TW202342024A - 甲硫胺酸腺苷轉移酶抑制劑、其藥物組合物及應用 - Google Patents

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Abstract

本申請提供了一種甲硫胺酸腺苷轉移酶抑制劑、包含其的藥物組合物及應用。本申請的化合物具有優異的MAT2a酶抑制活性，同時對癌症細胞的生長具有優異的抑制作用，因此本申請的化合物可在MAT2a相關的癌症或腫瘤疾病中具有優異的治療效果。

Description

甲硫胺酸腺苷轉移酶抑制劑、其藥物組合物及應用
本申請涉及醫藥化學領域，具體涉及一種甲硫胺酸腺苷轉移酶抑制劑、包含其的藥物組合物及在製藥領域的應用。
腫瘤抑制基因的功能缺失突變非常普遍，但卻很少有根據腫瘤抑制基因缺失突變來實現選擇性靶向的療法，這很容易理解，即缺失的蛋白很難被直接抑制來獲得療效。由同型合子缺失而失活的抑癌基因的靶向治療尤為困難，因為缺乏殘留蛋白，使得直接活化、穩定或修復抑癌基因的治療策略失效。
甲硫胺酸腺苷轉移酶（MAT）也稱為S-腺苷甲硫胺酸合成酶，是催化甲硫胺酸和ATP合成S-腺苷甲硫胺酸（SAM或AdoMet）的細胞酶，被認為是甲硫胺酸循環的速率決定步驟。SAM是多胺生物合成中的丙胺基供體，並且是用於DNA甲基化的主要甲基供體，其參與基因轉錄和細胞增殖以及次級代謝產物的生成。MAT基因可以分為MAT1A基因與MAT2A基因，編碼唯一能催化合成SAM的酶——MAT。MAT有三種同功酶，分別是MAT I、MAT III和MAT Ⅱ，前兩種是MAT1A基因編碼的產物，後一種是MAT2A基因編碼的產物。MAT1A基因主要在成人肝臟中表達，而MAT2A基因在除肝臟外的人體組織中廣泛表達。越來越多的研究發現，MAT2a蛋白在其他癌症組織或細胞中也存在高表達，如乳腺癌、腸癌、白血病及淋巴瘤等，而MAT2A基因的靜默導致相應癌細胞死亡，表明MAT2a蛋白具有作為治療靶點的潛力。
甲基硫腺苷磷酸化酶（Methylthioadenosine phosphorylase，MTAP）是一種在所有正常組織均有表達的酶，它催化甲基硫腺苷（Methylthioadenosine，MTA）轉化為腺嘌呤和5-甲基硫核糖-1-磷酸。許多惡性腫瘤細胞系缺乏MTAP活性，同時，在神經膠質瘤、黑色素瘤、胰腺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、星狀細胞瘤、骨肉瘤、頭部和頸部癌症、黏液樣軟骨肉瘤、卵巢癌、子宮內膜癌、乳腺癌、軟組織肉瘤及非何杰金氏淋巴瘤等大量原發病灶中也檢測到了MTAP失去活性。當MTAP缺失時，細胞中MTA將累積到約100 μM，並且細胞會開始排出MTA。MTA的異常積累導致了蛋白精胺酸甲基轉移酶-5（Protein Arginine Methyltransferase 5，PRMT5）的脆弱性。由於PRMT5利用SAM作為甲基供體受質，因此抑制MAT2a活性降低了細胞內SAM的濃度，從而使MTAP缺失細胞中的PRMT5甲基化活性選擇性降低，低於生長所需的閾值水平。因此抑制MAT2a活性可通過抑制PRMT5活性在MTAP缺失的細胞中產生聯合殺傷力，可為多種癌症提供治療益處。
本申請的目的之一是提供一種具有MAT2a抑制活性的化合物。
具體的，本申請提供下式Ⅰ結構所示的化合物，其藥學上可接受的鹽、水合物、異構物、前驅物及混合物： 式I
其中，R 1、R 2各自獨立地選自H、-OH、-OR 3、-CN、-NR 4R 5、3至6員脂雜環基、 、 、 、 、 、 ；
R 3選自-CH 3、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2NH 2；
R 4、R 5各自獨立地選自H、C 1-C 3烷基、環烷基、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2NH 2。
在某些具體的實施方式中，本申請的上述式Ⅰ結構所示的化合物不為 。
在某些具體的實施方式中，本申請所述R 1、R 2各自獨立地選自H、-OH、-OR 3、-CN、-NR 4R 5、3至6員脂雜環基、 、 、 、 、 、 ，且R 1和R 2不同時為H。
在某些具體的實施方式中，本申請所述R 1選自H、-OH、-OR 3、-CN、-NR 4R 5、3至6員脂雜環基、 、 、 、 、 、 ，且所述R 2選自-OH、-OR 3、-CN、-NR 4R 5、3至6員脂雜環基、 、 、 、 、 、 ；或者本申請所述R 1選自-OH、-OR 3、-CN、-NR 4R 5、3至6員脂雜環基、 、 、 、 、 、 ，且所述R 2選自H、-OH、-OR 3、-CN、-NR 4R 5、3至6員脂雜環基、 、 、 、 、 、 。
在某些具體的實施方式中，本申請所述R 1、R 2各自獨立地選自H、-OH、-OCH 3、-OCH 2CH 2OH、-OCH 2CH 2NH 2、-CN、-NH 2、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、-NHCH 2CH 2CH 3、-N(CH 3) 2、-N(CH 2CH 3) 2、-N(CH 2CH 2CH 3) 2、-NH-(C 3-C 6環烷基)、-NHCH 2CH 2OH、-NHCH 2CH 2NH 2、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
在某些具體的實施方式中，本申請所述R 1選自H、-OH、-OR 3或-CN，且所述R 2選自-OH、-OR 3或-CN；或者本申請所述R 1選自-OH、-OR 3或-CN，且所述R 2選自H、-OH、-OR 3或-CN。
在某些具體的實施方式中，本申請所述R 1選自H、-OH、-OCH 3、-OCH 2CH 2OH、-OCH 2CH 2NH 2或-CN，且所述R 2選自-OH、-OCH 3、-OCH 2CH 2OH、-OCH 2CH 2NH 2或-CN；或者本申請所述R 1選自-OH、-OCH 3、-OCH 2CH 2OH、-OCH 2CH 2NH 2或-CN，且所述R 2選自H、-OH、-OCH 3、-OCH 2CH 2OH、-OCH 2CH 2NH 2或-CN。
在某些具體的實施方式中，本申請所述R 1選自H、-OH、-OCH 2CH 2OH或-CN，且所述R 2選自-OH、-OCH 2CH 2OH或-CN；或者本申請所述R 1選自-OH、-OCH 2CH 2OH或-CN，且所述R 2選自H、-OH、-OCH 2CH 2OH或-CN。
在某些具體的實施方式中，本申請提供如下式II、式III、式IIa、式IIIa、式IV、式V、式VI結構所示的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、異構物、前驅物及混合物： 、 、 、 、 、 、 。
本申請的另一目的是提供前述化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、異構物、前驅物或混合物用於製備治療MAT2a相關疾病的藥物的用途。或者，本申請提供用於治療MAT2a相關疾病的前述化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、異構物、前驅物或混合物。或者，本申請提供一種治療MAT2a相關疾病的方法，包括向有需要的受試者給予前述化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、異構物、前驅物或混合物。
本申請的另一目的是提供一種藥物組合物，其中含有治療有效劑量的前述任意一個或多個本申請的化合物，或包含前述本申請化合物的藥學上可接受的鹽、水合物、異構物、前驅物或混合物，以及藥學上可接受的載體。或者，本申請的前述化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、異構物、前驅物或混合物以藥物組合物的形式存在。
本申請進一步提供上述藥物組合物用於製備治療MAT2a相關疾病的藥物的用途。或者，本申請提供用於治療MAT2a相關疾病的上述藥物組合物。或者，本申請提供一種治療MAT2a相關疾病的方法，包括向有需要的受試者給予上述藥物組合物。
