JP2002541109A - ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬としてのアミノピリミジン - Google Patents

ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬としてのアミノピリミジン

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害性の式Iの化合物を提供する。 【化１】 式中のR1、R2およびR3は明細書に定義したとおりである。本発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性心筋症、糖尿病性細小血管症、および糖尿病性動脈硬化症を処置もしくは予防するために式Iの化合物を使用することに関する。本発明はさらに、本発明はさらに、式Iのソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤とアルドースレダクターゼ阻害剤との組合せ物を含んだ医薬用組成物、および哺乳動物における糖尿病合併症を処置もしくは予防するためにこのような組成物を使用することに関する。本発明はまた、式Iの化合物の合成におけるある種の中間体、そのような中間外の製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新規のピリミジン誘導体、およびソルビトールデヒドロゲナーゼ(S
DH)を阻害するために、フルクトースのレベルを低下させるために、あるいは糖
尿病合併症〔たとえば、哺乳動物における糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網
膜症、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性心筋症、糖尿病性細小血管症、および糖
尿病性動脈硬化症(diabetic macroangiopathy)〕を処置もしくは予防するために
このような誘導体や関連化合物を使用することに関する。本発明はさらに、この
ようなピリミジン誘導体や関連化合物を含有する医薬用組成物に関する。本発明
はさらに、式Iのソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤とアルドースレダクター
ゼ阻害剤との組合せ物を含んだ医薬用組成物、および哺乳動物における糖尿病合
併症を処置もしくは予防するためにこのような組成物を使用することに関する。
本発明はさらに、式Iのソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤とNHE-1阻害剤との
組合せ物を含んだ医薬用組成物、および虚血により引き起こされる組織損傷を少
なくするために、そして特に、手術による心筋虚血性損傷を予防するためにこの
ような組成物を使用することに関する。
【０００２】 S. Aoらによる“Metabolism, 40, 77-87(1991)”は、糖尿病ラットの神経フル
クトースのレベルを薬理学的に低下させると、神経伝導速度に関して糖尿病ラッ
トの神経に大幅な機能向上が起こること、およびこうした機能向上が、神経ソル
ビトールの低下より神経フルクトースの低下に対して相関性が高いこと、を示し
ている。N.E. CameronとM.A. Cotterによる“Diabetic Medicine, 8, Suppl. 1,
35A-36A (1991)”が同様の結果を報告している。どちらの場合も、比較的多い
用量のアルドースレダクターゼ阻害剤〔アルドースレダクターゼによる、グルコ
ースからのソルビトール(フルクトースの前駆体)の形成を阻害する〕を使用して
神経フルクトースの低下を達成している。
【０００３】 米国特許第5,138,058号と第5,215,990号(これらの特許文献を参照により本明
細書に含める)は、それぞれ式
【０００４】
【化３６】
【０００５】 (式中、R1、R2、R3、R4、およびR5は該特許に記載のとおりである)で示される化
合物を開示している。前記化合物は、ソルビトールを蓄積するという作用(sorbi
tol accumulating activity)により、アルドースレダクターゼ阻害剤に関してス
クリーニングする際の有望な化合物として開示されている。
【０００６】 同一人に譲渡された米国特許第5,728,704号と第5,866,578号(これらの特許文
献を参照により本明細書に含める)は、それぞれ式A
【０００７】
【化３７】
【０００８】 (式中、R1〜R5は該特許に記載のとおりである)で示される化合物を開示している
。米国特許第5,728,704号はさらに、ソルビトールデヒドロゲナーゼ化合物が糖
尿病合併症の処置に対して有用であるということを開示している。
【０００９】 式Iのピリミジン誘導体(下記)およびそれらの医薬用として許容しうる塩は、
糖尿病に罹患した哺乳動物の組織中におけるフルクトースのレベルを低下させ、
上記糖尿病合併症の処置と予防に対して有用である。これらの化合物またはこれ
ら化合物のインビボでの代謝産物は、ソルビトールデヒドロゲナーゼ(ソルビト
ールのフルクトースへの酸化を触媒する)の阻害剤である。
【００１０】 ＜発明の概要＞ 本発明は、式Iの化合物：
【００１１】
【化３８】
【００１２】 そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容でき
る塩に関する； 式中： R1は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、カルバモイルまたは−C（OH）R4R 5 であり； R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチルまたはヒドロキシ−
（C1−C3）アルキルであり； R2は、水素、（C1−C4）アルキルまたは（C1−C4）アルコキシであり； R3は、次式の基であり：
【００１３】
【化３９】
【００１４】
【化４０】
【００１５】 これらにおいて 式R3aの基は、環においてさらにR6、R7およびR8で置換されており； 式R3bの基は、環においてさらにR18、R19およびR20で置換されており； G、G1およびG2は別個であって、それぞれ水素であり、かつR6は、水素、（C1
−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシカルボニル、（C1−C4）アルコキシ−（
C1−C4）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキルまたはフェニル｛独立して
最高3個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）ア
ルコキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルキルまたは（C1−C4）アルコキ
シで置換されていてもよい｝であり、R6の定義中の（C1−C4）アルキルおよびR6 の定義中の（C1−C4）アルコキシは、独立して最高5個のフルオロで置換されて
いてもよく；かつR7およびR8は、それぞれ独立して、水素または（C1−C4）アル
キルであり；あるいは GとG1は一緒になって、（C1−C3）アルキレンであり、かつR6、R7、R8およびG 2 は水素であり；あるいは G1とG2は一緒になって、（C1−C3）アルキレンであり、かつR6、R7、R8および
Gは水素であり； qは0または1であり； Xは、共有結合、−（C＝NR10）−、オキシカルボニル、ビニレニルカルボニル
、オキシ（C1−C4）アルキレニルカルボニル、（C1−C4）アルキレニルカルボニ
ル、（C3−C4）アルケニルカルボニル、チオ（C1−C4）アルキレニルカルボニル
、ビニレニルスルホニル、スルフィニル−（C1−C4）アルキレニルカルボニル、
スルホニル−（C1−C4）アルキレニルカルボニルまたはカルボニル（C0−C4）ア
ルキレニルカルボニルであり；Xの定義においてオキシ（C1−C4）アルキレニル
カルボニル、（C1−C4）アルキレニルカルボニル、（C3−C4）アルケニルカルボ
ニルおよびチオ（C1−C4）アルキレニルカルボニルは、独立して最高2個の（C1
−C4）アルキル、ベンジルまたはArで置換されていてもよく；Xの定義において
ビニレニルスルホニルおよびビニレニルカルボニルは、独立して1または2個のビ
ニレニル炭素上で（C1−C4）アルキル、ベンジルまたはArにより置換されていて
もよく；Xの定義においてカルボニル（C0−C4）アルキレニルカルボニルは、最
高3個の（C1−C4）アルキル、ベンジルまたはArで置換されていてもよく； R10は、水素または（C1−C4）アルキルであり； R9は、（C3−C7）シクロアルキル、Ar1−（C0−C3）アルキレニルまたは（C1
−C6）アルキル（最高5個のフルオロで置換されていてもよい）であり；ただし
、q＝0であり、Xが共有結合、オキシカルボニルまたは（C1−C4）アルキレニル
カルボニルである場合、R9は（C1−C6）アルキルではなく； ArおよびAr1は、独立して、完全飽和、部分飽和または完全不飽和の5〜8員環
であって、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される最高4個の異種原子を
含んでいてもよく、あるいは2つの縮合した、独立して部分飽和、完全飽和また
は完全不飽和の5〜7員環からなる二環式環であって、独立して酸素、硫黄および
窒素から選択される最高4個の異種原子を独立して含んでいてもよく、あるいは3
つの縮合した、独立して部分飽和、完全飽和または完全不飽和の5〜7員環からな
る三環式環であって、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される最高4個の
異種原子を独立して含んでいてもよく、これらの部分飽和、完全飽和または完全
不飽和の単環式環、二環式環または三環式環は、炭素上に置換した1もしくは2個
のオキソ基または硫黄上に置換した1もしくは2個のオキソ基を含んでいてもよく
； ArおよびAr1は、独立して、炭素または窒素において、該部分が単環である場
合は1つの環上、該部分が二環である場合は1もしくは2つの環上、該部分が三環
である場合は1、2もしくは3つの環上で、独立してR11、R12、R13およびR14から
選択される、合計で最高4個の置換基により置換されていてもよく；R11、R12、R 13 およびR14は別個であって、それぞれ独立して下記のものであり：ハロ、ホル
ミル、（C1−C6）アルコキシカルボニル、（C1−C6）アルキレニルオキシカルボ
ニル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、C（OH）R15R16、ナフチル
、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、モルホリニル、（C0−C4 ）アルキルスルファモイル、N−（C0−C4）アルキルカルバモイル、N，N−ジ−
（C1−C4）アルキルカルバモイル、N−フェニルカルバモイル、N−（C1−C4）ア
ルキル−N−フェニルカルバモイル、N，N−ジフェニルカルバモイル、（C1−C4
）アルキルカルボニルアミド、（C3−C7）シクロアルキルカルボニルアミド、フ
ェニルカルボニルアミド、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、シアノ
、ベンゾイミダゾリル、アミノ、アニリノ、ピリミジル、オキサゾリル、イソオ
キサゾリル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロリ
ル、ピラゾリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオ
キサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルファニル、フラニル
、8−（C1−C4）アルキル−3，8−ジアザ［3．2．1］ビシクロオクチル、3，5−
ジオキソ−1，2，4−トリアジニル、フェノキシ、チオフェノキシ、（C1−C4）
アルキルスルファニル、（C1−C4）アルキルスルホニル、（C3−C7）シクロアル
キル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最
高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシ；R11、R12、R13 およびR14の定義においてナフチル、フェニル、ピリジル、ピペリジニル、ベン
ゾイミダゾリル、ピリミジル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、テトラ
ヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニ
ル、ピリジルオキシ、ピリジルスルファニル、フラニル、チオフェノキシ、アニ
リノおよびフェノキシは、独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）
アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで
置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで置換され
ていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高2個の置換基で置換され
ていてもよく；R11、R12、R13およびR14の定義においてイミダゾリル、オキサゾ
リル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびピラゾリルは、独立してヒドロキシ
、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）
アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよ
び最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択さ
れる最高3個の置換基で置換されていてもよく；R11、R12、R13およびR14の定義
においてモルホリニルは、独立して（C1−C4）アルキルから選択される最高2個
の置換基で置換されていてもよく；R11、R12、R13およびR14の定義においてピロ
リジニルは、独立してヒドロキシ、ヒドロキシ−（C1−C3）アルキル、（C1−C4 ）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよ
い（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C 4 ）アルコキシから選択される最高2個の置換基で置換されていてもよく；R11、R 12 、R13およびR14の定義においてピペラジニルは、独立して（C1−C4）アルコキ
シ−（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C3）アルキル、フェニル、ピリジ
ル、（C0−C4）アルキルスルファモイル、最高5個のフルオロで置換されていて
もよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C 1 −C4）アルコキシから選択される最高3個の置換基で置換されていてもよく；R1 1 、R12、R13およびR14の定義においてトリアゾリルは、ヒドロキシ、ハロ、ヒド
ロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最
高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフ
ルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく；
R11、R12、R13およびR14の定義においてテトラゾリルは、ヒドロキシ−（C2−C3 ）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキ
ルで置換されていてもよく；R11、R12、R13およびR14の定義においてピペラジン
上に置換していてもよいフェニルおよびピリジルは、独立して最高3個のヒドロ
キシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−
C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキル
および最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換
されていてもよく；あるいは R11とR12は隣接炭素原子上で一緒になって−CH2OC（CH3）2OCH2−または−O−
（CH2）p−O−であり、かつR13およびR14は別個であってそれぞれ独立して水素
または（C1−C4）アルキルであり； pは1、2または3であり； R15およびR16は別個であってそれぞれ独立して水素、最高5個のフルオロで置
換されていてもよい（C1−C4）アルキルであり；あるいはR15およびR16は別個で
あって、R15は水素であり、かつR16は（C3−C6）シクロアルキル、ヒドロキシ−
（C1−C3）アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、
チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾオキ
サゾリルであり；あるいはR15とR16は一緒になって（C3−C6）アルキレンであり
； G3、G4およびG5は別個であって、それぞれ水素であり；rは0であり；R18は、
水素、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシカルボニル、（C1−C4）アル
コキシ−（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキルまたはフェニル
｛独立して最高3個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C 1 −C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルキルまたは（C1−C4
）アルコキシで置換されていてもよい｝であり、R6の定義中の（C1−C4）アルキ
ルおよびR6の定義中の（C1−C4）アルコキシは、独立して最高5個のフルオロで
置換されていてもよく；かつR19およびR20は、それぞれ独立して（C1−C4）アル
キルであり；あるいは G3、G4およびG5は別個であって、それぞれ水素であり；rは1であり；R18は、
水素、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシカルボニル、（C1−C4）アル
コキシ−（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキルまたはフェニル
｛独立して最高3個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C 1 −C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルキルまたは（C1−C4
）アルコキシで置換されていてもよい｝であり、R6の定義中の（C1−C4）アルキ
ルおよびR6の定義中の（C1−C4）アルコキシは、独立して最高5個のフルオロで
置換されていてもよく；かつR19およびR20は、それぞれ独立して水素または（C1 −C4）アルキルであり；あるいは G3とG4は一緒になって、（C1−C3）アルキレンであり；rは0または1であり；
かつR18、R19、R20およびG5は水素であり；あるいは G4とG5は一緒になって、（C1−C3）アルキレンであり；rは0または1であり；
かつR18、R19、R20およびG3は水素であり； R17は、SO2NR21R22、CONR21R22、（C1−C6）アルコキシカルボニル、（C1−C6 ）アルキルカルボニル、Ar2−カルボニル、（C1−C6）アルキルスルホニル、（C 1 −C6）アルキルスルフィニル、Ar2−スルホニル、Ar2−スルフィニルおよび（C 1 −C6）アルキルであり； R21およびR22は別個であって、それぞれ独立して水素、（C1−C6）アルキル、
（C3−C7）シクロアルキルおよびAr2−（C0−C4）アルキレニルから選択され；
あるいは R21とR22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、
ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、アザ
ビシクロ［3．2．2］ノナニル、アザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、6，7−ジヒ
ドロ−5H−ジベンゾ［c，e］アゼピニル、1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノ
リルまたは5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4，3−d］ピリミジルを形成し；R 21 およびR22の定義においてアゼチジニルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ヒ
ドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、
最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個の
フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される1個の置
換基で置換されていてもよく；R21およびR22の定義においてピロリジニル、ピペ
リジニル、アゼピニルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（C1−C4 ）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロ
で置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで置換さ
れていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高2個の置換基で置換さ
れていてもよく；R21およびR22の定義においてモルホリニルは、独立してヒドロ
キシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高
5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフル
オロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高2個の置
換基で置換されていてもよく；R21およびR22の定義においてピペラジニルは、独
立してフェニル、ピリジル、ピリミジル、（C1−C4）アルコキシカルボニルおよ
び最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルから選択され
る最高3個の置換基で置換されていてもよく；R21およびR22の定義において1，2
，3，4−テトラヒドロ−イソキノリルおよび5，6，7，8−テトラヒドロピリド［
4，3−d］ピリミジルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（C 1 −C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフル
オロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで置
換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高3個の置換基で置
換されていてもよく；R21およびR22の定義において6，7−ジヒドロ−5H−ジベン
ゾ［c，e］アゼピニルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（
C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフ
ルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで
置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高4個の置換基で
置換されていてもよく；R21およびR22の定義においてピペラジン上に置換してい
てもよいピリミジル、ピリジルおよびフェニルは、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロ
キシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高
5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフル
オロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高3個の置
換基で置換されていてもよく； Ar2は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに定義され； Ar2は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに置換されていて
もよく； R23は、CONR25R26またはSO2R25R26であり；ここでR25は水素、（C1−C6）アル
キルまたはAr3−（C0−C4）アルキレニルであり；R26はAr3−（C0−C4）アルキ
レニルであり；ただしAr3がフェニル、ナフチルまたはビフェニルである場合、R 23 はCONR25R26（R25は水素またはAr3であり、R26はAr3である）ではあり得ず； R24は、水素、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシカルボニル、（C1
−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキルまた
はフェニル｛独立して最高3個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）ア
ルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルキルまた
は（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよい｝であり、R6の定義中の（C1−
C4）アルキルおよびR6の定義中の（C1−C4）アルコキシは、独立して最高5個の
フルオロで置換されていてもよく； Ar3は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに定義され； Ar3は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに置換されていて
もよく； R27は、水素または（C1−C4）アルキルであり； R28およびR29は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−
（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個の
フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置
換されていてもよい（C1−C4）アルコキシ、フェニル、ピリジル、ピリミジル、
チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、チオフェノキシ
、SO2NR30R31、CONR30R31またはNR30R31であり；R28およびR29の定義においてチ
エニル、ピリミジル、フラニル、チアゾリルおよびオキサゾリルは、最高2個の
ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−
（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）ア
ルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシ
で置換されていてもよく；R28およびR29の定義においてフェニル、ピリジル、フ
ェノキシおよびチオフェノキシは、最高3個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−
（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個の
フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロ
で置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく； R30およびR31は、それぞれ独立して、水素、（C1−C4）アルキル、（C3−C7）
シクロアルキルまたはフェニルであり、該フェニルは、最高3個のヒドロキシ、
ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）ア
ルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは
最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されて
いてもよく；あるいは R30とR31は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、インドリニル、
ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し；R30
およびR31の定義においてピロリジニルおよびピペリジニルは、最高2個のヒドロ
キシ、アミノ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1 −C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキ
ルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置
換されていてもよく；R30およびR31の定義においてインドリニルおよびピペラジ
ニルは、最高3個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C 1 −C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシカルボニル、
最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個の
フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく
；R30およびR31の定義においてモルホリニルは、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキ
ル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換さ
れていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで置換されていて
もよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高2個の置換基で置換されていて
もよく； AはNであって水素または（C1−C4）アルキルで置換されていてもよく、かつB
はカルボニルであり；あるいは Aはカルボニルであり、かつBはNであって水素または（C1−C4）アルキルで置
換されていてもよく； R32は、水素または（C1−C4）アルキルであり； R33は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、オキサゾリル、ベン
ジル、キノリル、イソキノリル、フタリジニル、キノキサリル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルであり；R33の
定義においてフェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、オキサゾリル、ベ
ンジル、キノリル、イソキノリル、フタリジニル、キノキサリル、ベンゾチアゾ
リル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルは、最高3個
のフェニル、フェノキシ、NR34R35、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（C1−C4
）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロ
で置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換さ
れていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく； R34およびR35は、それぞれ独立して、水素、（C1−C4）アルキル、フェニルま
たはフェニルスルホニルであり；R34およびR35の定義においてフェニルおよびフ
ェニルスルホニルは、最高3個のハロ、ヒドロキシ、最高5個のフルオロで置換さ
れていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていて
もよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく； Dは、CO、CHOHまたはCH2であり； Eは、O、NHまたはSであり； R36およびR37は別個であって、それぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロ
キシ、アミノ、（C1−C6）アルキルアミノ、ジ−（C1−C6）アルキルアミノ、ピ
ロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキ
ル、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、Ar4、最高5個のフルオロで置換されてい
てもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい
（C1−C4）アルコキシであり； R38、R39およびR40は、それぞれ独立して、水素または（C1−C6）アルキルで
あり； Ar4は、フェニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル
またはピリダジニルであり；Ar4は、最高3個のヒドロキシ、（C1−C4）アルコキ
シ−（C1−C4）アルキル、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個の
フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロ
で置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく；あるい
は R36とR37は隣接炭素原子上で一緒になって−O−（CH2）t−O−であり tは1、2または3であり； Yは、（C2−C6）アルキレンであり； R44、R45およびR46は、それぞれ独立して、水素または（C1−C4）アルキルで
あり； mおよびnは、それぞれ独立して1、2または3であり、ただしmとnの和は2、3ま
たは4であり； kは0、1、2、3または4であり； Y1は、共有結合、カルボニル、スルホニルまたはオキシカルボニルであり； R43は、（C3−C7）シクロアルキル、Ar5−（C0−C4）アルキレニル、NR47R48
または（C1−C6）アルキル（1〜5個のフルオロで置換されていてもよい）であり
；ただしY1が共有結合またはオキシカルボニルである場合、R43はNR47R48ではな
く； R47およびR48は別個であって、それぞれ独立して、水素、Ar5、（C1−C6）ア
ルキルおよびAr5−（C0−C4）アルキレニルから選択され；あるいは R47とR48は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、
ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、アザ
ビシクロ［3．2．2］ノナニル、アザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、1，2，3，4
−テトラヒドロイソキノリル、6，7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［c，e］アゼピニ
ルまたは5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4，3−d］ピリミジルを形成し；R47 およびR48の定義においてアゼチジニルは、1個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキ
シ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5
個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフル
オロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく；R4 7 およびR48の定義においてピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼピニルは、最
高2個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）ア
ルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C 1 −C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）ア
ルコキシで置換されていてもよく；R47およびR48の定義においてモルホリニルは
、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキ
ル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5
個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高
2個の置換基で置換されていてもよく；R47およびR48の定義においてピペラジニ
ル、1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリルおよび5，6，7，8−テトラヒドロ
［4，3−d］ピリミジルは、最高3個のヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−
（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個の
フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロ
で置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく；R47お
よびR48の定義において6，7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［c，e］アゼピニルは、
最高4個のヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1
−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていて
もよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C 1 −C4）アルコキシで置換されていてもよく； Ar5は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに定義され； Ar5は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに置換されていて
もよく； R42およびR42aは、独立して、水素、（C3−C7）シクロアルキル、Ar6−（C0−
C3）アルキレニル、Ar6−（C2−C4）アルケニル、Ar6−カルボニルまたは（C1−
C6）アルキル（最高5個のフルオロで置換されていてもよい）であり； Ar6は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに定義され； Ar6は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに置換されていて
もよく； R41およびR41aは、それぞれ独立して、水素または（C1−C4）アルキルである
。
【００１６】 式Iの好ましい化合物群（グループAと表示）は、下記の式Iの化合物、そのプ
ロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩であ
る： R3は、R18、R19およびR20で置換された次式の基であり：
【００１７】
【化４１】
【００１８】 G3、G4およびG5は別個であって、それぞれ水素であり；rは0であり；R18は、
水素、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシカルボニルまたはフェニル｛
独立して最高3個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1
−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていて
もよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C 1 −C4）アルコキシで置換されていてもよい｝であり；かつR19およびR20は、そ
れぞれ独立して（C1−C4）アルキルであり；あるいは G3、G4およびG5は別個であって、それぞれ水素であり；rは1であり；R18は、
水素、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシカルボニルまたはフェニル｛
独立して最高3個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1
−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていて
もよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C 1 −C4）アルコキシで置換されていてもよい｝であり；；かつR19およびR20は、
それぞれ独立して水素または（C1−C4）アルキルであり；あるいは G3とG4は一緒になって、（C1−C3）アルキレンであり；rは0または1であり；
かつR18、R19、R20およびG5は水素であり；あるいは G4とG5は一緒になって、（C1−C3）アルキレンであり；rは0または1であり；
かつR18、R19、R20およびG3は水素であり； R17は、SO2NR21R22、CONR21R22、（C1−C6）アルコキシカルボニル、（C1−C6 ）アルキルカルボニル、Ar2−カルボニル、（C1−C6）アルキルスルホニル、（C 1 −C6）アルキルスルフィニル、Ar2−スルホニル、Ar2−スルフィニルおよび（C 1 −C6）アルキルであり； R21およびR22は別個であって、それぞれ独立して水素、（C1−C6）アルキル、
（C3−C7）シクロアルキルおよびAr2−（C0−C4）アルキレニルから選択され；
あるいは R21とR22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、
ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、アザ
ビシクロ［3．2．2］ノナニル、アザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、6，7−ジヒ
ドロ−5H−ジベンゾ［c，e］アゼピニル、1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノ
リルまたは5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4，3−d］ピリミジルを形成し；R 21 およびR22の定義においてアゼチジニルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ヒ
ドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、
最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個の
フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される1個の置
換基で置換されていてもよく；R21およびR22の定義においてピロリジニル、ピペ
リジニル、モルホリニル、アゼピニルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ヒドロ
キシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高
5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフル
オロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高2個の置
換基で置換されていてもよく；R21およびR22の定義においてモルホリニルは、独
立してヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）ア
ルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび
最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択され
る最高2個の置換基で置換されていてもよく；R21およびR22の定義においてピペ
ラジニルは、独立してフェニル、ピリジル、ピリミジル、（C1−C4）アルコキシ
カルボニルおよび最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキ
ルから選択される最高3個の置換基で置換されていてもよく；R21およびR22の定
義において1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリルおよび5，6，7，8−テトラ
ヒドロピリド［4，3−d］ピリミジルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ハロ、
ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル
、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個
のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高3
個の置換基で置換されていてもよく；R21およびR22の定義においてピペラジン上
に置換していてもよいピリミジル、ピリジルおよびフェニルは、独立してヒドロ
キシ、アミノ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1 −C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキ
ルおよび最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから
選択される最高3個の置換基で置換されていてもよく；R21およびR22の定義にお
いて6，7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［c，e］アゼピニルは、独立してヒドロキシ
、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（
C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アル
キルおよび最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシか
ら選択される最高4個の置換基で置換されていてもよい。
【００１９】 他の好ましい式Iの化合物群（グループBと表示）は、下記の式Iの化合物、そ
のプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩
である： R3は次式の基であり：
【００２０】
【化４２】
【００２１】 R23は、CONR25R26またはSO2R25R26であり；ここでR25は水素、（C1−C6）アル
キルまたはAr3−（C0−C4）アルキレニルであり；R26はAr3−（C0−C4）アルキ
レニルであり；ただしAr3がフェニル、ナフチルまたはビフェニルである場合、R 23 はCONR25R26（R25は水素またはAr3であり、R26はAr3である）ではあり得ず； R24は、水素、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシカルボニルまたは
フェニル｛独立して最高3個の、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1 −C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコ
キシ、ヒドロキシ、ハロまたはヒドロキシ−（C1−C3）アルキルで置換されてい
てもよい｝である。
【００２２】 他の好ましい式Iの化合物群（グループCと表示）は、下記の式Iの化合物、そ
のプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩
である： R3は次式の基であり：
【００２３】
【化４３】
【００２４】 R27は、水素または（C1−C4）アルキルであり； R28およびR29は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−
（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個の
フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置
換されていてもよい（C1−C4）アルコキシ、フェニル、ピリジル、ピリミジル、
チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、チオフェノキシ
、SO2NR30R31、CONR30R31またはNR30R31であり；R28およびR29の定義においてチ
エニル、ピリミジル、フラニル、チアゾリルおよびオキサゾリルは、最高2個の
ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−
（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）ア
ルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシ
で置換されていてもよく；R28およびR29の定義においてフェニル、ピリジル、フ
ェノキシおよびチオフェノキシは、最高3個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−
（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個の
フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロ
で置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく； R30およびR31は、それぞれ独立して、水素、（C1−C4）アルキル、（C3−C7）
シクロアルキルまたはフェニルであり、該フェニルは、最高3個のヒドロキシ、
ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）ア
ルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは
最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されて
いてもよく；あるいは R30とR31は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、インドリニル、
ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し；R30
およびR31の定義においてピロリジニルおよびピペリジニルは、最高2個のヒドロ
キシ、アミノ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1 −C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキ
ルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置
換されていてもよく；R30およびR31の定義においてインドリニルおよびピペラジ
ニルは、最高3個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C 1 −C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシカルボニル、
最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個の
フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく
；R30およびR31の定義においてモルホリニルは、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキ
ル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換さ
れていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで置換されていて
もよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高2個の置換基で置換されていて
もよい。
【００２５】 他の好ましい式Iの化合物群（グループDと表示）は、下記の式Iの化合物、そ
のプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩
である： R3は次式の基であり：
【００２６】
【化４４】
【００２７】 AはNであって水素または（C1−C4）アルキルで置換されていてもよく、かつB
はカルボニルであり；あるいは Aはカルボニルであり、かつBはNであって水素または（C1−C4）アルキルで置
換されていてもよく； R32は、水素または（C1−C4）アルキルであり； R33は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、オキサゾリル、ベン
ジル、キノリル、イソキノリル、フタリジニル、キノキサリル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルであり；R33の
定義においてフェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、オキサゾリル、ベ
ンジル、キノリル、イソキノリル、フタリジニル、キノキサリル、ベンゾチアゾ
リル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルは、最高3個
のフェニル、フェノキシ、NR34R35、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（C1−C4
）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロ
で置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換さ
れていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく； R34およびR35は、それぞれ独立して、水素、（C1−C4）アルキル、フェニルま
たはフェニルスルホニルであり；R34およびR35の定義においてフェニルおよびフ
ェニルスルホニルは、最高3個のハロ、ヒドロキシ、最高5個のフルオロで置換さ
れていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていて
もよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよい。
【００２８】 さらに他の好ましい式Iの化合物群（グループEと表示）は、下記の式Iの化合
物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容で
きる塩である： R3は次式の基であり：
【００２９】
【化４５】
【００３０】 Dは、CO、CHOHまたはCH2であり； Eは、O、NHまたはSであり； R36およびR37は別個であって、それぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロ
キシ、アミノ、（C1−C6）アルキルアミノ、ジ−（C1−C6）アルキルアミノ、ピ
ロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキ
ル、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、Ar4、最高5個のフルオロで置換されてい
てもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい
（C1−C4）アルコキシであり； R38、R39およびR40は、それぞれ独立して、水素または（C1−C6）アルキルで
あり； Ar4は、フェニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル
またはピリダジニルであり；Ar4は、最高3個のヒドロキシ、（C1−C4）アルコキ
シ−（C1−C4）アルキル、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個の
フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロ
で置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく；あるい
は R36とR37は隣接炭素原子上で一緒になって−O−（CH2）t−O−であり tは1、2または3である。
【００３１】 さらに他の好ましい式Iの化合物群（グループFと表示）は、下記の式Iの化合
物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容で
きる塩である： R3は次式の基であり：
【００３２】
【化４６】
【００３３】 Yは、（C2−C6）アルキレンであり； R44、R45およびR46は、それぞれ独立して、水素または（C1−C4）アルキルで
あり； mおよびnは、それぞれ独立して1、2または3であり、ただしmとnの和は2、3ま
たは4であり； kは0〜4であり； Y1は、共有結合、カルボニル、スルホニルまたはオキシカルボニルであり； R43は、（C3−C7）シクロアルキル、Ar5−（C0−C4）アルキレニル、NR47R48
または（C1−C6）アルキル（1〜5個のフルオロで置換されていてもよい）であり
；ただしY1が共有結合またはオキシカルボニルである場合、R43はNR47R48ではな
く； R47およびR48は別個であって、それぞれ独立して、水素、Ar5、（C1−C6）ア
ルキルおよびAr5−（C0−C4）アルキレニルから選択され；あるいは R47とR48は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、
ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、アザ
ビシクロ［3．2．2］ノナニル、アザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、1，2，3，4
−テトラヒドロイソキノリル、6，7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［c，e］アゼピニ
ルまたは5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4，3−d］ピリミジルを形成し；R47 およびR48の定義においてアゼチジニルは、1個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキ
シ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5
個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフル
オロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく；R4 7 およびR48の定義においてピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼピニルは、最
高2個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）ア
ルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C 1 −C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）ア
ルコキシで置換されていてもよく；R47およびR48の定義においてモルホリニルは
、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキ
ル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5
個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高
2個の置換基で置換されていてもよく；R47およびR48の定義においてピペラジニ
ル、1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリルおよび5，6，7，8−テトラヒドロ
［4，3−d］ピリミジルは、最高3個のヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−
（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個の
フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロ
で置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく；R47お
よびR48の定義において6，7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［c，e］アゼピニルは、
最高4個のヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1
−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていて
もよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C 1 −C4）アルコキシで置換されていてもよい。
【００３４】 グループF内の他の好ましい化合物群（グループFAと表示）は、下記の化合物
、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容でき
る塩である： R1は、（R）−1−ヒドロキシ−エチルであり； R2は、水素であり； R3は、次式の基であり：
【００３５】
【化４７】
【００３６】 kは0であり； Y1は、共有結合であり； R43は、2−位において1−ヒドロキシメチルで置換された4−ピリミジニルであ
る。
【００３７】 グループFA内の他の好ましい化合物群（グループFBと表示）は、化合物1R−（
4−｛1’−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−［4，4
’］ビピペリジニル−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノール、そのプ
ロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩であ
る。
【００３８】 さらに他の好ましい式Iの化合物群（グループGと表示）は、下記の式Iの化合
物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容で
きる塩である：
【００３９】
【化４８】
【００４０】 R42およびR42aは、独立して、水素、（C3−C7）シクロアルキル、Ar6−（C0−
C3）アルキレニル、Ar6−（C2−C4）アルケニル、Ar6−カルボニルまたは（C1−
C6）アルキル（最高5個のフルオロで置換されていてもよい）であり； R41およびR41aは、独立して、水素または（C1−C4）アルキルである。
【００４１】 さらに他の好ましい式Iの化合物群（グループHと表示）は、下記の式Iの化合
物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容で
きる塩である： R1は、−C（OH）R4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立して、水素
またはメチルであり； R2は、水素であり； R3は次式の基であり：
【００４２】
【化４９】
【００４３】 R3はR6、R7およびR8で置換されており； G、G1およびG2は別個であって、それぞれ水素であり、かつR6は、水素または
（C1−C4）アルキルであり；R7およびR8は、それぞれ独立して、水素または（C1 −C4）アルキルであり；あるいは GとG1は一緒になって、（C1−C3）アルキレンであり、かつR6、R7、R8およびG 2 は水素であり；あるいは G1とG2は一緒になって、（C1−C3）アルキレンであり、かつR6、R7、R8および
Gは水素であり； qは0または1であり； Xは、共有結合、オキシカルボニル、ビニレニルカルボニル、オキシ（C1−C4
）アルキレニルカルボニル、チオ（C1−C4）アルキレニルカルボニルまたはビニ
レニルスルホニルであり；Xの定義においてビニレニルスルホニルおよびビニレ
ニルカルボニルは、1または2個のビニレニル炭素上で（C1−C4）アルキル、ベン
ジルまたはArにより置換されていてもよく；Xの定義においてオキシ（C1−C4）
アルキレニルカルボニルおよびチオ（C1−C4）アルキレニルカルボニルは、最高
2個の（C1−C4）アルキル、ベンジルまたはArで置換されていてもよく； R9は、（C3−C7）シクロアルキル、Ar1−（C0−C4）アルキレニルまたは（C1
−C6）アルキル（最高5個のフルオロで置換されていてもよい）であり； Ar1は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジ
ニル、トリアジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、フ
タラジニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジノピラジニ
ル、ピラジノピリダジニル、ピリミドピリダジニル、ピリミドピリミジル、ピリ
ドピリミジル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、ピロリル、フラニル、
チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサ
ゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、
テトラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾ
リル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキ
サゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、チエノピリ
ジル、イミダゾロピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロ
ピリジル、イソオキサゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、ピロロピリミジル
、フロピリミジル、チエノピリミジル、イミダゾロピリミジル、オキサゾロピリ
ミジル、チアゾロピリミジル、ピラゾロピリミジル、イソオキサゾロピリミジル
、イソチアゾロピリミジル、ピロロピラジニル、フロピラジニル、チエノピラジ
ニル、イミダゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、ピ
ラゾロピラジニル、イソオキサゾロピラジニル、イソチアゾロピリジル、ピロロ
ピリダジニル、フロピリダジニル、チエノピリダジニル、イミダゾロピリダジニ
ル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、
イソオキサゾロピリダジニルまたはイソチアゾロピリジルであり； Ar1は前記のとおりに置換されていてもよい。
【００４４】 グループH内の他の好ましい化合物群（グループHAと表示）は、下記の化合物
、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容でき
る塩である： Xは、共有結合、オキシカルボニル、または1もしくは2個のビニレニル炭素上
で（C1−C4）アルキル、ベンジルもしくはArにより置換されていてもよいビニレ
ニルカルボニルであり； R9は、Ar1−（C0−C4）アルキレニルであり； Ar1は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジ
ニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、フラニル、チエニ
ル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベン
ゾチアゾリル、フロピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、、チエ
ノピリジル、フロピリミジル、チエノピリミジル、オキサゾロピリミジルまたは
チアゾロピリミジルであり； Ar1は請求項1に記載したとおりに置換されていてもよい。
【００４５】 グループHA内の他の好ましい化合物群（グループHBと表示）は、下記の化合物
、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容でき
る塩である： R2は水素であり； R4は水素またはメチルであり； R5はメチルであり； G、G1およびG2は水素であり R6およびR7はそれぞれ独立して水素またはメチルであり； R8は水素である。
【００４６】 グループHB内の他の好ましい化合物群（グループHCと表示）は、下記の化合物
、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容でき
る塩である： R1は（R）−1−ヒドロキシ−エチルであり； R3は次式の基である：
【００４７】
【化５０】
【００４８】 グループHC内の好ましい化合物は、R9が2−フロ［3，2−c］ピリジルである化
合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容
できる塩である。
【００４９】 グループHC内の他の好ましい化合物は、R9が2−（4−クロロ−フロ［3，2−c
］ピリジル）である化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロド
ラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００５０】 グループHC内の他の好ましい化合物は、R9が2−（4−ピロリジン−1−イル−
フロ［3，2−c］ピリジル）である化合物、そのプロドラッグ、または該化合物
もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００５１】 グループHC内の他の好ましい化合物は、R9が2−（4−モルホリン−4−イル−
フロ［3，2−c］ピリジル）である化合物、そのプロドラッグ、または該化合物
もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００５２】 グループHC内の好ましい化合物は、R9が2−イミダゾ［1，2−a］ピリジルであ
る化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に
許容できる塩である。
【００５３】 グループHC内の好ましい化合物は下記のものである： フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−
ピリミジン−4−イル］−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−メタノン
； （4−クロロ−フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）−｛4−［2−（1R−ヒド
ロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1
−イル｝−メタノン； ｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−3R，5S−
ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−（4−ピロリジン−1−イル−フロ［3，2−c
］ピリジン−2−イル）−メタノン； ｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−3R，5S−
ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−（4−モルホリン−4−イル−フロ［3，2−c
］ピリジン−2−イル）−メタノン；および ｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−3R，5S−
ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−イミダゾ［1，2−a］ピリジン−2−イル−
メタノン。
【００５４】 グループHB内の他の好ましい化合物群（グループHDと表示）は、下記の化合物
、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容でき
る塩である： R1は（R）−1−ヒドロキシ−エチルであり； R3は次式の基である：
【００５５】
【化５１】
【００５６】 グループHD内の好ましい化合物は、R9が2−フロ［3，2−c］ピリジルである化
合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容
できる塩である。
【００５７】 グループHD内の特に好ましい化合物は、フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル−
｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジ
メチル−ピペラジン−1−イル｝−メタノンである。
【００５８】 グループHB内の他の好ましい化合物群（グループHEと表示）は、下記の化合物
、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容でき
る塩である： R1は（R）−1−ヒドロキシ−エチルであり； R3は次式の基である：
【００５９】
【化５２】
【００６０】 グループHE内の好ましい化合物は、R9が3−ピリジルである化合物、そのプロ
ドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である
。
【００６１】 グループHE内の他の好ましい化合物は、R9が3−（2−メチルピリジル）である
化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許
容できる塩である。
【００６２】 グループHE内の他の好ましい化合物は、R9が3−（5−クロロピリジル）である
化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許
容できる塩である。
【００６３】 グループHE内の他の好ましい化合物は、R9が3−（6−メチルピリジル）である
化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許
容できる塩である。
【００６４】 グループHE内の好ましい化合物は、下記のものである： 4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジ
メチル−ピペラジン−1−カルボン酸ピリジン−3−イルエステル； 4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジ
メチル−ピペラジン−1−カルボン酸2−メチル−ピリジン−3−イルエステル； 4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジ
メチル−ピペラジン−1−カルボン酸5−クロロ−ピリジン−3−イルエステル；
および 4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジ
メチル−ピペラジン−1−カルボン酸6−メチル−ピリジン−3−イルエステル。
【００６５】 グループHB内の他の好ましい化合物群（グループHFと表示）は、下記の化合物
、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容でき
る塩である： R1は（R）−1−ヒドロキシ−エチルであり； R3は次式の基である：
【００６６】
【化５３】
【００６７】 グループHE内の他の好ましい化合物は、R9が2−チエニルである化合物、その
プロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩で
ある。
【００６８】 グループHF内の特に好ましい化合物は、（E）−1−｛4−［2−（1R−ヒドロキ
シ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イ
ル｝−3−チオフェン−2−プロペノンである。
【００６９】 グループHB内の他の好ましい化合物群（グループHGと表示）は、下記の化合物
、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容でき
る塩である： R1は（R）−1−ヒドロキシ−エチルであり； R3は次式の基であり：
【００７０】
【化５４】
【００７１】 R9はピリミジルまたはトリアジニルであり；該ピリミジルまたはトリアジニル
は、最高2個のヒドロキシ、（C1−C4）アルキル、（C3−C7）シクロアルキル、
（C1−C4）アルコキシ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキ
シ−（C1−C4）アルケニル、フェニル、（C1−C4）アルキルで置換されていても
よいピペラジニル、または最高2個の（C1−C4）アルキルで置換されていてもよ
いイミダゾリルで置換されていてもよい。
【００７２】 グループHG内の好ましい化合物群（グループHHと表示）は、R9が、最高2個の
（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキルまたは（C1−C4）アルコ
キシ−（C1−C4）アルキルで置換されていてもよいピリミド−2−イルである化
合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容
できる塩である。
【００７３】 グループHH内の好ましい化合物は、R9が4，6−ジメチルピリミド−2−イルで
ある化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的
に許容できる塩である。
【００７４】 グループHH内の他の好ましい化合物は、R9が4−メトキシメチル−6−メチルピ
リミド−2−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプ
ロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００７５】 グループHH内の他の好ましい化合物は、R9が4−ヒドロキシメチル−6−メチル
ピリミド−2−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは
プロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００７６】 グループHH内の好ましい化合物群は下記のものである： 1R−｛4−［4−（4，6−ジメチル−ピリミジン−2−イル）−3R，5S−ジメチ
ル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−｛4−［4−（4−メトキシメチル−6−メチル−ピリミジン−2−イル）−3
R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノー
ル；および 1R−｛4−［4−（4−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリミジン−2−イル）
−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノ
ール。
【００７７】 グループHG内の他の好ましい化合物群（グループHIと表示）は、R9が、最高2
個の（C1−C4）アルキルピペラジン−1−イルまたはイミダゾリルで置換されて
いてもよいピリミド−4−イルであり；該イミダゾリルが最高2個の（C1−C4）ア
ルキルで置換されていてもよい化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もし
くはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００７８】 グループHI内の好ましい化合物は、R9が2−（4−メチルピペラジン−1−イル
）−ピリミド−4−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もし
くはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００７９】 グループHI内の他の好ましい化合物は、R9が2−（4−エチルピペラジン−1−
イル）−ピリミド−4−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物
もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００８０】 グループHI内の他の好ましい化合物は、R9が2−（4−メチルイミダゾール−1
−イル）−ピリミド−4−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合
物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００８１】 グループHI内の他の好ましい化合物は、R9が2−（2−メチルイミダゾール−1
−イル）−ピリミド−4−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合
物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００８２】 グループHI内の他の好ましい化合物は、R9が2−（2，4−ジメチルイミダゾー
ル−1−イル）−ピリミド−4−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該
化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００８３】 グループHI内の他の好ましい化合物は、R9が2−（4−イソプロピルピペラジン
−1−イル）−ピリミド−4−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化
合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００８４】 グループHI内の好ましい化合物は下記のものである： 1R−（4−｛3R，5S−ジメチル−4−［2−（4−メチル−ピペラジン−1−イル
）−ピリミジン−4−イル］−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）
−エタノール； 1R−（4−｛4−［2−（4−エチル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−4−
イル］−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−
エタノール； 1R−（4−｛3R，5S−ジメチル−4−［2−（4−メチル−イミダゾール−1−イ
ル）−ピリミジン−4−イル］−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル
）−エタノール； 1R−（4−｛3R，5S−ジメチル−4−［2−（2−メチル−イミダゾール−1−イ
ル）−ピリミジン−4−イル］−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル
）−エタノール； 1R−（4−｛4−［2−（2，4−ジメチル−イミダゾール−1−イル）−ピリミジ
ン−4−イル］−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−
イル）−エタノール； 1R−（4−｛4−［2−（4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジ
ン−4−イル］−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−
イル）−エタノール。
【００８５】 グループHG内の他の好ましい化合物群（グループHJと表示）は、R9が、最高2
個の（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、ヒドロキシ−（C1−C4）アル
キル、（C1−C4）アルキルピペラジン−1−イルまたはフェニルで置換されてい
てもよい［1，3，5］−トリアジン−2−イルである化合物、そのプロドラッグ、
または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩。
【００８６】 グループHJ内の好ましい化合物は、R9が4−メチル−6−（4−メチルピペラジ
ン−1−イル）−［1，3，5］−トリアジン−2−イルである化合物、そのプロド
ラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００８７】 グループHJ内の他の好ましい化合物は、R9が4−メトキシ−6−メチル−［1，3
，5］−トリアジン−2−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物
もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００８８】 グループHJ内の他の好ましい化合物は、R9が4，6−ジメトキシ−［1，3，5］
−トリアジン−2−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もし
くはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００８９】 グループHJ内の他の好ましい化合物は、R9が4−エトキシ−6−メチル−［1，3
，5］−トリアジン−2−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物
もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００９０】 グループHJ内の他の好ましい化合物は、R9が4−イソプロポキシ−6−メチル−
［1，3，5］−トリアジン−2−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該
化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００９１】 グループHJ内の他の好ましい化合物は、R9が4−フェニル−［1，3，5］−トリ
アジン−2−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプ
ロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００９２】 グループHJ内の他の好ましい化合物は、R9が4−ヒドロキシメチル−6−メトキ
シ−［1，3，5］−トリアジン−2−イルである化合物、そのプロドラッグ、また
は該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００９３】 グループHJ内の他の好ましい化合物は、R9が4−イソプロポキシ−6−メトキシ
−［1，3，5］−トリアジン−2−イルである化合物、そのプロドラッグ、または
該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００９４】 グループHJ内の他の好ましい化合物は、R9が4−イソプロピル−［1，3，5］−
トリアジン−2−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしく
はプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００９５】 グループHJ内の他の好ましい化合物は、R9が4−エチル−6−メトキシ−［1，3
，5］−トリアジン−2−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物
もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００９６】 グループHJ内の他の好ましい化合物は、R9が4−シクロプロピル−［1，3，5］
−トリアジン−2−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もし
くはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００９７】 グループHJ内の他の好ましい化合物は、R9が4，6−ジメチル−［1，3，5］−
トリアジン−2−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしく
はプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００９８】 グループHJ内の他の好ましい化合物は、R9が4−メチル−6−フェニル−［1，3
，5］−トリアジン−2−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物
もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【００９９】 グループHJ内の好ましい化合物は下記のものである： 1R−（4−｛3R，5S−ジメチル−4−［4−メチル−6−（4−メチル−ピペラジ
ン−1−イル）−［1，3，5］トリアジン−2−イル］−ピペラジン−1−イル｝−
ピリミジン−2−イル）−エタノール； 1R−｛4−［4−（4−メトキシ−6−メチル−［1，3，5］トリアジン−2−イル
）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタ
ノール； 1R−｛4−［4−（4，6−ジメトキシ−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−3R
，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール
； 1R−｛4−［4−（4−エトキシ−6−メチル−［1，3，5］トリアジン−2−イル
］−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタ
ノール； 1R−｛4−［4−（4−イソプロポキシ−6−メチル−［1，3，5］トリアジン−2
−イル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝
−エタノール； 1R−｛4−［3R，5S−ジメチル−4−（4−フェニル−［1，3，5］トリアジン−
2−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−｛4−［4−（4−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−［1，3，5］トリアジ
ン−2−イル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−
イル｝−エタノール； 1R−｛4−［4−（4−イソプロポキシ−6−メトキシ−［1，3，5］トリアジン
−2−イル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イ
ル｝−エタノール； 1R−｛4−［4−（4−イソプロピル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−3R
，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール
； 1R−｛4−［4−（4，6−ジメチル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−3R，
5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−｛4−［3R，5S−ジメチル−4−（4−メチル−6−フェニル−［1，3，5］
トリアジン−2−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エ
タノール； 1R−｛4−［4−（4−シクロプロピル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−3
R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノー
ル；および 1R−｛4−［4−（4−エチル−6−メトキシ−［1，3，5］トリアジン−2−イル
）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタ
ノール。
【０１００】 グループHB内の他の好ましい化合物群（グループHKと表示）は、下記の化合物
、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容でき
る塩である： R1は（R）−1−ヒドロキシ−エチルであり； R3は次式の基であり：
【０１０１】
【化５５】
【０１０２】 R9はピリミジルまたはトリアジニルであり；該ピリミジルまたはトリアジニル
は、最高2個のヒドロキシ、（C1−C4）アルキル、（C3−C7）シクロアルキル、
（C1−C4）アルコキシ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキ
シ−（C1−C4）アルキル、トリアゾリル、アセチル、モルホリニル、（C1−C4）
アルキルピペラジニル、フェニルまたはイミダゾリル（最高2個の（C1−C4）ア
ルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい。
【０１０３】 グループHK内の好ましい化合物群（グループHLと表示）は、R9が、最高2個の
（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキルまたはトリアゾリルで置
換されていてもよいピリミド−2−イルである化合物、そのプロドラッグ、また
は該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１０４】 グループHL内の好ましい化合物は、R9が4，6−ジメチルピリミド−2−イルで
ある化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的
に許容できる塩である。
【０１０５】 グループHL内の他の好ましい化合物は、R9が4−ヒドロキシメチル−6−メチル
ピリミド−2−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは
プロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１０６】 グループHL内の他の好ましい化合物は、R9が4−［1，2，4］−トリアゾール−
1−イル−ピリミド−2−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物
もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１０７】 グループHL内の好ましい化合物は下記のものである： 1R−｛4−［4−（4，6−ジメチル−ピリミジン−2−イル）−2R，6S−ジメチ
ル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−｛4−［4−（4−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリミジン−2−イル）
−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノ
ール；および 1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（4−［1，2，4］トリアゾール−1−イル
−ピリミジン−2−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−
エタノール。
【０１０８】 グループHK内の他の好ましい化合物群（グループHMと表示）は、R9が、最高2
個の（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、アセチル、モルホ
リニル、（C1−C4）アルキルピペラジニル、トリアゾリルまたはイミダゾリル（
最高2個の（C1−C4）アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよ
いピリミド−4−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしく
はプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１０９】 グループHM内の好ましい化合物は、R9が2，6−ジメチル−ピリミド−4−イル
である化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬
的に許容できる塩である。
【０１１０】 グループHM内の他の好ましい化合物は、R9が2−ヒドロキシメチル−6−メチル
−ピリミド−4−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしく
はプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１１１】 グループHM内の他の好ましい化合物は、R9が2−アセチル−ピリミド−4−イル
である化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬
的に許容できる塩である。
【０１１２】 グループHM内の他の好ましい化合物は、R9が2−モルホリン−4−イル−ピリミ
ド−4−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロド
ラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１１３】 グループHM内の他の好ましい化合物は、R9が2−（4−メチルピペラジン−1−
イル）−ピリミド−4−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物
もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１１４】 グループHM内の他の好ましい化合物は、R9が2−［1，2，4］トリアゾール−1
−イル−ピリミド−4−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物
もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１１５】 グループHM内の他の好ましい化合物は、R9が2−（1S−ヒドロキシエチル）−
ピリミド−4−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは
プロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１１６】 グループHM内の他の好ましい化合物は、R9が2−（1R−ヒドロキシエチル）−
ピリミド−4−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは
プロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１１７】 グループHM内の他の好ましい化合物は、R9が2−（4−エチルピペラジン−1−
イル）−ピリミド−4−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物
もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１１８】 グループHM内の他の好ましい化合物は、R9が2−（4−メチルイミダゾール−1
−イル）−ピリミド−4−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合
物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１１９】 グループHM内の他の好ましい化合物は、R9が2−（2，4−ジメチルイミダゾー
ル−1−イル）−ピリミド−4−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該
化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１２０】 グループHB内の好ましい化合物は下記のものである： 1R−｛4−［4−（2，6−ジメチル−ピリミジン−4−イル）−2R，6S−ジメチ
ル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−
2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノー
ル； 1R−｛4−［4−（2−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリミジン−4−イル）
−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノ
ール； 1R−（4−｛4−［2−（1S−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−
2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノー
ル； （4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−3R，
5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノン； 1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−
4−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−（4−｛2R，6S−ジメチル−4−［2−（4−メチル−ピペラジン−1−イル
）−ピリミジン−4−イル］−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）
−エタノール； 1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（2−［1，2，4］トリアゾール−1−イル
−ピリミジン−4−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−
エタノール； 1R−（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−
2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノー
ル； 1R−（4−｛4−［2−（4−エチル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−4−
イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−
エタノール； 1R−（4−｛2R，6S−ジメチル−4−［2−（4−メチル−イミダゾール−1−イ
ル）−ピリミジン−4−イル］−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル
）−エタノール；および 1R−（4−｛4−［2−（2，4−ジメチル−イミダゾール−1−イル）−ピリミジ
ン−4−イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−
イル）−エタノール。
【０１２１】 グループHB内の他の好ましい化合物は、下記の化合物、そのプロドラッグ、ま
たは該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である： R1は（R）−1−ヒドロキシ−エチルであり； R3は次式の基であり：
【０１２２】
【化５６】
【０１２３】 R9は2−（1R−ヒドロキシエチル）−ピリミド−4−イルである。 グループHK内の他の好ましい化合物群（グループHNと表示）は、R9が、最高2
個のヒドロキシ、（C1−C4）アルキル、（C3−C7）シクロアルキル、ヒドロキシ
−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4 ）アルコキシ、モルホリニルまたはフェニルで置換されていてもよい［1，3，5
］−トリアジン−2−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物も
しくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１２４】 グループHN内の好ましい化合物は、R9が4−モルホリン−4−イル−［1，3，5
］−トリアジン−2−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物も
しくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１２５】 グループHN内の他の好ましい化合物は、R9が4−メトキシ−6−メチル−［1，3
，5］−トリアジン−2−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物
もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１２６】 グループHN内の他の好ましい化合物は、R9が4，6−ジメトキシ−［1，3，5］
−トリアジン−2−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もし
くはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１２７】 グループHN内の他の好ましい化合物は、R9が4−フェニル−［1，3，5］−トリ
アジン−2−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプ
ロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１２８】 グループHN内の他の好ましい化合物は、R9が4−シクロプロピル−［1，3，5］
−トリアジン−2−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もし
くはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１２９】 グループHN内の他の好ましい化合物は、R9が4，6−ジメチル−［1，3，5］−
トリアジン−2−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしく
はプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１３０】 グループHN内の他の好ましい化合物は、R9が4−ヒドロキシメチル−6−フェニ
ル−［1，3，5］−トリアジン−2−イルである化合物、そのプロドラッグ、また
は該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１３１】 グループHN内の他の好ましい化合物は、R9が4−メトキシ−6−メトキシ−［1
，3，5］−トリアジン−2−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化
合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１３２】 グループHN内の他の好ましい化合物は、R9が4−メチル−［1，3，5］−トリア
ジン−2−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロ
ドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１３３】 グループHN内の他の好ましい化合物は、R9が4−メトキシメチル−6−フェニル
−［1，3，5］−トリアジン−2−イルである化合物、そのプロドラッグ、または
該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１３４】 グループHN内の好ましい化合物は下記のものである： 1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（4−モルホリン−4−イル−［1，3，5］
トリアジン−2−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エ
タノール； 1R−｛4−［4−（4−メトキシ−6−メチル−［1，3，5］トリアジン−2−イル
）−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタ
ノール； 1R−｛4−［4−（4，6−ジメトキシ−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−2R
，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール
； 1R−｛4−［4−（4−シクロプロピル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−2
R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノー
ル； 1R−｛4−［4−（4，6−ジメチル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−2R，
6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−｛4−［4−（4−ヒドロキシメチル−6−フェニル−［1，3，5］トリアジ
ン−2−イル）−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−
イル｝−エタノール； 1R−｛4−［4−（4−メトキシ−6−メトキシメチル−［1，3，5］トリアジン
−2−イル）−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イ
ル｝−エタノール； 1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（4−メチル−［1，3，5］トリアジン−2
−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−｛4−［4−（4−メトキシメチル−6−フェニル−［1，3，5］トリアジン
−2−イル）−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イ
ル｝−エタノール；および 1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（4−フェニル−［1，3，5］トリアジン−
2−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール。
【０１３５】 グループHB内の他の好ましい化合物群（グループHOと表示）は、下記の化合物
、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容でき
る塩である： R1は（R）−1−ヒドロキシ−エチルであり； R3は次式の基であり：
【０１３６】
【化５７】
【０１３７】 R9は、最高2個の（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシまたはヒドロキ
シ−（C1−C4）アルキルで置換されていてもよいピリミジル、キノキサリルまた
はオキサゾロピリジルである。
【０１３８】 グループHO内の好ましい化合物は、R9が4−ヒドロキシメチル−6−メチルピリ
ミド−2−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロ
ドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１３９】 グループHO内の他の好ましい化合物は、R9が2−ヒドロキシメチル−ピリミド
−4−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラ
ッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１４０】 グループHO内の他の好ましい化合物は、R9が2−ヒドロキシメチル−6−メチル
ピリミド−4−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは
プロドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１４１】 グループHO内の他の好ましい化合物は、R9が2−（オキサゾロ［5，4−b］ピリ
ジルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの
医薬的に許容できる塩である。
【０１４２】 グループHO内の他の好ましい化合物は、R9が2−（オキサゾロ［4，5−b］ピリ
ジルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの
医薬的に許容できる塩である。
【０１４３】 グループHO内の他の好ましい化合物は、R9が2−キノキサリルである化合物、
そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる
塩である。
【０１４４】 グループHO内の好ましい化合物は下記のものである： 1R−｛4−［4−（4−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリミジン−2−イル）
−3S−メチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−｛4−［4−（2−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イル）−3S−メチル
−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−｛4−［4−（2−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリミジン−4−イル）
−3S−メチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−［4−（3S−メチル−4−オキサゾロ［5，4−b］ピリジン−2−イル−ピペ
ラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］−エタノール； 1R−［4−（3S−メチル−4−オキサゾロ［4，5−b］ピリジン−2−イル−ピペ
ラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］−エタノール；および 1R−［4−（3S−メチル−4−キノキサリン−2−イル−ピペラジン−1−イル）
−ピリミジン−2−イル］−エタノール。
【０１４５】 グループHB内の他の好ましい化合物群（グループHPと表示）は、下記の化合物
、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容でき
る塩である： R1は（R）−1−ヒドロキシ−エチルであり； R3は次式の基であり：
【０１４６】
【化５８】
【０１４７】 R9は、最高2個の（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、ヒドロキシ−
（C1−C4）アルキルで置換されていてもよいピリミジルである。 グループHP内の好ましい化合物は、R9が2−（1R−ヒドロキシエチル）−ピリ
ミド−4−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロ
ドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１４８】 グループHP内の好ましい化合物は、1R−（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−
エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R−メチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリ
ミジン−2−イル）−エタノールである。
【０１４９】 グループHB内の他の好ましい化合物群（グループHQと表示）は、下記の化合物
、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容でき
る塩である： R1は（R）−1−ヒドロキシ−エチルであり； R3は次式の基であり：
【０１５０】
【化５９】
【０１５１】 R9は、最高2個の（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、ヒドロキシ−
（C1−C4）アルキルで置換されていてもよいピリミジルである。 グループHQ内の好ましい化合物は、R9が2−（1R−ヒドロキシエチル）−ピリ
ミド−4−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロ
ドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１５２】 グループHQ内の特に好ましい化合物は、（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−
エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝
−ピリミジン−2−イル）−エタノールである。
【０１５３】 グループHB内の他の好ましい化合物群（グループHRと表示）は、下記の化合物
、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容でき
る塩である： R1は（R）−1−ヒドロキシ−エチルであり； R3は次式の基であり：
【０１５４】
【化６０】
【０１５５】 R9は、最高2個の（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシまたはヒドロキ
シ−（C1−C4）アルキルで置換されていてもよいピリミジルである。 グループHR内の好ましい化合物は、R9が2−（1R−ヒドロキシエチル）−ピリ
ミド−4−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロ
ドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１５６】 グループHR内の特に好ましい化合物は、1S−（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキ
シ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イ
ル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノールである。
【０１５７】 グループHB内のさらに他の好ましい化合物群（グループHSと表示）は、下記の
化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許
容できる塩である： R1はアセチルであり； R3は次式の基であり：
【０１５８】
【化６１】
【０１５９】 R9は、最高2個の（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、アセチルまた
はヒドロキシ−（C1−C4）アルキルで置換されていてもよいピリミジルである。 グループHS内の好ましい化合物は、R9が2−アセチル−ピリミド−4−イルであ
る化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に
許容できる塩である。
【０１６０】 グループHS内の好ましい化合物は、R9が2−（1R−ヒドロキシエチル）−ピリ
ミド−4−イルである化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロ
ドラッグの医薬的に許容できる塩である。
【０１６１】 グループHS内の好ましい化合物は下記のものである： 1−｛4−［4−（2−アセチル−ピリミジン−4−イル）−2R*，6S*−ジメチル
−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノン；または 1−（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2
R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノン
。
【０１６２】 式Iの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医
薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む
医薬組成物（組成物Aと表示）。
【０１６３】 ソルビトールデヒドゲナーゼを阻害する必要のある哺乳動物においてそれを阻
害する方法であって、該哺乳動物にソルビトールデヒドゲナーゼ阻害量の式Iの
化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許
容できる塩を投与することを含む方法。
【０１６４】 糖尿病に罹患している哺乳動物において糖尿病を治療する方法であって、該哺
乳動物に有効量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプ
ロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【０１６５】 哺乳動物において糖尿病合併症を治療または予防する方法であって、該哺乳動
物に有効量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロド
ラッグの医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法（方法Aと表示）。
【０１６６】 方法Aにおいて、哺乳動物が糖尿病に罹患している方法。 方法Aにおいて、糖尿病合併症が糖尿病性神経障害である方法。 方法Aにおいて、糖尿病合併症が糖尿病性腎障害である方法。
【０１６７】 方法Aにおいて、糖尿病合併症が糖尿病性網膜障害である方法。 方法Aにおいて、糖尿病合併症が足部潰瘍である方法。 方法Aにおいて、糖尿病合併症が心臓血管症状である方法。
【０１６８】 式Iの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医
薬的に許容できる塩、およびアルドースレダクターゼ阻害薬、そのプロドラッグ
、またはアルドースレダクターゼ阻害薬もしくはプロドラッグの医薬的に許容で
きる塩を含む、医薬組成物（組成物Bと表示）。
【０１６９】 糖尿病に罹患している哺乳動物において糖尿病を治療する方法であって、該哺
乳動物に有効量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプ
ロドラッグの医薬的に許容できる塩、およびアルドースレダクターゼ阻害薬、ア
ルドースレダクターゼ阻害薬のプロドラッグ、またはアルドースレダクターゼ阻
害薬もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【０１７０】 哺乳動物において糖尿病合併症を治療または予防する方法であって、該哺乳動
物に有効量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロド
ラッグの医薬的に許容できる塩、およびアルドースレダクターゼ阻害薬、アルド
ースレダクターゼ阻害薬のプロドラッグ、またはアルドースレダクターゼ阻害薬
もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法（方法
Bと表示）。
【０１７１】 方法Bにおいて、哺乳動物が糖尿病に罹患している方法。 方法Bにおいて、糖尿病合併症が糖尿病性神経障害である方法。 方法Bにおいて、糖尿病合併症が糖尿病性腎障害である方法。
【０１７２】 方法Bにおいて、糖尿病合併症が糖尿病性網膜障害である方法。 方法Bにおいて、糖尿病合併症が足部潰瘍である方法。 方法Bにおいて、糖尿病合併症が心臓血管症状である方法。
【０１７３】 式Iの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医
薬的に許容できる塩、およびナトリウム水素イオン交換（sodium hydrogen io
n exchange，NHE−1）阻害薬、NHE−1のプロドラッグ、またはNHE−1阻害薬も
しくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む、医薬組成物（組成物Cと表
示）。
【０１７４】 虚血を伴う哺乳動物において虚血を治療する方法であって、該哺乳動物に有効
量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの
医薬的に許容できる塩、およびナトリウム水素イオン交換（NHE−1）阻害薬、NH
E−1阻害薬のプロドラッグ、またはNHE−1阻害薬もしくはプロドラッグの医薬的
に許容できる塩を投与することを含む方法（方法Cと表示）。
【０１７５】 方法Cにおいて、虚血が手術中の心筋虚血である方法。 哺乳動物において糖尿病合併症を治療または予防する方法であって、該哺乳動
物に有効量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロド
ラッグの医薬的に許容できる塩、およびナトリウム水素イオン交換（NHE−1）阻
害薬、NHE−1阻害薬のプロドラッグ、またはNHE−1阻害薬もしくはプロドラッグ
の医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法（方法Dと表示）。
【０１７６】 方法Dにおいて、哺乳動物が糖尿病に罹患している方法。 方法Dにおいて、糖尿病合併症が糖尿病性神経障害である方法。 方法Dにおいて、糖尿病合併症が糖尿病性腎障害である方法。
【０１７７】 方法Dにおいて、糖尿病合併症が糖尿病性網膜障害である方法。 方法Dにおいて、糖尿病合併症が足部潰瘍である方法。 方法Dにおいて、糖尿病合併症が心臓血管症状である方法。
【０１７８】 糖尿病に罹患している哺乳動物において糖尿病を治療する方法であって、該哺
乳動物に有効量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプ
ロドラッグの医薬的に許容できる塩、およびナトリウム水素イオン交換（NHE−1
）阻害薬、NHE−1阻害薬のプロドラッグ、またはNHE−1阻害薬もしくはプロドラ
ッグの医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【０１７９】 下記のものを含むキット： a．第1単位剤形の、式Iの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしく
はプロドラッグの医薬的に許容できる塩； b．第2単位剤形の、アルドースレダクターゼ阻害薬、アルドースレダクターゼ
阻害薬のプロドラッグ、またはアルドースレダクターゼ阻害薬もしくはプロドラ
ッグの医薬的に許容できる塩；および c．容器。
【０１８０】 下記のものを含むキット： a．第1単位剤形の、 式Iの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬
的に許容できる塩； b．第2単位剤形の、ナトリウム水素イオン交換（NHE−1）阻害薬、NHE−1阻害
薬のプロドラッグ、またはNHE−1阻害薬もしくはプロドラッグの医薬的に許容で
きる塩；および c．容器。
【０１８１】 ソルビトールデヒドゲナーゼを阻害する必要のある哺乳動物においてそれを阻
害する方法であって、該哺乳動物に組成物Aを投与することを含む方法（方法Eと
表示）。
【０１８２】 方法Eにおいて、虚血が手術中の心筋虚血である方法。 虚血を伴う哺乳動物において虚血を治療する方法であって、該哺乳動物に組成
物Cを投与することを含む方法。
【０１８３】 哺乳動物において糖尿病合併症を治療または予防する方法であって、該哺乳動
物に組成物Aを投与することを含む方法（方法Fと表示）。 方法Fにおいて、哺乳動物が糖尿病に罹患している方法。
【０１８４】 哺乳動物において糖尿病合併症を治療または予防する方法であって、該哺乳動
物に組成物Bを投与することを含む方法（方法Gと表示）。 方法Gにおいて、哺乳動物が糖尿病に罹患している方法。
【０１８５】 哺乳動物において糖尿病合併症を治療または予防する方法であって、該哺乳動
物に組成物Cを投与することを含む方法（方法Hと表示）。 方法Hにおいて、哺乳動物が糖尿病に罹患している方法。
【０１８６】 下記の式Iの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッ
グの医薬的に許容できる塩： R1は、−C（OH）R4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立して、水素
またはメチルであり； R2は、水素であり； R3は次式の基であり：
【０１８７】
【化６２】
【０１８８】 ピロリジルR3はR6、R7およびR8で置換されており； G、G1およびG2は別個であって、それぞれ水素であり、かつR6は、水素または
（C1−C4）アルキルであり；R7およびR8は、それぞれ独立して、水素または（C1 −C4）アルキルであり；あるいは GとG1は一緒になって、（C1−C3）アルキレンであり、かつR6、R7、R8およびG 2 は水素であり；あるいは G1とG2は一緒になって、（C1−C3）アルキレンであり、かつR6、R7、R8および
Gは水素であり； qは0または1であり； Xは、共有結合、オキシカルボニル、ビニレニルカルボニル、オキシ（C1−C4
）アルキレニルカルボニル、チオ（C1−C4）アルキレニルカルボニルまたはビニ
レニルスルホニルであり；Xの定義においてビニレニルスルホニルおよびビニレ
ニルカルボニルは、1または2個のビニレニル炭素上で（C1−C4）アルキル、ベン
ジルまたはArにより置換されていてもよく；Xの定義においてオキシ（C1−C4）
アルキレニルカルボニルおよびチオ（C1−C4）アルキレニルカルボニルは、最高
2個の（C1−C4）アルキル、ベンジルまたはArで置換されていてもよく； R9は、（C3−C7）シクロアルキル、Ar1−（C0−C4）アルキレニルまたは（C1
−C6）アルキル（最高5個のフルオロで置換されていてもよい）であり； Ar1は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジ
ニル、トリアジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、フ
タラジニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジノピラジニ
ル、ピラジノピリダジニル、ピリミドピリダジニル、ピリミドピリミジル、ピリ
ドピリミジル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、ピロリル、フラニル、
チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサ
ゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、
テトラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾ
リル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキ
サゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、チエノピリ
ジル、イミダゾロピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロ
ピリジル、イソオキサゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、ピロロピリミジル
、フロピリミジル、チエノピリミジル、イミダゾロピリミジル、オキサゾロピリ
ミジル、チアゾロピリミジル、ピラゾロピリミジル、イソオキサゾロピリミジル
、イソチアゾロピリミジル、ピロロピラジニル、フロピラジニル、チエノピラジ
ニル、イミダゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、ピ
ラゾロピラジニル、イソオキサゾロピラジニル、イソチアゾロピリジル、ピロロ
ピリダジニル、フロピリダジニル、チエノピリダジニル、イミダゾロピリダジニ
ル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、
イソオキサゾロピリダジニルまたはイソチアゾロピリジルであり； Ar1は前記のとおりに置換されていてもよく； kは0、1、2、3または4であり； Y1は、共有結合、カルボニル、スルホニルまたはオキシカルボニルであり； R43は、（C3−C7）シクロアルキル、Ar5−（C0−C4）アルキレニル、NR47R48
または（C1−C6）アルキル（1〜5個のフルオロで置換されていてもよい）であり
；ただしY1が共有結合またはオキシカルボニルである場合、R43はNR47R48ではな
く； R47およびR48は別個であって、それぞれ独立して、水素、Ar5、（C1−C6）ア
ルキルおよびAr5−（C0−C4）アルキレニルから選択され；あるいは R47とR48は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、
ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、アザ
ビシクロ［3．2．2］ノナニル、アザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、1，2，3，4
−テトラヒドロイソキノリル、6，7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［c，e］アゼピニ
ルまたは5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4，3−d］ピリミジルを形成し；R47 およびR48の定義においてアゼチジニルは、1個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキ
シ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5
個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフル
オロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく；R4 7 およびR48の定義においてピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼピニルは、最
