 екв.), Х-
Рпо5 (205 мг, 0,43 ммоль, 0,2 екв.), К»СОз (594 мг, 4,3 ммоль, 2,0 екв.) в діоксані/н2о (11 мл, 10/11, об./06.) перемішували при 110 С в атмосфері М» протягом З годин. Додавали НО, і отриману в результаті суміш екстрагували ЕІОАс (30 мл х 3), об'єднані органічні шари сушили над Маг5О»:, концентрували при зниженому тиску, залишок очищували колонковою флеш-
Зо хроматографією на силікагелі з отриманням 4-аміно-5-(4--(дифторметокси)феніл)-1-(2-метил-2Н- індазол-5-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбальдегіду (650 мг, вихід 69 95) у вигляді жовтого твердого залишку. РХ-МС (Е5І): т/2 412 |МАНІ".
Стадія р: 4-(4-(дифторметокси)феніл)-7-фтор-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридої3,2- с|Іпіридазин-3,6(2Н, 5Н)-діон
До суспензії 4-аміно-5-(4--дифторметокси)феніл)-1-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-6-оксо-1,6- дигідропіридазин-3-карбальдегіду (150 мг, 0,36 ммоль, 1,0 екв.) і етил 2-(діетоксифосфорил)-2- фторацетату (132 мг, 0,55 ммоль, 1,5 екв.) в МесмМ (5 мл) додавали ман (30 95 суспензія в мінеральному маслі, 175 мг, 2,19 ммоль, 6,0 екв.) кількома порціями при 0 "С в атмосфері М».
Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі отриману в результаті суміш виливали в охолоджений на льоду МНАСІ (насич. водн.) (10 мл), потім екстрагували Е(Ас (10 мл х 3), об'єднані органічні шари промивали соляним розчином (20 мл) і сушили над Маг50Оа, концентрували при зниженому тиску, залишок очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі З отриманням 4-(4-(дифторметокси)феніл)-7-фтор-2-(2-метил-2Н-індазол-5- іл)піридо|З,2-с|Іпіридазин-3,6(2Н, 5Н)-діону (120 мг, вихід 73 905) у вигляді жовтого твердого залишку. РХ-МС (Е5І): т/2 454 МАНІ". 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4-(дифторметокси)феніл)- 7- ртор-2-(2-метил-2Н-індазол-5- іл)піридо|З3,2-с|Іпіразин-З3(2Н)-он (приклад 194) отримували з 4-(4-(дифторметокси)феніл)-7- фтор-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридої|З,2-с|Іпіридазин-3,6(2Н, 5Н)-діону їі 2,2-дифторетил трифторметансульфонату способом, аналогічним способу, описаному у загальному способі І (Стадія РЕ). "НЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 8,56 (с, 1Н), 8,10 (д, 9У-10,0 Гц, 1Н), 8,07 (д, 9У-1,2 Гц, 1Н), 7,91 (д, 9-9,2 Гц, 2Н), 7,77 (д, 929,2 Гц, 1Н), 7,51 (дд, У-9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,41 (т, Уне-: 74,0 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9-92 Гц, 2Н), 6,50 (тт, Уне-54,0 Гц, 3,2 Гц, 1Н), 4,71 (тд, УнЕе-15,2 Гц, У-3,2 Гц, 2Н), 4,28 (с, ЗН).
РХ-МС (ЕБ5І): т/2 518 МАНІ".
Спосіб, наведений вище для загального способу І, застосовували для отримання наведених нижче сполук за умови використання відповідних вихідних сполук: -50 -- М Е мо РХ-МС (Е51І): т/: 482,1 (МАНІ. о ДЕ чо І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 8,50 (с, 1Н), 8,00 (д, 9У-1,2 Гц, 1), 7,94 (д,
У-10,4 Гц, 1Н), 7,88-7,83 (м, 2Н), 7,71
Приклад 195 (д, 4-9,2 Гц, 1Н), 7,45 (дд, 3-9,2 Гц, 2,0
Гц, 1Н), 7,35 (т, УНЕ-74,0 Гц, 1Н), 7,28-
ОС, 7,23 (м, 2Н), 4,42 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н), 4-(4-дифторметокси)феніл)-6-етокси- 4.23 (с, ЗН), 1,36 (т, 9-72 Гу, ЗН). 7-фтор-2-(2-метил-2Н-індазол-5- іл)піридо|3,2-с|піразин-З(2Н)-он -М --- М Е мор РХ-МС (Е51): т/: 481,2 (МАНІ. о Дн чит І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6: 8,58 (т,
Н 9-5,6 Гц, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,96-7,91 (м, 1Н), 7,90-7,79 (9У-8,4 Гц, 2Н), 7,68 (д,
Приклад 196 9-9,2 Гу, 1), 7,58 (д, 9У-11,2 Гц, 1Н), 7Т,А1 (дд, 929,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,31 (т, осн, Уне-74,4 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9-8,4 Гц, 2Н), 4-(4-(дифторметокси)феніл)-6- то (Є. зн), 3,955-3,33 (м, 2Н), 1,15 (т, (етиламіно)-7-фтор-2-(2-метил-2Н- -Т2 Гц, ЗН). індазол-5-іл)-піридої|З3,2-с|піразин-
З(2Н)-он
- -- мк хх Е
Ж РХ-МС (Е51): т/2 535,1 (МАНІ. о м М ев, ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б: 9,05 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,97 (д, 9У-1,2 Гц, 1Н), 7,80 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,77 (д, 9У-10,8
Приклад 197 Гц, 1), 7,69 (д, 4-8,8 Гц, 1Н), 7,43 (дд, 3-9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,33 (т, Уне-74,4 осн; Гц, 1Н), 7,19 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 4,22 (с, 4-(4-(дифторметокси)феніл)-7-фтор-2- | ЗН), 4,22-4,14 (м, 2Н). (2-метил-2Н-індазол-5-іл)-6-((2,2,2- трифторетил)-аміно)піридоїЇ3,2- с|піразин-З(2Н)-он
Отримання 4-(4-бромфеніл)-6-етокси-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридоїЇЗ,2-с|піразин-З(2Н)- ону (приклад 198)
Ме М
С С
-- м ху -- м хх тут СЛАТХ, ой у лення,
Н СивВг, месМю
Стадія А
Стадія В
МНВос Мн,
М М ли У - г шщ- М -- М мл мл - не - р о М о ж о М о
Н Н
Стадія С 5 Вг Вг
Стадія А: 4-(4-амінофеніл)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридо|З,2-с|Іпіридазин-3,6(2Н, 5Н)- діон
Розчин трет-бутил (4-(2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-3,6-діоксо-2,3,5,6-тетрагідропіридої|3,2- сІпіразин-4-ілуфеніл)укарбамату (отриманий із 4-хлор-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридої|3,2- сІпіридазин-3,6(2Н, 5Н)-діону і /(4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)феніл)боронової кислоти загальним способом І (Спосіб А, Стадія Е)) (180 мг, 0,372 ммоль) в ТЕА/ОСМ (1 мл/5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш екстрагували ЕАсС (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином (20 мл), сушили над Маг25О4 і концентрували при зниженому тиску, залишок очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі з отриманням 4-(4-амінофеніл)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридоЇ3,2-с|Іпіридазин-
З,6(2Н, 5Н)-діону (116 мг, вихід 79 90) у вигляді жовтого твердого залишку. РХ-МС (Е5І): т/2 385
ІМАНІ.
Стадія В: 4-(4-бромфеніл)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридоїЇ3,2-с|Іпіридазин-3,6(2Н, 5Н)-діон
До розчину 4-(4-амінофеніл)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридоїЇЗ3,2-с|Іпіридазин-3,6(2Н, 5Н)- діону (200 мг, 0,52 ммоль, 1,0 екв.) і СиВг (299 мг, 2,08 ммоль, 4,0 екв.) в АСМ (10 мл) додавали трет-бутилнітрит (215 мг, 2,08 ммоль, 4,0 екв.) при 0 "С по краплях протягом 10 хв. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Отриману в результаті суміш гасили Ма5Оз (насич. водн.) (20 мл), екстрагували ЕОАсС (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином (20 мл), сушили над Ма»5О5: і концентрували при зниженому тиску, залишок очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі з отриманням 4-(4- бромфеніл)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридо|3,2-с|Іпіридазин-3,б(2Н, 5Н)-діону у вигляді жовтого твердого залишку (70 мг, вихід 30 95). РХ-МС (ЕБІ): т/2 448 МАНІ.
Стадія С: 4-(4-бромфеніл)-6-етокси-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридоЇЗ,2-с|Іпіразин-З3(2Н)-он (приклад 198) отримували з 4-(4-бромфеніл)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридо|Ї3,2-с|Іпіридазин-3,б(2Н,
БН)-діону і йодетану загальним способом І (Спосіб А, Стадія Є).
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 (м. ч.): 8,49 (с, 1Н), 8,00 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,97 (д, 9-96 Гу, 1Н), 7,75 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,70 (д, У-9,2 Гц, 1Н), 7,64 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,45 (дд, У-8,8 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 6,95 (д, У-9,2 Гц, 1Н), 4,33 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н), 4,22 (с, ЗН), 1,32 (т, У-7,2 Гц, ЗН).
РХ-МС (Е5І): т/2 476, 478 МАНІ".
Отримання 4-(4-бромфеніл)-6-ізопропокси-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридо|3,2-с|піразин-
З(2Н)-ону (приклад 199) я / ЖЕ тя --М - м
Я сх А - м' ху же
КАК є их
Н С5.СО,, ОМЕ
Вг Вг 4-(4-бромфеніл)-6-ізопропокси-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридо/3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-он (приклад 199) отримували з 4-(4-бромфеніл)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридоїЇ3,2-с|Іпіридазин- 3,6(2Н, 5Н)-діону і 2-йодпропану загальним способом І (Спосіб А, Стадія Р).
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б (м. ч.): 8,49 (с, 1Н), 8,00 (дд, У-2,0 Гц, 0,8 Гц, 1Н), 7,96 (д, 3-9,4 Гц, 1Н), 7,74-7,68 (м, ЗН), 7,64 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 7,45 (дд, 9-91 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 6,90 (д, 3-9,4 Гц, 1Н), 5,15 (гепт, У-6,2 Гц, 1Н), 4,22 (с, ЗН), 1,30 (д, 9У-6,2 Гц, 6Н).
РХ-МС (Е5І): т/2 490, 492 МАНІ.
Отримання 4-(4-бромфеніл)-6-(2,2-дифторетокси)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридої|3,2- с|піразин-З3(2Н)-ону (приклад 200)
М ж -К7 - Н- М - м ш- АЙ с м7 ж М" се - То. ДисНЕ, о Ж М 07 сне, о М о ж сС5,сО,., ОМЕ
В Вг 4-(4-бромфеніл)-6-(2,2-дифторетокси)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридої3,2-с|Іпіразин-З(2Н)- он (приклад 200) отримували з 4-(4-бромфеніл)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридої|3,2- сІпіридазин-3,6(2Н, 5Н)-діону і 2,2-дифторетил трифторметансульфонату загальним способом (Спосіб А, Стадія Р).
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б (м. ч.): 8,51 (с, 1Н), 8,07 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 8,03 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,76 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,72 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,66 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,47 (дд, У-9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,08 (д, 929,2 Гу, 1Н), 6,41 (тт, Уне-54,4 Гу, 3,2 Гц, 1Н), 4,59 (тд, дне-15,2 Гц, 9У-3,2 Гц, 2Н), 4,23 (с, ЗН).
РХ-МС (Е51): т/2 512, 514 МАНІ".
Отримання 2-(бензо|4|гіазол-б-іл)-4-(4-бромфеніл)-6-(2,2-дифторетокси)піридоїЇ3,2-с|піразин-
З(2Н)-ону (приклад 201)
М М
СО СО
З м и Ж 8 м'я хх й Сивг, месм
МНВОос МН,
М М ві СО
М м' ул тпо7 ен, 5 м' ЗИ Же - С5,СО, я о Мото /- (|-ллЛ - - жк о як 07 енЕ,
ОМЕ
Вг Вг
Отримання здійснювали аналогічно способу, описаному в прикладі 198, 2-(бензо|д|гіазол-б- іл)-4-(4-бромфеніл)-6-(2,2-дифторетокси)-піридо|З,2-с|Іпіразин-З(2Н)-он (приклад 201) 5 отримували із трет-бутил (4-(2-(бензо|9|гіазол-б-іл)-3,6-діоксо-2,3,5,6-тетрагідропіридої|3,2- с|Іпіразин-4-іл/уфеніл)укарбамату із застосуванням стадії А-В (приклад 198) і 2,2-дифторетил трифторметансульфонату загальним способом І (Спосіб А, Стадія РЕ).