本申請中所述MAT2a相關疾病為癌症或腫瘤，進一步，所述癌症或腫瘤包括神經母細胞瘤、腸癌（如直腸癌、結腸癌、家族性腺瘤性息肉病癌和遺傳性非息肉病結腸直腸癌）、食道癌、唇癌、喉癌、鼻咽癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲狀腺髓質癌、乳突甲狀腺癌、腎癌、腎實質癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、絨毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、睪丸癌、乳腺癌、泌尿系統癌、黑色素瘤、腦腫瘤（如膠質母細胞瘤、星狀細胞瘤、腦膜瘤、髓母細胞瘤和周邊神經外胚層母細胞瘤）、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非何杰金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma)、勃氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、急性淋巴球白血病(ALL)、慢性淋巴球白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、成年型T細胞白血病、肝細胞癌、膽囊癌、支氣管癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多發性骨髓瘤、基底細胞瘤、畸胎瘤、視網膜母細胞瘤、脈絡膜黑色素瘤、精原細胞瘤、橫紋肌肉瘤、顱咽管瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肉瘤、纖維肉瘤、伊文氏肉瘤(Ewing sarcoma)和漿細胞瘤。在一個實施方案中，癌症是肺癌、非小細胞肺癌(NSLC)、支氣管肺泡細胞肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、結腸癌、乳腺癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、間皮瘤、肝細胞癌、膽道癌、慢性或急性白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤、中樞神經系統(CNS)腫瘤、脊柱腫瘤、腦幹神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、星狀細胞瘤、神經鞘瘤、室管膜瘤、髓母細胞瘤、腦膜瘤、鱗狀細胞癌、腦下垂體瘤，包括任何上述癌症的難治性形式，或一種或多種上述癌症的組合。
本申請的另一目的是提供一種治療癌症或腫瘤疾病的方法，包括給予所需要的患者一種或多種前述的藥物組合物或式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、異構物、前驅物或混合物。
術語定義
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
這裡所採用的術語“藥學上可接受的”是指適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本申請化合物的鹽，由本申請發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本申請的化合物中含有相對酸性的官能基時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。當本申請的化合物中含有相對鹼性的官能基時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。
本申請的化合物可以存在特定的互變異構物。除非另有說明，術語“互變異構物”是指在室溫下，不同官能基異構物處於動態平衡，並能很快的相互轉化。若互變異構物是可能的（如在溶液中），則可以達到互變異構物的化學平衡。例如，質子互變異構物（proton tautomer）（也稱質子轉移互變異構物（prototropic tautomer））包括通過質子遷移來進行的互相轉化，如酮-烯醇異構互變和亞胺-烯胺異構互變。價鍵異構物（valence tautomer）包括一些成鍵電子的重組來進行的相互轉化。本申請中代表性的互變異構物示例如：式II與式IIa結構所示化合物互為互變異構物，式III與式IIIa結構所示化合物互爲互變異構物。
本文中的術語“異構物”可包括互變異構物、幾何異構物、立體異構物和阻轉異構物。
本申請的化合物可以存在特定的幾何或立體異構物或阻轉異構物形式。本文中的術語“立體異構物”是指由於分子中的原子在空間上排列方式不同所產生的異構物。本申請設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構物、(-)-和(+)-對掌異構物、(R)-和(S)- 對掌異構物、非對掌異構物、(D)-異構物、(L)-異構物，及其外消旋混合物和其他混合物，所有這些異構物或其混合物都屬本申請的範圍之內。
“烷基”是指直鏈或含支鏈的飽和脂族烴基，例如：C1-C3烷基是指含有1到3個（包括1個、2個或3個）碳原子的飽和脂肪族烴基，包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基等及他們的各種異構物。
“環烷基”是指飽和或部分不飽和的單環或多環環狀烴取代基。例如，“C3-C6環烷基”指包含3至6（例如3個、4個、5個或6個）個碳原子的環烷基，典型的C3-C6環烷基包括但不限於：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基等。
“脂雜環基”可以指飽和的單環烴取代基，其中一個或多個環原子被選自N、O、S的雜原子取代，其餘環原子為碳，或者該術語還可包括不飽和脂雜環基。例如，“3-6員脂雜環”可以是指包含3-6個環原子的飽和環狀烴取代基，其中一個或多個環原子被選自N、O、S的雜原子取代，其餘環原子為碳。具體的示例包括但不限於：氧雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、𠰌啉基等。
本申請中的縮寫均為本領域具有通常知識者已知的，除另有說明外，均代表本領域所通知的含義。例如：DMF是指N,N-二甲基甲醯胺；THF是指四氫呋喃；Me是指甲基。
除非另有說明，本文使用的術語“包含、包括和含有（comprise、comprises和comprising）”或其等同物（contain、contains、containing、include、includes、including）為開放式表述，意味著除所列出的要素、組分和步驟外，還可涵蓋其它未指明的要素、組分和步驟。
除非另有說明，本文所使用的表示成分的量、測量值或反應條件的所有數字應理解為在所有情況下均由術語“約”修飾。當與百分比相連時，術語“約”可以表示例如±1%、優選±0.5%、更優選±0.1%。
除非上下文另有明確指示，本文中的單數術語涵蓋複數的指示對象，反之亦然。類似地，除非上下文另有明確指示，本文中的詞語“或”意在包括“和”。
試驗證明，本申請化合物可具有優異的MAT2a酶抑制活性，可對癌症細胞的生長具有優異的抑制作用，通過MTAP缺失（即MTAP-/-）和野生型細胞實驗對比結果發現，本申請化合物（尤其是式IV化合物）可對MTAP缺失的癌細胞具有高度選擇活性。同時，本申請化合物在肝臟中代謝穩定性優異，生物利用度高，安全性好，溶解性好，具有極佳的成藥性，因此本申請化合物將在MAT2a相關的癌症或腫瘤疾病中具有優異的應用前景。
下面通過舉例說明本申請的化合物和中間體的合成方法，下述舉例僅作為本申請的示例，而不應作爲對本申請範圍的限制。除特殊說明外，本申請中所涉及的原料和試劑均可通過商業化管道獲得，具體管道來源並不影響本申請技術方案的實施。
製備例 1 ： 2-((4-氯苯基) 胺基 )-3- 氰基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶的製備
將2-氯-3-氰基-6-(三氟甲基)吡啶(1.0 g)溶於1,4-二氧𠮿(10 mL)，加入4-氯苯胺(1.0 g)，120 ℃下由微波引發反應12小時，LCMS顯示大部分原料反應完全。將反應體系加入乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉調節至弱鹼性，分液，水相再用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得粗產物經矽膠柱層析純化，得標題化合物1.0 g。
MS (ESI) m/z (M+H) += 298.1.
