CN113454085B - Mat2a的aza杂双环抑制剂和用于治疗癌症的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了如本公开所述的根据式I的化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体和/或同位素异数体。所述化合物是甲硫氨酸腺苷转移酶同种型2A(MAT2A)的抑制剂。本公开还提供了药物组合物和使用所述化合物来治疗癌症的方法，所述癌症包括其中编码甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)的基因缺失的一些癌症。

Description

MAT2A的AZA杂双环抑制剂和用于治疗癌症的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年12月27日提交的美国临时专利申请号62/785,519的优先权，该临时专利申请的公开内容以引用的方式整体并入本文。
背景技术
甲硫氨酸腺苷转移酶(MAT)，也称为S-腺苷甲硫氨酸合成酶，是一种催化从甲硫氨酸和ATP合成S-腺苷甲硫氨酸(SAM或AdoMet)的细胞酶；所述催化被认为是甲硫氨酸循环的限速步骤。SAM是聚胺生物合成中的丙氨基供体，是DNA甲基化的主要甲基供体，参与基因转录和细胞增殖以及次级代谢物的产生。
指定为MAT1A和MAT2A的两个基因分别编码两种不同的催化MAT同种型。第三个基因MAT2B编码MAT2A调节亚基。MAT1A在成人肝脏中特异性表达，而MAT2A则广泛分布。由于MAT同种型在催化动力学和调节性质方面不同，表达MAT1A的细胞具有比表达MAT2A的细胞高得多的SAM水平。已经发现，MAT2A启动子的低甲基化和组蛋白乙酰化导致MAT2A表达的上调。参见，例如M.Vázquez-Chantada等人,Gastroenterology 138(2010)1943-53；M.Frau等人,J.Hepatol.59(2013)830-41；M.Frau等人,Hepatology 56(2012)165-75；和R.M.Pascale等人,Transl.Gastroenterol.Hepatol.3(2018)36。
在肝细胞癌(HCC)中，发生MAT1A的下调和MAT2A的上调，这被称为MAT1A:MAT2A转换。这种转换伴随着MAT2B的上调，导致SAM含量降低，这为肝癌细胞提供了生长优点。由于MAT2A在促进肝癌细胞的生长方面起着至关重要的作用，因此它是抗肿瘤治疗的靶标。最近的研究表明，通过使用小干扰RNA进行沉默可以基本上抑制肝癌细胞的生长并诱导肝癌细胞的凋亡。参见，例如T.Li等人,J.Cancer 7(10)(2016)1317-1327。
一些MTAP缺陷的癌细胞系对MAT2A的抑制特别敏感。Marjon等人(Cell Reports15(3)(2016)574–587)。MTAP(甲硫腺苷磷酸化酶)是一种在正常组织中广泛表达的酶，可催化甲硫腺苷(MTA)转化为腺嘌呤和5-甲硫核糖-1-磷酸。腺嘌呤的补救生成单磷酸腺苷，并且5-甲硫核糖-1-磷酸转化为甲硫氨酸和甲酸。由于这种补救途径，当从头嘌呤合成(例如通过抗代谢物(诸如丙氨菌素(L-alanosine))合成)被阻断时，MTA可以作为替代性嘌呤来源。
MAT2A在缺乏MTAP缺失的其他癌症(包括肝细胞癌和白血病)中失调。J.Cai等人,Cancer Res.58(1998)1444-1450；T.S.Jani等人,Cell.Res.19(2009)358-369。通过RNA干扰沉默MAT2A表达会在若干癌症模型中产生抗增殖作用。H.Chen等人,Gastroenterology133(2007)207-218；Q.Liu等人Hepatol.Res.37(2007)376-388。
很多人和鼠恶性细胞缺乏MTAP活性。MTAP缺陷不仅存在于组织培养细胞中，而且还存在于原发性白血病、胶质瘤、黑素瘤、胰腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、膀胱癌、星形细胞瘤、骨肉瘤、头颈癌、粘液样软骨肉瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、软组织肉瘤、非霍奇金淋巴瘤和间皮瘤。编码人类MTAP的基因映射到人类染色体9p上的9p21区域。该区域还包含肿瘤抑制基因p16INK4A(也称为CDKN2A)和pl5INK4B。这些基因编码p16和p15，它们分别是细胞周期蛋白D依赖性激酶cdk4和cdk6的抑制剂。
p16INK4A转录物也可以是剪接成编码pl4ARF的转录物的替代阅读框(ARF)。pl4ARF与MDM2结合并防止p53的降解(Pomerantz等人(1998)Cell 92:713-723)。9p21染色体区域很受关注，因为它经常在多种癌症中纯合缺失，包括白血病、NSLC、胰腺癌、胶质瘤、黑素瘤和间皮瘤。缺失常常使一个以上的基因失活。例如，Cairns等人((1995)Nat.Gen.11:210-212)报道了，在研究了500多个原发性肿瘤后，几乎所有在此类肿瘤中鉴定的缺失都涉及包含MTAP、pl4ARF和P16INK4A的170kb区域。Carson等人(WO 99/67634)报道了肿瘤发展阶段与编码MTAP的基因和编码p16的基因的纯合性丧失之间存在相关性。例如，据报道，MTAP基因而非p16INK4A的缺失表明癌症处于早期发展阶段，而据报道，编码p16和MTAP的基因的缺失则表明癌症处于更晚期的肿瘤发展阶段。在一些骨肉瘤患者中，MTAP基因在诊断时存在，但在稍后的时间点缺失(Garcia-Castellano等人,Clin.Cancer Res.8(3)2002782-787)。
发明内容
本公开提供了抑制MAT2A的化合物。所述化合物及其药物组合物可用于治疗各种癌症，包括标准治疗(诸如手术、放射疗法、化学疗法和激素疗法)难治的那些癌症的方法。
因此，根据一些实施方案，本公开提供了一种根据式I的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体和/或同位素异数体：
在式I中，L是O、S、NR或键。R是H或C1-C6-烷基。
R1选自由以下各项组成的组：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C3-C6-碳环基、-(C1-C6-烷基)(C3-C6-碳环基)和-(C1-C6-烷基)(C3-C6-碳环基)，其中R1中的任何烷基是直链的或支链的。在一个实施方案中，R1任选地被1-6个卤代或1-6个氘取代。
或者，在一个实施方案中，当L是NR时，则R和R1与L组合表示任选地被一个或多个RA取代的3至6元杂环烷基(其中1-4个环成员独立地选自N、O和S)。
R2和R3独立地选自由以下各项组成的组：C2-C6-炔基、C6-C10芳基、C3-C6-碳环基、5至10元杂芳基(其中1-4个杂芳基成员独立地选自N、O和S)和3至14元杂环烷基(其中1-4个杂环烷基成员独立地选自N、O和S)。R2和R3独立地且任选地被一个或多个选自由以下各项组成的组的取代基取代：RA、ORA、卤代、-N＝N-RA、-NRARB、-(C1-C6-烷基)NRARB、-C(O)ORA、-C(O)NRARB、-OC(O)RA、-Si(C1-C6-烷基)3和-CN。
R4选自由以下各项组成的组：H、C1-C6-烷基(任选地被一个或多个卤代、羟基或3至14元杂环烷氧基(其中1-4个杂环烷氧基成员独立地选自N、O和S)取代)、-O(C1-C6-烷基)(任选地被一个或多个卤代取代)、-OH、卤代、-CN、-(C1-C6-烷基)NRARB和-NRARB。
R5选自由以下各项组成的组：H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代、–CN和-NRCRD。
RA和RB独立地选自由以下各项组成的组：H、-CN、-羟基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、-NH2、-S(O)0-2-(C1-C6-烷基)、-S(O)0-2-(C6-C10-芳基)、-C(O)(C1-C6-烷基)、-C(O)(C3-C14-碳环基)、-C3-C14-碳环基、-(C1-C6-烷基)(C3-C14-碳环基)、C6-C10-芳基、3至14元杂环烷基和-(C1-C6-烷基)-(3至14元杂环烷基)(其中1-4个杂环烷基成员独立地选自N、O和S)和5至10元杂芳基(其中1-4个杂芳基成员独立地选自N、O和S)。
RA和RB的每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、碳环基、杂环烷基和杂芳基部分任选地被一个或多个选自由以下各项组成的组的取代基取代：氘、羟基、卤代、-NR′2(其中每个R′独立地选自由以下各项组成的组：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C6-C10-芳基、3至14元杂环烷基和-(C1-C6-烷基)-(3至14元杂环烷基)(其中1-4个环成员独立地选自N、O和S)和5至10元杂芳基(其中1-4个杂芳基成员独立地选自N、O和S))、-NHC(O)(OC1-C6-烷基)、-NO2、-CN、氧代、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6-烷基)、-C1-C6-烷基(C1-C6-烷氧基)、-C(O)NH2、C1-C6-烷基、-C(O)C1-C6-烷基、-OC1-C6-烷基、-Si(C1-C6-烷基)3、-S(O)0-2-(C1-C6-烷基)、C6-C10-芳基、-(C1-C6-烷基)(C6-C10-芳基)、3至14元杂环烷基和-(C1-C6-烷基)-(3至14元杂环)(其中1-4个杂环成员独立地选自N、O和S)和-O(C6-C14-芳基)。RA和RB中的每个烷基、烯基、芳基和杂环烷基取代基任选地被一个或多个选自由以下各项组成的组的取代基取代：氘、羟基、-OC1-C6-烷基、卤代、-NH2、-(C1-C6-烷基)NH2、-C(O)OH、CN和氧代。
RC和RD各自独立地选自H和C1-C6-烷基。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体和/或同位素异数体，以及药学上可接受的载剂。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种用于治疗患有癌症的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如本文所述的MAT2A抑制剂化合物。
本公开的又一个实施方案是一种用于抑制细胞中的S-腺苷甲硫氨酸(SAM)的合成的方法，所述方法包括将有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体和/或同位素异数体引入细胞中。
在另一个实施方案中，本公开涉及一种用于抑制受试者中的S-腺苷甲硫氨酸(SAM)的合成的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如本文所述的至少一种化合物或其盐、互变异构体和/或同位素异数体。
在一个实施方案中，本公开提供了一种用于治疗患有癌症的受试者的癌症的方法，其中与其中MTAP基因或蛋白质存在和/或完全发挥功能的癌症相比，所述癌症的特征在于甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)基因表达的降低或缺失、MTAP基因的缺失或MTAP蛋白的功能降低，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体和/或同位素异数体。
在另一个实施方案中，本公开还提供了一种用于抑制S-腺苷甲硫氨酸(SAM)的合成的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体和/或同位素异数体。
在又一个实施方案中，本公开提供了一种用于治疗患有癌症的受试者的癌症的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体和/或同位素异数体。
本公开还提供了一种用于制备治疗癌症的药物的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
具体实施方式
本文所述的化合物是MAT2A的抑制剂。因此，本公开不仅涉及此类符合式I的化合物，而且还涉及它们的药物组合物、互变异构体和同位素异数体。所述化合物和组合物可用于治疗癌症。一些癌症包括各种MTAP缺失的癌症，即特征在于MTAP基因/蛋白的缺乏或缺失或MTAP蛋白的功能降低的那些癌症。
定义
“烷基”是指具有1至约20个碳原子的直链、支链烃基。例如，烷基可具有1至10个碳原子或1至6个碳原子。示例性烷基包括直链烷基，诸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等等，并且还包括直链烷基的支链异构体，例如但不限于-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2,等等。因此，烷基包括伯烷基、仲烷基和叔烷基。烷基可以是未取代的或任选地被一个或多个如下文所述的取代基取代。
短语“取代的烷基”是指在一个或多个位置，例如1、2、3、4、5或甚至6个位置上被取代的烷基，这些取代基连接在任何可用的原子上以产生具有如本文所述的取代的稳定化合物。“任选地取代的烷基”是指烷基或取代的烷基。
术语“卤素”、“卤化物”和“卤代”中的每个均指-F、-Cl、-Br或-I。
术语“烯基”是指包含2至约20个碳原子且具有1-3、1-2或至少一个碳碳双键的直链或支链烃基。烯基可以是未取代的或任选地被一个或多个如下文所述的取代基取代。
“取代的烯基”是指在1个或多个，例如1、2、3、4、5或甚至6个位置上被取代的烯基，这些取代基连接在任何可用的原子上以产生具有如本文所述的取代的稳定化合物。“任选地取代的烯基”是指烯基或取代的烯基。
“炔烃”或“炔基”是指具有指定数量的碳原子和至少一个三键的直链或支链不饱和烃。炔基的实例包括但不限于乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔、1-戊炔、2-戊炔、1-己炔、2-己炔、3-己炔、1-庚炔、2-庚炔、3-庚炔、1-辛炔、2-辛炔、3-辛炔和4-辛炔。炔基可以是未取代的或任选地被一个或多个如下文所述的取代基取代。
“取代的炔基”是指在1个或多个，例如1、2、3、4、5或甚至6个位置上被取代的炔基，这些取代基连接在任何可用的原子上以产生具有如本文所述的取代的稳定化合物。“任选地取代的炔基”是指炔基或取代的炔基。
术语“烷氧基”是指具有指定数量的碳原子的-O-烷基。例如，(C1-C6)烷氧基包括-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-异丙基、-O-丁基、-O-仲丁基、-O-叔丁基、-O-戊基、-O-异戊基、-O-新戊基、-O-己基、-O-异己基和-O-新己基。
术语“碳环基”是指单环、双环、三环或多环的3至14元环系，它是饱和的(诸如“环烷基”)或不饱和的(诸如“环烯基”)。术语“环烯基”特指环状烯基，诸如C3-C6-环烯基。碳环基可以通过任何原子连接。例如，碳环基还考虑稠合环，其中例如碳环基稠合至如本文所定义的芳基或杂芳基环。碳环基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、苯基、萘基、蒽基、苯并呋喃基和苯并噻吩基。碳环基可以是未取代的或任选地被一个或多个如下文所述的取代基取代。
“取代的碳环基”是指在1个或多个，例如1、2、3、4、5或甚至6个位置上被取代的碳环基，这些取代基连接在任何可用的原子上以产生具有如本文所述的取代的稳定化合物。“任选地取代的碳环基”是指碳环基或取代的碳环基。
“芳基”当单独使用或作为另一个术语的一部分使用时是指稠合的或非稠合的具有指定数量的或未指定数量的碳原子的碳环芳族基团，如果数量未指定，则为最多14个碳原子，诸如C6-C14-芳基。具体的芳基是苯基、萘基、联苯基、菲基、萘基等等(参见例如Lang’sHandbook of Chemistry(Dean,J.A.编)第13版，表7-2[1985])。具体的芳基是苯基。“芳基”还包括任选地与碳环基环稠合的芳环系，如本文所定义。芳基可以是未取代的或任选地被一个或多个如下文所述的取代基取代。
“取代的芳基”是被一个或多个连接在任何可用的原子上的取代基独立地取代以产生稳定化合物的芳基，其中所述取代基如本文所述。“任选地取代的芳基”是指芳基或取代的芳基。
术语“杂原子”是指N、O和S。包含N或S原子的化合物可以任选地被氧化成相应的N-氧化物、亚砜或砜化合物。
“杂芳基”，单独或与本文所述的任何其他部分组合，是指含有5至10个(诸如5或6个环原子)的单环芳族环结构，或者具有8至10个原子、含有一个或多个(诸如1-4、1-3或1-2个)的双环芳族基团杂原子，所述杂原子独立地选自由O、S和N组成的组。杂芳基还旨在包括氧化的S或N，诸如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮的N-氧化物。碳或杂原子是杂芳环结构的连接点，从而产生稳定的化合物。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹喔啉基、吲哚嗪基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、异噁唑基、噁噻二唑基、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基。杂芳基可以是未取代的或任选地被一个或多个如下文所述的取代基取代。
除非另外指明，否则“取代的杂芳基”是被一个或多个连接在任何可用的原子上的取代基，例如1、2、3、4或5个，以及1、2或3个取代基，以及1个取代基独立地取代以产生稳定化合物的杂芳基，其中所述取代基如本文所述。“任选地取代的杂芳基”是指杂芳基或取代的杂芳基。
“杂环烷基”是指饱和的或不饱和的非芳族单环、双环、三环或多环环系，它具有3至14个(诸如3至6个)原子，其中环中的1至4个碳原子被O、S或N的杂原子取代。杂环烷基任选地与5-6个环成员的芳基或杂芳基稠合，并且包括氧化的S或N，诸如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮的N-氧化物。杂环烷基环的连接点在碳或杂原子处，从而保持稳定的环。杂环烷基的实例包括但不限于吗啉基、四氢呋喃基、二氢吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、二氢苯并呋喃基和二氢吲哚基。杂环烷基可以是未取代的或任选地被一个或多个如下文所述的取代基取代。
“任选地取代的杂环烷基”表示被1至3个连接在任何可用的原子上的取代基，例如1、2或3个取代基取代以产生稳定化合物的杂环烷基，其中所述取代基如本文所述。
“杂环烷氧基”是指在单环、双环、三环或多环环系中具有指定数量的成员原子并且其中环中的1至4个碳原子被O、S或N的杂原子取代的-O-杂环烷基。
“任选地取代的杂环烷氧基”是指被1至3个连接在任何可用的原子上的取代基，例如1、2或3个取代基取代以产生稳定化合物的杂环烷氧基，其中所述取代基如本文所述。
术语“腈”或“氰基”可互换使用，是指与杂芳环、芳环和杂环烷基环的碳原子结合的-CN基团。
术语“氧代”是指连接到饱和或不饱和部分的＝O原子。＝O原子可以连接到碳、硫或氮原子，所述碳、硫或氮原子是环或无环部分的一部分。
“羟基(hydroxyl)或(hydroxy)”是指-OH基团。
取代基-CO2H可以被生物电子等排取代物取代，所述生物电子等排取代物诸如：
等等，其中R具有与本文定义的RA相同的定义。参见，例如，THE PRACTICE OFMEDICINAL CHEMISTRY(Academic Press:New York,1996),第203页。
本文所述的化合物可以以各种异构体形式存在，包括构型、几何和构象异构体，包括例如顺式或反式构象。化合物也可以一个或多个互变异构形式存在，包括单一互变异构体和互变异构体的混合物。术语“异构体”旨在涵盖本公开的化合物的所有异构体形式，包括化合物的互变异构体形式。本公开的化合物还可以以开链或环化形式存在。在一些情况下，一种或多种环化形式可以是由于失水而产生的。开链和环化形式的具体组成可以取决于化合物的分离、储存或施用方式。例如，所述化合物在酸性条件下可以主要以开链形式存在，但在中性条件下环化。所有形式都包括在本公开中。
本文所述的一些化合物可具有不对称中心，因此以不同的对映异构体和非对映异构体形式存在。本公开的化合物可以是旋光异构体或非对映异构体的形式。因此，本公开涵盖如本文所述的化合物以及它们的用途，所述化合物为其旋光异构体、非对映异构体以及它们的混合物(包括外消旋混合物)形式。本公开的化合物的旋光异构体可以通过已知技术获得，诸如不对称合成、手性色谱、模拟移动床技术或者经由通过使用光学活性拆分剂的立体异构体的化学分离。
