JP2023101762A - Ｍａｔ２ａの複素二環式阻害剤、およびがんの治療のための使用方法 - Google Patents

Ｍａｔ２ａの複素二環式阻害剤、およびがんの治療のための使用方法 Download PDF

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Abstract

【課題】ＭＡＴ２Ａの複素二環式阻害剤、およびがんの治療のための使用方法を提供すること。【解決手段】本開示は、一般式Ｉまたは一般式ＩＩに従った化合物、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩、立体異性体、および／または互変異性体を提供する。メチルチオアデノシンホスホラーゼ（ＭＴＡＰ）をコードする遺伝子が欠失している一部のがんを含めた、ＭＡＴ２Ａの阻害を介したがんを治療する方法での使用のための、一般式ＩおよびＩＩの医薬組成物および化合物も提供する。本開示は、ＭＡＴ２Ａを阻害する化合物を提供する。化合物およびそれらの医薬組成物は、例えば外科手術、放射線療法、化学療法、およびホルモン療法などの標準治療に対して不応性のものを含む、種々のがんを治療する方法に有用である。TIFF2023101762000443.tif3565【選択図】なし

Description

Ｓ－アデノシルメチオニンｉｎシンテターゼとしても知られるメチオニンアデノシルトランスフェラーゼ（ＭＡＴ）は、メチオニンおよびＡＴＰからのＳ－アデノシルメチオニン（ＳＡＭ、またはＡｄｏＭｅｔ）の合成を触媒する細胞酵素であり、当該触媒はメチオニンサイクルの律速段階であると考えられている。ＳＡＭは、ポリアミン生合成のプロピルアミノドナーであり、ＤＮＡメチル化の主たるメチルドナーであり、遺伝子転写および細胞増殖に関与し、また二次代謝産物の産生に関与する。
ＭＡＴ１ＡおよびＭＡＴ２Ａと表される二つの遺伝子は、それぞれ別個の二つの触媒性ＭＡＴアイソフォームをコードする。第三の遺伝子、ＭＡＴ２Ｂは、ＭＡＴ２Ａ調節サブユニットをコードする。ＭＡＴ１Ａは成人肝臓で特異的に発現され、一方でＭＡＴ２Ａは広く分布している。ＭＡＴアイソフォーム同士は触媒運動性および調節性の特性で異なるため、ＭＡＴ１Ａ発現細胞はＭＡＴ２Ａ発現細胞よりも著しく高いＳＡＭレベルを有する。ＭＡＴ２Ａプロモーターの低メチル化およびヒストンアセチル化は、ＭＡＴ２Ａ発現上昇を引き起こすことが分かっている。
肝細胞がん（ＨＣＣ）では、ＭＡＴ１Ａの発現低下およびＭＡＴ２Ａの発現上昇が起こるが、これはＭＡＴ１Ａ：ＭＡＴ２Ａスイッチとして知られている。このスイッチは、ＭＡＴ２Ｂの発現上昇を伴い、より低いＳＡＭ含量を導くが、これは肝腫細胞に対する増殖利益を提供する。ＭＡＴ２Ａは、肝腫細胞の増殖を促進する上で重要な役割を果たすため、抗腫瘍療法の標的である。最近の研究では、低分子干渉ＲＮＡを使用したサイレンシングが実質的に増殖を抑制し、肝腫細胞においてアポトーシスを誘発することが示されている。例えば、Ｔ．Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ７（１０）（２０１６）１３１７－１３２７を参照されたい。
ＭＴＡＰ欠損である一部のがん細胞株は、特にＭＡＴ２Ａの阻害に感受性である。Ｍａｒｊｏｎ ｅｔ ａｌ．（Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ １５（３）（２０１６）５７４－５８７）。ＭＴＡＰ（メチルチオアデノシンホスホリラーゼ）は、メチルチオアデノシン（ＭＴＡ）のアデニンおよび５－メチルチオリボース－１－リン酸塩への変換を触媒する、正常組織で広く発現される酵素である。アデニンは、アデノシン一リン酸を生成するために再利用され、５－メチルチオリボース－１－リン酸塩はメチオニン及びギ酸塩に変換される。このサルベージ経路のため、ＭＴＡは、例えばＬ－アラノシンなどの代謝拮抗剤を用いて、デノボプリン合成が遮断されたときに代替的プリン源としての役割を果たすことができる。
ＭＡＴ２Ａは、肝細胞がんおよび白血病を含むＭＴＡＰ欠失を欠いているさらなるがんでは調節不全にされる。Ｊ．Ｃａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５８（１９９８）１４４４－１４５０；Ｔ．Ｓ．Ｊａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．１９（２００９）３５８－３６９。ＲＮＡ干渉を介したＭＡＴ２Ａ発現のサイレンシングは、いくつかのがんモデルにおいて抗増殖効果をもたらす。Ｈ．Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １３３（２００７）２０７－２１８；Ｑ．Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．Ｒｅｓ．３７（２００７）３７６－３８８。
多数のヒトおよびマウスの悪性細胞は、ＭＴＡＰ活性を欠いている。ＭＴＡＰ欠損は組織培養細胞において存在するだけでなく、当該欠損は原発性白血病、神経膠腫、黒色腫、膵がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん、星細胞腫、骨肉腫、頭頚部がん、粘液様軟骨肉腫、卵巣がん、子宮内膜がん、乳がん、軟部組織肉腫、非ホジキンリンパ腫、および中皮腫においても存在する。ヒトＭＴＡＰをコードする遺伝子は、ヒト染色体９ｐ上の領域９ｐ２１に位置する。この領域はまた、腫瘍抑制遺伝子ｐ１６ＩＮＫ４Ａ（ＣＤＫＮ２Ａとしても知られる）およびｐ１５ＩＮＫ４Ｂも含有する。これら遺伝子は、それぞれサイクリンＤ依存性キナーゼｃｄｋ４およびｃｄｋ６の阻害剤である、ｐ１６およびｐ１５をコードする。
代わりとして、ｐ１６ＩＮＫ４Ａ転写物を、ｐ１４ＡＲＦをコードする転写物に挿入される代替的なリーディングフレーム（ＡＲＦ）とすることが可能である。ｐ１４ＡＲＦはＭＤＭ２に結合し、ｐ５３の分解を防止する（Ｐｏｍｅｒａｎｔｚ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｃｅｌｌ ９２：７１３－７２３）。９ｐ２１染色体領域は、白血病、ＮＳＬＣ、膵がん、神経膠腫、黒色腫、および中皮腫を含む、さまざまながんでホモ接合性欠失していることがよくあるため、関心対象である。欠失は複数の遺伝子を不活性化することが多い。例えば、Ｃａｉｒｎｓ ｅｔ ａｌ．（（１９９５）Ｎａｔ．Ｇｅｎ．１１：２１０－２１２）は、５００を超える原発腫瘍を研究した後に、当該腫瘍において特定されたほぼすべての欠失が、ＭＴＡＰ、ｐ１４ＡＲＦ、及びＰ１６ＩＮＫ４Ａを含有する１７０ｋｂ領域を含んでいたことを報告した。Ｃａｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（国際公開第９９／６７６３４号）は、ＭＴＡＰをコードする遺伝子およびｐ１６をコードする遺伝子の腫瘍発生段階とホモ接合性の喪失との間に相関関係が存在することを報告した。例えば、ｐ１６ＩＮＫ４Ａではないが、ＭＴＡＰ遺伝子の欠失は、発生の早期段階でのがんの兆候であることが報告されたが、ｐ１６およびＭＴＡＰをコードする遺伝子の欠失は、腫瘍発生のより進行した段階でのがんの兆候であることが報告された。一部の骨肉腫患者では、ＭＴＡＰ遺伝子は診断時に存在していたが、後の時点では欠失していた（Ｇａｒｃｉａ－Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．８（３）２００２ ７８２－７８７）。
Ｔ．Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ７（１０）（２０１６）１３１７－１３２７ Ｍａｒｊｏｎ ｅｔ ａｌ．（Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ １５（３）（２０１６）５７４－５８７ Ｊ．Ｃａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５８（１９９８）１４４４－１４５０ Ｔ．Ｓ．Ｊａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．１９（２００９）３５８－３６９ Ｈ．Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １３３（２００７）２０７－２１８ Ｑ．Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．Ｒｅｓ．３７（２００７）３７６－３８８
本開示は、ＭＡＴ２Ａを阻害する化合物を提供する。化合物およびそれらの医薬組成物は、例えば外科手術、放射線療法、化学療法、およびホルモン療法などの標準治療に対して不応性のものを含む、種々のがんを治療する方法に有用である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
以下の一般式Ｉに従った化合物：
Figure 2023101762000001
 式中、
ＸはＮまたはＣＲ６であり、
Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、または結合であり、
Ｒは、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル）、および－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルケニル）からなる群から選択されるものであって、式中、
Ｒ１の任意のアルキルは直鎖または分岐であり、
Ｒ１は１～６のハロで置換されていてもよく、
または、ＬがＮＲである場合、Ｌと組み合わせたＲおよびＲ１は、一つ以上のＲＡで置換されていてもよい３～６員のヘテロシクロアルキル（ここで、環の１～４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を表し、
Ｒ２およびＲ３は、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１～４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）、および３～１４員のヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキルの１～４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）からなる群から、独立に選択され、
式中、Ｒ２およびＲ３は、ＲＡ、ＯＲＡ、ハロ、－Ｎ＝Ｎ－ＲＡ、ＮＲＡＲＢ、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、および－ＣＮからなる群から選択される一つ以上の置換基によって、独立しておよび任意で、置換され、
Ｒ２ａは存在しないか、存在しており、存在している場合は、Ｒ２ａは、Ｒ２と、Ｒ２ａおよびＲ２が結合している炭素原子と共に用いられて、スピロ－縮合した５～６員のカルボシクリルまたはヘテロシクロアルキル（ここで、カルボシクリルまたはヘテロシクロアルキルの１～４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を形成するものであって、また各結合
（ａ）は、単結合を表し、各結合
Figure 2023101762000003
 （ｂ）は二重結合を表し、
式中、前記スピロ－縮合した５～６員のカルボシクリルまたはヘテロシクロアルキルは、一つ以上のＲＡで置換されていてもよく、
またＲ２ａが存在しない場合は、各結合
Figure 2023101762000004
 （ａ）は二重結合を表し、各結合
Figure 2023101762000005
 （ｂ）は単結合を表し、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＲＡ、ＯＲＡ、ハロ、ＮＲＡＲＢ、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、および－ＯＣ（Ｏ）ＲＡからなる群から、独立して選択され、
ＲＡおよびＲＢは、Ｈ、－ＣＮ、－ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）０～２－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）０～２－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ３－Ｃ１４カルボシクリル）、－Ｃ３－Ｃ１４カルボシクリル、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ３－Ｃ１４カルボシクリル）、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１４員のヘテロシクロアルキル、および－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－（３～１４員のヘテロシクロアルキル）（ここで、ヘテロシクロアルキルの１～４員はＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）、および５～１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１～４員はＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）からなる群から、独立して選択され、
式中、ＲＡおよびＲＢの各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、ハロ、－ＮＲ’２（ここで、各Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１４員のヘテロシクロアルキル、および－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－（３～１４員のヘテロシクロアルキル）（ここで、環の１～４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）、および５～１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１～４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）からなる群から独立に選択され、－ＮＨＣ（Ｏ）（ＯＣ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＯ２、－ＣＮ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｓｉ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）３、－Ｓ（Ｏ）０～２－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ６－Ｃ１０アリール、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、３～１４員のヘテロシクロアルキル、および－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－（３～１４員のヘテロ環）（ここで、ヘテロ環の１～４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）、および－Ｏ（Ｃ６－Ｃ１４アリール）からなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよいものであり、
式中、ＲＡおよびＲＢの各アルキル、アルケニル、アリール、およびヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ、－ＮＨ２、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、およびオキソからなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよく、
またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２）
Ｒ２ａが存在せず、かつ
各結合
Figure 2023101762000006
 （ａ）は二重結合を表し、各結合
Figure 2023101762000007
 （ｂ）は単結合を表す、項目１記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目３）
前記化合物が、以下の一般式（ＩＡ）に従った構造を有する、項目２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
Figure 2023101762000008
 。
（項目４）
前記化合物が、以下の一般式（ＩＢ）に従った構造を有する、項目２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
Figure 2023101762000009
 。
（項目５）
以下の一般式ＩＩに従った化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
Figure 2023101762000010
 式中、
Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、または結合であり、
Ｒは、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル）、および－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルケニル）からなる群から選択されるものであって、式中、
Ｒ１の任意のアルキルは直鎖または分岐であり、
Ｒ１は１～６のハロで置換されていてもよく、
または、ＬがＮＲである場合、Ｌと組み合わせたＲおよびＲ１は、一つ以上のＲＡで置換されていてもよい３～６員のヘテロシクロアルキル（ここで、環の１～４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を表し、
Ｒ２およびＲ３は、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１～４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）、および３～１４員のヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキルの１～４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）からなる群から、独立に選択され、
式中、Ｒ２およびＲ３は、ＲＡ、ＯＲＡ、ハロ、－Ｎ＝Ｎ－ＲＡ、ＮＲＡＲＢ、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、および－ＣＮからなる群から選択される一つ以上の置換基によって、独立しておよび任意で、置換され、
Ｒ４およびＲ６は、ＲＡ、ＯＲＡ、ハロ、ＮＲＡＲＢ、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、および－ＯＣ（Ｏ）ＲＡからなる群から、独立して選択され、
ＲＡおよびＲＢは、Ｈ、－ＣＮ、－ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）０～２－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）０～２－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ３－Ｃ１４カルボシクリル）、－Ｃ３－Ｃ１４カルボシクリル、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ３－Ｃ１４カルボシクリル）、Ｃ６
－Ｃ１０アリール、３～１４員のヘテロシクロアルキル、および－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－（３～１４員のヘテロシクロアルキル）（ここで、ヘテロシクロアルキルの１～４員はＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）、および５～１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１～４員はＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）からなる群から、独立して選択され、
式中、ＲＡおよびＲＢの各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、ハロ、－ＮＲ’２（ここで、各Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１４員のヘテロシクロアルキル、および－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－（３～１４員のヘテロシクロアルキル）（ここで、環の１～４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）、および５～１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１～４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）からなる群から独立に選択され、－ＮＨＣ（Ｏ）（ＯＣ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＯ２、－ＣＮ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｓｉ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）３、－Ｓ（Ｏ）０～２－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ６－Ｃ１０アリール、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、３～１４員のヘテロシクロアルキル、および－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－（３～１４員のヘテロ環）（ここで、ヘテロ環の１～４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）、および－Ｏ（Ｃ６－Ｃ１４アリール）からなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよいものであり、
式中、ＲＡおよびＲＢの各アルキル、アルケニル、アリール、およびヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ、－ＮＨ２、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、およびオキソからなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよく、
またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目６）
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６（存在する場合）のそれぞれは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群から、独立して選択される、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目７）
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６（存在する場合）の少なくとも一つがＨである、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目８）
Ｒ４がＨである、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目９）
Ｒ５がＨである、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１０）
Ｒ６がＨである、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１１）
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６（存在する場合）のそれぞれがＨである、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１２）
Ｒ２はＣ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員のヘテロアリールである、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ２はＣ６－Ｃ１０アリールである、項目１２に記載の化合物またはその薬学的に許容
可能な塩。
（項目１４）
Ｒ２はフェニルである、項目１３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１５）
Ｒ２は５～１０員のヘテロアリールであり、環の１員はＮである、項目１２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１６）
Ｒ２はピリジルである、項目１５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１７）
Ｒ３は３～１４員のヘテロシクロアルキルまたは５～１０員のヘテロアリールである、項目１から１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１８）
Ｒ３は、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリジニル、ピリジノニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、シンノリニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、およびテトラヒドロベンゾジオキシニルからなる群から選択される、項目１７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１９）
Ｒ３はＣ６－Ｃ１０アリールである、項目１から１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２０）
ＬはＯまたはＮＲである、項目１から１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２１）
Ｒ１はＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６カルボシクリルである、項目２０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２２）
Ｒ１は１～３のＦで置換されていてもよいＣ１－Ｃ３アルキルである、項目２０または２１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２３）
ＬはＯまたはＮＲであり、またＲはＨであり、
Ｒ１は１～３のＦで置換されていてもよいＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は３～１４員のヘテロシクロアルキルまたは５～１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールの１員はＮである）またはＣ６－Ｃ１０アリールであり、
Ｒ３は３～１４員のヘテロシクロアルキルまたは５～１０員のヘテロアリールであり、ここでヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールの１～３員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択され、また
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６（存在する場合）のそれぞれはＨである、項目２から５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２４）
ＬはＮＲである、項目２３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２５）
Ｒ２ａが存在し、かつ、Ｒ２ａは、Ｒ２と、Ｒ２ａおよびＲ２が結合している炭素原子と共に用いられて、スピロ－縮合した５～６員のカルボシクリルまたはヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキルの１～４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を形成するものであって、各結合
Figure 2023101762000011
 （ａ）は、単結合を表し、各結合
Figure 2023101762000012
 （ｂ）は二重結合を表し、
前記スピロ－縮合した５～６員のカルボシクリルまたはヘテロシクロアルキルは、一つ以上のＲＡで置換されていてもよい、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２６）
Ｒ２ａ、Ｒ２、ならびにＲ２ａおよびＲ２が結合している炭素原子は、スピロ－縮合した５員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキルの１員はＮである、項目２４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２７）
Ｒ２ａ、Ｒ２、ならびにＲ２ａおよびＲ２が結合している炭素原子は共に用いられて、スピロ－縮合した６員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキルの１員はＮである、項目２４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２８）
Ｒ２ａ、Ｒ２、ならびにＲ２ａおよびＲ２が結合している炭素原子は共に用いられて、スピロ－縮合した６員のカルボシクリルを形成する、項目２４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２９）
ＸはＮである、項目２４から２８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目３０）
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群から、独立して選択される、項目２４から２９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目３１）
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、Ｈである、項目２４から３０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目３２）
Ｒ３は５～１０員のヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールの２員は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される、項目２４から３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目３３）
Ｒ３はＣ６－Ｃ１０アリールである、項目２４から３０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目３４）
前記化合物が、以下の表
Figure 2023101762000013
Figure 2023101762000014
Figure 2023101762000015
 またはその薬学的に許容可能な塩、から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３５）
前記化合物が、以下の表
Figure 2023101762000016
Figure 2023101762000017
Figure 2023101762000018
Figure 2023101762000019
Figure 2023101762000020
Figure 2023101762000021
Figure 2023101762000022
Figure 2023101762000023
Figure 2023101762000024
 またはその薬学的に許容可能な塩、から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３６）
前記化合物が、以下の表
Figure 2023101762000025
Figure 2023101762000026
Figure 2023101762000027
Figure 2023101762000028
Figure 2023101762000029
Figure 2023101762000030
Figure 2023101762000031
 またはその薬学的に許容可能な塩、から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３７）
前記化合物が、以下の表
Figure 2023101762000032
Figure 2023101762000033
Figure 2023101762000034
Figure 2023101762000035
 またはその薬学的に許容可能な塩、から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３８）
前記化合物が、以下の表
Figure 2023101762000036
 またはその薬学的に許容可能な塩、から選択される、項目５に記載の化合物。
（項目３９）
項目１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量、および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
（項目４０）
がんを患う対象においてがんを治療する方法であって、前記対象に対して有効量のＭＡＴ２Ａ阻害剤を投与することを含む、方法。
（項目４１）
前記がんが、ＭＴＡＰ－欠失がんである、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
細胞におけるＳ－アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）の合成を阻害する方法であって、前
記細胞に、項目１から３８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を導入することを含む、方法。
（項目４３）
対象におけるＳ－アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）の合成を阻害する方法であって、前記対象に、項目１から３８のいずれか一項に記載の少なくとも一つの化合物またはその塩の有効量を投与することを含む、方法。
（項目４４）
がんを患う対象においてがんを治療する方法であって、当該対象に対して、項目１から３８のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
（項目４５）
前記がんが、ＭＴＡＰ－欠失がんである、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記がんは、中皮腫、神経芽細胞腫、直腸がん、大腸がん、家族性腺腫ポリポーシスがんおよび、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸がん、食道がん、陰唇がん、喉頭がん、下咽頭がん、舌がん、唾液腺がん、胃がん、腺がん、髄様甲状腺がん、乳頭状甲状腺がん、腎がん、腎実質がん、卵巣がん、子宮頸部がん、子宮体がん、子宮内膜がん、絨毛がん、膵がん、前立腺がん、膀胱がん、精巣がん、乳がん、尿路がん（ｕｒｉｎａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色腫、脳腫瘍、リンパ腫、頭頸部がん、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝細胞がん、胆嚢がん、気管支がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および形質細胞腫からなる群から選択される、項目４０、４４または４５に記載の方法。
（項目４７）
前記がんは、Ｂ細胞急性リンパ球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）、中皮腫、リンパ腫、膵がん、肺がん、胃がん、食道がん、膀胱がん、脳腫瘍、頭頸部がん、黒色腫および乳がんからなる群から選択される、項目４０、４４または４５に記載の方法。
（項目４８）
前記肺がんが、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肺の腺がん、および肺の扁平上皮がんからなる群から選択される、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記脳腫瘍は、神経膠腫、神経膠芽腫、星細胞腫、髄膜腫、髄芽細胞腫、末梢性神経外胚葉性腫瘍、および頭蓋咽頭腫からなる群から選択される脳腫瘍である、項目４７に記載の方法。
（項目５０）
前記乳がんが、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である、項目４７に記載の方法。
（項目５１）
前記がんは、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および成人Ｔ細胞性白血病／リンパ腫からなる群から選択されるリンパ腫である、項目４７に記載の方法。
（項目５２）
がんを患う対象においてがんを治療する方法であって、前記がんは、メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（ＭＴＡＰ）遺伝子発現が、ＭＴＡＰ遺伝子もしくはＭＴＡＰタンパク質が存在するおよび／もしくは完全に機能しているがんと比較して、減少または不在であること、ＭＴＡＰ遺伝子が不在であること、またはＭＴＡＰタンパク質の機能低下を特徴とするものであって、当該方法は、項目１から３８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量を、前記対象に投与することを含む、方法。
（項目５３）
Ｓ－アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）の合成の阻害に使用するための、項目１から３８
のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目５４）
がんを患う対象におけるがんの治療で使用するための、項目１から３８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目５５）
前記がんが、ＭＴＡＰ－欠失がんである、項目５４に記載の化合物。
（項目５６）
前記がんは、中皮腫、神経芽細胞腫、直腸がん、大腸がん、家族性腺腫ポリポーシスがんおよび、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸がん、食道がん、陰唇がん、喉頭がん、下咽頭がん、舌がん、唾液腺がん、胃がん、腺がん、髄様甲状腺がん、乳頭状甲状腺がん、腎がん、腎実質がん、卵巣がん、子宮頸部がん、子宮体がん、子宮内膜がん、絨毛がん、膵がん、前立腺がん、膀胱がん、精巣がん、乳がん、尿路がん（ｕｒｉｎａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色腫、脳腫瘍、リンパ腫、頭頸部がん、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝細胞がん、胆嚢がん、気管支がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および形質細胞腫からなる群から選択される、項目５４または５５に記載の化合物。
（項目５７）
前記がんは、Ｂ細胞急性リンパ球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）、中皮腫、リンパ腫、膵がん、肺がん、胃がん、食道がん、膀胱がん、脳腫瘍、頭頸部がん、黒色腫および乳がんからなる群から選択される、項目５４または５５に記載の化合物。
（項目５８）
前記肺がんが、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肺の腺がん、および肺の扁平上皮がんからなる群から選択される、項目５７に記載の化合物。
（項目５９）
前記乳がんが、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である、項目５７に記載の化合物。
（項目６０）
前記脳腫瘍は、神経膠腫、神経膠芽腫、星細胞腫、髄膜腫、髄芽細胞腫、末梢性神経外胚葉性腫瘍、および頭蓋咽頭腫からなる群から選択される脳腫瘍である、項目５７に記載の化合物。
（項目６１）
前記がんは、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、および成人Ｔ細胞性白血病／リンパ腫からなる群から選択されるリンパ腫である、項目５４または５５に記載の化合物。
したがって、一部の実施形態によれば、本開示は、以下の一般式Ｉに従った化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
Figure 2023101762000037
一般式Ｉ中、ＸはＮまたはＣＲ６であり、ＬはＯ、Ｓ、ＮＲ、または結合であり、またＲはＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル）、および－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルケニル）からなる群から選択されるものであって、式中、Ｒ１の任意のアルキルは直鎖または分岐であり、またＲ１は１～６のハロで置換されていてもよい。
あるいは、ＬがＮである場合、Ｌと組み合わせたＲおよびＲ１は、一つ以上のＲＡで置換されていてもよい３～６員のヘテロシクロアルキルを表す（ここで、環の１～４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから、独立に選択される）。
Ｒ２およびＲ３は、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１～４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから、独立に選択される）、および３～１４員のヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキルの１～４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから、独立に選択される）からなる群から、独立して選択される。Ｒ２およびＲ３は、ＲＡ、ＯＲＡ、ハロ、－Ｎ＝Ｎ－ＲＡ、ＮＲＡＲＢ、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、および－ＣＮからなる群から選択される一つ以上の置換基によって、独立しておよび任意で、置換される。
Ｒ２ａは存在しないか、存在しており、存在している場合は、Ｒ２ａは、Ｒ２と、Ｒ２ａおよびＲ２が結合している炭素原子と共に用いられて、スピロ－縮合した５～６員のカルボシクリルまたはヘテロシクロアルキル（ここで、環の１～４員は、ＮＲＡ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を形成するものであって、スピロ－縮合した５～６員のカルボシクリルまたはヘテロシクロアルキルは、一つ以上のＲＡで置換されていてもよく、また各結合
Figure 2023101762000038
 （ａ）は、単結合を表し、各結合
（ｂ）は二重結合を表す。
Ｒ２ａが存在しない場合は、各結合
Figure 2023101762000040
 （ａ）は二重結合を表し、各結合
Figure 2023101762000041
 （ｂ）は単結合を表す。
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＲＡ、ＯＲＡ、ハロ、ＮＲＡＲＢ、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、および－ＯＣ（Ｏ）ＲＡからなる群から、独立して選択される。
ＲＡおよびＲＢは、Ｈ、－ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）０～２－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）０～２－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ３－Ｃ１４カルボシクリル）、－Ｃ３－Ｃ１４カルボシクリル、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ３－Ｃ１４カルボシクリル）、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１４員のヘテロシクロアルキル、および－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－（３～１４員のヘテロシクロアルキル）（ここで、ヘテロシクロアルキルの１～４員はＮ、Ｏ、およびＳから、独立に選択される）、および５～１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１～４員はＮ、Ｏ、およびＳから、独立に選択される）からなる群から、独立して選択される。
ＲＡおよびＲＢの各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、ハロ、－ＮＲ’２（ここで、各Ｒは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１４員のヘテロシクロアルキル、および－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－（３～１４員のヘテロシクロアルキル）（ここで、環の１～４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから、独立に選択される）、および５～１０員のヘテロアリール（ここで、環の１～４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）からなる群から独立に選択され、－ＮＨＣ（Ｏ）（ＯＣ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＯ２、－ＣＮ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｓｉ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）３、－Ｓ（Ｏ）０～２－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ６－Ｃ１０アリール、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、３～１４員のヘテロシクロアルキル、および－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－（３～１４員のヘテロシクロアルキル）（ここで、環の１～４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから、独立に選択される）、および－Ｏ（Ｃ６－Ｃ１４アリール）からなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよいものであって、式中、ＲＡおよびＲＢの各アルキル、アリール、およびヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ、－ＮＨ２、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、およびオキソからなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本開示はまた、さらなる実施形態に従って、以下の一般式ＩＩに従った化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
Figure 2023101762000042
 。
一般式ＩＩ中、ＬはＯ、Ｓ、ＮＲ、または結合であり、またＲはＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、－
（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル）、および－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルケニル）からなる群から選択されるものであって、式中、Ｒ１の任意のアルキルは直鎖または分岐であり、またＲ１は１～６のハロで置換されていてもよい。
あるいは、一部の実施形態において、ＬがＮＲである場合、Ｌと組み合わせたＲおよびＲ１は、一つ以上のＲＡで置換されていてもよい３～６員のヘテロシクロアルキルを表す（ここで、環の１～４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）。
Ｒ２およびＲ３は、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１～４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）および３～１４員のヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキルの１～４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）からなる群から独立して選択されるものであって、式中、Ｒ２およびＲ３は、ＲＡ、ＯＲＡ、ハロ、－Ｎ＝Ｎ－ＲＡ、ＮＲＡＲＢ、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、および－ＣＮからなる群から選択される一つ以上の置換基で、独立しておよび任意で、置換される。
Ｒ４およびＲ６は、ＲＡ、ＯＲＡ、ハロ、ＮＲＡＲＢ、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、および－ＯＣ（Ｏ）ＲＡからなる群から、独立して選択される。
ＲＡおよびＲＢは、Ｈ、－ＣＮ、－ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）０～２－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）０～２－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ３－Ｃ１４カルボシクリル）、－Ｃ３－Ｃ１４カルボシクリル、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ３－Ｃ１４カルボシクリル）、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１４員のヘテロシクロアルキル、および－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－（３～１４員のヘテロシクロアルキル）（ここで、ヘテロシクロアルキルの１～４員はＮ、Ｏ、およびＳから、独立に選択される）、および５～１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１～４員はＮ、Ｏ、およびＳから、独立に選択される）からなる群から、独立して選択される。
ＲＡおよびＲＢにおいて、ＲＡおよびＲＢの各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、ハロ、－ＮＲ’２（ここで、各Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１４員のヘテロシクロアルキル、および－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－（３～１４員のヘテロシクロアルキル）（ここで、環の１～４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから、独立に選択される）、および５～１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１～４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）からなる群から独立に選択され、－ＮＨＣ（Ｏ）（ＯＣ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＯ２、－ＣＮ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｓｉ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）３、－Ｓ（Ｏ）０～２－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ６－Ｃ１０アリール、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、３～１４員のヘテロシクロアルキル、および－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－（３～１４員のヘテロ環）（ここで、ヘテロ環の１～４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから、独立に選択される）、および－Ｏ（Ｃ６－Ｃ１４アリール）からなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよいものであって、式中、ＲＡおよびＲＢの各アルキル、アルケニル、アリール、およびヘテロシクロア
ルキルは、ヒドロキシ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ、－ＮＨ２、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、およびオキソからなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよい。
別の実施形態では、本開示は、一般式Ｉもしくは一般式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。
さらに別の実施形態では、本開示は、細胞内のＳＡＭ合成を阻害する方法を提供し、これは細胞を一般式Ｉもしくは一般式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量と接触させることを含む。
さらに別の実施形態では、本開示は、対象におけるＳＡＭ合成を阻害する方法を提供し、これは対象に、一般式Ｉもしくは一般式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む。
さらに別の実施形態は、がんを患う対象においてがんを治療する方法であり、これは対象に、一般式Ｉもしくは一般式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんはＭＴＡＰ欠失のがんである。
また、ある実施形態においては、がんを患う対象においてがんを治療する方法を提供するものであって、当該がんは、ＭＴＡＰ遺伝子もしくはＭＴＡＰタンパク質が存在するおよび／もしくは完全に機能しているがんと比較して、または野生型ＭＴＡＰ遺伝子によるがんと比較して、ＭＴＡＰ遺伝子発現の減少もしくは不在、またはＭＴＡＰタンパク質の機能低下または機能が不在であることで特徴付けられるものであり、当該方法は、対象に、一般式Ｉもしくは一般式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む。
別の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される任意の他の実施形態と随意に組み合わせて、細胞内のＳＡＭの合成を阻害することに使用する、一般式Ｉもしくは一般式ＩＩ Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。あるいは、一部の実施形態によれば、化合物は、本明細書に記載される任意の他の実施形態と随意に組み合わせて、対象におけるＳＡＭの合成を阻害するのに有用である。別の実施形態は、本明細書に記載される任意の他の実施形態と随意に組み合わせて、対象におけるＳＡＭの合成を阻害する医薬の製造における、一般式Ｉもしくは一般式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
さらに別の実施形態は、本明細書に記載される任意の他の実施形態と随意に組み合わせて、がんを患う対象においてがんを治療することに使用する、一般式Ｉもしくは一般式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。ある実施形態は、本明細書に記載される任意の他の実施形態と随意に組み合わせて、がんを患う対象においてがんを治療するための医薬の製造における、一般式Ｉもしくは一般式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用である。いくつかの実施形態では、がんは、ＭＴＡＰ欠失のがんであるか、または完全に機能的なＭＴＡＰ遺伝子の発現もしくは機能を有するがんと、または完全に機能的なＭＴＡＰタンパク質の機能を有するがんと比較してＭＴＡＰ遺伝子発現が低下もしくは不在であるか、もしくはＭＴＡＰタンパク質の機能低下により特徴付けられる。