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 (м. ч.): 9,53 (с, 1Н), 8,54 (д, 9-2,1 Гц, 1Н), 8,25 (д, 9-8,7 Гу, 1Н), 8,07 (д, 9У-9,4 Гц, 1Н), 7,85 (дд, У-8,7 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,76 (д, 9-86 Гц, 2Н), 7,66 (д, 9-86 Гц, 10. 2Н), 7,09 (д, У-9,4 Гц, 1Н), 6,41 (тт, Уне-54,4, 3,4 Гц, 1Н), 4,60 (тд, У-15,2, 3,4 Гц, 2Н).
РХ-МС (Е5І): т/2 515, 517 МЕНЕ.
Отримання 2-(бензо|д|гіазол-б-іл)-4-(4-бромфеніл)-6-ізопропоксипіридоїЇЗ,2-с|піразин-З(2Н)- ону (приклад 202)
М М с СО
М
5 м' ул ЖК 8 м уже ! о Ж М о 0-З-5-25352З007- о й М А н С5,СО., ОМЕ
Вг Вг 2-(бензо|д|гіазол-б-іл)-4-(4-бромфеніл)-6-ізопропоксипіридоїЇ3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-он (приклад 202) отримували із 2-(бензо|д4|гіазол-б-іл)-4-(4-бромфеніл)піридо|3,2-с|Іпіридазин-3,6б(2Н, 5Н)- діону і 2-йодпропану загальним способом І (Спосіб А, Стадія РЕ).
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 9,53 (с, 1Н), 8,52 (д, 9-21 Гц, 1Н), 8,24 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,96 (д, 4-9,4 Гц, 1Н), 7,83 (дд, У-8,7, 21 Гц, 1Н), 7,72 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 7,65 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 6,93 (д, 3-9,4 Гц, 1Н), 5,16 (гепт, уУ-6,4 Гц, 1Н), 1,31 (д, У-6,4 Гц, 6Н).
РХ-МС (Е5І): т/2 493, 495 |МАНІ..
Отримання 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4-(дифторметокси)феніл)-2-(3-(диметиламіно)-2-метил- 2Н-індазол-5-іл)піридої|3,2-с|Іпіразин-З3(2Н)-ону (приклад 203) і 4-(4-(дифторметокси)феніл)-6- (диметиламіно)-2-(3-(диметиламіно)-2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридоїЇ3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-ону (приклад 204)
по - п «Кн по ще б
Стадія А: 2-(3-бром-2-метил-2Н-індазол-5-іл)-6-(2,2-дифторетокси)-4-(4- (дифторметокси)феніл)піридоїЇЗ3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-он
До суспензії 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4-(дифторметокси)феніл)-2-(2-метил-2Н-індазол-5- іл)піридо|З3,2-с|Іпіразин-З3(2Н)-ону (приклад 125) (200 мг, 0,4 ммоль, 1,0 екв.) в АСМ (4 мл) додавали МВ5 (75 мг, 0,42 ммоль, 1,05 екв.). Потім реакцію перемішували при 80 "С протягом З годин. Реакцію концентрували при зниженому тиску, і залишок очищували безпосередньо колонковою флеш-хроматографією на силікагелі з отриманням 2-(3-бром-2-метил-2Н-індазол-5- іл)-6-(-2,2-дифторетокси)-4-(4--дифторметокси)феніл)піридо|З,2-с|Іпіразин-3(2Н)-ону (160 мг, вихід 69 90) у вигляді жовтого твердого залишку. РХ-МС (Е5І): т/2 578; 580 ІМ-АНГ.
Стадія В: 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4-(дифторметокси)феніл)-2-(3-(диметиламіно)-2-метил- 2Н-індазол-5-іл)піридої|З3,2-с|піразин-З(2Н)-он ї 4-(4--дифторметокси)феніл)-6-(диметиламіно)-2- (З3-(диметиламіно)-2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридоїЇ3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-он
До суспензії 2-(3-бром-2-метил-2Н-індазол-5-іл)-6-(2,2-дифторетокси)-4-(4- (дифторметокси)феніл)піридоїЇЗ3,2-с|піразин-З(2Н)-ону (160 мг, 0,28 ммоль, 1,0 екв.) в толуолі (З мл) додавали С52СОз (90 мг, 0,28 ммоль, 1,0 екв.), Раг(аба)з (25 мг, 0,028 ммоль, 0,10 екв.), Ки-
Ріпоз (26 мг, 0,055 ммоль, 0,2 екв.) і диметиламін (2 М в ТНЕ) (1,4 мл, 2,8 ммоль, 10,0 екв.).
Потім реакцію герметично закривали у стійкій до тиску пробірці і перемішували при 100 С протягом 5 годин в атмосфері Мг. Реакцію охолоджували до кімнатної температури і концентрували при зниженому тиску, а залишок очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі і преп. ОФ-ВЕРХ з отриманням 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4-(дифторметокси)феніл)- 2-(3-(диметиламіно)-2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридої!З3,2-с|піразин-З(2Н)-ону (приклад 203) і 4-(4- (дифторметокси)-феніл)-6-(диметиламіно)-2-(3-(диметиламіно)-2-метил-2Н-індазол-5- іл)піридо|З3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-ону (приклад 204).
Приклад 203:
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б (м. ч.): 8,11 (с, 1Н), 8,08 (д, 9У-9,4 Гу, 1Н), 7,87 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,55 (д, У-9,2 Гц, 1Н), 7,36 (д, 9У-10,6 Гц, 1Н), 7,35 (т, Уне-74,0 Гц, 1Н), 7,26 (д, 9У-8,2 Гц, 2Н), 7,06 (д, 99,3 Гу, 1Н), 6,41 (тт, Уне-54,4 Гц, У-3,3 Гц, 1Н), 4,59 (тд, дне-15,1 Гц, У-3,3 Гц, 2Н), 3,99 (с, ЗН), 2,97 (с, 6Н).
Зо РХ-МС (Е5І): т/2 543 МАНІ".
Приклад 204:
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б (м. ч.): 8,04 (дд, У-2,0, 0,8 Гц, 1Н), 7,93-7,84 (м, 2Н), 7,76 (д, я-9,8 Гу, 1), 7,52 (дд, У-9,1, 0,8 Гц, 1Н), 7,33 (дд, У-9,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,91 (т, Уне-74,2, 1Н), 7,27 (д, У-9,8 Гц, 1Н), 7,22-7,16 (м, 2Н), 3,99 (с, ЗН), 3,23 (с, ЗН), 3,17 (с, ЗН), 2,96 (с, 6Н).
РХ-МС (Е5І): т/2 506 МАНІ».
Отримання 4-(4-(дифторметокси)феніл)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-б6- пропілпіридоїЇЗ,2- с|піразин-З3(2Н)-ону (приклад 205) дй-о ме с дО м ех - - віма7 97 - - о М сі ОО о М и Ре(асас).;, ТНЕ, ММР
Осн, ОСНЕ,
До суміші б-хлор-4-(4--дифторметокси)феніл)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридої3,2- с|Іпіразин-З3(2Н)-ону (отриманого з 4-хлор-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридоїЇЗ3,2-с|Іпіридазин-
З3,6(2Н, 5Н)-діону ої /2-(4--дифторметокси)-феніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану загальним способом І (Спосіб С, Стадія Е, С) (120 мг, 0,26 ммоль, 1,0 екв.) і Ре(асас)з (93 мг, 0,26 ммоль, 1,0 екв.) в ТНЕ (5 мл) і ММР (1 мл) додавали н-пропілмагнійбромід (1 М в діетиловому етері) (4,0 мл, 4,0 ммоль, 15,4 екв.) по краплях при 0 "С в атмосфері М». Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і гасили акуратно крижаною водою (10 мл). Неочищену суміш екстрагували ЕТАс (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином (20 мл), сушили над Ма»5О5: і концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищували преп. ОФ-ВЕРХ з отриманням /-4-(4- (дифторметокси)феніл)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-6-пропілпіридоїЇЗ,2-с|Іпіразин-З(2Н)-ону (приклад 205).
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б (м. ч.): 8,51 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,99 (д, 9-91 Гц, 1Н), 7,83 (д, 3-86 Гц, 2Н), 7,72 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,49 (д, 9-91 Гц, 1Н), 7,35 (т, Уне-72,0 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9-93
Гц, 1Н), 7,26 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 4,23 (с, ЗН), 2,78 (т, У-7,4 Гц, 2Н), 1,82-1,61 (м, 2Н), 0,94 (т, 9-74
Гц, ЗН).
РХ-МС (Е5І): т/2 462 МАНІ».
Отримання 4-циклогексил-6-(2,2-дифторетокси)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридої3,2- с|піразин-З3(2Н)-ону (приклад 206) ик Мт мав ши
Я х та то" ен, - хх СУ Ах з
Стадія А: 4- хлор-6-(2,2-дифторетокси)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридо|З,2-с|піразин-
З(2Н)-он
Суміш 4,6-дихлор-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридо|З,2-с|піразин-З3(2Н)-ону (300 мг, 0,87 ммоль, 1,0 екв., отриманого загальним способом | (Спосіб А, Стадії А-О0), 2,2-дифторетил трифторметансульфонату (278 мг, 1,3 ммоль, 1,49 екв.) і С52С0Оз (565 мг, 1,7 ммоль, 1,95 екв.) в
ОМЕ (8 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом З годин і гасили крижаною водою (10 мл). Неочищену суміш екстрагували ЕІОАс (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином (20 мл), сушили над Ма»5О: і концентрували при зниженому тиску.
Неочищений залишок очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі з отриманням 4-хлор-6-(2,2-дифторетокси)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридо|З,2-с|Іпіразин-З(2Н)- ону (250 мг, вихід 74 90) у вигляді жовтого твердого залишку. РХ-МС (ЕБІ): т/2 392 |МАНІ..
Стадія В: 4-циклогексил-6-(2,2-дифторетокси)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридоїЇ3,2- с|Іпіразин-З(2Н)-он
Суміш 4-хлор-6-(2,2-дифторетокси)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-2Н, ЗН-піридоїЗ3,2-с|піразин-
З-ону (100 мг, 0,26 ммоль, 1,0 екв.), Ре(асас)з (90 мг, 0,26 ммоль, 1,0 екв.) і суміші ММР/ТНЕ (0,5 мл/5 мл) перемішували при 0 "С в атмосфері М». По краплях додавали циклогексилмагнійбромід (1 М в діетиловому етері) (2,6 мл, 2,6 ммоль, 10,0 екв.) при 0 "С. Потім суміш нагрівали до
Зо кімнатної температури і перемішували протягом ночі, реакцію контролювали ТШХ, після завершення реакцію гасили крижаною водою (10 мл), неочищену суміш екстрагували Е(Ас (10 мл х 3), об'єднані органічні шари промивали соляним розчином (30 мл), сушили над Ма250» і концентрували при зниженому тиску, неочищений залишок очищували преп. ОФ-ВЕРХ з отриманням 4-циклогексил-6-(2,2-дифторетокси)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридоїЇ3,2- с|піразин-З(2Н)-ону (приклад 206).
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б (м. ч.) 8,48 (с, 1Н), 7,99-7,92 (м, 2Н), 7,69 (д, 9-91 Гц, 1), 7,39 (дд, уУ-9,1, 2,0 Гц, 1Н), 7,02 (д, У-9,4 Гц, 1Н), 6,50 (т, Уне-54,2 Гц, 1Н), 4,79 (тд, Уне-15,1, 3,2
Гу, 2Н), 4,22 (с, ЗН), 2,36-2,32 (м, 1Н), 1,88-1,69 (м, 4Н), 1,63-1,55 (м, 2Н), 1,43-1,19 (м, 4Н).
РХ-МС (Е5І): т/2 439 МАНІ».
