TWI719437B - Mat2a之雜雙環抑制劑及治療癌症之使用方法 - Google Patents

Mat2a之雜雙環抑制劑及治療癌症之使用方法 Download PDF

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Abstract

本發明提供根據式I或式II之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體及/或其互變異構體，如本發明中所描述。亦提供醫藥組合物及使用該等化合物治療癌症之方法，該等癌症包括缺失編碼甲硫基腺苷磷酸化酶(MTAP)之基因的一些癌症。

Description

MAT2A之雜雙環抑制劑及治療癌症之使用方法
亦稱為S-腺苷甲硫胺酸合成酶之甲硫胺酸腺苷轉移酶(MAT)為催化S-腺苷甲硫胺酸(SAM或AdoMet)自甲硫胺酸及ATP合成之細胞酶；將催化視為甲硫胺酸循環的速率限制步驟。SAM為多元胺生物合成中之丙胺基供體、DNA甲基化的主要甲基供體，且參與基因轉錄及細胞增殖以及次級代謝物之產生。
指定為MAT1A及MAT2A之兩種基因分別編碼兩種不同催化MAT同功異型物。第三基因MAT2B編碼MAT2A調節次單元。MAT1A尤其在成人肝臟中表現，而MAT2A則廣泛分佈。因為MAT同功異型物的不同之處在於催化動力學及調節特性，所以MAT1A表現細胞比MAT2A表現細胞具有顯著更高的SAM含量。已發現，MAT2A促進劑的低甲基化及組蛋白乙醯化使得MAT2A表現上調。
在肝細胞癌(HCC)中，出現MAT1A下調及MAT2A上調，此稱為MAT1A：MAT2A切換。伴隨著MAT2B上調之切換產生較低SAM含量，此為肝癌細胞提供生長優勢。因為MAT2A在促進肝癌細胞生長中起關鍵作用，所以其為抗腫瘤療法之目標。近期研究已展示藉由使用較小 干擾性RNA之沉默基本上遏制生長且誘導肝癌細胞之細胞凋亡。參見例如T.Li等人，J.Cancer 7(10)(2016)1317-1327。
作為MTAP缺乏型之一些癌細胞株對MAT2A抑制特別敏感。Marjon等人(Cell Reports 15(3)(2016)574-587)。甲硫基腺苷磷酸化酶(methylthioadenosine phosphorylase；MTAP)為在正常組織中廣泛表現且催化甲硫基腺苷(MTA)轉化成腺嘌呤及5-甲硫核糖-1-磷酸酯之酶。
補救腺嘌呤以產生單磷酸腺苷，且將5-甲硫核糖-1-磷酸酯轉化成甲硫胺酸及甲酸酯。由於此補救途徑，所以MTA在例如用諸如L-丙胺菌素之抗代謝物阻斷新生嘌呤合成時可充當替代嘌呤源。
MAT2A在缺少MTAP缺失之額外癌症中失調，該等癌症包括肝細胞癌及白血病。J.Cai等人，Cancer Res.58(1998)1444-1450；T.S.Jani等人，Cell.Res.19(2009)358-369。經由RNA干涉使MAT2A表現沉默對若干癌症模型產生抗增殖效果。H.Chen等人，Gastroenterology 133(2007)207-218；Q.Liu等人，Hepatol.Res.37(2007)376-388。
許多人類及鼠類惡性細胞缺乏MTAP活性。不僅在組織培養細胞中發現MTAP缺乏症而且缺乏症亦存在於原發性白血病、神經膠質瘤、黑色素瘤、胰臟癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、膀胱癌、星形細胞瘤、骨肉瘤、頭頸癌、黏液軟骨肉瘤、卵巢癌、子宮內膜癌、乳腺癌、軟組織肉瘤、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)及間皮瘤中。編碼人類MTAP之基因映射至人類染色體9p上的區域9p21。此區域亦含有腫瘤抑制基因p16INK4A(亦稱為CDKN2A)及p15INK4B。此等基因編碼分別作為細胞週期素D依賴型激酶cdk4及cdk6之抑制劑的p16及p15。
p16INK4A轉錄物可替代地為剪接至編碼p14ARF之轉錄物中的替代閱讀框架(alternative reading frame，ARF)。p14ARF結合至MDM2且防止p53降解(Pomerantz等人(1998)Cell 92：713-723)。9p21染色體區域受到關注，此係因為其在各種癌症中頻繁同型結合地缺失，該等癌症包括白血病、NSLC、胰臟癌、神經膠質瘤、黑色素瘤及間皮瘤。缺失通常使多於一種基因失活。舉例而言，Cairns等人((1995)Nat.Gen.11：210-212)報導，在研究大於500種原發性腫瘤之後，此類腫瘤中經識別的幾乎所有缺失涉及含有MTAP、p14ARF及P16INK4A之170kb區域。Carson等人(WO 99/67634)報導，腫瘤發展階段與編碼MTAP之基因及編碼p16的基因之純合性損失之間存在相關性。舉例而言，報導MTAP基因而非p16INK4A之缺失指示發展初期時的癌症，而報導編碼p16及MTAP之基因的缺失指示腫瘤發展較晚期時的癌症。在一些骨肉瘤患者中，MTAP基因在診斷時存在但在稍後時間點缺失(Garcia-Castellano等人，Clin.Cancer Res.8(3)2002 782-787)。
本發明提供抑制MAT2A之化合物。該等化合物及其醫藥組合物適用於治療各種癌症之方法，該等癌症包括難以用標準治療治癒之癌症，標準治療諸如手術、放射療法、化學療法及激素療法。
因此，根據一些實施例，本發明提供根據式I的化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 108111265-A0305-02-0005-799
在式I中，X為N或CR6；L為O、S、NR或鍵；且R為H或C1-C6-烷基。
R1選自由以下組成之群：C1-C6-烷基、C3-C6-碳環基、-(C1-C6-烷基)(C3-C6-碳環基)及-(C1-C6-烷基)(C3-C6-環烯基)，其中R1中之任何烷基為直鏈或分支鏈，且R1視情況經1至6個鹵基取代。
替代地，在L為N時，則R及R1與L組合表示視情況經一或多個RA取代之3至6員雜環烷基(其中1至4個環成員獨立地選自N、O及S)。
R2及R3獨立地選自由以下組成之群：C6-C10-芳基、5至10員雜芳基(其中1至4個雜芳基成員獨立地選自N、O及S)及3至14員雜環烷基(其中1至4個雜環烷基成員獨立地選自N、O及S)。R2及R3獨立且視情況經一或多個取代基取代，該一或多個取代基選自由以下組成之群：RA、ORA、鹵基、-N=N-RA、NRARB、-(C1-C6-烷基)NRARB、-C(O)ORA、-C(O)NRARB、-OC(O)RA及-CN。
R2a不存在或存在，且若存在，其與R2及其所附接之碳原子一起形成螺接稠合5至6員碳環基或雜環烷基(其中1至4個環成員獨立地選自NRA、O及S)，其中螺接稠合5至6員碳環基或雜環烷基視情況經一或多個RA取代，且各個鍵
Figure 108111265-A0305-02-0006-520
(a)表示單鍵且各個鍵
Figure 108111265-A0305-02-0006-521
(b)表示雙鍵。
在R2a不存在時，則各個鍵
Figure 108111265-A0305-02-0006-522
(a)表示雙鍵且各個鍵
Figure 108111265-A0305-02-0006-523
(b)表示單鍵。
R4、R5及R6獨立地選自由以下組成之群：RA、ORA、鹵基、NRARB、-(C1-C6-烷基)NRARB、-C(O)ORA、-C(O)NRARB及-OC(O)RA。
RA及RB獨立地選自由以下組成之群：H、-CN、羥基、側氧基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、NH2、-S(O)0-2-(C1-C6-烷基)、-S(O)0-2-(C6-C10-芳基)、-C(O)(C1-C6-烷基)、-C(O)(C3-C14-碳環基)、-C3-C14-碳環基、-(C1-C6-烷基)(C3-C14-碳環基)、C6-C10-芳基、3至14員雜環烷基及-(C1-C6-烷基)-(3至14員雜環烷基)(其中1至4個雜環烷基成員獨立地選自N、O及S)及5至10員雜芳基(其中1至4個雜芳基成員獨立地選自N、O及S)。
RA及RB的各烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、碳環基、雜環烷基及雜芳基部分視情況經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：羥基、鹵基、-NR'2(其中各R'獨立地選自由以下組成之群：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C6-C10-芳基、3至14員雜環烷基及-(C1-C6-烷基)-(3至14員雜環烷基)(其中1至4個環成員獨立地選自N、O及S)及5至10員雜芳基(其中1至4個環成員獨立地選自N、O及S))、-NHC(O)(OC1-C6-烷基)、-NO2、-CN、側氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6-烷基)、-C1-C6-烷基(C1-C6-烷氧基)、-C(O)NH2、C1-C6-烷基、-C(O)C1-C6-烷基、-OC1-C6-烷基、-Si(C1-C6-烷基)3、-S(O)0-2-(C1-C6-烷基)、C6-C10-芳基、-(C1-C6-烷基)(C6-C10-芳基)、3至14員雜環烷基及-(C1-C6-烷基)-(3至14員雜環烷基)(其中1至4個環成員獨立地選自N、O及S)及-O(C6-C14-芳基)，其中RA及RB中的各烷基、芳基及雜環烷基視情況經選自由以下組成之群之一或多個取代基取代：羥基、-OC1-C6-烷基、鹵基、-NH2、-(C1-C6-烷基)NH2、-C(O)OH、CN及側氧基。
本發明根據額外實施例亦提供根據式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 108111265-A0305-02-0008-3
在式II中，L為O、S、NR或鍵；且R為H或C1-C6-烷基。
R1選自由以下組成之群：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C3-C6-碳環基、-(C1-C6-烷基)(C3-C6-碳環基)及-(C1-C6-烷基)(C3-C6-環烯基)，其中R1中之任何烷基為直鏈或分支鏈，且R1視情況經1至6個鹵基取代。
替代地，在一些實施例中，在L為NR時，則R及R1與L組合表示視情況經一或多個RA取代之3至6員雜環烷基(其中1至4個環成員獨立地選自N、O及S)。
R2及R3獨立地選自由以下組成之群：C6-C10-芳基、5至10員雜芳基(其中1至4個雜芳基成員獨立地選自N、O及S)及3至14員雜環烷基(其中1至4個雜環烷基成員獨立地選自N、O及S)，其中R2及R3獨立且視情況經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：RA、ORA、鹵基、-N=N-RA、NRARB、-(C1-C6-烷基)NRARB、-C(O)ORA、-C(O)NRARB、-OC(O)RA及-CN。
R4及R6獨立地選自由以下組成之群：RA、ORA、鹵基、NRARB、-(C1-C6-烷基)NRARB、-C(O)ORA、-C(O)NRARB及-OC(O)RA。
RA及RB獨立地選自由以下組成之群：H、-CN、羥基、側氧基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、NH2、-S(O)0-2-(C1-C6-烷基)、-S(O)0-2-(C6-C10-芳基)、-C(O)(C1-C6-烷基)、-C(O)(C3-C14-碳環基)、-C3-C14-碳環基、-(C1-C6-烷基)(C3-C14-碳環基)、C6-C10-芳基、3至14員雜環烷基及-(C1-C6-烷基)-(3至14員雜環烷基)(其 中1至4個雜環烷基成員獨立地選自N、O及S)及5至10員雜芳基(其中1至4個雜芳基成員獨立地選自N、O及S)。
在RA及RB中，RA及RB的各烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、碳環基、雜環烷基及雜芳基部分視情況經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：羥基、鹵基、-NR'2(其中各R'獨立地選自由以下組成之群：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C6-C10-芳基、3至14員雜環烷基及-(C1-C6-烷基)-(3至14員雜環烷基)(其中1至4個環成員獨立地選自N、O及S)及5至10員雜芳基(其中1至4個雜芳基成員獨立地選自N、O及S))、-NHC(O)(OC1-C6-烷基)、-NO2、-CN、側氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6-烷基)、-C1-C6-烷基(C1-C6-烷氧基)、-C(O)NH2、C1-C6-烷基、-C(O)C1-C6-烷基、-OC1-C6-烷基、-Si(C1-C6-烷基)3、-S(O)0-2-(C1-C6-烷基)、C6-C10-芳基、-(C1-C6-烷基)(C6-C10-芳基)、3至14員雜環烷基及-(C1-C6-烷基)-(3至14員雜環)(其中1至4個雜環成員獨立地選自N、O及S)及-O(C6-C14-芳基)，並且其中RA及RB中之各烷基、烯基、芳基及雜環烷基視情況經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：羥基、-OC1-C6-烷基、鹵基、-NH2、-(C1-C6-烷基)NH2、-C(O)OH、CN及側氧基。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
在又一實施例中，本發明提供一種抑制SAM在細胞中合成之方法，該方法包含使細胞與有效量的式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
在又一實施例中，本發明提供一種抑制SAM在個體內合成 之方法，該方法包含向個體投與有效量的式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
又一實施例為治療罹患癌症的個體內之該癌症之方法，該方法包含向個體投與有效量的式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，癌症為MTAP缺失癌。
在一實施例中亦提供一種治療罹患癌症的個體內之該癌症之方法，其中該癌症藉由以下來表徵：與MTAP基因或蛋白存在及/或完全起作用的癌症相比，或與攜有野生型MTAP基因之癌症相比，MTAP基因表現減少或不存在，或MTAP蛋白之經減少或不存在功能，該方法包含向個體投與治療有效量之式I或式II的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，視情況與本文中所描述的任何其他實施例組合，本發明提供一種式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以用於抑制SAM在細胞中的合成。替代地，根據一些實施例，視情況與本文中所描述的任何其他實施例組合，化合物適用於抑制SAM在個體內之合成。視情況與本文中所描述的任何其他實施例組合，另一實施例提供式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造供用於抑制SAM在個體內合成之藥物之用途。
又一實施例視情況與本文中所描述的任何其他實施例組合提供式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以用於治療罹患癌症之個體內的該癌症。實施例視情況與本文中所描述的任何其他實施例組合為式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造供用於治療罹患癌症的個體內之該癌症之藥物的用途。在一些實施例中，癌症為MTAP缺失癌症，或藉由以下來表徵：與具有全功能MTAP基因表現或功能的癌症相 比，或與具有全功能MTAP蛋白功能之癌症相比，MTAP基因表現減少或不存在，或MTAP蛋白之經減少功能。
本文中所描述之化合物為MAT2A抑制劑。本發明由此不僅係關於具有根據式I或式II之結構的此類化合物且亦係關於其醫藥組合物。本文中所揭示之化合物及組合物適用於治療癌症。一些癌症包括各種MTAP缺失癌症，亦即藉由MTAP基因之不存在或缺失表徵的彼等癌症。
定義
「烷基」係指包括1至約20個碳原子之直鏈、分支鏈或環狀烴基，例如，「環烷基」。舉例而言，烷基可具有1至10個碳原子或1至6個碳原子。例示性烷基包括直鏈烷基，諸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二烷基及其類似基團，且亦包括直鏈烷基的分支鏈異構體，例如但不限於：-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2及其類似物。因此，烷基包括第一烷基、第二烷基及第三烷基。烷基可未經取代或視情況經如本文中下文所描述的一或多個取代基取代。
片語「經取代烷基」係指在一或多個位置(例如1、2、3、4、5或甚至6個位置)處經如本文中所描述的取代基取代之烷基，該等取代 基附接於任何可獲得的原子處以產生穩定化合物。「視情況經取代之烷基」係指烷基或經取代烷基。
術語「鹵素」、「鹵化物」及「鹵基」中之各者係指-F、-Cl、-Br或-I。
術語「烯基」係指包括2至約20個碳原子且具有1至3個、1至2個或至少一個碳碳雙鍵之直鏈、分支鏈或環狀烴基，例如，「環烯基」。術語「環烯基」尤其係指環狀烯基，諸如C3-C6-環烯基。烯基可未經取代或視情況經如本文中下文所描述的一或多個取代基取代。
「經取代之烯基」係指在1個或多個位置(例如1、2、3、4、5或甚至6個)處經如本文中所描述的取代基取代的烯基，該等取代基附接於任何可獲得的原子處以產生穩定化合物。「視情況經取代之烯基」係指烯基或經取代之烯基。
「炔烴」或「炔基」係指具有指定數目之碳原子及至少一個參鍵之直鏈或分支鏈不飽和烴。(C2-C8)炔基之實例包括但不限於乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔、1-戊炔、2-戊炔、1-己炔、2-己炔、3-己炔、1-庚炔、2-庚炔、3-庚炔、1-辛炔、2-辛炔、3-辛炔及4-辛炔。炔基可為未經取代或視情況經如本文中下文所描述之一或多個取代基取代。
「經取代炔基」係指在1或多個位置(例如1、2、3、4、5或甚至6個位置)處經如本文中所描述的取代基取代之炔基，該等取代基附接於任何可獲得之原子以產生穩定化合物。「視情況經取代之炔基」係指炔基或經取代之炔基。
術語「烷氧基」係指具有指定數目之碳原子的-O-烷基。 舉例而言，(C1-C6)烷氧基包括-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-異丙 基、-O-丁基、-O-第二丁基、-O-第三丁基、-O-戊基、-O-異戊基、-O-新戊基、-O-己基、-O-異己基及-O-新己基。
術語「碳環基」係指單環、雙環、三環或多環3至14員環系統，其為飽和的，諸如「環烷基」，或為不飽和的，諸如「環烯基」。碳環基可經由任何原子附接。舉例而言，碳環基亦涵蓋稠環，其中，例如碳環基稠合至如本文中所定義之芳基或雜芳環。碳環基之代表性實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、苯基、萘基、蒽基、苯并呋喃基及苯并噻吩基。碳環基可未經取代或視情況經如本文中下文所描述的一或多個取代基取代。
「經取代碳環基」係指在1或多個位置(例如1、2、3、4、5或甚至6個位置)處經如本文中所描述的取代基取代之碳環基，該等取代基附接於任何可獲得之原子以產生穩定化合物。「視情況經取代之碳環基」係指碳環基或經取代碳環基。
「芳基」在單獨使用或用作另一術語之一部分時意謂是否稠合的碳環芳族基，該碳環芳族基具有指定之碳原子數目或若未指定數目，則具有至多14個碳原子，諸如C6-C14-芳基。特定芳基為苯基、萘基、聯二苯、菲基、稠四苯基及類似者(參見例如Lang's Handbook of Chemistry(Dean,J.A.編)第13版，表7-2[1985])。特定芳基為苯基。 「芳基」亦包括視情況與碳環基環稠合之芳族環系統，如本文所定義。芳 基可未經取代或視情況經如本文中下文所描述的一或多個取代基取代。
「經取代芳基」為獨立地經附接在任何可獲得的原子處以產生穩定化合物之一或多個取代基取代的芳基，其中取代基如本文中所描述。「視情況經取代之芳基」係指芳基或經取代芳基。
術語「雜原子」係指N、O及S。含有N或S原子之所揭示之化合物可視情況經氧化成相應N-氧化物、亞碸或碸化合物。
單獨的或與本文中所描述之任何其他部分組合之「雜芳基」係指含有5至10(諸如5或6)個環原子的單環芳族環結構或具有8至10個原子、含有獨立地選自由以下組成之群的一或多個(諸如1至4、1至3或1至2個)雜原子之雙環芳族基：O、S及N。雜芳基亦意欲包括經氧化之S或N，諸如亞磺醯基、磺醯基及第三環氮之N-氧化物。碳或雜原子為使得產生穩定化合物之雜芳環結構之附接點。雜芳基之實例包括但不限於吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、喹喔啉基(quinaoxalyl)、吲哚嗪基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、異噁唑基、噁噻二唑基、異噻唑基、四唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、苯并呋喃基及吲哚基。雜芳基可未經取代或視情況經如本文中下文所描述的一或多個取代基取代。
「經取代雜芳基」為雜芳基，除非另外指示，否則該雜芳基獨立地經附接在任何可獲得的原子處以產生穩定化合物之一或多個(例如1、2、3、4或5個，亦如1、2或3個取代基，亦如1個)取代基取代，其中取代基如本文中所描述。「視情況經取代之雜芳基」係指雜芳基或經取代雜芳基。
「雜環烷基」意謂具有3至14(諸如3至6)個原子的飽和或不飽和非芳族單環、雙環、三環或多環環系統，其中該環中之1至3個碳原子經O、S或N雜原子置換。雜環烷基視情況與具有5至6個環成員之芳基或雜芳基稠合，且包括經氧化之S或N，諸如亞磺醯基、磺醯基及第三環氮之N-氧化物。雜環烷基環之附接點在使得保持穩定環之碳或雜原子處。 雜環烷基之實例包括但不限於N-嗎啉基、四氫呋喃基、二氫吡啶基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、二氫苯并呋喃基及二氫吲哚基。雜環烷基可未經取代或視情況經如本文中下文所描述的一或多個取代基取代。
「視情況經取代之雜環烷基」指示經附接於任何可獲得的原子處以產生穩定化合物之1至3個取代基(例如1、2或3個取代基)取代的雜環烷基，其中取代基如本文中所描述。
術語「腈」或「氰基」可互換地使用且係指與雜芳環、芳環及雜環烷基環的碳原子結合之-CN基團。
術語「側氧基」係指附接至飽和或不飽和部分之=O原子。 =O原子可附接至作為環狀或非環狀部分之部分的碳、硫或氮原子。
「羥基(hydroxyl/hydroxy)」係指-OH基團。
取代基-CO2H可經諸如以下之生物電子等排替代物置換：
Figure 108111265-A0305-02-0015-453
及類似者，其中R具有與如本文中所定義之RA相同的定義。參見例如THE PRACTICE OF MEDICINAL CHEMISTRY(Academic Press：New York,1996)，在第203頁處。
本文中所描述之化合物可以各種異構體形式存在，包括構型、幾何及構形異構體，包括例如順式或反式構形。化合物亦可以一或多種互變異構形式存在，包括單一互變異構體及互變異構體混合物兩者。術語「異構體」意欲涵蓋本發明之化合物的所有異構體形式，包括化合物之互變異構體形式。本發明之化合物亦可以開鏈或環化形式存在。在一些情況下，環化形式中之一或多者可由水損失引起。開鏈及環化形式之特定組合物可取決於如何分離、儲存或投與化合物。舉例而言，化合物可在酸性條件下主要以開鏈形式存在而在中性條件下環化。所有形式包括於本發明中。
本文中所描述之一些化合物可具有不對稱中心且因此以不同對映異構體及非對映異構體形式存在。本發明化合物可呈光學異構體或非對映異構體形式。因此，本發明涵蓋如本文中所描述的化合物及其用途，該等化合物呈其光學異構體、非對映異構體及其混合物形式，包括外消旋混合物。本發明化合物之光學異構體可藉由已知技術獲得，該等已知技術諸如不對稱合成、對掌性層析、模擬移動床技術或經由通過採用光學活性解析劑來化學分離立體異構體。
除非另外指示，否則術語「立體異構體」意謂實質上不含化合物之其他立體異構體的彼化合物之一種立體異構體。因此，具有一個對掌性中心之立體異構純化合物將實質上不含該化合物之相反對映異構體。具有兩個對掌性中心之立體異構純化合物將實質上不含該化合物之其他非對映異構體。典型立體異構純化合物包含大於約80重量%之化合物的一種立體異構體及小於約20重量%之化合物的其他立體異構體，例如大於約90重量%之化合物之一種立體異構體及小於約10重量%的化合物之其他 立體異構體，或大於約95重量%之化合物的一種立體異構體及小於約5重量%之化合物之其他立體異構體，或大於約97重量%化合物的一種立體異構體及小於約3重量%之化合物之其他立體異構體，或大於約99重量%的化合物之一種立體異構體及小於約1重量%之化合物的其他立體異構體。 如上文所描述之立體異構體可視為包含本文中所描述的以其各別重量百分比存在之兩種立體異構體的組合物。
若所描繪結構與給予該結構之名稱之間存在不一致，則以所描繪結構為準。另外，若結構或結構的一部分之立體化學性未用例如粗體或短劃線指示，則該結構或該結構的部分應解釋為涵蓋其所有立體異構體。然而，在一些情況下，在多於一個對掌性中心存在時，結構及名稱可表示為單一對映異構體以幫助描述相對立體化學性。熟習有機合成技術者將理解，化合物是否根據用於製備其之方法製備為單一對映異構體。
如本文中所使用，且除非相反地明確且具體陳述，否則術語「化合物」為包括性的，此係由於其涵蓋化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體及/或互變異構體。因此，舉例而言，式I或式II之化合物包括該化合物之醫藥學上可接受之鹽。類似地，式I或式II之化合物包括該化合物之互變異構體之醫藥學上可接受之鹽。
在本說明書中，「醫藥學上可接受之鹽」為本發明之化合物的醫藥學上可接受之有機或無機酸或鹼鹽。代表性醫藥學上可接受之鹽包括例如鹼金屬鹽，鹼土鹽，銨鹽，水溶性及非水溶性鹽，諸如乙酸鹽、胺芪磺酸鹽(amsonate)(4,4-二胺基芪-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣鹽、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維 酸鹽(clavulariate)、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、菲那酸鹽(fiunarate)、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚酸鹽(hexylresorcinate)、海卓胺(hydrabamine)鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(1,1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽，恩波酸鹽(einbonate))、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽(sulfosaliculate)、蘇拉酸鹽(suramate)、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物及戊酸鹽。醫藥學上可接受之鹽在其結構中可具有多於一個帶電原子。在此實例中，醫藥學上可接受之鹽可具有多個相對離子。因此，醫藥學上可接受之鹽可具有一或多個帶電原子及/或一或多個相對離子。
術語「治療(treat/treating/treatment)」係指疾病或與疾病相關聯之症狀的改善或根除。在某些實施例中，此類術語係指使疾病之擴散或惡化最小化，該最小化由向患有此疾病之患者或個體投與一或多種預防劑或治療劑引起。
術語「預防(prevent/preventing/prevention)」係指預防患者或個體之疾病的發作、復發或擴散，該預防由投與預防劑或治療劑引起。
術語「有效量」係指本發明之化合物或其他活性成分足以在治療或預防疾病中提供治療或預防效益或足以延緩或最小化與疾病相關聯之症狀的量。另外，關於本發明之化合物之治療有效量意謂單獨的或與其他療法組合在治療或預防疾病中提供治療效益的治療劑之量。與本發明之化合物結合使用，術語可涵蓋改善總體療法、減少或避免疾病之症狀或病因或增強另一治療劑之治療效果或與另一治療劑協作的量。
「患者」或「個體」包括動物，諸如人類、牛、馬、綿羊、羔羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、家兔或天竺鼠。 根據一些實施例，動物為哺乳動物，諸如非靈長類及靈長類(例如，猴及人類)。在本發明中，術語「患者」及「個體」可互換地使用。在一個實施例中，患者或個體為人類，且在其他實施例中，患者或個體為人類嬰兒、兒童、青年或成人。
「抑制劑」意謂預防或減少SAM合成之量的化合物。在一實施例中，抑制劑與MAT2A結合。
化合物
如上文所大體描述，本發明提供根據式I之化合物及其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 108111265-A0305-02-0019-454
在式I中，X為N或CR6；L為O、S、NR或鍵；且R為H或C1-C6-烷基。
R1選自由以下組成之群：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C3- C6-碳環基、-(C1-C6-烷基)(C3-C6-碳環基)及-(C1-C6-烷基)(C3-C6-環烯基)，其中R1中之任何烷基為直鏈或分支鏈，且R1視情況經1至6個鹵基取代。
在一實施例中，在L為N時，則R及R1與L組合表示視情況經一或多個RA取代之3至6員雜環烷基(其中1至4個雜環烷基成員獨立地選自N、O及S)。
R2及R3獨立地選自由以下組成之群：C6-C10-芳基、5至10員雜芳基(其中1至4個雜芳基成員獨立地選自N、O及S)及3至14員雜環烷基(其中1至4個雜環烷基成員獨立地選自N、O及S)，其中R2及R3獨立且視情況經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：RA、ORA、鹵基、-N=N-RA、NRARB、-(C1-C6-烷基)NRARB、-C(O)ORA、-C(O)NRARB、-OC(O)RA及-CN。
R2a不存在或存在，且若存在，其與R2及其所附接之碳原子一起形成螺稠合5至6員碳環基或雜環烷基(其中1至4個雜環烷基成員獨立地選自N、O及S)；且各鍵
Figure 108111265-A0305-02-0020-518
(a)表示單鍵，且各鍵
Figure 108111265-A0305-02-0020-524
(b)表示雙鍵，其中螺稠合5至6員碳環基或雜環烷基視情況經一或多個RA取代。
若R2a不存在，則各鍵
Figure 108111265-A0305-02-0020-525
(a)表示雙鍵且各鍵
Figure 108111265-A0305-02-0020-526
(b)表示單鍵。
R4、R5及R6獨立地選自由以下組成之群：RA、ORA、鹵基、NRARB、-(C1-C6-烷基)NRARB、-C(O)ORA、-C(O)NRARB及-OC(O)RA。
RA及RB獨立地選自由以下組成之群：H、-CN、羥基、側氧基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、NH2、- S(O)0-2-(C1-C6-烷基)、-S(O)0-2-(C6-C10-芳基)、-C(O)(C1-C6-烷基)、-C(O)(C3-C14-碳環基)、-C3-C14-碳環基、-(C1-C6-烷基)(C3-C14-碳環基)、C6-C10-芳基、3至14員雜環烷基及-(C1-C6-烷基)-(3至14員雜環烷基)(其中1至4個雜環烷基成員獨立地選自N、O及S)及5至10員雜芳基(其中1至4個雜芳基成員獨立地選自N、O及S)；其中RA及RB的各烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、碳環基、雜環烷基及雜芳基部分視情況經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：羥基、鹵基、-NR'2(其中各R'獨立地選自由以下組成之群：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C6-C10-芳基、3至14員雜環烷基及-(C1-C6-烷基)-(3至14員雜環烷基)(其中1至4個雜環烷基成員獨立地選自N、O及S)及5至10員雜芳基(其中1至4個雜芳基成員獨立地選自N、O及S))、-NHC(O)(OC1-C6-烷基)、-NO2、-CN、側氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6-烷基)、-C1-C6-烷基(C1-C6-烷氧基)、-C(O)NH2、C1-C6-烷基、-C(O)C1-C6-烷基、-OC1-C6-烷基、-Si(C1-C6-烷基)3、-S(O)0-2-(C1-C6-烷基)、C6-C10-芳基、-(C1-C6-烷基)(C6-C10-芳基)、3至14員雜環烷基及-(C1-C6-烷基)-(3至14員雜環烷基)(其中1至4個環成員獨立地選自N、O及S)及-O(C6-C14-芳基)，並且其中RA及RB中之各烷基、烯基、芳基及雜環烷基視情況經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：羥基、-OC1-C6-烷基、鹵基、-NH2、-(C1-C6-烷基)NH2、-C(O)OH、CN及側氧基。
根據各種實施例，在R2a不存在時，則各鍵
Figure 108111265-A0305-02-0021-527
(a)表示雙鍵且各鍵
Figure 108111265-A0305-02-0021-528
(b)表示單鍵。在一個實施例中，X為N。在另一實施例中，X為CR6。
根據各種實施例，式(I)化合物具有根據式(IA)之結構：
Figure 108111265-A0305-02-0022-6
替代地，式(I)化合物具有根據式(IB)之結構：
Figure 108111265-A0305-02-0022-455
本發明亦提供根據式II之化合物及其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 108111265-A0305-02-0022-8
在式II中，L為O、S、NR或鍵；且R為H或C1-C6-烷基。
R1選自由以下組成之群：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C3-C6-碳環基、-(C1-C6-烷基)(C3-C6-碳環基)及-(C1-C6-烷基)(C3-C6-環烯基)，其中R1中之任何烷基為直鏈或分支鏈，且R1視情況經1至6個鹵基取代。
替代地，在一些實施例中，在L為NR時，則R及R1與L組合表示視情況經一或多個RA取代之3至6員雜環烷基(其中1至4個環成員獨立地選自N、O及S)。
R2及R3獨立地選自由以下組成之群：C6-C10-芳基、5至10員雜芳基(其中1至4個雜芳基成員獨立地選自N、O及S)及3至14員雜環烷基(其中1至4個雜環烷基成員獨立地選自N、O及S)，其中R2及R3獨立且視情況經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：RA、ORA、鹵基、-N=N-RA、NRARB、-(C1-C6-烷基)NRARB、-C(O)ORA、-C(O)NRARB、- OC(O)RA及-CN。
R4及R6獨立地選自由以下組成之群：RA、ORA、鹵基、NRARB、-(C1-C6-烷基)NRARB、-C(O)ORA、-C(O)NRARB及-OC(O)RA。
RA及RB獨立地選自由以下組成之群：H、-CN、羥基、側氧基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、NH2、-S(O)0-2-(C1-C6-烷基)、-S(O)0-2-(C6-C10-芳基)、-C(O)(C1-C6-烷基)、-C(O)(C3-C14-碳環基)、-C3-C14-碳環基、-(C1-C6-烷基)(C3-C14-碳環基)、C6-C10-芳基、3至14員雜環烷基及-(C1-C6-烷基)-(3至14員雜環烷基)(其中1至4個雜環烷基成員獨立地選自N、O及S)及5至10員雜芳基(其中1至4個雜芳基成員獨立地選自N、O及S)。
在RA及RB中，RA及RB的各烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、碳環基、雜環烷基及雜芳基部分視情況經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：羥基、鹵基、-NR'2(其中各R'獨立地選自由以下組成之群：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C6-C10-芳基、3至14員雜環烷基及-(C1-C6-烷基)-(3至14員雜環烷基)(其中1至4個環成員獨立地選自N、O及S)及5至10員雜芳基(其中1至4個雜芳基成員獨立地選自N、O及S))、-NHC(O)(OC1-C6-烷基)、-NO2、-CN、側氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6-烷基)、-C1-C6-烷基(C1-C6-烷氧基)、-C(O)NH2、C1-C6-烷基、-C(O)C1-C6-烷基、-OC1-C6-烷基、-Si(C1-C6-烷基)3、-S(O)0-2-(C1-C6-烷基)、C6-C10-芳基、-(C1-C6-烷基)(C6-C10-芳基)、3至14員雜環烷基及-(C1-C6-烷基)-(3至14員雜環)(其中1至4個雜環成員獨立地選自N、O及S)及-O(C6-C14-芳基)，並且其中RA及RB中之各烷基、烯基、芳基及雜環烷基視情況經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：羥基、-OC1- C6-烷基、鹵基、-NH2、-(C1-C6-烷基)NH2、-C(O)OH、CN及側氧基。
在各種實施例中，式(I)、(II)、(IA)或(IB)之化合物具有獨立地選自由以下組成之群的取代基R4、R5及R6(若存在)：H、C1-C6-烷基及C1-C6-烷氧基。
視情況與任何其他實施例組合，另一實施例提供R4、R5及R6(若存在)中之各者作為H。替代地，根據各種實施例，R4、R5及R6中之一者為H。舉例而言，R4為H。另一實施例提供R5作為H。在再一實施例中，R6為H。在額外實施例中，R4、R5及R6中之任兩者為H。舉例而言，R4及R5為H；R4及R6為H；或R5及R6為H。
在一些化合物中，根據另一實施例，R2為C6-C10-芳基或5至10員雜芳基。舉例而言，R2為C6-C10-芳基，諸如苯基。
在其他化合物中，根據另一實施例，R2為含有N作為僅有環成員雜原子之5至10員雜芳基。因此，舉例而言，R2為吡啶基。
根據各種實施例，R3為3至14員雜環烷基或5至10員雜芳基。實例包括化合物，其中R3為僅含有2個環成員作為獨立地選自N、O及S的雜原子之C3-C10-雜芳基。說明性雜芳基由此包括苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、吡啶基、吡啶酮基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、喹喏啉基、喹啉基、喹唑啉基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、
Figure 108111265-A0305-02-0024-509
啉基、異噁唑基、吡唑基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基及四氫苯并二氧雜環己烯基(tetrahydrobenzodioxinyl)。
其他實施例視情況與本文中所描述的任何其他實施例組合提供其中L為O或NR之化合物。在此等實施例中，R1可為C1-C6-烷基或C3-C6-碳環基。舉例而言，R1為視情況經1至3個F取代之C1-C3-烷基。
在各種實施例中，視情況與任何其他實施例組合，R3為C6-C10-芳基。
另一實施例提供其中L為O或NR之式I或式II之化合物。視情況與此實施例組合的為其中R1為C1-C6-烷基或C3-C6-碳環基之實施例。 在其他實施例中，R1為視情況經1至3個F取代之C1-C3-烷基。
根據各種實施例，一些化合物為彼等化合物，其中L為O或NR且R為H；R1為視情況經1至3個F取代之C1-C3-烷基；R2為3至14員雜環烷基或5至10員雜芳基(其中1個環成員為N)或C6-C10-芳基；R3為5至10員雜芳基，其中1至3個環成員獨立地選自N、O及S；且R4、R5及R6(若存在)中之各者為H。
在各種實施例中，視情況與任何其他實施例組合，L為NR。舉例而言，在一些實施例中，L為NH。
在本發明之其他實施例中，構成式I之亞屬，R2a存在。在此等實施例中，各鍵
Figure 108111265-A0305-02-0025-529
(a)表示單鍵且各鍵
Figure 108111265-A0305-02-0025-530
(b)表示雙鍵。另外，R2a存在且與R2及此等部分所附接之碳原子一起形成螺稠合5至6員碳環基或雜環烷基(其中1至4個環成員獨立地選自N、O及S)，其中螺稠合5至6員碳環基或雜環烷基視情況經一或多個RA取代。
此類螺稠合化合物之實例包括彼等螺稠合化合物，其中R2a、R2及R2及R2a所附接之碳原子一起形成螺稠合5員雜環烷基，其中1個環成員為N。替代地，R2a、R2與R2及R2a所附接之碳原子一起形成螺稠合6員雜環烷基，其中1個環成員為N。在另其他實施例中，R2a、R2及R2及R2a所附接之碳原子一起形成螺稠合6員碳環基。
在式I之此亞屬中，舉例而言，R4及R5中之各者獨立地選 自由以下組成之群：H、C1-C6-烷基及C1-C6-烷氧基。視情況，另外，X為N。另外，根據一些實施例，R4及R5中之各者為H。替代地或另外，R3為僅具有獨立地選自N、O及S之2個環雜原子的5至10員雜芳基。在其他實施例中，R3為C6-C10-芳基。
在各種實施例中，本發明提供如下表1中所闡述的式I之螺稠合化合物之特定說明性實例：
Figure 108111265-A0305-02-0026-9
Figure 108111265-A0305-02-0027-10
Figure 108111265-A0305-02-0028-457
本發明提供如下表2中所闡述的式I化合物之額外特定說明性實例。
表2
Figure 108111265-A0305-02-0029-12
Figure 108111265-A0305-02-0030-13
Figure 108111265-A0305-02-0031-14
Figure 108111265-A0305-02-0032-15
Figure 108111265-A0305-02-0033-458
Figure 108111265-A0305-02-0034-17
Figure 108111265-A0305-02-0035-18
Figure 108111265-A0305-02-0036-19
Figure 108111265-A0305-02-0037-20
在另額外實施例中，本發明提供如表3中展示的以下特定說明性化合物。
表3
Figure 108111265-A0305-02-0038-21
Figure 108111265-A0305-02-0039-22
Figure 108111265-A0305-02-0040-23
Figure 108111265-A0305-02-0041-24
Figure 108111265-A0305-02-0042-25
Figure 108111265-A0305-02-0043-26
Figure 108111265-A0305-02-0044-27
在另額外實施例中，本發明提供如下表1-A中所闡述的式I 之以下特定說明性化合物。
Figure 108111265-A0305-02-0045-459
Figure 108111265-A0305-02-0046-29
Figure 108111265-A0305-02-0047-30
Figure 108111265-A0305-02-0048-31
在各種實施例中，本發明提供如下表2-A中所闡述的式II化合物之特定說明性實例：表2-A
Figure 108111265-A0305-02-0049-32
醫藥組合物
本發明亦提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量之與醫藥學上可接受之載劑混合的根據式I或式II之一或多種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體。在一些實施例中， 根據醫藥混配之習慣作法，組合物進一步含有一或多種額外治療劑、醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑、佐劑、穩定劑、乳化劑、防腐劑、著色劑、緩衝劑或風味賦予劑。
在一個實施例中，醫藥組合物包含選自提供於表1-3、1-A及2-A中之彼等化合物的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體及醫藥學上可接受之載劑。
本發明之醫藥組合物以與良好醫學實踐一致的方式調配、給藥且投與。在此上下文中，考慮因素包括所治療之特定病症、所治療之特定個體、個體的臨床病狀、病症起因、藥劑遞送位點、投與方法、投與時程及醫學從業者已知之其他因素。
所投與之「治療有效量」的化合物(或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體)藉由此類考慮管理且為對癌症施加細胞毒性效果或抑制MAT2A活性或兩者所必需之最少量。此量可總體上低於對正常細胞或個體有毒的量。通常，在一些實施例中，所投與之治療有效量之本發明的化合物(或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體)介於約0.01至約200mg/kg或約0.1至約20mg/kg患者體重/天之範圍內，其中典型範圍約為0.3至約15毫克/公斤/天。諸如錠劑及膠囊之經口單位劑型可含有約0.1mg至約1000mg本發明之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體)。在另一實施例中，此類劑型含有約50mg至約500mg本發明之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體)。在又一實施例中，此類劑型含有約25mg至約200mg本發明之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體)。在再一實施例中，此類劑型含有約10mg至約100mg本發明之化合物(或其醫藥 學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體)。在另一實施例中，此類劑型含有約5mg至約50mg本發明之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體)。在另其他實施例中，此類劑型含有約0.1mg至約10mg本發明之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體)。在前述實施例中之任一者中，劑型可一天一次或一天兩次投與。
本發明之組合物可以劑量單位調配物形式經口、局部地、非經腸、藉由吸入或噴霧或經直腸投與。如本文中所使用之術語非經腸包括皮下注射、靜脈內、肌肉內、胸骨內注射或輸注技術。
根據本發明之適合口服組合物包括但不限於錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散散劑或顆粒、乳液、硬性或軟性膠囊、糖漿或酏劑。
本發明之範疇內所涵蓋的為適用於單一單位劑量的醫藥組合物，該等醫藥組合物包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之立體異構體、鹽或互變異構體及醫藥學上可接受之載劑。
適用於經口使用之組合物可根據此項技術已知用於製造醫藥組合物之任何方法來製備。舉例而言，本發明之化合物的液體調配物含有選自由以下組成之群的一或多種藥劑：甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑。
針對錠劑組合物，與醫藥學上可接受之無毒賦形劑混合的本發明之化合物用於製造錠劑。此類賦形劑之實例包括但不限於惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可不包覆包衣或其可藉由已知之包衣 技術包覆包衣以延遲在胃腸道中之崩解及吸收，且因此提供所需時間週期之持續治療作用。舉例而言，可採用時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用於經口使用之調配物亦可以硬明膠膠囊形式呈現，其中活性成分與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣、高嶺土；或以軟明膠膠囊形式呈現，其中活性成分與水或油狀介質混合，例如花生油、液體石蠟或橄欖油。
針對水性懸浮液，本發明之化合物與適用於維持穩定懸浮液之賦形劑混合。此類賦形劑之實例包括但不限於羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠。
口服懸浮液亦可含有分散或濕潤劑，諸如天然存在之磷脂，例如卵磷脂；或環氧烷與脂肪酸之縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；或環氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物，例如十七伸乙基氧基十六醇；或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇之偏酯的縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯；或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇酸酐之偏酯的縮合產物，例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑；及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。