除非另外指明，否则术语“立体异构体”是指化合物的一种立体异构体，它基本上不含该化合物的其他立体异构体。因此，具有一个手性中心的立体异构纯化合物将基本上不含所述化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的立体异构纯化合物将基本上不含所述化合物的其他非对映异构体。典型的立体异构纯化合物包含大于约80重量％的化合物的一种立体异构体和小于约20重量％的化合物的其他立体异构体，例如大于约90重量％的化合物的一种立体异构体和小于约10重量％的化合物的其他立体异构体，或大于约95重量％的化合物的一种立体异构体和小于约5重量％的化合物的其他立体异构体，或大于约97重量％的化合物的一种立体异构体和小于约3重量％的化合物的其他立体异构体，或大于约99重量％的化合物的一种立体异构体和小于约1％的化合物的其他立体异构体。如上文所述的立体异构体可被视为包含两种立体异构体的组合物，所述立体异构体以本文所述的它们各自的重量百分比存在。
如本文所用，术语“同位素异数体”是同位素富集的化合物。如本文所用，除非另外指明，否则术语“同位素富集的”是指具有不同于该原子的天然丰度同位素组成的同位素组成的原子。“同位素富集的”还可以指含有至少一个这样的原子的化合物：所述原子具有不同于该原子的天然同位素组成的同位素组成。在同位素异数体中，“同位素富集”是指分子中给定原子的特定同位素的量代替该原子的天然同位素组成的掺入百分比。例如，给定位置的1％的氘富集意味着给定样品中1％的分子在指定位置含有氘。由于氘的天然分布为约0.0156％，因此在使用非富集起始材料合成的化合物中的任何位置的氘富集为约0.0156％。
因此，如本文所用，除非另外指明，否则术语“同位素富集因子”是指指定同位素的同位素组成与天然同位素组成之间的比率。
关于本文提供的化合物，当特定原子的位置被称为具有氘或“D”或“H2”时，应当理解该位置处的氘丰度基本上大于氘的天然丰度(为约0.015％)。在特定实施方案中，在每个指定氘原子处，称为具有氘的位置通常具有的最小同位素富集因子为至少1000(15％氘掺入)、至少2000(30％氘掺入)、至少3000(45％氘掺入)、至少3500(52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)、或至少6633.3(99.5％氘掺入)。本文提供的化合物的同位素富集和同位素富集因子可以使用本领域的普通技术人员已知的常规分析方法(包括质谱和核磁共振光谱)确定。
如果所描绘的结构与赋予该结构的名称之间存在差异，则以所描绘的结构为准。此外，如果结构或结构的一部分的立体化学没有用例如粗体或虚线表示，则结构或结构的部分将被解释为涵盖其所有立体异构体。然而，在一些其中存在多于一个手性中心的情况下，结构和名称可以表示为单个对映异构体，以帮助描述相对立体化学。有机合成领域的技术人员将知道所述化合物是否通过用于制备它们的方法制备为单个对映异构体。
如本文所用，除非另外指明相反，否则术语“化合物”是包容性的，因为它涵盖化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素异数体和/或互变异构体。因此，例如，式I或II的化合物包括所述化合物的同位素异数体的药学上可接受的盐。
在本说明书中，“药学上可接受的盐”是本公开的化合物的药学上可接受的有机或无机酸式或碱式盐。代表性的药学上可接受的盐包括例如碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、水溶性和水不溶性盐、诸如乙酸盐、氨芪磺酸盐(4,4-二氨基芪-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、氢溴酸盐、丁酸盐、钙盐、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、克拉维酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘草酸盐、六氟磷酸盐、己基间苯二酸盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、氢碘酸盐、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基氢溴酸盐、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、巴莫酸盐(1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐、双羟萘酸盐)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉明酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘盐和戊酸盐。药学上可接受的盐在其结构中可具有多于一个带电原子。在这种情况下，药学上可接受的盐可以具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可以具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
术语“治疗(treat)、(treating)和(treatment)”是指疾病或与疾病相关的症状的改善或根除。在某些实施方案中，此类术语是指使一种或多种预防剂或治疗剂施用于患有这种疾病的患者所产生的疾病的传播或恶化最小化。
术语“预防(prevent)、(preventing)和(prevention)”是指预防患者因施用预防剂或治疗剂而导致疾病的发作、复发或扩散。
术语“有效量”是指足以在疾病的治疗或预防中提供治疗或预防有益效果或者延迟或使与疾病相关的症状最小化的本公开的化合物或其他活性成分的量。此外，关于本公开的化合物的治疗有效量是指单独或与其他疗法组合的治疗剂在疾病的治疗或预防中提供治疗有益效果的量。与本公开的化合物结合使用，该术语可涵盖改善总体治疗、减少或避免疾病的症状或病因、或者增强另一种治疗剂的治疗功效或与另一种治疗剂协同作用的量。
“患者”或“受试者”包括动物，诸如人类、奶牛、马、绵羊、羔羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠。根据一些实施方案，动物是哺乳动物，诸如非灵长类动物和灵长类动物(例如，猴和人)。在一个实施方案中，患者是人类，诸如人类婴儿、儿童、青少年或成人。
“抑制剂”是指防止或减少SAM的合成量的化合物。在一个实施方案中，抑制剂结合至MAT2A。在一个实施方案中，抑制剂抑制MAT2A的功能。
化合物
如上文通常所述，本公开提供了化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体和/或同位素异数体，其中所述化合物符合式I：
在式I中，L是O、S、NR或键。R是H或C1-C6-烷基。
R1选自由以下各项组成的组：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C3-C6-碳环基、-(C1-C6-烷基)(C3-C6-碳环基)和-(C1-C6-烷基)(C3-C6-碳环基)，其中R1中的任何烷基是直链的或支链的。在一个实施方案中，R1任选地被1-6个卤代或1-6个氘取代。
或者，在一个实施方案中，当L是NR时，则R和R1与L组合表示任选地被一个或多个RA取代的3至6元杂环烷基(其中1-4个环成员独立地选自N、O和S)。
R2和R3独立地选自由以下各项组成的组：C2-C6-炔基、C6-C10芳基、C3-C6-碳环基、5至10元杂芳基(其中1-4个杂芳基成员独立地选自N、O和S)和3至14元杂环烷基(其中1-4个杂环烷基成员独立地选自N、O和S)。R2和R3独立地且任选地被一个或多个选自由以下各项组成的组的取代基取代：RA、ORA、卤代、-N＝N-RA、-NRARB、-(C1-C6-烷基)NRARB、-C(O)ORA、-C(O)NRARB、-OC(O)RA、-Si(C1-C6-烷基)3和-CN。
R4选自由以下各项组成的组：H、C1-C6-烷基(任选地被一个或多个卤代、羟基或3至14元杂环烷氧基(其中1-4个杂环烷氧基成员独立地选自N、O和S)取代)、-O(C1-C6-烷基)(任选地被一个或多个卤代取代)、-OH、卤代、-CN、-(C1-C6-烷基)NRARB和-NRARB。
R5选自由以下各项组成的组：H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代、–CN和-NRCRD。
RA和RB独立地选自由以下各项组成的组：H、-CN、-羟基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、-NH2、-S(O)0-2-(C1-C6-烷基)、-S(O)0-2-(C6-C10-芳基)、-C(O)(C1-C6-烷基)、-C(O)(C3-C14-碳环基)、-C3-C14-碳环基、-(C1-C6-烷基)(C3-C14-碳环基)、C6-C10-芳基、3至14元杂环烷基和-(C1-C6-烷基)-(3至14元杂环烷基)(其中1-4个杂环烷基成员独立地选自N、O和S)和5至10元杂芳基(其中1-4个杂芳基成员独立地选自N、O和S)。
RA和RB的每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、碳环基、杂环烷基和杂芳基部分任选地被一个或多个选自由以下各项组成的组的取代基取代：氘、羟基、卤代、-NR′2(其中每个R′独立地选自由以下各项组成的组：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C6-C10-芳基、3至14元杂环烷基和-(C1-C6-烷基)-(3至14元杂环烷基)(其中1-4个环成员独立地选自N、O和S)和5至10元杂芳基(其中1-4个杂芳基成员独立地选自N、O和S))、-NHC(O)(OC1-C6-烷基)、-NO2、-CN、氧代、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6-烷基)、-C1-C6-烷基(C1-C6-烷氧基)、-C(O)NH2、C1-C6-烷基、-C(O)C1-C6-烷基、-OC1-C6-烷基、-Si(C1-C6-烷基)3、-S(O)0-2-(C1-C6-烷基)、C6-C10-芳基、-(C1-C6-烷基)(C6-C10-芳基)、3至14元杂环烷基和-(C1-C6-烷基)-(3至14元杂环)(其中1-4个杂环成员独立地选自N、O和S)和-O(C6-C14-芳基)。RA和RB中的每个烷基、烯基、芳基和杂环烷基取代基任选地被一个或多个选自由以下各项组成的组的取代基取代：羟基、-OC1-C6-烷基、卤代、-NH2、-(C1-C6-烷基)NH2、-C(O)OH、CN和氧代。
RC和RD各自独立地选自H和C1-C6-烷基。
在一些实施方案中，R4选自由以下各项组成的组：H、C1-C6-烷基(任选地被一个或多个卤代、羟基或3至14元杂环烷氧基(其中1-4个杂环烷氧基成员独立地选自N、O和S)取代)、-O(C1-C6-烷基)、-(C1-C6-烷基)NRARB和-NRARB(其中RA和RB独立地选自H和C1-C6-烷基)；并且R5选自由以下各项组成的组：H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和-NRCRD。
在其他实施方案中，R4和R5中的至少一个是H。例如，R4是H或R5是H。或者，R4和R5中的每个是H。
任选地与本文所述的任何其他实施方案组合，各种实施方案提供了式I化合物，其中R2是任选地取代的C6-C10-芳基或任选地取代的5至10元杂芳基。在一个实施方案中，R2是任选地取代的C6-C10-芳基，诸如任选地取代的苯基。在另一个实施方案中，R2是任选地取代的5至10元杂芳基，其中1个环成员是N。例如，R2是任选地取代的5或6元杂芳基，或任选地取代的6元杂芳基，其中一个实例是任选地取代的吡啶基。
在一些实施方案中，任选地与本文所述的任何其他实施方案组合，R3是任选地取代的3至14元杂环烷基或任选地取代的5至10元杂芳基。R3的非限制性实例选自由以下各项组成的组：苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、吡啶基、吡啶壬基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、喹唑啉基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、噌啉基、异噁唑基、吡唑基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并二噁英基和四氢苯并二噁英基，其中的每一者都可以任选地被取代。
在其他实施方案中，R3是任选地取代的C6-C10-芳基。一个实例是任选地取代的苯基。
本公开提供了一些式I化合物，其中R2是任选地取代的苯基，并且R3是任选地取代的3至14元杂环烷基或任选地取代的5至10元杂芳基。
在多个实施方案中，本公开提供了一种式I化合物，其中L是O或NR。此外，根据另外的实施方案，R1是任选地取代的C1-C6-烷基或任选地取代的C3-C6-碳环基。R1的一个实例是任选地被1-3个F取代的C1-C3-烷基。
根据一个实施方案，式I化合物的子集是其中L是O或者NR和R是H的那些；R1是任选地被1-3个F取代的C1-C3-烷基；R2是任选地取代的3至14元杂环烷基或任选地取代的5至10元杂芳基(其中1个杂环烷基或杂芳基成员是N)或任选地取代的C6-C10-芳基；R3是任选地取代的3至14元杂环烷基或任选地取代的5至10元杂芳基，其中1至3个杂环烷基或杂芳基成员独立地选自N、O和S；并且R4和R5中的每个是H。在一些实施方案中，L是NR。
在多个实施方案中，本公开提供如下表1中所列的式I化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体和/或同位素异数体的具体实例：
表1
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在其他多个实施方案中，本公开提供如下表2中所列的式I化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体和/或同位素异数体的另外的具体实例。
表2
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药物组合物
本公开还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的载剂混合的治疗有效量的一种或多种根据式I的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和/或同位素异数体。在一些实施方案中，根据药物试剂的可接受规范，所述组合物还包含一种或多种另外的治疗剂、药学上可接受的赋形剂、稀释剂、佐剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、着色剂、缓冲剂、风味赋予剂。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含选自表1中所示的那些化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和/或同位素异数体，以及药学上可接受的载剂。
本公开的药物组合物以符合良好医学实践的方式配制、给药和施用。在此背景下考虑的因素包括所治疗的具体病症、所治疗的具体受试者、受试者的临床状况、病症的致因、药剂的递送部位、施用方法、施用时间表以及从业医生已知的其他因素。
所施用的化合物(或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和/或同位素异数体)的“治疗有效量”受此类考虑控制，并且是对癌症发挥细胞毒性作用，或抑制MAT2A活性，或它们二者所需的最小量。这种量可以低于对正常细胞或整个受试者有毒的量。通常，所施用的本公开的化合物(或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体)的初始治疗有效量在约0.01至约200mg/kg或约0.1至约20mg/kg患者体重/天的范围内，典型的初始范围为约0.3至约15mg/kg/天。口服单位剂型，例如片剂和胶囊剂，可以含有约1mg至约1000mg的本公开的化合物(或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体)。在另一个实施方案中，此类剂型含有约50mg至约500mg的本公开的化合物(或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体)。在又一个实施方案中，此类剂型含有约25mg至约200mg的本公开的化合物(或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体)。在又一个实施方案中，此类剂型含有约10mg至约100mg的本公开的化合物(或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体)。在另一个实施方案中，此类剂型含有约5mg至约50mg的本公开的化合物(或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体)。
组合物可以以剂量单位制剂的形式口服、局部、肠胃外、通过吸入或喷雾或直肠施用。本文使用的术语肠胃外包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输注技术。
根据本公开的合适的口服组合物包括但不限于片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉末剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂。
涵盖在本公开范围内的是适用于单一单位剂量的药物组合物，所述药物组合物包含本公开的化合物或其药学上可接受的立体异构体、盐或互变异构体和药学上可接受的载剂。
适合口服使用的组合物可以根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法来制备。例如，化合物的液体制剂含有一种或多种选自由以下各项组成的组的试剂：甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以提供可药用的MAT2A抑制剂制备物。
对于片剂组合物，本公开的化合物与无毒的药学上可接受的赋形剂混合用于制备片剂。此类赋形剂的实例包括但不限于惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，或者它们可以通过已知的包衣技术进行包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在所期望的时间期内提供持续的治疗作用。例如，可以使用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服制剂也可以作为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，所述惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或作为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质混合，所述油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
对于水性混悬剂，将本公开的化合物与适用于维持稳定混悬剂的赋形剂混合。此类赋形剂的实例包括但不限于羧甲基纤维素钠、甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素钠、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶。
口服混悬剂还可以含有分散剂或润湿剂，诸如天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，诸如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性混悬剂还可以含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂(诸如蔗糖或糖精)。
油性混悬剂可以通过将本公开的化合物悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中，或悬浮于矿物油(诸如液体石蜡)中来配制。油性混悬剂可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。
可以加入甜味剂(诸如上述甜味剂)和调味剂以提供可口的口服制备物。这些组合物可以通过添加抗氧化剂(诸如抗坏血酸)来保存。