Отримання 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4-гідроксифеніл)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридоїЇ3,2- с|піразин-З3(2Н)-ону (приклад 207) " не
М ето -0 М 0 ни бор ть -- КМ му 01 о й 07 енЕ, о -д- МЕ о7 он, РО(ОАС);, Х-Рпов, діоксан-Н,О
СІ он
Суміш //4-хлор-6-(2,2-дифторетокси)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридо|З3,2-с|піразин-З(2Н)- ону (100 мг, 0,25 ммоль, 1,0 екв.), РЯ(ОАсС)» (12 мг, 0,05 ммоль, 0,2 екв.), КаСОз (105 мг, 0,75 ммоль, 3,0 екв.) і (4-гідроксифеніл)-боронової кислоти (53 мг, 0,38 ммоль) в суміші діоксан/вода (5 мл, 10/1, об./о06.) перемішували при 100 "С в атмосфері М». Потім реакційну суміш виливали в крижану воду (10 мл) і екстрагували ЕЮАс (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином (20 мл), сушили над Ма»5О: і концентрували при зниженому тиску.
Неочищений залишок очищували преп. ОФ-ВЕРХ з отриманням 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4- гідроксифеніл)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридо|З,2-с|піразин-З3(2Н)-ону (приклад 207).
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 (м. ч.): 8,49 (с, 1Н), 8,04-7,97 (м, 2Н), 7,77-7,62 (м, ЗН), 7,44 (дд, 9-91, 1,9 Гц, 1Н), 7,03 (д, 9У-9,4 Гц, 1Н), 6,83 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,42 (тт, Уне-54,5, 3,5 Гц, 1Н), 4,61 (тд, У-15,0, 3,5 Гц, 2Н), 4,22 (с, ЗН).
РХ-МС (Е5І): т/2 450 МАНІ».
Отримання 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4--(дифторметокси)феніл)-2-(3-етил-2-метил-2Н-індазол-
Б-іл)піридо|3,2-с|Іпіразин-З3(2Н)-ону (приклад 208) нм Зоре о й м 07 оне, о мб» о
Стадія А: 1-(5-бром-2-метил-2Н-індазол-З3-іл)етанол
До розчину 5-бром-2-метил-2Н-індазолу (500 мг, 2,37 ммоль, 1 екв.) в ТНЕ (10 мл) по краплях додавали п-ВиїГ і (2,5 М в гексані) (4,7 мл, 11,85 ммоль, 5 екв.) при -65 "С в атмосфері
М2. Через З години додавали ацетальдегід (5 М в ТНЕ) (0,6 мл, 3,0 ммоль, 1,27 екв.). Потім реакцію повільно нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 16 годин.
Реакційну суміш виливали в насичений водний МНАСІ (10 мл) і екстрагували Е(ОАсС (10 мл х 3).
Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином (20 мл), сушили над Ма25Ох» і концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищували колонковою флеш- хроматографією на силікагелі з отриманням 1-(5-бром-2-метил-2Н-індазол-З3-іл)уетанолу (500 мг, вихід 83 90) у вигляді жовтого твердого залишку. РХ-МС (Е5І): т/2 255, 257 МАНІ.
Стадія В: 5-бром-3-етил-2-метил-2Н-індазол
Суміш 1-(5-бром-2-метил-2Н-індазол-З-іл)летанолу (200 мг, 0,78 ммоль, 1 екв.),, триетилсилану (453 мг, 3,9 ммоль, 5 екв.), ТЕА (889 мг, 7,8 ммоль, 10 екв.) в ОСМ (5 мл) перемішували при 40 "С протягом 16 годин. Потім суміш виливали в насичений водний МансСОз (10 мл) при 0 "С і екстрагували ОСМ (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5Оа, концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищували колонковою флеш- хроматографією на силікагелі з отриманням 5-бром-3-етил-2-метил-2Н-індазолу (80 мг, вихід 43 Фо) у вигляді жовтого твердого залишку. РХ-МС (ЕІ): т/2 239, 241 |ІМАНЕ. 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4-(дифторметокси)феніл)-2-(3-етил-2-метил-2Н-індазол-5- іл)піридо|З3,2-с|Іпіразин-3(2Н)-он (приклад 208) отримували із 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4-
Зо (дифторметокси)феніл)піридо|3,2-с|Іпіразин-3(2Н)-ону ії / 5-бром-3-етил-2-метил-2Н-індазолу загальним способом ІІ (Спосіб А, Стадія (с).
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6: 8,13 (д, У-9,2 Гц, 1Н), 8,07 (дд, У-2,0 Гц, 0,68 Гц, 1Н), 7,93 (д, 98,8 Гц, 2Н), 7,68 (дд, У-9,2 Гц, 0,8 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 9У-8,8 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 7,41 (т, Унее: 74,0 Гц, 1Н), 7,31 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,13 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 6,47 (тт, Уне-54,4 Гц, 3,2 Гц, 1Н), 4,65 (тд,
Уне-15,2 Гу, 3,2 Гц, 2Н), 4,20 (с, ЗН), 3,17 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 1,33 (т, 9-7,2 Гц, ЗН).
РХ-МС (Е5І): т/2 528 МАНІХ.
Отримання 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4-(дифторметокси)феніл)-8-(гідроксиметил)-2-(2-метил- 2Н-індазол-5-іл)піридо|3,2-с|Іпіразин-З3(2Н)-ону (приклад 209) і 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4- (дифторметокси)феніл)-8-(дифторметил)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридоїЗ3,2-с|піразин-З(2Н)- ону (приклад 210)
М ТНРО м но м й У -Е
Я нов
Мм' ж мМм' шутсе о ря МЕ 7 не, 1М НС о Ж-б 2 он, МпО,
Стадія А Стадія В
ОсНЕ, ОСНЕ,
о м м -- мб х дО м ху о ка 07 еснЕ, - о я о7 НЕ,
Стадія С
ОСНЕ, ОСНЕ,
Стадія А: 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4--(дифторметокси)феніл)-8-(гідроксиметил)-2-(2-метил- 2Н-індазол-5-іл)піридо|3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-он
До розчину 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4-(дифторметокси)феніл)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-8- ((тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси)метил)піридоїЇ3,2-с|Іпіразин-З3(2Н)-ону (приклад 142, отриманого з (Е)-метил 4-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілокси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бут- 2-еноату (посилання: Тетрапейдгоп 2012, 68, 3444-3449) загальним способом І (Спосіб А, стадія
Е-Р) (180 мг, 0,3 ммоль, 1,0 екв.) в діоксані (З мл) додавали 1М НС (водн.) (1 мл, 1 ммоль, 3,3 екв.) при кімнатній температурі, і отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Потім реакцію гасили крижаною водою (20 мл), екстрагували
ЕОАс (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином (20 мл), сушили над
Маг25О4 і концентрували при зниженому тиску, залишок очищували колонковою флеш- хроматографією на силікагелі з отриманням 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4-(дифторметокси)феніл)- 8-(гідроксиметил)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридоїЇ3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-ону (приклад 209).
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б (м. ч.): 8,50 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,84 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,70 (д, 929,6 Гц, 1Н), 7,49 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,34 (т, Уне-:74,0 Гц, 1Н), 7,24 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 6,39 (тт, Уне-54,4 Гц, 3,2 Гц, 1Н), 5,63 (с, 1Н), 4,83 (с, 2Н), 4,58 (тд, дне-15,2 Гц, 3,2 Гц, 2Н), 4,22 (с, ЗН).
РХ-МС (Е5І): т/2 530 (МААНІ".
Стадія В: 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4--(дифторметокси)феніл)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-3- оксо-2,3-дигідропіридої|З,2-с|Іпіридазин-8-карбальдегід
До розчину 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4-(дифторметокси)феніл)-8-(гідроксиметил)-2-(2-метил- 2Н-індазол-5-іл)піридої|З3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-ону (60 мг, 0,1 ммоль, 1,0 екв.) в СНСІз (5 мл) додавали свіжоактивований МпОг (96 мг, 1,0 ммоль, 10,0 екв.) однією порцією. Потім отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Протікання реакції контролювали ТШХ. Після завершення реакційну суміш фільтрували через короткий шар
Сеїйеф, фільтрат концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного 6-(2,2- дифторетокси)-4-(4-(дифторметокси)феніл)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-3-оксо-2,3- дигідропіридоЇЗ3,2-с|Іпіридазин-8-карбальдегіду (50 мг) у вигляді жовтого твердого залишку, який
Зо застосовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС: т/2 528 МАНІ".
Стадія С: 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4-(дифторметокси)феніл)-8-(дифторметил)-2-(2-метил-2ІН- індазол-5-іл)піридоЇ3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-он
До розчину 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4-(дифторметокси)феніл)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-3- оксо-2,3-дигідропіридо|3,2-с|Іпіридазин-8-карбальдегіду (50 мг, неочищений) в ОСМ (3 мл) додавали СА5Т (46 мг) при -60 "С. Після додання його нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом додаткових 16 годин. Після завершення реакції додавали крижану воду (10 мл) і екстрагували ЕТОАс (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином (20 мл), сушили над Маг25О0:5 і концентрували при зниженому тиску, залишок очищували преп. ОФ-ВЕРХ з отриманням 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4--дифторметокси)феніл)-8- (дифторметил)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридо|З3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-ону (приклад 210).
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б (м. ч.): 8,53 (с, 1Н), 8,08 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,86 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,73 (д, 99,2 Гц, 1Н), 7,51 (дд, 929,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,45 (т, УнЕе-:53,6 Гц, 1Н), 7,36 (т,
Уне-74,0 Гу, 1Н), 7,30-7,25 (м, ЗН), 6,41 (тт, Уне-54,4 Гц, 3,2 Гц, 1Н), 4,61 (тд, Уне-15,2 Гц, 3,2 Гц, 2Н), 4,23 (с, ЗН).
РХ-МС (Е5І): т/2 550 (М-АНІ".
Отримання 56-(2,2-дифторетокси)-4-(4--(дифторметокси)феніл)-8-((диметиламіно)метил)-2-(2- метил-2Н-індазол-5-іл)піридої|3,2-с|Іпіразин-З3(2Н)-ону (приклад 211)
--х Ві м - к - Ж м из м7 их - м зро. МС ка ко МН(Ме»), НСІ сіль и 2 ТЕАОсМ о й осн армансо, ме о я о7 сне,
Стадія А: (6-(2,2-дифторетокси)-4-(4--(дифторметокси)феніл)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-3- оксо-2,3-дигідропіридо|З,2-с|Іпіразин-8-ілуметилметансульфонат
До розчину 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4-(дифторметокси)феніл)-8-(гідроксиметил)-2-(2-метил- 2Н-індазол-5-іл)піридо|З,2-с|піразин-З(2Н)-ону (90 мг, 0,17 ммоль, 1,0 екв., приклад 209) в ОСМ (З мл) додавали М5СЇІ (29 мг, 0,25 ммоль, 1,47 екв.) і ТЕА (34 мг, 0,34 ммоль, 2,0 екв.) при кімнатній температурі, і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Потім реакційну суміш виливали в крижану воду (10 мл) і екстрагували Е(ОАсС (10 мл х 3).
Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином (20 мл), сушили над Ма25Ох» і концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищували колонковою флеш- хроматографією на силікагелі з отриманням (6-(2,2-дифторетокси)-4-(4-(дифторметокси)феніл)- 2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-3-оксо-2,3-дигідропіридо|З3,2-с|піразин-8-ілуметилметансульфонату (90 мг, вихід 87 9о) у вигляді жовтого твердого залишку. РХ-МС: т/2 608 |МАНІ..
Стадія В: 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4--дифторметокси)феніл)-8-((диметиламіно)метил)-2-(2- метил-2Н-індазол-5-іл)піридо|3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-он
До розчину (6-(2,2-дифторетокси)-4-(4-(дифторметокси)феніл)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-3- оксо-2,3-дигідропіридоїЇЗ,2-с|Іпіразин-8-ілуметил-метансульфонату (50 мг, 0,08 ммоль, 1,0 екв.) в
ОМ5О (3 мл) додавали сіль МН(Ме)» НСІ (33 мг, 0,41 ммоль, 5,1 екв.), Маї (23 мг, 0,16 ммоль, 2,0 екв.) ї МансСоО»з (14 мг, 0,16 ммоль, 2,0 екв.) при кімнатній температурі, і реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 2 годин. Потім реакційну суміш виливали в крижану воду (10 мл) і екстрагували ЕІЮАс (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином (20 мл), сушили над Маг25О4 і концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищували преп. ОФ-ВЕРХ з отриманням 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4--дифторметокси)феніл)-8- ((диметиламіно)метил)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридоїЇЗ,2-с|Іпіразин-З(2Н)-ону (приклад 211).