油性懸浮液可藉由使本發明之化合物懸浮於植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或礦物油(諸如液體石蠟)中來調配。 油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。
可添加甜味劑(諸如上述之彼等甜味劑)及調味劑，以提供 適口之口服製劑。此等組合物可藉由添加諸如抗壞血酸之抗氧化劑來保存。
適用於藉由添加水製備水性懸浮液的可分散散劑及顆粒可藉由提供與分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或多種防腐劑混合的本發明之化合物來調配。適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑由上文已提及之彼等例示。亦可存在額外賦形劑，例如甜味劑、調味劑及著色劑。
本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油，例如橄欖油或花油；或礦物油，例如液體石蠟，或此等油之混合物。適合乳化劑可為天然存在之膠狀物，例如阿拉伯膠或黃蓍膠；天然存在之磷脂，例如大豆、卵磷脂；及衍生自脂肪酸及己醣醇酸酐的酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯；及該等偏酯與環氧乙烷之縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。
糖漿劑及酏劑可使用例如丙三醇、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖之甜味劑來調配。此類調配物亦可含有緩和劑、防腐劑、調味劑及著色劑。醫藥組合物可呈無菌可注射液、水性懸浮液或油性懸浮液形式。此懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用上文已提及之更適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑中之一者來調配。無菌可注射製劑亦可為於非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液的形式。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的為水、林格氏溶液(Ringe's solution)及等張氯化鈉溶液。另外，無菌非揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。
通式I或式II之化合物亦可以用於經直腸投與藥物之栓劑形 式投與。此等組合物可藉由將藥物與適合的無刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因而將在直腸中熔融以釋放藥物。此類材料為可可脂及聚乙二醇。
用於非經腸投與之組合物於無菌介質中投與。取決於所使用之媒劑及調配物中藥物之濃度，非經腸調配物可為懸浮液或含有經溶解藥物之溶液。諸如局部麻醉劑、防腐劑及緩衝劑之佐劑亦可添加至非經腸組合物中。
使用方法
MAT2A酶在細胞中催化自甲硫胺酸及ATP合成S-腺苷甲硫胺酸(SAM)。因此，在本發明之另一實施例中，提供一種在細胞中抑制SAM合成的方法，該方法包含將有效量之式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體引入至細胞中。在一些實施例中，式I或式II化合物用於識別例如在用於與MAT2A結合或用於抑制SAM產生的競爭檢定中作為MAT2A抑制劑之其他化合物。藉由具有可偵測標記之測試化合物與MAT2A結合或抑制SAM產生可在本發明之未標記化合物存在及不存在的情況下量測。
本發明亦提供一種治療罹患癌症之個體內的該癌症之方法，該方法包含向個體投與有效量之式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，視情況與本文中所揭示之任何其他實施例組合，個體為哺乳動物，諸如人類。
本發明另外提供一種治療罹患癌症之個體內的該癌症之方法，該方法包含向個體投與有效量之MAT2A抑制劑。在一些實施例中，MAT2A抑制劑為式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施 例中，視情況與本文中所揭示之任何其他實施例組合，個體為哺乳動物，諸如人類。
在實施例中，癌症為MTAP缺失型癌症。替代地或組合地，其他實施例提供作為選自由以下組成之群的一者之癌症：間皮瘤、神經母細胞瘤、腸癌(諸如直腸癌、結腸癌、家族性腺瘤多發性息肉癌及遺傳性非多發性息肉結腸直腸癌)、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、髓質甲狀腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、腎癌、腎實質癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、絨毛膜癌、胰臟癌、前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌、乳癌、泌尿癌、黑色素瘤、腦瘤、頭頸癌、淋巴瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、肝細胞癌、膽囊癌、支氣管癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、多發性骨髓瘤(MM)、基底細胞癌、畸胎瘤、視網膜母細胞瘤、脈絡膜黑色素瘤、精原細胞瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)及漿細胞瘤。
在其他實施例中，癌症係選自肺癌、非小細胞肺癌、細支氣管肺泡細胞肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌(stomach cancer)、胃癌(gastric cancer)、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、膀胱癌、腎臟或尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、間皮瘤、肝細胞癌、膽道癌、慢性或急性白血病、淋巴球性淋巴瘤、中樞 神經系統(CNS)腫瘤、脊軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、神經鞘瘤、室管膜瘤、神經管胚細胞瘤、脊膜瘤、鱗狀細胞癌、垂體腺瘤，其包括以上癌症中之任一者之耐藥及/或難治性形式或以上癌症中的一或多者之組合。
在一些實施例中，癌症選自由以下組成之群：B細胞急性淋巴球性白血病(B-ALL)、間皮瘤、淋巴瘤、胰臟癌、肺癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、腦癌、頭頸癌、黑色素瘤及乳癌。
在其他實施例中，肺癌為非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌及肺鱗狀細胞癌。
在其他實施例中，乳癌為三陰性乳癌(TNBC)。
在其他實施例中，腦癌為選自由以下組成之群的腦腫瘤：神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤、腦膜瘤、神經管胚細胞瘤、周圍神經外胚層腫瘤及顱咽管瘤。
在另其他實施例中，癌症為選自由以下組成之群的淋巴瘤：套細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)及成人T細胞白血病/淋巴瘤(ATLL)。如本文中所使用，表現成人T細胞白血病/淋巴瘤係指可在身體之血液(白血病)、淋巴結(淋巴瘤)、皮膚或多個區域中發現的罕見且通常侵略性之T細胞淋巴瘤。
如下文所大體描述，甲硫基腺苷磷酸化酶(MTAP)為在所有正常組織中發現之催化甲硫基腺苷(MTA)轉化成腺嘌呤及5-甲硫核糖-1-磷酸酯之酶。補救腺嘌呤以產生單磷酸腺苷，且將5-甲硫核糖-1-磷酸酯 轉化成甲硫胺酸及甲酸酯。由於此補救途徑，所以MTA在例如用諸如L-丙胺菌素之抗代謝物阻斷新生嘌呤合成時可充當替代嘌呤源。許多人類及鼠類惡性細胞缺乏MTAP活性。不僅在組織培養細胞中發現MTAP缺乏症而且缺乏症亦存在於原發性白血病、神經膠質瘤、黑色素瘤、胰臟癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、膀胱癌、星形細胞瘤、骨肉瘤、頭頸癌、黏液軟骨肉瘤、卵巢癌、子宮內膜癌、乳癌、軟組織肉瘤、非霍奇金淋巴瘤及間皮瘤中。舉例而言，MTAP不存在(亦即，MTAP缺失型)之癌細胞的增殖藉由用使用MAT2A之小分子抑制劑確認的shRNA阻斷MAT2A表現來抑制。 K.Marjon等人，Cell Reports 15(2016)574-587，以引用之方式併入本文中。MTAP不存在或MTAP缺失型癌症為MTAP基因已缺失或損失或以其它方式失活之癌症或MTAP蛋白質具有降低或減弱之功能的癌症。
因此，在本發明之實施例中，提供一種治療個體內之癌症的方法，其中癌症藉由以下表徵：與MTAP基因及/或蛋白質存在且完全起作用的癌症相比或與帶有野生型MTAP基因之癌症相比，MTAP表現減少或不存在或MTAP基因不存在，或MTAP蛋白質之功能降低。方法包含向個體投與治療有效量之式I或式II的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供一種治療個體內之MTAP缺失型癌症的方法，該方法包含向個體投與有效量之式I或式II的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，MTAP缺失型癌症係選自白血病、神經膠質瘤、黑色素瘤、胰臟癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、膀胱癌、星形細胞瘤、骨肉瘤、頭頸癌、黏液軟骨肉瘤、卵巢癌、子宮內膜癌、乳癌、軟組織肉瘤、淋巴瘤及間皮瘤。
在一實施例中，MTAP缺失型癌症為胰臟癌。在另一實施 例中，MTAP缺失型癌症係選自膀胱癌、黑色素瘤、腦癌、肺癌、胰臟癌、乳癌、肝癌、食道癌、胃癌、結腸癌、頭頸癌、腎癌、結腸癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、多形性膠質母細胞瘤(GBM)及非小細胞肺癌(NSCLC)。
對MTAP不存在細胞株之基因組分析揭露了，併入KRAS突變或p53突變之細胞株對MAT2A抑制敏感。因此，本發明之實施例提供一種治療個體內的癌症之方法，其中癌症藉由以下表徵：MTAP表現減少或不存在或MTAP基因不存在或MTAP蛋白質功能降低，方法包含向個體投與治療有效量之式I化合物，其中該癌症進一步藉由突變KRAS或突變p53的存在表徵。在一實施例中，提供一種治療個體內之具有突變KRAS或突變p53的MTAP缺失型癌症之方法，該方法包含向個體投與有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，癌症為MTAP不存在且KRAS突變的、MTAP不存在且p53突變的或MTAP不存在、KRAS突變及p53突變中之各者。
術語「突變KRAS」或「KRAS突變」係指併入改變其正常功能之活化突變之KRAS蛋白質及編碼此蛋白質的基因。舉例而言，突變KRAS蛋白質可在位置12或13處併入單個胺基酸取代基。在一特定實施例中，KRAS突變併入G12X或G13X取代基，其中X表示在經指示位置處之任何胺基酸變化。在一特定實施例中，取代基為G12V、G12R、G12C或G13D。在另一實施例中，取代基為G13D。藉由「突變p53」或「p53突變」意謂併入抑制或消除其腫瘤抑制劑功能之突變的p53蛋白質(或編碼該蛋白質之基因)。在一實施例中，該p53突變為Y126_splice、K132Q、M133K、R174fs、R175H、R196*、C238S、C242Y、G245S、 R248W、R248Q、I255T、D259V、S261_splice、R267P、R273C、R282W、A159V或R280K。在一實施例中，前述癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)、胰臟癌、頭頸癌、胃癌、乳癌、結腸癌或卵巢癌。
在另一實施例中，本文中所揭示之化合物適用作用於降解疾病相關之蛋白質的配位體。此方法之實例為蛋白分解靶向嵌合體(PROteolysis TArgeting Chimera；PROTAC)。PROTAC為包含選自本文中所揭示之能夠結合目標蛋白質的化合物中之一者的配位體部分及藉由E3連接酶識別且聚泛素化的肽部分(稱為降解決定子)兩者之雙功能分子。 因此，PROTAC與目標蛋白質非共價地結合，且經由降解決定子肽募集E3連接酶，此使得所結合目標聚泛素化且降解。大量公開案描述PROTAC在包括腫瘤學之各種治療領域中之臨床前用途。參見例如Lu等人，Chemistry & Biology 22(2015)755-763。
實例
參考以下實例將更充分地理解本發明。本文中所提供之實例為說明性的，然而，不應視為限制本發明之範疇。
縮寫及術語清單：
Figure 108111265-A0305-02-0059-460
Figure 108111265-A0305-02-0060-461
-光譜
Figure 108111265-A0305-02-0060-462
溶劑及試劑：
Figure 108111265-A0305-02-0060-463
Figure 108111265-A0305-02-0061-464
Figure 108111265-A0305-02-0062-465
通用實驗
在以下實例中，試劑及溶劑購自商業來源(諸如Alfa、Acros、Sigma Aldrich、TCI及Shanghai Chemical Reagent Company)，且除非另外說明，否則未經進一步純化即使用。急驟層析在Ez Purifier III上使用具有200至300目矽膠粒子之管柱進行。分析型及製備型薄層層析(TLC)盤為HSGF 254(0.15至0.2mm厚，Shanghai Anbang Company,China)。核磁共振(NMR)光譜在Brucker AMX-400 NMR(Brucker，Switzerland)上獲得。化學位移以距四甲基矽烷之低場區的百萬分率(ppm，δ)為單位來報導。質譜用來自Waters LCT TOF質譜儀(Waters，USA)之電噴霧電離(ESI)得出。在Agilent 1200液相層析(Agilent,USA，管柱：Ultimate 4.6mm×50mm，5μm，移動相A：0.1%甲酸於水中；移動相B：乙腈)上記錄HPLC層析。在Initiator 2.5微波合成儀(Biotage,Sweden)上進行微波反應。
通用程序I：
Figure 108111265-A0305-02-0063-33
經由通用程序I製備實例101：
Figure 108111265-A0305-02-0064-34
步驟A：3-(5-(二甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯
Figure 108111265-A0305-02-0064-35
在-78℃下經由加料漏斗在1h內向吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯(4.8g，19.8mmol，1.5當量)於THF(30mL)中之溶液中添加LiHMDS(1M於THF中，26.4mL，26.4mmol，2.0當量)。混合物在-78℃下攪拌4h。隨後添加4-氯-5-(二甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶(3.1g，13.2mmol，1.0當量)於THF(10mL)中之溶液。反應混合物升溫至室溫 且攪拌額外3h。隨後反應混合物用NH4Cl(飽和水溶液)(50mL)淬滅且用EtOAc(50mL×3)萃取。有機層經合併，經Na2SO4脫水，過濾，濃縮，且所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(PE/EtOAc=20/1至4/1)純化以得到呈黃色油狀之3-(5-(二甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯(3.2g，55%產率)。LC-MS：m/z 442[M+H]+。
步驟B：3-(5-甲醯基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯
Figure 108111265-A0305-02-0065-36
向3-(5-(二甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯(3.1g，7.0mmol，1.0當量)於丙酮(30mL)中之溶液中添加稀釋HCl溶液(1N，水溶液)(56.0mL，56.0mmol，8.0當量)。所得混合物在室溫下攪拌6h。反應藉由添加冰水(50mL)淬滅且用EtOAc(30mL×3)萃取。有機層經合併，經Na2SO4脫水，過濾，濃縮，且呈無色油狀之粗殘餘物不經進一步純化即直接使用(2.8g，粗產物)。 LC-MS：m/z 396[M+H]+
步驟C：6-(4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-7-側氧基-6,7-二氫-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-1'-甲酸第三丁酯
Figure 108111265-A0305-02-0065-466
向3-(5-(二甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯(2.8g，7.0mmol，1.0當量)及4-甲氧基苯胺(1.9 g，15.4mmol，2.2當量)於DCE(18.0ml)中之溶液中添加AcOH(1.4mL，24.5mmol，3.5當量)。所得溶液在室溫下攪拌1h。此時，NaBH(AcO)3(3.7g，17.5mmol，2.5當量)在0.5h時程內逐份添加，且所得混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用冰水淬滅且用EtOAc(30mL×3)萃取。所有有機層經合併，經Na2SO4脫水，過濾，在減壓下濃縮，且殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(PE/EtOAc=10/1至1/1)純化以得到呈淺褐色固體狀之6-(4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-7-側氧基-6,7-二氫-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-1'-甲酸第三丁酯(2.5g，79%產率)。 LC-MS：m/z 457[M+H]+。
步驟D：6-(4-甲氧基苯基)-2-(甲磺醯基)-7-側氧基-6,7-二氫-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-1'-甲酸第三丁酯
Figure 108111265-A0305-02-0066-38
向6-(4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-7-側氧基-6,7-二氫-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-1'-甲酸第三丁酯(500mg，1.1mmol，1.0當量)於DCM(10.0mL)中之溶液中以小份在0.5h期間添加m-CPBA(565mg，3.3mmol，3.0當量)。所得混合物在室溫下攪拌額外2h，隨後用冰水(20.0mL)淬滅且用DCM(20mL×3)萃取。有機層經合併，用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4脫水，過濾，在減壓下濃縮，且殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(PE/EtOAc=2/1至1/1)純化以得到呈白色固體狀之6-(4-甲氧基苯基)-2-(甲磺醯基)-7-側氧基-6,7-二氫-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-1'-甲酸第三丁酯(500mg，94%產率)。LCMS：m/z 489[M+H]+。
步驟E：2-((環丙基甲基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-6,7-二氫-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-1'-甲酸第三丁酯
Figure 108111265-A0305-02-0067-39
在室溫下向6-(4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)-7-側氧基-6,7-二氫-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-1'-甲酸第三丁酯(1.2g，2.5mmol，1.0當量)於DMSO(15.0mL)中之溶液中添加CsF(380mg，2.5mmol，1.0當量)、DIPEA(967mg，7.5mmol，3.0當量)及環丙基甲胺(532mg，7.5mmol，3.0當量)。所得混合物在80℃下攪拌隔夜，隨後添加水(10mL)。反應混合物用DCM(20mL×3)萃取，有機層經合併，用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析純化以得到呈白色固體狀之2-((環丙基甲基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-6,7-二氫-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-1'-甲酸第三丁酯(850mg，71%產率)。LCMS：m/z 480[M+H]+。
步驟F：2-((環丙基甲基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0067-40
在室溫下向2-((環丙基甲基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-6,7-二氫-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-1'-甲酸第三丁酯(850mg，1.8mmol，1.0當量)於DCM(10mL)中之溶液中添加TFA(3 mL)。所得混合物攪拌1h，隨後反應用NaHCO3(飽和水溶液20mL)淬滅。所得混合物用DCM(20mL×3)萃取，有機層經合併，用鹽水(30.0mL)洗滌，經Na2SO4脫水，並濃縮。呈白色固體狀之粗產物2-((環丙基甲基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-7(6H)-酮(500mg，粗產物)未經進一步純化即使用。LCMS：m/z 380[M+H]+。
步驟G：1'-((1H-吡唑-3-基)甲基)-2-((環丙基甲基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-7(6H)-酮(實例101)
Figure 108111265-A0305-02-0068-467
在室溫下向6-(4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-7(6H)-酮(56.0mg，0.15mmol，1.0當量)於DCE(3mL)中之溶液中添加1H-吡唑-3-甲醛(28.0mg，0.29mmol，2.0當量)及AcOH(60.0μL，催化量)。所得混合物攪拌1h，其後添加NaBH3CN(10.0mg，0.158mmol，1.1當量)。反應混合物攪拌額外0.5h，隨後用冰水(2.0mL)淬滅且用DCM(5mL×3)萃取。有機層經合併且用鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4脫水，且在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由RP製備型HPLC純化以得到1'-((1H-吡唑-3-基)甲基)-2-((環丙基甲基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-7(6H)-酮(實例101)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.47(br s,1H),8.13(s, 1H),7.54(s,1H),7.18(d,J=8.6Hz,2H),6.99(d,J=8.6Hz,2H),6.34(s,1H),4.79(d,J=15.4Hz,1H),4.52(d,J=15.4Hz,1H),4.38(d,J=13.2Hz,1H),4.31(d,J=13.2Hz,1H),4.11(d,J=10.8Hz,1H),3.83(s,3H),3.67(d,J=10.8Hz,1H),3.65-3.47(m,1H),3.35-3.28(m,H),3.26-3.16(m,1H),2.61-2.51(m,1H),2.48-2.37(m,1H),1.15-1.04(m,1H),0.60-0.50(m,2H),0.32-0.23(m,2H)[在CDCl3下面未觀測到一個NH]。LCMS：m/z 460[M+H]+。
實例102：1'-((1H-吡唑-4-基)甲基)-2-((環丙基甲基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0069-468
標題化合物由中間物8a與1H-吡唑-4-甲醛經由通用程序I合成：(NaBH3CN、HOAc、DCE)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)(HCO2H鹽)δ：8.61(s,1H),8.12(s,1H),7.75(s,2H),7.19(d,J=8.8Hz,2H),6.97(d,J=8.8Hz,2H),4.81(d,J=15.2Hz,1H),4.51(d,J=15.2Hz,1H),4.44-4.30(m,2H),4.22(d,J=13.2Hz,1H),3.83(s,3H),3.68(d,J=11.6Hz,1H),3.38-3.18(m,5H),2.60-2.37(m,2H),1.17-1.04(m,1H),0.57-0.48(m,2H),0.29-0.22(m,2H).LC-MS：m/z 460[M+H]+。
實例103：2-((環丙基甲基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-1'-(噻唑-4-基甲基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0070-43
標題化合物由中間物8a與噻唑-4-甲醛經由通用程序I合成：(NaBH3CN、HOAc、DCE)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.76(d,J=2.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.33(d,J=2.0Hz,1H),7.18(d,J=8.8Hz,2H),6.93(d,J=8.8Hz,2H),5.53(br s,1H),4.65(d,J=15.2Hz,1H),4.57(d,J=15.2Hz,1H),4.06(d,J=14.0Hz,1H),4.01(d,J=14.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.51(d,J=9.6Hz,1H),3.43(d,J=9.6Hz,1H),3.29(m,2H),3.13-3.05(m,1H),3.02-2.92(m,1H),2.55-2.49(m,1H),2.46-2.39(m,1H),1.17-1.07(m,1H),0.59-0.49(m,2H),0.30-0.23(m,2H).LC-MS：m/z 477[M+H]+。
實例104：1'-環己基-2-((環丙基甲基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0070-44
標題化合物由中間物8a與環己酮經由通用程序I合成：(NaBH3CN、HOAc、DCE)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.09(s,1H),7.18(d,J=8.8Hz,2H),6.94(d,J=8.8Hz,2H),5.54(br s,1H),4.70(d,J=15.2 Hz,1H),4.55(d,J=15.2Hz,1H),3.82(s,3H),3.47(d,J=10.4Hz,1H),3.36-3.29(m,3H),2.98-2.92(m,1H),2.58-2.38(m,4H),1.77(m,2H),1.63-1.56(m,1H),1.47-1.34(m,2H),1.30-1.04(m,6H),0.60-0.50(m,2H),0.30-0.24(m,2H).LC-MS：m/z 462[M+H]+。
實例105：3-(2-((環丙基甲基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-6,7-二氫-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-1'-基)環丁烷甲酸甲酯
Figure 108111265-A0305-02-0071-45
標題化合物由中間物8a與3-側氧基環丁烷甲酸甲酯經由通用程序I合成：(NaBH3CN、HOAc、DCE)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.08(s,1H),7.18(d,J=8.8Hz,2H),6.94(d,J=8.8Hz,2H),5.45(br s,1H),4.65(d,J=15.2Hz,1H),4.59(d,J=15.2Hz,1H),3.82(s,3H),3.67(s,3H),3.41(d,J=9.6Hz,1H),3.34-3.28(m,2H),3.26-3.15(m,2H),3.00-2.92(m,1H),2.85-2.72(m,2H),2.57-2.48(m,1H),2.47-2.39(m,1H),2.37-2.26(m,4H),1.16-1.04(m,1H),0.58-0.50(m,2H),0.32-0.24(m,2H).LC-MS：m/z 492[M+H]+。
製備2-((環丙基甲基)胺基)-6-(異噁唑-4-基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-7(6H)-酮8b
Figure 108111265-A0305-02-0072-46
2-((環丙基甲基)胺基)-6-(異噁唑-4-基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-7(6H)-酮8b由異噁唑-4-胺經由通用程序I(步驟C至F)合成。LC-MS：m/z 341[M+H]+。
實例106：製備2-((環丙基甲基)胺基)-1'-(異噁唑-3-基甲基)-6-(異噁唑-4-基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0072-47
標題化合物由中間物8b與異噁唑-3-甲醛經由通用程序I合成：(NaBH3CN、HOAc、DCE)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.29(s,1H),9.00(s,1H),8.82(s,1H),8.20(s,1H),7.37(t,J=5.6Hz,1H),6.52(s,1H),4.79(s,2H),3.77(s,2H),3.17-3.05(m,4H),2.87-2.74(m,2H),2.53-2.35(m,2H),1.13-1.01(m,1H),0.43-0.33(m,2H),0.25-0.16(m,2H).LC-MS：m/z 422[M+H]+。
實例107：2-((環丙基甲基)胺基)-6-(異噁唑-4-基)-1'-(噻唑-4-基甲基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0072-519
標題化合物由中間物8b與噻唑-4-甲醛經由通用程序I合成：(NaBH3CN、HOAc、DCE)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ：9.14(s,1H),8.95(d,J=2.0Hz,1H),8.88(s,1H),8.19(s,1H),7.53(d,J=2.0Hz,1H),4.80(d,J=1.6Hz,2H),4.59(br,s,1H),4.03(s,2H),3.45(d,J=10.0Hz,1H),3.41(d,J=10.0Hz,1H),3.27(d,J=4.0Hz,1H),3.26(d,J=4.0Hz,1H),3.03(t,J=6.4Hz,2H),2.60-2.43(m,2H),1.18-1.05(m,1H),0.54-0.45(m,2H),0.29-0.22(m,2H).LC-MS：m/z 438[M+H]+。
實例108：1'-((4-氯-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-((環丙基甲基)胺基)-6-(異噁唑-4-基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0073-469
標題化合物由中間物8b與4-氯-1H-吡唑-3-甲醛經由通用程序I合成：(NaBH3CN、HOAc、DCE)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ：：9.19(s,1H),8.92(s,1H),8.27(s,1H),7.76(br s,1H),4.86(s,2H),4.44-4.16(m,2H),4.05-3.75(m,2H),3.52-3.30(m,2H),3.28(dd,J=6.8Hz,2.4Hz,2H),2.67-2.57(m,1H),2.51-2.41(m,1H),1.19-1.07(m,1H),0.56-0.50(m,2H),0.30-0.25(m,2H).LC-MS：m/z 455[M+H]+。
製備6-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-((環丙基甲基)胺基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-7(6H)-酮8c
Figure 108111265-A0305-02-0074-470
6-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-((環丙基甲基)胺基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-7(6H)-酮8c由1H-苯并[d]咪唑-6-胺經由通用程序I(步驟C至F)合成。LC-MS：m/z 390[M+H]+
實例109：製備1'-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-((環丙基甲基)胺基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0074-471
標題化合物由中間物8c與1H-吡唑-3-甲醛經由通用程序I合成：(NaBH3CN、HOAc、DCE)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.55(br s,2H),8.26(s,1H),8.21(s,1H),7.69-7.42(m,3H),7.31(t,J=5.6Hz,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),6.17(s,1H),4.77(d,J=15.6Hz,1H),4.69(d,J=15.2Hz,1H),3.85-3.67(m,2H),3.29-3.09(m,4H),2.69-2.71(m,2H),2.61-2.53(m,2H),1.17-1.03(m,1H),0.46-0.36(m,2H),0.27-0.17(m,2H).LC-MS：m/z 470[M+H]+。
製備6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-7(6H)-酮8d
Figure 108111265-A0305-02-0075-52
6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-7(6H)-酮8d由2,2,2-三氟乙胺經由通用程序I(步驟E、F)合成。LC-MS：m/z 408[M+H]+
實例110：製備1'-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0075-53
標題化合物由中間物8d與1H-吡唑-3-甲醛經由通用程序I合成：(NaBH3CN、HOAc、DCE)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.17(s,1H),7.52(d,J=1.2Hz,1H),7.18(d,J=8.8Hz,2H),6.94(d,J=8.8Hz,2H),6.19(s,1H),4.73(d,J=15.6Hz,1H),4.58(d,J=15.6Hz,1H),4.31-4.13(m,2H),3.99(d,J=14.0Hz,1H),3.89(d,J=14.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.53-3.34(m,2H),3.16-3.05(m,1H),3.04-2.94(m,1H),2.68-2.55(m,1H),2.48-2.35(m,1H)2NH質子未展示。LC-MS：m/z 488[M+H]+。
製備實例111：
Figure 108111265-A0305-02-0076-54
步驟H：6-(4-甲氧基苯基)-2-(甲磺醯基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0076-472
在室溫下向6-(4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)-7-側氧基-6,7-二氫-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-1'-甲酸第三丁酯(500mg，1.0mmol，1.0當量)於DCM(5mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.5mL)。所得混合物攪拌1h，隨後反應混合物用冷NaHCO3(50mL，飽和水溶液)淬滅且用DCM(50mL×2)萃取。有機層經合併且用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4脫水且減壓濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析(PE/EA=3/1至1/1)純化以得到呈白色固體狀之6-(4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-7(6H)-酮(340mg，85%產率)。LC-MS：m/z 389[M+H]+。
步驟I：1'-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0077-473
在室溫下向6-(4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-7(6H)-酮(100mg，0.26mmol，1.0當量)於DCM(5mL)中之溶液中添加1H-吡唑-3-甲醛(50mg，0.52mmol，2.0當量)及AcOH(60.0μL，催化量)。所得混合物攪拌1h，且隨後添加NaBH3CN(16.0mg，0.25mmol，1.0當量)。在0.5h之後，反應混合物用冰水(10mL)淬滅且用DCM(10mL×3)萃取。所有有機層經合併且用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4脫水且在減壓下濃縮。殘餘物藉由RP製備型HPLC純化以得到呈白色固體狀之1'-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-7(6H)-酮(60.0mg，49%產率)。LC-MS：m/z 469[M+H]+。
步驟J：1'-((1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(乙胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-7(6H)-酮(實例111)
Figure 108111265-A0305-02-0077-57
在室溫下向1'-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-7(6H)-酮(60.0mg，0.13mmol，1.0當量)於DMSO(1mL)中之溶液中添加CsF(20.0mg，0.13mmol，1.0當量)、DIPEA(50.0mg，0.39mmol，3.0當量)及 乙胺鹽酸鹽(30.0mg，0.37mmol，3.0當量)。所得混合物在80℃下攪拌隔夜。隨後反應混合物用冰水(10mL)淬滅且用DCM(10mL×3)萃取。 所有有機層經合併且用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4脫水且在減壓下濃縮。殘餘物藉由RP製備型HPLC純化以得到1'-((1H-吡唑-3-基)甲基)-N-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-2-胺(實例111)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(HCOOH鹽)δ：8.26(br s,1H),8.19(s,1H),7.51(d,J=1.2Hz,1H),7.23(d,J=8.8Hz,2H),7.18(t,J=6.0Hz,1H),6.97(d,J=8.8Hz,2H),6.14(d,J=1.6Hz,1H),4.68(d,J=15.4Hz,1H),4.58(d,J=15.4Hz,1H),3.77(s,3H),3.67(s,2H),3.36-3.16(m,2H),3.13-3.10(m,2H),2.86-2.65(m,3H),2.52-2.41(m,2H),1.13(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 434[M+H]+。
實例112：1'-((1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(環丁基胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0078-58
標題化合物由中間物10a與環丁胺經由通用程序I合成：(CsF、DIPEA、DMSO)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.11(s,1H),7.53(d,J=2.0Hz,1H),7.17(d,J=8.8Hz,2H),6.94(d,J=8.8Hz,2H),6.22(s,1H),4.70(d,J=15.2Hz,1H),4.53(d,J=15.2Hz,1H),4.49(d,J= 8.0Hz,1H),4.45(d,J=8.0Hz,1H),4.09-4.04(m,1H),3.96(d,J=9.6Hz,1H),3.82(s,3H),3.57-3.48(m,1H),3.43(d,J=9.6Hz,1H),3.23-3.12(m,1H),3.07-2.96(m,1H),2.62-2.52(m,1H),2.48-2.36(m,3H),2.06-1.93(m,2H),1.86-1.70(m,2H).LC-MS：m/z 460[M+H]+。
實例113：1'-((1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(異丁基胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0079-59
標題化合物由中間物10a與2-甲基丙-1-胺經由通用程序I合成：(CsF、DIPEA、DMSO)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：12.79-12.41(br s,1H),8.18(s,1H),7.69-7.35(m,1H),7.29(br s,1H),7.24(d,J=8.8Hz,2H),6.97(d,J=8.8Hz,2H),6.12(s,1H),4.68(d,J=15.2Hz,1H),4.58(d,J=15.2Hz,1H),3.77(s,3H),3.65(s,2H),3.21-3.03(m,4H),2.85-2.65(m,2H),2.49-2.40(m,2H),1.99-1.81(m,1H),0.88(dd,J=6.8Hz,1.2Hz,6H).LC-MS：m/z 462[M+H]+。
實例114：1'-((1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(環丙基甲氧基)-6-(4-甲氧基苯基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0079-474
標題化合物由中間物10a與環丙基甲醇經由通用程序I合成：(步驟J：替代條件：NaH、DMF)。
在0℃下向環丙基甲醇(50mg，0.7mmol，4.0當量)於無水DMF(2mL)中之溶液中添加NaH(60%於礦物油中，57mg，1.4mmol，8.0當量)。所得混合物在0℃下攪拌1h。隨後添加10a(82mg，0.18mmol，1.0當量)之溶液。所得混合物在室溫下攪拌1h。隨後反應用冰NH4Cl(飽和水溶液，10mL)淬滅且用DCM(10mL×3)萃取。經合併之萃取物用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4脫水並濃縮。殘餘物藉由RP製備型HPLC純化以得到1'-((1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(環丙基甲氧基)-6-(4-甲氧基苯基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-7(6H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：12.82-12.41(m,1H),8.50(s,1H),7.68-7.31(m,1H),7.26(d,J=8.8Hz,2H),6.98(d,J=8.8Hz,2H),6.13(s,1H),4.84(d,J=15.6Hz,1H),4.74(d,J=15.6Hz,1H),4.24-4.11(m,2H),3.77(s,3H),3.65(s,2H),3.20-3.05(m,2H),2.90-2.81(m,1H),2.76-2.66(m,1H),2.98-2.53(m,2H),1.37-124(m,1H),0.61-0.52(m,2H),0.39-0.33(m,2H).LC-MS：m/z 461[M+H]+。
實例115：1'-((1H-吡唑-3-基)甲基)-2-((環丙基甲基)硫基)-6-(4-甲氧基苯基)-5H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0080-61
標題化合物由中間物10a與環丙基甲硫醇經由通用程序I合成：(步驟J：替代方法，NaH、DMF，如實例114中所製備)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：12.56(brs,1H),8.55(s,1H),7.53(br s,1H),7.26(d,J=8.8Hz,2H),6.98(d,J=8.8Hz,2H),6.12(d,J=1.2Hz,1H),4.86(d,J=16.4Hz,1H),4.76(d,J=16.4Hz,1H),3.78(s,3H),3.65(s,2H),3.20-3.12(m,3H),3.03(dd,J=13.6Hz,7.2Hz,1H),2.94-2.84(m,1H),2.79-2.68(m,1H),2.59-2.43(m,2H),1.27-1.17(m,1H),0.58-0.46(m,2H),0.35-0.26(m,2H).LC-MS：m/z 477[M+H]+。
製備實例116：
Figure 108111265-A0305-02-0081-800
步驟A：8-(5-(二甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯
Figure 108111265-A0305-02-0082-475
在-78℃下在1h內經由加料漏斗向1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯(3.9g，19.8mmol，1.5當量)於THF(30mL)中之溶液中添加LiHMDS(1M於THF中，26.4mL，26.4mmol，2.0當量)。混合物在-78℃下攪拌4h。隨後添加4-氯-5-(二甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶(3.1g，13.2mmol，1.0當量)於THF(10mL)中之溶液。反應混合物升溫至室溫且攪拌額外3h。隨後反應混合物用NH4Cl(飽和水溶液，50mL)淬滅且用EtOAc(50mL×3)萃取。有機層經合併，經Na2SO4脫水，過濾，濃縮，且所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(PE/EtOAc=20/1至4/1)純化以得到呈黃色油狀之8-(5-(二甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯(2.9g，55%產率)。LC-MS：m/z 399[M+H]+。