高2個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）ア
ルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C 1 −C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）ア
ルコキシで置換されていてもよく；R47およびR48の定義においてモルホリニルは
、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキ
ル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5
個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高
2個の置換基で置換されていてもよく；R47およびR48の定義においてピペラジニ
ル、1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリルおよび5，6，7，8−テトラヒドロ
［4，3−d］ピリミジルは、最高3個のヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−
（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個の
フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロ
で置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく；R47お
よびR48の定義において6，7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［c，e］アゼピニルは、
最高4個のヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1
−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていて
もよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C 1 −C4）アルコキシで置換されていてもよく； Ar5は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに定義され； Ar5は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに置換されていて
もよい。
【０１８９】 下記のものから選択される化合物： 1R−（4−｛1’−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］
−［4，4’］ビピペリジニル−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノール
； フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−
ピリミジン−4−イル］−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−メタノン
； （4−クロロ−フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）−｛4−［2−（1R−ヒド
ロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1
−イル｝−メタノン； ｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−3R，5S−
ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−（4−ピロリジン−1−イル−フロ［3，2−c
］ピリジン−2−イル）−メタノン； ｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−3R，5S−
ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−（4−モルホリン−4−イル−フロ［3，2−c
］ピリジン−2−イル）−メタノン； ｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−3R，5S−
ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−イミダゾ［1，2−a］ピリジン−2−イル−
メタノン； フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）
−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−メタノ
ン； 4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジ
メチル−ピペラジン−1−カルボン酸ピリジン−3−イルエステル； 4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジ
メチル−ピペラジン−1−カルボン酸2−メチル−ピリジン−3−イルエステル； 4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジ
メチル−ピペラジン−1−カルボン酸5−クロロ−ピリジン−3−イルエステル； 4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジ
メチル−ピペラジン−1−カルボン酸6−メチル−ピリジン−3−イルエステル； （E）−1−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］
−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−3−チオフェン−2−プロペノン
； 1R−｛4−［4−（4，6−ジメチル−ピリミジン−2−イル）−3R，5S−ジメチ
ル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−｛4−［4−（4−メトキシメチル−6−メチル−ピリミジン−2−イル）−3
R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノー
ル； 1R−｛4−［4−（4−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリミジン−2−イル）
−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノ
ール； 1R−（4−｛3R，5S−ジメチル−4−［2−（4−メチル−ピペラジン−1−イル
）−ピリミジン−4−イル］−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）
−エタノール； 1R−（4−｛4−［2−（4−エチル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−4−
イル］−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−
エタノール； 1R−（4−｛3R，5S−ジメチル−4−［2−（4−メチル−イミダゾール−1−イ
ル）−ピリミジン−4−イル］−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル
）−エタノール； 1R−（4−｛3R，5S−ジメチル−4−［2−（2−メチル−イミダゾール−1−イ
ル）−ピリミジン−4−イル］−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル
）−エタノール； 1R−（4−｛4−［2−（2，4−ジメチル−イミダゾール−1−イル）−ピリミジ
ン−4−イル］−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−
イル）−エタノール； 1R−（4−｛4−［2−（4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジ
ン−4−イル］−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−
イル）−エタノール； 1R−（4−｛3R，5S−ジメチル−4−［4−メチル−6−（4−メチル−ピペラジ
ン−1−イル）−［1，3，5］トリアジン−2−イル］−ピペラジン−1−イル｝−
ピリミジン−2−イル）−エタノール； 1R−｛4−［4−（4−メトキシ−6−メチル−［1，3，5］トリアジン−2−イル
）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタ
ノール； 1R−｛4−［4−（4，6−ジメトキシ−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−3R
，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール
； 1R−｛4−［4−（4−エトキシ−6−メチル−［1，3，5］トリアジン−2−イル
］−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタ
ノール； 1R−｛4−［4−（4−イソプロポキシ−6−メチル−［1，3，5］トリアジン−2
−イル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝
−エタノール； 1R−｛4−［3R，5S−ジメチル−4−（4−フェニル−［1，3，5］トリアジン−
2−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−｛4−［4−（4−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−［1，3，5］トリアジ
ン−2−イル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−
イル｝−エタノール； 1R−｛4−［4−（4−イソプロポキシ−6−メトキシ−［1，3，5］トリアジン
−2−イル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イ
ル｝−エタノール； 1R−｛4−［4−（4−イソプロピル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−3R
，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール
； 1R−｛4−［4−（4−エチル−6−メトキシ−［1，3，5］トリアジン−2−イル
）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタ
ノール； 1R−｛4−［4−（4，6−ジメチル−ピリミジン−2−イル）−2R，6S−ジメチ
ル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−｛4−［4−（4−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリミジン−2−イル）
−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノ
ール； 1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（4−［1，2，4］トリアゾール−1−イル
−ピリミジン−2−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−
エタノール； 1R−｛4−［4−（2，6−ジメチル−ピリミジン−4−イル）−2R，6S−ジメチ
ル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−
2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノー
ル； 1R−｛4−［4−（2−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリミジン−4−イル）
−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノ
ール； 1R−（4−｛4−［2−（1S−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−
2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノー
ル； 1S−（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−
2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノー
ル； 1R−｛4−［4−（2−アセチル−ピリミジン−4−イル）−2R，6S−ジメチル−
ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノン； 1RS−（4−｛4−［2−（1RS−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］
−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノ
ール； （4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−3R，
5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノン； 1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−
4−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−（4−｛2R，6S−ジメチル−4−［2−（4−メチル−ピペラジン−1−イル
）−ピリミジン−4−イル］−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）
−エタノール； 1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（2−［1，2，4］トリアゾール−1−イル
−ピリミジン−4−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−
エタノール； 1R−（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−
2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノー
ル； 1R−（4−｛4−［2−（4−エチル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−4−
イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−
エタノール； 1R−（4−｛2R，6S−ジメチル−4−［2−（4−メチル−イミダゾール−1−イ
ル）−ピリミジン−4−イル］−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル
）−エタノール； 1R−（4−｛4−［2−（2，4−ジメチル−イミダゾール−1−イル）−ピリミジ
ン−4−イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−
イル）−エタノール； 1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（4−モルホリン−4−イル−［1，3，5］
トリアジン−2−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エ
タノール； 1R−｛4−［4−（4−メトキシ−6−メチル−［1，3，5］トリアジン−2−イル
）−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタ
ノール； 1R−｛4−［4−（4，6−ジメトキシ−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−2R
，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール
； 1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（4−フェニル−［1，3，5］トリアジン−
2−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−｛4−［4−（4−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリミジン−2−イル）
−3S−メチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−｛4−［4−（2−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イル）−3S−メチル
−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−｛4−［4−（2−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリミジン−4−イル）
−3S−メチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−［4−（3S−メチル−4−オキサゾロ［5，4−b］ピリジン−2−イル−ピペ
ラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］−エタノール； 1R−［4−（3S−メチル−4−オキサゾロ［4，5−b］ピリジン−2−イル−ピペ
ラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］−エタノール； 1R−［4−（3S−メチル−4−キノキサリン−2−イル−ピペラジン−1−イル）
−ピリミジン−2−イル］−エタノール； （4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，
5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノール； 1R−｛4−［4−（4，6−ジメチル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−3R，
5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−｛4−［3R，5S−ジメチル−4−（4−メチル−6−フェニル−［1，3，5］
トリアジン−2−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エ
タノール； 1R−｛4−［4−（4−シクロプロピル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−3
R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノー
ル； 1R−｛4−［4−（4−シクロプロピル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−2
R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノー
ル； 1R−｛4−［4−（4，6−ジメチル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−2R，
6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−｛4−［4−（4−ヒドロキシメチル−6−フェニル−［1，3，5］トリアジ
ン−2−イル）−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−
イル｝−エタノール； 1R−｛4−［4−（4−メトキシ−6−メトキシメチル−［1，3，5］トリアジン
−2−イル）−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イ
ル｝−エタノール； 1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（4−メチル−［1，3，5］トリアジン−2
−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1−｛4−［4−（2−アセチル−ピリミジン−4−イル）−2R*，6S*−ジメチル
−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノン； 1−（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2
R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノン
； 1R−｛4−［4−（4−メトキシメチル−6−フェニル−［1，3，5］トリアジン
−2−イル）−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イ
ル｝−エタノール；および 1S−（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−
2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノー
ル。
【０１９０】 式IAの化合物：
【０１９１】
【化６３】
【０１９２】 式中： R1は、C−（OR80）R4R5であり、ここでR80は独立して（C1−C4）アルキル、ベ
ンジル、（C1−C4）アルキルカルボニルまたはフェニルカルボニルであり、これ
らにおいてベンジルおよびフェニルは最高3個の（C1−C4）アルキル、（C1−C4
）アルコキシ、ハロまたはニトロで置換されていてもよく； R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチルまたはヒドロキシ−
（C1−C3）アルキルであり； R2は、水素、（C1−C4）アルキルまたは（C1−C4）アルコキシであり； R3は、次式の基であり：
【０１９３】
【化６４】
【０１９４】
【化６５】
【０１９５】 これらにおいて 式R3aの基は、環においてR6、R7およびR8で置換されており； 式R3bの基は、環においてR18、R19およびR20で置換されており； G、G1およびG2は別個であって、それぞれ水素であり、かつR6は、水素、（C1
−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシカルボニル、（C1−C4）アルコキシ−（
C1−C4）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキルまたはフェニル｛独立して
最高3個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）ア
ルコキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルキルまたは（C1−C4）アルコキ
シで置換されていてもよい｝であり、R6の定義中の（C1−C4）アルキルおよびR6 の定義中の（C1−C4）アルコキシは、独立して最高5個のフルオロで置換されて
いてもよく；かつR7およびR8は、それぞれ独立して、水素または（C1−C4）アル
キルであり；あるいは GとG1は一緒になって、（C1−C3）アルキレンであり、かつR6、R7、R8およびG 2 は水素であり；あるいは G1とG2は一緒になって、（C1−C3）アルキレンであり、かつR6、R7、R8および
Gは水素であり； qは0または1であり； Xは、共有結合、−（C＝NR10）−、オキシカルボニル、ビニレニルカルボニル
、オキシ（C1−C4）アルキレニルカルボニル、（C1−C4）アルキレニルカルボニ
ル、（C3−C4）アルケニルカルボニル、チオ（C1−C4）アルキレニルカルボニル
、ビニレニルスルホニル、スルフィニル−（C1−C4）アルキレニルカルボニル、
スルホニル−（C1−C4）アルキレニルカルボニルまたはカルボニル（C0−C4）ア
ルキレニルカルボニルであり；Xの定義においてオキシ（C1−C4）アルキレニル
カルボニル、（C1−C4）アルキレニルカルボニル、（C3−C4）アルケニルカルボ
ニルおよびチオ（C1−C4）アルキレニルカルボニルは、独立して最高2個の（C1
−C4）アルキル、ベンジルまたはArで置換されていてもよく；Xの定義において
ビニレニルスルホニルおよびビニレニルカルボニルは、独立して1または2個のビ
ニレニル炭素上で（C1−C4）アルキル、ベンジルまたはArにより置換されていて
もよく；Xの定義においてカルボニル（C0−C4）アルキレニルカルボニルは、最
高3個の（C1−C4）アルキル、ベンジルまたはArで置換されていてもよく； R10は、水素または（C1−C4）アルキルであり； R9は、（C3−C7）シクロアルキル、Ar1−（C0−C3）アルキレニルまたは（C1
−C6）アルキル（最高5個のフルオロで置換されていてもよい）であり；ただし
、q＝0であり、Xが共有結合、オキシカルボニルまたは（C1−C4）アルキレニル
カルボニルである場合、R9は（C1−C6）アルキルではなく； ArおよびAr1は、独立して、完全飽和、部分飽和または完全不飽和の5〜8員環
であって、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される最高4個の異種原子を
含んでいてもよく、あるいは2つの縮合した、独立して部分飽和、完全飽和また
は完全不飽和の5〜7員環からなる二環式環であって、独立して酸素、硫黄および
窒素から選択される最高4個の異種原子を独立して含んでいてもよく、あるいは3
つの縮合した、独立して部分飽和、完全飽和または完全不飽和の5〜7員環からな
る三環式環であって、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される最高4個の
異種原子を独立して含んでいてもよく、これらの部分飽和、完全飽和または完全
不飽和の単環式環、二環式環または三環式環は、炭素上に置換した1もしくは2個
のオキソ基または硫黄上に置換した1もしくは2個のオキソ基を含んでいてもよく
； ArおよびAr1は、独立して、炭素または窒素において、該部分が単環である場
合は1つの環上、該部分が二環である場合は1もしくは2つの環上、該部分が三環
である場合は1、2もしくは3つの環上で、独立してR11、R12、R13およびR14から
選択される、合計で最高4個の置換基により置換されていてもよく；R11、R12、R 13 およびR14は別個であって、それぞれ独立して下記のものであり：ハロ、ホル
ミル、（C1−C6）アルコキシカルボニル、（C1−C6）アルキレニルオキシカルボ
ニル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、C（OH）R15R16、ナフチル
、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、モルホリニル、（C0−C4 ）アルキルスルファモイル、N−（C0−C4）アルキルカルバモイル、N，N−ジ−
（C1−C4）アルキルカルバモイル、N−フェニルカルバモイル、N−（C1−C4）ア
ルキル−N−フェニルカルバモイル、N，N−ジフェニルカルバモイル、（C1−C4
）アルキルカルボニルアミド、（C3−C7）シクロアルキルカルボニルアミド、フ
ェニルカルボニルアミド、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、シアノ
、ベンゾイミダゾリル、アミノ、アニリノ、ピリミジル、オキサゾリル、イソオ
キサゾリル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロリ
ル、ピラゾリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオ
キサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルファニル、フラニル
、8−（C1−C4）アルキル−3，8−ジアザ［3．2．1］ビシクロオクチル、3，5−
ジオキソ−1，2，4−トリアジニル、フェノキシ、チオフェノキシ、（C1−C4）
アルキルスルファニル、（C1−C4）アルキルスルホニル、（C3−C7）シクロアル
キル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最
高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシ；R11、R12、R13 およびR14の定義においてナフチル、フェニル、ピリジル、ピペリジニル、ベン
ゾイミダゾリル、ピリミジル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、テトラ
ヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニ
ル、ピリジルオキシ、ピリジルスルファニル、フラニル、チオフェノキシ、アニ
リノおよびフェノキシは、独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）
アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで
置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで置換され
ていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高3個の置換基で置換され
ていてもよく；R11、R12、R13およびR14の定義においてイミダゾリル、オキサゾ
リル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびピラゾリルは、独立してヒドロキシ
、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）
アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよ
び最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択さ
れる最高2個の置換基で置換されていてもよく；R11、R12、R13およびR14の定義
においてモルホリニルは、独立して（C1−C4）アルキルから選択される最高2個
の置換基で置換されていてもよく；R11、R12、R13およびR14の定義においてピロ
リジニルは、独立してヒドロキシ、ヒドロキシ−（C1−C3）アルキル、（C1−C4 ）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよ
い（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C 4 ）アルコキシから選択される最高2個の置換基で置換されていてもよく；R11、R 12 、R13およびR14の定義においてピペラジニルは、独立して（C1−C4）アルコキ
シ−（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C3）アルキル、フェニル、ピリジ
ル、（C0−C4）アルキルスルファモイル、最高5個のフルオロで置換されていて
もよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C 1 −C4）アルコキシから選択される最高3個の置換基で置換されていてもよく；R1 1 、R12、R13およびR14の定義においてトリアゾリルは、ヒドロキシ、ハロ、ヒド
ロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最
高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフ
ルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく；
R11、R12、R13およびR14の定義においてテトラゾリルは、ヒドロキシ−（C2−C3 ）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキ
ルで置換されていてもよく；R11、R12、R13およびR14の定義においてピペラジン
上に置換していてもよいフェニルおよびピリジルは、独立して最高3個のヒドロ
キシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−
C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキル
および最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換
されていてもよく；あるいは R11とR12は隣接炭素原子上で一緒になって−CH2OC（CH3）2OCH2−または−O−
（CH2）p−O−であり、かつR13およびR14は別個であってそれぞれ独立して水素
または（C1−C4）アルキルであり； pは1、2または3であり； R15およびR16は別個であってそれぞれ独立して水素、最高5個のフルオロで置
換されていてもよい（C1−C4）アルキルであり；あるいはR15およびR16は別個で
あって、R15は水素であり、かつR16は（C3−C6）シクロアルキル、ヒドロキシ−
（C1−C3）アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、
チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾオキ
サゾリルであり；あるいはR15とR16は一緒になって（C3−C6）アルキレンであり
； G3、G4およびG5は別個であって、それぞれ水素であり；rは0であり；R18は、
水素、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシカルボニル、（C1−C4）アル
コキシ−（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキルまたはフェニル
｛独立して最高3個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C 1 −C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルキルまたは（C1−C4
）アルコキシで置換されていてもよい｝であり、R6の定義中の（C1−C4）アルキ
ルおよびR6の定義中の（C1−C4）アルコキシは、独立して最高5個のフルオロで
置換されていてもよく；かつR19およびR20は、それぞれ独立して（C1−C4）アル
キルであり；あるいは G3、G4およびG5は別個であって、それぞれ水素であり；rは1であり；R18は、
水素、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシカルボニル、（C1−C4）アル
コキシ−（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキルまたはフェニル
｛独立して最高3個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C 1 −C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルキルまたは（C1−C4
）アルコキシで置換されていてもよい｝であり、R6の定義中の（C1−C4）アルキ
ルおよびR6の定義中の（C1−C4）アルコキシは、独立して最高5個のフルオロで
置換されていてもよく；かつR19およびR20は、それぞれ独立して水素または（C1 −C4）アルキルであり；あるいは G3とG4は一緒になって、（C1−C3）アルキレンであり；rは0または1であり；
かつR18、R19、R20およびG5は水素であり；あるいは G4とG5は一緒になって、（C1−C3）アルキレンであり；rは0または1であり；
かつR18、R19、R20およびG3は水素であり； R17は、SO2NR21R22、CONR21R22、（C1−C6）アルコキシカルボニル、（C1−C6 ）アルキルカルボニル、Ar2−カルボニル、（C1−C6）アルキルスルホニル、（C 1 −C6）アルキルスルフィニル、Ar2−スルホニル、Ar2−スルフィニルおよび（C 1 −C6）アルキルであり； R21およびR22は別個であって、それぞれ独立して水素、（C1−C6）アルキル、
（C3−C7）シクロアルキルおよびAr2−（C0−C4）アルキレニルから選択され；
あるいは R21とR22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、
ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、アザ
ビシクロ［3．2．2］ノナニル、アザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、6，7−ジヒ
ドロ−5H−ジベンゾ［c，e］アゼピニル、1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノ
リルまたは5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4，3−d］ピリミジルを形成し；R 21 およびR22の定義においてアゼチジニルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ヒ
ドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、
最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個の
フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される1個の置
換基で置換されていてもよく；R21およびR22の定義においてピロリジニル、ピペ
リジニル、アゼピニルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（C1−C4 ）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロ
で置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで置換さ
れていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高2個の置換基で置換さ
れていてもよく；R21およびR22の定義においてモルホリニルは、独立してヒドロ
キシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高
5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフル
オロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高2個の置
換基で置換されていてもよく；R21およびR22の定義においてピペラジニルは、独
立してフェニル、ピリジル、ピリミジル、（C1−C4）アルコキシカルボニルおよ
び最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルから選択され
る最高3個の置換基で置換されていてもよく；R21およびR22の定義において1，2
，3，4−テトラヒドロ−イソキノリルおよび5，6，7，8−テトラヒドロピリド［
4，3−d］ピリミジルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（C 1 −C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフル
オロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで置
換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高3個の置換基で置
換されていてもよく；R21およびR22の定義において6，7−ジヒドロ−5H−ジベン
ゾ［c，e］アゼピニルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（
C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフ
ルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで
置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高4個の置換基で
置換されていてもよく；R21およびR22の定義においてピペラジン上に置換してい
てもよいピリミジル、ピリジルおよびフェニルは、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロ
キシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高
5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフル
オロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高3個の置
換基で置換されていてもよく； Ar2は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに定義され； Ar2は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに置換されていて
もよく； R23は、CONR25R26またはSO2R25R26であり；ここでR25は水素、（C1−C6）アル
キルまたはAr3−（C0−C4）アルキレニルであり；R26はAr3−（C0−C4）アルキ
レニルであり；ただしAr3がフェニル、ナフチルまたはビフェニルである場合、R 23 はCONR25R26（R25は水素またはAr3であり、R26はAr3である）ではあり得ず； R24は、水素、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシカルボニル、（C1
−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキルまた
はフェニル｛独立して最高3個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）ア
ルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルキルまた
は（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよい｝であり、R6の定義中の（C1−
C4）アルキルおよびR6の定義中の（C1−C4）アルコキシは、独立して最高5個の
フルオロで置換されていてもよく； Ar3は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに定義され； Ar3は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに置換されていて
もよく； R27は、水素または（C1−C4）アルキルであり； R28およびR29は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−
（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個の
フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置
換されていてもよい（C1−C4）アルコキシ、フェニル、ピリジル、ピリミジル、
チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、チオフェノキシ
、SO2NR30R31、CONR30R31またはNR30R31であり；R28およびR29の定義においてチ
エニル、ピリミジル、フラニル、チアゾリルおよびオキサゾリルは、最高2個の
ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−
（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）ア
ルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシ
で置換されていてもよく；R28およびR29の定義においてフェニル、ピリジル、フ
ェノキシおよびチオフェノキシは、最高3個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−
（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個の
フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロ
で置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく； R30およびR31は、それぞれ独立して、水素、（C1−C4）アルキル、（C3−C7）
シクロアルキルまたはフェニルであり、該フェニルは、最高3個のヒドロキシ、
ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）ア
ルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは
最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されて
いてもよく；あるいは R30とR31は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、インドリニル、
ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し；R30
およびR31の定義においてピロリジニルおよびピペリジニルは、最高2個のヒドロ
キシ、アミノ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1 −C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキ
ルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置
換されていてもよく；R30およびR31の定義においてインドリニルおよびピペラジ
ニルは、最高3個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C 1 −C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシカルボニル、
最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個の
フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく
；R30およびR31の定義においてモルホリニルは、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキ
ル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換さ
れていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで置換されていて
もよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高2個の置換基で置換されていて
もよく； AはNであって水素または（C1−C4）アルキルで置換されていてもよく、かつB
はカルボニルであり；あるいは Aはカルボニルであり、かつBはNであって水素または（C1−C4）アルキルで置
換されていてもよく； R32は、水素または（C1−C4）アルキルであり； R33は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、オキサゾリル、ベン
ジル、キノリル、イソキノリル、フタリジニル、キノキサリル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルであり；R33の
定義においてフェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、オキサゾリル、ベ
ンジル、キノリル、イソキノリル、フタリジニル、キノキサリル、ベンゾチアゾ
リル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルは、最高3個
のフェニル、フェノキシ、NR34R35、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（C1−C4
）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロ
で置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換さ
れていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく； R34およびR35は、それぞれ独立して、水素、（C1−C4）アルキル、フェニルま
たはフェニルスルホニルであり；R34およびR35の定義においてフェニルおよびフ
ェニルスルホニルは、最高3個のハロ、ヒドロキシ、最高5個のフルオロで置換さ
れていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていて
もよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく； Dは、CO、CHOHまたはCH2であり； Eは、O、NHまたはSであり； R36およびR37は別個であって、それぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロ
キシ、アミノ、（C1−C6）アルキルアミノ、ジ−（C1−C6）アルキルアミノ、ピ
ロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキ
ル、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、Ar4、最高5個のフルオロで置換されてい
てもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい
（C1−C4）アルコキシであり； R38、R39およびR40は、それぞれ独立して、水素または（C1−C6）アルキルで
あり； Ar4は、フェニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル
またはピリダジニルであり；Ar4は、最高3個のヒドロキシ、（C1−C4）アルコキ
シ−（C1−C4）アルキル、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個の
フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロ
で置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく；あるい
は R36とR37は隣接炭素原子上で一緒になって−O−（CH2）t−O−であり tは1、2または3であり； Yは、（C2−C6）アルキレンであり； R44、R45およびR46は、それぞれ独立して、水素または（C1−C4）アルキルで
あり； mおよびnは、それぞれ独立して1、2または3であり、ただしmとnの和は2、3ま
たは4であり； kは0、1、2、3または4であり； Y1は、共有結合、カルボニル、スルホニルまたはオキシカルボニルであり； R43は、（C3−C7）シクロアルキル、Ar5−（C0−C4）アルキレニル、NR47R48
または（C1−C6）アルキル（1〜5個のフルオロで置換されていてもよい）であり
；ただしY1が共有結合またはオキシカルボニルである場合、R43はNR47R48ではな
く； R47およびR48は別個であって、それぞれ独立して、水素、Ar5、（C1−C6）ア
ルキルおよびAr5−（C0−C4）アルキレニルから選択され；あるいは R47とR48は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、
ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、アザ
ビシクロ［3．2．2］ノナニル、アザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、1，2，3，4
−テトラヒドロイソキノリル、6，7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［c，e］アゼピニ
ルまたは5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4，3−d］ピリミジルを形成し；R47 およびR48の定義においてアゼチジニルは、1個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキ
シ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5
個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフル
オロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく；R4 7 およびR48の定義においてピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼピニルは、最
高2個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）ア
ルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C 1 −C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）ア
ルコキシで置換されていてもよく；R47およびR48の定義においてモルホリニルは
、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキ
ル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5
個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高
2個の置換基で置換されていてもよく；R47およびR48の定義においてピペラジニ
ル、1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリルおよび5，6，7，8−テトラヒドロ
［4，3−d］ピリミジルは、最高3個のヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−
（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個の
フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロ
で置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく；R47お
よびR48の定義において6，7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［c，e］アゼピニルは、
最高4個のヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1
−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていて
もよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C 1 −C4）アルコキシで置換されていてもよく； Ar5は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに定義され； Ar5は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに置換されていて
もよく； R42およびR42aは、独立して、水素、（C3−C7）シクロアルキル、Ar6−（C0−
C3）アルキレニル、Ar6−（C2−C4）アルケニル、Ar6−カルボニルまたは（C1−
C6）アルキル（最高5個のフルオロで置換されていてもよい）であり； Ar6は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに定義され； Ar6は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに置換されていて
もよく； R41およびR41aは、それぞれ独立して、水素または（C1−C4）アルキルである
。
【０１９６】 下記のものから選択される、式1Aの化合物： 酪酸1R−（4−｛4−［2−（1R−ブチリルオキシ−エチル）−ピリミジン−4−
イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−
エチル； 酪酸1R−（4−｛4−［2−（1S−ブチリルオキシ−エチル）−ピリミジン−4−
イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−
エチル； 酪酸1S−（4−｛4−［2−（1R−ブチリルオキシ−エチル）−ピリミジン−4−
イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−
エチル； 酢酸（E）−1R−｛4−［2−（2−メチル−32−フェニル−アクリロイル）−ピ
ペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エチル； 酢酸（R）−1−［4−（4−キノキサリン−2−イル−ピペラジン−1−イル）−
ピリミジン−2−イル］−エチル； 酪酸1R−（4−｛4−［2−（1RS−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イ
ル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エ
チル； 酪酸1RS−（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イ
ル］−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エ
チル； 酪酸1R−［4−（3S−メチル−4−オキサゾロ［5，4−b］ピリジン−2−イル−
ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］−エチル； 酪酸1R−｛4−［3R，5S−ジメチル−4−（4−メチル−6−フェニル−［1，3，
5］トリアジン−2−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−
エチル； 酪酸1R−｛4−［4−（4−シクロプロピル−［1，3，5］トリアジン−2−イル
）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エチ
ル； 酪酸1R−｛4−［4−（4−シクロプロピル−［1，3，5］トリアジン−2−イル
）−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エチ
ル； 酪酸1R−｛4−［4−（4，6−ジメチル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−
2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エチル； 酪酸1R−｛4−［4−（4−ヒドロキシメチル−6−フェニル−［1，3，5］トリ
アジン−2−イル）−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−
2−イル｝−エチル； 酪酸1R−｛4−［4−（4−メトキシ−6−メトキシメチル−［1，3，5］トリア
ジン−2−イル）−R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−
イル｝−エチル；および 酪酸1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（4−メチル−［1，3，5］トリアジン
−2−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エチル。
【０１９７】 本発明はまた、式IBの相互（mutual）プロドラッグに関する：
【０１９８】
【化６６】
【０１９９】 式中： R1は、C−（OR81）R4R5であり、ここでR81はカルボン酸アルドースレダクター
ゼ阻害薬のアシル残基であり； R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチルまたはヒドロキシ−
（C1−C3）アルキルであり； R2は、水素、（C1−C4）アルキルまたは（C1−C4）アルコキシであり； R3は、次式の基であり：
【０２００】
【化６７】
【０２０１】
【化６８】
【０２０２】 これらにおいて 式R3aの基は、環においてR6、R7およびR8で置換されており； 式R3bの基は、環においてR18、R19およびR20で置換されており； G、G1およびG2は別個であって、それぞれ水素であり、かつR6は、水素、（C1
−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシカルボニル、（C1−C4）アルコキシ−（
C1−C4）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキルまたはフェニル｛独立して
最高3個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）ア
ルコキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルキルまたは（C1−C4）アルコキ
シで置換されていてもよい｝であり、R6の定義中の（C1−C4）アルキルおよびR6 の定義中の（C1−C4）アルコキシは、独立して最高5個のフルオロで置換されて
いてもよく；かつR7およびR8は、それぞれ独立して、水素または（C1−C4）アル
キルであり；あるいは GとG1は一緒になって、（C1−C3）アルキレンであり、かつR6、R7、R8およびG 2 は水素であり；あるいは G1とG2は一緒になって、（C1−C3）アルキレンであり、かつR6、R7、R8および
Gは水素であり； qは0または1であり； Xは、共有結合、−（C＝NR10）−、オキシカルボニル、ビニレニルカルボニル
、オキシ（C1−C4）アルキレニルカルボニル、（C1−C4）アルキレニルカルボニ
ル、（C3−C4）アルケニルカルボニル、チオ（C1−C4）アルキレニルカルボニル
、ビニレニルスルホニル、スルフィニル−（C1−C4）アルキレニルカルボニル、
スルホニル−（C1−C4）アルキレニルカルボニルまたはカルボニル（C0−C4）ア
ルキレニルカルボニルであり；Xの定義においてオキシ（C1−C4）アルキレニル
カルボニル、（C1−C4）アルキレニルカルボニル、（C3−C4）アルケニルカルボ
ニルおよびチオ（C1−C4）アルキレニルカルボニルは、独立して最高2個の（C1
−C4）アルキル、ベンジルまたはArで置換されていてもよく；Xの定義において
ビニレニルスルホニルおよびビニレニルカルボニルは、独立して1または2個のビ
ニレニル炭素上で（C1−C4）アルキル、ベンジルまたはArにより置換されていて
もよく；Xの定義においてカルボニル（C0−C4）アルキレニルカルボニルは、最
高3個の（C1−C4）アルキル、ベンジルまたはArで置換されていてもよく； R10は、水素または（C1−C4）アルキルであり； R9は、（C3−C7）シクロアルキル、Ar1−（C0−C3）アルキレニルまたは（C1
−C6）アルキル（最高5個のフルオロで置換されていてもよい）であり；ただし
、q＝0であり、Xが共有結合、オキシカルボニルまたは（C1−C4）アルキレニル
カルボニルである場合、R9は（C1−C6）アルキルではなく； ArおよびAr1は、独立して、完全飽和、部分飽和または完全不飽和の5〜8員環
であって、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される最高4個の異種原子を
含んでいてもよく、あるいは2つの縮合した、独立して部分飽和、完全飽和また
は完全不飽和の5〜7員環からなる二環式環であって、独立して酸素、硫黄および
窒素から選択される最高4個の異種原子を独立して含んでいてもよく、あるいは3
つの縮合した、独立して部分飽和、完全飽和または完全不飽和の5〜7員環からな
る三環式環であって、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される最高4個の
異種原子を独立して含んでいてもよく、これらの部分飽和、完全飽和または完全
不飽和の単環式環、二環式環または三環式環は、炭素上に置換した1もしくは2個
のオキソ基または硫黄上に置換した1もしくは2個のオキソ基を含んでいてもよく
； ArおよびAr1は、独立して、炭素または窒素において、該部分が単環である場
合は1つの環上、該部分が二環である場合は1もしくは2つの環上、該部分が三環
である場合は1、2もしくは3つの環上で、独立してR11、R12、R13およびR14から
選択される、合計で最高4個の置換基により置換されていてもよく；R11、R12、R 13 およびR14は別個であって、それぞれ独立して下記のものであり：ハロ、ホル
ミル、（C1−C6）アルコキシカルボニル、（C1−C6）アルキレニルオキシカルボ
ニル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、C（OH）R15R16、ナフチル
、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、モルホリニル、（C0−C4 ）アルキルスルファモイル、N−（C0−C4）アルキルカルバモイル、N，N−ジ−
（C1−C4）アルキルカルバモイル、N−フェニルカルバモイル、N−（C1−C4）ア
ルキル−N−フェニルカルバモイル、N，N−ジフェニルカルバモイル、（C1−C4
）アルキルカルボニルアミド、（C3−C7）シクロアルキルカルボニルアミド、フ
ェニルカルボニルアミド、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、シアノ
、ベンゾイミダゾリル、アミノ、アニリノ、ピリミジル、オキサゾリル、イソオ
キサゾリル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロリ
ル、ピラゾリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオ
キサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルファニル、フラニル
、8−（C1−C4）アルキル−3，8−ジアザ［3．2．1］ビシクロオクチル、3，5−
ジオキソ−1，2，4−トリアジニル、フェノキシ、チオフェノキシ、（C1−C4）
アルキルスルファニル、（C1−C4）アルキルスルホニル、（C3−C7）シクロアル
キル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最
高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシ；R11、R12、R13 およびR14の定義においてナフチル、フェニル、ピリジル、ピペリジニル、ベン
ゾイミダゾリル、ピリミジル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、テトラ
ヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニ
ル、ピリジルオキシ、ピリジルスルファニル、フラニル、チオフェノキシ、アニ
リノおよびフェノキシは、独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）
アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで
置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで置換され
ていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高3個の置換基で置換され
ていてもよく；R11、R12、R13およびR14の定義においてイミダゾリル、オキサゾ
リル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびピラゾリルは、独立してヒドロキシ
、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）
アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよ
び最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択さ
れる最高2個の置換基で置換されていてもよく；R11、R12、R13およびR14の定義
においてモルホリニルは、独立して（C1−C4）アルキルから選択される最高2個
の置換基で置換されていてもよく；R11、R12、R13およびR14の定義においてピロ
リジニルは、独立してヒドロキシ、ヒドロキシ−（C1−C3）アルキル、（C1−C4 ）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよ
い（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C 4 ）アルコキシから選択される最高2個の置換基で置換されていてもよく；R11、R 12 、R13およびR14の定義においてピペラジニルは、独立して（C1−C4）アルコキ
シ−（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C3）アルキル、フェニル、ピリジ
ル、（C0−C4）アルキルスルファモイル、最高5個のフルオロで置換されていて
もよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C 1 −C4）アルコキシから選択される最高3個の置換基で置換されていてもよく；R1 1 、R12、R13およびR14の定義においてトリアゾリルは、ヒドロキシ、ハロ、ヒド
ロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最
高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフ
ルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく；
R11、R12、R13およびR14の定義においてテトラゾリルは、ヒドロキシ−（C2−C3 ）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキ
ルで置換されていてもよく；R11、R12、R13およびR14の定義においてピペラジン
上に置換していてもよいフェニルおよびピリジルは、独立して最高3個のヒドロ
キシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−
C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキル
および最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換
されていてもよく；あるいは R11とR12は隣接炭素原子上で一緒になって−CH2OC（CH3）2OCH2−または−O−
（CH2）p−O−であり、かつR13およびR14は別個であってそれぞれ独立して水素
または（C1−C4）アルキルであり； pは1、2または3であり； R15およびR16は別個であってそれぞれ独立して水素、最高5個のフルオロで置
換されていてもよい（C1−C4）アルキルであり；あるいはR15およびR16は別個で
あって、R15は水素であり、かつR16は（C3−C6）シクロアルキル、ヒドロキシ−
（C1−C3）アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、
チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾオキ
サゾリルであり；あるいはR15とR16は一緒になって（C3−C6）アルキレンであり
； G3、G4およびG5は別個であって、それぞれ水素であり；rは0であり；R18は、
水素、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシカルボニル、（C1−C4）アル
コキシ−（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキルまたはフェニル
｛独立して最高3個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C 1 −C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルキルまたは（C1−C4
）アルコキシで置換されていてもよい｝であり、R6の定義中の（C1−C4）アルキ
ルおよびR6の定義中の（C1−C4）アルコキシは、独立して最高5個のフルオロで
置換されていてもよく；かつR19およびR20は、それぞれ独立して（C1−C4）アル
キルであり；あるいは G3、G4およびG5は別個であって、それぞれ水素であり；rは1であり；R18は、
水素、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシカルボニル、（C1−C4）アル
コキシ−（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキルまたはフェニル
｛独立して最高3個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C 1 −C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルキルまたは（C1−C4
）アルコキシで置換されていてもよい｝であり、R6の定義中の（C1−C4）アルキ
ルおよびR6の定義中の（C1−C4）アルコキシは、独立して最高5個のフルオロで
置換されていてもよく；かつR19およびR20は、それぞれ独立して水素または（C1 −C4）アルキルであり；あるいは G3とG4は一緒になって、（C1−C3）アルキレンであり；rは0または1であり；
かつR18、R19、R20およびG5は水素であり；あるいは G4とG5は一緒になって、（C1−C3）アルキレンであり；rは0または1であり；
かつR18、R19、R20およびG3は水素であり； R17は、SO2NR21R22、CONR21R22、（C1−C6）アルコキシカルボニル、（C1−C6 ）アルキルカルボニル、Ar2−カルボニル、（C1−C6）アルキルスルホニル、（C 1 −C6）アルキルスルフィニル、Ar2−スルホニル、Ar2−スルフィニルおよび（C 1 −C6）アルキルであり； R21およびR22は別個であって、それぞれ独立して水素、（C1−C6）アルキル、
（C3−C7）シクロアルキルおよびAr2−（C0−C4）アルキレニルから選択され；
あるいは R21とR22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、
ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、アザ
ビシクロ［3．2．2］ノナニル、アザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、6，7−ジヒ
ドロ−5H−ジベンゾ［c，e］アゼピニル、1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノ
リルまたは5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4，3−d］ピリミジルを形成し；R 21 およびR22の定義においてアゼチジニルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ヒ
ドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、
最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個の
フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される1個の置
換基で置換されていてもよく；R21およびR22の定義においてピロリジニル、ピペ
リジニル、アゼピニルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（C1−C4 ）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロ
で置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで置換さ
れていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高2個の置換基で置換さ
れていてもよく；R21およびR22の定義においてモルホリニルは、独立してヒドロ
キシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高
5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフル
オロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高2個の置
換基で置換されていてもよく；R21およびR22の定義においてピペラジニルは、独
立してフェニル、ピリジル、ピリミジル、（C1−C4）アルコキシカルボニルおよ
び最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルから選択され
る最高3個の置換基で置換されていてもよく；R21およびR22の定義において1，2
，3，4−テトラヒドロ−イソキノリルおよび5，6，7，8−テトラヒドロピリド［
4，3−d］ピリミジルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（C 1 −C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフル
オロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで置
換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高3個の置換基で置
換されていてもよく；R21およびR22の定義において6，7−ジヒドロ−5H−ジベン
ゾ［c，e］アゼピニルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（
C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフ
ルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで
置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高4個の置換基で
置換されていてもよく；R21およびR22の定義においてピペラジン上に置換してい
てもよいピリミジル、ピリジルおよびフェニルは、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロ
キシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高
5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフル
オロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高3個の置
換基で置換されていてもよく； Ar2は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに定義され； Ar2は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに置換されていて
もよく； R23は、CONR25R26またはSO2R25R26であり；ここでR25は水素、（C1−C6）アル
キルまたはAr3−（C0−C4）アルキレニルであり；R26はAr3−（C0−C4）アルキ
レニルであり；ただしAr3がフェニル、ナフチルまたはビフェニルである場合、R 23 はCONR25R26（R25は水素またはAr3であり、R26はAr3である）ではあり得ず； R24は、水素、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシカルボニル、（C1
−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキルまた
はフェニル｛独立して最高3個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）ア
ルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルキルまた
は（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよい｝であり、R6の定義中の（C1−
C4）アルキルおよびR6の定義中の（C1−C4）アルコキシは、独立して最高5個の
フルオロで置換されていてもよく； Ar3は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに定義され； Ar3は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに置換されていて
もよく； R27は、水素または（C1−C4）アルキルであり； R28およびR29は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−
（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個の
フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置
換されていてもよい（C1−C4）アルコキシ、フェニル、ピリジル、ピリミジル、
チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、チオフェノキシ
、SO2NR30R31、CONR30R31またはNR30R31であり；R28およびR29の定義においてチ
エニル、ピリミジル、フラニル、チアゾリルおよびオキサゾリルは、最高2個の
ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−
（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）ア
ルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシ
で置換されていてもよく；R28およびR29の定義においてフェニル、ピリジル、フ
ェノキシおよびチオフェノキシは、最高3個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−
（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個の
フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロ
で置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく； R30およびR31は、それぞれ独立して、水素、（C1−C4）アルキル、（C3−C7）
シクロアルキルまたはフェニルであり、該フェニルは、最高3個のヒドロキシ、
ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）ア
ルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは
最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されて
いてもよく；あるいは R30とR31は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、インドリニル、
ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し；R30
およびR31の定義においてピロリジニルおよびピペリジニルは、最高2個のヒドロ
キシ、アミノ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1 −C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキ
ルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置
換されていてもよく；R30およびR31の定義においてインドリニルおよびピペラジ
ニルは、最高3個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C 1 −C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシカルボニル、
最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個の
フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく
；R30およびR31の定義においてモルホリニルは、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキ
ル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換さ
れていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで置換されていて
もよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高2個の置換基で置換されていて
もよく； AはNであって水素または（C1−C4）アルキルで置換されていてもよく、かつB
はカルボニルであり；あるいは Aはカルボニルであり、かつBはNであって水素または（C1−C4）アルキルで置
換されていてもよく； R32は、水素または（C1−C4）アルキルであり； R33は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、オキサゾリル、ベン
ジル、キノリル、イソキノリル、フタリジニル、キノキサリル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルであり；R33の
定義においてフェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、オキサゾリル、ベ
ンジル、キノリル、イソキノリル、フタリジニル、キノキサリル、ベンゾチアゾ
リル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルは、最高3個
のフェニル、フェノキシ、NR34R35、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（C1−C4
）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロ
で置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換さ
れていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく； R34およびR35は、それぞれ独立して、水素、（C1−C4）アルキル、フェニルま
たはフェニルスルホニルであり；R34およびR35の定義においてフェニルおよびフ
ェニルスルホニルは、最高3個のハロ、ヒドロキシ、最高5個のフルオロで置換さ
れていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていて
もよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく； Dは、CO、CHOHまたはCH2であり； Eは、O、NHまたはSであり； R36およびR37は別個であって、それぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロ
キシ、アミノ、（C1−C6）アルキルアミノ、ジ−（C1−C6）アルキルアミノ、ピ
ロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキ
ル、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、Ar4、最高5個のフルオロで置換されてい
てもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい
（C1−C4）アルコキシであり； R38、R39およびR40は、それぞれ独立して、水素または（C1−C6）アルキルで
あり； Ar4は、フェニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル
またはピリダジニルであり；Ar4は、最高3個のヒドロキシ、（C1−C4）アルコキ
シ−（C1−C4）アルキル、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個の
フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロ
で置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく；あるい
は R36とR37は隣接炭素原子上で一緒になって−O−（CH2）t−O−であり tは1、2または3であり； Yは、（C2−C6）アルキレンであり； R44、R45およびR46は、それぞれ独立して、水素または（C1−C4）アルキルで
あり； mおよびnは、それぞれ独立して1、2または3であり、ただしmとnの和は2、3ま
たは4であり； kは0、1、2、3または4であり； Y1は、共有結合、カルボニル、スルホニルまたはオキシカルボニルであり； R43は、（C3−C7）シクロアルキル、Ar5−（C0−C4）アルキレニル、NR47R48
または（C1−C6）アルキル（1〜5個のフルオロで置換されていてもよい）であり
；ただしY1が共有結合またはオキシカルボニルである場合、R43はNR47R48ではな
く； R47およびR48は別個であって、それぞれ独立して、水素、Ar5、（C1−C6）ア
ルキルおよびAr5−（C0−C4）アルキレニルから選択され；あるいは R47とR48は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、
ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、アザ
ビシクロ［3．2．2］ノナニル、アザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、1，2，3，4
−テトラヒドロイソキノリル、6，7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［c，e］アゼピニ
ルまたは5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4，3−d］ピリミジルを形成し；R47 およびR48の定義においてアゼチジニルは、1個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキ
シ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5
個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフル
オロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく；R4 7 およびR48の定義においてピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼピニルは、最
高2個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）ア
ルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C 1 −C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）ア
ルコキシで置換されていてもよく；R47およびR48の定義においてモルホリニルは
、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキ
ル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5
個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高
2個の置換基で置換されていてもよく；R47およびR48の定義においてピペラジニ
ル、1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリルおよび5，6，7，8−テトラヒドロ
［4，3−d］ピリミジルは、最高3個のヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−
（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個の
フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロ
で置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく；R47お
よびR48の定義において6，7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［c，e］アゼピニルは、
最高4個のヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1
−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていて
もよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C 1 −C4）アルコキシで置換されていてもよく； Ar5は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに定義され； Ar5は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに置換されていて
もよく； R42およびR42aは、独立して、水素、（C3−C7）シクロアルキル、Ar6−（C0−
C3）アルキレニル、Ar6−（C2−C4）アルケニル、Ar6−カルボニルまたは（C1−
C6）アルキル（最高5個のフルオロで置換されていてもよい）であり； Ar6は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに定義され； Ar6は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに置換されていて
もよく； R41およびR41aは、それぞれ独立して、水素または（C1−C4）アルキルである
。
【０２０３】 式IBの化合物内の好ましい化合物群は、R81がポナルレスタット（ponalrestat
）、トルレスタット（tolrestat）、ゼナラスタット（zenarastat）、ゾポルレ
スタット（zopolrestat）、エパルレスタット（epalrestat）、ZD5522またはソ
ルビニ（sorbini）のアシル基である化合物である。
【０２０４】 特に好ましい本発明の相互プロドラッグは下記のものから選択される： （E）−［4−オキソ−3−（5−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−
イルメチル）−3，4−ジヒドロ−フタラジン−1−イル］−酢酸1R−［4−（4−
キノキサリン−2−イル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］−エ
チルエステル；および （E）−［4−オキソ−3−（5−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−
イルメチル）−3，4−ジヒドロ−フタラジン−1−イル］−酢酸1R−｛4−［4−
（3−チオフェン−2−イル−アクリロイル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミ
ジン−2−イル｝−エチルエステル。
【０２０５】 本発明はまた、式Zの中間化合物に関する：
【０２０６】
【化６９】
【０２０７】 本発明はさらに、式ZZの中間化合物（グループAAと表示）に関する：
【０２０８】
【化７０】
【０２０９】 式中、R100は（C1−C8）アルキル、ベンジルまたはフェニルであり、これらに
おいてベンジルおよびフェニルは最高3個のハロまたは（C1−C4）アルキルで置
換されていてもよい。
【０２１０】 グループAA内の好ましい化合物群（グループABと表示）は、R100が（C1−C4）
アルキルである化合物である。 グループAB内のより好ましい化合物は、R100がn−ブチルまたはエチルである
化合物である。
【０２１１】 本発明はさらに、式ZZZの化合物に関する：
【０２１２】
【化７１】
【０２１３】 式中： R100は（C1−C8）アルキル、ベンジルまたはフェニルであり、これらにおいて
ベンジルおよびフェニルは最高3個のハロまたは（C1−C4）アルキルで置換され
ていてもよく； R101は水素または適切なアミン保護基である。
【０２１４】 式ZZZの好ましい化合物群（グループACと表示）は、R100が（C1−C4）アルキ
ルであり、R101がベンジルまたはt−ブチルオキシカルボニルである化合物であ
る。
【０２１５】 グループAC内の好ましい化合物は、R100がn−ブチルまたはエチルであり、R10 1 がベンジルである化合物である。 グループAC内の他の好ましい化合物は、R100がn−ブチルまたはエチルであり
、R101がt−ブチルオキシカルボニルである化合物である。
【０２１６】 本発明はまた、式Zの化合物：
【０２１７】
【化７２】
【０２１８】 の製造方法であって、 a）R−（＋）−2−ヒドロキシ−プロピオンアミドとテトラフルオロホウ酸ト
リエチルオキソニウムを、反応不活性溶媒中、0℃ないし周囲温度で10分間ない
し24時間反応させて、対応するイミデートを形成し； b）対応する該イミデートと無水アンモニアを、反応不活性溶媒中、0℃ないし
周囲温度で2〜24時間反応させて、R−（＋）−2−ヒドロキシ−プロピオンアミ
ジン塩酸塩を形成し；そして c）該R−（＋）−2−ヒドロキシ−プロピオンアミジン塩酸塩と3−ヒドロキシ
−アクリル酸エチルナトリウム塩および適切な塩基を、反応不活性溶媒中で反応
させて、対応する式Zの化合物を形成する ことを含む方法に関する。
【０２１９】 本発明はまた、式Iの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプ
ロドラッグの医薬的に許容できる塩、およびグリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬
（GPI）、GPIのプロドラッグ、またはGPIもしくはプロドラッグの医薬的に許容
できる塩を含む、医薬組成物（組成物AAと表示）に関する。
【０２２０】 本発明はまた、下記のものを含むキットに関する： a．第1単位剤形の、式Iの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしく
はプロドラッグの医薬的に許容できる塩； b．第2単位剤形の、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬（GPI）、GPIのプロド
ラッグ、またはGPIもしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩；および c．容器。
【０２２１】 本発明はまた、哺乳動物において糖尿病合併症を治療または予防する方法であ
って、該哺乳動物に組成物AAを投与することを含む方法に関する。 本発明はまた、哺乳動物において高血糖症を治療する方法であって、該哺乳動
物に組成物AAを投与することを含む方法に関する。
【０２２２】 本発明はまた、哺乳動物において虚血を治療する方法であって、該哺乳動物に
組成物AAを投与することを含む方法に関する。 本発明はまた、哺乳動物において糖尿病を治療する方法であって、該哺乳動物
に組成物AAを投与することを含む方法に関する。
【０２２３】 本発明はまた、哺乳動物において糖尿病合併症を治療する方法であって、該哺
乳動物に式Iの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッ
グの医薬的に許容できる塩、およびグリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬（GPI）
、GPIのプロドラッグ、またはGPIもしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩
を投与することを含む方法に関する。
【０２２４】 本発明はまた、哺乳動物において高血糖症を治療する方法であって、該哺乳動
物に式Iの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの
医薬的に許容できる塩、およびグリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬（GPI）、GPI
のプロドラッグ、またはGPIもしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩を投
与することを含む方法に関する。
【０２２５】 本発明はまた、哺乳動物において虚血を治療する方法であって、該哺乳動物に
式Iの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬
的に許容できる塩、およびグリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬（GPI）、GPIのプ
ロドラッグ、またはGPIもしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与す
ることを含む方法に関する。
【０２２６】 本発明はまた、哺乳動物において糖尿病を治療する方法であって、該哺乳動物
に式Iの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医
薬的に許容できる塩、およびグリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬（GPI）、GPIの
プロドラッグ、またはGPIもしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与
することを含む方法に関する。
【０２２７】 本発明はさらに、自然界に通常見られる原子量または質量数とは異なる原子量
または質量数を有する原子によって1つ以上の原子が置き換えられているという
事実を除けば式Iで示される化合物と同一である同位体標識化合物を含む。本発
明の化合物中に組み込むことのできる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、
酸素、リン、イオウ、フッ素、および塩素の同位体(たとえば、それぞれ2H、3H
、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Cl)がある。上記同
位体および/または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、前記化合
物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、および前記プロド
ラッグの医薬用として許容しうる塩も本発明の範囲内である。本発明の特定の同
位体標識化合物(たとえば、3Hや14C等の放射性同位体を組み込んだ化合物)が、
薬物組織分配アッセイおよび/または基質組織分配アッセイに対して有用である
。調製と検出が容易であることから、三重水素(すなわち3H)同位体および炭素-1
4(すなわち14C)同位体が特に好ましい。さらに、重水素(すなわち2H)等の重い同
位体で置き換えると、代謝安定性が高まるので特定の治療上の利点(たとえば、
インビボ半減期の増大または必要とされる用量の減少)が得られ、従って好まし
いケースもある。本発明の式Iの同位体標識化合物およびそれらのプロドラッグ
は一般に、下記のスキームおよび/または実施例と製造例とに開示の手順を行う
ことによって、および同位体標識されていない試剤の代わりに容易に得られる同
位体標識試剤を使用することによって製造することができる。
【０２２８】 本明細書で使用している“減少(reduction)”は、ある程度の予防、すなわち
化合物の非摂取もしくはプラシーボの摂取により得られる予防よりは大きいけれ
ども、実質的に完全な予防に比べて100%未満であるような予防を含むものとする
。
【０２２９】 本明細書で使用している“虚血により生じる損傷”とは、組織への血流の減少
(たとえば、該組織に血液を供給する血管における血塊形成または血管閉塞によ
るもので、この結果特に、こうした組織への酸素輸送量の減少、組織の働きの悪
化、組織の機能不全、および/または組織の壊死が起こる)に直接関連した状態を
表わしている。これとは別に、血流または器官潅流が量的に充分である場合は、
たとえば、組織への酸素供給量が低下して、組織の働きの悪化、組織の機能不全
、および/または組織の壊死が起こるような低酸素の環境において、血液媒体ま
たは器官潅流媒体の酸素輸送能力を低下させることもできる。
【０２３０】 本明細書で使用している“処置すること(treating)”、“処置する(treat)”
、または“処置(treatment)”は、防止的(たとえば予防的)処置および緩和的処
置を含む。
【０２３１】 “医薬用として許容しうる”とは、キャリヤー、希釈剤、賦形剤、および/ま
たは塩が、製剤の他の成分に対して相容性でなければならないこと、およびレシ
ピエントにとって有害であってはならないということを意味している。
【０２３２】 “プロドラッグ”とは、投与後に、幾つかの化学的または生理学的プロセスを
介してインビボにて薬物を放出する薬物前駆体である化合物を意味している(た
とえば、あるプロドラッグは、生理学的pHに調節されると、あるいはまた酵素作
用を受けると所望の薬物形態に転化される)。
【０２３３】 本発明はさらに、アルドースレダクターゼ阻害剤とソルビトールデヒドロゲナ
ーゼ阻害剤との共通のプロドラッグである化合物に関する。共通プロドラッグ(m
utual prodrug)とは、2種活性成分(この場合は、アルドースレダクターゼ阻害剤
とソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤)を含有していて、投与後に化学結合の
開裂を起こしてそれぞれの個々の活性成分を放出する、という化合物を意味して
いる。アルドースレダクターゼ阻害剤とソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤と
のこのような共通プロドラッグは、当業者に公知の標準的なエステル化条件下に
て形成される。
【０２３４】 アルキレンとは、末端炭素のそれぞれから水素原子を取り除いた場合の飽和炭
化水素(直鎖または枝分かれ鎖)を表わしている。このような基の代表的なものと
しては(記載の基の長さが特定の例であるとして)、メチレン、エチレン、プロピ
レン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、およびヘプチレンなどがある。
【０２３５】 ハロとは、クロロ、ブロモ、ヨード、またはフルオロを表わしている。 アルキルとは、直鎖の飽和炭化水素または枝分かれ鎖の飽和炭化水素を表わし
ている。このようなアルキル基の代表的なものとしては(記載の基の長さが特定
の例であるとして)、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-
ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル
、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル
、ヘプチル、およびオクチルなどがある。
【０２３６】 アルコキシとは、酸素を介して結合している直鎖飽和アルキルまたは枝分かれ
鎖飽和アルキルを表わしている。このようなアルコキシ基の代表的なものとして
は(記載の基の長さが特定の例であるとして)、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、イ
ソペントキシ、ネオペントキシ、tert-ペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキ
シ、ヘプトキシ、およびオクトキシなどがある。
【０２３７】 理解しておかなければらないことは、炭素環式部分または複素環式部分が、特
定の結合個所を示すことなく異なった環原子を介して基体に結合している場合は
、炭素原子を介してであろうと、またはたとえば三価の窒素原子を介してであろ
うと、可能な全ての結合個所が意図されている、という点である。たとえば、“
ピリジル”は、2-ピリジル、3-ピリジル、または4-ピリジルを意味しており、“
チエニル”は、2-チエニルまたは3-チエニルを意味している、など。
【０２３８】 “医薬用として許容しうる塩”とは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重
硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、
酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、および4-トルエン
-スルホン酸塩等(これらに限定されない)の、無毒性のアニオン性塩を表わして
いる。2つ以上の塩基性部分が存在する場合、“医薬用として許容しうる塩”と
いう用語は多重塩(multiple salts)〔たとえばジ塩(di-salt)〕を含む。“医薬
用として許容しうる塩”はさらに、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、
マグネシウム塩、アンモニウム塩、プロトン化されたベンザチン(N,N'-ジベンジ
ルエチレンジアミン)塩、コリン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン
塩、エチレンジアミン塩、メグラミン(N-メチル-グルカミン)塩、ベネタミン(N-
ベンジルフェネチルアミン)塩、ピペラジン塩、およびトロメタミン(2-アミノ-2
-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール)塩等(これらに限定されない)の、無
毒性のカチオン性塩も表わしている。
【０２３９】 本明細書で使用している“反応不活性溶媒”および“不活性溶媒”とは、所望
の生成物の収率に悪影響を及ぼす形での出発物質、試剤、中間体、または生成物
との相互作用を起こさないような溶媒または溶媒混合物を表わしている。
【０２４０】 当業者であれば、本発明の式Iの特定の化合物がある特定の立体化学的配置ま
たは幾何学的配置をとってよい1つ以上の原子を含んでいて、従って立体異性体
および配置異性体が生じる、ということがわかる。このような全ての異性体およ
びこれら異性体の混合物も本発明に含まれる。式Iの化合物はキラルの形態をと
ってもよい。このようなケースでは、R1がR配置を有する異性体が好ましい。本
発明の式Iの化合物の水和物も本発明に含まれる。
【０２４１】 当業者であればさらに、式Iで示される本発明の特定の化合物が互変異性形に
て存在できること、すなわち、互いに速やかに平衡状態になる2つの異性体間で
平衡が存在する、ということがわかる。互変異性の普通の例はケト-エノール互
変異性、すなわち
【０２４２】
【化７３】
【０２４３】 である。 互変異性体として存在できる化合物の例としては、ヒドロキシピリジン、ヒド
ロキシピリミジン、およびヒドロキシキリノンがある。当業者であれば、この他
の例もすぐにわかるであろう。このような全ての互変異性体およびそれらの混合
物も本発明に含まれる。
【０２４４】 DMFはN,N-ジメチルホルムアミドを、DMSOはジメチルスルホキシドを、そしてT
HFはテトラヒドロフランを表わしている。 環状基の構造が環の外側から環の内側に引かれた結合で示されている場合、当
業者であれば、結合のために利用できる部位における環上のいかなる原子にでも
結合できる、ということを表わしていることがわかる。環状基が二環式または三
環式の基である場合、結合は、結合のために利用可能な部位に関して、どの環の
どの原子に結びついてもよい。たとえば、
【０２４５】
【化７４】
【０２４６】 は、下記のすべての基を示している。
【０２４７】
【化７５】
【０２４８】 本発明の他の特徴と利点は、発明の詳細な記述および特許請求の範囲を考察す
れば明らかであろう。 発明の詳細な記述 一般には、式Iで示される本発明の化合物は、当業界に公知のプロセスを含む
プロセスによって、特に本明細書に記載の説明を考慮して製造することができる
。本発明の式Iの化合物を製造するための特定のプロセスが本発明のさらなる特
徴として提供され、下記の反応スキームによって示される。他のプロセスは実験
の部に記載してある。
【０２４９】
【化７６】
【０２５０】 式1-3(すなわち式I)の化合物はスキーム1に記載のように製造する。詳細につ
いては以下に説明する。 式1-3の化合物は、式1-1のピリミジン(R1とR2は本明細書に定義されている通
りである)の置換反応によって製造される。Lvは、好ましくは、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨード、チオメチル、メチルスルホン、およびOSO2J〔式中、Jは、
(C1-C6)-低級アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、または最
大3個までの(C1-C4)アルキル、ニトロ、もしくはハロで置換されていてもよいフ
ェニルである〕から選ばれる離脱基である。離脱基Lvが、式1-2のアミン(R3は前
記にて定義した通りである)で置換される。この反応は、非水性塩基(好ましくは
有機アミン)または無機塩基の存在下で行われる。好ましい有機アミンとしては
、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、およびN,N'-ジイソ
プロピルエチルアミン(Hunig's base)などがある。好ましい無機塩基としては、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩とアルカリ金属重炭酸塩がある。特に好ましい無機塩基は
炭酸カリウムである。特に好ましい有機アミンはトリエチルアミンである。これ
とは別に、過剰の反応性アミン1-2をこの反応のための塩基として使用すること
もできる。この反応は、溶媒を使用せずに、あるいは反応不活性溶媒中にて行う
ことができる。“反応不活性溶媒”とは、出発物質、試剤、中間体、または生成
物と、所望生成物の収率に悪影響を及ぼすような仕方で相互作用を起こさない溶
媒を意味している。好ましい反応不活性溶媒としては、水性媒体、ピリジン、(C 1 -C4)アルコール、(C2-C6)グリコール、ハロカーボン、脂肪族/芳香族炭化水素
、エーテル溶媒、極性非プロトン性溶媒、ケトン溶媒、またはこれらの組合せ物
などがある。反応時間は15分〜3日の範囲であり、反応温度は0℃〜180℃の範囲
である。反応は、使用される溶媒の還流温度で適切に行うことができる。反応は
、周囲圧力で行うのが好ましい。本明細書で使用している“周囲圧力”とは、反
応が行われている部屋の圧力を意味している。本明細書で使用している“周囲温
度”とは、反応が行われている部屋の温度を意味している。
【０２５１】 R1がヒドロキシル基を含んでいる場合は、このヒドロキシル基を保護処理して
もしなくてもよい。ヒドロキシル基を保護処理する場合、保護基は、適切なヒド
ロキシル保護基のいずれであってもよい。式1-3の化合物のR1中に含まれている
任意のヒドロキシル保護基を除去するのに使用される条件は以下の通りである。
保護基がエステルであるとき、このようなエステル保護基の除去は、無機水酸化
物または無機炭酸塩(好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、または炭酸カリウム)を使用する塩基性条件下で行う。この反応は、反
応不活性溶媒(好ましくはアルコール溶媒)中で行う。特に好ましいのは、メタノ
ールまたはメタノールと補助溶媒(たとえば水、テトラヒドロフラン、またはジ
オキサン)との組合せ溶媒である。反応時間は15分〜24時間の範囲であり、反応
温度は0℃〜100℃もしくは使用溶媒の還流温度の範囲である。これとは別に、酸
性条件下にてエステル開裂反応を行うこともできる。一般には塩酸(2N塩酸〜濃
塩酸)を使用するのが好ましく、このとき補助溶媒を使用してもしなくてもよい
。補助溶媒を使用する場合は、ジオキサンまたはメタノールが好ましい。反応時
間は4時間〜3日の範囲であり、反応温度は0℃〜60℃の範囲である。
【０２５２】 保護基がアルキルエーテルである場合、このようなアルキルエーテル保護基の
除去は、公知の脱アルキル条件を使用して行う。たとえば、アルキルエーテルは
、反応不活性溶媒中にて三臭化ホウ素もしくは臭化ジエチルホウ素と反応させる
ことによって開裂することができる。当業者には周知のことであるが、トリエチ
ルアミン等の緩衝剤を使用すると反応が促進される。反応時間は15分〜24時間の
範囲であり、反応温度は0℃〜60℃の範囲である。さらに、ベンジルエーテル保
護基は、炭素担持パラジウム等のパラジウム触媒を使用する標準的水素化分解も
しくはトランスファー水素化分解(transfer hydrogenolysis)により除去するこ
とができる。水素化分解反応は、反応不活性溶媒(好ましくはメタノール)中にお
いて周囲圧力〜50psiの圧力にて水素雰囲気下で行う。水素供給源は、水素ガス
、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリアルキルアンモニウム、またはシクロヘキセンの
いずれであってもよい。反応温度は、室温から使用する溶媒の還流温度までの範
囲である。反応時間は15分〜24時間の範囲である。
【０２５３】 シリルエーテル保護基が使用されている場合、このようなシリルエーテル保護
基の除去は酸性条件下〔好ましくは塩酸(たとえば1N〜6Nの塩酸)を使用して〕に
て行う。脱保護処理は、メタノールやテトラヒドロフラン等の補助溶媒の存在下
で行うことができる。反応時間は2時間〜48時間の範囲であり、反応温度は0℃〜
100℃の範囲である。これとは別に、シリルエーテル保護基は、フッ化物を使用
する脱保護処理によって除去することもできる。この場合、脱保護処理は、反応
不活性溶媒中においてフッ化テトラブチルアンモニウムまたは種々のフッ化水素
酸供給源のうちの1種を使用して行う。ジエチルエーテル、ジオキサン、または
テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒を使用するのが好ましく、テトラヒドロフ
ランが特に好ましい。反応時間は2時間〜48時間の範囲であり、反応温度は0℃か
ら使用する溶媒の還流温度までの範囲である。上記保護基を除去するための他の
方法が当業者にはよく知られており、またGreene, T.W.とWuts, P.G.M.による“
Protective Groups in Organic Synthesis, 第2版, John Wiley and Sons Inc.:
New York, 1991”に記載されている。他の適切なヒドロキシル保護基とそれら
の除去方法も該文献中に記載されている。スキームIの方法は、R3がR3k, l, m, n, o, p,オヨヒ゛q である場合に好ましい。このようにして式1-2の化合物と式1-1の 化合物とを反応させる。R3がR3k, l, m, n, o, p,マタハqである場合の式1-2の化合 物は市販されているか、あるいは当業者に公知の方法によって製造することがで
きる。
【０２５４】
【化７７】
【０２５５】 式2-7の化合物はスキーム2に記載のように製造され、その詳細について以下に
説明する。 R27がHである場合、式2-1の化合物であるエチル1-ベンジル-3-オキソ-4-ピペ
リジン-カルボキシレート塩酸塩(アルドリッチ社から市販されている)と式2-2の
化合物との縮合反応により式2-3の化合物を得る。R27がHでないときの式2-1の化
合物は、当業者に公知の方法に従って製造することができる。この反応は、非水
性塩基、有機アミン、および無機塩基を含めて、過剰の塩基の存在下で行う。好
ましい有機アミンとしては、トリエチルアミンとピリジンがある。好ましい非水
性塩基としてはアルカリ金属(C1-C4)アルコキシドがある。好ましい無機塩基と
しては炭酸カリウムがある。本反応は反応不活性溶媒中にて行う。好ましい反応
不活性溶媒としては、(C1-C4)アルコール、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、
極性非プロトン性溶媒、ハロカーボン、およびエーテル溶媒がある。特に好まし
いのは(C1-C4)アルコールである。反応時間は2時間〜3日の範囲である。反応温
度は、周囲温度〜使用する溶媒の還流温度までの範囲である。本反応は周囲圧力
で行うのが好ましいが、最大250psiまでの圧力で行うこともできる。
【０２５６】 式2-4の化合物は、式2-3の化合物から、式2-3の化合物を式2-4の活性化合物〔
式中、Lv1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホ
ネート、(C1-C6)アルキルスルホネート、またはフェニルスルホネート(このとき
前記フェニルは、最大3個までの(C1-C4)アルキル、ハロ、またはニトロで置換さ
れていてもよい)から選ばれる〕に転化することによって製造される。式2-3の化
合物と塩素化剤(たとえば、オキシ塩化リンおよび/または五塩化リン)とを反応
させることにより、Lv1がクロロである場合の式2-4の化合物が得られる。本反応
は、溶媒を使用せずに、あるるいは反応不活性溶媒(好ましくは炭化水素溶媒)中
において、周囲圧力にて周囲温度〜180℃の温度で行う。このようにして形成さ
れるクロロ化合物を必要な無機酸で処理することにより、Lv1がブロモまたはヨ
ードである場合の式2-4の化合物が得られる。式2-4のスルホネートは、有機アミ
ン塩基(好ましくはトリエチルアミンやピリジン)の存在下にて、式2-3の化合物
とスルホン酸塩化物もしくはスルホン酸無水物とを反応させることによって製造
される。当業者に周知の特定のケースでは、反応系に触媒を加えることが必要で
ある。これらのケースでは、好ましい触媒は4-ジメチルアミノピリジンである。
本反応は、反応不活性溶媒〔好ましくはピリジン、ハロカーボン(たとえばクロ
ロホルム、ジクロロメタン、または四塩化炭素)、芳香族炭化水素、脂肪族炭化
水素、エーテル溶媒、またはこれらの組合せ物〕中にて周囲圧力で行う。反応温
度は−20℃〜100℃の範囲であり、反応時間は15分〜1日の範囲である。
【０２５７】 R29が前記にて定義した通りである場合の式2-5の化合物は、式2-4の化合物か
ら還元反応によってまたは求核剤によるLv1の置換によって製造される。還元は
、反応不活性溶媒中にて還元剤(好ましくはギ酸アンモニウムや水素ガス)を使用
して行う。還元は、パラジウム触媒の存在下にて周囲圧力または最大50psiまで
の水素圧力で行う。好ましい溶媒としては、メタノールやエタノール等の(C1-C4 )アルコール溶媒、ならびにジエチルエーテル、ジオキサン、およびテトラヒド
ロフラン等のエーテル溶媒がある。求核置換反応は、直接求核剤を加えることに
よっても、あるいは求核剤前駆体から別個にまたはその場で求核剤を予備形成さ
せることによっても行うことができる。好ましい求核剤としては、有機アルミニ
ウム、有機ホウ素、有機銅、有機スズ、有機亜鉛、グリニャール試剤、R29がヒ
ドロキシル基またはチオール基を含有する場合のR29-H、およびR29のアニオンが
ある。有機アルミニウム、有機ホウ素、有機銅、有機スズ、および有機亜鉛とい
う用語における“有機(organo)”とは、R29から選ばれる有機基を表わしている
。当業者には周知のことであるが、ある特定の置換反応を行うには遷移金属触媒
が必要となることがある。このような遷移金属触媒としては、パラジウム(0)錯
体、パラジウム(II)錯体、ニッケル(0)錯体、およびニッケル(II)錯体がある。
好ましいのは二塩化パラジウム(II)ビス(ジフェニルホスフィノブタン)である。
置換反応には、水性または非水性の塩基がさらに必要とされることがある。好ま
しいこのような塩基としては、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、トリエチル
アミン、およびナトリウムtert-ブトキシドがある。本反応は、反応不活性溶媒(
たとえばハロカーボン、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、エーテル、極性非プ
ロトン性溶媒、またはこれらの組合せ物)中にて周囲圧力で行う。幾つかの特定
のケースでは、(C1-C4)アルコールが溶媒または補助溶媒として使用される。反
応温度は−20℃から使用する溶媒の還流温度までの範囲である。反応時間は1時
間〜3日の範囲である。
【０２５８】 式2-6の化合物は、式2-3または式2-5の化合物からベンジル保護基を除去する
ことによって製造される。この変換処理は、標準的水素化分解条件またはトラン
スファー水素化分解条件下にて遊離塩基を、あるいは好ましくは予備形成された
塩酸塩または類似の塩を使用して行われる。水素化分解反応に使用できる触媒と
しては、炭素担持パラジウム、炭素担持水酸化パラジウム、および酸化白金(IV)
などがあるが、これらに限定されない。本反応は反応不活性溶媒(好ましくは、
メタノールやエタノール)中にて行われ、反応温度は、室温から使用される溶媒
の還流温度までの範囲である。水素供給源は、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ギ
酸トリアルキルアンモニウム、またはシクロヘキセンである。反応時間は15分〜
3日の範囲である。反応は一般には周囲圧力で行われるが、最大50psiまでの水素
圧力も使用できる。これとは別に、適切な場合は、クロロギ酸エステルで誘起さ
れるアシル脱アルキル(acylative dealkylation)によって二段階でベンジル保護
基を除去する。この処理では、クロロギ酸エステル誘導体との反応によりカルバ
メートを形成させ、次いでこのカルバメートに対し開裂反応を施す。本反応はク
ロロギ酸1-クロロエチルとヨウ化ナトリウム触媒とを使用して行うのが好ましい
が、当業者であれば、幾つかの特定のケースにおいては触媒は必要とされないと
いうことがわかる。本反応は、反応不活性溶媒(たとえばハロカーボン、芳香族
炭化水素、脂肪族炭化水素、ケトン、エーテル、または極性非プロトン性溶媒)
中にて周囲温度で行う。反応温度は−78℃から使用される溶媒の還流温度までの
範囲であり、反応時間は15分〜1日の範囲である。クロロギ酸1-クロロエチルと
の反応で形成されるカルバメートの開裂反応は、周囲圧力にてメタノールまたは
エタノールで処理して行われ、これにより式2-6の化合物が塩酸塩として得られ
る。本反応は、室温から使用される溶媒の還流温度までの温度にて進行し、反応
時間は15分〜1日の範囲である。他のカルバメートに対する脱保護条件が、Green
e, T.W.とWuts, P.G.M.による“Protective Groups in Organic Synthesis, 第2
版, John Wiley and Sons Inc.: New York, 1991, pp315-348”に記載されてい
る。
【０２５９】 式2-7の化合物は、スキーム1に記載のようにアミン2-6の置換反応によって製
造される(アミン2-6がR3-NHに相当する)。 これとは別に、R29が前記にて定義した通りである場合の式2-7の化合物は、R2 9 がOHである場合の式2-3の化合物から下記のスキーム2aに記載の経路に従って製
造することもできる(このとき反応条件は、スキーム2に記載の場合と同じである
)。
【０２６０】
【化７８】
【０２６１】 上記のスキーム2とスキーム2aにおいて使用される式2-2の化合物は市販されて
おり、当業者に公知の方法(たとえば、Marchによる“J. Advanced Organic Chem
istry, 第3版, John Wiley and Sons, New York, 1985, p359, 374”に記載の方
法)に従って製造することができる。
【０２６２】
【化７９】
【０２６３】 式3-5の化合物は上記スキーム3に記載のように製造される。その詳細について
以下に説明する。 式3-3の化合物は、式3-1の化合物と式3-2の化合物との縮合反応によって製造
される。R38とR39がいずれもHである場合、式3-1の化合物は1-ベンジル-4-ピペ
リドンであり、アルドリッチ社から市販されている。式3-2の化合物は、市販さ
れているか、あるいは当業者に公知の方法(特に、Marchによる“J. Advanced Or
ganic Chemistry, 第3版, John Wiley and Sons Inc., New York, 1985, pp499-
500”に記載の方法)に従って製造することができる。本反応は、第二アミンの存
在下にて周囲圧力で行う。一般には、過剰の第二アミン(好ましくはピロリジン
、ピペリジン、モルホリン、またはジエチルアミン)が使用される。特に好まし
い第二アミンはピロリジンである。本反応は、反応不活性溶媒〔好ましくは(C1-
C4)アルコール、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、極性非プロトン溶媒、ハロ
カーボン、またはエーテル〕中で行う。特に好ましい溶媒はエタノールである。
反応時間は2時間〜3日の範囲であり、反応温度は周囲温度から使用される溶媒の
還流温度までの範囲である。
【０２６４】 式3-4の化合物は、式3-3の化合物からベンジル保護基を除去することによって
製造される。この変換処理は、前記式2-6の化合物の製造に関して記載の手順に
類似の仕方で行われる。
【０２６５】 式3-5の化合物は、スキーム1に記載のようにアミン3-4の置換反応により製造
される(アミン3-4がR3-NHに相当する)。
【０２６６】
【化８０】
【０２６７】 式3a-1と式3a-2の化合物は、スキーム3aに示すように、式3-5の化合物から製
造することができる。式3a-1の化合物を製造するには、式3-5の化合物を通常の
還元剤(たとえばホウ水素化ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、または
水素化ジイソブチルアルミニウム)で還元する。ケトンからアルコールへの還元
を果たすことのできる他の還元剤も当業者に公知である(たとえば、Larock, R.D
.による“Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc. New
York, 1989, pp527-547”)。同様に、式3a-2の化合物は、ケトンをメチレン基
に完全に還元できる還元剤を使用して式3-5の化号物を還元することによって製
造される。好ましい還元剤は三塩化アルミニウム/ボラン-tert-ブチルアミン錯
体である。他のこのような還元剤も当業者に公知である(たとえば、“J. Org. C
hem. 1989, 54, 4350”; Larock, R.D.による“Comprehensive Organic Transfo
rmations, VCH Publishers, Inc. New York, 1989, pp35-37”)。当業者には周
知のことであるが、3-5の3a-1または3a-2への変換は、特定の系の動力学に依存
して、スキーム3中の異なった個所にて行うことができる。
【０２６８】 これとは別に、R38とR39が水素である場合の式3-5の化合物は、4-ピペリドン
一水和物モノクロライドから、スキーム1に記載の手順に類似の仕方で製造する
ことができる(アミン3-6がR3-NHに相当していて、これにより式3-7の化合物が得
られる)。式3-7の化合物と式3-2の化合物とを、式3-3の化合物の合成に関して記
載した手順に類似の仕方で反応させて、式3-5の化合物を得ることができる。
【０２６９】
【化８１】
【０２７０】 式4-5の化合物はスキーム4に従って製造される。その詳細について以下に説明
する。 式4-3の化合物は、式4-2の化合物と式4-1もしくは式4-1aの化合物とを反応さ
せることによって製造される。式4-1と式4-1aの化合物は、当業者に公知の方法
に従って製造される。R32が水素である場合は、4-オキソ-ピペリジン-1,3-ジカ
ルボン酸1-tert-ブチルエステル3-エチルエステルと式4-2の化合物との縮合反応
により式4-3の化合物が得られる。式4-2の化合物は、よく知られているメーカー
(文献中に記載)から容易に入手することもできるし、あるいは当業者に公知の標
準的条件下にて合成することもできる。式4-1(式中、AがCOであって、BがNHであ
る)の化合物から、あるいは式4-1a(式中、AがNHであって、BがCOである)の化合
物から式4-3の化合物を製造するための好ましい条件が、Marchによる“J. Advan
ced Organic Chemistry, 第3版, John Wiley and Sons Inc.: New York, 1985,
p1163”に記載されている。本反応は、反応不活性溶媒中にて周囲圧力で行う。
好ましいこのような溶媒としては、水性媒体、(C1-C4)アルコール、氷酢酸、芳
香族炭化水素、脂肪族炭化水素、ハロカーボン、エーテル、およびこれらの組合
せ物がある。反応時間は2時間〜3日の範囲であり、反応温度は周囲温度から使用
される溶媒の還流温度までの範囲である。当業者には周知のことであるが、幾つ
かの特定のケースでは、水性塩基または非水性塩基を使用する任意の第2の工程
を施すこともできる。この第2の工程は、反応不活性溶媒中にて周囲圧力で行う
。好ましいこのような溶媒としては、水性媒体、(C1-C4)アルコール、氷酢酸、
芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、極性非プロトン性溶媒、ハロカーボン、エー
テル、およびこれらの組合せ物がある。反応時間は2時間〜3日の範囲であり、反
応温度は周囲温度から使用される溶媒の還流温度までの範囲である。
【０２７１】 BがCOであってAがN-アルキルであるか、あるいはBがN-アルキルであってAがCO
である場合の式4-3の化合物は、BがCOであってAがNHであるか、あるいはBがNHで
あってAがCOである場合の式4-3の化合物をアルキル化することによって製造され
る。適切な塩基との反応によって、式4-3の化合物のアニオンが形成される。好
ましいこのような塩基としては水素化ナトリウムやナトリウムヘキサメチルジシ
ラジド等があるが、条件が適合する場合は(当業者が判定)他の塩基も使用するこ
とができる。本反応は反応不活性溶媒〔好ましくはエーテル(たとえばテトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、またはジグライム)あるいは極性
非プロトン性溶媒(たとえばジメチルホルムアミド)〕中にて行う。本反応は、−
100℃〜周囲温度の範囲の温度にて周囲圧力で進行する。反応時間は10分〜2時間
の範囲である。(C1-C4)アルキルハロゲン化物または(C1-C4)アルキルスルホネー
ト(たとえばメシラート、トシラート、またはノシラート)を式4-3の化合物のア
ニオンに加えると、−20℃〜50℃の温度にて周囲圧力で反応が進行する。反応時
間は10分〜1日の範囲である。
【０２７２】 式4-4の化合物は、AがN-アルキルであってBがCOであるか、あるいはAがCOであ
ってBがN-アルキルである場合の式4-3の化合物から、標準的な条件下(たとえば
、反応不活性溶媒中または溶媒を使用せずに塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を使
用して)にて酸触媒によるBocカルバメートの脱保護処理により製造される。この
ような条件は当業者に公知である。代表的な条件が、Greene, T.W.とWuts, P.G.