适用于通过添加水来制备水性混悬剂的可分散粉末剂和颗粒剂提供与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的本公开的化合物。合适的分散剂或润湿剂和助悬剂的示例为上文已经提及的那些。还可以提供另外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)或矿物油(例如液体石蜡)或它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶(例如阿拉伯胶或黄蓍胶)天然存在的磷脂(例如大豆磷脂)、卵磷脂和来源于脂肪酸和己糖醇的酯或偏酯、酸酐(例如脱水山梨糖醇单油酸酯)以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。乳剂还可以含有甜味剂和调味剂。
糖浆剂和酏剂可以与甜味剂一起配制，所述甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。此类制剂还可以包含缓和剂、防腐剂以及调味剂和着色剂。药物组合物可以是无菌注射剂、水性混悬剂或油性混悬剂的形式。该混悬剂可以根据已知技术使用上文提及的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌注射用制备物也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液剂或混悬剂，例如作为溶于1,3-丁二醇中的溶液。在可以采用的可接受的媒介物和溶剂中有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油照常规用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(诸如油酸)可用于制备注射剂。
对于药物的直肠施用，通式I的化合物也可以栓剂形式施用。这些组合物可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此会在直肠中熔化以释放药物。这种材料是可可脂和聚乙二醇。
用于肠胃外施用的组合物在无菌介质中施用。根据所使用的媒介物和制剂中药物的浓度，肠胃外制剂可以是含有溶解药物的混悬剂或溶液剂。佐剂(诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂)也可以添加到肠胃外组合物中。
使用方法
MAT2A酶在细胞中催化从甲硫氨酸和ATP合成S-腺苷甲硫氨酸(SAM)。因此，在本公开的另一个实施方案中，提供了一种抑制细胞中的SAM合成的方法，所述方法包括将有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和/或同位素异数体引入细胞中。在一个实施方案中，细胞在受试者中。在一些实施方案中，式I化合物用于鉴定作为MAT2A的抑制剂的其他化合物，例如在用于结合至MAT2A或用于抑制SAM产生的竞争测定中。可以在存在和不存在本公开的未标记化合物的情况下测量具有可检测标记的测试化合物对MAT2A的结合或对SAM产生的抑制。
本公开还提供了一种用于治疗患有癌症的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如本文所述的MAT2A抑制剂化合物。在一些实施方案中，MAT2A抑制剂是式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，任选地与任何其他实施方案组合，受试者是哺乳动物，诸如人类。
在一个实施方案中，癌症是MTAP缺失的癌症。在一些实施方案中，癌症选自由以下各项组成的组：间皮瘤、神经母细胞瘤、肠癌(诸如直肠癌)、结肠癌、家族性腺瘤性息肉病性癌和遗传性非息肉病性结肠直肠癌、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、甲状腺乳头样癌、肾癌、肾薄壁组织癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌、乳腺癌、泌尿系癌、黑素瘤、脑肿瘤、头颈癌、淋巴瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、多发性骨髓瘤(MM)、基底细胞瘤、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤文氏肉瘤和浆细胞瘤。
在其他实施方案中，癌症选自肺癌、非小细胞肺癌、细支气管肺泡细胞肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌症、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌症、胃部癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌症、甲状旁腺癌症、肾上腺癌症、软组织肉瘤、尿道癌症、阴茎癌症、前列腺癌、膀胱癌症、肾或输尿管癌症、肾细胞癌、肾盂癌、间皮瘤、肝细胞癌、胆道癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、中枢神经系统(CNS)的赘生物、脊柱肿瘤、脑干胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经鞘瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、鳞状细胞癌、脑垂体腺瘤(包括任何上述癌症的耐药性和/或难治性形式)以及一种或多种上述癌症的组合。
在一些实施方案中，癌症选自由以下各项组成的组：B细胞急性淋巴细胞性白血病(B-ALL)、间皮瘤、淋巴瘤、胰腺癌、肺癌、胃癌、食管癌、膀胱癌、脑癌、头颈癌、黑素瘤和乳腺癌。
在其他实施方案中，肺癌是非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞状细胞癌。
在其他实施方案中，乳腺癌是三阴性乳腺癌(TNBC)。
在其他实施方案中，脑癌是脑肿瘤，所述脑肿瘤选自由以下各项组成的组：胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤、外周神经外胚层肿瘤和颅咽管瘤。
在另外其他实施方案中，癌症是淋巴瘤，所述淋巴瘤选自由以下各项组成的组：套细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)。如本文所用，表述成人T细胞白血病/淋巴瘤是指可在血液(白血病)、淋巴结(淋巴瘤)、皮肤或身体的多个区域中存在的罕见和常见浸润性T细胞淋巴瘤。
如上文通常所述，甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)是一种存在于所有正常组织中的酶，它催化甲硫腺苷(MTA)转化为腺嘌呤和5-甲硫核糖-1-磷酸。腺嘌呤的补救生成单磷酸腺苷，并且5-甲硫核糖-1-磷酸转化为甲硫氨酸和甲酸。由于这种补救途径，当从头嘌呤合成(例如通过抗代谢物(诸如丙氨菌素(L-alanosine))合成)被阻断时，MTA可以作为替代性嘌呤来源。很多人和鼠恶性细胞缺乏MTAP活性。MTAP缺陷不仅存在于组织培养细胞中，而且还存在于原发性白血病、胶质瘤、黑素瘤、胰腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、膀胱癌、星形细胞瘤、骨肉瘤、头颈癌、粘液样软骨肉瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、软组织肉瘤、非霍奇金淋巴瘤和间皮瘤。例如，MTAP无效，即MTAP缺失的癌细胞的增殖通过用shRNA敲低MAT2A表达来抑制，这已经使用MAT2A的小分子抑制剂得到证实。K.Marjon等人,Cell Reports 15(2016)574–587，该文献以引用的方式并入本文。MTAP无效或MTAP缺失的癌症是其中MTAP基因已缺失或丢失或失活的癌症，或者其中MTAP蛋白功能降低或受损或存在减少的癌症。
因此，在本公开的一个实施方案中，提供了一种用于治疗受试者的癌症的方法，其中与其中MTAP基因或蛋白质存在和/或完全发挥功能的癌症相比，或与具有野生型MTAP基因的癌症相比，所述癌症的特征在于MTAP表达的降低或缺失、或MTAP基因的缺失或MTAP蛋白的功能降低。所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体和/或同位素异数体。
在另一个实施方案中，提供了治疗受试者的MTAP缺失癌症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，MTAP缺失的癌症选自白血病、胶质瘤、黑素瘤、胰腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、膀胱癌、星形细胞瘤、骨肉瘤、头颈癌、粘液样软骨肉瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、软组织肉瘤、淋巴瘤和间皮瘤。
在一个实施方案中，MTAP缺失的癌症是胰腺癌。在另一个实施方案中，MTAP缺失的癌症选自膀胱癌、黑素瘤、脑癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌、食道癌、胃癌、结肠癌、头颈癌、肾癌、结肠癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、急性淋巴性白血病(ALL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、多形性胶质母细胞瘤(GBM)和非小细胞肺癌(NSCLC)。
MTAP无效细胞系的基因组分析显示，包含KRAS突变或p53突变的细胞系对MAT2A抑制敏感。因此，本公开的一个实施方案提供了一种用于治疗受试者的癌症的方法，其中所述癌症的特征在于MTAP表达的降低或缺失、或MTAP基因的缺失或MTAP蛋白的功能降低，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式I的化合物，其中所述癌症的特征还在于突变KRAS或突变p53的存在。在一个实施方案中，提供了一种治疗受试者中具有突变KRAS或突变p53的MTAP无效癌症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体和/或同位素异数体。例如，癌症是MTAP无效和KRAS突变、MTAP无效和p53突变，或MTAP无效、KRAS突变和p53突变中的每个。
术语“突变KRAS”或“KRAS突变”是指KRAS蛋白结合了改变其正常功能的活化突变和编码这种蛋白质的基因。例如，突变KRAS蛋白可以在第12或13位结合单个氨基酸置换。在一个特定实施方案中，KRAS突变结合了G12X或G13X置换，其中X表示指定位置处的任何氨基酸变化。在一个特定实施方案中，置换是G12V、G12R、G12C或G13D。在另一个实施方案中，置换是G13D。所谓“突变p53”或“p53突变”是指p53蛋白(或编码所述蛋白质的基因)结合了抑制或消除其肿瘤抑制功能的突变。在一个实施方案中，所述p53突变是Y126_splice、K132Q、M133K、R174fs、R175H、R196*、C238S、C242Y、G245S、R248W、R248Q、I255T、D259V、S261_splice、R267P、R273C、R282W、A159V或R280K。在一个实施方案中，前述癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌、头颈癌、胃癌、乳腺癌、结肠癌或卵巢癌。
在另一个实施方案中，本文公开的化合物可用作降解疾病相关蛋白的配体。这种方法的一个实例是PROTAC(蛋白水解靶向嵌合体)。PROTAC是双功能分子，它包含选自本文公开的化合物之一的配体部分(所述配体部分能够结合靶蛋白)和连接酶靶向部分(诸如被E3连接酶识别和多泛素化的肽部分(称为降解决定子))。因此，PROTAC与靶蛋白非共价结合，并通过降解决定子募集E3连接酶，这导致结合靶标的多泛素化和降解。许多出版物描述了PROTAC在各种治疗领域(包括肿瘤学)的临床前使用。参见，例如，Lu等人Chemistry&Biology 22(2015)755-763。
方面
方面1.一种根据式I的化合物：
其中
L是O、S、NR或键；
R是H或C1-C6-烷基；
R1选自由以下各项组成的组：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C3-C6-碳环基、-(C1-C6-烷基)(C3-C6-碳环基)和-(C1-C6-烷基)(C3-C6-碳环基)，其中
R1中的任何烷基是直链的或支链的，并且
R1任选地被1-6个卤代取代；
或当L是NR时，则R和R1与L组合表示任选地被一个或多个RA取代的3至6元杂环烷基(其中1-4个环成员独立地选自N、O和S)；
R2和R3独立地选自由以下各项组成的组：C6-C10-芳基、C3-C6-碳环基、5至10元杂芳基(其中1-4个杂芳基成员独立地选自N、O和S)和3至14元杂环烷基(其中1-4个杂环烷基成员独立地选自N、O和S)，
其中R2和R3独立地且任选地被一个或多个选自由以下各项组成的组的取代基取代：RA、ORA、卤代、-N＝N-RA、NRARB、-(C1-C6-烷基)NRARB、-C(O)ORA、-C(O)NRARB、-OC(O)RA和-CN；
R4选自由以下各项组成的组：H、C1-C6-烷基(任选地被一个或多个卤代、-O(C1-C6-烷基)(任选地被一个或多个卤代取代)、-OH、卤代、-CN、-(C1-C6-烷基)NRARB和-NRARB；
R5选自由以下各项组成的组：H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代、–CN和-NRCRD；
RA和RB独立地选自由以下各项组成的组：H、-CN、-羟基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、-NH2、-S(O)0-2-(C1-C6-烷基)、-S(O)0-2-(C6-C10-芳基)、-C(O)(C1-C6-烷基)、-C(O)(C3-C14-碳环基)、-C3-C14-碳环基、-(C1-C6-烷基)(C3-C14-碳环基)、C6-C10-芳基、3至14元杂环烷基和-(C1-C6-烷基)-(3至14元杂环烷基)(其中1-4个杂环烷基成员独立地选自N、O和S)和5至10元杂芳基(其中1-4个杂芳基成员独立地选自N、O和S)；
其中RA和RB的每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、碳环基、杂环烷基和杂芳基部分任选地被一个或多个选自由以下各项组成的组的取代基取代：羟基、卤代、-NR′2(其中每个R′独立地选自由以下各项组成的组：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C6-C10-芳基、3至14元杂环烷基和-(C1-C6-烷基)-(3至14元杂环烷基)(其中1-4个环成员独立地选自N、O和S)和5至10元杂芳基(其中1-4个杂芳基成员独立地选自N、O和S))、-NHC(O)(OC1-C6-烷基)、-NO2、-CN、氧代、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6-烷基)、-C1-C6-烷基(C1-C6-烷氧基)、-C(O)NH2、C1-C6-烷基、-C(O)C1-C6-烷基、-OC1-C6-烷基、-Si(C1-C6-烷基)3、-S(O)0-2-(C1-C6-烷基)、C6-C10-芳基、-(C1-C6-烷基)(C6-C10-芳基)、3至14元杂环烷基和-(C1-C6-烷基)-(3至14元杂环)(其中1-4个杂环成员独立地选自N、O和S)和-O(C6-C14-芳基)，其中RA和RB中的每个烷基、烯基、芳基和杂环烷基任选地被一个或多个选自由以下各项组成的组的取代基取代：羟基、-OC1-C6-烷基、卤代、-NH2、-(C1-C6-烷基)NH2、-C(O)OH、CN和氧代，
RC和RD各自独立地选自H和C1-C6-烷基；
或其药学上可接受的盐。
方面2.根据方面1所述的化合物，其中
R4选自由以下各项组成的组：H、C1-C6-烷基(任选地被一个或多个卤代取代)、-O(C1-C6-烷基)、-(C1-C6-烷基)NRARB和-NRARB(其中RA和RB独立地选自H和C1-C6-烷基)；并且
R5选自由以下各项组成的组：H、C1-C6烷基、C1-C6-烷氧基和-NRCRD。
方面3.根据方面1或2所述的化合物，其中R4和R5中的至少一个是H。
方面4.根据方面1-3中任一项所述的化合物，其中R4是H。
方面5.根据方面1-4中任一项所述的化合物，其中R5是H。
方面6.根据方面1-5中任一项所述的化合物，其中R4和R5中的每个是H。
方面7.根据方面1至6中任一项所述的化合物，其中R2是C6-C10-芳基或5至10元杂芳基。
方面8.根据方面7所述的化合物，其中R2是C6-C10-芳基。
方面9.根据方面8所述的化合物，其中R2是苯基。
方面10.根据方面7所述的化合物，其中R2是5至10元杂芳基，并且其中1个环成员是N。
方面11.根据方面10所述的化合物，其中R2是5或6元杂芳基。
方面12.根据方面10或11所述的化合物，其中R2是6元杂芳基。
方面13.根据方面10-12中任一项所述的化合物，其中R2是吡啶基。
方面14.根据方面1至12中任一项所述的化合物，其中R3是3至14元杂环烷基或5至10元杂芳基。
方面15.根据方面14所述的化合物，其中R3选自由以下各项组成的组：苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、吡啶基、吡啶壬基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、喹唑啉基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、噌啉基、异噁唑基、吡唑基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并二噁英基和四氢苯并二噁英基。
方面16.根据方面1至12中任一项所述的化合物，其中R3是C6-C10-芳基。
方面17.根据方面16所述的化合物，其中R3是苯基。
方面18.根据方面1至6中任一项所述的化合物，其中R2是苯基，并且R3是3至14元杂环烷基或5至10元杂芳基。
方面19.根据方面1至18中任一项所述的化合物，其中L是O或NR。
方面20.根据方面19所述的化合物，其中R1是C1-C6-烷基或C3-C6-碳环基。
方面21.根据方面19或20所述的化合物，其中R1是任选地被1-3个F取代的C1-C3-烷基。
方面22.根据方面1所述的化合物，其中
L是O或NR，并且R是H；
R1是任选地被1-3个F取代的C1-C3-烷基；
R2是3至14元杂环烷基或5至10元杂芳基(其中1个杂环烷基或杂芳基成员是N)或C6-C10-芳基；
R3是3至14元杂环烷基或5至10元杂芳基，其中1至3个杂环烷基或杂芳基成员独立地选自N、O和S；并且
R4和R5中的每一者为H。
方面23.根据方面22所述的化合物，其中L是NR。
方面24.根据方面1所述的化合物，其中所述化合物选自下表：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
方面25.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据方面1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载剂。
方面26.一种用于治疗患有癌症的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据方面1-24中任一项所述的MAT2A抑制剂化合物。
方面27.根据方面26所述的方法，其中所述癌症是MTAP缺失的癌症。
方面28.一种用于抑制细胞中的S-腺苷甲硫氨酸(SAM)的合成的方法，所述方法包括将有效量的根据方面1至24任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐引入所述细胞中。
方面29.根据方面28所述的方法，其中所述细胞在受试者中。
方面30.一种用于抑制受试者中的S-腺苷甲硫氨酸(SAM)的合成的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的至少一种根据方面1至24中任一项所述的化合物或其盐。
方面31.一种用于治疗患有癌症的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据方面1至24中任一项所述的化合物。
方面32.根据方面31所述的方法，其中所述癌症是MTAP缺失的癌症。
方面33.根据方面26、27、31和32中任一项所述的方法，其中所述癌症选自由以下各项组成的组：间皮瘤、神经母细胞瘤、直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤性息肉病性癌和遗传性非息肉病性结肠直肠癌、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、甲状腺乳头样癌、肾癌、肾薄壁组织癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌、乳腺癌、泌尿系癌、黑素瘤、脑肿瘤、淋巴瘤、头颈癌、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤文氏肉瘤和浆细胞瘤。