本明細書に記載の化合物はＭＡＴ２Ａ阻害剤である。したがって、本開示は、一般式Ｉまたは一般式ＩＩに従った構造を有するこうした化合物のみならず、それらの医薬組成物
にも関する。本明細書に開示される化合物および組成物は、がんの治療に有用である。一部のがんには、様々なＭＴＡＰ欠失がんであって、すなわち、ＭＴＡＰ遺伝子の不在または欠失によって特徴付けられるがんが含まれる。
定義
「アルキル」とは、１～約２０個の炭素原子を含む、直鎖、分岐鎖、または環状のヒドロカルビル基、例えば「シクロアルキル」、を指す。例えば、アルキルは１～１０個の炭素原子または１～６個の炭素原子を持つことができる。例示的アルキルとしては、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等の直鎖アルキル基が挙げられ、また、例えば、限定するものではないが、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２等の直鎖アルキル基の分枝鎖異性体も挙げられる。したがって、アルキル基は、一級アルキル基、二級アルキル基、および三級アルキル基を含む。アルキル基は、以下に記載される一つ以上の置換基により、非置換であり得るまたは任意に置換され得る。
「置換アルキル」という語句は、例えば１、２、３、４、５、またはさらに６つの位置である１以上の位置で置換されたアルキルを指し、ここでは本明細書に記載される置換により、置換基が任意の利用可能な原子に結合して、安定な化合物を生じる。「任意で置換されるアルキル」は、アルキルまたは置換アルキルを指す。
「ハロゲン」、「ハロゲン化物」、および「ハロ」という用語の各々は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉを指す。
「アルケニル」という用語は、１～３個、１～２個、または少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を有する、２から約２０個の炭素原子を含む、直鎖、分岐鎖、または環状のヒドロカルビル基、例えば「シクロアルケニル」、を指す。用語「シクロアルケニル」は、例えばＣ３－Ｃ６シクロアルケニルである、環状アルケニルを具体的には指す。アルケニル基は、本明細書において以下に記載される一つ以上の置換基により、非置換であり得るまたは任意に置換され得る。
「置換アルケニル」は、例えば１、２、３、４、５、またはさらに６つの位置である１以上の位置で置換されたアルケニルを指し、ここでは本明細書に記載される置換により、置換基が任意の利用可能な原子に結合して、安定な化合物を生じる。「任意で置換されるアルケニル」は、アルケニルまたは置換アルケニルを指す。
「アルキンまたは「アルキニル」は、示された数の炭素原子および少なくとも一つの三重結合を有する、直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素を指す。（Ｃ２－Ｃ８）アルキニル基の例としては、アセチレン、プロピン、１－ブチン、２－ブチン、１－ペンチン、２－ペンチン、１－ヘキシン、２－ヘキシン、３－ヘキシン、１－ヘプチン、２－ヘプチン、３－ヘプチン、１－オクチン、２－オクチン、３－オクチン、および４－オクチンが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は、本明細書において以下に記載される一つ以上の置換基により、非置換であり得るまたは任意に置換され得る。
「置換アルキニル」は、例えば１、２、３、４、５、またはさらに６つの位置である１以上の位置で置換されたアルキニルを指し、ここでは本明細書に記載される置換により、置換基が任意の利用可能な原子に結合して、安定な化合物を生じる。「任意で置換されるアルキニル」は、アルキニルまたは置換アルキニルを指す。
「アルコキシ」という用語は、示された数の炭素原子を有する－Ｏ－アルキル基を指す。例えば、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基としては、－Ｏ－メチル、－Ｏ－エチル、－Ｏ－プロピル、－Ｏ－イソプロピル、－Ｏ－ブチル、－Ｏ－ｓｅｃ－ブチル、－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル、－Ｏ－ペンチル、－Ｏ－イソペンチル、－Ｏ－ネオペンチル、－Ｏ－ヘキシル、－Ｏ－イソヘキシル、および－Ｏ－ネオヘキシルが挙げられる。
用語「カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」は、単環式、二環式、三環式、または多環式の、３～１４員環系を指し、これは例えば「シクロアルキル」等である飽和の、または例えば「シクロアルケニル」等の不飽和のいずれかである。カルボシクリルは、任意の原子を介して結合してもよい。例えば、カルボシクリルは縮合環も企図するものであって、例えばカルボシクリルは、本明細書に規定されるアリール環またはヘテロアリール環に縮合する。カルボシクリルの代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、アントラシル、ベンゾフラニル、およびベンゾチエフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。カルボシクリル基は、本明細書において以下に記載される一つ以上の置換基により、非置換であり得るまたは任意に置換され得る。
「置換カルボシクリル」は、例えば１、２、３、４、５、またはさらに６つの位置である１以上の位置で置換されたカルボシクリルを指し、ここでは本明細書に記載される置換により、置換基が任意の利用可能な原子に結合して、安定な化合物を生じる。「任意で置換されるカルボシクリル」とは、カルボシクリルまたは置換カルボシクリルを指す。
単独でまたは別の用語の一部として使用される場合、「アリール」とは、指定された炭素原子の数を有するかまたは数が指定されていない場合には例えばＣ６－Ｃ１４アリール等である最大１４個の炭素原子を含む、縮合しているまたは縮合していない炭素環式芳香族基を意味する。特定のアリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフサセニル、およびこれに類するものである（例えば、Ｌａｎｇ’ｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｄｅａｎ，Ｊ．Ａ．，ｅｄ）第１３版、表７－２［１９８５］を参照）。特定のアリールはフェニルである。「アリール」はまた、本明細書で規定されるように、カルボシクリル環と縮合していてもよい芳香族環系を含む。アリール基は、本明細書において以下に記載される一つ以上の置換基により、非置換であり得るまたは任意に置換され得る。
「置換アリール」は、任意の利用可能な原子において結合した一つ以上の置換基により独立に置換されて安定な化合物を生じるアリールであって、当該置換基は本明細書に記載されるとおりである。「任意で置換されるアリール」は、アリールまたは置換アリールを指す。
「ヘテロ原子」という用語はＮ、Ｏ、およびＳを指す。ＮまたはＳ原子を含有する開示の化合物は、任意に、対応するＮ－酸化物、スルホキシド、またはスルホン化合物に酸化され得る。
「ヘテロアリール」は、単独でまたは本明細書に記載されるその他の部分と組み合わせて、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立に選択される、例えば１～４個、１～３個もしく
は１～２個等のヘテロ原子である１個以上のヘテロ原子を含有する、例えば５もしくは６個の環上の原子である５～１０個の原子を含有する単環式芳香環構造、または、８～１０個の原子を有する二環式芳香族基を指す。ヘテロアリールはまた、例えばスルフィニル、スルホニルおよび３級環窒素のＮ酸化物等である、酸化されたＳまたはＮを含むことを企図している。炭素またはヘテロ原子は、安定化合物が生成されるような、ヘテロアリール環構造の結合点である。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キナオキサリル（ｑｕｉｎａｏｘａｌｙｌ）、インドリジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、ベンゾフリル、およびインドリルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、本明細書において以下に記載される一つ以上の置換基により、非置換であり得るまたは任意に置換され得る。
「置換ヘテロアリール」は、別段の指示がない限り、任意の利用可能な原子に結合して安定化合物を生成する、一つ以上の、例えば、１、２、３、４、または５である、１、２、または３の置換基でもある、１個の置換基でもある置換基により独立して置換されるヘテロアリールであって、当該置換基は、本明細書に記載されるとおりである。「任意で置換されるヘテロアリール」は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを指す。
「ヘテロシクロアルキル」とは、例えば３～６個であって、３～１４個の原子を有する、飽和または不飽和の非芳香族の単環式、二環式、三環式または多環式の環系を意味し、環内の１～３個の炭素原子がＯ、ＳまたはＮのヘテロ原子で置換されている。ヘテロシクロアルキルは、任意に、環の５～６員のアリールまたはヘテロアリールと縮合しており、例えばスルフィニル、スルホニル、および３級環窒素のＮ酸化物などである酸化されたＳまたはＮを含む。ヘテロシクロアルキル環の結合点は、安定な環が保持されるように、炭素またはヘテロ原子にある。ヘテロシクロアルキル基の例としては、モルホリノ、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジヒドロベンゾフリル、およびジヒドロインドリルが挙げられるがこれに限定されない。ヘテロシクロアルキル基は、本明細書において以下に記載される一つ以上の置換基により、非置換であり得るまたは任意に置換され得る。
「任意で置換されるヘテロシクロアルキル」は、任意の利用可能な原子において結合して安定化合物を生成する、例えば、１、２、または３個の置換基である１～３個の置換基で置換されるヘテロシクロアルキルを指し、当該置換基は本明細書に記載されるとおりである。
「ニトリル」または「シアノ」という用語は互換的に使用でき、これは、ヘテロアリール環、アリール環およびヘテロシクロアルキル環の炭素原子に結合する－ＣＮ基を指す。
「オキソ」という用語は、飽和部分または不飽和部分に結合した＝Ｏ原子を指す。＝Ｏ原子は、環式部分または非環式部分の一部である、炭素、硫黄、または窒素原子に結合できる。
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を指す。
置換基－ＣＯ２Ｈは、例えば以下の：
Figure 2023101762000043
 等の生物学的等価性の置換により置換され得、式中、Ｒは本明細書において規定されるＲＡと同じ定義を持つ。例えば、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（医薬品化学の実践）（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９６）、２０３ページを参照されたい。
本明細書に記載される化合物は、立体配置異性体、幾何異性体、および例えばシスまたはトランス－体を含む配座異性体、を含む様々な異性体で存在することができる。また、化合物は、単一の互変異性体および互変異性体の混合物の両方を含む、一つ以上の互変異性体で存在してもよい。「異性体」という用語は、化合物の互変異性体を含めて本開示の化合物のすべての異性体を包含することを意図している。本開示の化合物はまた、開放鎖または環化形態で存在してもよい。一部の場合では、一つ以上の環化形態は水の喪失に起因し得る。開放鎖および環化形態についての具体的な組成は、化合物がどのように単離、保存または投与されるかに依存し得る。例えば、化合物は、酸性条件下で開放鎖の形態で主に存在し得るが、中性条件下では環化形態であり得る。すべての形態が本開示に含まれる。
本明細書に記載される一部の化合物は、不斉中心を有することにより、様々な鏡像異性体およびジアステレオ異性体で存在することが可能である。本開示の化合物は、光学異性体またはジアステレオマーの形態であることが可能である。したがって、本開示は、ラセミ混合物を含むそれらの光学異性体、ジアステレオ異性体およびその混合物の形態で、本明細書に記載される化合物およびそれらの使用を包含する。本開示の化合物の光学異性体は、不斉合成、キラルクロマトグラフィ、模擬移動床技術等の公知技術により、または光学的に活性な分割剤を用いることによる立体異性体の化学的分離により、得ることができる。
別途示されていない限り、「立体異性体」という用語は、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない化合物の一つの立体異性体を意味する。したがって、一つのキラル中心を有する立体異性学的に純粋な化合物は、その化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まないこととなる。二つのキラル中心を有する立体異性学的に純粋な化合物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まないこととなる。典型的な立体異性学的に
純粋な化合物は、化合物の一つの立体異性体を約８０重量％を超えて、かつ、化合物の他の立体異性体を約２０重量％未満で含み、例えば、化合物の一つの立体異性体を約９０重量％を超えて、かつ、化合物の他の立体異性体を約１０重量％未満で、または化合物の一つの立体異性体を約９５重量％を超えて、かつ、化合物の他の立体異性体を約５重量％未満で、または化合物の一つの立体異性体を約９７重量％を超えて、かつ、化合物の他の立体異性体を約３重量％未満で、または化合物の一つの立体異性体を約９９重量％を超えて、かつ、化合物の他の立体異性体を約１重量％未満で、含む。上述の立体異性体は、本明細書に記載されるそれらのそれぞれの重量百分率で存在する二つの立体異性体を含む組成物として見ることができる。
示された構造とその構造に与えられた名称との間に不一致がある場合、示された構造体を考慮する。さらに、構造のまたは構造の部分の立体化学が、例えば太線または破線となっており、示されていない場合は、その構造または構造の部分は、そのすべての立体異性体を包含するように解釈される。しかしながら、一部の場合では、複数のキラル中心が存在する場合、構造および名称は、関連する立体化学を説明するのに役立つ単一のエナンチオマーとして表され得る。有機合成の当業者は、化合物が、それらの調製に使用される方法から単一のエナンチオマーとして調製されるかどうかがわかるだろう。
本明細書で使用される場合、および反対の内容が明示的かつ具体的に記載されていない限り、「化合物」という用語は、それが化合物またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、および／または互変異性体を包含することを包めている。したがって、例えば、一般式Ｉまたは一般式ＩＩの化合物は、化合物の薬学的に許容可能な塩を含む。同様に、一般式Ｉまたは一般式ＩＩの化合物は、化合物の互変異性体の薬学的に許容可能な塩を含む。
本明細書において、「薬学的に許容可能な塩」は、本開示の化合物の薬学的に許容可能な、有機もしくは無機の酸または塩基の塩である。代表的な薬学的に許容可能な塩としては、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類塩、アンモニウム塩、例えばアセテート、アムソン酸塩（４，４－ジアミノスチルベン－２，２－ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゾネート（ｂｅｎｚｏｎａｔｅ）、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、カルシウムエデト酸塩、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラリエート（ｃｌａｖｕｌａｒｉａｔｅ）、二塩化水素化物、エデト酸塩、エジシレート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストレート、エシレート、フィウナレート（ｆｉｕｎａｒａｔｅ）、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシナート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシラート、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１－メテン－ビス－２－ヒドロキシ－３－ナフト塩酸塩、エインボン酸塩（ｅｉｎｂｏｎａｔｅ））、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩（ｓｕｌｆｏｓａｌｉｃｕｌａｔｅ）、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、トリエチルヨージド、および吉草酸塩等の水溶性塩ならびに水不溶性塩が挙げられる。薬学的に許容可能な塩は、その構造において一つ以上の電荷を帯びた原子を有することができる。この場合、薬学的に許容可能な塩は、複数の対イオンを有することができる。従って、薬学的に許容可能な塩は、一つ以上の電荷を帯びた原子および／ま
たは一つ以上の対イオンを有することができる。
「治療する」、「治療すること」および「治療」という用語は、疾患または疾患に関連する症状の改善または根絶を指す。特定の実施形態では、こうした用語は、一つ以上の予防薬または治療薬を、こうした疾患を患う患者または対象に投与することから生じる疾患の拡大または悪化を最小化することを指す。
「予防する」、「予防すること」および「予防」という用語は、予防薬または治療薬を投与することから生じる患者または対象における疾患の発症、再発または拡散の予防を指す。
「有効量」という用語は、疾患の治療もしくは予防において治療的もしくは予防的な利益を提供するために十分な、または疾患に関連する症状を遅延もしくは最小化するのに十分な、本開示の化合物または他の有効成分の量を指す。さらに、本開示の化合物に関して、治療有効量とは、単独での、または疾患の治療もしくは予防において治療的利益を提供する他の療法と組み合わせた、治療薬の量を意味する。本開示の化合物に関連して使用される場合、当該用語は、全体的な療法を改善する、疾患の症状もしくは原因を減少させるかもしくは回避する、または別の治療剤との相乗効果の治療効果を強化するもしくは別の治療剤と相乗的である量を包含することが可能である。
「患者」または「対象」は、ヒト、ウシ、ウマ、ヒツジ、子ヒツジ、ブタ、トリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはモルモットなどの動物を含む。一部の実施形態によれば、動物は、非霊長類および霊長類（例えば、サルおよびヒト）等の哺乳動物である。本開示では、「患者」および「対象」という用語は互換的に使用される。一実施形態では、患者または対象はヒトであり、また他の実施形態では、患者または対象はヒトの幼児、小児、青年または成人である。
「阻害剤」とは、ＳＡＭの合成を予防またはＳＡＭの合成の量を減少させる化合物を意味する。ある実施形態では、阻害剤はＭＡＴ２Ａに結合する。
化合物
上記で概略的に記述した通り、本開示は以下の一般式Ｉに従った化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する：
Figure 2023101762000044
一般式Ｉ中、ＸはＮまたはＣＲ６であり、ＬはＯ、Ｓ、ＮＲ、または結合であり、またＲはＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル）、および－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルケニル）からなる群から選択されるものであって、式中、Ｒ１の任意のアルキルは直鎖または分岐であり、またＲ１は１～６のハロで置換されていてもよい。
ある実施形態では、ＬがＮである場合、Ｌと組み合わせたＲおよびＲ１は、一つ以上のＲＡで置換されていてもよい３～６員のヘテロシクロアルキルを表す（ここで、ヘテロシクロアルキルの１～４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）。
Ｒ２およびＲ３は、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１～４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）および３～１４員のヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキルの１～４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）からなる群から独立して選択されるものであって、式中、Ｒ２およびＲ３は、ＲＡ、ＯＲＡ、ハロ、－Ｎ＝Ｎ－ＲＡ、ＮＲＡＲＢ、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、および－ＣＮからなる群から選択される一つ以上の置換基で、独立しておよび任意で、置換される。
Ｒ２ａは存在しないか、存在しており、存在している場合は、Ｒ２ａは、Ｒ２と、Ｒ２ａおよびＲ２が結合している炭素原子と共に用いられて、スピロ－縮合した５～６員のカルボシクリルまたはヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキルの１～４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を形成するものであって、また各結合
Figure 2023101762000045
 （ａ）は、単結合を表し、各結合
Figure 2023101762000046
 （ｂ）は二重結合を表し、スピロ－縮合した５～６員のカルボシクリルまたはヘテロシクロアルキルは、一つ以上のＲＡで置換されていてもよい。
Ｒ２ａが存在しない場合は、各結合
Figure 2023101762000047
 （ａ）は二重結合を表し、各結合
Figure 2023101762000048
 （ｂ）は単結合を表す。
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＲＡ、ＯＲＡ、ハロ、ＮＲＡＲＢ、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、および－ＯＣ（Ｏ）ＲＡからなる群から、独立して選択される。
ＲＡおよびＲＢは、Ｈ、－ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）０～２－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）０～２－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ３－Ｃ１４カルボシクリル）、－Ｃ３－Ｃ１４カルボシクリル、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ３－Ｃ１４カルボシクリル）、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１４員のヘテロシクロアルキル、および－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－（３～１４員のヘテロシクロアルキル）（ここで、ヘテロシクロアルキルの１～４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）および５～１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１～４員は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される）からなる群から独立して選択されるものであって、ＲＡおよびＲＢの各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、ハロ、－ＮＲ’２（ここで、各Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ
２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３から１４員のヘテロシクロアルキルおよび－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－（３から１４員のヘテロシクロアルキル）（ここで、ヘテロシクロアルキルの１～４員はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される）および５～１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１～４員は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される）からなる群から独立に選択され、－ＮＨＣ（Ｏ）（ＯＣ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＯ２、－ＣＮ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｓｉ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）３、－Ｓ（Ｏ）０～２－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ６－Ｃ１０アリール、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、３～１４員のヘテロシクロアルキル、および－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－（３～１４員のヘテロシクロアルキル）（ここで、環の１～４員は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される）、および－Ｏ（Ｃ６－Ｃ１４アリール）からなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよく、またＲＡおよびＲＢの各アルキル、アルケニル、アリール、およびヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ、－ＮＨ２、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、およびオキソからなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよい。
様々な実施形態によれば、Ｒ２ａが存在しない場合は、各結合
（ａ）は二重結合を表し、各結合
Figure 2023101762000050
 （ｂ）は単結合を表す。一実施形態では、ＸはＮである。別の実施形態では、ＸはＣＲ６である。
様々な実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、以下の一般式（ＩＡ）に従った構造を有する：
Figure 2023101762000051
 。
あるいは、一般式（Ｉ）の化合物は以下の一般式（ＩＢ）に従った構造を有する：
Figure 2023101762000052
 。
本開示はまた、以下の一般式ＩＩに従った化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する：
Figure 2023101762000053
 。
一般式ＩＩ中、ＬはＯ、Ｓ、ＮＲ、または結合であり、またＲはＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル）、および－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルケニル）からなる群から選択されるものであって、式中、Ｒ１の任意のアルキルは直鎖または分岐であり、またＲ１は１～６のハロで置換されていてもよい。
あるいは、一部の実施形態において、ＬがＮＲである場合、Ｌと組み合わせたＲおよびＲ１は、一つ以上のＲＡで置換されていてもよい３～６員のヘテロシクロアルキルを表す（ここで、環の１～４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）。
Ｒ２およびＲ３は、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１～４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）および３～１４員のヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキルの１～４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）からなる群から独立して選択されるものであって、式中、Ｒ２およびＲ３は、ＲＡ、ＯＲＡ、ハロ、－Ｎ＝Ｎ－ＲＡ、ＮＲＡＲＢ、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、－ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、および－ＣＮからなる群から選択される一つ以上の置換基で、独立しておよび任意で、置換される。
Ｒ４およびＲ６は、ＲＡ、ＯＲＡ、ハロ、ＮＲＡＲＢ、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、および－ＯＣ（Ｏ）ＲＡからなる群から、独立して選択される。
ＲＡおよびＲＢは、Ｈ、－ＣＮ、－ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）０～２－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）０～２－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ３－Ｃ１４カルボシクリル）、－Ｃ３－Ｃ１４カルボシクリル、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ３－Ｃ１４カルボシクリル）、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１４員のヘテロシクロアルキル、および－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－（３～１４員のヘテロシクロアルキル）（ここで、ヘテロシクロアルキルの１～４員はＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）、および５～１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１～４員はＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）からなる群から、独立して選択される。
ＲＡおよびＲＢにおいて、ＲＡおよびＲＢの各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、ハロ、－ＮＲ’２（ここで、各Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、３～１４員のヘテロシ
クロアルキル、および－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－（３～１４員のヘテロシクロアルキル）（ここで、環の１～４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）、および５～１０員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールの１～４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）からなる群から独立に選択され、－ＮＨＣ（Ｏ）（ＯＣ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＯ２、－ＣＮ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｓｉ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）３、－Ｓ（Ｏ）０～２－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ６－Ｃ１０アリール、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、３～１４員のヘテロシクロアルキル、および－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－（３～１４員のヘテロ環）（ここで、ヘテロ環の１～４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）、および－Ｏ（Ｃ６－Ｃ１４アリール）からなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよいものであって、ＲＡおよびＲＢの各アルキル、アルケニル、アリール、およびヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ、－ＮＨ２、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、およびオキソからなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよい。
様々な実施形態では、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物は、置換基Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６（存在する場合）を有し、これらはＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される。
任意の他の実施形態と随意に組み合わせて、別の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６（存在する場合）のそれぞれをＨとして提供する。あるいは、様々な実施形態によれば、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの一つがＨである。例えば、Ｒ４がＨである。別の実施形態では、Ｒ５をＨとして提供する。さらに別の実施形態では、Ｒ６がＨである。追加的な実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のいずれか二つがＨである。例えば、Ｒ４およびＲ５がＨであり、Ｒ４およびＲ６がＨであり、またはＲ５およびＲ６がＨである。
一部の化合物において、別の実施形態によれば、Ｒ２はＣ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員のヘテロアリールである。例えば、Ｒ２はＣ６－Ｃ１０アリールであって、例えばフェニル等である。
他の化合物において、別の実施形態によれば、Ｒ２は、環の唯一のヘテロ原子の員としてＮを含有する５～１０員のヘテロアリールである。従って、例えば、Ｒ２はピリジルである。
様々な実施形態によれば、Ｒ３は３～１４員のヘテロシクロアルキルまたは５～１０員のヘテロアリールである。例としては、Ｒ３が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される、環に二つのみのヘテロ原子の員を含有するＣ３－Ｃ１０ヘテロアリールである化合物が挙げられる。すなわち、例示的なヘテロアリール基には、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリジニル、ピリジノニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、シンノリニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、およびテトラヒドロベンゾジオキシニルが挙げられる。
他の実施形態では、本明細書に記載される任意の他の実施形態と随意に組み合わせて、ＬがＯまたはＮＲである化合物を提供する。これらの実施形態では、Ｒ１はＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６カルボシクリルとすることが可能である。例えば、Ｒ１は、１～３のＦで置換されていてもよいＣ１－Ｃ３アルキルである。
様々な実施形態では、その他の実施形態と随意に組み合わせて、Ｒ３は、Ｃ６－Ｃ１０アリールである。
さらなる実施形態は、一般式Ｉまたは一般式ＩＩの化合物を提供するものであって、式中、ＬはＯまたはＮＲである。この実施形態と随意に組み合わせて、Ｒ１はＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６カルボシクリルである実施形態がある。他の実施形態では、Ｒ１は、１～３のＦで置換されていてもよいＣ１－Ｃ３アルキルである。
様々な実施形態によれば、一部の化合物は、ＬがＯまたはＮＲであり、ＲがＨであり、Ｒ１は１～３のＦで置換されていてもよいＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ２は３～１４員のヘテロシクロアルキルまたは５～１０員のヘテロアリール（ここで、環の１員がＮである）またはＣ６－Ｃ１０アリールであり、Ｒ３は５～１０員のヘテロアリールであって、ここで環の１～３員はＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択され、またＲ４、Ｒ５、およびＲ６（存在する場合）の各々はＨである、化合物である。
様々な実施形態では、その他の実施形態と随意に組み合わせて、ＬはＮＲである。例えば、一部の実施形態では、ＬはＮＨである。
本開示の他の実施形態では、一般式Ｉの亜種（ｓｕｂｇｅｎｕｓ）を構成し、Ｒ２ａが存在する。これら実施形態では、各結合
Figure 2023101762000054
 （ａ）は単結合を表し、各結合
（ｂ）は二重結合を表す。さらに、Ｒ２ａは存在し、かつ、Ｒ２ａは、Ｒ２と、これら部分が結合している炭素原子と共に用いられて、スピロ－縮合した５～６員のカルボシクリルまたはヘテロシクロアルキル（ここで、環の１～４員は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される）を形成するものであって、スピロ－縮合した５～６員のカルボシクリルまたはヘテロシクロアルキルは、一つ以上のＲＡで置換されていてもよい。
こうしたスピロ－縮合した化合物の例としては、Ｒ２ａ、Ｒ２、ならびにＲ２およびＲ２ａが結合している炭素原子が共に用いられて、スピロ－縮合した５員のヘテロシクロアルキルであって、環の１員がＮである、当該へテロシクロアルキルを形成する、化合物が挙げられる。あるいは、Ｒ２ａ、Ｒ２、ならびにＲ２およびＲ２ａが結合している炭素原子が共に用いられて、スピロ－縮合した６員のヘテロシクロアルキルであって、環の１員がＮである、当該へテロシクロアルキルを形成する。さらに他の実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ならびにＲ２およびＲ２ａが結合している炭素原子が共に用いられて、スピロ－縮合した６員のカルボシクリルを形成する。
この一般式Ｉの亜種において、例えば、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群から、独立して選択される。随意に、さらに、ＸはＮである。また、一部の実施形態によれば、Ｒ４およびＲ５の各々はＨである。代替的または追加的に、Ｒ３は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される、環の二つのみのヘテロ原子を有する、５～１０員のヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ３はＣ６－Ｃ１０アリールである。
様々な実施形態では、本開示は、以下の表１に記載の一般式Ｉのスピロ－縮合した化合物の、具体的な例示的な例を提供する：
Figure 2023101762000056
Figure 2023101762000057
Figure 2023101762000058
本開示は、以下の表２に記載の一般式Ｉの化合物の、さらなる具体的な例示的な実施例を提供する。
Figure 2023101762000059
Figure 2023101762000060
Figure 2023101762000061
Figure 2023101762000062
Figure 2023101762000063
Figure 2023101762000064
Figure 2023101762000065
Figure 2023101762000066
Figure 2023101762000067
さらに追加的な実施形態では、本開示は、表３に示すような、以下の具体的な例示的な化合物を提供する。
Figure 2023101762000068
Figure 2023101762000069
Figure 2023101762000070
Figure 2023101762000071
Figure 2023101762000072
Figure 2023101762000073
Figure 2023101762000074
Figure 2023101762000075
さらに追加的な実施形態では、本開示は、以下の表１－Ａに記載するような、一般式Ｉの以下の具体的な例示的な化合物を提供する。
Figure 2023101762000076
Figure 2023101762000077
Figure 2023101762000078
Figure 2023101762000079
様々な実施形態では、本開示は、以下の表２－Ａに記載するような、一般式ＩＩの化合物の、具体的な例示的な実施例を提供する：
Figure 2023101762000080
Figure 2023101762000081
 医薬組成物
本開示はまた、薬学的に許容可能な担体との混合物中に、一般式Ｉもしくは一般式ＩＩに従った一つ以上の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体を、治療上有効な量で含む医薬組成物も提供する。いくつかの実施形態では、この組成物は、医薬化合物の受容された慣行に従って、一つ以上の追加的な治療剤、薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、アジュバント、安定剤、乳化剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、香味付与剤をさらに含有する。
一実施形態では、医薬組成物は、表１～３、１－Ａおよび２－Ａにおいて提供するもの、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体、から選択される化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む。
本開示の医薬組成物は、良好な医療慣行と一致する様式で、製剤化され、投薬され、および投与される。この文脈で考慮する因子には、治療される特定の障害、治療される特定の対象、該対象の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与スケジュールおよび医療従事者に知られる他の因子が含まれる。
投与される化合物（またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体）の「治療有効量」は、このような考慮因子によって管理され、がんに対して細胞毒性の影響を発揮するか、またはＭＡＴ２Ａ活性を阻害するか、またはその両方であるのに必要である最小量である。こうした量は、正常な細胞に対して、または全体として対象に対して、有毒である量を下回るものとすることができる。概して、一部の実施形態では、投
与される本開示の化合物（またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体）の治療有効量は、１日当たり、患者の体重の約０．０１～約２００ｍｇ／ｋｇまたは約０．１～約２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、典型的な範囲では約０．３～約１５ｍｇ／ｋｇ／日である。錠剤およびカプセルなどの経口単位剤形は、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇの本開示の化合物（またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体）を含有し得る。別の実施形態では、こうした剤形は、約５０ｍｇ～約５００ｍｇの本開示の化合物（またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体）を含有する。さらに別の実施形態では、こうした剤形は、約２５ｍｇ～約２００ｍｇの本開示の化合物（またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体）を含有する。さらにまた別の実施形態では、こうした剤形は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの本開示の化合物（またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体）を含有する。さらなる実施形態では、こうした剤形は、約５ｍｇ～約５０ｍｇの本開示の化合物（またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体）を含有する。さらに他の実施形態では、こうした剤形は、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇの本開示の化合物（またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、もしくは互変異性体）を含有する。前述の実施形態のいずれかでは、剤形は１日１回または１日２回投与することができる。
本開示の組成物は、投与単位製剤で吸入または噴霧または直腸的に、経口、局所、非経口投与することができる。本明細書で使用される場合、非経口の語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または点滴技術を含む。
本開示による適切な経口組成物には、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性の懸濁剤、分散性粉剤または顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質のカプセル剤、シロップまたはエリキシルが含まれるがこれに限定されない。
本開示の化合物またはその薬学的に許容可能な立体異性体、塩、または互変異性体、および薬学的に許容可能な担体を含む１回単位の投薬量に適した医薬組成物が、本開示の範囲内に包含される。
経口用途に適した組成物は、医薬組成物の製造に関して当技術分野に公知の任意の方法に従って調製されてもよい。例えば、本開示の化合物の液体製剤は、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１または複数の薬剤を含有する。
錠剤組成物については、非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物中の本開示の化合物を、錠剤の製造に使用する。このような賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤、例えばコーンスターチもしくはアルギン酸である造粒剤および崩壊剤、または例えばデンプン、ゼラチンもしくはアカシアである結合剤、および例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである潤滑剤が挙げられるが、これらに限定されない。錠剤は被覆されていなくてもよく、または公知のコーティング技術で被覆されて消化管内での分解および吸収を遅延させて、それによって望ましい時間間隔にわたって持続的な治療作用をもたらしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が用いられ得る。
また、経口用途のための製剤は、有効成分が、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンである不活性固体希釈剤と混合される硬質ゼラチンカプセルとして、または有効成分が、水媒体もしくは例えばピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油である油媒体と混合される軟質ゼラチンカプセルとして、存在し得る。
水性懸濁剤については、本開示の化合物は、安定な懸濁剤を維持するのに適した賦形剤と混合される。このような賦形剤の例としては、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムが挙げられるがこれらに限定されない。
経口懸濁剤はまた、例えばレクチンである天然に存在するホスファチド等の分散剤もしくは浸潤剤、または例えばステアリン酸ポリオキシエチレンである脂肪酸を伴う酸化アルキレンの縮合物、または例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールである長鎖脂肪族アルコールを伴う酸化エチレンの縮合物、または例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール等である脂肪酸とヘキシトールとに由来する部分エステルを伴う酸化エチレンの縮合物、または、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンである脂肪酸とヘキシトール無水物とに由来する部分エステルを伴う酸化エチレンの縮合物を含有することもできる。水性懸濁剤はまた、例えば、エチルまたはｐ－ヒドロキシ安息香酸ｎ－プロピルである一つ以上の保存剤、一つ以上の着色剤、一つ以上の香味剤、および例えばショ糖またはサッカリンなどの一つ以上の甘味剤を含有し得る。
油性懸濁剤は、本開示の化合物を、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナッツ油である植物油中、または例えば液体パラフィン等の鉱油中に懸濁することで配合してもよい。油性懸濁剤は、例えば蜜ろう、硬質パラフィンまたはセチルアルコールである、増粘剤を含み得る。
上述のようなものである甘味剤、および香味剤は、味のよい経口調製物を提供するために追加してもよい。これら組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化剤の添加によって保存され得る。
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散性の粉剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および一つ以上の保存剤と混合した混合物に本開示の化合物を提供することによって製剤化され得る。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上述したものによって例示されている。例えば、甘味剤、香味剤、着色剤である追加的な賦形剤もまた存在してもよい。
本開示の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油である植物油、または例えば液体パラフィンもしくはこれらの混合物である鉱油類であり得る。好適な乳化剤は、例えばアカシアゴム、またはトラガカントゴムである天然のゴム、例えばダイズである天然のホスファチド、レシチン、および脂肪酸由来のエステルもしくは部分エステル、例えばソルビタンモノレエート（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｌｅａｔｅ）であるヘキシトール、無水物、ならびに例えばポリオキシエチレンソルビタンモノレエート（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｌｅａｔｅ）である、酸化エチレンを伴う前記部分エステルの縮合飽和イオン（ｃｏｎｄｅｎｓａｔｕｒａｔｅｄｉｏｎ）生成物であってもよい。乳化剤はまた、甘味剤および香味剤を含有し得る。
シロップおよびエリキシルは、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖である甘味剤と共に製剤化してもよい。こうした製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、ならびに香味剤および着色剤も含有してもよい。医薬組成物は、滅菌注射可能な形態である、水性懸濁剤または油性懸濁剤であってもよい。この懸濁剤は、上記に記載した、より好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤のうちの一つを使用して、当該技術分野において公知の技術によって製剤化され得る。滅菌注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の、例えば１，３－ブタンジオール溶液としての、
滅菌注射可能な液剤または懸濁剤であってもよい。採用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油が、溶媒または懸濁用媒体として従来通り採用される。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が採用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製の用途で用いられる。
一般式Ｉまたは一般式ＩＩの化合物はまた、薬剤の直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これら組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して薬物が放出されることになる好適な非刺激性の賦形剤を薬物と混合することによって調製することができる。こうした材料は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
非経口投与用組成物は、滅菌媒体中で投与される。使用されるビヒクルと製剤中の薬物の濃度の濃縮に応じて、非経口製剤は、溶解した薬物を含有する、懸濁剤または液剤のいずれかとすることができる。例えば局所麻酔薬、防腐剤および緩衝剤などのアジュバントもまた、非経口組成物に追加することができる。
使用方法
ＭＡＴ２Ａ酵素は、細胞中のメチオニンおよびＡＴＰからＳ－アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）の合成を触媒する。したがって、本開示の別の実施形態では、細胞におけるＳＡＭ合成を阻害する方法であって、一般式Ｉもしくは一般式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは互変異性体の有効量を細胞内に導入することを含む、当該方法を提供する。いくつかの実施形態では、例えばＭＡＴ２Ａへの結合の競合アッセイまたはＳＡＭ産生阻害の競合アッセイである、ＭＡＴ２Ａの阻害剤である他の化合物を特定するために一般式Ｉまたは一般式ＩＩの化合物が使用される。検出可能な標識を有する試験化合物による、ＭＡＴ２Ａへの結合またはＳＡＭ産生阻害は、本開示の非標識化合物の存在を伴って、または当該存在なしに、測定することができる。
本開示はまた、がんを患う対象においてがんを治療する方法であって、対象に、一般式Ｉもしくは一般式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む、当該方法を提供する。一実施形態では、随意に本明細書に開示される任意の他の実施形態と組み合わせて、対象は、ヒトなどの哺乳動物である。
本開示はさらに、対象におけるがんを治療する方法であって、対象に対して有効量のＭＡＴ２Ａ阻害剤を投与することを含む、当該方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＭＡＴ２Ａ阻害剤は、一般式Ｉもしくは一般式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある実施形態では、随意に本明細書に開示される任意の他の実施形態と組み合わせて、対象は、ヒトなどの哺乳動物である。
ある実施形態では、がんはＭＴＡＰ欠失のがんである。代替として、または組み合わせて、他の実施形態では、がんは、中皮腫、神経芽細胞腫、例えば直腸がん、大腸がん、家族性腺腫ポリポーシスがんおよび遺伝性非ポリポーシス大腸がん等の腸がん、食道がん、陰唇がん、喉頭がん、下咽頭がん、舌がん、唾液腺がん、胃がん、腺がん、髄様甲状腺がん、乳頭状甲状腺がん、腎がん、腎実質がん、卵巣がん、子宮頸部がん、子宮体がん、子宮内膜がん、絨毛がん、膵がん、前立腺がん、膀胱がん、精巣がん、乳がん、尿路がん（ｕｒｉｎａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色腫、脳腫瘍、頭頸部がん、リンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝細胞がん、胆嚢がん、気管支がん、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、
脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および形質細胞腫からなる群から選択されるがんとして提供する。