實施例 1 ： 4- 胺基 -1-(4-氯苯基)-3-(3- 羥基喹㗁啉 -6- 基 )-7-( 三氟甲基 )-1,8- 㖠啶 -2(1 H)- 酮的製備
步驟1：4-胺基-3-硝基苯乙酸的製備
將4-氟-3-硝基苯乙酸(1 g)溶於25%氨水(20 mL)中，升溫至回流攪拌過夜。LCMS監測原料消失後，將反應體系減壓濃縮，殘留物經逆相層析純化目標化合物800 mg。
MS (ESI) m/z (M+H) += 197.1.
步驟2：2-乙氧基-2-側氧乙基-2-(4-((2-乙氧基-2-側氧乙基)胺基)-3-硝基苯基)乙酸酯的製備
將4-胺基-3-硝基苯乙酸(800 mg)加入到溴乙酸乙酯(8 mL)中，再加入碳酸鉀(0.8 g)，升溫至140℃攪拌反應過夜。LCMS監測原料大部分消失後，加水淬滅反應，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化得到目標化合物950 mg。
MS (ESI) m/z (M+H) += 369.1.
步驟3：2-乙氧基-2-側氧乙基-2-(3-側氧-1,2,3,4-四氫喹㗁啉-6-基)乙酸酯的製備
將2-乙氧基-2-側氧乙基-2-(4-((2-乙氧基-2-側氧乙基)胺基)-3-硝基苯基)乙酸酯(950 mg)溶於四氫呋喃(30 mL)中，再加入10%鈀碳(0.2 g)，氫氣置換三次，室溫攪拌反應4小時，過濾，再將濾液升溫至60℃攪拌反應1小時，LCMS監測原料消失，減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化得到目標化合物680 mg。
MS (ESI) m/z (M+H) += 293.1.
步驟4：2-乙氧基-2-側氧乙基-2-(3-羥基喹㗁啉-6-基)乙酸酯的製備
將2-乙氧基-2-側氧乙基-2-(3-側氧-1,2,3,4-四氫喹㗁啉-6-基)乙酸酯(680 mg)溶於二氯甲烷(20 mL)中，再加入2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(750 mg)，室溫攪拌反應1小時，LCMS監測原料消失後，停止反應，反應體系加入飽和亞硫酸氫鈉溶液淬滅，二氯甲烷萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化得到目標化合物550 mg。
MS (ESI) m/z (M+H) += 291.1.
步驟5: 2-(3-羥基喹㗁啉-6-基)乙酸的製備
將2-乙氧基-2-側氧乙基-2-(3-羥基喹㗁啉-6-基)乙酸酯(550 mg)溶於四氫呋喃和水(THF:H 2O=1:1 (v/v), 20 mL)的混合溶液中，再加入氫氧化鋰一水合物(400 mg)，室溫攪拌反應1小時，LCMS監測原料消失，停止反應，反應體系減壓濃縮，殘留物經逆相層析純化得到目標化合物350 mg。
MS (ESI) m/z (M+H) += 205.1.
步驟6: 4-胺基-1-(4-氯苯基)-3-(3-羥基喹㗁啉-6-基)-7-(三氟甲基)-1,8-㖠啶-2(1 H)-酮的製備
將2-(3-羥基喹㗁啉-6-基)乙酸(110 mg)溶於四氫呋喃(10 mL)中，再加入1-羥基苯并三唑(110 mg)和 N, N'-二異丙基碳二亞胺(100 mg)，室溫攪拌反應6小時。另取2-((4-氯苯基) 胺基)-3-氰基-6-(三氟甲基)吡啶（製備例1）(80 mg)溶於四氫呋喃(10 mL)中，於冰浴下加入氫化鈉(110 mg)，攪拌30分鐘後，然後將2-(3-羥基喹㗁啉-6-基)乙酸反應體系滴加到2-((4-氯苯基) 胺基)-3-氰基-6-(三氟甲基)吡啶反應體系中，滴加完畢，繼續攪拌反應30分鐘後，LCMS監測原料消失，停止反應，反應體系加入4M鹽酸水溶液調節pH至弱酸性，減壓濃縮，殘留物經Prep-HPLC純化得到目標化合物30 mg。
MS (ESI) m/z (M+H) += 484.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.50 (s, 1H), 8.87 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.84 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 2H), 6.74 (s, 2H).
實施例 2 ： 4- 胺基 -1-(4-氯苯基)-3-(2- 羥基喹㗁啉 -6- 基 )-7-( 三氟甲基 )-1,8- 㖠啶 -2(1 H)- 酮的製備
步驟1：2-(4-胺基-3-硝基苯基)乙酸乙酯的製備
將2-(4-胺基-3-硝基苯基)乙酸(500 mg)溶於乙醇(10 mL)中，加入濃硫酸(1 mL)，升溫至60℃攪拌反應4小時。LCMS監測原料消失後，減壓濃縮除去乙醇，向殘留物中加入30mL水，用飽和碳酸鈉調節至弱鹼性，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化得目標化合物450 mg。
MS (ESI) m/z (M+H) +=225.1.
步驟2：2-氯-2-側氧乙烷-1,1-二乙酸二酯的製備
將乙醛酸水溶液(5.2g, 50%w/w)加入到冰乙酸(8 mL)中，再加入醋酸酐(35 mL)，升溫至回流攪拌2小時，減壓濃縮除去溶劑，再向殘留物中加入甲苯(100 mL)，減壓濃縮除去低揮發溶劑，再向殘留物中加入二氯甲烷(50 mL)和氯化亞碸(9 mL)，升溫至回流攪拌1小時，減壓濃縮除去溶劑，再向殘留物中加入二氯甲烷(100 mL)，減壓濃縮除去低揮發溶劑，得目標化合物(5.5g)，粗產物未經純化直接用於下步反應。
步驟3：2-((4-(2-乙氧基-2-氧乙基)-2-硝基苯基)胺基)-2-側氧乙烷-1,1-二乙酸二酯的製備
將2-(4-胺基-3-硝基苯基)乙酸乙酯(450 mg)溶於二氯甲烷(10 mL)中，冰浴下加入吡啶(480 mg)和2-氯-2-側氧乙烷-1,1-二乙酸二酯(500 mg)，攪拌反應0.5小時。LCMS監測原料消失後，向反應體系中加入水(30mL)，用二氯甲烷萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化得目標化合物400 mg。
步驟4：2-(2-側氧-1,2,3,4-四氫喹㗁啉-6-基)乙酸乙酯的製備
將2-((4-(2-乙氧基-2-側氧乙基)-2-硝基苯基)胺基)-2-側氧乙基-1,1-二乙酸二酯(400 mg)溶於乙醇和水(EtOH:H 2O=2:1 (v/v), 10 mL)的混合溶液中，再加入氯化銨(100 mg)和鋅粉(300 mg)，升溫至回流攪拌反應2小時。LCMS監測原料消失後，墊矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化得到目標化合物180 mg。
MS (ESI) m/z (M+H) +=235.1.
步驟5：2-(2-羥基喹㗁啉-6-基)乙酸乙酯的製備
將2-(2-側氧-1,2,3,4-四氫喹㗁啉-6-基)乙酸乙酯(180 mg)溶於二氯甲烷(10 mL)中，再加入2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(200 mg)，室溫攪拌反應1小時，LCMS監測原料消失後，停止反應，反應體系加入飽和亞硫酸氫鈉溶液淬滅，二氯甲烷萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化得到目標化合物150 mg。
MS (ESI) m/z (M+H) += 233.1.