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б (м. ч.) 8,52 (с, 1Н), 8,05 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,84 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,72 (д, 959,2 Гц, 1Н), 7,49 (дд, 9У-9,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,36 (т, Уне-74,0 Гц, 1Н), 7,25 (д, 9-8,8 Гц, 2Н), 6,96 (с, 1Н), 6,40 (тт, Уне-54,4, 3,4 Гу, 1Н), 4,23 (с, ЗН), 3,77 (с, 2Н), 2,29 (с, 6Н).
РХ-МС (Е5І): т/2 557 МАНІ».
Отримання 8-аміно-6-(2,2-дифторетокси)-4-(4-(дифторметокси)-феніл)-2-(2-метил-2Н-
Зо індазол-5-іл)піридоЇ3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-ону (приклад 212) --О м ж» -д ми то -- ах зро. - У ро ВР дя
Стадія А: 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4--(дифторметокси)феніл)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-3- оксо-2,3-дигідропіридо|3,2-с|Іпіридазин-8-карбонова кислота
До суміші 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4-(дифторметокси)феніл)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-3- оксо-2,3-дигідропіридо|З3,2-с|Іпіридазин-8-карбальдегіду (120 мг, 0,23 ммоль, 1,0 екв., отриманого згідно з прикладом 210 Стадія В) і НСО-Н (0,1 мл, 2,65 ммоль, 11,5 екв.) в Н2гО (0,5 мл) повільно додавали НгО» (30 мас. 95 в НО, 0,1 мл, 1,14 ммоль, 5 екв.) при 4 "С, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 6 годин. Потім суміш виливали в НгО (10 мл) і екстрагували
ЕОАсС (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином (20 мл), сушили над
Маг5О».4 і концентрували при зниженому тиску, неочищений залишок очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі З отриманням 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4- (дифторметокси)феніл)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-3-оксо-2,3-дигідропіридоїЇЗ3,2-с|Іпіридазин-8- карбонової кислоти (80 мг, вихід 52 95) у вигляді жовтого твердого залишку. РХ-МС (ЕБ5І): т/2 544 МАНІ.
Стадія В: 8-аміно-6-(2,2-дифторетокси)-4-(4--(дифторметокси)-феніл)-2-(2-метил-2Н-індазол-
Б-іл)піридо|3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-он
До розчину 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4-(дифторметокси)феніл)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-3- оксо-2,3-дигідропіридо|З,2-с|Іпіридазин-8-карбонової кислоти (80 мг, 0,15 ммоль, 1,5 екв.) в ОМЕ
(2 мл) додавали ТЕА (22 мг, 0,22 ммоль, 1,45 екв.) і ОРРА (61 мг, 0,22 ммоль, 1,45 екв.), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Потім до розчину додавали 0,3 мл води, і реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом ночі. Реакцію охолоджували до кімнатної температури, виливали в НгО (10 мл) і екстрагували ЕЮАс (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином (20 мл), сушили над Маг5Ох і концентрували при зниженому тиску, неочищений залишок очищували преп. ОФ-ТШХ з отриманням 8-аміно-6-(2,2- дифторетокси)-4-(4--дифторметокси)феніл)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридоїЇ3,2-с|піразин-
З(2Н)-ону (приклад 212).
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 (м. ч.): 8,49 (с, 1Н), 8,05 (д, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,83 (д, 9-8,8 Гу, 2Н), 7,69 (д, 9-92 Гц, 1Н), 7,51 (дд, 9У-9,2 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 7,32 (т, Уне: 74,0 Гу, 1Н), 7,23-7,14 (м,
АН), 6,31 (тт, Уне-54,0 Гц, 3,6 Гц, 1Н), 5,83 (с, 1Н), 4,47 (тд, 9У-14,8 Гц, 3,6 Гц, 2Н), 4,22 (с, ЗН).
РХ-МС (Е5І): т/2 515 (МААНІ».
Отримання 6-(2,2-дифторетокси)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-4- (триметилсиліл)етиніл)піридоїЇЗ3,2-с|Іпіразин-3(2Н)-ону (приклад 213), 6-(2,2-дифторетокси)-4- етиніл-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридо|3,2-с|Іпіразин-З3(2Н)-ону (приклад 214) і 4-(1 Н-піразол-
З-іл)уетиніл)-6-(2,2-дифторетокси)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридоїЇЗ3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-ону (приклад 215) ух жк ке ово з пвшвп- т тм ов Хе С Хе
ХК РФ(РРАзда діоковн о я о7 сне, рот на " стан | стадяв ЇЇ а -Х х / -О м зоре рот о - М 07 онЕ,
Стадія С ДІ "Ух
ІМ
Стадія А: 6-(2,2-дифторетокси)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-4- ((триметилсиліл)етиніл)піридоїЗ3,2-с|піразин-З(2Н)-он
Суміш //4-хлор-6-(2,2-дифторетокси)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридо|З3,2-с|піразин-З(2Н)- ону (180 мг, 0,46 ммоль, 1,0 екв., отриманого згідно з прикладом 206 Стадія А), триметилі((трибутилстаніл)етиніл)силану (268 мг, 0,69 ммоль, 1,5 екв.) і РД(РРз)4 (58 мг, 0,05 ммоль, 0,11 екв.) в діоксані (5 мл) перемішували при 80 "С в атмосфері М2 протягом 15 годин.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, неочищений залишок очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі з отриманням 6-(2,2-дифторетокси)-2-(2- метил-2Н-індазол-5-іл)-4-(триметилсиліл)етиніл)піридоїЇ3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-ону (приклад 213).
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 (м. ч.): 8,50 (с, 1Н), 8,08 (д, 9-96 Гц, 1Н), 7,98 (д, 9-1,6 Гу,
Зо 1Н), 7,70 (д, 9-92 Гц, 1Н), 7,41 (дд, У-9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,09 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 6,54 (тт, Уне-54,8
Гу, 3,6 Гц, 1Н), 4,82 (тд, Уне-14,4 Гц, 3,6 Гц, 2Н), 4,22 (с, ЗН), 0,28 (с, 9Н).
РХ-МС (Е5І): т/2 454 МАНІ".
Стадія В: 6-(2,2-дифторетоксі)-4-етиніл-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридо|З,2-с|піразин-
З(2Н)-он
Суміш 6-(2,2-дифторетокси)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-4- ((триметилсиліл)етиніл)піридоїЇЗ3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-ону (126 мг, 0,28 ммоль, 1,0 екв.) і С52бОз (183 мг, 0,56 ммоль, 2,0 екв.) в 2,2-дифторетан-1-олі (4 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Отриману в результаті суміш виливали в Н2гО (10 мл) і екстрагували ЕОАс (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином (20 мл), сушили над Маг50О5 і концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі з отриманням 6-(2,2-дифторетоксі)-4-етиніл-2- (2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридоїЇЗ3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-ону (приклад 214).
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 (м. ч.): 8,51 (с, 1Н), 8,08 (д, 9-9,2 Гц, 1Н), 7,99 (д, 9-1,6 Гу, 1Н), 7,72 (д, 9-96 Гц, 1Н), 7,41 (дд, У-9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,10 (д, У-9,2 Гу, 1Н), 6,52 (тт, Уне-54,4
Гу, 3,2 Гу, 1Н), 5,02 (с, 1Н), 4,83 (тд, Уне-:14,68 Гц, 3,2 Гц, 2Н), 4,23 (с, ЗН).
РХ-МС (ЕІ): т/2 382 (МАНІ.
Стадія С. 4-((1Н-піразол-З3-іл)етиніл)-6-(2,2-дифторетокси)-2-(2-метил-2Н-індазол-5- іл)піридо|З,2-с|Іпіразин-З(2Н)-он
Суміш 6-(2,2-дифторетоксі)-4-етиніл-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридоїЇЗ3,2-с|піразин-З(2Н)- ону (50 мг, 0,13 ммоль, 1,0 екв.), ОІРЕА (50 мг, 0,39 ммоль, 3,0 екв.), РД(РРАз)2Сі2 (10 мг, 0,013 ммоль, 0,1 екв.), 3-йод-1Н-піразолу (101 мг, 0,52 ммоль, 4,0 екв.) і Си! (25 мг, 0,13 ммоль, 1,0 екв.) в ОМЕ (5 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері М2 протягом 4 годин.
Потім реакційну суміш виливали в НгО (10 мл) і екстрагували ЕІЮАс (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином (20 мл), сушили над Маг5Ох і концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищували преп. ОФ-ВЕРХ з отриманням 4-(1Нн- піразол-З3-іл)етиніл)-6-(2,2-дифторетокси)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридо|3,2-с|Іпіразин-З(2Н)- ону (приклад 215).
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 (м. ч.): 13,39 (уш, с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,09 (д, 9-9,2 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,91-7,81 (м, 1Н), 7,72 (д, 9-9,2 Гу, 1Н), 7,44 (дд, 929,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,11 (д, У-9,2
Гу, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 6,55 (тт, Уне-54,4 Гц, 3,2 Гц, 1Н), 4,88 (тд, Уне-14,8 Гц, 3,2 Гц, 2Н), 4,23 (с,
ЗН).
РХ-МС (Е5І): т/2 448 МАНІ».
Отримання 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4--(дифторметокси)феніл)-2-(4- оксоциклогексил)піридої|З,2-с|Іпіразин-З(2Н)-ону (приклад 216) 8 г. Фе мб хх хх мох ех о 4 Ми о7 ен, пет о 4 М о7 сне, 2) КЦ(РРПЬ)8СІ, Н. толуол
ОСНЕ, ОоСНЕ,
Розчин 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4--дифторметокси)феніл)-2-(1,4-діоксаспіро|4,5|дец-7-ен-8- іл)піридо|ЇЗ3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-ону (отриманий З 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4- (дифторметокси)феніл)піридо|З3,2-с|Іпіразин-З(2Н)-ону і 1,4-діоксаспіро|4,5|дец-7-ен-8-іл трифторметансульфонату загальним способом ІІ (Спосіб А, Стадія )) (10 мг, 0,0197 ммоль) і конц. НСІ (0,1 мл) в ТНЕ (1,5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Реакцію виливали в насичений водний Мансоз (5 мл) і екстрагували ЕА (5 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином (20 мл), сушили над Маг5Ох і концентрували при зниженому тиску. Потім суміш залишку і КА(РРПз)зСІ (18 мг, 0,0197 ммоль) в толуолі (3 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі в атмосфері Н»2. Після цього суміш виливали в НО (5 мл) і екстрагували ЕІОАс (5 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином (10 мл), сушили над Ма»5О: і концентрували при зниженому тиску.
Неочищений залишок очищували преп. ОФ-ВЕРХ з отриманням 6-(2,2-дифторетокси)-4-(4-
Зо (дифторметокси)феніл)-2-(4-оксоциклогексил)піридої3,2-с|Іпіразин-З3(2Н)-ону (приклад 216).
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 (м. ч.): 8,02 (д, 9У-9,6 Гц, 1Н), 7,82 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,34 (т,
Уне-74,0 Гу, 1Н), 7,24 (д, 9-88 Гц, 2Н), 7,02 (д, 9-9,6 Гц, 1Н), 6,37 (тт, Уне-54,4 Гц, 2,8 Гц, 1Н), 5,62 (гепт, У-4,8 Гц, 1Н), 4,54 (тд, Уне-14,8 Гу, 2,68 Гц, 2Н), 2,78-2,63 (м, 2Н), 2,45-2,23 (м, 2Н), 2,29-2,14 (м, 1Н) (сіль НСО2Н).
РХ-МС (Е5І): т/2 466 (МАНІ.
Отримання 4-(4-(дифторметокси)феніл)-6-етокси-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридоїЇ3,2- с|піразин-З3(2Н)-ону (приклад 217) 7 -- М т
М --
М и З Я хх р ЖшхЕ ЕЮМа, ЕЮОН о М СІ - 5 4- -к о - М о7
ОСНЕ,
ОСНЕ,
Суміш /б-хлор-4-(4--(дифторметокси)феніл)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридоїЇЗ,2-с|піразин-
З(2Н)-ону (отриманого з 4-хлор-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридо|З3,2-с|Іпіридазин-3,6(2Н, 5Н)-
діону ії 0/0 2-(4--дифторметокси)феніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану Загальним способом І (Спосіб С, Стадія Е, С) (120 мг, 0,26 ммоль, 1,0 екв.) і ЕОМа (177 мг, 2,6 ммоль, 10,0 екв.) в ЕЮН (8 мл) перемішували при 40 "С протягом З годин. Потім реакційну суміш виливали в крижану воду (10 мл) і екстрагували ОСМ (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над
Маг5О», концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищували преп. ОФ-ВЕРХ
З отриманням // 4-(4-(дифторметокси)феніл)-6-етокси-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридоїЇ3,2- с|піразин-З(2Н)-ону (приклад 217).