他の実施形態では、がんは、肺がん、小細胞肺がん、細気管支肺胞上皮がん、骨がん、膵がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚黒色腫または眼球内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃部のがん、胃がん、大腸がん、乳がん、子宮がん、卵管がん、子宮内膜がん、子宮頸部がん、膣がん、外陰がん、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、膀胱がん、腎がんまたは尿管がん、腎細胞がん、腎盂がん、中皮腫、肝細胞がん、胆道がん、慢性または急性の白血病、リンパ球性リンパ腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の腫瘍、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、多形性神経膠芽細胞腫、星細胞腫、シュワン細胞腫、上衣芽腫、髄芽細胞腫、髄膜腫、扁平上皮がん、下垂体腺腫、から選択され、上記のがんのいずれかの抵抗性の型および／または難治性の型を含め、また１以上の上記のがんの組み合わせを含める。
いくつかの実施形態では、がんは、Ｂ細胞急性リンパ球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）、中皮腫、リンパ腫、膵がん、肺がん、胃がん、食道がん、膀胱がん、脳腫瘍、頭頸部がん、黒色腫および乳がんからなる群から選択される。
他の実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肺の腺がん、および肺の扁平上皮細胞がんである。
他の実施形態では、乳がんはトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である。
他の実施形態では、脳腫瘍は、神経膠腫、神経膠芽腫、星細胞腫、髄膜腫、髄芽細胞腫、末梢性神経外胚葉性腫瘍、および頭蓋咽頭腫からなる群から選択される脳腫瘍である。
さらに他の実施形態では、がんは、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、および成人Ｔ細胞性白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）からなる群から選択されるリンパ腫である。本明細書で使用される場合、成人Ｔ細胞性白血病／リンパ腫の表現は、血液（白血病）、リンパ節（リンパ腫）、皮膚、または体の複数の領域に見られ得る希少且つ侵攻性であることが多いＴ細胞リンパ腫を指す。
上記に概略的に記載したように、メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（ＭＴＡＰ）は、メチルチオアデノシン（ＭＴＡ）のアデニンおよび５－メチルチオリボース－１－リン酸塩への変換を触媒する、すべての正常組織で見られる酵素である。アデニンは、アデノシン一リン酸を生成するために再利用され、５－メチルチオリボース－１－リン酸塩はメチオニン及びギ酸塩に変換される。このサルベージ経路のため、ＭＴＡは、例えばＬ－アラノシンなどの代謝拮抗剤を用いて、デノボプリン合成が遮断されたときに代替的プリン源としての役割を果たすことができる。多数のヒトおよびマウスの悪性細胞は、ＭＴＡＰ活性を欠いている。ＭＴＡＰ欠損は組織培養細胞において存在するだけでなく、当該欠損は原発性白血病、神経膠腫、黒色腫、膵がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん、星細胞腫、骨肉腫、頭頚部がん、粘液様軟骨肉腫、卵巣がん、子宮内膜がん、乳がん、軟部組織肉腫、非ホジキンリンパ腫、および中皮腫においても存在する。例えば、ＭＴＡＰヌルである、すなわちＭＴＡＰ欠失である、がん細胞の増殖は、ＭＡＴ２Ａ発現を、ＭＡＴ２Ａの低分子阻害剤を使用して確認されたｓｈＲＮＡによりノックダウンすることによって阻害される。Ｋ．Ｍａｒｊｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ １５（２０１６）５７４－５８７を、参照により本明細書に組み込む。ＭＴＡＰヌルまたはＭＴＡＰ欠失がんは、ＭＴＡＰ遺伝子を欠失もしくは喪失している、もしくはそうでなけれ
ば非活性化されたがんであるか、またはＭＴＡＰタンパク質が機能低下または機能障害であるがんである。
また、本開示のある実施形態では、対象におけるがんの治療方法を提供するものであって、当該がんは、ＭＴＡＰ遺伝子および／もしくはＭＴＡＰタンパク質が存在して完全に機能するがんと比較して、または野生型ＭＴＡＰ遺伝子によるがんと比較して、ＭＴＡＰ発現の減少もしくは不在、またはＭＴＡＰ遺伝子の不在、またはＭＴＡＰタンパク質の機能低下で特徴付けられるものである。当該方法は、対象に、一般式Ｉもしくは一般式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量を投与することを含む。
別の実施形態では、対象におけるＭＴＡＰ欠失がんの治療方法を提供するものであって、対象に、一般式Ｉもしくは一般式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む。ある実施形態では、ＭＴＡＰ欠失がんは、白血病、神経膠腫、黒色腫、膵がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん、星細胞腫、骨肉腫、頭頚部がん、粘液様軟骨肉腫、卵巣がん、子宮内膜がん、乳がん、軟部組織肉腫、リンパ腫、および中皮腫から選択される。
ある実施形態では、ＭＴＡＰ欠失がんは膵がんである。別の実施形態では、ＭＴＡＰ欠失がんは、膀胱がん、黒色腫、脳腫瘍、肺がん、膵がん、乳がん、肝がん、食道がん、胃がん、大腸がん、頭頸部がん、腎がん、大腸がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）から選択される。
ＭＴＡＰヌル細胞株のゲノム解析により、ＫＲＡＳ変異またはｐ５３変異を組み込んだ細胞株がＭＡＴ２Ａ阻害に感受性であることが明らかとなった。したがって、本開示の実施形態は、がんが、ＭＴＡＰ発現の低下もしくは不在、またはＭＴＡＰ遺伝子の不在、またはＭＴＡＰタンパク質の機能低下で特徴づけられるような、対象におけるがんを治療する方法であって、当該方法は一般式Ｉの化合物の治療有効量を対象に投与することを含み、当該がんは、変異体ＫＲＡＳまたは変異体ｐ５３の存在によってさらに特徴付けられる。ある実施形態では、対象における変異体ＫＲＡＳまたは変異体ｐ５３を有するＭＴＡＰヌルのがんの治療方法を提供するものであって、当該方法は、対象に、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む。例えば、がんは、ＭＴＡＰヌルおよびＫＲＡＳ変異体であるか、ＭＴＡＰヌルおよびｐ５３変異体であるか、またはＭＴＡＰヌル、ＫＲＡＳ変異体およびｐ５３変異体の各々である。
「変異体ＫＲＡＳ」または「ＫＲＡＳ変異」という用語は、その正常な機能を変化させる活性化変異と、こうしたタンパク質をコードする遺伝子とを組み込んだＫＲＡＳタンパク質を指す。例えば、変異体ＫＲＡＳタンパク質は、１２位または１３位において単一のアミノ酸置換を組み込んでいてもよい。特定の実施形態では、ＫＲＡＳ変異体は、Ｇ１２ＸまたはＧ１３Ｘ置換を組み込み、Ｘは示された位置での任意のアミノ酸の変化を表す。特定の実施形態では、置換はＧ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２ＣまたはＧ１３Ｄである。別の実施形態では、その置換はＧ１３Ｄである。「変異体ｐ５３」または「ｐ５３変異」とは、その腫瘍抑制因子機能を阻害または除去する変異を組み込んだｐ５３タンパク質（または当該タンパク質をコードする遺伝子）を意味する。ある実施形態では、当該ｐ５３変異は、Ｙ１２６＿スプライス、Ｋ１３２Ｑ、Ｍ１３３Ｋ、Ｒ１７４ｆｓ、Ｒ１７５Ｈ、Ｒ１９６＊、Ｃ２３８Ｓ、Ｃ２４２Ｙ、Ｇ２４５Ｓ、Ｒ２４８Ｗ、Ｒ２４８Ｑ、Ｉ２５５Ｔ、Ｄ２５９Ｖ、Ｓ２６１＿スプライス、Ｒ２６７Ｐ、Ｒ２７３Ｃ、Ｒ２８２Ｗ、Ａ１５９ＶまたはＲ２８０Ｋである。ある実施形態では、前述のがんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、膵がん、頭頸部がん、胃がん、乳がん、大腸がん、または卵巣がんである。
別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、疾患関連タンパク質の分解のためのリガンドとして有用である。このアプローチの例は、ＰＲＯＴＡＣ（タンパク質分解誘導キメラ分子（ＰＲＯｔｅｏｌｙｓｉｓ ＴＡｒｇｅｔｉｎｇ Ｃｈｉｍｅｒａｓ））である。ＰＲＯＴＡＣは、本明細書に開示される化合物のうちの一つから選択される、標的タンパク質を結合することができるリガンド部分と、Ｅ３リガーゼによって認識されてポリユビキチン化されるペプチド部分（デグロンと称される）との両方を含む二官能性分子である。したがって、ＰＲＯＴＡＣは標的タンパク質に非共有結合的に結合し、Ｅ３リガーゼをデグロンペプチドを介してリクルートするが、これは結果として、結合した標的のポリユビキチン化および分解をもたらす。多くの文献が、腫瘍学を含む様々な治療分野におけるＰＲＯＴＡＣの前臨床的使用を記述している。例えば、Ｌｕ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２２（２０１５）７５５－７６３を参照されたい。
本開示は、以下の実施例を参照することにより完全に理解されるであろう。本明細書に提供される実施例は例示的であり、しかし本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
略語および用語リスト：
Figure 2023101762000082
－スペクトル
Figure 2023101762000083
溶媒および試薬：
Figure 2023101762000084
Figure 2023101762000085
 全般的実験
以下の実施例では、試薬および溶媒は、商業的供給源（例えばＡｌｆａ社、Ａｃｒｏｓ社、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社、ＴＣＩ社およびＳｈａｎｇｈａｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ社等）から購入し、別段に明記しない限り、さらに精製することなく使用した。フラッシュクロマトグラフィーは、２００～３００メッシュのシリカゲル粒子を備えたカラムを用いて、Ｅｚ Ｐｕｒｉｆｉｅｒ ＩＩＩで実施した
。分析及び分取用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレートは、ＨＳＧＦ ２５４（厚さ０．１５～０．２ｍｍ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ａｎｂａｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ社、中国）であった。核磁気共鳴法（ＮＭＲ）のスペクトルは、Ｂｒｕｃｋｅｒ社ＡＭＸ－４００のＮＭＲ（Ｂｒｕｃｋｅｒ社、スイス国）で取得した。化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場側の百万分率（ｐｐｍ、δ）で記録した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ社のＬＣＴ ＴＯＦ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ社、米国）よりエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）法で与えられた。ＨＰＬＣクロマトグラフは、Ａｇｉｌｅｎｔ社の１２００ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（Ａｇｉｌｅｎｔ社、米国、カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ４．６ｍｍ×５０ｍｍ、５μＭ、移動相Ａ：０．１％ギ酸水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル）で記録した。マイクロ波反応は、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ２．５ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ社、スウェーデン国）で実行した。
全般的手順Ｉ：
Figure 2023101762000086
全般的手順Ｉによる実施例１０１の調製：
Figure 2023101762000087
ステップＡ：３－（５－（ジメトキシメチル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル
Figure 2023101762000088
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のピロリジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル（４．８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２６．４ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を、追加漏斗を介して、－７８℃で、１時間かけて加えた。混合物を、－７８℃で４時間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－クロロ－５－（ジメトキシメチル）－２－（メチルチオ）ピリミジン（３．１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を加えた。反応混合物を室温に自然昇温し、さらに３時間攪拌した。次いで、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、濃縮して、得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～４／１）により精製して、黄色
油状物として、３－（５－（ジメトキシメチル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル（３．２ｇ、収率５５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：３－（５－ホルミル－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル
Figure 2023101762000089
アセトン（３０ｍＬ）中の３－（５－（ジメトキシメチル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル（３．１ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、希釈ＨＣｌ溶液（１Ｎ、水溶液）（５６．０ｍＬ、５６．０ｍｍｏｌ、８．０当量）を加えた。得られた混合物を、室温で６時間攪拌した。反応を、氷水（５０ｍＬ）の加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を、無色油状物としてさらに精製することなく直接使用した（２．８ｇ、未精製）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＣ：６－（４－メトキシフェニル）－２－（メチルチオ）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－１’－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023101762000090
ＤＣＥ（１８．０ｍｌ）中の３－（５－（ジメトキシメチル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル（２．８ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および４－メトキシアニリン（１．９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、２．２当量）の溶液に、ＡｃＯＨ（１．４ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ、３．５当量）を加えた。得られた溶液を、室温で１時間攪拌した。この時点で、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（３．７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を０．５時間かけて分割して加えて、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を全て合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～１／１）により精製し、淡褐色固体として６－（４－メトキシフェニル）－２－（メチルチオ）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－１’－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５ｇ、収率７９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：６－（４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）－７－オキソ
－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－１’－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023101762000091
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の６－（４－メトキシフェニル）－２－（メチルチオ）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－１’－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（５６５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を０．５時間の間に少量ずつ加えた。得られた混合物を、室温でさらに２時間攪拌した後で、氷水（２０．０ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水（ｂｒｉｎｅ）（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１～１／１）により精製し、白色固体として６－（４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－１’－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、収率９４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－６－（４－メトキシフェニル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－１’－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023101762000092
ＤＭＳＯ（１５．０ｍＬ）中の６－（４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－１’－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＣｓＦ（３８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（９６７ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびシクロプロピルメタンアミン（５３２ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で加えた。得られた混合物を８０℃で一晩攪拌し、次いで水（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－６－（４－メトキシフェニル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－１’－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５０ｍｇ、収率７１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－６－（４－メトキシフェニル
）－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000093
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－６－（４－メトキシフェニル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－１’－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温でＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１時間攪拌し、その後ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２０ｍＬ）で反応をクエンチした。得られた混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水（３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。未精製の２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－６－（４－メトキシフェニル）－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－７（６Ｈ）－オン（５００ｍｇ、未精製）を白色固形物として、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ：１’－（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－６－（４－メトキシフェニル）－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－７（６Ｈ）－オン（実施例１０１）
Figure 2023101762000094
ＤＣＥ（３ｍＬ）中の６－（４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－７（６Ｈ）－オン（５６．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温で、１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド（２８．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＡｃＯＨ（６０．０μＬ、触媒量）を加えた。得られた混合物を１時間攪拌し、その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０．０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を、さらに０．５時間攪拌した後で、氷水（２．０ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）により精製して、１’－（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－６－（４－メトキシフェニル）－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－７（６Ｈ）－オン（実施例１０１）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．
９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．２８（ｍ，Ｈ），３．２６－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３７（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．６０－０．５０（ｍ，２Ｈ），０．３２－０．２３（ｍ，２Ｈ）［１ＮＨはＣＤＣｌ３の下にあり観測されない］。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０２：１’－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－６－（４－メトキシフェニル）－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000095
表題化合物を、全般的手順Ｉ：（ＮａＢＨ３ＣＮ、ＨＯＡｃ、ＤＣＥ）により、１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドを用いて中間体８ａから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ＨＣＯ２Ｈ塩）δ：８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．１８（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．３７（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．５７－０．４８（ｍ，２Ｈ），０．２９－０．２２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０３：２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－６－（４－メトキシフェニル）－１’－（チアゾール－４－イルメチル）－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000096
表題化合物を、全般的手順Ｉ：（ＮａＢＨ３ＣＮ、ＨＯＡｃ、ＤＣＥ）により、チアゾール－４－カルバルデヒドを用いて中間体８ａから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３９（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．０７（ｍ，１Ｈ），０．５９－０．４９（ｍ，２Ｈ），０．３０－０．２３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０４：１’－シクロヘキシル－２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－６－（４－メトキシフェニル）－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000097
表題化合物を、全般的手順Ｉ：（ＮａＢＨ３ＣＮ、ＨＯＡｃ、ＤＣＥ）により、シクロヘキサノンを用いて中間体８ａから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０９（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．２９（ｍ，３Ｈ），２．９８－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．３８（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．０４（ｍ，６Ｈ），０．６０－０．５０（ｍ，２Ｈ），０．３０－０．２４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０５：３－（２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－６－（４－メトキシフェニル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－１’－イル）シクロブタンカルボン酸メチル
Figure 2023101762000098
表題化合物を、全般的手順Ｉ：（ＮａＢＨ３ＣＮ、ＨＯＡｃ、ＤＣＥ）により、３－オキソシクロブタンカルボン酸メチルを用いて中間体８ａから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．００－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２６（ｍ，４Ｈ），１．１６－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．５８－０．５０（ｍ，２Ｈ），０．３２－０．２４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９２［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－６－（イソキサゾール－４－イル）－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－７（６Ｈ）－オン８ｂの調製
Figure 2023101762000099
２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－６－（イソキサゾール－４－イル）－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－７（６Ｈ）－オン８ｂを、全般的手順Ｉ（ステップＣ～Ｆ）によりイソキサゾール－４－アミンから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０６：２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－１’－（イソキサゾール－３－イルメチル）－６－（イソキサゾール－４－イル）－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023101762000100
表題化合物を、全般的手順Ｉ：（ＮａＢＨ３ＣＮ、ＨＯＡｃ、ＤＣＥ）により、イソキサゾール－３－カルバルデヒドを用いて中間体８ｂから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．２９（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．１７－３．０５（ｍ，４Ｈ），２．８７－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．０１（ｍ，１Ｈ），０．４３－０．３３（ｍ，２Ｈ），０．２５－０．１６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０７：２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－６－（イソキサゾール－４
－イル）－１’－（チアゾール－４－イルメチル）－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000101
表題化合物を、全般的手順Ｉ：（ＮａＢＨ３ＣＮ、ＨＯＡｃ、ＤＣＥ）により、チアゾール－４－カルバルデヒドを用いて中間体８ｂから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：９．１４（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．４３（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．０５（ｍ，１Ｈ），０．５４－０．４５（ｍ，２Ｈ），０．２９－０．２２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０８：１’－（（４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－６－（イソキサゾール－４－イル）－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000102
表題化合物を、全般的手順Ｉ：（ＮａＢＨ３ＣＮ、ＨＯＡｃ、ＤＣＥ）により、４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒドを用いて中間体８ｂから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：：９．１９（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．４４－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４１（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．０７（ｍ，１Ｈ），０．５６－０．５０（ｍ，２Ｈ），０．３０－０．２５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］
－７（６Ｈ）－オン８ｃの調製
Figure 2023101762000103
６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－７（６Ｈ）－オン８ｃを、全般的手順Ｉ（ステップＣ～Ｆ）により１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－アミンから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３９０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０９：１’－（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023101762000104
表題化合物を、全般的手順Ｉ：（ＮａＢＨ３ＣＮ、ＨＯＡｃ、ＤＣＥ）により、１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒドを用いて中間体８ｃから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．０９（ｍ，４Ｈ），２．６９－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．０３（ｍ，１Ｈ），０．４６－０．３６（ｍ，２Ｈ），０．２７－０．１７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－（４－メトキシフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－７（６Ｈ）－オン８ｄの調製
Figure 2023101762000105
６－（４－メトキシフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－７（６Ｈ）－オン８ｄ を、全般的手順Ｉ（ステップＥ、Ｆ）により２，２，２－トリフルオロエタンアミンから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１０：１’－（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023101762000106
表題化合物を、全般的手順Ｉ：（ＮａＢＨ３ＣＮ、ＨＯＡｃ、ＤＣＥ）により、１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒドを用いて中間体８ｄから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３５（ｍ，１Ｈ）二つのＮＨプロトンは示されない。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１１の調製：
Figure 2023101762000107
ステップＨ：６－（４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000108
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６－（４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－１’－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１時間攪拌し、その後反応混合物を、冷却ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ、飽和水溶液）でクエンチして、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１～１／１）で精製して、白色固体として、６－（４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－７（６Ｈ）－オン（３４０ｍｇ、収率８５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＩ：１’－（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000109
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６－（４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－７（６Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温で、１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＡｃＯＨ（６０．０μＬ、触媒量）を加えた。得られた混合物を１時間攪拌し、その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１６．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。０．５時間後、反応混合物を、氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を全て合わせて、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）により精製して、白色固体として、１’－（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－７（６Ｈ）－オン（６０．０ｍｇ、収率４９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＪ：１’－（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－（エチルアミノ）－６－（４－メトキシフェニル）－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－７（６Ｈ）－オン（実施例１１１）
Figure 2023101762000110
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の１’－（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－７（６Ｈ）－オン（６０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＣｓＦ（２０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（５０．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、３．０当量）および塩酸エタンアミン（ｅｔｈａｎａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（３０．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で加えた。得られた混合物を、８０℃で一晩攪拌した。次いで反応混合物を、氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を全て合わせて、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）により精製して、１’－（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－Ｎ－エチル－６－（４－メトキシフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－２－アミン（実施例１１１）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）（ＨＣＯＯＨ塩）δ：８．２６（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．３６－３．１６（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．６５（ｍ，３Ｈ），２．５２－２．４１（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１２：１’－（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－（シクロブチルアミノ）－６－（４－メトキシフェニル）－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000111
表題化合物を、全般的手順Ｉ：（ＣｓＦ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＳＯ）により、シクロブタンアミンを用いて中間体１０ａから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３６（ｍ，３Ｈ），２．０６－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１３：１’－（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－（イソブチルアミノ）－６－（４－メトキシフェニル）－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000112
表題化合物を、全般的手順Ｉ：（ＣｓＦ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＳＯ）により２－メチルプロパン－１－アミンを用いて中間体１０ａから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．７９－１２．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．２１－３．０３（ｍ，４Ｈ），２．８５－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８１（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１４：１’－（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－（シクロプロピルメトキシ）－６－（４－メトキシフェニル）－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000113
表題化合物を、全般的手順Ｉ：（ステップＪ：代替的な条件：ＮａＨ、ＤＭＦ）により、シクロプロピルメタノールを用いて中間体１０ａから合成した。
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のシクロプロピルメタノール（５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、５７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、８．０当量）を０℃で加えた。得られた混合物を、０℃で１時間攪拌した。次に、１０ａの溶液（８２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を、室温で１時間攪拌した。次いで反応を、氷冷ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）により精製して、１’－（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－（シクロプロピルメトキシ）－６－（４－メトキシフェニル）－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－７（６Ｈ）－オンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．８２－１２．４１（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．２０－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．３７－１２４（ｍ，１Ｈ），０．６１－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．３９－０．３３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１５：１’－（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－（（シクロプ
ロピルメチル）チオ）－６－（４－メトキシフェニル）－５Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000114
表題化合物を、全般的手順Ｉ：（ステップＪ：代替的な方法、ＮａＨ、ＤＭＦ、実施例１１４で調製されるとおり）により、シクロプロピルメタンチオールを用いて中間体１０ａから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．４３（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．１７（ｍ，１Ｈ），０．５８－０．４６（ｍ，２Ｈ），０．３５－０．２６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１６の調製：
Figure 2023101762000115
ステップＡ：８－（５－（ジメトキシメチル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸メチル
Figure 2023101762000116
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸メチル（３．９ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２６．４ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を、追加漏斗を介して、－７８℃で、１時間かけて加えた。混合物を、－７８℃で４時間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－クロロ－５－（ジメトキシメチル）－２－（メチルチオ）ピリミジン（３．１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を加えた。反応混合物を室温に自然昇温し、さらに３時間攪拌した。次いで、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、濃縮して、得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～４／１）により精製して、黄色油状
物として、８－（５－（ジメトキシメチル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸メチル（２．９ｇ、収率５５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：８－（５－ホルミル－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸メチル
Figure 2023101762000117
アセトン（８０ｍＬ）中の８－（５－（ジメトキシメチル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸メチル（１．６ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｐ－ＴＳＡ（６８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。得られた混合物を、室温で４時間攪拌した。反応混合物を、氷水（５０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を、無色油状物としてさらに精製することなく直接使用した（１．５ｇ、未精製）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＣ：６－（４－メトキシフェニル）－８－（１’，４’－ジオキサスピロ［４．５］デカン）－２－（メチルチオ）－５，６－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン
Figure 2023101762000118
ＤＣＥ（１８ｍｌ）中の８－（５－ホルミル－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸メチル（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および４－メトキシアニリン（１．２ｇ、９．５ｍｍｏｌ、２．２当量）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．９ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ、３．５当量）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、２．５当量）を０．５時間かけていくつかに分割して加えて、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を全て合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～１／１）により精製し、淡褐色固体として６－（４－メトキシフェニル）－８－（１’，４’－ジオキサスピロ［４．５］デカン）－２－（メチルチオ）－５，６－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１．４ｇ、収率７９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：６－（４－メトキシフェニル）－８－（１’，４’－ジオキサスピロ［４．５］デカン）－２－（メチルスルホニル）－５，６－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン
Figure 2023101762000119
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６－（４－メトキシフェニル）－８－（１’，４’－ジオキサスピロ［４．５］デカン）－２－（メチルチオ）－５，６－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（４７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（５６５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を、０．５時間かけていくつかに分割して加えた。得られた混合物を、室温でさらに２時間攪拌した後で、氷水（２０ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１～１／１）により精製し、白色固体として６－（４－メトキシフェニル）－８－（１’，４’－ジオキサスピロ［４．５］デカン）－２－（メチルスルホニル）－５，６－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（４７５ｍｇ、収率９４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：８－（１’，４’－ジオキサスピロ［４．５］デカン）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン
Figure 2023101762000120
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の６－（４－メトキシフェニル）－８－（１’，４’－ジオキサスピロ［４．５］デカン）－２－（メチルスルホニル）－５，６－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＣｓＦ（３８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（９６７ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ、３．０当量）および２，２，２－トリフルオロエタンアミン（７４０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で加えた。得られた混合物を８０℃で一晩攪拌し、次いで水（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として、８－（１’，４’－ジオキサスピロ［４．５］デカン）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル
）アミノ）－５，６－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（８５０ｍｇ、収率７１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：６’－（４－メトキシフェニル）－２’－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－５’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，８’－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン］－４，７’（６’Ｈ）－ジオン
Figure 2023101762000121
 アセトン（２．０ｍＬ）中の８－（１’，４’－ジオキサスピロ［４．５］デカン）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（５０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１ＮのＨＣｌ（水溶液）（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。得られた溶液を、８０℃で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮して、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）によって精製して、白色固体として所望の生成物（１４ｍｇ、収率３１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ：４－ヒドロキシ－６’－（４－メトキシフェニル）－２’－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－５’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，８’－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン］－７’（６’Ｈ）－オン（実施例１１６）
Figure 2023101762000122
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の６’－（４－メトキシフェニル）－２’－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－５’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，８’－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン］－４，７’（６’Ｈ）－ジオン（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、－２０℃でＮａＢＨ４（３．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を、－２０℃で１時間攪拌した。次いで、反応をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）により精製して、４－ヒドロキシ－６’－（４－メトキシフェニル）－２’－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－５’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，８’－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン］－７’（６’Ｈ）－オン（実施例１１６）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．５０－５．３４（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．２８－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８３－３．７２（ｍ，１Ｈ），２．３１－１．７７（ｍ，８Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１７の調製：