步驟6：2-(2-羥基喹㗁啉-6-基)乙酸的製備
將2-(2-羥基喹㗁啉-6-基)乙酸乙酯(150 mg)溶於四氫呋喃和水(THF:H 2O=1:1 (v/v), 10 mL)的混合溶液中，再加入氫氧化鋰一水合物(130 mg)，室溫攪拌反應1小時，LCMS監測原料消失，停止反應，反應體系減壓濃縮，殘留物經逆相層析純化得到目標化合物100 mg。
MS (ESI) m/z (M+H) += 205.1.
步驟7：4-胺基-1-(4-氯苯基)-3-(2-羥基喹㗁啉-6-基)-7-(三氟甲基)-1,8-㖠啶-2(1 H)-酮的製備
將2-(2-羥基喹㗁啉-6-基)乙酸(100 mg)溶於四氫呋喃(10 mL)中，再加入1-羥基苯并三唑(100 mg)和 N, N'-二異丙基碳二亞胺(100 mg)，室溫攪拌反應6小時。另取2-((4-氯苯基) 胺基)-3-氰基-6-(三氟甲基)吡啶（製備例1）(80 mg)溶于四氫呋喃(10 mL)中，於冰浴下加入氫化鈉(110 mg)，攪拌30分鐘後，然後將2-(2-羥基喹㗁啉-6-基)乙酸反應體系滴加到2-((4-氯苯基)胺基)-3-氰基-6-(三氟甲基)吡啶反應體系中，滴加完畢，繼續攪拌反應30分鐘後，LCMS監測原料消失，停止反應，反應體系加入4M鹽酸水溶液調節pH至弱酸性，減壓濃縮，殘留物經Prep-HPLC純化得到目標化合物35 mg。
MS (ESI) m/z (M+H) += 484.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.98 (brs, 1H), 8.86 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.77 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.38 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 6.67 (s, 2H).
實施例 3 ： 7-(4- 胺基 -1-(4-氯苯基)-2- 側氧 -7-( 三氟甲基 )-1,2- 二氫 -1,8- 㖠啶 -3- 基 ) 喹㗁啉 -2- 甲腈的製備
步驟1：2-乙氧基-2-側氧乙基 2-(3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)喹㗁啉-6-基)乙酸酯的製備
將2-乙氧基-2-側氧乙基-2-(3-羥基喹㗁啉-6-基)乙酸酯(合成見實施例1中步驟4)(0.4 g)加入到 N, N-二甲基甲醯胺(12 mL)中，然後加 N-苯基雙(三氟甲基磺醯)亞胺(0.74 g)和三乙胺(0.21 g)，於室溫攪拌反應1小時後。LCMS監測原料大部分消失後，加水淬滅反應，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化得到目標化合物粗產物0.32 g
MS (ESI) m/z (M+H) += 423.1.
步驟2：2-乙氧基-2-氧乙基-2-氰基喹㗁啉-6-乙酸酯的製備
將2-乙氧基-2-側氧乙基-2-(3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)喹㗁啉-6-基)乙酸酯(0.32 g)溶於 N, N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，然後加入氰化鋅(0.17 g)和四(三苯基膦)鈀(0.04 g)，氬氣置換保護，100°C攪拌反應4小時後。LCMS監測大部分原料消失，停止反應，反應體系減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化得到目標化合物0.15 g。
MS (ESI) m/z (M+H) += 300.1.
步驟3：2-(3-氰基喹啉-6-基)乙酸的製備
將2-乙氧基-2-氧乙基-2-氰基喹㗁啉-6-乙酸酯(150 mg)溶於乙酸(10 mL)中，再加入4M鹽酸水溶液(2 mL)，然後於油浴鍋80°C反應2小時後，LCMS監測原料消失，停止反應，反應體系冷卻後加入碳酸氫鈉調節pH至弱酸性，反應體系略作濃縮，殘留物經逆相層析純化得到目標化合物85 mg。
MS (ESI) m/z (M+H) += 214.1.
步驟4：7-(4-胺基-1-(4-氯苯基)-2-側氧-7-(三氟甲基)-1,2-二氫-1,8-㖠啶-3-基)喹㗁啉-2-甲腈的製備
將2-(3-氰基喹啉-6-基)乙酸(50 mg)溶於四氫呋喃(6 mL)中，再加入1-羥基苯并三唑(63 mg)和N,N'-二異丙基碳二亞胺(59 mg)，於室溫攪拌反應8小時後，觀察到反應體系變黃，另取2-((4-氯苯基)胺基)-3-氰基-6-(三氟甲基)吡啶（製備例1）(104 mg)溶於四氫呋喃(10 mL)中，於冰浴下加入鈉氫(47 mg)，攪拌30分鐘後，將2-(3-氰基喹啉-6-基)乙酸反應體系滴加到2-((4-氯苯基)胺基)-3-氰基-6-(三氟甲基)吡啶反應體系中，滴加完畢，繼續攪拌反應30分鐘後，LCMS監測原料消失，停止反應，反應體系加入4M鹽酸水溶液調節pH至弱酸性，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，減壓濃縮，殘留物經Prep-HPLC純化得到目標化合物15 mg。
MS (ESI) m/z (M+H) += 493.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.39 (s, 1H), 8.91 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.59–7.53 (m, 2H), 7.40–7.33 (m, 2H), 6.95 (s, 2H).
實施例 4 ： 6-(4- 胺基 -1-(4-氯苯基)-2- 側氧 -7-( 三氟甲基 )-1,2- 二氫 -1,8- 㖠啶 -3- 基 ) 喹㗁啉 -2- 甲腈的製備
步驟1：2-(2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)喹㗁啉-6-基)乙酸乙酯的製備
將2-(2-羥基喹㗁啉-6-基)乙酸乙酯(合成見實施例2中步驟5)(300 mg)、 N-苯基雙(三氟甲基磺醯)亞胺(690 mg)、 N, N-二異丙基乙胺(250 mg)溶於 N, N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，反應體系於室溫下攪拌過夜，LCMS監測原料消失，乙酸乙酯稀釋反應液，有機相用水洗後乾燥濃縮，經矽膠柱層析純化得到淡黃色固體250 mg。
MS (ESI) m/z (M+H) += 365.0
步驟2：2-(2-氰基喹㗁啉-6-基)乙酸乙酯的製備
將2-(2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)喹㗁啉-6-基)乙酸乙酯(300 mg)、氰化鋅(690 mg)、四(三苯基膦)鈀(250 mg)溶于 N, N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，反應體系於無水無氧氮氣保護下100°C攪拌4小時，LCMS監測原料消失。乙酸乙酯稀釋反應液，有機相用水洗後乾燥濃縮，經矽膠柱層析純化得到淡黃色固體160 mg。
MS (ESI) m/z (M+H) += 242.0.
步驟3：2-(2-氰基喹㗁啉-6-基)乙酸乙酸的製備
將2-(2-氰基喹㗁啉-6-基)乙酸乙酯(160 mg)溶於乙酸(5 mL)和鹽酸(1 mL, 4M)的混合溶劑中，反應體系於80°C攪拌2小時，LCMS監測原料消失，旋乾反應液，經Prep-HPLC純化得到白色固體65 mg。
MS (ESI) m/z (M+H) += 214.0.