M.による“Protective Groups in Organic Synthesis, 第2版, John Wiley and
Sons Inc.: New York, 1991, pp327-330”に記載されている。
【０２７３】 式4-5の化合物は、スキーム1に記載のようにアミン4-4の置換反応によって製
造される(アミン4-4がR3-Hに相当する)。
【０２７４】
【化８２】
【０２７５】 Xが共有結合であって、G、G1、G2、q、R1、R2、R6、R7、およびR8が前記にて
定義した通りである場合の式5-4の化合物は上記のスキーム5に従って製造される
。その詳細について以下に説明する。
【０２７６】 式5-3の化合物は、式5-1の化合物と式5-2の化合物〔式中、Prtは、ベンジルと
CO2R90(式中、R90は、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルキル、トリクロロエチル、
および最大2個までの(C1-C4)アルコキシで置換されたベンジルから選ばれる)か
ら選ばれる任意のアミン保護基である〕との反応によって製造される。R9がAr1
であって、Lv3が、ハロ、(C1-C4)アルキルスルフィド、(C1-C4)アルキルスルホ
ン、トリフルオロメタンスルホネート、(C1-C6)アルキルスルホネート、または
フェニルスルホネート(このとき前記フェニルは、最大3個までのハロ、ニトロ、
または(C1-C4)アルキルで置換されていてもよい)である場合の式5-1の化合物は
、市販されているかまたは当業者に公知の方法に従って容易に製造することがで
きる。たとえば、Lv3がクロロである場合の式5-1の化合物を製造するには、式Ar 1 -OH〔あるいはその互変異性体であるAr1-(=O)〕の化合物と塩素化剤(たとえば
、オキシ塩化リンおよび/または五塩化リン)とを反応させる。この塩素化反応は
、溶媒を使用せずに、あるいは反応不活性溶媒(好ましくはハロカーボン溶媒)中
において、周囲温度〜180℃の範囲の温度にて周囲圧力で行う。このクロロ化合
物を適切な無機酸で処理することにより、Lv3がブロモまたはヨードである場合
の式5-1の化合物が得られる。Lv3がトリフルオロメタンスルホネート、(C1-C6)
アルキルスルホネート、またはフェニルスルホネートである場合の式5-1の化合
物は、塩基(好ましくは、トリエチルアミン、N,N'-ジイソプロピルエチルアミン
、ジメチルアミノピリジン、またはピリジン等の有機アミン)の存在下で、式Ar1 -OH〔あるいはその互変異性体であるAr1-(=O)〕の化合物とスルホン酸塩化物も
しくはスルホン酸無水物とを反応させることによって製造される。当業者には周
知のことであるが、幾つかの特定のケースでは反応を起こさせるのに触媒が必要
である。これらのケースにおける好ましい触媒は4-ジメチルアミノピリジンであ
る。本反応は、反応不活性溶媒(たとえばピリジン、ハロカーボン、芳香族炭化
水素、脂肪族炭化水素、エーテル、またはこれらの組合せ物)中にて周囲圧力で
行う。反応温度は−20℃〜100℃の範囲であり、反応時間は15分〜1日の範囲であ
る。Lv3がチオメチルである場合の式5-1の化合物は、無機塩基(好ましくは炭酸
カリウム)の存在下にて式Ar1-SH〔あるいはその互変異性体であるAr1-(=O)〕の
化合物とヨウ化メチルもしくは硫酸ジメチルとを反応させることによって製造さ
れる。これらの反応は、反応不活性溶媒(好ましくはエーテルや極性非プロトン
性溶媒)中にて周囲圧力で行う。特に好ましい極性非プロトン性溶媒は、0℃〜10
0℃の範囲のジメチルホルムアミドである。Lv3がメチルスルホンである場合の式
5-1の化合物は、Lv3がチオメチルである場合の式5-1の化合物を当業者に公知の
方法(特に、Marchによる“J. Advanced Organic Chemistry, 第3版, John Wiley
and Sons Inc., New York, 1985, pp1089-1090”に記載の方法)に従って酸化す
ることによって製造される。
【０２７７】 市販されているか、あるいは文献の方法と類似の方法に従って製造できる式5-
1の代表的な化合物としては、4-クロロピリジン(アルドリッチ, P.O.ボックス35
5, ミルウォーキー, ウィスコンシン53201, USA)、3-クロロ-6-メチル-ピリダジ
ン(メイブリッジ, c/o ライアンサイエンティフィック, 443 ロングポイントロ
ード, Suite D, マウントプレザント, サウスカロライナ29464, USA)、2-クロロ
-ピラジン(アルドリッチ)、2,6-ジクロロ-ピラジン(アルドリッチ)、3-クロロ-2
,5-ジメチルピラジン(アルドリッチ)、2,4-ジクロロ-ピリミジン(アルドリッチ)
、4,6-ジクロロ-ピリミジン(アルドリッチ)、4-クロロ-2-メチル-ピリミジン(Ch
em. Ber. 1904, 37, 3641)、4-クロロ-6-メチル-ピリミジン(Chem. Ber. 1899,
32, 2931)、4-クロロ-2,6-ジメチル-ピリミジン(J. Am. Chem. Soc. 1946, 68,
1299)、4-クロロ-2,6-ビス(トリフルオロメチル)-ピリミジン(J. Org. Chem. 19
61, 26, 4504)、4-クロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン(アルドリッチ)、4
-クロロ-2-メトキシメチル-ピリミジン(米国特許第5,215,990号)、1-クロロ-イ
ソキノリン(J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 1299)、2-クロロ-キノリン(アルドリ
ッチ)、4-クロロ-キナゾリン(J. Am. Chem. Soc. 1909, 31, 509)、2-クロロ-キ
ノキサリン(米国特許第2,537,870号)、2-クロロ-3-メチル-キノキサリン(アルド
リッチ)、2,6,7-トリクロロ-キノキサリン(J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1956
, 4731)、4-クロロ-プテリジン(J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1954, 3832)、7
-クロロ-プテリジン(J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1954, 3832)、および6-ク
ロロ-9H-プリン(アルドリッチ)などがある。式5-1の他の化合物は、当業者に公
知の方法を使用して、あるいは前記文献に記載の方法と類似の方法を使用するこ
とによって製造できる。
【０２７８】 式5-3の化合物は、式5-1の化合物と式5-2のアミンとの置換反応によって製造
される。本反応は、非水性塩基(好ましくは、ピリジン、4-ジメチルアミノピリ
ジン、トリエチルアミン、またはN,N'-ジイソプロピルアミン等の有機アミン);
無機塩基(たとえば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、または重
炭酸ナトリウム); あるいはアルカリ金属アルコキシド(たとえばカリウムt-ブト
キシド); の存在下にて行う。これとは別に、塩基を加える代わりに過剰の反応
性アミン5-2を使用することもできる。離脱基Lv3が活性化されない場合には、あ
るいは当業者に公知の特定の場合には、反応を起こさせるために、遷移金属触媒
〔たとえばパラジウム(0)、パラジウム(II)、ニッケル(0)、またはニッケル(II)
〕をホスフィンベースのリガンド〔たとえば、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ
)-1,1'-ビナフチル(BINAP)〕と共に使用することが必要になることがある。本反
応に関するより詳細な説明が、J. Org. Chem. 1997, 62, 1264; J. Org. Chem.
1997, 62, 1568; およびSynLett. 1997, 329; になされている。本反応は、溶媒
を使用せずに、あるいは反応不活性溶媒中にて行うことができる。好ましい反応
不活性溶媒としては、水性媒体、(C1-C4)アルコール、(C2-C6)グリコール、ハロ
カーボン、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル、極性非プロトン性溶媒
、ケトン、またはこれらの組合せ物などがある。反応時間は15分〜3日の範囲で
あり、反応温度は0℃から180℃もしくは使用される溶媒の還流温度までの範囲で
ある。本反応は周囲圧力で行うのが好ましい。
【０２７９】 当業者が周知している特定のケースでは、式5-4の化合物を得るためには、化
合物5-3のAr1中に存在している官能基の変換が必要となることがある。特に、た
とえば5-3中のR9が、芳香族もしくはヘテロ芳香族ハロゲン化物、(C1-C4)アルキ
ルスルホネート、またはトリフラートを含有している場合がそうである。Ar1が
、ハロゲン化物、(C1-C4)アルキルスルホネート、またはトリフラートから選ば
れる最大2個までの置換基を含有する場合の式5-3の化合物は、還元反応によって
、あるいは求核剤による前記ハロゲン化物、(C1-C4)アルキルスルホネート、ま
たはトリフラートの置換反応によって、前記ハロゲン化物、(C1-C4)アルキルス
ルホネート、またはトリフラートが別の官能基に変換された場合の化合物に転化
することができる。本還元反応は、反応不活性溶媒中において還元剤(好ましく
はギ酸アンモニウムや水素ガス)を使用して行う。本還元反応は、パラジウム触
媒の存在下にて周囲圧力または最大50psiの水素圧力下で行う。好ましい溶媒と
しては、メタノールやエタノール等の(C1-C4)アルコール、ならびにジエチルエ
ーテル、ジオキサン、およびテトラヒドロフラン等のエーテル溶媒がある。求核
置換反応は、求核剤を直接加えることによっても、あるいは求核剤前駆体から求
核剤を別個にまたはその場で予備形成させることによっても行うことができる。
好ましい求核剤としては、有機アルミニウム試剤、有機ホウ素試剤、有機銅試剤
、有機スズ試剤、有機亜鉛試剤、およびグリニャール試剤; R11-オキシドおよび
R11-チオキシド; ならびにアニリノがR11の範囲内である場合のアニリノ; など
がある。当業者には周知のことであるが、特定の置換反応を起こさせるには遷移
金属触媒が必要となることがある。このような遷移金属触媒としては、パラジウ
ム(0)錯体、パラジウム(II)錯体、ニッケル(0)錯体、およびニッケル(II)錯体が
ある。好ましい触媒は二塩化パラジウム(II)ビス(ジフェニルホスフィノブタン)
である。さらに、置換反応において水性塩基または非水性塩基が必要となること
がある。このような好ましい塩基としては、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム
、トリエチルアミン、およびナトリウムtert-ブトキシドがある。本反応は、反
応不活性溶媒(たとえばハロカーボン、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、エー
テル、極性非プロトン性溶媒、またはこれらの組合せ物)中にて周囲圧力で行う
。特定のケースでは、(C1-C4)アルコールが溶媒または補助溶媒として使用され
る。反応温度は、−20℃から使用される溶媒の還流温度までの範囲である。反応
時間は1時間〜3日の範囲である。
【０２８０】 式5-3の化合物中に存在していてもよい任意の保護基は、前記の方法に従って
、あるいは当業者に公知の方法(特に、Greene, T.W.とWuts, P.G.M.による“Pro
tective Groups in Organic Synthesis, 第2版, John Wiley and Sons Inc.: Ne
w York, 1991”に記載の方法)に従って除去される。
【０２８１】 式5-4の化合物は、スキーム1に記載のようにアミン5-3の置換反応により製造
される(アミン5-3がR3-NHに相当する)。市販されているか、あるいは文献に記載
の方法によって製造できる式5-3のアミンの代表的なものとしては、1-フェニル-
ピペラジン(アルドリッチ)、1-ピリジン-2-イル-ピペラジン(アルドリッチ)、3-
ピペラジン-1-イル-ベンゾ[d]イソオキサゾール(J. Med. Chem. 1986, 29, 359)
、3-ピペラジン-1-イル-ベンゾ[d]イソチアゾール(J. Med. Chem. 1986, 29, 35
9)、2-ピペラジン-1-イル-キノキサリン(J. Med. Chem. 1981, 24, 93)、1-ナフ
タレン-2-イル-ピペラジン(Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7331を参照)、および
1-(3,5-ジメチルフェニル)-ピペラジン(Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7331を参
照)などがある。式5-3の他の化合物は、当業者に公知の方法を使用することによ
って、あるいは前記文献に記載の方法に類似の方法を使用することによって製造
することができる。
【０２８２】 これとは別に、式5-4の化合物は、5-3の製造に関して記載した条件を使用して
、式5-1の化合物と式5-5の化合物との反応により製造することもできる。式5-5
の化合物は、式1-3の化合物を製造するのに使用される方法と類似の方法にて製
造することができる。
【０２８３】 Xがオキシカルボニル、ビニルエニルカルボニル、オキシ(C1-C4)アルキレニル
カルボニル、(C1-C4)アルキレニルカルボニル、(C3-C4)アルケニルカルボニル、
チオ(C1-C4)アルケニルカルボニル、ビニルエニルスルホニル、またはカルボニ
ル(C0-C4)アルキレニルカルボニルであり; Xの定義における前記オキシ(C1-C4)
アルキレニルカルボニル、(C1-C4)アルキレニルカルボニル、(C3-C4)アルケニル
カルボニル、およびチオ(C3-C4)アルケニルカルボニルが、それぞれ任意に且つ
独立的に最大2個までの(C1-C4)アルキル、ベンジル、またはArで置換されており
; そしてXの定義における前記ビニルエニルスルホニルと前記ビニルエニルカル
ボニルが、それぞれ任意に且つ独立的に最大3個までの(C1-C4)アルキル、ベンジ
ル、またはArで置換されている式5-4の化合物も上記スキーム5に従って製造でき
る。その詳細について以下に説明する。
【０２８４】 Xが上記パラグラフにおいて定義した通りである場合の式5-4の化合物は、式5-
5の化合物と式5-1の化合物(式中、R9は前記した通りであり、Xは上記パラグラフ
において定義した通りであり、そしてLv3はクロロである)とを反応させることに
よって製造される。本反応は、非水性塩基(トリエチルアミン、N,N'-ジイソプロ
ピルエチルアミン、ピリジン、およびこれらの誘導体等の有機アミンを含む)の
存在下にて無水条件で行う。本反応は、一般には反応不活性溶媒中で行う。好ま
しい溶媒としては、ハロカーボン、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル
、酢酸エチル、ピリジン、およびこれらの組合せ物がある。反応時間は15分〜24
時間の範囲であり、反応温度は0℃から80℃または使用される溶媒の還流温度ま
での範囲である。本反応は、0℃〜周囲温度の範囲にて周囲圧力で行うのが好ま
しい。任意の保護基の除去はスキーム1に記載のように行う。
【０２８５】 Xがビニルエニルカルボニル、オキシ(C1-C4)アルキレニルカルボニル、(C1-C4 )アルキレニルカルボニル、(C3-C4)アルケニルカルボニル、チオ(C2-C4)アルケ
ニルカルボニル、またはカルボニル(C0-C4)アルキレニルカルボニルであり; Xの
定義における前記オキシ(C1-C4)アルキレニルカルボニル、(C1-C4)アルキレニル
カルボニル、(C3-C4)アルケニルカルボニル、およびチオ(C2-C4)アルケニルカル
ボニルが、それぞれ任意に且つ独立的に最大2個までの(C1-C4)アルキル、ベンジ
ル、またはArで置換されており; そしてXの定義における前記ビニルエニルカル
ボニルが、それぞれ任意に且つ独立的に最大3個までの(C1-C4)アルキル、ベンジ
ル、またはArで置換されている式5-4の化合物も上記スキーム5に従って製造でき
る。その詳細について以下に説明する。
【０２８６】 式5-4の化合物は、式5-5の化合物と式R9-X-Lv3の化合物(式中、R9は前記にて
定義した通りであり、Xは上記パラグラフにおいて定義した通りであり、そしてL
v3はOHである)とを反応させることによって製造される。本反応は、J. Amer. Ch
em. Soc. 1996, 118, 4952に記載のように、カップリング剤〔好ましくは、ジシ
クロヘキシルカルボジイミドまたは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカ
ルボジイミド塩酸塩〕の存在下で行う。本反応は反応不活性溶媒中で行う。好ま
しい溶媒としては、ハロカーボン、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、およびエ
ーテルがある。特に好ましい溶媒はジクロロメタンとクロロホルムである。使用
できる他のカップリング剤は当業者に公知であり、種々のホスフィン試剤、クロ
ロギ酸エチル、およびN-ヒドロキシスクシンイミドなどがあるが、これらに限定
されない。これらの試剤や方法が“Compendium of Organic Synthesis Methods
”(Ed., I.T. Harrison and S. Harrison, John Wiley & Sons)に記載されてい
る。特定の文献としては以下のようなものがある: J. Org. Chem, 1971, 36, 13
05; Bull. Soc. Chim. Fr., 1971, 3034; Bull. Chem. Soc. Japan, 1971, 44,
1373; Tetrahedron Lett., 1973, 28, 1595; Tetrahedron Lett., 1971, 26, 29
67; およびJ. Med. Chem., 1968, 11, 534。任意の保護基の除去はスキームIに
記載のように行う。
【０２８７】 Xが共有結合であって、R9が(C3-C7)シクロアルキルまたはAr1-(C1-C3)アルキ
レニルである場合の式5-4の化合物も、上記スキーム5に従って製造することがで
きる。その詳細について以下に説明する。
【０２８８】 Xが共有結合であって、R9が(C3-C7)シクロアルキルまたはAr1-(C1-C3)アルキ
レニルである場合の式5-4の化合物は、Xが共有結合であり、R9が(C3-C7)シクロ
アルキルまたはAr1-(C1-C3)アルキレニルであり、そしてLv3がハロ、メタンスル
ホネート、p-トルエンスルホネート、またはトリフルオロメタンスルホネートで
ある式5-1の化合物を反応させることによって製造される。本反応は、非水性塩
基(トリエチルアミン、N,N'-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、およびこ
れらの誘導体等の有機アミンを含む)の存在下にて無水条件で行う。本反応は反
応不活性溶媒中にて行う。本反応のための好ましい溶媒としては、ハロカーボン
、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル、酢酸エチル、ピリジン、および
これらの組合せ物などがある。反応時間は15分〜24時間の範囲であり、反応温度
は−20℃から80℃または使用される溶媒の還流温度までの範囲である。本反応は
、周囲温度にて周囲圧力で行うのが好ましい。任意の保護基の除去はスキーム1
に記載のように行う。
【０２８９】
【化８３】
【０２９０】 G、G1、G2、q、R1、R2、R6、R7、およびR8が前記にて定義した通りである場合
の式6-5の化合物は上記スキーム6に記載のように製造される。その詳細について
以下に説明する。
【０２９１】 式6-1の化合物は、Prtが、ベンジルとCO2R90〔式中、R90は、(C1-C4)アルキル
、(C1-C4)アリル、トリクロロエチル、および最大2個までの(C1-C4)アルコキシ
で置換されたベンジルから選ばれる〕から選ばれる任意の保護基である場合の式
5-2のアミンから製造される。式6-1の化合物を製造するための好ましい方法が、
“Tetrahedron Lett. 1993, 48, 7767”または“J. Org. Chem. 1997, 62, 1540
”に記載されている。
【０２９２】 式6-3の化合物は、R11とR12が前記のように独立的に置換されている場合の式6
-2bのβ-ジケトンもしくはβ-ケトエステル、またはLv4が、たとえばヒドロキシ
、クロロ、もしくはジメチルアミノである場合の式6-2aの化合物と、式6-1のグ
アニジンとの縮合反応によって製造される。本反応は、水性塩基または非水性塩
基〔好ましくは、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウム(C1-C4)アルコ
キシド、ナトリウム(C1-C4)アルコキシド、トリエチルアミン、ピリジン、4-ジ
メチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、また
は重炭酸ナトリウム〕の存在下で行う。本反応は、反応不活性溶媒〔好ましくは
水性媒体、(C1-C4)アルコール、(C2-C6)ジアルコール、芳香族炭化水素、極性非
プロトン性溶媒、またはこれらの組合せ物〕中にて行う。反応時間は2時間〜3日
の範囲であり、反応温度は室温から使用される溶媒の還流温度までの範囲である
。本反応は周囲圧力で行うのが好ましいが、最大250psiまでの圧力で行うことも
できる。
【０２９３】 式6-3の化合物中の任意の保護基を除去して式6-4の化合物を得る手順は前述の
ように行う。 式6-5の化合物は、スキーム1に記載のようにアミン6-4の置換反応により製造
される(アミン6-4がR3-NHに相当する)。
【０２９４】 これとは別に、式6-5の化合物は、式5-5の化合物から、式6-6の化合物を形成
させることによって、あるいは式6-2aまたは6-2bの化合物とスキーム6に関して
記載の条件下で反応させることによって製造される。任意の保護基の除去はスキ
ーム1に記載のように行う。式5-5の化合物は前述のように製造される。
【０２９５】
【化８４】
【０２９６】 G3、G4、G5、r、R1、R2、R18、R19、およびR20が前記にて定義した通りである
場合の式7-4の化合物はスキーム7に記載のように製造される。その詳細について
以下に説明する。
【０２９７】 式7-1の化合物は、式7-0のアミンとホスゲンもしくはホスゲン同等物(たとえ
ばトリホスゲン)との反応によって製造される。クロロ基がイミダゾリル基に置
き換わっている場合の式7-1の化合物も本反応に対して有用である。このような
化合物は、式7-0のアミンとカルボニルジイミダゾールとの反応によって得られ
る。本反応は、非水性塩基の存在下で無水条件にて行う。好ましいこのような塩
基としては、トリエチルアミン、他の第三アミン、ピリジン、およびこれらの誘
導体がある。本反応は、反応不活性溶媒中にて、−78℃から80℃または使用され
る溶媒の還流温度までの範囲の温度で15分〜24時間行う。本反応のための好まし
い溶媒としては、ハロカーボン、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル、
酢酸エチル、ピリジン、およびこれらの組合せ物などがある。本反応は、0℃〜
周囲温度にて周囲圧力で行うのが好ましい。
【０２９８】 式7-4の化合物は、式7-1の塩化カルバモイルと式7-3のアミン(式中、R21とR22 は前記にて定義した通りである)との反応によって製造される。本反応は、溶媒
を使用しなくても、あるいは反応不活性溶媒中でも行うことができる。好ましい
このような溶媒としては、水性媒体、(C1-C4)アルコール、(C2-C6)ジアルコール
、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、ハロカーボン、エーテル、極性非プロトン
性溶媒、ケトン、ピリジン、またはこれらの組合せ物などがある。反応時間は15
分〜3日の範囲であり、反応温度は0℃から使用される溶媒の還流温度までの範囲
である。本反応は周囲圧力で行うのが好ましい。当業者には周知のことであるが
、反応を進行させるのに塩基を加えなければならない場合がある。これらのケー
スにおいて、好ましい塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、トリ
エチルアミン、他の第三アミン、ピリジンとその誘導体、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カリウムなどがある。R1中に含まれ
ている任意のヒドロキシル保護基の除去は、スキーム1に記載の方法に従って行
うことができる。
【０２９９】 これとは別に、式7-4の化合物は、式7-0の化合物と式7-6のイソシアネートと
の反応によって、あるいは式7-8の塩化カルバモイルとの反応によって製造する
こともできる。前記イソシアネートは市販されているか(文献にて公知)、あるい
は当業者に公知の標準的な条件下で合成される(特に、Marchによる“J. Advance
d Organic Chemistry, 第3版, John Wiley and Sons, New York, 1985, p1166”
に記載のように)。このようなイソシアネートを形成させる好ましい方法は、適
切なアシルアジドのクルチウス転移による方法である。前記の塩化カルバモイル
は、スキーム7における式7-1の化合物の製造に関して記載の方法に類似の方法を
使用して合成される。R1中に含まれている任意のヒドロキシル保護基の除去は、
スキーム1に記載の方法に従って行われる。
【０３００】 基R3cを含有する式Iの化合物は、対応する出発物質と試剤を使用してスキーム
7に記載の手順に従って製造される。
【０３０１】
【化８５】
【０３０２】 式8-5の化合物はスキーム8に記載のように製造される。その詳細について以下
に説明する。 式8-2の化合物は、式8-1aの市販のフェネチルアミンとホルムアルデヒドまた
は式R27-CHOのアルデヒドからピクテ-スペングラー条件下で容易に製造される。
ピクテ-スペングラー反応は、“Chem. Rev. 1995, 95, 1797”に概説されている
。Bischler-Napieralski反応を使用する1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンへの
類似の反応経路(Marchによる“J. Advanced Organic Chemistry, 第3版, John W
iley and Sons, New York, 1985, p495”に開示)、およびその後の、形成された
イミンの標準的還元も使用することができる。
【０３０３】 式8-4の化合物は、式8-3の化合物から、適切な求電子剤を使用する芳香族求電
子置換反応によって製造される。このタイプの反応に対する一般的な文献として
は、Marchによる“J. Advanced Organic Chemistry, 第3版, John Wiley and So
ns, New York, 1985, p447-511”がある。
【０３０４】 式8-2の化合物は、式8-4の化合物から保護基を除去することによって製造する
こともできる。保護基はトリフルオロアセトアミドであるのが好ましい。この保
護基は、反応不活性溶媒中にて無機水酸化物または炭酸塩を使用して塩基性条件
下で除去することができる。適切なこのような溶媒は(C1-C4)アルコールであり
、好ましいのはメタノールである。必要に応じて、1種以上の補助溶媒(好ましく
は、水、テトラヒドロフラン、およびジオキサンから選ばれる溶媒)も使用する
ことができる。反応時間は15分〜24時間の範囲であり、反応温度は0℃から100℃
または使用される溶媒もしくは溶媒系の還流温度までの範囲である。本反応は周
囲温度にて行うのが好ましい。トリフルオロアセトアミドを脱保護処理するため
の他の条件、および他の適切な保護基に対する脱保護処理条件が、Greene, T.W.
とWuts, P.G.M.による“Protective Groups in Organic Synthesis, 第2版, Joh
n Wiley and Sons Inc.: New York, 1991”に記載されている。
【０３０５】 式8-4の化合物は、式8-2の化合物に保護基を結合させることによって製造され
る。保護基は、トリフルオロアセトアミドまたはtert-ブトキシカルボニル(BOC)
であるのが好ましい。保護基は、塩基(好ましくはトリエチルアミンまたはピリ
ジン)の存在下にて、式8-2の化合物と塩化トリフルオロアセチルもしくはジ-ter
t-ブチルジカーボネートとを、あるいはそれらの同等物とを反応させることによ
って結合させる。本反応は反応不活性溶媒中で行う。好ましいこのような溶媒と
しては、エーテル(たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、またはジメトキシエタン); ハロカーボン(たとえばジクロロメタン、クロロ
ホルム、または四塩化炭素); および芳香族炭化水素と脂肪族炭化水素(たとえば
ベンゼン、トルエン、またはヘキサン); などがある。反応時間は15分〜3日の範
囲であり、反応温度は0℃から使用される溶媒の還流温度までの範囲である。本
反応は周囲圧力で行うのが好ましい。アミンをトリフルオロアセトアミドまたは
tert-ブトキシカルボニル基で保護するための他の条件、ならびに他の適切な保
護基が、Greene, T.W.とWuts, P.G.M.による“Protective Groups in Organic S
ynthesis, 第2版, John Wiley and Sons Inc.: New York, 1991”に記載されて
いる。
【０３０６】 異なった置換基を有するイソキノリンが得られるよう置換基R28とR29の処理が
行われる。R28またはR29が臭素またはトリフラートである場合の式8-4の化合物
の遷移金属触媒による交差カップリングを使用して、R28またはR29が前記した通
りである場合の式8-4の化合物を得るのが好ましい。本反応は、当業者に公知の
方法(特に、“Tetrahedron, 1998, 54, 263 for Stille and Suzuki Reactions
”および“Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805 for Buchwald Amination Reactions
”に記載の方法)に従って行う。
【０３０７】 式8-5の化合物は、スキーム1に記載のようにアミン8-2の置換反応によって製
造される(アミン8-2がR3-NHに相当する)。
【０３０８】
【化８６】
【０３０９】 式9-3の化合物は、エチル1-ベンジル-4-オキソ-3-ピペリジンカルボキシレー
ト塩酸塩(9-1)から出発して、スキーム2に記載の一般的手順に従って製造される
。R29がHである特定のケースでは、N-tert-ブトキシカルボニル-3-(ジメチルア
ミノメチレン)-4-ピペリドン(9-2, ケミカルアブストラクツ 121:157661)を出発
物質として使用する。
【０３１０】
【化８７】
【０３１１】 R1、R2、R32、およびR33が前記にて定義した通りである場合の式10-6の化合物
は、スキーム10に記載のように製造される。その詳細について以下に説明する。 R91が(C1-C4)アルキルである場合の式10-2の化合物は、Cbzがベンジルオキシ
カルボニルである場合の式10-1の化合物とO-アルキル化剤とを反応させることに
よって製造される。式10-1の好ましい化合物は3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン
酸ベンジルエステルである。好ましいO-アルキル化剤はトリエチルオキソニウム
テトラフルオロボレートである。本反応は、反応不活性溶媒中にて周囲圧力で行
う。好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、ハロカーボン、
およびエーテルなどがある。特に好ましいのはジクロロメタンである。反応時間
は2時間〜3日の範囲であり、反応温度は−100℃〜周囲温度の範囲である。
【０３１２】 式10-4の化合物は、式10-2の化合物と式10-3の化合物との縮合反応によって製
造される。式10-3の化合物は、市販されているか、または文献中にて公知である
か、またはヒドラジンと活性化カルボン酸(たとえばカルボン酸塩化物)との標準
的アミド化により容易に製造することができる。このような反応は当業者にはよ
く知られている。この縮合反応は周囲圧力で行うのが好ましいが、必要に応じて
最大250psiまでの圧力を使用することができる。本反応は、反応不活性溶媒〔好
ましくは(C1-C4)アルコール、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、極性非プロト
ン性媒体、ハロカーボン、エーテル、またはこれらの組み合わせ物から選ばれる
〕中にて行う。本反応は周囲温度〜180℃の範囲で行う。反応時間は2時間〜3日
の範囲である。
【０３１３】 式10-5の化合物は、式10-4の化合物から、当業者によく知られている標準的な
条件下にて、ルイス酸触媒開裂反応またはCbzカルバメートの水素化分解により
製造される(特に、Greene, T.W.とWuts, P.G.M.による“Protective Groups in
Organic Synthesis, 第2版, John Wiley and Sons Inc.: New York, 1991, pp33
5-338”に記載の条件に従って)。
【０３１４】 式10-6の化合物は、スキーム1に記載のように式10-5のアミンの置換反応によ
って製造される(アミン10-5がR3-NHに相当する)。
【０３１５】
【化８８】
【０３１６】 R1、R2、R36、R37、R38、R39、およびR40が前記にて定義した通りである場合
の式11-4の化合物は、スキーム11に記載のように製造される。その詳細について
以下に説明する。
【０３１７】 R38とR39が水素である場合は、1-ベンジル-4-ピペリドン(3-1)(アルドリッチ
から市販)と式11-1の化合物(市販されているかまたは当業者に公知)との縮合反
応により式11-2の化合物が得られる。R38とR39が水素でない場合、式3-1の化合
物は当業者に公知の方法に従って製造することができる。本反応は、溶媒を使用
せずに、あるいは反応不活性溶媒中にて周囲圧力で行う。好ましい溶媒としては
、(C1-C4)アルコール、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、極性非プロトン性溶
媒、ハロカーボン、およびエーテルなどがある。反応時間は2時間〜3日の範囲で
あり、反応温度は周囲温度から使用される溶媒の還流温度までの範囲である。よ
り詳細な条件が、“Indian J. Chem. 1976, 14B, 984”および“J. Chem. Soc.,
Perkin Trans. 1 1984, 2465”に記載されている。
【０３１８】 式11-3の化合物は、式11-2の化合物から、前述の式2-6の化合物の製造に対し
て使用した方法と類似の仕方でベンジル保護基を除去することによって製造され
る。
【０３１９】 式11-4の化合物は、スキーム1に記載のように式11-3のアミンの置換反応によ
って製造される(アミン11-3がR3-NHに相当する)。
【０３２０】
【化８９】
【０３２１】 R17とR23が(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルカルボニル、Ar2-
カルボニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、Ar2-スルホニル、またはAr2-スルフ
ィニルである場合の式12-3と12-3aの化合物は、上記スキーム12に記載のように
製造される。その詳細について以下に説明する。
【０３２２】 R17とR23がすぐ上のパラグラフにおいて定義した通りである場合の式12-3と12
-3aの化合物は、それぞれ式12-2および式12-2a(式中、Lv4はクロロである)との
縮合反応によって製造される。式12-2と12-2aの化合物の例としては、(C1-C6)ア
ルコキシCOCl、(C1-C6)アルキルCOCl、Ar2-COCl、(C1-C6)アルキルSO2Cl、Ar2-S
O2Cl、またはAr2-SOClなどがある。本反応は、非水性塩基(トリエチルアミン、N
,N'-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、およびこれらの誘導体等の有機ア
ミンを含む)の存在下で無水条件にて行う。本反応は反応不活性溶媒中で行う。
本反応のための好ましい溶媒としては、ハロカーボン、脂肪族炭化水素、芳香族
炭化水素、エーテル、酢酸エチル、ピリジン、およびこれらの組合せ物がある。
反応時間は15分〜24時間の範囲であり、反応温度は0℃から80℃または使用され
る溶媒の還流温度までの範囲である。本反応は、0℃〜周囲温度の範囲で周囲圧
力にて行うのが好ましい。任意の保護基の除去は、スキーム1に記載のように行
う。
【０３２３】 R17とR23が(C1-C6)アルキルカルボニルまたはAr2-カルボニルである場合の式1
2-3および12-3aの化合物はさらに、前記スキーム12に従って製造することもでき
る。その詳細について以下に説明する。
【０３２４】 R17とR23が(C1-C6)アルキルカルボニルまたはAr2-カルボニルである場合の式1
2-3および12-3aの化合物は、カップリング剤〔たとえば、ジシクロヘキシルカル
ボジイミドや1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩〕
の存在下にて、それぞれ式12-2または12-2a(式中、Lv4はヒドロキシである)の化
合物との縮合反応によって製造される。本反応は反応不活性溶媒中にて行う。好
ましい溶媒としては、ハロカーボン、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、および
エーテルなどがある。特に好ましい溶媒はジクロロメタンとクロロホルムである
。使用できる他のカップリング剤が当業者に公知であり、種々のホスフィン試剤
、クロロギ酸エチル、およびN-ヒドロキシスクシンイミド等があるが、これらに
限定されない。任意の保護基の除去はスキーム1に記載のように行う。
【０３２５】 R17が(C1-C6)アルキルである場合の式12-3の化合物も、スキーム12に従って製
造することができる。 R17が(C1-C6)アルキルである場合の式12-3の化合物は、式12-1の化合物と、R1 7 が(C1-C4)アルキルであって、Lv4がCl、Br、I、メタンスルホニルオキシ、p-ト
ルエンスルホニルオキシ、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである場
合の式12-2の化合物とを反応させることによって製造される。本反応は、非水性
塩基〔トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基(Hunig's base)、ピリジン、および
これらの誘導体等の有機アミンを含む〕の存在下にて無水条件で行う。本反応は
反応不活性溶媒中にて行う。本反応のための好ましい溶媒としては、ハロカーボ
ン、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル、酢酸エチル、ピリジン、およ
びこれらの組合せ物などがある。反応時間は15分〜24時間の範囲であり、反応温
度は周囲温度から80℃または使用される溶媒の還流温度までの範囲である。本反
応は、周囲温度および周囲圧力で行うのが好ましい。
【０３２６】 上記化合物を得るための出発物質および試剤は、容易に入手できるか、あるい
は当業者により従来の有機合成法を使用して容易に合成することができる。たと
えば、本明細書において使用されている化合物の多くは、科学的関心と工業的ニ
ーズのある天然に見られる化合物に関係しているかまたはそれらから誘導され、
従って多くのこのような化合物は、市販されているか、あるいは文献中に報告さ
れているか、あるいは他の一般的に入手できる物質から文献に記載の方法によっ
て容易に合成することができる。
【０３２７】 本発明の化合物はソルビトールデヒドロゲナーゼの形成を阻害し、従って糖尿
病性ネフロパシー、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症、糖尿病性細小血
管症、糖尿病性動脈硬化症、および糖尿病性心筋症等の合併症(これらに限定さ
れない)を含めた糖尿病合併症の処置に対して有用である。本発明の化合物の、
疾患〔本明細書において哺乳動物(たとえばヒト)に関して記載の疾患、たとえば
、糖尿病性心筋症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性
網膜症、糖尿病性細小血管症、および糖尿病性動脈硬化症等の糖尿病合併症〕の
処置における薬剤としての有用性は、従来のアッセイにおける本発明の式Iの化
合物の活性によって決定される。このようなアッセイはさらに、本発明の式Iの
化合物の活性と他の公知の化合物の活性とを比較できる手段も提供する。これら
の比較の結果は、上記のような疾患の処置に対して、ヒトを含めた哺乳動物にお
ける用量レベルを決定するのに有用である。
【０３２８】 SDH活性の測定 雄のSprague-Dawleyラット(350〜400g)をこれらの実験に使用する。ストレプ
トゾシン(streptozocin)85mg/kgを尾の静脈に注射することによってラットの一
部に糖尿病を発症させる。24時間後、4つのグループの糖尿病ラットに、単一用
量の本発明の式Iの試験化合物(0.001〜100mg/kg)を経口強制補給によって与える
。投与後4〜6時間にてラットを犠牲にし、血液と坐骨神経を採取する。6%の過塩
素酸で組織と細胞を抽出する。
【０３２９】 赤血球と神経中のソルビトールを、R.S. Clementsらの方法(Science, 166: 10
07-8, 1969)の変法によって測定する。0.033Mのグリシン、pH9.4、800mMのβ-ニ
コチンアデニンジヌクレオキド、および4ユニット/mlのソルビトールデヒドロゲ
ナーゼという試剤最終濃度を有するアッセイ系に組織抽出物のアリコートを加え
る。室温で30分インキュベーションした後、サンプルの蛍光を分光蛍光光度計に
より測定する(366nmにて励起および452nmにて発光)。適切なブランクを引いた後
、各サンプル中のソルビトールの量を、組織抽出物の場合と同じ仕方で処理した
ソルビトール標準の線形回帰により決定する。
【０３３０】 フルクトースは、M. Ameyamaによる“Methods in Enzymology, 89: 20-25 (19
82)”に記載の方法の変法によって測定する。フェリシアン化物の代わりにレサ
ズリンを使用する。1.2Mのクエン酸、pH4.5、13mMのレサズリン、3.3ユニット/m
lのフルクトースデヒドロゲナーゼ、および0.068%のトリトンX-100という試剤最
終濃度を有するアッセイ系に組織抽出物のアリコートを加える。室温で60分イン
キュベーションした後、サンプルの蛍光を分光蛍光光度計により測定する(560nm
にて励起および580nmにて発光)。適切なブランクを引いた後、各サンプル中のフ
ルクトースの量を、組織抽出物の場合と同じ仕方で処理したフルクトース標準の
線形回帰により決定する。
【０３３１】 SDH活性は、U.Gerlachによる“Methodology of Enzymatic Analysis, H.U.Ber
gmayer編集, 3, 112-117 (1983)”に記載の方法の変法によって測定する。0.1M
のリン酸カリウム緩衝液, pH7.4, 5mMのNAD, 20mMのソルビトール, および0.7ユ
ニット/mlのソルビトールデヒドロゲナーゼという試剤最終濃度を有するアッセ
イ系に血清または尿のアリコートを加える。室温で10分インキュベーションした
後、サンプルの吸光度の平均変化量を340nmにて測定する。SDH活性をミリOD340
ユニット/分(OD340=340nmにおける光学濃度)として表わす。
【０３３２】 いかなるアルドースレダクターゼ阻害剤も、組合せ療法に対し本発明の第2の
化合物(活性薬剤)として使用することができる。アルドースレダクターゼ阻害剤
とは、アルドースレダクターゼ酵素によって触媒される、グルコースからソルビ
トールへの生物変換反応を阻害する化合物を表わしている。このような阻害は、
標準的なアッセイ(J.Malone, Diabetes, 29: 861-864, 1980, "Red Cell Sorbit
ol, an Indicator of Diabetic Control")に従って当業者により容易に測定され
る。種々のアルドースレダクターゼ阻害剤が下記に記載してあるが、他のアルド
ースレダクターゼ阻害剤も当業者に公知である。下記の米国特許の開示内容を参
照により本明細書に含める。さらに、適用可能な場合は、一般的なUSAN化学名も
しくは他の表示名が、該化合物を開示している適切な特許文献と共に括弧中に記
載してある。
【０３３３】 アルドースレダクターゼ阻害剤の組織中における活性は、組織ソルビトールの
量を低下させる(すなわち、アルドースレダクターゼをブロッキングした後のソ
ルビトールのさらなる生成を阻害することによって)のに必要な、あるいは組織
フルクトースの量を低下させる(すなわち、アルドースレダクターゼをブロッキ
ングした後のソルビトールの生成を、従ってフルクトースの生成を阻害すること
によって)のに必要なアルドースレダクターゼ阻害剤の量を調べることによって
決定することができる。特定の理論もしくはメカニズムで拘束されるつもりはな
いけれども、アルドースレダクターゼ阻害剤は、アルドースレダクターゼを阻害
することによって下記のような虚血性損傷を予防もしくは緩和すると考えられる
。
【０３３４】 従って、本発明の組成物および方法において有用なアルドースレダクターゼ阻
害剤の例としては以下のようなものがある。 1. 3-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-フタラジン
酢酸(ポナレスタット、米国特許第4,251,528号); 2. N[[(5-トリフルオロメチル)-6-メトキシ-1-ナフタレニル]チオキソメチル
]-N-メチルグリシン(トルレスタット、米国特許第4,600,724号); 3. 5-[(Z,E)-β-メチルシンナミリデン]-4-オキソ-2-チオキソ-3-チアゾリジ
ン酢酸(エパルレスタット、米国特許第4,464,382号、米国特許第4,791,126号、
および米国特許第4,831,045号); 4. 3-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)-7-クロロ-3,4-ジヒドロ-2,4-ジオキソ
-1(2H)-キナゾリン酢酸(ゼナレスタット、米国特許第4,734,419号および米国特
許第4,883,800号); 5. 2R,4R-6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-2-メチルクロマン-4-酢酸(米国特許第
4,883,410号); 6. 2R,4R-6,7-ジクロロ-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-メチルクロマン-4-酢酸
(米国特許第4,883,410号); 7. 3,4-ジヒドロ-2,8-ジイソプロピル-3-オキソ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-4
-酢酸(米国特許第4,771,050号); 8. 3,4-ジヒドロ-3-オキソ-4-[(4,5,7-トリフルオロ-2-ベンゾチアゾリル)メ
チル]-2H-1,4-ベンゾチアジン-2-酢酸(SPR-210、米国特許第5,252,572号); 9. N-[3,5-ジメチル-4-[(ニトロメチル)スルホニル]フェニル]-2-メチル-ベ
ンゼンアセトアミド(ZD5522、米国特許第5,270,342号と米国特許第5,430,060号)
; 10. (S)-6-フルオロスピロ[クロマン-4,4'-イミダゾリジン]-2,5'-ジオン(ソ
ルビニル、米国特許第4,130,714号); 11. d-2-メチル-6-フルオロ-スピロ(クロマン-4',4'-イミダゾリジン)-2',5'
-ジオン(米国特許第4,540,704号); 12. 2-フルオロ-スピロ(9H-フルオレン-9,4'-イミダゾリジン)-2',5'-ジオン
(米国特許第4,438,272号); 13. 2,7-ジ-フロオル-スピロ(9H-フルオレン-9,4'-イミダゾリジン)-2',5'-
ジオン(米国特許第4,436,745号と米国特許第4,438,272号); 14. 2,7-ジ-フロオル-5-メトキシ-スピロ(9H-フルオレン-9,4'-イミダゾリジ
ン)-2',5'-ジオン(米国特許第4,436,745号と米国特許第4,438,272号); 15. 7-フルオロ-スピロ(5H-インデノール[1,2-ピリジン-5,3'-ピロリジン)-2
,5'-ジオン(米国特許第4,436,745号と米国特許第4,438,272号); 16. d-シス-6'-クロロ-2',3'-ジヒドロ-2'-メチル-スピロ-(イミダゾリジン-
4,4'-4'H-ピラノ(2,3-b)ピリジン)-2,5-ジオン(米国特許第4,980,357号); 17. スピロ[イミダゾリジン-4,5'(6H)-キノリン]-2,5-ジオン-3'-クロロ-7',
8'-ジヒドロ-7'-メチル-(5'-シス)(米国特許第5,066,659号); 18. (2S,4S)-6-フルオロ-2',5'-ジオキソスピロ(クロマン-4,4'-イミダゾリ
ジン)-2-カルボキサミド(米国特許第5,447,946号); 19. 2-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチル]-6-フルオロスピロ[イソキノ
リン-4(1H),3'-ピロリジン]-1,2',3,5'-(2H)-テトロン(ARI-509、米国特許第5,0
37,831号)。
【０３３５】 他のアルドースレダクターゼ阻害剤としては、式ARI
【０３３６】
【化９０】
【０３３７】 (式中、ZはOまたはSであり; R1はヒドロキシであるか、またはインビボにて除去
されてR1がOHである式ARIの化合物を生成できる基であり; そしてXとYは同一で
あっても異なっていてもよく、水素、トリフルオロメチル、フルオロ、およびク
ロロから選ばれる)を有する化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる
塩がある。
【０３３８】 アルドースレダクターゼ阻害剤の上記グループ内の好ましいサブグループとし
ては、番号1、2、3、4、5、6、9、10、および17の化合物、ならびに式ARIの下記
化合物がある。
【０３３９】 20. 3,4-ジヒドロ-3-(5-フルオロベンゾチアゾール-2-イルメチル)-4-オキソ
フタラジン-1-イル酢酸[R1=ヒドロキシ; X=F; Y=H]; 21. 3-(5,7-ジフルオロベンゾチアゾール-2-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-4-オ
キソフタラジン-1-イル酢酸[R1=ヒドロキシ; X=Y=F]; 22. 3-(5-クロロベンゾチアゾール-2-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-4-オキソフ
タラジン-1-イル酢酸[R1=ヒドロキシ; X=Cl; Y=H]; 23. 3-(5,7-ジフルオロベンゾチアゾール-2-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-4-オ
キソフタラジン-1-イル酢酸[R1=ヒドロキシ; X=Y=Cl]; 24. 3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-(5-トリフルオロメチルベンゾオキサゾール-2
-イルメチル)フタラジン-1-イル酢酸[R1=ヒドロキシ; X=CF3; Y=H]; 25. 3,4-ジヒドロ-3-(5-フルオロベンゾオキサゾール-2-イルメチル)-4-オキ
ソフタラジン-1-イル酢酸[R1=ヒドロキシ; X=F; Y=H]; 26. 3-(5,7-ジフルオロベンゾオキサゾール-2-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-4-
オキソフタラジン-1-イル酢酸[R1=ヒドロキシ; X=Y=F]; 27. 3-(5-クロロベンゾオキサゾール-2-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-4-オキソ
フタラジン-1-イル酢酸[R1=ヒドロキシ; X=Cl; Y=H]; 28. 3-(5,7-ジクロロベンゾオキサゾール-2-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-4-オ
キソフタラジン-1-イル酢酸[R1=ヒドロキシ; X=Y=Cl]; および 29. ゾポルレスタット; 1-フタラジン酢酸, 3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-[[5-(
トリフルオロメチル)-2-ベンゾチアゾリル]メチル]-[R1=ヒドロキシ; X=トリフ
ルオロメチル; Y=H]。
【０３４０】 化合物20〜23および29では、ZはSである。化合物24〜28では、ZはOである。 上記サブグループの中では、化合物20〜29がより好ましく、化合物29が特に好
ましい。
【０３４１】 特に好ましいアルドースレダクターゼ阻害剤は、1-フタラジン酢酸, 3,4-ジヒ
ドロ-4-オキソ-3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ベンゾチアゾリル]メチル]-であ
る。
【０３４２】 “カルボン酸アルドースレダクターゼ阻害剤のアシル基”とは、カルボン酸基
を有する上記アルドースレダクターゼ阻害剤のアシル基を表わしている(カルボ
ン酸基がカルボニル基で置き換えられる)。
【０３４３】 本発明のアルドースレダクターゼ阻害剤化合物は、容易に入手できるか、ある
いは従来の有機合成法を使用して(特に、関連のある特許明細書の記述を考察し
て)当業者により簡単に合成することができる。
【０３４４】 本発明の作用に対して効果的な本発明のアルドースレダクターゼ阻害剤をある
量にて使用することができる。一般には、本発明のアルドースレダクターゼ阻害
剤に対する有効用量は、単一投与または分割投与にて約0.1mg/kg/日〜約100mg/k
g/日(好ましくは、単一投与または分割投与にて0.1mg/kg/日〜20mg/kg/日)の範
囲である。
【０３４５】 いかなるナトリウム-水素イオン交換(NHE-1)阻害剤も、組合せ療法に対して本
発明の第2の化合物(活性薬剤)として使用することができる。NHE-1阻害剤とは、
ナトリウム/プロトン(Na+/H+)交換輸送系を阻害する化合物、従ってナトリウム/
プロトン(Na+/H+)交換輸送系が促進されることで引き起こされるかまたは悪化す
る疾患〔たとえば、心臓血管疾患[たとえば、動脈硬化症、高血圧、不整脈(たと
えば、虚血性不整脈、心筋梗塞による不整脈、心筋虚脱による不整脈、心筋機能
不全による不整脈、PTCA後または血栓溶解後の不整脈など)、狭心症、心臓肥大
、心筋梗塞、心不全(たとえば、鬱血性心不全、急性心不全、および心臓肥大な
ど)、PTCA後の再発狭窄症、PTCI、ショック(たとえば、出血性ショックや内毒素
性ショックなど)]; 腎臓疾患(たとえば、糖尿病、糖尿病性ネフロパシー、虚血
性急性腎不全など); 虚血または虚血性再潅流に関連した臓器疾患[たとえば、心
筋虚血性再潅流に関連した障害、急性腎不全、外科的処置により引き起こされる
障害(たとえば、冠状動脈バイパス移植(CABG)手術、血管手術、臓器移植、非心
臓手術、または経皮経管冠動脈形成術(PTCA)]; 脳血管疾患(たとえば、虚血性脳
卒中や脳出血など); ならびに大脳虚血性障害(たとえば、脳梗塞に関連した障害
、脳溢血後に後遺症として引き起こされる障害、または脳水腫)〕に対する治療
剤または予防剤として有用な化合物を表わしている。NHE-1阻害剤は、冠状動脈
バイパス移植(CABG)手術、血管手術、経皮経管冠動脈形成術(PTCA)、PTCI、臓器
移植、または非心臓手術中に心筋を保護するための薬剤としても使用できる。哺
乳動物(たとえばヒト)に関して本明細書に記載の疾患の処置におけるNHE-1阻害
剤の薬剤としての有用性(たとえば、手術中の心筋保護、あるいは進行しつつあ
る心臓虚血性事象もしくは脳虚血性事象を示す患者における心筋保護、あるいは
冠状動脈心臓病と診断された患者における長期にわたる心臓保護、あるいは冠状
動脈心臓病、心不全、もしくは心筋虚脱の罹患危険性に対する処置における有用
性)は、従来の病状発現前の心臓保護アッセイ〔Klein, H.らによる"Circulation
92:912-917(1995)"におけるインビボアッセイ; Scholz, W.らによる"Cardiovas
cular Research 29:260-268(1995)"における隔離心臓アッセイ(isolated heart
assay); Yasutake M.らによる"Am. J. Physiol., 36:H2430-H2440(1994)"におけ
る抗不整脈アッセイ; およびKolkeらによる"J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 112
: 765-775(1996)"におけるNMRアッセイを参照〕および下記のさらなるインビト
ロアッセイとインビボアッセイにおける、本発明の式Iの化合物の活性によって
示される。このようなアッセイはさらに、本発明の式Iの化合物の活性と他の公
知の化合物の活性とを比較できる手段を提供する。これらの比較結果は、上記の
ような疾患に対する処置を施す上で、ヒトを含めた哺乳動物における用量レベル
を決定するのに有用である。
【０３４６】 NHE-1阻害剤が、米国特許第5,698,581号、ヨーロッパ特許出願公開EP803501A1
、および国際特許出願公開WO94/26709とPCT/JP97/04650(これら全ての特許文献
を参照により本明細書に含める)に開示されている。これら文献中に開示のNHE-1
阻害剤は、本発明の化合物と組合せると有用である。前記NHE-1阻害剤は、各文
献中に記載のように製造することができる。
【０３４７】 好ましいNHE-1阻害剤としては、式NHE
【０３４８】
【化９１】
【０３４９】 で示される化合物、前記化合物のプロドラッグ、あるいは前記化合物もしくは前
記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩があり、このとき前記式において、 Zは炭素結合していて、2個の隣接窒素を有する5員のジアザジ不飽和環(five-m
embered, diaza, diunsaturated ring)であり、前記環が、R1、R2、およびR3か
ら独立的に選ばれる最大3個までの置換基でモノ置換、ジ置換、またはトリ置換
されていてもよく; あるいは Zは炭素結合していて、5員のトリアザジ不飽和環であり、前記環が、R4とR5か
ら独立的に選ばれる最大2個までの置換基でモノ置換またはジ置換されていても
よく; R1、R2、R3、R4、およびR5は、互いに独立的に水素、ヒドロキシ-(C1-C4)アル
キル、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルキルチオ、(C3-C4)シクロアルキル、(C3-C 7 )シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1 -C4)アルキル、モノ-N-(C1-C4)アルキルカルバモイル、ジN,N-(C1-C4)アルキル
カルバモイル、MもしくはM(C1-C4)アルキル、あるいは1〜9個のフッ素を有して
いてもよい前記(C1-C4)アルキル部分のいずれかであり; 前記(C1-C4)アルキルま
たは(C3-C4)シクロアルキルが、ヒドロキシ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アル
キルチオ、(C1-C4)アルキルスルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C1-C4 )アルキル、モノ-N-(C1-C4)アルキルカルバモイル、ジ-N,N-(C1-C4)アルキルカ
ルバモイル、モノ-N-(C1-C4)アルキルアミノスルホニル、またはジ-N,N-(C1-C4)
アルキルアミノスルホニルで独立的にモノ置換またはジ置換されていてもよく;
前記(C3-C4)シクロアルキルが1〜7個のフッ素を有していてもよく; Mは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選ばれる1〜3個のヘテロ原子を
有していてもよい部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の5〜8員環であるか、
あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選ばれる1〜4個のヘテロ原子を
有していてもよい、独立的に考慮される2個の縮合した部分飽和、完全飽和、ま
たは完全不飽和の3〜6員環からなる二環式の環であり; 前記Mは、該部分が単環式の環である場合は1つの環上の、あるいは該部分が二
環式の環である場合は1つもしくは両方の環上の炭素もしくは窒素が、R6、R7、
およびR8から独立的に選ばれる最大3個までの置換基で置換されていてもよく、R 6 、R7、およびR8のうちの1つが任意に、酸素、イオウ、および窒素から独立的に
選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、または完
全不飽和の3〜7員環であって、(C1-C4)アルキルで置換されていてもよく、そし
てさらにR6、R7、およびR8が任意に、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、(C1-C4)アル
コキシ、(C1-C4)アルコキシカルボニル、(C1-C4)アルキル、ホルミル、(C1-C4)
アルカノイル、(C1-C4)アルカノイルオキシ、(C1-C4)アルカノイルアミノ、(C1-
C4)アルコキシカルボニルアミノ、スルホンアミド、(C1-C4)アルキルスルホンア
ミド、アミノ、モノ-N-(C1-C4)アルキルアミノ、ジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノ
、カルバモイル、モノ-N-(C1-C4)アルキルカルバモイル、ジ-N,N-(C1-C4)アルキ
ルカルバモイル、シアノ、チオール、(C1-C4)アルキルチオ、(C1-C4)アルキルス
ルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル、モノ-N-(C1-C4)アルキルアミノスル
ホニル、ジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノスルホニル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C 4 )アルキニル、または(C5-C7)シクロアルケニルであり; R6、R7、およびR8置換基の前記(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキル、(C1-C7 )アルカノイル、(C1-C4)アルキルチオ、モノ-N-(C1-C4)アルキルアミノ、ジ-N,N
-(C1-C4)アルキルアミノ、または(C3-C7)シクロアルキルが、ヒドロキシ、(C1-C 4 )アルコキシカルボニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C1-C4)アルカノイル、(C1-
C4)アルカノイルアミノ、(C1-C4)アルカノイルオキシ、(C1-C4)アルコキシカル
ボニルアミノ、スルホンアミド、(C1-C4)アルキルスルホンアミド、アミノ、モ
ノ-N-(C1-C4)アルキルアミノ、ジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノ、カルバモイル、
モノ-N-(C1-C4)アルキルカルバモイル、ジ-N,N-(C1-C4)アルキルカルバモイル、
シアノ、チオール、(C1-C4)アルキルチオ、(C1-C4)アルキルスルフィニル、(C1-
C4)アルキルスルホニル、モノ-N-(C1-C4)アルキルアミノスルホニル、またはジ-
N,N-(C1-C4)アルキルアミノスルホニルで独立的にモノ置換されていてもよく、
あるいは1〜9個のフッ素で置換されていてもよい。
【０３５０】 特に好ましいNHE-1阻害剤としては、[1-(8-ブロモキノリン-5-イル)-5-シクロ
プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]グアニジン; [1-(6-クロロキノリン-5-
イル)-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]グアニジン; [1-(インダ
ゾール-7-イル)-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]グアニジン; [
1-(ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニ
ル]グアニジン; [1-(1-イソキノリル)-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-カル
ボニル]グアニジン; [5-シクロプロピル-1-(4-キノリニル)-1H-ピラゾール-4-カ
ルボニル]グアニジン; [5-シクロプロピル-1-(キノリン-5-イル)-1H-ピラゾール
-4-カルボニル]グアニジン; [5-シクロプロピル-1-(キノリン-8-イル)-1H-ピラ
ゾール-4-カルボニル]グアニジン; [1-(インダゾール-6-イル)-5-エチル-1H-ピ
ラゾール-4-カルボニル]グアニジン; [1-(インダゾール-5-イル)-5-エチル-1H-
ピラゾール-4-カルボニル]グアニジン; [1-(ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-エ
チル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]グアニジン; [1-(1-メチルベンゾイミダゾー
ル-6-イル)-5-エチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]グアニジン; [1-(5-キノリ
ニル)-5-n-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]グアニジン; [1-(5-キノリニ
ル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]グアニジン; [5-エチル-1-(6
-キノリニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]グアニジン; [1-(2-メチルベンゾイ
ミダゾール-5-イル)-5-エチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]グアニジン; [1-(1
,4-ベンゾジオキサン-6-イル)-5-エチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]グアニジ
ン; [1-(ベンゾトリアゾール-5-イル)-5-エチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]
グアニジン; [1-(3-クロロインダゾール-5-イル)-5-エチル-1H-ピラゾール-4-カ
ルボニル]グアニジン; [1-(5-キノリニル)-5-ブチル-1H-ピラゾール-4-カルボニ
ル]グアニジン; [5-プロピル-1-(6-キノリニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]
グアニジン; [5-イソプロピル-1-(6-キノリニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]
グアニジン; [1-(2-クロロ-4-メチルスルホニル)-5-シクロプロピル-1H-ピラゾ
ール-4-カルボニル]グアニジン; [1-(2-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-1H-
ピラゾール-4-カルボニル]グアニジン; [1-(2-トリフルオロメチル-4-フルオロ
フェニル)-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]グアニジン; [1-(2-
ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]グアニジン;
[1-(2-フルオロフェニル)-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]グア
ニジン; [1-(2-クロロ-5-メトキトフェニル)-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-
4-カルボニル]グアニジン; [1-(2-クロロ-4-メチルアミノスルホニルフェニル)-
5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]グアニジン; [1-(2,5-ジクロロ
フェニル)-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]グアニジン; [1-(2,
3-ジクロロフェニル)-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]グアニジ
ン; [1-(2-クロロ-5-アミノカルボニルフェニル)-5-シクロプロピル-1H-ピラゾ
ール-4-カルボニル]グアニジン; [1-(2-クロロ-5-アミノスルホニルフェニル)-5
-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]グアニジン; [1-(2-フルオロ-6-
トリフルオロメチルフェニル)-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]
グアニジン; [1-(2-クロロ-5-メチルスルホニルフェニル)-5-シクロプロピル-1H
-ピラゾール-4-カルボニル]グアニジン; [1-(2-クロロ-5-ジメチルアミノスルホ
ニルフェニル)-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]グアニジン; [1
-(2-トリフルオロメチル-4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-
4-カルボニル]グアニジン; [1-(2-クロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-
カルボニル]グアニジン; [5-メチル-1-(2-トリフルオロメチルフェニル)-1H-ピ
ラゾール-4-カルボニル]グアニジン; [5-エチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-
カルボニル]グアニジン; [5-シクロピロピル-1-(2-トリフルオロメチルフェニル
)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]グアニジン; [5-シクロピロピル-1-フェニル-1H
-ピラゾール-4-カルボニル]グアニジン; [5-シクロピロピル-1-(2,6-ジクロロフ
ェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]グアニジン; または前記化合物の医薬用
として許容しうる塩がある。
【０３５１】 上記2つのパラグラフに開示されている好ましいNHE-1阻害剤と特に好ましいNH
E-1阻害剤は、国際特許出願PCT/IB99/00206に記載の方法あるいは下記の方法〔
下記のスキームと説明におけるバリアブル(variables)はNHE-1化合物のみを表わ
している〕に従って製造することができる。
【０３５２】
【化９２】
【０３５３】
【化９３】
【０３５４】
【化９４】
【０３５５】
【化９５】
【０３５６】
【化９６】
【０３５７】
【化９７】
【０３５８】
【化９８】
【０３５９】
【化９９】
【０３６０】 スキーム1によれば、R4が式NHEの化合物に関して前記した通りである場合の式
I-aの化合物を、亜硝酸ナトリウムと共にアルカリ金属水酸化物水溶液(たとえば
1N水酸化ナトリウム)中に溶解もしくは懸濁し、本混合物を、約0のpHにて約0℃
〜約5℃の温度で加えて約30分〜約1時間撹拌する。こうして得られる混合物を濾
過して式I-bのオキシムを得る。これとは別に、式I-aの化合物を酢酸/プロピオ
ン酸(1/1)中に溶解し、固体の亜硝酸ナトリウムを約0℃で加える。本混合物を約
0℃にて約2時間撹拌し、次いで氷水中に注ぎ込み、濾過することによって式I-b
のオキシムを得る。
【０３６１】 スキームIによれば、R4が式NHEの化合物に対して先に記載した通りの式I−aの
化合物は、アルカリ金属水酸化物（例えば1N水酸化ナトリウム）水溶液中に、亜
硝酸ナトリウムと共に溶解または懸濁され、そして混合物は、酸性水溶液（例え
ば10v／v％硫酸）水溶液に、約0のpH、約0℃〜5℃の温度で、約30分〜約1時間で
加えられる。得られた混合物を濾過して、式I−bのオキシムを得る。別の方法と
して、式I−aの化合物を、1：1の酢酸／プロピオン酸に溶解し、そして固体の亜
硝酸ナトリウムを約0℃で加える。反応混合物を約0℃で約2時間撹拌し、次いで
氷水に注ぎ、式I−bの化合物を、濾過により得る。
【０３６２】 式I−bの化合物は、R5が式NHEの化合物に対して先に記載した通りの式I−cの
化合物と、エタノールのようなプロトン性溶媒中で、約50℃〜約110℃の温度で
約10分〜約1時間反応させられて、式I−dのヒドラゾンを形成する。
【０３６３】 式I−bの化合物は、エタノールのようなプロトン性溶媒中で、約50℃〜約110
℃の温度で約10分間〜約1時間R5が式NHEの化合物に対して先に記載した通りの式
I−cの化合物と反応させられて、式I−dのヒドラゾンが得られる。
【０３６４】 式I−dのヒドラゾンを環化し、そして塩基性条件（例えば水酸化カリウム）下
の、2−エトキシエタノールのようなアルコール性溶媒中で、約100℃〜約175℃
の温度で約1／2時間〜約2時間加水分解して、式I−eのトリアゾールに、続いて
酸性化して、式I−eのトリアゾール酸を得る。
【０３６５】 式I−eの酸を、適当なカップリング剤の存在中でグアニジンとカップリングさ
せる。適当なカップリング剤は、カルボン酸を、アミンとの反応でアミド結合を
形成する反応性種に転換するものである。
【０３６６】 カップリング剤は、カルボン酸およびグアニジンをいっしょに混合した場合、
この縮合反応を一段反応法で起こす試薬であることができる。例示としてのカッ
プリング剤は、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド
塩酸塩−ヒドロキシベンゾトリアゾール（EDC／HTB）、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド／ヒドロキシベンゾトリアゾール（HBT）、2−エトキシ−1−エトキシ
カルボニル−1，2−ジヒドロキノリン（EEDQ）、およびジエチルホスホリルシア
ニドである。カップリングは、不活性溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒中で、
約−20℃〜約50℃の温度で約1〜約48時間、塩基として過剰のグアニジンの存在
中で行われる。例示としての溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチ
ルホルムアミドおよびクロロホルムまたはこれらの混合物を含む。
【０３６７】 カップリング剤は、更にカルボン酸を、第1工程で分離および／または形成さ
れ、そして第2工程でグアニジンと反応することが可能な、活性化された中間体
に転換する薬剤であることができる。このようなカップリング剤および活性化さ
れた中間体の例は、酸塩化物を形成する塩化チオニルまたは塩化オキザリル、酸
フッ化物を形成するフッ化シアヌリル、或いはカルボン酸の混合無水物を形成す
るクロロギ酸イソブチルもしくはクロロギ酸イソプロペニルのようなクロロギ酸
アルキルまたは無水プロパンホスホン酸（プロパンホスホン酸無水物、PPA）（
第三アミン塩基と共に）、或いはアシルイミダゾールを形成するカルボニルジイ
ミダゾールである。カップリング剤が塩化オキザリルである場合、少量のジメチ
ルホルムアミドを、もう一つの溶媒（ジクロロメタンのような）と共に副溶媒と
して使用して、酸塩化物の形成を触媒することに利益がある。この活性化された
酸誘導体は、適当な溶媒中で、適当な塩基を伴なって、過剰のグアニジンと混合
することによってカップリングすることができる。適当な溶媒／塩基の組み合わ
せは、例えば塩基としての過剰のグアニジンの存在中の、ジクロロメタン、ジメ
チルホルムアルデヒドまたはアセトニトリル或いはこれらの混合物である。他の
適当な溶媒／塩基の組み合わせは、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたは
ジオキサンのような副溶媒、および反応によって遊離された酸を消費するために
充分な量の水酸化ナトリウム、カリウムまたはリチウムのような塩基を伴なう、
水または（C1−C5）アルコール或いはこれらの混合物を含む。これらのカップリ
ング剤の使用ならびに溶媒および温度の適切な選択は、当業者にとって既知であ
り、または文献から容易に決定することができる。カルボン酸のカップリングに
有用なこれらのおよび他の例示的条件は、Houben−Weyl，Vol XV，part II，E
．Wunsch，Ed．，G．Theime Verlag，1974，Stuttgart；M．Bodansky，Princip
les of Peptide Synthesis，Springer−Verlag，Berlin 1984；およびThe
Peptides，Analysis，Synthesis and Biology（ed．E．Gross and J．Meien
hofer），vols 1−5（Academic Press，NY 1979−1983）に記載されている。
【０３６８】 スキームIIによれば、R5が式NHEの化合物に対して先に記載した通りの式II−a
の第一アミンは、R4が式NHEの化合物に対して先に記載した通りの、そしてRが低
級アルキルである式II−bのα−ジアゾ−β−ケト−エステルと、四塩化チタン
の存在中で、Eguchi S．等、Synthesis 1993，793に記載されている方法と類
似に反応させられて、式II−cのトリアゾールカルボン酸エステルが形成される
。式II−cのエステルを、アルコール性溶媒中で約60〜約110℃、好ましくはメタ
ノールの還流の温度で8〜20時間のグアニジンとの反応によって、II−dのアシル
グアニジンに直接転換する。
【０３６９】 スキームIIIによれば、R4およびR5が式NHEの化合物に対して先に記載した通り
の式III−aの化合物は、ジメトキシエタンのような非プロトン性溶媒中のLawess
onの試薬（即ち、2，4−ビス（4−メトキシフェニル）−1，3−ジチア−2，4−
ジホスホエタン−2，4−ジスルフィド）で、約20℃〜約120℃の温度で約1〜8時
間処理される。得られたチオアミドを、アセトンのような極性の不活性溶媒中で
、都合よくは周囲温度で約8時間〜約48時間、ヨウ化メチルのようなアルキル化
剤で処理する。得られた化合物を、アルコール性溶媒中で、約0℃〜約25℃の温
度で約1〜8時間、無水ヒドラジンで処理して、式III−bの化合物を得る（Doyle
and Kurzer，Synthsis 1974，583に記載されていると類似に）。
【０３７０】 式III−bの化合物を、非プロトン性溶媒中で、約25℃〜約50℃の温度で約1〜8
時間、塩化モノアルキルオキザリルで処理して、Rが低級アルキルである式III−
cのカルボン酸エステル化合物を得る。式III−cのエステルを、アルコール性溶
媒中で、約60℃〜約110℃、好ましくはメタノールの還流温度で8〜20時間、グア
ニジンと直接カップリングして、式III−dのトリアゾールカルボニルグアニジン
を得る。
【０３７１】 スキームIVによれば、R5が式NHEの化合物に対して先に記載した通りの式IV−a
の化合物は、不活性溶媒中で、都合よくは周囲温度で約4〜24時間、ヨウ化メチ
ルで処理される。得られた化合物を、無水R4−ヒドラジン（R4は式NHEの化合物
に対して先に記載した通り）と、アルコール性溶媒中で、約0℃〜約25℃の温度
で約1〜8時間反応させて、式IV−bのアミドラゾン化合物を得る（Doyle and K
urzer，Synthsis 1974，583に記載されていると類似に）。
【０３７２】 式IV−bの化合物は、非プロトン性溶媒中で約25℃〜約50℃の温度で約1〜8時
間、塩化モノアルキルオキザリルで処理されて、Rが低級アルキルである式IV−c
のカルボン酸エステル化合物を得る。式IV−cのエステルを、アルコール性溶媒
中で、約60℃〜約110℃、好ましくはメタノールの還流温度で8〜20時間、グアニ
ジンと直接カップリングして、式IV−dのトリアゾールカルボニルグアニジンを
調製する。
【０３７３】 スキームVによれば、R1が式NHEの化合物に対して先に記載した通りの式V−aの
化合物は、約90℃〜約110℃の温度で約1〜約2時間、R3が式NHEの化合物に対して
先に記載した通りである過剰の（CH3）2C（R3）N（CH3）2（N，N−ジメチルアミ
ドジメチルアセタール）と、所望によりp−トルエンスルホン酸のような酸触媒
の存在中で混合されて、上記の式V−cの化合物が調製される。
【０３７４】 式V−cの化合物は、エタノールのような不活性の溶媒中で、約20℃〜約30℃の
温度で約5分間〜約1時間、R2が式NHEの化合物に対して先に記載した通りの式V−
dの化合物と環化され、続いて約70℃〜約110℃で約2時間〜約4時間加熱されて、
式V−fのピラゾールが形成される。
【０３７５】 別の方法として、スキームVによれば、R1が式NHEの化合物に対して先に記載し
た通りの式V−aの化合物は、トリエチルオルトエステル（即ち、R3が式NHEの化
合物に対して先に記載した通りである、R3C（OEt）3）および無水酢酸と、約120
℃〜約150℃の温度で約2〜約5時間混合されて、式V−bの化合物が調製される。
【０３７６】 式V−bの化合物は、R2が式NHEの化合物に対して先に記載した通りの式V−dの
化合物と環化されて、式V−cのピラゾールが形成される。 式V−cのピラゾールは、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムのような塩基
で、水および／またはメタノールおよび／またはTHFのような溶媒中で、都合よ
くは周囲温度または高温（例えば還流）で約1時間〜約5時間加水分解されて、式
V−fの酸が調製される。
【０３７７】 式V−fの酸は、上記の式I−eの酸およびグアニジンとのカップリングに対して
記載したような適当なカップリング剤の存在中で、グアニジンとカップリングさ
れる。一つの態様において、式V−fの酸は、約60℃〜約90℃の温度で約15分間〜
約2時間で、塩化チオニルにより活性化される。得られた活性化酸塩化物を、無
水テトラヒドロフランおよび所望によるメタノールおよび／または水中の、グア
ニジン塩酸塩および無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム）と混合する。溶液を
、都合よくは還流で、約1時間〜約8時間加熱して、式V−gの化合物を調製する。
【０３７８】 別の方法として、スキームVによれば、式V−eの化合物は、いくつかの方法に
よって式V−gの化合物に直接転換することができる。例えば、式V−eの化合物を
、極性プロトン性溶媒、例えばメタノールまたはイソプロパノール中の過剰のグ
アニジンの存在中で、適当な温度、都合よくは還流で約1〜約72時間加熱するこ
とができる。この転換は、更に式V−eの化合物および過剰のグアニジンの混合物
から、約1〜約100mmHgの圧力および約25℃〜約95℃の温度で、溶媒を繰り返し除
去することによって、例えばエタノールまたはトルエンを約4回除去することに
よって行うことができる。この反応は、更に式V−eの化合物および過剰のグアニ
ジンの混合物を、約100℃〜約180℃の温度で、所望により約1〜約100mmHgの圧力
で約5分間〜約8時間加熱することによって、溶媒の存在なしで行うことができる
。
【０３７９】 スキームVIによれば、R3が式NHEの化合物に対して先に記載した通りの式VI−a
の化合物は、非プロトン性溶媒中で、約0℃〜約25℃の温度で約2時間〜約24時間
、トリエチルアミンのような適当なアミン塩基の存在中で、R1およびR2が式NHE
の化合物に対して先に記載した通りの式VI−bの化合物と反応させられて、式VI
−cの化合物が形成される。
【０３８０】 得られた式VI−cの化合物を、加水分解し、そしてカルボニルジイミダゾール
を使用する方法のような、前記のスキームに記載した方法の一つを使用して、グ
アニジンとカップリングして、式VI−dの化合物を形成する。
【０３８１】 スキームVIIによれば、R2が式NHEの化合物に対して先に記載した通りの式VII
−aのヒドラジンは、Bajnati，A．and Hubert−Habart，M．Bull．Soc．Chim．
France 1988，540の方法によって、適当な式VII−bの化合物と反応させられて
、Rが低級アルキルである式VII−cのピラゾールエステルが形成される。得られ
たピラゾールエステルを、先に記載した加水分解およびカップリング法を使用し
て、式VII−dのアシルグアニジンに転換する。
【０３８２】 スキームVIIIによれば、R2およびR1が式NHEの化合物に対して先に記載した通
りの式VIII−aの化合物は、J．Het．Chem．1989，26，1389に記載されている方
法によって、Rが低級アルキルである式VIII−bのリチウム塩に転換される。式VI
II−bのリチウム塩は、エタノールのような不活性溶媒中で、無機酸の存在中で
約20℃〜約30℃の温度で約5分間〜約1時間、R3が式NHEの化合物に対して先に記
載した通りの式VIII−cのヒドラジンと混合され、続いて約70℃〜約110℃の温度
で約2時間〜約4時間加熱されて、式VIII−dおよび式VIII−eのピラゾールの両方
が形成される。式VIII−dおよび式VIII−eのピラゾールは、先に記載した加水分
解およびカップリング法を使用して、それぞれ式VIII−fおよび式VIII−gのアシ
ルグアニジンに転換される。本明細書中に記載した化合物の調製に有用な方法の
幾つかは、離れた官能基（例えば、式Iの前駆体の第一アミン、第二アミン、カ
ルボキシル）の保護を必要とすることができる。このような保護の必要性は、離
れた官能基の特性および調製方法の条件によって変化するものである。このよう
な保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。このような保護／脱保護
法の使用は、また当業者の範囲である。保護基およびその使用の一般的な説明は
、T．W．Greene，Protective Gruops in Organic Synthesis，John Wiley
＆ Sons，New York，1991を参照されたい。
【０３８３】 本発明の式Iの化合物は、NHE−1阻害剤との組み合わせで使用される場合、ナ
トリウム／プロトン（Na+／H+）交換運搬系を阻害し、そして従ってナトリウム
／プロトン（Na+／H+）交換運搬系の増進によって惹き起こされまたは悪化させ
られる疾患、例えば、心臓血管疾患［例えば、動脈硬化、高血圧、不整脈（例え
ば虚血性不整脈、心筋梗塞、心筋活動停止、心筋機能障害による不整脈、PTCA後
または血栓崩壊後の不整脈等）、狭心症、心臓肥大、心筋梗塞、心不全（例えば
鬱血性心不全、急性心不全、心臓肥大等）、PTCA後の再狭窄、PTCI、ショック（
例えば出血性ショック、内毒素ショック、等）、腎臓疾患（例えば真性糖尿病、
糖尿病性腎炎、虚血性急性腎不全、等）、虚血性または虚血性再潅流に伴なう器
官障害［例えば心筋虚血再潅流に伴なう疾患、急性腎不全、または冠状動脈バイ
パス移植（CABG）手術、血管手術、器官移植、非心臓手術、または経皮的冠動脈
形成術（PTCA）のような外科治療によって誘導された障害］］、脳血管性疾患、
（例えば虚血性発作、出血性発作、等）、脳虚血性疾患（例えば脳梗塞に伴なう
障害、脳卒中後に続発症として起こる障害）、または脳浮腫の治療または予防薬
剤として有用である。
【０３８４】 好ましくは、本発明の式Iの化合物は、冠状動脈バイパス移植（CABG）手術、
血管手術、経皮的冠動脈形成術（PTCA）、器官移植または非心臓手術の前、最中
またはその後の心筋保護のための薬剤として、NHE−1阻害剤との組み合わせで使
用することができる。
【０３８５】 好ましくは、本発明の式Iの化合物は、継続的な心臓（急性冠状症候群、例え
ば心筋梗塞または不安定狭心症）または脳虚血性の事象（例えば発作）を示す患
者の心筋保護のための薬剤として、NHE−1阻害剤との組み合わせで使用すること
ができる。
【０３８６】 好ましくは、本発明の式Iの化合物は、冠状動脈性心疾患と診断された患者（
例えば以前の心筋梗塞または不安定狭心症）または心筋梗塞の高い危険度の患者
（65歳より上の年齢および冠状動脈性心臓疾患の二つまたはそれ以上の危険度因
子）の長期にわたる心筋保護のための薬剤として、NHE−1阻害剤との組み合わせ
で使用することができる。
【０３８７】 更に、本発明の式Iの化合物のNHE−1阻害剤との組み合わせは、細胞の増殖、
例えば繊維芽細胞の増殖および血管の平滑筋細胞の増殖に強力な阻害効果を有す
る。この理由で、本発明の式Iの化合物と本発明のNHE−1阻害剤との組み合わせ
は、細胞増殖が一次または二次の原因を示す疾患に使用するために価値のある治
療剤であり、そして従って、抗アテローマ性動脈硬化症剤として、および糖尿病
性後遺合併症、癌性疾患、肺線維症、肝線維症または腎線維症のような線維症性
疾患、糸球体性腎硬化症、器官肥大または過形成、特に前立腺の過形成または肥
大、肺線維症、糖尿病合併症またはPTCA後の再発性狭窄、或いは内皮細胞損傷に
よって惹き起こされた疾患に対する薬剤として使用することができる。
【０３８８】 本発明の化合物とNHE−1阻害剤の組み合わせの、哺乳動物（例えばヒト）にお
いて本明細書中で詳細に説明したような疾患、例えば手術中の心筋の保護、また
は継続的な心臓または脳の虚血性事象を示す患者の心筋保護、または冠状動脈性
心臓疾患と診断された患者の長期の心臓保護、または冠状動脈性心臓疾患、心臓
機能障害または心筋機能停止の危険性の治療における医療剤としての使用は、前
記組み合わせの慣用的な臨床前心臓保護アッセイにおける活性によって証明され
［Klein，H．等、Circulation 92：912−917（1995）のin vivoアッセイ；Sch
olz，W．等、Cardiovascular Research 29：260−268（1995）の隔離された心
臓アッセイ；Yasutake M．等、Am．J．Physiol．，36：H2430−H2440（1994）
の抗不整脈アッセイ；Kolke等、J．Thorac．Cardiovasc．Surg．112：765−775
（1996）のNMRアッセイを参照されたい］、そして更なるin vitroおよびin vi
voアッセイは、以下に記載される。このようなアッセイは、これによって本発明
の式Iの化合物の活性を、他の既知の化合物の活性と比較することができる手段
を提供する。これらの比較の結果は、ヒトを含む哺乳動物におけるこのような疾
患の治療のための、投与量水準を決定するために有用である。
【０３８９】 ヒトNHE−1阻害効果の測定 ヒトNHE−1活性および阻害効力の測定の方法論は、細胞間の酸性化に続く、細
胞間pHのNHE介在による回復を測定する、Watson等、Am．J．Physiol．，24：G22
9−G238，（1991）によって出版されたものに基づいている。従って、繊維芽細
胞を安定して発現しているヒトNHE−1（Counillon，L．等、Mol．Pharmacol．，
44：1041−1045（1993））を、コラーゲンで被覆された96ウェルプレート上に置
き（50，000／ウェル）、そして増殖媒体（DMEM高グルコース、10％胎児ウシ血
清、50単位／mlペニシリンおよびストレプトマイシン）中で密集まで増殖させる
。密集プレートを、pH感受性蛍光プローブBCECF（5μM；Molecular Probes，Eu
gene，OR）と共に37℃で30分間インキュベートする。BCECF付加細胞を、酸付加
媒体（70mMの塩化コリン、50mMのNHCl4、5mMのKCl、1mMのMgCl2、1．8mMのCaCl2 、5mMのグルコース、10mMのHEPES、pH7．5）中で37℃で30分間インキュベートし
、そして次いでFluorescent Imaging Plate Reader（Molecular Devices，C
A）中に置く。BCECFの蛍光を、それぞれ485nMおよび525nMの励起および放射波長
でモニターする。細胞間酸性化を、酸付加媒体を回復媒体（120mMのNaCl、5mMの
KCl、1mMのMgCl2、1．8mMのCaCl2、5mMのグルコース、10mMのHEPES、pH7．5）±
試験組み合わせと急速に入れ替えることによって開始し、そして細胞間pHのNHE
−介在回復を、BCECF蛍光の、その後の時間依存増加として測定する。本発明の
式Iの化合物とNHE−1阻害剤の組み合せの効力は、細胞間pHの回復を50％減少す
る濃度（IC50）として計算される。これらの条件下で、参照NHE阻害剤のアミロ
ライドおよびHOE−642は、それぞれ50μMおよび0．5μMのヒトNHE−1に対するIC 50 値を有していた。
【０３９０】 背景となる情報として、心筋性虚血とそれに続く冠状動脈再潅流の短い期間は
、事後の重度な心筋性虚血から心臓を保護することが注意される（Murry等、Cir
culation 74：1124−1136，1986）。
【０３９１】 虚血性発作から起こる心臓組織の損傷を予防することにおける、本発明の式I
の化合物とNHE−1阻害剤との組み合わせの治療効果は、Liu等（Cardiovasc．Res
．，28：1057−1061，1994）中に与えられている指針に沿ってin vitroで、本
明細書中で特定的に記載するように証明することができる。梗塞された心筋の減
少によって示される心臓保護は、心筋性虚血の前処理のin vitroモデルとして
の隔離された逆行的に潅流されたウサギの心臓に、アデノシン受容体アゴニスト
を使用して、薬理学的に誘導することができる（Liu等、Cardiovasc．Res．，28
：1057−1061，1994）。以下に記載されるin vitro試験は、試験化合物または
、この場合は試験組み合せ（即ち、式Iの化合物とNHE−1アンタゴニストの組み
合わせ）が、更に心臓保護、即ち、ウサギの隔離された心臓に投与された場合、
心筋梗塞の大きさを減少することを、薬理学的に誘導することができることを証
明する。試験組み合わせの効果は、虚血性前処理およびウサギの隔離された心臓
に、心臓保護を薬理学的に誘導することを示すA1／A3アデノシンアゴニスト、AP
NEA（N6−［2−（4−アミノフェニル）エチル］アデノシン）と比較される（Liu
等、Cardiovasc．Res．，28：1057−1061，1994）。正確な方法論は、以下に記
載される。
【０３９２】 これらの実験に使用されるプロトコルは、Liu等、Cardiovasc．Res．，28：10
57−1061，1994によって記載されたものに厳密に従う。オスのNew Zealand Wh
iteウサギ（3〜4kg）を、ペントバルビタールナトリウム（30mg／kg、i．v．）
で麻酔する。深い麻酔が達成された後（眼の瞬き反応がないことで判定）、ウサ
ギに挿管し、そして加圧通気機を使用して100％O2を通気する。左の開胸を行い
、心臓を露出し、そして係蹄（2−0絹）を左冠状動脈の隆起分枝の周りに、心臓
の頂部に対して約2／3の距離でゆるくかける。心臓を胸から取り出し、そしてLa
ngendorff装置に急いで（＜30秒）設置する。心臓を、改良Krebs溶液（NaCl 11
8．5mM、KCl 4．7mM、MgSO4 1．2mM、KH2PO4 1．2mM、NaHCO3 24．8mM、CaC
l2 2．5mM、およびグルコース10mM）で、80mmHgの定圧および37℃の温度で、非
循環方式で逆行的に潅流する。潅流液のpHは、95％O2／5％CO2で泡状で流すこと
によって7．4〜7．5に維持する。心臓の温度を、薬理学的溶液に加熱された容器
を使用し、そして潅流用管および隔離された心臓の両方の周りに水ジャケットを
使用して厳密に制御する。心拍数および左心室の圧力を、左心室に挿入され、そ
してステンレス鋼管で圧力変換器に接続されたラテックスの風船で決定する。心
室内の風船を膨らませて、80〜100mmHgの心収縮圧力および≦10mmHgの心拡張圧
力を与える。全体の心臓内の流れは、更にインライン流量プローブを使用して連
続的にモニターされ、そして心臓の重量に対して正規化される。
【０３９３】 心臓は30分間平衡され、この時間中、心臓は上記に概要を記載した変数内で安
定した左心室圧力を示さなければならない。心拍数が、局所的虚血の30分の期間
前のいかなる時点でも180bpmより低く落ちた場合、心臓は、残りの実験の間約20
0bpmの速度にされる。虚血性予備処理は、心臓潅流の5分間の全停止（全体の虚
血）によって誘導され、続いて10分間再潅流される。局所的虚血は、冠状動脈分
枝の周りの係蹄を緊縛することによって得られる。30分間の局所的虚血に続いて
、係蹄を緩め、そして心臓を更に120分間再潅流する。
【０３９４】 薬理学的心臓保護を、試験組み合わせ、即ち式Iの化合物とNHE−1阻害剤の組
み合せを所定の濃度で、30分間の局所的虚血の30分前に初めて、そして120分の
再潅流期間の終わりまで継続して注入することによって誘導する。試験組み合わ
せを受けた心臓は虚血性前処理の期間を受けない。参照化合物、APNEA（500nM）
を、心臓を（試験化合物を受けていない）通して、30分間の局所的虚血の10分前
に終了する5分間の間潅流する。
【０３９５】 120分の再潅流期間の終わりに、冠状動脈の係蹄を緊縛し、そして0．5％の蛍
光性硫酸カドミウム亜鉛粒子（1〜10μM）Duke Scientific Corp．（Palo Al
to，CA）の懸濁液を心臓を通して潅流する；これは、梗塞が発生した危険領域（
危険領域）を除いた全ての心筋を染色する。心臓をLangendorff装置から取り外
し、拭いて乾燥し、アルミニウムホイルで包みそして−20℃で一晩保存する。翌
日、心臓を頂部から心室の頂部までを2mmの横断面でスライスする。スライスを
リン酸緩衝生理食塩水中の1％塩化トリフェニルテトラゾリウム（TTC）で、37℃
で2分間染色する。TTCは、活きた組織（NAD依存デヒドロゲナーゼを含む）と反
応するため、この染色は、活きた組織（赤色の染色）および死んだ組織（染色さ
れない梗塞組織）間を区別する。梗塞された領域（染色されない）および危険領
域（蛍光粒子を含まない）を、予備較正されたイメージ分析器を使用してそれぞ
れの左心室のスライスに対して計算する。虚血性損傷の各心臓間の危険領域の差
を標準化するために、データを梗塞領域対危険領域の比（IA／AARの％）として
表示する。全てのデータを平均±SEとして表示し、そしてMann−Whitneyの非変
数テストを、多データ比較のためのBonferroni補正を伴なって使用して、統計学
的に比較する。有意性は、p＜0．05と考えられる。
【０３９６】 上記のin vitro試験の結果は、本発明の化合物とNHE−1阻害剤との組み合わ
せが、対照群に対して有意な心臓保護を誘導することを証明する。 さもなければ虚血性発作から起こる心臓組織の損傷を予防することにおける、
本発明の式Iの化合物とNHE−1阻害剤との組み合せの治療効果は、Liu等（Circul
ation，Vol．84：350−356，1991）の中で与えられている指針に沿って、本明細
書中に特定的に記載されるように、in vivoで更に証明することができる。In