步驟B：8-(5-甲醯基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯
Figure 108111265-A0305-02-0082-64
向8-(5-(二甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯(1.6g，4.1mmol，1.0當量)於丙酮(80mL)中之溶液中添加p-TSA(68mg，0.4mmol，0.1當量)。所得混合物在室溫下攪拌4h。反應混合物藉由添加冰水(50mL)淬滅且用EtOAc(30mL×3)萃 取。有機層經合併，經Na2SO4脫水，過濾，濃縮，且呈無色油狀之粗殘餘物不經進一步純化即直接使用(1.5g，粗產物)。LC-MS：m/z 353[M+H]+
步驟C：6-(4-甲氧基苯基)-8-(1',4'-二氧雜螺[4.5]癸烷)-2-(甲硫基)-5,6-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0083-65
向8-(5-甲醯基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯(1.5g，4.3mmol，1.0當量)及4-甲氧基苯胺(1.2g，9.5mmol，2.2當量)於DCE(18mL)中之溶液中添加AcOH(0.9mL，15.1mmol，3.5當量)。所得溶液在室溫下攪拌1h，之後在0.5h時程內以若干份添加NaBH3CN(0.7g，10.8mmol，2.5當量)，且所得混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用冰水(10mL)淬滅且用EtOAc(30mL×3)萃取。所有有機層經合併，經Na2SO4脫水，過濾，在減壓下濃縮，且殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(PE/EtOAc=10/1至1/1)純化以得到呈淺褐色固體狀之6-(4-甲氧基苯基)-8-(1',4'-二氧雜螺[4.5]癸烷)-2-(甲硫基)-5,6-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.4g，79%產率)。LC-MS：m/z 428[M+H]+。
步驟D：6-(4-甲氧基苯基)-8-(1',4'-二氧雜螺[4.5]癸烷)-2-(甲磺醯基)-5,6-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0084-66
在0.5h時程期間以若干份向6-(4-甲氧基苯基)-8-(1',4'-二氧雜螺[4.5]癸烷)-2-(甲硫基)-5,6-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(470mg，1.1mmol，1.0當量)於DCM(10mL)中之溶液中添加mCPBA(565mg，3.3mmol，3.0當量)。所得混合物在室溫下攪拌額外2h，隨後用冰水(20mL)淬滅且用DCM(20mL×3)萃取。有機層經合併，用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4脫水，過濾，在減壓下濃縮，且殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(PE/EtOAc=2/1至1/1)純化以得到呈白色固體狀之6-(4-甲氧基苯基)-8-(1',4'-二氧雜螺[4.5]癸烷)-2-(甲基磺醯基)-5,6-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(475mg，94%產率)。LCMS：m/z 460[M+H]+。
步驟E：8-(1',4'-二氧雜螺[4.5]癸烷)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0084-476
在室溫下向6-(4-甲氧基苯基)-8-(1',4'-二氧雜螺[4.5]癸烷)-2-(甲基磺醯基)-5,6-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.1g，2.5mmol，1.0當量)於DMSO(15mL)中之溶液中添加CsF(380mg，2.5mmol，1.0當量)、DIPEA(967mg，7.5mmol，3.0當量)及2,2,2-三氟乙胺(740mg，7.5mmol，3.0當量)。所得混合物在80℃下攪拌隔夜，隨後添加水 (10mL)。反應混合物用DCM(20mL×3)萃取，有機層經合併，用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4脫水，過濾，且在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析純化以得到呈白色固體狀之8-(1',4'-二氧雜螺[4.5]癸烷)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(850mg，71%產率)。LCMS：m/z 479[M+H]+。
步驟F：6'-(4-甲氧基苯基)-2'-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-5'H-螺[環己烷-1,8'-吡啶并[4,3-d]嘧啶]-4,7'(6'H)-二酮
Figure 108111265-A0305-02-0085-68
向8-(1',4'-二氧雜螺[4.5]癸烷)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(50.0mg，0.1mmol，1.0當量)於丙酮(2.0mL)中之溶液中添加1N HCl(水溶液)(0.5mL，0.5mmol，5.0當量)。所得溶液在80℃下攪拌2h。隨後反應混合物經濃縮且藉由RP製備型HPLC純化以得到呈白色固體狀之所需產物(14mg，31%產率)。LC-MS：m/z 435[M+H]+。
步驟G：4-羥基-6'-(4-甲氧基苯基)-2'-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-5'H-螺[環己烷-1,8'-吡啶并[4,3-d]嘧啶]-7'(6'H)-酮(實例116)
Figure 108111265-A0305-02-0085-69
在-20℃下向6'-(4-甲氧基苯基)-2'-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-5'H-螺[環己烷-1,8'-吡啶并[4,3-d]嘧啶]-4,7'(6'H)-二酮(10mg，0.023 mmol，1.0當量)於THF(4mL)中之溶液中添加NaBH4(3.8mg，0.10mmol，4.0當量)。混合物在-20℃下攪拌1h。隨後反應用NH4Cl(飽和水溶液，5mL)淬滅且用EtOAc(5mL×3)萃取。有機層經合併，用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4脫水，過濾且濃縮。殘餘物藉由RP製備型HPLC純化以得到4-羥基-6'-(4-甲氧基苯基)-2'-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-5'H-螺[環己烷-1,8'-吡啶并[4,3-d]嘧啶]-7'(6'H)-酮(實例116)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.14(s,1H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),6.94(d,J=8.4Hz,2H),5.50-5.34(m,1H),4.66(s,2H),4.28-4.13(m,2H),3.82(s,3H),3.83-3.72(m,1H),2.31-1.77(m,8H).LC-MS：m/z 437[M+H]+。
製備實例117：
Figure 108111265-A0305-02-0086-70
步驟A：1-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6'-(4-甲氧基苯基)-2'-(甲磺醯基)-5'H-螺[哌啶-4,8'-吡啶并[4,3-d]嘧啶]-7'(6'H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0087-71
6'-(4-甲氧基苯基)-2'-(甲基磺醯基)-5'H-螺[哌啶-4,8'-吡啶并[4,3-d]嘧啶]-7'(6'H)-酮(在通用程序I，步驟A至D及H之程序中自哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-乙酯(n=2)製備。LC-MS：m/z 403[M+H]+)(150.0mg，0.37mmol，1.0當量)、5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(80.0mg，0.45mmol，1.2當量)、TEA(75.0mg，0.74mmol，2.0當量)及3.0mL DMF之混合物在室溫下攪拌1h。隨後反應混合物在減壓下濃縮，且隨後藉由矽膠急驟管柱層析純化以得到1-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6'-(4-甲氧基苯基)-2'-(甲磺醯基)-5'H-螺[哌啶-4,8'-吡啶并[4,3-d]嘧啶]-7'(6'H)-酮(100.0mg，54%產率)。LC-MS：m/z 502[M+H]+。
步驟B：1-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6'-(4-甲氧基苯基)-2'-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-5'H-螺[哌啶-4,8'-吡啶并[4,3-d]嘧啶]-7'(6'H)-酮(實例117)
Figure 108111265-A0305-02-0087-477
1-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6'-(4-甲氧基苯基)-2'-(甲基磺醯基)-5'H-螺[哌啶-4,8'-吡啶并[4,3-d]嘧啶]-7'(6'H)-酮(100.0mg，0.2mmol，1.0當量)、CsF(30.0mg，0.2mmol，1.0當量)、DIPEA(78.0mg，0.6mmol，3.0當量)及2,2,2-三氟乙胺(60.0mg，0.6mmol，3.0當 量)於2.0mL DMSO中之混合物在80℃下攪拌3h。隨後添加水(10.0mL)，且所得混合物用DCM(20mL×3)萃取。所有有機層經合併且用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4脫水，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由RP製備型HPLC純化以得到1-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6'-(4-甲氧基苯基)-2'-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-5'H-螺[哌啶-4,8'-吡啶并[4,3-d]嘧啶]-7'(6'H)-酮(實例117)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：：8.18(s,1H),7.17(d,J=9.2Hz,2H),6.95(d,J=9.2Hz,2H),5.45(t,J=6.4Hz,1H),4.71-4.68(br s,2H),4.69(s,2H),4.23-4.10(m,2H),3.82(s,3H),3.81-3.71(m,4H),2.35-2.29(m,2H),2.25-2.17(m,2H).LC-MS：m/z 5
製備實例118
Figure 108111265-A0305-02-0088-479
步驟A：2,4-二氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶
Figure 108111265-A0305-02-0088-480
向含有MeOH(24.0mL)之燒瓶中添加2,4-二氯嘧啶-5-甲醛(1.5159g，1.0當量)、PPTS(215.0mg，0.1當量)及原甲酸三甲酯(6.0mL)。反應混合物在65℃下攪拌14h，冷卻至室溫並濃縮。經由管柱層析來純化所得殘餘物以得到呈油狀之標題化合物(1.4361g，75%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.73(s,1H),5.54(s,1H),3.38(s,7H)。LC-MS：m/z 223,225[M+H]+。
步驟B 1-苯甲基-3-(2-氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-甲酸乙酯
Figure 108111265-A0305-02-0089-74
向燒瓶中添加1-苯甲基吡咯啶-3-甲酸乙酯(314.0mg，1.5當量)及THF(10.0mL)。混合物冷卻至-78℃，隨後添加LiHMDS(1.0M於THF中，1.35mL，1.5當量)，且在-78℃下攪拌30min。在-78℃下向此混合物添加2,4-二氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶(200.0mg，1.0當量)。反應物在-78℃下攪拌30min，升溫至0℃，且攪拌1h，隨後其用矽膠淬滅。 所得混合物經濃縮且經由管柱層析來純化以得到標題化合物(269.7mg，72%產率)。LC-MS：m/z 420[M+H]+。
步驟C：1-苯甲基-3-(2-((環丙基甲基)胺基)-5-(二甲氧基甲基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-甲酸乙酯
Figure 108111265-A0305-02-0089-76
向微波反應管中添加1-苯甲基-3-(2-氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-甲酸乙酯(269.7mg，1.0當量)及環丙基甲胺(2.5mL)。在120℃下使用Biotage微波反應器攪拌反應物20分鐘且冷卻至室溫。混合物經濃縮且經由管柱層析來純化以得到標題化合物(201.8mg， 69%產率)。LC-MS：m/z 455[M+H]+。
步驟D：1-苯甲基-3-(2-((環丙基甲基)胺基)-5-甲醯基嘧啶-4-基)吡咯啶-3-甲酸乙酯
Figure 108111265-A0305-02-0090-481
向含有丙酮之燒瓶中添加1N HCl(0.4mL)及1-苯甲基-3-(2-((環丙基甲基)胺基)-5-(二甲氧基甲基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-甲酸乙酯(201.8mg，1.0當量)。反應物在22℃下攪拌30分鐘且用NaHCO3水溶液淬滅。混合物經濃縮且經由管柱層析來純化以得到標題化合物(165.7mg，91%產率)。LC-MS：m/z 409[M+H]+。
步驟E：1'-苯甲基-2-((環丙基甲基)胺基)-6-(4-甲氧基苯甲基)-5,6-二氫-7H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-7-酮(實例118)
Figure 108111265-A0305-02-0090-482
向燒瓶中添加1-苯甲基-3-(2-((環丙基甲基)胺基)-5-甲醯基嘧啶-4-基)吡咯啶-3-甲酸乙酯(36.6mg，1.0當量)、(4-甲氧基苯基)甲胺(26uL，2.2當量)、三乙醯氧基硼氫化鈉(28.5mg，1.5當量)、二氯乙烷(DCE，2.0mL)及乙酸(15uL，3.0當量)。反應物在22℃下攪拌16h，隨後其用NaHCO3水溶液淬滅。混合物經濃縮且經由管柱層析來純化以得到標題化合物(實例118)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.93(s,1H),7.46-7.39(m,2H),7.35-7.29(m,2H), 7.27(d,J=7.1Hz,1H),7.19-7.12(m,2H),6.87-6.79(m,2H),4.75-4.59(m,2H),4.19-4.05(m,2H),3.98(s,2H),3.78(s,3H),3.47(d,J=10.2Hz,1H),3.34(d,J=10.2Hz,1H),3.27(t,J=6.3Hz,2H),3.20(s,1H),3.05(dt,J=9.3,7.1Hz,1H),2.57-2.38(m,2H),1.13-1.03(m,1H),0.58-0.47(m,2H),0.26(dt,J=6.0,4.5Hz,2H).m/z 484[M+H]+。
經由通用程序II製備實例119、實例120、實例121及實例122：
Figure 108111265-A0305-02-0091-483
步驟A：3-(2-氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶-4-基)-1-(2-氟苯甲基)吡咯啶-3-甲酸乙酯
Figure 108111265-A0305-02-0092-82
向燒瓶中添加1-(2-氟苯甲基)吡咯啶-3-甲酸乙酯(2.02g，1.5當量，如針對實例118所製備)及THF(15.0mL)。混合物冷卻至-78℃，隨後添加LiHMDS(1.0M於THF中，8.1mL，1.5當量)。反應物在-78℃下攪拌40分鐘，且在-78℃下逐滴添加2,4-二氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶(1.1965g，1.0當量)。反應物在-78℃下攪拌1h，升溫至0℃，且攪拌45分鐘，隨後其用矽膠淬滅。所得混合物經濃縮且經由管柱層析來純化以得到標題化合物(1.30mg，55%產率)。LC-MS：m/z 438[M+H]+。
步驟B：3-(2-((環丙基甲基)胺基)-5-(二甲氧基甲基)嘧啶-4-基)-1-(2-氟苯甲基)吡咯啶-3-甲酸乙酯
Figure 108111265-A0305-02-0092-83
向微波反應管中添加3-(2-氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶-4-基)-1-(2-氟苯甲基)吡咯啶-3-甲酸乙酯(398.8mg，1.0當量)及環丙基甲胺(2.5mL)。在120℃下使用Biotage微波反應器反應物攪拌20分鐘且冷卻至室溫。混合物經濃縮且經由管柱層析來純化以得到標題化合物(312.3mg，73%產率)。LC-MS：m/z 473[M+H]+。
步驟C：3-(2-((環丙基甲基)胺基)-5-甲醯基嘧啶-4-基)-1- (2-氟苯甲基)吡咯啶-3-甲酸乙酯
Figure 108111265-A0305-02-0093-484
向含有丙酮之燒瓶中添加3-(2((環丙基甲基)胺基)-5-(二甲氧基甲基)嘧啶-4-基)-1-(2-氟苯甲基)吡咯啶-3-甲酸乙酯(312.3mg，1.0當量)及1N HCl(0.7mL)。反應物在22℃下攪拌15分鐘且用NaHCO3水溶液淬滅。混合物經濃縮且經由管柱層析來純化以得到標題化合物(230.0mg，82%產率)。LC-MS：m/z 427[M+H]+。
2-((環丙基甲基)胺基)-1'-(2-氟苯甲基)-6-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-5,6-二氫-7H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-7-酮(實例119)。
Figure 108111265-A0305-02-0093-85
通用程序II(步驟D)：向燒瓶中添加3-(2-((環丙基甲基)胺基)-5-甲醯基嘧啶-4-基)-1-(2-氟苯甲基)吡咯啶-3-甲酸乙酯(30.0mg，1.0當量)、(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺(21.4mg，2.2當量)、三乙醯氧基硼氫化鈉(22.4mg，1.5當量)、二氯乙烷(DCE，2.0mL)及乙酸(14uL，3.0當量)。反應物在22℃下攪拌16h，隨後其用NaHCO3水溶液淬滅。混合物 經濃縮且經由管柱層析來純化以得到標題化合物(實例119)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.06(d,J=2.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.52(dd,J=8.5,2.5Hz,2H),7.23(s,1H),7.11(t,J=7.4Hz,1H),7.01(t,J=9.1Hz,1H),6.70(d,J=8.5Hz,1H),4.73-4.58(m,2H),4.15(s,2H),3.92(d,J=0.8Hz,3H),3.89(s,2H),3.34-3.14(m,4H),3.02(s,2H),2.47(ddt,J=25.8,12.6,6.4Hz,2H),1.13-1.03(m,1H),0.62-0.44(m,2H),0.25(d,J=5.0Hz,2H).LC-MS：m/z 503[M+H]+。
6-((1H-吡唑-5-基)甲基)-2-((環丙基甲基)胺基)-1'-(2-氟苯甲基)-5,6-二氫-7H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-7-酮(實例120)
Figure 108111265-A0305-02-0094-485
通用程序II(步驟D)：向燒瓶中添加3-(2-((環丙基甲基)胺基)-5-甲醯基嘧啶-4-基)-1-(2-氟苯甲基)吡咯啶-3-甲酸乙酯(30.0mg，1.0當量)、(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺(15.0mg，2.2當量)、三乙醯氧基硼氫化鈉(22.4mg，1.5當量)、二氯乙烷(DCE，2.0mL)及乙酸(14uL，3.0當量)。反應物在22℃下攪拌16h，隨後其用NaHCO3水溶液淬滅。混合物經濃縮且經由管柱層析來純化以得到標題化合物(實例120)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.99(s,1H),7.50(t,J=5.0Hz,2H),7.21(ddd,J=7.4,5.5,1.9Hz,1H),7.11(td,J=7.5,1.3Hz,1H),7.01(ddd,J=9.7,8.1,1.3Hz,1H),6.25(d,J=2.1Hz,1H),4.72(s,2H),4.29(s,2H),3.90(s,2H),3.38-3.13(m,4H),3.02(d,J=7.0Hz,2H),2.51(dt,J= 12.7,6.5Hz,1H),2.40(dt,J=12.6,6.6Hz,1H),1.13-1.01(m,1H),0.59-0.47(m,2H),0.25(dt,J=6.1,4.5Hz,2H).LC-MS：m/z 462[M+H]+。
實例121：2-((環丙基甲基)胺基)-1'-(2-氟苯甲基)-6-(異噁唑-4-基)-5,6-二氫-7H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-7-酮
Figure 108111265-A0305-02-0095-486
通用程序II(步驟D)：向3-((2-環丙基甲基胺基)-5-甲醯基嘧啶-4-基)-1-(2-氟苯甲基)吡咯啶-3-甲酸乙酯(60mg，0.14mmol，1當量)於1,2-二氯乙烷(0.7mL)中之溶液中添加異噁唑-4-胺鹽酸鹽(25.4mg，0.21mmol，1.5當量)。混合物在75℃下攪拌1h。反應冷卻至60℃，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(60mg，0.28mmol，2當量)且攪拌另外3h。粗反應混合物經由管柱層析(CombiFlash，100：0至80：20二氯甲烷：甲醇)來純化以提供標題化合物(實例121)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.01(s,1H),8.66(s,1H),8.15(s,1H),7.50-7.44(m,1H),7.21(t,J=6.6Hz,1H),7.10(t,J=7.4Hz,1H),7.01(t,J=9.1Hz,1H),5.35(s,1H),4.66(s,2H),3.86(s,2H),3.28(td,J=7.2,6.4,3.0Hz,3H),3.20(d,J=9.4Hz,1H),2.99(t,J=6.6Hz,2H),2.56(d,J=10.0Hz,2H),1.09(s,1H),0.60-0.51(m,2H),0.27(d,J=5.0Hz,2H).LC-MS：m/z 449[M+H]+。
實例122：2-((環丙基甲基)胺基)-1'-(2-氟苯甲基)-6-(1H- 吡唑-4-基)-5,6-二氫-7H-螺[吡啶并[4,3-d]嘧啶-8,3'-吡咯啶]-7-酮
Figure 108111265-A0305-02-0096-487
通用程序II(步驟D)：向3-((2-環丙基甲基胺基)-5-甲醯基嘧啶-4-基)-1-(2-氟苯甲基)吡咯啶-3-甲酸乙酯(60mg，0.14mmol，1當量)及乙酸(0.025mL，0.42mmol，3當量)於1,2-二氯乙烷(0.7ml)中之混合物中添加異噁唑-4-胺鹽酸鹽(25.4mg，0.21mmol，1.5當量)。混合物在室溫下攪拌2h。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(60mg，0.28mmol，2當量)，且混合物在室溫下攪拌48h。粗反應混合物經由管柱層析(CombiFlash，100：0至80：20二氯甲烷：甲醇)來純化。適當溶離份經彙集並濃縮，且殘餘物用飽和NaHCO3溶液洗滌且用二氯甲烷(2×5mL)萃取。有機萃取物經合併，經Na2SO4脫水並濃縮，以提供標題化合物(實例122)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.12(s,1H),7.96(s,2H),7.46(t,J=7.4Hz,1H),7.18(d,J=7.0Hz,1H),7.10-7.04(m,1H),6.98(dd,J=9.9,8.2Hz,1H),5.34(s,1H),4.66(s,2H),3.84(d,J=2.5Hz,2H),3.32-3.18(m,4H),2.97(d,J=5.5Hz,2H),2.54(d,J=19.0Hz,3H),1.07(ddt,J=10.4,7.4,3.7Hz,1H),0.55-0.49(m,2H),0.25(q,J=5.1Hz,2H).LC-MS：m/z 448[M+H]+。
通用程序III：
Figure 108111265-A0305-02-0097-488
根據通用程序III製備實例123：
Figure 108111265-A0305-02-0098-91
步驟A：4-氯-5-(二甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶
Figure 108111265-A0305-02-0098-92
將4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(15.0g，79.8mmol，1.0當量)及p-TsOH．H2O(90.0mg，0.473mmol，0.006當量)溶解於甲苯(75.0mL)中。在0℃下將原甲酸三乙酯(42.3g，399.0mmol，5.0當量)添加至溶液中。所得溶液在30℃下攪拌額外14h。隨後直接濃縮混合物。將殘餘物再溶解於DCM(50.0mL)中且藉由用(PE/EA=10/1)溶離之矽膠急驟層析純化以得到呈無色油狀之所需產物(18g，96%產率)。LC-MS(ESI)：m/z 235[M+H]+。
步驟B：2-(4-氯苯基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯
Figure 108111265-A0305-02-0099-93
將2-(4-氯苯基)乙酸甲酯(31.6g，170.9mmol，2.0當量)溶解於無水THF(200mL)中，在N2氛圍下冷卻至-65℃。在-65℃下將LiHMDS(1N，於THF中，256mL，256.0mmol，3.0當量)逐滴添加至溶液中。在添加之後，所得混合物在-65℃下攪拌2h，隨後將4-氯-5-(二甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶(20g，85.4mmol，1.0當量)於無水THF(80mL)中之溶液經由加料漏斗逐滴添加至反應混合物中。在添加之後，反應混合物緩慢升溫至室溫且在室溫下攪拌14h。此時，混合物用NH4Cl(飽和水溶液，500mL)淬滅且用EA(500mL×3)萃取。有機層經合併，用鹽水(500mL)洗滌，經無水Na2SO4脫水且在減壓下濃縮。殘餘物藉由用(PE/EA=10：1至5：1)溶離之矽膠急驟層析純化以得到呈黃色固體狀之所需產物(30g，93%產率)。LC-MS：m/z 383[M+H]+。
步驟C：2-(4-氯苯基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯
Figure 108111265-A0305-02-0099-94
在1h內向2-(4-氯苯基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯(30g，78.3mmol，1.0當量)於DCM(500mL)中之溶液中逐份添加3-氯過氧苯甲酸(40.4g，235.1mmol，3.0當量)。混合物在室溫下攪拌4h。反應混合物用DCM(1L)稀釋且用NaHCO3(飽和水溶液，1L×3)洗滌，經無水Na2SO4脫水，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由用(PE/EA=10：1至2：1)溶離之矽膠急驟層析純化以得到呈白色固體狀之所需產物(27g，83%產率)。LC-MS：m/z 415[M+H]+。
步驟D：2-(4-氯苯基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯
Figure 108111265-A0305-02-0100-95
2-(4-氯苯基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-((2,2,2-三氟-乙基)胺基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯(15g，36.1mmol，1.0當量)、CsF(5.5g，36.1mmol，1.0當量)、DIPEA(23.3g，180.5mmol，5.0當量)及2,2,2-三氟乙胺(35.8g，361.5mmol，10當量)於DMSO(150mL)中之混合物在100℃下在密封管中攪拌隔夜。反應混合物隨後經濃縮以移除過量2,2,2-三氟乙胺。所得殘餘物倒入冰水(500mL)中且用EA(500mL×3)萃取。有機層經合併，用鹽水(500mL)洗滌，經無水Na2SO4脫水，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由用(PE/EA=5：1至3：1)溶離之矽膠急驟層析純化以得到呈黃色固體狀之所需產物(10g，64%產率)。LC-MS：m/z 434[M+H]+。
步驟E：8-(4-氯苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0101-96
2-(4-氯苯基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-((2,2,2-三氟-乙基)胺基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯(30g，69.1mmol，1.0當量)、NH4OAc(180g，779mmol，11.3當量)、AcOH(75mL)及甲苯(150mL)之混合物在100℃下攪拌額外14h。隨後混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物倒入冰水(500mL)中。此混合物經過濾，且所收集沈澱物用NaHCO3(飽和水溶液，500mL)隨後用水(1L)洗滌。所得固體在真空中乾燥以得到呈黃色固體狀之所需產物(21g，85%產率)。LC-MS：m/z 355[M+H]+。
步驟F：(方法A：Ullmann偶合)。8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(實例123)
Figure 108111265-A0305-02-0101-97
8-(4-氯苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(100mg，0.28mmol，1.0當量)、5-溴-2-甲基-2H-吲唑(119mg，0.56mmol，2.0當量)、CuI(5.4mg，0.028mmol，0.1當量)、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺(8.1mg，0.056mmol，0.2當量)、Cs2CO3(276mg，0.847mmol，3.0當量)及二噁烷(2mL)之混合物在100℃下在 N2氛圍下攪拌16h。粗混合物在減壓下濃縮，且所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析純化以產生8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(實例123)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.97(s,1H),8.91(s,1H),8.59(t,J=6.4Hz,1H),8.51(s,1H),7.89(d,J=1.6Hz,1H),7.72-7.64(m,3H),7.38-7.28(m,3H),4.22(s,3H),4.12-4.03(m,2H).LC-MS：m/z 485[M+H]+。
實例124：8-(4-氯苯基)-6-(1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0102-98
標題化合物由中間物6a與6-溴-1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、Cs2CO3、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.98(s,1H),8.89(s,1H),8.59(t,J=6.4Hz,1H),7.74(d,J=2.0Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,2H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.26(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),4.15-4.01(m,2H),3.75(s,3H),2.57(s,3H).LC-MS：m/z 499[M+H]+。
實例125：6-(苯并[c]異噻唑-5-基)-8-(4-氯苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0103-99
標題化合物由中間物6a與5-溴苯并[c]異噻唑經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、Cs2CO3、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.94(s,1H),8.99(s,1H),8.98(s,1H),8.65(t,J=6.4Hz,1H),8.15(d,J=1.2Hz,1H),7.91(d,J=9.2Hz,1H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.63(dd,J=9.2,2.0Hz,1H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),4.16-4.03(m,2H).LC-MS：m/z 488[M+H]+。
實例126：8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0103-101
標題化合物由中間物6a與5-溴-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、Cs2CO3、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.98(s,1H),8.97(s,1H),8.67(d,J=2.4Hz,1H)，8.65(t,J=6.4Hz,1H),8.60(s,1H),8.45(d,J=2.4Hz,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.8Hz, 2H),4.26(s,3H),4.15-4.03(m,2H).LC-MS：m/z 486[M+H]+。
實例127：8-(4-氯苯基)-6-(1-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(2,2,2-三氟乙胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0104-102
標題化合物由中間物6a與6-溴-1-環丙基-1H-苯并[d]咪唑經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、Cs2CO3、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.99(s,1H),8.91(s,1H),8.60(t,J=6.8Hz,1H)，8.38(s,1H),7.87(d,J=1.6Hz,1H),7.78(d,J=8.8Hz,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.35(d,J=8.8Hz,2H),4.16-4.02(m,2H),3.57-3.48(m,1H),1.13-1.04(m,4H).LC-MS：m/z 511[M+H]+。
實例128：8-(4-氯苯基)-6-(1-異丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(2,2,2-三氟乙胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0104-103
標題化合物由中間物6a與6-溴-1-異丙基-1H-苯并[d]咪唑經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、Cs2CO3、 1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.00(s,1H),8.94(s,1H),8.62(t,J=6.4Hz,1H)，8.51(s,1H),7.93(d,J=1.6Hz,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.18(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.34(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),4.84-4.74(m,1H),4.16-4.03(m,2H),1.55(d,J=6.8Hz,6H).LC-MS：m/z 513[M+H]+。
實例129：6-(苯并[d]噻唑-6-基)-8-(4-氯苯基)-2-(2,2,2-三氟乙胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0105-489
標題化合物由中間物6a與6-溴苯并[d]噻唑經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、Cs2CO3、1,4-二噁烷，100℃)合成。LC-MS：m/z 488[M+H]+。
實例130：8-(4-氯苯基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-(2,2,2-三氟乙胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0105-105
標題化合物由中間物6a與5-溴吡唑[1,5-a]吡啶經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、Cs2CO3、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.98(s,1H),8.96(s,1H),8.83(d,J=7.6Hz,1H),8.67(t,J=6.4Hz,1H),8.13(d,J=2.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.09(dd,J=7.2Hz,2.0Hz,1H),6.79(d,J=1.2Hz,1H),4.19-4.01(m,2H).LC-MS：m/z 471[M+H]+。
實例131：8-(4-氯苯基)-6-(
Figure 108111265-A0305-02-0106-510
啉-6-基)-2-(2,2,2-三氟乙胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0106-106
標題化合物由中間物6a與6-溴
Figure 108111265-A0305-02-0106-511
啉經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、Cs2CO3、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.51(d,J=6.0Hz,1H),9.05(s,1H),9.02(s,1H),8.73(d,J=6.4Hz,1H),8.63(d,J=8.8Hz,1H),8.37(d,J=2.0Hz,1H),8.36(d,J=5.6Hz,1H),8.16(dd,J=9.2Hz,2.4Hz,1H),7.71(d,J=8.8Hz,2H),7.39(d,J=8.8Hz,2H),4.18-4.03(m,2H).LC-MS：m/z 483[M+H]+。
實例132：8-(4-氯苯基)-6-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-2-(2,2,2-三氟乙胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0107-108
標題化合物由中間物6a與5-溴-2,3-二甲基-2H-吲唑經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、Cs2CO3、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.99(s,1H),8.92(s,1H),8.59(t,J=6.4Hz,1H),7.89(d,J=1.2Hz,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),7.36(d,J=8.8Hz,2H),7.29(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),4.15-4.02(m,2H),4.11(s,3H),2.64(s,3H).LC-MS：m/z 499[M+H]+。
實例133：8-(4-氯苯基)-6-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-(2,2,2-三氟乙胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0107-490
標題化合物由中間物6a與5-溴-2,3-二氫苯并呋喃經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、Cs2CO3、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.96(s,1H),8.82(s,1H),8.58(t,J=6.4Hz,1H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),7.04(s,1H),7.35 (d,J=8.4Hz,2H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),6.91(d,J=8.4Hz,1H),4.63(d,J=8.8Hz,2H),2.82(d,J=8.8Hz,2H),4.15-4.03(m,2H),3.26(t,J=8.8Hz,2H).LC-MS：m/z 473[M+H]+。
實例134：8-(4-氯苯基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(2,2,2-三氟乙胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0108-110
標題化合物由中間物6a與6-溴吡啶[1,2-a]吡啶經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、Cs2CO3、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.98(s,1H),8.97(s,1H),8.69(t,J=6.4Hz,1H),8.08(s,1H),8.17(d,J=9.2Hz,1H),8.12(s,1H),7.77-7.63(m,3H),7.43(dd,J=9.2Hz,1.6Hz,1H)，7.37(d,J=8.8Hz,2H),4.17-4.03(m，2H).LC-MS：m/z 471[M+H]+。
實例135：8-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(2,2,2-三氟乙胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0108-111
標題化合物由中間物6a與6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑經 由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、Cs2CO3、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.99(s,1H),8.91(s,1H),8.61(t,J=6.4Hz,1H),8.34(s,1H),7.85(d,J=2.0Hz,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.68(d,J=8.8Hz,2H),7.36(d,J=8.8Hz,2H),7.35(dd,J=8.0Hz,2.0Hz,1H),4.15-4.02(m,2H),3.87(s,3H).LC-MS：m/z 485[M+H]+。
實例136：6-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-8-(4-氯苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0109-112
標題化合物由中間物6a與6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、Cs2CO3、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.41(s,1H),9.00(s,1H),8.98(s,1H),8.95(s,1H),8.72(t,J=6.4Hz,1H),7.92(d,J=9.6Hz,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.58(dd,J=9.6Hz,1.6Hz,1H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),4.17-4.03(m,2H).LC-MS：m/z 472[M+H]+。
實例137：8-(4-氯苯基)-6-(2-(2-(二甲胺基)乙基)-2H-吲唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0110-491
標題化合物由中間物6a與2-(5-溴-2H-吲唑-2-基)-N,N-二甲基乙胺經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、Cs2CO3、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.97(s,1H),8.92(s,1H),8.59(t,J=6.4Hz,1H),8.55(s,1H),7.90(d,J=1.2Hz,1H),7.71(d,J=9.2Hz,1H),7.68(d,J=8.8Hz,2H),7.35(d,J=8.8Hz,2H),7.33(dd,J=9.2Hz,2.0H,1H),4.56(t,J=6.4Hz,2H),4.14-4.03(m,2H),2.81(t,J=6.4Hz,1H),2.18(s,6H).LC-MS：m/z 542[M+H]+。
實例138：8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基苯并[d]噁唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0110-116