步驟4：6-(4-胺基-1-(4-氯苯基)-2-側氧-7-(三氟甲基)-1,2-二氫-1,8-㖠啶-3-基)喹㗁啉-2-甲腈的製備
將2-(2-氰基喹啉-6-基)乙酸(65 mg)溶於四氫呋喃(10 mL)中，再加入1-羥基苯并三唑(81 mg)和 N, N'-二異丙基碳二亞胺(75 mg)，於室溫攪拌反應8小時後，觀察到反應體系變黃，另取2-((4-氯苯基)胺基)-3-氰基-6-(三氟甲基)吡啶(製備例1) (270 mg)溶於四氫呋喃(15 mL)中，於冰水浴下加入鈉氫(36 mg)，攪拌30分鐘後，將2-(2-氰基喹啉-6-基)乙酸反應體系滴加到2-((4-氯苯基)胺基)-3-氰基-6-(三氟甲基)吡啶反應體系中，滴加完畢，繼續攪拌反應30分鐘後，LCMS監測原料消失，停止反應，反應體系加入4M鹽酸水溶液調節pH至弱酸性，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，減壓濃縮，殘留物經Prep-HPLC純化得到目標化合物(5 mg, 3%)。
MS (ESI) m/z (M+H) += 493.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.40 (s, 1H), 8.91 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.61 – 7.51 (m, 2H), 7.43 – 7.30 (m, 2H), 6.99 (s, 2H).
實施例 5 ： 4- 胺基 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(2- 羥基乙氧基 ) 喹㗁啉 -6- 基 )-7-( 三氟甲基 )-1,8- 㖠啶 -2(1 H)- 酮的製備
步驟1：2-乙氧基-2-側氧乙基 2-(3-(2-((四氫-2 H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)喹㗁啉-6-基)乙酸酯的製備
取三苯基膦(499 mg)溶於四氫呋喃(15mL)，滴加偶氮二甲酸二異丙酯(385 mg)，加畢室溫攪拌15分鐘，隨後加入2-((四氫-2 H-吡喃-2-基)氧基)乙烷-1-醇(278 mg)。15分鐘後將反應液滴加至2-乙氧基-2-側氧乙基-2-(3-羥基喹㗁啉-6-基)乙酸酯(合成見實施例1中步驟4) (370 mg)的四氫呋喃溶液(10 mL)中並攪拌4小時。LCMS顯示無原料剩餘。加水淬滅反應，乙酸乙酯萃取三次。合併濾液乾燥濃縮後，粗產物用管柱層析法純化得到目標化合物(360mg)。
MS (ESI) m/z (M-84) += 335.1
步驟2：2-(3-(2-((四氫-2 H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)喹㗁啉-6-基)乙酸的製備
將2-乙氧基-2-側氧乙基-2-(3-(2-((四氫-2 H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)喹㗁啉-6-基)乙酸酯(360 mg)溶於四氫呋喃和水(20 mL, 3:1)的混合溶液中，再加入一水合氫氧化鋰(361 mg)，室溫攪拌反應1小時，LCMS監測原料消失，停止反應，反應體系減壓濃縮，2M鹽酸調節pH值至4，收集固體並洗滌，得目標產物(320 mg)，粗產物直接用於下一步反應。
MS (ESI) m/z (M-84) += 249.1.
步驟3：4-胺基-1-(4-氯苯基)-3-(3-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)喹㗁啉-6-基)-7-(三氟甲基)-1,8-㖠啶-2(1 H)-酮的製備
將2-(3-(2-((四氫-2 H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)喹㗁啉-6-基)乙酸(120 mg)溶於四氫呋喃(10 mL)中，再加入 N, N'-二異丙基碳二亞胺(59 mg)和1-羥基苯并三唑(63 mg)，室溫攪拌反應2小時備用。另取2-((4-氯苯基)胺基)-3-氰基-6-(三氟甲基)吡啶（製備例1）(107 mg)溶於四氫呋喃(10mL)中，於冰浴下加入氫化鈉(72mg, 60%)，攪拌30分鐘後，加入前述反應液，滴加完畢，繼續攪拌反應30分鐘，LCMS監測原料消失，停止反應，反應體系加入2M鹽酸水溶液調節pH至弱酸性。乙酸乙酯萃取三次，飽和食鹽水洗滌，合併有機相並乾燥濃縮得到目標產物(150 mg)。粗產物直接用於下一步反應
MS (ESI) m/z (M-84) += 528.1
步驟4：4-胺基-1-(4-氯苯基)-3-(3-(2-羥基乙氧基)喹㗁啉-6-基)-7-(三氟甲基)-1,8-㖠啶-2(1 H)-酮的製備
4-胺基-1-(4-氯苯基)-3-(3-(2-((四氫-2 H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)喹㗁啉-6-基)-7-(三氟甲基)-1,8-㖠啶-2(1 H)-酮(150 mg)用4M氯化氫/1,4-二氧𠮿(10mL)處理1小時。反應液濃縮後prep-HPLC純化得到目標產物(2 mg)。
MS (ESI) m/z (M+1) += 528.1
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.89 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.83 – 7.74 (m, 2H), 7.59 (dd, J= 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.58 – 7.52 (m, 2H), 7.37 – 7.32 (m, 2H), 6.74 (s, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.49 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.81 (t, J= 5.1 Hz, 2H).