vivoアッセイは、試験組み合せ、即ち、NHE−1阻害剤といっしょの式Iの化合物
の心臓保護を、生理食塩水ベヒクルを受けた対照群に対して試験する。梗塞され
た心筋の減少によって示される心臓保護は、心筋性虚血前処理のin situモデル
としてのそのままの麻酔されたウサギの研究における、静脈から投与されるアデ
ノシン受容体アゴニストを使用して薬理学的に誘導することができる（Liu等、C
irculation 84：350−356，1991）。In vivoアッセイは、式Iの化合物とNHE−
1阻害剤との本発明の組み合わせが、そのままの麻酔されたウサギに非経口的に
投与された場合に、薬理学的に心臓保護を誘導する、即ち、心筋梗塞の大きさを
減少することができるかどうかを試験する。本発明の式Iの化合物とNHE−11阻害
剤との組み合わせの効果は、in situのそのままの麻酔されたウサギの研究にお
ける、心臓保護の薬理学的誘導を示すA1アデノシンアゴニスト、N6−1−（フェ
ニル−2R−イソプロピル）アデノシン（PIA）を使用した、虚血前処理と比較す
ることができる（Liu等、Circulation 84：350−356，1991）。方法論を以下に
記載する。
【０３９７】 手術：New Zealand Whiteのオスのウサギ（3〜4kg）を、ペントバルビター
ルナトリウム（30mg／kg、i．v．）で麻酔する。腹部中央頸部切開によって気管
切開を行い、そして加圧通気機を使用して、ウサギに100％酸素を通気する。薬
物投与のために左頚静脈に、そして血圧測定のために左頚動脈にカテーテルを入
れる。次いで心臓を左開胸部を通して露出させ、そして係蹄（00絹）を左冠状動
脈の隆起分枝の周りにかける。虚血を、係蹄を緊縛し、そしてその場所でクラン
プすることによって誘導する。係蹄を緩めることによって、影響された部分の再
潅流を可能にする。心筋性虚血は、局所的チアノーゼによって証明され；再潅流
は反応性の充血によって証明される。
【０３９８】 プロトコル：動脈圧力および心拍数が少なくとも30分間安定である場合に、試
験を始める。虚血性前処理を、冠状動脈を5分間閉塞し、続いて10分間再潅流す
ることによって誘導する。薬理学的前処理は、試験組み合せ、即ち、本発明の式
Iの化合物とNHE−1阻害剤との組み合せを、例えば5分間にわたって注入すること
によって、そして更に介入する前に10分間置くか、またはアデノシンアゴニスト
、PIA（0．25mg／kg）を注入することによって誘導する。虚血性前処理、薬理学
的前処理または処理しないこと（処理しないベヒクル対照）に続いて、動脈を30
分間閉塞し、そして次いで2時間再潅流して、心筋梗塞を誘導する。試験組み合
せおよびPIAを、生理食塩水または他の適当なベヒクル中に溶解し、そしてそれ
ぞれ1〜5mg／kgで放出する。
【０３９９】 染色：（Lui等、Circulation 84：350−356，1991）：2時間の再潅流期間の
終わりに、心臓を急いで取り出し、Langendorff装置にかけ、そして体温（38℃
）に加熱された正常生理食塩水で1分間洗浄する。次いで係蹄として使用した絹
糸を緊縛して、再閉塞し、そして蛍光性硫酸カドミウム亜鉛粒子（1〜10μm）Du
ke Scientific Corp，（Palo，CA）の0．5％懸濁液を、潅流液と共に注入して
、危険領域（非蛍光性心室）以外の全ての心筋を染色する。次いで心臓を急速に
冷凍し、そして−20℃で一晩保存する。次の日に、心臓を2mmのスライスに切断
し、そして1％の塩化トリフェニルテトラゾニウム（TTC）で染色する。TTCは、
活きた組織と反応するため、この染色は、活きた組織（赤色の染色）および死ん
だ組織（染色されない梗塞組織）間を区別する。梗塞された領域（染色されない
）および危険領域（蛍光粒子を含まない）を、予備較正されたイメージ分析器を
使用してそれぞれの左心室のスライスに対して計算する。虚血性損傷の各心臓間
の危険領域の差を標準化するために、データを梗塞領域対危険領域の比（IA／AA
Rの％）として表示する。全てのデータを平均±SEMとして表示し、そして単一因
子ANOVAまたはMann−Whitneyの非変数テストを使用して統計学的に比較する。有
意性は、p＜0．05と考えられる。
【０４００】 本発明の式Iの化合物とNHE−1阻害剤との組み合わせは、非心臓組織、例えば
脳、または肝臓の虚血性損傷を、科学文献に報告されている方法を使用して、軽
減しまたは予防することにおいて、その使用に対して試験することができる。こ
のような試験における本発明の式Iの化合物とNHE−1阻害剤との組み合わせは、
好ましい経路および投与のベヒクルによって、そして虚血発現の前、虚血発言中
、虚血発現後（再潅流期）または以下に記載する実験の段階のいずれの間の、い
ずれかの好ましい投与時点で投与することができる。
【０４０１】 虚血性脳損傷を軽減するための、NHE−1阻害剤および本発明の式Iの化合物の
組み合わせの利益は、例えばPark等（Ann．Neurol．1988；24：543−551）の方
法を使用して哺乳動物において証明することができる。Park等の方法によれば、
成長したオスのSprague Dawleyラットを、最初2％ハロタン、そしてその後0．5
〜1％のハロタンを含む亜酸化窒素−酸素混合物（70％：30％）の機械的通気に
よって麻酔する。次いで気管切開を行う。通気器の拍出量を、動脈の二酸化炭素
圧力を約35mmHgに維持し、そして充分な動脈の酸化（PaO2＞90mmHg）を維持する
ように調節する。体温は、直腸体温計でモニターすることができ、そしてラット
は、必要な場合、外部から加熱することによって正常体温を維持することができ
る。次にラットは、顕微鏡の操作下で、側頭下部頭蓋骨切除を受けて、左中央脳
大動脈（MCA）の主幹を露出し、そして露出された動脈を微小双極凝集で閉塞し
て、大脳皮質および基底神経節に大きい虚血性病変を発生する。MCA閉塞の3時間
後、ラットを2％ハロタンで深く麻酔し、そして開胸術を行って、左心室にヘパ
リン化生理食塩水を注入する。排出液を右心房の切り口から収集する。生理食塩
水洗浄後、約200mlの40％ホルムアルデヒド、氷酢酸および無水メタノール溶液
（FAM；1：1：8、v／v／v）で洗浄し、次いでラットを断頭し、そして頭部を固
定液中で24時間保存する。次いで脳を取り出し、切開し、パラフィンワックス中
に置き、そして切断する（脳当たり、0．2mmの約100個の部分）。次いで各部分
をヘマトキシリン−エオシンまたはクレジルバイオレットおよびLuxolファスト
ブルーの組み合わせで染色し、そして予備較正されたイメージ分析器を使用した
光学顕微鏡検査によって検査されて、虚血性損傷を同定し、そして定量する。梗
塞体積および面積は、絶対単位（mm3およびmm2）および検査された全領域のパー
セントとして表示する。MCA閉塞によって誘導された虚血性脳損傷を軽減する、
本発明の組成物および方法の効果は、偽薬で治療された対照群のラットの脳の部
分と比較した、治療群のラットの脳の部分中の虚血性損傷の相対的または絶対的
面積または体積の減少に基づいて示される。
【０４０２】 虚血性脳損傷を軽減するための本発明の利益を証明するための、別の方法とし
て使用することができる他の方法は、Neurology 1988，38：1667−1673のNakay
ama等；Stroke 1992，23：552−559のMemezawa等；Proc．Natl．Acad．Sci 19
95，92：5057−5059のFolbergrova等；およびBrain Res．1990，522：290−307
のGotti等によって記載されたものを含む。
【０４０３】 虚血性肝損傷を軽減するための、本発明の組成物および方法の利益は、例えば
Yokoyama等（Am．J．Physiol．1990，258：G564−G570）の方法を使用して哺乳
動物において証明することができる。Yokoyama等の方法によれば、絶食された成
長したオスのSprague Dawleyラットを、ペントバルビタールナトリウム（40mg
／kg、i．p．）で麻酔し、次いでラットを気管切開し、そして機械的に室内空気
で通気する。肝臓を摘出し、そして定温（37℃）に維持された環境室に置き、次
いで門脈を通して15cmH2Oの定圧で、改良されたヘモグロビンを含まないKrebs−
Henseleit緩衝液（mMで：118NaCl、4．7KCl、27NaHCO3、2．5CaCl2、1．2MgSO4
、1．2KH2PO4、0．05EDTA、および11mMのグルコース、ならびに300単位のヘパリ
ン）で潅流する。潅流液のpHは、緩衝液を95％O2−5％CO2のガスを通すことによ
って7．4に維持する。それぞれの肝臓を、一回通過方式で20ml／分の流速で30分
間の洗浄および平衡期間（梗塞前期間）、続いて全体虚血の2時間の期間、そし
て次いで梗塞前期間と同一の条件下の再潅流の2時間の期間潅流する。潅流液の
アリコート（20ml）を、梗塞前期間中、閉塞梗塞期間の直後、および2時間の再
潅流期間中の30分ごとに収集する。潅流液試料を、肝細胞酵素、例えば、アスパ
ラギン酸アミノ−トランスフェラーゼ（AST）、アラニンアミノ−トランスフェ
ラーゼ（ALT）、および乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）の出現に対して分析し、こ
れはこの方法中の虚血性肝組織損傷の程度を定量的に反映するものとして受け取
られる。潅流液中のAST、ALT、およびLDH活性は、いくつかの方法、例えばNakan
o等（Hepatology 1995；22：539−545）によって報告されている、自動式Kodak
Ektachem 500分析器を使用した反射率法で測定することができる。閉塞によ
って誘導される虚血性肝損傷を軽減することにおける本発明の組成物および方法
の効果は、偽薬治療対照群のラットの潅流された肝臓と比較した、治療群のラッ
トの潅流された肝臓中の閉塞期間の直後および／または梗塞後の再潅流期間中の
肝細胞酵素の放出の減少に基づいて示される。
【０４０４】 虚血性肝損傷を軽減することにおける本発明の組成物および方法の利益を証明
するために別の方法として使用することができる他の方法および変数は、Nakano
等（Hepatology 1995；22：539−545）によって記載されているものを含む。
【０４０５】 いかなるグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤も、本発明の第2の化合物として
使用することができる。グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の用語は、グリコー
ゲンホスホリラーゼの酵素作用を減少し、阻止し、または排除するいかなる物質
または薬剤或いは物質および／または薬剤のいかなる組み合わせをもを指す。現
時点で知られているグリコーゲンホスホリラーゼの酵素的作用は、グリコーゲン
高分子および無機リン酸の可逆反応の触媒作用による、グルコース−1−リン酸
および本来のグリコーゲン高分子より一グリコシル残基分短いグリコーゲン高分
子への、グリコーゲンの分解である（グリコーゲン分解の前向き方向）。このよ
うな作用は、当業者によって、標準的なアッセイ（例えば本明細書中で以下に記
載されるような）により容易に測定される。これらの各種の化合物は、次の公開
されたPCT国際特許出願：PCT特許出願公開WO96／39384およびWO96／39385中に含
まれている。しかしながら、他のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤は、当業者
にとって既知であるものである。
【０４０６】 式Iの化合物、そのプロドラッグ、式Iの化合物とアルドースレダクターゼ阻害
剤の相互プロドラッグ、上記のいずれもの医薬的に受容可能な塩および式Iの化
合物を含む医薬組成物、これらのプロドラッグまたは医薬的に受容可能な前記化
合物または前記プロドラッグの塩、および（a）アルドースレダクターゼ阻害剤
、そのプロドラッグまたは医薬的に受容可能な前記アルドースレダクターゼ阻害
剤またはそのプロドラッグの塩、（b）NHE−1阻害剤、そのプロドラッグまたは
医薬的に受容可能な前記NHE−1阻害剤または前記プロドラッグの塩、或いはグリ
コーゲンホスホリラーゼ阻害剤、そのプロドラッグまたは医薬的に受容可能な前
記グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤または前記プロドラッグの塩のいずれかは
、本明細書中で以後集合的に“本発明の活性化合物および組成物”と呼ばれる。
【０４０７】 本発明の活性化合物および組成物は、治療を必要とする患者に、経口、非経口
および局所を含む各種の慣用的な投与経路によって投与することができる。一般
的に、式Iの化合物およびその医薬的に受容可能な塩は、一日当たり約0．001〜
約100mg／治療される患者の体重kg、好ましくは約0．01〜10mg／kgの投与量で、
一回または分割された投与量で、経口的にまたは非経口的に投与することができ
るものである。式Iの化合物およびアルドースレダクターゼ阻害剤の相互プロド
ラッグは、一般的に一日当たり0．001〜約100mg／治療される患者の体重kg、好
ましくは約0．01〜約10mg／kgの投与量で、一回または分割された投与量で、経
口的にまたは非経口的に投与されるものである。式Iの化合物およびアルドース
レダクターゼ阻害剤の両方を含む組成物は、治療される患者の体重kg当たり、一
日当たり一般的に約0．001〜100mgのそれぞれの活性成分（即ち、式Iの化合物お
よびアルドースレダクターゼ阻害剤）、好ましくは約0．01〜約10mg／kgの投与
量で、経口的にまたは非経口的に投与されるものである。式Iの化合物およびNHE
−1阻害剤の両方を含む組成物は、一般的に治療される患者の体重kg当たり、一
日当たり約0．001〜100mgの前記式Iの化合物、および約0．001〜100mg／kg／日
のNHE−1阻害剤の投与量で経口的にまたは非経口的に投与されるものである。特
に好ましい投与量は、約0．01〜10mg／kg／日の前記式Iの化合物および約0．01
〜50mg／kg／日の前記NHE−1阻害剤を含む。式Iの化合物およびグリコーゲンホ
スホリラーゼ阻害剤の両方を含む組成物は、治療される患者の体重kg当たり、一
日当たり一般的に約0．001〜100mgの前記式Iの化合物、および0．005〜50mg／kg
／日の前記グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、好ましくは0．01〜10mg／kg／
日の前記式Iの化合物および0．01〜25mg／kg／日の前記グリコーゲンホスホリラ
ーゼ阻害剤、そして最も好ましくは0．01〜10mg／kg／日の前記式Iの化合物およ
び0．1〜15mg／kg／日の前記グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の投与量で経口
的にまたは非経口的に投与されるものである。しかしながら、投与量のある程度
の変化は、治療される患者の状態によって必然的に起こるものである。投与に責
任がある人が、いかなる場合も個々の患者に対する適当な投与量を決定するもの
である。
【０４０８】 本発明の活性化合物および組成物は、単独でまたは医薬的に受容可能な担体と
の組み合わせで、一回または多数回投与のいずれかによって投与することができ
る。適当な医薬的担体は、不活性固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および各
種の有機溶媒を含む。次いで本発明の式Iの活性化合物および医薬的に受容可能
な担体を組み合わせることによって形成される医薬組成物は、錠剤、粉剤、ロー
ゼンジ、シロップ剤、注射用溶液等のような各種の投与剤形で容易に投与される
。これらの医薬組成物は、所望する場合、芳香剤、結合剤、賦形剤等のような更
なる成分を含むことができる。従って、経口投与の目的のために、クエン酸ナト
リウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムのような各種の賦形剤を含む錠
剤は、デンプン、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩のような各種の崩壊剤
を共に、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアのような
結合剤を伴なって使用することができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラ
ウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような潤滑剤は、錠剤化の目的のためにし
ばしば有用である。同様な種類の固体組成物は、更に軟質および硬質充填ゼラチ
ンカプセルの充填物として使用することができる。これに対する好ましい物質は
、ラクトース即ち乳糖および高分子量のポリエチレングリコールを含む。経口投
与に水性懸濁液またはエリキシル剤が所望される場合、これらに中の本質的な活
性成分は、各種の甘味または芳香剤、着色料または染料、および所望する場合、
乳化剤または懸濁剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンお
よびこれらの組み合わせのような希釈剤を伴なって、組み合わせることができる
。
【０４０９】 非経口投与のために、本発明の活性化合物および組成物の、ゴマまたはピーナ
ツ油、水性プロピレングリコール、或いは滅菌水溶液中の溶液を使用することが
できる。このような水溶液は、必要な場合適当に緩衝し、そして液体希釈剤は、
最初に充分な量の生理食塩水またはグルコースで等張にされなければならない。
これらの特別な水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹膜内投与のために特に
適している。これに関連して、使用される滅菌水性媒体は、当業者にとって既知
の標準的な技術によって全て容易に入手可能である。
【０４１０】 本発明の式Iの化合物の投与は、本発明の化合物を所望する組織（例えば、神
経、腎臓、網膜および／または心臓）に選択的に放出するいかなる方法にもよる
ことができる。これらの方法は、経口経路、非経口、十二指腸経路等を含む。一
般的に本発明の化合物は、単一（例えば一日一回）または多数回投与或いは持続
注入で投与される。
【０４１１】 式Iの化合物をNHE−1阻害剤との組み合わせで含む本発明の組成物は、例えば
、虚血性の事象（例えば、心筋梗塞）の結果としての、虚血／再潅流障害（例え
ば、心臓、脳、肺、腎臓、肝臓、消化管、骨格筋、網膜）に感受性であることが
できる、いかなる組織にも直接影響する損傷を軽減または最小化することにおい
て有用である。従って、組成物は、予防するために、即ち（予見的にまたは予防
的に）虚血症の危険にある（例えば心筋梗塞）患者の組織の損傷（例えば心筋組
織）を鈍化しまたは止めるために、予防的に有用に使用される。
【０４１２】 一般的に、本発明の式Iの化合物は、経口的にまたは非経口的（例えば、静脈
中、筋肉内、皮下または髄内）に投与される。局所投与は、更に、例えば患者が
胃腸疾患にかかった場合、または薬物療法が組織または器官の表面に最良に適用
されることが担当医師によって決定された場合、指示することができる。投与さ
れる化合物の量および時期は、もちろん治療される患者、苦痛の重篤度、投与の
方法および処方する医師の判断によるものである。従って、患者から患者の変化
のために、以下に与えられる投与量は、指針であり、そして医師は薬物の投与量
を患者に対して医師が適当であると考える治療を達成するために投与することが
できる。所望する治療の程度を考慮するに当たって、医師は、患者の年齢、既往
症の存在、ならびに他の疾患の存在のような各種の因子と釣り合わさなければな
らない。
【０４１３】 従って、例えば一つの投与の様式において、心筋性虚血の危険がある場合、本
発明の式Iの化合物は、手術の直前（例えば手術、例えば心臓手術の前24時間以
内）、手術の間またはその後（例えば手術の後24時間以内）投与することができ
る。本発明の式Iの化合物は、更に長期の毎日投与の方法で投与することができ
る。
【０４１４】 本発明の化合物は、一般的に少なくとも一つの本発明の式Iの化合物を含み、
医薬的に受容可能なベヒクルまたは希釈剤を伴なう、医薬組成物の形で投与され
る。従って、本発明の式Iの化合物類は、いかなる慣用的な経口、非経口、直腸
内または経皮投与剤形でも、個々にまたはいっしょに投与することができる。
【０４１５】 経皮（例えば局所）投与の目的のために、希釈滅菌水性または一部水性の溶液
（通常約0．1％〜5％の濃度）、さもなければ上記の非経口溶液と同様なものが
調製される。
【０４１６】 各種の医薬組成物を、一定の量の活性成分を伴なって調製するための方法は、
当業者にとって既知であり、またはこの開示によって明白となるものである。医
薬組成物を調製する方法の例のために、Remington’s Pharmaceutical Scienc es ，Mack Publishing Company，Easton，Pa．，19th Edition（1995）を参照
されたい。
【０４１７】 本発明による医薬組成物は、例えば0．0001％〜95％の本発明の化合物（類）
を含むことができる。いかなる場合も、投与される組成物または製剤は、治療さ
れる患者の疾患／状態を治療するために有効な量の本発明による化合物（類）の
量を含むものである。
【０４１８】 本発明のこの組み合わせの二つの異なった化合物は、同時にまたはいかなる順
序ででも連続的に、或いは式Iの化合物および先に記載したように、アルドース
レダクターゼ阻害剤または先に記載したグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤或い
は心臓血管剤を含む、単一医薬組成物として共同投与することができる。
【０４１９】 本発明は、本明細書中に記載される疾患／状態の、別個に投与することができ
る活性成分の組み合わせによる治療に関する側面を有するために、本発明は、更
に別個の医薬組成物を組み合わせたキットの剤形にも関する。キットは、二つの
別個の医薬組成物：式Iの化合物、そのプロドラッグまたはこのような化合物ま
たはプロドラッグの塩および先に記載したような第2の化合物を含む。キットは
、容器、分割した瓶または分割したホイル包装のような別個の組成物を含む手段
を含む。典型的には、キットは、別個の成分の投与の指導書を含む。キットの剤
形は、別個の成分が好ましくは異なった投与剤形で投与される（例えば、経口お
よび非経口）場合、異なった投与間隔で投与される場合、または組み合わせの個
々の成分の滴定が、処方した医師によって所望された場合に特に利益がある。
【０４２０】 このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパッ
クは、包装業界では公知であり、そして医薬単位投与剤形（錠剤、カプセル等）
の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、一般的に好ましくは透明な
プラスチック物質のホイルで被覆された、比較的丈夫な物質のシートからなる。
包装工程において、プラスチックホイルに、凹所が形成される。凹所は、包装さ
れる錠剤またはカプセルの大きさおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセ
ルが凹所に置かれ、そして比較的丈夫な物質のシートが、凹所が形成された側の
反対側のホイルの面で、プラスチックホイルを密封する。結果として、錠剤また
はカプセルは、プラスチックホイルおよびシート間の凹所に密封される。好まし
くは、シートの強度は、凹所に人力で圧力を加え、それによって凹所の場所でシ
ートに開口が形成されることによって、ブリスターパックから錠剤またはカプセ
ルを取り出すことができるようなものである。錠剤またはカプセルは、前記開口
から取り出すことができる。
【０４２１】 キットに記憶補助を、例えば、それによって数字が規定された錠剤またはカプ
セルを摂取しなければならない管理の日付けに対応する、錠剤またはカプセルに
添えた数字の形態で用意することが好ましい。このような記憶補助のもう一つの
例は、カードに、例えば“第1週、月曜日、火曜日、…等…第2週、月曜日、火曜
日、…”等のように印刷されたカレンダーである。他の記憶補助の変形は、容易
に明白となるものである。“一日当たり投与量”は、所定の日に摂取されるべき
一個の錠剤またはカプセル或いは数個の丸薬またはカプセルであることができる
。更に、式Iの化合物の一日当たり投与量は、一個の錠剤またはカプセルからな
ることができ、一方第2の化合物の一日当たり投与量は数個の錠剤またはカプセ
ルであることができ、そしてこの逆もある。記憶補助は、これを反映しなければ
ならない。
【０４２２】 本発明のもう一つの特定的な態様において、一日当たり投与量をその意図され
た使用の順序で一回に1個ずつ分取するように設計されたディスペンサー容器が
提供される。好ましくは、このディスペンサー容器は、管理の遵守を更に促進す
るために記憶補助を備える。このような記憶補助の例は、分取された一日当たり
投与量の数字を示す機械的計数器である。このような記憶補助のもう一つの例は
、例えば最後の一日当たり投与量が取り出された日付けを出力しおよび／または
次の投与量を取り出す時を知らせる、液晶表示、または可聴呼び出し信号と組み
合わされた電池電力のマイクロチップメモリーである。
【０４２３】 本発明の式Iの化合物は、一般的に都合のよい処方で投与されるものである。
以下の処方の例は、例示のみであり、そして本発明の範囲を制約することを意図
するものではない。
【０４２４】 以下の処方において、“活性成分”は、本発明の化合物（類）を示す。処方1：ゼラチンカプセル 以下を使用して硬質ゼラチンカプセルを調製する：成分 量（mg／カプセル） 活性成分 0．25〜100 デンプン、NF 0〜650 デンプン、流動性粉末 0〜50シリコーン液、350センチストークス 0〜15。
【０４２５】 以下の成分を使用して錠剤製剤を調製する：処方2：錠剤 成分 量（mg／錠） 活性成分 0．25〜100 セルロース、微結晶 200〜650 二酸化ケイ素、ヒューム法 10〜650ステアリン酸 5〜15。 成分を混合し、そして圧縮して、錠剤を形成する。
【０４２６】 別の方法として、それぞれ0．25〜100mgの活性成分を含む錠剤を、以下のよう
に製造する：処方3：錠剤 成分 量（mg／錠） 活性成分 0．25〜100 デンプン 45 セルロース、微結晶 35 ポリビニルピロリドン（水中の10％溶液として） 4 カルボキシメチルセルロースナトリウム 4．5 ステアリン酸マグネシウム 0．5タルク 1。
【０４２７】 活性成分、デンプン、およびセルロースを、45番メッシュU．S．篩を通過させ
、そして完全に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し
、そして次いで14番メッシュU．S．篩を通過させる。このようにして製造された
粒子を50°〜60℃で乾燥し、そして18番メッシュU．S．篩を通過させる。次いで
前もって60番メッシュU．S．篩を通したカルボキシメチルデンプンナトリウム、
ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを粒子に加え、これを混合した後、タ
ブレット成型機で圧縮して、錠剤を得る。
【０４２８】 それぞれ5ml投与量当たり0．25〜100mgの活性成分を含む懸濁液を、以下のよ
うに製造する：処方4：懸濁液 成分 量（mg／5ml） 活性成分 0．25〜100mg カルボキシメチルセルロースナトリウム 50mg シロップ 1．25mg 安息香酸溶液 0．10mL 香料 q．v． 着色料 q．v．精製水 5mL迄。
【０４２９】 活性成分を45番メッシュU．S．篩を通過させ、そしてカルボキシメチルセルロ
ースナトリウムおよびシロップと混合して、滑らかなペーストを形成する。安息
香酸溶液、香料および着色料をある程度の水で希釈し、そして撹拌しながら加え
る。次いで充分な水を加えて、必要な体積に製造する。
【０４３０】 以下の成分を含むエアゾール溶液を調製する：処方5：エアゾール 成分 量（重量％） 活性成分 0．25 エタノール 25．75プロペラント22（クロロジフルオロメタン） 74．00。
【０４３１】 活性成分をエタノールと混合し、そして混合物をプロペラント22の一部に加え
、30℃に冷却し、そして充填装置に移す。次いで必要量をステンレス鋼の容器に
充填し、そして残りのプロペラントで希釈する。次いで弁装置を容器に取り付け
る。
【０４３２】 座薬を以下のように調製する：処方6：座薬 成分 量（mg／座薬） 活性成分 250飽和脂肪酸グリセリド 2，000。
【０４３３】 活性成分を60番メッシュU．S．篩を通過させ、そして前もって最小限必要な熱
を使用して溶融した飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次いで混合物を公称2g
容量の座薬金型に注ぎ、そして冷却させる。
【０４３４】 静脈用製剤を次のように調製する：処方7：静脈用溶液 成分 量 活性成分 25mg〜10，000mg等張生理食塩水 1，000mL。
【０４３５】 上記成分の溶液を、患者に静脈経由で投与する。 上記の活性成分は、また薬剤の組み合わせであることができる。 一般的実験方法 融点は、Thomas−Hoover毛管融点装置で測定し、そして補正されていない。1H
NMRスペクトルは、Bruker AM−250（Bruker Co．，Billerica，Massachuset
ts）、Bruker AM−300、Varian XL−300（Varian Co．，Palo Alto，Califo
rnia）またはVarian Unity 400で、約23℃で250、300、または400MHzでプロト
ンに対して得た。化学シフトは、内部参照としての残留クロロホルム（7．26ppm
）、ジメチルスルホキシド（2．49ppm）、またはメタノール（3．30ppm）に対す
るパーツパーミリオン（δ）で示される。ピークの形状およびピーク形状の記述
子は次のように記載される：s、単一線；d、二重線；t、三重線；q、四重線；m
、多重線；c、複合線；br、ブロード；app、見掛け。低分解能質量スペクトルは
、サーモスプレー（TS）条件下でFisons（現在Micromass）Trio 1000 Mass S
pectrometer（Micromass Inc．，Beverly，Massachusetts）、化学イオン化（C
I）条件下でHewlett Packard 5989A Particle Beam Mass Spectrometer（
Hewlett Packard Co．，Palo Alto，California）または常圧化学イオン化（
APCI）下でFisons（現在Micromass）Platform II Spectrometerで得た。旋光
は、Perkin−Elmer 241 MC Polarimeter（Perkin−Elmer、Norwalk，Connect
icut）で、23℃で、1dcmの標準パス長さを使用して、示した濃度の示した溶媒中
で得た。
【０４３６】 液体カラムクロマトグラフィーは、ガラスカラム中のBaker Silica Gel（40
μm、J．T．Baker，Phillipsburg，New Jersey）またはSilica Gel 60（EM
Science，Gibbstown，New Jersey）のいずれかで、示された溶媒の強制流れ（
フラッシュクロマトグラフィー）を使用して、或いは低い窒素または空気圧力を
使用したFlash 40TMまたはFlash 12TM（Biotage，Charlottesville，Virginia
）カートリッジ中で行った。ラジアルクロマトグラフィーは、Chromatron（Harr
ison Research，Palo Alto，California）を使用して行った。“濃縮”および
“蒸発”の用語は、水アスピレーター圧力またはBuchi B−171 Vacobox（Brin
kmann Instruments，Inc．，Westbury，New York）またはBuchi B−177 Vac
oboxで発生する同様な圧力で回転蒸発器使用した、50℃と等しいかそれ以下の浴
温度における、溶媒の除去を指す。1気圧より高い圧力の水素ガスの使用を必要
とする反応は、Parr水素装置（Parr Instrument Co．，Moline，Illinois）を
使用して行った。他に規定されない限り、試薬は商業的供給源から入手した。略
語“d”、“h”および“min”は、“日”、“時”および“分”を表す。
【０４３７】 実施例1 （R）−1−［4−（4−キノキサリン−2−イル−ピペラジン−1−イル）−ピリミ ジン−2−イル］−エタノール 。
【０４３８】
【化１００】
【０４３９】 工程A：（R）−1−［4−（4−キノキサリン−2−イル−ピペラジン−1−イル
）−ピリミジン−2−イル］−酢酸エチル。（R）−1−（4−クロロ−ピリミジン
−2−イル）−酢酸エチル（調製例5の方法に従って調製、7．3g、36．2mmol）の
、イソプロパノール（240mL）中の溶液に、トリエチルアミン（10．1mL、72．4m
mol）、続いて2−（1−ピペラジニル）キノキサリン（10．1g、47．1mmol；J．M
ed．Chem．1981，24，93）を加えた。この混合物を室温で一晩中撹拌し、次いで
濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そしてクロロホルム
（5×）で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（2％メタノール／クロロ
ホルム）で精製して、12．4g（91％）の実施例1、工程Aの標題化合物を黄色の泡
状物として得た。
【０４４０】
【数１】
【０４４１】 工程B：（R）−1−［4−（4−キノキサリン−2−イル−ピペラジン−1−イル
）−ピリミジン−2−イル］−エタノール。（R）−1−［4−（4−キノキサリン
−2−イル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］−酢酸エチル（実
施例1、工程Aの方法に従って調製、14．1g、37．2mmol）の、3：1：1のテトラヒ
ドロフラン／水／メタノール（375mL）混合物中の溶液に、水酸化リチウム水和
物（4．7g、112mmol）を加えた。この混合物を室温で1時間45分撹拌し、濃縮し
、そしてクロロホルム（6×）で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（2x
；2％メタノール／クロロホルム）で精製して、ヘキサンで摩砕した後、11．3g
（90％）の標題化合物を、薄黄色の固体として得た。
【０４４２】
【数２】
【０４４３】 実施例2 （R）−1−［4−（4−オキサゾロ［5，4−c］ピリジン−2−イル−ピペラジン− 1−イル）−ピリミジン−2−イル］−エタノール 。
【０４４４】
【化１０１】
【０４４５】 工程A：（R）−1−［4−（4−オキサゾロ［5，4−c］ピリジン−2−イル−ピ
ペラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］−酪酸エチル。2−（1−ピペラジ
ニル）オキサゾロ［5，4−c］ピリジン（775mg、3．8mmol；J．Org．Chem．1995
，60，5721）の、イソプロパノール（38mL）中の溶液に、（R）−1−（4−クロ
ロ−ピリミジン−2−イル）−酪酸エチル（調製例7の方法に従って調製、868mg
、3．8mmol）、続いてトリエチルアミン（1．6mL、11．4mmol）を加えた。この
混合物を還流で一晩中撹拌し、室温まで冷却し、そして蒸発した。残留物を飽和
重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そしてクロロホルム（3×）で抽出した。混
合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（2x；3％メタノール／クロロホルム、次いで6→8
％メタノール／酢酸エチル、ここにおいて、本明細書中で使用される矢印→は勾
配を示す）で精製して、1．2g（79％）の実施例2、工程Aの標題化合物を薄黄色
の油状物として得て、これは静置により固化した。
【０４４６】
【数３】
【０４４７】 工程B：（R）−1−［4−（4−オキサゾロ［5，4−c］ピリジン−2−イル−ピ
ペラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］−エタノール。（R）−1−［4−
（4−オキサゾロ［5，4−c］ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル）−ピリ
ミジン−2−イル］−酪酸エチル（実施例2、工程Aに従って調製、1．2g、3．0mm
ol）の、メタノール（30mL）中の溶液に、炭酸カリウム（823mg、6．0mmol）を
加えた。この混合物を室温で5時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈
し、濃縮し、そしてクロロホルム（3×）で抽出した。混合した有機抽出物を、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（6％メタノール／クロロホルム）で精製して、ヘキサンによる摩砕後
、915mg（94％）の標題化合物を、白色の固体として得た。
【０４４８】
【数４】
【０４４９】 実施例3 1R−（4−｛1’−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］− ［4，4’］ビピペリジニル−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノール 。
【０４５０】
【化１０２】
【０４５１】 （R）−1−（4−クロロ−ピリミジン−2−イル）−エタノール（調製例10の方
法に従って調製、100mg、0．63mmol）、4，4’−ビピペリジン二塩酸塩（76mg、
0．32mmol）、およびトリエチルアミン（0．44mL、3．2mmol）の、イソプロパノ
ール（3mL）中の混合物を、一晩中還流し、そして室温まで冷却した。反応混合
物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そしてクロロホルム（4×）で抽出
した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、そして
フラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage Flash 40STM、5％メタノール
／クロロホルム）で精製して、110mg（85％）の標題化合物を、白色の固体とし
て得た。
【０４５２】
【数５】
【０４５３】 実施例4〜8 実施例4〜8を、適当な出発物質から、実施例3の方法と類似の方法で調製した
。
【０４５４】 実施例4 1R−（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R ，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノール 。
【０４５５】
【化１０３】
【０４５６】
【数６】
【０４５７】
【化１０４】
【０４５８】実施例 N−リンカー−N 融点（℃） MS(MH+) 5 N,N'-エチレンシ゛アミン 141〜143 333 6 [1,4]シ゛アセ゛ハ゜ン 136〜138 345 7 4,4'-エチレンシ゛ヒ゜ヘ゜リシ゛ン 441 8 メチル-ヒ゜ヘ゜リシ゛ン-4-イルメチル-アミン 373。
【０４５９】 実施例9 （R）−1−［4−（4−オキサゾロ［5，4−b］ピリジン−2−イル−ピペラジン− 1−イル）−ピリミジン−2−イル］−エタノール 。
【０４６０】
【化１０５】
【０４６１】 工程A：2−（1−ピペラジニル）オキサゾロ［5，4−b］ピリジン。2−（チオ
メチル）オキサゾロ［5，4−b］ピリジン（9．2g、55．5mmol、J．Org．Chem．1
995，60，5721）およびピペラジン（23．9g、277mmol）の混合物と、フラスコの
側壁から化合物を洗い落とすために使用する少量の酢酸エチルとを、90℃で1．5
時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、約20％の飽和重炭酸ナトリウム水
溶液で洗浄し、そしてクロロホルム（4×）で抽出した。混合した有機抽出物を
、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（1×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（3→5％メタノール
／クロロホルム＋1％水酸化アンモニウム）で精製して、9．1g（81％）の実施例
9、工程Aの標題化合物を、オフホワイト色の固体として得た。
【０４６２】
【数７】
【０４６３】 工程B：（R）−1−［4−（4−オキサゾロ［5，4−b］ピリジン−2−イル−ピ
ペラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］−酪酸エチル。（R）−1−（4−
クロロ−ピリミジン−2−イル）酪酸エチル（調製例7の方法に従って調製、6．8
g、29．9mmol）およびトリエチルアミン（12．5mL、89．6mmol）の、イソプロパ
ノール（100mL）中の溶液に、2−（1−ピペラジニル）オキサゾロ［5，4−b］ピ
リジン（実施例9、工程Aの方法に従って調製、6．1g、29．9mmol）を加えた。こ
の混合物を還流で一晩中撹拌し、室温まで冷却し、そして蒸発した。残留物を飽
和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そしてクロロホルム（3×）で抽出した。
混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（1．5→2％メタノール／クロロホルム）で精製
して、11．1g（94％）の実施例9、工程Bの標題化合物を、黄色い油状物として得
て、これは静置により固化した。
【０４６４】
【数８】
【０４６５】 工程C：（R）−1−［4−（4−オキサゾロ［5，4−b］ピリジン−2−イル−ピ
ペラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］−エタノール。（R）−1−［4−
（4−オキサゾロ［5，4−b］ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル）ピリミ
ジン−2−イル］−酪酸エチル（実施例9、工程Bに従って調製、11．0g、27．6mm
ol）の、ジオキサン（11．5mL）中の溶液に、濃塩酸（23mL、276mmol）を加えた
。この混合物を室温で一晩中撹拌し、6N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、そし
てクロロホルム（3×）で抽出した。混合した有機抽出物を、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（3．5％メタノ
ール／クロロホルム）で精製して、8．4g（93％）の標題化合物を白色の固体と
して得た。
【０４６６】
【数９】
【０４６７】 実施例10〜15 実施例10〜15を、適当な出発物質から、実施例9の方法と類似の方法で調製し
た。
【０４６８】
【化１０６】
【０４６９】
【表１】実施例 X−Ar1 R1 融点（℃） MS(MH+) 10 オキサソ゛ロ[4,5-c]ヒ゜リシ゛ン-2-イル (R)-CH(CH3)OH 178〜180 327 11 オキサソ゛ロ[4,5-c]ヒ゜リシ゛ン-2-イル -C(CH3)2OH 181〜184 341 12 オキサソ゛ロ[4,5-c]ヒ゜リシ゛ン-2-イル (±)-CH(CH3)OH 153〜158 327 13 オキサソ゛ロ[4,5-c]ヒ゜リシ゛ン-2-イル (S)-CH(CH3)OH 175〜179 327 14 キノキサリン-2-イル (±)-CH(CH3)OH 102〜105 33715 (5-ヨート゛)-ヘ゛ンソ゛オキサソ゛ール-2-イル (R)-CH(CH3)OH 452 。
【０４７０】 実施例16 1R−［4−（3S−メチル−4−オキサゾロ［5，4−b］ピリジン−2−イル−ピペラ ジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］−エタノール 。
【０４７１】
【化１０７】
【０４７２】 工程A：（S）−2−（4−ベンジル−2−メチル−ピペラジン−1−イル）−オキ サゾロ［5，4−b］ピリジン 。2−（チオメチル）オキサゾロ［5，4−b］ピリジ
ン（44g、264mmol；J．Org．Chem．1995，60，5721）および（S）−1−ベンジル
−3−メチル−ピペラジン（25g、132mmol；J．Org．Chem．1995，60，4177）の
混合物を、130℃で3日間撹拌し、室温まで冷却し、そしてフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（17→83％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、30g（74％）の
実施例16、工程Aの標題化合物を、暗黄色の油状物として得た。
【０４７３】
【数１０】
【０４７４】 工程B：（S）−2−（2−メチル−ピペラジン−1−イル）−オキサゾロ［5，4
−b］ピリジン。（S）−2−（4−ベンジル−2−メチル−ピペラジン−1−イル）
−オキサゾロ［5，4−b］ピリジン（実施例16、工程Aに従って調製、30g、97mmo
l）の、メタノール（970mL）中の溶液に、塩酸（メタノール中の5．85M、20mL、
116mmol）、ギ酸アンモニウム（122g、1．95mol）および炭素上の10％パラジウ
ム（60g、200重量％）を加えた。この混合物を還流で50分間撹拌し、冷却し、そ
してCeliteを通して濾過した。濾液を濃縮し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈
し、そしてクロロホルム（1×）、続いて10％イソプロパノール／クロロホルム
（4×）で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
そして蒸発して、16g（76％）の実施例16、工程Bの標題化合物を、緑色の油状物
として得た。
【０４７５】
【数１１】
【０４７６】 工程C：1R−［4−（3S−メチル−4−オキサゾロ［5，4−b］ピリジン−2−イ
ル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］−酪酸エチル。（S）−2−
（2−メチル−ピペラジン−1−イル）−オキサゾロ［5，4−b］ピリジン（実施
例16、工程Bの方法に従って調製、10g、45．9mmol）、（R）−1−（4−クロロ−
ピリミジン−2−イル）−酪酸エチル（調製例7の方法に従って調製、9．5g、41
．7mmol）、およびトリエチルアミン（17．3mL、125mmol）の、イソプロパノー
ル（230mL）中の混合物を、還流で30時間加熱し、室温まで冷却し、飽和重炭酸
ナトリウム水溶液で希釈し、そしてクロロホルム（4×）で抽出した。混合した
有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（1．5％メタノール／クロロホルム）で精製して、16g（9
3％）の実施例16、工程Cの標題化合物を、黄色の油状物として得た。
【０４７７】
【数１２】
【０４７８】 工程D：1R−［4−（3S−メチル−4−オキサゾロ［5，4−b］ピリジン−2−イ
ル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］−エタノール。1R−［4−
（3S−メチル−4−オキサゾロ［5，4−b］ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−
イル）−ピリミジン−2−イル］−酪酸エチル（実施例16、工程Cの方法に従って
調製、16g、39．0mmol）および炭酸カリウム（10．8g、78．1mmol）の、メタノ
ール（195mL）中の混合物を、室温で4時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
で希釈し、そしてクロロホルム（1×）、続いて10％イソプロパノール／クロロ
ホルム（3×）で抽出した。混合した有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（1→2．5％メタ
ノール／クロロホルム）で精製して、白色の泡状物を得て、これをエーテル／ク
ロロホルムから再結晶して、8．9g（67％）の標題化合物を白色の固体として得
た。
【０４７９】
【数１３】
【０４８０】 実施例17〜25 実施例17〜25を、適当な出発物質から、実施例16の方法と類似の方法で調製し
た。
【０４８１】 実施例17 1R−［4−（3S−メチル−4−キノキサリン−2−イル−ピペラジン−1−イル）− ピリミジン−2−イル］−エタノール 。
【０４８２】
【化１０８】
【０４８３】
【数１４】
【０４８４】 実施例18 1R−｛4−［4−（4，6−ジメチル−ピリミジン−2−イル）−3S−メチル−ピペ
ラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール 。
【０４８５】
【化１０９】
【０４８６】
【数１５】
【０４８７】 実施例19 1R−｛4−［4−（2−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリミジン−4−イル）−3 S−メチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール 。
【０４８８】
【化１１０】
【０４８９】
【数１６】
【０４９０】 実施例20 1R［4−（3S−メチル−4−オキサゾロ［4，5−b］ピリジン−2−イル−ピペラジ ン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］−エタノール 。
【０４９１】
【化１１１】
【０４９２】
【数１７】
【０４９３】 実施例21 1R［4−（3S−メチル−4−オキサゾロ［4，5−c］ピリジン−2−イルピペラジン −1−イル）−ピリミジン−2−イル］−エタノール 。
【０４９４】
【化１１２】
【０４９５】
【数１８】
【０４９６】 実施例22 1R−［4−（3S−メチル−4−オキサゾロ［5，4−c］ピリジン−2−イル−ピペラ ジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］−エタノール 。
【０４９７】
【化１１３】
【０４９８】
【数１９】
【０４９９】
【化１１４】
【０５００】実施例 X−Ar1 C* 融点（℃） MS（MH+） 23 キノキサリン−2−イル R 351 24 （2−［C（CH3）2OH］）− ピリミジン−4−イル S 35925 ベンゾオキサゾール−2−イル S 340 実施例26 1R（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R， 6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノール 。
【０５０１】
【化１１５】
【０５０２】 方法1：1R−［4−（2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−2
−イル］−酪酸エチル（調製例4の方法に従って調製、72．8g、238mmol）および
トリエチルアミン（50mL、357mmol）の、イソプロパノール（793mL）中の溶液に
、（R）−1−（4−クロロ−ピリミジン−2−イル）−酪酸エチル（調製例7の方
法に従って調製、54．3g、238mmol）を加えた。この混合物を還流で12時間撹拌
し、そして濃縮した。残留物を3：1：1のテトラヒドロフラン／メタノール／水
の混合物（1200mL）に溶解し、そして水酸化リチウム水和物（60g、1．43mol）
を加えた。この混合物を室温で2．5時間撹拌し、幾分濃縮し、飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液で希釈し、そして10％イソプロパノール／クロロホルム（6×）で抽
出した。混合した有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発
した。残留物を1：1の酢酸エチル／メタノール（1100mL）で希釈し、そして室温
で1時間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、そして濾液を約850mLに濃縮した
。1時間後、更に沈殿物が形成し、そしてこの物質を濾過により収集した。濾液
を幾分濃縮し、そして酢酸エチルを加えた。1時間後、再び更に沈殿物が形成し
、そしてこの物質を濾過により収集した。これを更にもう一回繰り返して、合計
65．9g（77％）の標題化合物を、白色の固体として得た。
【０５０３】
【数２０】
【０５０４】 方法2、工程A：1R−（4−｛4−［2−（1R−ブチリルオキシ−エチル）−ピリ
ミジン−4−イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン− 2−イル）−酪酸エチル 。（R）−2−（1−ブチリルオキシ−エチル）−3H−ピリ
ミジン−4−オン（828g、3．9mol）の、ジクロロメタン（50L）中の溶液に、ト
リエチルアミン（576mL、4．1mol）を加え、そして得られた溶液を5℃に冷却し
た。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（729mL、4．3mol）の、ジクロロメタ
ン（6L）中の溶液を、内部温度が＜10℃を維持するようにゆっくりと加えた。添
加を終了した後、反応が完結したかをTLCによって判定し、そして水（5．3L）の
添加のよってクエンチした。有機層を分離し、水（20L）および飽和重炭酸ナト
リウム水溶液（20L）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。次いでこの
溶液を、1R−［4−（2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−
2−イル］−酪酸エチルL−酒石酸ジベンゾイル塩（調製例15の方法に従って調製
、2．49kg、3．75mol）およびトリエチルアミン（1．6L、11．6mol）の、ジメチ
ルアセトアミド（18L）中の溶液に、内部温度を＜10℃に維持するようにゆっく
りと加えた。得られた溶液を12時間10℃で撹拌させ、そして次いで酢酸エチル（
40L）および水（27L）で希釈した。水層を除去し、そして有機層を水（40L）で2
回および食塩水（20L）で1回洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。得られ
た溶液を一部濃縮（8L）し、そして次いでヘキサン（23L）を加えた。得られた
懸濁液を12時間粒状化させ、そして次いで綿布で濾過した。固体を真空下で乾燥
（40℃）して、1178gm（63％）の実施例26、方法2、工程Aの標題化合物を、白色
の固体として得た。この化合物の1H NMRおよびMSのデータは、実施例266と一致
した。
【０５０５】 方法2、工程B：1R−（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジ
ン−4−イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−
イル）−エタノール。1R−（4−｛4−［2−（1R−ブチリルオキシ−エチル）−
ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジ
ン−2−イル）−酪酸エチル（実施例26、方法2、工程Aの方法に従って調製、114
0g、2．28mol）の、イソプロパノール（11．4L）中の溶液に、40％水酸化カリウ
ム水溶液（800mL）を室温で加えた。得られた溶液を16時間撹拌させ、そして次
いで水（5L）およびジクロロメタン（4L）で希釈した。有機層を分離し、そして
水層をジクロロメタン（4L）で抽出した。混合した有機層を1M水酸化ナトリウム
（10L）で2回、そして水（5L）で2回洗浄し、一部濃縮（5L）、酢酸エチル（4L
）で希釈し、そして再び一部濃縮（6L）した。ヘキサン（10L）を加え、そして
得られたスラリーを還流で12時間撹拌させ、室温まで冷却し、そして濾過した。
得られた固体を真空下で乾燥して、758g（93％）の標題化合物を、白色の固体と
して得た。この化合物の融点、1H NMR、MS、および旋光性のデータは、実施例2
6、方法1と一致した。
【０５０６】 実施例27〜62 実施例27〜62を、適当な出発物質から、実施例26の方法と類似の方法で調製し
た。
【０５０７】 実施例27 1R−｛4−［4−（4，6−ジメチル−ピリミジン−2−イル）−2R，6S−ジメチル
−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール 。
【０５０８】
【化１１６】
【０５０９】
【数２１】
【０５１０】 実施例28 1R−［4−（2R，6S−ジメチル−4−オキサゾロ［5，4−c］ピリジン−2−イル− ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］−エタノール 。
【０５１１】
【化１１７】
【０５１２】
【数２２】
【０５１３】 実施例29 1R−｛4−［4−（4−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリミジン−2−イル）−2 R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノー
ル 。
【０５１４】
【化１１８】
【０５１５】
【数２３】
【０５１６】 実施例30 1R−｛4−［4−（2，6−ジメチル−ピリミジン−4−イル）−2R，6S−ジメチル
−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール 。
【０５１７】
【化１１９】
【０５１８】
【数２４】
【０５１９】 実施例31 1R−［4−（2R，6S−ジメチル−4−オキサゾロ［4，5−b］ピリジン−2−イル− ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］−エタノール 。
【０５２０】
【化１２０】
【０５２１】
【数２５】
【０５２２】 実施例32 1R−｛4−［4−（2−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリミジン−4−イル）−2 R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノー
ル 。
【０５２３】
【化１２１】
【０５２４】
【数２６】
【０５２５】 実施例33 1R−［4−（2R，6S−ジメチル−4−オキサゾロ［5，4−b］ピリジン−2−イル− ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］−エタノール 。
【０５２６】
【化１２２】
【０５２７】
【数２７】
【０５２８】 実施例34 2−（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−3R
，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−プロパン− 2−オール 。
【０５２９】
【化１２３】
【０５３０】
【数２８】
【０５３１】 実施例35 1R−｛4−［4−（4−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリミジン−2−イル）−2 S−メチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール 。
【０５３２】
【化１２４】
【０５３３】
【数２９】
【０５３４】 実施例36 1R−｛4−［4−（4−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリミジン−2−イル）−2 R−メチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール 。
【０５３５】
【化１２５】
【０５３６】
【数３０】
【０５３７】 実施例37 1R−｛4−［4−（2−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イル）−3S−メチル− ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール 。
【０５３８】
【化１２６】
【０５３９】
【数３１】
【０５４０】 実施例38 1R−（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2S −メチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノール 。
【０５４１】
【化１２７】
【０５４２】
【数３２】
【０５４３】 実施例39 1R−（4−｛4−［2−（ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R−メ チル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノール 。
【０５４４】
【化１２８】
【０５４５】
【数３３】
【０５４６】 実施例40 1R−（4−｛3−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−3
，9−ジアザ−ビシクロ［3．3．1］ノン−9−イル｝−ピリミジン−2−イル）− エタノール 。
【０５４７】
【化１２９】
【０５４８】
【数３４】
【０５４９】 実施例41 1R−（4−｛4−［2−（1S−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R ，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノール 。
【０５５０】
【化１３０】
【０５５１】
【数３５】
【０５５２】 実施例42 1S−（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R ，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノール 。
【０５５３】
【化１３１】
【０５５４】
【数３６】
【０５５５】 実施例43 1S−（4−｛4−［2−（1S−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R ，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノール 。
【０５５６】
【化１３２】
【０５５７】
【数３７】
【０５５８】 実施例44 1RS−（4−｛4−［2−（1RS−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］− 2R*，6S*−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノ ール 。
【０５５９】
【化１３３】
【０５６０】
【数３８】
【０５６１】 実施例45 1−（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R
，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノール 。
【０５６２】
【化１３４】
【０５６３】
【数３９】
【０５６４】 実施例46 1−（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−3R
，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノール 。
【０５６５】
【化１３５】
【０５６６】
【数４０】
【０５６７】 実施例47 1R−（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R ，6R−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノール 。
【０５６８】
【化１３６】
【０５６９】
【数４１】
【０５７０】 実施例48 1R−（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2S ，6R−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノール 。
【０５７１】
【化１３７】
【０５７２】
【数４２】
【０５７３】
【化１３８】
【０５７４】
【表２】実施例 X−Ar1 R6 R7 融点（℃）MS(MH+) 49 ヘ゛ンソ゛オキサソ゛ール-2-イル (R)-Me (S)-Me 354 50 ヘ゛ンソ゛チアソ゛ール-2-イル (R)-Me (S)-Me 370 51 オキサソ゛ロ[4,5-c]ヒ゜リシ゛ン-2-イル (R)-Me (S)-Me 355 52 キノキサリン-2-イル (R)-Me H 351 53 キノキサリン-2-イル (S)-Me H 351 54 キノキサリン-2-イル (R)-Me (S)-Me 365 55 (4,6-シ゛メチル)-ヒ゜リミシ゛ン-2-イル H H 132-133 315 56 (4,6-シ゛メチル)-ヒ゜リミシ゛ン-2-イル (S)-Me H 329 57 (2,6-シ゛メチル)-ヒ゜リミシ゛ン-4-イル H H 125.5-127 314 58 (2-ヒト゛ロキシメチル)-ヒ゜リミシ゛ン-4-イル (S)-Me H 146-148 331 59 (2-ヒト゛ロキシメチル)-ヒ゜リミシ゛ン-4-イル (R)-Me (S)-Me 168-171 345 60 (2-ヒト゛ロキシメチル-6-メチル)-ヒ゜リミシ゛ン-4-イル (S)-Me H 345。
【０５７５】
【化１３９】
【０５７６】
【表３】実施例 X−Ar1 融点（℃）MS(MH+) 61 (4-ヒト゛ロキシメチル-6-メチル)-ヒ゜リミシ゛ン-2-イル 35762 (R)-[2-(1-ヒト゛ロキシ-エチル)]-ヒ゜リミシ゛ン-4-イル 357 。
【０５７７】 実施例63 1−｛4−［4−（2−アセチル−ピリミジン−4−イル）−2R*，6S*−ジメチル−
ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝エタノン。
【０５７８】
【化１４０】
【０５７９】 1S−（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−
2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノー
ル（実施例42の方法に従って調製、1．05g、2．93mmol）および酸化マンガン（I
V）（5．15g、59．3mmol）の、ジクロロエタン（28mL）中の混合物を、還流で7
時間撹拌し、そしてCeliteで濾過した（熱いまま）。濾液を濃縮し、そしてフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（Flash 40MTM、5％メタノール／クロロホル
ム）で精製して、0．67g（64％）の標題化合物を、白色の固体として得た。
【０５８０】
【数４３】
【０５８１】 実施例64 1R−｛4−［4−（4−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリミジン−2−イル）−3 R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノー
ル 。
【０５８２】
【化１４１】
【０５８３】 工程A：1R−｛4−［4−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−tert−ブトキシ
カルボニルイミノ−メチル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピ
リミジン−2−イル｝−酪酸エチル。1R−［4−（3R，5S−ジメチル−ピペラジン
−1−イル）−ピリミジン−2−イル］酪酸エチル（調製例3の方法に従って調製
、10g、32．7mmol）、N，N’−ビス（tert−ブトキシカルボニル）チオ尿素（8
．6g、32．7mmol；Synth．Commun．1993，23，1443）、およびトリエチルアミン
（9．0mL、65．4mmol）の、ジメチルホルムアミド（110mL）中の0℃の混合物に
、塩化水銀（II）（9．8g、36．0mmol）を加えた。この混合物を室温まで温めな
がら一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、そして水（3×）および食塩水（1×）で
洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発して、17．9g
（100％）の実施例64、工程Aの標題化合物を、黄色の泡状物として得た。
【０５８４】
【数４４】
【０５８５】 工程B：1R−［4−（4−カルバミミドイル−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1 −イル）−ピリミジン−2−イル］−酪酸エチルトリフルオロ酢酸塩 。1R−｛4−
［4−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−tert−ブトキシカルボニルイミノ−
メチル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝
−酪酸エチル（実施例64、工程Aの方法に従って調製、17．9g、32．7mmol）の、
ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸の3：1混合物（300mL）中の混合物を、室温
で一晩撹拌し、そして濃縮して、約36gの実施例64、工程Bの標題化合物を、油状
物として得て、これをそのまま使用した。
【０５８６】
【数４５】
【０５８７】 工程C：1R−｛4−［4−（4−メトキシメチル−6−メチル−ピリミジン−2−イ ル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エ タノール 。金属ナトリウム（3．8g、160mmol）をイソプロパノール（160mL）中
に加え、そして金属が消費されるまで還流で加熱することによって、イソプロパ
ノール中の1Mナトリウムイソプロポキシドの溶液を調製した。1R−［4−（4−カ
ルバミミドイル−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−2−
イル］−酪酸エチルトリフルオロ酢酸塩（実施例64、工程Bの方法に従って調製
、理論的に32．7mmol）を、還流中のナトリウムイソプロポキシド／イソプロパ
ノール溶液に加え、続いて、約1時間後、1−メトキシ−ペンタン−−2，4−ジオ
ン（21．2g、163mmol；J．Am．Chem．Soc．1944，22，2092）を加えた。12時間
後、ナトリウムイソプロポキシドのもう一つのアリコート（イソプロパノール中
の1M、65mL、65mmol）を加えた。一晩還流した後、反応混合物を室温まで冷却し
、そして水（100mL）で希釈した。水酸化リチウム水和物（6．9g、163mmol）を
加え、そしてこの混合物を3時間撹拌し、濃縮し、そして10％イソプロパノール
／クロロホルム（3×）で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（1→2．5
％メタノール／クロロホルム）で精製して、10．5g（87％、2段階）の実施例64
、工程Cの標題化合物を、黄色の固体として得た。
【０５８８】
【数４６】
【０５８９】 工程D：1R−｛4−［4−（4−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリミジン−2− イル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝− エタノール 。1R−｛4−［4−（4−メトキシメチル−6−メチル−ピリミジン−2
−イル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝
−エタノール（実施例64、工程Cの方法に従って調製、8．0g、21．5mmol）の、
ジクロロメタン（150mL）中の0℃の溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中の
1M、64．3mL、64．3mmol）を加えた。この混合物を、室温まで温めながら、一晩
撹拌し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加えてクエンチした。各
層を分離し、そして水相を10％イソプロパノール／クロロホルム（3×）で抽出
した。混合した有機抽出物を、食塩水（1×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、そして蒸発した。得られた固体を酢酸エチル中で還流し、そして濾
過した（熱いまま）。この方法を繰り返し、そして混合した濾液を最小の体積ま
で濃縮した。室温で一晩静置した後、黄褐色の固体を濾過により収集した。得ら
れた濾液を再度室温で一晩静置させて、所望の産物の追加の収穫を得て、合計6
．0g（78％）の標題化合物を、黄褐色の固体として得た。
【０５９０】
【数４７】
【０５９１】 実施例65〜74 実施例65〜74を、実施例64の方法と類似の方法で、適当な出発物質から調製し
た。
【０５９２】 実施例65 （R）−1−｛4−［4−（4−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリミジン−2−イ
ル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール 。
【０５９３】
【化１４２】
【０５９４】
【数４８】
【０５９５】 実施例66 1R−｛4−［4−（4，6−ジメチル−ピリミジン−2−イル）−3R，5S−ジメチル
−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール 。
【０５９６】
【化１４３】
【０５９７】
【数４９】
【０５９８】 実施例67 1R−｛4−［4−（4−メトキシメチル−6−メチル−ピリミジン−2−イル）−3R
，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール 。
【０５９９】
【化１４４】
【０６００】
【数５０】
【０６０１】 実施例68 1R−｛4−［4−（4−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリミジン−2−イル）−3 R−メチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール 。
【０６０２】
【化１４５】
【０６０３】
【数５１】
【０６０４】 実施例69 1R−｛4−［4−（4−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリミジン−2−イル）−3 S−メチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール 。
【０６０５】
【化１４６】
【０６０６】
【数５２】
【０６０７】
【化１４７】
【０６０８】
【表４】実施例 R11 R12 R7 R6 融点（℃） MS(MH+) 70 H OH 3R-Me 5S-Me 331 71 Me OH 3R-Me 5S-Me 231-232 345 72 Ph OH 3R-Me 5S-Me 407 73 Me エトキシメチル 3R-Me 5S-Me 38774 Me エトキシメチル 2R-Me 6S-Me 106-108 387。
【０６０９】 実施例75 （R）−5−［2−（1−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−1−メチ ル−2−キノキサリン−2−イル−1，2，4，5，6，7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［ 4，3−c］ピリジン−3−オン 。
【０６１０】
【化１４８】
【０６１１】 工程A：3−オキソ−2−キノキサリン−2−イル−1，2，3，4，6，7−ヘキサヒ ドロ−ピラゾロ［4，3−c］ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル 。4
−オキソ−ピペリジン−1，3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3−エチル
エステル（500mg、1．84mmol；Tetrahedron 1994，50，515）の、トルエン（10
mL）中の溶液に、キノキサリン−2−イル−ヒドラジン（295mg、1．85mmol；Het
erocycles 1985，23，2603）を加えた。この混合物を還流で一晩撹拌し、室温
まで冷却し、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（25→75％酢
酸エチル／ヘキサン）で精製して、600mg（89％）の実施例75、工程Aの標題化合
物を、薄いオレンジ色の固体として得た。
【０６１２】
【数５３】
【０６１３】 工程B：1−メチル−3−オキソ−2−キノキサリン−2−イル−1，2，3，4，6， 7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［4，3−c］ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチル
エステル 。3−オキソ−2−キノキサリン−2−イル−1，2，3，4，6，7−ヘキサ
ヒドロ−ピラゾロ［4，3−c］ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル（
実施例75、工程Aの方法に従って調製、250mg、0．68mmol）の、ジメチルホルム
アミド（2mL）中の0℃の窒素下で撹拌中の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の
60％懸濁液、41mg、1．02mmol）を加えた。10分後、ヨードメタン（51μL、0．8
2mmol）を加えた。この混合物を0℃で2時間撹拌させ、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液を加えることによってクエンチし、そして酢酸エチル（4×）で抽出した。
混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（40％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、164m
g（63％）の実施例75、工程Bの標題化合物を、黄色の泡状物として得た。
【０６１４】
【数５４】
【０６１５】 工程C：1−メチル−2−キノキサリン−2−イル−1，2，4，5，6，7−ヘキサヒ ドロ−ピラゾロ［4，3−c］ピリジン−3−オン塩酸塩 。1−メチル−3−オキソ−
2−キノキサリン−2−イル−1，2，3，4，6，7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［4，3
−c］ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例75、工程Bの方法
に従って調製、279mg、0．73mmol）のメタノール（6mL）中の溶液に、塩化水素
（メタノール中の5．85M、1．25mL、7．3mmol）を加えた。この混合物を60℃で3
0分間加熱し、室温まで冷却し、そして濃縮して、249mg（＞100％）の実施例75
、工程Cの標題化合物を暗赤色の固体として得た。
【０６１６】
【数５５】
【０６１７】 工程D：（R）−1−［4−（1−メチル−3−オキソ−2−キノキサリン−2−イル −1，2，3，4，6，7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［4，3−c］ピリジン−5−イル） −ピリミジン−2−イル］−酪酸エチル 。1−メチル−2−キノキサリン−2−イル
−1，2，4，5，6，7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［4，3−c］ピリジン−3−オン塩
酸塩（実施例75、工程Cの方法に従って調製、175mg、0．55mmol）および（R）−
1−（4−クロロ−ピリミジン−2−イル）−酪酸エチル（調製例7の方法に従って
調製、126mg、0．55mmol）の、イソプロパノール（6mL）中の撹拌された溶液に
、トリエチルアミン（230μL、1．66mmol）を加えた。この混合物を還流で一晩
加熱し、室温まで冷却し、そして蒸発した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶
液で希釈し、そしてクロロホルム（3×）で抽出した。混合した有機抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（1．5％メタノール／クロロホルム）で精製して、248g（95％）の実施例
75、工程Dの標題化合物を、黄色の油状物として得た。
【０６１８】
【数５６】
【０６１９】 工程E：（R）−5−［2−（1−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］ −1−メチル−2−キノキサリン−2−イル−1，2，4，5，6，7−ヘキサヒドロ−
ピラゾロ［4，3−c］ピリジン−3−オン 。（R）−1−［4−（1−メチル−3−オ
キソ−2−キノキサリン−2−イル−1，2，3，4，6，7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ
［4，3−c］ピリジン−5−イル）−ピリミジン−2−イル］−酪酸エチル（実施
例75、工程Dの方法に従って調製、248mg、0．52mmol）の、メタノール／テトラ
ヒドロフランの5：2混合物（7mL）中の溶液に、炭酸カリウム（218mg、1．57mmo
l）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、そして蒸発した。残留物を飽和
重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そしてクロロホルム（3×）で抽出した。混
合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（1．5→3％メタノール／クロロホルム）で精製し
て、150mg（71％）の標題化合物を、白色の固体として得た。
【０６２０】
【数５７】
【０６２１】 実施例76および77 実施例76および77を、実施例75の方法と類似の方法で、適当な出発物質から調
製した。
【０６２２】
【化１４９】
【０６２３】
【表５】実施例 A R33 B 融点（℃） MS(MH+) 76 N-Me ヘ゛ンソ゛チアソ゛ール-2-イル CO 176-178 40977 CO キノキサリン-2-イル N-Me 201-204(分解) 404 。
【０６２４】 実施例78 （R）−6−クロロ−1’−［2−（1−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イ ル］−スピロ［クロマン−2，4’−ピペリジン］−4−オン 。
【０６２５】
【化１５０】
【０６２６】 工程A：6−クロロ−スピロ［クロマン−2，4’−ピペリジン］−4−オン塩酸
塩。1’−ベンジル−6−クロロ−スピロ［クロマン−2，4’−ピペリジン］−4
−オン（300mg、0．88mmol、Chem．Pharm．Bull．1981，29，3494）の、アセト
ン（5mL）中の0℃の溶液に、クロロギ酸1−クロロエチル（0．29mL、2．64mmol
）を加えた。この混合物を室温まで温め、一晩撹拌し、そして濃縮した。残留物
をフラッシュカラムクロマトグラフィー（10→20％酢酸エチル／ヘキサン）で精
製して、中間体のカルバメートを得て、これをメタノール（3mL）中で1時間還流
した。反応混合物の蒸発により、149mg（59％）の実施例78、工程Aの標題化合物
を、無色の固体として得た。
【０６２７】
【数５８】
【０６２８】 工程B：（R）−1’−［2−（1−ブチリルオキシ−エチル）−ピリミジン−4− イル］−6−クロロ−スピロ［クロマン−2，4’−ピペリジン］−4−オン 。6−
クロロ−スピロ［クロマン−2，4’−ピペリジン］−4−オン塩酸塩（実施例78
、工程Aに方法に従って調製、175mg、0．61mmol）の、イソプロパノール（5mL）
中の溶液に、（R）−1−（4−クロロ−ピリミジン−2−イル）−酪酸エチル（調
製例7の方法に従って調製、160mg、0．70mmol）、続いてトリエチルアミン（0．
29mL、2．1mmol）を加えた。この混合物を還流で1．5時間撹拌し、濃縮し、そし
てフラッシュカラムクロマトグラフィー（1％メタノール／クロロホルム）で精
製して、270mg（100％）の実施例78、工程Bの標題化合物を、黄色の油状物とし
て得た。
【０６２９】
【数５９】
【０６３０】 工程C：（R）−6−クロロ−1’−［2−（1−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジ ン−4−イル］−スピロ［クロマン−2，4’−ピペリジン］−4−オン 。（R）−1
’−［2−（1−ブチリルオキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−6−クロロ
−スピロ［クロマン−2，4’−ピペリジン］−4−オン（実施例78、工程Bの方法
に従って調製、270mg、0．61mmol）および水酸化リチウム水和物（80mg、1．83m
mol）の、テトラヒドロフラン／メタノール／水の3：1：1混合物（5mL）中の混
合物を、室温で1．5時間撹拌した。有機溶媒を蒸発し、そして残留物をクロロホ
ルム（4×）で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製
して、41mg（18％）の標題化合物を、赤茶色の泡状物として得た。
【０６３１】
【数６０】
【０６３２】 実施例79〜85
【０６３３】
【化１５１】
【０６３４】
【表６】実施例 R36 R37 D 融点（℃） MS(MH+) 79 6-Ph H CH2 402 80 6-Ph H CHOH 418 81 6-Ph H CO 416 82 6-OMe H CO 156.5-157.5 370 83 7-Br H CO 418,420 84 5-Cl 6-Cl CO 408,41085 6-OMe 7-OMe CO 400。
【０６３５】 実施例86 （R）−1−［4−（2−メチル−4−フェニル−5，8−ジヒドロ−6H−ピリド［3， 4−d］ピリミジン−7−イル）−ピリミジン−2−イル］−エタノール 。
【０６３６】
【化１５２】
【０６３７】 工程A：7−ベンジル−2−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ−3H−ピリド［3 ，4−d］ピリミジン−4−オン 。金属ナトリウム（5．7g、247mmol）を無水エタ
ノール（141mL）に加えることによって、ナトリウムエトキシドのエタノール中
の溶液を調製した。金属ナトリウムが全て溶解した後、1−ベンジル−3−オキソ
−4−ピペリジンカルボン酸エチル塩酸塩（21g、70．5mmol）を加え、続いてア
セトアミジン塩酸塩（13．3g、141mmol）を加えた。この混合物を還流で1時間撹
拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。残留物を最少量の水に溶解し、そして
pHを氷酢酸で約7に調節した。得られた黄色の沈殿物を濾過し、水（3×）で洗浄
し、2時間空気乾燥し、次いで一晩真空乾燥して、17．1g（95％）の実施例86、
工程Aの標題化合物を、黄色の固体として得た。
【０６３８】
【数６１】
【０６３９】 工程B：7−ベンジル−4−クロロ−2−メチル−5，8−ジヒドロ−6H−ピリド［ 3，4−d］ピリミジン 。7−ベンジル−2−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ−3
H−ピリド［3，4−d］ピリミジン−4−オン（実施例86、工程Aの方法に従って調
製、17．1g、67．0mmol）を、オキシ塩化リン（66mL、335mmol）中に懸濁した。
この混合物を還流で1時間撹拌し、室温まで冷却し、蒸発し、次いでトルエンで
チェイスした。残留物を氷／水／クロロホルムで注意深く希釈し、そして各層を
分離した。水相をクロロホルム（3×）で抽出し、そして混合した有機抽出物を
飽和重炭酸ナトリウム水溶液（1×）および水（1×）で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、実施例86、工程Bの標題化合物を、褐色の
油状物として得て、これを精製せずに次の工程で使用した。
【０６４０】
【数６２】
【０６４１】 工程C：7−ベンジル−2−メチル−4−フェニル−5，8−ジヒドロ−6H−ピリド ［3，4−d］ピリミジン 。1，4−ジフェニルホスフィノブタン（1．43g、3．35mm
ol）の、トルエン（50mL）中の懸濁液に、塩化ビス（ベンゾニトリル）パラジウ
ム（II）（1．28g、3．35mmol）を加えた。この混合物を室温で25分間撹拌し、
次いで7−ベンジル−4−クロロ−2−メチル−5，8−ジヒドロ−6H−ピリド［3，
4−d］ピリミジン（実施例86、工程Bの方法に従って調製、67．0mmolと仮定）お
よびフェニルボロン酸（10．6g、87．1mmol）の、無水エタノール（40mL）、ト
ルエン（175mL）、および2N炭酸ナトリウム水溶液（33．5mL）の混合物中の懸濁
液に加えた。この混合物を還流で6．5時間撹拌し、室温に冷却し、そして約2．5
日間撹拌し、次いでCeliteのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、そして残
留物を水で希釈し、そしてクロロホルム（3×）で抽出した。混合した有機抽出
物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（45→50％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、16．5g（78％、2
段階）の実施例86、工程Cの標題化合物を、黄色の油状物として得た。
【０６４２】
【数６３】
【０６４３】 工程D：2−メチル−4−フェニル−5，8−ジヒドロ−6H−ピリド［3，4−d］ピ リミジン 。7−ベンジル−2−メチル−4−フェニル−5，8−ジヒドロ−6H−ピリ
ド［3，4−d］ピリミジン塩酸塩を、塩化水素（メタノール中の1．9M、31．1mL
、51．1mmol）を、7−ベンジル−2−メチル−4−フェニル−5，8−ジヒドロ−6H
−ピリド［3，4−d］ピリミジン（実施例86、工程Cの方法に従って調製、16．5g
、52．2mmol）のメタノール（75mL）中の溶液に加えることによって、in situ
で形成した。室温で10分間撹拌した後、沈殿物が形成し、そしてメタノールのも
う一つのアリコート（100mL）を加えて、均質な溶液を得た。この混合物に、炭
素上の10％パラジウムのメタノール中のスラリー（3．3g、20重量％）を加え、
続いてギ酸アンモニウム（16．5g、261mmol）を加えた。この混合物を還流で5時
間撹拌し、室温まで冷却し、そしてCeliteで濾過した。濾液を蒸発し、飽和重炭
酸ナトリウム水溶液で希釈し、そしてクロロホルム（3×）で抽出した。混合し
た有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（3％メタノール／クロロホルム＋1％水酸化アンモニウ
ム）で精製して、6．7g（57％）の実施例86、工程Dの標題化合物を、オフホワイ
ト色の固体として、そして2．4g（19％）の7−ホルミル−2−メチル−4−フェニ
ル−5，8−ジヒドロ−6H−ピリド［3，4−d］ピリミジンを、黄色のゴム状物と
して得た。7−ホルミル副産物の、メタノール性塩化水素で室温による一晩の処
理、引き続く水による仕上げおよびカラムクロマトグラフィーによって、追加の
1．4g（12％）の実施例86、工程Dの標題化合物を得た。
【０６４４】
【数６４】
【０６４５】 工程E：（R）−1−［4−（2−メチル−4−フェニル−5，8−ジヒドロ−6H−ピ リド［3，4−d］ピリミジン−7−イル）−ピリミジン−2−イル］−酪酸エチル
。2−メチル−4−フェニル−5，8−ジヒドロ−6H−ピリド［3，4−d］ピリミジ
ン（実施例86、工程Dの方法に従って調製、6．8g、30．0mmol）の、イソプロパ
ノール（125mL）中の溶液に、（R）−1−（4−クロロ−ピリミジン−2−イル）
−酪酸エチル（調製例7の方法に従って調製、6．8g、30mmol）を加え、続いてト
リエチルアミン（12．5mL、89．9mmol）を加えた。この混合物を還流で8時間撹
拌し、室温に一晩で冷却し、そして蒸発した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水
溶液で希釈し、そして酢酸エチル（3×）で抽出した。混合した有機抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（2％メタノール／酢酸エチル）で精製して、11．0g、（88％）の実施例8
6、工程Eの標題化合物を、黄色の油状物として得た。
【０６４６】
【数６５】
【０６４７】 工程F：（R）−1−［4−（2−メチル−4−フェニル−5，8−ジヒドロ−6H−ピ リド［3，4−d］ピリミジン−7−イル）−ピリミジン−2−イル］−エタノール
。（R）−1−［4−（2−メチル−4−フェニル−5，8−ジヒドロ−6H−ピリド［3
，4−d］ピリミジン−7−イル）−ピリミジン−2−イル］−酪酸エチル（実施例
86、工程Eの方法に従って調製、11．0g、26．4mmol）の、ジオキサン（13mL）中
の溶液に、濃塩酸（22mL、264mmol）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し
、0℃に冷却し、6N水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと加えて中和し、そして
酢酸エチル（4×）で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し
、濾過し、蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（2→5％メタノ
ール／酢酸エチル）で精製して、油状物を得て、これをヘキサンで摩砕後、8．0
g（88％）の標題化合物を、白色の固体として得た。
【０６４８】
【数６６】
【０６４９】 実施例87〜100 実施例87〜100を、実施例86の方法と類似の方法で、適当な出発物質から調製
した。
【０６５０】
【化１５３】
【０６５１】
【表７】実施例 R29 R28 融点（℃） MS(MH+) 87 H Ph 72〜74 334 88 Ph H 334 89 Ph Et 362 90 Ph NH2 225〜228(分解) 349 91 Ph Ph 73〜75 410 92 Ph 4-ヒ゜リシ゛ル 411 93 (4-OMe)Ph Me 62〜64 378 94 (4-F)Ph Me 55〜58 366 95 (4-Cl)Ph H 368,370 96 OMe Me 302 97 OPh Me 156〜158 364 98 SPh Me 103〜105 380 99 N-イント゛リニル Me 128〜131 389100 NMe2 Et 329。
【０６５２】 実施例101 ｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジ
メチル−ピペラジン−1−イル｝−（2−フェニル−7，8−ジヒドロ−5H−ピリド ［4，3−d］ピリミジン−6−イル）−メタノン 。
【０６５３】
【化１５４】
【０６５４】 工程A：4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル。4−ピ
ペリドン一水塩塩酸塩（9．22g、60mmol）および二炭酸ジ−tert−ブチル（10．
9g、50mmol）の、ジクロロメタン／飽和重炭酸ナトリウム水溶液の1：1の混合物
（100mL）中の混合物を、室温で15．5時間撹拌した。各層を分離し、そして水層
をクロロホルム（3×）で抽出した。混合した有機抽出物を1Nリン酸水溶液（3×
）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発して、10．0g（100
％）の実施例101、工程Aの標題化合物を、白色の固体として得た。
【０６５５】
【数６７】
【０６５６】 工程B：3−ジメチルアミノメチレン−4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル 。4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエ
ステル（実施例101、工程Aの方法に従って調製、4．0g、20．0mmol）の、ジメチ
ルホルムアミド（40mL）中の溶液に、tert−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メ
タン（4．35mL、22mmol）を加えた。この混合物を還流で15時間撹拌し、室温ま
で冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチル（5×）で抽出した。混合した有機抽
出物を水（3×）および食塩水（1×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、そして蒸発して、3．64g（72％）の実施例101、工程Bの標題化合物を、褐色
の油状物として得て、これは次の工程を行うために充分に純粋であった。
【０６５７】
【数６８】
【０６５８】 工程C：2−フェニル−7，8−ジヒドロ−5H−ピリド［4，3−d］ピリミジン−6 −カルボン酸tert−ブチルエステル 。3−ジメチルアミノメチレン−4−オキソ−
ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例101、工程Bの方法に
従って調製、509mg、2．0mmol）、ベンズアミジン塩酸塩水和物（470mg、3．0mm
ol）、およびナトリウムエトキシド（エタノール中の1M、6．0mL、6．0mmol）の
、無水エタノール（4mL）中の混合物を、還流で約3日間加熱し、室温まで冷却し
、そして濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そしてクロ
ロホルム（3×）で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage Flash
40STM、10→15％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、304mg（49％）の実施例
101、工程Cの標題化合物を、黄色の油状物として得た。
【０６５９】
【数６９】
【０６６０】 工程D：2−フェニル−7，8−ジヒドロ−5H−ピリド［4，3−d］ピリミジン塩
酸塩。2−フェニル−7，8−ジヒドロ−5H−ピリド［4，3−d］ピリミジン−6−
カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例101、工程Cの方法に従って調製、304m
g、0．98mmol）の、酢酸エチル（2mL）中の溶液に、塩化水素（酢酸エチル中の2
．5M、3．9mL、9．76mmol）を加えた。この混合物を室温で16時間撹拌し、そし
て濃縮して、256mg（＞100％）の実施例101、工程Dの標題化合物を、薄い黄色の
固体として得た。
【０６６１】
【数７０】
【０６６２】 工程E：1R−［4−（4−クロロカルボニル−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1 −イル）−ピリミジン−2−イル］−酪酸エチル 。1R−［4−（3R，5S−ジメチル
−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］−酪酸エチル（調製例3の方
法に従って調製、1．36g、4．44mmol）の、ジクロロメタン（22mL）中の0℃の窒
素下の溶液に、ピリジン（0．36mL、4．44mmol）を加え、続いてトリホスゲン（
883mg、2．97mmol）を加えた。この混合物を室温まで温めながら1．5時間撹拌し