方面34.根据方面31或32所述的方法，其中所述癌症选自由以下各项组成的组：B细胞急性淋巴细胞性白血病(B-ALL)、间皮瘤、淋巴瘤、胰腺癌、肺癌、胃癌、食管癌、膀胱癌、脑癌、头颈癌、黑素瘤和乳腺癌。
方面35.根据方面34所述的方法，其中所述癌症是肺癌，所述肺癌选自由以下各项组成的组：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞状细胞癌。
方面36.根据方面34所述的方法，其中癌症是脑肿瘤，所述脑肿瘤选自由以下各项组成的组：胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤、外周神经外胚层肿瘤和颅咽管瘤。
方面37.根据方面34所述的方法，其中所述癌症是三阴性乳腺癌(TNBC)。
方面38.根据方面34所述的方法，其中所述癌症是淋巴瘤，所述淋巴瘤选自由以下各项组成的组：套细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和成人T细胞白血病/淋巴瘤。
方面39.一种用于治疗患有癌症的受试者的癌症的方法，其中与其中MTAP基因或蛋白质存在和/或完全发挥功能的癌症相比，所述癌症的特征在于甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)基因表达的降低或缺失、MTAP基因的缺失或MTAP蛋白的功能降低，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据方面1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
方面40.根据方面1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于抑制S-腺苷甲硫氨酸(SAM)的合成。
方面41.根据方面1至24中任一项的所述化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗患有癌症的受试者的癌症。
方面42.根据方面41所述的化合物，其中所述癌症是MTAP缺失的癌症。
方面43.根据方面41或42所述的化合物，其中所述癌症选自由以下各项组成的组：间皮瘤、神经母细胞瘤、直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤性息肉病性癌和遗传性非息肉病性结肠直肠癌、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、甲状腺乳头样癌、肾癌、肾薄壁组织癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌、乳腺癌、泌尿系癌、黑素瘤、脑肿瘤、淋巴瘤、头颈癌、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤文氏肉瘤和浆细胞瘤。
方面44.根据方面41或42所述的化合物，其中所述癌症选自由以下各项组成的组：B细胞急性淋巴细胞性白血病(B-ALL)、间皮瘤、淋巴瘤、胰腺癌、肺癌、胃癌、食管癌、膀胱癌、脑癌、头颈癌、黑素瘤和乳腺癌。
方面45.根据方面44所述的化合物，其中所述癌症是肺癌，所述肺癌选自由以下各项组成的组：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞状细胞癌。
方面46.根据方面44所述的化合物，其中所述癌症是三阴性乳腺癌(TNBC)。
方面47.根据方面44所述的化合物，其中所述癌症是脑肿瘤，所述脑肿瘤选自由以下各项组成的组：胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤、外周神经外胚层肿瘤和颅咽管瘤。
方面48.根据方面41至43中任一项所述的化合物，其中所述癌症是淋巴瘤，所述淋巴瘤选自由以下各项组成的组：套细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和成人T细胞白血病/淋巴瘤。
实施例
参考以下实施例将更充分地理解本公开。然而，所述实施例不应被解释为限制本公开的范围。
单位和术语列表：
anhy. 无水
aq. 水性
min 分钟
mL 毫升
mmol 毫摩尔
mol 摩尔
MS 质谱
NMR 核磁共振
TLC 薄层色谱
HPLC 高效液相色谱
RT 室温
(r.t.)
NMR 波谱
Hz 赫兹
δ 化学位移
J 耦合常数
s 单峰
d 双峰
t 三峰
q 四峰
m 多峰
br 宽
qd 四个双峰
dquin 两个五峰
dd 两个双峰
dt 两个三峰
溶剂和试剂：
CHCl3 氯仿
DCM 二氯甲烷
DMF 二甲基甲酰胺
Et2O 乙醚
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
EA 乙酸乙酯
MeOH 甲醇
MeCN 乙腈
PE 石油醚
THF 四氢呋喃
AcOH 乙酸
HCl 盐酸
H2SO4 硫酸
NH4Cl 氯化铵
KOH 氢氧化钾
NaOH 氢氧化钠
K2CO3 碳酸钾
Na2CO3 碳酸钠
TFA 三氟乙酸
Na2SO4 硫酸钠
NaBH4 硼氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
LiHMDS 六甲基二甲硅烷基氨基锂
NaHMDS 六甲基二甲硅烷基氨基钠
LAH 氢化铝锂
NaBH4 硼氢化钠
LDA 二异丙基氨基锂
Et3N 三乙胺
DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
NH4OH 氢氧化铵
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺
HOBt 1-羟基苯并三唑
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲
Xphos 2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯
BINAP 2,2′-双(二苯基膦酰基)-1,1′-联萘
一般实验
在以下实施例中，除非另外指明，否则试剂和溶剂购自商业渠道(诸如Alfa、Acros、Sigma Aldrich、TCI和上海化学试剂公司)，无需进一步纯化即可使用。使用具有200-300目硅胶颗粒的色谱柱在Ez Purifier III上进行快速色谱。分析和制备薄层色谱(TLC)板是HSGF 254(0.15-0.2mm厚，中国上海安邦公司)。核磁共振(NMR)波谱在BruckerAMX-400 NMR(Brucker,Switzerland)上获得。化学位移以四甲基硅烷的低场百万分之几(ppm，δ)报告。质谱通过来自Waters LCT TOF质谱仪(Waters，USA)的电喷雾电离(ESI)给出。HPLC色谱图在Agilent 1200液相色谱仪(Agilent,USA，色谱柱：Ultimate 4.6mm×50mm，5μm，流动相A：0.1％甲酸水溶液；流动相B：乙腈)上记录。微波反应在Initiator2.5Microwave合成仪(Biotage,Sweden)上运行。
一般程序I：
结构1.9、1.11和1.12的化合物通过如一般程序I所述的方案获得。从哒嗪酮1.1开始，使用亲电溴化生成杂环溴化物1.2。使用Chan-Lam偶联装载所需的R3基团以生成化合物1.3。在此阶段，通过使用Suzuki与试剂1.4(方法A)交叉偶联或Stille与试剂1.5(方法B)交叉偶联来装载所需的R4和R5基团。然后在碱性条件下将所得中间体1.6环化成所需的双环核心1.7。使用Suzuki交叉偶联装载所需的R2基团以生成化合物1.8。然后将化合物1.8烷基化以装载所需的R1基团并提供结构1.9的最终化合物。或者，将化合物1.8氯化以得到芳基氯化物1.10，并且通过亲核芳族取代装载所需的R1以得到结构1.11的最终化合物(方法C)。或者，使用BOP活化化合物1.8，并通过亲核芳族取代装载所需的N-连接的R1以生成结构1.12的最终化合物(方法D)。
通过一般程序I(方法A)制备实施例101：
步骤A：5-氨基-6-溴-4-氯哒嗪-3(2H)-酮
在80℃下通过注射器在5分钟内向在MeCN(40mL)中的5-氨基-4-氯哒嗪-3(2H)-酮(1.2g，8.2mmol，1.0当量)和NaOAc(0.74g，9.1mmol，1.1当量)悬浮液中添加Br2(1.45g，9.1mmol，1.1当量)。将所得的混合物在80℃下再搅拌1h。冷却至室温后，减压除去挥发物，用冰冷的H2O(20mL)稀释，过滤所得白色沉淀，收集滤饼并减压干燥得到5-氨基-6-溴-4-氯哒嗪-3(2H)-酮(1.48g，80％收率)白色固体。LC-MS(ESI):m/z 224,226[M+H]+。
步骤B：5-氨基-6-溴-4-氯-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)哒嗪-3(2H)-酮
向在DMF(15mL)中的5-氨基-6-溴-4-氯哒嗪-3(2H)-酮(590mg，2.63mmol，1.0当量)悬浮液中添加(2-甲基-2H-吲唑-5-基)硼酸(555mg，3.15mmol，1.2当量)、Cu(OAc)2(478mg，2.63mmol，1.0当量)和吡啶(422L，5.26mmol，2.0当量)。将所得混合物在50℃(空气气氛)下搅拌8小时，并通过TLC监测反应。完成后，将反应混合物用H2O(30mL)稀释，将所得悬浮液再搅拌30分钟，收集沉淀物并用冰冷却的H2O(30mL×3)洗涤并在减压下干燥得到5-氨基-6-溴-4-氯-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)哒嗪-3(2H)-酮(770mg，82％收率)灰白色固体。LC-MS(ESI):m/z 354,356[M+H]+。
步骤C：(E)-3-(4-氨基-5-氯-1-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)丙烯酸乙酯
向在DMF(10mL)中的5-氨基-6-溴-4-氯-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)哒嗪-3(2H)-酮(500mg，1.41mmol，1.0当量)溶液添加(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)丙烯酸乙酯(350mg，1.55mmol，1.1当量),、Pd(dppf)Cl2(103mg，0.14mmol，0.1当量)和K2CO3(389mg，2.82mmol，2.0当量)。将反应混合物在N2气氛下在80℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入冰水(30mL)中并用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩，粗残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到(E)-3-(4-氨基-5-氯-1-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)丙烯酸乙酯(316mg，60％收率)黄色固体。LC-MS(ESI):m/z374[M+H]+。
步骤D：4-氯-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮
在室温下向在EtOH(10mL)中的(E)-3-(4-氨基-5-氯-1-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)丙烯酸乙酯(400mg，1.07mmol，1.0当量)添加K2CO3(295mg，2.14mmol，2.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌3小时然后添加冰水(30mL)并用EtOAc(30mL×3)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩，粗残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到4-氯-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮(319mg，85％收率)黄色固体。LC-MS(ESI):m/z 328[M+H]+。
步骤E：4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮
将4-氯-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮(1g，3.05mmol，1.0当量)、(4-氯苯基)硼酸(954mg，6.1mmol，2.0当量)、Pd(OAc)2(68mg，0.3mmol，0.1当量)、S-Phos(251mg，0.61mmol，0.2当量)和K2CO3(1.26g，9.15mmol，3.0当量)在二噁烷/H2O(110mL，10/1，v/v)中的溶液在110℃和N2气氛下搅拌2小时。添加冰水(30mL)，混合物用EtOAc(30mL×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩，粗残留物通过硅胶快速柱色谱纯化凝胶得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮(700mg，57％收率)黄色固体。LC-MS:m/z 404[M+H]+。
步骤F：4-(4-氯苯基)-6-(环丙基甲氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮
将在DMF(3mL)中的4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮(200mg，0.495mmol，1.0当量)、(溴甲基)环丙烷(0.2mL，2.0mmol，4.0当量)、Cs2CO3(484mg，1.5mmol，3.0当量)溶液在室温下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到4-(4-氯苯基)-6-(环丙基甲氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(实施例101)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.55(s,1H),8.07(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(d,J＝9.6Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.76(d,J＝9.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(dd,J＝9.2Hz,1.6Hz,1H),7.04(d,J＝9.2Hz,1H),4.28(s,3H),4.21(d,J＝7.2Hz,2H),1.36-1.19(m,1H),0.64-0.57(m,2H),0.37-0.33(m,2H).
LC-MS(ESI):m/z 458[M+H]+
通过一般程序I(方法B)制备实施例102：
步骤C：4-氯-6-羟基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-8-(三氟甲基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮
将在DMF(10mL)中的5-氨基-6-溴-4-氯-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)哒嗪-3(2H)-酮(1g，2.8mmol，1.0当量)、(Z)-4,4,4-三氟-3-(三丁基锡烷基)丁-2-烯酸乙酯(参考：Synlett,2012,23,755-759)(2.6g，5.6mmol，2.0当量)、Pd(PPh3)4(655mg，0.567mmol，0.2当量)和CuI(216mg，1.13mmol，0.4当量)溶液在N2气氛和100℃下搅拌16小时。将反应混合物用CsF(饱和水溶液)(30mL)淬灭并再搅拌30分钟，过滤所得悬浮液，收集沉淀物并用EtOAc(20mL)研磨以得到4-氯-6-羟基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-8-(三氟甲基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(800mg，71％收率)黄色固体。LC-MS(ESI):m/z 396[M+H]+。
6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-8-(三氟甲基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(实施例102)由2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷和2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯通过一般程序I(步骤E、F)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.56(s,1H),8.07(s,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.76(d,J＝9.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.50(dd,J＝9.2Hz,1.6Hz,1H),7.38(t,JHF＝73.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),6.43(tt,JHF＝54.0Hz,J＝2.8Hz,1H),4.63(td,JHF＝14.8Hz,J＝2.8Hz,2H),4.25(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z 568[M+H]+。
通过一般程序I(方法C)制备实施例103：
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步骤G：6-氯-4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮
将在POCl 3(5mL)中的4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮(100mg，0.284mmol 1.0当量)溶液在80℃下搅拌2小时。在减压下除去过量的POCl 3并将残余物倒入冰冷的NaHCO3(饱和水溶液)(10mL)中，将所得混合物用DCM(10mL×3)萃取，洗涤合并的有机层用盐水(10mL)和Na2SO4干燥，减压浓缩，粗残留物通过硅胶快速柱色谱纯化得到6-氯-4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(60mg，57％收率)红色固体。LC-MS(ESI):m/z 422[M+H]+。
步骤H：4-(4-氯苯基)-6-(乙氨基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮
将在THF(3mL)中的6-氯-4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(60mg，0.142mmol，1.0当量)、乙胺盐酸盐(58mg，0.71mmol，5.0当量)、CsF(108mg，0.71mmol，5.0当量)和DIPEA(92mg，0.71mmol，5.0当量)溶液在室温下搅拌16小时。在减压下浓缩反应混合物，通过制备型HPLC纯化粗残余物，得到4-(4-氯苯基)-6-(乙氨基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(实施例103)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.46(s,1H),8.34(t,J＝5.2Hz,1H),7.94(d,J＝1.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝9.2Hz,1H),7.61(d,J＝9.2Hz,1H),7.45-7.40(m,3H),6.79(d,J＝9.2Hz,1H),4.22(s,3H),3.37-3.30(m,2H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H).