生物試驗
相關生物試驗研究表明，本申請化合物可具有優異的MAT2a抑制活性，明顯優於現有同靶點化合物。本申請發明人在前期研究中發現，現有的同靶點小分子化合物在細胞抑制活性試驗中表現不佳，在MTAP缺失和MTAP野生型細胞中的選擇活性不理想。少數化合物雖在上述活性上取得一定突破，但化合物本身存在水溶性差，代謝穩定性差，對肝微粒體酶抑制較強，不利於藥物聯用，膜通透性較差，不利於口服給藥，或有潛在的肝毒性和心臟毒性等諸多問題，無法滿足成藥性要求。本發明人經過反復試驗考察，意外發現本申請具體實施例中的MAT2a小分子抑制劑能夠兼顧性的解決上述缺陷，具有藥學活性好、安全性好，成藥性佳等優勢，具有極大的臨床應用前景。
實驗例 1 ：酶學活性測試
利用比色法(Colorimetric assay)的方法檢測受試化合物對MAT2a的IC 50值。
具體步驟為：化合物測試起始濃度為1 μM或10 μM，3倍梯度稀釋成10個濃度點（包含濃度為0的點，作為陽性對照）。分別取10個不同濃度的待測化合物溶液250nL，加入384孔板備用。用Assay buffer（50 mM Tris, 50 mM KCl, 10 mM MgCl 2, 0.05%月桂醇聚氧乙烯醚, pH 8.0）配製20μg/mL的MAT2a酶（BPS Bioscience Inc.，貨號#71401-1）溶液，在不同濃度的待測化合物孔中分別加入20μg/mL的MAT2a酶溶液15 μL；在陰性對照孔中加15 μL的Assay buffer。振盪混勻後孵育15分鐘。用Assay buffer配製受質混合溶液（含400 μM ATP及600 μM L-Methionine），在陽性對照孔、待測化合物孔、陰性對照孔中分別加入10 μL的受質混合溶液，開始反應，反應時間150分鐘。隨後加入50 μL終止反應液（BIOMOL Green™ Reagent，Enzo lifesciences，貨號BML-AK111-1000）終止反應，1000 rpm離心60秒後孵育15分鐘。讀取OD620，處理數據。
計算公式：
Inhibition%=(OD620 陽性對照孔-OD620 待測化合物 孔)/(OD620 陽性對照孔-OD620 陰性對照孔)×100
以濃度的log值作為X軸，百分比抑制率（Inhibition%）為Y軸，採用分析軟體GraphPad Prism 8的log(inhibitor) vs. response -Variable slope擬合量效曲線，從而得出各個化合物對酶活性的IC 50值。實驗結果如下表1所示：
表1 本申請化合物對MAT2a的IC 50值
實施例 IC 50(nM)
1 17.9
2 16.7
3 15.5
4 36.8
5 16.7
結論：上述試驗表明本申請化合物具有優異的MAT2a酶抑制活性。
實驗例 2 ： HCT116 MTAP 基因同型合子缺失細胞（來源： Horizon 公司）活性測試
第1天，細胞鋪板：胰蛋白酶消化下細胞後，用完全培養基（含10% FBS的RPMI-1640。FBS品牌為EXCELL，貨號FND500；RPMI-1640品牌為ATCC，貨號30-2001。）將細胞重懸成所需的密度，混合均勻，100 μL/孔加入到96孔板中，細胞密度1000~3000個細胞每孔，放回培養箱待細胞貼壁生長，同時，設置僅加入完全培養基而無細胞的孔作為對照。第2天，加入待測化合物：加化合物前先用無血清培養基饑餓處理細胞4小時，然後加入含相應濃度化合物的完全培養基，37 ℃、5%CO 2培養120小時，同時，設置有細胞但加入相同體積DSMO的孔作為對照。第7天，取出化合物處理後的細胞平衡至室溫，每孔加入50 μL的CellTiter-Glo（Promega公司，貨號G7571）試劑，室溫振盪2分鐘使細胞充分裂解，再孵育60分鐘，檢測螢光強度。百分比抑制率的計算公式：
Inhibition%=100%-(待測化合物孔訊號-無細胞僅含培養基孔訊號)/(有細胞但不加化合物孔訊號-無細胞僅含培養基孔訊號)×100%。
採用分析軟體GraphPad Prism 5的擬合量效曲線，從而得出各個化合物對細胞活性的IC50值。實驗結果表明，本申請化合物具有突出的抑制癌細胞的活性，本申請化合物普遍具有低於200nM的IC50值，優選可具有低於100nM的IC50值，尤其是實施例3的化合物活性更優異，結果如下表2所示：
表2：HCT116 MTAP基因同型合子缺失細胞抑制活性
實施例 IC50 （ nM ）
1 113.2
2 135.7
3 65.9
4 242.2
5 NA
NA表示未測定。
實驗例 3 ： HCT116 WT 細胞（來源：南京科佰）活性測試
第1天，細胞鋪板：胰蛋白酶消化下細胞後，用完全培養基（含10% FBS的McCoy5A。FBS品牌為EXCELL，貨號FND500；McCoy5A品牌為BOSTER，貨號PYG0025。）將細胞重懸成所需的密度，混合均勻，100 μL/孔加入到96孔板中，細胞密度500~1000個細胞每孔，放回培養箱待細胞貼壁生長，同時，設置僅加入完全培養基而無細胞的孔作為對照。第2天，加入待測化合物：加化合物前先用無血清培養基饑餓處理細胞4小時，然後加入含相應濃度化合物的完全培養基，37 ℃、5%CO 2培養120小時，同時，設置有細胞但加入相同體積DSMO的孔作為對照。第7天，取出化合物處理後的細胞平衡至室溫，每孔加入50 μL的CellTiter-Glo（Promega公司，貨號G7571）試劑，室溫振盪2分鐘使細胞充分裂解，再孵育60分鐘，檢測螢光強度。百分比抑制率的計算公式：
Inhibition%=100%-(待測化合物孔訊號-無細胞僅含培養基孔訊號)/(有細胞但不加化合物孔訊號-無細胞僅含培養基孔訊號)×100%。
採用分析軟體GraphPad Prism 5的擬合量效曲線，從而得出各個化合物對細胞活性的IC50值。本申請實施例的化合物對HCT116 WT細胞均具有大於10μM的IC50值。
實驗例 4 ：肝微粒體代謝穩定性測試
肝微粒體來源資訊如下表3：
種屬 貨號 批號 品牌
人 452117 38297 BD Gentest
犬 452601 2024001 BD Gentest
大鼠 452501 1300002 BD Gentest
小鼠 452701 1313002 BD Gentest
將待測化合物用DMSO配製成10 mM，取2 μL加入198 μL 50%乙腈/50%水溶液，得到100 μM溶液。取肝微粒體，用1×PBS配製成0.5 mg/mL，加入NADPH輔因子（終濃度為1 mM），混合物在37 °C預熱10分鐘。取配製好的待測化合物2.5 μL，分別加入222.5 μL前述預熱的混合物後置為37 °C水浴槽開始反應。在0.5、15、30和45分鐘時間點將孵育的離心管取出後分別吸取25 μL孵育後的肝微粒體懸液（含化合物），加入5倍體積終止液終止反應，3220 g離心40分鐘，取上清後採用LC-MS/MS檢測各時間點樣品中剩餘化合物含量。將%剩餘藥量-時間做非線性線性回歸後，計算化合物在肝微粒體中的半衰期（t1/2）。
表4  待測化合物在人、犬、大鼠和小鼠肝微粒體的代謝穩定性
實施例 種屬 t1/2 (min)
1 人 ∞
犬 ∞
大鼠 130
小鼠 ∞
2 人 ∞
犬 ∞
大鼠 ∞
小鼠 ∞
3 人 ∞
犬 ∞
大鼠 ∞
小鼠 ∞
4 人 ∞
犬 ∞
大鼠 ∞
小鼠 433
5 人 ∞
犬 ∞
大鼠 ∞
小鼠 ∞
上表中代謝半衰期t1/2 = ∞代表在該實驗條件下化合物不被肝微粒代謝。
實驗例 5 ：肝細胞代謝穩定性測試
肝細胞來源資訊：
種屬 品系 貨號 批號 品牌
人 - X008001 QZW BioIVT
犬 比格犬 M00205 EKG BioIVT
大鼠 SD CRH-100SD-SQ CRH100SD-V01-220 TPCS
小鼠 CD-1 M005052 ELY BioIVT