、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。各層を分離し、そして水
相をクロロホルム（3×）で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（1→2％
メタノール／クロロホルム）で精製して、1．59g（97％）の実施例101、工程Eの
標題化合物を、褐色の油状物として得た。
【０６６３】
【数７１】
【０６６４】 工程F：｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R ，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−（2−フェニル−7，8−ジヒドロ−5H −ピリド［4，3−d］ピリミジン−6−イル）−メタノン 。2−フェニル−7，8−
ジヒドロ−5H−ピリド［4，3−d］ピリミジン塩酸塩（実施例101、工程Dの方法
に従って調製、160mg、0．65mmol）、1R−［4−（4−クロロカルボニル−3R，5S
−ジメチル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］酪酸エチル（実施
例101、工程Eの方法に従って調製、200mg、0．54mmol）、およびトリエチルアミ
ン（0．19mL、1．36mmol）の、テトラヒドロフラン（5mL）中の混合物を、還流
で3時間撹拌し、室温まで一晩で冷却し、そして濃縮した。残留物をメタノール
／水の4：1の混合物（5mL）で希釈し、そして水酸化リチウム水和物（114mg、2
．71mmol）を加えた。この混合物を2．5時間撹拌し、濃縮し、そして飽和重炭酸
ナトリウム水溶液およびクロロホルムに分配した。各層を分離し、そして水相を
20％イソプロパノール／クロロホルム（3×）で抽出した。混合した有機抽出物
を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマト
グラフィー（2→5％メタノール／クロロホルム）で精製して、183mg（71％）の
標題化合物を、白色の泡状物として得た。
【０６６５】
【数７２】
【０６６６】 実施例102〜110 実施例102〜110を、実施例101の方法と類似の方法で、適当な出発物質から調
製した。
【０６６７】
【化１５５】
【０６６８】
【表８】実施例 R22 R21 R18 R19 融点（℃） MS(MH+) 102 キノリン-2-イル H 3R-Me 5S-Me 172-174.5 407 103 キノリン-3-イル H 2R-Me 6S-Me 407 104 キノリン-4-イル H 3R-Me 5S-Me 407 105 キノリン-6-イル H 3R-Me 5S-Me 407 106 ヒ゜リシ゛ン-3- ヒ゜リシ゛ン-3-イル-メチルイル-メチル 2R-Me 6S-Me 462。
【０６６９】
【表９】実施例 NR21R22 R18 R19 融点（℃）MS(MH+) 107 2-アミノ7,8-シ゛ヒト゛ロ-5H-ヒ゜リト゛ [4,3-d]ヒ゜リミシ゛ン-6-イル 2R-Me 6S-Me 225-228 413 108 2-(1-ヒト゛ロキシ-1-メチル-エチル)- 7,8-シ゛ヒト゛ロ-5H-ヒ゜リト゛ [4,3-d]ヒ゜リミシ゛ン-6-イル 2R-Me 6S-Me 456 109 5,7-シ゛ヒト゛ロ-シ゛ヘ゛ンソ゛ [c,e]アセ゛ヒ゜ン-6-イル 2R-Me 6S-Me 458 110 4-[2-(1R-ヒト゛ロキシ-エチル)- ヒ゜リミシ゛ン-4-イル]-3R,5S-シ゛メチルヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-イル 3R-Me 5S-Me 499。
【０６７０】 実施例111 （E）−1R−｛4−［4−（2−フェニル−エタンスルホニル）−ピペラジン−1−
イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール 。
【０６７１】
【化１５６】
【０６７２】 工程A：（E）−1R−｛4−［4−（2−フェニル−エタンスルホニル）−ピペラ
ジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−酢酸エチル。（R）−1−［4−ピペ
ラジン−1−イル−ピリミジン−2−イル］−酢酸エチル（調製例2の方法に従っ
て調製、0．25g、1．0mmol）およびトリエチルアミン（0．10g、1．0mmol）の、
テトラヒドロフラン（5mL）中の溶液に、塩化β−スチレンスルホニル（0．21g
、1．0mmol）を周囲温度で加え、そして1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、
そして酢酸エチルで2回抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、そして濾液を油状物まで濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィー（9：1
のジクロロメタン：メタノール）で精製して、実施例111、工程Aの標題化合物を
、油状物として0．15g（34％）得た。
【０６７３】
【数７３】
【０６７４】 工程B：（E）−1R−｛4−［4−（2−フェニル−エタンスルホニル）−ピペラ
ジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール。（E）−1R−｛4−［4
−（2−フェニル−エタンスルホニル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−
2−イル｝−酢酸エチル（実施例111、工程Aの方法に従って調製、0．14g、0．33
mmol）の、メタノール（1mL）中の溶液に、周囲温度で6N水酸化カリウム水溶液
（0．25mL）を加えた。3時間撹拌した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、そして水
で2回洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして
濾液を濃縮して、標題化合物を白色の固体として0．09g（69％）得た。
【０６７５】
【数７４】
【０６７６】 実施例112および113 実施例112および113を、実施例111の方法と類似の方法で、適当な出発物質か
ら調製した。
【０６７７】
【化１５７】
【０６７８】
【表１０】実施例 R18 R19 R17 融点（℃） MS(MH+) 112 (R)-Me (S)-Me イソフ゜ロヒ゜ルスルホニル 152-154 343 113 (R)-Me (S)-Me 1-メチル-1H-イミタ゛ソ゛ール- 4-イル-スルホニル 157-158 381 。
【０６７９】 実施例114 1R−｛4−［5−（4−ブロモベンゼンスルホニル）−2R，5S−ジアザ−ビシクロ
［2．2．1］ヘプト−2−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール 。
【０６８０】
【化１５８】
【０６８１】 工程A：1R−［4−（2R，5S−ジアザ−ビシクロ［2．2．1］ヘプト−2−イル） −ピリミジン−2−イル］−酪酸エチル 。2，5−ジアザ−ビシクロ［2．2．1］ヘ
プタン二臭化水素酸塩（7．57g、88．0mmol；Synthsis 1990，10，925）の、ジ
クロロメタン（90mL）中の懸濁液に、1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデ
カ−7−エン（13．7g、90mmol）を加え、そして均質になるまで撹拌した。（R）
−1−（4−クロロ−ピリミジン−2−イル）−酪酸エチル（調製例7の方法に従っ
て調製、10．2g、45mmol）の、ジクロロメタン（10mL）中の溶液を加え、そして
還流で14時間撹拌した。混合物を濾過し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で
洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮して
、粗製産物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（9：1→5：1のジクロ
ロメタン：メタノール）で精製して、実施例114、工程Aの標題化合物を、油状物
として6．75g（51％）得た。
【０６８２】
【数７５】
【０６８３】 工程B：1R−｛4−［5−（4−ブロモベンゼンスルホニル）−2R，5S−ジアザ− ビシクロ［2．2．1］ヘプト−2−イル］−ピリミジン−2−イル｝−酪酸エチル
。1R−［4−（2R，5S−ジアザ−ビシクロ［2．2．1］ヘプト−2−イル）−ピリ
ミジン−2−イル］−酪酸エチル（実施例114、工程Aの方法に従って調製、0．58
g、2．0mmol）およびトリエチルアミン（0．22g、2．2mmol）の、クロロホルム
（10mL）中の溶液に、塩化4−ブロモベンゼンスルホニル（0．56g、2．2mmol）
を加え、そして周囲温度で16時間撹拌した。混合物を水で1回、食塩水で1回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮して、実施例114、
工程Bの標題化合物を、透明な油状物として0．92g（90％）得た。
【０６８４】
【数７６】
【０６８５】 工程C：1R−｛4−［5−（4−ブロモベンゼンスルホニル）−2R，5S−ジアザ− ビシクロ［2．2．1］ヘプト−2−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール
。1R−｛4−［5−（4−ブロモベンゼンスルホニル）−2R，5S−ジアザ−ビシク
ロ［2．2．1］ヘプト−2−イル］−ピリミジン−2−イル｝−酪酸エチル（実施
例114、工程Bの方法に従って調製、0．85g、1．6mmol）の、テトラヒドロフラン
：メタノールの2：1の混合物（10mL）中の溶液に、周囲温度で6N水酸化カリウム
の水溶液（1mL）を加えた。6時間撹拌した後、溶液をジクロロメタンで希釈し、
そして水で2回洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、そして濾液を粘性の油状物まで濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィー
（9：1のジクロロメタン：メタノール）で精製して、標題化合物を白色の泡状物
として、0．49g（66％）得た。
【０６８６】
【数７７】
【０６８７】 実施例115〜120 実施例115〜120を、実施例114の方法と類似の方法で、適当な出発物質から調
製した。
【０６８８】
【化１５９】
【０６８９】
【表１１】実施例 R17 融点（℃） MS(MH+) 115 4-クロロフェニルスルホニル 83-88 395,397 116 2-チエニルスルホニル 84-86 367 117 2-(5-クロロチエニル)-スルホニル 62-64 401,403 118 4-カルホ゛キシアミト゛イルフェニル-スルホニル 148-151 404 119 4-(tert-フ゛チルフェニル)-スルホニル 72-75 417120 N,N-シ゛メチルスルファモイル 110-111 328。
【０６９０】 実施例121 ｛4−［4−（ピロリジン−1−スルホニル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジ
ン−2−イル｝−メタノール。
【０６９１】
【化１６０】
【０６９２】 工程A：2−メトキシメチル−4−［4−（ピロリジン−1−スルホニル）−ピペ
ラジン−1−イル］−ピリミジン。2−メトキシメチル−4−ピペラジン−1−イル
−ピリミジン（調製例1の方法に従って調製、2．08g、10mmol）およびトリエチ
ルアミン（1．01g、10mmol）の、テトラヒドロフラン（20mL）中の溶液に、塩化
N−ピロリジンスルホニル（1．69g、10mmol）を0℃で加え、そして3時間周囲温
度で撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で2回洗浄した。有機層
を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を油状物まで濃縮し
、これをフラッシュクロマトグラフィー（95：5のジクロロメタン：メタノール
）で精製して、実施例121、工程Aの標題化合物を、透明な油状物として3．24g（
93％）得た。
【０６９３】
【数７８】
【０６９４】 工程B：｛4−［4−（ピロリジン−1−スルホニル）−ピペラジン−1−イル］
−ピリミジン−2−イル｝−メタノール。2−メトキシメチル−4−［4−（ピロリ
ジン−1−スルホニル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン（実施例121、工
程Aの方法に従って調製、3．1g、9．4mmol）の、ジクロロメタン（47mL）中の溶
液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中の1M、19mL、18．7mmol）を0℃で加え、
次いで周囲温度で2時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗
浄し、そして有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濾液
を濃縮して、油状物を得て、これをイソプロピルエーテルから再結晶して、標題
化合物を、白色の固体として2．43g（77％）得た。
【０６９５】
【数７９】
【０６９６】 実施例122〜125 実施例122〜125を、実施例121の方法と類似の方法で、適当な出発物質から調
製した。
【０６９７】
【化１６１】
【０６９８】
【表１２】実施例 R1 R17 融点（℃）MS(MH+) 122 CH2OH 2,5-シ゛メチルヒ゜ロリシ゛ン-1-イルスルホニル 128-131 356 123 CH2OH ヒ゜ヘ゜リシ゛ン-1-イルスルホニル 141-142 342 124 (R)-CH(Me)OH アサ゛-ヒ゛シクロ[3.2.1]オクタン- 8-イルスルホニル 111-112 382 125 (R)-CH(Me)OH アサ゛-ヒ゛シクロ[3.2.1]オクタン- 3-オン-8-イル-スルホニル 111-112 382。
【０６９９】 実施例126 （E）−1−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−
ピペラジン−1−イル｝−2−メチル−3−フェニル−プロペノン 。
【０７００】
【化１６２】
【０７０１】 工程A：（E）−1R−｛4−［4−（2−メチル−3−フェニル−アクリロイル）− ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−酢酸エチル 。（R）−1−（4
−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イル）−酢酸エチル（調製例2の方法
に従って調製、0．54g、2．1mmol）およびα−メチルケイ皮酸（0．34g、2．1mm
ol）の、ジクロロメタン（10mL）中の溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（0．50g、3．6mmol）を加え、続いて1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3
−エチルカルボジイミド塩酸塩（0．45g、2．4mmol）を周囲温度で加え、そして
48時間撹拌した。混合物を水で1回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を油状物まで濃縮して、これをフ
ラッシュクロマトグラフィー（9：1のジクロロメタン：メタノール）で精製して
、実施例126、工程Aの標題化合物を、透明な粘性の油状物として0．53g（63％）
得た。
【０７０２】
【数８０】
【０７０３】 工程B：（E）−1−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4− イル］−ピペラジン−1−イル｝−2−メチル−3−フェニル−プロペノン 。（E）
−1R−｛4−［4−（2−メチル−3−フェニル−アクリロイル）−ピペラジン−1
−イル］−ピリミジン−2−イル｝−酢酸エチル（実施例126、工程Aの方法に従
って調製、0．51g、1．3mmol）のメタノール（5mL）中の溶液に、周囲温度で6N
水酸化カリウム水溶液（1mL）を加えた。1時間撹拌した後、溶液を酢酸エチルで
希釈し、そして水で2回洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、そして濾液を濃縮して、標題化合物を、白色の固体として0．25g（55
％）得た。
【０７０４】
【数８１】
【０７０５】 実施例127〜129 実施例127〜129を、実施例126の方法と類似の方法で、適当な出発物質から調
製した。
【０７０６】
【化１６３】
【０７０７】
【表１３】実施例 Ar1 R6 R7 融点（℃） MS(MH+) 127 チエン-2-イル H H 104-106 345128 チエン-2-イル (R)-Me (S)-Me 69-73 373。
【０７０８】
【化１６４】
【０７０９】
【表１４】実施例 Ar2 融点（℃） MS(MH+) 129 4-(o-トリルカルハ゛モイル)-フェニル 98-103 446。
【０７１０】 実施例130 （E）−3−ベンゾフラン−2−イル−1−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル） −ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−プロペ ノン 。
【０７１１】
【化１６５】
【０７１２】 工程A：（E）−1R−｛4−［4−（3−ベンゾフラン−2−イル−アクリロイル） −3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−酪酸エ チル 。1R−［4−（3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−2
−イル］酪酸エチル（調製例3の方法に従って調製、0．79g、2．6mmol）および
トリエチルアミン（0．26g、2．6mmol）の、ジクロロメタン（90mL）中の溶液に
、塩化（E）−3−ベンゾフラン−2−イル−アクリロイル（0．54g、2．6mmol）
を加え、そして周囲温度で16時間、次いで還流で2．5時間撹拌した。混合物を飽
和重炭酸ナトリウム水溶液および水で連続して洗浄し、そして有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して、粗製産物を得て、これをフラッシ
ュクロマトグラフィー（9：1のジクロロメタン：メタノール）で精製して、実施
例130、工程Aの標題化合物を、粘性の油状物として0．79g（54％）得た。
【０７１３】
【数８２】
【０７１４】 工程B：（E）−3−ベンゾフラン−2−イル−1−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ
−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル ｝−プロペノン 。（E）−1R−｛4−［4−（3−ベンゾフラン−2−イル−アクリ
ロイル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝
−酪酸エチル（実施例130、工程Aの方法に従って調製、0．51g、1．1mmol）の、
メタノール（5mL）中の溶液に、周囲温度で6N水酸化カリウム水溶液（1mL）を加
えた。1時間撹拌した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、そして水で2回洗浄した。
有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮して、
標題化合物を、白色の固体として0．49g（75％）得た。
【０７１５】
【数８３】
【０７１６】 実施例131 シクロヘキシル−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イ
ル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−メタノン 。
【０７１７】
【化１６６】
【０７１８】 工程A：1R−［4−（4−シクロヘキサンカルボニル−3R，5S−ジメチル−ピペ
ラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］−酪酸エチル。1R−［4−（3R，5S
−ジメチル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］−酪酸エチル（調
製例3の方法に従って調製、306mg、1．0mmol）およびトリエチルアミン（230mg
、1．2mmol）の、ジクロロメタン（10mL）中の溶液に、周囲温度で塩化シクロヘ
キサンカルボニル（161mg、1．1mmol）を加えた。1時間後、混合物を水で洗浄し
、そしてジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過した。濾液
を濃縮して、実施例131、工程Aの標題化合物を、油状物として388mg（94％）得
た。
【０７１９】
【数８４】
【０７２０】 工程B：シクロヘキシル−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジ
ン−4−イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−メタノン。1R−［
4−（4−シクロヘキサンカルボニル−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル
）−ピリミジン−2−イル］−酪酸エチル（実施例131、工程Aの方法に従って調
製、375mg、9．0mmol）の、メタノール（5mL）中の溶液に、6N水酸化カリウム水
溶液（0．5mL）を加え、そして周囲温度で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し
、水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。抽出物を水で2回洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、そして油状物まで蒸発した。粗製産物をエチルエーテ
ルから再結晶して、標題化合物を、白色の固体として106mg（34％）得た。
【０７２１】
【数８５】
【０７２２】 実施例132 フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピ リミジン−4−イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−メタノン 。
【０７２３】
【化１６７】
【０７２４】 工程A：7−クロロ−フロ［3，2−c］ピリジン−2−カルボン酸。n−ブチルリ
チウム（ヘキサン中の2．5M、17mL、42．6mmol）の、無水エチルエーテル（90mL
）中の溶液に、4−クロロ−フロ［3，2−c］ピリジン（5．81g、37．8mmol；J．
Heterocycl．Chem．1975，12，705）のエチルエーテル（85mL）中の溶液を、−7
8℃の窒素雰囲気下で、滴下により加えた。混合物を1．5時間、−65℃で撹拌し
、ドライアイス（100cc）上に注ぎ、そして周囲温度まで温め、そして水中にク
エンチした。分離した有機層を水で1回抽出し、そして混合した水層を濃塩酸でp
H2に酸性化して、実施例132、工程Aの標題化合物を、白色の固体として3．33g（
45％）得た。
【０７２５】
【数８６】
【０７２６】 工程B：塩化7−クロロ−フロ［3，2−c］ピリジン−2−カルボン酸。7−クロ
ロ−フロ［3，2−c］ピリジン−2−カルボン酸（実施例132、工程Aの方法に従っ
て調製、8．94g、45．2mmol）を、塩化チオニル（30mL）および炭酸ナトリウム
（9．59g、90．5mmol）と混合し、そして窒素雰囲気下の還流で16時間加熱した
。冷却した混合物を、ジクロロメタンで希釈し、そして濾過した。濾液を蒸発し
て、実施例132、工程Bの標題化合物を、オレンジ色の油状物として9．19g（94％
）得た。この酸塩化物を、更に精製せずに直接使用した。
【０７２７】 工程C：1R−｛4−［4−（4−クロロ−フロ［3，2−c］ピリジン−2−カルボニ ル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−酪 酸エチル 。1R−［4−（3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン
−2−イル］−酪酸エチル（調製例3の方法に従って調製、13．04g、42．5mmol）
およびトリエチルアミン（8．61g、85．1mmol）の、ジクロロメタン（90mL）中
の溶液に、塩化7−クロロ−フロ［3，2−c］ピリジン−2−カルボン酸（実施例1
32、工程Bの方法に従って調製、9．1g、84．0mmol）を加え、そして周囲温度で2
時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で連続して洗浄し
、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮して、
粗製産物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（9：1のジクロロメタン
：メタノール）で精製して、実施例132、工程Cの標題化合物を、粘性の油状物と
して18．9g（91％）得た。
【０７２８】
【数８７】
【０７２９】 工程D：1R−｛4−［4−（フロ［3，2−c］ピリジン−2−カルボニル）−3R，5 S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−酪酸エチル 。1
R−｛4−［4−（4−クロロ−フロ［3，2−c］ピリジン−2−カルボニル）−3R，
5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−酪酸エチル（
実施例132、工程Cの方法に従って調製、18．6g、38．4mmol）の、エタノール（1
60mL）中の溶液に、炭酸ナトリウム（4．07g、38．4mmol）および炭素上の10％
パラジウム（6．10g、33重量％）を加えた。この混合物を約3．5kg／cm2（50psi
）の水素で6時間、Parr装置を使用して水素化した。触媒を濾過し、そして濾液
を油状物まで蒸発して、これをフラッシュクロマトグラフィー（9：1のジクロロ
メタン：メタノール）で精製して、実施例132、工程Dの標題化合物を、黄色の油
状物として14．2g（82％）得た。
【０７３０】
【数８８】
【０７３１】 工程E：フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エ
チル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝− メタノン 。1R−｛4−［4−（フロ［3，2−c］ピリジン−2−カルボニル）−3R，
5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−酪酸エチル（
実施例132、工程Dの方法に従って調製、5．48g、12．1mmol）を、濃塩酸（15mL
）と混合し、そして周囲温度で6時間撹拌した。混合物を冷6M水酸化ナトリウム
水溶液中に注ぎ、そして酢酸エチルで2回抽出した。有機抽出物を水で1回洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして泡状物まで蒸発し、これをイソプロピルエー
テルから再結晶して、標題化合物を、白色の固体として3．33g（72％）得た。
【０７３２】
【数８９】
【０７３３】 実施例133 ｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジ
メチル−ピペラジン−1−イル｝−（4−ピロリジン−1−イル−フロ［3，2−c］ ピリジン−2−イル）メタノン 。
【０７３４】
【化１６８】
【０７３５】 1R−｛4−［4−（4−クロロ−フロ［3，2−c］ピリジン−2−カルボニル）−3
R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−酪酸エチ
ル（実施例132、工程Cの方法に従って調製、0．046g、0．11mmol）の、ピロリジ
ン（0．037mL、0．44mmol）中の溶液を、還流で14時間加熱し、そして蒸発して
、標題化合物を、黄褐色の固体として0．04g（80％）得た。
【０７３６】
【数９０】
【０７３７】 実施例134〜158 実施例140および142〜158を、実施例131の方法と類似の方法で、適当な出発物
質から調製した。実施例141は、実施例133の方法と類似の方法で、適当な出発物
質から調製した。
【０７３８】
【化１６９】
【０７３９】
【表１５】実施例 R17 R18 R19 融点（℃） MS(MH+) 134 シクロフ゜ロヒ゜ルカルホ゛ニル 2R-Me 6S-Me 110-111 305 135 シクロフ゛チルカルホ゛ニル 2R-Me 6S-Me 134-135 319 136 シクロヘ゜ンチルカルホ゛ニル 2R-Me 6S-Me 199-200 333137 tert-フ゛チルカルホ゛ニル 2R-Me 6S-Me 168-169 321。
【０７４０】
【化１７０】
【０７４１】
【表１６】実施例 Ar2 R18 R19 融点（℃） MS(MH+) 138 ヘ゛ンソ゛フラン-2-イル 2R-Me 6S-Me 124-126 381 139 フロ[3,2-c]ヒ゜リシ゛ン-2-イル H H 55-65 354 140 フロ[3,2-c]ヒ゜リシ゛ン-2-イル 3R-Me 5S-Me 382 141 モルホリン-4-イル-[3,2-c] ヒ゜リシ゛ン-2-イル 2R-Me 6S-Me 467 142 フロ[2,3-c]ヒ゜リシ゛ン-2-イル 2R-Me 6S-Me 129-131 382 143 5-クロロヘ゛ンソ゛フラン-2-イル H H 387,389 144 5-クロロヘ゛ンソ゛フラン-2-イル 3R-Me 5S-Me 114-116 415,417 145 5,7-シ゛クロロヘ゛ンソ゛フラン-2-イル 2R-Me 6S-Me 136-137 450,452 146 5,7-シ゛クロロヘ゛ンソ゛フラン-2-イル 3R-Me 5S-Me 152-153 450,452 147 5-ニトロヘ゛ンソ゛フラン-2-イル 2R-Me 6S-Me 153-154 426 148 5,7-シ゛メチルヘ゛ンソ゛フラン-2-イル 3R-Me 5S-Me 134-136 409 149 5-メトキシヘ゛ンソ゛フラン-2-イル 3R-Me 5S-Me 137-138 411 150 5-メトキシヘ゛ンソ゛フラン-2-イル 2R-Me 6S-Me 118-119 411 151 イミタ゛ソ゛ロ[1,2-a]ヒ゜リシ゛ン-2-イル H H 149-150 353 152 イミタ゛ソ゛ロ[1,2-a]ヒ゜リシ゛ン-2-イル 3R-Me 5S-Me 171-173 381 153 イミタ゛ソ゛ロ[1,2-a]ヒ゜リシ゛ン-2-イル 2R-Me 6S-Me 147-149 381 154 6-クロロイミタ゛ソ゛ロ[1,2-b] ヒ゜リタ゛シ゛ン-2-イル 2R-Me 6S-Me 76-84 416,418 155 6-メチルイミタ゛ソ゛ロ[1,2-b] ヒ゜リシ゛ン-2-イル 3R-Me 5S-Me 164-165 395 156 ヘ゛ンソ゛オキサソ゛ロ-2-イル 2R-Me 6S-Me 126-127 382 157 4-シアノフェニル 2R-Me 6S-Me 90-100 366158 6-ヒト゛ロキシ-ヒ゜リタ゛シ゛ン-3-イル 2R-Me 6S-Me 359。
【０７４２】 実施例159 1−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S− ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−2−（6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ ）−エタノン 。
【０７４３】
【化１７１】
【０７４４】 工程A：1R−［4−（4−クロロアセチル−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1− イル）−ピリミジン−2−イル］−酪酸エチル 。1R−［4−（3R，5S−ジメチル−
ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］−酪酸エチル（調製例3の方法
に従って調製、9．69g、31．3mmol）およびトリエチルアミン（4．74g、46．9mm
ol）の、クロロホルム（150mL）中の溶液に、塩化クロロアセチル（3．00mL、37
．6mmol）を、0℃で滴下により加え、次いで周囲温度で12時間、窒素雰囲気下で
撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で連続して洗浄し、そ
して有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭で処理し、そして濾過した。濾液
を濃縮して、油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（9：1のジク
ロロメタン：メタノール）で精製して、実施例159、工程Aの標題化合物を、油状
物として8．98g（75％）得た。
【０７４５】
【数９１】
【０７４６】 工程B：1R−（4−｛3R，5S−ジメチル−4−［（6−メチル−ピリジン−3−イ
ルオキシ）−アセチル］−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−酪 酸エチル 。水素化ナトリウム（油中の60％分散物、0．05g、1．3mmol）の、テト
ラヒドロフラン（2mL）中の懸濁液に、6−メチル−3−ピリジノール（0．14g、1
．3mmol）のテトラヒドロフラン（3mL）中の溶液を、0℃の窒素雰囲気下で加え
、そして0．5時間、周囲温度まで温めながら撹拌した。次に、1R−［4−（4−ク
ロロアセチル−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イ
ル］−酪酸エチル（実施例159、工程Aの方法に従って調製、0．40g、1．1mmol）
のテトラヒドロフラン（2mL）中の溶液を加え、1時間還流した。混合物をジクロ
ロメタンで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、そして濾過した。濾液を油状物まで蒸発し、これをフラッシュクロ
マトグラフィー（9：1のジクロロメタン：メタノール）で精製して、実施例159
、工程Bの標題化合物を、油状物として0．31g（66％）得た。
【０７４７】
【数９２】
【０７４８】 工程C：1−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］
−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−2−（6−メチル−ピリジン−3− イルオキシ）−エタノン 。1R−（4−｛3R，5S−ジメチル−4−［（6−メチル−
ピリジン−3−イルオキシ）−アセチル］−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン
−2−イル）−酪酸エチル（実施例159、工程Bの方法に従って調製、0．30g、0．
65mmol）を、濃塩酸（3mL）と混合し、そして周囲温度で6時間撹拌した。混合物
を6N水酸化ナトリウム水溶液でpH9に中和し、そして酢酸エチルで2回抽出した。
有機抽出物を水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液
を油状物まで濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィー（9：1のジクロロメ
タン：メタノール）で精製して、標題化合物を、白色の泡状物として0．14g（55
％）得た。
【０７４９】
【数９３】
【０７５０】 実施例160 1−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S− ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−2−（ピリミジン−2−イルスルファニル）
−エタノン 。
【０７５１】
【化１７２】
【０７５２】 実施例160を、適当な出発物質から、実施例159に類似の方法で調製した。
【０７５３】
【数９４】
【０７５４】 実施例161 4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジメ
チル−ピペラジン−1−カルボン酸フェニルエステル 。
【０７５５】
【化１７３】
【０７５６】 工程A：4−［2−（1R−ブチリルオキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］− 2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸フェニルエステル 。1R−［4−（
3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］−酪酸エチ
ル（調製例3の方法に従って調製、0．30g、0．98mmol）およびトリエチルアミン
（0．20g、1．9mmol）の、ジクロロメタン（5mL）中の溶液に、クロロギ酸フェ
ニル（0．76g、4．8mmol）を加え、そして周囲温度で2時間、窒素雰囲気下で撹
拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で連続して洗浄し、そし
て有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮して、油状物
を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（9：1のジクロロメタン：メタノ
ール）で精製して、実施例161、工程Aの標題化合物を、油状物として0．35g（84
％）得た。
【０７５７】
【数９５】
【０７５８】 工程B：4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R， 6S−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸フェニルエステル 。4−［2−（1R−
ブチリルオキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジメチル−ピペ
ラジン−1−カルボン酸フェニルエステル（実施例161、工程Aの方法に従って調
製、0．31g、0．70mmol）を、濃塩酸（5mL）と混合し、そして周囲温度で6時間
撹拌した。混合物を6N水酸化ナトリウム水溶液でpH9に中和し、そして酢酸エチ
ルで2回抽出した。有機抽出物を水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そし
て濾過した。濾液を油状物まで濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィー（
9：1のジクロロメタン：メタノール）で精製して、標題化合物を、白色の固体と
して0．12g（81％）得た。
【０７５９】
【数９６】
【０７６０】 実施例162 4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジメ
チル−ピペラジン−1−カルボン酸ピリジン−3−イルエステル 。
【０７６１】
【化１７４】
【０７６２】 工程A：塩化4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］− 2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−カルボニル 。1R−［4−（3R，5S−ジメチル
−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］酪酸エチル（調製例3の方法
に従って調製、3．61g、11．8mmol）およびピリジン（0．93g、11．8mmol）の、
ジクロロメタン（50mL）中の溶液に、トリホスゲン（1．17g、3．9mmol）を加え
、そして周囲温度で16時間、窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナト
リウム水溶液および水で連続して洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
した。濾液を濃縮して、油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（
酢酸エチル）で精製して、実施例162、工程Aの標題化合物を、黄色の油状物とし
て2．12g（51％）得た。
【０７６３】
【数９７】
【０７６４】 工程B：｛4−［2−（1R−ブチリルオキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］ −2R，6S−ジメチル−ピペラジン｝−1−カルボン酸ピリジン−3−イルエステル 。水素化ナトリウム（油中の60％分散物、0．046g、1．15mmol）の、無水テトラ
ヒドロフラン（8mL）中の懸濁液に、3−ヒドロキシピリジン（0．11g、1．15mmo
l）を0℃で加えた。均質な溶液が得られた後、塩化4−［2−（1R−ヒドロキシ−
エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−カルボ
ニル（実施例162、工程Aの方法に従って調製、0．36g、0．96mmol）の、テトラ
ヒドロフラン（3mL）中の溶液を、0℃で加え、そしてこの混合物を周囲温度まで
温め、次いで還流で6時間加熱した。混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチ
ルで2回抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した
。濾液を濃縮して、油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸
エチル）で精製して、実施例162、工程Bの標題化合物を、半固体として0．31g（
78％）得た。
【０７６５】
【数９８】
【０７６６】 工程C：4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R， 6S−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸ピリジン−3−イルエステル 。｛4−
［2−（1R−ブチリルオキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジメ
チル−ピペラジン｝−1−カルボン酸ピリジン−3−イルエステル（実施例162、
工程Bの方法に従って調製、0．31g、0．70mmol）を、濃塩酸（5mL）と混合し、
そして周囲温度で6時間撹拌した。混合物を6N水酸化ナトリウム水溶液でpH9に中
和し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出物を水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、そして濾過した。濾液を油状物まで濃縮して、これをフラッシュクロマト
グラフィー（9：1のジクロロメタン：メタノール）で精製して、標題化合物を、
白色の固体として0．12g（81％）得た。
【０７６７】
【数９９】
【０７６８】 実施例163 4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R−フェニル
−ピペラジン−1−カルボン酸ピリジン−3−イルエステル 。
【０７６９】
【化１７５】
【０７７０】 工程A：1R−［4−（3R−フェニル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−2− イル］−酪酸エチル 。（R）−2−フェニルピペラジン（0．48g、3．0mmol、Indi
an J．Chem．Sect．B 1994，33，285）およびトリエチルアミン（1．21g、12
．0mmol）の、テトラヒドロフラン（10mL）中の溶液に、（R）−1−（4−クロロ
ピリミジン−2−イル）−酪酸エチル（調製例7の方法に従って調製、0．68g、3
．0mmol）を加え、そして周囲温度で18時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナト
リウム水溶液中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮して、粗製産物を得て、これを
フラッシュクロマトグラフィー（95：5のジクロロメタン：メタノール）で精製
して、実施例163、工程Aの標題化合物を、粘性の油状物として0．70g（67％）得
た。
【０７７１】
【数１００】
【０７７２】 工程B：4−［2−（1R−ブチリルオキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］− 2R−フェニル−ピペラジン−1−カルボン酸ピリジン−3−イルエステル 。1R−［
4−（3R−フェニル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］−酪酸エ
チル（実施例163、工程Aの方法に従って調製、0．22g、0．6mmol）およびトリエ
チルアミン（0．31g、3．1mmol）の、トルエン（5mL）中の溶液に、炭酸ジピリ
ジン−3−イル（0．67g、3．1mmol）を加え、そして還流で3時間加熱した。混合
物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、有機層を分離し、そして水層を酢酸
エチルで抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した
。濾液を濃縮して、粗製産物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（9
：1のジクロロメタン：メタノール）で精製して、実施例163、工程Bの標題化合
物を、黄色の油状物として0．22g（73％）得た。MS（CI）476（MH+）。
【０７７３】 工程C：4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R− フェニル−ピペラジン−1−カルボン酸ピリジン−3−イルエステル 。4−［2−（
1R−ブチリルオキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R−フェニル−ピペ
ラジン−1−カルボン酸ピリジン−3−イルエステル（実施例163、工程Bの方法に
従って調製、0．21g、0．44mmol）を、濃塩酸（2mL）と混合し、そして周囲温度
で6時間撹拌した。混合物を6N水酸化ナトリウム水溶液でpH9に中和し、そして酢
酸エチルで2回抽出した。混合した抽出物を水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、そして濾過した。濾液を油状物まで濃縮し、これをフラッシュクロマトグ
ラフィー（9：1のジクロロメタン：メタノール）で精製して、標題化合物を、白
色の固体として0．13g（73％）得た。
【０７７４】
【数１０１】
【０７７５】 実施例164〜173 実施例164〜173を、適当な出発物質から、実施例163の方法と類似の方法を使
用して調製した。
【０７７６】
【化１７６】
【０７７７】
【表１７】実施例 R7 R6 Ar1 融点（℃） MS(MH+) 164 3R-Me 5S-Me フェニル 357 165 3R-Me 5S-Me 2-メチル-ヒ゜リシ゛ン-3-イル 65-75 372 166 H H ヒ゜リシ゛ン-3-イル 107-110 330 167 3R-Me 5S-Me 2-クロロ-ヒ゜リシ゛ン-3-イル 60-70 392,394 168 3R-Me 5S-Me 5-クロロ-ヒ゜リシ゛ン-3-イル 65-69 392,394 169 3R-Me 5S-Me イソキノリン-5-イル 60-70 407 170 3R-Me 5S-Me 4-クロロ-ヒ゜リシ゛ン-3-イル 60-70 392,394 171 3R-Me 5S-Me 6-メチル-ヒ゜リシ゛ン-3-イル 60-70 372 172 2RS-CH2OMe H ヒ゜リシ゛ン-3-イル 388173 2RS-CO2Et H ヒ゜リシ゛ン-3-イル 402。
【０７７８】 実施例174 （R）−4−ベンジル−1−［2−（1−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イ ル］−ピペリジン−4−オール 。
【０７７９】
【化１７７】
【０７８０】 工程A：（R）−1−［4−（4−ベンジル−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イ
ル）−ピリミジン−2−イル］−酢酸エチル。4−ベンジル−4−ヒドロキシピペ
リジン（0．95g、5．0mmol）およびトリエチルアミン（0．51g、5．0mmol）の、
ジクロロメタン（10mL）中の溶液に、（R）−1−（4−メタンスルホニルオキシ
−ピリミジン−2−イル）−酪酸エチル（調製例8の方法に従って調製、1．23g、
4．0mmol）を加え、そして周囲温度で18時間撹拌した。混合物を水で1回、飽和
塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして濾過した。濾液を油状物まで蒸発して、これをフラッシュクロマトグラフ
ィー（95：5のジクロロメタン：メタノール）で精製して、実施例174、工程Aの
標題化合物を、粘性の油状物として0．99g（52％）得た。
【０７８１】
【数１０２】
【０７８２】 工程B：（R）−4−ベンジル−1−［2−（1−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジ ン−4−イル］−ピペリジン−4−オール 。（R）−1−［4−（4−ベンジル−4−
ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］−酪酸エチル（実
施例174、工程Aの方法に従って調製、0．20g、0．52mmol）の、メタノール（5mL
）中の溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液（1mL）を加え、そして4時間周囲温度
で撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水で1回、飽和塩化ナト
リウム水溶液で1回洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾
過した。濾液を蒸発して、標題化合物を、泡状物として0．12g（68％）得た。
【０７８３】
【数１０３】
【０７８４】 実施例175 （R）−4−フェニル−1−［2−（1−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イ ル］−ピペリジン−4−オール 。
【０７８５】
【化１７８】
【０７８６】 実施例175を、適当な出発物質から、実施例174の方法と類似の方法で調製した
。融点：114℃；MS（CI）300（MH+）。 実施例176 （R）−1−｛4−［4−（3−クロロベンジリデン）−ピペリジン−1−イル］−ピ リミジン−2−イル｝−エタノール 。
【０７８７】
【化１７９】
【０７８８】 工程A：1−［4−（3−クロロベンジリデン）−ピペリジン−1−イル］−1−カ ルボン酸tert−ブチルエステル 。塩化4−クロロベンジルトリフェニルホスホニ
ウム（4．23g、10．0mmol）の、テトラヒドロフラン（40mL）中の懸濁液に、ヘ
キサン中のn−ブチルリチウム（ヘキサン中の2．5M、4．4mL、11．0mmol）を、0
℃で窒素雰囲気下で加え、そして0．5時間撹拌した。4−オキソ−ピペリジン−1
−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例101、工程Aの方法にしたがって調製
、1．99g、10．0mmol）の、テトラヒドロフラン（10mL）中の溶液を、10〜15℃
で加え、そして周囲温度まで温めた。混合物を油状物まで蒸発し、これをフラッ
シュクロマトグラフィー（9：1のヘキサン：酢酸エチル）で精製して、実施例17
6、工程Aの標題化合物を、油状物として2．63g（85％）得た。
【０７８９】
【数１０４】
【０７９０】 工程B：4−（3−クロロ−ベンジリデン）−ピペリジン塩酸塩。1−［4−（3−
クロロベンジリデン）−ピペリジン−1−イル］−1−カルボン酸tert−ブチルエ
ステル（実施例176、工程Aの方法にしたがって調製、2．5g、8．1mmol）の、ジ
クロロメタン（20mL）中の溶液に、塩化水素（ジオキサン中の4M、4．0mL、16．
0mmol）を、周囲温度で加え、そして4時間撹拌した。混合物を乾燥するまで蒸発
し、エチルエーテルに懸濁し、そして濾過して、実施例176、工程Bの標題化合物
を、白色の固体として1．63g（82％）得た。
【０７９１】
【数１０５】
【０７９２】 工程C：（R）−1−｛4−［4−（3−クロロ−ベンジリデン）−ピペリジン−1
−イル］−ピリミジン−2−イル｝−酪酸エチル。4−（3−クロロベンジリデン
）−ピペリジン塩酸塩（実施例176、工程Bの方法にしたがって調製、0．46g、2
．0mmol）およびトリエチルアミン（0．61g、6．0mmol）の、ジクロロメタン（1
0mL）中の溶液に、（R）−1−（4−クロロピリミジン−2−イル）−酢酸エチル
（調製例5の方法に従って調製、0．54g、2．2mmol）を加え、そして周囲温度で1
2時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で連続して洗浄
し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮して
、粗製産物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（95：5のジクロロメ
タン：メタノール）で精製して、実施例176、工程Cの標題化合物を、粘性の油状
物として0．64g（80％）得た。
【０７９３】
【数１０６】
【０７９４】 工程D：（R）−1−｛4−［4−（3−クロロベンジリデン）−ピペリジン−1−
イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール。（R）−1−｛4−［4−（3−クロ
ロ−ベンジリデン）−ピペリジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−酪酸エ
チル（実施例176、工程Cの方法にしたがって調製、0．62g、1．55mmol）の、メ
タノール（8mL）中の溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液（1mL）を加え、次いで
4時間周囲温度で撹拌した。混合物をクロロホルムで希釈し、そして水で1回、飽
和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し
、そして濾過した。濾液を濃縮して、粗製産物を得て、これをフラッシュクロマ
トグラフィー（95：5のジクロロメタン：メタノール）で精製して、標題化合物
を、白色の固体として0．31g（61％）得た。
【０７９５】
【数１０７】
【０７９６】 実施例177〜181 実施例177〜181を、適当な出発物質から、実施例176の方法と類似の方法で調
製した。
【０７９７】
【化１８０】
【０７９８】
【表１８】実施例 R42 R42a 融点（℃） MS(MH+) 177 4-クロロフェニル H 330,332 178 (E)-2-フェニル-エテン-1-イル H 322 179 ヘ゛ンソ゛イル H 44-59 324 180 フェニル フェニル 108-109 372181 フェニル ヒ゜リト゛-2-イル 98-101 373。
【０７９９】 実施例182 （R）−1−［4−（4−ピリジン−2−イルメチル−ピペラジン−1−イル）−ピリ ミジン−2−イル］−エタノール 。
【０８００】
【化１８１】
【０８０１】 工程A：（R）−1−［4−（4−ピリジン−2−イルメチル−ピペラジン−1−イ
ル）−ピリミジン−2−イル］−酢酸エチル。（R）−1−［4−ピペラジン−1−
イル−ピリミジン−2−イル］−酢酸エチル（調製例2の方法に従って調製、1．5
5g、6．2mmol）およびトリエチルアミン（0．86mL、6．2mmol）の、テトラヒド
ロフラン（20mL）中の溶液に、2−塩化ピコリル塩酸塩（1．01g、6．2mmol）を
周囲温度で加え、そして1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、そして酢酸エチ
ルで2回抽出した。混合した抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そし
て濾液を油状物まで濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィー（95：5のジ
クロロメタン：メタノール）で精製して、実施例182、工程Aの標題化合物を、0
．98g（46％）得た。
【０８０２】
【数１０８】
【０８０３】 工程B：（R）−1−［4−（4−ピリジン−2−イルメチル−ピペラジン−1−イ
ル）−ピリミジン−2−イル］−エタノール。（R）−1−［4−（4−ピリジン−2
−イルメチル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］−酢酸エチル（
実施例182、工程Aの方法に従って調製、0．14g、0．33mmol）の、ジオキサン（6
mL）中の溶液に、周囲温度で6N水酸化カリウム水溶液（0．5mL）を加えた。3時
間撹拌した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、そして水で2回洗浄した。有機層を
分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮して、標題化合
物を、白色の固体として0．09g（69％）得た。
【０８０４】
【数１０９】
【０８０５】 実施例183〜187 実施例183〜187を、適当な出発物質から、実施例182の方法と類似の方法で調
製した。
【０８０６】
【化１８２】
【０８０７】
【表１９】実施例 R9 融点（℃） MS(MH+) 183 フェニルメチル 299 184 イソキノリン−2−イル−メチル 350 185 ベンゾチエン−2−イル−メチル 355 186 ベンゾチアゾール−2−イル−メチル 356187 ベンゾフラン−2−イル−メチル 339。
【０８０８】 実施例188 1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（2−［1，2，4］トリアゾール−1−イル−
ピリミジン−4−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エ
タノール 。
【０８０９】
【化１８３】
【０８１０】 工程A：4−（3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル）−2−メタンスルホニ ル−ピリミジン 。cis−2，6−ジメチルピペラジン（10．7g、94．1mmol）および
トリエチルアミン（9．52g、94．1mmol）の、クロロホルム（300mL）中の溶液に
、4−クロロ−2−メタンスルホニルピリミジン（15．1g、78．4mmol；Heterocyc
les 1985，23，611）を周囲温度で加え、そして1時間撹拌した。混合物を飽和
重炭酸ナトリウム水溶液と分配し、そして分離された有機層を水で1回、飽和塩
化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そ
して濾過した。濾液をオレンジ色の固体まで蒸発し、これをエチルエーテル中で
スラリー化し、そして濾過して、実施例188、工程Aの標題化合物を、白色の固体
として15．4g（73％）得た。
【０８１１】
【数１１０】
【０８１２】 工程B：4−（3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル）−2−［1，2，4］ト
リアゾール−1−イル−ピリミジン。水素化ナトリウム（油中の60％分散物、0．
37g、9．4mmol）の、ジメチルホルムアミド（5mL）中のスラリーに、1，2，4−
トリアゾール（0．67g、9．4mmol）の、ジメチルホルムアミド（4mL）中の溶液
を、0℃の窒素雰囲気下で加えた。10分後、4−（3R，5S−ジメチル−ピペラジン
−1−イル）−2−メタンスルホニル−ピリミジン（実施例188、工程Aの方法に従
って調製、2．54g、9．4mmol）の、温ジメチルホルムアミド（5mL）中の溶液を
滴下により加え、そして周囲温度で2時間、次いで100℃に加熱して0．5時間撹拌
した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで
2回抽出した。混合した抽出物を水で1回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄
し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を油状物ま
で蒸発し、これをフラッシュクロマトグラフィー（9：1のジクロロメタン：メタ
ノール）で精製して、実施例188、工程Bの標題化合物を、油状物として0．50g（
62％）得た。
【０８１３】
【数１１１】
【０８１４】 工程C：1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（2−［1，2，3］トリアゾール−1 −イル−ピリミジン−4−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イ
ル｝−酪酸エチル 。4−（3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル）−2−［1，
2，4］トリアゾール−1−イル−ピリミジン（実施例188、工程Bの方法に従って
調製、0．46g、1．8mmol）の、アセトニトリル（3mL）中の溶液に、（R）−1−
（4−メタンスルホニルオキシ−ピリミジン−2−イル）−酪酸エチル（調製例8
の方法に従って調製、0．57g、2．0mmol）を加え、そして還流で6時間、窒素雰
囲気下で加熱した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、そして
酢酸エチルで2回抽出した。混合した抽出物を水で1回、飽和塩化ナトリウム水溶
液で1回洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾
液を油状物まで蒸発し、これをフラッシュクロマトグラフィー（9：1のジクロロ
メタン：メタノール）で精製して、実施例188、工程Cの標題化合物を、油状物と
して0．22g（54％）得た。
【０８１５】
【数１１２】
【０８１６】 工程D：1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（2−［1，2，4］トリアゾール−1 −イル−ピリミジン−4−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イ
ル｝−エタノール 。1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（2−［1，2，3］トリア
ゾール−1−イル−ピリミジン−4−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジ
ン−2−イル｝−酪酸エチル（実施例188、工程Cの方法に従って調製、0．18g、0
．40mmol）を、濃塩酸（2mL）と混合し、そして周囲温度で4時間撹拌した。混合
物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで2回抽出し
た。混合した抽出物を水で1回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、そして
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を油状物まで蒸発し、
これをフラッシュクロマトグラフィー（9：1のジクロロメタン：メタノール）で
精製して、標題化合物を、白色の固体として0．13g（87％）得た。
【０８１７】
【数１１３】
【０８１８】 実施例189〜195 実施例189〜195を、適当な出発物質から、実施例188の方法と類似の方法で調
製した。
【０８１９】
【化１８４】
【０８２０】
【表２０】実施例 R11 R7 R6 融点（℃）MS(MH+) 189 2-ヒト゛ロキシフェニル 2R-Me 6S-Me 60-70 407 190 イミタ゛ソ゛ール-1-イル 2R-Me 6S-Me 60-70 381 191 [1,2,3]トリアソ゛ール-1-イル 2R-Me 6S-Me 70-80 382 192 ヒ゜ロール-1-イル 2R-Me 6S-Me 70-80 380 193 4-メチルイミタ゛ソ゛ール-1-イル 2R-Me 6S-Me 70-80 395 194 2-メチルイミタ゛ソ゛ール-1-イル 2R-Me 6S-Me 70-80 395195 2,4-シ゛メチルイミタ゛ソ゛ール-1-イル 2R-Me 6S-Me 70-80 409。
【０８２１】 実施例196 1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（4−［1，2，4］トリアゾール−1−イル−
ピリミジン−2−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エ
タノール 。
【０８２２】
【化１８５】
【０８２３】 工程A：2−チオメチル−4−［1，2，4］トリアゾール−1−イル−ピリミジン
。水素化ナトリウム（油中の60％分散物、24．2g、605mmol）の、ジメチルホル
ムアミド（800mL）中のスラリーに、1，2，4−トリアゾール（0．67g、9．4mmol
）のジメチルホルムアミド（4．0mL）中の溶液を、0℃の窒素雰囲気下で加えた
。10分後、4−クロロ−2−メチルチオ−ピリミジン（97．2g、605mmol）のジメ
チルホルムアミド（200mL）中の溶液を10℃で滴下により加え、そして周囲温度
で14時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、そして固体の沈殿物を濾過して除
去し、そして真空下で乾燥して、実施例196、工程Aの標題化合物を、白色の固体
として113g（94％）得た。
【０８２４】
【数１１４】
【０８２５】 工程B：2−メタンスルホニル−4−［1，2，4］トリアゾール−1−イル−ピリ
ミジン。3−クロロ過酸化安息香酸（75％、127g、551mmol）の、クロロホルム（
625mL）中の機械的に撹拌された懸濁液に、2−チオメチル−4−［1，2，4］トリ
アゾール−1−イル−ピリミジン（実施例196、工程Aの方法に従って調製、50．7
g、262mmol）のクロロホルム（625mL）中の溶液を加え、そして周囲温度で16時
間撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を飽和炭酸ナトリウム水溶液で6回洗
浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、実施例19
6、工程Bの標題化合物を、白色の固体として37．8g（64％）得た。
【０８２６】
【数１１５】
【０８２７】 工程C：2−（3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル）−4−［1，2，4］ト
リアゾール−1−イル−ピリミジン。2−メタンスルホニル−4−［1，2，4］トリ
アゾール−1−イル−ピリミジン（実施例196、工程Bの方法に従って調製、32．5
g、144mmol）を、cis−2，6−ジメチルピペラジン（34．5g、302mmol）と混合し
、そしてそのまま135℃で1時間加熱し、冷却し、2N塩酸水溶液に溶解し、そして
酢酸エチルで1回洗浄した。酸性の水層を6N水酸化ナトリウム水溶液でpH9に、0
℃で塩基性化し、次いで酢酸エチルで4回抽出した。混合した抽出物を水で1回、
飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして濾過した。濾液を油状物まで蒸発し、これをヘキサンから結晶化して
、実施例196、工程Cの標題化合物を、白色の固体として31．8g（71％）得た。
【０８２８】
【数１１６】
【０８２９】 工程D：1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（4−［1，2，4］トリアゾール−1 −イル−ピリミジン−2−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イ
ル｝−酪酸エチル 。2−（3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル）−4−［1，
2，4］トリアゾール−1−イル−ピリミジン（実施例196、工程Cの方法に従って
調製、8．33g、32．1mmol）の、アセトニトリル（30mL）中の溶液に、（R）−1
−（4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ピリミジン−2−イル）−酪酸エ
チル（調製例9の方法に従って調製、5．50g、16．1mmol）を加え、そして還流で
3時間、窒素雰囲気下で加熱した。冷却した混合物を濾過し、そして固体を酢酸
エチルで2回洗浄した。混合した抽出物を水で1回、飽和塩化ナトリウム水溶液で
1回洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を
油状物まで蒸発し、これをフラッシュクロマトグラフィー（99：1のジクロロメ
タン：メタノール）で精製して、実施例196、工程Dの標題化合物を、油状物とし
て3．61g（50％）得た。
【０８３０】
【数１１７】
【０８３１】 工程E：1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（4−［1，2，4］トリアゾール−1 −イル−ピリミジン−2−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イ
ル｝−エタノール 。1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（4−［1，2，4］トリア
ゾール−1−イル−ピリミジン−2−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジ
ン−2−イル｝−酪酸エチル（実施例196、工程Dの方法に従って調製、3．60g、8
．0mmol）を、濃塩酸（10mL）と混合し、そして周囲温度で4時間撹拌した。混合
物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで2回抽出し
た。混合した抽出物を水で1回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、そして
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を油状物まで蒸発し、
これをフラッシュクロマトグラフィー（99：1のジクロロメタン：メタノール）
で精製して、標題化合物を、白色の固体として2．35g（77％）得た。
【０８３２】
【数１１８】
【０８３３】 実施例197〜200 実施例197〜200を、適当な出発物質から、実施例196の方法と類似の方法で調
製した。
【０８３４】
【化１８６】
【０８３５】
【表２１】実施例 R11 R7 R6 融点（℃）MS(MH+) 197 イミタ゛ソ゛ール-1-イル 2R-Me 6S-Me 60-70 381 198 モルホリン-4-イル 2R-Me 6S-Me 70-80 400 199 ヒ゜ロリシ゛ン-1-イル 2R-Me 6S-Me 70-80 384200 4-メチルヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-イル 3R-Me 5S-Me 168-170 413。
【０８３６】 実施例201 1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−
イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール 。
【０８３７】
【化１８７】
【０８３８】 工程A：トリフルオロメタンスルホン酸2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4 −イル 。2−ピリジン−3−イル−3H−ピリミジン−4−オン（150mg、0．87mmol
；J．Med．Chem．1990，33，1230）およびトリエチルアミン（0．13mL、0．95mm
ol）の、ジクロロメタン（3mL）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無
水物（0．22mL、0．91mmol）の、ジクロロメタン（2mL）中の溶液を0℃の窒素雰
囲気下で滴下により加えた。混合物を30分間0℃で撹拌し、次いでジクロロメタ
ンで希釈し、そして水で1回洗浄し、そして水層をジクロロメタンで2回抽出した
。有機抽出物を混合し、飽和炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水
溶液で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を蒸発
して、実施例201、工程Aの標題化合物を、オレンジ色の油状物として0．22g（95
％）得て、これを更に精製せずに使用した。
【０８３９】 工程B：1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（2−ピリジン−3−イル−ピリミ
ジン−4−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノー
ル。トリフルオロメタンスルホン酸2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イ
ル（実施例201、工程Aの方法に従って調製、0．15g、0．5mmol）の、テトラヒド
ロフラン（3mL）中の0℃の溶液を、1R−［4−（2R，6S−ジメチル−ピペラジン
−1−イル）−ピリミジン−2−イル］−酪酸エチル（調製例4の方法に従って調
製、0．15g、0．45mmol）の、テトラヒドロフラン（2mL）中の溶液に滴下により
加え、そして周囲温度で1時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液
でクエンチし、そして酢酸エチルで2回抽出した。混合した抽出物を水で1回、飽
和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し
、そして濾過した。濾液を油状物まで蒸発し、そして濃塩酸（3mL）に溶解し、
そして周囲温度で4時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエ
ンチし、そして酢酸エチルで2回抽出した。混合した抽出物を水で1回、飽和塩化
ナトリウム水溶液で1回洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そし
て濾過した。濾液を蒸発して、標題化合物を、白色の泡状物として0．091g（48
％）得た。
【０８４０】
【数１１９】
【０８４１】 実施例202 1R−（4−｛2R，6S−ジメチル−4−［2−（4−メチル−ピペラジン−1−イル）
−ピリミジン−4−イル］−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−
エタノール 。
【０８４２】
【化１８８】
【０８４３】 工程A：1R−｛4−［4−（2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イル）−2R
，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−酪酸エチル 。4−（3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル）−2−メタンスルホニル−ピ
リミジン（実施例188、工程Aの方法に従って調製、7．70g、14．3mmol）の、ア
セトニトリル（30mL）中の溶液に、1R−（4−トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ−ピリミジン−2−イル）−酪酸エチル（調製例9の方法に従って調製、5．5
0g、16．1mmol）を加え、そして還流で3時間、窒素雰囲気下で加熱した。冷却し
た混合物を濾過し、そして固体を酢酸エチルで2回洗浄した。混合した抽出物を
水で1回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、そして濾過した。濾液を油状物まで蒸発し、これをフラッシュクロ
マトグラフィー（98：2のジクロロメタン：メタノール）で精製して、実施例202
、工程Aの標題化合物を、油状物として4．01g（62％）得た。
【０８４４】
【数１２０】
【０８４５】 工程B：1R−｛4−［4−（2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イル）−2R
，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール 。1R−｛4−［4−（2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イル）−2R，6S−ジ
メチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−酪酸エチル（実施例
202、工程Aの方法に従って調製、0．42g、0．9mmol）を、濃塩酸（3mL）と混合
し、そして周囲温度で4時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で
クエンチし、そして酢酸エチルで2回抽出した。混合した抽出物を水で1回、飽和
塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして濾過した。濾液を油状物まで蒸発し、これをフラッシュクロマトグラフィ
ー（99：1のジクロロメタン：メタノール）で精製して、実施例202、工程Bの標
題化合物を、白色の泡状物として0．25g（71％）得た。
【０８４６】
【数１２１】
【０８４７】 工程C：1R−（4−｛2R，6S−ジメチル−4−［2−（4−メチル−ピペラジン−1 −イル）−ピリミジン−4−イル］−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−
イル）−エタノール 。1R−｛4−［4−（2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−
イル）−2，6−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エ
タノール（実施例202、工程Bの方法に従って調製、0．25g、6．4mmol）を、N−
メチルピペラジン（2．0mL）と混合し、そして80℃で1時間、窒素雰囲気下で加
熱した。混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで2回抽出した。混合した
抽出物を水で1回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、そして有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を油状物まで蒸発し、これをフラッ
シュクロマトグラフィー（96：4のクロロホルム：メタノール）で精製して、標
題化合物を、白色の泡状物として0．11g（41％）得た。
【０８４８】
【数１２２】
【０８４９】 実施例203〜207 実施例203〜207を、適当な出発物質から、実施例202の方法と類似の方法で調
製した。
【０８５０】
【化１８９】
【０８５１】
【表２２】実施例 R11 R7 R6 融点（℃）MS(MH+ ) 203 モルホリン-4-イル 2R-Me 6S-Me 70-80 400 204 ヒ゜ロリシ゛ン-1-イル 2R-Me 6S-Me 70-80 384 205 2,6-シ゛メチルモルホリン-4-イル 2R-Me 6S-Me 428 206 3,5-シ゛メチルヒ゜ヘ゜リシ゛ン-1-イル 2R-Me 6S-Me 426207 5-メチル-フラン-2-イル 2R-Me 6S-Me 123-128 395。
【０８５２】 実施例208 1R−（4−｛3R，5S−ジメチル−4−［2−（4−メチル−ピペラジン−1−イル）
−ピリミジン−4−イル］−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−
エタノール 。
【０８５３】
【化１９０】
【０８５４】 工程A：4−（4−ベンジル−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル）−2−
メタンスルホニル−ピリミジン。cis−1−ベンジル−3，5−ジメチルピペラジン
（24．9g、122mmol、Org．Prep．Proceed．Int．1976，8，19）の、ジメチルア
セトアミド（60mL）中の溶液に、4−クロロ−2−メタンスルホニルピリミジン（
11．8g、61．3mmol）を加え、そして16時間120℃で撹拌した。混合物を水および
酢酸エチル間に分配し、そして水層を酢酸エチルで3回抽出した。混合した有機
層を1％硫酸銅水溶液で3回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、そして有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液をオレンジ色の固体まで
蒸発し、これをイソプロピルエーテル（100mL）中でスラリー化し、そして濾過
して、実施例208、工程Aの標題化合物を、オレンジ色の固体として16．5g（75％
）得た。
【０８５５】
【数１２３】
【０８５６】 工程B：4−（4−ベンジル−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル）−2−
（4−メチルピペラジン−1−イル）−ピリミジン。4−（4−ベンジル−2R，6S−
ジメチル−ピペラジン−1−イル）−2−メタンスルホニルピリミジン（実施例20
8、工程Aの方法に従って調製、11．5g、31．9mmol）を、N−メチルピペラジン（
15mL、128mmol）と混合し、そして120℃で2時間加熱した。混合物を酢酸エチル
で希釈し、そして水で1回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、そして有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を蒸発して、実施例208、
工程Bの標題化合物を、オレンジ色の固体として14．7g（84％）得た。
【０８５７】
【数１２４】
【０８５８】 工程C：4−（2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル）−2−（4−メチルピ
ペラジン−1−イル）−ピリミジン。4−（4−ベンジル−2R，6S−ジメチルピペ
ラジン−1−イル）−2−（4−メチル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン（実
施例208、工程Bの方法に従って調製、9．8g、25．8mmol）の、メタノール（200m
L）および塩酸（エチルエーテル中の1N、38．7mL、38．7mmol）中の溶液に、ギ
酸アンモニウム（16．3g、25．8mmol）を加えた。周囲温度で5分間撹拌した後、
炭素上の10％パラジウム（1．96g、20重量％イソプロパノールで予備湿潤）を加
え、そしてこの混合物を還流で2時間加熱した。冷却した反応物を濾過し、そし
て濾液を固体まで濃縮し、これを酢酸エチルに溶解し、そして水で2回、飽和塩
化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そ
して濾過した。濾液を蒸発して、実施例208、工程Cの標題化合物を、透明な油状
物として6．01g（81％）得た。
【０８５９】
【数１２５】
【０８６０】 工程D：1R−（4−｛3R，5S−ジメチル−4−［2−（4−メチル−ピペラジン−1 −イル）−ピリミジン−4−イル］−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−
イル）−酪酸エチル 。4−（2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル）−2−（4
−メチル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン（実施例208、工程Cの方法に従
って調製、9．0g、31．1mmol）およびトリエチルアミン（6．5g、46．5mmol）の
、ジメチルホルムアミド（90mL）中の溶液に、（R）−1−（4−クロロ−ピリミ
ジン−2−イル）−酪酸エチル（調製例7の方法に従って調製、7．78g、34．1mmo
l）を加え、そして還流で3時間、窒素雰囲気下で加熱した。冷却した混合物を、
濾過し、そして固体を酢酸エチルで2回洗浄した。混合した抽出物を水で1回、飽
和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し
、そして濾過した。濾液を油状物まで蒸発し、これをフラッシュクロマトグラフ
ィー（95：5のクロロホルム：メタノール）で精製して、実施例208、工程Dの標
題化合物を、油状物として11．4g（76％）得た。
【０８６１】
【数１２６】
【０８６２】 工程E：1R−（4−｛3R，5S−ジメチル−4−［2−（4−メチル−ピペラジン−1 −イル）−ピリミジン−4−イル］−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−
イル）−エタノール 。1R−（4−｛3R，5S−ジメチル−4−［2−（4−メチル−ピ
ペラジン−1−イル）−ピリミジン−4−イル］−ピペラジン−1−イル｝−ピリ
ミジン−2−イル）−酪酸エチル（実施例208、工程Dの方法に従って調製、11．3
g、23．5mmol）を、濃塩酸（60mL）と混合し、そして周囲温度で4時間撹拌した
。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、そして10％イソプロパノ
ール／クロロホルムで5回抽出した。混合した抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶
液で1回洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾
液を油状物まで蒸発し、そしてイソプロパノールから結晶化して、標題化合物を
、白色の固体として7．34g（76％）得た。
【０８６３】
【数１２７】
【０８６４】 実施例209〜211 実施例209〜211を、適当な出発物質から、実施例208の方法と類似の方法で調
製した。
【０８６５】
【化１９１】
【０８６６】
【表２３】実施例 R11 R7 R6 融点（℃）MS(MH+ ) 209 2,6-シ゛メチルモルホリン-4-イル 3R-Me 5S-Me 428 210 4-エチルヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-イル 3R-Me 5S-Me 144-146 427211 4-イソフ゜ロヒ゜ルヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-イル 3R-Me 5S-Me 137-139 441。
【０８６７】 実施例212 1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（4−モルホリノ−4−イル−［1，3，5］ト
リアジン−2−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタ
ノール 。
【０８６８】
【化１９２】
【０８６９】 工程A：1R−｛4−［4−（4−クロロ−6−モルホリノ−［1，3，5］トリアジン −2−イル）−2R，6S−ジメチルピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル
｝−酪酸エチル 。1R−［4−（2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル）−ピリ
ミジン−2−イル］−酪酸エチル（調製例4の方法に従って調製、0．31g、1．0mm
ol）および重炭酸ナトリウム（0．17g、2．0mmol）の、ジメチルホルムアミド（
3mL）中の溶液に、2，4−ジクロロ−6−モルホリノ［1，3，5］トリアジン（0．
24g、1．0mmol；Chem．Pharm．Bull．1997，45，291）を加え、そして周囲温度
で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で2回、飽和塩化ナト
リウム水溶液で1回洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾
過した。濾液を油状物まで濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィー（99：
1のクロロホルム：メタノール）で精製して、実施例212、工程Aの標題化合物を
、白色の固体として0．19g（37％）得た。
【０８７０】
【数１２８】
【０８７１】 工程B：1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（4−モルホリノ−4−イル−［1， 3，5］トリアジン−2−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル
｝−エタノール 。1R−｛4−［4−（4−クロロ−6−モルホリノ−［1，3，5］ト
リアジン−2−イル）−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン
−2−イル｝−酪酸エチル（実施例212、工程Aの方法に従って調製、0．15g、0．
35mmol）の、エタノール（10mL）中の溶液に、炭素上の10％パラジウム（0．75g
、500重量％）を加え、そして約3．2〜約3．5kg／cm2（45〜50psi）で、Parr装
置を使用して12時間水素化した。触媒を濾過して除去し、そして濾液を油状物ま
で濃縮し、これを濃硫酸（2mL）中に加え、そして周囲温度で6時間撹拌した。混
合物をクロロホルムで希釈し、そして水で2回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回
洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮
して、標題化合物を、白色の固体として0．47g（40％）得た。
【０８７２】
【数１２９】
【０８７３】 実施例213 1R−｛4−［4−（4−メトキシ−6−メチル−［1，3，5］トリアジン−2−イル） −3R，5S−ジメチルピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノー ル 。
【０８７４】
【化１９３】
【０８７５】 工程A：1R−｛4−［4−（4−クロロ−6−メチル−［1，3，5］トリアジン−2
−イル）−3R，5S−ジメチルピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝− 酪酸エチル 。1R−［4−（3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル）ピリミジン
−2−イル］−酪酸エチル（調製例3の方法に従って調製、1．47g、6．43mmol）
および重炭酸ナトリウム（2．25g、26．8mmol）の、ジメチルホルムアミド（10m
L）中の溶液に、2，4−ジクロロ−6−メチル−［1，3，5］トリアジン（0．88g
、5．3mmol；Monatsh．Chem．1970，101，724）を加え、そして周囲温度で2時間
撹拌した。混合物を酢酸エチル（150mL）で希釈し、そして水で2回、10％CuSO4
水溶液で1回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、そして有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮して、実施例213、工程Aの標題化
合物を、黄褐色の固体として2．12g（91％）得た。
【０８７６】
【数１３０】
【０８７７】 工程B：1R−｛4−［4−（4−メトキシ−6−メチル−［1，3，5］トリアジン− 2−イル）−3R，5S−ジメチルピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝
−エタノール 。メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液を、金属ナトリウム
（0．4g、17．3mmol）をメタノール（40mL）中に溶解させることによって新しく
調製した。この混合物に、1R−｛4−［4−（4−クロロ−6−メチル−［1，3，5
］トリアジン−2−イル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミ
ジン−2−イル｝−酪酸エチル（実施例213、工程Aの方法に従って調製、1．5g、
3．46mmol）を加え、これを周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を油状物ま
で蒸発し、クロロホルムで希釈し、そして水で2回、飽和塩化ナトリウム水溶液
で1回洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液
を透明な油状物まで濃縮し、これをイソプロピルエーテルから結晶化して、標題
化合物を、白色の固体として0．85g（72％）得た。
【０８７８】
【数１３１】
【０８７９】 実施例214 1R−｛4−［4−（4，6−ジメトキシ−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−3R， 5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール 。
【０８８０】
【化１９４】
【０８８１】 工程A：1R−｛4−［4−（4，6−ジクロロ−［1，3，5］トリアジン−2−イル
）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−酪酸 エチル 。1R−［4−（3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル）ピリミジン−2
−イル］−酪酸エチル（調製例3の方法に従って調製、3．25g、10．5mmol）およ
び重炭酸ナトリウム（1．01g、19．2mmol）の、ジメチルホルムアミド（8mL）中
の溶液に、塩化シアヌリル酸（1．76g、9．6mmol）を加え、そして周囲温度で2
時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で2回、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で1回洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過
した。濾液を濃縮して、実施例214、工程Aの標題化合物を、白色の半固体として
1．42g（68％）得た。
【０８８２】
【数１３２】
【０８８３】 工程B：1R−｛4−［4−（4，6−ジメトキシ−［1，3，5］トリアジン−2−イ
ル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エ タノール 。メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液を、金属ナトリウム（0
．18g、8．0mmol）をメタノール（16mL）中に溶解させることによって新しく調
製した。この混合物に、1R−｛4−［4−（4，6−ジクロロ−［1，3，5］トリア
ジン−2−イル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2
−イル｝−酪酸エチル（実施例214、工程Aの方法に従って調製、0．91g、2．0mm
ol）を0℃で加え、次いで周囲温度まで1時間で温めた。混合物を油状物まで蒸発
し、クロロホルムで希釈し、そして水で1回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を透明な油状物まで濃縮
し、これをイソプロピルエーテルから結晶化して、標題化合物を、白色の固体と
して0．54g（72％）得た。
【０８８４】
【数１３３】
【０８８５】 実施例215 1R−｛2R，6S−ジメチル−4−（4−フェニル−［1，3，5］トリアジン−2イル） −ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール 。
【０８８６】
【化１９５】
【０８８７】 工程A：1R−｛4−［4−（4−クロロ−6−フェニル−［1，3，5］トリアジン− 2−イル）−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル
｝−酪酸エチル 。1R−［4−（2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1イル）−ピリミ
ジン−2イル］−酪酸エチル（調製例4の方法に従って調製、2．35g、7．67mmol
）および重炭酸ナトリウム（1．29g、15．3mmol）の、ジメチルホルムアミド（2
5mL）中の0℃の溶液に、2，4−ジクロロ−6−フェニル［1，3，5］トリアジン（
1．73g、7．67mmol；Helv．Chim．Acta 1950，33，1365）を分割して加えた。
反応混合物を室温まで温まらせ、そして窒素下で4時間撹拌し、水中に注ぎ、次
いで濾過して、実施例215、工程Aの標題化合物を、淡黄褐色の固体として1．99g
（51％）得た。
【０８８８】
【数１３４】
【０８８９】 工程B：1R−｛4−［4−（6−フェニル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）− 2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−酪酸エチ ル 。1R−｛4−［4−（4−クロロ−6−フェニル−［1，3，5］トリアジン−2−イ
ル）−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−酪
酸エチル（実施例215、工程Aの方法に従って調製、4．81g、9．7mmol）の、メタ
ノール（50mL）中の溶液に、炭素上の10％パラジウム（940mg、20重量％）、ギ
酸アンモニウム（5．98g、97mmol）、および塩酸（エチルエーテル中の2M、7．1
mL、14．2mmol）を加え、そして1．5時間還流した。混合物を冷却させ、次いで
濾過した。濾液を濃縮し、そしてクロロホルムおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶
液間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濾
液を油状物まで蒸発し、これをフラッシュクロマトグラフィー（99：1のクロロ
ホルム：メタノール）で精製して、実施例215、工程Bの標題化合物を、透明な油
状物として2．69g（59％）得た。
【０８９０】
【数１３５】
【０８９１】 工程C：1R−｛2R，6S−ジメチル−4−（4−フェニル−［1，3，5］トリアジン −2イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール 。濃
塩酸（10mL）を、1R−｛4−［4−（6−フェニル−［1，3，5］トリアジン−2−