Figure 2023101762000123
ステップＡ：１－（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６’－（４－メトキシフェニル）－２’－（メチルスルホニル）－５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，８’－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン］－７’（６’Ｈ）－オン
Figure 2023101762000124
６’－（４－メトキシフェニル）－２’－（メチルスルホニル）－５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，８’－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン］－７’（６’Ｈ）－オン（全般的手順Ｉ、ステップＡ～ＤおよびＨ、（ｎ＝２）の手順で、ピペリジン－１，４－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル４－エチルから調製。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋）（１５０．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（８０．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＴＥＡ（７５．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、２．０当量）および３．０ｍＬのＤＭＦの混合物を、室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、次いでシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６’－（４－メトキシフェニル）－２’－（メチルスルホニル）－５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，８’－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン］－７’（６’Ｈ）－オン（１００．０ｍｇ、収率５４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：１－（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６’－（４－メトキシフェニル）－２’－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，８’－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン］－７’（６’Ｈ
）－オン（実施例１１７）
Figure 2023101762000125
２．０ｍＬのＤＭＳＯ中の１－（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６’－（４－メトキシフェニル）－２’－（メチルスルホニル）－５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，８’－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン］－７’（６’Ｈ）－オン（１００．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣｓＦ（３０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（７８．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、３．０当量）および２，２，２－トリフルオロエタンアミン（６０．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、８０℃で３時間攪拌した。次いで、水（１０．０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を全て合わせて、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）により精製して、１－（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６’－（４－メトキシフェニル）－２’－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－５’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，８’－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン］－７’（６’Ｈ）－オン（実施例１１７）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：：８．１８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．６８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．２３－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８１－３．７１（ｍ，４Ｈ），２．３５－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５
実施例１１８の調製
Figure 2023101762000126
ステップＡ：２，４－ジクロロ－５－（ジメトキシメチル）ピリミジン
Figure 2023101762000127
ＭｅＯＨ（２４．０ｍＬ）を含むフラスコに、２，４－ジクロロピリミジン－５－カルバルデヒド（１．５１５９ｇ、１．０当量）、ＰＰＴＳ（２１５．０ｍｇ、０．１当量）およびオルトギ酸トリメチル（６．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を６５℃で１４時間攪拌し、室温に冷却して、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を油状物（１．４３６１ｇ、収率７５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７３（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｓ，７Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２３，２２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ１－ベンジル－３－（２－クロロ－５－（ジメトキシメチル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－カルボン酸エチル
Figure 2023101762000128
フラスコに、１－ベンジルピロリジン－３－カルボン酸エチル（３１４．０ｍｇ、１．５当量）およびＴＨＦ（１０．０ｍＬ）を加えた。混合物を－７８℃に冷却し、続いてＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．３５ｍＬ、１．５当量）を添加して、－７８℃で３０分間攪拌した。この混合物に対して、２，４－ジクロロ－５－（ジメトキシメチル）ピリミジン（２００．０ｍｇ、１．０当量）を－７８℃で加えた。反応物を－７８℃で３０分間攪拌し、０℃に温めて、１時間攪拌した後で、シリカゲルでクエンチした。得られた混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２６９．７ｍｇ、収率７２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：１－ベンジル－３－（２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－５－（ジメトキシメチル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－カルボン酸エチル
Figure 2023101762000129
マイクロ波反応チューブに、１－ベンジル－３－（２－クロロ－５－（ジメトキシメチル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－カルボン酸エチル（２６９．７ｍｇ、１．０当量）およびシクロプロピルメタンアミン（２．５ｍＬ）を加えた。反応は、バイオタージ社（Ｂｉｏｔａｇｅ）のマイクロ波反応装置を使用して１２０℃で２０分間攪拌して、室温に冷却した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化
合物（２０１．８ｍｇ、収率６９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：１－ベンジル－３－（２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－５－ホルミルピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－カルボン酸エチル
Figure 2023101762000130
アセトンを含むフラスコに、１ＮのＨＣｌ（０．４ｍＬ）および１－ベンジル－３－（２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－５－（ジメトキシメチル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－カルボン酸エチル（２０１．８ｍｇ、１．０当量）を加えた。反応は、２２℃で３０分間攪拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１６５．７ｍｇ、収率９１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：１’－ベンジル－２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－６－（４－メトキシベンジル）－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－７－オン（実施例１１８）
Figure 2023101762000131
フラスコに、１－ベンジル－３－（２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－５－ホルミルピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－カルボン酸エチル（３６．６ｍｇ、１．０当量）、（４－メトキシフェニル）メタンアミン（２６ｕＬ、２．２当量）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２８．５ｍｇ、１．５当量）、ジクロロエタン（ＤＣＥ、２．０ｍＬ）および酢酸（１５ｕＬ、３．０当量）を加えた。反応は、２２℃で１６時間攪拌した後で、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（実施例１１８）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．７９（ｍ，２Ｈ），４．７５－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ），３．０５（ｄｔ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５７－２．３８（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．０３（ｍ，１Ｈ），０．５８－０．４７（ｍ，２Ｈ），０．２６（ｄｔ，Ｊ＝６．０，４．５Ｈｚ，２Ｈ）。ｍ／ｚ ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
全般的手順ＩＩによる実施例１１９、実施例１２０、実施例１２１および実施例１２２
の調製：
Figure 2023101762000132
Figure 2023101762000133
ステップＡ：３－（２－クロロ－５－（ジメトキシメチル）ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロベンジル）ピロリジン－３－カルボン酸エチル
フラスコに、１－（２－フルオロベンジル）ピロリジン－３－カルボン酸エチル（２．０２ｇ、１．５当量、実施例１１８で調製されるとおり）とＴＨＦ（１５．０ｍＬ）とを加えた。混合物を－７８℃に冷却して、続いてＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、８．１ｍＬ、１．５当量）を加えた。反応は－７８℃で４０分間攪拌し、２，４－ジクロロ－５－（ジメトキシメチル）ピリミジン（１．１９６５ｇ、１．０当量）を、－７８℃で滴下
して加えた。反応は、－７８℃で１時間攪拌し、０℃に温めて、４５分間攪拌した後で、シリカゲルでクエンチした。得られた混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．３０ｇ、収率５５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：３－（２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－５－（ジメトキシメチル）ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロベンジル）ピロリジン－３－カルボン酸エチル
Figure 2023101762000135
マイクロ波反応チューブに、３－（２－クロロ－５－（ジメトキシメチル）ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロベンジル）ピロリジン－３－カルボン酸エチル（３９８．８ｍｇ、１．０当量）およびシクロプロピルメタンアミン（２．５ｍＬ）を加えた。反応は、バイオタージ社（Ｂｉｏｔａｇｅ）のマイクロ波反応装置を使用して１２０℃で２０分間攪拌して、室温に冷却した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３１２．３ｍｇ、収率７３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：３－（２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－５－ホルミルピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロベンジル）ピロリジン－３－カルボン酸エチル
Figure 2023101762000136
アセトンを含むフラスコに、３－（２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－５－（ジメトキシメチル）ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロベンジル）ピロリジン－３－カルボン酸エチル（３１２．３ｍｇ、１．０当量）および１ＮのＨＣｌ（０．７ｍＬ）を加えた。反応は、２２℃で１５分間攪拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２３０．０ｍｇ、収率８２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－１’－（２－フルオロベンジル）－６－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－７－オン（実施例１１９）。
Figure 2023101762000137
全般的手順ＩＩ（ステップＤ）：フラスコに、３－（２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－５－ホルミルピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロベンジル）ピロリジン－３－カルボン酸エチル（３０．０ｍｇ、１．０当量）、（６－メトキシピリジン－３－イル）メタンアミン（２１．４ｍｇ、２．２当量）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２２．４ｍｇ、１．５当量）、ジクロロエタン（ＤＣＥ、２．０ｍＬ）および酢酸（１４ｕＬ、３．０当量）を加えた。反応は、２２℃で１６時間攪拌した後で、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（実施例１１９）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．３４－３．１４（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｄｄｔ，Ｊ＝２５．８，１２．６，６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１３－１．０３（ｍ，１Ｈ），０．６２－０．４４（ｍ，２Ｈ），０．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－（（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－１’－（２－フルオロベンジル）－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－７－オン（実施例１２０）。
Figure 2023101762000138
全般的手順ＩＩ（ステップＤ）：フラスコに、３－（２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－５－ホルミルピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロベンジル）ピロリジン－３－カルボン酸エチル（３０．０ｍｇ、１．０当量）、（６－メトキシピリジン－３－イル）メタンアミン（１５．０ｍｇ、２．２当量）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２２．４ｍｇ、１．５当量）、ジクロロエタン（ＤＣＥ、２．０ｍＬ）および
酢酸（１４ｕＬ、３．０当量）を加えた。反応は、２２℃で１６時間攪拌した後で、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（実施例１２０）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，５．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．３８－３．１３（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１３－１．０１（ｍ，１Ｈ），０．５９－０．４７（ｍ，２Ｈ），０．２５（ｄｔ，Ｊ＝６．１，４．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２１：２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－１’－（２－フルオロベンジル）－６－（イソキサゾール－４－イル）－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－７－オン
Figure 2023101762000139
全般的手順ＩＩ（ステップＤ）：１，２－ジクロロエタン（０．７ｍｌ）中の３－（（２－シクロプロピルメチルアミノ）－５－ホルミルピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロベンジル）ピロリジン－３－カルボン酸エチル（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、イソキサゾール－４－アミン塩酸塩（２５．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を、７５℃で１時間攪拌した。反応物を６０℃に冷却した後で、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２当量）を加え、さらに３時間攪拌した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、１００：０～８０：２０ ジクロロメタン：メタノール）により精製して、表題化合物（実施例１２１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｔｄ，Ｊ＝７．２，６．４，３．０Ｈｚ，３Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｓ，１Ｈ），０．６０－０．５１（ｍ，２Ｈ），０．２７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２２：２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－１’－（２－フルオロベンジル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－スピロ［ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８，３’－ピロリジン］－７－オン
Figure 2023101762000140
全般的手順ＩＩ（ステップＤ）：１，２－ジクロロエタン（０．７ｍｌ）中の３－（（２－シクロプロピルメチルアミノ）－５－ホルミルピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロベンジル）ピロリジン－３－カルボン酸エチル（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）および酢酸（０．０２５ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に、イソキサゾール－４－アミン塩酸塩（２５．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を、室温で２時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物を室温で４８時間攪拌した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、１００：０～８０：２０ ジクロロメタン：メタノール）により精製した。適切な画分を貯留し、濃縮して、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、表題化合物（実施例１２２）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３２－３．１８（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．４，７．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），０．５５－０．４９（ｍ，２Ｈ），０．２５（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
全般的手順ＩＩＩ：
Figure 2023101762000141
Figure 2023101762000142
Figure 2023101762000143
全般的手順ＩＩＩによる実施例１２３の調製：
Figure 2023101762000144
ステップＡ：４－クロロ－５－（ジメトキシメチル）－２－（メチルチオ）ピリミジン
Figure 2023101762000145
４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルバルデヒド（１５．０ｇ、７９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｐ－ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（９０．０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ、０．００６当量）をトルエン（７５．０ｍＬ）中に溶解した。オルトギ酸トリエチル（４２．３ｇ、３９９．０ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で溶液に加えた。得られた溶液を、３０℃でさらに１４時間攪拌した。その後、混合物を直接濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０．０ｍＬ）中に再溶解し、（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、無色油状物として所望の生成物（１８ｇ、収率９６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：２－（４－クロロフェニル）－２－（５－（ジメトキシメチル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）酢酸メチル
Figure 2023101762000146
２－（４－クロロフェニル）酢酸メチル（３１．６ｇ、１７０．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解して、Ｎ２雰囲気下で－６５℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（１Ｎ、ＴＨＦ中、２５６ｍＬ、２５６．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を、－６５℃で溶液に滴下して加えた。加えた後、得られた混合物を－６５℃で２時間攪拌し、次いで無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の４－クロロ－５－（ジメトキシメチル）－２－（メチルチオ）ピリミジン（２０ｇ、８５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、追加漏斗を介して反応混合物に滴下して加えた。加えて、反応混合物をゆっくりと室温に温め、室温で１４時間攪拌した。この時点で、混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、５００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１～５：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として所望の生成物（３０ｇ、収率９３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：２－（４－クロロフェニル）－２－（５－（ジメトキシメチル）－２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）酢酸メチル
Figure 2023101762000147
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の２－（４－クロロフェニル）－２－（５－（ジメトキシメチル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）酢酸メチル（３０ｇ、７８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、３－クロロペルオキシ安息香酸（４０．４ｇ、２３５．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を１時間かけて分割して加えた。混合物を、室温で４時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１Ｌ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１～２：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として所望の生成物（２７ｇ、収率８３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：２－（４－クロロフェニル）－２－（５－（ジメトキシメチル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）酢酸メチル
Figure 2023101762000148
ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中の２－（４－クロロフェニル）－２－（５－（ジメトキシメチル）－２－（（２，２，２－トリフルオロ－エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）酢酸メチル（１５ｇ、３６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣｓＦ（５．５ｇ、３６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２３．３ｇ、１８０．５ｍｍｏｌ、５．０当量）、および２，２，２－トリフルオロエタンアミン（３５．８ｇ、３６１．５ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物を、密封管内で１００℃で一晩攪拌した。その後、反応混合物を濃縮して、過剰な２，２，２－トリフルオロエタンアミンを除去した。得られた残渣を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、（ＰＥ／ＥＡ＝５：１～３：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として所望の生成物（１０ｇ、収率６４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：８－（４－クロロフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000149
２－（４－クロロフェニル）－２－（５－（ジメトキシメチル）－２－（（２，２，２－トリフルオロ－エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）酢酸メチル（３０ｇ、６９．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮＨ４ＯＡｃ（１８０ｇ、７７９ｍｍｏｌ、１１．３当量）、ＡｃＯＨ（７５ｍＬ）およびトルエン（１５０ｍＬ）の混合物を、１００℃でさらに１４時間攪拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を氷水（５００ｍＬ）に注いだ。この混合物を濾過し、回収した沈殿物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５００ｍＬ）で洗浄して、続いて水（１Ｌ）で洗浄した。得られた固体を真空乾燥して、黄色固体として所望の生成物（２１ｇ、収率８５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：（方法Ａ：ウルマンカップリング）。８－（４－クロロフェニル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（実施例１２３）
Figure 2023101762000150
８－（４－クロロフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミ－ジン－７（６Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール（１１９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＣｕＩ（５．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（８．１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ、３．０当量）およびジオキサン（２ｍＬ）の混合物を１００℃、Ｎ２雰囲気下で、１６時間攪拌した。粗混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、８－（４－クロロフェニル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（実施例１２３）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），４．１２－４．０３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２４：８－（４－クロロフェニル）－６－（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000151
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４－ジオキサン、１００℃）により、６－ブロモ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用いて、中間体６ａから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．１５－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２５：６－（ベンゾ［ｃ］イソチアゾール－５－イル）－８－（４－クロロフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000152
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４－ジオキサン、１００℃）により、５－ブロモベンゾ［ｃ］イソチアゾールを用いて中間体６ａから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９４（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１６－４．０３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２６：８－（４－クロロフェニル）－６－（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000153
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４－ジオキサン、１００℃）により、５－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンを用いて中間体６ａから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），４．１５－４．０３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２７：８－（４－クロロフェニル）－６－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000154
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４－ジオキサン、１００℃）により、６－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用いて中間体６ａから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１６－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．４８（ｍ，１Ｈ），１．１３－１．０４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２８：８－（４－クロロフェニル）－６－（１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000155
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４－ジオキサン、１００℃）により、６－ブロモ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用いて中間体６ａから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．００（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０３（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１
３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２９：６－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－８－（４－クロロフェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000156
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４－ジオキサン、１００℃）により、６－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾールを用いて中間体６ａから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３０：８－（４－クロロフェニル）－６－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000157
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４－ジオキサン、１００℃）により、５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンを用いて中間体６ａから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．９８（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．０１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３１：８－（４－クロロフェニル）－６－（シンノリン－６－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000158
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４－ジオキサン、１００℃）により、６－ブロモシンノリンを用いて中間体６ａから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１８－４．０３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３２：８－（４－クロロフェニル）－６－（２，３－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000159
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４－ジオキサン、１００℃）により、５－ブロモ－２，３－ジメチル－２Ｈ－インダゾールを用いて中間体６ａから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．０２（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３３：８－（４－クロロフェニル）－６－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000160
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４－ジオキサン、１００℃）により、５－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフランを用いて中間体６ａから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３４：８－（４－クロロフェニル）－６－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000161
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４－ジオキサン、１００℃）により、６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを用いて中間体６ａから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ ｄ６）δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７７ － ７．６３（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１７－４．０３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３５：８－（４－クロロフェニル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000162
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４－ジオキサン、１００℃）により、６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用いて中間体６ａから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．９９（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３６：６－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）－８－（４－クロロフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000163
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４－ジオキサン、１００℃）により、６－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジンを用いて中間体６ａから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．４１（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１７－４．０３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３７：８－（４－クロロフェニル）－６－（２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000164
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４－ジオキサン、１００℃）により、２－（５－ブロモ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミンを用いて中間体６ａから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０ Ｈ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１４－４．０３（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３８：８－（４－クロロフェニル）－６－（２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000165
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４－ジオキサン、１００℃）により、５－ブロモ－２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾールを用いて中間体６ａから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１６－４．０１（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３９：８－（４－クロロフェニル）－６－（キノリン－６－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ
）－オン
Figure 2023101762000166
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４－ジオキサン、１００℃）により、６－ブロモキノリンを用いて中間体６ａから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１７－４．０３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４０：８－（４－クロロフェニル）－６－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000167
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４－ジオキサン、１００℃）により、５－ブロモ－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンを用いて中間体６ａから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．００（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４１：８－（４－クロロフェニル）－６－（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド
［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000168
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４－ジオキサン、１００℃）により、６－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用いて中間体６ａから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｔ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．０２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ
４９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４２：８－（４－クロロフェニル）－６－（２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000169
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４－ジオキサン、１００℃）により、次いで全般的手順Ｉ（ステップＦ）によりＴＦＡでの脱保護により、５－ブロモ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２Ｈ－インダゾールを用いて中間体６ａから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．３７（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１６－４．０２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
８－（４－メトキシフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）
ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン６ｂの調製
Figure 2023101762000170
８－（４－メトキシフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン６ｂを、全般的手順ＩＩＩ（ステップＢ～Ｅ）により２－（４－メトキシフェニル）酢酸メチルから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４３：６－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－８－（４－メトキシフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000171
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、ＣｓＦ、１，４－ジオキサン、１００℃）により、６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを用いて中間体６ｂから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４４：８－（４－メトキシフェニル）－６－（キノキサリン－６－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000172
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、ＣｓＦ、１，４－ジオキサン、１００℃）により、６－ブロモキノキサリンを用いて中間体６ｂから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４５：８－（４－メトキシフェニル）－６－（４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000173
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、ＣｓＦ、１，４－ジオキサン、１００℃）により、６－ブロモ－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンを用いて中間体６ｂから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１８－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４６：８－（４－メトキシフェニル）－６－（キナゾリン－６－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000174
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、ＣｓＦ、１，４－ジオキサン、１００℃）により、６－ブロモキナゾリンを用いて中間体６ｂから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７３（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１８－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４７：６－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－８－（４－メトキシフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000175
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、ＣｓＦ、１，４－ジオキサン、１００℃）により、５－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフランを用いて中間体６ｂから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２１－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエ
チル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン６ｃの調製
Figure 2023101762000176
８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン６ｃを、全般的手順ＩＩＩ（ステップＢ～Ｅ）により２－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）酢酸メチルから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４８：８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000177
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、ＣｓＦ、１，４－ジオキサン、１００℃）により、５－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾールを用いて中間体６ｃから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．９７（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６９（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），４．１５－４．０２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４９：８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000178
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、ＣｓＦ、１，４－ジオキサン、１００℃）により、５－ブロモ－２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾールを用いて中間体６ｃから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．９７（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．０１（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５０：８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000179
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、ＣｓＦ、１，４－ジオキサン、１００℃）により、６－ブロモ－２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾールを用いて中間体６ｃから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，ＪＨＦ＝
７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．０３（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５１：８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000180
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、ＣｓＦ、１，４－ジオキサン、１００℃）により、６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用いて中間体６ｃから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．９８（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５２：８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（２－エチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000181