標題化合物由中間物6a與5-溴-2-甲基苯并[d]噁唑經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、Cs2CO3、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.97(s,1H),8.90(s,1H),8.61(t,J=6.4Hz,1H),7.91(s,1H)，7.83(d,J=8.8Hz,1H), 7.67(d,J=8.4Hz,2H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),4.16-4.01(m,2H),2.67(s,3H).LC-MS：m/z 486[M+H]+。
實例139：8-(4-氯苯基)-6-(喹啉-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0111-492
標題化合物由中間物6a與6-溴喹啉經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、Cs2CO3、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.03(d,J=4.0Hz,1.6Hz,1H),9.02(s,1H),9.00(s,1H),8.67(t,J=6.4Hz,1H),8.48(d,J=8.0Hz,1H),8.24(d,J=2.0Hz,1H),8.17(d,J=9.2Hz,1H),7.94(dd,J=9.2Hz,2.4Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.66(dd,J=8.4Hz,4.0Hz,1H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),4.17-4.03(m,2H).LC-MS：m/z 482[M+H]+。
實例140：8-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0111-118
標題化合物由中間物6a與5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、Cs2CO3、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.95(s,1H),8.86(s,1H),8.65(t,J=6.4Hz,1H),8.14(d,J=2.8Hz,1H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.63(dd,J=9.6Hz,2.8Hz,1H),7.35(d,J=8.8Hz,2H),6.48(d,J=9.6Hz,1H),4.14-4.00(m,2H),3.48(s,3H).LC-MS：m/z 462[M+H]+。
實例141：8-(4-氯苯基)-6-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0112-493
標題化合物由中間物6a與6-溴-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、Cs2CO3、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.98(s,1H),8.92(s,1H),8.60(t,J=6.4,1H),8.41(s,1H),7.90(d,J=1.6Hz,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.34(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),4.31(q,J=7.2Hz,2H),4.15-4.02(m,2H),1.43(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 499[M+H]+。
實例142：8-(4-氯苯基)-6-(2H-吲唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0113-121
標題化合物由中間物6a與5-溴-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、Cs2CO3、1,4-二噁烷，100℃)合成，且隨後用TFA經由通用程序I(步驟F)去保護。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：13.37(s,1H),8.97(s,1H),8.92(s,1H),8.60(t,J=6.4Hz,1H),8.21(s,1H),7.95(d,J=1.6Hz,1H),7.72-7.65(m,3H),7.48(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),7.35(d,J=8.8Hz,2H),4.16-4.02(m,2H).LC-MS：m/z 471[M+H]+。
製備8-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6b
Figure 108111265-A0305-02-0113-122
8-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6b由2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯經由通用程序III(步驟B至E)合成。LC-MS：m/z 351[M+H]+。
實例143：6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-8-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0114-123
標題化合物由中間物6b與6-溴吡啶[1,2-a]吡啶經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、CsF、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.75(s,1H),8.45(s,1H),8.16(s,1H),7.78(d,J=10.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.71-7.65(m,3H),7.25(dd,J=10.0,2.0Hz,1H),6.96(d,J=8.8Hz,2H),5.81(t,J=6.4Hz,1H),4.21-4.07(m,2H),3.86(s,3H).LC-MS：m/z 467[M+H]+。
實例144：8-(4-甲氧基苯基)-6-(喹喏啉-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0114-124
標題化合物由中間物6b與6-溴喹喏啉經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、CsF、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.88(d,J=2.0Hz,1H),8.86(d,J=2.0Hz,1H),8.70(s,1H),8.19(s,1H),8.18(d,J=8.8Hz,1H),8.11(d,J=2.4Hz,1H),7.91(dd,J=8.8Hz,2.4Hz,1H), 7.66(d,J=8.8Hz,2H),6.89(d,J=8.8Hz,2H),5.71(t,J=6.4Hz,1H),4.14-4.03(m,2H),3.79(s,3H).LC-MS：m/z 479[M+H]+。
實例145：8-(4-甲氧基苯基)-6-(4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0115-125
標題化合物由中間物6b與6-溴-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、CsF、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.69(s,1H),8.13(s,1H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),6.94(d,J=8.8Hz,2H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),6.69(d,J=8.8Hz,1H),6.61(dd,J=8.0Hz,2.4Hz,1H),5.72(t,J=6.4Hz,1H),4.32(t,J=4.4Hz,2H),4.18-4.06(m,2H),3.84(s,3H),3.31(t,J=4.4Hz,2H),2.88(s,3H).LC-MS：m/z 498[M+H]+。
實例146：8-(4-甲氧基苯基)-6-(喹唑啉-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0116-126
標題化合物由中間物6b與6-溴喹唑啉經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、CsF、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.73(s,1H),9.43(s,1H),9.00(s,1H),8.97(s,1H),8.61(t,J=6.4Hz,1H),8.44(d,J=2.0Hz,1H),8.23(dd,J=8.8Hz,2.4Hz,1H),8.18(d,J=8.8Hz,1H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),6.89(d,J=8.8Hz,2H),4.18-4.04(m,2H),3.78(s,3H).LC-MS：m/z 479[M+H]+。
實例147：6-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-8-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0116-127
標題化合物由中間物6b與5-溴-2,3-二氫苯并呋喃經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、CsF、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.70(s,1H),8.13(s,1H),7.71(d,J=8.8Hz,2H),7.31(s,1H),7.11(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),6.94(d,J=8.8Hz,2H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),5.69(t,J=5.6Hz, 1H),4.66(t,J=8.8Hz,2H),4.21-4.07(m,2H),3.85(s,3H),3.27(t,J=8.8Hz,2H).LC-MS：m/z 469[M+H]+。
製備8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6c
Figure 108111265-A0305-02-0117-128
8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6c由2-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯經由通用程序III(步驟B至E)合成。LC-MS：m/z 387[M+H]+。
實例148：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0117-129
標題化合物由中間物6c與5-溴-2-甲基-2H-吲唑經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、CsF、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.97(s,1H),8.90(s,1H),8.57(t,J=6.4Hz,1H),8.51(s,1H),7.90(d,J=1.2Hz,1H),7.72-7.69(m,3H),7.34(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),7.26(t,J HF =74.4Hz,1H),7.11(d,J=8.8Hz,2H),4.22(s,3H),4.15-4.02(m,2H).LC- MS：m/z 517[M+H]+。
實例149：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(2-甲基苯并[d]噁唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0118-131
標題化合物由中間物6c與5-溴-2-甲基苯并[d]噁唑經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、CsF、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.97(s,1H),8.89(s,1H),8.59(t,J=6.0Hz,1H),7.91(d,J=2.0Hz,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.52(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),7.26(t,J HF =74.4Hz,1H),7.11(d,J=8.8Hz,2H),4.15-4.01(m,2H),2.67(s,3H).LC-MS：m/z 518[M+H]+。
實例150：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0118-132
標題化合物由中間物6c與6-溴-2-甲基苯并[d]噻唑經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、CsF、1,4-二噁 烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.98(s,1H),8.94(s,1H),8.63(t,J=6.4Hz,1H),8.29(d,J=2.0Hz,1H),8.07(d,J=8.4Hz,1H),7.71(d,J=8.8Hz,2H),7.65(dd,J=8.8Hz,2.4Hz,1H),7.27(t,J HF=74.4Hz,1H),7.12(d,J=8.8Hz,2H),4.15-4.03(m,2H),2.87(s,3H).LC-MS：m/z 534[M+H]+。
實例151：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0119-133
標題化合物由中間物6c與6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、CsF、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.98(s,1H),8.70(s,1H),8.59(t,J=6.4Hz,1H),8.35(br s,1H),7.86(d,J=1.2Hz,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.34(d,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),7.28(t,J HF =74.4Hz,1H),7.11(d,J=8.8Hz,2H),4.15-4.02(m,2H),3.87(s,3H).LC-MS：m/z 517[M+H]+。
實例152：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(2-乙基-2H-吲唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0120-494
標題化合物由中間物6c與5-溴-2-乙基-2H-吲唑經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、CsF、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.97(s,1H),8.89(s,1H),8.57(t,J=6.4Hz,1H),8.56(s,1H),7.90(d,J=1.2Hz,1H),7.75-7.67(m,3H),7.33(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),7.26(t,J HF =74.4Hz,1H),7.11(d,J=8.4Hz,2H),4.51(q,J=7.2Hz,2H),4.17-4.02(m,2H),1.54(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 531[M+H]+。
實例153：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0120-495
標題化合物由中間物6c與5-溴-2-異丙基-2H-吲唑經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、CsF、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.97(s,1H),8.88(s,1H),8.58(s,1H),8.57(t,J=6.4Hz,1H),7.88(d,J=1.6Hz,1H), 7.75-7.67(m,3H),7.32(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),7.26(t,J HF =74.4Hz,1H),7.11(d,J=8.8Hz,2H),4.89(七重峰，J=6.8Hz,1H),4.15-4.02(m,2H),1.58(d,J=6.8Hz,6H).LC-MS：m/z 545[M+H]+。
實例154：6-(2-環丙基-2H-吲唑-5-基)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0121-136
標題化合物由中間物6c與5-溴-2-環丙基-2H-吲唑經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、CsF、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.98(s,1H),8.89(s,1H),8.65(s,1H),8.57(t,J=6.4Hz,1H),7.87(d,J=1.6Hz,1H),7.73-7.66(m,3H),7.33(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),7.26(t,J HF =74.4Hz,1H),7.11(d,J=8.4Hz,2H),4.27-4.17(m,1H),4.15-4.01(m,2H),1.37-1.28(m,2H),1.19-1.10(m,2H).LC-MS：m/z 543[M+H]+。
實例155：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0121-137
標題化合物由中間物6c與5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、CsF、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.95(s,1H),8.86(s,1H),8.66(t,J=6.4Hz,1H),8.16(d,J=2.0Hz,1H),7.67(d,J=8.8Hz,2H),7.63(dd,J=10.0Hz,2.8Hz,1H),7.28(t,J HF =74.4Hz,1H),7.11(d,J=8.8Hz,2H),6.48(d,J=9.2Hz,1H),4.14-4.02(m,2H),3.48(s,3H).LC-MS：m/z 494[M+H]+。
實例156：6-(苯并[d]噻唑-6-基)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0122-138
標題化合物由中間物6c與6-溴苯并[d]噻唑經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、CsF、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.55(s,1H),8.98(s,1H),8.96(s,1H),8.64(t,J=6.0Hz,1H),8.44(d,J=1.2Hz,1H),8.26(d,J=8.4Hz,1H),7.78-7.66(m,3H),7.27(t,J HF=74.4Hz,1H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),4.18-4.02(m,2H).LC-MS：m/z 520[M+H]+。
實例157：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0123-139
標題化合物由中間物6c與6-溴吡啶[1,2-a]吡啶經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、CsF、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.16(s,1H),9.00(s,1H),8.95(s,1H),8.70(t,J=6.4Hz,1H),8.27(s,1H),7.91(s,1H),7.90(d,J=9.6Hz,1H),7.77(d,J=9.2Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.27(t,J HF =74.4Hz,1H),7.13(d,J=8.8Hz,2H),4.17-4.03(m,2H).LC-MS：m/z 503[M+H]+。
實例158：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0123-140
標題化合物由中間物6c與5-溴-2,3-二甲基-2H-吲唑經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、CsF、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.98(s,1H),8.90(s,1H),8.56(t,J=6.4Hz,1H),7.89(d,J=1.6Hz,1H),7.70(d,J=8.8 Hz,2H),7.60(d,J=9.2Hz,1H),7.29(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),7.27(t,J HF =74.4Hz,1H),7.11(d,J=8.8Hz,2H),4.10(s,3H),4.15-4.02(m,2H),2.64(s,3H).LC-MS：m/z 531[M+H]+。
實例159：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(喹啉-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0124-496
標題化合物由中間物6c與6-溴喹啉經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、CsF、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.03(s,1H),9.01(s,1H),9.00(s,1H),8.85(t,J=6.4Hz,1H),8.49(d,J=8.0Hz,1H),8.25(d,J=2.4Hz,1H),8.17(d,J=8.8Hz,1H),7.95(dd,J=8.8Hz,2.4Hz,1H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.67(dd,J=8.4Hz,4.4Hz,1H),7.27(t,J HF =74.4Hz,1H),7.13(d,J=8.8Hz,2H),4.17-4.03(m,2H).LC-MS：m/z 514[M+H]+。
製備2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6d
Figure 108111265-A0305-02-0124-145
8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6d由2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯經由通用程序III(步驟B至E)合成。LC-MS：m/z 405[M+H]+。
實例160：製備6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0125-146
標題化合物由中間物6d與5-溴-2-甲基-2H-吲唑經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、CsF、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.98(s,1H),8.93(s,1H),8.60(t,J=6.0Hz,1H),8.51(s,1H),7.91(d,J=1.2Hz,1H),7.76(d,J=8.8Hz,2H),7.71(d,J=9.1Hz,1H),7.34(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),4.22(s,3H),4.14-4.00(m,2H).LC-MS：m/z 535[M+H]+。
製備2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6e
Figure 108111265-A0305-02-0125-147
2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6e由2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯經由通用程序III (步驟B至E)合成。LC-MS：m/z 389[M+H]+。
實例161：製備6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0126-497
標題化合物由中間物6e與5-溴-2-甲基-2H-吲唑經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、CsF、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.00(s,1H),8.97(s,1H),8.65(t,J=6.4Hz,1H),8.52(s,1H),7.92(d,J=1.2Hz,1H),7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.71(d,J=9.2Hz,1H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.35(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),4.23(s,3H),4.13-4.00(m,2H).LC-MS：m/z 519[M+H]+。
製備8-(4-環丙基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6f
Figure 108111265-A0305-02-0126-149
8-(4-環丙基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6f由2-(4-環丙基苯基)乙酸甲酯經由通用程序III(步驟B至E)合成。LC-MS：m/z 361[M+H]+。
實例162：製備8-(4-環丙基苯基)-6-(2-甲基喹啉-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0127-150
標題化合物由中間物6f與6-溴-2-甲基喹啉經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、CsF、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.97(s,1H),8.94(s,1H),8.56(t,J=6.4Hz,1H),8.34(d,J=8.4Hz,1H),8.15(d,J=2.4Hz,1H),8.04(d,J=9.2Hz,1H),7.86(dd,J=8.8Hz,2.4Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,2H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),7.01(d,J=8.0Hz,2H),4.16-4.03(m,2H),2.71(s,3H),1.98-1.86(m,1H),0.99-0.91(m,2H),0.71-0.63(m,2H).LC-MS：m/z 520[M+H]+。
實例163：8-(4-環丙基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-6-(2-(三氟甲基)喹啉-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0127-151
標題化合物由中間物6f與6-溴-2-(三氟甲基)喹啉經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、CsF、1,4-二噁烷， 100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.99(s,1H),8.98(s,1H),8.83(d,J=8.4Hz,1H),8.60(t,J=6.4Hz,1H),8.43(d,J=2.0Hz,1H),8.33(d,J=9.2Hz,1H),8.14-8.07(m,2H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.02(d,J=8.4Hz,2H),4.17-4.04(m,2H),1.97-1.88(m,1H),0.99-0.92(m,2H),0.70-0.63(m,2H).LC-MS：m/z 556[M+H]+。
實例164：8-(4-環丙基苯基)-6-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0128-152
標題化合物由中間物6f與5-溴-2,3-二氫苯并呋喃經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、CsF、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.99(s,1H),8.82(s,1H),8.54(t,J=6.4Hz,1H),7.58(d,J=8.0Hz,2H),7.45(s,1H),7.28(dd,J=8.5Hz,2.4Hz,1H),7.06(d,J=8.0Hz,2H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),4.69(t,J=8.8Hz,2H),4.21-4.06(m,2H),3.31(t,J=8.8Hz,2H),2.03-1.93(m,1H),1.05-0.97(m,2H),0.77-0.66(m,2H).LC-MS：m/z 479[M+H]+。
實例165：8-(4-環丙基苯基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0129-153
標題化合物由中間物6f與6-溴吡啶[1,2-a]吡啶經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、CsF、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.96(d,J=1.2Hz,1H),8.95(s,1H),8.92(s,1H),8.59(t,J=6.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.71(s,1H)7.69(d,J=9.2Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.41(dd,J=9.6Hz,2.0Hz,1H),7.01(d,J=8.4Hz,2H),4.17-4.03(m,2H),1.98-1.88(m,1H),0.99-0.91(m,2H),0.71-0.62(m,2H).LC-MS：m/z 477[M+H]+。
實例166：6-(苯并[d]噻唑-6-基)-8-(4-環丙基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0129-498
標題化合物由中間物6f與6-溴苯并[d]噻唑經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、CsF、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.54(s,1H),8.95(s, 1H),8.90(s,1H),8.56(t,J=6.4Hz,1H),8.42(d,J=2.0Hz,1H),8.24(d,J=8.8Hz,1H),7.71(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),7.54(d,J=8.0Hz,2H),7.01(d,J=8.0Hz,2H),4.18-4.01(m,2H),1.98-1.86(m,1H),0.99-0.89(m,2H),0.71-0.63(m,2H).LC-MS：m/z 494[M+H]+。
實例167：8-(4-環丙基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0130-156
標題化合物由中間物6f與1-溴-4-甲氧基苯經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、CsF、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.94(s,1H),8.77(s,1H),8.49(t,J=6.4Hz,1H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=8.8Hz,2H),7.08(d,J=8.8Hz,2H),7.00(d,J=8.4Hz,2H),4.14-4.00(m,2H),3.83(s,3H),1.97-1.87(m,1H),0.99-0.91(m,2H),0.70-0.63(m,2H).LC-MS：m/z 467[M+H]+。
實例168：8-(4-環丙基苯基)-6-(喹啉-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0131-157
標題化合物由中間物6f與6-溴喹啉經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、CsF、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.03(dd,J=4.4Hz,1.6Hz,1H),8.98(s,1H),8.96(s,1H),8.58(t,J=6.4Hz,1H),8.48(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),8.24(d,J=2.0Hz,1H),8.16(d,J=8.8Hz,1H),7.93(dd,J=8.8Hz,2.4Hz,1H),7.66(dd,J=8.4Hz,4.4Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.02(d,J=8.4Hz,2H),4.17-4.04(m,2H),1.98-1.89(m,1H),1.00-0.91(m,2H),0.72-0.63(m,2H).LC-MS：m/z 488[M+H]+。
製備8-(4-氯苯基)-2-(乙胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6g
Figure 108111265-A0305-02-0131-158
8-(4-氯苯基)-2-(乙胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6g由乙胺經由通用程序III(步驟D、E)合成。LC-MS：m/z 301[M+H]+。
實例169：製備8-(4-氯苯基)-2-(乙胺基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0132-159
標題化合物由中間物6g與5-溴-2-甲基-2H-吲唑經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、Cs2CO3、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.86(s,1H),8.77(s,1H),8.49(s,1H),8.07(t,J=5.6Hz,1H),7.87(d,J=1.2Hz,1H),7.71(d,J=8.8Hz,2H),7.69(d,J=9.2Hz,1H),7.36(d,J=8.8Hz,2H),7.31(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),4.22(s,3H),3.30-3.20(m,2H),1.11(t,J=7.2Hz,1H)LC-MS：m/z 431[M+H]+。
製備2-(乙胺基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6h
Figure 108111265-A0305-02-0132-499
2-(乙胺基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6h由2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯經由通用程序III(步驟B至E)合成。LC-MS：m/z 351[M+H]+。
實例170：製備2-(乙胺基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0133-161
標題化合物由中間物6h與5-溴-2-甲基-2H-吲唑經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、CsF、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.86(s,1H),8.78(s,1H),8.50(s,1H),8.09(t,J=5.6Hz,1H),7.88(d,J=1.2Hz,1H),7.80(d,J=8.8Hz,2H),7.69(d,J=9.2Hz,1H),7.32(dd,J=9.2Hz,1.2Hz,1H),7.29(d,J=8.8Hz,2H),4.22(s,3H),3.30-3.20(m,2H),1.10(t,J=6.8Hz,3H).LC-MS：m/z 481[M+H]+。
製備8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(乙胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6i
Figure 108111265-A0305-02-0133-500
8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(乙胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6i由2-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯經由通用程序III(步驟B至E)合成。LC-MS：m/z 333[M+H]+。
製備8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(乙胺基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(實例171)
Figure 108111265-A0305-02-0134-163
標題化合物由中間物6i與5-溴-2-甲基-2H-吲唑經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、CsF、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.85(s,1H),8.76(s,1H),8.49(s,1H),8.04(t,J=5.6Hz,1H),7.87(d,J=1.2Hz,1H),7.74(d,J=8.8Hz,2H),7.69(d,J=9.2Hz,1H),7.31(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),7.26(t,J HF=74.4Hz,1H),7.11(d,J=8.4Hz,2H),4.22(s,3H),3.31-3.15(m,2H),1.11(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 463[M+H]+。
製備2-(環丙胺基)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6j
Figure 108111265-A0305-02-0134-164
2-(環丙胺基)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6j由環丙胺經由通用程序III(步驟D、E)合成。LC-MS：m/z 345[M+H]+。
實例172：製備2-(環丙胺基)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0135-165
標題化合物由中間物6j與5-溴-2-甲基-2H-吲唑經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、CsF、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.90(s,1H),8.83(s,1H),8.55(s,1H),8.25(d,J=4.0Hz,1H),7.97-7.87(m,3H),7.76(d,J=9.2Hz,1H),7.38(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),7.30(t,J HF=74.4Hz,1H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),4.18(s,3H),2.87-2.76(m,1H),0.77-0.70(m,2H),0.66-0.58(m,2H).LC-MS：m/z 475[M+H]+。
製備8-(4-氯苯基)-2-(環丙胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6k
Figure 108111265-A0305-02-0135-168
8-(4-氯苯基)-2-(環丙胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6k由環丙胺經由通用程序III(步驟D、E)合成。LC-MS：m/z 313[M+H]+。
實例173：製備8-(4-氯苯基)-2-(環丙胺基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0136-169
標題化合物由中間物6k與5-溴-2-甲基-2H-吲唑經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、CsF、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.85(s,1H),8.79(s,1H),8.50(s,1H),8.22(d,J=4.0Hz,1H),7.88(d,J=1.6Hz,1H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.70(d,J=9.2Hz,1H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.33(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),4.23(s,3H),2.82-2.73(m,1H),0.73-0.64(m,2H),0.59-0.53(m,2H).LC-MS：m/z 443[M+H]+。
製備2-(環丁胺基)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6l
Figure 108111265-A0305-02-0136-170
2-(環丁胺基)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6l由環丁胺經由通用程序III(步驟D、E)合成。LC-MS：m/z 359[M+H]+。
實例174：製備2-(環丁胺基)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0137-171
標題化合物由中間物6l與5-溴-2-甲基-2H-吲唑經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、CsF、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.86(s,1H),8.76(s,1H),8.49(s,1H),8.33(d,J=6.8Hz,1H),7.82(d,J=1.2Hz,1H),7.72(d,J=8.8Hz,2H),7.68(d,J=9.2Hz,1H),7.31(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),7.27(t,J HF =74.4Hz,1H),7.13(d,J=8.8Hz,2H),4.22(s,3H),4.23-4.11(m,1H),2.23-2.11(m,2H),2.09-1.93(m,2H).LC-MS：m/z 489[M+H]+。
製備2-((2,2-二氟乙基)胺基)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6m
Figure 108111265-A0305-02-0137-172
2-((2,2-二氟乙基)胺基)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6m由2,2-二氟乙胺經由通用程序III(步驟D、E)合成。LC-MS：m/z 369[M+H]+。
實例175：製備2-((2,2-二氟乙基)胺基)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0138-501
標題化合物由中間物6m與5-溴-2-甲基-2H-吲唑經由通用程序III方法A(CuI、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺、CsF、1,4-二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.94(s,1H),8.87(s,1H),8.51(s,1H),7.89(d,J=1.2Hz,1H),7.70(d,J=9.2Hz,3H),7.32(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),7.25(t,J HF=74.4Hz,1H),7.12(d,J=8.8Hz,2H),6.12(tt,J HF=56.4Hz,4.0Hz,1H),4.22(s,3H),3.60(dt,J HF=14.8Hz,4.0Hz,2H).LC-MS：m/z 499[M+H]+。
以下化合物經由通用程序III方法A合成：
Figure 108111265-A0305-02-0138-174
Figure 108111265-A0305-02-0139-175
步驟F：(方法B：Chan-Lam偶合)。8-(4-甲氧基苯基)-6-(吡啶-4-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(實例176)
Figure 108111265-A0305-02-0139-502
實例176：8-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(70.0mg，0.2mmol，1.0當量)、吡啶-4-基
Figure 108111265-A0305-02-0139-512
酸(50.0mg，0.4mmol，2.0當量)、乙酸銅(73.0mg，0.4mmol，2.0當量)及吡啶(63.0mg，0.8mmol，4.0當量)於DCM(3.0mL)中之混合物在40℃下在O2氛圍下攪拌隔夜。此後，反應混合物用DCM(10.0mL)稀釋，用H2O(10mL×3)洗滌，經無水Na2SO4脫水，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化以產生8-(4-甲氧基苯基)-6-(吡啶-4-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.82(d,J=6.0Hz,2H),8.75(s,1H),8.08(s,1H),7.68(d,J=9.2Hz,2H),7.48(d,J=6.4Hz, 2H),6.96(d,J=8.8Hz,2H),5.81(t,J=6.8Hz,1H),4.19-4.08(m,2H),3.82(s,3H).LC-MS：m/z 428[M+H]+.