LC-MS(ESI):m/z 431[M+H]+。
通过一般程序I(方法D)制备实施例301：
步骤I：2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(实施例301)
向在DMF(5mL)中的6-羟基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(100mg，0.26mmol，1.0当量)、BOP(173mg，0.39mmol，1.5当量)溶液添加DIEA(0.13mL，0.78mmol，3.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加2,2,2-三氟乙-1-胺(0.06mL，0.78mmol，3.0当量)并在室温下再搅拌2小时。完成后，通过添加冰水(10mL)淬灭反应并用EtOAc(10mL×3)萃取，经Na2SO4干燥并减压浓缩，通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物得到2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(实施例301)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.86(s,1H),8.80(s,1H),8.47(s,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,1H),7.96(s,1H),7.77(d,J＝9.5Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(d,J＝9.7Hz,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),6.92(d,J＝9.6Hz,1H),4.30-4.22(m,2H),4.21(s,3H),2.51(s,3H).
LC-MS(ESI):m/z 466[M+H]+。
通过使用适当的起始材料，使用上文针对一般程序I(方法A)所述的程序合成以下化合物：
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通过使用适当的起始材料，使用上文针对一般程序I(方法C)所述的程序合成以下化合物：
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通过使用适当的起始材料，使用上文针对一般程序I(方法D)所述的程序合成以下化合物：
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中间体(6-(甲基-d3)吡啶-3-基)硼酸的合成：
步骤A：5-甲氧基-2-(甲基-d3)吡啶
向在N2气氛下在0℃下在无水THF(70mL)中的2-溴-5-甲氧基吡啶(7g，37.2mmol，1.0当量)和Fe(acac)3(1.31g，3.71mmol，0.1当量)溶液添加CD3滴加MgI(1M，在THF中)(93mL，93mmol，2.5当量)，将所得混合物在0℃下搅拌3小时。完成后，通过添加NH4Cl(饱和水溶液)(200mL)淬灭反应，然后用EtOAc(70mL×3)萃取，合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4并在减压下浓缩，通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物以得到5-甲氧基-2-(甲基-d3)吡啶(4g，85％)无色油。LC-MS(ESI):m/z 127[M+H]+。
步骤B：6-(甲基-d3)吡啶-3-醇
向在无水甲苯(20mL)中的5-甲氧基-2-(甲基-d3)吡啶(1.6g，12.6mmol，1.0当量)溶液中添加三异丁基硼氢化锂(1M，在THF中)(37.8mL，37.8mmol，3.0当量)通过滴液漏斗在0℃下滴加，添加后，使反应混合物升温至室温，然后移至预热的油浴(110℃)中再搅拌3小时。完成后，将反应再次冷却至0℃，小心添加MeOH(10mL)猝灭，所得混合物减压浓缩，残余物经硅胶快速柱层析纯化得到6-(甲基-d3)吡啶-3-醇(1.2g，84.3％)淡黄色固体。LC-MS(ESI):m/z 113[M+H]+。
步骤C：6-(甲基-d3)吡啶-3-基三氟甲磺酸盐
在0℃下通过注射器向在无水DCM(10mL)中的6-(甲基-d3)吡啶-3-醇(500mg，4.46mmol，1.0当量)和吡啶(0.54mL，6.69mmol，1.5当量)溶液中逐滴添加三氟甲磺酸酐(1.13mL，6.69mmol，1.5当量)。使所得混合物升温至室温并再搅拌2小时。完成后，通过添加H2O(20mL)淬灭反应，然后用EtOAc(20mL×3)萃取，合并的有机层用稀HCl(0.5N，aq.)(20mL)、盐水洗涤(20mL)，经Na2SO4干燥并减压浓缩，残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到6-(甲基-d3)吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(1.0g，91％)无色油。LC-MS(ESI):m/z 245[M+H]+。
步骤D：(6-(甲基-d3)吡啶-3-基)硼酸
向在无水1,4-二噁烷(10ml)中的6-(甲基-d3)吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(1.0g，4.09mmol，1.0当量)溶液添加双(频哪醇)二硼(2.08g，8.2mmol，2.0当量)、KOAc(1.6g，16.4mmol，4.0当量)和Pd(dppf)Cl2(300mg，0.41mmol，0.1当量)。将所得混合物在N2气氛下在100℃下搅拌16小时。完成后，粗混合物通过短垫过滤，滤液减压浓缩，残留物通过RP-prep-HPLC纯化，得到(6-(甲基-d3)吡啶-3-基)硼酸(460mg，80％)。LC-MS(ESI):m/z 141[M+H]+。
一般程序II：
结构2.8和2.11的化合物通过如一般程序II所述的方案获得。从哒嗪酮2.1开始，杂环被苄基化生成化合物2.2。使用Suzuki交叉偶联引入所需的R4和R5基团以提供结构2.3的化合物。然后将化合物2.3在碱性条件下环化以生成双环化合物2.4。使用Suzuki偶联引入所需的R2基团以产生化合物2.5。然后将化合物2.5氯化以产生芳基氯2.6。通过亲核芳族取代引入所需的R1基团，同时使杂环核脱苄基以生成化合物2.7。最后，使用Ullmann偶联(方法A)或Chan-Lam偶联(方法B)引入所需的R3基团以提供结构2.8的化合物。或者，化合物可以2.5用BOP活化，并且用所期望的R-1胺反应以获得杂环2.9(方法C)。使用t-BuOK除去苄基以提供杂环2.10，并且使用Ullmann偶联引入所需的R3基团以提供结构2.11的化合物。
一般程序IIa(方法C)：
随后使用PMB作为一般程序II(方法C)中所示的Bn保护基团的替代保护基团开发一般程序IIa(方法C)。在酸性条件下杂环2.16的脱保护导致化合物结构2.11的收敛合成。
通过一般程序II(方法A)制备实施例166：
步骤A：5-氨基-2苄基-6-溴-4-氯哒嗪-3(2H)-酮
向在DMF(50mL)中的5-氨基-6-溴-4-氯哒嗪-3(2H)-酮(3g，13.4mmol，1.0当量)、K2CO3(3.7g，26.8mmol，2.0当量)溶液添加BnBr(2.5g，14.7mmol，1.1当量)，将反应混合物在80℃搅拌过夜。反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取，合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，残余物为通过硅胶快速柱色谱纯化，得到5-氨基-2-苄基-6-溴-4-氯哒嗪-3(2H)-酮(2.46g，59％收率)白色固体。LC-MS(ESI)m/z 314,316[M+H]+。
步骤B：(E)-3-(4-氨基-1苄基-5-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)丙烯酸乙酯
在N2气氛下向在DMF(40mL)中的5-氨基-2-苄基-6-溴-4-氯哒嗪-3(2H)-酮(2.46g，7.8mmol，1.0当量)、K2CO3(2.2g，15.6mmol，2.0当量)、(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)丙烯酸乙酯(1.94g，8.6mmol，1.1当量)添加Pd(dppf)Cl2(0.57g，0.8mmol，0.1当量)，反应混合物在100℃搅拌3小时。反应混合物用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取，合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，残余物通过柱色谱纯化，在硅胶上得到(E)-3-(4-氨基-1-苄基-5-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)丙烯酸乙酯棕色固体(1.89g，71％收率)。LC-MS(ESI):m/z 334[M+H]+。
步骤C：2-苄基-4-氯吡啶并[3,2-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮
向在EtOH(20mL)中的(E)-3-(4-氨基-1-苄基-5-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)丙烯酸乙酯(1.89g，5.66mmol，1.0当量)的搅拌溶液添加K2CO3(2.34g，16.98mmol，3.0当量)，将反应混合物在80℃搅拌过夜。用水(30mL)稀释反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取，将合并的有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到粗2-苄基-4-氯吡啶并[3,2-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮棕色固体(1.5g)，其无需进一步纯化即可用于下一步。LC-MS(ESI):m/z 288[M+H]+。
步骤D：2-苄基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮
在N2气氛下向在二噁烷/H2O混合物(88mL，10/1，v/v)中的2-苄基-4-氯吡啶并[3,2-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮(1.5g，5.2mmol，1.0当量)、2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(2g，7.2mmol，1.4当量)、K2CO3(1.54g，11.1mmol，2.1当量)、X-Phos(0.52g，1.1mmol。0.2当量)的搅拌的溶液添加Pd(OAc)2(0.12g，0.55mmol，0.1当量)。反应混合物在110℃搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱纯化，得到2-苄基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮(1.4g，68％收率)白色固体。LC-MS(ESI):m/z 396[M+H]+。
步骤E：2-苄基-6-氯-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮
将2-苄基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮(400mg，1.01mmol，1.0eq)溶于POCl3(4mL)，所得混合物在80℃下搅拌4小时。在减压下除去过量的POCl3并将残余物倒入冰冷的NaHCO3(饱和水溶液)(20mL)上并用DCM(30mL×3)萃取，合并的有机层用Na2SO干燥4并在减压下浓缩得到粗2-苄基-6-氯-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮黄色固体(400毫克，95％收率)。LC-MS(ESI):m/z 414[M+H]+。
步骤F：6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮
在0℃下向在无水THF(8mL)中的2-苄基-6-氯-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(400mg，0.97mmol，1.0当量)、2,2-二氟乙醇-1-醇(396mg，4.8mmol，5.0当量)溶液向THF(8mL)中添加若干份t-BuOK(541mg，4.8mmol，5.0当量)，添加后，在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(30mL×3)萃取，将合并的有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩，通过快速柱色谱法纯化残余物硅胶得到6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮黄色固体(150mg，42％收率)。LC-MS(ESI):m/z 370[M+H]+。
步骤G：6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(方法A)
向在MeCN(3mL)中的6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(70mg，0.19mmol，1.0当量)搅拌的悬浮液添加5-溴-2,3-二甲基-2H-吲唑(64.0mg，0.28mmol，1.5当量)、CuI(36.2mg，0.19mmol，1.0当量)、N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(26.9mg，0.19mmol，1.0当量)和CsF(57.6mg，0.38mmol，2.0当量)。将反应在密封管中在N2气氛下于85℃搅拌过夜并在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物以提供6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(实施例166)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.07(d,J＝9.4Hz,1H),7.98(d,J＝1.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(dd,J＝9.1Hz,2.0Hz,1H),7.35(t,JHF＝72.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H),7.06(d,J＝9.4Hz,1H),6.41(tt,JHF＝54.4Hz,J＝3.3Hz,1H),4.59(td,JHF＝15.1Hz,J＝3.3Hz,2H),4.10(s,3H),2.64(s,3H).
LC-MS(ESI):m/z 514[M+H]+。
通过一般程序II(方法B)制备实施例167：
步骤G：6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶并[3,2-C]哒嗪-3(2H)-酮(方法B)
向在DMF(5mL)中的6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(70mg，0.19mmol，1.0当量)悬浮液添加1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基硼酸(33.4mg，0.23mmol，1.2当量)、Cu(OAc)2(34.5mg，0.19mmol，1.0当量)和吡啶(30.0mg，0.38mmol，2.0当量)。在空气气氛下将混合物在50℃搅拌过夜后，通过添加H2O(10mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，通过制备型HPLC纯化残余物以得到6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(实施例167)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.34(s,1H),8.06(d,J＝9.4Hz,1H),7.92(d,J＝1.8Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,2H),7.79(d,J＝8.6Hz,1H),7.47(dd,J＝8.6Hz,2.0Hz,1H),7.35(t,JHF＝72.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H),7.07(d,J＝9.4Hz,1H),6.41(tt,JHF＝54.4Hz,3.3Hz,1H),4.60(td,JHF＝15.1Hz,3.3Hz,2H),3.88(s,3H).
LC-MS(ESI):m/z 500[M+H]+。
通过一般程序II(方法C)制备实施例321：
步骤H：2-苄基-4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-((乙基-d5)氨基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮
向在DMF(2mL)中的2-苄基-4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮(250mg，0.66mmol，1.0当量)溶液添加BOP(436mg，0.99mmol，1.5当量)和DIEA(584L，3.29mmol，5.0当量)，反应混合物在室温下搅拌1小时，然后添加乙胺-d5盐酸盐(86mg，0.99mmol，1.5当量)，所得混合物在室温下再搅拌0.5小时。完成后，通过添加冰水(10mL)淬灭反应并用EtOAc(10mL×3)萃取，经Na2SO4干燥并减压浓缩，通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物得到4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-((乙基-d5)氨基)吡啶并哒嗪-3(2H)-酮(234mg，86％)黄色固体。LC-MS(ESI):m/z 413[M+H]+。
步骤I：4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-((乙基-d5)氨基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮
向在THF/DMF(2mL，1/1)中的2-苄基-4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-((乙基-d5)氨基)吡啶并哒嗪-3(2H)-酮(185mg，0.45mmol，1.0当量)溶液添加t-BuOK(251mg，2.25mmol，5.0当量)，将反应混合物在70℃搅拌8小时。完成后，通过添加1N HCl(aq.)将pH值调节至～7，然后将混合物用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤并用Na2SO4干燥，减压浓缩，残余物通过快速色谱纯化，得到4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-((乙基-d5)氨基)吡啶并哒嗪-3(2H)-酮(50mg)黄色固体。LC-MS(ESI):m/z323[M+H]+。
步骤J：4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-((乙基-d5)氨基)-2-(2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮
向在ACN(1mL)中的4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-((乙基-d5)氨基)吡啶并哒嗪-3(2H)-酮(50mg，0.16mmol，1.0当量)和5-溴-2-(甲基-d3)-2H-吲唑(50mg，0.23mmol，1.5当量)溶液添加CuI(30mg，0.16mmol，1.0当量)、CsF(47mg，0.31mmol，2.0当量)、N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(22mg，0.16mmol，1.0当量)，所得混合物在85℃下搅拌14小时。完成后，反应混合物用H2O(5mL)稀释，用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤并用Na2SO4干燥，减压浓缩，通过RP-prep-HPLC纯化残余物，得到4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-((乙基-d5)氨基)-2-(2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-基)吡啶并哒嗪-3(2H)-酮(实施例321)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.06(s,1H),8.46(d,J＝2.6Hz,2H),8.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.66(dd,J＝11.5,9.4Hz,2H),7.42(dd,J＝9.2,1.9Hz,1H),6.99(t,J＝55.1Hz,1H),6.82(d,J＝9.6Hz,1H).
LC-MS(ESI):m/z 456[M+H]+。
通过一般程序IIa(方法C)制备实施例322：
步骤A：5-氨基-6-溴-4-氯-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮
向在DMF(20mL)中的5-氨基-6-溴-4-氯哒嗪-3(2H)-酮(2.0g，8.91mmol，1.0当量)和K2CO3(2.5g，17.8mmol，2.0当量)溶液添加PMBCl(1.3mL，9.8mmol，1.1当量)，将反应混合物在80℃下搅拌14小时。完成后，反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取，合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩，残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到5-氨基-6-溴-4-氯-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(2.0g，45％)白色固体。LC-MS(ESI):m/z 344[M+H]+。
步骤B：(E)-3-(4-氨基-5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)丙烯酸乙酯
向在DMF(20mL)中的5-氨基-6-溴-4-氯-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(2.0g，5.8mmol，1.0当量)、K2CO3(2.0g，14.5mmol，2.5当量)和(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)丙烯酸乙酯(1.44g，6.4mmol，1.1当量)溶液添加Pd(dppf)Cl2(0.43g，0.6mmol，0.1当量)，将反应混合物在100℃和N2气氛下搅拌5小时。反应混合物用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取，合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，残余物通过柱色谱纯化，在硅胶上得到(E)-3-(4-氨基-5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)丙烯酸乙酯棕色固体(1.4g，53％)。LC-MS(ESI):m/z 364[M+H]+。
步骤C：4-氯-2-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮
向在EtOH(20mL)中的(E)-3-(4-氨基-5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)丙烯酸乙酯(1.4g，3.85mmol，1.0当量)的搅拌溶液添加K2CO3(1.6g，11.54mmol，3.0当量)，反应混合物在80℃下搅拌14小时。反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(30mL×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到粗4-氯-2-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮(0.6g，粗产物)棕色固体，其无需进一步纯化即可用于下一步。LC-MS(ESI):m/z 318[M+H]+。
步骤D：4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮
向1,4-二噁烷/H2O混合物(8mL，10/1，v/v)的4-氯-2-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮(0.2g，0.63mmol，1.0当量)、2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(152mg，0.88mmol，1.4当量)、K2CO3(217mg，1.57mmol，2.5当量)和X-Phos(33mg，0.06mmol，0.1当量)的溶液添加Pd(OAc)2(15mg，0.06mmol，0.1当量)，反应混合物在N2气氛下在110℃搅拌过夜。反应完成后，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化得到4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮(120mg，46％)白色固体。LC-MS(ESI):m/z 411[M+H]+。
步骤E：4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-甲氧基苄基)-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮
向在DMF(2mL)中的4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-甲氧基苄基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮(100mg，0.24mmol，1.0当量)溶液添加BOP(180mg，0.36mmol，1.5当量)和DIEA(157mg，1.22mmol，5.0当量)，反应混合物在室温下搅拌1小时，然后添加2,2,2-三氟乙烷-1-胺(36mg，0.36mmol，1.5当量)，所得混合物在室温下再搅拌0.5小时。完成后，通过添加冰水(10mL)淬灭反应并用EtOAc(10mL×3)萃取，经Na2SO4干燥并减压浓缩，通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物得到4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-甲氧基苄基)-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(80mg，67％)黄色固体。LC-MS(ESI):m/z 492[M+H]+。
步骤F：4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮
向在TFA(2mL)中的4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-甲氧基苄基)-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(80mg，0.16mmol，1.0当量)溶液添加TfOH(142L，1.6mmol，10.0当量)和Et3SiH(128L，0.8mmol，5.0当量)，反应混合物在室温下搅拌2小时。完成后，用10mL NaHCO3(sat.aq.)淬灭反应，用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤并用Na2SO4干燥，减压浓缩，残余物通过硅胶快速色谱纯化，得到4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(40mg，66％)黄色固体。LC-MS(ESI):m/z 372[M+H]+。
步骤G：4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(甲氧基-d3)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(实施例322)
4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(甲氧基-d3)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[3,2-C]哒嗪-3(2H)-酮(实施例322)由4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮和1-溴-4-(甲氧基-d3)苯通过一般程序II(方法C，步骤J)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.98(s,1H),8.93(t,J＝5.9Hz,1H),8.30(dd,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),7.79(d,J＝9.5Hz,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.59-7.53(m,2H),7.09-7.04(m,2H),7.00(t,JHF＝56.0Hz,1H),6.93(d,J＝9.5Hz,1H),4.23-4.15(m,2H).