將待測化合物用DMSO配製成10 mM，取2 μL加入198 μL 50%乙腈/50%水溶液，得到100 μM溶液。凍存的肝細胞復甦後，用培養基（William's E培養基，Gibco，貨號：22551032）重懸成50萬細胞每毫升的密度。取198 μL肝細胞懸液至96孔板，加入2 μL配製好的100 μM待測化合物溶液，置於培養箱進行孵育。在0.5、15、30、60、90和120分鐘時間點將孵育的96孔板取出後分別吸取25 μL孵育後的細胞懸液（含化合物），加入6倍體積終止液終止反應，3220 g離心45分鐘，取上清後採用LC-MS/MS檢測各時間點樣品中剩餘化合物含量。將%剩餘藥量-時間做非線性線性回歸後，計算化合物在肝細胞中的半衰期（t1/2）。
表5  待測化合物在人、犬、大鼠和小鼠肝細胞的代謝穩定性
實施例 種屬 t1/2 (min)
3 人 165
犬 201
大鼠 143
小鼠 ∞
4 人 181
犬 331
大鼠 230
小鼠 162
5 人 339
犬 ＞478
大鼠 608
小鼠 187
上表中代謝半衰期t1/2 = ∞代表在該實驗條件下化合物不被肝細胞代謝。
實驗例 6 ： SD 大鼠體內 藥物動力學研究
1、試驗動物
種屬：SD大鼠。來源：維通利華實驗動物技術有限公司。數量：每種劑型3隻。
2、試液配製：
準確稱取適量的試液，依次加入5%DMSO、10%聚乙二醇-15 羥基硬脂酸酯、85%生理鹽水（均為體積百分比），渦旋或超音波使充分混勻，得到試液濃度為0.2 mg/mL的給藥溶液，用於靜脈注射（IV）給藥。
準確稱取適量的試液，依次加入5%DMSO、10%聚乙二醇-15 羥基硬脂酸酯、85%生理鹽水（均為體積百分比），渦旋或超音波使充分混勻，得到試液濃度爲0.5 mg/mL的給藥溶液，用於口服灌胃（PO）給藥。
3、實驗設計
組別 試液 數量 （雄性） 劑量 濃度 給藥 體積 給予方式 採集樣本
(mg/kg) (mg/mL) (mL/kg)
1 實施例3 3 5 0.5 10 PO 血漿
2 實施例3 3 1 0.2 5 IV 血漿
4、給藥方式
給藥前稱重，根據體重，計算給藥量。通過靜脈或灌胃口服給藥。
5、採血時間點
給藥前及給藥後0.083 h、0.25 h、0.5 h、0.75 h、1 h、2 h、4 h、8 h、24 h。
6、樣品採集和處置
實驗當天，分別於各設定時間點經由頸靜脈竇採血150 μL，全血樣品置於含EDTA-K2的抗凝管中。全血樣品於1500 g條件下離心10分鐘分離血漿，收集上層血漿樣品至樣品管中。生物樣品於-40至-20 °C條件保存待分析。
7、生物分析和數據處理
根據蘇州聖蘇新藥開發有限公司SOP-BA-002（液質聯用法生物樣品分析）的要求，建立測定大鼠血漿中化合物濃度的LC-MS/MS分析方法，並用於測定本實驗獲得的生物樣品中化合物的濃度。
採用Pharsight Phoenix 8.0中的非房室模型計算藥物動力學參數。
表6 SD大鼠靜脈和口服給予受試化合物的體內藥物動力學研究數據
化合物 實施例3
IV @ 1 mg/kg 半衰期T1/2 (h) 3.9
達峰濃度Cmax (ng/mL) 990
達峰時間Tmax (min) 5
曲線下面積AUC(0-t) (h*ng/mL) 4847
表觀清除率Cl (mL/min/kg) 3.41
PO @ 5 mg/kg 半衰期T1/2 (h) 7.74
達峰濃度Cmax (ng/mL) 1980
達峰時間Tmax (min) 240
曲線下面積AUC(0-t) (h*ng/mL) 29700
實驗例 7 ： ICR 小鼠體內藥物動力學研究
1、試驗動物
種屬：ICR小鼠，SPF級。來源：上海西普爾-必凱實驗動物有限公司。數量：每種劑型3隻。
2、試液配製
準確稱取適量的試液，依次加入5%DMSO、10%聚乙二醇-15 羥基硬脂酸酯、85%生理鹽水（均為體積百分比），渦旋或超音波使充分混勻，得到試液濃度為0.2 mg/mL的給藥溶液，用於靜脈注射（IV）給藥。
準確稱取適量的試液，依次加入5%DMSO、10%聚乙二醇-15 羥基硬脂酸酯、85%生理鹽水（均為體積百分比），渦旋或超音波使充分混勻，得到試液濃度為1 mg/mL的給藥溶液，用於口服灌胃（PO）給藥。
3、實驗設計
組別 試液 數量 (雄性) 劑量 濃度 給藥 體積 給予 方式 採集 樣本
(mg/kg) (mg/mL) (mL/kg)
1 實施例3 3 1 0.2 5 IV 血漿
2 3 10 1 10 PO 血漿
4、給藥方式
給藥前稱重，根據體重，計算給藥量。通過靜脈或灌胃口服給藥。
5、採血時間點
給藥前及給藥後0.083 h、0.25 h、0.5 h、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、24 h。
6、樣品採集和處置
經頜下靜脈或其它合適方式採血，每個樣品採集約0.04 mL，全血樣品置於含EDTA-K2的抗凝管中。全血樣品於1500 g條件下離心10分鐘分離血漿，收集上層血漿樣品至樣品管中。生物樣品於-40至-20 °C條件保存待分析。
7、生物分析和數據處理
檢測受試物血藥濃度，進行血漿藥物濃度-時間曲線繪製時，BLQ（最低偵測極限）均記爲0。進行藥動參數計算時，給藥前的濃度按照0計算；Cmax之前的BLQ（包括“No peak”）按照0計算；Cmax之後出現的BLQ（包括“No peak”）一律不參與計算。通過不同時間點的血藥濃度數據，運用WinNonlin計算藥物動力學參數，如AUC(0-t)、T1/2、Cmax等。
表7 ICR小鼠靜脈和口服給予受試化合物的體內藥物動力學研究數據
化合物 實施例3
IV @ 1 mg/kg 半衰期T1/2 (h) 3.9
達峰濃度Cmax (ng/mL) 990
達峰時間Tmax (min) 5
曲線下面積AUC(0-t) (h*ng/mL) 4847
表觀清除率Cl (mL/min/kg) 3.41
PO @ 10 mg/kg 半衰期T1/2 (h) 13.2
達峰濃度Cmax (ng/mL) 2320
達峰時間Tmax (min) 198
曲線下面積AUC(0-t) (h*ng/mL) 35600
實驗例 8 ： Caco-2 細胞體外滲透性測試
1.細胞培養及接種鋪板
在HTS Transwell TM細胞培養板（品牌：康寧；貨號：3391）中接種Caco-2細胞，板孔中培養基體積為50 μL，每24 h更換一次培養基。
2. 檢測電阻
Caco-2細胞培養14~16天後形成融合的單細胞層，檢測電阻。單細胞層的跨膜電阻達到230 Ω·cm 2，可用於下一步滲透性測試。
3. 滲透性測試
首先配製化合物工作溶液，用DMSO將待測化合物配製成2 mM，再以HBSS緩衝液（含4% BSA的10 mM HEPES緩衝液，pH 7.4）進一步稀釋到10 μM獲得測試工作溶液。棄去Transwell TM細胞培養板中培養液，用37℃ HBSS緩衝液清洗細胞表面3次，然後加入37℃ HBSS緩衝液，置於37℃孵箱中孵育30分鐘。A→B滲透性測試：吸去緩衝溶液，在上層小室（頂端，Apical，A面）加入含有受試藥物的工作溶液，作為供給液，下層小室（基底端；Basolateral，B面）加入空白的HBSS緩衝液作為接收液。B→A滲透性（外排）測試：吸去緩衝溶液，在A面加入空白的HBSS緩衝液作為接收液，在B面加入含化合物的工作溶液作為給藥端溶液。
4. 採樣和檢測
在Transwell TM板中取適量的給藥溶液作為T0樣品，然後置於37℃培養箱中溫孵2 h。孵育結束後，在接收端取樣。樣品採用LC-MS/MS方法進行檢測。
5. 數據分析
表觀滲透係數（P app，單位：×10 -6cm/s）：
V R為接收端溶液（即，接收液）的體積（A→B：接收端為基底端；B→A：接收端為頂端），Area為Transwell-96孔板膜面積（0.0804 cm 2），Time為孵育時間（單位：s），C R為樣品接收端的藥物濃度，C 0為樣品最初T0點時的藥物濃度。
外排率（ER）：
P app(B→A) 為由基底端到頂端的表觀滲透係數，P app(A→B) 為由頂端到基底端的表觀滲透係數。