實例177：製備6-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-8-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0140-177
標題化合物由中間物6b與(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)
Figure 108111265-A0305-02-0140-513
酸經由通用程序III方法B(Cu(OAc)2、吡啶、DCM，O2(1個大氣壓)，40℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.93(s,1H),8.74(s,1H),8.49(t,J=6.4Hz,1H),7.58(t,J=8.8Hz,2H),7.10(d,J=2.0Hz,1H),7.01(s,1H),7.00(d,J=2.4Hz,1H),6.87(d,J=8.8Hz,2H),4.32(s,4H),4.15-4.01(m,2H),3.78(s,3H).LC-MS：m/z 485[M+H]+。
實例178：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0140-503
標題化合物由中間物6c與(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環 己烯-6-基)
Figure 108111265-A0305-02-0141-514
酸經由通用程序III方法B(Cu(OAc)2、吡啶、DCM，O2(1個大氣壓)，40℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.94(s,1H),8.79(s,1H),8.56(t,J=6.4Hz,1H),7.67(d,J=8.8Hz,2H),7.26(t,J HF=74.4Hz,1H),7.11(d,J=2.8Hz,1H),7.09(d,J=8.8Hz,2H),7.12-7.01(m,2H),4.31(s,4H),4.12-4.03(m,2H).LC-MS：m/z 521[M+H]+。
實例179：2-(環丙胺基)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(喹啉-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0141-179
標題化合物由中間物6j與喹啉-6-基
Figure 108111265-A0305-02-0141-515
酸經由通用程序III方法B(Cu(OAc)2、吡啶、DCM，O2(1個大氣壓)，40℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.02(dd,J=4.0Hz,1.6Hz,1H),8.88(s,1H),8.87(s,1H),8.48(d,J=8.0Hz,1H),8.27(d,J=4.4Hz,1H),8.23(d,J=2.4Hz,1H),8.16(d,J=8.8Hz,1H),7.93(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),7.88(d,J=8.8Hz,2H),7.66(dd,J=8.8Hz,4.4Hz,1H),7.26(t,J HF =74.4Hz,1H),7.13(d,J=8.8Hz,2H),2.83-2.74(m,1H),0.74-0.65(m,2H),0.62-0.53(m,2H).LC-MS：m/z 472[M+H]+。
製備8-(4-溴苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d] 嘧啶-7(6H)-酮6n
Figure 108111265-A0305-02-0142-180
8-(4-溴苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6n由2-(4-溴苯基)乙酸甲酯經由通用程序III(步驟B至E)合成。LC-MS：m/z 399,401[M+H]+。
實例180：製備8-(4-溴苯基)-6-(喹啉-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0142-181
標題化合物由中間物6n與喹啉-6-基
Figure 108111265-A0305-02-0142-516
酸經由通用程序III方法B(Cu(OAc)2、吡啶、DCM，O2(1個大氣壓)，40℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.03(d,J=4.0Hz,1H),9.02(s,1H),9.00(s,1H),8.68(t,J=6.0Hz,1H),8.48(d,J=8.4Hz,1H),8.24(d,J=2.0Hz,1H),8.17(d,J=9.2Hz,1H),7.94(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),7.69-7.61(m,3H),7.51(d,J=8.8Hz,2H),4.17-4.03(m,2H).LC-MS：m/z 526,528[M+H]+。
以下化合物經由通用程序III(替代途徑；步驟G至J)合成：
Figure 108111265-A0305-02-0143-182
製備實例181：
Figure 108111265-A0305-02-0143-504
步驟G：2-(5-甲醯基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲氧苯基)乙酸甲酯
Figure 108111265-A0305-02-0144-185
向2-(5-(二甲氧基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲氧苯基)乙酸甲酯(570mg，1.5mmol，1.0當量)於丙酮/H2O(5.0/5.0mL)中之溶液中添加p-TsOH(77mg，0.45mmol，0.3當量)。混合物隨後在70℃下攪拌2h。所得混合物用DCM萃取。有機層經Na2SO4脫水，過濾且在真空下濃縮，以得到呈黃色油狀之所需產物(450mg，90%產率)。LC-MS(ESI)：m/z 333[M+H]+。
步驟H：8-(4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0144-186
向2-(5-甲醯基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲氧苯基)乙酸酯(450mg，1.35mmol，1.0當量)於甲苯/HOAc(5.0/5.0mL)中之混合物中添加NH4OAc(2.7g，350.6mmol，26.0當量)。所得混合物在100℃下攪拌5h。此時，混合物在真空下濃縮且用DCM及H2O稀釋。水層用DCM(10.0mL×2)萃取，且經合併之有機層經Na2SO4脫水並濃縮。殘餘物藉由用(DCM/MeOH=150：1至50：1)溶離之矽膠急驟層析純化以得到呈褐色固體狀之所需產物(180mg，44%產率)。LC-MS(ESI)：m/z 300[M+H]+。
步驟I：8-(4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-6-(喹啉-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0145-187
向8-(4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(210.0mg，0.7mmol，1.0當量)於DCM(5.0mL)中之溶液中添加喹啉-6-基
Figure 108111265-A0305-02-0145-517
酸(240mg，1.4mmol，2.0當量)、Cu(OAc)2(250mg，1.4mmol，2.0當量)及吡啶(221mg，2.8mmol，4.0當量)。混合物在40℃下在O2(1個大氣壓)下攪拌隔夜。溶劑於真空下移除，殘餘物用DCM及H2O稀釋。水層用DCM(10.0mL×2)萃取，且經合併之有機層經Na2SO4脫水並濃縮以得到褐色油狀物。殘餘物藉由用(DCM/MeOH=200：1至50：1)溶離之矽膠急驟層析純化以得到呈褐色固體狀之所需產物(250mg，83%產率)。LC-MS(ESI)：m/z 427[M+H]+。
步驟J：8-(4-甲氧基苯基)-6-(喹啉-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(實例181)
Figure 108111265-A0305-02-0145-188
向8-(4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-6-(喹啉-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(63mg，0.15mmol，1.0當量)於HOAc(1.0mL)中之溶 液中添加2,2,2-三氟乙胺(300mg，3.0mmol，20.0當量)。隨後混合物經密封且在100℃下攪拌隔夜。所得混合物經濃縮以得到褐色油狀物且藉由矽膠急驟管柱層析純化以產生8-(4-甲氧基苯基)-6-(喹啉-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(實例181)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.02(dd,J=4.3,1.7Hz,1H),8.76(s,1H),8.28-8.16(m,3H),7.95(d,J=2.4Hz,1H),7.82(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.73(d,J=8.5Hz,2H),7.51(dd,J=8.3,4.3Hz,1H),6.96(d,J=8.5Hz,2H),5.74(t,J=6.4Hz,1H),4.16(q,J=8.3Hz,2H),3.85(s,3H).LC-MS：m/z 478[M+H]+。
製備8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(甲硫基)-6-(喹啉-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮10c
Figure 108111265-A0305-02-0146-189
8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(甲硫基)-6-(喹啉-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮10c由2-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯經由通用程序III(步驟B、G至J)合成。LC-MS：m/z 463[M+H]+
實例182：製備8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(異丙胺基)-6-(喹啉-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0147-190
標題化合物由中間物10c與丙-2-胺在實例181之程序步驟J(HOAc，100℃)中合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.02(dd,J=4.4Hz,2.0Hz,1H),8.88(s,1H),8.86(s,1H),8.48(d,J=7.6Hz,1H),8.22(d,J=2.4Hz,1H),8.16(d,J=8.8Hz,1H),8.04(d,J=7.6Hz,1H),7.93(dd,J=8.8Hz,2.4Hz,1H),7.75(d,J=8.8Hz,2H),7.66(dd,J=8.4Hz,4.4Hz,1H)7.27(t,J HF =74.4Hz,1H),7.13(d,J=8.8Hz,2H),4.00-3.90(m,1H),1.16(d,J=6.4Hz,6H).LC-MS：m/z 474[M+H]+。
實例183：2-(環丁胺基)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(喹啉-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0147-191
標題化合物由中間物10c與環丁胺在實例181之程序步驟J(HOAc，100℃)中合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.02(dd,J=4.0Hz,1.6Hz,1H),8.88(s,1H),8.86(s,1H),8.47(d,J=8.4Hz,1H),8.42(d,J=6.4Hz,1H),8.22(d,J=2.0Hz,1H),8.15(d,J=8.4Hz,1H),7.92 (dd,J=9.2Hz,2.4Hz,1H),7.74(d,J=8.8Hz,2H),7.65(dd,J=8.4Hz,4.0Hz,1H),7.27(t,J HF =74.4Hz,1H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),4.25-4.12(m,1H),2.23-2.12(m,2H),2.09-1.92(m,2H),1.71-1.54(m,2H).LC-MS：m/z 486[M+H]+。
實例184：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(甲胺基)-6-(喹啉-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0148-193
標題化合物由中間物10c與甲胺鹽酸鹽在實例181之程序步驟J(HOAc，100℃)中合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.02(dd,J=4.0Hz,1.6Hz,1H),8.88(s,1H),8.87(s,1H),8.47(d,J=8.0Hz,1H),8.23(d,J=2.0Hz,1H),8.15(d,J=9.2Hz,1H),8.07-8.02(m,1H),7.93(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),7.79(d,J=8.8Hz,2H),7.66(dd,J=8.4Hz,4.0Hz,1H),7.27(t,J HF=74.6Hz,1H),7.14(d,J=8.8Hz,2H),2.82(d,J=5.6Hz,3H).LC-MS：m/z 446[M+H]+。
實例185：2-(氮雜環丁-1-基)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(喹啉-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0149-194
標題化合物由中間物10c與氮雜環丁烷在實例181之程序步驟J(HOAc，100℃)中合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.02(dd,J=4.4Hz,1.6Hz,1H),8.945(s,1H),8.944(s,1H),8.47(d,J=7.6Hz,1H),8.23(d,J=2.0Hz,1H),8.14(d,J=8.8Hz,1H),7.93(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),7.76(d,J=8.8Hz,2H),7.65(dd,J=8.4Hz,4.4Hz,1H),7.26(t,J HF =74.4Hz,1H),7.11(d,J=8.8Hz,2H),4.24(t,J=6.4Hz,2H),4.06(t,J=5.2Hz,2H),2.36-2.25(m,2H).LC-MS：m/z 472[M+H]+。
製備8-(4-溴苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮10n
Figure 108111265-A0305-02-0149-195
8-(4-溴苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮10n由2-(4-溴苯基)乙酸甲酯經由通用程序III(步驟B、G至J)合成。LC-MS：m/z 454,456[M+H]+
實例186：製備8-(4-溴苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((3,3,3-三氟丙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0150-505
標題化合物由中間物10n與3,3,3-三氟丙-1-胺鹽酸鹽在實例181之程序步驟J(HOAc，100℃)中合成。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.66(s,1H),8.11(s,1H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.8Hz,2H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),5.74(t,J=6.0Hz,1H),3.86(s,3H),3.65(q,J=6.4Hz,2H),2.50-2.36(m,2H).LC-MS：m/z 519,521[M+H]+。
實例187：8-(4-溴苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0150-197
標題化合物由中間物10n與2,2,2-三氟-N-甲基乙胺在實例181之程序步驟J(HOAc，100℃)中合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ主要異構體：9.01(s,1H),8.89(s,1H),7.65(d,J=8.0Hz,2H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),7.48(d,J=8.8Hz,2H),7.09(d,J=8.8Hz,2H),4.66(q,J=9.2Hz,2H),3.83(s,3H),3.15(s,3H)。次要異構體：9.07(s,1H),8.92(s,1H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,4H),7.09(d,J=8.8Hz,2H),4.46(q,J=9.2Hz,2H),3.83(s,3H),3.33(s,3H)。兩種異構體之比率為2：1。LC-MS：m/z 519,521[M+H]+。
實例188：8-(4-溴苯基)-2-(乙胺基)-6-(4-甲氧基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0151-199
標題化合物由中間物10n與乙胺鹽酸鹽在實例181之程序步驟J(HOAc，100℃)中合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.84(s,1H),8.68(s,1H),8.06(t,J=6.0Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.44(d,J=8.8Hz,2H),7.08(d,J=8.8Hz,2H),3.83(s,3H),3.29-3.17(m,2H),1.10(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 451,453[M+H]+。
實例189：8-(4-溴苯基)-2-((2,2-二氟乙基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0151-200
標題化合物由中間物10n與2,2-二氟乙胺在實例181之程序步驟J(HOAc，100℃)中合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.92(s,1H),8.79(s,1H),8.37(t,J=6.0Hz,1H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4 Hz,2H),7.46(d,J=8.8Hz,2H),7.09(d,J=8.8Hz,2H),6.11(tt,J HF=56.2Hz,4.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.60(tt,J=14.4Hz,4.4Hz,2H).LC-MS：m/z 487,489[M+H]+。
實例190：8-(4-溴苯基)-2-((環丙基甲基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0152-506
標題化合物由中間物10n與環丙基甲胺在實例181之程序步驟J(HOAc，100℃)中合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.84(s,1H),8.67(s,1H),8.16(t,J=6.0Hz,1H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.43(d,J=8.8Hz,2H),7.07(d,J=8.4Hz,2H),3.82(s,3H),3.11(t,J=6.4Hz,2H),1.10-0.95(m,1H),0.44-0.32(m,2H),0.18-0.07(m,2H).LC-MS：m/z 477,479[M+H]+。
實例191：8-(4-溴苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(丙胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0152-202
標題化合物由中間物10n與1-胺基丙烷鹽酸鹽在實例181之 程序步驟J(HOAc，100℃)中合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.84(s,1H),8.68(s,1H),8.11(t,J=6.4Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=8.8Hz,2H),7.08(d,J=8.4Hz,2H),3.82(s,3H),3.22-3.12(m,2H),1.59-1.44(m,2H),0.84(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 465,467[M+H]+。
製備實例192
Figure 108111265-A0305-02-0153-203
步驟K：8-(4-溴苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(實例192)
Figure 108111265-A0305-02-0153-204
2-(4-溴苯基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯(800mg，1.67mmol，1.0當量；如實例123之程序步驟B至D中所製備)、4-甲氧基苯胺(410mg，3.34mmol，2.0當量)、AcOH(4.0mL)、甲苯(8.0mL)及0.8ml水之混合物在100℃下攪拌5h。混合物在減壓下濃縮，殘餘物藉由矽膠急驟層析純化以產生8-(4-溴苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮 (實例192)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.96(s,1H),8.83(s,1H),8.59(t,J=6.0Hz,1H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=8.8Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.09(d,J=8.8Hz,2H),4.16-4.00(m,2H),3.84(s,3H).LC-MS(ESI)：m/z 505,507[M+H]+。
實例193：8-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0154-507
標題化合物由中間物5a與4-甲氧基苯胺在實例192之程序步驟K(HOAc-甲苯，100℃)中合成。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.72(s,1H),8.16(s,1H),7.69(d,J=8.0Hz,2H),7.41-7.32(m,4H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),5.76(t,J=6.4Hz,1H),4.18-4.05(m,2H),3.87(s,3H).LC-MS：m/z 461[M+H]+。
實例194：8-(4-甲氧基苯基)-6-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0154-207
標題化合物由中間物5b與5-胺基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮在 實例192之程序步驟K(HOAc-甲苯，100℃)中合成。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.73(s,1H),8.07(s,1H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.61(d,J=2.0Hz,1H),7.45(dd,J=9.6Hz,2.4Hz,1H),6.95(dd,J=8.4Hz,2H),6.68(d,J=10.0Hz,1H),5.75(t,J=5.6Hz,1H),4.18-4.06(m,2H),3.86(s,3H),3.60(s,3H).LC-MS：m/z 458[M+H]+。
實例195：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0155-208
標題化合物由中間物5c與4-甲氧基苯胺在實例192之程序步驟K(HOAc-甲苯，100℃)中合成。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.71(s,1H),8.17(s,1H),7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.8Hz,2H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),6.54(t,J HF=74.6Hz,1H),5.95(t,J=5.6Hz,1H),4.17-4.02(m,2H),3.86(s,3H).LC-MS：m/z 493[M+H]+。
實例196：6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0156-210
標題化合物由中間物5d與4-甲氧基苯胺在實例192之程序步驟K(HOAc-甲苯，100℃)中合成。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.73(s,1H),8.18(s,1H),7.78(d,J=8.0Hz,2H),7.37(d,J=8.8Hz,2H),7.23(d,J=8.0Hz,2H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),5.76(t,J=6.4Hz,1H),4.17-4.05(m,2H),3.87(s,3H).LC-MS：m/z 511[M+H]+。
實例197：6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0156-531
標題化合物由中間物5e與4-甲氧基苯胺在實例192之程序步驟K(HOAc-甲苯，100℃)中合成。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.93(s,1H),8.20(s,1H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.37(d,J=8.8Hz,2H),7.03(d,J=8.8Hz,2H),5.76(t,J=6.0Hz,1H),4.16-4.04(m,2H),3.87(s,3H).LC-MS：m/z 495[M+H]+。
製備2-(6-環丙基吡啶-3-基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯5o
Figure 108111265-A0305-02-0157-212
2-(6-環丙基吡啶-3-基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯5o由2-(6-環丙基吡啶-3-基)乙酸甲酯經由通用程序III(步驟B至D)合成。LC-MS：m/z 441[M+H]+
實例198：8-(6-環丙基吡啶-3-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0157-213
標題化合物由中間物5o與4-甲氧基苯胺在實例192之程序步驟K(HOAc-甲苯，100℃)中合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.96(s,1H),8.82(s,1H),8.62(d,J=2.0Hz,1H),8.58(t,J=6.4Hz,1H),7.84(dd,J=8.0Hz,2.4Hz,1H),7.47(d,J=8.8Hz,2H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.09(d,J=8.8Hz,2H),4.14-4.00(m,2H),3.83(s,3H),2.14-2.05(m,1H),0.97-0.90(m,4H).LC-MS：m/z 468[M+H]+。
製備2-(4-環丁基苯基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯5p
Figure 108111265-A0305-02-0158-508
2-(4-環丁基苯基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯5p由2-(4-環丁基苯基)乙酸甲酯經由通用程序III(步驟B至D)合成。LC-MS：m/z 454[M+H]+
8-(4-環丁基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(實例199)
Figure 108111265-A0305-02-0158-215
標題化合物由中間物5p與4-甲氧基苯胺在實例192之程序步驟K(HOAc-甲苯，100℃)中合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.94(s,1H),8.77(s,1H),8.49(t,J=6.4Hz,1H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.46(d,J=8.8Hz,2H),7.16(d,J=8.4Hz,2H),7.09(d,J=8.8Hz,2H),4.15-4.00(m,2H),3.59-3.48(m,1H),2.37-2.24(m,2H),2.19-2.04(m,2H),2.03-1.90(m,1H),1.88-1.76(m,1H).LC-MS：m/z 481[M+H]+。
製備實例200
Figure 108111265-A0305-02-0159-216
步驟A：6,8-雙(4-甲氧基苯基)-2-(甲基亞磺醯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0159-217
在-5℃下向6,8-雙(4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(180mg，0.4mmol，1.0當量)於DCM(15mL)中之溶液中添加mCPBA(76mg，0.4mmol，1.0當量)。隨後混合物在-5℃下攪拌3h。溶劑於真空下移除，且所得混合物藉由製備型TLC(PE：EA=1：4)純化以得到呈黃色固體狀之6,8-雙(4-甲氧基苯基)-2-(甲基亞磺醯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(65mg，35%產率)。LC-MS：m/z 422[M+H]+。
步驟B：6,8-雙(4-甲氧基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(實例200)
Figure 108111265-A0305-02-0160-218
向6,8-雙(4-甲氧基苯基)-2-(甲亞磺醯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(65mg，0.15mmol，1.0當量)、DIPEA(10.0mg，0.75mmol，5當量)於THF(3.0mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙胺(75mg，0.75mmol，5當量)。混合物隨後在25℃下攪拌隔夜，且所得混合物在真空下濃縮，隨後用DCM(10mL)及H2O(10mL)稀釋。水層用DCM(10.0mL×2)萃取，且經合併之有機層在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析純化以產生6,8-雙(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(實例200)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.69(s,1H),8.12(s,1H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=9.2Hz,2H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),6.93(d,J=8.8Hz,2H),5.84(t,J=6.4Hz,1H),4.19-4.06(m,2H),3.86(s,3H),3.84(s,3H).LC-MS：m/z 457[M+H]+。
製備實例201
Figure 108111265-A0305-02-0161-219
步驟A：6-(喹啉-6-基)-8-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 108111265-A0305-02-0161-796
-2-基)苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0161-220
8-(4-溴苯基)-6-(喹啉-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(實例180，160mg，0.3mmol，1.0當量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼
Figure 108111265-A0305-02-0161-797
)(116mg，0.46mmol，1.5當量)、Pd(dppf)Cl2(22mg，0.03mmol，0.1當量)及KOAc(90mg，0.91mmol，3.0當量)於1,4-二噁烷(5.0mL)中之混合物在80℃下在N2氛圍下攪拌隔夜。混合物經由Celite®短墊過濾，且濾液在減壓下濃縮。隨後殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析進一步純化以得到呈黃色固體狀之所需產物(110mg，63%產率)。LC-MS(ESI)：m/z 574[M+H]+。
步驟B：8-(4-羥苯基)-6-(喹啉-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0162-221
6-(喹啉-6-基)-8-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 108111265-A0305-02-0162-795
-2-基)苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(100mg，0.17mmol，1.0當量)及H2O2(30%水溶液，350mg，3.49mmol，20.0當量)於MeOH(4.0ml)中之混合物在0℃下攪拌1h。混合物用EtOAc(10.0mL)稀釋，且用NaS2O3(飽和水溶液，10.0mL)洗滌。有機層在減壓下濃縮以得到呈黃色固體狀之8-(4-羥苯基)-6-(喹啉-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(75.0mg，95%產率)，該產物未經進一步純化即採用。LC-MS：m/z 464[M+H]+。
步驟C：8-(4-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-6-(喹啉-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(實例201)
Figure 108111265-A0305-02-0162-222
在0℃下向8-(4-羥苯基)-6-(喹啉-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(50.0mg，0.11mmol，1.0當量)於THF(3.0mL)中之混合物中添加三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(25.0mg，0.12mmol，1.1當量)及Cs2CO3(70.0mg，0.22mmol，2.0當量)，其後 使所得混合物升溫至室溫且攪拌額外3h。混合物在減壓下濃縮，且所得殘餘物藉由RP製備型HPLC純化以產生8-(4-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-6-(喹啉-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(實例201)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.03(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H),8.99(s,1H),8.97(s,1H),8.59(t,J=6.4Hz,1H),8.48(d,J=7.6Hz,1H),8.24(d,J=2.0Hz,1H),8.17(d,J=9.2Hz,1H),7.94(dd,J=9.2Hz,2.4Hz,1H),7.69-7.61(m,3H),6.97(d,J=8.8Hz,2H),6.41(tt,J HF =56.2Hz,3.6Hz,1H),4.34(tq,J=14.8Hz,3.6Hz,2H),4.18-4.04(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z 528[M+H]+。
製備實例202
Figure 108111265-A0305-02-0163-223
步驟A：6-(4-甲氧基苯基)-8-(4-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0164-509
8-(4-溴苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(實例192，70.0mg，0.1mmol，1.0當量)、(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)
Figure 108111265-A0305-02-0164-794
酸(77.0mg，0.3mmol，3.0當量)、Pd(dppf)Cl2(8.0mg，0.01mmol，0.1當量)及K3PO4(88.0mg，0.4mmol，4.0當量)於二噁烷/H2O(4/1，5.0mL)中之混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。混合物冷卻至室溫，用水(10.0mL)稀釋，用EtOAc(20.0mL×2)萃取，用鹽水(10.0mL)洗滌，經無水Na2SO4脫水，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE：EA=5：1)純化以得到呈黃色固體狀之所需產物(70.0mg，88%產率)。LC-MS：m/z 577[M+H]+。
步驟B：8-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(實例202)
Figure 108111265-A0305-02-0164-225
6-(4-甲氧基苯基)-8-(4-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(50.0mg，0.1mmol，1.0當量)及HCl(1M水溶液，0.3mL，3.0當量)於MeOH(1.0mL)中之混合物在室溫下攪拌30分鐘。溶液隨後經濃縮，且所得殘餘 物藉由RP製備型HPLC純化以得到8-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(實例202)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.97(s,1H),8.81(s,1H),8.55(t,J=6.4Hz,1H),7.81-7.66(m,4H),7.48(d,J=9.2Hz,2H),7.40-7.16(m,2H),7.09(d,J=8.8Hz,2H),6.72(s,1H),4.15-4.03(m,2H),3.83(s,3H).LC-MS：m/z 493[M+H]+。
實例203：8-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-6-(喹啉-6-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0165-226
標題化合物由實例180與1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 108111265-A0305-02-0165-793
-2-基)-1H-吡唑如實例202之程序(步驟A至B)中所製備來合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.03(dd,J=4.4Hz,1.6Hz,1H),9.01(s,1H),9.00(s,1H),8.63(t,J=6.4Hz,1H),8.49(d,J=7.2Hz,1H),8.26(d,J=2.0Hz,1H),8.17(d,J=8.8Hz,1H),8.16(s,1H),7.96(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),7.77(d,J=8.8Hz,2H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.71(br s,1H),7.66(dd,J=8.4Hz,4.4Hz,1H),6.73(d,J=2.0Hz,1H),4.20-4.04(m,2H),.LC-MS：m/z 514[M+H]+。
實例204：製備8-(4-(氮雜環丁-1-基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0166-227
8-(4-溴苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(實例192，100mg，0.2mmol，1.0當量)、氮雜環丁烷(114.0mg，2.0mmol，10.0當量)、Pd2(dba)3(18.0mg，0.02mmol，0.1當量)、Ru-Phos(18.0mg，0.04mmol，0.2當量)及K3PO4(127mg，0.6mmol，3.0當量)於甲苯(2.0mL)中之混合物在100℃下在氮氣氛圍下於密封管中攪拌隔夜。混合物經濃縮，且殘餘物藉由RP製備型HPLC純化以得到8-(4-(氮雜環丁-1-基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(實例204)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.93(s,1H),8.70(s,1H),8.43(t,J=6.4Hz,1H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=8.8Hz,2H),7.09(d,J=8.8Hz,2H),6.35(d,J=8.4Hz,2H),4.18-4.04(m,2H),3.84(s,3H),3.82(t,J=7.2Hz,4H),2.36-2.26(m,2H).LC-MS：m/z 482[M+H]+。
製備實例205
Figure 108111265-A0305-02-0167-228
步驟A：2-(4-(6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-6,7-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)苯基)丙二酸二甲酯
Figure 108111265-A0305-02-0167-229
向8-(4-溴苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(200.0mg，0.396mmol，1.0當量)於甲苯(5.0mL)中之溶液中添加K3PO4(168.0mg，0.792mmol，2.0當量)、X-Phos(40.0mg，0.084mmol，0.2當量)及Pd2(dba)3(38.0mg，0.045mmol，0.1當量)。隨後所得混合物在100℃下於N2下攪拌2h。反應混合物用EtOAc(10.0mL)稀釋且用H2O(10mL×3)洗滌，經無水Na2SO4脫水，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析(PE/EA=3/1至1/1)純化以得到呈黃色固體狀之所需產物(130mg，59%產率)。LC-MS：m/z 557[M+H]+。
步驟B：2-(4-(6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-6,7-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)苯基)乙酸甲酯
Figure 108111265-A0305-02-0168-230
向2-(4-(6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙胺基)-6,7-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)苯基)丙二酸酯(130.0mg，0.234mmol，1.0當量)於DMSO(2.0mL)中之溶液中添加NaCl水溶液(0.55M，2.0mL，5.0當量)。所得混合物在150℃下攪拌6h。反應混合物隨後用乙酸乙酯(10.0mL)稀釋且用H2O(10.0mL×3)洗滌，經無水Na2SO4脫水，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析(PE/EA=1/1)純化以得到呈黃色固體狀之2-(4-(6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-6,7-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)苯基)乙酸酯(85.0mg，73%產率)。LC-MS：m/z 499[M+H]+。
步驟C：8-(4-(2-羥乙基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(實例205)
Figure 108111265-A0305-02-0168-231
在0℃下向2-(4-(6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙胺基)-6,7-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)苯基)乙酸甲酯(85.0mg，0.170 mmol，1.0當量)於THF(3.0mL)中之溶液中添加LiAlH4(32.0mg，0.842mmol，5.0當量)。所得混合物在0℃下攪拌30分鐘。反應混合物隨後用硫酸鈉十水合物(100mg)淬滅，過濾且濃縮。隨後殘餘物及DDQ(57.0mg，0.251mmol，1.5當量)於THF(3.0mL)中之混合物在室溫下攪拌1h，且隨後在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到8-(4-(2-羥乙基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(實例205)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.94(s,1H),8.77(s,1H),8.50(t,J=6.4Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,2H),7.46(d,J=9.2Hz,2H),7.15(d,J=8.0Hz,2H),7.09(d,J=9.2Hz,2H),4.64(t,J=5.2Hz,1H),4.18-4.04(m,2H),4.15-4.02(m,2 H),3.83(s,3H),3.67-3.58(m,2H),2.74(t,J=7.2Hz,2H).LC-MS：m/z 471[M+H]+。
製備實例206
Figure 108111265-A0305-02-0170-232
步驟A：8-(4-溴苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0170-233
在0℃下向8-(4-溴苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙 胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(實例192，350.0mg，0.7mmol，1.0當量)於無水DMF(5.0mL)中之溶液中添加NaH(60%於油中，57.0mg，1.4mmol，2.0當量)。混合物在0℃下攪拌1h，且隨後添加SEMCl(141.0mg，0.86mmol，1.2當量)。所得混合物在室溫下攪拌1h。隨後反應用冰NH4Cl水溶液(10mL)淬滅且用DCM(10mL×2)萃取。經合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4脫水並濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析純化以得到呈黃色固體狀之8-(4-溴苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(350.0mg，77%產率)。LC-MS：m/z 635[M+H]+。
步驟B：4-(6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2-((2,2,2-三氟乙基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-6,7-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)苯甲酸甲酯
Figure 108111265-A0305-02-0171-235
在室溫下向8-(4-溴苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(350.0mg，0.55mmol，1.0當量)於甲苯/MeOH(1/1，v/v，10.0mL)中之溶液中添加TEA(167.0mg，1.65mmol，3.0當量)及Pd(dppf)Cl2(37.0mg，0.05mmol，0.1當量)。所得混合物在100℃下在CO(1個大氣壓)下攪拌隔夜。所得混合物用水(20.0mL)稀釋且用EtOAc(20.0mL×3)萃取。有機層經合併用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4脫水並濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析(PE/EA=3/1至1/2)純化以得到呈黃色固體狀之4-(6- (4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2-((2,2,2-三氟乙基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-6,7-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)苯甲酸甲酯(280.0mg，83%產率)。LC-MS：m/z 615[M+H]+。
步驟C：4-(6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2-((2,2,2-三氟乙基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-6,7-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)苯甲酸
Figure 108111265-A0305-02-0172-236
在室溫下向4-(6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2-((2,2,2-三氟乙基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-6,7-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)苯甲酸甲酯(280.0mg，0.46mmol，1.0當量)於THF(5.0mL)中之溶液中添加LiOH(1N，水溶液，4.6mL，4.6mmol，10.0當量)。所得混合物攪拌隔夜。隨後反應混合物倒入水(20.0mL)中且用稀釋HCl溶液(1N)將pH調整至6.0。混合物用EtOAc(20.0mL×3)萃取，經無水Na2SO4脫水並濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析(PE/EA=2：1至0：1)純化以得到呈黃色固體狀之4-(6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2-((2,2,2-三氟乙基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-6,7-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)苯甲酸(250.0mg，91%產率)。LC-MS：m/z 601[M+H]+。
步驟D：4-(6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2-((2,2,2-三氟乙基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-6,7-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)苯甲醯胺
Figure 108111265-A0305-02-0173-237
向4-(6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2-((2,2,2-三氟乙基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-6,7-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)苯甲酸(250.0mg，0.42mmol，1.0當量)於DMF(5mL)中之溶液中添加NH4Cl(133.0mg，2.08mmol，5.0當量)、DIPEA(268.0mg，2.08mmol，5.0當量)及HATU(316.0mg，0.83mmol，2.0當量)。所得混合物在室溫下攪拌2h。隨後反應混合物用水(20mL)稀釋且用DCM(20mL×3)萃取。經合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4脫水並濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析(PE/EA=1/1)純化以得到呈黃色固體狀之4-(6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2-((2,2,2-三氟乙基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-6,7-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)苯甲醯胺(200mg，80%產率)。LC-MS：m/z 600[M+H]+。
步驟E：(Z)-N-((二甲胺基)亞甲基)-4-(6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2-((2,2,2-三氟乙基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-6,7-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)苯甲醯胺
Figure 108111265-A0305-02-0173-238
4-(6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2-((2,2,2-三氟乙基)((2-(三 甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-6,7-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)苯甲醯胺(100.0mg，0.17mmol，1.0當量)及DMF-DMA(2.0mL)之混合物在80℃下攪拌隔夜。隨後反應混合物經濃縮以得到呈黃色油狀之粗產物。LC-MS：m/z 655[M+H]+。
步驟F：8-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0174-510
在室溫下向(Z)-N-((二甲胺基)亞甲基)-4-(6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2-((2,2,2-三氟乙基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-6,7-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)苯甲醯胺(120mg，0.17mmol，1.0當量)於AcOH(2mL)中之溶液中添加肼單水合物(27.0mg，0.84mmol，5.0當量)。所得混合物在100℃下攪拌2h。隨後反應用NaHCO3(飽和水溶液，20mL)稀釋且用EtOAc(20mL×3)萃取。經合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4脫水並濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析(PE/EA=1/1)純化以得到呈黃色固體狀之8-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(80mg，76%產率)。LC-MS：m/z 624[M+H]+。
步驟G：8-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0175-240
在室溫下向8-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(80mg，0.13mmol，1.0當量)於DCM(3.0mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0mL)。所得混合物攪拌5h，隨後經濃縮且藉由RP製備型HPLC純化以得到8-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(實例206)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.97(s,1H),8.84(s,1H),8.58(t,J=6.4Hz,1H),8.43(br s,1H),7.97(d,J=8.4Hz,2H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.8Hz,2H),7.10(d,J=8.8Hz,2H),4.16-4.02(m,2H),3.81(s,3H).LC-MS：m/z 494[M+H]+。
製備實例207
Figure 108111265-A0305-02-0175-511
步驟A：6-(異噁唑-4-基)-8-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(4aH)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0176-512
向2-(5-甲醯基-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(4-甲氧苯基)乙酸甲酯(如通用程序III，步驟G中所製備)(76mg，0.2mmol，1.0當量)、異噁唑-4-胺(42mg，0.5mmol，2.5當量)於DCE/MeOH(3/0.5mL)中之溶液中添加HOAc(42mg，0.7mmol，3.5當量)。混合物在45℃下攪拌隔夜，隨後混合物冷卻至0℃，將NaBH3CN(12mg，0.2mmol，1.0當量)一次性添加至反應混合物，其後所得混合物升溫至室溫且攪拌額外12h，隨後用DCM(10mL)及H2O(10mL)淬滅。 水層用DCM(10mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2SO4脫水並濃縮。 殘餘物藉由製備型TLC(PE：EA=1/2)純化以得到呈白色固體狀之6-(異噁唑-4-基)-8-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(4aH)-酮(51mg，44%產率)。LC-MS：m/z 420[M+H]+。
步驟B：6-(異噁唑-4-基)-8-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0176-243
6-(異噁唑-4-基)-8-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(4aH)-酮(51.0mg，0.12mmol，1.0當量)及DDQ(40.0mg，0.18mmol，1.5當量)於THF(3.0mL)中之混合物在室溫下攪拌3h。反應混合物在真空下濃縮，且殘餘物藉由RP製備型 HPLC純化以得到6-(異噁唑-4-基)-8-(4-甲氧基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(實例207)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.62(s,1H),9.20(s,1H),9.00(s,1H),8.97(s,1H),8.66(t,J=6.4Hz,1H)7.57(d,J=8.8Hz,2H),6.89(d,J=8.8Hz,2H),4.15-4.03(m,2H),3.79(s,3H).LC-MS：m/z 418[M+H]+。
實例208：8-(4-甲氧基苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0177-513
標題化合物由中間物1與1H-吡唑-4-胺如實例207(步驟A至B)之程序中所製備來合成。
1HNMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 8.95(s,1H),8.93(s,1H),8.51(br s,1H),8.13(s,2H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),6.88(d,J=8.4Hz,2H),4.13-4.03(q,J=9.6Hz,2H),3.78(s,3H).LC-MS：m/z 417[M+H]+。