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 8,49 (с, 1Н), 8,04 (д, 9У-1,2 Гц, 1Н), 7,97 (д, 9-92 Гц, 1Н), 7,86 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,70 (д, 929,2 Гц, 1Н), 7,45 (дд, 9У-9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,34 (т, Уне-74,0, 1Н), 7,24 (д, 9-8,8 Гц, 2Н), 6,95 (д, 9У-9,6 Гу, 1Н), 4,34 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н), 4,22 (с, ЗН), 1,32 (т, 957,2 Гц, ЗН).
ЇХ-МСО (ЕБ5І): т/2 464 |МАНЕ.
Отримання 5-(6-(2,2-дифторетокси)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-3-оксо-2,3-дигідропіридоїЗ,2- с|піразин-4-іл)-1Н-індол-3-карбонітрилу (приклад 331) -- м хх хх д-- м У 1) ТРА, ОСМ о я р -- (Р-я о я у
Е 2) МН, ОН, меон і
З т т
НМ /
ЗЕМ
1 2
До розчину 1-(2,2-дифторетокси)-3-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-1-(1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-індазол-5-іл)-3,4-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону (54 мг, 0,09 ммоль, 1,0 екв.) (отриманого з 4-хлор-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридоЇ3,2-с|Іпіридазин-
З,6(еН, БН)-діону і 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-індол-3-карбонітрилу (посилання: УМО 2018215316) Загальним способом І (Спосіб А, Стадія Е і Е)) в ОСМ (3 мл) додавали ТЕА (1 мл), реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, залишок розчиняли в Меон (2 мл) і конц. МНАОН (1 мл), отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після завершення реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, залишок очищували преп.
ОФ-ВЕРХ 3 отриманням // 5-(6-(2,2-дифторетокси)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-3-оксо-2,3- дигідропіридоїЇЗ3,2-с|піразин-4-іл)-1 Н-індол-3-карбонітрилу (приклад 331).
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 (м. ч.): б 12,29 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,12 (д, 9У-0,9
Гц, 1Н), 8,10-8,01 (м, 2Н), 7,75 (дд, У-8,6 Гц, 1,5 Гц, 1Н), 7,71 (д, 929,2 Гц, 1Н), 7,60 (д, У-8,7 Гц, 1Н), 7,49 (дд, 9-91 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,06 (д, 9У-9,4 Гц, 1Н), 6,38 (тт, Уне-:54,5 Гц, 9У-3,3 Гц, 1Н), 4,54 (тд, Уне-15,0 Гц, 9У-3,4 Гц, 2Н), 4,22 (с, ЗН).
РХ-МС (Е5І): т/2 498 МАНІ".
Отримання 5-(6-(етиламіно)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-3-оксо-2,3-дигідропіридоїЇЗ,2- сІпіразин-4-іл)-1 Н-індол-3-карбонітрилу (приклад 332)
А -х й ме ж - мих с 1) ОСМ, ТЕА о й м - : - я о сви 2) меон, Ммн,он, Н --" СМ
А-ї й
ЗЕМ
1 2
До розчину 5-(6-(етиламіно)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-3-оксо-2,3-дигідропіридоїЇЗ,2- сІпіразин-4-іл)-1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-індол-3-карбонітрилу (100 мг, 0,17 ммоль) (отриманого з 4-хлор-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридо|З3,2-с|Іпіридазин-3,6б(2Н, 5Н)-діону і 5-
(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-індол-3- карбонітрилу (посилання: УМО 2018215316) загальним способом І (Спосіб А, Стадія Е; Спосіб 0,
Стадія І) в ОСМ (6 мл) додавали ТЕА (6 мл), реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, залишок розчиняли в МеоОнН (4 мл) і конц. МНАОН (2 мл), отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом додаткових б годин. Після завершення реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, залишок очищували преп. ОФ-ВЕРХ з отриманням 5-(6-(етиламіно)-2-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-3-оксо-2,3-дигідропіридої|З,2-с|піразин- 4-іл)-1 Н-індол-3-карбонітрилу (приклад 332).
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) (м. ч.): б 12,17 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,76 (д, У-9,0 Гц, 1Н), 7,66 (д, 9У-9,1 Гц, 1Н), 7,64 (д, 9У-9,1 Гц, 1Н), 7,51 (д, 3-8,9 Гу, 1Н), 7,43 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 6,78 (д, 9У-9,3 Гц, 1Н), 4,21 (с, ЗН), 3,31 (кв, 9-71 Гц, 2Н), 1,14 (т, 9-71 Гц, ЗН).
РХ-МС (Е5І): т/2 461 (МААНІ».
Біохімічний аналіз
Білок Маї2А експресували рекомбінантним бакуловірусом у клітинах, інфікованих 5Е9, із застосуванням системи Вас-Вас, клонованої у вектор РЕАЗТВАСІ (Іпмігодеп, Сагізрайд, СА).
Рекомбінантний МАТЗІ2А виділяли з клітинного лізату 150 г інфікованих клітин із застосуванням колонкової хроматографії на сефарозі НР Мі. Рекомбінантний гомодимер МАТ2А елюювали 250 і 500 мМ імідазолом, і фракції, які містять МАТ2А, ідентифікували електрофорезом у поліакриламідному гелі з додецилсульфатом натрію і об'єднували.
Для визначення інгібувальної здатності сполук проти гомодимеру МАТ2А білок розбавляли до 4 мкг/мл в буфері для аналізу (50 мМ Тріс, рН 8,0, 50 мМ КСІ, 15 мМ Масі», 0,3 мМ ЕОТА, 0,005 95 |мас./об.| бичачий сироватковий альбумін ІВЗАЇ). Досліджувану сполуку отримували в 100 95 диметилсульфоксиді (0М5О) в 50-кратній необхідній кінцевій концентрації. 1 мкл розбавленої сполуки додавали до 40 мкл розбавленого ферменту, і суміші давали можливість урівноважитися протягом 60 хвилин при 25 "С. Ферментативний аналіз ініціювали доданням 10 мкл суміші субстратів (500 мкм АТФ, рН 7,0, 400 мкМ І-метіонін в 1-кратному буфері для аналізу), і суміш інкубували протягом додаткових 60 хвилин при 25 "С. Реакцію зупиняли, і
Зо виділений фосфат, який вивільняється ферментом в стехіометричних кількостях при продукуванні 5-аденозилметіоніну (ЗАМ), вимірювали із застосуванням набору РіСоїогі оск сої (Іппома Віозсіепсе5, Великобританія). Абсолютні кількості продукту визначали шляхом порівняння зі стандартною кривою для калію-фосфатного буфера, рН 8,0.
Конкретні сполука, описані в даному винаході, тестували у зазначеному вище аналізі, і було визначено, що вони інгібують МАТЗА з ІСво відповідно до таких балів: (А) менше ніж 100 нМ (» 95 максимального інгібування), (В) від 100 нМ до 1 мкМ (» 40 95 максимального інгібування), і (С) між 1 мкм і 10 мкМ (» 40 95 максимального інгібування), як показано в таблиці 2 нижче.
Клітинний аналіз взаємодії з мішенню (ЗАМ)
Вимірювання активності МАТ2А в клітинах проводили шляхом прямого кількісного 40 визначення рівня ферментативної активності продукту ЗАМ. Ракові клітини обробляли кандидатами в інгібітори МАТ2А протягом відповідного періоду інкубації, і потім клітини лізували з використанням реагенті, який знижував будь-яку подальшу ферментативну активність. Були зібрані розчинні метаболіти, включаючи 5АМ, і сам БАМ був безпосередньо виміряний в лізаті при застосуванні кількісної РХ-МС/МС.
Типовий аналіз виконували при використанні лінії клітин карциноми товстої кишки людини
НСТІ116, яка була генетично сконструйована для видалення гена МТАР (комерційно доступна від Ногігоп різсомегу). Дану лінію клітин використовували, оскільки було визначено, що втрата гена МТАР передбачає чутливість до інгібіторів МАТ2А. Клітини висівали в 96-ямкові чашки при відповідній густині клітин. Потім через 24 години клітини обробляли кандидатом в інгібітор
МАТ2А. Перед доданням до клітин сполуку спочатку серійно розводили в 100 95 ОМ5О, зазвичай у вигляді трикратного серійного розведення, починаючи з 500-кратної максимальної дози з 10 точками дозування, включаючи контроль лише з ОМ5О. Потім сполуку переносили на робочий планшет у середовищі для культивування клітин шляхом додання 5 мкл сполуки в
РМ5О до 495 мкл середовища для культивування клітин. Після цього даний робочий розчин додавали до клітин за допомогою подальшого 5-кратного розведення шляхом додання 25 мкл робочого розчину до 100 мкл клітин у культуральному середовищі. Після додання сполуки клітини інкубували при 37 "С/5 95 СО» протягом 72 годин.
Для кількісного визначення концентрації ЗАМ після обробки сполукою клітини обережно промивали один раз в буфері карбонату амонію (75 мМ при рн 7,4), поміщали на сухий лід і 60 лізували буфером для екстракції метаболітів (80 95 холодного метанолу і 20 95 води (об./о6б.) з оцтовою кислотою в кінцевій концентрації 1 М з 200 нг/мл дейтерованого дз-5АМ як внутрішній контроль). Після центрифугування при 4 "С ії 3200 об./хв. протягом 30 хвилин супернатант збирали і зберігали при 80 "С до проведення аналізу способом рідинної хроматографії з тандемною мас-спектрометрією (РХ-МС/МС). Аналіз РХ-МС/МС виконували із застосуванням мас-спектрометру АРІБ500 (5сієх, Егатіпдапат, МА, ОСОБА), який працює в режимі розпилення позитивних іонів і оснащений колонкою Умаїег5 ОРРХ Асдийу (У/аїеге, Мійтога, МА, ОСОБА) ВЕН
Атіде. Дані моніторингу множинних реакцій були отримані для ЗАМ і стандарту аз-5БАМ із застосуванням пари масових переходів при Іп/;2 399,2-3250,1 і 402,2-5250,1, відповідно. У типовому аналізі РХ-МС/МС початкова швидкість потоку становила 0,5 мл/хв. 25 95 рухомої фази А (ацетонітрил і вода при 5:95 (об./06.) з 1 95 мурашиної кислоти і 10 мМ ацетатом амонію) і 7 595 рухомої фази В (ацетонітрил і вода при 95:5 (об./06.) з 1 95 мурашиної кислоти і 10 мМ ацетатом амонію), 0,2-0,5 хвилини з 75-35 9о рухомої фази В, 25-65 96 рухомої фази А, 0,5 хв 6595 рухомої фази А і 35 95 рухомої фази В, 1,0-1,1 хв. з 35-75 95 рухомої фази В, 65-25 95 рухомої фази А, при 1,1 хв. 25 95 рухомої фази А і 75 95 рухомої фази В із загальним часом роботи 1,5 хв.
Конкретні сполуки, описані в даному винаході, тестували у зазначеному вище аналізі, і було визначено, що вони інгібують ЗАМ з ІСво відповідно до таких балів: (А) менше ніж 100 нМ (» 60 95 максимального інгібування), (В) від 100 нМ до 1 мкМ (» 60 95 максимального інгібування), (С) більше або дорівнює 1 мкМ (» 60 95 максимального інгібування), і (МТ) - не тестували, як показано в таблиці 2 нижче.
Тест на інгібування клітинної проліферації
Вплив досліджуваної сполуки на ріст ракових клітин оцінювали шляхом обробки ракових клітин сполукою протягом 4 днів з подальшим вимірюванням проліферації із застосуванням даних проліферації клітин на основі АТФ (Сеїї! Тег СіІо, Рготеда Согрогайоп).