イル）−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1イル］−ピリミジン−2イル｝−酪酸
エチル（実施例215、工程Bの方法に従って調製、2．69g、5．8mmol）に加え、そ
して周囲温度で5時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、クロロホルムで希釈
し、そして6M水酸化ナトリウムを塩基性（pH9）になるまでゆっくりと加えた。
各層を分離し、そして水層をクロロホルムで2回抽出した。混合した有機抽出物
を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
そして濾液を油状物まで濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィー（97：3
のクロロホルム：メタノール）で精製して、白色の泡状物を得て、これをイソプ
ロピルエーテルから結晶化して、標題化合物を、白色の固体として1．55g（68％
）得た。
【０８９２】
【数１３６】
【０８９３】 実施例216〜235 実施例216〜235を、適当な出発物質から、実施例215の方法と類似の方法で調
製した。
【０８９４】
【化１９６】
【０８９５】
【表２４】実施例 R11 R12 R6 R7 融点（℃） MS(MH+) 216 Cl モルホリン-4-イル 2R-Me 6S-Me 138-141 435,437 217 H モルホリン-4-イル 3R-Me 5S-Me 152 401 218 OMe モルホリン-4-イル 2R-Me 6S-Me 176-178 431 219 Me 4-メチル-ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン- 1-イル 3R-Me 5S-Me 428 220 Me H 2R-Me 6S-Me 91-94 330 221 OMe OMe 2R-Me 6S-Me 128-129 376 222 OEt Me 3R-Me 5S-Me 141-142 374 223 OiPr Me 3R-Me 5S-Me 87-91 388 224 フェニル H 3R-Me 5S-Me 154-155 392 225 フェニル OMe 3R-Me 5S-Me 422 226 フェニル OMe 2R-Me 6S-Me 135-138 422 227 iPr H 2R-Me 6S-Me 122-124 358 228 iPr OMe 3R-Me 5S-Me 75-80 388 229 フェニル H H H 115-117 364 230 OMe Me H H 173-175 332 231 o-トリル H 3R-Me 5S-Me 123-125 406 232 o-トリル OMe 3R-Me 5S-Me 143-145 436 233 シクロフ゜ロヒ゜ル H 3R-Me 5S-Me 134-135 356 234 シクロフ゜ロヒ゜ル H 2R-Me 6S-Me 133-134 356235 OMe CH2OMe 3R-Me 5S-Me 104-105 390。
【０８９６】 実施例236 1R−｛4−［4−（4−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−［1，3，5］トリアジン
−2−イル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イ
ル｝−エタノール 。
【０８９７】
【化１９７】
【０８９８】 工程A：1R−｛4−［4−（4−クロロ−6−ジアゾメチル−［1，3，5］トリアジ ン−2−イル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−
イル｝−酪酸エチル 。1R−［4−（3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル）−
ピリミジン−2−イル］−酪酸エチル（調製例3の方法に従って調製、3．06g、10
．0mmol）および重炭酸ナトリウム（1．68g、20．0mmol）の、ジメチルホルムア
ミド（10mL）中の溶液に、2，4−ジクロロ−6−ジアゾメチル−［1，3，5］トリ
アジン（1．90g、10．0mmol；J．Am．Chem．Soc．1957，79，944）を加え、そし
て周囲温度で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回、飽和塩化
ナトリウム水溶液で1回洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そし
て濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精
製して、実施例236、工程Aの標題化合物を、泡状物として1．84g（41％）得た。
【０８９９】
【数１３７】
【０９００】 工程B：1R−｛4−［4−（4−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−［1，3，5］ト リアジン−2−イル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン −2−イル｝−エタノール 。1R−｛4−［4−（4−クロロ−6−ジアゾメチル−［1
，3，5］トリアジン−2−イル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−
ピリミジン−2−イル｝−酪酸エチル（実施例236、工程Aの方法に従って調製、1
．5g、3．2mmol）を、酢酸エチル（20mL）に溶解し、そして10％硫酸水溶液（5m
L）を周囲温度でゆっくりと加え、5分間撹拌し、次いで6N水酸化ナトリウム水溶
液でpH9に塩基性化した。分離した酢酸エチル層を食塩水で1回洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、そして半固体まで濃縮した。金属ナトリウム（0．92g、4．0
mmol）をメタノール（6mL）中に溶解することによって生成した、新しく調製し
たナトリウムメトキシドの溶液に、粗製の固体（0．89g、2．0mmol）を加えた。
この混合物を4時間周囲温度で撹拌し、次いで乾燥するまで蒸発した。残留物を
フラッシュクロマトグラフィー（95：5のジクロロメタン：メタノール）で精製
して、標題化合物を、白色の固体として0．084g（13％）得た。
【０９０１】
【数１３８】
【０９０２】 実施例237 1R−｛4−［4−（4−メトキシメチル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−3R
，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール 。
【０９０３】
【化１９８】
【０９０４】 工程A：1R−｛4−［4−（4−クロロ−6−メトキシメチル−［1，3，5］トリア ジン−2−イル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2
−イル｝−酪酸エチル 。1R−｛4−［4−（4−クロロ−6−ジアゾメチル−［1，3
，5］トリアジン−2−イル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピ
リミジン−2−イル｝−酪酸エチル（実施例236、工程Aの方法に従って調製、1．
5g、3．2mmol）を、メタノール（10mL）中に溶解し、そして10％硫酸水溶液（3m
L）を加えた。この混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し
た。分離した酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、そして油状物まで濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフ
ィー（99：1のジクロロメタン：メタノール）で精製して、実施例237、工程Aの
標題化合物を、油状物として1．02g（60％）得た。
【０９０５】
【数１３９】
【０９０６】 工程B：1R−｛4−［4−（4−メトキシメチル−［1，3，5］トリアジン−2−イ ル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エ タノール 。1R−｛4−［4−（4−クロロ−6−メトキシメチル−［1，3，5］トリ
アジン−2−イル）−3R，5S−ジメチルピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2
−イル｝−酪酸エチル（実施例237、工程Aの方法に従って調製、0．43g、0．92m
mol）の、メタノール（8mL）および塩酸（エチルエーテル中の2M、0．7mL、1．3
7mmol）中の溶液に、ギ酸アンモニウム（0．58g、9．2mmol）および炭素上の10
％パラジウム（0．085g、20重量％）を加え、そして還流で3時間加熱した。溶媒
を除去し、そして濃塩酸（2mL）を加え、そして周囲温度で16時間撹拌し、6N水
酸化ナトリウム水溶液でpH9に塩基性化し、そして酢酸エチルで希釈した。分離
した酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして油状物まで濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィー（9
：1のジクロロメタン：メタノール）で精製して、標題化合物を、白色の固体と
して0．12g（36％）得た。
【０９０７】
【数１４０】
【０９０８】 実施例238〜240 実施例238〜240を、適当な出発物質から、実施例237の方法と類似の方法で調
製した。
【０９０９】
【化１９９】
【０９１０】
【表２５】実施例 R11 R12 R7 R6 融点（℃） MS(MH+) 238 CH2OH H 3R-Me 5S-Me 173-175 346 239 OMe CH2OMe 3R-Me 5S-Me 143-145 390240 CH2OH フェニル 2R-Me 6S-Me 173-175 422。
【０９１１】 実施例241 1R−｛4−［4−（4，6−ジメチル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−2R，6S −ジメチルピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール 。
【０９１２】
【化２００】
【０９１３】 工程A：1R−｛4−［4−（4−メチル−6−トリクロロメチル−［1，3，5］トリ アジン−2−イル）−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン− 2−イル｝−酪酸エチル 。1R−［4−（2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル
）−ピリミジン−2−イル］−酪酸エチルジベンゾイル−L−酒石酸塩（調製例15
の方法に従って調製、1．33g、2．0mmol）および重炭酸ナトリウム（0．34g、4
．0mmol）の、ジメチルホルムアミド（5mL）中の溶液に、2−メチル−4，6−ビ
ス−トリクロロメチル−［1，3，5］トリアジン（1．00g、3．0mmol；Bull．Che
m．Soc．Jpn．1969，42，2924）を加え、そして周囲温度で14時間撹拌した。混
合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で2回洗浄し、そして有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして濃縮した。粗製油状物をフラッシュクロマトグラフィー
（95：5のジクロロメタン：メタノール）で精製して、実施例241、工程Aの標題
化合物を、泡状物として0．71g（69％）得た。
【０９１４】
【数１４１】
【０９１５】 工程B：1R−｛4−［4−（4，6−ジメチル−［1，3，5］トリアジン−2−イル
）−2R，6S−ジメチルピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノ ール 。1R−｛4−［4−（4−メチル−6−トリクロロメチル−［1，3，5］トリア
ジン−2−イル）−2R，6S−ジメチルピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−
イル｝−酪酸エチル（実施例241、工程Aの方法に従って調製、0．65g、1．2mmol
）および炭素上の10％パラジウム（0．2g）の、トリエチルアミン（1mL）および
メタノール（20mL）中の懸濁液を、約3．2kg／cm2（40psi）で0．5時間、Parr装
置を使用して水素化した。触媒を濾過し、そして濾液を固体まで濃縮し、これを
濃塩酸（2mL）中に溶解し、そして6時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、6N
水酸化ナトリウム水溶液でpH9に塩基性化し、そしてジクロロメタンで抽出した
。抽出物を水で2回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、そして有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を透明な油状物まで濃縮し、これ
をイソプロピルエーテルから結晶化して、標題化合物を、白色の固体として0．2
5g（58％）得た。
【０９１６】
【数１４２】
【０９１７】 実施例242 1R−｛4−［4−（4，6−ジメチル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−3R，5S −ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール 。
【０９１８】
【化２０１】
【０９１９】 工程A：メタンスルホン酸4−メチル−6−トリクロロメチル−［1，3，5］トリ アジン−2−イル 。2−ヒドロキシ−4−メチル−6−トリクロロメチル−［1，3，
5］トリアジン（1．14g、5．0mmol；J．Amer．Chem．Soc．1956，78，2447）お
よびトリエチルアミン（0．51g、5．5mmol）の、ジクロロメタン中の溶液に、塩
化メタンスルホニル（0．57g、5．0mmol）を0℃で加え、そして1時間撹拌し、次
いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。分離した有機層を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過した。濾
液を蒸発して、実施例242、工程Aの標題化合物を、オレンジ色の油状物として0
．98g（65％）得て、これを更にいかなる精製もせずに、直接使用した。MS（CI
）291，293（MH+）。
【０９２０】 工程B：1R−｛4−［3R，5S−ジメチル−4−（4−メチル−6−トリクロロメチ
ル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン
−2−イル｝−酪酸エチル。1R−［4−（3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イ
ル）−ピリミジン−2−イル］−酪酸エチル（調製例3の方法に従って調製、0．6
2g、2．0mmol）および重炭酸ナトリウム（0．34g、4．0mmol）のジメチルホルム
アミド（5mL）中の溶液に、メタンスルホン酸4−メチル−6−トリクロロメチル
−［1，3，5］トリアジン−2−イル（実施例242、工程Aの方法に従って調製、1
．00g、3．0mmol）を加え、そして周囲温度で14時間撹拌した。混合物を酢酸エ
チルで希釈し、そして水で2回洗浄し、そして有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして濃縮した。粗製油状物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル
）で精製して、実施例242、工程Bの標題化合物を、透明な油状物として0．41g（
96％）得た。
【０９２１】
【数１４３】
【０９２２】 工程C：1R−｛4−［4−（4，6−ジメチル−［1，3，5］トリアジン−2−イル
）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタ ノール 。1R−｛4−［3R，5S−ジメチル−4−（4−メチル−6−トリクロロメチル
−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2
−イル｝−酪酸エチル（実施例242、工程Bの方法に従って調製、0．65g、1．2mm
ol）および炭素上の10％パラジウム（0．2g、30重量％）の、トリエチルアミン
（1mL）およびメタノール（20mL）中の懸濁液を、約3．2kg／cm2（40psi）で0．
5時間Parr装置を使用して水素化した。触媒を濾過して除去し、そして濾液を固
体まで濃縮し、これを濃塩酸（3mL）中に溶解し、そして6時間撹拌した。この混
合物を水で希釈し、6N水酸化ナトリウム水溶液でpH9に塩基性化し、そしてジク
ロロメタンで抽出した。抽出物を水で2回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄
し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして透明な油状物まで濃縮し、
これをイソプロピルエーテルから結晶化して、標題化合物を、白色の固体として
0．25g（23％）得た。
【０９２３】
【数１４４】
【０９２４】 実施例243〜246 実施例243〜246を、適当な出発物質から、実施例242の方法と類似の方法で調
製した。
【０９２５】
【化２０２】
【０９２６】
【表２６】実施例 R11 R12 R7 R6 融点（℃） MS(MH+) 243 Me フェニル 2R-Me 6S-Me 406 244 Me フェニル 3R-Me 5S-Me 132-134 406 245 Me テトラヒト゛ロフラン-2-イル 2R-Me 6S-Me 428246 Me o-トリル 2R-Me 6S-Me 148-150 436。
【０９２７】 実施例247 （R）−2−［2−（1−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−1，2，3 ，4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−スルホン酸ジメチルアミド 。
【０９２８】
【化２０３】
【０９２９】 工程A：2−トリフルオロアセチル−1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリン −7−スルホン酸ジメチルアミド 。塩化2−トリフルオロアセチル−1，2，3，4−
テトラヒドロ−イソキノリン−7−スルホニル（400mg、1．22mmol、J．Med．Che
m．1980，23，837）、ジメチルアミン塩酸塩（150mg、1．83mmol）、およびトリ
エチルアミン（0．50mL、3．66mmol）の、ジオキサン（10mL）中の混合物を、撹
拌しながら30分間還流し、室温まで冷却し、濃縮し、そしてフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（10→50％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、337mg（82％
）の実施例247、工程Aの標題化合物を、黄色の油状物として得た。
【０９３０】
【数１４５】
【０９３１】 工程B：1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−スルホン酸ジメチルア ミド 。2−トリフルオロアセチル−1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリン−7
−スルホン酸ジメチルアミド（実施例247、工程Aの方法に従って調製、337mg、1
．0mmol）および炭酸カリウム（207mg、1．5mmol）の、メタノール／水の3：1混
合物（10mL）中の混合物を、室温で1時間撹拌し、そして濃縮した。残存した水
を含んだ残留物を、10％イソプロパノール／クロロホルム（7×）で抽出し、そ
して混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発して、
214mg（89％）の実施例247、工程Bの標題化合物を、白色の固体として得た。
【０９３２】
【数１４６】
【０９３３】 工程C：（R）−1−［4−（7−ジメチルスルファモイル−3，4−ジヒドロ−1H
−イソキノリン−2−イル）−ピリミジン−2−イル］−酢酸エチル。1，2，3，4
−テトラヒドロ−イソキノリン−7−スルホン酸ジメチルアミド（実施例247、工
程Bの方法に従って調製、210mg、0．88mmol）の、イソプロパノール（5mL）中の
溶液に、（R）−1−（4−クロロ−ピリミジン−2−イル）酢酸エチル（調製例5
の方法に従って調製、175mg、0．88mmol）、続いてトリエチルアミン（0．24mL
、1．75mmol）を加えた。この混合物を室温で1．75時間撹拌し、次いで還流で1
．5時間加熱し、室温まで冷却し、蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（1％メタノール／クロロホルム）で精製して、327mg（92％）の実施例
247、工程Cの標題化合物を、白色の固体として得た。
【０９３４】
【数１４７】
【０９３５】 工程D：（R）−2−［2−（1−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］ −1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−スルホン酸ジメチルアミド 。
（R）−1−［4−（7−ジメチルスルファモイル−3，4−ジヒドロ−1H−イソキノ
リン−2−イル）−ピリミジン−2−イル］−酢酸エチル（実施例247、工程Cの方
法に従って調製、326mg、0．81mmol）の、メタノール／水の4：1の混合物（8mL
）中の溶液に、水酸化リチウム水和物（170mg、4．0mmol）を加えた。この混合
物を室温で50分間撹拌し、濃縮し、水に再懸濁し、そして10％イソプロパノール
／クロロホルム（3×）で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（1％メタ
ノール／クロロホルム）で精製して、白色の泡状物を得て、これをエーテル／メ
タノールからの再結晶化によって更に精製して、90mg（31％）の標題化合物を、
白色の固体として得た。
【０９３６】
【数１４８】
【０９３７】 実施例248 1−［4−（6−チオフェン−3−イル−3，4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−
イル）−ピリミジン−2−イル］−エタノール 。
【０９３８】
【化２０４】
【０９３９】 工程A：6−チオフェン−3−イル−3，4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カ ルボン酸tert−ブチルエステル 。塩化ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（II）
（30mg、0．079mmol）および1，4−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（33．
6mg、0．079mmol）の、トルエン（3mL）中の混合物を、室温で20分間撹拌した。
この混合物に、6−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−3，4−ジヒドロ−1H
−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル（300mg、0．79mmol、Syn
th．Commun．1995，25，3255）、チオフェン−3−ボロン酸（131mg、1．02mmol
）、1M炭酸ナトリウム水溶液（1．57mL、1．57mmol）、およびエタノール（2mL
）を加えた。この暗色の混合物を、撹拌しながら窒素下で一晩還流で加熱し、室
温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そして酢酸エチル（4×
）で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、Celiteで濾過し
、蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→5％酢酸エ
チル／ヘキサン）で精製して、252mg（100％）の実施例248、工程Aの標題化合物
を、淡黄色のワックス状固体として得た。
【０９４０】
【数１４９】
【０９４１】 工程B：6−チオフェン−3−イル−3，4−ジヒドロ−1H−イソキノリン塩酸塩
。6−チオフェン−3−イル−3，4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン
酸tert−ブチルエステル（実施例248、工程Aの方法に従って調製、250mg、0．79
mmol）および塩酸（ジオキサン中の4M、6mL、23．8mmol）の混合物を、室温で1
時間撹拌し、そして濃縮して、170mg（86％）の実施例248、工程Bの標題化合物
を、黄色の固体として得て、これを精製せずに次の工程で使用した。
【０９４２】
【数１５０】
【０９４３】 工程C：（R）−1−［4−（6−チオフェン−3−イル−3，4−ジヒドロ−1H−イ ソキノリン−2−イル）−ピリミジン−2−イル］−酢酸エチル 。6−チオフェン
−3−イル−3，4−ジヒドロ−1H−イソキノリン塩酸塩（実施例248、工程Bの方
法に従って調製、170mg、0．68mmol）の、イソプロパノール（6mL）中の溶液に
、（R）−1−（4−クロロ−ピリミジン−2−イル）−酢酸エチル（調製例5の方
法に従って調製、136mg、0．68mmol）、続いてトリエチルアミン（0．28mL、2．
04mmol）を加えた。この混合物を還流で7時間撹拌し、室温まで一晩で冷却し、
蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（0．5→1％メタノール／
クロロホルム）で精製して、253mg（98％）の実施例248、工程Cの標題化合物を
、黄色の固体として得た。
【０９４４】
【数１５１】
【０９４５】 工程D：1−［4−（6−チオフェン−3−イル−3，4−ジヒドロ−1H−イソキノ
リン−2−イル）−ピリミジン−2−イル］−エタノール。（R）−1−［4−（6−
チオフェン−3−イル−3，4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル）−ピリミ
ジン−2−イル］−酢酸エチル（実施例248、工程Cの方法に従って調製、253mg、
0．67mmol）の、メタノール／テトラヒドロフラン／水の3：1：1の混合物（5mL
）中の溶液に、水酸化リチウム水和物（84mg、2．0mmol）を加えた。この混合物
を室温で1時間撹拌し、濃縮し、水に再懸濁し、そしてクロロホルム（4×）で抽
出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、そし
てフラッシュカラムクロマトグラフィー（2％メタノール／クロロホルム）で精
製して、黄色の固体を得て、これをエーテル／メタノールから再結晶することに
よって更に精製して、163mg（72％）の標題化合物を、白色の固体として得た。
【０９４６】
【数１５２】
【０９４７】 実施例249〜252 実施例249〜252を、適当な出発物質から、実施例248の方法と類似の方法で調
製した。
【０９４８】
【化２０５】
【０９４９】
【表２７】実施例 R28 融点（℃） MS(MH+) 249 6-チオフェン-2-イル 104-105 338 250 6-ヒ゜リミシ゛ン-5-イル 334 251 7-ヒ゜リミシ゛ン-5-イル 135-137 334252 6-ヒト゛ロキシ 272。
【０９５０】 実施例253〜258 実施例253〜258を、適当な出発物質から、実施例86の方法と類似の方法で調製
した。
【０９５１】
【化２０６】
【０９５２】
【表２８】実施例 R28 融点（℃） MS(MH +) 253 H 79-82 258 254 Me 272 255 CF3 130-132 326 256 NH2 208-210 273 257 Ph 128-131 334258 ヒ゜リシ゛ン-4-イル 144-148 335。
【０９５３】 実施例259 （R）−1−［4−（3−ベンゾチアゾール−2−イル−5，6−ジヒドロ−8H−［1， 2，4］トリアゾロ［4，3−a］ピラジン−7−イル）−ピリミジン−2−イル］−
エタノール 。
【０９５４】
【化２０７】
【０９５５】 工程A：5−エトキシ−3，6−ジヒドロ−2H−ピラジン−1−カルボン酸ベンジ
ルエステル。3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル（2．0g
、8．54mmol、Maybridge）の、ジクロロメタン（18mL）中の室温の溶液に、テト
ラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（4．1g、21．3mmol）を加えた。この
混合物を約3日間撹拌し、次いで氷片を加えてクエンチし、続いて飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液を中性のpHが得られるまで加えた。有機層を分離し、そして水層
をクロロホルム（3×）で抽出した。混合した有機抽出物を食塩水（1×）で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、2．11g（95％）の実施例259、
工程Aの標題化合物を、僅かに黄色の油状物として得て、これは次の工程を行う
ために、充分純粋であった。
【０９５６】
【数１５３】
【０９５７】 工程B：3−ベンゾチアゾール−2−イル−5，6−ジヒドロ−8H−［1，2，4］ト リアゾロ［4，3−a］ピラジン−7−カルボン酸ベンジルエステル 。5−エトキシ
−3，6−ジヒドロ−2H−ピラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル（実施例259
、工程Aの方法に従って調製、490mg、1．87mmol）およびベンゾチアゾール−2−
カルボン酸ヒドラジド（360mg、1．87mmol；J．Org．Chem．1958，23，1344）の
、n−ブタノール（2mL）中の混合物を、還流で一晩撹拌し、室温まで冷却し、濃
縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（1％メタノール／クロロホ
ルム）で精製して、580mgの実施例259、工程Bの標題化合物（等モル量のベンゾ
チアゾール−2−カルボン酸ヒドラジドで汚染されていて、これは次の工程で除
去された）を、黄色の固体として得た。
【０９５８】 工程C：3−ベンゾチアゾール−2−イル−5，6−ジヒドロ−8H−［1，2，4］ト リアゾロ［4，3−a］ピラジン 。3−ベンゾチアゾール−2−イル−5，6−ジヒド
ロ−8H−［1，2，4］トリアゾロ［4，3−a］ピラジン−7−カルボン酸ベンジル
エステル（実施例259、工程Bの方法に従って調製、580mg、ベンゾチアゾール−2
−カルボン酸ヒドラジドを含む）のジクロロメタン（10mL）中の0℃の溶液に、
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中の1M、4．45mL、4．45mmol）の溶液を加えた。
この混合物を一晩で室温まで温め、水を加えたクエンチし、そして濃縮した。残
った水層をエーテル（6×）で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、
そして10％イソプロパノール／クロロホルム（3×）で抽出した。混合した有機
抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（1→10％メタノール／クロロホルム）で精製して、175mg（39
％、2段階）の実施例259、工程Cの標題化合物を、白色の固体として得た。
【０９５９】
【数１５４】
【０９６０】 工程D：（R）−1−［4−（3−ベンゾチアゾール−2−イル−5，6−ジヒドロ− 8H−［1，2，4］トリアゾロ［4，3−a］ピラジン−7−イル）−ピリミジン−2− イル］−酪酸エチル 。3−ベンゾチアゾール−2−イル−5，6−ジヒドロ−8H−［
1，2，4］トリアゾロ［4，3−a］ピラジン（実施例259、工程Cの方法に従って調
製、170mg、0．66mmol）、（R）−1−（4−クロロ−ピリミジン−2−イル）−酪
酸エチル（調製例7の方法に従って調製、150mg、0．66mmol）、およびトリエチ
ルアミン（0．28mL、1．98mmol）の、n−ブタノール（2．2mL）中の混合物を、
還流で一晩加熱し、室温まで冷却し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（1％メタノール／クロロホルム）で精製して、224mg（76％）の実施例259、
工程Dの標題化合物を、無色の固体として得た。
【０９６１】
【数１５５】
【０９６２】 工程E：（R）−1−［4−（3−ベンゾチアゾール−2−イル−5，6−ジヒドロ− 8H−［1，2，4］トリアゾロ［4，3−a］ピラジン−7−イル）−ピリミジン−2− イル］−エタノール 。（R）−1−［4−（3−ベンゾチアゾール−2−イル−5，6
−ジヒドロ−8H−［1，2，4］トリアゾロ［4，3−a］ピラジン−7−イル）−ピ
リミジン−2−イル］−酪酸エチル（実施例259、工程Dの方法に従って調製、220
mg、0．49mmol）の、テトラヒドロフラン／メタノール／水の3：1：1の混合物（
5mL）中の溶液に、水酸化リチウム水和物（62mg、1．47mmol）を加えた。この混
合物を室温で3時間撹拌し、濃縮し、そしてクロロホルム（3×）で抽出した。混
合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（5％メタノール／クロロホルム）で精製して、192
mg（100％）の標題化合物を、無色の固体として得た。
【０９６３】
【数１５６】
【０９６４】 実施例260〜263 実施例260〜263を、適当な出発物質から、実施例259の方法と類似の方法で調
製した。
【０９６５】
【化２０８】
【０９６６】
【表２９】実施例 R33 融点（℃） MS(MH+) 260 フェニル 161-164 323 261 キノリン-6-イル 212-215 375 262 ヘ゛ンソ゛チオフェン-2-イル 224-226 379263 ヒ゛フェン-4-イル 123-125 399。
【０９６７】 実施例264 （R）−1−［4−（スピロ［ベンゾチアゾリン−2，4’−ピペリジン］）−ピリ
ミジン−2−イル］−エタノール 。
【０９６８】
【化２０９】
【０９６９】 工程A：スピロ［ベンゾチアゾリン−2，4’−ピペリジン］塩酸塩。1’−ベン
ジルスピロ［ベンゾチアゾリン−2，4’−ピペリジン］（500mg、1．69mmol、In
dian J．Chem．1976，14B，984）の、アセトン（5mL）中の0℃の溶液に、クロ
ロギ酸1−クロロエチル（0．37mL、3．38mmol）を加えた。この混合物を0℃で2
時間撹拌し、室温まで温め、そして濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（10→25％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、中間体のカルバメ
ートを得て、これをメタノール（2mL）中で30分間還流した。反応物の蒸発によ
って、128mg（31％）の実施例264、工程Aの標題化合物を、白色の固体として得
た。
【０９７０】
【数１５７】
【０９７１】 工程B：（R）−1−［4−（スピロ［ベンゾチアゾリン−2，4’−ピペリジン］ ）−ピリミジン−2−イル］−酪酸エチル 。スピロ［ベンゾチアゾリン−2，4’
−ピペリジン］塩酸塩（実施例264、工程Aの方法に従って調製、147mg、0．60mm
ol）の、イソプロパノール（4mL）中の溶液に、（R）−1−（4−クロロ−ピリミ
ジン−2−イル）−酪酸エチル（調製例7の方法に従って調製、140mg、0．60mmol
）、続いてトリエチルアミン（0．25mL、1．8mmol）を加えた。この混合物を還
流で2時間撹拌し、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（1％→
2％メタノール／クロロホルム）で精製して、210mg（88％）の実施例264、工程B
の標題化合物を、黄色の油状物として得た。
【０９７２】
【数１５８】
【０９７３】 工程C：（R）−1−［4−（スピロ［ベンゾチアゾリン−2，4’−ピペリジン］ ）−ピリミジン−2−イル］−エタノール 。（R）−1−［4−（スピロ［ベンゾチ
アゾリン−2，4’−ピペリジン］）−ピリミジン−2−イル］−酪酸エチル（実
施例264、工程Bの方法に従って調製、204mg、0．51mmol）および水酸化リチウム
水和物（65mg、1．53mmol）の、テトラヒドロフラン／メタノール／水の2：2：1
の混合物（5mL）中の混合物を、室温で1時間撹拌した。有機溶媒を蒸発し、そし
て残留物を10％イソプロパノール／クロロホルム（3×）で抽出した。混合した
有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（2％メタノール／クロロホルム、2x）で精製して、赤色
の泡状物を得て、これを更に再結晶化（酢酸エチル）して、42mg（25％）の標題
化合物を、黄色の固体として得た。
【０９７４】
【数１５９】
【０９７５】 実施例265 4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−3R，5S−ジメ
チル−ピペラジン−1−カルボン酸メチルエステル 。
【０９７６】
【化２１０】
【０９７７】 1R−［4−（2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イ
ル］−酪酸エチル（調製例4の方法に従って調製、70mg、23μmol）の、テトラヒ
ドロフラン（2mL）中の室温の窒素下の溶液に、トリエチルアミン（63μL、46μ
mol）、続いてクロロギ酸メチル（21μL、27μmol）を加えた。この混合物を1時
間撹拌し、そして濃縮した。残留物をメタノール／テトラヒドロフラン／水の3
：1：1の混合物（2mL）中に溶解し、そして水酸化リチウム水和物（29mg、69μm
ol）を加えた。この混合物を1時間撹拌し、濃縮し、水に再懸濁し、そして10％
イソプロパノール／クロロホルム（4×）で抽出した。混合した有機抽出物を飽
和重炭酸ナトリウム水溶液（1×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
、そして蒸発して、50mg（74％、2段階）の標題化合物を、無色の油状物として
得た。
【０９７８】
【数１６０】
【０９７９】 実施例266 1R−（4−｛4−［2−（1R−ブチリルオキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］ −2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−酪酸エ チル 。
【０９８０】
【化２１１】
【０９８１】 1R−［4−（2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イ
ル］−酪酸エチル（調製例4の方法に従って調製、200mg、0．65mmol）の、イソ
プロパノール（2mL）中の室温の溶液に、トリエチルアミン（0．18mL、1．31mmo
l）、続いて（R）−1−（4−クロロ−ピリミジン−2−イル）−酪酸エチル（調
製例7の方法に従って調製、150mg、0．65mmol）を加えた。この混合物を還流で1
8時間加熱し、室温に冷却し、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（1％メタノール／クロロホルム）で精製して、321mg（99％）の標題化合物
を、黄色の油状物として得た。
【０９８２】
【数１６１】
【０９８３】 実施例267 4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S− ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−6−メチル−［1，3，5］トリアジン−2−オ ール 。
【０９８４】
【化２１２】
【０９８５】 1R−｛4−［4−（4−クロロ−6−メチル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）
−3R，5S−ジメチルピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−酪酸エチ
ル（実施例213、工程Aの方法に従って調製、0．30g、0．70mmol）を、濃塩酸（3
mL）に加え、そして還流で12時間加熱した。混合物を固体の重炭酸ナトリウムで
pH7に中和し、そしてクロロホルムで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで
乾燥し、そして濾過した。濾液を油状物まで濃縮し、これをフラッシュクロマト
グラフィー（92：8のクロロホルム：メタノール）で精製して、標題化合物を、
白色の固体として0．15g（64％）得た。
【０９８６】
【数１６２】
【０９８７】 実施例268〜275 実施例268〜275を、適当な出発物質から、実施例267の方法と類似の方法で調
製した。
【０９８８】
【化２１３】
【０９８９】
【表３０】実施例 R11 R6 R 7 融点（℃） MS(MH+) 268 H 3R-Me 5S-Me >250 332 269 イソフ゜ロヒ゜ル 3R-Me 5S-Me >250 374 270 シクロヘキシル 3R-Me 5S-Me >250 414 271 フェニル 3R-Me 5S-Me >250 408 272 シクロフ゜ロヒ゜ル 3R-Me 5S-Me >250 372 273 メチル 2R-Me 6S-Me >250 346 274 シクロフ゜ロヒ゜ル 2R-Me 6S-Me >250 372275 フェニル 2R-Me 6S-Me >250 408。
【０９９０】 実施例276 （E）−［4−オキソ−3−（5−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イ
ルメチル）−3，4−ジヒドロ−フタラジン−1−イル］−酢酸1R−｛4−［4−（3 −チオフェン−2−イル−アクリロイル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン −2−イル｝−エチルエステル 。
【０９９１】
【化２１４】
【０９９２】 ［4−オキソ−3−（5−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イルメチ
ル）−3，4−ジヒドロ−フタラジン−1−イル］−酢酸（0．59g、1．41mmol）の
、ジクロロメタン（30mL）および4−ジメチルアミノピリジン（0．18g、1．41mm
ol）中の溶液に、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩（0．54g、2．82mmol）、続いて（E）−1−｛4−［2−（1R−ヒドロキ
シ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−ピペラジン−1−イル｝−3−チオフェ
ン−2−イル−プロペノン（実施例127の方法に従って調製、0．49g、1．41mmol
）を周囲温度で加え、そして20時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水
溶液で1回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、そして濾過した。濾液を油状物まで濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル）で精製して、標題化合物を、白色の泡状物として0．65g（62
％）得た。
【０９９３】
【数１６３】
【０９９４】 実施例277 （E）−［4−オキソ−3−（5−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−2−イ
ルメチル）−3，4−ジヒドロ−フタラジン−1−イル］−酢酸1R−［4−（4−キ
ノキサリン−2−イル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］−エチ
ルエステル
【０９９５】
【化２１５】
【０９９６】 実施例277を、適当な出発物質から、実施例276の方法と類似の方法で調製した
。
【０９９７】
【数１６４】
【０９９８】 2−メトキシメチル−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン。 工程A：2−メトキシメチル−ピリミジン−4−イル−メタンスルン酸塩。2−メ
トキシメチル−3H−ピリミジン−4−オン（35．0g、250mmol；米国特許第5，215
，990号）およびトリエチルアミン（25．6g、250mmol）の、ジクロロメタン（25
0mL）中の氷冷した溶液に、塩化メタンスルホニル（28．6g、250mmol）を、滴下
により加えた。この混合物を1時間にわたってゆっくりと室温まで温まらせ、次
いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で連続して洗浄した。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発して、調製例1、工程Aの標題化合物を
、黄褐色の固体として49．2g（90％）得た。
【０９９９】
【数１６５】
【１０００】 工程B：2−メトキシメチル−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン。2−メト
キシメチル−ピリミジン−4−イル−メタンスルホン酸塩（調製例1、工程Aの方
法に従って調製、43．6g、200mmol）の、テトラヒドロフラン（400mL）中の溶液
に、ピペラジン（34．4g、400mmol）を加えた。この混合物を還流で0．5時間加
熱し、室温まで冷却し、そして濾過した。濾液を濃縮し、そして減圧下で乾燥し
て、標題化合物を、半固体として36．6g（85％）得た。
【１００１】
【数１６６】
【１００２】 調製例2 （R）−1−（4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イル）−酢酸エチル 。
（R）−1−（4−メタンスルホニルオキシ−ピリミジン−2−イル）−酢酸エチル
（調製例6の方法に従って調製、24．1g、92mmol）およびピペラジン（16．0g、1
84mmol）の、テトラヒドロフラン（200mL）中の混合物を、還流で1時間加熱した
。この混合物を冷却し、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（9：1のジクロロメタン：メタノール）で精製して、24．4g（88％）の標
題化合物を、油状物として得た。
【１００３】
【数１６７】
【１００４】 調製例3 1R−［4−（3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル
］−酪酸エチル 。（R）−1−（4−クロロ−ピリミジン−2−イル）−酪酸エチル
（調製例7の方法に従って調製、18．5g、80．9mmol）およびcis−2，6−ジメチ
ルピペラジン（18．6g、162mmol）の、テトラヒドロフラン（400mL）中の混合物
を、室温で一晩撹拌し、エーテルで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液
（1×）および水（3×）で洗浄した。混合した水性抽出物を、10％イソプロパノ
ール／クロロホルム（6×）で逆抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、蒸発し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（1
→5％メタノール／クロロホルム）で精製して、20．9g（84％）の標題化合物を
、ワックス状の黄色の固体として得た。
【１００５】
【数１６８】
【１００６】 調製例4 1R−［4−（2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル
］−酪酸エチル 。
【１００７】 工程A：1−［4−（4−ベンジル−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル）
−ピリミジン−2−イル］−酪酸エチル。（R）−1−（4−トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ−ピリミジン−2−イル）−酪酸エチル（調製例9の方法に従って
調製、84．8g、248mmol）およびcis−1−ベンジル−3，5−ジメチル−ピペラジ
ン（101g、496mmol、Org．Prep．Proceed．Int．1976，8，19）の、アセトン（3
10mL）中の混合物を、還流で15時間撹拌し、濃縮し、そしてフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（15％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、52g（53％）の調
製例4、工程Aの標題化合物を、オレンジ色の油状物として得た。
【１００８】
【数１６９】
【１００９】 工程B：1R−［4−（4−ベンジル−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル） −ピリミジン−2−イル］−酪酸エチルおよび1S−［4−（4−ベンジル−2R，6S
−ジメチル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］−酪酸エチル 。1
−［4−（4−ベンジル−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジ
ン−2−イル］−酪酸エチル（調製例4、工程Aの方法に従って調製、131g、79％e
e）を、キラルHPLCで、次の条件（カラム：Chiral Technologies Inc．，730
Springdale Dr．，Exton，Pennsylvania，19341から入手したChiracel ADで
充填された15cm内径×25cm Prochromカラム；移動相：90：10のn−ヘプタン／
イソプロパノール；流量：約1L／分；負荷：4．2g／サイクル）で精製して、調
製例4、工程Bのそれぞれの標題化合物（109g、＞98％ee）および（12．6g、93％
ee）を、両者とも黄色の油状物として得た。前記化合物の1H NMRおよびMSのデ
ータは、調製例4、工程Aのスケールミック（scalemic）な物質のそれと一致する
。
【１０１０】 工程C：1R−［4−（4−ベンジル−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル） −ピリミジン−2−イル］−酪酸エチル塩酸塩 。1R−［4−（4−ベンジル−2R，6
S−ジメチル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］−酪酸エチル（
調製例4、工程Bの方法に従って調製、109g、275mmol）の、メタノール（500mL）
中の溶液に、塩化水素（メタノール中の5M、56mL、278mmol）を加えた。この混
合物を室温で5分間撹拌し、そして濃縮して、118g（99％）の調製例4、工程Cの
標題化合物を、僅かに黄色の泡状物として得た。
【１０１１】 工程D：1R−［4−（2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン
−2−イル］−酪酸エチル。1R−［4−（4−ベンジル−2R，6S−ジメチル−ピペ
ラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］−酪酸エチル塩酸塩（調製例4、工
程Cの方法に従って調製、54．2g、125mmol）のメタノール（200mL）中の溶液に
、ギ酸アンモニウム（79g、1．25mol）、続いて炭素上の10％パラジウム（13．5
g、25重量％）のメタノール（200mL）中のスラリーを加えた。この混合物を還流
で1時間撹拌し、そしてCeliteで濾過した。濾液を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液で希釈し、そしてクロロホルム（2×）で抽出した。混合した有機抽出
物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発して、40．8gの標題化合物を
、黄色の油状物として得た。
【１０１２】
【数１７０】
【１０１３】 調製例5 （R）−1−（4−クロロ−ピリミジン−2−イル）−酢酸エチル 。（R）−2−（1
−アセトキシ−エチル）−3H−ピリミジン−4−オン（調製例13の方法に従って
調製、3．00g、16．5mmol）を、オキシ塩化リン（10mL）を、周囲温度で加え、
そして3時間撹拌した。過剰のオキシ塩化リンを真空下で除去し、そして得られ
た油状物をクロロホルムおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液間に分配した。各層を
分離し、そして有機層を水で2回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、そし
て硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を蒸発して、標題化合物を
、オレンジ色の油状物として2．88g（87％）得た。
【１０１４】
【数１７１】
【１０１５】 調製例6 （R）−1−（4−メタンスルホニルオキシ−ピリミジン−2−イル）−酢酸エチル 。（R）−2−（1−アセトキシ−エチル）−3H−ピリミジン−4−オン（調製例13
の方法に従って調製、2．58g、14．2mmol）およびトリエチルアミン（1．43g、1
4．2mmol）の、ジクロロメタン（20mL）中の氷冷された溶液に、塩化メタンスル
ホニル（1．63g、14．2mmol）を、滴下により加え、そして1時間撹拌した。混合
物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして濾過した。濾液を蒸発して、標題化合物を、油状物として3．1
5g（85％）得た。
【１０１６】
【数１７２】
【１０１７】 調製例7 （R）−1−（4−クロロ−ピリミジン−4−イル）−酪酸エチル 。（R）−2−（1
−ブチリルオキシ−エチル）−3H−ピリミジン−4−オン（調製例14の方法に従
って調製、3．00g、16．5mmol）を、オキシ塩化リン（10mL）に周囲温度で加え
、そして3時間撹拌した。過剰のオキシ塩化リンを真空下で除去し、そして得ら
れた油状物をジクロロメタンおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液間に分配した。各
層を分離し、そして有機層を水で1回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、
そして硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を蒸発して、標題化合
物を、オレンジ色の油状物として3．19g（85％）得た。
【１０１８】
【数１７３】
【１０１９】 調製例8 （R）−1−（4−メタンスルホニルオキシ−ピリミジン−2−イル）−酪酸エチル 。（R）−2−（1−ブチリルオキシ−エチル）−3H−ピリミジン−4−オン（調製
例14の方法に従って調製、17．8g、97．8mmol）およびトリエチルアミン（9．9g
、97．8mmol）の、ジクロロメタン（100mL）中の氷冷された溶液に、塩化メタン
スルホニル（11．21g、97．8mmol）を、滴下により加え、そして1時間撹拌した
。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で連続して洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を蒸発して、標題化合物を、油状物とし
て24．1g（94％）得た。
【１０２０】
【数１７４】
【１０２１】 調製例9 （R）−1−（4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ピリミジン−2−イル） −酪酸エチル 。
【１０２２】 方法1：（R）−2−（1−ブチリルオキシ−エチル）−3H−ピリミジン−4−オ
ン（調製例14の方法に従って調製、52g、248mmol）およびトリエチルアミン（36
．2mL、260mmol）の、ジクロロメタン（830mL）中の0℃の撹拌された窒素雰囲気
下の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（44mL、260mmol）の、ジク
ロロメタン（70mL）中の溶液を、内部温度を4〜8℃に維持しながら、滴下漏斗で
滴下により30分間にわたって加えた。この混合物を更に15分間4℃で撹拌し、次
いで水でクエンチした。10分間撹拌した後、各層を分離し、そして水層をジクロ
ロメタン（3×）で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、そして濃縮して、47．2g（約100％）の標題化合物を、暗色の油状物と
して得て、これを直ちに次の工程で使用した。
【１０２３】
【数１７５】
【１０２４】 方法2：（R）−2−（1−ブチリルオキシ−エチル）−3H−ピリミジン−4−オ
ン（調製例14の方法に従って調製、4．20g、20．0mmol）およびトリエチルアミ
ン（2．02g、20．0mmol）の、ジクロロメタン（20mL）中の溶液に、塩化トリフ
ルオロメタンスルホニル（3．37g、20．0mmol）を、内部温度を−20℃より低く
維持しながら、滴下により加え、そして0．5時間撹拌した。この混合物を飽和重
炭酸ナトリウム水溶液および水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そ
して濾過した。濾液を蒸発して、標題化合物を、暗色の油状物として6．42g（94
％）得て、これを直ちに次の工程で使用した。1H NMRおよびMSデータは、調製
例9、方法1のものと一致した。
【１０２５】 調製例10 （R）−1−（4−クロロ−ピリミジン−2−イル）−エタノール 。（R）−1−（4
−クロロ−ピリミジン−2−イル）−酪酸エチル（調製例7の方法に従って調製、
250mg、1．1mmol）の、ジオキサン（0．9mL）中の溶液に、濃塩酸（0．9mL）を
加えた。この混合物を室温で5時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続い
て固体の重炭酸ナトリウムで、ガスの放出が明白に無くなるまでクエンチした。
ジクロロメタンを加え、そして各層を分離した。水相をジクロロメタン（3×）
で抽出し、そして混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そし
て蒸発して、125mg（71％）の標題化合物を、淡黄色の油状物として得た。
【１０２６】
【数１７６】
【１０２７】 調製例11 （R）−（＋）−2−（1−ヒドロキシ−エチル）−3H−ピリミジン−4−オン塩酸 塩 。
【１０２８】 工程A：R−（＋）−2−ヒドロキシ−プロピオンアミジン塩酸塩。還流凝縮器
、機械式撹拌機、温度計および窒素の入り口を備えた、22Lの三つ首丸底フラス
コに、テトラヒドロフラン（7．3L）、R−（＋）−2−ヒドロキシ−プロピオン
アミド（731g、8．2mol）およびテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム
（95％、1．97kg、9．8mol）を加えた。得られた黄色の溶液を、室温で2時間撹
拌し、この時点で、NMR試料は、出発物質の消費および所望のイミド化物の存在
を示した。溶液を真空下で濃縮して、黄色の油状物を得て、これをメタノール（
2L）に取り込んだ。この溶液を15℃に冷却し、そしてアンモニア無水物を溶液を
通して5時間泡状で流した。得られた懸濁液を2時間撹拌し、濃い混合物まで濃縮
し、酢酸エチルで希釈し、そしてCeliteで濾過した。次いで濾液を10℃に冷却し
、塩化水素無水物を溶液を通して2時間泡状で流し、室温まで温め、そして濾過
して、418g（41％）の調製例11、工程Aの標題化合物を得た。
【１０２９】
【数１７７】
【１０３０】 工程B：（R）−（＋）−2−（1−ヒドロキシ−エチル）−3H−ピリミジン−4
−オン塩酸塩。還流凝縮器、機械式撹拌機、温度計および窒素の入り口を備えた
、22Lの三つ首丸底フラスコに、メタノール（8L）、水酸化カリウム（946g、14
．7mol）、R−（＋）−2−ヒドロキシ−プロピオンアミジン（調製例11、工程A
の方法に従って調製、1848g、14．7mol）および3−ヒドロキシ−アクリル酸エチ
ルナトリウム塩（調製例12、工程Cの方法に従って調製、2030g、14．7mol）を加
えた。得られたスラリーを、室温で3時間撹拌した。pHを濃塩酸（1．32L）の添
加によって、12．5から7に調節した。固体を濾過して除去し、そしてイソプロパ
ノールで洗浄した。濾液を油状物まで濃縮し、イソプロパノール（4L）で希釈し
、10℃に冷却し、そして塩化水素無水物を溶液を通して4時間泡状で流した。得
られた懸濁液を濾過し、そして固体を乾燥して、2242g（87％）の標題化合物を
得た。
【１０３１】
【数１７８】
【１０３２】 調製例12 2−（1−ヒドロキシ−エチル）−3H−ピリミジン−4−オン 。 工程A：2−ヒドロキシ−プロピオンイミド酸エチルエステル塩酸塩。ラクトニ
トリル（378g、5．32mol）のエチルエーテル（1．46L）およびエタノール（0．3
4L）中の溶液を、塩化水素ガスで、0〜5℃で0．5時間飽和させ、そして5℃で60
時間維持した。得られた沈殿物を濾過して取り出し、そしてエチルエーテルで2
回洗浄して、調製例12、工程Aの標題化合物を、固体として815g（99％）得た。
【１０３３】
【数１７９】
【１０３４】 工程B：2−ヒドロキシ−プロピオンアミジン塩酸塩。2−ヒドロキシ−プロピ
オンイミド酸エチルエステル塩酸塩（調製例12、工程Aの方法に従って調製、751
g、4．87mol）のエタノール（3．75L）中の0℃の懸濁液を、内部温度を＜5℃に
維持しながら、アンモニアガスで1時間飽和させ、次いで周囲温度で18時間撹拌
した。固体を濾過して取り出し、そして真空下の40℃で乾燥して、物質の第1の
産物を得た。濾液を半分の体積に濃縮し、そして物質の第2の産物を収集し、そ
して真空下で乾燥した。第1および第2の産物を混合して、調製例12、工程Bの標
題化合物を、黄色の固体として608g（99％）得た。
【１０３５】
【数１８０】
【１０３６】 工程C：3−ヒドロキシ−アクリル酸エチルナトリウム塩。水素化ナトリウム（
油中の60％分散物、269g、16．7mol）のイソプロピルエーテル（12L）中の懸濁
液に、酢酸エチル（1280g、14．2mol）を、内部温度を45℃に維持する速さで、
ゆっくりと加えた。この混合物を更に0．5時間撹拌し、次いでギ酸エチル（2232
g、30．1mol）を42℃で滴下により加え、そして周囲温度で18時間撹拌した。 混合物を濾過し、そして固体をエチルエーテルで2回、そしてヘキサンで1回洗浄
し、そして乾燥して、調製例12、工程Cの標題化合物を、白色の固体として1930g
（99％）得た。
【１０３７】
【数１８１】
【１０３８】 工程D：2−（1−ヒドロキシ−エチル）−3H−ピリミジン−4−オン。3−ヒド
ロキシ−アクリル酸エチルナトリウム塩（調製例12、工程Cの方法に従って調製
、1301g、9．42mol）の、水（1．3L）中の溶液に、2−ヒドロキシ−プロピオン
アミジン塩酸塩（調製例12、工程Bの方法に従って調製、610g、4．9mol）の、水
（1．3L）中の溶液を周囲温度で加え、そして48時間撹拌した。溶液を酢酸でpH7
．0に調節し、次いでクロロホルムで48時間連続的に抽出した。抽出物を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を固体まで濃縮し、エチルエーテルで
スラリー化し、濾過し、そして乾燥して、標題化合物を、固体として232g（38％
）得た。
【１０３９】
【数１８２】
【１０４０】 調製例13 （R）−2−（1−アセトキシ−エチル）−3H−ピリミジン−4−オン 。酢酸ビニル
（4．3g、50mmol）のジオキサン（63mL）中の溶液に、2−（1−ヒドロキシ−エ
チル）−3H−ピリミジン−4−オン（調製例12の方法に従って調製、2．1g、15．
1mmol）を加え、そして混合物を50℃に加熱した。得られた溶液に、リパーゼP30
（0．21g、10重量％）を加え、そして加熱を24時間継続した。反応混合物を濾過
し、そして濾液を蒸発して、濃厚なシロップ状の液体残留物を得た。残留物をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（95：5のジクロロメタン：メタノール）で
精製して、標題化合物を、無色の液体として0．97g（理論量の92％）得た。
【１０４１】
【数１８３】
【１０４２】 調製例14 （R）−2−（1−ブチリルオキシ−エチル）−3H−ピリミジン−4−オン 。 方法1：酪酸ビニル（17．7g、310mmol）のジオキサン（650mL）中の溶液に、2
−（1−ヒドロキシ−エチル）−3H−ピリミジン−4−オン（調製例12の方法に従
って調製、21．8g、155mmol）を加え、そして混合物を50℃に加熱した。得られ
た溶液に、リパーゼP30（4．35g、20重量％）を加え、そして加熱を24時間継続
した。反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸発して、濃厚なシロップ状の液体残
留物を得て、これをジクロロメタンおよび水間に分配した。各層を分離し、そし
て有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発して、標題化合物を、
無色の液体として9．35g（理論量の86％）得た。
【１０４３】
【数１８４】
【１０４４】 方法2：（R）−（＋）−2−（1−ヒドロキシ−エチル）−3H−ピリミジン−4
−オン塩酸塩（調製例11の方法に従って調製、750g、4．3mol）の、ジクロロメ
タン（8L）中の冷却（5℃）した溶液に、トリエチルアミン（1216mL、8．7mol）
、続いて4−ジメチルアミノピリジン（25．9g、0．21mol）を加えた。次いで無
水酪酸（730mL、4．4mol）のジクロロメタン（730mL）中の溶液を、温度を＜3℃
に維持しながら5時間にわたってゆっくりと加えた。混合物を半分飽和した食塩
水（4L）で2回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（4L）で1回洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、869g（96％）の標題化合物を、
油状物として得た。この化合物の1H NMRおよびMSのデータは、調製例14、方法1
のそれと一致した。
【１０４５】 調製例15 1R−［4−（2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル
］酪酸ブチルジベンゾイル−L−酒石酸塩 。
【１０４６】 工程A：1R−［4−（4−ベンジル−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル） −ピリミジン−2−イル］酪酸ブチルビスジベンゾイル−L−酒石酸塩 。（R）−2
−（1−ブチリルオキシ−エチル）−3H−ピリミジン−4−オン（調製例14の方法
に従って調製、254g、1．25mol）およびトリエチルアミン（176mL、1．3mol）の
、ジクロロメタン（2．3L）中の5℃の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン
酸（211mL、1．25mol）のジクロロメタン（355mL）中の溶液を3時間にわたって
ゆっくりと加えた。次いで反応物を冷水（1．4L）を加えてクエンチし、そして
各層を分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（1．5L）で1回、飽和塩
化ナトリウム水溶液（1L）で1回洗浄し、そして溶媒を真空下で除去した。得ら
れた油状物をジメチルアセトアミド（890mL）中に溶解し、そしてcis−1−ベン
ジル−3，5−ジメチル−ピペラジン（735g、3．6mol）の、ジメチルアセトアミ
ド（1．3L）中の80℃の溶液に1時間にわたってゆっくりと加えた。80℃における
加熱を3．5時間継続し、この時点で、反応が完結したことがガスクロマトグラフ
ィーによって判定された。室温まで冷却した後、水（2．5L）およびイソプロピ
ルエーテル（2．5L）を加え、各層を分離し、そして有機層を水（2L）で1回洗浄
した。次いでイソプロピルエーテル層をCuSO4（126g）の水（3L）中の溶液と充
分に混合し、そしてCeliteの層を通して濾過し、濾過ケークをイソプロピルエー
テル（1L）で洗浄した。濾液の水相を排出し、そして残った有機層を水（2L）で
洗浄し、そしてジベンゾイル−L−酒石酸（619g、2．4mol）のイソプロピルエー
テル（5．3L）中の溶液で処理した。得られた濃厚な白色のスラリーを16時間撹
拌し、そして固体を濾過して取り出し、イソプロピルエーテル（2L）で洗浄し、
真空で50℃で乾燥して、854g（71％）の調製例15、工程Aの標題化合物を、白色
の固体として得た。
【１０４７】
【数１８５】
【１０４８】 工程B：1R−［4−（2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン
−2−イル］酪酸ブチルジベンゾイル−L−酒石酸塩。1R−［4−（4−ベンジル−
2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］酪酸ブチル
ビスジベンゾイル−L−酒石酸塩（調製例15、工程Aの方法に従って調製、50g、0
．045mol）および炭素上の5％パラジウム（50％湿潤、10g、20重量％）の、メタ
ノール（400mL）中の、窒素雰囲気下の混合物に、シクロヘキセン（4．6mL、0．
045mol）を加えた。この混合物を還流で6時間加熱し、この時点で、反応が完結
したことがTLCによって判定された。40℃に冷却後、混合物をCeliteで濾過し、
そしてメタノール（100mL）で洗浄した。メタノールを、常圧蒸留によって、80
〜82℃の一定の沸点が得られるまで、徐々にイソプロパノールで置き換え、そし
て得られた白色のスラリーを室温まで冷却し、そして4時間撹拌した。固体を濾
過して取り出し、イソプロパノール（100mL）で洗浄し、そして50℃で真空乾燥
して、25．7g（86％）の標題化合物を、白色の固体として得た。
【１０４９】
【数１８６】
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１０月９日（２００１．１０．９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】 ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬としてのアミノピリミジ
ン
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６９】
【化８１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 9/10 9/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 401/14 401/14 403/04 403/04 403/12 403/12 403/14 403/14 405/14 405/14 409/12 409/12 409/14 409/14 413/12 413/12 417/12 417/12 417/14 417/14 471/04 １０５ 471/04 １０５Ａ １１７ １１７Ｎ 471/08 471/08 487/04 １４５ 487/04 １４５ 491/048 491/048 491/20 491/20 498/04 １０５ 498/04 １０５ 513/10 513/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マリ，ジェリー・アンソニー アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード， ファイザー・インク，セントラル・リサー チ・ディヴィジョン (72)発明者 マイラリ，バナヴァラ・ラクシュマン アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード， ファイザー・インク，セントラル・リサー チ・ディヴィジョン (72)発明者 ゼンブロウスキ，ウィリアム・ジェームズ アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード， ファイザー・インク，セントラル・リサー チ・ディヴィジョン Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA04 AA07 BB07 CC16 CC18 EE01 GG03 GG04 HH04 4C063 AA01 AA03 AA05 BB02 BB03 BB07 BB08 BB09 CC29 CC31 CC34 CC36 CC41 CC62 CC76 CC92 DD10 DD29 DD62 EE01 4C065 AA05 AA09 BB05 BB09 BB11 CC01 CC05 DD02 DD03 EE02 HH09 KK09 LL04 PP03 PP14 4C072 AA01 AA04 AA06 BB02 CC01 CC02 CC11 CC16 EE03 EE13 FF07 GG08 HH07 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC42 BC52 BC54 BC64 BC73 CB05 CB09 CB22 GA02 GA04 GA07 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZC20 ZC35

Claims (75)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Iの化合物： 【化１】 そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容でき
    る塩 ［式中： R1は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、カルバモイルまたは−C（OH）R4R 5 であり； R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチルまたはヒドロキシ−
    （C1−C3）アルキルであり； R2は、水素、（C1−C4）アルキルまたは（C1−C4）アルコキシであり； R3は、次式の基であり： 【化２】 【化３】 これらにおいて 式R3aの基は、環においてさらにR6、R7およびR8で置換されており； 式R3bの基は、環においてさらにR18、R19およびR20で置換されており； G、G1およびG2は別個であって、それぞれ水素であり、かつR6は、水素、（C1
    −C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシカルボニル、（C1−C4）アルコキシ−（
    C1−C4）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキルまたはフェニル｛独立して
    最高3個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）ア
    ルコキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルキルまたは（C1−C4）アルコキ
    シで置換されていてもよい｝であり、R6の定義中の（C1−C4）アルキルおよびR6 の定義中の（C1−C4）アルコキシは、独立して最高5個のフルオロで置換されて
    いてもよく；かつR7およびR8は、それぞれ独立して、水素または（C1−C4）アル
    キルであり；あるいは GとG1は一緒になって、（C1−C3）アルキレンであり、かつR6、R7、R8およびG 2 は水素であり；あるいは G1とG2は一緒になって、（C1−C3）アルキレンであり、かつR6、R7、R8および
    Gは水素であり； qは0または1であり； Xは、共有結合、−（C＝NR10）−、オキシカルボニル、ビニレニルカルボニル
    、オキシ（C1−C4）アルキレニルカルボニル、（C1−C4）アルキレニルカルボニ
    ル、（C3−C4）アルケニルカルボニル、チオ（C1−C4）アルキレニルカルボニル
    、ビニレニルスルホニル、スルフィニル−（C1−C4）アルキレニルカルボニル、
    スルホニル−（C1−C4）アルキレニルカルボニルまたはカルボニル（C0−C4）ア
    ルキレニルカルボニルであり；Xの定義においてオキシ（C1−C4）アルキレニル
    カルボニル、（C1−C4）アルキレニルカルボニル、（C3−C4）アルケニルカルボ
    ニルおよびチオ（C1−C4）アルキレニルカルボニルは、独立して最高2個の（C1
    −C4）アルキル、ベンジルまたはArで置換されていてもよく；Xの定義において
    ビニレニルスルホニルおよびビニレニルカルボニルは、独立して1または2個のビ
    ニレニル炭素上で（C1−C4）アルキル、ベンジルまたはArにより置換されていて
    もよく；Xの定義においてカルボニル（C0−C4）アルキレニルカルボニルは、最
    高3個の（C1−C4）アルキル、ベンジルまたはArで置換されていてもよく； R10は、水素または（C1−C4）アルキルであり； R9は、（C3−C7）シクロアルキル、Ar1−（C0−C3）アルキレニルまたは（C1
    −C6）アルキル（最高5個のフルオロで置換されていてもよい）であり；ただし
    、q＝0であり、Xが共有結合、オキシカルボニルまたは（C1−C4）アルキレニル
    カルボニルである場合、R9は（C1−C6）アルキルではなく； ArおよびAr1は、独立して、完全飽和、部分飽和または完全不飽和の5〜8員環
    であって、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される最高4個の異種原子を
    含んでいてもよく、あるいは2つの縮合した、独立して部分飽和、完全飽和また
    は完全不飽和の5〜7員環からなる二環式環であって、独立して酸素、硫黄および
    窒素から選択される最高4個の異種原子を独立して含んでいてもよく、あるいは3
    つの縮合した、独立して部分飽和、完全飽和または完全不飽和の5〜7員環からな
    る三環式環であって、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される最高4個の
    異種原子を独立して含んでいてもよく、これらの部分飽和、完全飽和または完全
    不飽和の単環式環、二環式環または三環式環は、炭素上に置換した1もしくは2個
    のオキソ基または硫黄上に置換した1もしくは2個のオキソ基を含んでいてもよく
    ； ArおよびAr1は、独立して、炭素または窒素において、該部分が単環である場
    合は1つの環上、該部分が二環である場合は1もしくは2つの環上、該部分が三環
    である場合は1、2もしくは3つの環上で、独立してR11、R12、R13およびR14から
    選択される、合計で最高4個の置換基により置換されていてもよく；R11、R12、R 13 およびR14は別個であって、それぞれ独立して下記のものであり：ハロ、ホル
    ミル、（C1−C6）アルコキシカルボニル、（C1−C6）アルキレニルオキシカルボ
    ニル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、C（OH）R15R16、ナフチル
    、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、モルホリニル、（C0−C4 ）アルキルスルファモイル、N−（C0−C4）アルキルカルバモイル、N，N−ジ−
    （C1−C4）アルキルカルバモイル、N−フェニルカルバモイル、N−（C1−C4）ア
    ルキル−N−フェニルカルバモイル、N，N−ジフェニルカルバモイル、（C1−C4
    ）アルキルカルボニルアミド、（C3−C7）シクロアルキルカルボニルアミド、フ
    ェニルカルボニルアミド、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、シアノ
    、ベンゾイミダゾリル、アミノ、アニリノ、ピリミジル、オキサゾリル、イソオ
    キサゾリル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロリ
    ル、ピラゾリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオ
    キサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルファニル、フラニル
    、8−（C1−C4）アルキル−3，8−ジアザ［3．2．1］ビシクロオクチル、3，5−
    ジオキソ−1，2，4−トリアジニル、フェノキシ、チオフェノキシ、（C1−C4）
    アルキルスルファニル、（C1−C4）アルキルスルホニル、（C3−C7）シクロアル
    キル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最
    高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシ；R11、R12、R13 およびR14の定義においてナフチル、フェニル、ピリジル、ピペリジニル、ベン
    ゾイミダゾリル、ピリミジル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、テトラ
    ヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニ
    ル、ピリジルオキシ、ピリジルスルファニル、フラニル、チオフェノキシ、アニ
    リノおよびフェノキシは、独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）
    アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで
    置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで置換され
    ていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高2個の置換基で置換され
    ていてもよく；R11、R12、R13およびR14の定義においてイミダゾリル、オキサゾ
    リル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびピラゾリルは、独立してヒドロキシ
    、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）
    アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよ
    び最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択さ
    れる最高3個の置換基で置換されていてもよく；R11、R12、R13およびR14の定義
    においてモルホリニルは、独立して（C1−C4）アルキルから選択される最高2個
    の置換基で置換されていてもよく；R11、R12、R13およびR14の定義においてピロ
    リジニルは、独立してヒドロキシ、ヒドロキシ−（C1−C3）アルキル、（C1−C4 ）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよ
    い（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C 4 ）アルコキシから選択される最高2個の置換基で置換されていてもよく；R11、R 12 、R13およびR14の定義においてピペラジニルは、独立して（C1−C4）アルコキ
    シ−（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C3）アルキル、フェニル、ピリジ
    ル、（C0−C4）アルキルスルファモイル、最高5個のフルオロで置換されていて
    もよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C 1 −C4）アルコキシから選択される最高3個の置換基で置換されていてもよく；R1 1 、R12、R13およびR14の定義においてトリアゾリルは、ヒドロキシ、ハロ、ヒド
    ロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最
    高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフ
    ルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく；
    R11、R12、R13およびR14の定義においてテトラゾリルは、ヒドロキシ−（C2−C3 ）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキ
    ルで置換されていてもよく；R11、R12、R13およびR14の定義においてピペラジン
    上に置換していてもよいフェニルおよびピリジルは、独立して最高3個のヒドロ
    キシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−
    C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキル
    および最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換
    されていてもよく；あるいは R11とR12は隣接炭素原子上で一緒になって−CH2OC（CH3）2OCH2−または−O−
    （CH2）p−O−であり、かつR13およびR14は別個であってそれぞれ独立して水素
    または（C1−C4）アルキルであり； pは1、2または3であり； R15およびR16は別個であってそれぞれ独立して水素、最高5個のフルオロで置
    換されていてもよい（C1−C4）アルキルであり；あるいはR15およびR16は別個で
    あって、R15は水素であり、かつR16は（C3−C6）シクロアルキル、ヒドロキシ−
    （C1−C3）アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、
    チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾオキ
    サゾリルであり；あるいはR15とR16は一緒になって（C3−C6）アルキレンであり
    ； G3、G4およびG5は別個であって、それぞれ水素であり；rは0であり；R18は、
    水素、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシカルボニル、（C1−C4）アル
    コキシ−（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキルまたはフェニル
    ｛独立して最高3個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C 1 −C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルキルまたは（C1−C4
    ）アルコキシで置換されていてもよい｝であり、R6の定義中の（C1−C4）アルキ
    ルおよびR6の定義中の（C1−C4）アルコキシは、独立して最高5個のフルオロで
    置換されていてもよく；かつR19およびR20は、それぞれ独立して（C1−C4）アル
    キルであり；あるいは G3、G4およびG5は別個であって、それぞれ水素であり；rは1であり；R18は、
    水素、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシカルボニル、（C1−C4）アル
    コキシ−（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキルまたはフェニル
    ｛独立して最高3個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C 1 −C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルキルまたは（C1−C4
    ）アルコキシで置換されていてもよい｝であり、R6の定義中の（C1−C4）アルキ
    ルおよびR6の定義中の（C1−C4）アルコキシは、独立して最高5個のフルオロで
    置換されていてもよく；かつR19およびR20は、それぞれ独立して水素または（C1 −C4）アルキルであり；あるいは G3とG4は一緒になって、（C1−C3）アルキレンであり；rは0または1であり；
    かつR18、R19、R20およびG5は水素であり；あるいは G4とG5は一緒になって、（C1−C3）アルキレンであり；rは0または1であり；
    かつR18、R19、R20およびG3は水素であり； R17は、SO2NR21R22、CONR21R22、（C1−C6）アルコキシカルボニル、（C1−C6 ）アルキルカルボニル、Ar2−カルボニル、（C1−C6）アルキルスルホニル、（C 1 −C6）アルキルスルフィニル、Ar2−スルホニル、Ar2−スルフィニルおよび（C 1 −C6）アルキルであり； R21およびR22は別個であって、それぞれ独立して水素、（C1−C6）アルキル、
    （C3−C7）シクロアルキルおよびAr2−（C0−C4）アルキレニルから選択され；
    あるいは R21とR22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、
    ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、アザ
    ビシクロ［3．2．2］ノナニル、アザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、6，7−ジヒ
    ドロ−5H−ジベンゾ［c，e］アゼピニル、1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノ
    リルまたは5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4，3−d］ピリミジルを形成し；R 21 およびR22の定義においてアゼチジニルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ヒ
    ドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、
    最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個の
    フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される1個の置
    換基で置換されていてもよく；R21およびR22の定義においてピロリジニル、ピペ
    リジニル、アゼピニルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（C1−C4 ）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロ
    で置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで置換さ
    れていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高2個の置換基で置換さ
    れていてもよく；R21およびR22の定義においてモルホリニルは、独立してヒドロ
    キシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高
    5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフル
    オロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高2個の置
    換基で置換されていてもよく；R21およびR22の定義においてピペラジニルは、独
    立してフェニル、ピリジル、（C1−C4）アルコキシカルボニルおよび最高5個の
    フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルから選択される最高3個の
    置換基で置換されていてもよく；R21およびR22の定義において1，2，3，4−テト
    ラヒドロ−イソキノリルおよび5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4，3−d］ピ
    リミジルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アル
    キル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換
    されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで置換されてい
    てもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高3個の置換基で置換されてい
    てもよく；R21およびR22の定義において6，7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［c，e］
    アゼピニルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）ア
    ルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置
    換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで置換されて
    いてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高4個の置換基で置換されて
    いてもよく；R21およびR22の定義においてピペラジン上に置換していてもよいピ
    リミジル、ピリジルおよびフェニルは、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（C1 −C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフル
    オロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで置
    換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高3個の置換基で置
    換されていてもよく； Ar2は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに定義され； Ar2は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに置換されていて
    もよく； R23は、CONR25R26またはSO2R25R26であり；ここでR25は水素、（C1−C6）アル
    キルまたはAr3−（C0−C4）アルキレニルであり；R26はAr3−（C0−C4）アルキ
    レニルであり；ただしAr3がフェニル、ナフチルまたはビフェニルである場合、R 23 はCONR25R26（R25は水素またはAr3であり、R26はAr3である）ではあり得ず； R24は、水素、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシカルボニル、（C1
    −C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキルまた
    はフェニル｛独立して最高3個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）ア
    ルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルキルまた
    は（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよい｝であり、R6の定義中の（C1−
    C4）アルキルおよびR6の定義中の（C1−C4）アルコキシは、独立して最高5個の
    フルオロで置換されていてもよく； Ar3は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに定義され； Ar3は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに置換されていて
    もよく； R27は、水素または（C1−C4）アルキルであり； R28およびR29は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−
    （C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個の
    フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置
    換されていてもよい（C1−C4）アルコキシ、フェニル、ピリジル、ピリミジル、
    チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、チオフェノキシ
    、SO2NR30R31、CONR30R31またはNR30R31であり；R28およびR29の定義においてチ
    エニル、ピリミジル、フラニル、チアゾリルおよびオキサゾリルは、最高2個の
    ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−
    （C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）ア
    ルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシ
    で置換されていてもよく；R28およびR29の定義においてフェニル、ピリジル、フ
    ェノキシおよびチオフェノキシは、最高3個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−
    （C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個の
    フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロ
    で置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく； R30およびR31は、それぞれ独立して、水素、（C1−C4）アルキル、（C3−C7）
    シクロアルキルまたはフェニルであり、該フェニルは、最高3個のヒドロキシ、
    ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）ア
    ルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは
    最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されて
    いてもよく；あるいは R30とR31は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、インドリニル、
    ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し；R30
    およびR31の定義においてピロリジニルおよびピペリジニルは、最高2個のヒドロ
    キシ、アミノ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1 −C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキ
    ルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置
    換されていてもよく；R30およびR31の定義においてインドリニルおよびピペラジ
    ニルは、最高3個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C 1 −C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシカルボニル、
    最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個の
    フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく
    ；R30およびR31の定義においてモルホリニルは、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキ
    ル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換さ
    れていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで置換されていて
    もよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高2個の置換基で置換されていて
    もよく； AはNであって水素または（C1−C4）アルキルで置換されていてもよく、かつB
    はカルボニルであり；あるいは Aはカルボニルであり、かつBはNであって水素または（C1−C4）アルキルで置
    換されていてもよく； R32は、水素または（C1−C4）アルキルであり； R33は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、オキサゾリル、ベン
    ジル、キノリル、イソキノリル、フタリジニル、キノキサリル、ベンゾチアゾリ
    ル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルであり；R33の
    定義においてフェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、オキサゾリル、ベ
    ンジル、キノリル、イソキノリル、フタリジニル、キノキサリル、ベンゾチアゾ
    リル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルは、最高3個
    のフェニル、フェノキシ、NR34R35、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（C1−C4
    ）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロ
    で置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換さ
    れていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく； R34およびR35は、それぞれ独立して、水素、（C1−C4）アルキル、フェニルま
    たはフェニルスルホニルであり；R34およびR35の定義においてフェニルおよびフ
    ェニルスルホニルは、最高3個のハロ、ヒドロキシ、最高5個のフルオロで置換さ
    れていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていて
    もよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく； Dは、CO、CHOHまたはCH2であり； Eは、O、NHまたはSであり； R36およびR37は別個であって、それぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロ
    キシ、アミノ、（C1−C6）アルキルアミノ、ジ−（C1−C6）アルキルアミノ、ピ
    ロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキ
    ル、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、Ar4、最高5個のフルオロで置換されてい
    てもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい
    （C1−C4）アルコキシであり； R38、R39およびR40は、それぞれ独立して、水素または（C1−C6）アルキルで
    あり； Ar4は、フェニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル
    またはピリダジニルであり；Ar4は、最高3個のヒドロキシ、（C1−C4）アルコキ
    シ−（C1−C4）アルキル、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個の
    フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロ
    で置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく；あるい
    は R36とR37は隣接炭素原子上で一緒になって−O−（CH2）t−O−であり tは1、2または3であり； Yは、（C2−C6）アルキレンであり； R44、R45およびR46は、それぞれ独立して、水素または（C1−C4）アルキルで
    あり； mおよびnは、それぞれ独立して1、2または3であり、ただしmとnの和は2、3ま
    たは4であり； kは0、1、2、3または4であり； Y1は、共有結合、カルボニル、スルホニルまたはオキシカルボニルであり； R43は、（C3−C7）シクロアルキル、Ar5−（C0−C4）アルキレニル、NR47R48
    または（C1−C6）アルキル（1〜5個のフルオロで置換されていてもよい）であり
    ；ただしY1が共有結合またはオキシカルボニルである場合、R43はNR47R48ではな
    く； R47およびR48は別個であって、それぞれ独立して、水素、Ar5、（C1−C6）ア
    ルキルおよびAr5−（C0−C4）アルキレニルから選択され；あるいは R47とR48は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、
    ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、アザ
    ビシクロ［3．2．2］ノナニル、アザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、1，2，3，4
    −テトラヒドロイソキノリル、6，7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［c，e］アゼピニ
    ルまたは5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4，3−d］ピリミジルを形成し；R47 およびR48の定義においてアゼチジニルは、1個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキ
    シ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5
    個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフル
    オロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく；R4 7 およびR48の定義においてピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼピニルは、最
    高2個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）ア
    ルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C 1 −C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）ア
    ルコキシで置換されていてもよく；R47およびR48の定義においてモルホリニルは
    、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキ
    ル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5
    個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高
    2個の置換基で置換されていてもよく；R47およびR48の定義においてピペラジニ
    ル、1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリルおよび5，6，7，8−テトラヒドロ
    ［4，3−d］ピリミジルは、最高3個のヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−
    （C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個の
    フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロ
    で置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく；R47お
    よびR48の定義において6，7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［c，e］アゼピニルは、
    最高4個のヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1
    −C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていて
    もよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C 1 −C4）アルコキシで置換されていてもよく； Ar5は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに定義され； Ar5は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに置換されていて
    もよく； R42およびR42aは、独立して、水素、（C3−C7）シクロアルキル、Ar6−（C0−
    C3）アルキレニル、Ar6−（C2−C4）アルケニル、Ar6−カルボニルまたは（C1−
    C6）アルキル（最高5個のフルオロで置換されていてもよい）であり； Ar6は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに定義され； Ar6は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに置換されていて
    もよく； R41およびR41aは、それぞれ独立して、水素または（C1−C4）アルキルである
    ］。
  2. 【請求項２】 請求項1に記載の下記の化合物、そのプロドラッグ、または該
    化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩： R3は、R18、R19およびR20で置換された次式の基であり： 【化４】 G3、G4およびG5は別個であって、それぞれ水素であり；rは0であり；R18は、
    水素、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシカルボニルまたはフェニル｛
    独立して最高3個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1
    −C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていて
    もよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C 1 −C4）アルコキシで置換されていてもよい｝であり；かつR19およびR20は、そ
    れぞれ独立して（C1−C4）アルキルであり；あるいは G3、G4およびG5は別個であって、それぞれ水素であり；rは1であり；R18は、
    水素、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシカルボニルまたはフェニル｛
    独立して最高3個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1
    −C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていて
    もよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C 1 −C4）アルコキシで置換されていてもよい｝であり；；かつR19およびR20は、
    それぞれ独立して水素または（C1−C4）アルキルであり；あるいは G3とG4は一緒になって、（C1−C3）アルキレンであり；rは0または1であり；
    かつR18、R19、R20およびG5は水素であり；あるいは G4とG5は一緒になって、（C1−C3）アルキレンであり；rは0または1であり；
    かつR18、R19、R20およびG3は水素であり； R17は、SO2NR21R22、CONR21R22、（C1−C6）アルコキシカルボニル、（C1−C6 ）アルキルカルボニル、Ar2−カルボニル、（C1−C6）アルキルスルホニル、（C 1 −C6）アルキルスルフィニル、Ar2−スルホニル、Ar2−スルフィニルおよび（C 1 −C6）アルキルであり； R21およびR22は別個であって、それぞれ独立して水素、（C1−C6）アルキル、
    （C3−C7）シクロアルキルおよびAr2−（C0−C4）アルキレニルから選択され；
    あるいは R21とR22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、
    ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、アザ
    ビシクロ［3．2．2］ノナニル、アザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、6，7−ジヒ
    ドロ−5H−ジベンゾ［c，e］アゼピニル、1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノ
    リルまたは5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4，3−d］ピリミジルを形成し；R 21 およびR22の定義においてアゼチジニルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ヒ
    ドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、
    最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個の
    フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される1個の置
    換基で置換されていてもよく；R21およびR22の定義においてピロリジニル、ピペ
    リジニル、モルホリニル、アゼピニルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ヒドロ
    キシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高
    5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフル
    オロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高2個の置
    換基で置換されていてもよく；R21およびR22の定義においてモルホリニルは、独
    立してヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）ア
    ルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび
    最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択され
    る最高2個の置換基で置換されていてもよく；R21およびR22の定義においてピペ
    ラジニルは、独立してフェニル、ピリジル、ピリミジル、（C1−C4）アルコキシ
    カルボニルおよび最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキ
    ルから選択される最高3個の置換基で置換されていてもよく；R21およびR22の定
    義において1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリルおよび5，6，7，8−テトラ
    ヒドロピリド［4，3−d］ピリミジルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ハロ、
    ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル
    、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個
    のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高3
    個の置換基で置換されていてもよく；R21およびR22の定義においてピペラジン上
    に置換していてもよいピリミジル、ピリジルおよびフェニルは、独立してヒドロ
    キシ、アミノ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1 −C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキ
    ルおよび最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから
    選択される最高3個の置換基で置換されていてもよく；R21およびR22の定義にお
    いて6，7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［c，e］アゼピニルは、独立してヒドロキシ
    、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（
    C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アル
    キルおよび最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシか
    ら選択される最高4個の置換基で置換されていてもよい。
  3. 【請求項３】 請求項1に記載の下記の化合物、そのプロドラッグ、または該
    化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩： R3は次式の基であり： 【化５】 R23は、CONR25R26またはSO2R25R26であり；ここでR25は水素、（C1−C6）アル
    キルまたはAr3−（C0−C4）アルキレニルであり；R26はAr3−（C0−C4）アルキ
    レニルであり；ただしAr3がフェニル、ナフチルまたはビフェニルである場合、R 23 はCONR25R26（R25は水素またはAr3であり、R26はAr3である）ではあり得ず； R24は、水素、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシカルボニルまたは
    フェニル｛独立して最高3個の、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1 −C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコ
    キシ、ヒドロキシ、ハロまたはヒドロキシ−（C1−C3）アルキルで置換されてい
    てもよい｝である。
  4. 【請求項４】 請求項1に記載の下記の化合物、そのプロドラッグ、または該
    化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩： R3は次式の基であり： 【化６】 R27は、水素または（C1−C4）アルキルであり； R28およびR29は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−
    （C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個の
    フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置
    換されていてもよい（C1−C4）アルコキシ、フェニル、ピリジル、ピリミジル、
    チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、チオフェノキシ
    、SO2NR30R31、CONR30R31またはNR30R31であり；R28およびR29の定義においてチ
    エニル、ピリミジル、フラニル、チアゾリルおよびオキサゾリルは、最高2個の
    ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−
    （C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）ア
    ルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシ
    で置換されていてもよく；R28およびR29の定義においてフェニル、ピリジル、フ
    ェノキシおよびチオフェノキシは、最高3個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−
    （C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個の
    フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロ
    で置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく； R30およびR31は、それぞれ独立して、水素、（C1−C4）アルキル、（C3−C7）
    シクロアルキルまたはフェニルであり、該フェニルは、最高3個のヒドロキシ、
    ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）ア
    ルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは
    最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されて
    いてもよく；あるいは R30とR31は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、インドリニル、
    ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し；R30
    およびR31の定義においてピロリジニルおよびピペリジニルは、最高2個のヒドロ
    キシ、アミノ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1 −C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキ
    ルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置
    換されていてもよく；R30およびR31の定義においてインドリニルおよびピペラジ
    ニルは、最高3個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C 1 −C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシカルボニル、
    最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個の
    フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく
    ；R30およびR31の定義においてモルホリニルは、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキ
    ル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換さ
    れていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで置換されていて
    もよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高2個の置換基で置換されていて
    もよい。
  5. 【請求項５】 請求項1に記載の下記の化合物、そのプロドラッグ、または該
    化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩： R3は次式の基であり： 【化７】 AはNであって水素または（C1−C4）アルキルで置換されていてもよく、かつB
    はカルボニルであり；あるいは Aはカルボニルであり、かつBはNであって水素または（C1−C4）アルキルで置
    換されていてもよく； R32は、水素または（C1−C4）アルキルであり； R33は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、オキサゾリル、ベン
    ジル、キノリル、イソキノリル、フタリジニル、キノキサリル、ベンゾチアゾリ
    ル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルであり；R33の
    定義においてフェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、オキサゾリル、ベ
    ンジル、キノリル、イソキノリル、フタリジニル、キノキサリル、ベンゾチアゾ
    リル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルは、最高3個
    のフェニル、フェノキシ、NR34R35、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（C1−C4
    ）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロ
    で置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換さ
    れていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく； R34およびR35は、それぞれ独立して、水素、（C1−C4）アルキル、フェニルま
    たはフェニルスルホニルであり；R34およびR35の定義においてフェニルおよびフ
    ェニルスルホニルは、最高3個のハロ、ヒドロキシ、最高5個のフルオロで置換さ
    れていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていて
    もよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよい。
  6. 【請求項６】 請求項1に記載の下記の化合物、そのプロドラッグ、または該
    化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩： R3は次式の基であり： 【化８】 Dは、CO、CHOHまたはCH2であり； Eは、O、NHまたはSであり； R36およびR37は別個であって、それぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロ
    キシ、アミノ、（C1−C6）アルキルアミノ、ジ−（C1−C6）アルキルアミノ、ピ
    ロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキ
    ル、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、Ar4、最高5個のフルオロで置換されてい
    てもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい
    （C1−C4）アルコキシであり； R38、R39およびR40は、それぞれ独立して、水素または（C1−C6）アルキルで
    あり； Ar4は、フェニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル
    またはピリダジニルであり；Ar4は、最高3個のヒドロキシ、（C1−C4）アルコキ
    シ−（C1−C4）アルキル、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個の
    フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロ
    で置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく；あるい
    は R36とR37は隣接炭素原子上で一緒になって−O−（CH2）t−O−であり tは1、2または3である。
  7. 【請求項７】 請求項1に記載の下記の化合物、そのプロドラッグ、または該
    化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩： R3は次式の基であり： 【化９】 Yは、（C2−C6）アルキレンであり； R44、R45およびR46は、それぞれ独立して、水素または（C1−C4）アルキルで
    あり； mおよびnは、それぞれ独立して1、2または3であり、ただしmとnの和は2、3ま
    たは4であり； kは0〜4であり； Y1は、共有結合、カルボニル、スルホニルまたはオキシカルボニルであり； R43は、（C3−C7）シクロアルキル、Ar5−（C0−C4）アルキレニル、NR47R48
    または（C1−C6）アルキル（1〜5個のフルオロで置換されていてもよい）であり
    ；ただしY1が共有結合またはオキシカルボニルである場合、R43はNR47R48ではな
    く； R47およびR48は別個であって、それぞれ独立して、水素、Ar5、（C1−C6）ア
    ルキルおよびAr5−（C0−C4）アルキレニルから選択され；あるいは R47とR48は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、
    ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、アザ
    ビシクロ［3．2．2］ノナニル、アザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、1，2，3，4
    −テトラヒドロイソキノリル、6，7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［c，e］アゼピニ
    ルまたは5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4，3−d］ピリミジルを形成し；R47 およびR48の定義においてアゼチジニルは、1個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキ
    シ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5
    個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフル
    オロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく；R4 7 およびR48の定義においてピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼピニルは、最
    高2個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）ア
    ルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C 1 −C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）ア
    ルコキシで置換されていてもよく；R47およびR48の定義においてモルホリニルは
    、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキ
    ル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5
    個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高
    2個の置換基で置換されていてもよく；R47およびR48の定義においてピペラジニ
    ル、1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリルおよび5，6，7，8−テトラヒドロ
    ［4，3−d］ピリミジルは、最高3個のヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−
    （C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個の
    フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロ
    で置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく；R47お
    よびR48の定義において6，7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［c，e］アゼピニルは、
    最高4個のヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1
    −C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていて
    もよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C 1 −C4）アルコキシで置換されていてもよい。
  8. 【請求項８】 請求項7に記載の下記の化合物、そのプロドラッグ、または該
    化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩： R1は、（R）−1−ヒドロキシ−エチルであり； R2は、水素であり； R3は、次式の基であり： 【化１０】 kは0であり； Y1は、共有結合であり； R43は、2−位において1−ヒドロキシメチルで置換された4−ピリミジニルであ
    る。
  9. 【請求項９】 請求項1に記載の下記の化合物、そのプロドラッグ、または該
    化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩： R3は次式の基であり： 【化１１】 R42およびR42aは、独立して、水素、（C3−C7）シクロアルキル、Ar6−（C0−
    C3）アルキレニル、Ar6−（C2−C4）アルケニル、Ar6−カルボニルまたは（C1−
    C6）アルキル（最高5個のフルオロで置換されていてもよい）であり； R41およびR41aは、独立して、水素または（C1−C4）アルキルである。
  10. 【請求項１０】 請求項7に記載の下記の化合物、そのプロドラッグ、または
    該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩： R1は、−C（OH）R4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立して、水素
    またはメチルであり； R2は、水素であり； R3は次式の基であり： 【化１２】 R3はR6、R7およびR8で置換されており； G、G1およびG2は別個であって、それぞれ水素であり、かつR6は、水素または
    （C1−C4）アルキルであり；R7およびR8は、それぞれ独立して、水素または（C1 −C4）アルキルであり；あるいは GとG1は一緒になって、（C1−C3）アルキレンであり、かつR6、R7、R8およびG 2 は水素であり；あるいは G1とG2は一緒になって、（C1−C3）アルキレンであり、かつR6、R7、R8および
    Gは水素であり； qは0または1であり； Xは、共有結合、オキシカルボニル、ビニレニルカルボニル、オキシ（C1−C4
    ）アルキレニルカルボニル、チオ（C1−C4）アルキレニルカルボニルまたはビニ
    レニルスルホニルであり；Xの定義においてビニレニルスルホニルおよびビニレ
    ニルカルボニルは、1または2個のビニレニル炭素上で（C1−C4）アルキル、ベン
    ジルまたはArにより置換されていてもよく；Xの定義においてオキシ（C1−C4）
    アルキレニルカルボニルおよびチオ（C1−C4）アルキレニルカルボニルは、最高
    2個の（C1−C4）アルキル、ベンジルまたはArで置換されていてもよく； R9は、（C3−C7）シクロアルキル、Ar1−（C0−C4）アルキレニルまたは（C1
    −C6）アルキル（最高5個のフルオロで置換されていてもよい）であり； Ar1は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジ
    ニル、トリアジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、フ
    タラジニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジノピラジニ
    ル、ピラジノピリダジニル、ピリミドピリダジニル、ピリミドピリミジル、ピリ
    ドピリミジル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、ピロリル、フラニル、
    チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサ
    ゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、
    テトラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾ
    リル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキ
    サゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、チエノピリ
    ジル、イミダゾロピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロ
    ピリジル、イソオキサゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、ピロロピリミジル
    、フロピリミジル、チエノピリミジル、イミダゾロピリミジル、オキサゾロピリ
    ミジル、チアゾロピリミジル、ピラゾロピリミジル、イソオキサゾロピリミジル
    、イソチアゾロピリミジル、ピロロピラジニル、フロピラジニル、チエノピラジ
    ニル、イミダゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、ピ
    ラゾロピラジニル、イソオキサゾロピラジニル、イソチアゾロピリジル、ピロロ
    ピリダジニル、フロピリダジニル、チエノピリダジニル、イミダゾロピリダジニ
    ル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、
    イソオキサゾロピリダジニルまたはイソチアゾロピリジルであり； Ar1は請求項1に記載したとおりに置換されていてもよい。
  11. 【請求項１１】 請求項10に記載の下記の化合物、そのプロドラッグ、または
    該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩： Xは、共有結合、オキシカルボニル、または1もしくは2個のビニレニル炭素上
    で（C1−C4）アルキル、ベンジルもしくはArにより置換されていてもよいビニレ
    ニルカルボニルであり； R9は、Ar1−（C0−C4）アルキレニルであり； Ar1は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジ
    ニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、フラニル、チエニ
    ル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベン
    ゾチアゾリル、フロピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、、チエ
    ノピリジル、フロピリミジル、チエノピリミジル、オキサゾロピリミジルまたは
    チアゾロピリミジルであり； Ar1は請求項1に記載したとおりに置換されていてもよい。
  12. 【請求項１２】 請求項11に記載の下記の化合物、そのプロドラッグ、または
    該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩： R2は水素であり； R4は水素またはメチルであり； R5はメチルであり； G、G1およびG2は水素であり R6およびR7はそれぞれ独立して水素またはメチルであり； R8は水素である。
  13. 【請求項１３】 請求項12に記載の下記の化合物、そのプロドラッグ、または
    該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩： R1は（R）−1−ヒドロキシ−エチルであり； R3は次式の基である： 【化１３】
  14. 【請求項１４】 R9が2−フロ［3，2−c］ピリジル；2−（4−クロロ−フロ［
    3，2−c］ピリジル）；2−（4−ピロリジン−1−イル−フロ［3，2−c］ピリジ
    ル）；2−（4−モルホリン−4−イル−フロ［3，2−c］ピリジル）；または2−
    イミダゾ［1，2−a］ピリジルである、請求項1に記載の化合物、そのプロドラッ
    グ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩。
  15. 【請求項１５】 下記のものから選択される、請求項1に記載の化合物、その
    プロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩： 1R−（4−｛1’−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］
    −［4，4’］ビピペリジニル−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノール
    ； フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−
    ピリミジン−4−イル］−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−メタノン
    ； （4−クロロ−フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）−｛4−［2−（1R−ヒド
    ロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1
    −イル｝−メタノン； ｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−3R，5S−
    ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−（4−ピロリジン−1−イル−フロ［3，2−c
    ］ピリジン−2−イル）−メタノン； ｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−3R，5S−
    ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−（4−モルホリン−4−イル−フロ［3，2−c
    ］ピリジン−2−イル）−メタノン； ｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−3R，5S−
    ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−イミダゾ［1，2−a］ピリジン−2−イル−
    メタノン； フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）
    −ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−メタノ
    ン； 4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジ
    メチル−ピペラジン−1−カルボン酸ピリジン−3−イルエステル； 4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジ
    メチル−ピペラジン−1−カルボン酸2−メチル−ピリジン−3−イルエステル； 4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジ
    メチル−ピペラジン−1−カルボン酸5−クロロ−ピリジン−3−イルエステル； 4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジ
    メチル−ピペラジン−1−カルボン酸6−メチル−ピリジン−3−イルエステル； （E）−1−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］
    −2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−3−チオフェン−2−プロペノン
    ； 1R−｛4−［4−（4，6−ジメチル−ピリミジン−2−イル）−3R，5S−ジメチ
    ル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−｛4−［4−（4−メトキシメチル−6−メチル−ピリミジン−2−イル）−3
    R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノー
    ル； 1R−｛4−［4−（4−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリミジン−2−イル）
    −3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノ
    ール； 1R−（4−｛3R，5S−ジメチル−4−［2−（4−メチル−ピペラジン−1−イル
    ）−ピリミジン−4−イル］−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）
    −エタノール； 1R−（4−｛4−［2−（4−エチル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−4−
    イル］−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−
    エタノール； 1R−（4−｛3R，5S−ジメチル−4−［2−（4−メチル−イミダゾール−1−イ
    ル）−ピリミジン−4−イル］−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル
    ）−エタノール； 1R−（4−｛3R，5S−ジメチル−4−［2−（2−メチル−イミダゾール−1−イ
    ル）−ピリミジン−4−イル］−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル
    ）−エタノール； 1R−（4−｛4−［2−（2，4−ジメチル−イミダゾール−1−イル）−ピリミジ
    ン−4−イル］−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−
    イル）−エタノール； 1R−（4−｛4−［2−（4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジ
    ン−4−イル］−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−
    イル）−エタノール； 1R−（4−｛3R，5S−ジメチル−4−［4−メチル−6−（4−メチル−ピペラジ
    ン−1−イル）−［1，3，5］トリアジン−2−イル］−ピペラジン−1−イル｝−
    ピリミジン−2−イル）−エタノール； 1R−｛4−［4−（4−メトキシ−6−メチル−［1，3，5］トリアジン−2−イル
    ）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタ
    ノール； 1R−｛4−［4−（4，6−ジメトキシ−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−3R
    ，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール
    ； 1R−｛4−［4−（4−エトキシ−6−メチル−［1，3，5］トリアジン−2−イル
    ］−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタ
    ノール； 1R−｛4−［4−（4−イソプロポキシ−6−メチル−［1，3，5］トリアジン−2
    −イル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝
    −エタノール； 1R−｛4−［3R，5S−ジメチル−4−（4−フェニル−［1，3，5］トリアジン−
    2−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−｛4−［4−（4−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−［1，3，5］トリアジ
    ン−2−イル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−
    イル｝−エタノール； 1R−｛4−［4−（4−イソプロポキシ−6−メトキシ−［1，3，5］トリアジン
    −2−イル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イ
    ル｝−エタノール； 1R−｛4−［4−（4−イソプロピル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−3R
    ，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール
    ； 1R−｛4−［4−（4，6−ジメチル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−3R，
    5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−｛4−［3R，5S−ジメチル−4−（4−メチル−6−フェニル−［1，3，5］
    トリアジン−2−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エ
    タノール； 1R−｛4−［4−（4−シクロプロピル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−3
    R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノー
    ル； 1R−｛4−［4−（4−エチル−6−メトキシ−［1，3，5］トリアジン−2−イル
    ）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタ
    ノール； 1R−｛4−［4−（4，6−ジメチル−ピリミジン−2−イル）−2R，6S−ジメチ
    ル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−｛4−［4−（4−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリミジン−2−イル）
    −2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノ
    ール； 1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（4−［1，2，4］トリアゾール−1−イル
    −ピリミジン−2−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−
    エタノール； 1R−｛4−［4−（2，6−ジメチル−ピリミジン−4−イル）−2R，6S−ジメチ
    ル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−
    2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノー
    ル； 1R−｛4−［4−（2−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリミジン−4−イル）
    −2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノ
    ール； 1R−（4−｛4−［2−（1S−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−
    2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノー
    ル； 1S−（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−
    2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノー
    ル； 1R−｛4−［4−（2−アセチル−ピリミジン−4−イル）−2R，6S−ジメチル−
    ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノン； 1RS−（4−｛4−［2−（1RS−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］
    −2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノ
    ール； （4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−3R，
    5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノン； 1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−
    4−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−（4−｛2R，6S−ジメチル−4−［2−（4−メチル−ピペラジン−1−イル
    ）−ピリミジン−4−イル］−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）
    −エタノール； 1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（2−［1，2，4］トリアゾール−1−イル
    −ピリミジン−4−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−
    エタノール； 1R−（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−
    2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノー
    ル； 1R−（4−｛4−［2−（4−エチル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−4−
    イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−
    エタノール； 1R−（4−｛2R，6S−ジメチル−4−［2−（4−メチル−イミダゾール−1−イ
    ル）−ピリミジン−4−イル］−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル
    ）−エタノール； 1R−｛4−［4−（4−シクロプロピル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−2
    R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノー
    ル； 1R−｛4−［4−（4，6−ジメチル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−2R，
    6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−｛4−［4−（4−ヒドロキシメチル−6−フェニル−［1，3，5］トリアジ
    ン−2−イル）−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−
    イル｝−エタノール； 1R−｛4−［4−（4−メトキシ−6−メトキシメチル−［1，3，5］トリアジン
    −2−イル）−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イ
    ル｝−エタノール； 1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（4−メチル−［1，3，5］トリアジン−2
    −イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−（4−｛4−［2−（2，4−ジメチル−イミダゾール−1−イル）−ピリミジ
    ン−4−イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−
    イル）−エタノール； 1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（4−モルホリン−4−イル−［1，3，5］
    トリアジン−2−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エ
    タノール； 1R−｛4−［4−（4−メトキシ−6−メチル−［1，3，5］トリアジン−2−イル
    ）−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタ
    ノール； 1R−｛4−［4−（4，6−ジメトキシ−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−2R
    ，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール
    ； 1R−｛4−［4−（4−メトキシメチル−6−フェニル−［1，3，5］トリアジン
    −2−イル）−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イ
    ル｝−エタノール； 1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（4−フェニル−［1，3，5］トリアジン−
    2−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−｛4−［4−（4−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリミジン−2−イル）
    −3S−メチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−｛4−［4−（2−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イル）−3S−メチル
    −ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−｛4−［4−（2−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリミジン−4−イル）
    −3S−メチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−［4−（3S−メチル−4−オキサゾロ［5，4−b］ピリジン−2−イル−ピペ
    ラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］−エタノール； 1R−［4−（3S−メチル−4−オキサゾロ［4，5−b］ピリジン−2−イル−ピペ
    ラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］−エタノール； 1R−［4−（3S−メチル−4−キノキサリン−2−イル−ピペラジン−1−イル）
    −ピリミジン−2−イル］−エタノール； （4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，
    5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノール； 1S−（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−
    2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノー
    ル； 1R−（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−
    2R−メチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノール； 1−｛4−［4−（2−アセチル−ピリミジン−4−イル）−2R*，6S*−ジメチル
    −ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノン；または 1−（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2
    R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノン
    。
  16. 【請求項１６】 請求項12に記載の下記の化合物、そのプロドラッグ、または
    該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩： R1は（R）−1−ヒドロキシ−エチルであり； R3は次式の基である： 【化１４】
  17. 【請求項１７】 R9が2−フロ［3，2−c］ピリジルである、請求項16に記載の
    化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許
    容できる塩。
  18. 【請求項１８】 請求項12に記載の下記の化合物、そのプロドラッグ、または
    該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩： R1は（R）−1−ヒドロキシ−エチルであり； R3は次式の基である： 【化１５】
  19. 【請求項１９】 R9が3−ピリジル；3−（2−メチルピリジル）；3−（5−ク
    ロロピリジル）；または3−（6−メチルピリジル）である、請求項18に記載の化
    合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容
    できる塩。
  20. 【請求項２０】 請求項12に記載の下記の化合物、そのプロドラッグ、または
    該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩： R1は（R）−1−ヒドロキシ−エチルであり； R3は次式の基である： 【化１６】
  21. 【請求項２１】 R9が2−チエニルである、請求項20に記載の化合物、そのプ
    ロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩。
  22. 【請求項２２】 請求項12に記載の下記の化合物、そのプロドラッグ、または
    該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩： R1は（R）−1−ヒドロキシ−エチルであり； R3は次式の基であり： 【化１７】 R9はピリミジルまたはトリアジニルであり；該ピリミジルまたはトリアジニル
    は、最高2個のヒドロキシ、（C1−C4）アルキル、（C3−C7）シクロアルキル、
    （C1−C4）アルコキシ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキ
    シ−（C1−C4）アルケニル、フェニル、（C1−C4）アルキルで置換されていても
    よいピペラジニル、または最高2個の（C1−C4）アルキルで置換されていてもよ
    いイミダゾリルで置換されていてもよい。
  23. 【請求項２３】 R9が、最高2個の（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C 4 ）アルキルまたは（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキルで置換されてい
    てもよいピリミド−2−イルである、請求項22に記載の化合物、そのプロドラッ
    グ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩。
  24. 【請求項２４】 R9が、4，6−ジメチルピリミド−2−イル；4−メトキシメチ
    ル−6−メチルピリミド−2−イル；または4−ヒドロキシメチル−6−メチルピリ
    ミド−2−イルである、請求項23に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該
    化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩。
  25. 【請求項２５】 R9が、最高2個の（C1−C4）アルキルピペラジン−1−イルま
    たはイミダゾリルで置換されていてもよいピリミド−4−イルであり；該イミダ
    ゾリルが最高2個の（C1−C4）アルキルで置換されていてもよい、請求項22に記
    載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的
    に許容できる塩。
  26. 【請求項２６】 R9が、2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−ピリミド−4
    −イル；2−（4−エチルピペラジン−1−イル）−ピリミド−4−イル；2−（4−
    メチルイミダゾール−1−イル）−ピリミド−4−イル；2−（2−メチルイミダゾ
    ール−1−イル）−ピリミド−4−イル；2−（2，4−ジメチルイミダゾール−1−
    イル）−ピリミド−4−イル；または2−（4−イソプロピルピペラジン−1−イル
    ）−ピリミド−4−イルである、請求項25に記載の化合物、そのプロドラッグ、
    または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩。
  27. 【請求項２７】 R9が、最高2個の（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキ
    シ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルキルピペラジン−1−イ
    ルまたはフェニルで置換されていてもよい［1，3，5］−トリアジン−2−イルで
    ある、請求項22に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプ
    ロドラッグの医薬的に許容できる塩。
  28. 【請求項２８】 R9が、4−メチル−6−（4−メチルピペラジン−1−イル）−
    ［1，3，5］−トリアジン−2−イル；4−メトキシ−6−メチル−［1，3，5］−
    トリアジン−2−イル；4，6−ジメトキシ−［1，3，5］−トリアジン−2−イル
    ；4−エトキシ−6−メチル−［1，3，5］−トリアジン−2−イル；4−イソプロ
    ポキシ−6−メチル−［1，3，5］−トリアジン−2−イル；4−フェニル−［1，3
    ，5］−トリアジン−2−イル；4−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−［1，3，5
    ］−トリアジン−2−イル；4−イソプロポキシ−6−メトキシ−［1，3，5］−ト
    リアジン−2−イル；4−イソプロピル−［1，3，5］−トリアジン−2−イル；4
    −エチル−6−メトキシ−［1，3，5］−トリアジン−2−イル；4−シクロプロピ
    ル−［1，3，5］−トリアジン−2−イル；4，6−ジメチル−［1，3，5］−トリ
    アジン−2−イル；または4−メチル−6−フェニル−［1，3，5］−トリアジン−
    2−イルである、請求項27に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物
    もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩。
  29. 【請求項２９】 請求項12に記載の下記の化合物、そのプロドラッグ、または
    該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩： R1は（R）−1−ヒドロキシ−エチルであり； R3は次式の基であり： 【化１８】 R9はピリミジルまたはトリアジニルであり；該ピリミジルまたはトリアジニル
    は、最高2個のヒドロキシ、（C1−C4）アルキル、（C3−C7）シクロアルキル、
    （C1−C4）アルコキシ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキ
    シ−（C1−C4）アルキル、トリアゾリル、アセチル、モルホリニル、（C1−C4）
    アルキルピペラジニル、フェニルまたはイミダゾリル（最高2個の（C1−C4）ア
    ルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい。
  30. 【請求項３０】 R9が、最高2個の（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C 4 ）アルキルまたはトリアゾリルで置換されていてもよいピリミド−2−イルであ
    る、請求項29に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロ
    ドラッグの医薬的に許容できる塩。
  31. 【請求項３１】 R9が、4，6−ジメチルピリミド−2−イル；4−ヒドロキシメ
    チル−6−メチルピリミド−2−イル；または4−［1，2，4］−トリアゾール−1
    −イル−ピリミド−2−イルである、請求項30に記載の化合物、そのプロドラッ
    グ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩。
  32. 【請求項３２】 R9が、最高2個の（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C 4 ）アルキル、アセチル、モルホリニル、（C1−C4）アルキルピペラジニル、ト
    リアゾリルまたはイミダゾリル（最高2個の（C1−C4）アルキルで置換されてい
    てもよい）で置換されていてもよいピリミド−4−イルである、請求項29に記載
    の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に
    許容できる塩。
  33. 【請求項３３】 R9が、2，6−ジメチル−ピリミド−4−イル；2−ヒドロキシ
    メチル−6−メチル−ピリミド−4−イル；2−アセチル−ピリミド−4−イル；2
    −モルホリン−4−イル−ピリミド−4−イル；2−（4−メチルピペラジン−1−
    イル）−ピリミド−4−イル；2−［1，2，4］トリアゾール−1−イル−ピリミド
    −4−イル；2−（1S−ヒドロキシエチル）−ピリミド−4−イル；2−（1R−ヒド
    ロキシエチル）−ピリミド−4−イル；2−（4−エチルピペラジン−1−イル）−
    ピリミド−4−イル；2−（4−メチルイミダゾール−1−イル）−ピリミド−4−
    イル；または2−（2，4−ジメチルイミダゾール−1−イル）−ピリミド−4−イ
    ルである、請求項32に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしく
    はプロドラッグの医薬的に許容できる塩。
  34. 【請求項３４】 請求項12に記載の下記の化合物、そのプロドラッグ、または
    該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩： R1は（R）−1−ヒドロキシ−エチルであり； R3は次式の基であり： 【化１９】 R9は2−（1R−ヒドロキシエチル）−ピリミド−4−イルである。
  35. 【請求項３５】 R9が、最高2個のヒドロキシ、（C1−C4）アルキル、（C3−C 7 ）シクロアルキル、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ
    −（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、モルホリニルまたはフェニルで
    置換されていてもよい［1，3，5］−トリアジン−2−イルである、請求項29に記
    載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的
    に許容できる塩。
  36. 【請求項３６】 R9が、4−モルホリン−4−イル−［1，3，5］−トリアジン
    −2−イル；4−メトキシ−6−メチル−［1，3，5］−トリアジン−2−イル；4，
    6−ジメトキシ−［1，3，5］−トリアジン−2−イル；4−フェニル−［1，3，5
    ］−トリアジン−2−イル；4−シクロプロピル−［1，3，5］−トリアジン−2−
    イル；4，6−ジメチル−［1，3，5］−トリアジン−2−イル；4−ヒドロキシメ
    チル−6−フェニル−［1，3，5］−トリアジン−2−イル；4−メトキシ−6−メ
    トキシ−［1，3，5］−トリアジン−2−イル；4−メチル−［1，3，5］−トリア
    ジン−2−イル；または4−メトキシメチル−6−フェニル−［1，3，5］−トリア
    ジン−2−イルである、請求項27に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該
    化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩。
  37. 【請求項３７】 請求項12に記載の下記の化合物、そのプロドラッグ、または
    該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩： R1は（R）−1−ヒドロキシ−エチルであり； R3は次式の基であり： 【化２０】 R9は、最高2個の（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシまたはヒドロキ
    シ−（C1−C4）アルキルで置換されていてもよいピリミジル、キノキサリルまた
    はオキサゾロピリジルである。
  38. 【請求項３８】 R9が、4−ヒドロキシメチル−6−メチルピリミド−2−イル
    ；2−ヒドロキシメチル−ピリミド−4−イル；2−ヒドロキシメチル−6−メチル
    ピリミド−4−イル；2−（オキサゾロ［5，4−b］ピリジル；または2−（オキサ
    ゾロ［4，5−b］ピリジル；2−キノキサリルである、請求項37に記載の化合物、
    そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる
    塩。
  39. 【請求項３９】 請求項12に記載の下記の化合物、そのプロドラッグ、または
    該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩： R1は（R）−1−ヒドロキシ−エチルであり； R3は次式の基であり： 【化２１】 R9は、最高2個の（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、ヒドロキシ−
    （C1−C4）アルキルで置換されていてもよいピリミジルである。
  40. 【請求項４０】 R9が2−（1R−ヒドロキシエチル）−ピリミド−4−イルであ
    る、請求項39に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロ
    ドラッグの医薬的に許容できる塩。
  41. 【請求項４１】 請求項12に記載の下記の化合物、そのプロドラッグ、または
    該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩： R1は（R）−1−ヒドロキシ−エチルであり； R3は次式の基であり： 【化２２】 R9は、最高2個の（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、ヒドロキシ−
    （C1−C4）アルキルで置換されていてもよいピリミジルである。
  42. 【請求項４２】 R9が2−（1R−ヒドロキシエチル）−ピリミド−4−イルであ
    る、請求項41に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロ
    ドラッグの医薬的に許容できる塩。
  43. 【請求項４３】 請求項12に記載の下記の化合物、そのプロドラッグ、または
    該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩： R1は（R）−1−ヒドロキシ−エチルであり； R3は次式の基であり： 【化２３】 R9は、最高2個の（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシまたはヒドロキ
    シ−（C1−C4）アルキルで置換されていてもよいピリミジルである。
  44. 【請求項４４】 R9が2−（1R−ヒドロキシエチル）−ピリミド−4−イルであ
    る、請求項43に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロ
    ドラッグの医薬的に許容できる塩。
  45. 【請求項４５】 請求項12に記載の下記の化合物、そのプロドラッグ、または
    該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩： R1はアセチルであり； R3は次式の基であり： 【化２４】 R9は、最高2個の（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、アセチルまた
    はヒドロキシ−（C1−C4）アルキルで置換されていてもよいピリミジルである。
  46. 【請求項４６】 R9が2−アセチル−ピリミド−4−イルまたは2−（1R−ヒド
    ロキシエチル）−ピリミド−4−イルである、請求項45に記載の化合物、そのプ
    ロドラッグ、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩。
  47. 【請求項４７】 請求項1に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合
    物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキ
    ャリヤーまたは希釈剤を含む、医薬組成物。
  48. 【請求項４８】 ソルビトールデヒドゲナーゼを阻害する必要のある哺乳動物
    においてそれを阻害する方法であって、該哺乳動物にソルビトールデヒドゲナー
    ゼ阻害量の請求項1に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしく
    はプロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
  49. 【請求項４９】 糖尿病に罹患している哺乳動物において糖尿病を治療する方
    法であって、該哺乳動物に有効量の請求項1に記載の化合物、そのプロドラッグ
    、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与すること
    を含む方法。
  50. 【請求項５０】 哺乳動物において糖尿病合併症を治療または予防する方法で
    あって、該哺乳動物に有効量の請求項1に記載の化合物、そのプロドラッグ、ま
    たは該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与することを含
    む方法。
  51. 【請求項５１】 請求項1に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合
    物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩、およびアルドースレダクター
    ゼ阻害薬、そのプロドラッグ、またはアルドースレダクターゼ阻害薬もしくはプ
    ロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む、医薬組成物。
  52. 【請求項５２】 糖尿病に罹患している哺乳動物において糖尿病を治療する方
    法であって、該哺乳動物に有効量の請求項1に記載の化合物、そのプロドラッグ
    、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩、およびアルド
    ースレダクターゼ阻害薬、アルドースレダクターゼ阻害薬のプロドラッグ、また
    はアルドースレダクターゼ阻害薬もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩
    を投与することを含む方法。
  53. 【請求項５３】 哺乳動物において糖尿病合併症を治療または予防する方法で
    あって、該哺乳動物に有効量の請求項1に記載の化合物、そのプロドラッグ、ま
    たは該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩、およびアルドース
    レダクターゼ阻害薬、アルドースレダクターゼ阻害薬のプロドラッグ、またはア
    ルドースレダクターゼ阻害薬もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩を投
    与することを含む方法。
  54. 【請求項５４】 請求項1に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合
    物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩、およびナトリウム水素イオン
    交換（NHE−1）阻害薬、NHE−1のプロドラッグ、またはNHE−1阻害薬もしくはプ
    ロドラッグの医薬的に許容できる塩を含む、医薬組成物。
  55. 【請求項５５】 哺乳動物において糖尿病合併症を治療または予防する方法で
    あって、該哺乳動物に有効量の請求項1に記載の化合物、そのプロドラッグ、ま
    たは該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩、およびナトリウム
    水素イオン交換（NHE−1）阻害薬、NHE−1阻害薬のプロドラッグ、またはNHE−1
    阻害薬もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法
    。
  56. 【請求項５６】 糖尿病に罹患している哺乳動物において糖尿病を治療する方
    法であって、該哺乳動物に有効量の請求項1に記載の化合物、そのプロドラッグ
    、または該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩、およびナトリ
    ウム水素イオン交換（NHE−1）阻害薬、NHE−1阻害薬のプロドラッグ、またはNH
    E−1阻害薬もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩を投与することを含む
    方法。
  57. 【請求項５７】 ソルビトールデヒドゲナーゼを阻害する必要のある哺乳動物
    においてそれを阻害する方法であって、該哺乳動物に請求項47に記載の医薬組成
    物を投与することを含む方法。
  58. 【請求項５８】 虚血を伴う哺乳動物において虚血を治療する方法であって、
    該哺乳動物に請求項54に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
  59. 【請求項５９】 哺乳動物において糖尿病合併症を治療または予防する方法で
    あって、該哺乳動物に請求項47に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
  60. 【請求項６０】 請求項1に記載の下記の化合物、そのプロドラッグ、または
    該化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩： R1は、−C（OH）R4R5であり、ここでR4およびR5は、それぞれ独立して、水素
    またはメチルであり； R2は、水素であり； R3は次式の基であり： 【化２５】 ピロリジルR3はR6、R7およびR8で置換されており； G、G1およびG2は別個であって、それぞれ水素であり、かつR6は、水素または
    （C1−C4）アルキルであり；R7およびR8は、それぞれ独立して、水素または（C1 −C4）アルキルであり；あるいは GとG1は一緒になって、（C1−C3）アルキレンであり、かつR6、R7、R8およびG 2 は水素であり；あるいは G1とG2は一緒になって、（C1−C3）アルキレンであり、かつR6、R7、R8および
    Gは水素であり； qは0または1であり； Xは、共有結合、オキシカルボニル、ビニレニルカルボニル、オキシ（C1−C4
    ）アルキレニルカルボニル、チオ（C1−C4）アルキレニルカルボニルまたはビニ
    レニルスルホニルであり；Xの定義においてビニレニルスルホニルおよびビニレ
    ニルカルボニルは、1または2個のビニレニル炭素上で（C1−C4）アルキル、ベン
    ジルまたはArにより置換されていてもよく；Xの定義においてオキシ（C1−C4）
    アルキレニルカルボニルおよびチオ（C1−C4）アルキレニルカルボニルは、最高
    2個の（C1−C4）アルキル、ベンジルまたはArで置換されていてもよく； R9は、（C3−C7）シクロアルキル、Ar1−（C0−C4）アルキレニルまたは（C1
    −C6）アルキル（最高5個のフルオロで置換されていてもよい）であり； Ar1は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジ
    ニル、トリアジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、フ
    タラジニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジノピラジニ
    ル、ピラジノピリダジニル、ピリミドピリダジニル、ピリミドピリミジル、ピリ
    ドピリミジル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、ピロリル、フラニル、
    チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサ
    ゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、
    テトラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾ
    リル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキ
    サゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、チエノピリ
    ジル、イミダゾロピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロ
    ピリジル、イソオキサゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、ピロロピリミジル
    、フロピリミジル、チエノピリミジル、イミダゾロピリミジル、オキサゾロピリ
    ミジル、チアゾロピリミジル、ピラゾロピリミジル、イソオキサゾロピリミジル
    、イソチアゾロピリミジル、ピロロピラジニル、フロピラジニル、チエノピラジ
    ニル、イミダゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、ピ
    ラゾロピラジニル、イソオキサゾロピラジニル、イソチアゾロピリジル、ピロロ
    ピリダジニル、フロピリダジニル、チエノピリダジニル、イミダゾロピリダジニ
    ル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、
    イソオキサゾロピリダジニルまたはイソチアゾロピリジルであり； Ar1は請求項1に記載したとおりに置換されていてもよく； kは0、1、2、3または4であり； Y1は、共有結合、カルボニル、スルホニルまたはオキシカルボニルであり； R43は、（C3−C7）シクロアルキル、Ar5−（C0−C4）アルキレニル、NR47R48
    または（C1−C6）アルキル（1〜5個のフルオロで置換されていてもよい）であり
    ；ただしY1が共有結合またはオキシカルボニルである場合、R43はNR47R48ではな
    く； R47およびR48は別個であって、それぞれ独立して、水素、Ar5、（C1−C6）ア
    ルキルおよびAr5−（C0−C4）アルキレニルから選択され；あるいは R47とR48は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、
    ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、アザ
    ビシクロ［3．2．2］ノナニル、アザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、1，2，3，4
    −テトラヒドロイソキノリル、6，7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［c，e］アゼピニ
    ルまたは5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4，3−d］ピリミジルを形成し；R47 およびR48の定義においてアゼチジニルは、1個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキ
    シ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5
    個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフル
    オロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく；R4 7 およびR48の定義においてピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼピニルは、最
    高2個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）ア
    ルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C 1 −C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）ア
    ルコキシで置換されていてもよく；R47およびR48の定義においてモルホリニルは
    、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキ
    ル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5
    個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高
    2個の置換基で置換されていてもよく；R47およびR48の定義においてピペラジニ
    ル、1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリルおよび5，6，7，8−テトラヒドロ
    ［4，3−d］ピリミジルは、最高3個のヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−
    （C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個の
    フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロ
    で置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく；R47お
    よびR48の定義において6，7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［c，e］アゼピニルは、
    最高4個のヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1
    −C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていて
    もよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C 1 −C4）アルコキシで置換されていてもよく； Ar5は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに定義され； Ar5は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに置換されていて
    もよい。
  61. 【請求項６１】 下記のものから選択される化合物： 1R−（4−｛1’−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］
    −［4，4’］ビピペリジニル−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノール
    ； フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−
    ピリミジン−4−イル］−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−メタノン
    ； （4−クロロ−フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）−｛4−［2−（1R−ヒド
    ロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1
    −イル｝−メタノン； ｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−3R，5S−
    ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−（4−ピロリジン−1−イル−フロ［3，2−c
    ］ピリジン−2−イル）−メタノン； ｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−3R，5S−
    ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−（4−モルホリン−4−イル−フロ［3，2−c
    ］ピリジン−2−イル）−メタノン； ｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−3R，5S−
    ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−イミダゾ［1，2−a］ピリジン−2−イル−
    メタノン； フロ［3，2−c］ピリジン−2−イル−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）
    −ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−メタノ
    ン； 4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジ
    メチル−ピペラジン−1−カルボン酸ピリジン−3−イルエステル； 4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジ
    メチル−ピペラジン−1−カルボン酸2−メチル−ピリジン−3−イルエステル； 4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジ
    メチル−ピペラジン−1−カルボン酸5−クロロ−ピリジン−3−イルエステル； 4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，6S−ジ
    メチル−ピペラジン−1−カルボン酸6−メチル−ピリジン−3−イルエステル； （E）−1−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］
    −2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−3−チオフェン−2−プロペノン
    ； 1R−｛4−［4−（4，6−ジメチル−ピリミジン−2−イル）−3R，5S−ジメチ
    ル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−｛4−［4−（4−メトキシメチル−6−メチル−ピリミジン−2−イル）−3
    R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノー
    ル； 1R−｛4−［4−（4−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリミジン−2−イル）
    −3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノ
    ール； 1R−（4−｛3R，5S−ジメチル−4−［2−（4−メチル−ピペラジン−1−イル
    ）−ピリミジン−4−イル］−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）
    −エタノール； 1R−（4−｛4−［2−（4−エチル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−4−
    イル］−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−
    エタノール； 1R−（4−｛3R，5S−ジメチル−4−［2−（4−メチル−イミダゾール−1−イ
    ル）−ピリミジン−4−イル］−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル
    ）−エタノール； 1R−（4−｛3R，5S−ジメチル−4−［2−（2−メチル−イミダゾール−1−イ
    ル）−ピリミジン−4−イル］−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル
    ）−エタノール； 1R−（4−｛4−［2−（2，4−ジメチル−イミダゾール−1−イル）−ピリミジ
    ン−4−イル］−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−
    イル）−エタノール； 1R−（4−｛4−［2−（4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジ
    ン−4−イル］−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−
    イル）−エタノール； 1R−（4−｛3R，5S−ジメチル−4−［4−メチル−6−（4−メチル−ピペラジ
    ン−1−イル）−［1，3，5］トリアジン−2−イル］−ピペラジン−1−イル｝−
    ピリミジン−2−イル）−エタノール； 1R−｛4−［4−（4−メトキシ−6−メチル−［1，3，5］トリアジン−2−イル
    ）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタ
    ノール； 1R−｛4−［4−（4，6−ジメトキシ−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−3R
    ，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール
    ； 1R−｛4−［4−（4−エトキシ−6−メチル−［1，3，5］トリアジン−2−イル
    ］−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタ
    ノール； 1R−｛4−［4−（4−イソプロポキシ−6−メチル−［1，3，5］トリアジン−2
    −イル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝
    −エタノール； 1R−｛4−［3R，5S−ジメチル−4−（4−フェニル−［1，3，5］トリアジン−
    2−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−｛4−［4−（4−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−［1，3，5］トリアジ
    ン−2−イル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−
    イル｝−エタノール； 1R−｛4−［4−（4−イソプロポキシ−6−メトキシ−［1，3，5］トリアジン
    −2−イル）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イ
    ル｝−エタノール； 1R−｛4−［4−（4−イソプロピル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−3R
    ，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール
    ； 1R−｛4−［4−（4−エチル−6−メトキシ−［1，3，5］トリアジン−2−イル
    ）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタ
    ノール； 1R−｛4−［4−（4，6−ジメチル−ピリミジン−2−イル）−2R，6S−ジメチ
    ル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−｛4−［4−（4−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリミジン−2−イル）
    −2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノ
    ール； 1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（4−［1，2，4］トリアゾール−1−イル
    −ピリミジン−2−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−
    エタノール； 1R−｛4−［4−（2，6−ジメチル−ピリミジン−4−イル）−2R，6S−ジメチ
    ル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−
    2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノー
    ル； 1R−｛4−［4−（2−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリミジン−4−イル）
    −2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノ
    ール； 1R−（4−｛4−［2−（1S−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−
    2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノー
    ル； 1S−（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−
    2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノー
    ル； 1R−｛4−［4−（2−アセチル−ピリミジン−4−イル）−2R，6S−ジメチル−
    ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノン； 1RS−（4−｛4−［2−（1RS−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］
    −2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノ
    ール； （4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−3R，
    5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノン； 1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−
    4−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−（4−｛2R，6S−ジメチル−4−［2−（4−メチル−ピペラジン−1−イル
    ）−ピリミジン−4−イル］−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）
    −エタノール； 1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（2−［1，2，4］トリアゾール−1−イル
    −ピリミジン−4−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−
    エタノール； 1R−（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−
    2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノー
    ル； 1R−（4−｛4−［2−（4−エチル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−4−
    イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−
    エタノール； 1R−（4−｛2R，6S−ジメチル−4−［2−（4−メチル−イミダゾール−1−イ
    ル）−ピリミジン−4−イル］−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル
    ）−エタノール； 1R−（4−｛4−［2−（2，4−ジメチル−イミダゾール−1−イル）−ピリミジ
    ン−4−イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−
    イル）−エタノール； 1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（4−モルホリン−4−イル−［1，3，5］
    トリアジン−2−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エ
    タノール； 1R−｛4−［4−（4−メトキシ−6−メチル−［1，3，5］トリアジン−2−イル
    ）−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタ
    ノール； 1R−｛4−［4−（4，6−ジメトキシ−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−2R
    ，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール
    ； 1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（4−フェニル−［1，3，5］トリアジン−
    2−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−｛4−［4−（4−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリミジン−2−イル）
    −3S−メチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−｛4−［4−（2−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イル）−3S−メチル
    −ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−｛4−［4−（2−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリミジン−4−イル）
    −3S−メチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−［4−（3S−メチル−4−オキサゾロ［5，4−b］ピリジン−2−イル−ピペ
    ラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］−エタノール； 1R−［4−（3S−メチル−4−オキサゾロ［4，5−b］ピリジン−2−イル−ピペ
    ラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］−エタノール； 1R−［4−（3S−メチル−4−キノキサリン−2−イル−ピペラジン−1−イル）
    −ピリミジン−2−イル］−エタノール； 1R−｛4−［4−（4，6−ジメチル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−3R，
    5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−｛4−［3R，5S−ジメチル−4−（4−メチル−6−フェニル−［1，3，5］
    トリアジン−2−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エ
    タノール； 1R−｛4−［4−（4−シクロプロピル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−3
    R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノー
    ル； 1R−｛4−［4−（4−シクロプロピル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−2
    R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノー
    ル； 1R−｛4−［4−（4，6−ジメチル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−2R，
    6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1R−｛4−［4−（4−ヒドロキシメチル−6−フェニル−［1，3，5］トリアジ
    ン−2−イル）−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−
    イル｝−エタノール； 1R−｛4−［4−（4−メトキシ−6−メトキシメチル−［1，3，5］トリアジン
    −2−イル）−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イ
    ル｝−エタノール； 1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（4−メチル−［1，3，5］トリアジン−2
    −イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノール； 1−｛4−［4−（2−アセチル−ピリミジン−4−イル）−2R*，6S*−ジメチル
    −ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エタノン； 1−（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2
    R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノン
    ； 1R−｛4−［4−（4−メトキシメチル−6−フェニル−［1，3，5］トリアジン
    −2−イル）−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イ
    ル｝−エタノール； （4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−2R，
    5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノール；
    および 1S−（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イル］−
    2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エタノー
    ル。
  62. 【請求項６２】 式IAの化合物： 【化２６】 ［式中： R1は、C−（OR80）R4R5であり、ここでR80は独立して（C1−C4）アルキル、ベ
    ンジル、（C1−C4）アルキルカルボニルまたはフェニルカルボニルであり、これ
    らにおいてベンジルおよびフェニルは最高3個の（C1−C4）アルキル、（C1−C4
    ）アルコキシ、ハロまたはニトロで置換されていてもよく； R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチルまたはヒドロキシ−
    （C1−C3）アルキルであり； R2は、水素、（C1−C4）アルキルまたは（C1−C4）アルコキシであり； R3は、次式の基であり： 【化２７】 【化２８】 これらにおいて 式R3aの基は、環においてR6、R7およびR8で置換されており； 式R3bの基は、環においてR18、R19およびR20で置換されており； G、G1およびG2は別個であって、それぞれ水素であり、かつR6は、水素、（C1
    −C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシカルボニル、（C1−C4）アルコキシ−（
    C1−C4）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキルまたはフェニル｛独立して
    最高3個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）ア
    ルコキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルキルまたは（C1−C4）アルコキ
    シで置換されていてもよい｝であり、R6の定義中の（C1−C4）アルキルおよびR6 の定義中の（C1−C4）アルコキシは、独立して最高5個のフルオロで置換されて
    いてもよく；かつR7およびR8は、それぞれ独立して、水素または（C1−C4）アル
    キルであり；あるいは GとG1は一緒になって、（C1−C3）アルキレンであり、かつR6、R7、R8およびG 2 は水素であり；あるいは G1とG2は一緒になって、（C1−C3）アルキレンであり、かつR6、R7、R8および
    Gは水素であり； qは0または1であり； Xは、共有結合、−（C＝NR10）−、オキシカルボニル、ビニレニルカルボニル
    、オキシ（C1−C4）アルキレニルカルボニル、（C1−C4）アルキレニルカルボニ
    ル、（C3−C4）アルケニルカルボニル、チオ（C1−C4）アルキレニルカルボニル
    、ビニレニルスルホニル、スルフィニル−（C1−C4）アルキレニルカルボニル、
    スルホニル−（C1−C4）アルキレニルカルボニルまたはカルボニル（C0−C4）ア
    ルキレニルカルボニルであり；Xの定義においてオキシ（C1−C4）アルキレニル
    カルボニル、（C1−C4）アルキレニルカルボニル、（C3−C4）アルケニルカルボ
    ニルおよびチオ（C1−C4）アルキレニルカルボニルは、独立して最高2個の（C1
    −C4）アルキル、ベンジルまたはArで置換されていてもよく；Xの定義において
    ビニレニルスルホニルおよびビニレニルカルボニルは、独立して1または2個のビ
    ニレニル炭素上で（C1−C4）アルキル、ベンジルまたはArにより置換されていて
    もよく；Xの定義においてカルボニル（C0−C4）アルキレニルカルボニルは、最
    高3個の（C1−C4）アルキル、ベンジルまたはArで置換されていてもよく； R10は、水素または（C1−C4）アルキルであり； R9は、（C3−C7）シクロアルキル、Ar1−（C0−C3）アルキレニルまたは（C1
    −C6）アルキル（最高5個のフルオロで置換されていてもよい）であり；ただし
    、q＝0であり、Xが共有結合、オキシカルボニルまたは（C1−C4）アルキレニル
    カルボニルである場合、R9は（C1−C6）アルキルではなく； ArおよびAr1は、独立して、完全飽和、部分飽和または完全不飽和の5〜8員環
    であって、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される最高4個の異種原子を
    含んでいてもよく、あるいは2つの縮合した、独立して部分飽和、完全飽和また
    は完全不飽和の5〜7員環からなる二環式環であって、独立して酸素、硫黄および
    窒素から選択される最高4個の異種原子を独立して含んでいてもよく、あるいは3
    つの縮合した、独立して部分飽和、完全飽和または完全不飽和の5〜7員環からな
    る三環式環であって、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される最高4個の
    異種原子を独立して含んでいてもよく、これらの部分飽和、完全飽和または完全
    不飽和の単環式環、二環式環または三環式環は、炭素上に置換した1もしくは2個
    のオキソ基または硫黄上に置換した1もしくは2個のオキソ基を含んでいてもよく
    ； ArおよびAr1は、独立して、炭素または窒素において、該部分が単環である場
    合は1つの環上、該部分が二環である場合は1もしくは2つの環上、該部分が三環
    である場合は1、2もしくは3つの環上で、独立してR11、R12、R13およびR14から
    選択される、合計で最高4個の置換基により置換されていてもよく；R11、R12、R 13 およびR14は別個であって、それぞれ独立して下記のものであり：ハロ、ホル
    ミル、（C1−C6）アルコキシカルボニル、（C1−C6）アルキレニルオキシカルボ
    ニル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、C（OH）R15R16、ナフチル
    、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、モルホリニル、（C0−C4 ）アルキルスルファモイル、N−（C0−C4）アルキルカルバモイル、N，N−ジ−
    （C1−C4）アルキルカルバモイル、N−フェニルカルバモイル、N−（C1−C4）ア
    ルキル−N−フェニルカルバモイル、N，N−ジフェニルカルバモイル、（C1−C4
    ）アルキルカルボニルアミド、（C3−C7）シクロアルキルカルボニルアミド、フ
    ェニルカルボニルアミド、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、シアノ
    、ベンゾイミダゾリル、アミノ、アニリノ、ピリミジル、オキサゾリル、イソオ
    キサゾリル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロリ
    ル、ピラゾリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオ
    キサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルファニル、フラニル
    、8−（C1−C4）アルキル−3，8−ジアザ［3．2．1］ビシクロオクチル、3，5−
    ジオキソ−1，2，4−トリアジニル、フェノキシ、チオフェノキシ、（C1−C4）
    アルキルスルファニル、（C1−C4）アルキルスルホニル、（C3−C7）シクロアル
    キル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最
    高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシ；R11、R12、R13 およびR14の定義においてナフチル、フェニル、ピリジル、ピペリジニル、ベン
    ゾイミダゾリル、ピリミジル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、テトラ
    ヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニ
    ル、ピリジルオキシ、ピリジルスルファニル、フラニル、チオフェノキシ、アニ
    リノおよびフェノキシは、独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）
    アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで
    置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで置換され
    ていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高3個の置換基で置換され
    ていてもよく；R11、R12、R13およびR14の定義においてイミダゾリル、オキサゾ
    リル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびピラゾリルは、独立してヒドロキシ
    、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）
    アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよ
    び最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択さ
    れる最高2個の置換基で置換されていてもよく；R11、R12、R13およびR14の定義
    においてモルホリニルは、独立して（C1−C4）アルキルから選択される最高2個
    の置換基で置換されていてもよく；R11、R12、R13およびR14の定義においてピロ
    リジニルは、独立してヒドロキシ、ヒドロキシ−（C1−C3）アルキル、（C1−C4 ）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよ
    い（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C 4 ）アルコキシから選択される最高2個の置換基で置換されていてもよく；R11、R 12 、R13およびR14の定義においてピペラジニルは、独立して（C1−C4）アルコキ
    シ−（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C3）アルキル、フェニル、ピリジ
    ル、（C0−C4）アルキルスルファモイル、最高5個のフルオロで置換されていて
    もよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C 1 −C4）アルコキシから選択される最高3個の置換基で置換されていてもよく；R1 1 、R12、R13およびR14の定義においてトリアゾリルは、ヒドロキシ、ハロ、ヒド
    ロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最
    高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフ
    ルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく；
    R11、R12、R13およびR14の定義においてテトラゾリルは、ヒドロキシ−（C2−C3 ）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキ
    ルで置換されていてもよく；R11、R12、R13およびR14の定義においてピペラジン
    上に置換していてもよいフェニルおよびピリジルは、独立して最高3個のヒドロ
    キシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−
    C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキル
    および最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換
    されていてもよく；あるいは R11とR12は隣接炭素原子上で一緒になって−CH2OC（CH3）2OCH2−または−O−
    （CH2）p−O−であり、かつR13およびR14は別個であってそれぞれ独立して水素
    または（C1−C4）アルキルであり； pは1、2または3であり； R15およびR16は別個であってそれぞれ独立して水素、最高5個のフルオロで置
    換されていてもよい（C1−C4）アルキルであり；あるいはR15およびR16は別個で
    あって、R15は水素であり、かつR16は（C3−C6）シクロアルキル、ヒドロキシ−
    （C1−C3）アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、
    チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾオキ
    サゾリルであり；あるいはR15とR16は一緒になって（C3−C6）アルキレンであり
    ； G3、G4およびG5は別個であって、それぞれ水素であり；rは0であり；R18は、
    水素、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシカルボニル、（C1−C4）アル
    コキシ−（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキルまたはフェニル
    ｛独立して最高3個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C 1 −C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルキルまたは（C1−C4
    ）アルコキシで置換されていてもよい｝であり、R6の定義中の（C1−C4）アルキ
    ルおよびR6の定義中の（C1−C4）アルコキシは、独立して最高5個のフルオロで
    置換されていてもよく；かつR19およびR20は、それぞれ独立して（C1−C4）アル
    キルであり；あるいは G3、G4およびG5は別個であって、それぞれ水素であり；rは1であり；R18は、
    水素、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシカルボニル、（C1−C4）アル
    コキシ−（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキルまたはフェニル
    ｛独立して最高3個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C 1 −C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルキルまたは（C1−C4
    ）アルコキシで置換されていてもよい｝であり、R6の定義中の（C1−C4）アルキ
    ルおよびR6の定義中の（C1−C4）アルコキシは、独立して最高5個のフルオロで
    置換されていてもよく；かつR19およびR20は、それぞれ独立して水素または（C1 −C4）アルキルであり；あるいは G3とG4は一緒になって、（C1−C3）アルキレンであり；rは0または1であり；
    かつR18、R19、R20およびG5は水素であり；あるいは G4とG5は一緒になって、（C1−C3）アルキレンであり；rは0または1であり；
    かつR18、R19、R20およびG3は水素であり； R17は、SO2NR21R22、CONR21R22、（C1−C6）アルコキシカルボニル、（C1−C6 ）アルキルカルボニル、Ar2−カルボニル、（C1−C6）アルキルスルホニル、（C 1 −C6）アルキルスルフィニル、Ar2−スルホニル、Ar2−スルフィニルおよび（C 1 −C6）アルキルであり； R21およびR22は別個であって、それぞれ独立して水素、（C1−C6）アルキル、
    （C3−C7）シクロアルキルおよびAr2−（C0−C4）アルキレニルから選択され；
    あるいは R21とR22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、
    ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、アザ
    ビシクロ［3．2．2］ノナニル、アザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、6，7−ジヒ
    ドロ−5H−ジベンゾ［c，e］アゼピニル、1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノ
    リルまたは5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4，3−d］ピリミジルを形成し；R 21 およびR22の定義においてアゼチジニルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ヒ
    ドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、
    最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個の
    フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される1個の置
    換基で置換されていてもよく；R21およびR22の定義においてピロリジニル、ピペ
    リジニル、アゼピニルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（C1−C4 ）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロ
    で置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで置換さ
    れていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高2個の置換基で置換さ
    れていてもよく；R21およびR22の定義においてモルホリニルは、独立してヒドロ
    キシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高
    5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフル
    オロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高2個の置
    換基で置換されていてもよく；R21およびR22の定義においてピペラジニルは、独
    立してフェニル、ピリジル、ピリミジル、（C1−C4）アルコキシカルボニルおよ
    び最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルから選択され
    る最高3個の置換基で置換されていてもよく；R21およびR22の定義において1，2
    ，3，4−テトラヒドロ−イソキノリルおよび5，6，7，8−テトラヒドロピリド［
    4，3−d］ピリミジルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（C 1 −C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフル
    オロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで置
    換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高3個の置換基で置
    換されていてもよく；R21およびR22の定義において6，7−ジヒドロ−5H−ジベン
    ゾ［c，e］アゼピニルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（
    C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフ
    ルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで
    置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高4個の置換基で
    置換されていてもよく；R21およびR22の定義においてピペラジン上に置換してい
    てもよいピリミジル、ピリジルおよびフェニルは、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロ
    キシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高
    5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフル
    オロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高3個の置
    換基で置換されていてもよく； Ar2は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに定義され； Ar2は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに置換されていて
    もよく； R23は、CONR25R26またはSO2R25R26であり；ここでR25は水素、（C1−C6）アル
    キルまたはAr3−（C0−C4）アルキレニルであり；R26はAr3−（C0−C4）アルキ
    レニルであり；ただしAr3がフェニル、ナフチルまたはビフェニルである場合、R 23 はCONR25R26（R25は水素またはAr3であり、R26はAr3である）ではあり得ず； R24は、水素、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシカルボニル、（C1
    −C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキルまた
    はフェニル｛独立して最高3個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）ア
    ルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルキルまた
    は（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよい｝であり、R6の定義中の（C1−
    C4）アルキルおよびR6の定義中の（C1−C4）アルコキシは、独立して最高5個の
    フルオロで置換されていてもよく； Ar3は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに定義され； Ar3は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに置換されていて
    もよく； R27は、水素または（C1−C4）アルキルであり； R28およびR29は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−
    （C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個の
    フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置
    換されていてもよい（C1−C4）アルコキシ、フェニル、ピリジル、ピリミジル、
    チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、チオフェノキシ
    、SO2NR30R31、CONR30R31またはNR30R31であり；R28およびR29の定義においてチ
    エニル、ピリミジル、フラニル、チアゾリルおよびオキサゾリルは、最高2個の
    ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−
    （C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）ア
    ルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシ
    で置換されていてもよく；R28およびR29の定義においてフェニル、ピリジル、フ
    ェノキシおよびチオフェノキシは、最高3個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−
    （C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個の
    フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロ
    で置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく； R30およびR31は、それぞれ独立して、水素、（C1−C4）アルキル、（C3−C7）
    シクロアルキルまたはフェニルであり、該フェニルは、最高3個のヒドロキシ、
    ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）ア
    ルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは
    最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されて
    いてもよく；あるいは R30とR31は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、インドリニル、
    ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し；R30
    およびR31の定義においてピロリジニルおよびピペリジニルは、最高2個のヒドロ
    キシ、アミノ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1 −C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキ
    ルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置
    換されていてもよく；R30およびR31の定義においてインドリニルおよびピペラジ
    ニルは、最高3個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C 1 −C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシカルボニル、
    最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個の
    フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく
    ；R30およびR31の定義においてモルホリニルは、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキ
    ル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換さ
    れていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで置換されていて
    もよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高2個の置換基で置換されていて
    もよく； AはNであって水素または（C1−C4）アルキルで置換されていてもよく、かつB
    はカルボニルであり；あるいは Aはカルボニルであり、かつBはNであって水素または（C1−C4）アルキルで置
    換されていてもよく； R32は、水素または（C1−C4）アルキルであり； R33は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、オキサゾリル、ベン
    ジル、キノリル、イソキノリル、フタリジニル、キノキサリル、ベンゾチアゾリ
    ル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルであり；R33の
    定義においてフェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、オキサゾリル、ベ
    ンジル、キノリル、イソキノリル、フタリジニル、キノキサリル、ベンゾチアゾ
    リル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルは、最高3個
    のフェニル、フェノキシ、NR34R35、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（C1−C4
    ）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロ
    で置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換さ
    れていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく； R34およびR35は、それぞれ独立して、水素、（C1−C4）アルキル、フェニルま
    たはフェニルスルホニルであり；R34およびR35の定義においてフェニルおよびフ
    ェニルスルホニルは、最高3個のハロ、ヒドロキシ、最高5個のフルオロで置換さ
    れていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていて
    もよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく； Dは、CO、CHOHまたはCH2であり； Eは、O、NHまたはSであり； R36およびR37は別個であって、それぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロ
    キシ、アミノ、（C1−C6）アルキルアミノ、ジ−（C1−C6）アルキルアミノ、ピ
    ロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキ
    ル、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、Ar4、最高5個のフルオロで置換されてい
    てもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい
    （C1−C4）アルコキシであり； R38、R39およびR40は、それぞれ独立して、水素または（C1−C6）アルキルで
    あり； Ar4は、フェニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル
    またはピリダジニルであり；Ar4は、最高3個のヒドロキシ、（C1−C4）アルコキ
    シ−（C1−C4）アルキル、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個の
    フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロ
    で置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく；あるい
    は R36とR37は隣接炭素原子上で一緒になって−O−（CH2）t−O−であり tは1、2または3であり； Yは、（C2−C6）アルキレンであり； R44、R45およびR46は、それぞれ独立して、水素または（C1−C4）アルキルで
    あり； mおよびnは、それぞれ独立して1、2または3であり、ただしmとnの和は2、3ま
    たは4であり； kは0、1、2、3または4であり； Y1は、共有結合、カルボニル、スルホニルまたはオキシカルボニルであり； R43は、（C3−C7）シクロアルキル、Ar5−（C0−C4）アルキレニル、NR47R48
    または（C1−C6）アルキル（1〜5個のフルオロで置換されていてもよい）であり
    ；ただしY1が共有結合またはオキシカルボニルである場合、R43はNR47R48ではな
    く； R47およびR48は別個であって、それぞれ独立して、水素、Ar5、（C1−C6）ア
    ルキルおよびAr5−（C0−C4）アルキレニルから選択され；あるいは R47とR48は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、
    ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、アザ
    ビシクロ［3．2．2］ノナニル、アザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、1，2，3，4
    −テトラヒドロイソキノリル、6，7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［c，e］アゼピニ
    ルまたは5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4，3−d］ピリミジルを形成し；R47 およびR48の定義においてアゼチジニルは、1個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキ
    シ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5
    個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフル
    オロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく；R4 7 およびR48の定義においてピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼピニルは、最
    高2個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）ア
    ルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C 1 −C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）ア
    ルコキシで置換されていてもよく；R47およびR48の定義においてモルホリニルは
    、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキ
    ル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5
    個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高
    2個の置換基で置換されていてもよく；R47およびR48の定義においてピペラジニ
    ル、1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリルおよび5，6，7，8−テトラヒドロ
    ［4，3−d］ピリミジルは、最高3個のヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−
    （C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個の
    フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロ
    で置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく；R47お
    よびR48の定義において6，7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［c，e］アゼピニルは、
    最高4個のヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1
    −C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていて
    もよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C 1 −C4）アルコキシで置換されていてもよく； Ar5は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに定義され； Ar5は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに置換されていて
    もよく； R42およびR42aは、独立して、水素、（C3−C7）シクロアルキル、Ar6−（C0−
    C3）アルキレニル、Ar6−（C2−C4）アルケニル、Ar6−カルボニルまたは（C1−
    C6）アルキル（最高5個のフルオロで置換されていてもよい）であり； Ar6は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに定義され； Ar6は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに置換されていて
    もよく； R41およびR41aは、それぞれ独立して、水素または（C1−C4）アルキルである
    ］。
  63. 【請求項６３】 下記のものから選択される、請求項62に記載の化合物： 酪酸1R−（4−｛4−［2−（1R−ブチリルオキシ−エチル）−ピリミジン−4−
    イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−
    エチル； 酪酸1R−（4−｛4−［2−（1S−ブチリルオキシ−エチル）−ピリミジン−4−
    イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−
    エチル； 酪酸1S−（4−｛4−［2−（1R−ブチリルオキシ−エチル）−ピリミジン−4−
    イル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−
    エチル； 酢酸（E）−1R−｛4−［2−（2−メチル−32−フェニル−アクリロイル）−ピ
    ペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エチル； 酢酸（R）−1−［4−（4−キノキサリン−2−イル−ピペラジン−1−イル）−
    ピリミジン−2−イル］−エチル； 酪酸1R−（4−｛4−［2−（1RS−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イ
    ル］−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エ
    チル； 酪酸1RS−（4−｛4−［2−（1R−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−4−イ
    ル］−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル｝−ピリミジン−2−イル）−エ
    チル； 酪酸1R−［4−（3S−メチル−4−オキサゾロ［5，4−b］ピリジン−2−イル−
    ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−2−イル］−エチル； 酪酸1R−｛4−［3R，5S−ジメチル−4−（4−メチル−6−フェニル−［1，3，
    5］トリアジン−2−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−
    エチル； 酪酸1R−｛4−［4−（4−シクロプロピル−［1，3，5］トリアジン−2−イル
    ）−3R，5S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エチ
    ル； 酪酸1R−｛4−［4−（4−シクロプロピル−［1，3，5］トリアジン−2−イル
    ）−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エチ
    ル； 酪酸1R−｛4−［4−（4，6−ジメチル−［1，3，5］トリアジン−2−イル）−
    2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エチル； 酪酸1R−｛4−［4−（4−ヒドロキシメチル−6−フェニル−［1，3，5］トリ
    アジン−2−イル）−2R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−
    2−イル｝−エチル； 酪酸1R−｛4−［4−（4−メトキシ−6−メトキシメチル−［1，3，5］トリア
    ジン−2−イル）−R，6S−ジメチル−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−
    イル｝−エチル；および 酪酸1R−｛4−［2R，6S−ジメチル−4−（4−メチル−［1，3，5］トリアジン
    −2−イル）−ピペラジン−1−イル］−ピリミジン−2−イル｝−エチル。
  64. 【請求項６４】 式IBの化合物： 【化２９】 ［式中： R1は、C−（OR81）R4R5であり、ここでR81はカルボン酸アルドースレダクター
    ゼ阻害薬のアシル残基であり； R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチルまたはヒドロキシ−
    （C1−C3）アルキルであり； R2は、水素、（C1−C4）アルキルまたは（C1−C4）アルコキシであり； R3は、次式の基であり： 【化３０】 【化３１】 これらにおいて 式R3aの基は、環においてR6、R7およびR8で置換されており； 式R3bの基は、環においてR18、R19およびR20で置換されており； G、G1およびG2は別個であって、それぞれ水素であり、かつR6は、水素、（C1
    −C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシカルボニル、（C1−C4）アルコキシ−（
    C1−C4）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキルまたはフェニル｛独立して
    最高3個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）ア
    ルコキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルキルまたは（C1−C4）アルコキ
    シで置換されていてもよい｝であり、R6の定義中の（C1−C4）アルキルおよびR6 の定義中の（C1−C4）アルコキシは、独立して最高5個のフルオロで置換されて
    いてもよく；かつR7およびR8は、それぞれ独立して、水素または（C1−C4）アル
    キルであり；あるいは GとG1は一緒になって、（C1−C3）アルキレンであり、かつR6、R7、R8およびG 2 は水素であり；あるいは G1とG2は一緒になって、（C1−C3）アルキレンであり、かつR6、R7、R8および
    Gは水素であり； qは0または1であり； Xは、共有結合、−（C＝NR10）−、オキシカルボニル、ビニレニルカルボニル
    、オキシ（C1−C4）アルキレニルカルボニル、（C1−C4）アルキレニルカルボニ
    ル、（C3−C4）アルケニルカルボニル、チオ（C1−C4）アルキレニルカルボニル
    、ビニレニルスルホニル、スルフィニル−（C1−C4）アルキレニルカルボニル、
    スルホニル−（C1−C4）アルキレニルカルボニルまたはカルボニル（C0−C4）ア
    ルキレニルカルボニルであり；Xの定義においてオキシ（C1−C4）アルキレニル
    カルボニル、（C1−C4）アルキレニルカルボニル、（C3−C4）アルケニルカルボ
    ニルおよびチオ（C1−C4）アルキレニルカルボニルは、独立して最高2個の（C1
    −C4）アルキル、ベンジルまたはArで置換されていてもよく；Xの定義において
    ビニレニルスルホニルおよびビニレニルカルボニルは、独立して1または2個のビ
    ニレニル炭素上で（C1−C4）アルキル、ベンジルまたはArにより置換されていて
    もよく；Xの定義においてカルボニル（C0−C4）アルキレニルカルボニルは、最
    高3個の（C1−C4）アルキル、ベンジルまたはArで置換されていてもよく； R10は、水素または（C1−C4）アルキルであり； R9は、（C3−C7）シクロアルキル、Ar1−（C0−C3）アルキレニルまたは（C1
    −C6）アルキル（最高5個のフルオロで置換されていてもよい）であり；ただし
    、q＝0であり、Xが共有結合、オキシカルボニルまたは（C1−C4）アルキレニル
    カルボニルである場合、R9は（C1−C6）アルキルではなく； ArおよびAr1は、独立して、完全飽和、部分飽和または完全不飽和の5〜8員環
    であって、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される最高4個の異種原子を
    含んでいてもよく、あるいは2つの縮合した、独立して部分飽和、完全飽和また
    は完全不飽和の5〜7員環からなる二環式環であって、独立して酸素、硫黄および
    窒素から選択される最高4個の異種原子を独立して含んでいてもよく、あるいは3
    つの縮合した、独立して部分飽和、完全飽和または完全不飽和の5〜7員環からな
    る三環式環であって、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される最高4個の
    異種原子を独立して含んでいてもよく、これらの部分飽和、完全飽和または完全
    不飽和の単環式環、二環式環または三環式環は、炭素上に置換した1もしくは2個
    のオキソ基または硫黄上に置換した1もしくは2個のオキソ基を含んでいてもよく
    ； ArおよびAr1は、独立して、炭素または窒素において、該部分が単環である場
    合は1つの環上、該部分が二環である場合は1もしくは2つの環上、該部分が三環
    である場合は1、2もしくは3つの環上で、独立してR11、R12、R13およびR14から
    選択される、合計で最高4個の置換基により置換されていてもよく；R11、R12、R 13 およびR14は別個であって、それぞれ独立して下記のものであり：ハロ、ホル
    ミル、（C1−C6）アルコキシカルボニル、（C1−C6）アルキレニルオキシカルボ
    ニル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、C（OH）R15R16、ナフチル
    、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、モルホリニル、（C0−C4 ）アルキルスルファモイル、N−（C0−C4）アルキルカルバモイル、N，N−ジ−
    （C1−C4）アルキルカルバモイル、N−フェニルカルバモイル、N−（C1−C4）ア
    ルキル−N−フェニルカルバモイル、N，N−ジフェニルカルバモイル、（C1−C4
    ）アルキルカルボニルアミド、（C3−C7）シクロアルキルカルボニルアミド、フ
    ェニルカルボニルアミド、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、シアノ
    、ベンゾイミダゾリル、アミノ、アニリノ、ピリミジル、オキサゾリル、イソオ
    キサゾリル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロリ
    ル、ピラゾリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオ
    キサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルファニル、フラニル
    、8−（C1−C4）アルキル−3，8−ジアザ［3．2．1］ビシクロオクチル、3，5−
    ジオキソ−1，2，4−トリアジニル、フェノキシ、チオフェノキシ、（C1−C4）
    アルキルスルファニル、（C1−C4）アルキルスルホニル、（C3−C7）シクロアル
    キル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最
    高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシ；R11、R12、R13 およびR14の定義においてナフチル、フェニル、ピリジル、ピペリジニル、ベン
    ゾイミダゾリル、ピリミジル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、テトラ
    ヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニ
    ル、ピリジルオキシ、ピリジルスルファニル、フラニル、チオフェノキシ、アニ
    リノおよびフェノキシは、独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）
    アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで
    置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで置換され
    ていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高3個の置換基で置換され
    ていてもよく；R11、R12、R13およびR14の定義においてイミダゾリル、オキサゾ
    リル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびピラゾリルは、独立してヒドロキシ
    、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）
    アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよ
    び最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択さ
    れる最高2個の置換基で置換されていてもよく；R11、R12、R13およびR14の定義
    においてモルホリニルは、独立して（C1−C4）アルキルから選択される最高2個
    の置換基で置換されていてもよく；R11、R12、R13およびR14の定義においてピロ
    リジニルは、独立してヒドロキシ、ヒドロキシ−（C1−C3）アルキル、（C1−C4 ）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよ
    い（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C 4 ）アルコキシから選択される最高2個の置換基で置換されていてもよく；R11、R 12 、R13およびR14の定義においてピペラジニルは、独立して（C1−C4）アルコキ
    シ−（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C3）アルキル、フェニル、ピリジ
    ル、（C0−C4）アルキルスルファモイル、最高5個のフルオロで置換されていて
    もよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C 1 −C4）アルコキシから選択される最高3個の置換基で置換されていてもよく；R1 1 、R12、R13およびR14の定義においてトリアゾリルは、ヒドロキシ、ハロ、ヒド
    ロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最
    高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフ
    ルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく；
    R11、R12、R13およびR14の定義においてテトラゾリルは、ヒドロキシ−（C2−C3 ）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキ
    ルで置換されていてもよく；R11、R12、R13およびR14の定義においてピペラジン
    上に置換していてもよいフェニルおよびピリジルは、独立して最高3個のヒドロ
    キシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−
    C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキル
    および最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換
    されていてもよく；あるいは R11とR12は隣接炭素原子上で一緒になって−CH2OC（CH3）2OCH2−または−O−
    （CH2）p−O−であり、かつR13およびR14は別個であってそれぞれ独立して水素
    または（C1−C4）アルキルであり； pは1、2または3であり； R15およびR16は別個であってそれぞれ独立して水素、最高5個のフルオロで置
    換されていてもよい（C1−C4）アルキルであり；あるいはR15およびR16は別個で
    あって、R15は水素であり、かつR16は（C3−C6）シクロアルキル、ヒドロキシ−
    （C1−C3）アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、
    チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾオキ
    サゾリルであり；あるいはR15とR16は一緒になって（C3−C6）アルキレンであり
    ； G3、G4およびG5は別個であって、それぞれ水素であり；rは0であり；R18は、
    水素、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシカルボニル、（C1−C4）アル
    コキシ−（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキルまたはフェニル
    ｛独立して最高3個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C 1 −C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルキルまたは（C1−C4
    ）アルコキシで置換されていてもよい｝であり、R6の定義中の（C1−C4）アルキ
    ルおよびR6の定義中の（C1−C4）アルコキシは、独立して最高5個のフルオロで
    置換されていてもよく；かつR19およびR20は、それぞれ独立して（C1−C4）アル
    キルであり；あるいは G3、G4およびG5は別個であって、それぞれ水素であり；rは1であり；R18は、
    水素、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシカルボニル、（C1−C4）アル
    コキシ−（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキルまたはフェニル
    ｛独立して最高3個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C 1 −C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルキルまたは（C1−C4
    ）アルコキシで置換されていてもよい｝であり、R6の定義中の（C1−C4）アルキ
    ルおよびR6の定義中の（C1−C4）アルコキシは、独立して最高5個のフルオロで
    置換されていてもよく；かつR19およびR20は、それぞれ独立して水素または（C1 −C4）アルキルであり；あるいは G3とG4は一緒になって、（C1−C3）アルキレンであり；rは0または1であり；
    かつR18、R19、R20およびG5は水素であり；あるいは G4とG5は一緒になって、（C1−C3）アルキレンであり；rは0または1であり；
    かつR18、R19、R20およびG3は水素であり； R17は、SO2NR21R22、CONR21R22、（C1−C6）アルコキシカルボニル、（C1−C6 ）アルキルカルボニル、Ar2−カルボニル、（C1−C6）アルキルスルホニル、（C 1 −C6）アルキルスルフィニル、Ar2−スルホニル、Ar2−スルフィニルおよび（C 1 −C6）アルキルであり； R21およびR22は別個であって、それぞれ独立して水素、（C1−C6）アルキル、
    （C3−C7）シクロアルキルおよびAr2−（C0−C4）アルキレニルから選択され；
    あるいは R21とR22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、
    ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、アザ
    ビシクロ［3．2．2］ノナニル、アザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、6，7−ジヒ
    ドロ−5H−ジベンゾ［c，e］アゼピニル、1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノ
    リルまたは5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4，3−d］ピリミジルを形成し；R 21 およびR22の定義においてアゼチジニルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ヒ
    ドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、
    最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個の
    フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される1個の置
    換基で置換されていてもよく；R21およびR22の定義においてピロリジニル、ピペ
    リジニル、アゼピニルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（C1−C4 ）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロ
    で置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで置換さ
    れていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高2個の置換基で置換さ
    れていてもよく；R21およびR22の定義においてモルホリニルは、独立してヒドロ
    キシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高
    5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフル
    オロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高2個の置
    換基で置換されていてもよく；R21およびR22の定義においてピペラジニルは、独
    立してフェニル、ピリジル、ピリミジル、（C1−C4）アルコキシカルボニルおよ
    び最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルから選択され
    る最高3個の置換基で置換されていてもよく；R21およびR22の定義において1，2
    ，3，4−テトラヒドロ−イソキノリルおよび5，6，7，8−テトラヒドロピリド［
    4，3−d］ピリミジルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（C 1 −C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフル
    オロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで置
    換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高3個の置換基で置
    換されていてもよく；R21およびR22の定義において6，7−ジヒドロ−5H−ジベン
    ゾ［c，e］アゼピニルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（
    C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフ
    ルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで
    置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高4個の置換基で
    置換されていてもよく；R21およびR22の定義においてピペラジン上に置換してい
    てもよいピリミジル、ピリジルおよびフェニルは、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロ
    キシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高
    5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフル
    オロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高3個の置
    換基で置換されていてもよく； Ar2は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに定義され； Ar2は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに置換されていて
    もよく； R23は、CONR25R26またはSO2R25R26であり；ここでR25は水素、（C1−C6）アル
    キルまたはAr3−（C0−C4）アルキレニルであり；R26はAr3−（C0−C4）アルキ
    レニルであり；ただしAr3がフェニル、ナフチルまたはビフェニルである場合、R 23 はCONR25R26（R25は水素またはAr3であり、R26はAr3である）ではあり得ず； R24は、水素、（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシカルボニル、（C1
    −C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキルまた
    はフェニル｛独立して最高3個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）ア
    ルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルキルまた
    は（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよい｝であり、R6の定義中の（C1−
    C4）アルキルおよびR6の定義中の（C1−C4）アルコキシは、独立して最高5個の
    フルオロで置換されていてもよく； Ar3は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに定義され； Ar3は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに置換されていて
    もよく； R27は、水素または（C1−C4）アルキルであり； R28およびR29は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−
    （C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個の
    フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置
    換されていてもよい（C1−C4）アルコキシ、フェニル、ピリジル、ピリミジル、
    チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、チオフェノキシ
    、SO2NR30R31、CONR30R31またはNR30R31であり；R28およびR29の定義においてチ
    エニル、ピリミジル、フラニル、チアゾリルおよびオキサゾリルは、最高2個の
    ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−
    （C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）ア
    ルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシ
    で置換されていてもよく；R28およびR29の定義においてフェニル、ピリジル、フ
    ェノキシおよびチオフェノキシは、最高3個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−
    （C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個の
    フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロ
    で置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく； R30およびR31は、それぞれ独立して、水素、（C1−C4）アルキル、（C3−C7）
    シクロアルキルまたはフェニルであり、該フェニルは、最高3個のヒドロキシ、
    ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）ア
    ルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは
    最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されて
    いてもよく；あるいは R30とR31は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、インドリニル、
    ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し；R30
    およびR31の定義においてピロリジニルおよびピペリジニルは、最高2個のヒドロ
    キシ、アミノ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1 −C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキ
    ルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置
    換されていてもよく；R30およびR31の定義においてインドリニルおよびピペラジ
    ニルは、最高3個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C 1 −C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシカルボニル、
    最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個の
    フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく
    ；R30およびR31の定義においてモルホリニルは、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキ
    ル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換さ
    れていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5個のフルオロで置換されていて
    もよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高2個の置換基で置換されていて
    もよく； AはNであって水素または（C1−C4）アルキルで置換されていてもよく、かつB
    はカルボニルであり；あるいは Aはカルボニルであり、かつBはNであって水素または（C1−C4）アルキルで置
    換されていてもよく； R32は、水素または（C1−C4）アルキルであり； R33は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、オキサゾリル、ベン
    ジル、キノリル、イソキノリル、フタリジニル、キノキサリル、ベンゾチアゾリ
    ル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルであり；R33の
    定義においてフェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、オキサゾリル、ベ
    ンジル、キノリル、イソキノリル、フタリジニル、キノキサリル、ベンゾチアゾ
    リル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルは、最高3個
    のフェニル、フェノキシ、NR34R35、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（C1−C4
    ）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロ
    で置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換さ
    れていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく； R34およびR35は、それぞれ独立して、水素、（C1−C4）アルキル、フェニルま
    たはフェニルスルホニルであり；R34およびR35の定義においてフェニルおよびフ
    ェニルスルホニルは、最高3個のハロ、ヒドロキシ、最高5個のフルオロで置換さ
    れていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていて
    もよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく； Dは、CO、CHOHまたはCH2であり； Eは、O、NHまたはSであり； R36およびR37は別個であって、それぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロ
    キシ、アミノ、（C1−C6）アルキルアミノ、ジ−（C1−C6）アルキルアミノ、ピ
    ロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキ
    ル、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、Ar4、最高5個のフルオロで置換されてい
    てもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい
    （C1−C4）アルコキシであり； R38、R39およびR40は、それぞれ独立して、水素または（C1−C6）アルキルで
    あり； Ar4は、フェニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル
    またはピリダジニルであり；Ar4は、最高3個のヒドロキシ、（C1−C4）アルコキ
    シ−（C1−C4）アルキル、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個の
    フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロ
    で置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく；あるい
    は R36とR37は隣接炭素原子上で一緒になって−O−（CH2）t−O−であり tは1、2または3であり； Yは、（C2−C6）アルキレンであり； R44、R45およびR46は、それぞれ独立して、水素または（C1−C4）アルキルで
    あり； mおよびnは、それぞれ独立して1、2または3であり、ただしmとnの和は2、3ま
    たは4であり； kは0、1、2、3または4であり； Y1は、共有結合、カルボニル、スルホニルまたはオキシカルボニルであり； R43は、（C3−C7）シクロアルキル、Ar5−（C0−C4）アルキレニル、NR47R48
    または（C1−C6）アルキル（1〜5個のフルオロで置換されていてもよい）であり
    ；ただしY1が共有結合またはオキシカルボニルである場合、R43はNR47R48ではな
    く； R47およびR48は別個であって、それぞれ独立して、水素、Ar5、（C1−C6）ア
    ルキルおよびAr5−（C0−C4）アルキレニルから選択され；あるいは R47とR48は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、
    ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、アザ
    ビシクロ［3．2．2］ノナニル、アザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、1，2，3，4
    −テトラヒドロイソキノリル、6，7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［c，e］アゼピニ
    ルまたは5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4，3−d］ピリミジルを形成し；R47 およびR48の定義においてアゼチジニルは、1個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキ
    シ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5
    個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフル
    オロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく；R4 7 およびR48の定義においてピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼピニルは、最
    高2個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）ア
    ルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C 1 −C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）ア
    ルコキシで置換されていてもよく；R47およびR48の定義においてモルホリニルは
    、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキ
    ル、最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルおよび最高5
    個のフルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシから選択される最高
    2個の置換基で置換されていてもよく；R47およびR48の定義においてピペラジニ
    ル、1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリルおよび5，6，7，8−テトラヒドロ
    ［4，3−d］ピリミジルは、最高3個のヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−
    （C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個の
    フルオロで置換されていてもよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロ
    で置換されていてもよい（C1−C4）アルコキシで置換されていてもよく；R47お
    よびR48の定義において6，7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［c，e］アゼピニルは、
    最高4個のヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（C1−C4）アルキル、（C1
    −C4）アルコキシ−（C1−C4）アルキル、最高5個のフルオロで置換されていて
    もよい（C1−C4）アルキルまたは最高5個のフルオロで置換されていてもよい（C 1 −C4）アルコキシで置換されていてもよく； Ar5は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに定義され； Ar5は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに置換されていて
    もよく； R42およびR42aは、独立して、水素、（C3−C7）シクロアルキル、Ar6−（C0−
    C3）アルキレニル、Ar6−（C2−C4）アルケニル、Ar6−カルボニルまたは（C1−
    C6）アルキル（最高5個のフルオロで置換されていてもよい）であり； Ar6は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに定義され； Ar6は、独立して、前記にArおよびAr1について示したとおりに置換されていて
    もよく； R41およびR41aは、それぞれ独立して、水素または（C1−C4）アルキルである
    ］。
  65. 【請求項６５】 式Zの化合物： 【化３２】
  66. 【請求項６６】 式ZZの化合物： 【化３３】 ［式中、R100は（C1−C8）アルキル、ベンジルまたはフェニルであり、これら
    においてベンジルおよびフェニルは最高3個のハロまたは（C1−C4）アルキルで
    置換されていてもよい］。
  67. 【請求項６７】 式IIIの化合物： 【化３４】 ［式中： R100は（C1−C8）アルキル、ベンジルまたはフェニルであり、これらにおいて
    ベンジルおよびフェニルは最高3個のハロまたは（C1−C4）アルキルで置換され
    ていてもよく； R101は水素または適切なアミン保護基である］。
  68. 【請求項６８】 R100が（C1−C4）アルキルであり、R101がベンジルまたはt
    −ブチルオキシカルボニルである、請求項67に記載の化合物。
  69. 【請求項６９】 R100がn−ブチルまたはエチルであり、R101がベンジルであ
    る、請求項68に記載の化合物。
  70. 【請求項７０】 R100がn−ブチルまたはエチルであり、R101がt−ブチルオキ
    シカルボニルである、請求項68に記載の化合物。
  71. 【請求項７１】 式Zの化合物： 【化３５】 の製造方法であって、 a）R−（＋）−2−ヒドロキシ−プロピオンアミドとテトラフルオロホウ酸ト
    リエチルオキソニウムを、反応不活性溶媒中、0℃ないし周囲温度で10分間ない
    し24時間反応させて、対応するイミデートを形成し； b）対応する該イミデートと無水アンモニアを、反応不活性溶媒中、0℃ないし
    周囲温度で2〜24時間反応させて、R−（＋）−2−ヒドロキシ−プロピオンアミ
    ジン塩酸塩を形成し；そして c）該R−（＋）−2−ヒドロキシ−プロピオンアミジン塩酸塩と3−ヒドロキシ
    −アクリル酸エチルナトリウム塩および適切な塩基を、反応不活性溶媒中で反応
    させて、対応する式Zの化合物を形成する ことを含む方法。
  72. 【請求項７２】 請求項1に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合
    物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩、およびグリコーゲンホスホリ
    ラーゼ阻害薬（GPI）、GPIのプロドラッグ、またはGPIもしくはプロドラッグの
    医薬的に許容できる塩を含む、医薬組成物。
  73. 【請求項７３】 哺乳動物において糖尿病合併症を治療または予防する方法で
    あって、該哺乳動物に請求項181に記載の医薬組成物を投与することを含む方法
    。
  74. 【請求項７４】 哺乳動物において糖尿病合併症を治療する方法であって、該
    哺乳動物に請求項1に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしく
    はプロドラッグの医薬的に許容できる塩、およびグリコーゲンホスホリラーゼ阻
    害薬（GPI）、GPIのプロドラッグ、またはGPIもしくはプロドラッグの医薬的に
    許容できる塩を投与することを含む方法。
  75. 【請求項７５】 哺乳動物において糖尿病を治療する方法であって、該哺乳動
    物に請求項1に記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくはプロ
    ドラッグの医薬的に許容できる塩、およびグリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬（
    GPI）、GPIのプロドラッグ、またはGPIもしくはプロドラッグの医薬的に許容で
    きる塩を投与することを含む方法。
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