LC-MS(ESI):m/z 481[M+H]+。
通过使用适当的起始材料，使用上文针对一般程序II(方法A)所述的程序合成以下化合物：
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通过使用适当的起始材料，使用上文针对一般程序II(方法B)所述的程序合成以下化合物：
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通过使用适当的起始材料，使用上文针对一般程序II(方法C)所述的程序合成以下化合物：
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一般程序III：
结构3.6的化合物通过如一般程序III所述的方案获得。从取代哒嗪酮3.1(通过一般程序I(步骤A-B)合成)开始，使用Suzuki交叉偶联引入所需的R4基团以生成乙烯基化合物3.2。3.2中的双键然后被氧化以提供羰基3.3。使用Suzuki交叉偶联引入所需的R2基团以产生化合物3.4。使用Horner-Wadsworth-Emmons烯化引入所需的R5基团，导致在串联分子内环化后生成双环杂环3.5。最后，通过烷基化反应引入所需的R1基团以提供结构3.6的化合物。
通过一般程序III制备实施例194：
步骤A：5-氨基-4-氯-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-乙烯基哒嗪-3(2H)-酮
将在二噁烷/EtOH(48mL，3/1，v/v)中的5-氨基-6-溴-4-氯-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)哒嗪-3(2H)-酮(2g，5.67mmol，1.0当量，一般程序I，(步骤A-B))、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼烷(1.738g，11.34mmol，2.0当量)、Pd(dppf)Cl2(0.826g，1.13mmol，0.2当量)、K2CO3(2.336g，16.99mmol，3.0当量)溶液在N2气氛和80℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，残余物通过硅胶快速柱色谱纯化得到5-氨基-4-氯-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-乙烯基哒嗪-3(2H)-酮(1.02g，60％收率)黄色固体。LC-MS(ESI):m/z302[M+H]+。
步骤B：4-氨基-5-氯-1-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲醛
向在THF/H2O(20mL，3:1)中的5-氨基-4-氯-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-乙烯基哒嗪-3(2H)-酮(1.6g，5.3mmol，1.0当量)、NaIO4(3.4g，15.9mmol，3.0当量)和K2OsO4-2H2O(98mg，0.26mmol，0.05当量)溶液在室温下搅拌3小时，并将所得混合物过滤并用DCM(50mL×3)萃取。滤液用盐水(30mL)洗涤，合并的有机层用Na2SO4干燥并减压浓缩。粗残留物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到4-氨基-5-氯-1-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-白色固体形式的甲醛(1g，62％收率)。LC-MS(ESI):m/z 304[M+H]+。
步骤C：4-氨基-5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲醛
将在二噁烷/H2O(11mL，10/1，v/v)中的4-氨基-5-氯-1-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲醛溶液(650mg，2.15mmol，1.0当量)、2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(934mg，3.46mmol，1.6当量)、Pd(OAc)2(52mg，0.215mmol，0.1当量)、X-Phos(205mg，0.43mmol，0.2当量)、K2CO3(594mg，4.3mmol，2.0当量)溶液在110℃和N2气氛下搅拌3小时。添加H2O，所得混合物用EtOAc(30mL×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩，残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到4-氨基-5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲醛(650mg，69％产量)黄色固体。LC-MS(ESI):m/z 412[M+H]+。
步骤D：4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-氟-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮
在0℃和N2气氛下向在MeCN(5mL)中的4-氨基-5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲醛(150mg，0.36mmol，1.0当量)和2-(二乙氧基磷酰基)-2-氟乙酸乙酯(132mg，0.55mmol，1.5当量)悬浮液分若干份添加NaH(30％悬浮在矿物油中，175mg，2.19mmol，6.0当量)。在室温下搅拌过夜后，将所得混合物倒入冰冷的NH4Cl(饱和水溶液)(10mL)中，然后用EtOAc(10mL×3)萃取，合并的有机层用盐水洗涤(20mL)并经Na2SO4干燥，减压浓缩，残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-氟-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮(120mg，73％收率)黄色固体。LC-MS(ESI):m/z 454[M+H]+。
6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-氟-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(实施例194)由4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-氟-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-C]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮和三氟甲磺酸2,2-二氟乙基酯经由一般程序I(步骤F)中所述的类似程序合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.56(s,1H),8.10(d,J＝10.0Hz,1H),8.07(d,J＝1.2Hz,1H),7.91(d,J＝9.2Hz,2H),7.77(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),7.41(t,JHF＝74.0Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,2H),6.50(tt,JHF＝54.0Hz,3.2Hz,1H),4.71(td,JHF＝15.2Hz,J＝3.2Hz,2H),4.28(s,3H).
LC-MS(ESI):m/z 518[M+H]+。
通过使用适当的起始材料，使用上文针对一般程序III所述的程序合成以下化合物：
4-(4-溴苯基)-6-乙氧基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮的合成(实施例198)
步骤A：4-(4-氨基苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮
(4-(2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3,6-二氧代-2,3,5,6-四氢吡啶并[3,2-c]哒嗪-4-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的溶液(由4-氯-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮和(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)硼酸经由一般程序I(方法A，步骤E)合成)(180mg，0.372mmol)在TFA/DCM(1mL/5mL)中在室温下搅拌1小时。反应混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩，残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到4-(4-氨基苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮(116mg，79％收率)黄色固体。LC-MS(ESI):m/z 385[M+H]+。
步骤B：4-(4-溴苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮
在0℃下向在ACN(10mL)中的4-(4-氨基苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮(200mg，0.52mmol，1.0当量)和CuBr(299mg，2.08mmol，4.0当量)溶液逐滴添加亚硝酸叔丁酯(215mg，2.08mmol，4.0当量)达10分钟。将反应混合物在室温搅拌4小时。所得混合物用Na2SO3(饱和水溶液)(20mL)淬灭，用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物以得到4-(4-溴苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮黄色固体(70mg，30％收率)。LC-MS(ESI):m/z 448[M+H]+。
步骤C：
4-(4-溴苯基)-6-乙氧基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(实施例198)由4-(4-溴苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮和碘乙烷通过一般程序I(方法A，步骤F)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.49(s,1H),8.00(d,J＝1.6Hz,1H),7.97(d,J＝9.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.70(d,J＝9.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(dd,J＝8.8Hz,1.6Hz,1H),6.95(d,J＝9.2Hz,1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),4.22(s,3H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H).
LC-MS(ESI):m/z 476,478[M+H]+。
4-(4-溴苯基)-6-异丙氧基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮的合成(实施例199)
4-(4-溴苯基)-6-异丙氧基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(实施例199)由4-(4-溴苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮和2-碘丙烷通过一般程序I(方法A，步骤F)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.49(s,1H),8.00(dd,J＝2.0Hz,0.8Hz,1H),7.96(d,J＝9.4Hz,1H),7.74–7.68(m,3H),7.64(d,J＝8.6Hz,2H),7.45(dd,J＝9.1Hz,2.0Hz,1H),6.90(d,J＝9.4Hz,1H),5.15(hept,J＝6.2Hz,1H),4.22(s,3H),1.30(d,J＝6.2Hz,6H).
LC-MS(ESI):m/z 490,492[M+H]+.
4-(4-溴苯基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮的合成(实施例200)
4-(4-溴苯基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(实施例200)由4-(4-溴苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮和三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯通过一般程序I(方法A，步骤F)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.51(s,1H),8.07(d,J＝9.2Hz,1H),8.03(d,J＝1.6Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.72(d,J＝9.2Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),7.08(d,J＝9.2Hz,1H),6.41(tt,JHF＝54.4Hz,3.2Hz,1H),4.59(td,JHF＝15.2Hz,J＝3.2Hz,2H),4.23(s,3H).
LC-MS(ESI):m/z 512,514[M+H]+.
2-(苯并[d]噻唑-6-基)-4-(4-溴苯基)-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮的合成(实施例201)
按照与针对实施例198描述的那些程序类似的程序。2-(苯并[d]噻唑-6-基)-4-(4-溴苯基)-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(实施例201)由叔丁基(4-(2-(苯并[d]噻唑-6-基)-3,6-二氧代-2,3,5,6-四氢吡啶并[3,2-c]哒嗪-4-基)苯基)氨基甲酸酯通过步骤AB(实施例198)以及由2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯通过一般程序I(方法A，步骤F)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.53(s,1H),8.54(d,J＝2.1Hz,1H),8.25(d,J＝8.7Hz,1H),8.07(d,J＝9.4Hz,1H),7.85(dd,J＝8.7Hz,2.1Hz,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,2H),7.66(d,J＝8.6Hz,2H),7.09(d,J＝9.4Hz,1H),6.41(tt,JHF＝54.4,3.4Hz,1H),4.60(td,J＝15.2,3.4Hz,2H).
LC-MS(ESI):m/z 515,517[M+H]+。
2-(苯并[d]噻唑-6-基)-4-(4-溴苯基)-6-异丙氧基吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮的合成(实施例202)
2-(苯并[d]噻唑-6-基)-4-(4-溴苯基)-6-异丙氧基吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(实施例202)由2-(苯并[d]噻唑-6-基)-4-(4-溴苯基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮和2-碘丙烷通过一般程序I(方法A，步骤F)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),8.52(d,J＝2.1Hz,1H),8.24(d,J＝8.7Hz,1H),7.96(d,J＝9.4Hz,1H),7.83(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,2H),7.65(d,J＝8.6Hz,2H),6.93(d,J＝9.4Hz,1H),5.16(hept,J＝6.4Hz,1H),1.31(d,J＝6.4Hz,6H).
LC-MS(ESI):m/z 493,495[M+H]+。
6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(二甲氨基)-2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-的合成c]哒嗪-3(2H)-酮(实施例203)和4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(二甲氨基)-2-(3-(二甲氨基)-2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(实施例204)的合成
步骤A：2-(3-溴-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-C]哒嗪-3(2H)-酮
向在ACN(4mL)中的6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(实施例125)(200mg，0.4mmol，1.0当量)的悬浮液添加NBS(75mg，0.42mmol，1.05当量)。然后将反应在80℃搅拌3小时。反应在减压下浓缩，残留物直接通过硅胶快速柱色谱纯化，得到2-(3-溴-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(160mg，69％收率)黄色固体。LC-MS(ESI):m/z 578；580[M+H]+。
步骤B：6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(二甲氨基)-2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮和4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(二甲氨基)-2-(3-(二甲氨基)-2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮
向在甲苯(3mL)中的2-(3-溴-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(160mg，0.28mmol，1.0当量)悬浮液添加Cs2CO3(90mg，0.28mmol，1.0当量)、Pd2(dba)3(25mg，0.028mmol，0.10当量)、Ru-Phos(26mg，0.055mmol，0.2当量)和二甲胺(2M，在THF中)(1.4mL，2.8mmol，10.0当量)。然后将反应密封在耐压管中并在N2气氛下在100℃下搅拌5小时。将反应冷却至室温并减压浓缩，残余物通过硅胶快速柱色谱和反相制备型HPLC纯化，得到6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(二甲氨基)-2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(实施例203)和4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(二甲氨基)-2-(3-(二甲氨基)-2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(实施例204)。
实施例203：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.11(s,1H),8.08(d,J＝9.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(d,J＝9.2Hz,1H),7.36(d,J＝10.6Hz,1H),7.35(t,JHF＝74.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.2Hz,2H),7.06(d,J＝9.3Hz,1H),6.41(tt,JHF＝54.4Hz,J＝3.3Hz,1H),4.59(td,JHF＝15.1Hz,J＝3.3Hz,2H),3.99(s,3H),2.97(s,6H).
LC-MS(ESI):m/z 543[M+H]+.
实施例204：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.04(dd,J＝2.0,0.8Hz,1H),7.93–7.84(m,2H),7.76(d,J＝9.8Hz,1H),7.52(dd,J＝9.1,0.8Hz,1H),7.33(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),7.31(t,JHF＝74.2,1H),7.27(d,J＝9.8Hz,1H),7.22–7.16(m,2H),3.99(s,3H),3.23(s,3H),3.17(s,3H),2.96(s,6H).
LC-MS(ESI):m/z 506[M+H]+。
4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-丙基吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮的合成(实施例205)
在N2气氛和0℃下向在THF(5mL)和NMP(1mL)中的6-氯-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(由4-氯-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮和2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷通过一般程序I(方法C，步骤E、G)合成)(120mg，0.26mmol，1.0当量)和Fe(acac)3(93mg，0.26mmol，1.0当量)的混合物添加正丙基溴化镁(1M，在乙醚中)(4.0mL，4.0mmol，15.4当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并小心地用冰水(10mL)淬灭。粗混合物用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(20mL)，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过RP-prep-HPLC纯化粗残余物以得到4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-丙基吡啶[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(实施例205)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.51(s,1H),8.04(s,1H),7.99(d,J＝9.1Hz,1H),7.83(d,J＝8.6Hz,2H),7.72(d,J＝9.2Hz,1H),7.49(d,J＝9.1Hz,1H),7.35(t,JHF＝72.0Hz,1H),7.29(d,J＝9.3Hz,1H),7.26(d,J＝8.6Hz,2H),4.23(s,3H),2.78(t,J＝7.4Hz,2H),1.82-1.61(m,2H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H).
LC-MS(ESI):m/z 462[M+H]+。
4-环己基-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮的合成(实施例206)
步骤A：4-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮
将在DMF(8mL)中的4,6-二氯-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(300mg，0.87mmol，1.0当量，通过一般程序I(方法A，步骤A-D)合成)、2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(278mg，1.3mmol，1.49当量)和Cs2CO3(565mg，1.7mmol，1.95当量)的混合物在室温下搅拌3小时，并用冰水(10mL)淬灭。粗混合物用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4减压浓缩。粗残留物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到4-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(250mg，74％收率)黄色固体。LC-MS(ESI):m/z 392[M+H]+。
步骤B：4-环己基-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮
将4-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2H,3H-吡啶并[3,2-c]哒嗪-3-酮(100mg，0.26mmol，1.0当量)、Fe(acac)3(90mg，0.26mmol，1.0当量)和NMP/THF混合物(0.5mL/5mL)的混合物在N2气氛下于0℃搅拌。在0℃下逐滴添加环己基溴化镁(1M乙醚溶液)(2.6mL，2.6mmol，10.0当量)。然后将混合物升温至室温并搅拌过夜，通过TLC监测反应，完成后，将反应用冰水(10mL)淬灭，用EtOAc(10mL×3)萃取粗混合物，合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，通过RP-prep-HPLC纯化粗残余物以得到4-环己基-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(实施例206)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.48(s,1H),7.99-7.92(m,2H),7.69(d,J＝9.1Hz,1H),7.39(dd,J＝9.1,2.0Hz,1H),7.02(d,J＝9.4Hz,1H),6.50(t,JHF＝54.2Hz,1H),4.79(td,JHF＝15.1,3.2Hz,2H),4.22(s,3H),2.36-2.32(m,1H),1.88-1.69(m,4H),1.63-1.55(m,2H),1.43-1.19(m,4H).