У типовому аналізі ізогенну пару ліній клітин карциноми товстої кишки людини НСТ116, які розрізняються лише статусом делеції МТАР (НСТ116 МТАР-/ і НСТ116 МТАР-/-), висівали в 9б-ямкові чашки при відповідній густині клітин. Потім через 24 години клітини обробляли кандидатом в інгібітор МАТ2А. Перед доданням до клітин сполуку спочатку серійно розводили в 100 96 ЮОМ5О, зазвичай у вигляді трикратного серійного розведення, починаючи з 500-кратної
Зо максимальної дози з 10 точками дозування, включаючи контроль лише з ОМ5О. Потім сполуку переносили на робочий планшет у середовищі для культивування клітин шляхом додання 5 мкл сполуки в ОМ5О до 495 мкл середовища для культивування клітин. Після цього даний робочий розчин додавали до клітин за допомогою подальшого 5-кратного розведення шляхом додання 25 мкл робочого розчину до 100 мкл клітин у культуральному середовищі. Після додання сполуки клітини інкубували при 37 "С/5 95 СО» протягом 4 днів.
Для вимірювання інгібування клітинної проліферації клітинам давали можливість урівноважитися до кімнатної температури протягом 30 хвилин і потім обробляли 125 мкл реагенту СеїЇ Тпег Сіо. Потім планшет накривали алюмінієвою фольгою і струшували протягом 15 хвилин для забезпечення повного перемішування і повного лізису клітин. Потім вимірювали люмінесцентний сигнал із застосуванням планшетного люмінометру Мегійа5 версії 1.9.2 і стандартної кривої АТФ для підтвердження відтворюваності аналізу від циклу до циклу. Даний показник люмінесценції перетворювали на індекс проліферації шляхом віднімання від кожної точки даних сигнал люмінесценції АТФ, виміряний у порожній ямці (без клітин), і ділення на сигнал люмінесценції АТФ, виміряний у контрольній ямці 0,2 96 ОМ5О, добре скоригований для сигналу в порожній ямці. Потім активність сполуки представляли як відсоткову зміну проліферації відносно контролю ЮОМ5О всередині планшета проти Іод10 концентрації сполуки в молярних (М) одиницях.
Конкретні сполуки, описані в даному винаході, тестували у зазначеному вище аналізі, і було визначено, що вони інгібують клітинну проліферацію з ІСзо відповідно до таких балів: (А) менше ніж 100 нМ (» 30 95 максимального інгібування для МТАР-/-; » 10 95 максимального інгібування для МТАРк/к), (В) від 100 нМ до 1 мкМ (» 30 б5 максимального інгібування для МТАР-/-; » 10 95 максимального інгібування для МТАР-/х), (С) більше або дорівнює 1 мкМ, і (МТ) - не тестували, як показано в таблиці 2 нижче.
Таблиця 2
Інгібування Клітинне 72 год. 4-денне відносне 4-денне відносне
Приклад фе тент інгібування ЗАМ інгібування росту інгібування росту й У МТАР -/- МТАР -/- МТАР -/- ля | А 17711171 А1111Ї11111в'ї1111111сс 102 | А 17777777 А11 Ї11111в'11ї1111111111сс 104 | А їв | Щ в'' с г Ф 105 | А Її В ' ю / в''б ЇЇ с 106 | А їЇ А ЇЇ 7 А 1 в о | А 71777711 А1117 111111 А11111111в'і' 2 | А ї17777117в' їв 1 согї 13 Її А 7 1771171 А11Ї11111в'ї1111сИЙсЙс г
ЇЇ А 11171А111 11111 А11111111в'б б 18 Її 7в' їм Їм 17111111 мсС 122 | А ї17777117в'1 1111711 А1111111111111с 1283 | А (А ЇЇ 17 А 11 в г 1244 | А 1777 7А11 ЇЇ А11111111111в' 125 | А | А | А (1 в 130 | А 177 А7/ ЇЇ А171111111в'/ б 131 ЇЇ А 7 17711111в'.Ї111111с111сссг 132 | А Її в' ЇЇ 8 в'Ї' Щ с г Ф 133 | А | А /|/ в'Ї б - с 134 | А ї17в' | .1717с1с г 135 | А | А /|/ В г ( с 136 | А її В г Ю / в''б 8 8 с 139 | А | А | А Г в 1 | А 111171 А1111 ЇЇ в'ї11сИЙсЙИ ог 42 | А 177 в' | в''ЇїюЩщї с м | А 7/1711111в'ї1111в'ї17ЙИ,сг 148 | А її в''' /Ї в''б ЇЇ с ( 149 | А (А (|! 9 в'Ї б Ф - с ( 152 | А Її А ЇЇ 777 А їв б г
Таблиця 2
Інгібування Клітинне 72 год. 4-денне відносне 4-денне відносне
Приклад фе тент інгібування ЗАМ інгібування росту інгібування росту й У МТАР -/- МТАР -/- МТАР -/- 153 | В ( с 8 /!/ с її с 157, | А їв їв 11 с г 164 | В | м 9 ! мб ї м 166 | А Її А1 ЇЇ А111111111111в'іб б 168 | А 1777 А7 Ї11111в111111111111сс 170 | А Її А 7 Ї111в'ї171сг 17595 | А ї А ЇЇ 7 А 1 в б ( 1755. | А (ЇЇ 7А ЇЇ А711111в' г щЩ 176 | А | А / в''б в ( 177 | А 17/11 А111171 ЇЇ А111111111в' 178 | А | А | А ( в ( 1799 | А | А ЇЇ в'' ' с ( 182 | А (А ЇЇ 7 А 1 в 183 | А | А | А 1 в 184 | А Її А 7 Ї111в1111с с 185 | В | м 9 ! м ' б 1 м ( 186 | В | м 9 /! мб ї м 187 | А їв їЇ117117сї1сг 188 | А /( В г Ю / в'б с 189 | А / В г ю / в т с 191 ЇЇ 7в' їв Ї11111171с111111сс 192 | А (А | в г Ф ( в ( 1939 | А 8Вв г Ю / с 8 ( с 194 | А їв г Щ | А ( с 203 | А | А | А 1 в б
Таблиця 2
Інгібування Клітинне 72 год. 4-денне відносне 4-денне відносне
Приклад ферменту інгібування ЗАМ інгібування росту інгібування росту
МТАР -/- МТАР -/- МТАР -/- 206 | А | В ' ю / в'Їб с 207 | А 17 7А 1 Ї11111в'1ї111111111сс 7208 | А Її 7 А ЇЇ А1111111в'і б 210 | А 17777777 А11 Ї11111в'1ї1111111111сс 21 | А ї177711117в'їЇ1111в'ї17ЙИсг 212 | А 17777717 А11 ЇЇ А1111111111в'б б 213 | В | м б б 9 /! с її с 214 | вВ' Її с 9 | с її с 215 | А /17777717117с6111111171Ї111111в'ї11111сс г 216 | В | м 9 ! мб її м 217 | А 7 17711171 А111 11111 А1111111в' 9304 | А | А | в''б' в 383 | А 177 А 7 ЇЇ А71111111в'' 93288 | В | мМ ЇЇ 9 9 (м' її ом б « 9329 | В | мМ ЇЇ 9 9 (м' її 9 мо б «-

Claims (34)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули І: в7 в им В ло Ух - в' о ям ща 2 А (0) де Ї є О, 5, МЕ або зв'язком; Е є Н або С.і-Св-алкілом; ВАВ" вибраний з групи, яка складається з Сі-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, Сз-Св-карбоциклілу, -(С1-Св- алкіл)хСз-Св-карбоциклілу) і -(С1-Св-алкіл)(Сз-Сє-циклоалкенілу), де будь-який алкіл в К! є нерозгалуженим або розгалуженим; і В" необов'язково заміщений 1-6 галогенами або 1-6 дейтеріями; або, коли Ї є МЕ, то В і К' у комбінації з І. є 3-6--ленним гетероциклоалкілом (де 1-4 кільцеві члени незалежно вибрані з М, О і 5), необов'язково заміщеним одним або більше В; В? Її ВЗ незалежно вибрані з групи, яка складається з С2-Св-алкінілу, Све-Сто-арилу, Сз-Св- карбоциклілу, 5-10-членного гетероарилу (де 1-4 гетероарильні члени незалежно вибрані з М, О і 5) і 3-14-членного гетероциклоалкілу (де 1-4 гетероциклоалкільні члени незалежно вибрані з М, О і 5), де К: і КЗ незалежно і необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з Р", ОВУ, галогену, -М-М-ВА, -МВАВВ, -(С1-Св-алкіл/Ме" ВВ, -С(ООРА, - С(ОМеМАВ, -ОС(ОКА, -51(С1-Св-алкілу)з і -СМ; А" вибраний з групи, яка складається з Н, С1і-Св-алкілу (необов'язково заміщеного одним або більше галогенами, гідрокси або 3-14-ч-ленним гетероциклоалкокси (де 1-4 члени гетероциклоалкокси незалежно вибрані з М, О і 5)), -О(С1-Св-алкілу) (необов'язково заміщеного одним або більше галогенами), -ОН, галогену, -СМ, -(С1-Св-алкіл/Ме"В8 і -МА"ВВ; В? вибраний з групи, яка складається з Н, С:і-Св-алкілу, Сі-Св-алюкокси, Сг-Св-алкенілу, С2-Св- алкінілу, галогену, -СМ і -«МАВУВО; В» ї ЕВ незалежно вибрані з групи, яка складається з Н, -СМ, -гідрокси, оксо, Сі-Св-алкілу, С1-Св- алкокси, С2-Св-алкенілу, С2-Св-алкінілу, -МНе, -5(0)0-2-(С1-Св-алкілу), -5(0)0-2-(Св-Сто-арилу), - С(ОХ(С:і-Св-алкілу), -С(О)(Сз-Ст«-карбоциклілу), -Сз-Сі4-карбоциклілу, /-(С1-Св-алкіл)(Сз-Сч4- карбоциклілу), Св-Сіо-арилу, 3-14-членного гетероциклоалкілу і -(С1-Св-алкіл)-(3-14-членного гетероциклоалкілу) (де 1-4 гетероциклоалкільні члени незалежно вибрані з М, О ії 5) і 5-10- членного гетероарилу (де 1-4 гетероарильні члени незалежно вибрані з М, О і 5); де кожен алкільний, алкокси, алкенільний, алкінільний, арильний, карбоциклільний, гетероциклоалкільний і гетероарильний фрагмент Р і ЕВ необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з дейтерію, гідрокси, галогену, -МА2 (де кожен ЕК" незалежно вибраний з групи, яка складається з Сі-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, С2-Св- алкінілу, Св-Сіо-арилу, 3-14-членного гетероциклоалкілу і -(С1-Св-алкіл)-(3-14-членного гетероциклоалкілу) (де 1-4 кільцеві члени незалежно вибрані з М, О і 5), ї 5-10-членного гетероарилу (де 1-4 гетероарильні члени незалежно вибрані з М, О і 5), -МНС(ОХОС:-Св-алкілу), -МО», -СМ, оксо, -С(О)ОН, -С(О)О(С:1-Св-алкілу),. -С1-Св-алкіл(Сі-Св-алкокси), -С(О)МН», Сі-Св- алкілу, -С(О)С1-Св-алкілу, -ОС1-Св-алкілу, -5І(С1-Св-алкілу)з, -5(0)0-2-(С1-Св-алкілу), Све-Сто-арилу, -(С1-Св-алкіл)(Се-Сто-арилу), 3-14-ч-ленного гетероциклоалкілу і -(С1-Св-алкіл)-(3-14-членного гетероциклу) (де 1-4 гетероциклільні члени незалежно вибрані з М, О і 5), і -О(Св-С1і4-арилу), де кожен алкільний, алкенільний, арильний і гетероциклоалкільний замісник в БА і В необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідрокси, -ОС1-Св-алкілу, галогену, -МН», -(С1-Св-алкіл/МН», -Ф(О)ОН, СМ і оксо; кожен КЕ: і РО незалежно вибраний з Н і Сі-Св-алкілу; або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1, де: ВА" вибраний з групи, яка складається з Н, Сі-Св-алкілу (необов'язково заміщеного одним або більше галогенами, сгідрокси або 3-14--ленними гетероциклоалкокси (де 1-4 члени гетероциклоалкокси незалежно вибрані з М, О і 5)), -ФО(С1-Св-алкілу), -(С1-Св-алкіл/Ме» ВВ і -
МАВ (де КЕ і ВВ незалежно вибрані з Н і С/-Св-алкілу); і В? вибраний з групи, яка складається з Н, Сі-Св-алкілу, Сі-Св-алкокси і -МВУАО.