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、ＣｓＦ、１，４－ジオキサン、１００℃）により、５－ブロモ－２－エチル－２Ｈ－インダゾールを用いて中間体６ｃから合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．９７（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１７－４．０２（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５３：８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（２－イソプロピ
ル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000182
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、ＣｓＦ、１，４－ジオキサン、１００℃）により、５－ブロモ－２－イソプロピル－２Ｈ－インダゾールを用いて中間体６ｃから合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．９７（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．０２（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５４：６－（２－シクロプロピル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000183
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、ＣｓＦ、１，４－ジオキサン、１００℃）により、５－ブロモ－２－シクロプロピル－２Ｈ－インダゾールを用いて中間体６ｃから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２７－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０１（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．１９－１．１０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５５：８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000184
 表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、ＣｓＦ、１，４－ジオキサン、１００℃）により、５－ブロモ－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンを用いて中間体６ｃから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５６：６－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000185
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、ＣｓＦ、１，４－ジオキサン、１００℃）により、６－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾールを用いて中間体６ｃから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１８－４．０２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５７：８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000186
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、ＣｓＦ、１，４－ジオキサン、１００℃）により、６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを用いて中間体６ｃから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１６（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１７－４．０３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５８：８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（２，３－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000187
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、ＣｓＦ、１，４－ジオキサン、１００℃）により、５－ブロモ－２，３－ジメチル－２Ｈ－インダゾールを用いて中間体６ｃから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．１５－４．０２（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５９：８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（キノリン－６－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000188
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、ＣｓＦ、１，４－ジオキサン、１００℃）により、６－ブロモキノリンを用いて中間体６ｃから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１７－４．０３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－８－（４－トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン６ｄの調製
Figure 2023101762000189
８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン６ｄを、全般的手順ＩＩＩ（ステップＢ～Ｅ）により２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸メチルから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６０：６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023101762000190
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、ＣｓＦ、１，４－ジオキサン、１００℃）により、５－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾールを用いて中間体６ｄから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．９８（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），４．１４－４．００（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－８－（４－トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン６ｅの調製
Figure 2023101762000191
２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン６ｅを、全般的手順ＩＩＩ（ステップＢ～Ｅ）により２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸メチルから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６１：６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023101762000192
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、ＣｓＦ、１，４－ジオキサン、１００℃）により、５－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾールを用いて中間体６ｅから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．００（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），４．１３－４．００（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
８－（４－シクロプロピルフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン６ｆの調製
Figure 2023101762000193
８－（４－シクロプロピルフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン６ｆを、全般的手順ＩＩＩ（ステップＢ～Ｅ）により２－（４－シクロプロピルフェニル）酢酸メチルから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６２：８－（４－シクロプロピルフェニル）－６－（２－メチルキノリン－６－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023101762000194
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、ＣｓＦ、１，４－ジオキサン、１００℃）により、６－ブロモ－２－メチルキノリンを用いて中間体６ｆから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１６－４．０３（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．８６（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．６３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６３：８－（４－シクロプロピルフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－６－（２－（トリフルオロメチル）キノリン－６－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000195
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、ＣｓＦ、１，４－ジオキサン、１００℃）により、６－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）キノリンを用いて中間体６ｆから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．９９（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４－８．０７（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１７－４．０４（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８８（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．６３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６４：８－（４－シクロプロピルフェニル）－６－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000196
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、ＣｓＦ、１，４－ジオキサン、１００℃）により、５－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフランを用いて中間体６ｆから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．９９（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２１－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．０５－０．９７（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．６６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６５：８－（４－シクロプロピルフェニル）－６－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000197
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、ＣｓＦ、１，４－ジオキサン、１００℃）により、６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを用いて中間体６ｆから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．９６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１７－４．０３（
ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８８（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．６２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６６：６－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－８－（４－シクロプロピルフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000198
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、ＣｓＦ、１，４－ジオキサン、１００℃）により、６－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾールを用いて中間体６ｆから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１８－４．０１（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８６（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．６３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６７：８－（４－シクロプロピルフェニル）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000199
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、ＣｓＦ、１，４－ジオキサン、１００℃）により、１－ブロモ－４－メトキシベンゼンを用いて中間体６ｆから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ
，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１４－４．００（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．８７（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．６３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６８：８－（４－シクロプロピルフェニル）－６－（キノリン－６－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000200
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、ＣｓＦ、１，４－ジオキサン、１００℃）により、６－ブロモキノリンを用いて中間体６ｆから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１７－４．０４（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．００－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．６３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
８－（４－クロロフェニル）－２－（エチルアミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン６ｇの調製
Figure 2023101762000201
８－（４－クロロフェニル）－２－（エチルアミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン６ｇを、全般的手順ＩＩＩ（ステップＤ、Ｅ）によりエタンアミン（ｅｔｈａｎａｍｉｎｅ）から合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６９：８－（４－クロロフェニル）－２－（エチルアミノ）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オ
ンの調製
Figure 2023101762000202
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４－ジオキサン、１００℃）により、５－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾールを用いて中間体６ｇから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（エチルアミノ）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン６ｈの調製
Figure 2023101762000203
２－（エチルアミノ）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン６ｈを、全般的手順ＩＩＩ（ステップＢ～Ｅ）により２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸メチルから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７０：２－（エチルアミノ）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023101762000204
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、ＣｓＦ、１，４－ジオキサン、１００℃）により、５－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾールを用いて中間体６ｈから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（エチルアミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン６ｉの調製
Figure 2023101762000205
８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（エチルアミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン６ｉを、全般的手順ＩＩＩ（ステップＢ～Ｅ）により２－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）酢酸メチルから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（エチルアミノ）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（実施例１７１）の調製
Figure 2023101762000206
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、ＣｓＦ、１，４－ジオキサン、１００℃）により、５－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾールを用いて中間体６ｉから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），３．３１－３．１５（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（シクロプロピルアミノ）－８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン６ｊの調製
Figure 2023101762000207
２－（シクロプロピルアミノ）－８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン６ｊを、全般的手順ＩＩＩ（ステップＤ、Ｅ）によりシクロプロパンアミンから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７２：２－（シクロプロピルアミノ）－８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023101762000208
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、ＣｓＦ、１，４－ジオキサン、１００℃）により、５－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾールを用いて中間体６ｊから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．８７（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），２．８７－２．７６（ｍ，１Ｈ），０．７７－０．７０（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．５８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
８－（４－クロロフェニル）－２－（シクロプロピルアミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン６ｋの調製
Figure 2023101762000209
８－（４－クロロフェニル）－２－（シクロプロピルアミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン６ｋを、全般的手順ＩＩＩ（ステップＤ、Ｅ）によりシクロプロパンアミンから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７３：８－（４－クロロフェニル）－２－（シクロプロピルアミノ）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023101762000210
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、ＣｓＦ、１，４－ジオキサン、１００℃）により、５－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾールを用いて中間体６ｋから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），２．８２－２．７３（ｍ，１Ｈ），０．７３－０．６４（ｍ，２Ｈ），０．５９－０．５３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（シクロブチルアミノ）－８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン６ｌの調製
Figure 2023101762000211
２－（シクロブチルアミノ）－８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン６ｌを、全般的手順ＩＩＩ（ステップＤ、Ｅ）によりシクロブタンアミンから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７４：２－（シクロブチルアミノ）－８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023101762000212
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、ＣｓＦ、１，４－ジオキサン、１００℃）により、５－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾールを用いて中間体６ｌから合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），４．２３－４．１１（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）－８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン６ｍの調製
Figure 2023101762000213
２－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）－８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン６ｍを、全般的手順ＩＩＩ（ステップＤ、Ｅ）により２，２－ジフルオロエタンアミンから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７５：２－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）－８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023101762000214
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａ（ＣｕＩ、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、ＣｓＦ、１，４－ジオキサン、１００℃）により、５－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾールを用いて中間体６ｍから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１２（ｔｔ，ＪＨＦ＝５６．４Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｄｔ，ＪＨＦ＝１４．８Ｈｚ，４．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ａにより合成した：
Figure 2023101762000215
ステップＦ：（方法Ｂ：Ｃｈａｎ－Ｌａｍカップリング）。８－（４－メトキシフェニル）－６－（ピリジン－４－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（実施例１７６）
Figure 2023101762000216
実施例１７６：ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の８－（４－メトキシフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（７０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ピリジン－４－イルボロン酸（５０．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２．０当量）、酢酸銅（７３．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびピリジン（６３．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、４．０当量）の混合物を、Ｏ２雰囲気下、４０℃で一晩攪拌した。この時間後、反応混合物をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）により精製して、８－（４－メトキシフェニル）－６－（ピリジン－４－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７７：６－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－８－（４－メトキシフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023101762000217
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ｂ（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ピリジン、ＤＣＭ、Ｏ２（１気圧）、４０℃）により、（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）ボロン酸を用いて中間体６ｂから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｓ，４Ｈ），４．１５－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ
４８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７８：８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000218
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ｂ（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ピリジン、ＤＣＭ、Ｏ２（１気圧）、４０℃）により、（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）ボロン酸を用いて中間体６ｃから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１２－７．０１（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｓ，４Ｈ），４．１２－４．０３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７９：２－（シクロプロピルアミノ）－８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（キノリン－６－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000219
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ｂ（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ピリジン、ＤＣＭ、Ｏ２（１気圧）、４０℃）により、キノリン－６－イルボロン酸を用いて中間体６ｊから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８３－２．７４（ｍ，１Ｈ），０．７
４－０．６５（ｍ，２Ｈ），０．６２－０．５３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
８－（４－ブロモフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン６ｎの調製
Figure 2023101762000220
８－（４－ブロモフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン６ｎを、全般的手順ＩＩＩ（ステップＢ～Ｅ）により２－（４－ブロモフェニル）酢酸メチルから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３９９，４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８０：８－（４－ブロモフェニル）－６－（キノリン－６－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023101762000221
表題化合物を、全般的手順ＩＩＩの方法Ｂ（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ピリジン、ＤＣＭ、Ｏ２（１気圧）、４０℃）により、キノリン－６－イルボロン酸を用いて中間体６ｎから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１７－４．０３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２６，５２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
次の化合物を、全般的手順ＩＩＩ（代替経路、ステップＧ～Ｊ）により合成した：
Figure 2023101762000222
実施例１８１の調製：
Figure 2023101762000223
ステップＧ：２－（５－ホルミル－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－２－（４－メトキシフェニル）酢酸メチル
Figure 2023101762000224
アセトン／Ｈ２Ｏ（５．０／５．０ｍＬ）中の２－（５－（ジメトキシメチル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－２－（４－メトキシフェニル）酢酸メチル（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ １．０当量）の溶液に、ｐ－ＴｓＯＨ（７７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ ０．３当量）を加えた。次いで、混合物を、７０℃で２時間攪拌した。得られた混合物を、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油状物として所望の生成物（４５０ｍｇ、収率９０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＨ：８－（４－メトキシフェニル）－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000225
トルエン／ＨＯＡｃ（５．０／５．０ｍＬ）中の２－（５－ホルミル－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－２－（４－メトキシフェニル）酢酸塩（４５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ １．０当量）の混合物に、ＮＨ４ＯＡｃ（２．７ｇ、３５０．６ｍｍｏｌ
２６．０当量）を加えた。得られた混合物を、１００℃で５時間攪拌した。この時点で、混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭ及びＨ２Ｏで希釈した。水層をＤＣＭ（１０．０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮した。残渣を、（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５０：１～５０：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体として所望の生成物（１８０ｍｇ、収率４４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＩ：８－（４－メトキシフェニル）－２－（メチルチオ）－６－（キノリン－６－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000226
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の８－（４－メトキシフェニル）－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（２１０．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、キノリン－６－イルボロン酸（２４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびピリジン（２２１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ ４．０当量）を加えた。混合物を、４０℃、Ｏ２（１気圧）雰囲気下で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭおよびＨ２Ｏで希釈した。水層をＤＣＭ（１０．０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮し、褐色油状物を得た。残渣を、（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１～５０：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体として所望の生成物（２５０ｍｇ、収率８３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ
４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＪ：８－（４－メトキシフェニル）－６－（キノリン－６－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（実施例１８１）
Figure 2023101762000227
ＨＯＡｃ（１．０ｍＬ）中の８－（４－メトキシフェニル）－２－（メチルチオ）－６－（キノリン－６－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２，２，２－トリフルオロエタンアミン（３００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、２０．０当量）を加えた。その後、混合物を密封し、１００℃で一晩攪拌した。得られた混合物を濃縮して、褐色油状物を得て、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、８－（４－メトキシフェニル）－６－（キノリン－６－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（実施例１８１）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２８－８．１６（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．７４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（メチルチオ）－６－（キノリン－６－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン１０ｃの調製
Figure 2023101762000228
８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（メチルチオ）－６－（キノリン－６－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン１０ｃを、全般的手順ＩＩＩ（ステップＢ、Ｇ～Ｊ）により２－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）酢酸メチルから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８２：８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（イソプロピルアミノ）－６－（キノリン－６－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023101762000229
表題化合物を、実施例１８１のステップＪ（ＨＯＡｃ、１００℃）の手順で、プロパン－２－アミンを用いて中間体１０ｃから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．００－３．９０（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８３：２－（シクロブチルアミノ）－８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（キノリン－６－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000230
表題化合物を、実施例１８１のステップＪ（ＨＯＡｃ、１００℃）の手順で、シクロブタンアミンを用いて中間体１０ｃから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２５－４．１２（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８４：８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（メチルアミノ）－６－（キノリン－６－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000231
表題化合物を、実施例１８１のステップＪ（ＨＯＡｃ、１００℃）の手順で、メチルアミン塩酸塩を用いて中間体１０ｃから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，ＪＨＦ＝７４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８５：２－（アゼチジン－１－イル）－８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（キノリン－６－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000232
表題化合物を、実施例１８１のステップＪ（ＨＯＡｃ、１００℃）の手順で、アゼチジンを用いて中間体１０ｃから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９４５（ｓ，１Ｈ），８．９４４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
８－（４－ブロモフェニル）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン１０ｎの調製
Figure 2023101762000233
８－（４－ブロモフェニル）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン１０ｎを、全般的手順ＩＩＩ（ステップＢ、Ｇ～Ｊ）により２－（４－ブロモフェニル）酢酸メチルから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５４，４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８６：８－（４－ブロモフェニル）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023101762000234
表題化合物を、実施例１８１のステップＪ（ＨＯＡｃ、１００℃）の手順で、３，３，３－トリフルオロプロパン－１－アミン塩酸塩を用いて中間体１０ｎから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５０－２．３６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１９，５２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８７：８－（４－ブロモフェニル）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000235
表題化合物を、実施例１８１のステップＪ（ＨＯＡｃ、１００℃）の手順で、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルエタンアミンを用いて中間体１０ｎから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ 主要な異性体：９．０１（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ）。少数の異性体：９．０７（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ）。二つの異性体の比は２：１である。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１９，５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８８：８－（４－ブロモフェニル）－２－（エチルアミノ）－６－（４－メトキシフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000236
表題化合物を、実施例１８１のステップＪ（ＨＯＡｃ、１００℃）の手順で、エチルアミン塩酸塩を用いて中間体１０ｎから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．１７（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５１，４５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８９：８－（４－ブロモフェニル）－２－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）－６－（４－メトキシフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000237
表題化合物を、実施例１８１のステップＪ（ＨＯＡｃ、１００℃）の手順で、２，２－ジフルオロエタンアミンを用いて中間体１０ｎから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１１（ｔｔ，ＪＨＦ＝５６．２Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８７，４８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９０：８－（４－ブロモフェニル）－２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－６－（４－メトキシフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000238
表題化合物を、実施例１８１のステップＪ（ＨＯＡｃ、１００℃）の手順で、シクロプロピルメタンアミンを用いて中間体１０ｎから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１０－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．４４－０．３２（ｍ，２Ｈ），０．１８－０．０７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７７，４７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９１：８－（４－ブロモフェニル）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（プロピルアミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000239
表題化合物を、実施例１８１のステップＪ（ＨＯＡｃ、１００℃）の手順で、１－アミノプロパン塩酸塩を用いて中間体１０ｎから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６８
（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．２２－３．１２（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４４（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６５，４６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９２の調製
Figure 2023101762000240
ステップＫ：８－（４－ブロモフェニル）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（実施例１９２）
Figure 2023101762000241
２－（４－ブロモフェニル）－２－（５－（ジメトキシメチル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）酢酸メチル（８００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．０当量；実施例１２３のステップＢ～Ｄの手順で調製）、４－メトキシアニリン（４１０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＡｃＯＨ（４．０ｍＬ）、トルエン（８．０ｍＬ）、および０．８ｍｌの水の混合物を、１００℃で５時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、８－（４－ブロモフェニル）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（実施例１９２）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１６－４．００（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０５，５０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９３：８－（４－クロロフェニル）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000242
表題化合物を、実施例１９２のステップＫ（ＨＯＡｃ－トルエン、１００℃）の手順で、４－メトキシアニリンを用いて中間体５ａから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９４：８－（４－メトキシフェニル）－６－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000243
表題化合物を、実施例１９２のステップＫ（ＨＯＡｃ－トルエン、１００℃）の手順で、５－アミノ－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンを用いて中間体５ｂから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９５：８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000244
表題化合物を、実施例１９２のステップＫ（ＨＯＡｃ－トルエン、１００℃）の手順で、４－メトキシアニリンを用いて中間体５ｃから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｔ，ＪＨＦ＝７４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９６：６－（４－メトキシフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000245
表題化合物を、実施例１９２のステップＫ（ＨＯＡｃ－トルエン、１００℃）の手順で、４－メトキシアニリンを用いて中間体５ｄから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９７：６－（４－メトキシフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000246
表題化合物を、実施例１９２のステップＫ（ＨＯＡｃ－トルエン、１００℃）の手順で、４－メトキシアニリンを用いて中間体５ｅから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－２－（５－（ジメトキシメチル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）酢酸メチル５ｏの調製
Figure 2023101762000247
２－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－２－（５－（ジメトキシメチル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリミジン－４－イル酢酸メチル５ｏを、全般的手順ＩＩＩ（ステップＢ～Ｄ）により２－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）酢酸メチルから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９８：８－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000248
表題化合物を、実施例１９２のステップＫ（ＨＯＡｃ－トルエン、１００℃）の手順で、４－メトキシアニリンを用いて中間体５ｏから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１４－４．００（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（４－シクロブチルフェニル）－２－（５－（ジメトキシメチル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）酢酸メチル５ｐの調製
Figure 2023101762000249
２－（４－シクロブチルフェニル）－２－（５－（ジメトキシメチル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）酢酸メチル５ｐを、全般的手順ＩＩＩ（ステップＢ～Ｄ）により２－（４－シクロブチルフェニル）酢酸メチルから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋
８－（４－シクロブチルフェニル）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（実施例１９９）
Figure 2023101762000250
表題化合物を、実施例１９２のステップＫ（ＨＯＡｃ－トルエン、１００℃）の手順で、４－メトキシアニリンを用いて中間体５ｐから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．００（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２００の調製
Figure 2023101762000251
ステップＡ：６，８－ビス（４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルフィニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000252
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の６，８－ビス（４－メトキシフェニル）－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、－５℃でｍＣＰＢＡ（７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。次いで混合物を、－５℃で３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた混合物を分取－ＴＬＣ（ｐｒｅｐ－ＴＬＣ）（ＰＥ：ＥＡ＝１：４）により精製し、黄色固体として６，８－ビス（４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルフィニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（６５ｍｇ、収率３５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：６，８－ビス（４－メトキシフェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（実施例２００）