LC-MS(ESI):m/z 439[M+H]+.
6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-羟基苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮的合成(实施例207)
将在二噁烷/水混合物(5mL，10/1，v/v)中的4-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(100mg，0.25mmol，1.0当量)、Pd(OAc)2(12mg，0.05mmol，0.2当量)、K2CO3(105mg，0.75mmol，3.0当量)和(4-硼酸苯基)(53mg，0.38mmol)混合物在100℃在N2气氛下搅拌。然后将反应混合物倒入冰水(10mL)中并用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。粗残留物通过RP-prep-HPLC纯化，得到6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-羟基苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(实施例207)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.49(s,1H),8.04-7.97(m,2H),7.77-7.62(m,3H),7.44(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),7.03(d,J＝9.4Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,2H),6.42(tt,JHF＝54.5,3.5Hz,1H),4.61(td,J＝15.0,3.5Hz,2H),4.22(s,3H).
LC-MS(ESI):m/z 450[M+H]+.
6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-乙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]的合成哒嗪-3(2H)-酮(实施例208)
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步骤A：1-(5-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)乙醇
在-65℃和N2气氛下向在THF(10mL)中的5-溴-2-甲基-2H-吲唑(500mg，2.37mmol，1当量)溶液逐滴添加n-BuLi(2.5M己烷溶液)(4.7mL，11.85mmol，5当量)。3小时后，添加乙醛(5M THF溶液)(0.6mL，3.0mmol，1.27当量)。然后将反应缓慢升温至室温并搅拌16小时。将反应混合物倒入饱和溶液中。NH4Cl水溶液(10mL)用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化粗残余物，得到1-(5-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)乙醇(500mg，83％收率)黄色固体。LC-MS(ESI):m/z255,257[M+H]+。
步骤B：5-溴-3-乙基-2-甲基-2H-吲唑
将在DCM(5mL)中的1-(5-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)乙醇(200mg，0.78mmol，1当量)、三乙基硅烷(453mg，3.9mmol，5当量)、TFA(889mg，7.8mmol，10当量)溶液在40℃下搅拌16小时。然后将混合物倒入饱和溶液中。NaHCO3水溶液(10mL)在0℃下用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化粗残余物，得到5-溴-3-乙基-2-甲基-2H-吲唑(80mg，43％收率)黄色固体。LC-MS(ESI):m/z 239,241[M+H]+。
6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-乙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(实施例208)由6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮和5-溴-3-乙基-2-甲基-2H-吲唑通过一般程序II(方法A，步骤G)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.13(d,J＝9.2Hz,1H),8.07(dd,J＝2.0Hz,0.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,2H),7.68(dd,J＝9.2Hz,0.8Hz,1H),7.48(dd,J＝8.8Hz,1.6Hz,1H),7.41(t,JHF＝74.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,2H),7.13(d,J＝9.2Hz,1H),6.47(tt,JHF＝54.4Hz,3.2Hz,1H),4.65(td,JHF＝15.2Hz,3.2Hz,2H),4.20(s,3H),3.17(q,J＝7.2Hz,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).
LC-MS(ESI):m/z 528[M+H]+.
6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-(羟甲基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(实施例209)和6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-(二氟甲基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(实施例210)的合成
步骤A：6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-(羟甲基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮
在室温下向在二噁烷(3mL)中的6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-8-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(实施例142，由(E)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)丁-2-烯酸甲酯(参考：Tetrahedron 2012,68,3444-3449)通过一般程序I(方法A，步骤E-F)合成)(180mg，0.3mmol，1.0当量)溶液添加1N HCl(aq.)(1mL，1mmol，3.3当量)。所得混合物在室温保持2小时。然后将反应用冰水(20mL)淬灭，用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩减压下，残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-(羟甲基)-2-(2-甲基)-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(实施例209)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.50(s,1H),8.04(s,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.70(d,J＝9.6Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(t,JHF＝74.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),6.94(s,1H),6.39(tt,JHF＝54.4Hz,3.2Hz,1H),5.63(s,1H),4.83(s,2H),4.58(td,JHF＝15.2Hz,3.2Hz,2H),4.22(s,3H).
LC-MS(ESI):m/z 530[M+H]+。
步骤B：6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢吡啶[3,2-c]哒嗪-8-甲醛
向在CHCl3(5mL)中的6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-(羟甲基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(60mg，0.1mmol，1.0当量)溶液以一份添加新鲜活化的MnO2(96mg，1.0mmol，10.0当量)。然后将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程，完成后，反应混合物通过短垫过滤，滤液减压浓缩，得到粗6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢吡啶并[3,2-c]哒嗪-8-甲醛(50mg)黄色固体，无需进一步纯化即可用于下一步。LC-MS:m/z 528[M+H]+。
步骤C：6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-(二氟甲基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮
在-60℃下在DCM(3mL)中的6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢吡啶基[3,2-c]哒嗪-8-甲醛(50mg，粗产物)的溶液添加DAST(46mg)。添加后，使其升温至室温并再搅拌16小时。反应完成后，添加冰水(10mL)并用EtOAc(10mL×3)萃取，合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩，通过RP-prep-HPLC纯化残余物以得到6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-(二氟甲基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(实施例210)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.53(s,1H),8.08(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.73(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),7.45(t,JHF＝53.6Hz,1H),7.36(t,JHF＝74.0Hz,1H),7.30-7.25(m,3H),6.41(tt,JHF＝54.4Hz,3.2Hz,1H),4.61(td,JHF＝15.2Hz,3.2Hz,2H),4.23(s,3H).
LC-MS(ESI):m/z 550[M+H]+.
6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-((二甲氨基)甲基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(实施例211)的合成
步骤A：甲磺酸(6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢吡啶并[3,2-c]哒嗪-8-基)甲酯
在室温下向在DCM(3mL)中的6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-(羟甲基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(90mg，0.17mmol，1.0当量，实施例209)溶液添加MsCl(29mg，0.25mmol，1.47当量)和TEA(34mg，0.34mmol，2.0当量)。并将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物倒入冰水(10mL)中并用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化粗残余物以得到(6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢吡啶并[3,2-c]哒嗪-8-基)甲基甲磺酸盐(90mg，87％收率)黄色固体。LC-MS:m/z608[M+H]+。
步骤B：6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-((二甲氨基)甲基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮
在室温下向在DMSO(3mL)中的甲磺酸(6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢吡啶并[3,2-c]哒嗪-8-基)甲基酯(50mg，0.08mmol，1.0当量)溶液添加NH(Me)2盐酸盐(33mg，0.41mmol，5.1当量)、NaI(23mg，0.16mmol，2.0当量)和NaHCO3(14mg，0.16mmol，2.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。然后将反应混合物倒入冰水(10mL)中并用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过RP-prep-HPLC纯化粗残余物以产生6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-((二甲氨基)甲基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(实施例211)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.52(s,1H),8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,2H),7.72(d,J＝9.2Hz,1H),7.49(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),7.36(t,JHF＝74.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),6.96(s,1H),6.40(tt,JHF＝54.4,3.4Hz,1H),4.23(s,3H),3.77(s,2H),2.29(s,6H).
LC-MS(ESI):m/z 557[M+H]+.
8-氨基-6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(实施例212)的合成
步骤A：6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢吡啶并[3,2-c]哒嗪-8-羧酸
在4℃下向在H2O(0.5mL)中的6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢吡啶基[3,2-c]哒嗪-8-甲醛(120mg，0.23mmol，1.0当量，如实施例210步骤B中合成)和HCO2H(0.1mL，2.65mmol，11.5当量)的混合物缓慢添加H2O2(30重量％，在H2O中，0.1mL，1.14mmol，5当量)。并将混合物在室温下搅拌6小时。然后将混合物倒入H2O(10mL)中并用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，通过硅胶快速柱色谱法纯化粗残余物以得到6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢吡啶并[3,2-c]哒嗪-8-羧酸(80mg，52％收率)黄色固体。LC-MS(ESI):m/z 544[M+H]+。
步骤B：8-氨基-6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-C]哒嗪-3(2H)-酮
向在DMF(2mL)中的6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢吡啶基[3,2-c]哒嗪-8-羧酸(80mg，0.15mmol，1.5当量)溶液添加TEA(22mg，0.22mmol，1.45当量)和DPPA(61mg，0.22mmol，1.45当量)。并将混合物在室温下搅拌3小时。然后向溶液中添加0.3mL水并将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将反应冷却至室温，倒入H2O(10mL)中并用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，通过RP-Prep-TLC纯化粗残余物以得到8-氨基-6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(实施例212)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.49(s,1H),8.05(d,J＝1.2Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,2H),7.69(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(dd,J＝9.2Hz,1.6Hz,1H),7.32(t,JHF＝74.0Hz,1H),7.23-7.14(m,4H),6.31(tt,JHF＝54.0Hz,3.6Hz,1H),5.83(s,1H),4.47(td,J＝14.8Hz,3.6Hz,2H),4.22(s,3H).
LC-MS(ESI):m/z 515[M+H]+.
6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(实施例213)、6-(2,2-二氟乙氧基)-4-乙炔基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(实施例214)和4-((1H-吡唑-3-基)乙炔基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(实施例215)的合成
步骤A：6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮
将在二噁烷(5mL)中的4-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(180mg，0.46mmol，1.0当量，如实施例206步骤A中所述合成)、三甲基((三丁基甲锡烷基)乙炔基)硅烷(268mg，0.69mmol，1.5当量)和Pd(PPh3)4(58mg，0.05mmol，0.11当量)的混合物在N2气氛下，在80℃下搅拌15小时。减压浓缩反应混合物，粗残留物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(实施例213)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.50(s,1H),8.08(d,J＝9.6Hz,1H),7.98(d,J＝1.6Hz,1H),7.70(d,J＝9.2Hz,1H),7.41(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),7.09(d,J＝9.2Hz,1H),6.54(tt,JHF＝54.8Hz,3.6Hz,1H),4.82(td,JHF＝14.4Hz,3.6Hz,2H),4.22(s,3H),0.28(s,9H).
LC-MS(ESI):m/z 454[M+H]+.
步骤B：6-(2,2-二氟乙氧基)-4-乙炔基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮
将在2,2-二氟乙烷-1-醇(4mL)中的6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(126mg，0.28mmol，1.0当量)和Cs2CO3(183mg，0.56mmol，2.0eq)的混合物在室温下搅拌4小时。将所得混合物倒入H2O(10mL)中并用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。粗残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到6-(2,2-二氟乙氧基)-4-乙炔基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-C]哒嗪-3(2H)-酮(实施例214)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.51(s,1H),8.08(d,J＝9.2Hz,1H),7.99(d,J＝1.6Hz,1H),7.72(d,J＝9.6Hz,1H),7.41(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),7.10(d,J＝9.2Hz,1H),6.52(tt,JHF＝54.4Hz,3.2Hz,1H),5.02(s,1H),4.83(td,JHF＝14.8Hz,3.2Hz,2H),4.23(s,3H).
LC-MS(ESI):m/z 382[M+H]+.
步骤C：4-((1H-吡唑-3-基)乙炔基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮
将在DMF(5mL)中的6-(2,2-二氟乙氧基)-4-乙炔基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(50mg，0.13mmol，1.0当量)、DIPEA(50mg，0.39mmol，3.0当量)、Pd(PPh3)2Cl2(10mg，0.013mmol，0.1当量)和3-碘-1H-吡唑(101mg，0.52mmol，4.0当量)和CuI(25mg，0.13mmol，1.0当量)混合物在室温和N2气氛下搅拌4小时。然后将反应混合物倒入H2O(10mL)中并用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过RP-prep-HPLC纯化粗残余物以得到4-((1H-吡唑-3-基)乙炔基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(实施例215)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.39(br,s,1H),8.52(s,1H),8.09(d,J＝9.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.91-7.81(m,1H),7.72(d,J＝9.2Hz,1H),7.44(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),7.11(d,J＝9.2Hz,1H),6.62(s,1H),6.55(tt,JHF＝54.4Hz,3.2Hz,1H),4.88(td,JHF＝14.8Hz,3.2Hz,2H),4.23(s,3H).
LC-MS(ESI):m/z 448[M+H]+.
6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-氧代环己基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮的合成(实施例216)
将6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(由6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮和1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基三氟甲磺酸盐通过一般程序II(方法A，步骤G)合成)(10mg，0.0197mmol)和浓HCl(0.1mL)在THF(1.5mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。将反应倒入饱和溶液中。NaHCO3水溶液(5mL)用EA(5mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。然后将残余物和Rh(PPh3)3Cl(18mg，0.0197mmol)在甲苯(3mL)中的混合物在室温下在H2气氛下搅拌过夜。然后将混合物倒入H2O(5mL)中并用EtOAc(5mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过RP-prep-HPLC纯化粗残余物以得到6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-氧代环己基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(实施例216)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.02(d,J＝9.6Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(t,JHF＝74.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),7.02(d,J＝9.6Hz,1H),6.37(tt,JHF＝54.4Hz,2.8Hz,1H),5.62(hept,J＝4.8Hz,1H),4.54(td,JHF＝14.8Hz,2.8Hz,2H),2.78-2.63(m,2H).2.45-2.23(m,2H),2.29-2.14(m,1H)(HCO2H盐)。
LC-MS(ESI):m/z 466[M+H]+.
4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-乙氧基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(实施例217)的合成
将在EtOH(8mL)中的6-氯-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(由4-氯-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮和2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷通过一般程序I(方法C，步骤E，G)合成)(120mg，0.26mmol，1.0当量)和EtONa(177mg，2.6mmol，10.0当量)溶液在40℃下搅拌3小时。然后将反应混合物倒入冰水(10mL)中并用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层为Na2SO4干燥，减压浓缩。粗残留物通过RP-prep-HPLC纯化，得到4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-乙氧基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3(2H)-酮(实施例217)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.49(s,1H),8.04(d,J＝1.2Hz,1H),7.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.70(d,J＝9.2Hz,1H),7.45(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),7.34(t,JHF＝74.0,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝9.6Hz,1H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),4.22(s,3H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H).
LC-MS(ESI):m/z 464[M+H]+.
5-(6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢吡啶并[3,2-c]哒嗪-4-基)-1H-吲哚-3-甲腈(实施例331)的合成
向在DCM(3mL)中的7-(2,2-二氟乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(54mg，0.09mmol，1.0eq)(由4-氯-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-甲腈(参考：WO2018215316)通过一般程序I(方法A，步骤E和F)合成)溶液添加TFA(1mL)，反应混合物在室温下搅拌3小时。然后在减压下浓缩反应混合物，将残余物重新溶解在MeOH(2mL)中并浓缩。NH4OH(1mL)，所得混合物在室温下搅拌过夜。完成后，减压浓缩反应混合物，残余物通过RP-Prep-HPLC纯化得到5-(6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢吡啶并[3,2-c]哒嗪-4-基)-1H-吲哚-3-甲腈(实施例331)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):δ12.29(s,1H),8.50(s,1H),8.29(s,1H),8.12(d,J＝0.9Hz,1H),8.10-8.01(m,2H),7.75(dd,J＝8.6Hz,1.5Hz,1H),7.71(d,J＝9.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,1H),7.49(dd,J＝9.1Hz,2.0Hz,1H),7.06(d,J＝9.4Hz,1H),6.38(tt,JHF＝54.5Hz,J＝3.3Hz,1H),4.54(td,JHF＝15.0Hz,J＝3.4Hz,2H),4.22(s,3H).
LC-MS(ESI):m/z 498[M+H]+.