3. Сполука за п. 1 або 2, де щонайменше один з КЕ" і Е? є Н.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де ЕК" є Н.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де Е- є Н.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де кожен із Б" і Б» є Н.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де Б? є необов'язково заміщеним Св-Сіо-арилом або необов'язково заміщеним 5-10-членним гетероарилом.
8. Сполука за п. 7, де К2 є необов'язково заміщеним Св-С:іо-арилом.
9. Сполука за п. 8, де К:? є необов'язково заміщеним фенілом.
10. Сполука за п. 7, де К2 є необов'язково заміщеним 5-10-членним гетероарилом, і де 1 кільцевий член є М.
11. Сполука за п. 10, де КЗ: є необов'язково заміщеним 5- або б--ленним гетероарилом.
12. Сполука за п. 10 або 11, де БК: є необов'язково заміщеним б-ч-ленним гетероарилом.
13. Сполука за будь-яким з пп. 10-12, де ЕК? є необов'язково заміщеним піридилом.
14. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, де БЗ є необов'язково заміщеним 3-14-ч-ленним гетероциклоалкілом або необов'язково заміщеним 5-10-ч-ленним гетероарилом.
15. Сполука за п. 14, де КЗ вибраний з групи, яка складається з бензотіазолілу, бензоізотіазолілу, бензоксазолілу, піридинілу, піридинонілу, піразинілу, бензімідазолілу, бензотриазолілу, індазолілу, хіноксалінілу, хінолінілу, хіназолінілу, імідазопіридинілу, піразолопіридинілу, триазолопіридинілу, цінолінілу, ізоксазолілу, піразолілу, бензофуранілу, дигідробензофуранілу, дигідробензодіоксинілу і тетрагідробензодіоксинілу, кожен з яких може бути необов'язково заміщений.
16. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, де КЗ є необов'язково заміщеним Св-Сіо-арилом.
17. Сполука за п. 16, де ЕЗ є необов'язково заміщеним фенілом.
18. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де Б? є необов'язково заміщеним фенілом, а КЗ є необов'язково заміщеним 3-14-ч-ленним гетероциклоалкілом або необов'язково заміщеним 5-10- членним гетероарилом.
19. Сполука за будь-яким з пп. 1-18, де Ї є О або МК. Зо
20. Сполука за п. 19, де К' є необов'язково заміщеним С.і-Св-алкілом або необов'язково заміщеним Сз-Св-карбоциклілом.
21. Сполука за п. 19 або 20, де ЕК: є Сі-Сз-алкілом, який необов'язково заміщений 1-3 ЕР.
22. Сполука зап. 1, де Ї єбабо МЕ, ав є н; В! є Сі-Сз-алкілом, який необов'язково заміщений 1-3 Е; В: є необов'язково заміщеним 3-14-ч-ленним гетероциклоалкілом або необов'язково заміщеним 5-10-ч-ленним гетероарилом (де 1 гетероциклоалкільний або гетероарильний член є М) або необов'язково заміщеним Се-С:іо-арилом; ВЗ є необов'язково заміщеним 3-14-ч-ленним гетероциклоалкілом або необов'язково заміщеним 5-10-членним гетероарилом, де 1-3 гетероциклоалкільні або гетероарильні члени незалежно вибраніз М, О їі 5; і кожен з В" і 2? є Н.
23. Сполука за п. 22, де ЇЇ. є МК.
24. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука вибрана з такої таблиці: -- - м д- ме ХУ ня м хх ко ко о у 158 бр сі Осн,
С С ОХ - юн М - м щ- м що м м' х 7 х ДН ит ДН ра 102 о м о СНЕ 160 о м М СЕ, ОСНЕ, ОСНЕ, щ- м дк ме о "7 5 хх р о 103 о м 161 о Мо сі ОСНЕ, -- «М -М -щ-- що м мк Ух мл Ух 104 о м о 162 о м м ОС ОСНЕ, мМео. М и -
Ї. Д - -- мс т м хх д - 105 о Ям 07 ен, 163 о ак І, ОСНЕ, ОСНЕ, - - м' хи Ж мб кож - - - 106 о ак 07 сне, 164 о м ЩО Ме ОСНЕ,
М М - ра хх С М МО мо ех о - МУ 07 сне, о до М в Е 107 165 Е с | Е «щ Осн, М М чкх -- ме ху М сх сх шу тю ДЦ т 108 о м о сне, 166 о М о СНЕ, осо, ОСНЕ, Мк М С в -- м хх ех / м й: Дн дит лась 109 о м о сне, 167 о м о сне, Ос, ОСНЕ, - -- м хе тх Же м зх хХ 110 о о 168 о Мо осо, сі ре М кл б - ах 8 мб хе Хе 144 о й зони 169 о й 07 сне, ОСНЕ, ОСНЕ,
мео с жу Х М ак ах СО ни у хх - 112 о и 170 о й 07 енЕ, «І хо ий Осн, ХХ с - - м' Зо Ж мб хо Хе - А МеОо - ж 113 о йо 171 о МУ То не, сі ОСНЕ, у М -к - М -- м Мм' у т / м ех - о й 07 ен, о сь 114 172 Осн, --к - м - -- м хх м зх хх - - 115 о ав 173 о ак 07 сне, оМе с М М --к - м -ї- -- м 7 мб хе сх - МеОо ру 116 о й 07 ев, 174 о й 07 сне, сі сі ме. М ит Іф - ю "«М п- мб и Ж ях Ха осо й - ав З ж й-- ра о МУ То Сене 117 й по 175 : сі ОСНЕ,
М М по й й мб Из ру7рд»чч АК Е 118 о Мото се, 176 о м а Е СІ ОСНЕ, о Фе СХ до мк хх о м' ж - - а й - Е 119 о мое 177 о М а Е СІ ОСНЕ, М о ,/ ЖЕ 0 СО -- м хх м ЧЧх й - Ту ух - Е 120 о мо 178 о м у З г І Осн, ОСНЕ, М ДА офі зві -- м хх Ма ме У й - ав НЕ й Е 121 о мо 179 о м у З г І ОС» ОСНЕ, МеОо о СХ ох Сх . й - ту й - Е 122 9 ме 180 9 тет ЯЗ г хо им ОСНЕ, ОСНЕ,
Мох - м щ-- м 7 Ме хх м хх - - ав й- Е 123 о М о се, 181 о ДК ту Е Осн, ОСНЕ, - Н-А- М -- й М - М 8 ме сх М м' хх - Ж о Е 124 о 4 М 07 сне, 1 р о М ог Е сі ОСНЕ, М м т д я лу хх м М ХУ М -х ху д о як 07 сне, о дДсчітчо Е 125 183 тт Е осн, Осн, ї - м м м шщ- М м Мм7 ЧЧДхХ х- 4 7 ЧЧх д - Е 126 о як 07 сне, 184 о Ян у д Р ХУ Ї; осн, Осн, М Ж О - -- М М Мм7 и мл жи - о ЯМ тот о Ям о і 127 185 8 Е Ма СЕ Осн,
М М и 0 су м д-О м сх з Мм7 щу Дн ит о КЕ а 128 о 99: 186 І щ що й Ос, ОСНЕ, о ОХ о - юя м о м зх -ЧХ м Ух й й ра т й Е 129 о м о Сеня 187 о м у Е ОСНЕ, ОСНЕ, - юя М а ака йон су Зх - Е 130 о ЯМ обов, 188 о й Ту Е їі що й ОоМе ОСНЕ, о М ех тв - гурт М т Мм7 х о СМ о Е 131 189 о а Е ОСНЕ, ОСНЕ, Й сі - ю «м дщ- рах чх "хх М Моя м7о Ш- о ЧИ зо ДМЕ о г 132 190 о тк Е Осн, ОСНЕ,
Е р т , ше шт М М - Ух м" х АК Е 133 о до МЕ о7 не, 191 о М бо Осн, рі / ве М м ху --- рак хх М мМм' ус М Ол Е 134 ди 192 о М б "т і М ОСНЕ, МмеОо М Ж м жи Ж З ноут ї- Е 135 ака 193 ит Е ОСНЕ, Осн, мМеО М ИС-
Ї. Я. 0 -ї-- ме х ак сх г 136 о МИ от 194 (в) й 07 енЕ, щ хо М Осн, осн, М М - ом - м о м хх хх я м о Й 137 жи є 195 5 те ОсНЕ, Осн, 0 офі / ЖЕ / ЖЕ - М - М на м ке Ух --О м хх ЧЧХ г 138 о п 196 о "й ОСНЕ, Осн,
М М ил ,/ - Я шт шт м ЧЧДх м х Й - 2 ра - - лю 139 о М о сне, | 197 о М м СЕ І «щИ осо, ОСНЕ, / ке ех - М - хх Я ме -- М й й аа 140 о ЯМ 07 снв,| 198 й Ми сі Вг - А Ж - 65 - м хх - ми с 141 о м є 199 о мо Осн, Ве М ТНРО М - о6 М - 5 М --- м' хи З й ака - 142 о ен 07 сне, 200 о я 07 енЕ, ОСНЕ, Вг М М СО СО М М З Мт З Мп 143 о й ту 201 о й 07 ен, Е сі Вг М М « « 8 ЯМ й мМм' кул З мб ж с о 4 МУ о г о - М Ж 144 тре 202 Е ОоМе Вг м М ах - ме х до мк чх - 145 жа 203 х аа Осн, Осн, м М й се 5 ме х д- м хх А а ХХ шкі ДЕ о Мото о Мом 146 204 Осн, Осн, / " / ле СО їх що мову -- М ки Же о -4 Ми у о й М 147 І 205 т хо Ї; ОСНЕ, й м со ох з Мм' се т -- М мо ех о ев: г 148 то 206 й отчет, т х І Осн, - нм - н М -8-О ме хх -8-О ме сх 149 о й ту 207 о й 07 ен, Е он он шт -- мб Хор м' зи 150 о сети ту 208 о й о7 не, Е нм / Осн,
м / М но М -кф 7 з мМм' су те йпй- м ч дн тр я о Мото - 151 Е 209 о МИ оон,
9.0 в ОсНе, о М М
-. ох я м хе Ух до ме хх ДЕ шк АХА ик о м о о М о сне, 152 і 210 о осНЕ, м М у т м і -кх - й я м хе хх МО и я д 153 о ДЕ ту 211 о й 07 оне, Е ат і М Осн, -- - м Зоре мб хорт - - 154 о ак М ев, 212 о ХК оон, сі ОСНЕ, М: м -х - М м -Е м' жує се Ж щ нив д 155 ва а 213 ах Н о М7 То Сене, тм сі
М и ко / 5 -- рах ж - М - м АДАМ ик м" щу хе 156 о Кене | 214 Ж о МУ об он, СІ М С - -- д-о м У м ох о сс о й 07 ен, 157 215 й М Х осо, Нк / М (о и 0 Фе --- м хх ох мк ех т й т ж - и 158 о М з 216 о М о сне, Осн, Осн, М и - С ли ме сх ЕЕ ри ав 217 й о ОСНЕ,
25. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука вибрана з такої таблиці: М М АД доли ш-- ме хх М - У ГТ р - ре я Е о М М Зої 9 ТК, 817 і й г | В: хх і ДЕ" Е Е
М к ХХ -- ме ху -- ме хх у АК 302 о м 7 318 и до у им ДМ М , ЖЕ М м / ЖЕ ях ги С м є М" мо Щх у о я 577 о ДЕ 303 319 Н Ж М ДА Е Е М М с - 8 м' и ХУ - м зеи Хе о я а о чит 304 і 320 г І І 2 нт ян н М т З / се с рах фі ех хх р м'я сх о ор о ї- М 7 о - М и 305 Н й й 321 че ооо що ий с Осн, М ро / - С не шт м дух ака До жд ни ит 306 о м 322 о Ко 5-й й « Ж І Осн,
М -Х - я м' зи я м ор Же "н, нН о й о ями 2н 307 п 323 нн, д " й Но гН хх и хо ї, о лт - ме ех мк ех ?н, А о - М М о - М Ко» 308 Н 324 Н ні щ щ А ф) фІ Шк Е Е М тн М / СЕ ,/ Еш - но офі ш---о м зх Чх 2н -8- ме ех "н, н 309 325 оц щ щ фа хи - - м ху ра - м У о - М шт о - М м 310 Н 326 Н с | ех «фФІ | М Е Е Е Е Ї М - й СО ух в У М 7 Мм' Тс о й їй М о й МУ шт З11 327 Н щі «щ Е Е
(в - ме ху Й - м ху ж о са М о я ту 312 з28 і й М Е Е М пл -С о ---- М с Хоч ЩО М Е Е р т Мм7 ул о і м» н р й о М М 313 ТО | 329 п З ф М о Е
- . . Е М -- и -- Вк о пж 2н мб хх сх я Хо а 314 д 330 о м Й Ж Ї, й щи М -- М м" хх - м т яти й хо 315 381 тт сх Е я д-к р нм / Кк --м / жк -- Я ж -М пт м т м" дЙх й о й М шт ЖК ту Н о М М 316 332 Н щ с им СМ Е Е НМ / Е
26. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь- яким з пп. 1-25 або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний носій.