表8 Caco-2細胞體外滲透性測試數據
化合物 P app (A-B)(10 -6, cm/s) P app (B-A)(10 -6, cm/s) Efflux Ratio
實施例1 ＜ 0.02 注 4.08 ＞ 245.69
實施例2 ＜ 0.04 注 4.99 ＞ 111.73
實施例3 1.02 3.14 3.07
實施例5 0.29 5.25 17.84
注：從A→B接收端無法檢測到待測化合物，即低於偵測極限，截止值根據待測化合物的偵測極限計算獲得。
實驗例 9 ：化合物溶解性測試
1. 化合物準備
用DMSO將待測化合物配製成10 mM溶液待用。
2. 溶解度測試
取15 μL濃度為10 mM的待測化合物於96孔板，加入485µL的1×PBS（pH 7.4）。板孔密封後置於搖床中，在25°C、1100 rpm的條件下孵育2 h。2 h後，將孵育後的500 μL樣品轉移到過濾板，使用真空歧管對樣品進行過濾。從濾液中取5 µL，與5 μL DMSO混勻後，再加入490 μL超純水混勻，採用LC-MS測試化合物濃度。
3. 標準品
取6 μL濃度為10 mM的待測化合物於96孔板，加入194 μL DMSO溶液，混合均勻後，取5 μL所得溶液與5 μL的PBS緩衝液混勻，再加入490 μL超純水混勻，與步驟2樣品同步採用LC-MS測試化合物濃度。
4. 數據分析
已知標準品進樣濃度為10 μM，比較待測化合物與標準品在LC-MS中峰面積計算溶解度，具體公式如下：
表9 溶解度測試數據
化合物 在pH 7.4 PBS溶解度 (μM)
實施例1 0.19
實施例2 0.65
實施例3 1.17
實施例4 0.019
實施例5 4.21
因此，本申請的化合物可表現出期望的溶解度。
為了描述和公開的目的，以引用的方式將所有的專利、專利申請和其它出版物在此明確地併入本文。這些出版物僅因為它們的公開早於本申請的申請日而提供。所有關於這些文件的日期的聲明或這些文件的內容的表述是基於申請者可得的資訊，並且不構成任何關於這些文件的日期或這些文件的內容的正確性的承認。而且，在任何國家，在本中對這些出版物的任何引用並不構成關於該出版物成為本領域的通常知識的一部分的認可。
本領域具有通常知識者將認識到，本申請的範圍並不限於上文描述的各種具體實施方案和實施例，而是能夠在不脫離本申請的精神的情況下，進行各種修改、替換、或重新組合，這些調整後的方案都落入了本申請的保護範圍內。
無
無
無。

Claims (10)

  1. 一種式Ⅰ結構所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構物、前驅物或混合物： 式I 其中，R 1、R 2各自獨立地選自H、-OH、-OR 3、-CN、-NR 4R 5、3至6員脂雜環基、 、 、 、 、 、 ； R 3選自-CH 3、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2NH 2； R 4、R 5各自獨立地選自H、C1-C3烷基、環烷基、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2NH 2。
  2. 根據請求項1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構物、前驅物或混合物，其中，所述R 1、R 2各自獨立地選自H、-OH、-OCH 3、-OCH 2CH 2OH、-OCH 2CH 2NH 2、-CN、-NH 2、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、-NHCH 2CH 2CH 3、-N(CH 3) 2、-N(CH 2CH 3) 2、-N(CH 2CH 2CH 3) 2、-NH-(C 3-C 6環烷基)、-NHCH 2CH 2OH、-NHCH 2CH 2NH 2、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
  3. 根據請求項1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構物、前驅物或混合物，其中，所述R 1選自H、-OH、-OR 3、-CN、-NR 4R 5、3至6員脂雜環基、 、 、 、 、 、 ，且所述R 2選自-OH、-OR 3、-CN、-NR 4R 5、3至6員脂雜環基、 、 、 、 、 、 ；或者所述R 1選自-OH、-OR 3、-CN、-NR 4R 5、3至6員脂雜環基、 、 、 、 、 、 ，且所述R 2選自H、-OH、-OR 3、-CN、-NR 4R 5、3至6員脂雜環基、 、 、 、 、 、 。
  4. 根據請求項1至3中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構物、前驅物或混合物，其中，所述化合物為式II、式III、式IIa、式IIIa、式IV、式V或式VI結構所示的化合物： 、 、 、 、 、 、 。
  5. 一種根據請求項1至4中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構物、前驅物或混合物用於製備治療MAT2a相關疾病的藥物的用途。
  6. 一種藥物組合物，含有治療有效劑量的請求項1-4中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構物、前驅物或混合物，以及藥學上可接受的載體。
  7. 一種根據請求項6所述的藥物組合物用於製備治療MAT2a相關疾病的藥物的用途。
  8. 根據請求項5或7所述的用途，其中，所述MAT2a相關疾病為癌症或腫瘤。
  9. 根據請求項8所述的用途，其中，所述癌症或腫瘤包括腸癌、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、甲狀腺癌、腎癌、卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、睪丸癌、乳腺癌、黑色素癌、腦腫瘤、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非何杰金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma)、慢性或急性白血病、肝細胞癌、膽囊癌、支氣管癌、多發性骨髓瘤、基底細胞瘤、畸胎瘤、視網膜母細胞瘤、顱咽管癌、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肉瘤、纖維肉瘤、伊文氏肉瘤(Ewing sarcoma)、漿細胞瘤、肺癌、骨癌、皮膚癌、頭頸癌、肛門癌、子宮癌、輸卵管癌、陰道癌、外陰癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、膀胱癌、輸尿管癌、腎盂癌、間皮瘤、膽道癌、中樞神經系統腫瘤、神經鞘瘤、室管膜瘤、髓母細胞瘤、周邊神經外胚層母細胞瘤、腦下垂體瘤，任何上述癌症或腫瘤的難治形式，或一種或多種上述癌症或腫瘤的組合。
  10. 根據請求項9所述的用途，其中，所述腸癌包括直腸癌、結腸癌、家族性腺瘤性息肉病癌和遺傳性非息肉病結腸直腸癌、小腸癌，所述甲狀腺癌包括甲狀腺髓質癌、乳突甲狀腺癌，所述黑色素瘤包括皮膚或眼內黑色素瘤，所述腦腫瘤為腦膜瘤，所述慢性或急性白血病包括急性淋巴球白血病、慢性淋巴球白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、成年型T細胞白血病，所述肌肉瘤為橫紋肌肉瘤，所述肺癌包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌，所述中樞神經系統腫瘤包括神經母細胞瘤、脊柱腫瘤、腦幹神經膠質瘤、多形性角質母細胞瘤、星狀細胞瘤。
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