通用程序V：
Figure 108111265-A0305-02-0178-514
Figure 108111265-A0305-02-0179-515
製備8-溴-2-氯-7-甲氧基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0179-792
啶(關鍵中間物I)
Figure 108111265-A0305-02-0179-516
步驟A：3-溴-5-碘-2-甲氧基吡啶-4-胺
Figure 108111265-A0305-02-0180-248
向3-溴-2-甲氧基吡啶-4-胺(4.0g，19.8mmol，1.0當量)於乙腈(30mL)及乙酸(4.1mL)中之溶液中添加NIS(4.9g，21.7mmol，1.1當量)，且反應混合物在室溫下攪拌16h。隨後在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於EtOAc(50mL)中且用水(50mL×2)洗滌。有機層經無水Na2SO4脫水且在減壓下濃縮。粗產物藉由矽膠急驟層析(溶離劑：PE/EtOAc=4/1)純化以得到呈白色固體狀之3-溴-5-碘-2-甲氧基吡啶-4-胺(6.0g，92%產率)。LC-MS：m/z 329[M+H]+。
步驟B：3-(4-胺基-5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酸(E)-乙酯
Figure 108111265-A0305-02-0180-249
3-溴-5-碘-2-甲氧基吡啶-4-胺(6g，18.3mmol，1.0當量)、三鄰甲苯基膦(trio-tolylphosphine)(553mg，1.8mmol，0.1當量)、NaHCO3(2.7g，32.1mmol，1.8當量)、丙烯酸乙酯(2g，20,1mmol，1.1當量)及Pd(OAc)2(205mg，0.9mmol，0.05當量)於DMF(30mL)中之混合物在70℃下於N2下攪拌16h。隨後反應用10%水溶液LiCl(50mL)稀釋且用EtOAc(50mL×3)萃取。所有有機層經合併，且用鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4脫水，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(溶離劑：PE/EtOAc=3/1)純化以得到呈白色固體狀之3-(4-胺基-5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酸(E)-乙酯(4.5g，82%產率)。LC-MS：m/z 301[M+H]+。
步驟C：8-溴-7-甲氧基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0181-786
啶-2(1H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0181-250
向3-(4-胺基-5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酸(E)-乙酯(1.5g，5.0mmol，1.0當量)於EtOH(10mL)中之溶液中添加15%水溶液NaSMe(2.6g，5.5mmol，1.1當量)。所得混合物在室溫下攪拌隔夜。沈澱物藉由過濾收集，且濾餅用EtOAc(10mL)洗滌，隨後乾燥，以得到呈黃色固體狀之8-溴-7-甲氧基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0181-787
啶-2(1H)-酮(1.0g，79%產率)。LC-MS：m/z 255[M+H]+。
步驟D：8-溴-2-氯-7-甲氧基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0181-788
啶( 關鍵中間物I )
Figure 108111265-A0305-02-0181-251
8-溴-7-甲氧基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0181-789
啶-2(1H)-酮(2.3g，9.0mmol，1.0當量)及POCl3(12.0mL)之混合物在80℃下攪拌2h。隨後反應倒入經冷卻之NaHCO3(飽和水溶液，150mL)且用EtOAc(50mL×4)萃取。所有有機層經合併，且用鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4脫水，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(溶離劑：PE/EtOAc=3/1)純化以得到呈灰白色固體狀之8-溴-2-氯-7-甲氧基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0181-790
啶(1.9g，77%產率)。LC-MS：m/z 273[M+H]+。
製備8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-(2,2,2-三氟乙硫基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0181-791
啶-7(6H)-酮(實例209)
Figure 108111265-A0305-02-0182-517
步驟E：8-(4-氯苯基)-7-甲氧基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0182-782
啶-2(1H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0182-253
8-溴-7-甲氧基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0182-783
啶-2(1H)-酮(10g，39.4mmol，1.0當量)、Pd(dppf)Cl2(1.4g，1.9mmol，0.05當量)、Cs2CO3(25.6g，78.5mmol，2.0當量)及4-氯苯基
Figure 108111265-A0305-02-0182-784
酸(9.2g，59.0mmol，1.5當量)於二噁烷/水(200mL，9/1，v/v)中之混合物在100℃下在N2氛圍下攪拌16h。 隨後反應混合物用水(100mL)稀釋且用EtOAc(50mL×5)萃取。所有有機層經合併，且用鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4脫水，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(溶離劑：PE/EtOAc=2/1)純化以得到呈白色固體狀之8-(4-氯苯基)-7-甲氧基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0182-785
啶-2(1H)-酮(10.0g，89% 產率)。LC-MS：m/z 287[M+H]+。
步驟F：2-氯-8-(4-氯苯基)-7-甲氧基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0183-777
啶
Figure 108111265-A0305-02-0183-254
向8-(4-氯苯基)-7-甲氧基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0183-778
啶-2(1H)-酮(8g，27.9mmol，1.0當量)於DCM(100mL)中之溶液中添加DMF(6.1g，83.6mmol，3.0當量)及SOCl2(8.2g，83.6mmol，3.0當量)。隨後反應物在80℃下攪拌16h。所得混合物冷卻至室溫，濃縮，用經冰冷卻之NaHCO3(飽和水溶液，50mL)淬滅且用EtOAc(50mL×2)萃取。所有有機層經合併且用鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4脫水，過濾且在減壓下濃縮，殘餘物藉由矽膠急驟層析(溶離劑：PE/EtOAc=5/1)純化以得到呈白色固體狀之2-氯-8-(4-氯苯基)-7-甲氧基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0183-779
啶(7.0g，83%產率)。LC-MS：m/z 305[M+H]+。
步驟G：2-氯-8-(4-氯苯基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0183-780
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0183-255
向2-氯-8-(4-氯苯基)-7-甲氧基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0183-781
啶(2.0g，6.6mmol，1.0當量)於MeCN(40.0mL)中之溶液中添加AlCl3(1.8g，13.5mmol，2.0當量)及NaI(2.2g，13.3mmol，2.0當量)。所得混合物在80℃下攪拌8h。隨後反應混合物用冰水(20mL)淬滅且用EtOAc(20mL×3)萃取。所有有機層經合併，且用鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟層析(溶離劑：DCM/丙酮= 2/1)純化以得到呈白色固體狀之2-氯-8-(4-氯苯基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0184-770
啶-7(6H)-酮(1.5g，79%產率)。LC-MS：m/z 291[M+H]+。
步驟H：2-氯-8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0184-771
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0184-256
向2-氯-8-(4-氯苯基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0184-772
啶-7(6H)-酮(1.5g，5.2mmol，1.0當量)於DCM(20.0mL)中之溶液中添加Cu(OAc)2(1.2g，5.6mmol，1.1當量)、吡啶(1.2g，15.2mmol，3.0當量)及2-甲基-2H-吲唑-5-基
Figure 108111265-A0305-02-0184-773
酸(1.4g，8.0mmol，1.5當量)。反應混合物在40℃下在O2氛圍下攪拌16h，隨後在減壓下濃縮，且藉由矽膠急驟層析(溶離劑：PE/EtOAc=1/1)純化以得到呈橙色固體之2-氯-8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0184-774
啶-7(6H)-酮(1.4g，65%產率)。LC-MS：m/z 421[M+H]+。
步驟I：8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)硫基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0184-775
啶-7(6H)-酮(實例209)
Figure 108111265-A0305-02-0184-257
在0℃下向2,2,2-三氟乙硫醇(124.0mg，1.1mmol，3.0當量)於2.0mL無水THF中之溶液中逐份添加NaH(60%懸浮於礦物油中，43.0mg，1.1mmol，3.0當量)。混合物在0℃下攪拌0.5h。隨後添加2-氯-8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0184-776
啶-7(6H)-酮(150.0mg， 0.36mmol，1.0當量)於THF(1mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌額外2h。反應混合物用NH4Cl(飽和水溶液，10mL)淬滅且用EtOAc(10mL×3)萃取。所有有機層經合併，且用鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4脫水，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由RP製備型HPLC純化以得到8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)硫基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0185-768
啶-7(6H)-酮(實例209)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.92(s,1H),8.51(s,1H),7.98(d,J=8.8Hz,1H),7.92(d,J=2.0Hz,1H),7.72(d,J=9.2Hz,1H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.37(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),6.99(d,J=8.8Hz,1H),4.23(s,3H),4.21-4.08(m,2H).LC-MS：m/z 501(M+H)+。
實例210：8-(4-氯苯基)-2-環丙氧基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0185-769
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0185-260
標題化合物由中間物8與環丙醇經由通用程序V(步驟I)(NaH、無水THF，0℃至室溫)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.78(s,1H),8.50(s,1H),7.98(d,J=9.2Hz,1H),7.70(d,J=2.4Hz,1H),7.77(d,J=8.8Hz,2H),7.71(d,J=8.8Hz,1H),7.40(d,J=8.8Hz,2H),7.34(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),6.53(d,J=9.2Hz,1H),4.23(s,3H),4.21-4.14(m,2H),0.74-0.72(m,4H).LC-MS：m/z 443[M+H]+。
製備6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0186-765
啶-7(6H)-酮(實例211)
Figure 108111265-A0305-02-0186-261
方法A
步驟J：8-溴-7-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0186-766
啶-2-胺10a
Figure 108111265-A0305-02-0186-518
8-溴-2-氯-7-甲氧基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0186-767
啶(1.0g，3.8mmol，1.0當量)、CsF(860.0mg，5.7mmol，1.5當量)及2,2,2-三氟乙胺(1.9g，18.8mmol，5.0當量)於DMSO(10.0mL)中之混合物在100℃下攪拌2h。隨後混合物倒入冰水(100mL)中，且用EtOAc(50mL×4)萃取。所有有機層 經合併，用鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4脫水，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(溶離劑：PE/EtOAc=2/1)純化以得到呈白色固體狀之8-溴-7-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0187-757
啶-2-胺(900mg，71%產率)。LC-MS：m/z 336[M+H]+。
步驟K：8-溴-2-(2,2,2-三氟乙胺基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0187-758
啶-7(6H)-酮11a
Figure 108111265-A0305-02-0187-263
8-溴-7-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0187-759
啶-2-胺(300.0mg，0.8mmol，1.0當量)及AlCl3(301.5mg，2.2mmol，3.0當量)於DCE(10mL)中之混合物在80℃下攪拌2h。溶劑在減壓下蒸發，且殘餘物藉由矽膠急驟層析(溶離劑：DCM/MeOH=10/1)純化以得到呈黃色固體狀之8-溴-2-(2,2,2-三氟乙胺基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0187-760
啶-7(6H)-酮(220.0mg，92%產率)。LC-MS：m/z 322[M+H]+。
步驟L：8-溴-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0187-761
啶-7(6H)-酮12a
Figure 108111265-A0305-02-0187-264
8-溴-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0187-762
啶-7(6H)-酮12a由中間物11a與(2-甲基-2H-吲唑-5-基)
Figure 108111265-A0305-02-0187-763
酸經由通用程序V(步驟H)合成。LC-MS：m/z 452[M+H]+。
步驟M：6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0187-764
啶-7(6H)-酮(實例211)
Figure 108111265-A0305-02-0188-265
標題化合物由中間物12a與(4-(三氟甲氧基)苯基)
Figure 108111265-A0305-02-0188-754
酸經由通用程序V(步驟M)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.52(s,1H),8.48(s,1H),8.34(t,J=6.4Hz,1H),7.85(dd,J=2.0Hz,0.4Hz,1H),7.76(d,J=9.2Hz,2H),7.71(d,J=8.0Hz,2H),7.66(d,J=9.2Hz,1H),7.31(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),7.26(d,J=8.0Hz,2H),6.49(d,J=8.8Hz,1H),4.22(s,3H),4.18-4.07(m,2H).LC-MS：m/z 534[M+H]+。
實例212：8-(6-環丙基吡啶-3-基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0188-755
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0188-266
標題化合物由中間物12a與(6-環丙基吡啶-3-基)
Figure 108111265-A0305-02-0188-756
酸經由通用程序V(步驟M)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.61(d,J=1.2Hz,1H),8.50(s,1H),8.48(s,1H),8.34(t,J=6.4Hz,1H),7.87-7.80(m,2H),7.75(d,J=9.2Hz,1H),7.67(d,J=8.8Hz,1H),7.32(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),6.50(d,J=8.8Hz,1H),4.22(s,3H),4.21-4.10(m,2H),2.14-2.05(m,1H),0.98-0.88(m,4H).LC- MS：m/z 491[M+H]+。
實例213：6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0189-750
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0189-267
標題化合物由中間物12a與(4-(三氟甲基)苯基)
Figure 108111265-A0305-02-0189-751
酸經由通用程序V(步驟M)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.56(s,1H),8.48(s,1H),8.40(t,J=6.4Hz,1H),7.89-7.80(m,3H),7.78(d,J=9.2Hz,1H),7.69(d,J=9.2Hz,1H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.33(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),6.52(d,J=9.2Hz,1H),4.22(s,3H),4.21-4.06(m,2H).LC-MS：m/z 518[M+H]+。
實例214：8-(4-(2,2-二氟乙基)苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0189-752
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0189-268
標題化合物由中間物12a與(4-(2,2-二氟乙基)苯基)
Figure 108111265-A0305-02-0189-753
酸經由通用程序V(步驟M)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.47(s,2H),8.31(br s,1H),7.84(d,J=1.6Hz,1H),7.74(d,J=9.2Hz,1H),7.67(d,J= 8.8Hz,1H),7.58(d,J=8.0Hz,2H),7.30(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,2H),6.49(d,J=8.8Hz,1H),6.24(tt,J HF =56.6Hz,4.8Hz,1H),4.22(s,3H),4.23-4.10(m,2H),3.18(dt,J HF=18.2Hz,4.8Hz,2H).LC-MS：m/z 514[M+H]+。
製備2-乙氧基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0190-747
啶-7(6H)-酮(實例215)
Figure 108111265-A0305-02-0190-269
方法B
步驟N：8-溴-2-氯-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0190-748
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0190-270
在10℃下向8-溴-2-氯-7-甲氧基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0190-749
啶(10.1g，40.0mmol，1.0當量)於DCE(180mL)中之溶液中添加AlCl3(15.9g，120.0mmol，3.0當量)。所得混合物隨後在80℃下攪拌2h，且在10℃下用水 (19.4mL，1.1mol，27.0當量)淬滅。此淬滅混合物在室溫下攪拌0.5h且隨後過濾。濾餅用DCM/EtOH(200mL，10/1，v/v)洗滌，且濃縮濾液以得到呈黃色固體狀之8-溴-2-氯-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0191-740
啶-7(6H)-酮(9.8g，粗產物)，該產物直接用於下一步驟。LC-MS：m/z 261[M+H]+。
步驟O：8-溴-2-乙氧基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0191-741
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0191-271
向8-溴-2-氯-7-甲氧基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0191-742
啶(9.5g，40.0mmol，1.0當量)於EtOH(220.0mL)中之溶液添加NaOEt(27.2g，400.0mmol，10.0當量)。所得溶液在100℃下攪拌5h。隨後混合物倒入經冰冷卻NH4Cl(飽和水溶液，200mL)中且用1N HCl(水溶液)調整至pH=6。混合物用EtOAc(100mL×4)萃取，且有機層經合併，用鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4脫水，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(溶離劑：DCM/EtOH=50/至10/1)純化以得到呈褐色固體狀之8-溴-2-乙氧基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0191-743
啶-7(6H)-酮(5.3g，49%產率)。LC-MS：m/z 271,273[M+H]+。
製備8-溴-2-乙氧基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0191-744
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0191-272
8-溴-2-乙氧基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0191-745
啶-7(6H)-酮由中間物11b與2-甲基-2H-吲唑-5-基
Figure 108111265-A0305-02-0191-746
酸如在實例209之程序(步驟H)中合成。LC-MS：m/z 399,401[M+H]+。
實例215：製備2-乙氧基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-8-(4- (三氟甲基)苯基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0192-736
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0192-273
標題化合物由中間物12b與4-(三氟甲基)苯基
Figure 108111265-A0305-02-0192-737
酸經由通用程序V(步驟M)(Pd(PPh3)4、Cs2CO3、二噁烷，100℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.81(s,1H),8.50(s,1H),7.99(d,J=9.2Hz,1H),7.91(d,J=1.6Hz,1H),7.88(d,J=8.0Hz,2H),7.74-7.67(m,3H),7.35(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),6.57(d,J=8.8Hz,1H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),4.23(s,3H),1.26(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 465[M+H]+。
實例216：8-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-乙氧基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0192-738
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0192-274
標題化合物由中間物12b與2-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 108111265-A0305-02-0192-739
-2-基)吡啶經由通用程序V(步驟M)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.95(d,J=1.2Hz,1H),8.85(s,1H),8.51(s,1H),8.27(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),8.02(d,J=9.2Hz,6H),7.92(d,J=1.2Hz,1H),7.72(d,J=3.6Hz,1H),7.70(d,J=2.8Hz,1H),7.36(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),6.98(t,J HF =55.2Hz,1H),6.59(d,J=9.2Hz,1H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),4.23(s, 3H),1.27(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 448[M+H]+。
實例217：2-乙氧基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0193-732
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0193-275
標題化合物由中間物12b與(4-(三氟甲氧基)苯基)
Figure 108111265-A0305-02-0193-733
酸經由通用程序V(步驟M)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.77(s,1H),8.50(s,1H),7.98(d,J=9.0Hz,1H),7.89(d,J=2.0Hz,1H),7.75(d,J=8.8Hz,2H),7.70(d,J=9.0Hz,1H),7.37-7.30(m,3H),6.55(d,J=9.0Hz,1H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),4.22(s,3H),1.25(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 481[M+H]+。
實例218：8-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-乙氧基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0193-734
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0193-276
標題化合物由中間物12b與2-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 108111265-A0305-02-0193-735
-2-基)吡啶經由通用程序V(步驟M)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.77(s,1H),8.51(d,J=2.4Hz,1H),8.49(s,1H),8.18(dd,J=4.4Hz,2.0Hz,1H),7.99(d,J=8.8Hz,1H),7.89(d,J=2.0Hz,1H),7.74(t,J HF=73.2Hz,1H),7.71 (d,J=9.2Hz,1H),7.35(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),7.10(d,J=8.4Hz,1H),6.57(d,J=9.2Hz,1H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),4.22(s,3H),1.27(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 464[M+H]+。
實例219：2-乙氧基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-8-(6-甲基吡啶-3-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0194-728
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0194-277
標題化合物由中間物12b與(6-甲基吡啶-3-基)
Figure 108111265-A0305-02-0194-729
酸經由通用程序V(步驟M)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：：8.75(s,1H),8.70(br s,1H),8.50(s,1H),7.98(d,J=8.8Hz,1H),7.93(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),7.89(d,J=1.6Hz,1H),7.71(d,J=9.2Hz,1H),7.35(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),6.55(d,J=8.8Hz,1H),4.26(q,J=7.2Hz,2H),4.23(s,3H),1.28(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 412[M+H]+。
實例220：2-乙氧基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-8-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0194-730
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0194-278
標題化合物由中間物12b與(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)
Figure 108111265-A0305-02-0194-731
酸經由通用程序V(步驟M)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.05(d,J=7.8Hz,1H),8.88(s,1H),8.51(s,1H),8.37(dd,J=8.0Hz,2.0Hz,1H),8.04(d,J=9.2Hz,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),7.92(d,J=8.4Hz,1H),7.72(d,J=9.2Hz,1H),7.37(dd,J=9.6Hz,2.0Hz,1H),6.61(d,J=9.2Hz,1H),4.28(q,J=7.2Hz,2H),4.23(s,3H),1.28(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 466[M+H]+。
實例221：8-(6-環丙基吡啶-3-基)-2-乙氧基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0195-725
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0195-279
標題化合物由中間物12b與(6-環丙基吡啶-3-基)
Figure 108111265-A0305-02-0195-726
酸經由通用程序V(步驟M)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.93(s,1H),8.89(s,1H),8.51(s,1H),8.04(d,J=9.2Hz,1H),7.91(d,J=1.2Hz,1H),7.72(d,J=9.2Hz,1H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.35(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),6.63(d,J=9.2Hz,1H),4.31(q,J=6.8Hz,2H),4.23(s,3H),2.36-2.25(m,1H),1.31(t,J=6.8Hz,3H),1.27-1.20(m,2H),1.17-1.09(m,2H).LC-MS：m/z 437[M+H]+。
實例222：8-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-乙氧基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0195-727
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0196-280
標題化合物由中間物12b與3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 108111265-A0305-02-0196-722
-2-基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑經由通用程序V(步驟M)合成且隨後用TFA經由通用程序I(步驟F)去保護。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：14.05(br.s,1H),8.75(s,1H),8.50(s,1H),8.39(br.s,1H),8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.98(d,J=9.2Hz,1H),7.90(d,J=1.6Hz,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.71(d,J=8.8Hz,1H),7.35(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),6.55(d,J=9.2Hz,1H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),4.23(s,3H),1.27(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 464[M+H]+。
實例223：8-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-2-乙氧基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0196-723
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0196-281
標題化合物由中間物12b與3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 108111265-A0305-02-0196-724
-2-基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑經由通用程序V(步驟M)合成且隨後用TFA經由通用程序I(步驟F)去保護。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：12.87(br.s,1H),8.70(s,1H),8.49(s,1H),7.97(d,J=9.2Hz,1H),7.89(d,J=1.2Hz,1H), 7.85-7.69(m,6H),7.35(dd,J=9.2Hz,2.0Hz，1H),6.73(s,1H),6.54(d,J=8.8Hz,1H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),4.22(s,3H),1.27(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 463[M+H]+。
實例224：8-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-2-乙氧基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0197-719
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0197-282
標題化合物由中間物12b與4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 108111265-A0305-02-0197-720
-2-基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑經由通用程序V(步驟M)合成且隨後用TFA經由通用程序I(步驟F)去保護。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：12.14(br s,1H),8.70(s,1H),8.50(s,1H),7.96(d,J=8.8Hz,1H),7.89(d,J=1.6Hz,1H),7.78-7.58(m,7H),7.35(dd,J=9.2Hz,2.0Hz，1H),6.53(d,J=9.2Hz,1H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),4.23(s,3H),1.27(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 463[M+H]+。
製備8-溴-2-乙氧基-6-(2-(2-(甲基磺醯基)乙基)-2H-吲唑-5-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0197-721
啶-7(6H)-酮12c
Figure 108111265-A0305-02-0197-283
8-溴-2-乙氧基-6-(2-(2-(甲基磺醯基)乙基)-2H-吲唑-5-基)- 1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0198-712
啶-7(6H)-酮12c由中間物11b與2-(2-(甲基磺醯基)乙基)-2H-吲唑-5-基
Figure 108111265-A0305-02-0198-713
酸經由通用程序V(步驟L)合成。LC-MS：m/z 491,493[M+H]+。
實例225：製備8-(4-氯苯基)-2-乙氧基-6-(2-(2-(甲基磺醯基)乙基)-2H-吲唑-5-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0198-714
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0198-285
標題化合物由中間物12c與4-氯苯基
Figure 108111265-A0305-02-0198-715
酸經由通用程序V(步驟M)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.76(s,1H),8.62(s,1H),8.00-7.93(m,2H),7.87(d,J=8.8Hz,1H),7.66(d,J=8.8Hz,2H),7.42-7.36(m,3H),6.54(d,J=9.2Hz,1H),4.91(t,J=6.8Hz,2H),4.26(q,J=6.8Hz,2H),3.80(t,J=6.8Hz,2H),2.94(s,3H),1.27(t,J=6.8Hz,3H).LC-MS：m/z 523[M+H]+。
製備8-溴-2-乙氧基-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0198-716
啶-7(6H)-酮12d
Figure 108111265-A0305-02-0198-286
8-溴-2-乙氧基-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0198-717
啶-7(6H)-酮12d由中間物11b與(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)
Figure 108111265-A0305-02-0198-718
酸經由通用程序V(步驟L)合成。LC-MS：m/z 399[M+H]+。
實例226：製備2-乙氧基-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6- 基)-8-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0199-708
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0199-287
標題化合物由中間物12d與(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)
Figure 108111265-A0305-02-0199-709
酸經由通用程序V(步驟M)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.05(d,J=1.6Hz,1H),8.88(s,1H),8.37(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.03(d,J=9.0Hz,1H),7.89(d,J=2.0Hz,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.38(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),6.62(d,J=8.8Hz,1H),4.28(q,J=7.2Hz,2H),3.88(s,3H),1.28(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 466[M+H]+。
實例227：2-乙氧基-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0199-710
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0199-288
標題化合物由中間物12d與(4-(三氟甲基)苯基)
Figure 108111265-A0305-02-0199-711
酸經由通用程序V(步驟M)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.80(s,1H),8.34(s,1H),8.00(d,J=8.8Hz,1H),7.90-7.84(m,3H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,2H),7.36(dd,J=8.8Hz,2.4Hz,1H),6.57 (d,J=8.8Hz,1H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),3.88(s,3H),1.26(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 465[M+H]+。
實例228：8-(6-環丙基吡啶-3-基)-2-乙氧基-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0200-704
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0200-289
標題化合物由中間物12d與(6-環丙基吡啶-3-基)
Figure 108111265-A0305-02-0200-705
酸經由通用程序V(步驟M)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.74(s,1H),8.64(d,J=1.6Hz 1H),8.34(s,1H),7.97(d,J=9.2Hz,1H),7.89(dd,J=8.0Hz,2.4Hz,1H),7.85(d,J=2.4Hz,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.35(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),6.56(d,J=9.2Hz,1H),4.26(q,J=7.2Hz,2H),3.88(s,3H),2.16-2.06(m,1H),1.28(t,J=7.2Hz,3H),0.99-0.88(m,4H).LC-MS：m/z 438[M+H]+。
實例229：8-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-乙氧基-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0200-706
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0200-290
標題化合物由中間物12d與2-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 108111265-A0305-02-0200-707
-2-基)吡啶經由通用程序V(步驟M)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.77(s,1H),8.51(d,J=1.6Hz,1H),8.34(s,1H),8.19(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),8.00(d,J=9.2Hz,1H),7.86(d,J=2.0Hz,1H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.75(t,J HF=73.2Hz,1H),7.36(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),7.10(d,J=9.2Hz,1H),6.58(d,J=9.2Hz,1H),4.28(q,J=7.2Hz,2H),3.88(s,3H),1.28(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 464[M+H]+。
製備8-溴-2-乙氧基-6-(喹啉-6-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0201-699
啶-7(6H)-酮12e
Figure 108111265-A0305-02-0201-520
8-溴-2-乙氧基-6-(喹啉-6-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0201-700
啶-7(6H)-酮12e由中間物11b與喹啉-6-基
Figure 108111265-A0305-02-0201-701
酸經由通用程序V(步驟L)合成。LC-MS：m/z 396(M+H)+。
實例230：製備8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙氧基-6-(喹啉-6-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0201-702
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0201-292
標題化合物由中間物12e與2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 108111265-A0305-02-0201-703
經由通用程序V(步驟M)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：：9.02(dd,J=4.4Hz,2.0Hz,1H),8.83(s,1H),8.48(dd,J=8.8Hz,1.2Hz,1H),8.24(d,J=2.4Hz,1H),8.16(d,J=8.8Hz,1H),7.97(d,J=9.2Hz,1H),7.94(dd, J=8.8Hz,2.0Hz,1H),7.71(d,J=8.8Hz,2H),7.65(dd,J=8.4Hz,4.0Hz,1H),7.28(t,J HF =74.4Hz,1H),7.16(d,J=8.8Hz,2H),6.57(d,J=8.8Hz,1H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),1.28(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 460[M+H]+。
實例231：8-(6-環丙基吡啶-3-基)-2-乙氧基-6-(喹啉-6-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0202-696
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0202-293
標題化合物由中間物12e與(6-環丙基吡啶-3-基)
Figure 108111265-A0305-02-0202-697
酸經由通用程序V(步驟M)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：：9.02(dd,J=4.0Hz,2.0Hz,1H),8.84(s,1H),8.65(d,J=2.0Hz,1H),8.47(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),8.24(d,J=2.4Hz,1H),8.16(d,J=9.2Hz,1H),7.98(d,J=9.2Hz,1H),7.94(dd,J=9.2Hz,2.4Hz,1H),7.90(dd,J=8.0Hz,2.0Hz,1H),7.65(dd,J=8.4Hz,4.4Hz,1H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),6.58(d,J=9.2Hz,1H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),2.16-2.06(m,1H),1.28(t,J=7.2Hz,3H),0.98-0.91(m,4H).LC-MS：m/z 435[M+H]+。
實例232：8-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-乙氧基-6-(喹啉-6-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0202-698
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0203-294
標題化合物由中間物12e與2-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 108111265-A0305-02-0203-691
-2-基)吡啶經由通用程序V(步驟M)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.02(dd,J=4.2Hz,2.0Hz,1H),8.89(s,1H),8.53(d,J=2.0Hz,1H),8.48(dd,J=8.4Hz,1.2Hz,1H),8.25(d,J=2.4Hz,1H),8.21(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H),8.17(d,J=9.0Hz,1H),8.00(d,J=9.0Hz,1H),7.96(dd,J=9.0Hz,2.0Hz,1H),7.76(t,J HF =73.2Hz,1H),7.66(dd,J=8.4Hz,4.2Hz,1H),7.11(dd,J=8.4Hz,0.4Hz,1H),6.61(d,J=9.0Hz,1H),4.28(q,J=7.2Hz,2H),1.28(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 461(M+H)+。
製備8-溴-2-(環丙基甲氧基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0203-692
啶-7(6H)-酮11c
Figure 108111265-A0305-02-0203-295
8-溴-2-(環丙基甲氧基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0203-693
啶-7(6H)-酮11c由中間物14與環丙基甲醇經由通用程序V(步驟O)合成。LC-MS：m/z 295[M+H]+。
製備8-溴-2-(環丙基甲氧基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0203-694
啶-7(6H)-酮12f
Figure 108111265-A0305-02-0203-296
8-溴-2-(環丙基甲氧基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0203-695
啶 -7(6H)-酮12f由中間物11c與2-甲基-2H-吲唑-5-基
Figure 108111265-A0305-02-0204-687
酸經由通用程序V(步驟L)合成。LC-MS：m/z 425,427[M+H)+。
實例233：製備8-(4-氯苯基)-2-(環丙基甲氧基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0204-688
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0204-297
標題化合物由中間物12f與4-氯苯基
Figure 108111265-A0305-02-0204-689
酸經由通用程序V(步驟M)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.75(s,1H),8.49(s,1H),7.97(d,J=9.2Hz,1H),7.89(dd,J=2.0Hz,0.4Hz,1H),7.70(d,J=9.2Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,2H),7.39(d,J=8.8Hz,2H),7.33(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),6.57(d,J=9.2Hz,1H),4.22(s,3H),4.08(d,J=7.6Hz,2H),1.23-1.11(m,1H),0.53-0.46(m,2H),0.26-0.20(m,2H).LC-MS：m/z 457[M+H]+。
實例234：製備8-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(2,2,2-三氟乙胺基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0204-690
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0205-298
步驟P：8-(4-氯苯基)-7-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0205-683
啶-2-胺15a
Figure 108111265-A0305-02-0205-521
8-溴基-7-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0205-684
啶-2-胺(300.0mg，0.9mmol，1.0當量)、Pd(PPh3)4(52.0mg，0.05mmol，0.05當量)、Cs2CO3(580.0mg，1.8mmol，2.0當量)及4-氯苯基
Figure 108111265-A0305-02-0205-685
酸(208.0mg，1.3mmol，1.5當量)於二噁烷-水(5.0mL，9/1，v/v)中之混合物在100℃下在N2氛圍下攪拌16h。隨後反應混合物用水(20mL)稀釋且用EtOAc(20mL×3)萃取。所有有機層經合併，且用鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4脫水，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(溶離劑：PE/EA=2/1)純化以得到呈白色固體狀之8-(4-氯苯基)-7-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0205-686
啶-2-胺(300mg，92%產率)。LC-MS：m/z 368[M+H]+。
步驟Q：8-(4-氯苯基)-2-(2,2,2-三氟乙胺基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0206-678
啶-7(6H)-酮16a
Figure 108111265-A0305-02-0206-300
8-(4-氯苯基)-7-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0206-679
啶-2-胺(300mg，0.8mmol，1.0當量)、TsOH(422mg，2.5mmol，3.0當量)、NaI(407.0mg，2.5mmol，3.0當量)於MeCN(10mL)中之混合物在80℃下攪拌2h。隨後反應混合物用冰水(10mL)淬滅且用EtOAc(10mL×3)萃取。有機層經合併，用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4脫水，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(DCM/MeOH=20/1)純化以得到呈白色固體狀之8-(4-氯苯基)-2-(2,2,2-三氟乙胺基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0206-680
啶-7(6H)-酮(280mg，97%產率)。LC-MS：m/z 354[M+H]+。
實例234，步驟R：8-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(2,2,2-三氟乙胺基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0206-681
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0206-301
8-(4-氯苯基)-2-(2,2,2-三氟乙胺基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0206-682
啶-7(6H)-酮(50.0mg，0.14mmol，1.0當量)、CuI(26.6mg，0.14mmol，1.0當量)、CsF(63.8mg，0.4mmol，3.0當量)、N 1,N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺(29.8mg，0.2mmol，1.5當量)及6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(44.3mg，0.2mmol，1.5當量)於MeCN(3mL)中之混合物在100℃下在N2氛圍 下攪拌3h。隨後反應混合物用水(10mL)稀釋且用EtOAc(10mL×3)萃取。有機層經合併，用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4脫水，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由RP製備型HPLC純化以得到8-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(2,2,2-三氟乙胺基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0207-675
啶-7(6H)-酮(實例234)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.50(s,1H),8.40-8.28(m,2H),7.82(s,1H),7.75(d,J=9.2Hz,2H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.37-7.28(m,3H),6.51(d,J=8.8Hz,1H),4.22-4.10(m,2H),3.87(s,3H).LC-MS：m/z 484[M+H]+。