5-(6-(乙氨基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢吡啶并[3,2-c]哒嗪-4-基)-1H-吲哚-3-甲腈(实施例332)的合成
向在DCM(6mL)的中的5-(6-(乙氨基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢吡啶并[3,2-c]哒嗪-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-甲腈(100mg，0.17mmol)(由4-氯-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]哒嗪-3,6(2H,5H)-二酮和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-甲腈(参考：WO2018215316)通过一般程序I(方法A，步骤E；方法D，步骤I)合成)溶液添加TFA(6mL)，反应混合物在室温下搅拌12小时。然后在减压下浓缩反应混合物，将残余物重新溶解在MeOH(4mL)中并浓缩。NH4OH(2mL)，所得混合物在室温下再搅拌6小时。完成后，减压浓缩反应混合物，残余物通过RP-prep-HPLC纯化得到5-(6-(乙氨基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢吡啶并[3,2-c]哒嗪-4-基)-1H-吲哚-3-甲腈(实施例332)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm):δ12.17(s,1H),8.45(s,1H),8.27(s,1H),8.22(s,1H),8.16(s,1H),7.96(s,1H),7.76(d,J＝9.0Hz,1H),7.66(d,J＝9.1Hz,1H),7.64(d,J＝9.1Hz,1H),7.51(d,J＝8.9Hz,1H),7.43(d,J＝8.9Hz,1H),6.78(d,J＝9.3Hz,1H),4.21(s,3H),3.31(q,J＝7.1Hz,2H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H).
LC-MS(ESI):m/z 461[M+H]+.
生物化学测定
MAT2A蛋白通过重组杆状病毒在SF9感染的细胞中表达，使用Bac至Bac系统克隆到pFASTBAC1载体(Invitrogen，Carlsbad，CA)。使用HP Ni Sepharose柱色谱从150g感染细胞的细胞裂解物中分离出重组MAT2A。重组MAT2A同源二聚体用250和500mM咪唑洗脱，含有MAT2A的级分通过十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳鉴定并合并。
为了测定化合物对MAT2A同源二聚体的抑制效力，将蛋白质在测定缓冲液(50mMTris，pH8.0，50mM KCl，15mM MgCl2，0.3mM EDTA，0.005％[w/v]牛血清白蛋白[BSA])溶解至4μg/mL。测试化合物在100％二甲亚砜(DMSO)中以50倍所需的最终浓度制备。将1μL体积的化合物稀释液添加到40μL酶稀释液中，并使混合物在25℃下平衡60分钟。通过添加10μL底物混合物(500μM ATP，pH7.0，1×测定缓冲液中的400μM L-甲硫氨酸)启动酶促测定，并将混合物在25℃下再温育60分钟。停止反应并使用PiColorLock Gold试剂盒(InnovaBiosciences,UK)测量酶通过产生S-腺苷甲硫氨酸(SAM)以化学计量的量释放的磷酸盐。通过与磷酸钾缓冲液pH8.0的标准曲线进行比较来确定绝对产物量。
在上述测定中测试了本文公开的特定化合物，并根据以下评分确定它们以IC50抑制MAT2A：(A)小于100nM(>40％最大抑制)，(B)在100nM和1μM(>40％最大抑制)之间，以及(C)在1μM和10μM(>40％最大抑制)之间，如下表2所示。
靶标接合的细胞分析(SAM)
细胞中MAT2A活性的测量是通过直接定量其酶活性产物SAM的丰度来进行的。用候选MAT2A抑制剂处理癌细胞一段合适的温育期，然后使用能淬灭任何进一步酶活性的试剂裂解细胞。收集包括SAM在内的可溶性代谢物，并使用定量LC-MS/MS从裂解物中直接测量SAM本身。
使用HCT116人结肠癌细胞系进行了典型的分析，该细胞系经过基因改造以删除MTAP基因(可从Horizon Discovery商购获得)。使用该细胞系是因为确定MTAP基因的丢失可预测对MAT2A抑制剂的敏感性。将细胞以适当的细胞密度接种于96孔培养皿中。24小时后，然后用候选MAT2A抑制剂处理细胞。在添加细胞之前，化合物首先在100％DMSO中连续稀释，通常以3倍连续稀释，从500×最高剂量开始，10个剂量点，包括仅DMSO对照。然后通过在495μL细胞培养基中添加5μL DMSO化合物，将化合物转移到细胞培养基中的工作储备板中。然后通过另外的5倍稀释将此工作储液添加到细胞中，方法是将25μL工作储液添加到培养基中的100μL细胞中。添加化合物后，将细胞在37oC/5％CO2下培养72小时。
为了在化合物处理后定量SAM水平，将细胞在碳酸铵缓冲液(75mM，pH7.4)中轻轻洗涤一次，置于干冰上，并用代谢物提取缓冲液(80％冷甲醇和20％水(v/v)与最终浓度为1M的乙酸，使用200ng/mL的氘化d3-SAM作为内部对照)。在4o C下以3,200rpm离心30分钟后，收集上清液并储存在-80oC直至通过液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)进行分析。LC-MS/MS分析使用API6500质谱仪(Sciex，Framingham，MA，USA)进行，该质谱仪以正离子喷雾模式运行，并配备有Waters UPLC Acquity(Waters，Milford，MA，USA)BEH Amide色谱柱。使用质量转换对分别在m/z 399.2→250.1和402.2→250.1处获取SAM和d3-SAM标准品的多反应监测数据。在典型的LC-MS/MS分析中，25％流动相A(乙腈和水的比例为5:95(v/v)，含1％甲酸和10mM乙酸铵)的初始流速为0.5ml/min，并且75％流动相B(95:5(v/v)的乙腈和水，含1％甲酸和10mM乙酸铵)，0.2–0.5分钟，含75％-35％流动相B，25％-65％流动相A，0.5分钟，65％流动相A和35％流动相B，1.0–1.1分钟，35％–75％流动相B，65％-25％流动相A，1.1分钟，25％流动相A和75％流动相B，总运行时间为1.5分钟。
在上述测定中测试了本文公开的特定化合物，并根据以下评分确定它们以IC50抑制SAM：(A)小于100nM(>60％最大抑制)，(B)在100nM和1μM之间(>60％最大抑制)，(C)大于或等于1μM(>60％最大抑制)，以及(NT)未测试，如下表2所示。
细胞增殖抑制测定
通过用化合物处理癌细胞4天然后使用基于ATP的细胞增殖读数(Cell TiterGlo，Promega Corporation)测量增殖来评估测试化合物对癌细胞生长的影响。
在典型的测定中，将一对仅在MTAP缺失状态(HCT116 MTAP+/+和HCT116 MTAP-/-)上有所不同的同基因对HCT116人结肠癌细胞系以适当的细胞密度接种在96孔培养皿中。24小时后，然后用候选MAT2A抑制剂处理细胞。在添加细胞之前，化合物首先在100％DMSO中连续稀释，通常以3倍连续稀释，从500×最高剂量开始，10个剂量点，包括仅DMSO对照。然后通过在495μL细胞培养基中添加5μL DMSO化合物，将化合物转移到细胞培养基中的工作储备板中。然后通过另外的5倍稀释将此工作储液添加到细胞中，方法是将25μL工作储液添加到培养基中的100μL细胞中。添加化合物后，将细胞在37oC/5％CO2下培养4天。
为了测量细胞增殖的抑制，让细胞平衡至室温30分钟，然后用125μL细胞滴定Glo试剂处理。然后将板用铝箔覆盖并摇动15分钟以确保完全混合和全细胞裂解。然后使用基于板的发光计Veritas 1.9.2版使用ATP标准曲线测量发光信号，以确认每次运行的测定重现性。通过从每个数据点中减去从库(无细胞)孔中测得的ATP发光信号并除以在0.2％DMSO对照孔中测量的ATP发光信号(针对空白孔中的信号进行调整)，将该发光测量值转化为增殖指数。然后将化合物活性表示为相对于以摩尔(M)为单位的化合物浓度log10相对于板内DMSO对照的增殖百分比变化。
在上述测定中测试了本文公开的特定化合物，并根据以下评分确定它们用IC50抑制细胞增殖：(A)小于100nM(对于MTAP-/->30％最大抑制；对于MTAP+/+>10％最大抑制)，(B)在100nM和1μM之间(对于MTAP>30％最大抑制-/-；>10％最大抑制MTAP+/+)，(C)大于或等于1μM，和(NT)未测试，如下表2所示。
表2
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Claims (34)

1.一种根据式I的化合物：
其中
L是O、S、NR或键；
R是H或C1-C6-烷基；
R1选自由以下各项组成的组：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C3-C6-碳环基、-(C1-C6-烷基)(C3-C6-碳环基)和-(C1-C6-烷基)(C3-C6-环烯基)，其中
R1中的任何烷基是直链的或支链的，并且
R1任选地被1-6个卤代或1-6个氘取代；
或当L是NR时，则R和R1与L组合表示任选地被一个或多个RA取代的3至6元杂环烷基，其中1-4个环成员独立地选自N、O和S；
R2和R3独立地选自由以下各项组成的组：(C2-C6)-炔基、C6-C10芳基、C3-C6-碳环基、5至10元杂芳基和3至14元杂环烷基，其中1-4个杂芳基成员独立地选自N、O和S，其中1-4个杂环烷基成员独立地选自N、O和S；
其中R2和R3独立地且任选地被一个或多个选自由以下各项组成的组的取代基取代：RA、ORA、卤代、-N＝N-RA、NRARB、-(C1-C6-烷基)NRARB、-C(O)ORA、-C(O)NRARB、-OC(O)RA、-Si(C1-C6-烷基)3和-CN；
R4选自由以下各项组成的组：H；C1-C6-烷基，其任选地被一个或多个卤代、羟基或3至14元杂环烷氧基取代，其中1-4个杂环烷氧基成员独立地选自N、O和S；-O(C1-C6-烷基)，其任选地被一个或多个卤代取代；-OH；卤代；-CN；-(C1-C6-烷基)NRARB和-NRARB；
R5选自由以下各项组成的组：H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代、–CN和-NRCRD；
RA和RB独立地选自由以下各项组成的组：H、-CN、-羟基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、-NH2、-S(O)0-2-(C1-C6-烷基)、-S(O)0-2-(C6-C10-芳基)、-C(O)(C1-C6-烷基)、-C(O)(C3-C14-碳环基)、-C3-C14-碳环基、-(C1-C6-烷基)(C3-C14-碳环基)、C6-C10-芳基、3至14元杂环烷基和-(C1-C6-烷基)-(3至14元杂环烷基)和5至10元杂芳基；其中1-4个杂环烷基成员独立地选自N、O和S，其中所述1-4个杂芳基成员独立地选自N、O和S；
其中RA和RB的每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、碳环基、杂环烷基和杂芳基部分任选地被一个或多个选自由以下各项组成的组的取代基取代：氘；羟基；卤代；-NR'2，其中每个R'独立地选自由以下各项组成的组：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C6-C10-芳基、3至14元杂环烷基和-(C1-C6-烷基)-(3至14元杂环烷基)和5至10元杂芳基，其中所述杂环烷基的1-4个环成员独立地选自N、O和S，并且其中1-4个杂芳基成员独立地选自N、O和S；-NHC(O)(OC1-C6-烷基)；-NO2；-CN；氧代；-C(O)OH；-C(O)O(C1-C6-烷基)；-C1-C6-烷基(C1-C6-烷氧基)；-C(O)NH2；C1-C6-烷基；-C(O)C1-C6-烷基；-OC1-C6-烷基；-Si(C1-C6-烷基)3；-S(O)0-2-(C1-C6-烷基)；C6-C10-芳基；-(C1-C6-烷基)(C6-C10-芳基)；3至14元杂环烷基和-(C1-C6-烷基)-(3至14元杂环)和-O(C6-C14-芳基)，其中1-4个杂环成员独立地选自N、O和S；
其中RA和RB中的每个烷基、烯基、芳基和杂环烷基取代基任选地被一个或多个选自由以下各项组成的组的取代基取代：羟基、-OC1-C6-烷基、卤代、-NH2、-(C1-C6-烷基)NH2、-C(O)OH、CN和氧代；
RC和RD各自独立地选自H和C1-C6-烷基；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R4选自由以下各项组成的组：H；C1-C6-烷基，其任选地被一个或多个卤代、羟基或3至14元杂环烷氧基取代，其中所述3至14元杂环烷氧基的1-4个杂环烷氧基成员独立地选自N、O和S；-O(C1-C6-烷基)；-(C1-C6-烷基)NRARB和-NRARB，其中RA和RB独立地选自H和C1-C6-烷基；并且
R5选自由以下各项组成的组：H、C1-C6烷基、C1-C6-烷氧基和-NRCRD。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R4和R5中的至少一个是H。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R4是H。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R5是H。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R4和R5中的每个是H。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2是任选地取代的C6-C10-芳基或任选地取代的5至10元杂芳基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R2是任选地取代的C6-C10-芳基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R2是任选地取代的苯基。
10.根据权利要求7所述的化合物，其中R2是任选地取代的5至10元杂芳基，并且其中1个环成员是N。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R2是任选地取代的5或6元杂芳基。
12.根据权利要求10所述的化合物，其中R2是任选地取代的6元杂芳基。
13.根据权利要求10所述的化合物，其中R2是任选地取代的吡啶基。
14.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3是任选地取代的3至14元杂环烷基或任选地取代的5至10元杂芳基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R3选自由以下各项组成的组：苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、吡啶基、吡啶酮基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、喹唑啉基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、噌啉基、异噁唑基、吡唑基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并二氧杂环己二烯基和四氢苯并二氧杂环己二烯基，其中的每一者都可以任选地被取代。
16.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3是任选地取代的C6-C10-芳基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R3是任选地取代的苯基。
18.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2是任选地取代的苯基，并且R3是任选地取代的3至14元杂环烷基或任选地取代的5至10元杂芳基。
19.根据权利要求1或2所述的化合物，其中L是O或NR。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中R1是任选地取代的C1-C6-烷基或任选地取代的C3-C6-碳环基。
21.根据权利要求19所述的化合物，其中R1是任选地被1-3个F取代的C1-C3-烷基。
22.根据权利要求1所述的化合物，其中
L是O或NR，并且R是H；
R1是任选地被1-3个F取代的C1-C3-烷基；
R2是任选地取代的3至14元杂环烷基或任选地取代的5至10元杂芳基或任选地取代的C6-C10-芳基，其中1个杂环烷基或杂芳基成员是N；
R3是任选地取代的3至14元杂环烷基或任选地取代的5至10元杂芳基，其中1至3个杂环烷基或杂芳基成员独立地选自N、O和S；并且
R4和R5中的每一者为H。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中L是NR。
24.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自下表：
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25.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自下表：
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26.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载剂。
27.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗癌症的药物的用途。
28.根据权利要求27的用途，其中所述癌症是MTAP缺失的癌症。
29.根据权利要求27的用途，其中所述癌症选自由以下各项组成的组：神经母细胞瘤、直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤性息肉病性癌和遗传性非息肉病性结肠直肠癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、腺癌、甲状腺髓样癌、甲状腺乳头样癌、肾癌、肾薄壁组织癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿系癌、脑肿瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤文氏肉瘤、浆细胞瘤、B细胞急性淋巴细胞性白血病、间皮瘤、淋巴瘤、胰腺癌、肺癌、胃癌、食管癌、膀胱癌、脑癌、头颈癌、黑素瘤和乳腺癌。
30.根据权利要求27所述的用途，其中所述癌症选自由以下各项组成的组：神经母细胞瘤、直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤性息肉病性癌和遗传性非息肉病性结肠直肠癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、腺癌、甲状腺髓样癌、甲状腺乳头样癌、肾癌、肾薄壁组织癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿系癌、脑肿瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤文氏肉瘤、浆细胞瘤、B细胞急性淋巴细胞性白血病、间皮瘤、淋巴瘤、胰腺癌、肺癌、胃癌、食管癌、膀胱癌、脑癌、头颈癌、黑素瘤和乳腺癌，并且其中所述癌症为MTAP缺失的癌症。
31.根据权利要求29或30所述的用途，其中所述癌症是肺癌，所述肺癌选自由以下各项组成的组：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞状细胞癌。
32.根据权利要求29或30所述的用途，其中所述癌症是三阴性乳腺癌。
33.根据权利要求29或30所述的用途，其中所述癌症是脑肿瘤，所述脑肿瘤选自由以下各项组成的组：胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤、外周神经外胚层肿瘤和颅咽管瘤。
34.根据权利要求29或30所述的用途，其中所述癌症是淋巴瘤，所述淋巴瘤选自由以下各项组成的组：套细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和成人T细胞白血病/淋巴瘤。
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