Figure 2023101762000253
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の６，８－ビス（４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルフィニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（１０．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、５当量）の溶液に、２，２，２－トリフルオロエタンアミン（７５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。次いで、混合物を２５℃で一晩攪拌し、得られた混合物を真空下で濃縮した後で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（１０．０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、６，８－ビス（４－メトキシフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（実施例２００）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０１の調製
Figure 2023101762000254
ステップＡ：６－（キノリン－６－イル）－８－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000255
１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の８－（４－ブロモフェニル）－６－（キノリン－６－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（実施例１８０、１６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１１６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫＯＡｃ（９０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で８０℃で一晩攪拌した。混合物を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））のショートパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次いで、残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、黄色固体として、所望の生成物（１１０ｍｇ、収率６３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：８－（４－ヒドロキシフェニル）－６－（キノリン－６－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000256
ＭｅＯＨ（４．０ｍｌ）中の６－（キノリン－６－イル）－８－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＨ２Ｏ２（３０％水溶液、３５０ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、２０．０当量）の混合物を、０℃で１時間攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）で希釈し、ＮａＳ２Ｏ３（飽和水溶液、１０．０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、黄色固体として、８－（４－ヒドロキシフェニル）－６－（キノリン－６－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（７５．０ｍｇ、収率９５％）を得て、これはさらなる精製なしに次で用いた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：８－（４－（２，２－ジフルオロエトキシ）フェニル）－６－（キノリン－６－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（実施例２０１）
Figure 2023101762000257
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の８－（４－ヒドロキシフェニル）－６－（キノリン－６－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸２，２－ジフルオロエチル（２５．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（７０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加えて、その後、得られた混合物を室温に自然昇温させて、さらに３時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）により精製して、８－（４－（２，２－ジフルオロエトキシ）フェニル）－６－（キノリン－６－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（実施例２０１）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６１（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｔｔ，ＪＨＦ＝５６．２Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔｑ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１８－４．０４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０２の調製
Figure 2023101762000258
ステップＡ：６－（４－メトキシフェニル）－８－（４－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000259
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４／１、５．０ｍＬ）中の８－（４－ブロモフェニル）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（実施例１９２、７０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ボロン酸（７７．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫ３ＰＯ４（８８．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、４．０当量）の混合物を、１００℃、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。混合物を室温に冷却し、水（１０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製し、黄色固体として所望の生成物（７０．０ｍｇ、収率８８％）を得た
。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：８－（４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（実施例２０２）
Figure 2023101762000260
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の６－（４－メトキシフェニル）－８－（４－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（５０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＨＣｌ（１Ｍ水溶液、０．３ｍＬ、３．０当量）の混合物を室温で３０分間攪拌した。その後、溶液を濃縮し、得られた残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）により精製して、８－（４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（実施例２０２）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．９７（ｓ ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．６６（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４０－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．１５－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０３：８－（４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－６－（キノリン－６－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000261
表題化合物は、実施例２０２（ステップＡ～Ｂ）の手順で調製した１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを用いて、実施例１８０から合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ
，１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．０４（ｍ，２Ｈ），．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０４：８－（４－（アゼチジン－１－イル）フェニル）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023101762000262
トルエン（２．０ｍＬ）中の８－（４－ブロモフェニル）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（実施例１９２、１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、アゼチジン（１１４．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｒｕ－Ｐｈｏｓ（１８．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＫ３ＰＯ４（１２７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、密封管内で、１００℃、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）により精製して、８－（４－（アゼチジン－１－イル）フェニル）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（実施例２０４）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１８－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），２．３６－２．２６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０５の調製
Figure 2023101762000263
ステップＡ：２－（４－（６－（４－メトキシフェニル）－７－オキソ－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－６，７－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）フェニル）マロン酸ジメチル
Figure 2023101762000264
トルエン（５．０ｍＬ）中の８－（４－ブロモフェニル）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（２００．０ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１６８．０ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（４０．０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３８．０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。次いで得られた混合物を、Ｎ２下で１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１～１／１）により精製し、黄色固体として所望の生成物（１３０ｍｇ、収率５９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：２－（４－（６－（４－メトキシフェニル）－７－オキソ－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－６，７－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）フェニル）酢酸メチル
Figure 2023101762000265
 ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の２－（４－（６－（４－メトキシフェニル）－７－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－６，７－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）フェニル）マロン酸（１３０．０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＣｌ水溶液（０．５５Ｍ、２．０ｍＬ、５．０当量）を加えた。得られた混合物を、１５０℃で６時間攪拌した。次いで反応混合物を、酢酸エチル（１０．０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、黄色固体として、２－（４－（６－（４－メトキシフェニル）－７－オキソ－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）
アミノ）－６，７－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）フェニル）酢酸塩（８５．０ｍｇ、収率７３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：８－（４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（実施例２０５）
Figure 2023101762000266
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の２－（４－（６－（４－メトキシフェニル）－７－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－６，７－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）フェニル）酢酸メチル（８５．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３２．０ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で加えた。得られた混合物を、０℃で３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を硫酸ナトリウム十水和物（１００ｍｇ）でクエンチし、濾過して濃縮した。その後、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の残渣およびＤＤＱ（５７．０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を室温で１時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）により精製して、８－（４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（実施例２０５）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ
，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．０４（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．０２（ｍ，２ Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．５８（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０６の調製
Figure 2023101762000267
ステップＡ：８－（４－ブロモフェニル）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000268
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の８－（４－ブロモフェニル）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（実施例１９２、３５０．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％、５７．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いでＳＥＭＣｌ（１４１．０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を、室温で１時間攪拌した。次いで反応を、氷冷ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０．０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として、８－（４－ブロモフェニル）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（３５０．０ｍｇ、収率７７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：４－（６－（４－メトキシフェニル）－７－オキソ－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）－６，７－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）安息香酸メチル
Figure 2023101762000269
トルエン／ＭｅＯＨ（１／１、ｖ／ｖ、１０．０ｍＬ）中の８－（４－ブロモフェニル）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（３５０．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（１６７．０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、３．０当量）およＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で加えた。得られた混合物を、ＣＯ（１気圧）下、１００℃で一晩攪拌した。得られた混合物を、水（２０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１～１／２）で精製して、黄色固体として、４－（６－（４－メトキシフェニル）－７－オキソ－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）－６，７－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）安息香酸メチル（２８０．０ｍｇ、収率８３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：４－（６－（４－メトキシフェニル）－７－オキソ－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）－６，７－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）安息香酸
Figure 2023101762000270
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の４－（６－（４－メトキシフェニル）－７－オキソ－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）－６，７－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）安息香酸メチル（２８０．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温でＬｉＯＨ（１Ｎ、水溶液、４．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。得られた混合物を、一晩攪拌した。次いで、反応混合物を水（２０．０ｍＬ）に注ぎ、希釈ＨＣｌ溶液（１Ｎ）でｐＨを６．０に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２：１～０：１）で精製して、黄色固体として、４－（６－（４－メトキシフェニル）－７－オキソ－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）－６，７－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）安息香酸（２５０．０ｍｇ、収率９１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：４－（６－（４－メトキシフェニル）－７－オキソ－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）－６，７－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）ベンズアミド
Figure 2023101762000271
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－（６－（４－メトキシフェニル）－７－オキソ－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）－６，７－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）安息香酸（２５０．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１３３．０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、５．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２６８．０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＨＡＴＵ（３１６．０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を、室温で２時間攪拌した。次いで反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、黄色固体として、４－（６－（４－メトキシフェニル）－７－オキソ－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）（（２－（トリメチルシリル
）エトキシ）メチル）アミノ）－６，７－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）ベンズアミド（２００．ｍｇ、収率８０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６００［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：（Ｚ）－Ｎ－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－（６－（４－メトキシフェニル）－７－オキソ－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）－６，７－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）ベンズアミド
Figure 2023101762000272
４－（６－（４－メトキシフェニル）－７－オキソ－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）－６，７－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）ベンズアミド（１００．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＭＦ－ＤＭＡ（２．０ｍＬ）の混合物を、８０℃で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮して、黄色油状物として粗生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：８－（４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000273
ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｚ）－Ｎ－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－（６－（４－メトキシフェニル）－７－オキソ－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）－６，７－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）ベンズアミド（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ヒドラジン一水和物（２７．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、５．０当量）を室温で加えた。得られた混合物を、１００℃で２時間攪拌した。次いで、反応物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残
渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、黄色固体として、８－（４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（８０ｍｇ、収率７６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ：８－（４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000274
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の８－（４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５時間攪拌した後、濃縮して逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ｐｒｅｐ‐ＨＰＬＣ）により精製して、８－（４－（１Ｈ－１，２，４‐トリアゾール－３－イル）フェニル）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（実施例２０６）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１６－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０７の調製
Figure 2023101762000275
ステップＡ：６－（イソキサゾール－４－イル）－８－（４－メトキシフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（４ａＨ）－オン
Figure 2023101762000276
ＤＣＥ／ＭｅＯＨ（３／０．５ｍＬ）中の２－（５－ホルミル－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（４－メトキシフェニル）酢酸メチル（全般的手順ＩＩＩ、ステップＧで調製した）（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、イソキサゾール－４－アミン（４２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、ＨＯＡｃ（４２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、３．５当量）を加えた。混合物を４５℃で一晩攪拌し、その後、混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（１２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を一度に反応混合物に加え、その後、得られた混合物を室温に自然昇温させ、さらに１２時間攪拌した後で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチした。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ）（ＰＥ：ＥＡ＝１／２）により精製して、白色固形物として６－（イソキサゾール－４－イル）－８－（４－メトキシフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（４ａＨ）－オン（５１ｍｇ、収率４４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：６－（イソキサゾール－４－イル）－８－（４－メトキシフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000277
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の６－（イソキサゾール－４－イル）－８－（４－メトキシフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（４ａＨ）－オン（５１．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＤＱ（４０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）により精製して、６－（イソキサゾール－４－イル）－８－（４－メトキシフェニル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（実施例２０７）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０８：８－（４－メトキシフェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000278
表題化合物を、実施例２０７（ステップＡ～Ｂ）の手順で調製した、１Ｈ－ピラゾール－４－アミンを用いて中間体１から合成した。
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１３－４．０３（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
全般的手順Ｖ：
Figure 2023101762000279
Figure 2023101762000280
Figure 2023101762000281
Figure 2023101762000282
８－ブロモ－２－クロロ－７－メトキシ－１，６－ナフチリジン（重要中間体Ｉ）の調製
Figure 2023101762000283
ステップＡ：３－ブロモ－５－ヨード－２－メトキシピリジン－４－アミン
Figure 2023101762000284
アセトニトリル（３０ｍＬ）および酢酸（４．１ｍＬ）中の３－ブロモ－２－メトキシピリジン－４－アミン（４．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮＩＳ（４．９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。次に、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１）で精製し、白色固体として３－ブロモ－５－ヨード－２－メトキシピリジン－４－アミン（６．０ｇ、収率９２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：３－（４－アミノ－５－ブロモ－６－メトキシピリジン－３－イル）アクリル酸（Ｅ）－エチル
Figure 2023101762000285
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－ヨード－２－メトキシピリジン－４－アミン（６ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリオ－トリルホスフィン（５５３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＮａＨＣＯ３（２．７ｇ、３２．１ｍｍｏｌ、１．８当量）、アクリル酸エチル（２ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２０５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を、７０℃、Ｎ２下で１６時間攪拌した。次に、反応を１０％ ＬｉＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。全ての有機層を合わせて、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）で精製し、白色固体として３－（４－アミノ－５－ブロモ－６－メトキシピリジン－３－イル）アクリル酸（Ｅ）－エチル（４．５ｇ、収率８２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：８－ブロモ－７－メトキシ－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023101762000286
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の３－（４－アミノ－５－ブロモ－６－メトキシピリジン－３－イル）アクリル酸（Ｅ）－エチル（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１５％ ＮａＳＭｅ水溶液（２．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。沈殿物を濾過により回収し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥して、黄色固体として８－ブロモ－７－メトキシ－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（１．０ｇ、収率７９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：８－ブロモ－２－クロロ－７－メトキシ－１，６－ナフチリジン（重要中間体Ｉ）
Figure 2023101762000287
８－ブロモ－７－メトキシ－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（２．３ｇ、９．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰＯＣｌ３（１２．０ｍＬ）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。次いで、反応物を冷却ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。全ての有機層を合わせて、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）で精製し、灰白色固体として８－ブロモ－２－クロロ－７－メトキシ－１，６－ナフチリジン（１．９ｇ、収率７７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
８－（４－クロロフェニル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチルチオ）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オ
ン（実施例２０９）の調製
Figure 2023101762000288
ステップＥ：８－（４－クロロフェニル）－７－メトキシ－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023101762000289
ジオキサン／水（２００ｍＬ、９／１、ｖ／ｖ）中の８－ブロモ－７－メトキシ－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（１０ｇ、３９．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２５．６ｇ、７８．５ｍｍｏｌ、２．０当量）、および４－クロロフェニルボロン酸（９．２ｇ、５９．０ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、１００℃、Ｎ２雰囲気下で１６時間攪拌した。次いで反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×５）で抽出した。有機層を全て合わせて、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製し、白色固体として８－（４－クロロフェニル）－７－メトキシ－１，６－ナフチリジン－２－（１Ｈ）－オン（１０．０ｇ、収率８９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：２－クロロ－８－（４－クロロフェニル）－７－メトキシ－１，６－ナフチリジン
Figure 2023101762000290
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の８－（４－クロロフェニル）－７－メトキシ－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（８ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＭＦ（６．１ｇ、８３．６ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＳＯＣｌ２（８．２ｇ、８３．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。次いで反応を、８０℃で１６時間攪拌した。得られた混合物を室温に冷却し、濃縮し、氷冷ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を全て合わせて、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）で精製し、白色固体として２－クロロ－８－（４－クロロフェニル）－７－メトキシ－１，６－ナフチリジン（７．０ｇ、収率８３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ：２－クロロ－８－（４－クロロフェニル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000291
ＭｅＣＮ（４０．０ｍＬ）中の２－クロロ－８－（４－クロロフェニル）－７－メトキシ－１，６－ナフチリジン（２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＡｌＣｌ３（１．８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＮａＩ（２．２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を、８０℃で８時間攪拌した。次いで反応混合物を、氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を全て合わせて、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／アセトン＝２／１）で精製し、白色固体として２－クロロ－８－（４－クロロフェニル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン（１．５ｇ、収率７９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＨ：２－クロロ－８－（４－クロロフェニル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000292
ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の２－クロロ－８－（４－クロロフェニル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ピリジン（１．２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、３．０当量）および２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イルボロン酸（１．４ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を４０℃、Ｏ２雰囲気下で１６時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、橙色固体として２－クロロ－８－（４－クロロフェニル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン（１．４ｇ、収率６５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＩ：８－（４－クロロフェニル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）チオ）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン（実施例２０９）
Figure 2023101762000293
２．０ｍＬの無水ＴＨＦ中の２，２，２－トリフルオロエタンチオール（１２４．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中に６０％懸濁、４３．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で分割して加えた。混合物を、０℃で０．５時間攪拌した。次に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２－クロロ－８－（４－クロロフェニル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン（１５０．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を加えた。反応混合物を、室温でさらに２時間攪拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を全て合わせて、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）により精製して、８－（４－クロロフェニル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）チオ）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン（実施例２０９）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．９２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），４．２１－４．０８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２１０：８－（４－クロロフェニル）－２－シクロプロポキシ－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000294
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＩ）（ＮａＨ、無水ＴＨＦ、０℃から室温）により、シクロプロパノールを用いて中間体８から合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），４．２１－４．１４（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．７２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン（実施例２１１）の調製
Figure 2023101762000295
方法Ａ
ステップＪ：８－ブロモ－７－メトキシ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，６－ナフチリジン－２－アミン１０ａ
Figure 2023101762000296
ＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）中の８－ブロモ－２－クロロ－７－メトキシ－１，６－ナフチリジン（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣｓＦ（８６０．０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．５当量）、および２，２，２－トリフルオロエタンアミン（１．９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、５．０当量）の混合物を、１００℃で２時間攪拌した。次いで混合物を、氷水（１００ｍＬ）中に注いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を全て合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製し、白色固体として８－ブロモ－７－メトキシ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，６－ナフチリジン－２－アミン（９００ｍｇ、収率７１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＫ：８－ブロモ－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン１１ａ
Figure 2023101762000297
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の８－ブロモ－７－メトキシ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，６－ナフチリジン－２－アミン（３００．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＡｌＣｌ３（３０１．５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、８０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、黄色固体として８－ブロモ－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン（２２０．０ｍｇ、収率９２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＬ：８－ブロモ－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン１２ａ
Figure 2023101762000298
８－ブロモ－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン１２ａを、全般的手順Ｖ（ステップＨ）により、（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）
ボロン酸を用いて中間体１１ａから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＭ：６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン（実施例２１１）
Figure 2023101762000299
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸を用いて中間体１２ａから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），４．１８－４．０７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１２：８－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000300
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）ボロン酸を用いて中間体１２ａから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．６１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），４．２１－４．１０（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．８８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１３：６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000301
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて中間体１２ａから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８０（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），４．２１－４．０６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１４：８－（４－（２，２－ジフルオロエチル）フェニル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000302
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、（４－（２，２－ジフルオロエチル）フェニル）ボロン酸を用いて中間体１２ａから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．４７（ｓ，２Ｈ），８．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｔｔ，ＪＨＦ＝５６．６Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），４．２３－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄｔ，ＪＨＦ＝１８．２Ｈｚ，４．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－エトキシ－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－８－（４－（ト
リフルオロメチル）フェニル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン（実施例２１５）の調製
Figure 2023101762000303
方法Ｂ
ステップＮ：８－ブロモ－２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000304
ＤＣＥ（１８０ｍＬ）中の８－ブロモ－２－クロロ－７－メトキシ－１，６－ナフチリジン（１０．１ｇ、４０．０ｍｍｏｌ １．０当量）の溶液に、１０℃で、ＡｌＣｌ３（１５．９ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。その後、得られた混合物を８０℃で２時間攪拌して、１０℃で、水（１９．４ｍＬ、１．１ｍｏｌ、２７．０当量）でクエンチした。このクエンチした混合物を、室温で０．５時間攪拌し、次いで濾過した。濾過ケークをＤＣＭ／ＥｔＯＨ（２００ｍＬ、１０／１、ｖ／ｖ）で洗浄し、濾液を濃縮して、黄色固体として８－ブロモ－２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン（９．８ｇ、未精製）を得 、これは次のステップで直接使用された。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＯ：８－ブロモ－２－エトキシ－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000305
ＥｔＯＨ（２２０．０ｍＬ）中の８－ブロモ－２－クロロ－７－メトキシ－１，６－ナフチリジン（９．５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＥｔ（２７．２ｇ、４００．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。得られた溶液を、１００℃で５時間攪拌した。その後、混合物を氷冷ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶水、２００ｍＬ）に注ぎ、１ＮのＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝６に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ＝５０／～１０／１）で精製し、褐色固体として８－ブロモ－２－エトキシ－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン（５．３ｇ、収率４９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７１，２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
８－ブロモ－２－エトキシ－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023101762000306
８－ブロモ－２－エトキシ－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オンを、実施例２０９（ステップＨ）の手順でのように、２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イルボロン酸を用いて中間体１１ｂから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３９９，４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１５：２－エトキシ－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023101762000307
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン、１００℃）により、４－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を用いて中間体１２ｂから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ
，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７４－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１６：８－（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－エトキシ－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000308