實例235：8-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-2-(2,2,2-三氟乙胺基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0207-676
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0207-302
標題化合物由中間物16a與6-溴-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑經由通用程序V(步驟R)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.53(s,1H),8.41(t,J=6.0Hz,1H),8.17(d,J=3.6Hz,1H),8.16(d,J=2.4Hz,1H),7.75(d,J=9.2Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.54(dd,J=9.2Hz,1.6Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),6.52(d,J=9.2Hz,1H),4.35(s,3H),4.23-4.10(m,2H).LC-MS：m/z 485[M+H]+。
實例236：8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-(2,2,2-三氟乙胺基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0207-677
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0208-303
標題化合物由中間物16a與5-溴-2-甲基-2H-吲唑經由通用程序V(步驟R)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.51(s,1H),8.47(s,1H),8.36(t,J=6.4Hz,1H),7.84(d,J=1.2Hz,1H),7.75(d,J=8.8Hz,1H),7.68(d,J=9.2Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),7.31(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),6.50(d,J=9.2Hz,1H),4.22(s,3H),4.09-4.06(m,2H).LC-MS：m/z 484[M+H]+。
實例237：8-(4-氯苯基)-6-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-2-(2,2,2-三氟乙胺基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0208-674
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0208-306
標題化合物由中間物16a與5-溴-2,3-二甲基-2H-吲唑經由通用程序V(步驟R)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.50(s,1H),8.34(br s,1H),7.84(d,J=2.0Hz,1H),7.76(d,J=8.4Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,2H),7.58(d,J=8.4Hz,1H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),7.27(d,J=8.8Hz,1H),6.50(d,J=8.8Hz,1H),4.18-4.03(m,2H),4.10(s,3H),2.64(s,3H).LC-MS：m/z 498[M+H]+。
實例238：8-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙胺基)- 1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0209-669
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0209-522
標題化合物由中間物16a與1-溴-4-甲氧基苯經由通用程序V(步驟R)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.41(s,1H),8.34(t,J=6.0Hz,1H),7.74(d,J=9.2Hz,1H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.43(d,J=8.8Hz,2H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),7.07(d,J=8.8Hz,2H),6.49(d,J=9.2Hz,1H),4.20-4.07(m,2H),3.83(s,3H).LC-MS：m/z 460[M+H]+。
製備8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0209-670
啶-2-胺15b
Figure 108111265-A0305-02-0209-308
8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0209-671
啶-2-胺15b由中間物10a與2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 108111265-A0305-02-0209-672
經由通用程序V(步驟P)合成。LC-MS：m/z 400[M+H]+。
製備8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙胺基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0209-673
啶-7(6H)-酮16b
Figure 108111265-A0305-02-0210-309
8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙胺基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0210-666
啶-7(6H)-酮16b由中間物15b經由通用程序V(步驟Q)合成。LC-MS：m/z 386[M+H]+。
實例239：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-(2,2,2-三氟乙胺基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0210-667
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0210-310
標題化合物由中間物16b與5-溴-2-甲基-2H-吲唑經由通用程序V(步驟R)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.49(s,1H),8.48(s,1H),8.31(t,J=6.0Hz,1H),7.84(d,J=1.6Hz,1H),7.75(d,J=9.2Hz,1H),7.71-7.64(m,3H),7.31(dd,J=9.2Hz,1.6Hz,1H),7.25(t,J HF =74.4Hz,1H),7.09(d,J=8.8Hz,2H),6.49(d,J=9.2Hz,1H),4.22(s,3H),4.21-4.09(m,2H).LC-MS：m/z 516[M+H]+。
實例240：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(2,2,2-三氟乙胺基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0210-668
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0210-313
標題化合物由中間物16b與6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑經由通用程序V(步驟R)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.49(s,1H),8.33(br s,1H),8.32(s,1H),7.81(d,J=1.6Hz,1H),7.78-7.72(m,2H),7.66(d,J=8.8Hz,2H),7.31(dd,J=8.4Hz,2.0Hz，1H),7.25(t,J HF=74.4Hz,1H),7.09(d,J=8.8Hz,2H),6.51(d,J=9.2Hz,1H),4.22-4.10(m,2H),3.87(s,3H).LC-MS：m/z 516[M+H]+。
實例241：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙胺基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0211-662
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0211-314
標題化合物由中間物16b與1-溴-4-甲氧基苯經由通用程序V(步驟R)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.40(s,1H),8.30(t,J=5.6Hz,1H),7.73(d,J=9.2Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,2H),7.43(d,J=9.2Hz,2H),7.24(t,J HF=74.4Hz,1H),7.08(d,J=8.8Hz,2H),7.07(d,J=9.2Hz,2H),6.48(d,J=9.2Hz,1H),4.20-4.07(m,2H),3.82(s,3H).LC-MS：m/z 492[M+H]+。
製備8-溴-N-環丙基-7-甲氧基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0211-664
啶-2-胺10b
Figure 108111265-A0305-02-0211-315
8-溴-N-環丙基-7-甲氧基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0211-665
啶-2-胺10b由關鍵中間物I 與環丙胺經由通用程序V(步驟J)合成。LC-MS：m/z 294[M+H]+。
製備N-環丙基-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-甲氧基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0212-656
啶-2-胺15c
Figure 108111265-A0305-02-0212-316
N-環丙基-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-甲氧基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0212-657
啶-2-胺15c由中間物10b與2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 108111265-A0305-02-0212-658
經由通用程序V(步驟P)合成。LC-MS：m/z 358[M+H]+。
製備2-(環丙胺基)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0212-659
啶-7(6H)-酮16c
Figure 108111265-A0305-02-0212-317
2-(環丙胺基)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0212-660
啶-7(6H)-酮16c由中間物15c經由通用程序V(步驟Q)合成。LC-MS：m/z 344[M+H]+。
實例242：製備2-(環丙胺基)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0212-661
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0212-318
標題化合物由中間物16c與5-溴-2-甲基-2H-吲唑經由通用 程序V(步驟R)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.46(s,1H),8.37(br s,1H),7.90(br s,1H),7.84-7.81(m,2H),7.87(d,J=9.2Hz,1H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.29(dd,J=9.2,2.0Hz,1H),7.23(t,J HF =74.6Hz,1H),7.08(d,J=8.4Hz,2H),6.31(t,J=8.8Hz,1H),4.22(s,3H),2.80-2.70(m,1H),0.80-0.61(m,2H),0.55-0.42(m,2H).LC-MS：m/z 474[M+H]+。
製備8-溴-2-乙氧基-7-甲氧基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0213-649
啶10c
Figure 108111265-A0305-02-0213-319
8-溴-2-乙氧基-7-甲氧基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0213-650
啶10c由關鍵中間物I 與EtONa/EtOH經由通用程序V(步驟J)合成。LC-MS：m/z 283[M+H]+。
製備8-(4-氯苯基)-2-乙氧基-7-甲氧基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0213-651
啶15d
Figure 108111265-A0305-02-0213-320
8-(4-氯苯基)-2-乙氧基-7-甲氧基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0213-652
啶15d由10c與4-氯苯基
Figure 108111265-A0305-02-0213-653
酸經由通用程序V(步驟P)合成。LC-MS：m/z 315[M+H]+。
製備8-(4-氯苯基)-2-乙氧基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0213-654
啶-7(6H)-酮16d
Figure 108111265-A0305-02-0213-321
8-(4-氯苯基)-2-乙氧基-7-甲氧基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0213-655
啶(550.0mg，1.8mmol，1.0當量)、TsOH(958.0mg，5.3mmol，3.0當量)、LiCl(115.0 mg，5.3mmol，3.0當量)於DMF(12.0mL)中之混合物在120℃下攪拌5h。混合物倒入冰NH4Cl水溶液(10mL)中。混合物用EA(10mL×3)萃取，且經合併之有機層經Na2SO4脫水，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(PE：EA=4：1至0：1)純化以得到呈黃色固體狀之8-(4-氯苯基)-2-乙氧基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0214-646
啶-7(6H)-酮(180mg，34%產率)。LC-MS：m/z 301[M+H]+。
實例243：製備8-(4-氯苯基)-2-乙氧基-6-(喹啉-6-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0214-647
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0214-322
標題化合物由中間物16d與6-溴喹啉經由通用程序V(步驟R)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.02(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),8.85(s,1H),8.48(d,J=7.2Hz 1H),8.24(d,J=2.4Hz,1H),8.16(d,J=8.8Hz,1H),7.98(d,J=9.2Hz,1H),7.95(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.65(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),6.57(d,J=9.2Hz,1H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),1.28(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 428[M+H]+。
實例244：8-(4-氯苯基)-2-乙氧基-6-(喹喏啉-6-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0214-648
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0215-323
標題化合物由中間物16d與6-溴喹喏啉經由通用程序V(步驟R)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.06(dd,J=4.4Hz,2.0Hz,2H),8.88(s,1H),8.38(d,J=2.4Hz,1H),8.25(d,J=8.8Hz,1H),8.09(dd,J=9.0Hz,2.0Hz,1H),7.98(d,J=9.0Hz,1H),7.69(d,J=8.8Hz,2H),7.42(d,J=8.8Hz,2H),6.58(d,J=9.0Hz,1H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),1.28(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 429[M+H]+。
實例245：8-(4-氯苯基)-6-(
Figure 108111265-A0305-02-0215-643
啉-6-基)-2-乙氧基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0215-644
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0215-523
標題化合物由中間物16d與6-溴
Figure 108111265-A0305-02-0215-645
啉經由通用程序V(步驟R)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.49(d,J=6.0Hz,1H),8.87(s,1H),8.62(d,J=9.2Hz,1H),8.37(d,J=2.0Hz,1H),8.33(d,J=6.0Hz,1H),8.18(d,J=6.4Hz,1H),8.16(d,J=2.0Hz,1H),7.98(d,J=9.2Hz,1H),7.69(d,J=8.6Hz,2H),7.42(d,J=8.6Hz,2H),6.59(d,J=9.2Hz,1H),4.28(q,J=7.2Hz,2H),1.28(t,J= 7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 429[M+H]+。
實例246：8-(4-氯苯基)-2-乙氧基-6-(喹唑啉-6-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0216-641
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0216-325
標題化合物由中間物16d與6-溴喹唑啉經由通用程序V(步驟R)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.71(s,1H),9.42(s,1H),8.86(s,1H),8.44(d,J=2.0Hz,1H),8.24(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),8.17(d,J=8.8Hz,1H),7.97(d,J=9.2Hz,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),6.59(d,J=8.8Hz,1H),4.27(d,J=7.2Hz,2H),1.28(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 429[M+H]+。
實例247：8-(4-氯苯基)-2-乙氧基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0216-642
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0216-327
標題化合物由中間物16d與5-溴-2-甲基-2H-吲唑經由通用程序V(步驟R)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.75(s,1H),8.50(s,1H),7.97(d,J=9.1Hz,1H)，7.89(d,J=2.0Hz,1H),7.70(d,J=9.1 Hz,1H),7.66(d,J=8.6Hz,2H),7.40(d,J=8.6Hz,2H),7.33(dd,J=9.2Hz,2.4Hz,1H),6.54(d,J=9.2Hz,1H),4.25(q,J=6.8Hz,2H),4.22(s,3H),1.27(t,J=6.8Hz,3H).LC-MS：m/z 431[M+H]+。
實例248：8-(4-氯苯基)-2-乙氧基-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0217-636
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0217-525
標題化合物由中間物16d與6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑經由通用程序V(步驟R)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.74(s,1H),8.34(s,1H),7.97(d,J=9.0Hz,1H),7.85(d,J=2.0Hz,1H),7.78(d,J=8.5Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,2H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.34(dd,J=8.5Hz,2.0Hz,1H),6.55(d,J=9.0Hz,1H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),3.87(s,3H),1.27(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 431[M+H]+。
製備8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙氧基-7-甲氧基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0217-637
啶15e
Figure 108111265-A0305-02-0217-524
8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙氧基-7-甲氧基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0217-638
啶15e由中間物10c與2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 108111265-A0305-02-0217-639
經由通用程序V(步驟P)合成。LC-MS：m/z 347[M+H]+。
製備8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙氧基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0217-640
啶-7(6H)-酮 16e
Figure 108111265-A0305-02-0218-801
8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙氧基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0218-633
啶-7(6H)-酮16e由中間物16d經由通用程序V(步驟Q)製備。LC-MS：m/z 333[M+H]+。
實例249：製備8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙氧基-6-(1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0218-634
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0218-527
標題化合物由中間物16e與5-溴-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮經由通用程序V(步驟R)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.61(s,1H),8.17(d,J=2.8Hz,1H),7.93(d,J=9.2Hz,1H),7.69(dd,J=9.6Hz,2.8Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,2H),7.28(t,J HF =74.4Hz,1H),6.55(d,J=9.2Hz,1H),6.52(d,J=9.6Hz,1H),4.34(t,J=7.2Hz,2H),4.24(q,J=7.2Hz,2H),3.61(t,J=7.2Hz,2H),3.08(s,3H),1.26(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 532[M+H]+。
實例250：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙氧基-6-(4-甲氧基苯基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0218-635
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0219-528
標題化合物由中間物16e與1-溴-4-甲氧基苯經由通用程序V(步驟R)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.64(s,1H),7.94(d,J=9.2Hz,1H),7.67(d,J=8.8Hz,2H),7.46(d,J=8.8Hz,2H),7.27(t,J HF =74.4Hz,1H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),7.09(d,J=8.8Hz,2H),6.52(d,J=9.2Hz,1H),4.24(q,J=7.2Hz,2H),3.83(s,3H),1.26(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 439[M+H]+。
實例251：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙氧基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0219-632
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0219-333
標題化合物由中間物16e與1-溴-4-甲氧基苯經由通用程序V(步驟R)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.73(s,1H),8.50(s,1H),7.96(d,J=9.2Hz,1H),7.89(d,J=1.6Hz,1H),7.73-7.65(m,3H),7.34(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),7.28(t,J HF =74.4Hz,1H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),6.54(d,J=8.8Hz,1H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),4.22(s,3H),1.27(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 463[M+H]+。
實例252：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙氧基-6-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0220-630
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0220-334
標題化合物由中間物16e與6-溴-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑經由通用程序V(步驟R)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：：8.76(s,1H),8.22-8.17(m,2H),7.96(d,J=9.2Hz,1H),7.69(d,J=8.8Hz,2H),7.58(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),8.28(t,J HF =74.4Hz,1H),7.16(d,J=8.8Hz,2H),6.57(d,J=9.2Hz,1H),4.35(s,3H),4.26(q,J=7.2Hz,2H),1.27(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 464[M+H]+。
實例253：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙氧基-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0220-631
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0220-335
標題化合物由中間物16e與6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑經由通用程序V(步驟R)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.79(s,1H),8.45(br s,1H),8.03(d,J=8.8Hz,1H),7.94(br s,1H),7.88(br s,1H),7.65(d,J=8.6Hz,2H),7.41(d,J=6.0Hz,1H),7.34(t,J HF =74.4Hz,1H), 7.22(d,J=8.6Hz,2H),6.60(d,J=8.8Hz,1H),4.32(q,J=7.2Hz,2H),3.94(s,3H),1.33(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 463[M+H]+。
製備8-溴-7-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0221-623
啶10d
Figure 108111265-A0305-02-0221-336
8-溴基-7-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0221-624
啶10d由關鍵中間物I 與2,2,2-三氟乙醇經由通用程序V(步驟J)合成。LC-MS：m/z 337[M+H]+。
製備8-(4-氯苯基)-7-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0221-625
啶15f
Figure 108111265-A0305-02-0221-337
8-(4-氯苯基)-7-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0221-626
啶15f由10d與4-氯苯基
Figure 108111265-A0305-02-0221-627
酸經由通用程序V(步驟P)合成。LC-MS：m/z 369[M+H]+。
製備8-(4-氯苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0221-628
啶-7(6H)-酮16f
Figure 108111265-A0305-02-0221-338
8-(4-氯苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0221-629
啶-7(6H)-酮16f由15f經由通用程序V(步驟Q)合成。LC-MS：m/z 355[M+H]+。
實例254：製備8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2- (2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0222-621
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0222-339
標題化合物由中間物16f與5-溴-2-甲基-2H-吲唑經由通用程序V(步驟R)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.86(s,1H),8.50(s,1H),8.10(d,J=9.2Hz,1H),7.91(d,J=2.0Hz,1H),7.71(d,J=9.2Hz,1H),7.68(d,J=8.8Hz,2H),7.41(d,J=8.8Hz,2H),7.35(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),6.71(d,J=9.2Hz,1H),4.93(q,J=9.2Hz,2H),4.23(s,3H).LC-MS：m/z 485[M+H]+。
實例255：8-(4-氯苯基)-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0222-622
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0222-340
標題化合物由中間物16f與6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑經由通用程序V(步驟R)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.85(s,1H),8.34(s,1H),8.10(d,J=9.2Hz,1H),7.87(d,J=2.0Hz,1H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.68(d,J=8.8Hz,2H),7.42(d,J=8.8Hz,2H),7.35(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),6.71(d,J=8.8Hz,1H),4.93(q,J=9.2Hz,2H), 3.87(s,3H).LC-MS：m/z 485[M+H]+。
製備8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0223-615
啶15g
Figure 108111265-A0305-02-0223-341
8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0223-616
啶15g由10d與2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 108111265-A0305-02-0223-617
經由通用程序V(步驟P)合成。LC-MS：m/z 401[M+H]+。
製備8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0223-618
啶-7(6H)-酮16g
Figure 108111265-A0305-02-0223-342
8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0223-619
啶-7(6H)-酮16g由15g經由通用程序V(步驟Q)合成。LC-MS：m/z 387[M+H]+。
實例256：製備8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0223-620
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0223-343
標題化合物由中間物16g與5-溴-2-甲基-2H-吲唑經由通用 程序V(步驟R)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.85(s,1H),8.51(s,1H),8.10(d,J=9.2Hz,1H),7.91(d,J=2.0Hz,1H),7.73-7.67(m,3H),7.35(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),7.28(t,J HF =74.4Hz,1H),7.17(d,J=8.8Hz,2H),6.70(d,J=9.2Hz,1H),4.92(q,J=8.8Hz,2H),4.23(s,3H).LC-MS：m/z 517[M+H]+。
實例257：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0224-613
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0224-344
標題化合物由中間物16g與6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑經由通用程序V(步驟R)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.84(s,1H),8.34(s,1H),8.10(d,J=9.2Hz,1H),7.87(d,J=2.0Hz,1H),7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.71(d,J=8.8Hz,2H),7.36(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),7.28(t,J HF =74.4Hz,1H),7.17(d,J=8.8Hz,2H),6.71(d,J=9.2Hz,1H),4.93(q,J=8.8Hz,2H),3.88(s,3H).LC-MS：m/z 517[M+H]+。
實例258：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0224-614
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0225-529
標題化合物由中間物16g與1-溴-4-甲氧基苯經由通用程序V(步驟R)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.81(s,1H),8.13(d,J=9.2Hz,1H),7.74(d,J=8.8Hz,2H),7.54(d,J=8.8Hz,2H),7.34(t,J HF =74.4Hz,1H),7.22(d,J=8.8Hz,2H),7.16(d,J=8.8Hz,2H),6.74(d,J=8.8Hz,1H),4.97(q,J=8.8Hz,2H),3.89(s,3H).LC-MS：m/z 493[M+H]+。
製備8-溴-2-(乙硫基)-7-甲氧基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0225-607
啶10e
Figure 108111265-A0305-02-0225-530
8-溴-2-(乙硫基)-7-甲氧基-1,6-[
Figure 108111265-A0305-02-0225-608
]啶10e由關鍵中間物I 與乙硫醇鈉經由通用程序V(步驟J)合成。LC-MS：m/z 299,301[M+H]+。
製備8-(4-氯苯基)-2-(乙硫基)-7-甲氧基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0225-609
啶15h
Figure 108111265-A0305-02-0225-349
8-(4-氯苯基)-2-(乙硫基)-7-甲氧基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0225-610
啶15h由10e與4-氯苯基
Figure 108111265-A0305-02-0225-611
酸經由通用程序V(步驟P)合成。LC-MS：m/z 331[M+H]+。
製備8-(4-氯苯基)-2-(乙硫基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0225-612
啶-7(6H)-酮16h
Figure 108111265-A0305-02-0226-350
8-(4-氯苯基)-2-(乙硫基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0226-603
啶-7(6H)-酮16h由15h經由通用程序V(步驟Q)合成。LC-MS：m/z 317[M+H]+。
實例259：製備8-(4-氯苯基)-2-(乙硫基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0226-604
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0226-351
標題化合物由中間物16h與5-溴-2-甲基-2H-吲唑經由通用程序V(步驟R)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.82(s,1H),8.50(s,1H),7.91(d,J=2.0Hz,1H),7.84(d,J=8.8Hz,1H),7.71(d,J=9.2Hz,1H),7.64(d,J=8.6Hz,2H),7.42(d,J=8.6Hz,2H),7.35(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),6.84(d,J=8.8Hz,1H),4.23(s,3H),2.99(q,J=7.2Hz,2H),1.16(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 447[M+H]+。
製備8-溴-7-甲氧基-2-丙基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0226-605
啶10f
Figure 108111265-A0305-02-0226-352
在室溫下向8-溴-2-氯-7-甲氧基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0226-606
啶(300.0mg，1.1mmol，1.0當量)及Fe(acac)3(387.0mg，1.1mmol，1.0當量)於THF/NMP(5.0mL/0.5mL)中之混合物中緩慢添加11.0mL丙基溴化鎂(1 M溶液於乙醚中，11.0mmol，10.0當量)。混合物在室溫下攪拌1h，且小心地用水淬滅。混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌，隨後用鹽水(30mL)洗滌，經MgSO4脫水，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(PE/EtOAc=5/1)純化以得到呈黃色固體狀之8-溴-7-甲氧基-2-丙基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0227-596
啶(180mg，59%產率)。LC-MS：m/z 281,283[M+H]+。
製備8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-甲氧基-2-丙基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0227-597
啶15i
Figure 108111265-A0305-02-0227-353
8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-甲氧基-2-丙基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0227-598
啶15i由10f與2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 108111265-A0305-02-0227-599
經由通用程序V(步驟P)合成。LC-MS：m/z 345[M+H]+。
製備8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-丙基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0227-600
啶-7(6H)-酮16i
Figure 108111265-A0305-02-0227-531
8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-丙基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0227-601
啶-7(6H)-酮16i由15i經由通用程序V(步驟Q)合成。LC-MS：m/z 331(M+H)+。
實例260：製備8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-丙基-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0227-602
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0228-355
標題化合物由中間物16i與6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑經由通用程序V(步驟R)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.87(s,1H),8.34(s,1H),7.99(d,J=8.8Hz,1H),7.87(d,J=2.0Hz,1H),7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.65(d,J=8.6Hz,2H),7.36(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),7.29(t,J HF =74.4Hz,1H),7.16(d,J=8.6Hz,2H),6.93(d,J=8.8Hz,1H),3.88(s,3H),2.70-2.66(m,2H),1.73-1.62(m,2H),0.92(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 461[M+H]+。
以下化合物經由通用程序V(步驟J、P、Q及R)合成：
Figure 108111265-A0305-02-0228-356
Figure 108111265-A0305-02-0229-357
以下化合物經由通用程序V(方法B)合成：
Figure 108111265-A0305-02-0229-358
Figure 108111265-A0305-02-0230-359
Figure 108111265-A0305-02-0231-360
Figure 108111265-A0305-02-0232-532
Figure 108111265-A0305-02-0233-362
Figure 108111265-A0305-02-0234-363
Figure 108111265-A0305-02-0235-364
Figure 108111265-A0305-02-0236-365
Figure 108111265-A0305-02-0237-533
通用程序VI：
Figure 108111265-A0305-02-0238-367
製備實例261：
Figure 108111265-A0305-02-0238-534
步驟A：2-(4-溴苯基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯
Figure 108111265-A0305-02-0238-369
在0℃下向2,2,2-三氟乙醇(150mg，1.5mmol，3當量)於THF(3mL)中之溶液中添加NaH(60%於礦物油中，60mg，1.5mmol，3當量)。混合物在0℃下攪拌30min。隨後添加2-(4-溴苯基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-(甲磺醯基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯(1a)(經由通用程序III使用2-(4-溴苯基)乙酸甲酯(步驟A至C)製備)(230mg，0.5mmol，1.0當量)，且隨後混合物在室溫(25℃)下攪拌額外3h。反應混合物隨後倒入經冷卻NH4Cl(飽和水溶液)，且水層用EtOAc(10mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2SO4脫水並濃縮以得到褐色油狀物，該褐色油狀物藉由矽膠層析(PE：EA=20：1至10：1)純化以得到呈白色固體狀之2-(4-溴苯基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯(150mg，62%產率)。LC-MS：m/z 479,481[M+H]+。
步驟B：2-(4-溴苯基)-2-(5-甲醯基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯
Figure 108111265-A0305-02-0239-370
向2-(4-溴苯基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯(120mg，0.25mmol，1.0當量)於丙酮(1.5mL)及H2O(1.5mL)中之溶液中添加p-TSA(10mg，0.075mmol，0.3當量)。所得混合物在70℃下攪拌1h。隨後反應混合物用EtOAc(5mL×3)萃取，經無水Na2SO4脫水並濃縮以得到呈白色固體狀之2-(4-溴苯基)-2-(5-甲醯基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)乙酸酯(86mg，粗產物)。LC-MS：m/z 433,435[M+H]+。
步驟C：8-(4-溴苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0240-371
向2-(4-溴苯基)-2-(5-甲醯基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)乙酸酯(86mg，0.20mmol，1.0當量)於AcOH(1mL)及甲苯(1mL)中之溶液中添加NH4OAc(512mg，6.4mmol，320當量)。所得混合物在100℃下攪拌1.5h，隨後反應藉由添加NaHCO3(水溶液)淬滅。反應混合物用EtOAc(5mL×3)萃取，經無水Na2SO4脫水並濃縮。所得粗產物藉由矽膠層析純化以得到呈褐色固體狀之8-(4-溴苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(60mg，75%產率)。LC-MS：m/z 400,402[M+H]+。
步驟D：8-(4-溴苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0240-535
向8-(4-溴苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(60mg，0.15mmol，1.0當量)於DCM(3mL)中之溶液中添加(4-甲氧基苯基)
Figure 108111265-A0305-02-0240-595
酸(32mg，0.3mmol，2.0當量)、Cu(OAc)2(54mg，0.3mmol，2.0當量)及吡啶(48mg，0.6mmol，4.0當量)。隨後混合物在40℃下在O2(1個大氣壓)氛圍下攪拌隔夜。粗混合物在減壓下濃縮以得到褐色油狀物，隨後所得殘餘物藉由RP製備型HPLC純化以得到8-(4-溴苯 基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(實例261)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.22(s,1H),9.19(s,1H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.52(d,J=8.8Hz,2H),7.13(d,J=8.8Hz,2H),4.95(q,J=8.8Hz,2H),3.84(s,3H).LC-MS：m/z 506,508[M+H]+。
製備8-(4-氯苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮4b
Figure 108111265-A0305-02-0241-373
8-(4-氯苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮4b由2-(4-氯苯基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯經由通用程序VI(步驟A至C)合成。LC-MS：m/z 356[M+H]+。
實例262：製備8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0241-374
標題化合物由中間物4b與2-甲基-2H-吲唑-5-基
Figure 108111265-A0305-02-0241-594
酸經由通用程序VI(步驟D)(Cu(OAc)2，吡啶，O2氛圍，DCM，40℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.28(s,1H),9.23(s, 1H),8.54(s,1H),7.96(d,J=2.0Hz,1H),7.74(d,J=9.2Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.44(d,J=8.8Hz,2H),7.38(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),4.95(q,J=9.2Hz,2H),4.23(s,3H).LC-MS：m/z 486[M+H]+。
製備8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮4c
Figure 108111265-A0305-02-0242-375
8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮4c由2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-(甲磺醯基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯經由通用程序VI(步驟A至C)合成。LC-MS：m/z 388[M+H]+。
實例263：製備8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0242-376
標題化合物由中間物4c與1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基
Figure 108111265-A0305-02-0242-593
酸經由通用程序VI(步驟D)(Cu(OAc)2，吡啶，O2氛圍，DCM，40℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.26(s,1H),9.24(s,1H),8.37(s,1H),7.91(d,J=2.0Hz,1H),7.82(d,J=8.8Hz,1H), 7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.40(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),7.29(t,J HF =74.2Hz,1H),7.19(d,J=8.8Hz,2H),4.96(q,J=7.2Hz,2H),3.88(s,3H).LC-MS：m/z 518[M+H]+。
實例264：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(喹啉-6-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0243-377
標題化合物由中間物4c與喹啉-6-基
Figure 108111265-A0305-02-0243-591
酸經由通用程序VI(步驟D)(Cu(OAc)2，吡啶，O2氛圍，DCM，40℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.40(s,1H),9.29(s,1H),9.09(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.55(d,J=8.3Hz,1H),8.34(d,J=2.4Hz,1H),8.24(d,J=9.0Hz,1H),8.02(dd,J=9.0Hz,2.4Hz,1H),7.78(d,J=8.8Hz,2H),7.72(dd,J=8.3Hz,4.2Hz,1H),7.34(t,J HF =74.2Hz,1H),7.23(d,J=8.8Hz,2H),5.01(q,J=8.9Hz,2H).LC-MS：m/z 515[M+H]+。
實例265：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0243-378
標題化合物由中間物4c與2-甲基-2H-吲唑-5-基
Figure 108111265-A0305-02-0243-592
酸經由通用程序VT(步驟D)(Cu(OAc)2，吡啶，O2氛圍，DCM，40℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.26(s,1H),9.23(s,1H),8.54(s,1H),7.96(d,J=2.0Hz,1H),7.75-7.70(m,3H),7.38(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),7.29(t,J HF =74.4Hz,1H),7.18(d,J=8.8Hz,2H),4.96(q,J=9.0Hz,2H),4.23(s,3H).LC-MS：m/z 518[M+H]+。
實例266：6-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0244-379
標題化合物由中間物4c與1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基
Figure 108111265-A0305-02-0244-590
酸經由通用程序VI(步驟D)(Cu(OAc)2，吡啶，O2氛圍，DCM，40℃)合成，且隨後用TFA經由通用程序I(步驟F)去保護。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.26(s,1H),9.23(s,1H),8.45(br s,1H),8.38(s,1H),7.85(br s,1H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.37(br s,1H),7.29(t,J HF =74.0Hz,1H),7.18(d,J=8.8Hz,2H),4.96(q,J=9.2Hz,2H).LC-MS：m/z 504[M+H]+。
製備8-(4-環丙基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮4d
Figure 108111265-A0305-02-0244-380
8-(4-環丙基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶 -7(6H)-酮4d由2-(4-環丙基苯基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯經由通用程序VI(步驟A至C)合成。LC-MS：m/z 362[M+H]+
實例267：製備8-(4-環丙基苯基)-6-(喹啉-6-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0245-536
標題化合物由中間物4d與喹啉-6-基
Figure 108111265-A0305-02-0245-589
酸經由通用程序VI(步驟D)(Cu(OAc)2，吡啶，O2氛圍，DCM，40℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.31(s,1H),9.23(s,1H),9.04(dd,J=4.4Hz,1.6Hz,1H),8.49(d,J=7.2Hz,1H),8.28(d,J=2.4Hz,1H),8.19(d,J=9.0Hz,1H),7.97(d,J=9.0Hz,2.4Hz,1H),7.66(dd,J=8.4Hz,4.4Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.09(d,J=8.4Hz,2H),4.97(q,J=9.2Hz,2H),1.99-1.90(m,1H),1.01-0.93(m,2H),0.73-0.67(m,2H).LC-MS：m/z 489[M+H]+。
製備2-(2,2,2-三氟乙氧基)-8-(4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮4e
Figure 108111265-A0305-02-0245-382
2-(2,2,2-三氟乙氧基)-8-(4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基) 甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮4e由2-(5-(二甲氧基甲基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)-2-(4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)乙酸甲酯經由通用程序VI(步驟A至C)合成。LC-MS：m/z 519[M+H]+
實例268：製備8-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(喹啉-6-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0246-537