27. Сполука за будь-яким з пп. 1-25 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у лікуванні раку у суб'єкта, який страждає на нього.
28. Сполука за п. 27 або її фармацевтично прийнятна сіль, де рак є раком з видаленою МТАР.
29. Сполука за п. 27 або 28 або її фармацевтично прийнятна сіль, де рак вибраний з групи, яка складається з мезотеліоми, нейробластоми, раку прямої кишки, раку товстої кишки, сімейної аденоматозної поліпозної карциноми і спадкового неполіпозного колоректального раку, карциноми стравоходу, карциноми губ, карциноми гортані, карциноми гіпофаринксу, карциноми язика, карциноми слинних залоз, карциноми шлунка, аденокарциноми, медулярної карциноми щитовидної залози, папілярної карциноми щитовидної залози, карциноми нирок, карциноми паренхіми нирок, карциноми яєчників, карциноми шийки матки, карциноми тіла матки, карциноми ендометрія, карциноми хоріона, карциноми підшлункової залози, карциноми простати, карциноми сечового міхура, карциноми яєчка, карциноми молочної залози, карциноми сечовивідних шляхів, меланоми, пухлин головного мозку, лімфоми, раку голови і шиї, гострого лімфобластного лейкозу (АГ), хронічного лімфолейкозу (СІ), гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), хронічного мієлоїдного лейкозу (СМІ), гепатоцелюлярної карциноми, карциноми жовчного міхура, бронхіальної карциноми, дрібноклітинної карциноми легенів, недрібноклітинної карциноми легенів, множинної мієломи, базаліоми, тератоми, ретинобластоми, меланоми судинної оболонки, семіноми, рабдоміосаркоми, остеосаркоми, хондросаркоми, міосаркоми, ліпосаркоми, фібросаркоми, саркоми Юінга і плазмоцитоми.
30. Сполука за п. 27 або 28 або її фармацевтично прийнятна сіль, де рак вибраний з групи, яка складається з В-клітинного гострого лімфобластного лейкозу (В-АГ І), мезотеліоми, лімфоми, карциноми підшлункової залози, раку легенів, раку шлунка, раку стравоходу, раку сечового міхура, раку мозку, раку голови і шиї, меланоми і раку молочної залози.
31. Сполука за п. 30 або її фармацевтично прийнятна сіль, де рак є раком легенів, вибраним з групи, яка складається з недрібноклітинного раку легенів, дрібноклітинного раку легенів, аденокарциноми легенів і плоскоклітинного раку легенів.
32. Сполука за п. 30 або її фармацевтично прийнятна сіль, де рак є тричі негативним раком молочної залози (ТМВС).
33. Сполука за п. 30 або її фармацевтично прийнятна сіль, де рак є раком головного мозку, вибраним з групи, яка складається з гліоми, гліобластоми, астроцитоми, менінгіоми, медулобластоми, периферичних нейроектодермальних пухлин і краніофарингіоми.
34. Сполука за будь-яким з пп. 27-29 або її фармацевтично прийнятна сіль, де рак є лімфомою, вибраною з групи, яка складається з мантійноклітинної лімфоми, лімфоми Ходжкіна, неходжкінської лімфоми, лімфоми Беркітта, дифузної В-великоклітинної лімфоми (І ВСІ) і Т- клітинної лейкемії/лімфоми дорослих.
UAA202104321A 2018-12-27 2019-12-27 Гетероциклічні інгібітори mat2a і способи застосування для лікування раку UA127525C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862785519P 2018-12-27 2018-12-27
PCT/US2019/068652 WO2020139991A1 (en) 2018-12-27 2019-12-27 Aza-heterobicyclic inhibitors of mat2a and methods of use for treating cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA127525C2 true UA127525C2 (uk) 2023-09-20

Family

ID=69400625

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202104321A UA127525C2 (uk) 2018-12-27 2019-12-27 Гетероциклічні інгібітори mat2a і способи застосування для лікування раку

Country Status (35)

Country Link
US (1) US20220144820A1 (uk)
EP (1) EP3902803B1 (uk)
JP (2) JP7418441B2 (uk)
KR (1) KR20220051301A (uk)
CN (1) CN113454085B (uk)
AR (1) AR117544A1 (uk)
AU (1) AU2019416349B2 (uk)
BR (1) BR112021012595A2 (uk)
CA (1) CA3124952A1 (uk)
CL (1) CL2021001721A1 (uk)
CO (1) CO2021009879A2 (uk)
CR (1) CR20210410A (uk)
DK (1) DK3902803T3 (uk)
EA (1) EA202191801A1 (uk)
ES (1) ES2942310T3 (uk)
FI (1) FI3902803T3 (uk)
GE (1) GEP20237519B (uk)
HR (1) HRP20230161T1 (uk)
HU (1) HUE061834T2 (uk)
IL (1) IL284326B1 (uk)
JO (1) JOP20210172A1 (uk)
LT (1) LT3902803T (uk)
MA (1) MA54608B1 (uk)
MD (1) MD3902803T2 (uk)
MX (1) MX2021007829A (uk)
PE (1) PE20212090A1 (uk)
PL (1) PL3902803T3 (uk)
PT (1) PT3902803T (uk)
RS (1) RS64135B1 (uk)
SG (1) SG11202106637SA (uk)
SI (1) SI3902803T1 (uk)
TW (1) TWI816962B (uk)
UA (1) UA127525C2 (uk)
WO (1) WO2020139991A1 (uk)
ZA (1) ZA202104423B (uk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11202105469YA (en) 2018-12-10 2021-06-29 Ideaya Biosciences Inc 2-oxoquinazoline derivatives as methionine adenosyltransferase 2a inhibitors
KR20230094196A (ko) * 2020-07-31 2023-06-27 탱고 테라퓨틱스, 인크. Mtap-결핍 및/또는 mta 축적 암의 치료에 유용한 피페리딘-1-일-n-피리딘-3-일-2-옥소아세트아마이드 유도체
WO2022052924A1 (zh) * 2020-09-11 2022-03-17 上海凌达生物医药有限公司 一类含氮稠环类化合物的制备方法和用途
WO2022206730A1 (zh) * 2021-03-29 2022-10-06 武汉人福创新药物研发中心有限公司 嘧啶并吡嗪酮化合物及其用途
WO2022253242A1 (zh) * 2021-06-02 2022-12-08 南京正大天晴制药有限公司 蛋氨酸腺苷转移酶2a抑制剂
US20230192679A1 (en) * 2021-12-17 2023-06-22 Tango Therapeutics, Inc. Crystalline forms, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
WO2023116696A1 (zh) * 2021-12-21 2023-06-29 南京正大天晴制药有限公司 蛋氨酸腺苷转移酶2a的杂环抑制剂
TW202342024A (zh) * 2022-03-11 2023-11-01 大陸商賽諾哈勃藥業（成都）有限公司 甲硫胺酸腺苷轉移酶抑制劑、其藥物組合物及應用
WO2024080788A1 (ko) 2022-10-13 2024-04-18 한미약품 주식회사 신규한 트리사이클 유도체 화합물 및 이의 용도

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6576420B1 (en) 1998-06-23 2003-06-10 Regents Of The University Of California Method for early diagnosis of, and determination of prognosis in, cancer
CA2422371C (en) 2000-09-15 2010-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2017319500C1 (en) * 2016-08-31 2022-10-20 Les Laboratoires Servier Inhibitors of cellular metabolic processes
PE20200342A1 (es) 2017-05-22 2020-02-14 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicacion virica de dengue
CN111936499B (zh) * 2018-03-30 2023-09-19 法国施维雅药厂 Mat2a的杂二环抑制剂和用于治疗癌症的方法

Also Published As

Publication number Publication date
MX2021007829A (es) 2021-10-26
SG11202106637SA (en) 2021-07-29
MD3902803T2 (ro) 2023-10-31
HRP20230161T1 (hr) 2023-04-28
JP7418441B2 (ja) 2024-01-19
ES2942310T3 (es) 2023-05-31
IL284326B1 (en) 2024-04-01
JP2022516883A (ja) 2022-03-03
JP2024015340A (ja) 2024-02-01
CL2021001721A1 (es) 2022-02-18
HUE061834T2 (hu) 2023-08-28
GEP20237519B (en) 2023-07-10
BR112021012595A2 (pt) 2021-09-08
EA202191801A1 (ru) 2021-11-09
CO2021009879A2 (es) 2021-10-29
JOP20210172A1 (ar) 2023-01-30
AR117544A1 (es) 2021-08-11
US20220144820A1 (en) 2022-05-12
CN113454085B (zh) 2024-05-07
CR20210410A (es) 2021-12-08
PL3902803T3 (pl) 2023-05-22
FI3902803T3 (fi) 2023-04-25
LT3902803T (lt) 2023-04-25
AU2019416349A1 (en) 2021-07-15
CA3124952A1 (en) 2020-07-02
ZA202104423B (en) 2023-12-20
WO2020139991A1 (en) 2020-07-02
KR20220051301A (ko) 2022-04-26
PT3902803T (pt) 2023-04-28
EP3902803B1 (en) 2023-02-01
EP3902803A1 (en) 2021-11-03
RS64135B1 (sr) 2023-05-31
TWI816962B (zh) 2023-10-01
DK3902803T3 (da) 2023-02-13
AU2019416349B2 (en) 2023-09-28
PE20212090A1 (es) 2021-11-04
MA54608A (fr) 2022-04-06
CN113454085A (zh) 2021-09-28
TW202039490A (zh) 2020-11-01
MA54608B1 (fr) 2023-02-28
SI3902803T1 (sl) 2023-06-30
IL284326A (en) 2021-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA127525C2 (uk) Гетероциклічні інгібітори mat2a і способи застосування для лікування раку
CN111647000B (zh) 吡嗪类衍生物及其在抑制shp2中的应用
UA127059C2 (uk) Гетеробіциклічні інгібітори mat2a і способи використання для лікування злоякісної пухлини
US10322131B2 (en) Hydroxyacid derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR102007056B1 (ko) 과증식성 질환 치료시 Bub1 키나제 저해제로 사용하기 위한 치환된 벤질인다졸
RU2743098C2 (ru) Новые производные аммония, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
JP5414794B2 (ja) Ｃ−ｍｅｔの阻害剤として有用なアミドフェノキシインダゾール
EP2855459B1 (en) Aminoquinazoline and pyridopyrimidine derivatives
UA125400C2 (uk) Піролопіримідин як потенціатор трансмембранної провідності при муковісцидозі (cftr)
CN112266384B (zh) ErbB受体抑制剂
JP2016525075A (ja) ヘテロアリール置換ピラゾール類
JP2016514718A (ja) ３−ヘテロアリール置換インダゾール類
JP2002541109A (ja) ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬としてのアミノピリミジン
KR20130130030A (ko) Vps34 억제제로서의 비-헤테로아릴 화합물
JP2016536311A (ja) ヘテロアリール置換ピラゾール類
EA010370B1 (ru) Производные пиримидин-2,4-диона в качестве антагонистов рецептора гонадотропин-высвобождающего гормона
US20040132730A1 (en) Inhibitors of TGFbeta
CN109942556A (zh) 嘧啶酮化合物及其应用
WO2020125513A1 (zh) 作为cdk抑制剂的大环化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114763360A (zh) 手性大环化合物作为蛋白激酶抑制剂及其用途
EA016177B1 (ru) Соединения имидазолидинониламинопиримидина для лечения рака
CN113412112A (zh) 作为c-MET抑制剂的有机磷取代化合物及其治疗用途
RU2809987C2 (ru) Гетероциклические ингибиторы mat2a и способы применения для лечения рака
CN110669049B (zh) 新型雄激素受体抑制剂及其合成方法和应用
JPH10182636A (ja) ピリダジノン誘導体、その製造法およびそれを含有するアデノシンａ１拮抗剤