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、２－（ジフルオロメチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを用いて中間体１２ｂから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．９５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，６Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，ＪＨＦ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１７：２－エトキシ－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－８－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000309
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸を用いて中間体１２ｂから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．７７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１８：８－（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－エトキシ－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000310
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、２－（ジフルオロメトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを用いて中間体１２ｂから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．７７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，ＪＨＦ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１９：２－エトキシ－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－８－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000311
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、（６－メチルピリジン－３－イル）ボロン酸を用いて中間体１２ｂから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：：８．７５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２０：２－エトキシ－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－８－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－７（
６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000312
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸を用いて中間体１２ｂから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２１：８－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－２－エトキシ－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000313
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）ボロン酸を用いて中間体１２ｂから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．９３（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２７－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．０９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２２：８－（４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－２－エトキシ－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000314
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、次いで全般的手順Ｉ（ステップＦ）によるＴＦＡでの脱保護により、３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾールを用いて中間体１２ｂから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１４．０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２３：８－（４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－２－エトキシ－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000315
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、次いで全般的手順Ｉ（ステップＦ）によるＴＦＡでの脱保護により、３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾールを用いて中間体１２ｂから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．８７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．６９（ｍ，６Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２４：８－（４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）－２－エトキシ－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000316
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、次いで全般的手順Ｉ（ステップＦ）によるＴＦＡでの脱保護により、４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾールを用いて中間体１２ｂから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．５８（ｍ，７Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
８－ブロモ－２－エトキシ－６－（２－（２－（メチルスルホニル）エチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン１２ｃの調製
Figure 2023101762000317
８－ブロモ－２－エトキシ－６－（２－（２－（メチルスルホニル）エチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン１２ｃを、全般的手順Ｖ（ステップＬ）により、２－（２－（メチルスルホニル）エチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イルボロン酸を用いて中間体１１ｂから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９１，４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２５：８－（４－クロロフェニル）－２－エトキシ－６－（２－（２－（メチルスルホニル）エチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023101762000318
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、４－クロロフェニルボロン酸を用いて中間体１２ｃから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．００－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．３６（ｍ，３Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
８－ブロモ－２－エトキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン１２ｄの調製
Figure 2023101762000319
８－ブロモ－２－エトキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン１２ｄを、全般的手順Ｖ（ステップＬ）により、（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）ボロン酸を用いて中間体１１ｂから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２６：２－エトキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－８－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023101762000320
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸を用いて中間体１２ｄから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．０５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，
１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２７：２－エトキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000321
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて中間体１２ｄから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８４（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２８：８－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－２－エトキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000322
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）ボロン酸を用いて中間体１２ｄから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ １Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ
，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９９－０．８８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２９：８－（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－エトキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000323
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、２－（ジフルオロメトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを用いて中間体１２ｄから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．７７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，ＪＨＦ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
８－ブロモ－２－エトキシ－６－（キノリン－６－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン１２ｅの調製
Figure 2023101762000324
８－ブロモ－２－エトキシ－６－（キノリン－６－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン１２ｅを、全般的手順Ｖ（ステップＬ）により、キノリン－６－イルボロン酸を用いて中間体１１ｂから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３０：８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－エトキシ－６－（キノリン－６－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023101762000325
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、２－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを用いて中間体１２ｅから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：：９．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３１：８－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－２－エトキシ－６－（キノリン－６－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000326
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）ボロン酸を用いて中間体１２ｅから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：：９．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１６－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９８－０．９１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ
４３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３２：８－（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－２－エトキ
シ－６－（キノリン－６－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000327
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、２－（ジフルオロメトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを用いて中間体１２ｅから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，ＪＨＦ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
８－ブロモ－２－（シクロプロピルメトキシ）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン１１ｃの調製
Figure 2023101762000328
８－ブロモ－２－（シクロプロピルメトキシ）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン１１ｃを、全般的手順Ｖ（ステップＯ）により、シクロプロピルメタノールを用いて中間体１４から合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
８－ブロモ－２－（シクロプロピルメトキシ）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン１２ｆの調製
Figure 2023101762000329
８－ブロモ－２－（シクロプロピルメトキシ）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン１２ｆを、全般的手順Ｖ（ス
テップＬ）により、２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イルボロン酸を用いて中間体１１ｃから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２５，４２７［Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３３：８－（４－クロロフェニル）－２－（シクロプロピルメトキシ）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023101762000330
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＭ）により、４－クロロフェニルボロン酸を用いて中間体１２ｆから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２３－１．１１（ｍ，１Ｈ），０．５３－０．４６（ｍ，２Ｈ），０．２６－０．２０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３４：８－（４－クロロフェニル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023101762000331
ステップＰ：８－（４－クロロフェニル）－７－メトキシ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，６－ナフチリジン－２－アミン１５ａ
Figure 2023101762000332
ジオキサン－水（５．０ｍＬ、９／１、ｖ／ｖ）中の８－ブロモ－７－メトキシ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，６－ナフチリジン－２－アミン（３００．０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５２．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５８０．０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、２．０当量）、および４－クロロフェニルボロン酸（２０８．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、１００℃、Ｎ２雰囲気下で１６時間攪拌した。次いで反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を全て合わせて、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製し、白色固体として８－（４－クロロフェニル）－７－メトキシ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，６－ナフチリジン－２－アミン（３００ｍｇ、収率９２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＱ：８－（４－クロロフェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン１６ａ
Figure 2023101762000333
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の８－（４－クロロフェニル）－７－メトキシ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，６－ナフチリジン－２－アミン（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴｓＯＨ（４２２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＮａＩ（４０７．０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、８０℃で２時間攪拌した。次いで反応混合物を、氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製し、白色固体として８－（４－クロロフェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン（２８０ｍｇ、収率９７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３４、ステップＲ：８－（４－クロロフェニル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000334
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の８－（４－クロロフェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣｕＩ（２６．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣｓＦ（６３．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２９．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、および６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４４．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、１００℃、Ｎ２雰囲気下で、３時間攪拌した。次いで反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）により精製して、８－（４－クロロフェニル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン（実施例２３４）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４０－８．２８（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７－７．２８（ｍ，３Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３５：８－（４－クロロフェニル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－６－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000335
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールを用いて中間体１６ａから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），４．２３－４．１０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８５［Ｍ＋Ｈ］
＋．
実施例２３６：８－（４－クロロフェニル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000336
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、５－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾールを用いて中間体１６ａから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），４．０９－４．０６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３７：８－（４－クロロフェニル）－６－（２，３－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000337
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、５－ブロモ－２，３－ジメチル－２Ｈ－インダゾールを用いて中間体１６ａから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．０３（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３８：８－（４－クロロフェニル）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000338
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、１－ブロモ－４－メトキシベンゼンを用いて中間体１６ａから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：：８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－７－メトキシ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，６－ナフチリジン－２－アミン１５ｂの調製
Figure 2023101762000339
８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－７－メトキシ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，６－ナフチリジン－２－アミン１５ｂを、全般的手順Ｖ（ステップＰ）により、２－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを用いて中間体１０ａから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン１６ｂの調製
Figure 2023101762000340
８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン１６ｂを、全般的手順Ｖ（ステップＱ）により中間体１５ｂから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３９：８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（２－メチル－２
Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000341
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、５－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾールを用いて中間体１６ｂから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），４．２１－４．０９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４０：８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000342
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用いて中間体１６ｂから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４１：８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000343
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、１－ブロモ－４－メトキシベンゼンを用いて中間体１６ｂから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９２［Ｍ＋Ｈ］＋．
８－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－メトキシ－１，６－ナフチリジン－２－アミン１０ｂの調整
Figure 2023101762000344
８－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－７－メトキシ－１，６－ナフチリジン－２－アミン１０ｂを、全般的手順Ｖ（ステップＪ）により、シクロプロパンアミンを用いて重要中間体Ｉから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－シクロプロピル－８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－７－メトキシ－１，６－ナフチリジン－２－アミン１５ｃの調製
Figure 2023101762000345
Ｎ－シクロプロピル－８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－７－メトキシ－１，６－ナフチリジン－２－アミン１５ｃを、全般的手順Ｖ（ステップＰ）により、２－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを用いて中間体１０ｂから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－（シクロプロピルアミノ）－８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン１６ｃの調製
Figure 2023101762000346
２－（シクロプロピルアミノ）－８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン１６ｃを、全般的手順Ｖ（ステップＱ）により中間体１５ｃから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４２：２－（シクロプロピルアミノ）－８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023101762000347
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、５－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾールを用いて中間体１６ｃから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８４－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，ＪＨＦ＝７４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），２．８０－２．７０（ｍ，１Ｈ），０．８０－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．５５－０．４２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
８－ブロモ－２－エトキシ－７－メトキシ－１，６－ナフチリジン１０ｃの調製
Figure 2023101762000348
８－ブロモ－２－エトキシ－７－メトキシ－１，６－ナフチリジン１０ｃを、全般的手順Ｖ（ステップＪ）により、ＥｔＯＮａ／ＥｔＯＨを用いて重要中間体Ｉから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
８－（４－クロロフェニル）－２－エトキシ－７－メトキシ－１，６－ナフチリジン１５ｄの調製
Figure 2023101762000349
８－（４－クロロフェニル）－２－エトキシ－７－メトキシ－１，６－ナフチリジン１５ｄを、全般的手順Ｖ（ステップＰ）により４－クロロフェニルボロン酸を用いて１０ｃから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
８－（４－クロロフェニル）－２－エトキシ－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン１６ｄの調製
Figure 2023101762000350
ＤＭＦ（１２．０ｍＬ）中の８－（４－クロロフェニル）－２－エトキシ－７－メトキシ－１，６－ナフチリジン（５５０．０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴｓＯＨ（９５８．０ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＬｉＣｌ（１１５．０ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、１２０℃で５時間攪拌した。混合物を、氷冷ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）に注いだ。混合物をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１～０：１）により精製し、黄色固体として８－（４－クロロフェニル）－２－エトキシ－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン（１８０ｍｇ、収率３４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４３：８－（４－クロロフェニル）－２－エトキシ－６－（キノリン－６－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023101762000351
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、６－ブロモキノリンを用いて中間体１６ｄから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ １Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），
７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４４：８－（４－クロロフェニル）－２－エトキシ－６－（キノキサリン－６－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000352
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、６－ブロモキノキサリンを用いて中間体１６ｄから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４５：８－（４－クロロフェニル）－６－（シンノリン－６－イル）－２－エトキシ－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000353
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、６－ブロモシンノリンを用いて中間体１６ｄから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：：９．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４６：８－（４－クロロフェニル）－２－エトキシ－６－（キナゾリン－６－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000354
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、６－ブロモキナゾリンを用いて中間体１６ｄから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：：９．７１（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４７：８－（４－クロロフェニル）－２－エトキシ－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000355
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、５－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾールを用いて中間体１６ｄから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４８：８－（４－クロロフェニル）－２－エトキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000356
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用いて中間体１６ｄから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－エトキシ－７－メトキシ－１，６－ナフチリジン１５ｅの調製
Figure 2023101762000357
８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－エトキシ－７－メトキシ－１，６－ナフチリジン１５ｅを、全般的手順Ｖ（ステップＰ）により、２－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを用いて中間体１０ｃから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－エトキシ－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン１６ｅの調製
Figure 2023101762000358
８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－エトキシ－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン１６ｅを、全般的手順Ｖ（ステップＱ）により中間体１６ｄから調製した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４９：８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－エトキシ－６－（
１－（２－（メチルスルホニル）エチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023101762000359
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、５－ブロモ－１－（２－（メチルスルホニル）エチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンを用いて中間体１６ｅから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝ ２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５０：８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－エトキシ－６－（４－メトキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000360
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、１－ブロモ－４－メトキシベンゼンを用いて中間体１６ｅから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．６４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５１：８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－エトキシ－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000361
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、１－ブロモ－４－メトキシベンゼンを用いて中間体１６ｅから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５２：８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－エトキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－６－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000362
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールを用いて中間体１６ｅから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：：８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２２－８．１７（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５３：８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－エトキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000363
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用いて中間体１６ｅから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．７９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
８－ブロモ－７－メトキシ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１，６－ナフチリジン１０ｄの調製
Figure 2023101762000364
８－ブロモ－７－メトキシ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１，６－ナフチリジン１０ｄを、全般的手順Ｖ（ステップＪ）により、２，２，２－トリフルオロエタノールを用いて重要中間体Ｉから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
８－（４－クロロフェニル）－７－メトキシ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１，６－ナフチリジン１５ｆの調製
Figure 2023101762000365
８－（４－クロロフェニル）－７－メトキシ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１，６－ナフチリジン１５ｆを、全般的手順Ｖ（ステップＰ）により４－クロロフェニルボロン酸を用いて１０ｄから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
８－（４－クロロフェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１，６－
ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン１６ｆの調製
Figure 2023101762000366
８－（４－クロロフェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン１６ｆを、全般的手順Ｖ（ステップＱ）により１５ｆから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５４：８－（４－クロロフェニル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023101762000367
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、５－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾールを用いて中間体１６ｆから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５５：８－（４－クロロフェニル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000368
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用いて中間体１６ｆから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－７－メトキシ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１，６－ナフチリジン１５ｇの調製
Figure 2023101762000369
８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－７－メトキシ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１，６－ナフチリジン１５ｇを、全般的手順Ｖ（ステップＰ）により、２－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを用いて１０ｄから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン１６ｇの調製
Figure 2023101762000370
８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン１６ｇを、全般的手順Ｖ（ステップＱ）により１５ｇから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５６：８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023101762000371
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、５－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾールを用いて中間体１６ｇから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５７：８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000372
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用いて中間体１６ｇから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５８：８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000373
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、１－ブロモ－４－メトキシベンゼンを用いて中間体１６ｇから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
８－ブロモ－２－（エチルチオ）－７－メトキシ－１，６－ナフチリジン１０ｅの調製
Figure 2023101762000374
８－ブロモ－２－（エチルチオ）－７－メトキシ－１，６－ナフチリジン１０ｅを、全般的手順Ｖ（ステップＪ）により、ナトリウムエタンチオラートを用いて重要中間体Ｉから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９９，３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
８－（４－クロロフェニル）－２－（エチルチオ）－７－メトキシ－１，６－ナフチリジン１５ｈの調製
Figure 2023101762000375
８－（４－クロロフェニル）－２－（エチルチオ）－７－メトキシ－１，６－ナフチリジン１５ｈを、全般的手順Ｖ（ステップＰ）により４－クロロフェニルボロン酸を用いて１０ｅから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
８－（４－クロロフェニル）－２－（エチルチオ）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン１６ｈの調製
Figure 2023101762000376
８－（４－クロロフェニル）－２－（エチルチオ）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン１６ｈを、全般的手順Ｖ（ステップＱ）により１５ｈから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５９：８－（４－クロロフェニル）－２－（エチルチオ）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023101762000377
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、５－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾールを用いて中間体１６ｈから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
８－ブロモ－７－メトキシ－２－プロピル－１，６－ナフチリジン１０ｆの調製
Figure 2023101762000378
ＴＨＦ／ＮＭＰ（５．０ｍＬ／０．５ｍＬ）中の８－ブロモ－２－クロロ－７－メトキシ－１，６－ナフチリジン（３００．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＦｅ（ａｃａｃ）３（３８７．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、１１．０ｍＬのプロピルマグネシウムブロミド（１Ｍジエチルエーテル溶液、１１．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を室温でゆっくりと加えた。混合物を、室温で１時間攪拌し、次いで水で慎重にクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、その後飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）で精製し、黄色固体として８－ブロモ－７－メトキシ－２－プロピル－１，６－ナフチリジン（１８０ｍｇ、収率５９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８１，２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－７－メトキシ－２－プロピル－１，６－ナフチリジン１５ｉの調製
Figure 2023101762000379
８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－７－メトキシ－２－プロピル－１，６
－ナフチリジン１５ｉを、全般的手順Ｖ（ステップＰ）により、２－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを用いて１０ｆから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－プロピル－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン１６ｉの調製
Figure 2023101762000380
８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－プロピル－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン１６ｉを、全般的手順Ｖ（ステップＱ）により１５ｉから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６０：８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－２－プロピル－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023101762000381
表題化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＲ）により、６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用いて中間体１６ｉから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．７０－２．６６（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６２（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ
４６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の化合物を、全般的手順Ｖ（ステップＪ、Ｐ、ＱおよびＲ）により合成した：
Figure 2023101762000382
Figure 2023101762000383
以下の化合物を、全般的手順Ｖ（方法Ｂ）により合成した：
Figure 2023101762000384
Figure 2023101762000385
Figure 2023101762000386
Figure 2023101762000387
Figure 2023101762000388
Figure 2023101762000389
Figure 2023101762000390
Figure 2023101762000391
Figure 2023101762000392
Figure 2023101762000393
全般的手順ＶＩ：
Figure 2023101762000394
実施例２６１の調製：
Figure 2023101762000395
ステップＡ：２－（４－ブロモフェニル）－２－（５－（ジメトキシメチル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）酢酸メチル
Figure 2023101762000396
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロエタノール（１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌した。次いで、２－（４－ブロモフェニル）－２－（５－（ジメトキシメチル）－２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）酢酸メチル（１ａ）（２－（４－ブロモフェニル）酢酸メチルを用いて全般的手順ＩＩＩ（ステップＡ～Ｃ）により調製）（２３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えて、次いで混合物を室温（２５℃）でさらに３時間攪拌した。その後、反応混合物を冷却ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、褐色油状物を得たが、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～１０：１）で精製し、白色固体として２－（４－ブロモフェニル）－２－（５－（ジメトキシメチル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）酢酸メチル（１５０ｍｇ、収率６２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７９，４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：２－（４－ブロモフェニル）－２－（５－ホルミル－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）酢酸メチル
Figure 2023101762000397