標題化合物由中間物4e與喹啉-6-基
Figure 108111265-A0305-02-0246-588
酸經由通用程序VI(步驟D)(Cu(OAc)2，吡啶，O2氛圍，DCM，40℃)合成，且隨後用TFA經由通用程序I(步驟F)去保護。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：14.20(br s,1H),9.38(s,1H),9.27(s,1H),9.05(dd,J=8.0Hz,1.6Hz,1H),8.51(d,J=8.0Hz,1H),7.91(s,1H),8.31(d,J=2.0Hz,1H),8.21(d,J=8.8Hz,1H),8.05(d,J=8.4Hz,2H),8.00(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),7.83(d,J=8.4Hz,1H),7.68(dd,J=8.4Hz,4.0Hz,1H),4.99(q,J=8.8Hz,2H).LC-MS：m/z 516[M+H]+。
製備8-(4-氯苯基)-2-乙氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮4f
Figure 108111265-A0305-02-0246-538
8-(4-氯苯基)-2-乙氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮4f由2- (4-氯苯基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯與EtOH經由通用程序VI(步驟A至C)合成。LC-MS：m/z 302[M+H]+
製備8-(4-氯苯基)-2-乙氧基-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(實例269)
Figure 108111265-A0305-02-0247-385
標題化合物由中間物4f與1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基
Figure 108111265-A0305-02-0247-586
酸經由通用程序VI(步驟D)(Cu(OAc)2，吡啶，O2氛圍，DCM，40℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.17(s,2H),8.36(s,1H),7.89(d,J=2.0Hz,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.38(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H),4.30(q,J=7.2Hz,2H),3.88(s,3H),1.31(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 432[M+H]+。
實例270：8-(4-氯苯基)-2-乙氧基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0247-386
標題化合物由中間物4f與2-甲基-2H-吲唑-5-基
Figure 108111265-A0305-02-0247-587
酸經由通用程序VI(步驟D)(Cu(OAc)2，吡啶，O2氛圍，DCM，40℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.17(s,1H),9.15(s,1H),8.53(s,1H),7.94(d,J=2.0Hz,1H),7.73(d,J=9.2Hz,1H), 7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.36(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),4.23(s,3H),1.30(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 432[M+H]+。
製備8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮4g
Figure 108111265-A0305-02-0248-387
8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮4g由2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯與EtOH經由通用程序VI(步驟A至C)合成。LC-MS：m/z 334[M+H]+
實例271：製備8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙氧基-6-(喹啉-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0248-388
標題化合物由中間物4g與喹啉-6-基
Figure 108111265-A0305-02-0248-585
酸經由通用程序VI(步驟D)(Cu(OAc)2，吡啶，O2氛圍，DCM，40℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.30(s,1H),9.22(s,1H),9.08(dd,J=4.3Hz,1.6Hz,1H),8.54(d,J=8.4Hz,1H),8.32(d,J=2.4Hz,1H),8.23(d,J=9.0Hz,1H),8.01(dd,J=9.0Hz,2.4Hz,1H),7.78(d,J=8.8Hz,2H),7.71(dd,J=8.8Hz,4.3Hz,1H),7.34(t, J HF =74.4Hz,1H),7.23(d,J=8.8Hz,2H),4.35(q,J=7.2Hz,2H),1.36(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 461[M+H]+。
實例272：8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙氧基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0249-389
標題化合物由中間物4g與2-甲基-2H-吲唑-5-基
Figure 108111265-A0305-02-0249-584
酸經由通用程序VI(步驟D)(Cu(OAc)2，吡啶，O2氛圍，DCM，40℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.16(s,1H),9.15(s,1H),8.53(s,1H),7.95(d,J=2.0Hz,1H),7.75-7.70(m,3H),7.36(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),7.29(t,J HF =74.4Hz,1H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),4.30(q,J=7.2Hz,2H),4.23(s,3H),1,31(t,J=7.2Hz,3H).LC-MS：m/z 464[M+H]+。
製備2-環丙氧基-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮4h
Figure 108111265-A0305-02-0249-390
2-環丙氧基-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮4h由2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯與環丙醇經由通用程序VI(步驟A至C)合成。LC-MS：m/z 346[M+H]+
實例273：製備2-環丙氧基-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(喹啉-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0250-391
標題化合物由中間物4h與喹啉-6-基
Figure 108111265-A0305-02-0250-583
酸經由通用程序VI(步驟D)(Cu(OAc)2，吡啶，O2氛圍，DCM，40℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.28(s,1H),9.17(s,1H),9.04(dd,J=4.4Hz,1.6Hz,1H),8.49(d,J=8.4Hz,1H),8.28(d,J=2.4Hz,1H),8.19(d,J=9.0Hz,1H),7.97(dd,J=9.0Hz,2.4Hz,1H),7.82(d,J=8.8Hz,2H),7.67(dd,J=8.4Hz,4.4Hz,1H),7.28(t,J HF =74.4Hz,1H),7.19(d,J=8.8Hz,2H),4.28-4.19(m,1H),0.80-0.73(m,4H).LC-MS：m/z 473[M+H]+。
製備8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮4i
Figure 108111265-A0305-02-0250-393
8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮4i由2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(5-(二甲氧基甲基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)乙酸甲酯與2,2,2-三氟乙硫醇經由通用程序VI(步驟A至C)合成。LC-MS：m/z 404[M+H]+
實例274：製備8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(喹啉-6-基)-2- (2,2,2-三氟乙硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0251-394
標題化合物由中間物4i與喹啉-6-基
Figure 108111265-A0305-02-0251-579
酸經由通用程序VI(步驟D)(Cu(OAc)2，吡啶，O2氛圍，DCM，40℃)合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.36(s,1H),9.12(s,1H),9.08(dd,J=4.3Hz,1.6Hz,1H),8.55(d,J=8.4Hz,1H),8.32(d,J=2.4Hz,1H),8.22(d,J=9.0Hz,1H),8.01(dd,J=9.0Hz,2.4Hz,1H),7.71(dd,J=8.4Hz,4.3Hz,1H),7.68(d,J=8.8Hz,2H),7.29(t,J HF =74.0Hz,1H),7.19(d,J=8.8Hz,2H),4.11(q,J=10.4Hz,2H).LC-MS：m/z 531[M+H]+。
實例135-A：8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((甲基磺醯基)甲基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0251-580
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0251-395
步驟A.2-(8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0251-581
啶-2-基)-2-(甲磺醯基)乙酸甲酯
在室溫下向2-氯-8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0251-582
啶-7(6H)-酮(200mg，0.47mmol，1.0當量，如實例209中所合成)於DMSO(3.0mL)中之溶液中添加Cs2CO3(308mg，0.95mmol，2.0當量)及2-(甲基磺醯基)乙酸甲酯(144mg，0.95mmol，2.0當量)。反應混合 物在100℃下攪拌14小時。所得混合物倒入冰水中，反應混合物用EtOAc(20mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4脫水且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析純化以得到呈黃色固體狀之2-(8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0252-575
啶-2-基)-2-(甲基磺醯基)乙酸甲酯(70mg，產率23%)。LC-MS(ESI)：m/z 537[M+H]+。
步驟B. 8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((甲基磺醯基)甲基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0252-576
啶-7(6H)-酮(135-A)
在室溫下向2-(8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0252-577
啶-2-基)-2-(甲基磺醯基)乙酸甲酯(30mg，0.05mmol，1.0當量)於THF(3mL)中之溶液中添加HCl水溶液(1mL)。反應混合物在100℃下攪拌14小時。反應混合物用EtOAc(20mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4脫水且在減壓下濃縮，殘餘物藉由RP製備型HPLC純化以得到8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((甲基磺醯基)甲基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0252-578
啶-7(6H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )(互變異構體比率5：2)δ(ppm)：9.04(s,1H),8.56(d,J=8.1Hz,0.4H),8.52(s,1H),8.42(s,0.4H),8.15(d,J=8.6Hz,1H),7.94(d,J=2.0Hz,1H),7.75(d,J=8.1Hz,0.4H),7.72(d,J=9.1Hz,1H),7.66(d,J=8.9Hz,0.4H),7.60(d,J=8.6Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,0.8H),7.40(m,3H),7.08(d,J=8.7Hz,1H),4.77(s,0.8H),4.66(s,2H),4.23(s,3H),4.20(s,1.2H),3.01(s,3H),2.84(s,1.2H).LC-MS(ESI)：m/z 479[M+H]+。
實例136-A：製備：8-(4-氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-(2-甲 基-2H-吲唑-5-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0253-568
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0253-396
步驟A：8-(4-氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0253-569
啶-7(6H)-酮
2-氯-8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0253-570
啶-7(6H)-酮(100mg，0.24mmol，1.0當量，如實例209中所合成)、三丁基(甲氧基甲基)錫烷(159mg，0.48mmol，2.0當量)及Pd(PPh3)4(24mg，0.024mmol，0.1當量)於二噁烷(5mL)中之溶液在50℃下在N2氛圍下攪拌14小時。反應混合物用H2O(10mL)稀釋且用EtOAc(10mL×3)萃取。 經合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4脫水且在減壓下濃縮。殘餘物藉由RP製備型HPLC純化以得到8-(4-氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0253-572
啶-7(6H)-酮(136-A)。LC-MS(ESI)：m/z 431[M+H]+。
實例137-A：製備：2-乙氧基-8-(6-(氟甲基)吡啶-3-基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0253-573
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0253-397
步驟A：2-乙氧基-8-(6-(氟甲基)吡啶-3-基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0253-574
啶-7(6H)-酮
在0℃下於N2下向2-乙氧基-8-(6-(羥甲基)吡啶-3-基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0254-563
啶-7(6H)-酮(由8-溴-2-乙氧基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0254-564
啶-7(6H)-酮(如實例215中所合成)及(6-(羥甲基)吡啶-3-基)
Figure 108111265-A0305-02-0254-565
酸經由通用程序V(步驟M)合成)(150mg，0.35mmol，1.0當量)於DCM(4mL)中之溶液中添加DAST(161mg，0.70mmol，2.0當量)。所得混合物在0℃下攪拌額外1小時，隨後反應藉由添加冰水(3mL)淬滅。所得混合物用EtOAc(10mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4脫水且在減壓下濃縮。殘餘物藉由RP製備型HPLC純化以得到2-乙氧基-8-(6-(氟甲基)吡啶-3-基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0254-566
啶-7(6H)-酮(137-A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.86(d,J=2.1Hz,1H),8.81(s,1H),8.51(s,1H),8.15(dd,J=8.0,2.1Hz,1H),8.01(d,J=9.1Hz,1H),7.92(dd,J=2.1,0.8Hz,1H),7.72(dt,J=9.1,0.9Hz,1H),7.52(d,J=8.1Hz,1H),7.36(dd,J=9.1,2.1Hz,1H),6.58(d,J=9.0Hz,1H),5.50(d,J HF =47.2Hz,2H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),4.23(s,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H).LC-MS(ESI)：m/z 431[M+H]+。
實例138-A：製備：8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-(3,3,3-三氟丙基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0254-567
啶-7(6H)-酮
Figure 108111265-A0305-02-0254-398
步驟A：(3,3,3-三氟丙基)溴化鎂
將鎂屑(136mg，5.65mmol，1.0當量)懸浮於無水THF(4mL)中，隨後在室溫下逐滴添加3-溴-1,1,1-三氟丙烷(1.0g，5.65mmol，1.0當量)。燒瓶使用空氣加熱槍溫和地升溫，直至在鎂屑之表面上觀察到鼓泡為止。所得混合物在70℃下攪拌額外1h，隨後使燒瓶冷卻至室溫，從而產生淺灰色溶液。粗製格林納試劑(Grignard reagent)不經任何進一步純化或分離即用於下一步驟中。
步驟B：8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-(3,3,3-三氟丙基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0255-560
啶-7(6H)-酮
在室溫下向2-氯-8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0255-561
啶-7(6H)-酮(100mg，0.24mmol，1.0當量，如實例209中所合成)及Fe(acac)3(85mg，0.24mmol，1.0當量)於THF/NMP混合物(4.4mL，10/1，v/v)中之溶液中逐滴添加粗製(3,3,3-三氟丙基)溴化鎂(2mL，2.4mmol，10當量)溶液。所得混合物在室溫下攪拌14小時，隨後反應藉由在0℃下添加NH4Cl(飽和水溶液)(5mL)淬滅。混合物用EtOAc(10mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4脫水且在減壓下濃縮。殘餘物藉由RP製備型HPLC純化以得到8-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-(3,3,3-三氟丙基)-1,6-
Figure 108111265-A0305-02-0255-562
啶-7(6H)-酮(138-A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.94(s,1H),8.51(s,1H),8.04(d,J=8.7Hz,1H),7.93(dd,J=2.1,0.8Hz,1H),7.72(dt,J=9.0,0.9Hz,1H),7.67-7.60(m,2H),7.41(d,J=8.6Hz,2H),7.37(dd,J=9.1,2.0Hz,1H),7.00(d,J=8.7Hz,1H),4.23(s,3H),3.03(t,J=7.6Hz,2H),2.77-2.60(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z 483[M+H]+。
通用程序VII
Figure 108111265-A0305-02-0256-400
結構10.11之化合物藉由通用程序VII獲得。經取代之吡啶10.1用NBS處理以產生溴-吡啶10.2，與NaOMe反應以產生甲氧基-吡啶10.3，且隨後經還原以得到二胺基-吡啶10.4。化合物10.4與溴乙酸乙酯反應以得到化合物10.5且隨後用鹼處理以產生雙環結構10.6。在用POCl3處理以產生化合物10.7且去甲基化以產生化合物10.8之後，可依序安裝所需R基團。所需R1基團經由親核芳族取代反應引入以得到結構10.9之化合物。所需R3基團經由經銅介導之Chan-Lam偶合引入以得到結構10.10的化合物。所需R2基團經由經鈀介導之鈴木偶合(Suzuki coupling)引入以得到結構10.11的最終化合物。
實例139-A：經由通用程序VII製備139-A
Figure 108111265-A0305-02-0257-401
步驟A：3-溴-2-氯-5-硝基吡啶-4-胺
向2-氯-5-硝基吡啶-4-胺(5.0g，28.8mmol，1.0當量)於DMF(20mL)中之溶液中以若干份添加NBS(6.16g，34.6mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌4小時之後，大部分溶劑在減壓下移除，將殘餘物懸浮於冷水(30mL)中，且將固體過濾且在減壓下乾燥以得到呈灰白色固體狀之3-溴-2-氯-5-硝基吡啶-4-胺(6.2g，85%產率)。LC-MS(ESI)：m/z 252,254[M+H]+。
步驟B：3-溴-2-甲氧基-5-硝基吡啶-4-胺
向3-溴-2-氯-5-硝基吡啶-4-胺(6.0g，23.8mmol，1.0當量)於甲醇(50mL)中之懸浮液中添加NaOMe(由含Na(658mg，28.6mmol，1.2當量)之5mL無水MeOH之溶液新近製備)。使反應混合物回流12小時。甲醇在減壓下移除，將殘餘物懸浮於冷水(50mL)中，且所得沈澱物經過濾，用冰水洗滌，且在真空下乾燥以得到呈灰白色固體狀之3-溴 -2-甲氧基-5-硝基吡啶-4-胺(5.8g，98%產率)。LC-MS(ESI)：m/z 248,250[M+H]+
步驟C：5-溴-6-甲氧基吡啶-3,4-二胺
向3-溴-2-甲氧基-5-硝基吡啶-4-胺(5.8g，23.3mmol，1.0當量)及NH4Cl(6.35g，116.5mmol，5.0當量)於EtOH/H2O(40mL，3/1，v/v)中之溶液中添加鐵粉(5.22g，93.2mmol，4.0當量)，且將所得混合物加熱至80℃持續4小時。使混合物冷卻至室溫，經由Celite®之短墊過濾，且用EtOAc(30mL×3)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析純化以得到呈褐色固體狀之5-溴-6-甲氧基吡啶-3,4-二胺(4.0g，79%產率)，該產物應儘快在下一步驟中使用。LC-MS(ESI)：m/z 218,220[M+H]+
步驟D：(4-胺基-5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)甘胺酸乙酯
在0℃下向5-溴-6-甲氧基吡啶-3,4-二胺(3.6g，16.4mmol，1.0當量)及TEA(2.5mL，18.0mmol，1.1當量)於無水甲苯(30mL)中之混合物中逐滴添加2-溴乙酸乙酯(3.0g，18.0mmol，1.1當量)。 在添加之後，反應混合物升溫至室溫且攪拌另外4小時。反應隨後藉由添加NH4Cl(飽和水溶液)(20mL)淬滅，所得混合物用EtOAc(30mL×3)萃取，合併之有機層經Na2SO4脫水且隨後在減壓下濃縮以得到粗混合物(5.2g，粗油狀物)，該粗混合物未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟E：8-溴-7-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪-2(1H)-酮
甲苯(20mL)中含有粗製(4-胺基-5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)甘胺酸乙酯(5.2g)及DBU(2.74g，18.0mmol，1.1當量)之混合物經回流14小時。所得混合物在減壓下濃縮且藉由矽膠急驟管柱層析純化以得到呈 灰白色固體狀之8-溴-7-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪-2(1H)-酮(2.1g，兩步驟總體50%產率)。LC-MS(ESI)：m/z 256,258[M+H]+。
步驟F：8-溴-2-氯-7-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪
向8-溴-7-甲氧基-1H,2H-吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-酮(1.5g，5.85mmol，1.0當量)於甲苯/DCE(40mL，1/1，v/v)中之溶液中添加POCl3(2.70g，17.6mmol，3.0當量)，且反應混合物在90℃下攪拌15小時。反應混合物隨後在減壓下濃縮，殘餘物用冰水(50mL)稀釋，用Na2CO3(飽和水溶液)鹼化至pH=7至8，且用EtOAc(50mL×3)萃取。 經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4脫水，在減壓下濃縮，且藉由矽膠急驟管柱層析純化以得到呈淡黃色油狀之8-溴-2-氯-7-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪(1g，3.64mmol，62%)。LC-MS(ESI)：m/z 274,276[M+H]+。
步驟G：8-溴-2-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-醇
向8-溴-2-氯-7-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪(1g，3.64mmol，1.0當量)於DCE(15mL)中之溶液中添加無水AlCl3(0.73g，5.46mmol，1.5當量)，且反應混合物在70℃下攪拌2小時。反應混合物冷卻至0℃，用冰水(50mL)淬滅，且用EtOAc(50mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4脫水，在減壓下濃縮，且殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析純化以得到呈淡黃色固體狀之8-溴-2-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-醇(700mg，74%產率)。LC-MS(ESI)：m/z 260,262[M+H]+。
步驟H：8-溴-2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-醇
向8-溴-2-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-醇(390mg，1.5mmol，1.0當量)於2,2-二氟乙-1-醇(5mL)中之溶液中添加Cs2CO3(978mg，3.0 mmol，2.0當量)，且反應混合物在90℃下攪拌3小時。反應混合物冷卻至0℃，用冰水(30mL)淬滅，用稀釋HCl(1N，水溶液)調節成pH=6，且用DCM(50mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4脫水，在減壓下濃縮，且殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析純化以得到呈淡黃色固體狀之8-溴-2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-醇(30mg，7%)。LC-MS(ESI)：m/z 306,308[M+H]+。
步驟I：8-溴-2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-7(6H)-酮
8-溴-2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-醇(30mg，0.1mmol)、(2-甲基-2H-吲唑-5-基)
Figure 108111265-A0305-02-0260-558
酸(35mg，0.2mmol)、Cu(OAc)2(29mg，0.15mmol，1.5當量)、吡啶(24μL，0.3mmol，0.3當量)及TEA(42μL，0.3mmol，0.3當量)於DCM(0.5mL)中之混合物在O2氛圍下在40℃下攪拌15小時。反應混合物用H2O(5mL)稀釋且用DCM(5mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(5mL)洗滌，經Na2SO4脫水，且殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析純化以得到呈黃色固體狀之8-溴-2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-7(6H)-酮(20mg，46%)。LC-MS(ESI)：m/z 436,438[M+H]+。
步驟J：2-(2,2-二氟乙氧基)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-7(6H)-酮
8-溴-2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-7(6H)-酮(20mg，0.046mmol，1.0當量)、(4-(二氟甲氧基)苯基)
Figure 108111265-A0305-02-0260-559
酸(17mg，0.092mmol，2.0當量)、Pd(dppf)Cl2(6.8mg，0.009mmol，0.2當量)及Cs2CO3(50mg，0.138mmol，3.0當量)於二噁烷/H2O 混合物(0.5mL，9/1，v/v)中之混合物在100℃下在N2氛圍下攪拌15小時。反應混合物在減壓下濃縮，且殘餘物藉由RP製備型HPLC純化以得到2-(2,2-二氟乙氧基)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-7(6H)-酮(139-A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.85(s,1H),8.51(s,1H),8.26(s,1H),7.93(d,J=1.2Hz,1H),7.73-7.67(m,3H),7.35(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),7.29(t,JHF=74.2Hz,1H),7.18(d,J=8.8Hz,2H),6.41(tt,JHF=54.2Hz,J=3.2Hz,1H),4.57(td,JHF=14.8Hz,J=3.2Hz,2H),4.23(s,3H).LC-MS(ESI)：m/z 500[M+H]+。
上文所闡述之通用程序VII之程序用於藉由使用適當起始物質合成以下化合物：
Figure 108111265-A0305-02-0261-402
Figure 108111265-A0305-02-0262-403
Figure 108111265-A0305-02-0263-404
Figure 108111265-A0305-02-0264-540
實例275：生物化學檢定
Mat2A蛋白質使用選殖至pFASTBAC1載體(Invitrogen，Carlsbad，CA)中之Bac至Bac系統藉由SF9感染細胞中之重組桿狀病毒表現。重組MAT2A使用HP Ni瓊脂糖凝膠管柱層析自150g感染細胞之細胞裂解物分離。重組MAT2A均二聚體用250及500mM咪唑溶離，且含有MAT2A之溶離份藉由十二烷基硫酸鈉聚丙烯醯胺凝膠電泳識別且合併。
對於測定化合物抗MAT2A均二聚體之抑制效力而言，將蛋白質在檢定緩衝液(50mM Tris，pH 8.0，50mM KCl，15mM MgCl2，0.3mM EDTA，0.005%[w/v]牛血清白蛋白[BSA])中稀釋至4μg/mL。測試化合物在100%二甲亞碸(DMSO)中以50×所需最終濃度製備。將1μL體積的化合物稀釋液添加至40μL酶稀釋液中，且使混合物在25℃下平衡60分鐘。酶檢定藉由添加10μL基質混合物(500μM ATP，pH 7.0，400μML-甲硫胺酸於1×檢定緩衝液中)起始，且混合物在25℃下再培育60分鐘。使反應中斷，且利用酶以化學計量藉由產生S-腺苷甲硫胺酸(SAM)所釋放的經釋放磷酸酯使用PiColorLock Gold套組(Innova Biosciences，UK)來量測。絕對產物量藉由與pH 8.0的磷酸鉀緩衝液之標準曲線進行比較來測定。
本文中所揭示之特定化合物在前述檢定中測試，且根據以 下評分測定該等特定化合物以IC50抑制MAT2A：(A)小於100nM，(B)在100nM與1μM之間，且(C)在1μM與10μM之間，如下文表4中展示。
實例276細胞靶接合檢定(SAM)
細胞中之MAT2A活性的量測藉由對其酶活性產物SAM的豐度直接定量來進行。癌細胞用候選MAT2A抑制劑處理持續適合的培育期，且細胞隨後使用淬滅任何其他酶活性之試劑溶解。收集包括SAM之可溶代謝物，且SAM自身直接地自裂解物使用定量LC-MS/MS來量測。
典型檢定使用HCT116人類結腸癌細胞株(可購自Horizon Discovery)進行，該細胞株經基因工程改造以使MTAP基因缺失。因為確定了MTAP基因之損失預測對MAT2A抑制劑的敏感性，所以利用此細胞株。細胞以適當細胞密度接種在96孔盤中。在24小時之後，細胞隨後用候選MAT2A抑制劑處理。在添加至細胞之前，化合物首先在100% DMSO中連續稀釋，通常地作為以具有包括僅DMSO對照的10個劑量點之500×頂部劑量開始之3倍連續稀釋。化合物隨後藉由將含5μl化合物之DMSO添加至495μl細胞培養基中來轉移至細胞培養基中的工作儲備液培養盤。此工作儲備液隨後經由另一5倍稀釋藉由將25μl工作儲備液添加至培養基中之100μl細胞中而添加至細胞。在化合物添加之後，細胞在37℃/5% CO2下培育72小時。
為了在化合物處理之後對SAM含量進行定量，將細胞在碳酸銨緩衝液(75mM，在pH 7.4下)中溫和地洗滌一次，置放於乾冰上，且用代謝物萃取緩衝液(80%低溫甲醇及20%水(v/v)，其中具有200ng/mL氘化d3-SAM之處於1M最終濃度的乙酸作為內部對照)溶解。在4℃下以3,200rpm離心30分鐘之後，上清液經收集且儲存於-80℃下直至藉由液相 層析以及串聯質譜分析(LC-MS/MS)分析為止。LC-MS/MS分析使用以正離子噴霧模式操作且配備有Waters UPLC Acquity(Waters，Milford，MA，USA)BEH醯胺管柱之API6500質譜儀(Sciex，Framingham，MA，USA)進行。分別使用m/z 399.2→250.1及402.2→250.1之質量躍遷對獲得SAM及d3-SAM標準的多反應監測資料。在典型LC-MS/MS分析中，25%移動相A(呈5：95(v/v)之乙腈及水以及1%甲酸及10mM乙酸銨)及75%移動相B(呈95：5(v/v)的乙腈及水以及1%甲酸及10mM乙酸銨)之初始流動速率為0.5ml/min，在75%至35%移動相B、25%至65%移動相A的情況下為0.2至0.5分鐘，在65%移動相A及35%移動相B的情況下為0.5min，在35%至75%移動相B、65%至25%移動相A之情況下為1.0至1.1分鐘，在1.5分鐘總運行時間之情況下在25%移動相A及75%移動相B的情況下為1.1min。
本文中所揭示之特定化合物在前述檢定中測試，且根據以下評分確定該等特定化合物以IC50抑制SAM：(A)小於100nM(>60%最大抑制)，(B)在100nM與1μM之間(>60%最大抑制)，且(NT)未測試，如下文表4中展示。
實例277：抑制細胞增殖之檢定
測試化合物對癌細胞生長之影響藉由用化合物處理癌症細胞4天且隨後使用基於ATP之細胞增殖讀數(Cell Titer Glo，Promega Corporation)量測增殖來評定。
在典型檢定中，僅在MTAP缺失狀態中變化之同基因對HCT116人類結腸癌細胞株(HCT116MTAP+/+及HCT116 MTAP-/-)以適當細胞密度接種於96孔培養盤中。在24小時之後，細胞隨後用候選MAT2A 抑制劑處理。在添加至細胞之前，化合物首先在100% DMSO中連續稀釋，通常地作為以具有包括僅DMSO對照的10個劑量點之500×頂部劑量開始之3倍連續稀釋。化合物隨後藉由將含5μl化合物之DMSO添加至495μl細胞培養基中來轉移至細胞培養基中的工作儲備液培養盤。此工作儲備液隨後經由另一5倍稀釋藉由將25μl工作儲備液添加至培養基中之100μl細胞中而添加至細胞。在化合物添加之後，細胞在37℃/5% CO2下培育4天。
為了量測細胞增殖抑制，使細胞平衡至室溫30分鐘，且隨後用125μl Cell Titer Glo試劑處理。培養盤隨後覆蓋有鋁箔且搖晃15分鐘以確保徹底混合且完全細胞裂解。發光信號隨後使用基於培養盤之光度計Veritas版本1.9.2使用ATP標準曲線來量測以確認每次運行的檢定再現性。此發光量測藉由自各資料點減去自空白(無細胞)孔所量測之ATP發光信號且除以在針對空白孔中之信號調整的0.2% DMSO對照孔中所量測之ATP發光信號來轉化成增殖指數。化合物活性隨後表示為相對於培養盤內DMSO對照組針對以莫耳(M)為單位之化合物濃度log10的增殖百分比變化。
本文中所揭示之特定化合物在前述檢定中測試，且根據以下評分確定該等特定化合物以IC50抑制細胞增殖：(A)小於100nM(對於MTAP -/-而言>30%最大抑制；對於MTAP +/+而言>10%最大抑制)，(B)在100nM與10μM之間(對於MTAP -/-而言>30%最大抑制；對於MTAP +/+而言>10%最大抑制)，(C)大於10μM，且(NT)未測試，如下表4中展示。
表4
Figure 108111265-A0305-02-0268-406
Figure 108111265-A0305-02-0269-407
Figure 108111265-A0305-02-0270-543
Figure 108111265-A0305-02-0271-542
Figure 108111265-A0305-02-0272-410
Figure 108111265-A0305-02-0273-411
如下表5中所闡述之額外化合物展現大於10μm之酶抑制 (實例275)或在最大濃度下展現小於50%抑制。
Figure 108111265-A0305-02-0273-412
Figure 108111265-A0305-02-0274-413
Figure 108111265-A0305-02-0275-414
Figure 108111265-A0305-02-0276-416
Figure 108111265-A0305-02-0277-417
Figure 108111265-A0305-02-0278-418
Figure 108111265-A0305-02-0279-419
Figure 108111265-A0305-02-0002-798

Claims (51)

  1. 一種根據式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 108111265-A0305-02-0280-420
     其中X為N或CR6；L為O、S、NR或鍵；R為H或C1-C6-烷基；R1選自由以下組成之群：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C3-C6-碳環基、-(C1-C6-烷基)(C3-C6-碳環基)及-(C1-C6-烷基)(C3-C6-環烯基)，其中R1中之任何烷基為直鏈或分支鏈，且R1視情況經1至6個鹵基取代；或在L為NR時，則R及R1與L組合表示視情況經一或多個RA取代之3至6員雜環烷基(其中1至4個環成員獨立地選自N、O及S)；R2及R3獨立地選自由以下組成之群：C6-C10-芳基、5至10員雜芳基(其中1至4個雜芳基成員獨立地選自N、O及S)及3至14員雜環烷基(其中1至4個雜環烷基成員獨立地選自N、O及S)，其中R2及R3獨立地且視情況經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：RA、ORA、鹵基、-N=N-RA、NRARB、-(C1-C6-烷基)NRARB、-C(O)ORA、-C(O)NRARB、-OC(O)RA及-CN； R2a不存在或存在，且若存在，其與R2及其所附接之碳原子一起形成螺接稠合5至6員碳環基或雜環烷基(其中1至4個碳環基或雜環烷基成員獨立地選自N、O及S)，且各鍵
    Figure 108111265-A0305-02-0281-549
    (a)表示單鍵且各鍵
    Figure 108111265-A0305-02-0281-550
    (b)表示雙鍵；其中該螺接稠合5至6員碳環基或雜環烷基視情況經一或多個RA取代；且若R2a不存在，則各鍵
    Figure 108111265-A0305-02-0281-556
    (a)表示雙鍵且各鍵
    Figure 108111265-A0305-02-0281-557
    (b)表示單鍵；R4、R5及R6獨立地選自由以下組成之群：RA、ORA、鹵基、NRARB、-(C1-C6-烷基)NRARB、-C(O)ORA、-C(O)NRARB及-OC(O)RA；RA及RB獨立地選自由以下組成之群：H、-CN、-羥基、側氧基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、NH2、-S(O)0-2-(C1-C6-烷基)、-S(O)0-2-(C6-C10-芳基)、-C(O)(C1-C6-烷基)、-C(O)(C3-C14-碳環基)、-C3-C14-碳環基、-(C1-C6-烷基)(C3-C14-碳環基)、C6-C10-芳基、3至14員雜環烷基及-(C1-C6-烷基)-(3至14員雜環烷基)(其中1至4個雜環烷基成員獨立地選自N、O及S)及5至10員雜芳基(其中1至4個雜芳基成員獨立地選自N、O及S)；其中RA及RB之各烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、碳環基、雜環烷基及雜芳基部分視情況經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：羥基、鹵基、-NR'2(其中各R'獨立地選自由以下組成之群：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C6-C10-芳基、3至14員雜環烷基及-(C1-C6-烷基)-(3至14員雜環烷基)(其中1至4個環成員獨立地選自N、O及S)及5至10員雜芳基(其中1至4個雜芳基成員獨立地 選自N、O及S))、-NHC(O)(OC1-C6-烷基)、-NO2、-CN、側氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6-烷基)、-C1-C6-烷基(C1-C6-烷氧基)、-C(O)NH2、C1-C6-烷基、-C(O)C1-C6-烷基、-OC1-C6-烷基、-Si(C1-C6-烷基)3、-S(O)0-2-(C1-C6-烷基)、C6-C10-芳基、-(C1-C6-烷基)(C6-C10-芳基)、3至14員雜環烷基及-(C1-C6-烷基)-(3至14員雜環)(其中1至4個雜環成員獨立地選自N、O及S)及-O(C6-C14-芳基)，其中RA及RB中之各烷基、烯基、芳基及雜環烷基視情況經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：羥基、-OC1-C6-烷基、鹵基、-NH2、-(C1-C6-烷基)NH2、-C(O)OH、CN及側氧基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a不存在；且各鍵
    Figure 108111265-A0305-02-0282-554
    (a)表示雙鍵且各鍵
    Figure 108111265-A0305-02-0282-555
    (b)表示單鍵。
  3. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有根據式(IA)之結構：
    Figure 108111265-A0305-02-0282-544
  4. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有根據式(IB)之結構：
    Figure 108111265-A0305-02-0283-546
  5. 一種根據式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 108111265-A0305-02-0283-423
     其中L為O、S、NR或鍵；R為H或C1-C6-烷基；R1選自由以下組成之群：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C3-C6-碳環基、-(C1-C6-烷基)(C3-C6-碳環基)及-(C1-C6-烷基)(C3-C6-環烯基)，其中R1中之任何烷基為直鏈或分支鏈，且R1視情況經1至6個鹵基取代；或在L為NR時，則R及R1與L組合表示視情況經一或多個RA取代之3至6員雜環烷基(其中1至4個環成員獨立地選自N、O及S)；R2及R3獨立地選自由以下組成之群：C6-C10-芳基、5至10員雜芳基(其中1至4個雜芳基成員獨立地選自N、O及S)及3至14員雜環烷基(其中1至4個雜環烷基成員獨立地選自N、O及S)，其中R2及R3獨立地且視情況經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：RA、ORA、鹵基、-N=N-RA、NRARB、-(C1-C6-烷基)NRARB、-C(O)ORA、-C(O)NRARB、-OC(O)RA及-CN； R4及R6獨立地選自由以下組成之群：RA、ORA、鹵基、NRARB、-(C1-C6-烷基)NRARB、-C(O)ORA、-C(O)NRARB及-OC(O)RA；RA及RB獨立地選自由以下組成之群：H、-CN、-羥基、側氧基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、NH2、-S(O)0-2-(C1-C6-烷基)、-S(O)0-2-(C6-C10-芳基)、-C(O)(C1-C6-烷基)、-C(O)(C3-C14-碳環基)、-C3-C14-碳環基、-(C1-C6-烷基)(C3-C14-碳環基)、C6-C10-芳基、3至14員雜環烷基及-(C1-C6-烷基)-(3至14員雜環烷基)(其中1至4個雜環烷基成員獨立地選自N、O及S)及5至10員雜芳基(其中1至4個雜芳基成員獨立地選自N、O及S)；其中RA及RB之各烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、碳環基、雜環烷基及雜芳基部分視情況經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：羥基、鹵基、-NR'2(其中各R'獨立地選自由以下組成之群：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C6-C10-芳基、3至14員雜環烷基及-(C1-C6-烷基)-(3至14員雜環烷基)(其中1至4個環成員獨立地選自N、O及S)及5至10員雜芳基(其中1至4個雜芳基成員獨立地選自N、O及S))、-NHC(O)(OC1-C6-烷基)、-NO2、-CN、側氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6-烷基)、-C1-C6-烷基(C1-C6-烷氧基)、-C(O)NH2、C1-C6-烷基、-C(O)C1-C6-烷基、-OC1-C6-烷基、-Si(C1-C6-烷基)3、-S(O)0-2-(C1-C6-烷基)、C6-C10-芳基、-(C1-C6-烷基)(C6-C10-芳基)、3至14員雜環烷基及-(C1-C6-烷基)-(3至14員雜環)(其中1至4個雜環成員獨立地選自N、O及S)及-O(C6-C14-芳基)，其中RA及RB中之各烷基、烯基、芳基及雜環烷基視情況經選 自由以下組成之群的一或多個取代基取代：羥基、-OC1-C6-烷基、鹵基、-NH2、-(C1-C6-烷基)NH2、-C(O)OH、CN及側氧基。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4、R5及R6(若存在)中之各者獨立地選自由以下組成之群：H、C1-C6-烷基及C1-C6-烷氧基。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4、R5及R6(若存在)中之至少一者為H。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為H。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為H。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為H。
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4、R5及R6(若存在)中之各者為H。
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為C6-C10-芳基或5至10員雜芳基。
  13. 如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為C6-C10-芳基。
  14. 如請求項13之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為苯基。
  15. 如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為5至10員雜芳基，並且其中1個環成員為N。
  16. 如請求項15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為吡啶基。
  17. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為3至14員雜環烷基或5至10員雜芳基。
  18. 如請求項17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3選自由以下組成之群：苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、吡啶基、吡啶酮基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、喹喏啉基、喹啉基、喹唑啉基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、
    Figure 108111265-A0305-02-0286-553
    啉基、異噁唑基、吡唑基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基及四氫苯并二氧雜環己烯基(tetrahydrobenzodioxinyl)。
  19. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為C6-C10-芳基。
  20. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為O或NR。
  21. 如請求項20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為C1-C6-烷基或C3-C6-碳環基。
  22. 如請求項20或21之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為視情況經1至3個F取代的C1-C3-烷基。
  23. 如請求項2至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為O或NR且R為H；R1為視情況經1至3個F取代之C1-C3-烷基；R2為3至14員雜環烷基或5至10員雜芳基(其中1個雜環烷基或雜芳基成員為N)或C6-C10-芳基；R3為3至14員雜環烷基或5至10員雜芳基，其中1至3個雜環烷基或雜芳基成員獨立地選自N、O及S；且R4、R5及R6(若存在)中之各者為H。
  24. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為NR。
  25. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a存在，且其與R2及其所附接之碳原子一起形成螺接稠合5至6員碳環基或雜環烷基(其中1至4個雜環烷基成員獨立地選自N、O及S)，且各鍵
    Figure 108111265-A0305-02-0287-551
    (a)表示單鍵且各鍵
    Figure 108111265-A0305-02-0287-552
    (b)表示雙鍵；且 其中該螺接稠合5至6員碳環基或雜環烷基視情況經一或多個RA取代。
  26. 如請求項25之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a、R2及其所附接之碳原子形成螺接稠合5員雜環烷基，其中1個雜環烷基成員為N。
  27. 如請求項25之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a、R2及其所附接之碳原子一起形成螺接稠合6員雜環烷基，其中1個雜環烷基成員為N。
  28. 如請求項25之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a、R2及其所附接之碳原子一起形成螺接稠合6員碳環基。
  29. 如請求項24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為N。
  30. 如請求項24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4及R5中之各者獨立地選自由以下組成之群：H、C1-C6-烷基及C1-C6-烷氧基。
  31. 如請求項24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4及R5中之各者為H。
  32. 如請求項24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為5至10員雜芳基，其中2個雜芳基成員獨立地選自N、O及S。
  33. 如請求項24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為C6-C10-芳基。
  34. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自下表：
    Figure 108111265-A0305-02-0289-425
    Figure 108111265-A0305-02-0290-426
    Figure 108111265-A0305-02-0291-427
     。
  35. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自下表：
    Figure 108111265-A0305-02-0291-428
    Figure 108111265-A0305-02-0292-429
    Figure 108111265-A0305-02-0293-430
    Figure 108111265-A0305-02-0294-431
    Figure 108111265-A0305-02-0295-432
    Figure 108111265-A0305-02-0296-433
    Figure 108111265-A0305-02-0297-434
    Figure 108111265-A0305-02-0298-435
    Figure 108111265-A0305-02-0299-436
    Figure 108111265-A0305-02-0300-437
  36. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自下表：
    Figure 108111265-A0305-02-0300-439
    Figure 108111265-A0305-02-0301-440
    Figure 108111265-A0305-02-0302-441
    Figure 108111265-A0305-02-0303-442
    Figure 108111265-A0305-02-0304-547
    Figure 108111265-A0305-02-0305-444
    Figure 108111265-A0305-02-0306-445
    Figure 108111265-A0305-02-0307-446
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  37. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自下表：
    Figure 108111265-A0305-02-0308-548
    Figure 108111265-A0305-02-0309-448
    Figure 108111265-A0305-02-0310-449
    Figure 108111265-A0305-02-0311-450
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  38. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自下表：
    Figure 108111265-A0305-02-0312-451
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  39. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係：
    Figure 108111265-A0305-02-0313-452
  40. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
  41. 一種抑制細胞中之S-腺苷甲硫胺酸(SAM)合成的活體外方法，該方法包含將有效量之如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽引入至該細胞中。
  42. 一種如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受鹽的用途，其用於製備供用於抑制S-腺苷甲硫胺酸(SAM)在個體內合成之藥物。
  43. 一種如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受鹽的用途，其用於製備供用於治療癌症之藥物。
  44. 如請求項43之用途，其中該癌症為MTAP缺失型癌症。
  45. 如請求項43或44之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：間皮瘤、神經母細胞瘤、直腸癌、結腸癌、家族性腺瘤、多發性息肉癌、遺傳性非多發性息肉結腸直腸癌、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、髓質甲狀腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、腎癌、腎實質癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、絨毛膜癌、胰臟癌、前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌、乳癌、泌尿癌、黑色素瘤、腦瘤、淋巴瘤、頭頸癌、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、肝細胞癌、膽囊癌、支氣管癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多發性骨髓瘤、基底細胞癌、畸胎瘤、視網膜母細胞瘤、脈絡膜黑色素瘤、精原細胞瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)及漿細胞瘤。
  46. 如請求項43或44之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：B細胞急性淋巴球性白血病(B-ALL)、間皮瘤、淋巴瘤、胰臟癌、肺癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、腦癌、頭頸癌、黑色素瘤及乳癌。
  47. 如請求項46之用途，其中該肺癌係選自由以下組成之群：非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌及肺鱗狀細胞癌。
  48. 如請求項46之用途，其中該腦癌為選自由以下組成之群的腦瘤：神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤、腦膜瘤、神經管胚細胞瘤、周圍神經外胚層腫瘤及顱咽管瘤。
  49. 如請求項46之用途，其中該乳癌為三陰性乳癌(TNBC)。
  50. 如請求項46之用途，其中該癌症為選自由以下組成之群的淋巴瘤：套細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、彌漫性大B細胞淋巴瘤及成人T細胞白血病/淋巴瘤。
  51. 一種如請求項1至39中任一項之化合物或其鹽在製備供用於治療癌症之藥物中的用途，其中該癌症藉由以下表徵：與甲硫基腺苷磷酸化酶(MTAP)基因或蛋白存在及/或完全起作用的癌症相比，該MTAP基因表現減少或不存在，該MTAP基因不存在，或MTAP蛋白質功能降低。
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