アセトン（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の２－（４－ブロモフェニル）－２－（５－（ジメトキシメチル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）酢酸メチル（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｐ－ＴＳＡ（１０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、０．３当量）を加えた。得られた混合物を、７０℃で１時間攪拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、白色固体として２－（４－ブロモフェニル）－２－（５－ホルミル－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）酢酸塩（８６ｍｇ、未精製）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３３，４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：８－（４－ブロモフェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000398
ＡｃＯＨ（１ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）中の２－（４－ブロモフェニル）－２－（５－ホルミル－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）酢酸塩（８６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（５１２ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ、３２０当量）を加えた。得られた混合物を１００℃で１．５時間攪拌し、その後反応を、ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加えることでクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、褐色固体として８－（４－ブロモフェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（６０ｍｇ、収率７５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４００，４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：８－（４－ブロモフェニル）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000399
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の８－（４－ブロモフェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、（４－メトキシフェニル）ボロン酸（３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（５４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、２．０当量）およびピリジン（４８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ ４．０当量）を加えた。次いで混合物を、４０℃、Ｏ２（１気圧）雰囲気下で一晩攪拌した。粗混合物を減圧下で濃縮して褐色油状物を得た後、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）により精製して、８－（４－ブロモフェニル）－６－（４－メトキシフェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（実施例２６１）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．２２（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０６，５０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
８－（４－クロロフェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン４ｂの調製
Figure 2023101762000400
８－（４－クロロフェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン４ｂを、全般的手順ＶＩ（ステップＡ～Ｃ）により２－（４－クロロフェニル）－２－（５－（ジメトキシメチル）－２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）酢酸メチルから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６２：８－（４－クロロフェニル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023101762000401
表題化合物を、全般的手順ＶＩ（ステップＤ）（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ピリジン、Ｏ２雰囲気、ＤＣＭ、４０℃）により、２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イルボロン酸を用いて中間体４ｂから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．２８（ｓ，１Ｈ），９．２３
（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン４ｃの調製
Figure 2023101762000402
８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン４ｃを、全般的手順ＶＩ（ステップＡ～Ｃ）により２－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（５－（ジメトキシメチル）－２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）酢酸メチルから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６３：８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023101762000403
表題化合物を、全般的手順ＶＩ（ステップＤ）（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ピリジン、Ｏ２雰囲気、ＤＣＭ、４０℃）により、１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イルボロン酸を用いて中間体４ｃから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．２６（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，ＪＨＦ＝７４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６４：８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（キノリン－６－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000404
表題化合物を、全般的手順ＶＩ（ステップＤ）（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ピリジン、Ｏ２雰囲気、ＤＣＭ、４０℃）により、キノリン－６－イルボロン酸を用いて中間体４ｃから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．４０（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，ＪＨＦ＝７４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６５：８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000405
表題化合物を、全般的手順ＶＩ（ステップＤ）（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ピリジン、Ｏ２雰囲気、ＤＣＭ、４０℃）により、２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イルボロン酸を用いて中間体４ｃから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．２６（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．７０（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６６：６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000406
表題化合物を、全般的手順ＶＩ（ステップＤ）（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ピリジン、Ｏ２雰囲気 、ＤＣＭ、４０℃）、およびその後の全般的手順Ｉ（ステップＦ）によるＴＦＡでの脱保護により、１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イルボロン酸を用いて中間体４ｃから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．２６（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，ＪＨＦ＝７４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
８－（４－シクロプロピルフェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン４ｄの調製
Figure 2023101762000407
８－（４－シクロプロピルフェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン４ｄを、全般的手順ＶＩ（ステップＡ～Ｃ）により２－（４－シクロプロピルフェニル）－２－（５－（ジメトキシメチル）－２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）酢酸メチルから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６７：８－（４－シクロプロピルフェニル）－６－（キノリン－６－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023101762000408
表題化合物を、全般的手順ＶＩ（ステップＤ）（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ピリジン、Ｏ２雰囲気、ＤＣＭ、４０℃）により、キノリン－６－イルボロン酸を用いて中間体４ｄから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３１（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．６７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－８－（４－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン４ｅの調製
Figure 2023101762000409
２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－８－（４－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン４ｅを、全般的手順ＶＩ（ステップＡ～Ｃ）により、２－（５－（ジメトキシメチル）－２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）－２－（４－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）酢酸メチルから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６８：８－（４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－６－（キノリン－６－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023101762000410
表題化合物を、全般的手順ＶＩ（ステップＤ）（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ピリジン、Ｏ２雰囲気、ＤＣＭ、４０℃）、およびその後の全般的手順Ｉ（ステップＦ）によるＴＦＡでの脱保護により、キノリン－６－イルボロン酸を用いて中間体４ｅから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１４．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
８－（４－クロロフェニル）－２－エトキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン４ｆの調製
Figure 2023101762000411
８－（４－クロロフェニル）－２－エトキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン４ｆを、全般的手順ＶＩ（ステップＡ～Ｃ）により、ＥｔＯＨを用いて２－（４－クロロフェニル）－２－（５－（ジメトキシメチル）－２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）酢酸メチルから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
８－（４－クロロフェニル）－２－エトキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（実施例２６９）の調製
Figure 2023101762000412
 表題化合物を、全般的手順ＶＩ（ステップＤ）（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ピリジン、Ｏ２雰囲気、ＤＣＭ、４０℃）により、１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イルボロン酸を用いて中間体４ｆから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．１７（ｓ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２７０：８－（４－クロロフェニル）－２－エトキシ－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000413
表題化合物を、全般的手順ＶＩ（ステップＤ）（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ピリジン、Ｏ２雰囲気、ＤＣＭ、４０℃）により、２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イルボロン酸を用いて中間体４ｆから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．１７（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－エトキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン４ｇの調製
Figure 2023101762000414
８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－エトキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン４ｇを、全般的手順ＶＩ（ステップＡ～Ｃ）により、ＥｔＯＨを用いて２－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（５－（ジメトキシメチル）－２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）酢酸メチルから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７１：８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－エトキシ－６－（キノリン－６－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023101762000415
表題化合物を、全般的手順ＶＩ（ステップＤ）（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ピリジン、Ｏ２雰囲気、ＤＣＭ、４０℃）により、キノリン－６－イルボロン酸を用いて中間体４ｇから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３０（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２７２：８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－エトキシ－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000416
表題化合物を、全般的手順ＶＩ（ステップＤ）（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ピリジン、Ｏ２雰囲気、ＤＣＭ、４０℃）により、２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イルボロン酸を用いて中間体４ｇから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．１６（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．７０（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－シクロプロポキシ－８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン４ｈの調製
Figure 2023101762000417
２－シクロプロポキシ－８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン４ｈを、全般的手順ＶＩ（ステップＡ～Ｃ）により、シクロプロパノールを用いて２－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（５－（ジメトキシメチル）－２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）酢酸メチルから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７３：２－シクロプロポキシ－８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）
－６－（キノリン－６－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023101762000418
表題化合物を、全般的手順ＶＩ（ステップＤ）（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ピリジン、Ｏ２雰囲気、ＤＣＭ、４０℃）により、キノリン－６－イルボロン酸を用いて中間体４ｈから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．２８（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，ＪＨＦ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２８－４．１９（ｍ，１Ｈ），０．８０－０．７３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン４ｉの調製
Figure 2023101762000419
８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン４ｉを、全般的手順ＶＩ（ステップＡ～Ｃ）により２，２，２－トリフルオロエタンチオールを用いて２－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（５－（ジメトキシメチル）－２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）酢酸メチルから合成した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７４：８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（キノリン－６－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023101762000420
表題化合物を、全般的手順ＶＩ（ステップＤ）（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ピリジン、Ｏ２雰囲気、ＤＣＭ、４０℃）により、キノリン－６－イルボロン酸を用いて中間体４ｉから合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３６（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，ＪＨＦ＝７４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３５－Ａ：８－（４－クロロフェニル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（（メチルスルホニル）メチル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2023101762000421
ステップＡ ２－（８－（４－クロロフェニル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）－２－（メチルスルホニル）酢酸メチル
ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中の２－クロロ－８－（４－クロロフェニル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量、実施例２０９で合成したとおり）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３０８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、２．０当量）および２－（メチルスルホニル）酢酸メチル（１４４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で加えた。反応混合物を、１００℃で１４時間攪拌した。得られた混合物を、氷水中に注いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として２－（８－（４－クロロフェニル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）－２－（メチルスルホニル）酢酸メチル（７０ｍｇ、収率２３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３７［Ｍ＋Ｈ］
＋。
ステップＢ．８－（４－クロロフェニル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（（メチルスルホニル）メチル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン（１３５－Ａ）
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２－（８－（４－クロロフェニル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）－２－（メチルスルホニル）酢酸メチル（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温で６ＮのＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、１００℃で１４時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮して、残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）によって精製して、８－（４－クロロフェニル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（（メチルスルホニル）メチル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）（互変異性体の比５：２）δ（ｐｐｍ）：９．０４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．４Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，０．４Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．４Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．４Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．８Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，０．８Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｓ，１．２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，１．２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３６－Ａ：８－（４－クロロフェニル）－２－（メトキシメチル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023101762000422
ステップＡ：８－（４－クロロフェニル）－２－（メトキシメチル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
ジオキサン（５ｍＬ）中の２－クロロ－８－（４－クロロフェニル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量、実施例２０９で合成されるとおり）、トリブチル（メトキシメチル）スタンナン（１５９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液を、５０℃、Ｎ２雰囲気下で１４時間攪拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）により精製して、８－（４－クロロフェニル）－２－（メトキシメチル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン（１３６－Ａ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３７－Ａ：２－エトキシ－８－（６－（フルオロメチル）ピリジン－３－イル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023101762000423
ステップＡ：２－エトキシ－８－（６－（フルオロメチル）ピリジン－３－イル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２－エトキシ－８－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン（全般的手順Ｖ（ステップＭ）により８－ブロモ－２－エトキシ－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン（実施例２１５で合成したとおり）および（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸から合成）（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＡＳＴ（１６１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃、Ｎ２下で加えた。得られた混合物を０℃でさらに１時間攪拌した後、反応を、氷水（３ｍＬ）を加えることでクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）により精製して、２－エトキシ－８－（６－（フルオロメチル）ピリジン－３－イル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン（１３７－Ａ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｔ，Ｊ＝９．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，ＪＨＦ＝４７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３８－Ａ：８－（４－クロロフェニル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023101762000424
ステップＡ：（３，３，３－トリフルオロプロピル）マグネシウムブロミド
削り状マグネシウム（１３６ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中で懸濁させ、次いで３－ブロモ－１，１，１－トリフルオロプロパン（１．０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で滴下して加えた。フラスコを、削り状マグネシウムの表面で泡立ちが観察されるまで、ヒートガンを用いて穏やかに温めた。得られた混合物を７０℃でさらに１時間攪拌し、その後、フラスコを室温に放冷し、淡灰色の溶液を得た。粗グリニヤール試薬を次のステップで、さらなる精製または単離することなく使用した。
ステップＢ：８－（４－クロロフェニル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン
ＴＨＦ／ＮＭＰ混合液（４．４ｍＬ、１０／１、ｖ／ｖ）中の２－クロロ－８－（４－クロロフェニル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量、実施例２０９で合成したとおり）およびＦｅ（ａｃａｃ）３（８５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、未精製（３，３，３－トリフルオロプロピル）マグネシウムブロミド（２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液を、室温で滴下して加えた。得られた混合物を室温で１４時間攪拌し、その後、０℃でＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）（５ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）により精製して、８－（４－クロロフェニル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１，６－ナフチリジン－７（６Ｈ）－オン（１３８－Ａ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．９４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｔ，Ｊ＝９．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７ － ７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７７ － ２．６０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
全般的手順ＶＩＩ
Figure 2023101762000425
構造１０．１１の化合物を、全般的手順ＶＩＩにより得た。置換ピリジン１０．１をＮＢＳで処理し、ブロモ－ピリジン１０．２を生成し、ＮａＯＭｅと反応させて、メトキシピリジン１０．３を生成し、その後還元してジアミノ－ピリジン１０．４を得た。化合物１０．４をブロモ酢酸エチルと反応して化合物１０．５を得て、その後、塩基で処理して二環構造１０．６を生成した。ＰＯＣｌ３での処理後、化合物１０．７を生成し、脱メチル化して化合物１０．８を生成して、所望のＲ基を順次導入できるようになった。所望のＲ１基は、芳香族求核置換反応を介して導入し、構造１０．９の化合物を得た。所望のＲ３基は、銅触媒によるＣｈａｎ－Ｌａｍカップリングを介して導入し、構造１０．１０の化合物を得た。所望のＲ２基は、パラジウム触媒による鈴木カップリングを介して導入し、構造１０．１１の最終化合物を得た。
実施例１３９－Ａ：全般的手順ＶＩＩによる１３９－Ａの調製
Figure 2023101762000426
 ステップＡ：３－ブロモ－２－クロロ－５－ニトロピリジン－４－アミン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロピリジン－４－アミン（５．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮＢＳ（６．１６ｇ、３４．６ｍｍｏｌ、１．２当量）をいくつかに分割して加えた。室温で４時間攪拌した後、溶媒の大部分を減圧下で除去し、残渣を冷水（３０ｍＬ）中で懸濁させ、固体を濾過して減圧下で乾燥させて、灰白色固体として３－ブロモ－２－クロロ－５－ニトロピリジン－４－アミン（６．２ｇ、収率８５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５２，２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：３－ブロモ－２－メトキシ－５－ニトロピリジン－４－アミン
メタノール（５０ｍＬ）中の３－ブロモ－２－クロロ－５－ニトロピリジン－４－アミン（６．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、ＮａＯＭｅの溶液（５ｍＬの無水ＭｅＯＨ中のＮａ（６５８ｍｇ、２８．６ｍｍｏｌ、１．２当量）から新しく調製した）を加えた。反応混合物を１２時間還流した。メタノールを減圧下で除去し、残渣を冷水（５０ｍＬ）中に懸濁させ、得られた沈殿物を濾過し、氷水で洗浄し、真空下で乾燥して、灰白色固体として３－ブロモ－２－メトキシ－５－ニトロピリジン－４－アミン（５．８ｇ、収率９８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４８，２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：５－ブロモ－６－メトキシピリジン－３，４－ジアミン
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ、３／１、ｖ／ｖ）中の３－ブロモ－２－メトキシ－５－ニトロピリジン－４－アミン（５．８ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮＨ４Ｃｌ（６．３５ｇ、１１６．５ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液に、鉄粉末（５．２２ｇ、９３．２ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、得られた混合物を４時間で８０℃に加熱した。その混合物を室温に放冷し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））のショートパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、褐色固体として５－ブロモ－６－メトキシピリジン－３，４－ジアミン（４．０ｇ、収率７９％）を得たが、これは次のステップでできるだけ早く使用する必要がある。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１８，２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：（４－アミノ－５－ブロモ－６－メトキシピリジン－３－イル）グリシン酸エチル
乾燥トルエン（３０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－メトキシピリジン－３，４－ジアミン（３．６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（２．５ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、２－ブロモ酢酸エチル（３．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で滴下して加えた。加えた後、反応混合物を室温に自然昇温し、さらに４時間攪拌した。次いで、反応をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）（２０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、次いで減圧下で濃縮し、粗混合物（５．２ｇ、未精製油状物）を得たが、これはさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップＥ：８－ブロモ－７－メトキシピリド［３，４－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オン
トルエン（２０ｍＬ）中に未精製（４－アミノ－５－ブロモ－６－メトキシピリジン－３－イル）グリシン酸エチル（５．２ｇ）およびＤＢＵ（２．７４ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を含有する混合物を、１４時間還流した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、灰白色固体として８－ブロモ－７－メトキシピリド［３，４－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オン（２．１ｇ、２ステップ全体で収率５０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５６，２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：８－ブロモ－２－クロロ－７－メトキシピリド［３，４－ｂ］ピラジン
トルエン／ＤＣＥ（４０ｍＬ、１／１、ｖ／ｖ）中の８－ブロモ－７－メトキシ－１Ｈ，２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－２－オン（１．５ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＰＯＣｌ３（２．７０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を９０℃で１５時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液）を用いてｐＨ＝７～８に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色油状物として８－ブロモ－２－クロロ－７－メトキシピリド［３，４－ｂ］ピラジン（１ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、６２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７４，２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ：８－ブロモ－２－クロロピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－オール
ＤＣＥ（１５ｍＬ）中の８－ブロモ－２－クロロ－７－メトキシピリド［３，４－ｂ］ピラジン（１ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、無水ＡｌＣｌ３（０．７３ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を７０℃で２時間攪拌した。反応混合物を、０℃に冷却し、氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体として８－ブロモ－２－クロロピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－オール（７００ｍｇ、収率７４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６０，
２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＨ：８－ブロモ－２－（２，２－ジフルオロエトキシ）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－オール
２，２－ジフルオロエタン－１－オール（５ｍＬ）中の８－ブロモ－２－クロロピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－オール（３９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９７８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を９０℃で３時間攪拌した。反応混合物を、０℃に冷却し、氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、希釈ＨＣｌ（１Ｎ、水溶液）でｐＨ＝６に調節し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体として８－ブロモ－２－（２，２－ジフルオロエトキシ）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－オール（３０ｍｇ、７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０６，３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＩ：８－ブロモ－２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７（６Ｈ）－オン
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の８－ブロモ－２－（２，２－ジフルオロエトキシ）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－オール（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ボロン酸（３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ピリジン（２４μＬ、０．３ｍｍｏｌ、０．３当量）およびＴＥＡ（４２μＬ、０．３ｍｍｏｌ、０．３当量）の混合物を、Ｏ２雰囲気下、４０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として８－ブロモ－２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７（６Ｈ）－オン（２０ｍｇ、４６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３６，４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＪ：２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７（６Ｈ）－オン
ジオキサン／Ｈ２Ｏ混合液（０．５ｍＬ、９／１、ｖ／ｖ）中の８－ブロモ－２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７（６Ｈ）－オン（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１．０当量）、（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（１７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、１００℃、Ｎ２雰囲気下で１５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）により精製して、２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－８－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７（６Ｈ）－オン（１３９－Ａ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７
３－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，ＪＨＦ＝７４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｔｔ，ＪＨＦ＝５４．２Ｈｚ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔｄ，ＪＨＦ＝１４．８Ｈｚ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５００［Ｍ＋Ｈ］＋．
全般的手順ＶＩＩに関して上記に記載した手順を使用して、適切な出発物質を使用して、以下の化合物を合成した：
Figure 2023101762000427
Figure 2023101762000428
Figure 2023101762000429
Figure 2023101762000430
実施例２７５：生化学的アッセイ
Ｍａｔ２Ａタンパク質は、Ｂａｃ－ｔｏ－Ｂａｃシステムを使用してＳＦ９感染細胞における組換えバキュロウイルスによって発現され、ｐＦＡＳＴＢＡＣ１ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カリフォルニア州カールズバッド）内にクローニングされた。組換えＭＡＴ２Ａは、ＨＰ Ｎｉ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラムクロマトグラフィーを使用して、１５０ｇの感染細胞のうちの細胞可溶化物から単離した。組換えＭＡＴ２Ａホモ二量体を、２５０および５００ｍＭのイミダゾールで溶離し、ＭＡＴ２Ａを含有する分画をドデシ
ル硫酸ナトリウム－ポリアクリルアミドゲル電気泳動で同定してプールした。
ＭＡＴ２Ａホモ二量体に対する化合物の阻害活性を求めるために、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．０、５０ｍＭのＫＣｌ、１５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．３ｍＭのＥＤＴＡ、０．００５％［ｗ／ｖ］ウシ血清アルブミン［ＢＳＡ］）中で、タンパク質を４μｇ／ｍＬに希釈した。試験化合物を、所望の最終濃度の５０×で１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製した。１μＬ量の化合物希釈液を４０μＬの酵素希釈液に加え、混合物を２５℃で６０分間平衡化させた。酵素アッセイを、１０μＬの基質ミックス（１×のアッセイ緩衝液中の、５００μＭのＡＴＰ、ｐＨ７．０、４００μＭのＬ－メチオニン）で開始して、混合物を２５℃でさらに６０分間インキュベートした。反応を休止して、Ｓ－アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）の産生により理論量の酵素より放出された遊離リン酸を、ＰｉＣｏｌｏｒＬｏｃｋ Ｇｏｌｄキット（Ｉｎｎｏｖａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社、英国）を使用して測定した。絶対産生量は、リン酸カリウム緩衝液、ｐＨ８．０の標準曲線と比較して決定した。
本明細書に開示される特定の化合物を前述のアッセイで試験し、当該化合物が、以下の表４に示すように、ＭＡＴ２Ａを阻害することを以下のスコアに従ってＩＣ５０で決定された：（Ａ）１００ｎＭ未満、（Ｂ）１００ｎＭ～１μｍの間、および（Ｃ）１μＭ～１０μＭの間。
実施例２７６ターゲット結合（ＳＡＭ）の細胞アッセイ
細胞におけるＭＡＴ２Ａ活性の測定は、その酵素活性の産物、ＳＡＭの存在の直接定量によってなされた。適切なインキュベーション期間の間、候補ＭＡＴ２Ａ阻害剤を用いてがん細胞を処理し、その後、さらなる酵素活性をクエンチする試薬を使用して細胞を溶解した。ＳＡＭを含む可溶性代謝物を回収し、ＳＡＭ自体を定量的ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して溶解物から直接測定した。
標準的なアッセイは、ＭＴＡＰ遺伝子を欠失するように遺伝子操作されたＨＣＴ１１６ヒト大腸がん細胞株（Ｈｏｒｉｚｏｎ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ社からから市販されている）を使用して行われた。ＭＴＡＰ遺伝子の欠如によりＭＡＴ２Ａ阻害剤に対する感度が予測されることがわかったという理由から、この細胞株を利用した。細胞を、適切な細胞密度で９６ウェルディッシュに蒔いた。２４時間後、次いで候補ＭＡＴ２Ａ阻害剤で細胞を処理した。細胞に加える前に、まず化合物を１００％ＤＭＳＯで段階希釈するが、典型的には、３倍段階希釈とし、ＤＭＳＯのみの対照を含めて、１０用量点での５００倍の上位用量で開始した。次いで、ＤＭＳＯ中の５μｌの化合物を４９５μｌの細胞培養培地に添加することにより、細胞培養培地中のワーキングストックプレートに化合物を移した。次いで、２５μｌのワーキングストックを１００μｌの培養培地中の細胞に加えることによって、さらに５倍希釈にすることで、このワーキングストックを細胞に加えた。化合物を加えた後、細胞を３７℃／５％のＣＯ２で７２時間インキュベートした。
化合物処理後のＳＡＭレベルを定量するために、細胞を、炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７．４で７５ｍＭ）中で穏やかに１回洗浄し、ドライアイス上に置き、代謝産物抽出緩衝液（内部対照として２００ｎｇ／ｍＬの重水素化ｄ３－ＳＡＭを用いて、１Ｍの最終濃度で酢酸を含む８０％冷却メタノールおよび２０％水（ｖ／ｖ））で溶解した。４℃、３，２００ｒｐｍでの３０分間の遠心分離の後、上清を回収し、そしてタンデム質量分析法（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）を伴う液体クロマトグラフィーによる分析がなされるまで－８０℃で保存した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析は、陽イオンスプレーモードで作動し、かつ、Ｗａｔｅｒｓ社ＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ社、米国マサチューセッツ州ミルフォード）ＢＥＨ Ａｍｉｄｅカラムを備えた、ＡＰＩ６５００質量分析計（Ｓｃｉｅｘ社、
米国マサチューセッツ州フレーミングハム）を用いて実行した。ＳＡＭおよびｄ３－ＳＡＭ標準に関して複数の反応モニタリングデータを取得したが、それぞれｍ／ｚ３９９．２→２５０．１および４０２．２→２５０．１における質量遷移（ｍａｓｓ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）ペアを使用した。典型的なＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析では、初期流量は２５％移動相Ａ（１％ギ酸および１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、５：９５（ｖ／ｖ）のアセトニトリルおよび水）および７５％移動相Ｂ（１％ギ酸および１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、９５：５（ｖ／ｖ）のアセトニトリルおよび水）を０．５ｍｌ／分で、０．２～０．５分を７５％～３５％移動相Ｂ、２５％～６５％移動相Ａで、０．５分を６５％移動相Ａおよび３５％移動相Ｂで、１．０～１．１分を３５％～７５％移動相Ｂ、６５％～２５％移動相Ａで、１．１分を２５％移動相Ａおよび７５％移動相Ｂとし、総稼働時間１．５分とした。
本明細書に開示される特定の化合物を前述のアッセイで試験し、当該化合物が、以下の表４に示す通り、ＳＡＭを阻害することを以下のスコアに従ってＩＣ５０で決定された：（Ａ）１００ｎＭ未満（＞６０％の最大阻害）、（Ｂ）１００ｎＭ～１μＭ（＞６０％の最大阻害量）、および（ＮＴ）未試験。
実施例２７７：細胞増殖阻害のアッセイ
がん細胞増殖に対する試験化合物の影響を、がん細胞を化合物で４日間処理して、次いで、ＡＴＰベースの細胞増殖値（Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ社）を使用して増殖を測定することによって評価した。
典型的なアッセイでは、ＭＴＡＰ欠失状態（ＨＣＴ１１６ ＭＴＡＰ＋／＋及びＨＣＴ１１６ ＭＴＡＰ－／－）のみが異なるＨＣＴ１１６ヒト結腸癌細胞株のアイソジェニックな対を、適切な細胞密度で９６ウェルディッシュに蒔いた。２４時間後、次いで候補ＭＡＴ２Ａ阻害剤で細胞を処理した。細胞に加える前に、まず化合物を１００％ＤＭＳＯで段階希釈するが、典型的には、３倍段階希釈とし、ＤＭＳＯのみの対照を含めて、１０用量点での５００倍の上位用量で開始した。次いで、ＤＭＳＯ中の５μｌの化合物を４９５μｌの細胞培養培地に添加することにより、細胞培養培地中のワーキングストックプレートに化合物を移した。次いで、２５μｌのワーキングストックを１００μｌの培養培地中の細胞に加えることによって、さらに５倍希釈にすることで、このワーキングストックを細胞に加えた。化合物の添加後、細胞を３７℃／５％のＣＯ２で４日間インキュベートした。
細胞増殖の阻害を測定するために、細胞を３０分間室温に平衡化し、次いで１２５μｌのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬で処理した。次いで、プレートをアルミ箔で覆い、１５分間振盪して、完全な混合および完全細胞溶解を確保した。次いで発光信号を、ＡＴＰ標準曲線を使用して、プレートベースのルミノメーターＶｅｒｉｔａｓバージョン１．９．２を使用して測定し、実行間でのアッセイ再現性を確認した。この発光測定は、各データ点から、バンク（無細胞）ウェルから測定したＡＴＰ発光信号を減算して、ブランクウェル中のシグナルに対して調節した０．２％ＤＭＳＯ対照ウェルで測定したＡＴＰ発光信号によって除算することによって、増殖指数に変換された。次いで、化合物の活性を、モル（Ｍ）単位の化合物濃度のｌｏｇ１０に対する、プレート内のＤＭＳＯ対照に相対的な増殖のパーセンテージ変化として表した。
本明細書に開示される特定の化合物を前述のアッセイで試験し、当該化合物が、以下の表４に示す通り、細胞増殖を阻害することを以下のスコアに従ってＩＣ５０で決定された：（Ａ）１００ｎＭ未満（ＭＴＡＰ －／－に関して、＞３０％の最大阻害；ＭＴＡＰ ＋／＋に関して、＞１０％の最大阻害）、（Ｂ）１００ｎＭ～１０μｍの間（ＭＴＡＰ
－／－に関して、＞３０％の最大阻害；ＭＴＡＰ ＋／＋に関して、＞１０％の最大阻害）、（Ｃ）１０μＭより大きい、および（ＮＴ）未試験。
Figure 2023101762000431
Figure 2023101762000432
Figure 2023101762000433
Figure 2023101762000434
Figure 2023101762000435
Figure 2023101762000436
以下の表５に記載される追加的化合物は、１０μｍを超える酵素阻害（実施例２７５）、又は最大濃度で５０％未満の阻害を示す。
表５
Figure 2023101762000437
Figure 2023101762000438
Figure 2023101762000439
Figure 2023101762000440
Figure 2023101762000441
Figure 2023101762000442

Claims (1)

  1. 明細書中に記載の発明。
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